EA022064B1 - Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков - Google Patents

Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков Download PDF

Info

Publication number
EA022064B1
EA022064B1 EA201201170A EA201201170A EA022064B1 EA 022064 B1 EA022064 B1 EA 022064B1 EA 201201170 A EA201201170 A EA 201201170A EA 201201170 A EA201201170 A EA 201201170A EA 022064 B1 EA022064 B1 EA 022064B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
νυυ
atoms
formula
compounds
compound
Prior art date
Application number
EA201201170A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201170A1 (ru
Inventor
Альфред Йончик
Дитер Дорш
Франк Ценке
Кристиане Амендт
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201201170A1 publication Critical patent/EA201201170A1/ru
Publication of EA022064B1 publication Critical patent/EA022064B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

В изобретении представлены новые производные гетариламинонафтиридина формулы (I)где X, R1, R2, R3, R4, W, W, W, Wи Wимеют значения согласно п.1, являются ингибиторами АТФ-связывающих белков и могут использоваться, среди прочего, для лечения опухолей.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью АТФ-связывающих белков, таких как киназ, в частности к ингибиторам ТОРв рецепторных киназ. Также объектами изобретения являются фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения, и применение соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой.
Белки, которые связывают АТФ и расходуют его энергию для изменения структуры, для фосфорилирования субстратов и запуска сигнальных каскадов, являются известными из многих классов, таких как киназы, фосфатазы, шапероны или изомеразы. С помощью специфических инструментов и методик АТФ-связывающие белки могут быть улучшены.
Из большого семейства протеинкиназ, разделенных на подсемейства тирозинкиназ и серинтреонинкиназ, частичный перечень включает сАЫ, Ак1. АЬК, АЬК1 и его члены семейства АЬК1 и АЬК5, Ах1, Аигога А и В, В1к, Оугк2, ЕОРК, Егк, эфрин рецепторы, такие как ЕрЬА2, РАК, РОР рецепторы, такие как РОРК3, инсулиновый рецептор 1К и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1ОР1К, 1КК2, 1ак2, ,1\КА сКй, ЫшК, УЕОР рецепторы 1, 2 и 3, Мек1, Ме!, Р70§6К, РООРК Р1ЖР Р13К, Р1к1, РКО1, ЬКаР, К8К1, §тс и члены его семейства, ТАК1, Тгк А, В, С, Ζαρ70. Различные киназы могут быть описаны под несколькими синонимами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и доступными в базах данных, таких как КйцуеЬ, для того, чтобы найти отчет о генах и белках с альтернативными названиями, классификацией, аннотацией генов, последовательностью и структурой генов и ссылками на информацию о структуре рйЬ 3Ό. Также сервер по протеомике предоставит доступ к большому количеству информации, анализу и инструментам прогнозирования для генов и белков, включая киназы.
Как механическая часть признаков злокачественного новообразования §ет/ТЬт киназы и рецепторные тирозинкиназы (КТК) являются фосфорилирующими ферментами, существенными в клеточной передаче сигналов. Клеточный цикл, выживание, пролиферация и смерть клеток являются клеточными процессами, регулируемыми клеточной передачей сигналов, для того, чтобы позволить ткани расти, регенерироваться и быть в гомеостазе либо регрессировать. Поэтому некоторые киназы являются отборными целевыми объектами для терапии млекопитающих.
Из разных семейств киназ, которые являются частью человеческого кинома, рецепторная тирозинкиназа КОК, также называемая УЕОР рецептор 2, может стимулировать эндотелиальное выживание и пролиферацию клеток при внеклеточном лигандном связывании с помощью УЕОР. Затем лигандное связывание может привести к внутриклеточному фосфорилированию, сигнальному каскаду и в конечном счете к пролиферации. К ингибированию этой передачи сигналов КОК стремятся различные терапии.
Другими киназами и лигандами, важными для функции эндотелиальных клеток, являются Т1Е2 киназа и ангиопоэтины, рецептор РООР и РООР, а также Р1ОР. Эфринрецепторная киназа и эфрины, особенно ЕрЬВ4 и Эфрин-В2. Также лиганд ТОРв и его рецепторы ТОРвК, то есть А1к1/А1к5, играют важную роль в поддержании целостности сосудов. С помощью связывания с ТОРв типа II рецептор ТОРв может активировать 2 отдельных рецептора типа I в эндотелиальных клетках, то есть ЕС-ограниченный АЬК1 и широко экспрессируемый АЬК5 с противоположным действием на поведение ЕС. АЬК1 стимулирует ЕС пролиферацию и миграцию посредством факторов транскрипции §шай1/5, а АЬК5 ингибирует эти функции посредством факторов транскрипции §шай2/3. Одним из примеров ингибитора А1к5 киназы, который способствует ЕС пролиферации и образованию слоев, является 8В-431542. Ингибирование связывания лигандов должно бы было быть дополнительным подходом для модуляции ТОРв рецепторной передачи сигналов также и в ангиогенезе. Это было продемонстрировано с помощью 2 пептидов, а также рассмотрено для растворимого ТОРв рецептора 8ТВК-Рс. Использование анти-ТОРв антител, даже ловушки ТОРв, было бы другим способом ингибирования передачи сигналов ТОРв.
ТОРв белки включают семейство консервативных димерных белков с молекулярной массой ~25 кДа, которые обычно экспрессируются и секретируются в неактивной форме. Локальный протеолиз в ответ на соответствующие раздражители приводит к активным ТОРв лигандам. Передача сигналов ТОРв вовлечена в многочисленные состояния и заболевания, включая злокачественное новообразование, заболевания сердечно-сосудистой системы, костей, ЦНС, ПНС, воспалительные и нейродегенеративные расстройства.
В эпителиальных клетках ТОРв ингибирует пролиферацию клеток. Перевод нормальной эпителиальной клетки в клетки карциномы сопровождается понижающей регуляцией ингибирования роста в ответ на ТОРв, позволяя клеткам избежать аутокринной активности онкосупрессора передачи сигналов ТОРв. Повышенное продуцирование ТОРв клетками карциномы способствует инвазивному и метастатическому поведению раковых клеток. ТОРв может индуцировать эпителиальный-мезенхимный перевод (ЕМТ), что позволяет клеткам стать инвазивными и мигрирующими. Также повышенное ТОРв продуцирование оказывает влияние на стромальные и иммунные клетки с обеспечением благоприятной микросреды для прогрессирования злокачественного новообразования. ТОРв белки передают сигналы через ТвК-Ι/ΙΙ рецепторные киназы и их §шай субстраты, но также могут передавать сигналы независимо от §шаф такие как ЕКК МАР киназы, Р13 киназа, КЬо-подобные ОТР-азы, протеинфосфатаза 2А и Раг6. Активированный тип I ТвК киназ усиливает выживание клеток и может ускорять патологическое кле- 1 022064 точное прогрессирование.
ΤΟΡβ рецепторы I и II типа (ΤβΚΙ, ΤβΚ II) представляют собой однопроходные трансмембранноохватывающие внутриклеточные серин/треонинкиназы, представляющие связывающие рецепторы внеклеточных лигандов (ΤΟΡβ). Внутриклеточная передача сигналов протекает через аутофосфорилирование, трансфосфорилирование и субстратное фосфорилирование, приводя к модуляции экспрессии целевых генов. Клонирование и геномная организация ΤβΚ белков является хорошо известной. Последовательности ΤβΚ депонированы в \у\у\у.ишрго1огд как ΤΟΡΚ1_1ιιιπκ·ιη под номером доступа Р36897 и как ΤΟΡβΚ2_1ιιιιηαη под номером доступа Р37173. На белковом уровне тип I ΤβΚ описан как содержащий участок, богатый О1у и §ег (Ο8 домен), предшествующий домену рецепторной киназы. ΤβΚ II в его ауто/фосфорилированном состоянии является конститутивно активной киназой, которая связывается с рецептором I типа и фосфорилирует его в Ο8 домене.
Τβ-Рецепторы, ΤΟΡβ-связанные с лигандом (активированные) тетрамерные комплексные 2 ΤβΚ I и 2 ΤβΚ II единицы, способны фосфорилировать §шай (8шай 2 и §шай 3) в их С-концевых δδΧδ мотивах в качестве субстратов, которые, в свою очередь, связываются с помощью 8шай4 для перемещения в ядро клетки, где они модулируют ΤΟΡβ восприимчивые гены. Известны различные домены, которые регулируют образование гомомерных и гетеромерных комплексов, среди типа I и типа II ΤβΚ. Мутации в Ο8 домене ΤβΚ I могут быть конститутивно активирующими. Инактивирующая киназу мутация была выявлена с помощью Κ232Κ для типа I и Κ277Κ для типа II ΤβΚ.
Инактивирующие или ослабляющие мутации в генах для типа I и типа II ΤβΚ генов были выявлены в множестве злокачественных новообразований. Дополнительно, передача сигналов ΤβΚ регулируется механизмами фосфорилирования и дефосфорилирования, убиквитинированием и сумоилированием, эндоцитозом и ТАСЕ-опосредованным выделением эктодомена рецепторов ТАСЕ типа I, но не типа II, также известных как ΑΌΑΜ-17, который опосредует выделение цитокинов, ΟΡ рецепторов и адгезивных белков и сильно экспрессируется в злокачественных новообразованиях.
Рентгенографически была описана сокристаллическая структура ΤβΚ I и ΡΚΒΡ12 и рассмотрено активирование киназы. Между тем, некоторые кристаллические структуры можно обнаружить в базе данных ΡΌΒ: 1 В6С, 11Αδ, 1ΡΥ5, 1ΚΑ8. 1У1У, 2ΡΙΥ и модель 1ΤΒΡ Для ΤβΚ II общественно известными являются только рентгеновские исследования для внеклеточного лиганд-связывающего домена: 1ΚΤΖ, 1Μ9Ζ и 1ΡΕΘ (ΝΜΚ), но не киназного домена.
ΤΟΡβ сигнальная трансдукция включает §шайв, единственные субстраты для рецепторных киназ ΤβΚ I типа. Человеческий геном кодирует восемь §шайв из 3 подсемейств (Κ-, Со-, ЕБшайв), которые повсеместно экспрессируются на протяжении всего развития и в ткани взрослого человека. 8шайв не только фосфорилируются ΤΟΡβ рецепторными киназами I типа, но они также регулируются с помощью олигомеризации, убиквитинирования, деградации и неоплазматического передвижения.
Было показано, что высвобождение νΕΟΡ регулируется ΑΣΚ1 и ΑΣΚ5, несмотря на усиленный ΤΟΡβ и подавленную экспрессию ВМР-9 νΕΟΡ.
В исследованиях с укороченными ΑΣΚ4 изоформами предлагается вовлечение киназы этого типа I в росте и развитии опухоли гипофиза путем доминантного негативного ингибирования передачи сигналов активина. Исследования пространственно-временного окна ролей ΑΕΚ4 в эмбриональном развитии, регуляции мезодермальной индукции, формирования первичной полоски, гаструляции, формирования первичной оси и определения левой-правой оси до сих пор не прояснили роль ΑΣΚ4 у взрослого человека.
В обзоре множества человеческих кандидатов было обнаружено, что доминант-негативные ΑΣΚ2 аллели связаны с врожденным заболеванием сердца, таким как неправильное развитие атриовентикулярной перегородки.
ΑΕΚ1 связывает ΤβΚ-П и эндоглин/С^105/ΤβΚ-III и фосфорилирует 8ΜΑΌ-1 и -5. Была показана роль эндоглина и особенно дифференциальная модуляция передачи сигналов ΤΟΡβ двумя вариантами, Ьи δ-эндоглином. ΑΣΚ1 функционирует в ремоделировании сосудов и ΑΣΚ5 обнаружена в балансировании состояния активации эндотелия в воспаленной ткани, ранах и опухолях. ΑΣΚ1 экспрессируется в легком, плаценте и другой высоко васкуляризированной ткани и селективно обнаружена на ЕСв. Дополнительно ΑΣΚ1 была обнаружена на нейронах.
Потеря экспрессии ΤβΚ типа II соотносится с высокой степенью злокачественности опухоли в карциноме молочной железы человека, указывая на содействие прогрессированию рака молочной железы. Опухолевый рост можно характеризовать дерегулированным, то есть автономным ростом клеток из-за нарушения передачи сигналов ΚΤΚ мутациями или другими генетическими альтерациями. Из 32000 человеческих кодирующих генов, которые принимают участие в сигнальной трансдукции, более чем 520 протеинкиназ и 130 протеинфосфатаз осуществляют надежный и обратимый контроль фосфорилирования белков. Селективность обнаружена в отношении фосфорилирования тирозина и в отношении фосфорилирования серина/треонина. Существует более 90 известных РТК генов в человеческом геноме, более 50 кодируемых трансмембранных ΚΡΤΚβ распределенных в 20 подсемействах и 32 кодируемых цито- 2 022064 плазматических нерецепторных РТКз в 10 подсемействах. Например, Тгк А играет важную роль в карциномах щитовидной железы и нейробластомах, ЕрЬБ2 и В4 сверхэкспрессируются в карциномах, Ах1 и Ьск сверхэкспрессируются при лейкемии.
Были проанализированы ингибиторы ΤΟΡβ для лечения злокачественного новообразования. Существуют дополнительные признаки и патологии, непрямо нацеленные на злокачественное новообразование, заживление ран и воспаление через антиангиогенез, образование кровеносных сосудов, стабилизирование, поддержку и регрессию.
Ангиогенез, развитие новых сосудов из существующих до этого сосудов, является чрезмерно важным в развитии сосудов в эмбриогенезе, органогенезе и заживлении ран. В дополнение к этим физиологическим процессам ангиогенез является важным для опухолевого роста, метастазирования и воспаления, в результате которых возникают заболевания, такие как опухоли молочной железы, шейки матки, тела матки (эндометрия), яичника, легкого, бронха, печени, почки, кожи, ротовой полости и глотки, предстательной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря, кровяных клеток, ободочной кишки, прямой кишки, кости, головного мозга, центральной и периферийной нервной системы, например рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишок, глиомы, лимфомы и т.д., и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и псориаз, или заболевания глаза, такие как дегенерация желтого пятна, и диабетическая ретинопатия. В последнее время были рассмотрены молекулярные механизмы образования кровеносных сосудов и ангиогенного переключателя в онкогенезе. Сосудистый рисунок регулируется Ерй рецепторными тирозинкиназами и лигандами эфрина, например передачей сигналов эфрин-В2 через Ерй В4 и Ерй В1. ЕрЬВ4 контролирует сосудистый морфогенез во время послеродового ангиогенеза. Для созревания находящейся в стадии возникновения сосудистой сети, образовывающейся путем ангиогенеза или васкулогенеза, необходимы муральные клетки (перициты, гладкомышечные клетки), генерация внеклеточного матрикса и специализация стенки сосудов для поддержки структуры и регуляции функции сосудов. Регуляция этих процессов и взаимодействие между эндотелиальными клетками и их муральными клетками вовлекает несколько пар лиганд-киназ, таких как УЕОЕ/УЕОЕК1, УЕОЕК2, эфринВ2/ЕрЬВ4, РИОЕК/РИОЕКв, ангиопоэтины/Т1Е2, ТОЕв/ТОЕвК-АЬК1/АЬК5. Скопление сосудов, капиллярное образование, прорастание, стабилизация и дестабилизация, даже регрессия, регулируется функциональным балансом этих киназ и лигандов. Лимфангиогенез регулируется посредством УЕОЕ рецептора 3 и его лигандов УЕОЕ С, и Ό, а также Т1Е2 и его лигандов ангиопоэтинов 1, 2. Ингибирование передачи сигналов через УЕОЕК3 и/или Т1Е2 и, следовательно, ингибирование образования лимфатических сосудов может быть направлено на остановку метастаза опухолевых клеток. Весь объем информации о патологической васкуляризации приводит к допущению ингибирования ангиогенеза, будучи многообещающей методикой лечения злокачественного новообразования и других нарушений.
Важность ТОЕв рецепторов для ангиогенных процессов показана с помощью А1к1, эндоглина, А1к5 и Тв ΚΙΙ КО мышей, проявляющих эмбриональный летальный фенотип из-за сосудистых дефектов. Дополнительно в ЕСз ТОЕв лиганды способны стимулировать два пути, 8ша4 1/5/8 фосфорилирование, лежащее ниже А1к1, и 8ша42/3 фосфорилирование, лежащее ниже А1к5. Оба пути перекрестно взаимодействуют друг с другом. А1к5 нокиновые мыши с Ь45 петлевыми мутациями показывают неправильную активацию 8ша4. Передача сигналов ТОЕК/А1к5 антагонизирована АЬК1 в ЕСз.
ТОЕв существует по меньшей мере в пяти изоформах (ТОЕК1-5), которые не относятся к ТОЕа, с ТОР(Н в качестве общепринятой формы. ТОЕв является повсеместным и неотъемлемым регулятором клеточных и физиологических процессов, включая пролиферацию, дифференциацию, миграцию, выживание клеток, ангиогенез и иммунологический надзор.
Поскольку раковые клетки экспрессируют опухолеспецифические антигены, они, как правило, были бы распознаны иммунной системой и были бы уничтожены. Во время онкогенеза раковые клетки приобретают способность избегать этого иммунологического надзора с помощью множества механизмов. Главным механизмом является опосредованная раковыми клетками иммуносупрессия путем секреции ТОЕ8, сильного иммуносупрессорного цитокина. ТОЕв имеет потенциал переключаться с опухолевого супрессора на опухолевый промотор и прометастатический фактор. ТОЕв функция передается с помощью тетрамерного рецепторного комплекса, который состоит из двух групп рецепторов трансмембранной серин-треонинкиназы, называемых рецепторами типа I и типа II, которые активируются после вовлечения членов ТОЕв надсемейства лигандов, которое поделено на 2 группы, ветви ТОЕв/активин и ВМР/ОИЕ. ТОЕв1, 2, и 3 относятся к ветвям лигандов ТОЕв/активин. Эти случаи связывания определяют ответы, находящиеся ниже, которые регулируются по-разному в разных типах клеток.
Значение фибробластов в эпителиально-мезенхимном взаимодействии в коже во время заживления ран было описано при индуцируемой послеродовой делеции ТОЕв КН в фибробластах кожи. Во время заживления ран экспрессия лиганда ТОЕв и его типов рецептора К1 и ΚΙΙ своевременно и пространственно регулируется. СИ109, ОР1 связанный антиген клеточной поверхности, экспрессируемый СЭ34+ клеточными линиями острой миелоцитарной лейкемии, ЕСз, активированными тромбоцитами и Т-клетками, является частью ТвК системы в человеческих кератиноцитах. Фолликуловые стволовые клетки (Е8Сз) в выпуклом участке волосяного фолликула могут привести к множеству линий во время цикла развития
- 3 022064 волоса и заживления ран. 3тай4, обычный медиатор передачи сигналов ΤΟΡβ, является частью поддержания Р8С5. Исследование 3тай4 КО в коже мышей показало дефекты волосяных фолликулов и образование плоскоклеточной карциномы. Потенциальная супрессия ΤΟΡβ задержала прогрессирование катагенов в волосяных фолликулах. Вероятно, хорошо описанная роль ΤΟΡβ в апоптозе кератиноцитов во время катагенной фазы включает анаген-специфические компоненты волосяных фолликулов, также включая колокализированные ΤβΚΙ и ΤβΚΙΙ.
Анормальная активность ΤΟΡβ в фиброзе некоторых органов, таких как кожа, почка, сердце и печень, является известной, будучи рациональной для использования ингибиторов ΤβΚ в фиброзных заболеваниях. Было показано, что системный склероз (склеродермия), комплексное нарушение соединительной ткани, которое приводит к фиброзу кожи и внутренних органов, является зависимым от ΤΟΡβ/рецептора ΚΙ. Легочная артериальная гипертония (ЛАГ) является состоянием, которое потенциально лечится АЬК5 ингибиторами, так как анормальная пролиферация гладкомышечных клеток периферических артерий индуцируется активированными ΤΟΡβ рецепторами. Лечение у мышей было успешным с помощью 3Β525334. Преимущество у мышей было также показано с помощью ΙΝ-1233. Почечный фиброз может привести к диабету.
Благоприятные побочные эффекты производных Τ3Κ киназных ингибиторов и связь между передачей сигналов ΤΟΡβ и репликацией вируса гепатита С (НСУ) известны. Передачу сигналов ΤΟΡβ рассматривают как цель - появляющуюся стволовую клетку в метастатическом раке молочной железы. ΤΟΡβΙ, 2, 3 и их рецепторы экспрессируются в нейронах, астроцитах и микроглии. Можно ожидать улучшение патологического результата с задействованием модуляторов ΤΟΡβ передачи сигналов. Надсемейство ΤΟΡβ в заболевании сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, ишемия миокарда и ремоделирование сердца, является ключевым объектом исследования сердечно-сосудистой системы.
Дополнительные подробности биохимии ΤΟΡβ раскрыты в публикации \УО 2009/004753, которая путем ссылки включена в полном объеме в раскрытие изобретения.
Некоторые ингибиторы ΤΟΡβ рецепторной киназы (ингибиторы ΤβΚ) и ряд соединений доведены до всеобщего сведения на основании неклинических исследований и некоторые ингибиторы известны из общедоступных систем. В частности, несколько новых химических структур известно из патентной литературы, в которых они заявлены в качестве ингибиторов ΤΟΡβ рецепторных киназ. \УО 2009/133070 описывает имидазопиридины, \УО 2009/124653 раскрывает тиенопиримидины, \УО 2009/087225 касается пирролопиридинов/пиримидинов и \УО 2009/049743 относится к тиенопиридинам. Ни одна из ссылок не направлена на синтез и применение соединений формулы (Ι), как описано ниже.
Цель изобретения заключалась в поиске новых соединений, имеющих ценные свойства, в частности соединений, которые могут применяться для получения лекарственных средств.
Неожиданно было найдено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами, наряду с хорошей переносимостью. В частности, они демонстрируют ингибирующие свойства относительно киназы ΤΟΡβ рецептора Ι. Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где ν1, ν5, \У6 означают, независимо друг от друга, N или СН;
ν2 означает N или СК6;
\ν3, означает N или СК5;
при условии, что по меньшей мере один из ν1, ν2, ν3, ν5 или ν6 означает Ν;
X означает ΝΚ1, А1к, О или 3;
Κ1 означает Н;
Κ5 означает
Н, А, На1, ΟΥ, ΟΝ, -А1к-ОУ, ΟΟΟΥ, -СО-ΝΥΥ, ΝΥΥ, -ΟΑΙΡΟΥ, -ОА1к-ИУУ, -ΟΑ^-ΝΥ-ΟΟΟΥ, -ОА1к-Не(3, -ΝΗ-ΑΙΙί-ΟΟΟΥ, -ΝΗ-ΟΟ-ΑΙΡΟΥ, -ΝΗ-СО· А1к-ОСОУ, -ΝΗ-ΟΟ-ΑΙ^ΝΥΥ, -ΝΗ-ΟΟ-ΝΥΥ, -ΝΗ-ΟΟ-Ηβί3, -ΝΥ-ΟΟΟΥ, -СО-ΝΥΥΝΥΥ, -СО-НеВ или -СО-ИН-А1к-НеГ;
Κ1, Κ5 вместе также означают
-СН=СН-, -Ο(Υ)=Ν-, -Ν=Ο(Υ>-, -СО-ΝΗ-, ΝΗ-СО-, -СН=С(ИО2)- или -СН=С{На1)-;
- 4 022064
Кб означает
Н, А, На1, ΟΥ, СИ, -А1к-ОУ, СООУ, -СО-ΝΥΥ, ΝΥΥ, -ΝΥΟΟΟΥ, -ΝΗ-ΑΙΙ<-ΝΥΥ, -ΝΗ-СОА, -ΝΗ-ΟΟ-ΑΙΙ<-ΝΥΥ, -ΝΗ-Не!2, Не!3, -ОАг, -ΝΥ-Аг, ΝΗ-5Ο2Υ, -ΝΗ-Сус, -ΝΗ-Не!3, -ΝΗ-ΑΙΚ-Не!3, -ЫН-А1к-ОУ, -ΝΗ-ΟΟ-ΝΥΥ, -ΝΗ-СОНеР, -СО-ΝΗ-Ηβί3, -ΝΗ-0Ο-ΑΙΙ<-ΟΥ, -ΝΗ-ΟΟ-ΑΙΚ-Ηβί3, -СО-МН-А1к-НеР, -ΝΗ-СОΑ^-ΝΗ-ΟΟΟΥ или -СО-ΝΗ-ΑΙΚ-ΝΥΥ;
К2 означает моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, или моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, О и/или 8, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, СЫ, ΝΥΥ, ΟΥ, =0;
К3, К4 означают Н;
Υ означает Н или А;
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на На1;
Сус означает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены, независимо друг от друга, на А, На1 и/или ΟΥ;
А1к означает алкилен, содержащий 1-б атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены, независимо друг от друга, на На1 и/или СЫ;
Аг означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моно- или бициклический карбоцикл, содержащий б-10 атомов С, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Не!3;
Не!2 означает бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома Ν, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы К2;
Не!3 означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы: А, На1;
На1 означает Р, С1, Вг или I, и/или их физиологически приемлемым солям.
Для полной ясности К1; К5; Кб; К1, К5 вместе имеют указанное значение при условии, что (ί) К1, К5 вместе отсутствуют, если К1 и К5 имеют указанное значение, и (ίί) К1 и К5 отсутствуют, если К1, К5 вместе имеют указанное значение.
В контексте настоящего изобретения определено, что соединения включают их фармацевтически пригодные производные, сольваты, пролекарства, таутомеры, энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Термин фармацевтически пригодные производные следует понимать, например, как соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарственные соединения. Термин сольваты соединений следует понимать как аддукции молекул инертных растворителей на соединения, которые образуются благодаря их совместной силе притяжения. Сольватами являются, например, моноили дигидраты или алкоксиды. Изобретение также включает сольваты солей соединений в соответствии с изобретением. Термин пролекарство следует понимать как соединения в соответствии с изобретением, которые были модифицированы с помощью, например, алкильных или ацильных групп, сахаров или олигопептидов и которые быстро расщепляются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с изобретением. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ιη!. 1. Рйагт. 115, 61-67 (1995). Более того, соединения согласно изобретению могут находиться в форме любых желаемых пролекарств, таких как, например, сложные эфиры, карбонаты, карбаматы, мочевины, амиды или фосфаты, в случае которых действительно биологически активная форма высвобождается только посредством метаболизма. Любое соединение, которое может быть превращено ίη-νίνο с обеспечением биоактивного агента (то есть соединения изобретения) представляет собой пролекарство в рамках и сущности изобретения. Различные формы пролекарств являются хорошо известными в данной области техники и описанными, например, ^егти!й С.О. и др., Сйар!ег 31: 671-696, Тйе Ргасйсе οί МеФс1па1 СкетМгу. Асабепис Рге88 1 996; Βιιηάдаагб Н., Ие81дп οί Ргобгидк, Е18е\аег 1985; Випбдаагб Н., Сйар!ег 5: 131 -191, А Тех!Ъоок οί Игид Ие81дп и ЭеуеКртепЕ ΒηΓ^νοοά Асабепис РиЪЙ8Ьег8 1991. Указанные документы включены в данное изобретение путем ссылки. Также известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые также могут, где необходимо, вызывать желаемое биологическое действие - при некоторых обстоятельствах даже в более ярко выраженной форме. Любое биологически активное соединение, которое было превращено ίη-νίνο посредством метаболизма из любого из соединений согласно изобретению, является метаболитом в рамках и сущности изобретения.
Соединения согласно изобретению могут присутствовать в форме их изомеров по двойной связи в виде чистых Е- или Ζ-изомеров или в форме смесей этих изомеров по двойной связи. По возможности, соединения согласно изобретению могут находиться в форме таутомеров, таких как кето-енольные тау- 5 022064 томеры. Все стереоизомеры соединений согласно изобретению рассматриваются либо в смеси, либо чистом или в основном чистом виде. Соединения согласно изобретению могут иметь асимметричные центры на любом из атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей этих энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желаемое соотношение стереоизомеров в смеси. Так, например, соединения согласно изобретению, которые имеют один или несколько центров хиральности и которые встречаются в виде рацематов или в виде диастереомерных смесей, могут быть разделены с помощью методов, известных рег 5е на их оптически чистые изомеры, то есть энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений согласно изобретению может выполняться с помощью колоночного разделения на хиральных или нехиральных фазах, или путем перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя, или с использованием оптически активной кислоты или основания, или с помощью дериватизации оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующим удалением радикала.
Изобретение также относится к применению смесей соединений в соответствии с изобретением, например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Такими, в частности, предпочтительно являются смеси стереоизомерных соединений.
Номенклатура, которая используется в данном изобретении для обозначения соединений, особенно соединений в соответствии с изобретением, в основном базируется на правилах организации Международного союза теоретической и прикладной химии (ШРАС) для химических соединений и особенно органических соединений. Термины, указанные для пояснения вышеуказанных соединений согласно изобретению, всегда, если не указано иначе, в описании или в формуле изобретения имеют следующие значения.
Термин незамещенный означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент не имеет заместителей. Термин замещенный означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент имеет один или несколько заместителей. Когда радикал имеет множество заместителей и указан выбор различных заместителей, заместители выбирают независимо друг от друга и не обязаны быть одинаковыми. Даже если радикал имеет множество специфически обозначенных заместителей (например, ΥΥ), определение таких заместителей может отличаться друг от друга (например, метил и этил). Соответственно следует понимать, что многократное замещение любого радикала согласно изобретению может включать идентичные или разные радикалы. Следовательно, если индивидуальные радикалы встречаются в соединении несколько раз, радикалы принимают указанные значения независимо друг от друга.
Термины алкил или А относятся к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь и предпочтительно содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, то есть С1-С10-алканилам. Примерами пригодных алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2этилбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-, 2-, 3- или -метил-пентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, ноктадецил, н-икозанил, н-докозанил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на На1. Более предпочтительный А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, в котором 1-5 атомов могут быть заменены на Р и/или С1. Наиболее предпочтительным является С1-4алкил. С1-4-алкильный радикал означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1трифторэтил или бромметил, особенно метил, этил, пропил или трифторметил. В чрезвычайно предпочтигельном варианте осуществления изобретения А означает метил. Следует понимать, что соответствующее значение А является независимым друг от друга в радикалах Р1-Р6, Υ, Сус, Аг, Не!1, Не!2 и Не!3.
Термины циклоалкил или Сус в контексте настоящего изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, содержащим от 1 до 3 колец, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 12, более предпочтительно от 3 до 9 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может быть частью би- или полициклической системы, где, например, циклоалкильный радикал сконденсирован с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, как определено в данном изобретении, с помощью любого возможного и требуемого члена кольца(колец). Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца циклоалкильного радикала. Примерами пригодных циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения Сус означает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов С, в котором 1-4 атома Н может быть заменено независимо друг от друга на А, На1 и/или ΟΥ.
- 6 022064
Более предпочтительным является С5-С7-циклоалкил, в котором один атом Н может быть заменен на А, На1, ОН или ОА. Чрезвычайно предпочтительный С5-С7-циклоалкильный радикал является незамещенным, то есть циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом. Кроме того, определение А будет также включать циклоалкилы и является применимым с необходимыми поправками к Сус.
Термин А1к относится к неразветвленному или разветвленному алкилену, алкенилу или алкинилу, содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, то есть С1-С6-алкиленам, С2-С6-алкенилам и С2-С6-алкинилам. Алкенилы содержат по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкинилы по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкинилы дополнительно также могут содержать по меньшей мере одну С-С двойную связь. Примерами пригодных алкиленовых радикалов являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, изопропилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-2- или 3-метилбутилен, 1,1-, 1,2- или 2,2диметилпропилен, 1-этилпропилен, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентилен, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3диметилбутилен, 1- или 2-этилбутилен, 1-этил-1-метилпропилен, 1-этил-2-метилпропилен, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропилен. Примерами пригодных алкенилов являются аллил, винил, пропенил (-СН2СН=СН2; -СН=СН-СН3; -С(=СН2)-СН3), 1-, 2- или 3-бутенил, изобутенил, 2-метил-1- или 2-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метил-1,3-бутадиенил, 2,3-диметил-1,3-бутадиенил, 1-, 2-, 3- или 4пентенил и гексенил. Примерами пригодных алкинилов являются этинил, пропинил (-СН2-С=СН; -С=С-СН3), 1-, 2- или 3-бутинил, пентинил, гексинил и или пент-3-ен-1-ин-ил, особенно пропинил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения А1к означает неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на На1 и/или ΟΝ. Более предпочтительным А1к является неразветвленный алкилен, содержащий 1-6 атомов С, то есть метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, в котором 1-2 атома Н могут быть заменены на Р и/или С1. Наиболее предпочтительным является-3-3-алкилен; отдельными примерами которого являются метилен, этилен и пропилен. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения А1к означает метилен или этилен. Следует понимать, что соответствующее обозначение А1к является независимым друг от друга в радикалах К.3-К6, Аг, Не!1, Не!2 и Не!3.
Термин арил или карбоарил в контексте настоящего изобретения относится к моно- или полициклическим ароматическим углеводородным системам, содержащим от 3 до 14, предпочтительно от 4 до 10, более предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещенными. Термин арил также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например такой, в которой ароматический цикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в данном изобретении, с помощью любого требуемого и возможного члена кольца арильного радикала. Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца арильного радикала. Примерами пригодных арильных радикалов являются фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил, но также и инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Предпочтительными карбоарилами изобретения являются необязательно замещенные фенил, нафтил и бифенил, более предпочтительно необязательно замещенный моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, наиболее предпочтительно необязательно замещенный фенил, чрезвычайно предпочтительно необязательно замещенный фенил, если определено в тексте, описывающем радикал К2. Предпочтительные карбоарилы изобретения могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, ΟΝ, ΝΥΥ, ΟΥ, =0.
Термин гетероарил в контексте настоящего изобретения относится к 2-15, предпочтительно 2-9, наиболее предпочтительно 5-, 6- или 7-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который включает по меньшей мере 1, когда это целесообразно, также 2-4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы являются идентичными или разными. Некоторые из атомов азота предпочтительно присутствуют в количестве 0-3 или 4, а атомы кислорода и серы - независимо в количестве 0 или 1. Термин гетероарил также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например такой, в которой ароматический цикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в данном изобретении с помощью любого требуемого и возможного члена кольца гетероарильного радикала. Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца гетероарильного радикала. Примерами пригодных гетероарилов являются пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил,пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил,изохинолинил, имидазолил, тразолил, триазинил, тетразолил, фталазинил, индазолил, индолизинил,хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил,карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и акридинил.
Предпочтительно, когда гетероарил в рамках радикала К2 представляет моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, ΟΝ, ΝΥΥ, ΟΥ, =0. Также предпочтительно,
- 7 022064 когда карбоарил в рамках радикала К2 представляет моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, который может быть монозамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, СК, ΝΥΥ, ΟΥ, =0.
Следовательно, вышеупомянутый гетероарил и карбоарил будут представлять собой предпочтительную группу Маркуша для радикала К2.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения К2 радикал означает фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома Ν, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΝΑΑ, СК, ОА. В данном изобретении особенное предпочтение отдают гетероарилам, таким как тиофенил, фуранил, тиазолил, имидазолил, пиридил, пиразинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен согласно вышеприведенному определению. В зависимости от других замещений К2 означает наиболее предпочтительно фенил, пиридин-2-, 3-, 4- или 5-ил или пиразолил, каждый из которых может быть моно- ди- или тризамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Р, С1, Вг, СН3, СР3, СК, 0СН3, 0СР3. Чрезвычайно предпочтительно, если К2 означает фенил, пиридин-2-ил, 2-фторфенил, 4фторфенил, 2-фтор-5-фторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-5-бромфенил, 2фтор-5-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, 6метилпиридин-2-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 3-метилпиразол-1-ил.
Следует понимать, что соответствующее значение К2 является независимым друг от друга в радикалах Не!2, К5 и К1, К5 вместе.
Предпочтительно, когда гетероарил в рамках Не!1 представляет моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, δ и/или О, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, ΟΥ, №ΟΥ, -АШ-ΟΥ, -АШ-δΟ^ ΝΥΥ, -СО-ΝΥΥ, -δΟ2ΝΥΥ, СИ. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Не!1 означает моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, который может быть замещен посредством -ΝΠ-Не!3, А и/или На1. Следует понимать, что соответствующее значение Не!1 является независимым друг от друга в радикалах К5 и К6.
Предпочтительно, когда гетероарил в рамках Не!2 представляет бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома Ν, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы К2, А, На1, ΟΥ, (ΌΟΥ. -АШ-ΟΥ, -АШ-δΟ^ ΝΥΥ, -ГО-ΝΥΥ, -δΟ2ΝΥΥ, СЦ. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Не!2 означает бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома Ν, который может быть замещен посредством К2, А и/или На1. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Не!2 означает 1,8-нафтиридин, который монозамещен посредством К2. Чрезвычайно предпочтительным вариантом осуществления радикала Не!2 является 2-(2-фтор-5-хлорфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил. Следует понимать, что соответствующее значение Не!2 является независимым друг от друга в радикалах К5 и К6.
Термины гетероцикл или гетероциклил в контексте настоящего изобретения относятся к моноили полициклической системе с 3-20 атомами в кольце, предпочтительно 3-14 атомами в кольце, более предпочтительно 3-10 атомами в кольце, содержащей атомы углерода и 1-4 или 5 гетероатомов, которые являются идентичными или разными, в частности атомы азота, кислорода и/или серы. Циклическая система может быть насыщенной или моно- или полиненасыщенной. В случае циклической системы, состоящей по меньшей мере из двух колец, кольца могут быть сконденсированы или спиро- или другим образом соединены. Такие гетероциклильные радикалы могут быть присоединены через любой член кольца. Термин гетероциклил также включает системы, в которых гетероцикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, где гетероцикл сконденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в данном изобретении, с помощью любого требуемого и возможного члена кольца гетероциклильного радикала. Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца гетероциклильного радикала. Примерами пригодных гетероциклильных радикалов являются пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил.
В одном аспекте изобретения Не!3 означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, О и/или δ, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, ΟΥ, СΟΟΥ, -АШ-ΟΥ, -АШ-δΟ^ ΝΥΥ, -ГО-ΝΥΥ, -δΟ2ΝΥΥ, СЛ. В предпочтительном варианте осуществления изобретения Не!3 означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, О и/или δ, который может быть замещен посредством А, На1, СΟΟΥ и/или ΝΥΥ. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Не!3 означает пиперазин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперидон, морфолинон или пирролидон, который может быть монозамещен посредством А, На1, СΟΟΥ или ΝΥΥ. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Не!3 означает пиперазин или морфолин, каждый из которых может быть монозамещен посредством А. Чрезвычайно предпочтительными вариантами осуществления радикала Не!3 являются пиперазин, который монозамещен посредством А, и незамещенный морфолин. В
- 8 022064 данном изобретении А означает в особенности метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или трифторметил и На1 означает в особенности Р, С1 или Вг. Следует понимать, что соответствующее значение НеС является независимым друг от друга в радикалах К5, Кб и Аг.
В другом варианте осуществления изобретения карбоцикл, включая, но не ограничиваясь, карбоарил, определен как Аг, который означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моноили бициклический карбоцикл, содержащий 3-10 атомов С, который может быть моно-, ди- или тризамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Не!3, А, На1, СООУ, ΟΥ, -А1к-ОУ. -А1к-8О2, -А1к-Не!1/2/3, -ОА1к-Не!1/2/3, ΝΥΥ, -СО-ΝΥΥ, -8Ο2-ΝΥΥ, СЫ, -А1к-ЫУУ. Примерами пригодных Аг радикалов являются фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или пметоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или пхлорфенил, о-, м- или п-сульфонамидофенил, о-, м- или п-(Ы-метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п(Ы,Ы-диметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(Ы-этил-Ы-метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п(Ы,Ы-диэтилсульфонамидо)-фенил, особенно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,б-, 3,4-или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,б-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,б-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,б-, 2,4,били 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,б-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-б-метоксифенил, 3-хлор-бметоксифенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения радикал Аг означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моно- или бициклический карбоцикл, содержащий б-10 атомов С, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Не!3, А, На1, ΟΥ, СΟΟΥ, -А1к-ΟΥ, -А1к-8О2, ΝΥΥ, -СО-ΝΥΥ, -δΟ2NΥУ, СЫ В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Аг означает моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, который может быть замещен посредством На1. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Аг означает фенил, который может быть монозамещен посредством На1. Следует понимать, что соответствующее значение Аг является независимым друг от друга в радикалах К5 и Кб.
В целях настоящего изобретения термины алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил и гетероарилалкил означают, что алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил и гетероарил, каждый, имеют вышеприведенное значение, и циклоалкильный, гетероциклильный, арильный или гетероарильный радикал присоединен к соединениям общей формулы (I) через алкильный радикал, предпочтительно С1-Сб-алкильный радикал, более предпочтительно С1-С4-алкильный радикал.
Термин алкилокси или алкокси в контексте настоящего изобретения относится к алкильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются метокси, этокси и н-пропилокси, пропокси и изопропокси. Предпочтительным является С1-С4алкилокси, который содержит указанное количество атомов углерода.
Термин циклоалкилокси или циклоалкокси в контексте настоящего изобретения относится к циклоалкильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Предпочтительным является С3-С7-циклоалкилокси, который содержит указанное количество атомов углерода.
Термин гетероциклилокси в контексте настоящего изобретения относится к гетероциклильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются пирролидинилокси, тиапирролидинилокси, пиперидинилокси и пиперазинилокси.
Термин арилокси в контексте настоящего изобретения относится к арильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются фенилокси, 2-нафтилокси, 1-нафтилокси, бифенилокси и инданилокси. Предпочтительным является фенилокси.
Термин гетероарилокси в контексте настоящего изобретения относится к гетероарильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются пирролилокси, тиенилокси, фурилокси, имидазолилокси и тиазолилокси.
Термин ацил в контексте настоящего изобретения относится к радикалам, которые образуются путем отщепления гидроксильной группы от кислот. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через карбонильный С атом. Предпочтительными примерами являются -СО-А, -8О2-А и -РО(ОА)2, более предпочтительно -8О2А.
Термины галоген, атом галогена, галоген заместитель или На1 в контексте настоящего изобретения относятся к одному или, при необходимости, множеству атомов фтора (Р, фтор), брома (Вг, бром), хлора (С1, хлор) или йода (I, йод). Обозначения дигалоген, тригалоген и пергалоген относят- 9 022064 ся соответственно к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Галоген предпочтительно означает атом фтора, хлора или брома. Фтор и хлор являются более предпочтительными, когда галогены замещают алкил (галогеналкил) или алкоксигруппу (например, СР3 и СР3О).
В предпочтительном варианте осуществления гетероарильная субструктура
означает пиридил, пиримидинил, триазинил, пиридазинил или пиразил, каждый из которых может быть замещен посредством К5 и/или Кб. Специалисту в данной области известно, что и другие Νгетероарильные кольца также могут иметь значение в настоящем изобретении. Само собой разумеется, что К5 отсутствует, если А3 означает Ν. Для полной ясности Н означает заместитель в положении 1, если А1 означает СН, Кб означает заместитель в положении 2, если А2 означает СКб, К5 означает заместитель в положении 3, если А3 означает СК5, Н означает заместитель в положении 5, если А5 означает СН, и Н означает заместитель в положении б, если Аб означает СН.
Значение А1, А2, А3, А5 и Аб может быть легко установлено специалистом в данной области для каждого Ν-гетероарила в контексте изобретения. В отдельном варианте осуществления изобретения, например, А1 и А5 независимо друг от друга означают N или СН, А2 означает СКб, А3 означает N или СК5 и Аб означает СН. В другом отдельном варианте осуществления изобретения А1 означает Ν, А2 означает СКб, А3 означает СК5 и А5 и Аб означают СН, что соответствует пиридин-4-илу с атомом N в положении 1, который может быть необязательно замещен посредством Кб в положении 2 и/или К5 в положении 3. В частности, 1-пиридин-4-ил может быть монозамещен посредством Кб в положении 2 или К5 в положении 3.
В другом отдельном варианте осуществления изобретения А1 означает Ν, А2 означает СКб, А3 означает N или СК5 и А5 означает Ν или СН при условии, что либо А3 либо А5 означает Ν и Аб означает СН, что соответствует 1,3-пиримидин-4-илу или 1,5-пиримидин-4-илу, который может быть необязательно замещен посредством Кб в положении 2. В частности, обеспечивается 1,5-пиримидин-4-ил, который может быть монозамещен посредством Кб в положении 2. Это, как полагают, равнозначно 1,3пиримидин-4-илу, который может быть монозамещен в положении б.
Еще в одном особенном варианте осуществления изобретения А1 означает Ν, А2 означает СКб, А3 и А5 означают N и Аб означает СН, что соответствует 1,3,5-триазин-4-илу, который может быть необязательно монозамещен посредством Кб в положении 2.
Более предпочтительно, когда 1-пиридин-4-ил, 1,5-пиримидин-4-ил, 1,3,5-триазин-4-ил могут быть монозамещены посредством Кб в положении 2 и/или К5 в положении 3. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения 1-пиридин-4-ил может быть монозамещен посредством Кб в положении 2 или К5 в положении 3.
В предпочтительном варианте осуществления радикал К5 в соответствии с настоящим изобретением означает
Н, А, ОА, ΟΝ, -А1к-ОУ, ΟΟΟΥ, -СО-ΝΥΥ,
ΝΥΥ, -ОА1к-ОУ, -ΟΑ^-ΝΥΥ, -ОА1к-НеР, -ΝΗ-ΟΟ-Α^-ΝΥΥ, На1, -СО-ΝΥΥ-ΝΥΥ или СО-МН-А1к-НеР. Более предпочтительно, В5 означает Н, ОА, ΟΝ, -А1к-ОН,
СООА, -СО-ΝΗΑ, ΝΗΖ, -ОА1к-ОУ, -ОА1к-ЫАА, -ОА1к-НеР, -ΝΗ-ΟΟ-ΑΙ^ΝΑΑ, С1, СО-ΝΗΑ-ΝΑΑ или -СО-НН-А1к-НеР.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением К1 и К5 вместе также означают -СН=СН-, -СО-ΝΗ-, -Ν=Ο(Υ)-, -СН=С^О2)- или -СН=С(На1)-. Более предпочтительно К1 и К5 вместе означают -СН=СН-, -Ы=С(Н)- или -СН=С(Вг)-.
В предпочтительном варианте осуществления радикал Кб в соответствии с настоящим изобретением означает Н, А, ОА, ΝΗ2, -ΝΗ-СОА, -СО-ΝΗΑ, На1, ΝΑΑ, -ΝΗ-ΟΟ-ΛΚ-ΝΥΥ, -ΝΙ Ι-Α1Μ 1еС -ΝΗ-СОΝΗ2, -ΝΗ-СО-НеО -СО-ХН-НеС -ЫН-СО-А1к-ОН или -ЦН-СО-А1к-ЦН-СООА.
В предпочтительном варианте осуществления радикал X в соответствии с настоящим изобретением означает ΝΕ1, СН2, О или 8, более предпочтительно ΝΒ1. СН2 или 8, наиболее предпочтительно ΝΕ1 или 8, чрезвычайно предпочтительно ΝΡ.1.
Соответственно объект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых по меньшей мере один из вышеуказанных радикалов имеют любое значение, в частности реализовывают любой предпочтительный вариант осуществления, как описано выше. Радикалы, которые не были подробно описаны в контексте любого варианта осуществления формулы (I), ее субформул или относящиеся к этому другие радикалы, следует толковать как те, которые представляют любые соответствующие обозначения в соответствии с формулой (I), как описано ниже, для решения задачи изобретения. Это означа- 10 022064 ет, что вышеуказанные радикалы могут принимать все указанные значения, описанные для каждого из них в предыдущем или следующем направлении настоящего описания, независимо от выявляемого контекста, включая любые предпочтительные варианты осуществления, но не ограничиваясь ими. В частности, следует понимать, что любой вариант осуществления определенного радикала можно объединить с любым вариантом осуществления одного или нескольких других радикалов.
В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения обеспечиваются производные гетариламинонафтиридина формулы (II)
где V V означают, независимо друг от друга, N или СН;
V означает N или СК5;
при условии, что по меньшей мере один из ν1, V или V означает Ν;
К1, КЗ, К4 означают, независимо друг от друга, Н;
К5 означает Н, А, ОА, ΟΝ, -А1к-ОУ, СООУ, -СО-ΝΥΥ, ΝΥΥ, -ОА1к-ОУ, -ΟΑΠί-ΝΥΥ, -ОА1к-Не!3, -NΗ-СΟ-А1к-NΥУ, На1, -СО-ΝΥΥ-ΝΥΥ или -СО-Νί 1-А1к-11еГ;
К1, К5 вместе также означают -СН=СН-, -СО-ΝΗ-, -Ν=Ο(Υ)-, -СН=С^О2)- или -СН=С(На1)-;
К6 означает Н, А, ОА, Ν4, -1УН-СОА, -СО4УНА, На1, ΝΑΑ, -NΗ-СΟ-Α1к-NΥУ, -ΝΙ 1-А1к-11еГ. -Ν!
СО^Н2. ^Н-СО-Не!3. -СО^Н-Не!3. -ΝΙ 1-СО-А1к-О11 или -1УН-СО-А1к-Ж-СООА;
К2 означает фенил, пиридил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых может быть моно-, диили тризамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Р, С1, Вг, СН3, СР3, ΟΝ, ОСНз, ОСР3;
Υ означает Н или А;
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, в котором 1-5 атомов Н могут быть заменены на Р и/или С1;
А1к означает алкилен, содержащий 1-3 атомов С;
Не!3 означает пиперазин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперидон, морфолинон или пирролидон, который может быть монозамещен посредством А, На1;
На1 означает Р, С1 или Вг, и/или их физиологически приемлемые соли.
Для полной ясности следующая субструктура в рамках формулы (1А):
Кб νν^ ад.
А νν;
может включать любую комбинацию ν1, V и ν5, при условии если остов означает пиридил, пиримидинил или триазинил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как указано выше. В частности, вышеуказанная субструктура означает следующие остова в рамках предпочтительного варианта осуществления в соответствии с субформулой (II)
- 11 022064
В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения обеспечиваются производные гетариламинонафтиридина субформулы (III)
где \к; означает N или СК5;
\У5 означает N или СН;
К1 означает Н;
К5 означает Н, ОА, СЧ, -А1к-ОН, СООА, -СО-ЧНА, ЧН2, -ОА1к-ОУ, -ОА1к-ЧАА, -ОА1к-Не13; -ΝΗСО-А1к-ЧАА, С1 или -СО-ЧНА-ЧАА;
К1, К5 вместе также означают -СН=СН-, -Ч=С(Н)- или -СН=С(Вг)-;
Кб означает Н, А, ОА, ЧН2, -ЧН-СОА; -СО-ЧНА, С1, ЧАА, -ЧН-СО-А1к-ЧН2, -ЧН-А1к-Не13, -ЧНСО-ЧН2, -\Н-СО-Не1;. -СО-\Н-Не1;. -ЧН-СО-А1к-ОН или -ЧН-СО-А1к-ЧН-СООА;
К2 означает фенил, пиридин-2-ил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-фтор-5-фторфенил, 2,4,5трифторфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-5-бромфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 2-фтор-5трифторметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, б-метилпиридин-2-ил, пиразол-4-ил, 1метилпиразол-3 -ил, 3 -метилпиразол-1 -ил;
Υ означает Н или А;
А означает метил, этил, пропил или трифторметил;
А1к означает алкилен, содержащий 1-3 атомов С;
Не13 означает пиперазин или морфолин, который может быть монозамещен посредством А, и/или их физиологически приемлемые соли.
В другом, более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения обеспечиваются производные гетариламинонафтиридина формулы (1А)
где Т означает 1,8-нафтиридин; К1' означает
- 12 022064 и К2 означает
и/или их физиологически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными вариантами осуществления являются соединения формул (Т)-(Ш) и (ΙΑ), перечисленные в табл. 1.
Таблица 1
Соединения формул (I), (II), (III), (ΙΑ)
№ Структура ЖХ-МС М+Н+ найдено ЖХ-МС Р, [мин] метод В ТВР активность (пример 14) 0 >10 мкМ + 1-10 мкМ ++ 0.1-1 мкМ +++ <0.1 мкМ ТВР активность (пример 13) 0 >10 мкМ + 1-10 мкМ ++ 0.1-1 мкМ +++ <0,1 мкМ
01 ΗΝ·-1-+9 пЛ I С1 351 1,43 +++
02 ΝΗ, сбх С1 367 1,53 +++
03 314 1,14 +++
04 охх? ρΆΛ 480 1,28 ++
05 X5 С1 352 1,66 +++
06 ΗΝ'Χ 317 1,23 +++
07 А οάχι N N ¢1 395 1.73 ++
- 13 022064
- 14 022064
15 ’ нА^ Οτ\ ϊ С1 425 1,49 +++
16 ;'4-Ν ΗΝ^^ θ\ι Ν Ν θΑ 385 1,53 +++
17 Ι^Ν ΗΝ''ί+ 318 1,36 +++
18 Ν^'Ν Λ X ΗΝ ^Ν СО1 Ν Ν Υ С1 353 1,86 +++
19 X? Ν Ν ιΓ> \ 303 0.94 +
20 Ηθ'’''''<''·'Ν ΗΝ ’'' ιΓ^Τί ε СЕ 381 1,37 +++
21 Α ΗΝ' 'Α к 386 1.72 +++
- 15 022064
22 Н,Ьк хз ΗΝ ^ тотоЧ р С1 366 1,33 +++
23 ν''''+'ч'ч 1 нТО ГЕЕ Е Ν Ν' 'θ С1 438 1.09 +++
24 ЕГО ТО опто Ν ТОф 301 1,11 +
25 Л* гТОТОТО 4 <0 Ох, ^Ν, » «ТО 0 300 1,14 +++
26 о'^'^°ТОТО нТО ЕЕ! Е ср, 459 1,57 +++
27 СТО то об (ТО, Е <’ Ν''''-ТОх С1 540 1,35 ++
- 16 022064
28 ΗΝ Ιί^Τ^Ί Ν4 303 1 18 +++
29 Η ζΓ~~Ν οάι Ν Ν С1 392 1,41 +++
30 со ί^Υη ρ ср, 409 1,58 +++
31 (Юм нД> Ν ’—Ν Η 289 0 89 ++
32 Ν^Ν ΗΝ''4^'ΝΗ2 ιΓ^Τί ρ *% 401 1,59 +++
33 ™·Ο ΓΎί ρ С1 452 1,26 +++
34 ? ι ( 'р? πΛ ι 'N''''N'''^4 С1 494 1,20 +++
- 17 022064
35 С Υ' 303 1,02 ++
ΗΡΓ ΥΎ| Ύϊ хП ΎΊ
36 ''-Ν 303 1,04 +
ΗΝ^ χ^<η
Г -Ύ,
ν к -ί' Ν /0
37 ΗΟ'^γ^Ν ,.Ό 415 1,48 +++
ιΥ*^ '^4 Ρ
Ц Υ Ν X Ύ Ν Ύί
№,
38 •^Ν 401 1,55 +++
и ΗΝ Υ
χη. Ύ- Ρ
< γ Ν χ Υ Ν Ίη
Ο
^0 Р>С
39 ΝΎ 623 1,92 +
Ν ]ΐ Η х-П
<<Λ-Ρ Ν ΥΊ ΝγΝ Ν
ΥΥΥΥ Ρ
|Ι
Ή V?
С1
40 Ο 409 1,60 +++
-Η
ΗΝ^ Υ
ο Ύ- Ρ
'Ν' 'ΝΤ Υί
Ο
С1
- 18 022064
41 Хр ιΓ^Τί ΐ С1 377 1,94 +++
42 0 Нн,Ъ αϊι Ν Ν Υ С1 408 1,47 +++
43 икЛЭ Р 353 1,40 +++
44 Ν'^Ν Λ ΗΝ Ν Γ^Ύί ρ Ρ-ύ Ρ'^Ρ 387 2,00 +++
45 I ? Α°'^Ν'^-'°>ρί·Ν > НМАЭ ΐΓ^Τι ρ С1 538 1,82 ++
46 ΗΝ γ Ν 7 ΗΝ-^Α (Γ^τη ρ С1 438 1,11 ++
- 19 022064
47 ΓΎι Ι < У-. УЛ, N N С1 478 1,11 +++
48 '°Т° У [ΓΥί р С1 409 1,58 +++
49 А» ЛУ 315 1,18 +++
50 АА 1 ί| ν'ΑΑ ηό ι Ρ 354 1,56 +++
51 А* 0 Αλα Λ ί н ν (Γ^Τί ρ ' Ν ν'''χ||''^ С1 467 1,80 +++
52 А νΆ^νκ, αΑ ρ ч'А;А'А±А С1 367 1,36 +++
- 20 022064
53 Η Ογ° (Αν ΗΝΟ χΛ ι α 408 1,63 +++
54 Ο^Ν πΛ ι С1 376 1,94 +++
55 νη! А? 330 1.18 +++
56 Α'·ν „О οχ ι 'ν''''ν''χ^ С1 352 1.63 0
57 Ο) Ν Ν<Ο 338 1,17 +++
58 ο. со. ι 0·ϊ0γ0 С1 368 1.92 +++
- 21 022064
59 Ν^\ 339 1.52 ++
/У ΓΎ ? Ργ-, ίΡ Νϊί Ν •ρ,
60 0 X γΧ>· νη - ηη 385 1.24 +++
Ρύ
-Ρ. Ν Ιί ρ
Ν
61 ο ΝΗ Ν 324 1.15 ++
Ρτ II
X. Ν Ιί ρ
(1 чХ
62 С1 Λ 385 1.96 +++
χΐ ΝΗ
Ρτ Ρ>, Ρ
4 X Ν <5-Ρ ΝΡί Ρ,
(1
С1
63 0 Ν ΟΗ 395 1.39 +++
Ρ Ρ>, Ρ
чгг . Ρ. ΝΡ ί
у X
С1
64 ο χ ΗΗ ΝΗ> 409 1.45
Ο 'ΝΗ
ίΓ^Τ Ρ
'ΝΡί Ρ-.
ρ
С1
- 22 022064
65 сЛ Р ф С1 376 1.68 +++
66 АА 350 1,47
А>хА
аА Р
(ДА N N А
А
С1
67 0 нА 408 1.43 +++
А •нн
Со Р
4'Ν<^ίΓν А
А
С1
68 °γ°Η 395 1.42 +
А
А
ζΖ<γΑ Р
АА ф
С1
69 о А ΗΝ «с ц .к Ν ΝΗ 409 1.72
аА Р
ΆΆ ΙΪΊ
АА
С1
- 23 022064
70 436 1.55 +++
ОСл Ν Ν Ρ φ С1
71 390 1.65 +++
гОз Ν
Ρ
π
Μ
С1
72 0 465 1,1β +++ +++
Γ'Λ -'4 ΗΝ-1 -^ν Α
ΓΧΙ Ρ
Ρ^Ί
χ^-ί-
С1
73 /~ί Ν I 376 1.63 +++ +++
1 I Ρ
Δ
ο
¢1
74 ΓΊ ι ην-- η-Αο 1 Η 0 1.55 444 ++ +
ίΐΙ^^Ί Ρ
к. χΑ <5>Ρ - Ν Ν Ρ< ж.
С1
75 1.47 350 * 0
Α
.--Αψα. Ρ
τΊ
Ο
С1
- 24 022064
- 25 022064
82 ΗΐΟ СО αΛ Ρ 0Η φ С1 1,42 424 +++ +++
83 ίΟ^Ν 1.50 348 ++ +
ΗΝ'Λ-<
ОС с
Ο4!
N. 0
84 ην со Ρ Λ -.,,° 1.64 418 0 0
ΌΟ'' γΥ
85 1.13 372 +++ ++
ΗΐΟ '''Ο'Ο
аЛ
Ч, -Дх, Ν Ν V4!
П^С
86 Ν^Ν 1,23 333 +++ ++
ΗΝ '-<:2'|ЧН,
ρο Ο ρ
ιιί
\<0
87 ί Ο 1 1.81 464 +++ +++
ΗΝ «Ο
ιΓΤί ρ
л Д Ν Ν Υί
Ο
С1
88 1.44 375 +++ ++
ΗΝ^ ЫЛ Η
сЛ •ί Ρ
Ή^ί-Γ Ιιί
Μ
- 2б 022064
89 Ν^Ν Ο ΧΑΑ I Η ίχχ Λ ^Ν'''Χ'ΧχΧ| Ρ 1.59 393 +++ +++
90 χχ I Η 1.20 344 +++ ++
91 χχ 1 χώχΗ к Α'Χ'ΧΧΧ-] С1 1.59 436 +++ +++
92 Ν'Χ'Ν 0 ннААЛу хгХ Λ Х' 'ЮЧХ+ 01 1.97 437 +++ +++
93 XX ΗΝ 'Ν Η' ·. γύΧ ρ С1 1 27 450 0 0
94 Χ'Χ Ο ™ХЛА ΓΥι Ι ^ЫНг ''ν''''''ν'>'·'ΧΧ| С1 1.39 438 +++ +++
- 27 022064
95 чу ΗΝ' > 1.19 491 +++ +++
ΓΥί Ρ
Λ X Ν Ν ίη
ν
οι
96 ο < ν'» 1.74 342 ++ +
Γϊ\ Ρ
4,
97 „XX ιΠ 1,75 429 + 0
γχ\ 1 Μ
ЧэЧЧ
С1
98 1.42 409 +++ +++
Ιί у ΗΝ' 'Ν ^ Ν'^0 Η
ηΛ ι
ЧЧЧЧ
4
С1
99 %ч Ν 1.58 436 +++ +++
Γη Ρ
4ΝΉη< 4-,
4
С1
100 1.50 374 +++ ++
Ν
[ΓΥί Ρ
''V ’Ч'^ЧХ 4,
Ρ
- 28 022064
101 Μ^Ν 0 АЛД- СЛ I С1 2.14 451 ++ +
102 !\Г’% 0 ην'^'Ά,,Α рЛ. Г 0 А.А. к ,νη Ν Ν С1 1.28 507 0 0
103 Ν-^Ν ΗΝ'^'-^''С! οάι Ν Ν ^|£ А] Р 1.95 370 ++ 0
104 Ν'^'Ν 0 (Γ^Τί р С! 2.25 465 +++ +++
105 Ν^Ν 0 р 0X0 Р 2 13 449 +++ ++
106 Ν 'Ν ΐΡγ\ р ν м^''С ρ 1.25 351 +++ ++
- 29 022064
107 N N О 1.24 450 +++ +++
ην^ 00 Ν Ν 1= >Чн, Р
108 О 0^° г_ Ζ^Ν СХ> N Ί Р φ С1 1.87 433 ++ +
109 ν'·ν 0 .АЛД рЛ ΐ ΗΎ° кЛЛф V С1 1.99 524 +++ +++
110 Н^М 0 ηνΛΛΑ рЛ С1 1.35 424 +++ +++
111 кД о мАДА^ рх ρΗ С1 1.37 492 +++ +++
112 НГГ гА Ар Λ ^А .Ν. Ί Τ V 01 1.38 452 +++ +++
- 30 022064
113 чнТО о ЕАТО гЛ ι е ТО, ТО, ТОх N N ТОЧ Р 1.12 475 +++ +++
114 Ν^Ν О «тол ТОТО'ТО|^ТО. 1.92 431 +++ ++
115 Ν^':Ν 0 ТОТОТО ίΎι ι ’и'·ν' ·-''·':·| 1.19 458 +++ ++
116 Η,τ'Ογ.ο, о\г Р 1.47 393 + 0
117 Ν^Ν О „„ААТОр, (ΓΎί р -θ Р 1.31 476 +++ +++
118 ΗΝ-Ογ8'·- оЗто Р 1.51 392 ++ +
- 31 022064
119 „Ал 1 23 449 + 0
Си ХО с Р V Р X I
120 νΆ 1 27 438 ++ ++
ΗΝ ах νΌ н ί
и Л н^Х ΧχγίΑ4 Ίί
кх
С1
121 Ν'Χ Ν 1 65 395 +++ +++
«ΛΑ
Сх Ό. Ρ
X' 'Ν ГЙ
Χϋ
С1
122 О ''Ν О 0 Р Ψ Η Α Ό 1 25 475 + 0
Р
123 г Ν 1 33 303 ++ ++
НГ-Х'^
•-Χό I Ό
|Ι Ί <Х. Ό 0
124 (АХ 1 93 449 + 0
ΜΝ ах Η
XX т
χ·^χ Хх Ί
Хч,
с
125 ох 1 83 369 +++ +
II ньХ'' Οχΐ
о -Ό, Ρ
ν ^кГХ X
X
Ρ
- 32 022064
126 II ж Ά. -, Ν Ν у Ν >> 3 С1 2,02 451 ++ ++
127 Ν' 2 ΗΝ^ ^'Ν ,ХУ~ 1,30 478 + +
Η
Η Ρ
^Ν' <Α Ν Ίί
С1
128 ζ 1.55 407 0 0
Λ жк ,Ο ·,
Τ Ί
Γ X. 0 3 ρ
-Ж-Ж-, Α
ж
Ρ
129 ’^Ν 1.35 359 +++ ++
Γ\
[Γ^ ιΧ Ρ
η
ο
Ρ
130 Ν Ж 1.77 496 +++ +++
2 Н1Г ^<Α· Λ
π Ρ ΗΎ° 0 1
Ν
α.
С1
131 нА 2,04 562 +++ +++
X Λ
Η 2
ιΧ Ρ <
[I . Щч» Ν уХ ™γψ 0 1
С1
- 33 022064
132 0 пА ι ^Ν'^'Ν'^ηρ^ι С1 1.16 491 + +
133 ιΓ^Τί ΐ С1 1.18 491 +++ +++
134 А Α Αι рд I ΗΥΥ к Υ о Μ Ν 'X > С1 2.12 552 0 0
135 Ν^'Ν 0 нЛАА πΑρΗ ΝΗ! '''''Υ^Ι. С1 1.40 452 +++ ++
136 Ν'''^'Ν О ην-Υ^'Υ’ пА рн Υ С1 1.40 452 ++ ++
137 Ν^Ν ΗνΆΑ^μ^ ОХЕ Ρ 1.56 379 0 0
- 34 022064
13В Ν^Ν 1.47 409 ++ ++
ΗΐΟ θά Ν Ν χ^, ο Ά Ρ °· Ά, •Α Ρ
139 Ο=Ν < 0 С Ά /’-Ν Ο 1.83 420 +++ +
ιΓ^Τ Ά Ν Ρ τψ
С1
140 ΗΝ 0 νθ -Ά аУ 1.69 403 +++ +++
Ο Ν Ά, 'π Ρ φ
С1
141 θ' ηΛ ΓΥχ 1 Ά ь Ρ XV 1.23 476 +++ ++
А χ
Ρ
142 V Со С Ον о А 1.30 501
ο Ν θΟ
С1
143 ΗΝ^ οό Ν Ν 0х Α- 1 Ν 0 1 А Ν ΜΗ, Η 2 Ρ Ά у Ρ 1.30 393 +++ +++
- 35 022064
144 Вг / О N 00 N N -= Ν Ρ V С1 1.61 454 +++ +++
145 γΑν 1.56 361 0 0
ΓΎί
к А. А, N N Л~о
146 А 1 1.43 500 ++ ++
ОС Ί Р
ν<ιΓΗ АА
С1
147 Ν^Ν оЗ н а Ν N /—о 1.22 430 + 0
148 N 1.39 470 0 +
'А' ’О'А А с А
Ύ О
149 N НМ |:''1 1а N Н Р
•Ά-. Ά
Р
150 ΑΆ о оЗ/ а N N Р
151 ηνΑ г
152 АА ΗΝ^’'^'^ΝΗ2 А аа.__
Чрезвычайно предпочтительные варианты осуществления представляют соединения формул (I) и/или (II) с номерами 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 60, 62, 63, 65, 67, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 80, 81, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 98, 99, 100, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 117, 121, 125, 129, 130, 131, 133, 135, 139, 140, 141, 143, 144.
Нафтиридиновые производные в соответствии с формулой (I) и исходные вещества для их получения соответственно получают с помощью методов, известных рег 8е, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеи-^еу1, МеШойеи йег огдатксйеи Сйеш1е [Методы органической химии], Оеогд-ТЫете-Уег1ад, Штутгарт), то есть в условиях реакций, которые известны и прием- 36 022064 лемы для указанных реакций.
Некоторые ссылки касаются синтеза [1,8]нафтиридинов. 2-Аминоникотиновые кислоты являлись исходной точкой для синтеза 2-алкил/арил-3-алкоксикарбонил-[1,8]нафтиридин-4-она (ЖодгаГох I. Огд. СЬет. 66(12): 4413-4415 (2001)). Исходное вещество для 2,4-дигидрокси-[1,8]нафтиридина (или его таутомеров) может быть пиридином, который преобразовывают аминированием в положении 2, подобным реакции Чичибабина, получая 2-аминопиридин (МсОЫ, А4у. Не1егосус1. СЬет. 44: 2-79 (1988)). Промежуточное соединение также может быть 2-аминоникотиновой кислотой, ее сложными эфирами, ее амидами или ее нитрилом или тиогалометильным производным. Кроме того, превращение производного никотиновой кислоты в положении 2, например галогенирование, с получением производных 2-галоникотиновой кислоты, например, обеспечит специалист в данной области техники исходя из соответствующих промежуточных соединений. Промежуточное соединение будет содержать либо модифицированную аминогруппу в положении 2, либо следующее промежуточное соединение может быть продуктом реакции 3-карбоксильного функционального эквивалента. Несколько методов, исходя из 2аминопиридина, описывают синтез 2-алкил [1,8]нафтиридин-4-онов (Ν;·ιί1<, ВюсЬетМгу (Индия) 1(3): 126-132 (2007); Ν;·ιί1<, Огдатс СЬетМгу (Индия) 3(3): 125-129 (2007); ВагЬи, АикЧаЬаи I. СЬет. 37(5): 1065-1073 (1984)). Синтез [1,8]нафтиридинов, сперва описанный Ко11ег, СЬет. Вег. 60В: 407-410 (1927), через метил-2,4-дигидрокси-3-карбоксилат, полученный путем использования 2-аминометилникотината и диэтилмалоната, и, далее, путем обработки сильным щелочным основанием и теплом. Работа в параллельном режиме с получением других [1,8]нафтиридинов проводилась 8е14е, СЬет. Вег. 59: 2465-2473 (1926)). 4-Гидрокси-[1,8]нафтиридин-2-он описан в качестве побочного продукта реакции 2аминопиридина с малоновыми сложными диэфирами с получением главным образом 4-гидроксипирдо[1,2-а]пиримидин-2-она (АЬа88, Не!егосус1 СЬет. 18(1): 19-27 (2007)). Продукты реакции 4гидрокси-пиридопиримидин-2-оны могут использоваться для перегруппировки в [1,8]нафтиридины или могут быть перегруппированы ίη δίΐιι (8сЬоЬег, ί. НеЮгосусЬс СЬет. 25(4): 1231-1236 (1988)).
Применение 4-гидрокси-[1,8]нафтиридин-2-она (или его таутомеры) для получения новых производных и их синтез был также описан (МоЬатеф I. 8егЬ. СЬет. 8ос. 58(12): 1003-1009 (1993)).
Также при этом можно применять разнообразные варианты, известные рег 8е, но о которых здесь подробно не упоминается. При необходимости, исходные вещества могут быть также образованы ίη-δίίπ, оставив их в невыделенном состоянии в сырой реакционной смеси, но с непосредственным дальнейшим их превращением в соединение в соответствии с изобретением. С другой стороны, можно проводить реакцию постадийно.
Реакции предпочтительно проводят в основных условиях. Подходящими основаниями являются оксиды металлов, например оксид алюминия, гидроксид щелочного металла (гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития, среди прочего), гидроксид щелочно-земельного металла (гидроксид бария и гидроксид кальция, среди прочего), алкоголяты щелочных металлов (этилат калия и пропилат натрия, среди прочего) и некоторые органические основания (пиперидин или диэтаноламин, среди прочего).
Реакцию обычно проводят в инертном растворителе. Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенное предпочтитение отдают воде, ТГФ, трет-бутанолу, трет-амиловому спирту, ΝΜΡ, триэтиламину и/или диоксану.
В зависимости от используемых условий время проведения реакции находится в пределах от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в пределах -30 и 140°С, обычно между -10 и 130°С, особенно предпочтительно между 30 и 125°С.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который включает стадии:
(а) введения в реакцию соединения формулы (IV)
- 37 022064 где Р7 означает На1, ΟΥ или ΝΥΥ;
Р2, Р3, Р4, На1 и Υ имеют значение, определенное выше, с соединением формулы (V)
(V) где X, Р1, V ν2, V V и \У6 имеют значение, определенное выше, при условии, что Р1, Р5 вместе исключены, с получением соединения формулы (I)
где X, Р1, Р2, Р3, Р4, νι, ν2, ν3, ν5 и ν6 имеют значение, определенное выше, при условии, что Р1, Р5 вместе исключены, и необязательно (Ь) превращения соединения - основания или кислоты формулы (I) в его соль.
Нафтиридиновые производные формулы (I) доступны путем, упомянутым выше. Исходные вещества, включая соединения формул (IV) и (V), обычно известны специалисту в данной области или они могут быть легко получены с помощью известных методов.
Предпочтительными исходными веществами являются соединения формулы (Щ-А)
где Р2, Р3, Р4 и На1 имеют значение, определенное выше.
Другими предпочтительными исходными веществами являются соединения формулы (IV), особенно соединения формулы (Щ-А), где Р2 означает фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, С^ ΝΥΥ, ΟΥ, =Ο; и Р3, Р4, Р7, На1 и Υ имеют значение, определенное выше.
В частности, соединения формулы (Щ-А) доступны двумя разными путями. В первом варианте осуществления путей синтеза соединения формулы (Щ-А) могут быть получены с помощью способа (А), который включает стадии:
(а) введения в реакцию соединения формулы (VI)
где Р3 и Р4 имеют значение, определенное выше, в щелочной среде с соединением формулы (VII)
С1
(VII) где Р2 имеет значение, определенное выше,
- 38 022064 с получением соединения формулы (VIII)
где К2, К3 и К4 имеют значение, определенное выше, (Ь) введения в реакцию соединения формулы (VIII) в щелочной среде с получением соединения формулы (IX)
где К2, К3 и К4 имеют значение, определенное выше, (с) введения в реакцию соединения формулы (IX) с галогенирующим агентом с получением соединения формулы (!У-А)
где К2, К3, К4 и На1 имеют значение, определенное выше, и необязательно (ά) превращения соединения - основания или кислоты формулы (^-А) в его соль.
Более подробно, исходя из 2-амино-3-ацетилпиридина формулы (VI) по реакции ацетилирования бензойным арил/гетарильного производным формулы (VII), подобным хлорангидриду 6-метил пиридин2-карбоновой кислоты, получают 2-ароиламидо-3-ацетилпиридин формулы (VIII), подобный 6метилпиридин-2-карбоновая кислота-(3-ацетилпиридин-2-ил)амиду, который циклизуют при обработке сильным основанием, предпочтительно ΚΟΒιιΙ, с получением 2-арил/гетарил-[1,8]нафтиридин-4-онов формулы (IX), подобных 2-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-ону. Галогенирование δΟ№12, δΟ2На12, ΡΟ№13 и/или РНа15, где На1 имеет значение, определенное выше, предпочтительно С1 или Вг, более предпочтительно ΡΟΟ3, дает реакционноспособное промежуточное соединение формулы (ГУ-А). Последний используют для катализируемых сильным основанием, предпочтительно катализируемых ΚΟΒιιΙ, и/или катализируемых Ρά0 сочетаний анилинов или гетариламинов формулы (V), в частности аминопиридинов, аминопиримидинов, подобных 4,6-диамино пиримидинам, или аминотриазинов, подобно, как в реакции Бухвальда-Хартвига, с получением конечных соединений типа (I), подобных [2-(6метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-(6-метилпиримидин-4-ил)амину.
Во втором варианте осуществления путей синтеза соединение формулы (^-А) может быть получено с помощью другого способа (В), который включает стадии:
(а) взаимодействия галогенирующего агента с соединением формулы (X)
где К3 и К4 имеют значение, определенное выше,
- 39 022064 с получением соединения формулы (XI)
где КЗ, К4 и На1 имеют значение, определенное выше, (Ь) введения в реакцию соединения формулы (XI) с соединением, выбранным из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, оловоорганические соединения и трифлаты бора, каждое из которых замещено посредством К2, который имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (!У-А)
где К2, КЗ, К4 и На1 имеют значение, определенное выше, и необязательно (с) превращения соединения - основания или кислоты формулы ДУ-А) в его соль.
Более подробно, 4-гидрокси-[1,8]нафтиридинон формулы (X) или его таутомеры превращают в 2,4гало-[1,8]нафтиридин формулы (XI) путем обработки одним или несколькими галогенирующими агентами, предпочтительно РОС13 или РОВг3 и/или соответствующим РНа15, где На1 имеет значение, определенное выше. Обработка 2,4-дигало-[1,8]нафтиридина формулы (X) с использованием РДО катализа бороновой кислотой, или сложным эфиром бороновой кислоты типа (ί), или подобными химическими реагентами, оловоорганическими соединениями типа (ίί), или трифлатами бора типа (ίίί) приводит к 2арил/гетарил-4-гало-[1,8]нафтиридину формулы ДУ-А). Последний может быть введен в реакцию с анилином/гетариламином формулы (У) с получением 2-арил/гетарил-4-гетариламино-[1,8]нафтиридина, подобного 2-(2-фтор, 5-хлорфенил)-4-(3-метоксипиридил)-4-амино-[1,8]нафтиридину.
Исходные вещества способа (В), включая соединение формулы (X), обычно известны специалисту в данной области или они могут быть легко получены с помощью известных методов. В частности, соединения формулы (X) доступны разными путями. В первом варианте осуществления путей синтеза соединения формулы (X) могут быть получены с помощью способа (С), который включает стадии:
(а) взаимодействия ацетилирующего реагента с соединением формулы (XII)
где К3 и К4 имеют значение, определенное выше, с получением соединения формулы (XIII)
где К3 и К4 имеют значение, определенное выше, (Ь) введения в реакцию соединения формулы (XIII) в основных условиях с получением соединения формулы (X) или таутомера формулы (Х-А)
- 40 022064 где К3 и К4 имеют значение, определенное выше, и необязательно (с) превращения соединения - основания или кислоты формулы (Х-А) в его соль.
Более подробно, исходя из сложных эфиров никотиновой кислоты формулы (XII), полученных из никотиновой кислоты путем этерификации, по реакции с ацетилирующими реагентами, предпочтительно Ас0Е!, АсС1, Ас20, Ас-имидазолом, ацетилморфолином, Ас-СЫ или уксусной кислотой, в условиях сочетания (дегидратирования) получают производные сложного эфира ацетамидоникотиновой кислоты формулы (XIII), которые могут быть циклизованы в основных условиях, например, путем использования КЫ(§1Ме3)2 в растворителе, подобном ТГФ и/или толуолу, с получением тетрагидро-[1,8]нафтиридин2,4-дионов формулы (X), или таутомерных форм формулы (Х-А), которые подвергают дальнейшей обработке, подобной способу В.
Сложные эфиры формулы (XII) могут быть получены путем алкоголиза соединения формулы (XXIII)
где К3 и К4 имеют значение, определенное выше, которое может быть образовано из кислот с помощью методик фосгенирования.
Во втором варианте осуществления путей синтеза соединения формулы (X) могут быть получены с помощью способа (Ό), который включает стадии:
(а) введения в реакцию соединения формулы (XII)
где К3 и К4 имеют значение, определенное выше,
где Е означает ΟΥ или ΝΥΥ;
Υ имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (XV)
где Е означает 0Υ или ΝΥΥ;
Υ, К3 и К4 имеют значение, определенное выше,
- 41 022064 (Ь) введения в реакцию соединения формулы (XV) в растворителе и в щелочных условиях с получением соединения формулы (XVI)
где Е означает ΟΥ или ΝΥΥ;
Υ, К3 и К4 имеют значение, определенное выше, (с) введения в реакцию соединения формулы (XVI) в кислых или щелочных условиях с получением соединения формулы (X) или таутомера формулы (Х-В)
где К3 и К4 имеют значение, определенное выше, и необязательно (с) превращения соединения - основания или кислоты формулы (Х-В) в его соль.
Более подробно, исходя из сложного эфира никотиновой кислоты формулы (XII) и реакции с производными малоновой кислоты формулы (XIV) в присутствии растворителя и основания, образуются производные ацилмалоновой кислоты формулы (XV), которые могут быть циклизованы в основных условиях в растворителе с образованием производных тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2,4-дион-3-карбоновой кислоты или ее таутомерных форм формулы (XVI). После кислотного или щелочного гидролиза/омыления и декарбоксилирования образуется 2-гидрокси-[1,8]нафтиридин-4-он формулы (Х-В) или его таутомеры, которые можно подвергнуть дальнейшей обработке, подобной способу В. Альтернативно, нафтиридиноны формул (X), (Х-А) и (Х-В) можно получить по реакции соответствующего пиридин4-ил-амина с хлорангидридом сложного моноэфира малоновой кислоты (то есть МеОСОСН2СОС1) или диэтилмалонатом (то есть СН2(СООЕ!)2) с последующим омылением, например, с помощью №ЮН и циклизацией, опосредствованной полифосфорной кислотой (РРА).
В другом аспекте получения производного нафтиридина формулы (I) соединения формулы (V) доступны следующим путем. В первом варианте осуществления пути синтеза 2-замещенные 4аминопиридины формулы (V) могут быть получены с помощью способа (Е), который включает стадии:
(а) введения в реакцию 2-бром-4-нитропиридин-Х-оксида с соединением формулы Н-Кб, где Кб имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (XVII)
где Кб имеет значение, определенное выше, (Ь) введения в реакцию соединения формулы (XVII) в восстанавливающих условиях с получением соединения формулы ^-А)
где Кб имеет значение, определенное выше, и необязательно (с) превращения соединения - основания или кислоты формулы (^А) в его соль.
Более подробно, синтез 2-замещенных 4-аминопиридинов начинают, например, из коммерческого
2-бром-4-нитропиридин-Х-оксида, который вводят в реакцию со спиртом, фенолом, амином или анили- 42 022064 ном в основных условиях с получением соединения формулы (XVII), подобного простым эфирам или аминам, которое может быть восстановлено до соответствующих производных 4-аминопиридина формулы (^А).
Во втором варианте осуществления пути синтеза 3-замещенные 4-аминопиридины формулы (V) могут быть получены с помощью способа (Р), который включает стадии:
(а) введения в реакцию 3-фтор-4-нитропиридин^-оксида или соответствующего 3-бром производного с соединением формулы Н-Р5, где Р5 имеет значение, определенное выше, с получением соединения формулы (XVII)
где Р5 имеет значение, определенное выше, (Ь) введения в реакцию соединения формулы (XVIII) в восстанавливающих условиях с получением соединения формулы (У-В)
где Р5 имеет значение, определенное выше, и необязательно (с) превращения соединения - основания или кислоты формулы Ш-В) в его соль.
Более подробно, синтез 3-замещенных 4-аминопиридинов начинают, например, из коммерческого 3-фтор-4-нитропиридинП-оксида или соответствующего 3-бром производного, которое вводят в реакцию со спиртом, фенолом, амином или анилином в основных условиях с получением промежуточного соединения формулы (XVIII), подобного простым эфирам или аминам, которое может быть восстановлено до соответствующих производных 3-замещенного 4-аминопиридина формулы ^-В).
Соответственно любое соединение формул (IV)-(XVШ) может быть очищено, обеспечено в качестве промежуточного продукта и использовано в качестве исходного вещества для получения соединений формулы (I). Предпочтительно, однако, то, что соединения формул (IV), (V), (IX), (X) и/или (XI) или их субформул обеспечиваются в качестве промежуточного продукта и используются в качестве исходного вещества для получения соединений формулы (I), более предпочтительно соединения формул (IV), (V), (IX) и/или (XI) или их субформул, наиболее предпочтительно соединения формул (IV) и/или (V) или их субформул. Весьма предпочтительные образцы промежуточных соединений для получения соединений формулы (I) выбирают из группы следующих соединений:
- 43 022064
Промежуточные соединения формулы (IV), где К2 означает фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, СЫ, ΝΥΥ, ΟΥ, =Ο; и К3, К4, К7, На1 и Υ имеют значение, определенное выше, при условии, что (ί) незамещенный фенил исключен, если К7 означает ΟΥ, и (ίί) незамещенный пиридил исключен, если К7 означает ΝΥΥ, могут быть получены с помощью другого способа (В'), который включает стадии:
(а) введения в реакцию соединения, выбранного из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, оловоорганические соединения и трифлаты бора, каждое из которых замещено посредством К2, который имеет значение, определенное выше, с соединением формулы ^ЬА)
где К3, К4; К7 и На1 имеют значение, определенное выше,
- 44 022064 с получением соединения формулы (IV)
где К2 означает фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, ΟΝ, ΝΥΥ, ΟΥ, =0;
КЗ, К4, К7, На1 и Υ имеют значение, определенное выше, при условии, что (ί) незамещенный фенил исключен, если К7 означает 0Υ, и (ίί) незамещенный пиридил исключен, если К7 означает ΝΥΥ, и необязательно (с) превращения соединения - основания или кислоты формулы (IV) в его соль.
Реакция соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) приводит, помимо всего прочего, к соединению формулы (I). Более подробно, соединение формулы (IV) можно ввести в реакцию с соединением формулы (V) с использованием сильного основания, предпочтительно К0Ви1, или соединения Рб0, подобно, как в реакции Бухвальда-Хартвига, с получением соединения формулы (I). Предпочтительно анилин формулы (V) подвергают реакции с получением конечного родоначального соединения, 2-К2-4Не!-амино-[1,8]нафтиридина, где К2 и Не! имеют значение, определенное выше.
Соединения формулы (I) можно модифицировать, например гидрировать или восстанавливать металлом, для удаления хлора или вводить в реакцию замещения и/или подвергать реакции с кислотой или основанием с получением соли, предпочтительно с сильной кислотой. Многочисленные документы и методы доступны и применимы для специалиста в данной области техники в отношении органической химии, химических стратегий и тактик, путей синтеза, защиты промежуточных соединений, методик расщепления и очистки, выделения и определения характеристик. Общие химические модификации известны специалисту в данной области техники. Галогенирование арилов или замещение гидроксигруппы галогенами в кислотах, спиртах, фенолах и их таутомерных структурах предпочтительно можно провести путем использования Р0С13 или §0С12, РС15, 802С12. В некоторых примерах также пригоден оксалилхлорид. Температуры могут изменяться от 0°С до температуры, устанавливающейся при нагревании с обратным холодильником в зависимости от задачи - галогенировать пиридоновую структуру, или карбоновую кислоту, или сульфоновую кислоту. Время реакции также будет регулироваться в диапазоне от минут до нескольких часов или даже длиться всю ночь. Подобным образом, алкилирование, образование простых эфиров, образование сложных эфиров, образование амидов известно специалисту в данной области техники. Арилирование арилбороновыми кислотами может быть выполнено в присутствии Рбкатализатора, подходящего лиганда и основания, предпочтительно карбонатной, фосфатной, боратной соли натрия, калия или цезия. Также могут использоваться органические основания, подобные Ε!3Ν, ОГРБА или более основному ΌΒυ. Растворитель также можно варьировать, выбирая из толуола, диоксана, ТГФ, диглима, моноглима, спиртов, ДМФА, ΌΜΑ, ИМР, ацетонитрила, в некоторых случаях даже воды и других. Обычно используемые катализаторы, подобные Рб(РРЬ3)4, или Рб(0Ас)2, РбС12 - тип предшественников Рб0 катализаторов привели к большому количеству комплексов с более эффективными лигандами. В реакциях С-С арилирования вместо бороновых кислот и сложных эфиров (сочетание Стилла), полезны соли арил-трифторбората калия (сочетание Сузуки-Мияура), органосиланы (сочетание Хияма), реактивы Гриньяра (Кумада), цинкорганические соединения (сочетание Негиши) и оловоорганические соединения (сочетание Стилла). Этот опыт работы может быть перенесен и на Ν- и Оарилирование. Многочисленные документы и методы доступны и применимы для специалиста в данной области техники в отношении Ν-арилирования и даже электронодефицитных анилинов (В1всое и др. 1АС8 130: 6686 (2008)) и в отношении арилхлоридов и анилинов (Роте и др. 1АС8 130: 13552 (2008), а также О-арилирования путем использования катализа Си и катализа Рб.
- 45 022064
В синтетическом подходе к 3-замещенным 4-амино ^гетероарил-[1,8]нафтиридинам модифицированные соединения формулы (I) могут быть получены с помощью способа (О), который включает стадии:
(а) введения в реакцию соединения формулы (XIX)
где Αι, Α2, Α5, Α6, К1, К2, К3 и К4 имеют значение, определенное выше, в условиях восстановления с получением соединения формулы (XX)
где Αι, Α2, Α5, Α6, К1, К2, К3 и К4 имеют значение, определенное выше, (Ь) введения в реакцию соединения формулы (XX) в условиях ацилирования с получением соединения формулы (XXI)
где О означает -СО-, -8Ο2-, -ΝΥ-ΟΟ-, -ΟΟ-ΝΥ-, -ОСО-, ΝΥ-8Ο2 или связь; К51 означает Υ, -АШΝΥΥ, -АШ-ΟΥ, Не!3, -ΟΟ-Κ2 или -ΟΟ-Не!2; и Α Α2, Α5, Α6, К1, К2, К3, К4, Υ, А1к, Не!2 и Не!3 имеют значение, определенное выше, (с) введения в реакцию соединения формулы (XXI) в условиях ацилирования, с дальнейшим превращением в кислых условиях, с получением соединения формулы (XXII)
где К51 означает Υ, -АШ-ΝΥΥ, -АШ-ΟΥ, Не!3, -ΟΟ-Κ2 или -ΟΟ-Не!2 и Α Α2, Α5, Α6, К2, К3, К4, Υ, А1к, Не!2 и Не!3 имеют значение, определенное выше, и необязательно (ά) превращения соединения - основания или кислоты формулы (XXII) в его соль.
Более подробно, 3-нитропиридин-4-ил-амин и подобные производные можно использовать для синтеза 2-К2-4-(3-нитропиридил-4-амино)нафтиридинов формулы (XIX), подобных [2-(2-фтор-5трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-(3-нитропиридин-4-ил)амину, из соответствующего промежуточного соединения формулы (IV), подобного 4-хлор-2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)[1,8]нафтиридину, в основных условиях, например, созданных посредством ΚΟΒιιΙ. или при катализе
- 46 022064
РДО. После восстановления 3-нитрофункции 3-аминосоединение может быть модифицировано, например алкилировано, карбаминировано, сульфамидировано, сульфамоилировано или ацилировано и последовательно бензимидазоилировано путем замыкания кольца с использованием обеих 3- и 4-аминогрупп. В частности, соединение формулы (XX) подвергают реакции в условиях ацилирования с активированным производным карбоновой кислоты, в частности хлорангидридом, ангидридом, активным сложным эфиром, активированным производным сульфоновой кислоты, карбонатом или изоцианатом. Впоследствии получающееся соединение формулы (XXI) подвергают реакции в условиях ацилирования с активированным производным карбоновой кислоты, с последующей обработкой кислотой для циклизации в начале образованного амида в соответствующий имидазол.
Альтернативно, для синтеза циклической мочевины, подобной 1-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)[1,8]нафтиридин-4-ил]-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-2-ону, можно использовать реакцию замыкания кольца с производными угольной кислоты, предпочтительно карбонилдиимидазолом, которая включает стадии:
(а) введения в реакцию соединения формулы (XX) с производным угольной кислоты с получением соединения формулы (XXII-Α)
и необязательно (Ь) превращения соединения - основания или кислоты формулы (XXII-А) в его соль.
На финальных стадиях вышеуказанных способов необязательно обеспечивают соль соединения в соответствии с формулами (I)-(XXII), предпочтительно формулы (I). Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений в соответствии с изобретением готовят главным образом при использовании традиционных способов. В случае если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений в соответствии с изобретением. Для некоторых соединений в соответствии с изобретением соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат, и др.; и алкили моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений в соответствии с изобретением включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
В свете изложенного выше можно увидеть, что выражения фармацевтически приемлемая соль и физиологически приемлемая соль, которые попеременно употребляются в настоящем изобретении в данной связи, предназначены для обозначения активного компонента, который включает соединение в
- 47 022064 соответствии с изобретением в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
Также объектом настоящего изобретения является применение соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для ингибирования АТФ-связывающих белков, в частности киназ. Термин ингибирование означает любое снижение активности киназы, которое основывается на действии специфических соединений согласно изобретению, способных взаимодействовать с целевой киназой таким образом, что становится возможным распознавание, связывание и блокирование. Соединения отличаются такой высокой афинностью по меньшей мере к одной киназе, что обеспечивает надежное связывание и предпочтительно полное блокирование киназной активности. Более предпочтительно вещества являются моноспецифическими для обеспечения исключительного и непосредственного распознавания в отношении выбранной отдельной целевой киназы. В контексте настоящего изобретения термин распознавание относится, не ограничиваясь следующим, к любому типу взаимодействия между специфическими веществами и целевым объектом, в частности ковалентному или нековалентному связыванию или ассоциации, таким как ковалентная связь, гидрофобные/ гидрофильные взаимодействия, силы Ван-дер-Ваальса, ионные пары, водородные связи, взаимодействия лиганд-рецептор и т.п. Такая ассоциация может также включать присутствие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Присутствующее взаимодействие рецептор/лиганд отличается высокой афинностью, высокой селективностью и минимальной или даже отсутствием перекрестной реактивности в отношении других целевых молекул для исключения нездоровых и вредных воздействий на объект, подвергаемый лечению.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения киназы относятся либо к группе тирозинкиназ, либо к группе серин/треонинкиназ. В предпочтительном варианте осуществления изобретения киназы выбирают из группы ΤΟΡβ, РИК1, Ме!, РКЭ1, ΜΓΝΚ1, 8АРК2-альфа, 8АРК2-бета, МКК1, ОСК, НЕК4, АЬК1, АЬК2, АЬК4, АЬК5 и ТЪК типа II. Более предпочтительно ингибирование серин/треонинкиназ. Наиболее предпочтительной киназой, которую следует ингибировать, является ΤΟΡβ рецепторная киназа.
Активность киназ является, в особенности, наполовину ингибированной, если концентрация соединений составляет менее чем 10 мкМ, предпочтительно менее чем 1 мкМ, более предпочтительно менее чем 0.1 мкМ. Такая концентрация также называется ^50.
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно обладают благоприятной биологической активностью, которую легко продемонстрировать с помощью исследований на основе ферментов, например исследований, описанных в данном изобретении. В таких исследованиях на основе ферментов соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют и вызывают ингибирующее действие, которое обычно подтверждается значениями Κ\0 в подходящем интервале, предпочтительно в микромолярном интервале и более предпочтительно в наномолярном интервале.
Как обсуждалось в данном изобретении, эти пути передачи сигналов значимы для различных заболеваний. Таким образом, соединения в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения заболеваний, которые зависят от указанных путей передачи сигналов путем взаимодействия с одним или несколькими указанными путями передачи сигналов. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве промоторов или ингибиторов, предпочтительно в качестве ингибиторов, путей передачи сигналов, описанных в данном изобретении, предпочтительно ΤΟΡβ пути передачи сигнала.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях ίη νί!Γο. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях ίη νίίτο можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки.
Для идентификации пути сигнальной трансдукции и определения взаимодействия между различными сигнальными путями различными учеными были разработаны приемлемые модели или модельные
- 48 022064 системы, например модели на основе культур клеток (например, 1<Н\уа]а и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, А1Ше и др., Οηοο^^, 2001, 20, 7064-7072). С целью определения определенных этапов в каскаде сигнальной трансдукции можно использовать соединения, которые влияют на этот процесс, для модуляции сигнала (например, δ^ρ^ηδ и др., ВюсЕетюа1 I., 2000, 351, 95-105). Соединения в соответствии с изобретением могут также быть полезными в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназы путей сигнальной трансдукции у животных и/или на моделях культур клеток, а также на любом из клинических расстройств, указанных в данном изобретении.
Измерение киназной активности представляет собой методику, хорошо известную любому специалисту в данной области. Общие аналитические системы для определения киназной активности с субстратами, например гистоном (например, А1е881 и др., ΡΕΒδ Ьей. 1996, 399, 3, с. 333-338) или основным миелиновым белком описаны в литературе (например, Сатро5-Соп/а1е/, К. и С1еппеу, 1г., ГК. 1992 I. Βίο1. СНет. 267, с. 14535).
Для идентификации ингибиторов киназ доступными являются различные аналитические системы. В исследовании сцинтилляционной схожести (δθΓ§ и др., I. о£ Вюто1еси1аг δс^ееη^η§, 2002, 7, 11-19) и анализе флэш-планшетов измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с γΑΤΦ. В присутствии ингибиторного соединения выявляется снижение радиоактивного сигнала или не выявляется сигнала вообще. Кроме того, в качестве аналитических способов являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТКРКЕТ) и флуоресцентной поляризации (РР) (δϊ11δ и др., I. о£ Вюто1еси1аг δс^еетη§, 2002, 191-214). В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЬКА используются специфические фосфоантитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции.
Применение в соответствии с предыдущими абзацами описания может быть осуществлено либо ίηνίίΐΌ либо ίη-νί\Ό моделями. Ингибирование можно контролировать с помощью методов, описанных в данном описании. Применение ίη-νί!ΐΌ предпочтительно осуществляют по отношению к людям, которые страдают от злокачественного новообразования, опухолевого роста, метастатического роста, фиброза, рестеноза, ВИЧ-инфекции, нейродегенеративных расстройств, например болезни Альцгеймера, атеросклероза, воспаления и нарушений заживления ран, ангиогенеза, сердечно-сосудистой системы, костей, ЦНС и/или ПНС. Тестирования некоторых специфических соединений и/или их производных делает возможным отобрать тот активный компонент, который является наиболее подходящим для лечения обследуемого. Доза т-^Ао выбранного производного преимущественно предварительно устанавливается в зависимости от восприимчивости киназы и/или тяжести заболевания соответствующего субъекта исходя из данных ίη-νίίΐΌ. Поэтому терапевтическая эффективность является заметно повышенной. Кроме того, последующее изложение данного описания относительно применения соединений в соответствии с формулой (I) и их производных для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга считается действенным и применимым без ограничений к использованию соединения для ингибирования киназной активности, при целесообразности.
Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, которое содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически применимые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
В контексте изобретения вспомогательное вещество означает каждое вещество, которое делает возможным, усиливает или модифицирует специфическую реакцию против активного компонента изобретения при введении совместно, одновременно или последовательно. Известными вспомогательными веществами для инъекционных растворов являются, например, алюминиевые композиции, такие как гидроксид алюминия или фосфат алюминия, сапонины, такие как Οδ21, мурамилдипептид или мурамилтрипептид, белки, такие как гамма-интерферон или ΤΝΡ, М59, сквален или полиолы.
Следовательно, изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного компонента эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулой (I) и/или его физиологически приемлемые соли вместе с фармацевтически переносимыми вспомогательными веществами.
Лекарственное средство, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав в контексте изобретения означает любой агент в области медицины, который включает одно или несколько соединений формулы (I) или его препараты и может использоваться в профилактике, терапии, последующем наблюдении или реабилитации пациентов, которые страдают от заболеваний, которые связаны с активностью киназы таким образом, что патогенные модификации их общего состояния или состояния отдельных участков организма могут устанавливаться, по меньшей мере, временно.
Кроме того, активный компонент можно вводить отдельно или в комбинации с другими методами лечения. Синергетического эффекта можно достичь с использованием более чем одного соединения в фармацевтической композиции, то есть соединение формулы (I) объединяют по меньшей мере с одним другим агентом в качестве активного компонента, которым является либо другое соединение формулы
- 49 022064 (I) или соединение другого структурного остова. Активные компоненты можно использовать либо совместно, либо последовательно.
Данные соединения пригодны для комбинирования с известными противораковыми агентами. Эти известные противораковые агенты включают следующие: (1) модуляторы эстрогеновых рецепторов, (2) модуляторы андрогеновых рецепторов, (3) модуляторы ретиноидных рецепторов, (4) цитотоксические средства, (5) антипролиферативные средства, (б) ингибиторы пренилпротеин-трансферазы, (7) ингибиторы НМО-СоА редуктазы, (8) ингибиторы ВИЧ протеазы, (9) ингибиторы обратной транскриптазы и (10) другие ингибиторы ангиогенеза. Данные соединения особенно пригодны для введения одновременно с лучевой терапией. Синергетические эффекты ингибирования УБОР в комбинации с лучевой терапией описаны в данной области техники (см. АО 00/б118б).
Соединения по изобретению могут использоваться в комплекте (наборе), состоящем из отдельных пакетов эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Фармацевтическую композицию согласно изобретению изготавливают известным способом с использованием обычных твердых или жидких носителей, разбавителей и/или добавок и обычных вспомогательных веществ для фармацевтических технологий и с соответствующей дозировкой. Количество вещества наполнителя, которое объединяют с активным компонентом для получения единичной лекарственной формы, варьирует в зависимости от хозяина, которого подвергают лечению, и конкретного способа введения. Подходящие наполнители включают органические или неорганические вещества, которые являются пригодными для разных путей введения, такие как энтеральный (например, пероральный), парентеральный или местное нанесение, и которые не взаимодействуют с соединениями формулы (I) или их солями. Примерами подходящих наполнителей являются вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерол триацетат, желатин, углеводы, например лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелиновое масло.
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевые пены или пенистые пищевые продукты или жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию вводят перорально или парентерально, более предпочтительно перорально. В частности, активный компонент обеспечивают в растворимой в воде форме, такой как фармацевтически приемлемая соль, что означает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Кроме того, соединения формулы (I) и их соли могут быть лиофилизованы и полученные в результате лиофилизаты используют, например, для изготовления препаратов для инъекции. Указанные препараты могут быть стерилизован- 50 022064 ными и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как белки-носители (например, сывороточный альбумин), смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, наполнители, хелатирующие агенты, антиоксиданты, растворители, связывающие агенты, суспендирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли (для воздействия на осмотическое давление), буферные вещества, красители, ароматизаторы и одно или несколько дополнительных активных веществ, например один или несколько витаминов. Добавки являются широко известными в уровне техники и используются в разнообразных составах.
Термины эффективное количество или эффективная доза или доза взаимозаменяемо используются в данном изобретении и означают количество фармацевтического соединения, которое обладает профилактически или терапевтически важным действием на заболевание или патологические состояния, то есть которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологический или медицинский ответ, искомый или желаемый, например, исследователем или медиком. Профилактическое действие уменьшает вероятность развития заболевания или даже предотвращает возникновение заболевания. Терапевтически важное действие частично снимает один или несколько симптомов заболевания или частично или полностью возвращает к соответствующему(-щим) норме одному или нескольким физиологическим или биохимическим параметрам, связанному(-ным) с или являющимися(-мся) причиной заболевания или патологических состояний. Кроме того, выражение терапевтически эффективное количество означает количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил это количество, имеет следующие последствия: улучшенное лечение, излечение, предотвращение или устранение заболевания, синдрома, состояния, недуга, нарушения или побочных эффектов или также снижение развития заболевания, недуга или нарушения. Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые являются эффективными для усиления нормальной физиологической функции.
Соответствующая доза или диапазон доз для введения фармацевтической композиции в соответствии с изобретением является достаточно высоким для достижения желаемого профилактического или терапевтического действия для ослабления симптомов вышеуказанных заболеваний, злокачественного новообразования и/или фиброзных заболеваний. Необходимо понимать, что специфический уровень дозы, частота и промежуток между введениями любому конкретному человеку будет зависеть от различных факторов, включая активность используемого специфического соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и пути введения, скорости выведения, лекарственной комбинации и тяжести конкретного заболевания, в отношении которого применяют специфическую терапию. Используя широко известные средства и методы, точная доза может быть определена специалистом в данной области техники как предмет обычного эксперимента. Предыдущее изложение данного описания является действенным и применимым без ограничений к фармацевтической композиции, которая содержит соединения формулы (I), при целесообразности.
Фармацевтические составы можно вводить в форме единиц дозирования, которые содержат заданное количество активного компонента в перерасчете на единицу дозирования. Концентрация профилактически или терапевтически активного компонента в составе может варьировать от приблизительно 0.1 до 100 мас.%. Предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли вводят в дозах приблизительно от 0.5 до 1000 мг, более предпочтительно от 1 до 700 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 100 мг в перерасчете на единицу дозирования. Обычно такой диапазон доз подходит для общего ежедневного введения. Другими словами, ежедневная доза предпочтительно составляет приблизительно 0.02-100 мг/кг массы тела. Однако специфическая доза для каждого пациента зависит от множества факторов, как уже было описано в данном изобретении (например, в зависимости от состояния, которое подвергают лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента). Предпочтительными составами единичной дозы являются те, которые содержат ежедневную дозу или частичную дозу, как указано выше, или ее соответствующую фракцию активного компонента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа можно приготовить с помощью способа, обычного известного в области фармацевтики.
Несмотря на то что терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением в конечном счете должно быть определено лечащим врачом или ветеринаром с учетом многих факторов (например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и тяжесть состояния, природу лекарственного средства и способ введения), эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения неопластического роста, например, карциномы ободочной кишки и карциномы молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобрете- 51 022064 нием рег 8е. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящем изобретении.
Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии. В соответствии с изобретением соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли являются пригодными для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются киназной активностью. В частности, предпочтительно заболевания выбраны из группы злокачественного новообразования, опухолевого роста, метастатического роста, фиброза, рестеноза, ВИЧинфекции, нейродегенеративных расстройств, атеросклероза, воспаления и нарушения заживления ран, ангиогенеза, сердечно-сосудистой системы, костей, ЦНС и/или ПНС. Следует понимать, что хозяин соединения включен в объем правовой охраны настоящего изобретения.
Особенно предпочтительным является лечение и/или мониторинг опухоли и/или злокачественного новообразования. Опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей чешуйчатого эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы, шеи, пищевода, шейки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, гортани и/или легкого.
Кроме того, опухоль предпочтительно выбирают из группы аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, карциномы ободочной кишки и карциномы молочной железы. Кроме того, предпочтительным является лечение и/или мониторинг опухоли крови и иммунной системы, более предпочтительно лечение и/или мониторинг опухоли, выбранной из группы острой миелоцитарной лейкемии, хронического миелоидного лейкоза, острой лимфатической лейкемии и/или хронической лимфатической лейкемии. Такие опухоли также могут называться злокачественными новообразованиями в контексте изобретения.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения вышеуказанные опухоли являются солидными опухолями.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) применяют для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга ретровирусных заболеваний или для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга ретровирусных заболеваний, соответственно предпочтительно ретровирусных иммунных заболеваний, более предпочтительно ВИЧ-инфекции. Агент вводят либо для уменьшения вероятности инфекции либо для предотвращения инфекции у млекопитающего с ретровирусом и возникновения заболевания заранее или для лечения заболевания, вызванного инфекционным агентом. В частности, более поздние стадии вирусной интернализации возможно ослабить и/или предотвратить. Целью профилактической прививки является уменьшение вероятности инфекции или предотвращение инфекции с ретровирусом после инфильтрации отдельных вирусных представителей, например, в рану, так что последующее распространение вируса точно уменьшено или он даже полностью инактивирован. Если пациент уже инфицирован, терапевтическое введение осуществляют для инактивации ретровируса, который присутствует в организме или для прекращения распространения. Можно успешно бороться с многочисленными ретровирусными заболеваниями с помощью применения соединений в соответствии с изобретением, в частности СПИДом, вызванным ВИЧ.
Соединения нафтиридина в соответствии с настоящим изобретением также пригодны для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания почек, заболевания печени, синдромы, связанные с легочным фиброзом, коллагеновые сосудистые расстройства, заболевания глаз, образование излишнего или гипертрофического рубца в дерме, нарушения желудочно-кишечного тракта, хроническое рубцевание брюшины, неврологические состояния, заболевания суставов, заболевания, которые нуждаются в улучшении функции легких и заболевания из провоспалительного ответа, фибропролиферативного ответа или и того и другого.
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются киназной активностью. Кроме того, изобретение относится к применению соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются киназной активностью. Кроме того, соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли можно использовать в качестве промежуточных соединений для приготовления дополнительных активных компонентов лекарственного средства. Лекарственное средство предпочтительно приготавливают нехимическим способом, например, путем объединения активного компонента по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или наполнителем и необязательно в соединении с одним или несколькими или другими активными веществами в соответствующей лекарственной форме.
Соединения в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемые соли применяют для получения комбинированного лекарственного препарата для профилактического или терапевтиче- 52 022064 ского лечения и/или мониторинга солидных опухолей, где комбинированный лекарственный препарат содержит эффективное количество активного компонента, выбранного из группы, включающей (1) модуляторы эстрогеновых рецепторов, (2) модуляторы андрогеновых рецепторов, (3) модуляторы ретиноидных рецепторов, (4) цитотоксические средства, (5) антипролиферативные средства, (6) ингибиторы пренилпротеин-трансферазы, (7) ингибиторы НМО-СоА редуктазы, (8) ингибитори ВИЧ протеазы, (9) ингибиторы обратной транскриптазы и (10) другие ингибиторы ангиогенеза.
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением можно вводить перед или после возникновения заболевания один или несколько раз в качестве терапии. Вышеуказанные медицинские продукты, которые применяют в соответствии с изобретением, в частности, применяют для терапевтического лечения. Терапевтически важное действие помогает до некоторой степени в случае одного или нескольких симптомов аутоиммунного заболевания или возвращает к соответствующим норме, частично или полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с или являющихся причиной заболевания или патологических состояний. Мониторинг считается как тип лечения при условии, если соединения вводят в разные промежутки времени, например, с целью усилить ответ и полностью уничтожить патогены и/или симптомы заболевания. Можно применять идентичные соединения или разные соединения. Также лекарственное средство можно применять для уменьшения вероятности развития заболевания или даже предотвращения возникновения заболевания, связанного с повышенной киназной активностью, заранее или лечения появляющихся и продолжающихся симптомов. Заболевания, рассматриваемые в соответствии с изобретением, представляют собой предпочтительно злокачественное новообразование и/или фиброзные заболевания. В контексте изобретения профилактическое лечение является целесообразным, если у субъекта есть какие-либо предпосылки для вышеуказанных физиологических или патологических состояний, такие как наследственная предрасположенность, генетический порок или ранее перенесенное заболевание.
Предыдущее изложение данного описания относительно фармацевтической композиции является действенным и применимым без ограничений к использованию соединений в соответствии с формулой (I) и их солей для изготовления лекарственного средства и/или приготовления комбинации для профилактики и терапии указанных заболеваний.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются киназной активностью, где эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулой (I) и/или его физиологически приемлемой соли вводят млекопитающему, если он нуждается в таком лечении. Предпочтительным лечением является перероральное или парентеральное введение. Лечение пациентов, у которых злокачественное новообразование, опухолевый рост, метастатический рост, фиброз, рестеноз, ВИЧ-инфекция, нейродегенеративные расстройства, атеросклероз, воспаление и нарушения заживления ран, ангиогенеза, сердечнососудистой системы, костей, ЦНС и/или ПНС, или людей, у которых есть риск развития таких заболеваний или нарушений на основании существующих предпосылок, с помощью соединений формулы (I) улучшает состояние здоровья всего организма и ослабляет симптомы у этих индивидуумов. Способ в соответствии с изобретением, в частности, является подходящим для лечения солидных опухолей. В предпочтительном варианте осуществления способа лечение настоящими соединениями осуществляют в комбинации с лучевой терапией. Даже более предпочтительно вводить терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (I) в комбинации с лучевой терапией и другим соединением из групп (1)-(10), указанных выше. Синергетический эффект ингибирования УЕОЕ в комбинации с лучевой терапией уже был описан. Предыдущее описание изобретения и его вариантов осуществления является действенным и применимым без ограничений к способу лечения, при целесообразности.
В рамках настоящего изобретения новые гетариламинонафтиридиновые соединения формулы (I) обеспечиваются впервые. Соединения согласно изобретению сильно и/или селективно выявляют АТФсвязывающие белки, такие как киназы, в частности ТОЕв рецепторные киназы. Соединения формулы (I) и их производные отличаются высокой специфичностью и стабильностью; низкими расходами на изготовление и удобным обращением. Эти свойства образуют основание для репродуктивного действия, где отсутствует перекрестная реактивность, и для надежного и безопасного взаимодействия с их соответствующими целевыми структурами. Настоящее изобретение также включает применение данных производных гетариламинонафтиридина в ингибировании, регулировании и/или модуляции сигнального каскада киназ, особенно ТОЕ-в рецепторных киназ, которые можно преимущественно применять в качестве средства исследования и/или диагностики.
Кроме того, лекарственные средства и фармацевтические композиции, которые содержат указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения опосредованных киназой состояний являются многообещающими, новым подходом для широкого спектра терапий, вызывая непосредственное и незамедлительное ослабление симптомов у человека и животного. Влияние оказывается очень полезным для эффективной борьбы с тяжелыми заболеваниями, такими как злокачественное новообразование, воспаление и/или фиброзные заболевания, либо отдельно, либо в комбинации с другим противораковым, противовоспалительным или противофиброзным лечением. В дополнение к вышеуказанным клиниче- 53 022064 ским картинам соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты также являются пригодными для диагностики и лечения любых заболеваний, возникающих от передачи сигналов ΤΟΡβ киназы, в частности, связанной с пролиферацией клеток и миграцией клеток, которую необходимо ингибировать. Ингибиторы с низкой молекулярной массой применяют или сами по себе и/или в комбинации с физическими измерениями для диагностики эффективности способа лечения, такого как хирургия, иммуно-, лучевая и/или химиотерапия; последняя означает целевую терапию с помощью любого ΝΜΕ (то есть NСЕ и/или ΝΒΕ), такую как моно- и/или комбинированную терапию с обнаружением цели либо без ее обнаружения.
Благодаря своему неожиданно сильному и/или селективному ингибированию ферментов, которые регулируют клеточные процессы путем переноса фосфатных групп с АТФ на белок, соединения согласно изобретению можно преимущественно вводить в более низких дозах по сравнению с другими менее сильными или селективными ингибиторами предыдущего уровня техники, при этом достигая равносильного или даже лучшего желаемого биологического эффекта. Кроме того, такое понижение дозы может преимущественно привести к меньшим или даже отсутствию медицинских отрицательных последствий. Также высокая селективность ингибирования соединений согласно изобретению может приводить к уменьшению нежелательных побочных эффектов сама по себе независимо от применяемой дозы.
Все упоминания, процитированные в данном изобретении, включены в описание изобретения путем ссылки.
Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными соединениями, фармацевтическими композициями, применениями и способами, описанными в данном изобретении, так как вещество, конечно, может варьироваться. Также следует понимать, что терминология в данном изобретении, используется только в целях описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения настоящего изобретения, которое определено только в прикрепленной формуле изобретения. В данном изобретении, включая прикрепленную формулу изобретения, формы единственного числа слов соответствуют формам множественного числа, если по контексту явно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на соединение включает одно или несколько разных соединений и ссылка на способ включает ссылку на равнозначные стадии и способы, известные обычному специалисту в данной области техники, и т.д. Если не определено иначе, все используемые в данном изобретении технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно являются понятными для обычного специалиста в данной области техники, к которой относится данное изобретение.
Методики, которые являются существенными в соответствии с изобретением, представлены в описании подробно. Другие методики, которые не описаны детально, соответствуют известным стандартным методам, которые являются широко известными специалисту в данной области техники, или эти методики описаны более детально в процитированных ссылках, патентных заявках или стандартной литературе. Не смотря на то что способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном изобретении, можно применять на практике или при испытании настоящего изобретения, ниже описаны подходящие примеры. Следующие примеры приведены как иллюстрация, а не как ограничение. В примерах используют стандартные реагенты и буферы, которые не являются загрязненными (во всех случаях). Примеры, в частности, необходимо толковать как те, которые не являются ограниченными до подробно продемонстрированных комбинаций свойств, но проиллюстрированные свойства можно неограниченно комбинировать, если техническая задача изобретения решена.
В следующих примерах обычная обработка обозначает, что при необходимости добавляли воду, значение рН устанавливали, при необходимости, на значения от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагировали этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяли, органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали, и продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. К£ значения устанавливали на силикагеле. Элюентом был этилацетат/метанол 9:1.
ЖХ-МС метод А/ЖХ система 2.
Масс-спектр: МН+; ЛдПеШ 1П51гитеп1а110п, серия 1100; электрораспыление, положительный режим; сканирование 85-1000 т/ζ; фрагментация изменением напряжения; температура газа 300°С; растворители качества ЫсЬгокоК от Мегск КОаА;
ЖХ колонка: СЬгото1ЬЬ §рееб КОИ КР-18е, 50x4.б мм2; элюент А: 0.1 % трифторуксусная кислота в воде; элюент В: 0.1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле; градиент: 4-100% растворителя В за 2.б мин; поток: 2.4 мл/мин;
УФ-детектирование: 220 нм.
ЖХ-МС метод В/ЖХ система 1.
Масс-спектр: МН+; АдЬей 1П51гитеп1а110п, серия 1100; электрораспыление, положительный режим; сканирование 85-1000 т/ζ; фрагментация изменением напряжения; температура газа 300°С; растворители ЫсЬгокоК диаШу Мегск КОаА;
- 54 022064
ЖХ колонка: СЬготоШй §рееб КОЭ КР-18е, 50x4.б мм2;
элюент А: 0.05% муравьиной кислоты в воде;
элюент В: 0.04% муравьиной кислоты в ацетонитриле;
градиент: 4-100% растворителя В за 2.8 мин плюс 0.5 мин; после - промывка 100% В; поток: 2.4 мл/мин;
УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 1. Синтез 4-хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридина
Раствор 9.95 г (50.0 ммоль) 2,4-дихлор-[1,8]нафтиридина (описан Ко11ег, СНетйсНе ВепсЫе б0: 407 (1927)), 8.72 г (50.0 ммоль) 5-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты и 5.04 г (б0.0 ммоль) гидрокарбоната натрия в 100 мл ДМФА и 50 мл воды нагревали до 80°С под азотом. Добавляли 701 мг (1.0 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладий(11)-хлорида и смесь перемешивали в течение 1б ч при 80°С. К реакционной смеси добавляли воду и осадок отфильтровывали, сушили в вакууме и перекристаллизировали из 2пропанола. Это приводило к 4-хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридину в виде желтоватых кристаллов; ВЭЖХ-МС: 2.49 мин, [М+Н] 293.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ [м.д.] = 9.14 (де1, 1=4.2, 1.9 Гц, 1Н), 8.5б (άά, 1=8.3, 1.9 Гц, 1Н), 8.37 (άά, 1=б.8, 2.7 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1=1.б Гц, 1Н), 7.5б (άά, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 7.3б (άάά, 1=8.7, 4.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.10 (άά, 1=10.9, 8.8 Гц, 1Н).
Следующие соединения получали подобным образом:
4-хлор-2-(2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.30 мин, [М+Н] 259;
4-хлор-2-(4-фторфенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.29 мин, [М+Н] 259;
4-хлор-2-(3-хлорфенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.44 мин, [М+Н] 275;
4-хлор-2-(3-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.49 мин, [М+Н] 309;
4-хлор-2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.52 мин, [М+Н] 327;
4-хлор-2-(2,4,5-трифторфенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.45 мин, [М+Н] 295;
4-хлор-2-(2-фтор-5-трифторметоксифенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.б3 мин, [М+Н] 343;
4-хлор-2-(2,5-дифторфенил)-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.32 мин, [М+Н] 277.
Пример 2. Синтез 4-хлор-2-(б-метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридина
Раствор 1.б9 г (8.47 ммоль) 2,4-дихлор-[1,8]нафтиридина и 3.24 г (8.47 ммоль) б-метил-2(трибутилстаннил)пиридина в 8.5 мл толуола под азотом нагревали до 80°С. Затем добавляли 178 мг (0.254 ммоль) бис-(трифенилфосфин)палладий(11)-хлорида. Смесь перемешивали в течение 1б ч при 80°С и затем охлаждали до 0°С в ванне со льдом. Осадок отфильтровывали, промывали охлажденными льдом толуолом и петролейным эфиром и сушили в вакууме. Это приводило к 4-хлор-2-(б-метилпиридин-2-ил)[1.8] нафтиридину в виде серых свойлоченных игл; ВЭЖХ-МС: 2.25 мин, [М+Н] 25б.
’Н-ЯМР (СЭС13): δ [м.д.] = 2.71 (5, 3Н), 7.29 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.б1 (άά, Д=8.3 Гц, 12= 4.1 Гц, 1Н), 7.80 (1, 1=7.7 Гц, 1Н), 8.бб (άά, ί1=8.1 Гц, 12=2.0 Гц, 1Н), 8.б7 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.9 (5, 1Н), 9.2 (άά, Д1=4.1 Гц, 12=1.9 Гц, 1Н).
Следующие соединения получали подобным образом:
4-хлор-2-пиразин-2-ил-[1,8]нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 1.99 мин, [М+Н] 243; 4-хлор-2-пиридин-2-ил[1.8] нафтиридин; ВЭЖХ-МС: 2.0б мин, [М+Н] 242.
Пример 3. Синтез 2-(б-метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амина (№ 03)
К раствору 189 мг (0.739 ммоль) 4-хлор-2-(б-метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридина и 7б.5 мг (0.813 ммоль) 4-аминопиридина в 2 мл диоксана, выдерживаемому при 80°С, добавляли 174 мг (1.55 ммоль) трет-бутилата калия и перемешивали при этой температуре в течение 30 дополнительных минут. Реакци- 55 022064 онную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и очищали с помощью преп. ВЭЖХ в смеси вода/ацетонитрил. Это приводило к [2(6-метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амину в виде желтоватых кристаллов; ВЭЖХ-МС: [М+Н] 314.
Ή-ЯМР (й6-ДМСО): δ [м.д.] = 2.57 (5, 3Н), 7.35 (ά, 1=5.6 Гц, 2Н), 7.41 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.65 (άά, 1,=8.2 Гц, ί2=4.1 Гц, 1Н), 7.93 (ί, 1=7.7 Гц, 1Н), 8.43 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.46 (т, 2Н), 8.59 (5, 1Н), 8.74 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 9.12 (т, 1Н), 9.96 (Ьз, 1Н).
Вещество, растворенное в 2-пропаноле, добавляли по каплям к избытку 0.1н. НС1 в 2-пропаноле с получением дигидрохлорида: желтые кристаллы; ВЭЖХ-МС [М+Н] 314.
Следующие соединения получали подобным образом:
(2-пиразин-2-ил-[1,8]нафтиридин-4-ил)пиридин-4-ил-амин (№ 24); 1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ДМСО): δ [м.д.] = 9.76 (ά, 1=1.0 Гц, 1Н), 9.73 (5, 1Н), 9.15 (άά, 1=4.1, 1.8 Гц, 1Н), 8.85 (άά, 1=8.4, 1.8 Гц, 1Н), 8.82-8.78 (т, 2Н), 8.51 (т, 2Н), 8.44 (з, 1Н), 7.70 (άά, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 7.40-7.36 (т, 2Н); пиридин-4-ил-(2пиридин-2-ил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-амин (№ 25);
Ή ЯМР (400 МГц, б^ДМСО): δ [м.д.] = 9.66 (з, 1Н), 9.11 (άά, 1=4.2, 1.8 Гц, 1Н), 8.80 (άά, 1=8.4, 1.9 Гц, 1Н), 8.74 - 8.72 (т, 1Н), 8.63 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.56 (з, 1Н), 8.50 -8.48 (т, 2Н), 8.04 (ίά, 1=7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.65 (άά, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 7.53 (άάά, 1=7.5, 4.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.35 (т, 2Н).
Пример 4. Синтез [2-(2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амина (№ 10)
К суспензии 259 мг (1.00 ммоль) 4-хлор-2-(2-фторфенил)-[1,8]нафтиридина и 104 мг (1.10 ммоль) 4аминопиридина в 5 мл диоксана добавляли 236 мг (2.10 ммоль) трет-бутилата калия, смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляли воду. Образованный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Это приводило к [2-(2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-иламину в виде бежевых кристаллов; ВЭЖХ-МС: [М+Н] 317.
Ή-ЯМР (ά,,-ДМСО): δ [м.д.] = 7.34 (ά, 1=5.9 Гц, 2Н), 7.38 (άά, 1,=11.8 Гц, Ь=8.2 Гц, 1Н), 7.41 (ί, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.66 (άά, 1,=8.3 Гц, Э2=4.1 Гц, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 8.12 (ί, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.46 (ά, 1=5.9 Гц, 2Н), 8.81 (άά, 1,=8.4 Гц, ί2=1.8 Гц, 1Н), 9.1 (άά, 1,=4.3 Гц, ί2=1.8 Гц, 1Н), 9.67 (Ьз, 1Н).
Следующие соединения получали подобным образом:
[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-4-ил-амин (№ 05); Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ = 10.19 (з, 1Н), 9.14 (άά, 1=4.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.97 (з, 1Н), 8.94 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 8.83 (з, 1Н), 8.55 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 8.14 (άά, 1=6.6, 2.7 Гц, 1Н), 7.72 (άά, 1=8.4, 4.1 Гц, 1Н), 7.69-7.64 (т, 1Н), 7.51 (άά, 1=10.7, 9.0 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н);
[2-(4-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амин (№ 6);
[2-(3-хлорфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амин (№ 11); пиридин-4-ил-[2-(3-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]амин (№ 12);
[2-(2,5-дифторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амин (№ 13); Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 9.71 (з, 1Н), 9.11 (άά, 1=4.1, 1.7 Гц, 1Н), 8.82 (άά, 1=8.4, 1.7 Гц, 1Н), 8.46 (ά, 1=6.2 Гц, 2Н), 7.90 (άάά, 1=9.2, 5.9, 3.0 Гц, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 7.67 (άά, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 2Н), 7.35 (ά, 1=6.2 Гц, 2Н);
[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амин (№ 16); Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ = 9.83 (з, 1Н), 9.13 (άά, 1=4.1, 1.8 Гц, 1Н), 8.82 (άά, 1=8.4, 1.8 Гц, 1Н), 8.47 (т, 3Н), 7.96 (т, 1Н), 7.91 (з, 1Н), 7.69 (άά, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.37 (άά, 1=4.9, 1.4 Гц, 2Н).
[2-(2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-4-ил-амин (№ 17);
[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридазин-4-ил-амин
[2-(2-фтор-5-трифторметокси-фенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амин (№ 38); Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 9.73 (з, 1Н), 9.11 (άά, 1=4.1, 1.8 Гц, 1Н), 8.83 (άά, 1=8.4, 1.8 Гц, 1Н), 8.46 (ά, 1=6.3, 2Н), 8.10 (άά, 1=5.9, 2.7 Гц, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.62 (т, 3Н), 7.36 (ά, 1=6.3 Гц, 2Н).
пиридин-4-ил-[2-(2,4,5-трифторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-амин (№ 43); Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ = 9.71 (Ьз, 1Н), 9.11 (άά, 1=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.81 (άά, 1=8.4, 1.7 Гц, 1Н), 8.46 (ά, 1=6.2 Гц, 2Н), 8.15 (т, 2Н), 7.82 (з, 1Н), 7.74 (ίά, 1=10.8, 6.7 Гц, 1Н), 7.67 (άά, 1=8.4, 4.2 Гц, 1Н), 7.35 (ά, 1=6.2 Гц, 2Н).
- 56 022064
Пример 5. Синтез 2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-[3-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-ил]-амина (№ 34)
К взвеси 790 мг (5.00 ммоль) 3-фтор-4-нитропиридин-1-оксида и 762 мг 4-(3гидроксипропил)морфолина в 10 мл диоксана добавляли 673 мг (6.00 ммоль) трет-бутилата калия и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке смесью дихлорметан/метанол. Это приводило к 4-[3-(4-нитро-1-оксипиридин-3илокси)пропил]морфолину в качестве коричневатого масла; ВЭЖХ-МС: [М+Н] 284.
Раствор 460 мг (1.63 ммоль) 4-[3-(4-нитро-1-оксипиридин-3-илокси)пропил]морфолина в 30 мл этаноле гидрировали на катализаторе - никеле Ренея при температуре окружающей среды и нормальном давлении. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Это приводило к 3-(3-морфолин4-ил-пропокси)пиридин-4-иламину в виде оранжевого масла; ВЭЖХ-МС: [М+Н] 238.
Взвесь 147 мг (0.50 ммоль) 4-хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридина и 131 мг (0.55 ммоль) 3-(3-морфолин-4-ил-пропокси)пиридин-4-иламина в 2.5 мл диоксана нагревали до 80°С под азотом. После добавления 118 мг (1.05 ммоль) трет-бутилата калия реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси добавляли воду. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке смесью дихлорметан/метанол. Это приводило к 2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-[3-(3морфолин-4-ил-пропокси)пиридин-4-ил]амину; ВЭЖХ-МС: 1.20 мин, [М+Н] 494.
!Н ЯМР (500 МГц, Д6-ДМСО): δ [м.д.] = 9.21 (5, 1Н), 9.07 (т, 1Н), 8.79 (ДД, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.19 (Д, 1=5.0 Гц, 1Н), 8.13 (ДД, 1=6.6, 2.7 Гц, 1Н), 7.62 (ДД, 1=8.3, 4.2 Гц, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.39 (ДД, 1=10.9, 8.9 Гц, 1Н), 7.31 (Д, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 4.11 (1, 1=6.1 Гц, 2Н), 3.39 (т, 5Н), 2.00 (т, 6Н), 1.64 (т, 2Н).
Следующее соединение получали подобным образом:
[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)пиридин-4-ил]амин (№ 4); !Н ЯМР (400 МГц, Д6-ДМСО): δ [м.д.] = 9.22 (Ь5, 1Н), 9.09 (Д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.79 (ДД, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 8.45(5, 1Н), 8.21 (Д, 1=5.1 Гц, 1Н), 8.17-8.03 (т, 1Н), 7.63 (т, 2Н), 7.42 (ДД, 1=10.9, 8.9 Гц, 1Н), 7.33 (Д, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 4.23 (1, 1=5.5 Гц, 2Н), 3.3 (т, 4Н), 3.28 (1, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.17 (т, 4Н).
Пример 6. Синтез [2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-4-ил-амина (№ 21)
К раствору 307 мг (0.94 ммоль) 4-хлор-2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридина в 10 мл диоксана под азотом добавляли 89 мг (0.94 ммоль) 4-аминопиримидина, 612 мг (1.88 ммоль) карбоната цезия, 54 мг (0.093 ммоль) 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена и 34 мг (0.038 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и нагревали в микроволновом приборе до 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили и продукт хроматографировали на силикагелевой колонке смесью дихлорметан/метанол. Это приводило к [2-(2фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-4-ил-амину в виде бежевых кристаллов; ВЭЖХ-МС: 1.72 мин, [М+Н] 386.
!Н ЯМР (500 МГц Д6-ДМСО): δ [м.д.] = 10.19 (5, 1Н), 9.13 (ДД, 1=4.1, 1.7 Гц, 1Н), 9.03 (Д, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.94 (ДД, 1=8.5 Гц, 1.7, 1Н), 8.82 (5, 1Н), 8.54 (Д, 1=5.8 Гц, 1Н), 8.48 (ДД, 1=6.9, 2.2 Гц, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.73-7.66 (т, 2Н), 7.34 (ДД, 1=5.8, 1.0 Гц, 1Н).
Следующие соединения получали подобным образом:
[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-[1,3,5]триазин-2-ил-амин (№ 18); 1Н ЯМР (500
- 57 022064
МГц, а6-ДМСО): δ [м.д.] = 11.02 (5, 1Н), 9.12 (άά, 1=3.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.86 (5, 2Н), 8.83 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 8.12 (άά, 1=6.6, 2.7 Гц, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.49 (άά, 1=10.5, 9.0 Гц, 1Н);
[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-[1,3,5]триазин-2-ил-амин (№ 44); 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-,ΠΜ^): δ [м.д.] = 11.04 (5, 1Н), 9.15 (άά, 1=4.2, 1.8 Гц, 1Н), 8.92 (5, 2Н), 8.85 (άά, 1=8.5, 1.9 Гц, 1Н), 8.68 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 8.48 (άά, 1=6.9, 2.3 Гц, 1Н), 8.01 (άάά, 1=7.0, 3.8, 2.7 Гц, 1Н), 7.70 (т, 2Н);
[2-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-4-ил-амин (№ 49); ВЭЖХ-МС: 1.18 мин, [М+Н] 315.
пиримидин-4-ил-[2-(2,4,5-трифторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]амин (№ 50); ВЭЖХ-МС: 1.56 мин, [М+Н] 354.
Пример 7. Синтез полученного [2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-иламина (№ 35) и [2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амина (№ 36)
К раствору 10.6 г (54.7 ммоль) 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в 100 мл ацетонитрила добавляли 17.8 г (54.7 ммоль) карбоната цезия и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 70 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали ацетонитрилом. Объединенные фильтраты упаривали и вносили в трет-бутилметиловый эфир. Нерастворенное вещество отфильтровывали; фильтрат сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученная смесь 1метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола находилась в виде бесцветного, медленно кристаллизующегося масла.
Раствор 2.99 г (15.0 ммоль) 2,4-дихлор-[1,8]нафтиридина, 3.12 г (15.0 ммоль) смеси продуктов из стадии 1 и 1.51 г (18.0 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл ДМФА и 15 мл воды нагревали до 80°С под азотом. Затем добавляли 526 мг (0.75 ммоль) бис-(трифенилфосфин)палладий(П)-хлорида и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и продукт хроматографировали на силикагелевой колонке смесью дихлорметан/метанол. Было получено два изомера:
4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-[1,8]нафтиридин в виде бледно-желтого порошка (ВЭЖХ-МС: [М+Н] 245); Ή ЯМР (400 МГц, б^ДМСО): δ [м.д.] = 9.15 (άά, 1=4.2, 1.9 Гц, 1Н), 8.62 (άά, 1=8.3, 1.9 Гц, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 7.91 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.73 (άά, 1=8.3, 4.2 Гц, 1Н), 7.05 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 4.00 (5, 3Н);
4-хлор-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[1,8]нафтиридин в виде бледно-желтого порошка (ВЭЖХ-МС: [М+Н] 245); !Н ЯМР (400 МГц, б^ДМСО): δ [м.д.] = 9.19 (άά, 1=4.2, 1.8 Гц, 1Н), 8.65 (άά, 1=8.3, 1.8 Гц, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 7.79 (άά, 1=8.3, 4.2 Гц, 1Н), 7.61 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.27 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.38 (5, 3Н).
Взвесь 122 мг (0.50 ммоль) 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-[1,8]нафтиридина и 52 мг (0.55 ммоль) 4-аминопиридина в 2.5 мл диоксана нагревали под азотом до 80°С. Затем добавляли 118 мг (1.05 ммоль) трет-бутилата калия и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали и
- 58 022064 продукт кристаллизовали из трет-бутилметилового эфира. Был получен [2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амин в виде бесцветных кристаллов; ВЭЖХ-МС: [М+Н] 303.
'II ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ [м.д.] = 9.51 (5, 1Н), 9.03 (бб, 1=4.1, 1.7 Гц, 1Н), 8.71 (бб, 1=8.3, 1.7 Гц, 1Н), 8.46 (б, 1=6.1 Гц, 2Н), 8.03 (5, 1Н), 7.83 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.57 (бб, 1=8.3, 4.2 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=6.2 Гц, 2Н), 6.99 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.94 (5, 3Н).
Следующее соединение получали подобным образом:
[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амин в виде бесцветных кристаллов; ВЭЖХ-МС: [М+Н] 303; 'ί I ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ [м.д.] = 9.62 (5, 1Н), 9.07 (бб, 1=4.1, 1.7 Гц, 1Н), 8.78 (бб, 1=8.4, 1.8 Гц, 1Н), 8.43 (б, 1=6.2 Гц, 2Н), 7.73 (5, 1Н), 7.63 (бб, 1=8.3, 4.2 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=6.3 Гц, 2Н), 7.33 (б, 1=6.3 Гц, 2Н), 6.93 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.32 (5, 3Н).
Пример 8а. Синтез сложного трет-бутилового эфира {4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин4-иламино]пиримидин-2-ил}карбаминовой кислоты (№ 51)
г коммерческого 2,4-диаминопиримидина в 40 мл трет-бутанола обрабатывали 1.5 г ВОС2О в присутствии 3.48 мл ЭРБА при температуре окружающей среды в течение 6 ч. После упаривания продукт экстрагировали из воды этилацетатом, сушили с помощью №2804, фильтровали и упаривали досуха. После дигерирования смесью петролейный эфир:эфир 3:1 (об.) и сушки получали 849 мг сложного третбутилового эфира (4-аминопиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты в виде белого порошка с К, ~1.08 мин и с корректированной массой М+Н ~211.
200 мг 4-хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридина (ср. пример 1) и 143 мг трет-бутилового сложного эфира (4-аминопиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты в 8 мл диоксана, содержащего 444 мг С82С03, 13 мг Рб2(бЬа)3 и 16 мг ксантфоса инкубировали под газообразным аргоном при 80°С в течение 16 ч. После упаривания досуха сырой образец подвергали флэш-хроматографии на δί02 с МеОН градиентом в ДХМ. Смешанную фракцию сушили и дигерировали эфиром с получением 88 мг продукта, сложного трет-бутилового эфира {4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]пиримидин-2ил}карбаминовой кислоты в виде белого порошка с К, ~1.80 мин и найденной скорректированной массой М+Н ~467.
Пример 8Ь. Синтез Ж-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-2,4-диамина (№ 52)
мг сложного трет-бутилового эфира {4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4иламино]пиримидин-2-ил}карбаминовой кислоты (ср. пример 8а) обрабатывали 6 мл 4н. НС1 в диоксане при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После упаривания продукт дигерировали эфиром и выделяли с помощью фильтрования с получением 57 мг №-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4ил]пиримидин-2,4-диамина в виде гидрохлоридной соли с К, ~1.36 мин и найденной скорректированной массой М+Н ~367.
- 59 022064
Пример 9. Синтез ^[2-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-4,6-диамина (№ 55)
Путем, подобным изложенным в примере 8, целевое соединение синтезировали из 174 мг 4-хлор-2(6-метилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридина и 143 мг сложного трет-бутилового эфира (6-аминопиримидин-4-ил)карбаминовой кислоты с получением сырого продукта, который обрабатывали водной ТФУ для снятия ВОС защиты и получали после обращенно-фазовой хроматографии на колонке 0ет1ш РР18 в 0.3% ТФУ с градиентом ацетонитрила - выделенный продукт, ^[2-(6-метилпиридин-2-ил)[1,8]нафтиридин-4-ил]пиримидин-4,6-диамин с Р, ~1.18 мин и найденной скорректированной массой М+Н ~330.
Такое же соединение можно получить без осуществления защиты путем использования 4,6диаминопиримидина взамен сложного трет-бутилового эфира (6-аминопиримидин-4-ил)карбаминовой кислоты.
Пример 10. Синтез 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]^-метилникотинамида.
200 мг 4-хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридина и 104 мг метил 4-аминоникотината в 8 мл диоксана, содержащих 444 мг Сδ2СΟ3, 13 мг Рб2(бЬа)3 и 16 мг ксантфоса, инкубировали под газообразным аргоном при 90°С в течение 18 ч. После упаривания досуха сырой образец подвергали флэшхроматографии на δίΟ2 с градиентом МеОН в ДХМ. Смешанную фракцию упаривали с получением 28 мг продукта, сложного метилового эфира 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4иламино]никотиновой кислоты с Р, ~1.60 мин и найденной скорректированной массой М+Н ~409.
14.4 мг сложного метилового эфира 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4иламино]никотиновой кислоты обрабатывали 250 мкл 33% метиламина в этаноле при 40°С в течение 5 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После упаривания продукт дигерировали эфиром и сушили с получением 15.7 мг 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]метилникотинамида в виде желтоватого порошка с Р, ~1.47 мин и скорректированной массой М+Н ~408.
Пример 11. Синтез {4-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]пиридин-3ил}метанола.
150 мг 4-хлор-2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридина и 57 мг 4-амино-3-гидроксиметилпиридина в 6 мл диоксана, содержащих 299 мг С52СΟ3, 8 мг Рб2(бЬа)3 и 10 мг ксантфоса, инкубировали под газообразным аргоном при 90°С в течение 18 ч. После упаривания досуха сырой образец подвергали флэш-хроматографии на δίΟ2 с градиентом МеОН в ДХМ. Смешанную фракцию упаривали с получением 59 мг продукта, {4-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]пиридин3-ил}метанола с Р, ~1.48 мин и найденной скорректированной массой М+Н ~415.
- 60 022064
Пример 12. Синтез 1-[2-(2-фтор-5-хлорфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-1,3-дигидроимидазо[4,5с]пиридин-2-она и/или [2-(2-фторфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]пиридин-4-ил-амина (№ 10).
Ссылаясь на предыдущие примеры, указанные соединения получали аналогично в соответствии со следующей схемой:
Дополнительные соединения, которые можно получить аналогично в соответствии с любым из примеров 1-12, приведены в табл. 1 выше.
Пример 13. Клеточное исследование для тестирования ингибиторов киназы ΤΟΡβ рецептора I.
В качестве примера тестировали способность ингибиторов элиминировать ΤΟΡβ-опосредованное ингибирование роста. Клетки эпителиальной клеточной линии легких Му1Ьи высевали при определенной плотности клеток в микротитровальный планшет на 9б лунок и культивировали в течение ночи в стандартных условиях. На следующий день среду заменяли средой, содержащей 0,5% РС8 и 1 нг/мл ΤΟΡβ, и добавляли тестируемые вещества в определенных концентрация, обычно в виде серийных разведений с 5-кратными стадиями. Концентрация растворителя ДМСО была постоянной и равнялась 0,5%. Спустя еще 2 дня проводили окрашивание клеток кристаллическим фиолетовым. После экстрагирования кристаллического фиолетового из фиксированных клеток спектрофотометрически измеряли абсорбцию при 550 нм. Ее можно было использовать в качестве количественной оценки присутствующих прилипающих клеток и, следовательно, пролиферации клеток при культивировании.
Пример 14. Исследование ίη-νίίτο (ферментное) для определения эффективности ингибиторов для ингибирования действий, опосредуемых ΤΟΡβ.
Исследование киназы осуществляли в виде исследования флэш-планшета на 384 лунок. 31,2 нМ О8Т-АЬК5, 439 нМ О8Т-8МАЭ2 и 3 мМ АТФ (с 0,3 мкКи 33Р-АТФ/лунку) инкубировали в общем объеме 35 мкл (20 мМ НЕРЕ8, 10 мМ МдС1, 5 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1% В8А, рН 7,4) без тестируемого вещества или с тестируемым веществом (5-10 концентраций) при 30°С в течение 45 мин. Реакцию останавливали с помощью 25 мкл 200 мМ раствора Е^ΤΑ, фильтровали с отсасыванием при комнатной температуре через 30 мин и лунки промывали 3 раза 100 мкл 0,9% раствора №С1. Радиоактивность измеряли на Τορί'.'οιιηΙ. Значения Κ.'50 рассчитывали с помощью К81. Результаты приведены в табл. 1. Выше и ниже все температуры приведены в °С.
Пример 15. Фармацевтические препараты.
(A) Флаконы для инъекций. Значение рН раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г №2НРО4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на б,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержал 5 мг активного компонента.
(Б) Суппозитории. Смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного компонента.
(B) Раствор. Раствор приготавливали из 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9,38 г NаΗ2РО4·2 Н2О, 28,48 г №ьНРО4· 12 Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН раствора устанавливали на б,8, объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор можно было использовать в форме глазных капель.
- б1 022064 (Г) Мазь. 500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
(Д) Таблетки. Смесь 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
(Е) Таблетки с покрытием. Таблетки спрессовывали аналогично примеру (Д) и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
(Ж) Капсулы. 2 кг активного компонента в соответствии с изобретением помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
(З) Ампулы. Раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержала 10 мг активного компонента.
(К) Ингаляционный аэрозоль. 14 г активного компонента в соответствии с изобретением растворяли в 10 л изотонического раствора №С1 и раствор помещали в коммерчески доступную емкость для аэрозоля с насосным механизмом. Раствор можно впрыскивать в рот и нос. Одно впрыскивание аэрозоля (приблизительно 0.1 мл) соответствует дозе приблизительно 0.14 мг.

Claims (12)

1. Соединение формулы (I) где ^!, ν5, \У6 означают, независимо друг от друга, Ν или СН;
\ν2 означает Ν или СК6; ν3 означает Ν или СК5;
при условии, что по меньшей мере один из V:, ν2, ν3, ν5 или ν6 означает Ν;
X означает ΝΚ1, А1к, О или 8;
К1 означает Н;
К5 означает Н, А, На1, ΟΥ, ΟΝ, -А1к-0^ ΟΟΟΥ, -СО-ΝΥΥ, ΝΥΥ, -0А1к-0^ -ΟΆΠί-ΝΥΥ, -ΟΆ^-ΝΥ^ΟΟΥ, -0А1к-Не!3, -ИН-А1к-С00^ -ИН-С0-А1к-0^ -ИН-С0-А1к-0С0^ -NН-СΟ-А1к-NΥΥ, -NН-СΟ-NΥΥ, -ΝΙ1-С0-11е1\ -ΝΥ-ϋΟΟΥ, -ϋΟ-ΝΥΥ-ΝΥΥ, -С0-Не!3 или -ΌΟ·^^^!3;
К1, К5 вместе также означают -СН=СН-, -ϋ{Υ)=Ν-, -Ν=ϋ(Υ)-, -С0-ИН-, -ΝΠ-ϋΟ-, -СН=С(Х02)- или -СН=С(На1)-;
К6 означает Н, А, На1, ΟΥ, СК, -Ак-ΟΥ, С0СУ, -εΟ-ΝΥΥ, ΝΥΥ, -ΚΥ^ΟΟΥ, -NН-А1к-NΥΥ, -ΝΉС0А, -NН-СΟ-Ак-NΥУ, -ХН-Не!2, Не!3, -ΟΑ, -ΝΥ-А, -^4-80^, -ХН-Сус, -ХН-Не!3, -ХН-Ак-Не!3, -NН-СΟ-NУУ, -ХН-С0-Не!3, -СΟ-NН-Не!3, -^4^0-^-0^ -^^0-^^^^, -С0·^А1к-Не!3, -NΉ-СΟ-Ά1к-NН-СΟΟΥ или -СΟ-NН-Ά1к-NУУ;
К2 означает моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, или моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, О и/или 8, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1, СИ, ΝΥΥ, ΟΥ, =0;
К3, К4 означают Н;
Υ означает Н или А;
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на На1;
Сус означает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены, независимо друг от друга, на А, На1 и/или 0Υ;
А1к означает алкилен, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены, независимо друг от друга, на На1 и/или 6Ν;
Аг означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моно- или бициклический карбоцикл, содержащий 6-10 атомов С, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Не!3;
Не!2 означает бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома Ν, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы К2;
Не!3 означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, На1;
- 62 022064
На1 означает Р, С1, Вг или I, и/или его физиологически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где ν1 означает N или СН, предпочтительно Ν;
\ν2 означает СК6;
ν3 означает N или СК5, предпочтительно СК5; ν5 означает N или СН, предпочтительно СН;
V означает СН.
3. Соединение по п.1 или 2, где К5 означает Н, А, ОА, ΟΝ, -Л1к-ОУ, СООУ, -СО-ΝΥΥ, ΝΥΥ, -ОА1к-ОУ, -ΟΆΤ-ΝΥΥ. -ОА1к-Не13\ -NΗ-СΟ-Α1к-NУУ, На1, -СО-ΝΥΥ-ΝΥΥ или -СО-ΝΙ 1-А1к-11ек; предпочтительно Н, ОА, -А1к-ОН, СООА, -СО-ΝΗΑ, ΝΗ2, -ОА1к-ОУ -ОА1к-ЫАА, -ОА1к-Не!3, -Ж-СО-А1к-ЫАА, С1, -СО-ΝΗΑΝΑΑ или -С.’О-УН-А1к-Не13; или
К1, К5 вместе также означают -СН=СН-, -СОАН-, -Ν=^Υ)-, -СН=С^О2)- или -СН=С(На1)-; предпочтительно -СН=СН-, -Ы=С(Н)- или -СН=С(Вг)-.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К6 означает Н, А, ОА, Ν^, -Ж-СОА, -СО-1УНА, На1, NΑΑ, -^-^^^-]^^ -ΝΙ 1-А1к-11еС -NΗ-СΟ-NΗ2, -Ж-СО-Не!3, -СО-ΝΙΙ-11еС ^Н-СО-АЖ-ОН или ^-СО-АШ^-СООА.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 означает фенил, пиридил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых может быть моно-, ди- или тризамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Р, С1, Вг, СН3, СР3, ΟΝ, ОСН3, ОСР3.
6. Соединение по п.1, которое имеет субформулу (II) где VI, ν5 означают, независимо друг от друга, Ν или СН; ν3 означает Ν или СК5;
при условии, что по меньшей мере один из VI, ν3 или ν5 означает Ν;
К1, К3, К4 означают Н;
К5 означает Н, А, ОА, -А1к-ОУ СООУ -СО-ΝΥΥ, ΝΥΥ, -ОА1к-ОУ ^Π^ΥΥ, -ОА1к-Не!3, -NΗ-СΟ-Α1к-NΥУ, На1, -^-ΝΥΥ-ΝΥΥ или -СΟ-NΗ-Α1к-Ηеΐ3;
К1, К5 вместе также означают -СН=СН-, -СΟ-NΗ-, -Ν=^Υ)-, -СН^^ОД- или -СН=С(На1)-;
К6 означает Н, А, ОА, Ν^ -NΗ-СΟΑ, -СΟ-NΗΑ, На1, NΑΑ, -NΗ-СΟ-Α1к-NΥУ, -NΗ-Α1к-Ηеΐ3,
-NΗ-СΟ-NΗ2, -NΗ-СΟ-Ηеΐ3, -СΟ-NΗ-Ηеΐ3, ^Н-СО-АЖ-ОН или ^-СО-АШ^-СООА;
К2 означает фенил, пиридил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых может быть моно-, диили тризамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Р, С1, Вг, СН3, СР3, ΟΝ, ОСН3, ОС17;
Υ означает Н или А;
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, в котором 1-5 атомов Н могут быть заменены на Р и/или С1;
А1к означает алкилен, содержащий 1-3 атомов С;
Не!3 означает пиперазин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперидон, морфолинон или пирролидон, который может быть монозамещен посредством А или На1;
На1 означает Р, С1 или Вг, и/или его физиологически приемлемые соли.
7. Соединение по любому из пп.1-6, которое выбирают из группы
- 63 022064
- 64 022064
- 65 022064
- 66 022064
- 67 022064
- 68 022064
- б9 022064
- 70 022064 и/или его физиологически приемлемые соли.
8. Способ получения соединения формулы (I), который включает стадии: (а) введения в реакцию соединения формулы (IV)
- 71 022064 где К7 означает На1, ΟΥ или ΝΥΥ;
К2, К3, К4, На1 и Υ имеют значения согласно п.1, с соединением формулы (У) (V) где X, К1, ν£, ν2, V и \У6 имеют значения согласно п.1, при условии, что К1, К5 вместе исключены, с получением соединения формулы (I) где X, К1, К2, К3, К4, ν1, ν2, ν3, ν5 и \У6 имеют значения согласно п.1, при условии, что К1, К5 вместе исключены, и необязательно (Ь) превращения соединения - основания или кислоты формулы (I) в его соль.
9. Применение соединений по любому из пп.1-7 и/или их физиологически приемлемых солей для ингибирования АТФ-связывающих белков ίη νίΐΐΌ, где Κ.'50 соединений составляет менее чем 1 мкМ.
10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении АТФсвязывающих белков, которое содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-7 и/или физиологически приемлемые соли.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении АТФсвязывающих белков, которая содержит в качестве активного компонента эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемые соли вместе с фармацевтически переносимыми вспомогательными веществами.
12. Применение соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге заболеваний, выбранных из группы злокачественного новообразования, опухолевого роста, метастатического роста, фиброза, рестеноза, ВИЧ-инфекции, нейродегенеративных расстройств, атеросклероза, воспаления и нарушения заживления ран, ангиогенеза, нарушений сердечно-сосудистой системы, костей, ЦНС и/или ПНС.
EA201201170A 2010-02-22 2011-01-10 Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков EA022064B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10001758 2010-02-22
PCT/EP2011/000054 WO2011101069A2 (en) 2010-02-22 2011-01-10 Hetarylaminonaphthyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201170A1 EA201201170A1 (ru) 2013-04-30
EA022064B1 true EA022064B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=43726535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201170A EA022064B1 (ru) 2010-02-22 2011-01-10 Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8815893B2 (ru)
EP (1) EP2539336B1 (ru)
JP (1) JP6151919B2 (ru)
KR (1) KR20130036201A (ru)
CN (1) CN103097381B (ru)
AU (1) AU2011217561B2 (ru)
BR (1) BR112012019561A2 (ru)
CA (1) CA2790613C (ru)
EA (1) EA022064B1 (ru)
ES (1) ES2528441T3 (ru)
IL (1) IL221221A0 (ru)
MX (1) MX2012009475A (ru)
SG (1) SG183233A1 (ru)
WO (1) WO2011101069A2 (ru)
ZA (1) ZA201207133B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2667049T3 (es) * 2010-02-05 2018-05-09 Merck Patent Gmbh Derivados de heteroaril-[1,8]naftiridina
PE20130376A1 (es) * 2010-06-28 2013-03-30 Merck Patent Gmbh [1,8]naftiridinas sustituidas por 2,4-diarilo como inhibidores de quinasas para uso contra el cancer
CA2871388A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-azaindazole compounds and methods of use
PL3089971T3 (pl) 2014-01-01 2021-01-25 Medivation Technologies Llc Związki i sposoby ich zastosowania
EP3302057A4 (en) * 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
JP2019527725A (ja) * 2016-08-15 2019-10-03 パデュー リサーチ ファウンデイション ４位置換アミノイソキノリン誘導体
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20230090552A1 (en) 2020-01-08 2023-03-23 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
US20240024216A1 (en) * 2021-01-06 2024-01-25 The Penn State Research Foundation Methods and materials for treating hair loss

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005056552A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
WO2005065691A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
US20080107623A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2010151791A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994367A (en) * 1997-03-07 1999-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method for treating tumors using 2-aryl-naphthyridin-4-ones
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
EP1187633A4 (en) 1999-04-08 2005-05-11 Arch Dev Corp USE OF ANTI-VEGF ANTIBODY FOR INCREASING IRRADIATION IN CANCER THERAPY
JP4751856B2 (ja) 2007-07-03 2011-08-17 本田技研工業株式会社 車体側部構造
DE102007049451A1 (de) 2007-10-16 2009-04-23 Merck Patent Gmbh 5-Cyano-thienopyridine
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
DE102008017853A1 (de) 2008-04-09 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
AU2009242145B2 (en) 2008-04-29 2012-07-05 Novartis Ag Imidazo-pyridine derivatives as activin-like receptor kinase (ALK4 or ALK5) inhibitors
ES2667049T3 (es) * 2010-02-05 2018-05-09 Merck Patent Gmbh Derivados de heteroaril-[1,8]naftiridina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005056552A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
WO2005065691A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
US20080107623A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2010151791A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABBIATI ET AL.: "Palladium-Assisted Multicomponent Synthesis of 2-Aryl-4-aminoquinolines and 2-Aryl-4-amino[1,8]naphthyridines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 9 July 2005 (2005-07-09), pages 6454-6460, XP002629212, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo050882q, page 6459; table 2; compound 7n *
ABBIATI G. ET AL.: "An efficient synthesis of 2,4-substituted [l,8]naphthyridines from 3-(2-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-1-arylprop-2-yn-1-ones", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, no. 13, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 1912-1916, XP002326002, ISSN: 0039-7881, DOI:10.1055/S-2002-33908 page 1913; table 1; compound 3a *
FERRARINI P.L. ET AL.: "Study on Affinity Profile toward Native Human and Bovine Adenosine Receptors of a Series of 1,8-Naphthyridine Derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 47, no. 12, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 3019-3031, XP002326006, ISSN: 0022-2623, DOI:10.1021/JM030977P, page 3020; table 1; compounds 4, 8, 9, 10, 13, 14, 41, 44 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103097381B (zh) 2015-10-07
CA2790613C (en) 2018-01-02
IL221221A0 (en) 2012-10-31
US20120316166A1 (en) 2012-12-13
MX2012009475A (es) 2012-09-12
JP6151919B2 (ja) 2017-06-21
EP2539336B1 (en) 2014-10-22
WO2011101069A2 (en) 2011-08-25
AU2011217561B2 (en) 2016-04-21
SG183233A1 (en) 2012-09-27
ZA201207133B (en) 2013-05-29
CN103097381A (zh) 2013-05-08
KR20130036201A (ko) 2013-04-11
JP2013520453A (ja) 2013-06-06
AU2011217561A1 (en) 2012-10-11
CA2790613A1 (en) 2011-08-25
ES2528441T3 (es) 2015-02-10
EP2539336A2 (en) 2013-01-02
WO2011101069A3 (en) 2013-02-21
EA201201170A1 (ru) 2013-04-30
BR112012019561A2 (pt) 2019-09-24
US8815893B2 (en) 2014-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11608338B2 (en) Imidazolonylquinolines and the use thereof as ATM kinase inhibitors
EA022064B1 (ru) Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков
KR102212923B1 (ko) 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
US8912216B2 (en) Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives
RU2701193C2 (ru) Арилхиназолины
WO2014079364A1 (zh) 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
WO2020038460A1 (zh) 一种新型的喹啉衍生物抑制剂
KR20210066839A (ko) Fgfr4 저해제 및 그것의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU