KR20130036201A - 헤타릴아미노나프티리딘 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I) 의 신규 헤타릴아미노나프티리딘 유도체:
Figure pct00121

(식 중, X, R1, R2, R3, R4, W1, W2, W3, W5 및 W6 은 제 1 항에 따른 의미를 가짐) 는 ATP 소모 단백질의 억제제이고, 특히 종양의 치료에 사용될 수 있다.

Description

헤타릴아미노나프티리딘 {HETARYLAMINONAPHTHYRIDINES}
본 발명은 키나아제와 같은 ATP 소모 단백질에 의한 신호 전달의 억제, 통제 및/또는 조절이, 특히 TGF-베타 수용체 키나아제의 억제제에 대한 역할을 하는 화합물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 키나아제-유도 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
ATP 에 결합하며, 형태를 변형시키고 기질을 인산화하고 신호 캐스케이드를 개시하기 위해 에너지를 이용하는 단백질은 키나아제, 포스파타아제, 샤페론 또는 이소머라아제와 같은 많은 계열로부터 알려져 있다. 특정한 도구 및 기술로 ATP-결합 단백질이 풍부화될 수 있다.
단백질 키나아제의 큰 계열로부터, 티로신 키나아제 및 세린 트레오닌 키나아제의 하위 계열로 나뉘고, 일부 목록에는 cAbl, Akt, ALK, ALK1 및 이의 계열 원, 예컨대 ALK1 및 ALK5, Axl, Aurora A 및 B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, 에프린 수용체, 에컨대 EphA2, FAK, FGF 수용체, 예컨대 FGFR3, 인슐린 수용체 IR 및 인슐린 유사 성장 인자 수용체 IGF1R, IKK2, Jak2, JNK3, cKit, LimK, VEGF 수용체 1, 2, 및 3, Mek1, Met, P70s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plk1, PKD1, bRaf, RSK1, Src 및 이의 계열 원, TAK1, Trk A, B, C, Zap70 이 포함된다. 상이한 키나아제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 대안적인 명칭, 분류, 유전자 주석, 서열 및 유전자 구조가 있는 유전자 및 단백질 리포트를 찾기 위한 Kinweb 와 같은 데이터 베이스 및 pdb 3D 구조 정보에 대한 링크에 접근가능한, 여러 동의어로 기재될 수 있다. 유사하게는, 프로테오믹스 서버가 키나아제를 포함하는 유전자 및 단백질에 대한 수많은 정보 및 분석 및 예측 도구에 대한 접근을 제공할 것이다.
암의 홀마크의 기계론적 부분으로서, Ser/Thr 키나아제 및 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 는 세포 신호에 필수적인 인산화 효소이다. 세포 주기, 생존, 증식 및 세포 사멸은 조직을 성장하게 하고 재생하게 하고 항상성을 가지게 하거나 퇴행하게 하는, 세포 신호에 의해 조절되는 세포 과정이다. 그러므로 일부 키나아제는 포유류 요법을 위한 정교한 표적이다.
인간 키놈의 일부인 키나아제의 상이한 계열 중에서, VEGF 수용체 2 로도 불리는 수용체 티로신 키나아제 KDR 은 VEGF 에 의한 세포외 라이게이션의 경우 내피 세포 성장 및 증식을 자극할 수 있다. 이후 리간드 결합은 세포간 인산화 사건, 신호 캐스케이드 및 궁극적으로 증식을 야기할 수 있다. 상기 KDR 신호의 억제는 다양한 요법에 의해 시도된다.
내피 세포의 기능에 중요한 다른 키나아제 및 리간드는 TIE2 키나아제 및 안지오단백질, PDGF 수용체 및 PDGF 뿐 아니라 PIGF 에프린 수용체 키나아제 및 에프린, 특히 EphB4 및 에프린-B2 이다. 또한, 리간드 TGFβ 및 이의 수용체 TGFβR, 즉, Alk1/Alk5 는 맥관 온전성의 유지에 중요한 역할을 한다. TGFβ 유형 II 수용체에 결합함으로써 TGFβ 는 내피 세포에서 2 개의 구별되는 유형 I 수용체, 즉 EC 거동에 대한 반대 효과를 갖는 EC-제약 ALK1 및 널리 발현된 ALK5 를 활성화시킬 수 있다. ALK1 은 Smad1/5 전사 인자를 통해 EC 증식 및 이동을 자극하고, ALK5 는 Smad2/3 전사 인자를 통해 그 작용을 억제한다. EC 증식 및 시트 형성을 용이하게 하는 Alk5 키나아제 억제제에 대한 하나의 예는 SB-431542 이다. 리간드 결합 억제는 또한 혈관신생에서 TGFβ 수용체 신호를 조절하는 부가적인 접근법일 수 있다. 이것은 2 개의 펩티드로 제시되고 또한 가용성 TGFβ 수용체 sTβR-Fc 에 대해 논의되었다. 항-TGFβ 항체, 심지어 TGFβ 트랩의 사용은, TGFβ 신호를 억제하기 위한 또다른 전략일 것이다.
TGFβ 단백질은 비활성화 형태로 편재 발현되고 분비되는 약 25 kDa 의 분자량을 갖는 보존된 이량체 단백질의 계열을 포함한다. 적합한 자극에 반응하는 국부적 단백질 분해는 TGFβ 리간드의 활성화를 야기한다. TGFβ 신호는 암, 심혈관, 뼈, CNS, PNS, 염증성 및 신경변성 장애를 포함하는 다양한 상태 및 질환에 관련된다.
상피 세포에서, TGFβ 는 세포 증식을 억제한다. 정상 상피 세포에서 암종 세포로의 이행은 TGFβ 에 대한 성장-억제 반응의 하향-조절에 의해 달성되어, 세포가 TGFβ 신호의 자가분비 종양 억압 활성을 벗어나도록 한다. 암종 세포에 의한 TGFβ 의 증가된 생성은 암 세포의 침입성 및 전이성 거동에 기여한다. TGFβ 는 세포가 침입성 및 전이성이 되게 하는 상피-에서-중간엽 이행 (EMT) 을 유도할 수 있다. 또한, 증가된 TGFβ 생성은 기질 및 면역 세포에 영향을 발휘하여 암 진행을 위해 호의적인 미세환경을 제공한다. TGFβ 단백질은 TβR-I/II 수용체 키나아제 및 이들의 Smad 기질을 통한 신호를 보내나, 또한 Smads, 예컨대 ERK MAP 키나아제, PI3 키나아제, Rho-유사 GTPases, 단백질 포스파타아제 2A, 및 Par6 에 독립적인 신호를 보낼 수 있다. 활성화된 형태 I TβR 키나아제는 세포의 생존을 향상시키며 병리학적 세포 진행을 가속화할 수 있다.
TGFβ 수용체 유형 I 및 II (TβR I, TβR II) 는 세포외 리간드 (TGFβ) 결합 수용체를 제시하는 단일-통과 막투과-스패닝 세포내 세린/트레오닌 키나아제이다. 세포-내 신호는 자가-인산화, 트랜스-인산화 및 기질 인산화를 통해 진행되어, 표적 유전자 발현 조절을 초래한다. TβR 단백질의 클로닝 및 게놈 조직은 잘 알려져 있다. TβR 서열은 웹사이트: www.uniprot.org 에 TGFR1_human (접근 번호 P36897), 및 TGFβR2_human (접근 번호 P37173) 로서 기탁되어 있다. 단백질 수준에서, 유형 I TβR 은 수용체 키나아제 도메인 이전의 Gly 및 Ser 풍부 영역 (GS 도메인) 을 함유하는 것으로 기재된다. TβR II 는 GS 도메인에서 유형 I 수용체에 결합하고 이를 인산화시키는 구성적으로 활성인 키나아제의, 자가/인산화 상태로 있다.
2 TβR I 및 2 TβR II 단위의 리간드 TGFβ-결합된 (활성화된) 4량체 복합체인 Tβ수용체는 기질로서 이들의 C-말단 SSXS 모티프 중의 Smads (Smad 2 및 Smad 3) 를 인산화시킬 수 있고, 이것은 차례로 Smad4 에/에 의해 결합하고 세포 핵으로 전위되어, TGFβ 반응 유전자를 조절한다. 유형 I 및 유형 II TβR 중에서 동종형 및 이종형 복합체 형성을 조절하는 상이한 도메인이 알려져 있다. TβR I 의 GS 도메인 중의 돌연변이는 구성적으로 활성일 수 있다. 키나아제 비활성 돌연변이는 유형 I 에 대해 K232R 및 유형 II TβR 에 대해 K277R 로 발견되었다. 유형 I 및 유형 II TβR 유전자에 대한 유전자 중 비활성화 또는 약화 돌연변이는 다양한 암에서 발견된다. 또한, TβRs 의 신호는 인산화 및 탈인산화 메카니즘, 유비퀴티닐화 및 수모일화 (sumoylation) 에 의해, 세포내섭취에 의해 및 유형 I 의 TACE-매개 엑토도메인 셰딩, 그러나 유형 II 수용체 TACE, aka ADAM-17 (이것은 사이토카인, GF 수용체, 및 부착 단백질의 셰딩을 매개함) 이 아닌 것에 의해 조절되며, 암에서 고도로 발현된다.
TβR I 및 FKBP12 의 X-선 공동-결정 구조가 기재되고, 키나아제 활성화 과정이 논의되었다. 게다가, 여러 결정 구조가 PDB 데이터 베이스: 1B6C, 1IAS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY, 및 모델 1TBI 에서 발견될 수 있다. TβR II 의 경우 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 오로지 X-선 연구 만이 공개 공지되었다: 1KTZ, 1M9Z, 및 1PLO (NMR) (그러나 키나아제 도메인은 아님).
TGFβ 신호 전달에는 TβR 유형 I 수용체 키나아제에 대한 유일한 기질인 Smad 가 관여한다. 인간 게놈은 발달 내내 그리고 성체 조직에서 편재 발현되는, 3 개의 하위계열 (R-, Co-, I-Smads) 로부터 8 개의 Smad 를 코딩한다. Smad 는 유형 I TGFβ 수용체 키나아제에 의해 인산화될 뿐 아니라, 이들은 또한 올리고머화, 유비퀴닐화 및 분해, 및 핵원형질 (nucleoplasmatic) 왕복에 의해 조절된다.
VEGF 방출이 ALK1 및 ALK5 에 의해 조절되는 반면, TGFβ 는 VEGF 의 발현을 향상시키고 BMP-9 는 억제한다는 것이 제시된다.
절단된 ALK4 이소형으로의 연구는 액티빈 신호의 우세한 음성 억제에 의한, 뇌하수체 종양의 성장 및 발달에서 상기 유형 I 키나아제의 관여를 암시한다. 배아 발달, 중배엽 유도의 조절, 원시고랑 형성, 장배형성, 일차 축 형성 및 좌-우 축 결정에서의 ALK4 의 역할의 시공간 창 연구로는 성체에서의 ALK4 의 역할은 여전히 명확하지 않다. 대규모 인간 지원자 스크리닝에서 우세한-음성 ALK2 대립유전자가 부절절한 방실중격 발달과 같은 선천성 심질환과 관련이 있다는 것이 밝혀졌다.
ALK1 은 TβR-II 및 엔도글린/CD105/TβR-III 에 결합하고 SMAD-1 및 -5 를 인산화시킨다. 엔도글린의 역할, 특히 2 개의 변이체 L- 및 S-엔도글린에 의한 TGFβ 신호의 차등 조절이 제시된다. ALK1 은 맥관 리모델링에 기능하고, 염증이 있는 조직, 상처 및 종양 내 내피의 활성화 상태를 조절하는데 ALK5 와 함께 발견된다. ALK1 은 폐, 태반 및 다른 고도로 맥관화된 조직에서 발현되고, EC 에서 선택적으로 발견된다. 또한, ALK1 은 뉴런에서 검출되었다.
유형 II TβR 의 발현 상실은 인간 유방 암종 중 높은 종양 병기와 관련이 있어, 유방암 진행에 기여를 한다고 나타내진다. 종양 성장은 탈규제화된, 즉, 돌연변이 또는 다른 유전적 변형에 의한 RTK 신호의 동요로 인한 자발적 세포 성장을 특징으로 할 수 있다. 신호 전달에 관여하는 32000 개의 인간 코딩 유전자 중에서, 520 개 초과의 단백질 키나아제 및 130 개의 단백질 포스파타아제가 단백질 인산화에 대해 긴밀하고 가역적인 조절을 발휘한다. 선택성은 티로신 및 세린/트레오닌 인산화에 대해 발견된다. 인간 게놈에는 90 개 초과의 공지된 PTK 유전자가 있으며, 50 개 초과는 20 개의 하위계열에 분포된 막투과 RPTK 를 코딩하고, 32 개는 10 개의 하위계열에서 세포질, 비-수용체 PTK 를 코딩한다. 예를 들어, Trk A 는 갑상선 암종 및 신경아세포종에서 중요한 역할을 하고, EphB2 및 B4 는 암종에서 과발현되고, Axl 및 Lck 는 백혈병에서 과발현된다.
암의 치료를 위해 TGFβ 억제제가 검토되었다. 항-혈관신생, 혈관 형성, 안정화, 유지 및 퇴행을 통해 암, 상처 치유 및 염증에 간접적으로 표적하는 추가의 증상 및 병리학이 있다.
이미 존재하는 맥관으로부터의 신규 맥관의 발달인 혈관신생은 배아발생, 기관발생, 및 상처 치유에서의 맥관 발달에 중요하다. 상기 생리학적 과정 외에, 혈관신생은 종양 성장, 전이 및 염증에 중요하며, 유방, 자궁경부, 자궁내막, 난소, 폐, 기관지, 간, 신장, 피부, 구강 및 인두, 전립선, 췌장, 방광, 혈액 세포, 결장, 직장, 뼈, 뇌, 중추 및 말초 신경계의 종양과 같은 질환, 예컨대 유방암, 결장직장암, 신경교종, 림프종, 등, 및 염증성 질환, 예컨대 류머티즘성 관절염 및 건선, 또는 안질환, 예컨대 황반 변성, 및 당뇨망막병증을 초래한다. 종양발생 중의 혈관 형성 및 혈관형성 전환 분자적 메커니즘이 최근에 논의되었다. 맥관 패턴화는 Eph 수용체 티로신 키나아제 및 에프린 리간드 (예컨대 Eph B4 및 Eph B1 을 통한 에프린-B2 신호) 에 의해 조절된다. EphB4 는 출생후 혈관신생 동안 맥관 형태발생을 조절한다. 혈관신생 또는 맥관형성에 의해 형성된 발생초기 맥관의 성숙은, 벽세포 (주위세포, 평활근 세포), 세포외 매트릭스의 발생 및 구조적 지지 및 맥관 기능의 조절을 위한 맥관 벽의 특수화를 필요로 한다. 내피 세포와 이들의 벽세포 사이의 상기 과정 및 상호작용의 조절에는 여러 리간드 키나아제 쌍, 예컨대 VEGF/VEGFR1, VEGFR2, 에프린B2/EphB4, PDGFR/PDGFRβ, 안지오포이에틴/TIE2, TGFβ/TGFβR-ALK1/ALK5 가 관여한다. 맥관 어셈블리, 모세관 형성, 발아, 안정화 및 탈안정화, 심지어 퇴행은 이들 키나아제 및 리간드의 기능적 균형에 의해 조절된다. 림프혈관신생은 VEGF 수용체 3 및 이의 리간드 VEGF C, 및 D 뿐 아니라 TIE2 및 이의 리간드 안지오단백질 1, 2 를 통해 조절된다. VEGFR3 및/또는 TIE2 신호의 억제 및 그러므로 림프 맥관의 형성의 억제는 종양 세포의 전이를 중단하기 위한 수단이 될 수 있다. 병리학적 맥관화에 대한 정보 전체가 혈관신생의 억제에 대한 가정이 암 및 기타 장애 치료를 위한 유망한 전략이 된다는 것을 야기한다.
혈관신생 과정에 대한 TGFβ 수용체의 중요성은 Alk1, 엔도글린, Alk5 및 TβRII KO 마우스 (모두 맥관 결함으로 인한 배아 치사 표현형을 나타냄) 에 의해 제시된다. 또한, EC 에서 TGFβ 리간드는 Alk5 의 Alk1 및 Smad2/3 인산화 다운스트림의 Smad 1/5/8 인산화 다운스트림인 2 개의 경로를 자극할 수 있다. 두 경로는 서로 혼선된다. L45 루프 돌연변이가 있는 Alk5 녹-인 (knock-in) 마우스는 결함 Smad 활성화를 나타낸다. TGFβ/Alk5 신호는 EC 에서 ALK1 에 의해 길항된다.
TGFβ 는 TGFa 와 관련되지 않은, 5 개 이상의 이소형 (TGFβ1-5) 으로 존재한다 (만연한 형태로서 TGFβ1). TGFβ 는 편재하고, 증식, 분화, 이동, 세포 생존, 혈관신생 및 면역감시를 비롯한 세포 및 생리학적 과정의 필수적인 조절자이다. 암 세포가 종양-특이적 항원을 발현하므로, 이들은 정상적으로 면역계에 의해 인지될 것이고 파괴될 것이다. 종양발생 동안 암 세포는 복합 메카니즘에 의해 상기 면역감시를 모면하는 능력을 획득한다. 주요 메카니즘은 강력한 면역억제성 사이토카인인 TGFβ 의 분비에 의한 암 세포 매개 면역억제이다. TGFβ 는 종양 억제제를 종양 촉진제 및 전-전이성 인자로 전환하는 잠재성을 갖는다.
TGFβ 기능은 유형 I 및 유형 II 수용체로 불리는 막투과 세린-트레오닌 키나아제 수용체의 2 개 군으로 이루어지는 4 량체성 수용체 복합체에 의해 전달되고, 이것은 TGFβ/액티빈 및 BMP/GDF 분지의 2 개 그룹으로 나뉜 리간드의 TGFβ 슈퍼패밀리의 일원의 참여 후 활성화된다. TGFβ1, 2, 및 3 은 리간드의 TGFβ/액티빈 분지에 속한다. 상기 결합 사건은 상이한 세포 유형에서 상이하게 조절되는 다운스트림 반응을 구체화한다.
상처 복구 동안 피부 내 중간엽-상피 상호작용에서의 섬유모세포의 중요성은 피부 섬유모세포 중의 TGFβ RII 의 유도가능한 출생후 결실에서 설명되었다. 상처 복구 동안, 리간드 TGFβ 및 이의 수용체 유형 RI 및 RII 의 발현은 시공간적으로 조절된다. CD34+ 급성 골수성 백혈병 세포주, EC, 활성화된 혈소판 및 T-세포에 의해 발현되는, GPI 연결된 세포 표면 항원인 CD109 는 인간 각질형성세포 내의 TβR 시스템의 일부이다. 모낭의 볼룩한 영역 내의 모낭 줄기 세포 (FSC) 는 모발 주기 및 상처 치유 동안 다중 계통으로 발생할 수 있다. TGFβ 신호의 공통 매개자인 Smad4 는 FSC 유지의 일부이다. 마우스 피부에서의 Smad4 KO 연구는 모낭 결함 및 평편 세포 암종 형성을 보였다. TGFβ 의 강력한 억제는 모낭에서 퇴행기 진행을 지연시켰다. 퇴행기 상 동안 각질형성세포 세포자멸사에서의 TGFβ 의 잘 설명된 역할은 공동-국부화된 TβRI 및 TβRII 가 또한 관여하는 항원-특이적 모낭 성분에 관여할 것 같다.
여러 기관, 예컨대 피부, 신장, 심장 및 간의 섬유증에서의 TGFβ 의 비정상 활성은 섬유성 질환에서 TβR 억제제의 사용에 합리적인 것으로 알려져 있다. 피부 및 내장 기관의 섬유증을 야기하는 결합 조직의 복합 질환인 전신성 경화증 (공피증) 이 TGFβ / 수용체 RI 의존성인 것으로 제시되었다. 폐동맥 고혈압 (PAH) 은 말초 동맥 평활근 세포의 비정상 증식이 활성화된 TGFβ 수용체에 의해 유도되기 때문에 ALK5 억제제로 잠재적으로 치료가능한 상태이다. SB525334 로 래트에서의 치료가 성공하였다. 래트에서의 이점은 또한 IN-1233 으로 제시되었다. 신장 섬유증은 당뇨를 야기할 수 있다.
TβR 키나아제 억제제 유도체의 유익한 부작용 및 TGFβ 신호와 C 형 간염 바이러스 (HCV) 복제 사이의 관련성이 알려져 있다. TGFβ 신호는 전이성 유방암에서 최근의 줄기 세포 표적으로서 논의된다. TGFβ1, 2, 3 및 이들의 수용체는 뉴런, 성상세포 및 소교세포에서 발현된다. TGFβ 신호 조절자로의 병리학적 결과 개선이 예상될 수 있다. 심혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 심근허혈 및 심장 리모델링에서의 TGFβ 슈퍼패밀리는 심혈관 연구의 이슈의 초점이다.
TGFβ 의 생화학에 대한 추가의 상세사항은 본원에 참조로서 전체가 인용된 WO 2009/004753 에 기재되어 있다.
여러 TGF-베타 수용체 키나아제 억제제 (TβR 억제제) 및 화합물 계열은 비-임상 연구로부터 공개되었으며, 여러 억제제가 공개 도메인에서 코드에 의해 공지되어 있다. 특히, 여러 신규 화학 물질이 TGFβ 수용체 키나아제의 억제제를 청구하는 특허 문헌으로부터 공지되어 있다. WO 2009/133070 호에는 이미다조피리딘이 기재되고, WO 2009/124653 호는 티에노피리미딘을 교시하고, WO 2009/087225 호는 피롤로피리딘/피리미딘에 관한 것이고 WO 2009/049743 호는 티에노피리딘에 관한 것이다. 하기 기재된 화학식 (I) 의 화합물의 합성 및 용도에 관한 참조는 없다.
본 발명은 가치있는 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 의약의 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견하려는 목적을 가졌다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염이 매우 가치있는 약리학적 특성을 가지면서 잘 용인되는 것을 발견하였다. 특히, 이들은 TGF-β 수용체 I 키나아제-억제 특성을 나타낸다. 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
(식 중,
W1, W5, W6 은 서로 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고;
W2 는 N 또는 CR6 을 나타내고;
W3 은 N 또는 CR5 를 나타내고;
단, W1, W2, W3, W5 또는 W6 중 하나 이상은 N 을 나타내고;
X 는 NR1, Alk, O, S 또는 C=R1 을 나타내고;
R1 은 H, A 또는 Cyc 를 나타내고;
R5 는 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, SA, SO2A, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-NY-COOY, -OAlk-Het3, NO2, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NY-COOY, -NY-SO2Y, -NH-SO2-NYY, -NH-Het2, -NH-R2, -NY-CO-R2, -NY-CO-NY-R2, -NY-COO-R2, -NY-SO2-R2, -NY-SO2-NY-R2, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, -CO-NYY-NYY, -CO-Het3 또는 -CO-NH-Alk-Het3 을 나타내고;
R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -N=C(Y)-, -C(COY)=N-, -C(CO-R2)=N-, -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, =CH-NH-CO-, -CH-N(Alk-Het3)-CO-, -CH=C(NO2)- 또는 -CH=C(Hal)- 을 나타내고;
R6 은 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -NY-COOY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het2, Het3, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, Het1, -NH-SO2Y, -NH-Cyc, -NH-Het3, -NH-Alk-Het3, -NH-Alk-OY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-Het3, -CO-NH-Alk-Het3, -NH-CO-Alk-NH-COOY 또는 -CO-NH-Alk-NYY 를 나타내고;
R2 는 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴 또는 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R3, R4 는 서로 독립적으로 H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlk-NYY, -OAlk-OY 를 나타내고;
Y 는 H 또는 A 를 나타내고;
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
1-7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고;
Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있고;
Alk 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고,
1-4 개의 H 원자는 Hal 및/또는 CN 으로 서로 독립적으로 대체될 수 있고;
Ar 은 6-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 비시클릭 카보사이클을 나타내고,
이것은 Het3, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, -Alk-Het1, -OAlk-Het1, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Het1 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
이것은 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Het2 는 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
이것은 R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Het3 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
이것은 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄).
명확하게는, R1; R5; R6; R1, R5 함께는 표시된 의미를 갖고, 단 (i) R1 및 R5 가 표시된 의미를 갖는 경우 R1, R5 함께는 부재하고, (ii) R1, R5 함께가 표시된 의미를 갖는 경우 R1 및 R5 는 부재한다.
본 발명의 의미에서, 화합물은 약학적으로 사용가능한 유도체, 이의 용매화물, 프로드러그, 토토머, 거울상체, 라세믹체 및 입체이성질체를, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하여 포함하는 것으로 정의된다.
"약학적으로 사용가능한 유도체" 라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 "용매화물" 이라는 용어는 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물 상의 비활성 용매 분자의 부가를 의미하는 것으로 여겨진다. 용매화물은 예를 들어, 일수화물 또는 이수화물 또는 알콕시드이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 염의 용매화물을 포함한다. 용어 "프로드러그" 는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드에 의해 개질되고 유기체에서 쉽게 분할되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는, 본 발명에 따른 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 이것은 또한 예를 들어, 문헌 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) 에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다. 마찬가지로 실제적으로 생물학적으로 활성인 형태가 대사를 통해서만 방출되는 경우 본 발명의 화합물이 임의의 바람직한 프로드러그의 형태, 예를 들어, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트인 것이 가능하다. 생리활성제 (즉, 본 발명의 화합물) 를 제공하기 위해 생체 내에서 전환될 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 프로드러그이다. 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 잘 알려져 있고 기재되어 있다 (예를 들어, Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991). 상기 참조는 본원에 참조로서 인용된다. 화학적 성분이 체내에서 적합한 경우 마찬가지로 바람직한 생물학적 효과를 도출할 수 있는 대사물질로 전환되는 것이 추가로 알려져 있다 (일부 환경에서 심지어 더욱 확연한 형태로). 본 발명의 화합물 중 임의의 것으로부터 대사에 의해 생체 내에서 전환되었던 임의의 생물학적으로 활성인 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 대사물질이다.
본 발명의 화합물은 "순수" E 또는 Z 이성질체로서 이들의 이중 결합 이성질체의 형태, 또는 상기 이중 결합 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 가능한 경우, 본 발명의 화합물은 토토머, 예컨대 케토-에놀 토토머의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로 또는 순수하게 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 이들의 라세믹체의 형태로, 순수한 거울상체 및/또는 부분입체이성질체의 형태로 또는 상기 거울상체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은 입체이성질체의 임의의 바람직한 혼합 비를 가질 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 하나 이상의 키랄 중심을 가지며 라세믹체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 발생하는 본 발명의 화합물은 이들의 광학적 순수한 이성질체, 즉, 거울상체 또는 부분입체이성질체로 분별화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 분리는 키랄 또는 비-키랄 상 상의 컬럼 분리에 의해 또는 임의로 광학적으로 활성인 용매로부터 또는 광학적으로 활성인 산 또는 염기의 사용으로 재결정화 또는 광학적으로 활성인 시약, 예를 들어, 광학적으로 활성인 알코올로의 유도체화, 라디칼의 후속 제거에 의해 일어날 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 혼합물, 예를 들어 2 가지 부분입체이성질체의, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 본원에 사용되는 명명법은 일반적으로 화학적 화합물, 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-조직의 법칙에 근거한다. 본 발명의 상기 화합물의 설명에 대해 표시된 용어는, 다르게 표시되지 않는다면 명세서 또는 청구항에서 하기 의미를 갖는다:
용어 "비치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 부분이 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 다수의 치환기를 갖는 경우, 그리고 다양한 치환기의 선택이 구체화되는 경우, 치환기는 서로 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 비록 라디칼이 다수의 특정-지정된 치환기 (예를 들어, YY) 를 갖지만, 이러한 치환기의 표현은 서로 상이할 수 있다 (예를 들어, 메틸 및 에틸). 따라서 본 발명의 임의의 라디칼의 다중 치환이 동일한 또는 상이한 라디칼을 포함할 수 있다는 것을 이해해야만 한다. 그러므로, 개별 라디칼이 화합물 내에서 수 회 발생하는 경우, 라디칼은 표시된 의미를 서로 독립적으로 채용한다.
용어 "알킬" 또는 "A" 는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 갖는 아시클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉, C1-C10-알카닐을 말한다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 -메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "A" 는 1-10 개의 C 원자를 가지며, 1-7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 더욱 바람직한 "A" 는 1-4 개의 C 원자를 가지며, 1-5 개의 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 가장 바람직한 것은 C1 -4-알킬이다. C1 -4-알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이다. "A" 가 메틸을 나타내는 것이 본 발명의 가장 바람직한 구현예이다. "A" 의 각각의 의미는 서로 독립적으로 라디칼 R1 내지 R6 에서, Y, Cyc, Ar, Het1, Het2 및 Het3 인 것으로 이해되어야만 한다.
본 발명의 목적을 위해 용어 "시클로알킬" 또는 "cyc" 는 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 12, 더욱 바람직하게는 3 내지 9 개의 탄소 원자를 함유하는 1 내지 3 개의 고리를 갖는 포화된 및 부분적으로 불포화된 비-방향족 시클릭 탄화수소 기/라디칼을 말한다. 시클로알킬 라디칼은 또한 예를 들어, 시클로알킬 라디칼이 임의의 가능한 및 바람직한 고리 원(들) 에 의해 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 라디칼에 융합되는 이중- 또는 폴리시클릭 시스템의 일부일 수 있다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리 원을 통해 영향을 받을 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "Cyc" 는 3-7 개의 C 원자를 가지며, 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있는 시클로알킬을 나타낸다. 더욱 바람직한 것은 1 개의 H 원자가 A, Hal, OH 또는 OA 로 대체될 수 있는 C5-C7-시클로알킬이다. 매우 바람직한 C5-C7-시클로알킬 라디칼은 미치환된 것, 즉, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 게다가, "A" 의 정의는 또한 시클로알킬을 포함할 것이고, "Cyc" 에 대해 준용하여 적용되게 된다.
용어 "Alk" 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐 또는 알키닐, 즉 C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐을 말한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알키닐은 부가적으로 또한 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1- 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌이다. 적합한 알케닐의 예는 알릴, 비닐, 프로페닐 (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3), 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1- 또는 2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1,3-부타디에닐, 2,3-디메틸-1,3-부타디에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐 및 헥세닐이다. 적합한 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐 (-CH2-C≡CH; -C≡C-CH3), 1-, 2- 또는 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 또는 펜트-3-엔-1-인-일, 특히 프로피닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "Alk" 는 1-6 개의 C 원자를 가지며, 식 중 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 로 대체될 수 있는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타낸다. 더욱 바람직한 "Alk" 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 알킬렌, 즉, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타내고, 1-2 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있다. 가장 바람직한 것은 C1 -3-알킬렌이고; 이의 특정 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다. "Alk" 가 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내는 것이 본 발명의 매우 바람직한 구현예이다. "Alk" 의 각각의 의미가 서로 독립적으로 라디칼 R3 내지 R6 에서, Ar, Het1, Het2 및 Het3 인 것으로 이해되어야만 한다.
본 발명의 목적을 위해 용어 "아릴" 또는 "카르보아릴" 은 3 내지 14, 바람직하게는 4 내지 10, 더욱 바람직하게는 5 내지 8 개의 탄소 원자 (이것은 임의로 치환될 수 있음) 를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 시스템을 말한다. 용어 "아릴" 은 또한 방향족 사이클이 포화된, 부분적으로 불포화된 이중- 또는 폴리시클릭의 일부인 시스템 및/또는 방향족 시스템을 포함하고, 예컨대 방향족 사이클이 본원에 정의된 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 아릴 라디칼의 임의의 바람직한 및 가능한 고리 원을 통해 융합되는 것이다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 원을 통해 영향을 받을 수 있다. 적합한 "아릴" 라디칼의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이나, 마찬가지로 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다.
본 발명의 바람직한 "카르보아릴" 은 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 및 비페닐, 더욱 바람직하게는 임의로 치환되는 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴, 가장 바람직하게는 임의로 치환되는 페닐, 매우 바람직하게는 임의로 치환되는 페닐 (R2 라디칼에 대해 정의되는 경우) 이다. 본 발명의 바람직한 카르보아릴은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해 용어 "헤테로아릴" 은 1 개 이상, 적합하게는 또한 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황 (헤테로원자는 동일 또는 상이함) 을 포함하는 2-15, 바람직하게는 2-9, 가장 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-원 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 말한다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 산소 및 황 원자의 수는 독립적으로 0 또는 1 이다. 용어 "헤테로아릴" 은 또한 방향족 사이클이 포화된, 부분적으로 불포화된 이중- 또는 폴리시클릭의 일부인 시스템 및/또는 방향족 시스템을 포함하고, 예컨대 방향족 사이클이 본원에 정의된 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직한 및 가능한 고리 원을 통해 융합되는 것이다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 원을 통해 영향을 받을 수 있다. 적합한 "헤테로아릴" 의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 프탈라지닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐이다.
R2 라디칼의 문맥에서 "헤테로아릴" 은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 2-7 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내는 것이 바람직하다. R2 라디칼의 문맥에서 "카르보아릴" 은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 단치환될 수 있는, 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴을 나타내는 것이 또한 바람직하다. 그러므로, 상기 언급된 헤테로아릴 및 카르보아릴은 라디칼 R2 에 대해 바람직한 마르쿠시 (Markush) 기를 나타낼 것이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, R2 라디칼은 페닐 또는 1-3 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 5-6 원 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 Hal, A, NAA, CN, OA 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 본원에서, 특히 바람직한 것은 헤테로아릴 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피라졸릴이고, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 다른 치환에 적용되면, R2 는 가장 바람직하게는 페닐, 피리딘-2-, 3-, 4- 또는 5-일 또는 피라졸릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 단- 이- 또는 삼치환될 수 있다. R2 가 페닐, 피리딘-2-일, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-플루오로-5-플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 2-플루오로-5-클로로-페닐, 2-플루오로-5-브로모-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐, 3-클로로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 6-메틸-피리딘-2-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일인 것이 매우 바람직하다.
"R2" 의 각각의 표시는 서로 독립적으로 라디칼에서 Het2, R5 및 R1, R5 함께인 것으로 이해될 것이다.
"Het1" 의 문맥에서 "헤테로아릴" 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, S 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, Het1 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 -NH-Het3, A 및/또는 Hal 로 치환될 수 있다. "Het1" 의 각각의 표시는 서로 독립적으로 라디칼에서 R5 및 R6 인 것으로 이해될 것이다.
"Het2" 의 문맥에서 "헤테로아릴" 은 R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내는 것이 바람직하다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, Het2 는 R2, A 및/또는 Hal 로 치환될 수 있는, 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴을 나타낸다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, Het2 는 R2 로 단치환된 1,8-나프티리딘을 나타낸다. Het2 라디칼의 매우 바람직한 구현예는 2-(2-플루오로-5-클로로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일이다. "Het2" 의 각각의 표현은 라디칼 R5 및 R6 에서 서로 독립적인 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 목적을 위해 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자 (이들은 동일 또는 상이함), 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는, 3 내지 20 개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 14 개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 10 개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 말한다. 시클릭 시스템은 포화 또는 모노- 또는 폴리-불포화될 수 있다. 2 개 이상의 고리로 이루어진 시클릭 시스템의 경우 고리는 융합되거나 스피로 또는 다르게 연결될 수 있다. 이러한 "헤테로시클릴" 라디칼은 임의의 고리 원을 통해 연결될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴" 은 또한 헤테로사이클이 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 바람직한 및 가능한 고리 원을 통해 본원에 정의된 바와 같은 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합된 것과 같이, 헤테로사이클이 이중- 또는 폴리시클릭 포화, 부분적 불포화 및/또는 방향족 시스템의 일부인 시스템을 포함한다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 원을 통해 영향을 받을 수 있다. 적합한 "헤테로시클릴" 라디칼의 예는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐이다.
본 발명의 양상에서, "Het3" 은 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화된 모노시클릭 헤테로사이클을 표시한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, Het3 은 A, Hal, COOY 및/또는 NYY 로 치환될 수 있는, 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화된 모노시클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, Het3 은 A, Hal, COOY 또는 NYY 로 단치환될 수 있는, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리돈, 모르폴리논 또는 피롤리돈을 나타낸다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, Het³ 은 각각 A 로 단치환될 수 있는 피페라진 또는 모르폴린을 나타낸다. Het³ 라디칼의 매우 바람직한 구현예는 A 로 단치환된 피페라진, 및 비치환된 모르폴린이다. 본원에서, "A" 는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸이고, Hal 은 특히 F, Cl 또는 Br 이다. "Het3" 의 각각의 표시는 라디칼 R5, R6 및 Ar 에서 서로 독립적인 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 카르보아릴을 포함하나 이에 제한되지 않는 "카보사이클" 은 "Ar" 로서 정의되며, 이것은 Het³, A, Hal, COOY, OY, -Alk-OY, -Alk-SO2, -Alk-Het1 /2/3, -OAlk-Het1 /2/3, NYY, -CO-NYY, -SO2-NYY, CN, -Alk-NYY 의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 단-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, 3-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 비시클릭 카보사이클을 나타낸다. 적합한 "Ar" 라디칼의 예는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰아미도)-페닐, 특히 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, "Ar" 라디칼은 6-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 비시클릭 카보사이클을 나타내고, 이것은 Het3, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, Ar 은 Hal 로 치환될 수 있는, 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴을 나타낸다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, Ar 은 Hal 로 단치환될 수 있는 페닐을 나타낸다. "Ar" 의 각각의 표시는 라디칼 R5 및 R6 에서 서로 독립적인 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "알킬시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬헤테로시클릴", "헤테로시클릴알킬", "알킬아릴", "아릴알킬", "알킬헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬" 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 상기 정의된 바와 같고, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-C6-알킬 라디칼, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼을 통해 일반 화학식 (I) 의 화합물에 결합된 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "알킬옥시" 또는 "알콕시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 알킬 라디칼을 말한다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에의 부착은 산소 원자를 통해 일어난다. 예는 메톡시, 에톡시 및 n-프로필옥시, 프로폭시 및 이소프로폭시이다. 바람직한 것은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 "C1-C4-알킬옥시" 이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "시클로알킬옥시" 또는 "시클로알콕시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 시클로알킬 라디칼을 말한다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에의 부착은 산소 원자를 통해 일어난다. 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시이다. 바람직한 것은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 "C3-C7-시클로알킬옥시" 이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로시클릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로시클릴 라디칼을 말한다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에의 부착은 산소 원자를 통해 일어난다. 예는 피롤리디닐옥시, 티아피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시 및 피페라지닐옥시이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 아릴 라디칼을 말한다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에의 부착은 산소 원자를 통해 일어난다. 예는 페닐옥시, 2-나프틸옥시, 1-나프틸옥시, 비페닐옥시 및 인다닐옥시이다. 바람직한 것은 페닐옥시이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로아릴 라디칼을 말한다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에의 부착은 산소 원자를 통해 일어난다. 예는 피롤릴옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 이미다졸릴옥시 및 티아졸릴옥시이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "아실" 은 산으로부터 히드록실기를 분할하여 형성된 라디칼을 말한다. 일반 화학식 (I) 의 화합물에의 부착은 카르보닐 C 원자를 통해 일어난다. 바람직한 예는 -CO-A, -SO2-A 및 -PO(OA)2, 더욱 바람직하게는 -SO2A 이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환기" 또는 "Hal" 은 하나 또는, 적합하다면 다수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 요오도) 원자를 말한다. 명칭 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐" 은 각각 2, 3 및 4 개의 치환기를 말하며, 각각의 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. "할로겐" 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다. 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O) 상에서 치환되는 경우, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
헤테로아릴 하위-구조:
Figure pct00002
가 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피리다지닐 또는 피라질을 나타내고, 이들 각각이 R5 및/또는 R6 으로 치환될 수 있는 것이 본 발명의 바람직한 구현예이다. 당업자는 다른 N-헤테로아릴 고리가 또한 본 발명의 의미에서 활성일 수 있는 것을 알고 있다. 물론 W3 이 N 을 나타내는 경우 R5 는 부재한다. 명확하게는, W1 이 CH 인 경우 H 는 위치 1 에서의 치환기이고, W2 가 CR6 인 경우 R6 은 위치 2 에서의 치환기이고, W3 이 CR5 인 경우 R5 는 위치 3 에서의 치환기이고, W5 가 CH 인 경우 H 는 위치 5 에서의 치환기이고, W6 이 CH 인 경우 H 는 위치 6 에서의 치환기이다.
W1, W2, W3, W5 및 W6 의 지정은 당업자에 의해 본 발명의 의미 내에서 각각의 N-헤테로아릴에 쉽게 배정될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 예를 들어, W1 및 W5 는 서로 독립적으로 N 또는 CH 이고, W2 는 CR6 이고, W3 은 N 또는 CR5 이고, W6 는 CH 이다. 본 발명의 또다른 특정 구현예에서, W1 은 N 이고, W2 는 CR6 이고, W3 은 CR5 이고, W5 및 W6 는 CH 이고, 이것은 위치 1 에 N 원자를 갖는 피리딘-4-일에 상응하고, 이것은 임의로 위치 2 에서 R6 및/또는 위치 3 에서 R5 로 치환될 수 있다. 더욱 특히, 1-피리딘-4-일은 위치 2 에서 R6 또는 위치 3 에서 R5 로 단치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 특정 구현예에서, W1 은 N 이고, W2 는 CR6 이고, W3 은 N 또는 CR5 이고, W5 는 N 또는 CH 이며, 단, W3 또는 W5 는 N 이고, W6 은 CH 이고, 이것은 1,3-피리미딘-4-일 또는 1,5-피리미딘-4-일에 상응하고, 이는 위치 2 에서 R6 으로 임의로 치환될 수 있다. 더욱 특히, 1,5-피리미딘-4-일이 제공되며, 이것은 위치 2 에서 R6 으로 단치환될 수 있다. 위치 6 에서 단치환될 수 있는 1,3-피리미딘-4-일과 일치하는 것으로 고려된다.
본 발명의 더욱 또다른 특정 구현예에서, W1 은 N 이고, W2 는 CR6 이고, W3 및 W5 는 N 이고, W6 은 CH 이며, 이것은 위치 2 에서 R6 으로 임의로 단치환될 수 있는 1,3,5-트리아진-4-일에 상응한다.
1-피리딘-4-일, 1,5-피리미딘-4-일, 1,3,5-트리아진-4-일이 위치 2 에서 R6 및/또는 위치 3 에서 R5 로 단치환될 수 있는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 1-피리딘-4-일은 위치 2 에서 R6 또는 위치 3 에서 R5 로 단치환될 수 있다.
본 발명에 따른 R1 라디칼의 바람직한 구현예는 Y, 더욱 바람직하게는 H 또는 A, 가장 바람직하게는 H 인 것이다.
본 발명에 따른 R5 라디칼의 바람직한 구현예는 H, A, OA, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY 또는 -CO-NH-Alk-Het3 인 것이다. 더욱 바람직하게는, R5 는 H, OA, CN, -Alk-OH, COOA, -CO-NHA, NH2, -OAlk-OY, -OAlk-NAA, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NAA, Cl, -CO-NHA-NAA 또는 -CO-NH-Alk-Het3 을 나타낸다.
R1 및 R5 함께는 또한 -CH=CH-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- 또는 -CH=C(Hal)- 을 나타내는 것이 본 발명에 따른 바람직한 구현예이다. 더욱 바람직하게는, R1 및 R5 는 함께 -CH=CH-, -N=C(H)- 또는 -CH=C(Br)- 을 나타낸다.
본 발명에 따른 R6 라디칼의 바람직한 구현예는 H, A, OA, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH 또는 -NH-CO-Alk-NH-COOA 인 것이다.
본 발명에 따른 R3 라디칼의 바람직한 구현예는 H 인 것이다.
본 발명에 따른 R4 라디칼의 바람직한 구현예는 H 인 것이다.
본 발명에 따른 X 라디칼의 바람직한 구현예는 NR1, CH2, O 또는 S, 더욱 바람직하게는 NR1, CH2 또는 S, 가장 바람직하게는 NR1 또는 S, 매우 바람직하게는 NR1 인 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는 상기 언급된 라디칼 중 하나 이상이 임의의 의미를 갖는, 특히 상기 기재된 바와 같은 임의의 바람직한 구현예를 실현하는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I) 의 임의의 구현예의 문맥에서 명확하게 명시되지 않은 라디칼, 이의 하위-화학식 또는 이와 관련한 다른 라디칼은, 본 발명의 과제를 해결하기 위해 이하 기재된 화학식 (I) 에 따른 임의의 각각의 표시를 나타내는 것으로 이해되어야만 한다. 이것은 상기 언급된 라디칼이 임의의 바람직한 구현예를 포함하나 이에 제한되지 않는 발견되는 문맥과 상관없이 본 명세서 전 후에 각각 기재된 바와 같은 모든 지정된 의미를 채용할 수 있다는 것을 의미한다. 특히 특정 라디칼의 임의의 구현예가 하나 이상의 다른 라디칼의 임의의 구현예와 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 하기 화학식 (II) 의 헤타릴아미노나프티리딘 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 제공된다,
Figure pct00003
(식 중,
W1, W5 는 서로 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고;
W3 은 N 또는 CR5 를 나타내고;
단, W1, W3 또는 W5 중 하나 이상은 N 을 나타내고;
R1, R3, R4 는 서로 독립적으로 H 또는 A 를 나타내고;
R5 는 H, A, OA, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY 또는 -CO-NH-Alk-Het3 을 나타내고;
R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- 또는 -CH=C(Hal)- 을 나타내고;
R6 은 H, A, OA, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH 또는 -NH-CO-Alk-NH-COOA 를 나타내고;
R2 는 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 피라지닐을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고;
Y 는 H 또는 A 를 나타내고;
A 는 1-4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고;
Alk 는 1-3 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고;
Het3 은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리돈, 모르폴리논 또는 피롤리돈을 나타내고, 이것은 A, Hal, COOY 또는 NYY 로 단치환될 수 있고;
Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타냄).
명확하게는, 화학식 (IA) 내의 하기 하위-구조:
Figure pct00004
는 W1, W3 및 W5 의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 단 골격은 피리딜, 피리미디닐 또는 트리아지닐이고, 이들 각각은 상기 표시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 특히, 상기 하위-구조는 하위-화학식 (II) 에 따른 바람직한 구현예 내의 하기 골격을 나타낸다:
Figure pct00005
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 하기 하위-화학식 (III) 의 헤타릴아미노나프티리딘 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00006
(식 중,
W3 은 N 또는 CR5 를 나타내고;
W5 는 N 또는 CH 를 나타내고;
R1 은 H 를 나타내고;
R5 는 H, OA, CN, -Alk-OH, COOA, -CO-NHA, NH2, -OAlk-OY, -OAlk-NAA, -OAlk-Het3; -NH-CO-Alk-NAA, Cl 또는 -CO-NHA-NAA 를 나타내고;
R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -N=C(H)- 또는 -CH=C(Br)- 를 나타내고;
R6 은 H, A, OA, NH2, -NH-COA; -CO-NHA, Cl, NAA, -NH-CO-Alk-NH2, -NH-Alk-Het3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH 또는 -NH-CO-Alk-NH-COOA 를 나타내고;
R2 는 페닐, 피리딘-2-일, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-플루오로-5-플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 2-플루오로-5-클로로-페닐, 2-플루오로-5-브로모-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐, 3-클로로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 6-메틸-피리딘-2-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일을 나타내고;
Y 는 H 또는 A 를 나타내고;
A 는 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
Alk 는 1-3 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고;
Het3 은 A 로 단치환될 수 있는 피페라진 또는 모르폴린을 나타냄).
본 발명의 또다른 더욱 바람직한 구현예에서, 하기 화학식 (IA) 의 헤타릴아미노나프티리딘 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00007
(식 중,
T 는 1,8-나프티리딘을 나타내고;
R1' 는
Figure pct00008
를 나타내고;
R2 는
Figure pct00009
을 나타냄).
가장 바람직한 구현예는 표 1 에 열거된 화학식 (I), (II), (III) 및 (IA) 의 상기 화합물이다.
표 1: 화학식 (I), (II), (III), (IA) 의 화합물
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
매우 바람직한 구현예는, 번호 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 60, 62, 63, 65, 67, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 80, 81, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 98, 99, 100, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 117, 121, 125, 129, 130, 131, 133, 135, 139, 140, 141, 143, 144 를 갖는 화학식 (I) 및/또는 (II) 의 상기 화합물이다.
화학식 (I) 에 따른 나프티리딘 유도체 및 이의 제조를 위한 출발 물질은 각각 문헌 (예를 들어 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같이, 단독으로 공지된 방법에 의해, 즉, 상기 반응에 대해 알려지고 적합한 반응 조건 하에서 제조된다.
여러 참조는 [1,8]나프티리딘의 합성에 관한 것이다. 2-아미노 니코틴산은 2-알킬/아릴-3-알콕시카르보닐-[1,8]나프티리딘-4-온에 대한 출발점이었다 (Zografos, J. Org. Chem. 66(12): 4413-4415 (2001)). 2,4-디히드록시-[1,8]나프티리딘 (또는 이의 토토머) 에 대한 출발 물질은 위치 2 에서 아민화에 의해, 예컨대 쥬쥬바 반응 (Chichibabin-reaction) 에 의해 변형되어 2-아미노 피리딘을 산출하는 피리딘일 수 있다 (McGill, Adv. Heterocycl. Chem. 44: 2-79 (1988)). 중간체는 또한 2-아미노 니코틴산, 이의 에스테르, 이의 아미드 또는 이의 니트릴 또는 트리할로 메틸 유도체일 수 있다. 부가적으로는, 2-할로 니코틴산 유도체를 산출하는 위치 2 에서의 니코틴산 유도체의 변형, 예컨대 할로겐화가 예를 들어, 당업계에서 적합한 중간체를 제공할 것이다. 중간체는 개질된 위치 2 에서 아미노기를 가질 수 있거나, 또는 다음 중간체는 3-카르복실 작용기 당량의 반응 생성물일 수 있다. 2-아미노피리딘으로부터 출발하는 여러 방법은 2-알킬 [1,8]나프티리딘-4-온의 합성을 설명한다 (Naik, BioChemistry (India) 1(3): 126-132 (2007); Naik, Organic Chemistry (India) 3(3): 125-129 (2007); Barlin, Australian J. Chem. 37(5): 1065-1073 (1984)). [1,8]나프티리딘의 합성은 2-아미노 메틸 니코티네이트 및 디에틸 말로네이트의 사용에 의해 제조된 후, 강 알칼리 염기 및 열로 처리된, 메틸-2,4-디히드록시-3-카르복실레이트를 통해, 문헌 [Koller, Chem. Ber. 60B: 407-410 (1927)] 에 의해 처음 기재되었다. 동시에 다른 [1,8]나프티리딘을 산출하는 작업은 문헌 [Seide, Chem. Ber. 59: 2465-2473 (1926)] 에 의해 수행되었다. 4-히드록시-[1,8]나프티리딘-2-온은 주로 4-히드록시-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온을 산출하는 2-아미노피리딘과 말론 디에스테르와의 반응에서 부산물로서 기재된다 (Abass, Heteroatom Chem. 18(1): 19-27 (2007)). 4-히드록시-피리도 피리미딘-2-온 반응 생성물은 [1,8]나프티리딘으로의 재배열을 위해 사용될 수 있고 또는 제자리에서 재배열될 수 있다 (Schober, J. Heterocyclic Chem. 25(4): 1231-1236 (1988)). 신규 유도체 및 이의 합성을 위한 4-히드록시-[1,8]나프티리딘-2-온 (또는 이의 토토머) 의 용도가 또한 기재된다 (Mohamed, J. Serb. Chem. Soc. 58(12): 1003-1009 (1993)).
또한 단독으로 공지되나, 본원에 상세히 언급되지 않은 변형을 사용할 수 있다. 원한다면, 출발 물질은 또한 비-단리된 상태로 미정제 반응 혼합물에 남도록 함으로써, 그러나 이들을 추가로 본 발명에 따른 화합물로 즉시 전환함으로써 제자리에서 형성될 수 있다. 한편, 반응을 단계식으로 수행하는 것이 가능하다.
반응은 바람직하게는 염기성 조건 하에서 수행된다. 적합한 염기는 산화금속, 예를 들어, 산화알루미늄, 알칼리 금속 수산화물 (특히, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬), 알칼리 토금속 수산화물 (특히, 수산화바륨 및 수산화칼슘), 알칼리 금속 알코올화물 (특히, 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트) 및 여러 유기 염기 (특히, 피페리딘 또는 디에탄올아민) 이다.
반응은 일반적으로 비활성 용매 중에서 실시된다. 적합한 비활성 용매는 예를 들어, 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세타미드, 디메틸아세타미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 탄소 디술파이드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 물, THF, tert. 부탄올, tert. 아밀알코올, NMP, 트리에틸아민 및/또는 디옥산이다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 통상 -10℃ 내지 130℃, 특히 바람직하게는 30℃ 내지 125℃ 이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 화학식 (IV) 의 화합물을:
Figure pct00036
(식 중, R7 은 Hal, OY 또는 NYY 를 나타내고;
R2, R3, R4, Hal 및 Y 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
하기 화학식 (V) 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00037
(식 중, X, R1, W1, W2, W3, W5 및 W6 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐, 단 R1, R5 함께는 제외됨),
하기 화학식 (I) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00038
(식 중, X, R1, R2, R3, R4, W1, W2, W3, W5 및 W6 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐, 단 R1, R5 함께는 제외됨),
및 임의로
(b) 화학식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환시키는 단계.
화학식 (I) 의 나프티리딘 유도체는 상기 경로에 의해 접근가능하다. 화학식 (IV) 및 (V) 의 화합물을 포함하는 출발 물질은, 당업자에게 통상 공지되거나, 이들은 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
바람직한 출발 물질은 하기 화학식 (IV-A) 의 화합물이다:
Figure pct00039
(식 중, R2, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 의미를 가짐).
또다른 바람직한 출발 물질은 R2 가 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R3, R4, R7, Hal 및 Y 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 (IV) 의 화합물, 특히 화학식 (IV-A) 의 화합물이다.
특히, 화학식 (IV-A) 의 화합물은 2 가지 상이한 경로를 통해 접근가능하다. 합성 경로의 제 1 구현예에서, 화학식 (IV-A) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는, 공정 (A) 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 (VI) 의 화합물을:
Figure pct00040
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
알칼리 환경에서 하기 화학식 (VII) 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00041
(식 중, R2 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
하기 화학식 (VIII) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00042
(식 중, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(b) 화학식 (VIII) 의 화합물을 알칼리 환경에서 반응시켜 하기 화학식 (IX) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00043
(식 중, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(c) 화학식 (IX) 의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식 (IV-A) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00044
(식 중, R2, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
및 임의로
(d) 화학식 (IV-A) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환시키는 단계.
더욱 상세히는, 화학식 (VII) 의 벤조 아릴/헤테아릴 유도체, 예컨대 6-메틸 피리딘-2-카르복실산 클로라이드와의 아세틸화 반응에 의해 화학식 (VI) 의 2-아미노-3-아세틸 피리딘으로부터 출발하여, 화학식 (VIII) 의 2-아로일아미도-3-아세틸 피리딘, 예컨대 6-메틸-피리딘-2-카르복실산-(3-아세틸-피리딘-2-일)-아미드가 수득되고, 이것을 강산, 바람직하게는 KOBut 로의 처리 하에 환형화하여, 화학식 (IX) 의 2-아릴/헤타릴-[1,8]나프티리딘-4-온, 예컨대 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-[1,8]나프티리딘-4-온을 산출한다. SOHal2, SO2Hal2, POHal3 및/또는 PHal5 로의 할로겐화 (식 중, Hal 은 상기 정의된 의미를 가짐, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 더욱 바람직하게는 POCl3) 로, 화학식 (IV-A) 의 반응성 중간체를 산출한다. 상기 중간체는 화학식 (V) 의 아닐린 또는 헤타릴아민, 특히 아미노-피리딘, 아미노-피리미딘 예컨대 4,6-디아미노 피리미딘, 또는 아미노-트리아진의 강 염기-촉매화, 바람직하게는 KOBut-촉매화, 및/또는 Pd0-촉매화 커플링, 예컨대 부흐발트-하르티그 반응으로 유형 (I) 의 최종 화합물, 예컨대 [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(6-메틸-피리미딘-4-일)-아민을 산출한다.
합성 경로의 제 2 구현예에서, 화학식 (IV-A) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는, 또다른 공정 (B) 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 할로겐화제를 하기 화학식 (X) 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00045
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
하기 화학식 (XI) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00046
(식 중, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(b) 화학식 (XI) 의 화합물을 보론산, 보론 에스테르, 유기주석 및 보론 트리플레이트의 군 (이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 R2 로 치환됨) 으로부터 선택된 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (IV-A) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00047
(식 중, R2, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
및 임의로
(c) 화학식 (IV-A) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환시키는 단계.
더욱 상세히는, 화학식 (X) 의 4-히드록시-[1,8]나프티리디논, 또는 이의 토토머는 하나 이상의 할로겐화제, 바람직하게는 POCl3 또는 POBr3 및/또는 상응하는 PHal5 (식 중, Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 로의 처리에 의해, 화학식 (XI) 의 2,4-할로-[1,8]나프티리딘으로 변형된다. 보론산 또는 보론 에스테르 유형으로의 Pd0 촉매화 (i), 또는 유기주석 유형으로의 유사한 화학 (ii), 또는 보론 트리플레이트 유형 (iii) 을 사용하는 화학식 (X) 의 2,4-디할로-[1,8]나프티리딘의 처리는 화학식 (IV-A) 의 2-아릴/헤타릴-4-할로-[1,8]나프티리딘을 산출한다. 상기 화합물은 화학식 (V) 의 아닐린/헤타릴-아민과 반응하여 2-아릴/헤타릴-4-헤타릴아미노-[1,8]나프티리딘, 예컨대 2-(2-플루오로, 5-클로로 페닐)-4-(3-메톡시-피리딜)-4-아미노-[1,8]나프티리딘을 산출할 수 있다.
화학식 (X) 의 화합물을 포함하는 공정 (B) 의 출발 물질은 통상 당업자에게 알려져 있거나, 이들은 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 특히, 화학식 (X) 의 화합물은 상이한 경로를 통해 접근가능하다. 합성 경로의 제 1 구현예에서, 화학식 (X) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정 (C) 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 아세틸화제를 화학식 (XII) 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00048
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
하기 화학식 (XIII) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00049
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(b) 화학식 (XIII) 의 화합물을 염기 조건하에서 반응시켜 화학식 (X) 의 화합물 또는 화학식 (X-A) 의 토토머를 산출하는 단계:
Figure pct00050
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
및 임의로
(c) 화학식 (X-A) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환하는 단계.
더욱 상세히는, 에스테르화에 의한 니코틴산으로부터 제조된 화학식 (XII) 의 니코틴 에스테르로부터 출발하여, 커플링 (탈수) 조건 하에서 아세틸화제, 바람직하게는 AcOEt, AcCl, Ac2O, Ac-이미다졸, 아세틸 모르폴린, Ac-CN 또는 아세트산과의 반응에 의해, 화학식 (XIII) 의 아세타미도 니코틴 에스테르 유도체를 수득하고, 이것은 염기 조건 하에서, 예를 들어, THF 및/또는 톨루엔과 같은 용매 중의 KN(SiMe3)2 의 사용에 의해 환형화되어, 화학식 (X) 의 테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2,4-디온, 또는 공정 B 에서와 같이 추가로 가공되게 되는 화학식 (X-A) 의 토토머 형태를 산출할 수 있다.
화학식 (XII) 의 에스테르는 하기 화학식 (XXIII) 의 화합물의 알코올분해를 통해 제조될 수 있고:
Figure pct00051
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
이것은 포스겐화 기술에 의해 산으로부터 생성될 수 있다.
합성 경로의 제 2 구현예에서, 화학식 (X) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정 (D) 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 (XII) 의 화합물을:
Figure pct00052
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
하기 화학식 (XIV) 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00053
(식 중, E 는 OY 또는 NYY 를 나타내고; Y 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
하기 화학식 (XV) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00054
(식 중, E 는 OY 또는 NYY 를 나타내고;
Y, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(b) 화학식 (XV) 의 화합물을 용매 중 및 알칼리 조건 하에서 반응시켜 하기 화학식 (XVI) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00055
(식 중, E 는 OY 또는 NYY 를 나타내고;
Y, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(c) 화학식 (XVI) 의 화합물을 산 또는 알칼리 조건 하에서 반응시켜, 화학식 (X) 의 화합물 또는 하기 화학식 (X-B) 의 토토머를 산출하는 단계:
Figure pct00056
(식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
및 임의로
(c) 화학식 (X-B) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환시키는 단계.
더욱 상세히는, 화학식 (XII) 의 니코틴산 에스테르로부터 출발하고, 용매 및 염기의 존재 하에서 화학식 (XIV) 의 말론산 유도체와의 반응으로, 화학식 (XV) 의 아실 말론산 유도체가 형성되고, 이것은 용매 중의 염기성 조건 하에서 환형화되어, 테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2,4-디온-3-카르복실산 유도체 또는 화학식 (XVI) 의 이의 토토머 형태를 형성할 수 있다. 산성 또는 알칼리성 가수분해/비누화 및 탈카르복실화 후, 화학식 (X-B) 의 2-히드록시-[1,8]나프티리딘-4-온, 또는 이의 토토머가 형성되고, 이것은 방법 B 에서와 같이 추가로 가공될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 (X), (X-A) 및 (X-B) 의 나프티리딘-온은 상응하는 피리딘-4-일-아민의 말론산 에스테르 클로라이드 (즉, MeOCOCH2COCl) 또는 디에틸 말로네이트 (즉, CH2(COOEt)2) 와의 반응 후, 예를 들어, NaOH 로의 비누화, 및 폴리인산 (PPA) 에 의해 매개되는 환형화로부터 수득될 수 있다.
화학식 (I) 의 나프티리딘 유도체를 제조하는 또다른 양상에서, 화학식 (V) 하의 화합물은 하기 경로를 통해 접근가능하다. 합성 경로의 제 1 구현예에서, 화학식 (V) 하의 2-치환된 4-아미노 피리딘은 하기 단계를 포함하는 공정 (E) 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 2-브로모-4-니트로-피리딘-N-옥시드를 화학식 H-R6 (식 중, R6 은 상기 정의된 의미를 가짐) 의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (XVII) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00057
(식 중, R6 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(b) 화학식 (XVII) 의 화합물을 환원 조건 하에 반응시켜, 하기 화학식 (V-A) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00058
(식 중, R6 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
및 임의로
(c) 화학식 (V-A) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환하는 단계.
더욱 상세히는, 2-치환된 4-아미노 피리딘의 합성은 예를 들어, 시판 2-브로모-4-니트로-피리딘-N-옥시드로부터 출발하고, 이것이 알코올, 페놀, 아민 또는 아닐린과 염기성 조건 하에서 반응하여 에테르 또는 아민과 같은 화학식 (XVII) 의 화합물을 산출하며, 이것은 화학식 (V-A) 의 상응하는 4-아미노 피리딘 유도체로 환원될 수 있다.
합성 경로의 제 2 구현예에서, 화학식 (V) 하의 3-치환된 4-아미노-피리딘은 하기 단계를 포함하는 공정 (F) 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 3-플루오로-4-니트로-피리딘-N-옥시드 또는 상응하는 3-브로모 유도체를 화학식 H-R5 (식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (XVII) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00059
(식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(b) 화학식 (XVIII) 의 화합물을 환원 조건 하에서 반응시켜, 하기 화학식 (V-B) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00060
(식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
및 임의로
(c) 화학식 (V-B) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환시키는 단계.
더욱 상세히는, 3-치환된 4-아미노 피리딘의 합성은 예를 들어, 시판 3-플루오로 4-니트로-피리딘-N-옥시드 또는 상응하는 3-브로모 유도체로부터 출발하여, 이것을 알코올, 페놀, 아민 또는 아닐린과 염기성 조건 하에서 반응시켜, 화학식 (XVIII) 의 중간체, 예컨대 에테르 또는 아민을 산출하고, 이것은 화학식 (V-B) 의 상응하는 3-치환된 4-아미노 피리딘 유도체로 환원될 수 있다.
따라서, 화학식 (IV) 내지 (XVIII) 의 임의의 화합물이 정제되고, 중간체 생성물로서 제공되고, 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그러나 화학식 (IV), (V), (IX), (X) 및/또는 (XI), 또는 이의 하위-화학식의 화합물이 중간체 생성물로서 제공되고, 화학식 (I) 의 화합물, 더욱 바람직하게는 화학식 (IV), (V), (IX) 및/또는 (XI), 또는 이의 하위-화학식의 화합물, 가장 바람직하게는 화학식 (IV) 및/또는 (V), 또는 이의 하위-화학식의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되는 것이 바람직하다. 화학식 (I) 의 화합물의 제조에 매우 바람직한 주형 중간체는 하기 군으로부터 선택된다:
Figure pct00061
Figure pct00062
본 발명은 또한 R2 가 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R3, R4, R7, Hal 및 Y 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는, 단, (i) R7 이 OY 인 경우 미치환된 페닐은 제외되고, (ii) R7 이 NYY 인 경우 미치환된 피리딜은 배제되는 화학식 (IV) 의 중간체 화합물에 관한 것이다. 화학식 (IV) 의 상기 화합물은 하기 단계를 포함하는 또다른 공정 (B') 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 보론산, 보론 에스테르, 유기주석 및 보론 트리플레이트 (이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 R2 로 치환됨) 의 군으로부터 선택되는 화합물을 하기 화학식 (XI-A) 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00063
(식 중, R3, R4; R7 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
하기 화학식 (IV) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00064
(식 중, R2 는 페닐 또는 피리딜 (이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R3, R4, R7, Hal 및 Y 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 을 나타냄, 단, (i) R7 이 OY 인 경우 미치환된 페닐이 배제되고 (ii) R7 이 NYY 인 경우 미치환된 피리딜이 배제됨),
및 임의로
(c) 화학식 (IV) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환하는 단계.
화학식 (IV) 의 화합물과 화학식 (V) 의 화합물의 반응은 화학식 (I) 의 화합물에 대한 부가를 야기한다. 더욱 상세히는, 화학식 (IV) 의 화합물은 강 염기, 바람직하게는 KOBut 를 사용하여, 또는 Pd0 화학, 예컨대 부흐발트-하르티그 반응에서 화학식 (V) 의 화합물과 반응하여, 화학식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (V) 하의 아닐린이 반응하여 2-R2-4-Het-아미노-[1,8]나프티리딘 (식 중, R2 및 Het 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 의 최종 모체 화합물을 제조한다.
화학식 (I) 의 화합물은 개질, 예컨대 수소화 또는 금속-환원되어 염소가 제거되거나, 또는 치환 반응에 적용되거나, 및/또는 산 또는 염기로 (바람직하게는 강산으로) 염으로 변형될 수 있다. 유기 화학, 화학 전략 및 전술, 합성 경로, 중간체의 보호, 분할 및 정제 절차, 단리 및 특징분석과 관련하여 수 많은 논문 및 방법이 당업자에게 이용가능하고 유용하다. 일반적인 화학적 개질은 당업자에게 공지되어 있다. 아릴의 할로겐화 또는 산, 알코올, 페놀 및 이들의 토토머 구조의 할로겐에 의한 히드록시 치환은 바람직하게는 POCl3, 또는 SOCl2, PCl5, SO2Cl2 의 사용에 의해 실시될 수 있다. 일부 예에서, 염화옥살릴이 또한 유용하다. 온도는 할로겐화물 피리돈 구조 또는 카르복실산 또는 술폰산에 따라 0℃ 내지 환류로 다양할 수 있다. 또한 시간은 분에서 수 시간 또는 심지어 밤새로 조절될 수 있다. 유사하게는, 알킬화, 에테르 형성, 에스테르 형성, 아미드 형성은 당업자에게 알려져 있다. 아릴 보론산으로의 아릴화는 Pd 촉매, 적합한 리간드 및 염기, 바람직하게는 카르보네이트, 포스페이트, 나트륨, 칼륨 또는 세슘의 보레이트 염의 존재에서 수행될 수 있다. 유기 염기, 예컨대 Et3N, DIPEA 또는 더욱 염기성 DBU 가 또한 사용될 수 있다. 용매는 또한 톨루엔, 디옥산, THF, 디글림, 모노글림, 알코올, DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴, 일부 경우에서 심지어 물, 및 기타로 다양할 수 있다. 통상 사용되는 촉매, 예컨대 Pd (PPh3)4, 또는 Pd(OAc)2, Pd0 촉매의 PdCl2 유형 전구체는 더욱 효과적인 리간드와의 좀더 복잡한 형태로 진보된다. C-C 아릴화에서 보론산 및 에스테르 (Stille 커플링) 대신, 아릴-트리플루오로보레이트 칼륨 염 (Suzuki-Miyaura 커플링), 유기 실란 (Hiyama 커플링), 그리냐드 시약 (Kumada), 및 아연 오르가닐 (Negishi 커플링) 및 주석 오르가닐 (Stille 커플링) 이 유용하다. 상기 경험은 N- 및 O-아릴화로 변형될 수 있다. N-아릴화 및 심지어 전자 결핍 아닐린의 N-아릴화 (Biscoe et al. JACS 130: 6686 (2008)), 및 염화아릴 및 아닐린으로의 N-아릴화 (Fors et al. JACS 130: 13552 (2008) 뿐 아니라 Cu 촉매화 및 Pd 촉매화를 사용하는 O-아릴화와 관련하여 수 많은 논문 및 방법이 당업자에게 이용가능하고 유용하다.
3-치환된 4-아미노 N-헤테로아릴-[1,8]나프티리딘에 대한 합성 접근법에서, 화학식 (I) 하의 개질 화합물은 하기 단계를 포함하는 공정 (G) 에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 (XIX) 의 화합물을:
Figure pct00065
(식 중, W1, W2, W5, W6, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
환원 조건 하에서 반응시켜, 하기 화학식 (XX) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00066
(식 중, W1, W2, W5, W6, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(b) 화학식 (XX) 의 화합물을 아실화 조건 하에서 반응시켜, 하기 화학식 (XXI) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00067
(식 중, Q 는 -CO-, -SO2-, -NY-CO-, -CO-NY-, -OCO-, NY-SO2 또는 결합을 나타내고;
R51 은 Y, -Alk-NYY, -Alk-OY, Het3, -CO-R2 또는 -CO-Het2 를 나타내고;
W1, W2, W5, W6, R1, R2, R3, R4, Y, Alk, Het2 및 Het3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
(c) 화학식 (XXI) 의 화합물을 아실화 조건 하에서, 이후 산성 조건 하에서 반응시켜, 하기 화학식 (XXII) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00068
(식 중, R51 은 Y, -Alk-NYY, -Alk-OY, Het3, -CO-R2 또는 -CO-Het2 를 나타내고;
W1, W2, W5, W6, R2, R3, R4, Y, Alk, Het2 및 Het3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
및 임의로
(d) 화학식 (XXII) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환하는 단계.
더욱 상세히는, 3-니트로-피리딘-4-일-아민 및 유사한 유도체는 화학식 (IV) 의 적합한 중간체, 예컨대 4-클로로-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘으로부터, 염기성 조건 하에서, 예컨대 KOBut 의 도움으로 또는 Pd0 촉매화 하에, 화학식 (XIX) 의 2-R2-4-(3-니트로-피리딜-4-아미노)-나프티리딘, 예컨대 [2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-(3-니트로-피리딘-4-일)-아민을 합성하기 위해 사용될 수 있다. 3-니트로 작용기의 환원 후, 3-아미노 화합물은 개질될 수 있다, 예컨대 알킬화, 카르브아미노화, 술파미드화, 술파모일화 또는 아실화 및 3- 및 4- 아미노 기 모두를 이용하는 고리 폐쇄에 의해 연속하여 벤즈이미다조일화될 수 있다. 특히, 화학식 (XX) 의 화합물은 아실화 조건 하에서 활성화된 카르복실산 유도체, 특히 클로라이드, 무수물, 활성 에스테르, 활성화된 술폰산 유도체, 카르보네이트 또는 이소시아네이트와 반응한다. 이어서, 화학식 (XXI) 의 산출 화합물은 아실화 조건 하에서 활성화된 카르복실산 유도체와 반응시킨 후, 산 처리에 의해 초기에 형성된 아미드를 상응하는 이미다졸로 환형화한다.
대안적으로는, 하기 단계를 포함하여 탄산 유도체, 바람직하게는 카르보닐 디이미다졸로의 고리 폐쇄 반응은, 시클릭 우레아 합성을 위해, 예컨대 1-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온을 위해 사용될 수 있다:
(a) 화학식 (XX) 의 화합물을 탄산 유도체와 반응시켜, 하기 화학식 (XXII-A) 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure pct00069
및 임의로
(b) 화학식 (XXII-A) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환시키는 단계.
상기 공정의 최종 단계에서, 화학식 (I) 내지 (XXII), 바람직하게는 화학식 (I) 에 따른 화합물의 염이 임의로 제공된다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 이들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한, 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 염 및 염기로부터 유래될 수 있는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 상기 화합물의 사용을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 통상의 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 산출함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 본 발명에 따른 화합물의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다. 본 발명에 따른 특정 화합물의 경우에서, 산-부가염은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 수소 할라이드, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기 산 및 이의 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기 산 및 이의 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리하여 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸로네이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 일수소포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
상기 언급과 관련하여, 본원에서 상호교환적으로 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염" 및 "생리학적으로 허용가능한 염" 이라는 표현은 본 문맥에서 본 발명에 따른 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 유효 성분을 의미하는 것으로 여겨진다고 볼 수 있다 (특히, 상기 염 형태가 유효 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용된 유효 성분의 임의의 다른 염 형태에 비해 유효 성분에 대해 개선된 약동학 특성을 부여하는 경우). 유효 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 상기 유효 성분을 체내에서 이의 치료적 효능과 관련해 이전에는 갖지 않았고 상기 유효 성분의 약역학에 대해 심지어 긍정적인 영향을 가질 수 있는 원하는 약동학 특성을 가지며 처음으로 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 ATP 소모 단백질, 특히 키나아제를 억제하기 위한 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 용어 "억제" 는 키나아제 활성의 임의의 감소를 나타내고, 이것은 인지, 결합 및 차단을 가능하게 하는 방식으로 표적 키나아제와 상호작용할 수 있는 특정의 본 발명의 화합물의 작용에 근거한다. 화합물은 하나 이상의 키나아제에 대한 이러한 높은 친화성을 특징으로 하고, 이것은 키나아제 활성의 확실한 결합, 바람직하게는 완전한 차단을 확보한다. 더욱 바람직하게는, 상기 성분은 선택된 단일 키나아제 표적과의 배타적이고 직접적인 인지를 보장하기 위해 단일-특이적이다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "인지" 는 (제한 없이) 특정 성분과 표적 사이의 임의의 유형의 상호작용, 특히 공유 또는 비-공유 결합 또는 회합, 예컨대 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반데르 발스 힘, 이온 쌍, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 등에 관한 것이다. 이러한 회합은 또한 다른 분자, 예컨대 펩티드, 단백질 또는 뉴클레오티드 서열의 존재를 포함할 수 있다. 본 수용체/리간드-상호작용은 처리된 대상에게 건강하지 않고 유해한 영향을 배제하기 위해 높은 친화성, 높은 선택성 및 다른 표적 분자에 대한 최소의 또는 심지어 결핍된 교차-반응성을 특징으로 한다.
본 발명의 구현예에서, 키나아제는 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제의 군에 속한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 키나아제는 TGF-베타, PDK1, Met, PKD1, MINK1, SAPK2-알파, SAPK2-베타, MKK1, GCK, HER4, ALK1, ALK2, ALK4, ALK5 및 TbR 유형 II 의 군으로부터 선택된다. 세린/트레오닌 키나아제를 억제하는 것이 더욱 바람직하다. 억제되는 가장 바람직한 키나아제는 TGF-베타 수용체 키나아제이다.
키나아제는 특히 화합물의 농도가 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 μM 미만에 달하는 경우 절반이 억제된다. 이러한 농도는 또한 IC50 로서 언급된다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 효소-기반 어세이, 예를 들어 본원에 기재된 어세이에서 쉽게 증명되는, 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 이러한 효소-기반 어세이에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더욱 바람직하게는 나노몰 범위에서 IC50 값에 의해 입증되는, 억제 효과를 나타내고 야기한다.
본원에 논의되는 바와 같이, 상기 신호 경로는 다양한 질환과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 신호 경로 중 하나 이상과 상호작용함으로써 상기 신호 경로에 의존적인 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 그러므로 본 발명은 본원에 기재된 신호 경로, 바람직하게는 TGF-β 신호 경로의 촉진제 또는 억제제로서의, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 비롯한 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료에 대한 모델을 제공하는, 실험 연구를 위해 관심이 있는 것이다.
본 발명에 따른 화합물로의 처리에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관 내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로는, 세포의 배양물은 본 발명에 따른 화합물과 다양한 농도로, 활성제가 세포 사멸을 유도하거나 또는 이동을 억제하는데 충분한 시간 기간 동안, 일반적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 조합된다. 시험관 내 시험은 생검 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 이후 처리 후에 남은 생존 세포를 계수한다.
신호 전달 경로의 확인을 위해 그리고 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 많은 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어 Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자이식 동물 모델 (예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드 중의 특정 단계의 측정을 위해, 상호작용하는 화합물은 신호를 조절하기 위해 이용될 수 있다 (예를 들어, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원에서 언급된 임상 질환에서 키나아제-의존성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로 사용될 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에게 잘 알려진 기술이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어 Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, 페이지 333-338) 또는 염기성 미엘린 단백질을 사용하는 키나아제 활성의 측정을 위한 일반 시험 시스템은 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, 페이지 14535).
키나아제 억제제의 확인을 위해, 다양한 어세이 시스템이 이용가능하다. 섬광 근접 에서이 (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래시플레이트 (flashplate) 어세이에서, 기질로서 단백질 또는 펩티드의 γATP 로의 방사성 인산화가 측정된다. 억제 화합물의 존재 하에서, 감소된 방사성 신호가 검출되거나, 또는 전혀 검출되지 않았다. 게다가, 균질 시분해 형광 공명 에너지 전달 (HTR-FRET) 및 형광 편광 (FP) 기술이 어세이 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). 기타 비-방사성 ELISA 어세이 방법은 특이적 포스포-항체 (포스포-AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 상기 결합은 이차 퍼옥시다아제-공액 항-양 항체를 사용하여 화학발광에 의해 검출될 수 있다.
명세서의 이전 단락에 따른 사용은 시험관 내 또는 생체 내 모델에서 수행될 수 있다. 억제는 본 명세서에 기재된 기술에 의해 모니터링될 수 있다. 시험관 내 사용은 바람직하게는 암, 종양 성장, 전이성 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 알츠하이머 질환, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 뼈, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애를 겪고 있는 인간 샘플에 적용된다. 여러 특정 화합물 및/또는 이의 유도체의 시험은 인간 대상의 치료에 가장 적합한 유효 성분의 선택을 가능하게 한다. 선택된 유도체의 생체 내 투여량 비율은 시험관 내 데이터를 참조하여 키나아제 감수성 및/또는 각각의 대상의 질환의 경중도에 따라 유리하게는 미리 조절된다. 그러므로, 치료적 효능이 현저하게 향상된다. 게다가, 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링용 의약의 제조를 위한 화학식 (I) 에 따른 화합물 및 이의 유도체의 사용과 관련된 본 명세서의 차후 기법은 편리하다면, 키나아제 활성의 억제를 위한 화합물의 사용에 제한 없이 유효하고 적용가능한 것으로 고려된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함), 및 임의로 부형제 및/또는 항원보강제를 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서, "항원보강제" 는 일제히, 동시에 또는 연속으로 투여되는 경우 본 발명의 유효 성분에 대항하여 특정 반응을 가능하게 하거나, 강화하거나 또는 변경하는 모든 성분을 나타내는다. 주사 용액에 대해 공지된 항원보강제는 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예컨대 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄, 사포닌, 예컨대 QS21, 뮤라밀디펩티드 또는 뮤라밀트리펩티드, 단백질, 예컨대 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이다.
따라서, 본 발명은 또한 유효 성분으로서 유효량의 화학식 (I) 에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 용인가능한 항원보강제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "의약", "약학 조성물" 또는 "약학 제형" 은 유기체의 특정 영역의 상태 또는 이들의 전반적인 상태의 병원성 변경이 적어도 일시적으로 달성될 수 있는 식으로, 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 또는 이의 제제를 포함하고 키나아제 활성과 연관된 질환을 겪는 환자의 예방, 치료, 팔로우-업 또는 후속캐어에 사용될 수 있는 의약 분야에서의 임의의 작용제이다.
게다가, 유효 성분은 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로 투여될 수 있다. 약학 조성물 중에 하나 초과의 화합물을 사용함으로써 시너지 효과가 달성될 수 있다, 즉, 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (I) 의 또다른 화합물 또는 상이한 구조적 골격의 화합물인 유효 성분으로서의 적어도 또다른 작용제와 조합된다. 유효 성분은 동시에 또는 연속하여 사용될 수 있다.
본 화합물은 공지된 항암제와 조합하기에 적합하다. 상기 공지된 항암제에는 하기가 포함된다: (1) 에스트로겐 수용체 조절제, (2) 안드로겐 수용체 조절제, (3) 레티노이드 수용체 조절제, (4) 세포독성제, (5) 항증식제, (6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, (7) HMG-CoA 환원효소 억제제, (8) HIV 프로테아제 억제제, (9) 역전사효소 억제제 및 (10) 추가의 혈관신생 억제제. 본 화합물은 방사선요법과 동시 투여에 특히 적합하다. 방사선요법과 조합으로 VEGF 를 억제하는 시너지 효과가 당업계에 기술되어 있다 (참조, WO 00/61186).
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함), 및 유효량의 추가의 의약 유효 성분의 분리된 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다. 상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는 예를 들어, 각각 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함), 및 유효량의 추가의 의약 유효 성분을 용해된 또는 동결건조된 형태로 함유하는 분리된 앰플을 포함할 수 있다.
약학 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법을 통해, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국부 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내 포함) 방법에 의해 투여에 적용될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 유효 성분을 부형제(들) 또는 항원보강제(들) 과 조합함으로써 약학계에 공지된 모든 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 공학을 위한 통상의 고체 또는 액체 담체, 희석제 및/또는 첨가제 및 일반적인 항원보강제를 사용하고 적합한 투여량으로 공지된 방식으로 제조된다. 유효 성분과 조합되어 단일 투여 형태를 제공하는 부형제 물질의 양은 처리되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다르다. 적합한 부형제는 상이한 투여 경로, 예컨대 장용 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 적용에 적합하고, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염과 반응하지 않는 유기 또는 무기 성분을 포함한다. 적합한 부형제의 예는 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이다.
경구 투여를 위해 채택된 약학 제형은 분리된 단위, 예컨대, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 채택된 약학 제형은 제형이 처리되는 수령자의 혈액과 등장성이 되도록 함으로써 항산화제, 완충제, 세균발육억제제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사용수; 및 현탁 매질 및 호제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여되고, 동결-건조 상태로 저장되어, 사용전 즉시 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 되도록 할 수 있다. 처방에 따라 제조된 주사용수 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급된 성분 외에, 제형은 또한 특정 유형의 제형과 관련해 당업계에 일반적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것이 당연하고; 그러므로, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 풍미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 경구로 또는 비경구로, 더욱 바람직하게는 경구로 투여된다. 특히, 유효 성분은 수용성 형태, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염으로 제공되며, 이것은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함하는 것으로 의미된다. 게다가, 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 동결건조될 수 있고, 산출된 동결건조물은 예를 들어, 주사용 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 표시된 제제는 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 담체 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민), 윤활제, 방부제, 안정화제, 충전제, 킬레이트제, 항산화제, 용매, 결합제, 현탁화제, 습윤제, 유화제, 염 (삼투압에 영향을 주기 위해), 완충제 성분, 착색제, 풍미제 및 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다. 첨가제는 당업계에 잘 알려져 있고, 이들은 다양한 제형에서 사용된다.
용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 또는 "투여량" 은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 질환 또는 병리학적 상태에 예방학적으로 또는 치료학적으로 적절한 효과를 갖는, 즉, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서, 예를 들어, 연구자 또는 의사에 의해 추구되는 또는 요망되는 생물학적 또는 의약적 반응을 야기하는 약학 화합물의 양을 나타낸다. "예방학적 효과" 는 질환의 발달 가망성을 감소시키는 또는 심지어 질환의 발병을 방지한다. "치료학적으로 적절한 효과" 는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나 질환 또는 병리학적 상태와 관련된 또는 이의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상상태로 돌려놓는다. 또한, 표현 "치료학적 유효량" 은 상기 양을 받지 않은 상응하는 대상과 비교하여, 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다: 질환, 증후군, 상태, 합병증, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거 또는 또한 질환, 합병증 또는 장애의 진행 감소. 표현 "치료학적 유효량" 은 또한 정상 생리학적 기능을 증가시키기 위해 유효한 양을 포함한다.
본 발명에 다른 약학 조성물의 투여를 위한 각각의 투여량 또는 투여 범위는 상기 언급된 질환, 암 및/또는 섬유증 질환의 증상을 감소시키는 원하는 예방적 또는 치료적 효과를 달성하도록 충분히 크다. 임의의 특정 인간에 대한 특정 투여 수준, 빈도 및 투여 주기는 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배출률, 약물 조합 및 특정 요법이 적용되는 특정 질환의 경중도를 비롯한 다양한 인자에 따라 다를 것으로 이해될 것이다. 잘 알려진 수단 및 방법을 사용하면, 정확한 투여량은 정규 실험에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서의 종래 교시는 유효하고 편리하다면 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 제한 없이 적용가능하다.
약학 제형은 투여량 단위 당 미리 결정된 양의 유효 성분을 포함하는 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 제형 중의 예방학적 또는 치료학적 유효 성분의 농도는 약 0.1 내지 100 wt % 범위일 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 투여량 단위 당 대략 0.5 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 700 mg, 가장 바람직하게는 5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여된다. 일반적으로, 이러한 투여량 범위는 총 일일 혼입에 적합하다. 즉, 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.02 내지 100 mg/체중 kg 이다. 각각의 환자에 대한 특정 투여량은 그러나, 본 명세서에 이미 기재된 바와 같은 다양한 인자에 따라 다르다 (예를 들어, 치료되는 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다름). 바람직한 투여량 단위 제형은 유효 성분의 상기 표시된 바와 같은 일일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 이의 상응하는 분획을 포함하는 것이다. 게다가, 상기 유형의 약학 제형은 약학 분야에 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물은 다수의 인자 (예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태, 상태의 경중도, 제형의 특성 및 투여 방법) 를 고려하여 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 궁극적으로 결정되어야만 하지만, 종양 성장, 예를 들어 결장 또는 유방 암종의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 0.1 내지 100 mg/kg 수령자 (포유류) 의 체중/일의 범위, 특히 전형적으로 1 내지 10 mg/kg 체중/일의 범위이다. 그러므로, 70 kg 체중의 성체 포유류에 대한 일 당 실제 양은 일반적으로 70 내지 700 mg 이고, 상기 양은 일 당 단일 투여량으로서 또는 일반적으로 연속적인 일 당 부분-투여량 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 으로서 투여되어, 총 일일 투여량이 같도록 할 수 있다. 유효량의 염 또는 용매화물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체는 그 자체로 유효량의 본 발명에 따른 화합물의 분획으로서 측정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합하다고 가정할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 인간에서 의약 및 수의학 의약으로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적 염은 키나아제 활성에 의해 유발되는, 매개되는 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 적합하다. 질환이 암, 종양 성장, 전이성 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 신경변성 질환, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 뼈, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애의 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다. 화합물의 숙주가 본 발명에 따른 현 보호 범주에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
특히 바람직한 것은 종양 및/또는 암 질환의 치료 및/또는 모니터링이다. 종양은 바람직하게는 편평상피, 방광, 위, 신장, 머리, 목, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식관, 림프계, 후두 및/또는 폐의 종양의 군으로부터 선택된다.
종양은 더 더욱 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장 암, 교아종, 결장 암종 및 유방 암종의 군으로부터 선택된다. 또한, 바람직한 것은 혈액 및 면역계의 종양의 치료 및/또는 모니터링, 더욱 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된 종양의 치료 및/또는 모니터링에 대해 제시된다. 이러한 종양은 또한 본 발명의 의미에서 암으로서 지정될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 종양은 고형 종양이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 레트로바이러스 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위해 또는 레트로바이러스 질환, 각각, 바람직하게는 레트로바이러스 면역 질환, 더욱 바람직하게는 HIV 감염의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링용 의약의 제조를 위해 적용된다. 작용제는 감염 가망성을 감소시키기 위해 또는 레트로바이러스로의 포유류의 감염 및 질환의 발병을 미리 예방하기 위해, 또는 감염제에 의해 유발된 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 특히, 후기 단계의 바이러스 내재화가 감소되고/되거나 예방될 수 있다. 예를 들어, 상처 내로의 단일 바이러스 대표물의 침투 후, 바이러스의 후속적인 번식이 엄격히 감소하고, 또는 심지어 완전히 비활성화되는 것과 같이, 레트로바이러스로의 감염 가망성을 감소시키기 위한 또는 감염을 예방하기 위한 것이 예방 접종의 의도이다. 환자의 감염이 이미 일어난 경우, 치료적 투여는 체내에 존재하는 레트로바이러스를 비활성화시키거나 이의 번식을 중단시키기 위해 수행된다. 수 많은 레트로바이러스 질환이 본 발명의 화합물을 적용함으로써 성공적으로 방지될 수 있다 (특히 HIV 에 의해 유발되는 AIDS).
본 발명에 따른 나프티리딘 화합물은 또한 심혈관 질환, 신장 질환, 간 질환, 폐 섬유증과 관련된 증후군, 콜라겐 혈관 장애, 안 질환, 피부 내 과도한 또는 비후성 반흔 형성, 위장관의 장애, 복막의 만성 흉터, 신경계 상태, 관절 질환, 폐기능 개선으로부터 혜택이 있는 질환 및 전염증 반응, 섬유증식성 반응 또는 모두로부터의 질환의 군으로부터 선택되는 질환에 대항하기에 유용하다.
본 발명은 또한 키나아제 활성에 의해 유발되는, 매개되는 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 키나아제 활성에 의해 유발되는, 매개되는 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링용 의약의 제조를 위한 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 추가의 의약 유효 성분의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 의약은 바람직하게는 비-화학적 방식으로, 예를 들어, 유효 성분을 하나 이상의 고체, 유체 및/또는 반-유체 담체 또는 부형제 및, 임의로 적합한 투여량 형태로 단일 또는 또다른 유효 성분과 함께 조합함으로써 제조된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 고형 종양의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링용 조합 제제의 제조에 사용되며, 조합 제제는 (1) 에스트로겐 수용체 조절제, (2) 안드로겐 수용체 조절제, (3) 레티노이드 수용체 조절제, (4) 세포독성제, (5) 항증식제, (6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, (7) HMG-CoA 환원효소 억제제, (8) HIV 프로테아제 억제제, (9) 역전사효소 억제제 및 (10) 추가의 혈관신생 억제제의 군으로부터 선택된 유효량의 유효 성분을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 요법으로서 작용하는 1 회 또는 수 회 질환 발병의 전 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 용도의 상기 언급된 의약품은 특히 치료적 치료에 사용된다. 치료학적으로 적절한 효과는 자가면역 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나 질환 또는 병리학적 상태와 관련된 또는 이의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상상태로 돌려놓는다. 모니터링은 예를 들어, 반응을 증강시키고 병원체 및/또는 질환의 증상을 완전히 퇴치하기 위해, 화합물을 구분된 간격으로 투여하는 조건의 치료 종류로서 고려된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물을 적용할 수 있다. 의약은 또한 질환 발달 가망성을 감소시키는데 또는 심지어 증가된 키나아제 활성과 연관된 질환의 개시를 미리 예방하거나 발생하고 지속되는 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 영향을 받는 질환은 바람직하게는 암 및/또는 섬유성 질환이다. 본 발명의 의미에서, 대상이 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 조건에 대한 임의의 전제조건을 소유하는 경우 (예컨대 가족력, 유전적 결함, 또는 이전에 걸렸던 질환) 예방적 치료가 권고된다. 약학 조성물과 관련된 본 명세서의 종래 교시는 유효하고, 상기 질환의 예방 및 요법을 위한 의약 및/또는 조합 제제의 제조를 위한 화학식 (I) 에 따른 화합물 및 이들의 염의 사용에 제한 없이 적용가능하다.
유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는, 키나아제 활성에 의해 유발되는, 매개되는 및/또는 전파되는 질환의 치료 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다. 바람직한 치료는 경구 또는 비경구 투여이다. 화학식 (I) 의 화합물에 의한 암, 종양 성장, 전이성 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 신경변성 질환, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 뼈, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애가 있는 환자, 또는 존재하는 전제조건에 근거하여 그러한 질환 또는 장애의 발달 위험을 가진 사람의 치료는 건강의 전체 신체 상태를 개선하고 상기 개인에서의 증상을 경감한다. 본 발명의 방법은 고형 종양의 치료에 특히 적합하다. 방법의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물로의 치료는 방사선요법과 조합된다. 치료학적 유효량의 화학식 (I) 에 따른 화합물을 방사선요법 및 상기 정의된 바와 같은 그룹 (1) 내지 (10) 로부터의 또다른 화합물과 조합으로 투여하는 것이 심지어 더욱 바람직하다. 방사선요법과 조합으로 VEGF 를 억제하는 시너지 효과는 이미 기재되었다. 본 발명의 종래 교시 및 이의 구현예는 유효하며 편리하다면 치료 방법에 제한 없이 적용가능하다.
본 발명의 범주에서, 화학식 (I) 의 신규 헤타릴아미노나프티리딘 화합물이 처음으로 제공된다. 본 발명의 화합물은 ATP 소모 단백질, 예컨대 키나아제, 특히 TGF-β 수용체 키나아제를 강하게 및/또는 선택적으로 표적한다. 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체는 높은 선택성 및 안정성; 적은 제조 비용 및 편리한 취급을 특징으로 한다. 상기 특성은 교차-반응성의 결핍이 포함되는 재현가능한 작용, 및 이들의 부합하는 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호작용에 대한 근거를 형성한다. 본 발명은 또한 연구 및/또는 진단 도구로서 유리하게 적용될 수 있는 키나아제, 특히 TGF-β 수용체 키나아제의 신호 캐스케이드의 억제, 규제 및/또는 조절에서의 본 발명의 헤타릴아미노나프티리딘 유도체의 용도를 포함한다.
게다가, 상기 화합물을 함유하는 의약 및 약학 조성물 및 키나아제-매개 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 사용은 인간 및 동물에서 증상의 직접적이고 즉각적인 감소를 야기하는 넓은 스펙트럼의 요법에 대한 유망한, 신규 접근법이다. 그 영향은 단독으로 또는 다른 항-암, 항-염증성 또는 항-섬유성 치료와 조합으로 암, 염증 및/또는 섬유증 질환과 같은 중증 질환에 효과적으로 대항하기 위한 특별한 이점이다. 상기 언급된 임상적 사진 외에도, 화학식 (I) 의 화합물, 이들의 염, 이성질체, 토토머, 거울상체 형태, 부분입체이성질체, 라세믹체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사물질은 또한 TGF-β 키나아제 신호로부터 발생하는, 특히 억제되어야 하는 세포 증식 및 세포 이동과 연관된 임의의 질병의 진단 및 치료에 유용하다. 저 분자량 억제제는 그 자체로 및/또는 임의의 치료 방법, 예컨대 수술, 면역요법, 방사선요법 및/또는 화학요법의 유효성의 진단을 위한 물리적 측정과 조합으로 적용되고; 화학요법은 모노- 및/또는 온-표적/오프-표적 조합 요법과 같은 임의의 NME (즉, NCE 및/또는 NBE) 으로의 표적화 요법을 의미한다.
포스페이트 기를 ATP 에서 단백질로 이동시킴으로써 세포 과정을 조절하는 이들의 놀랍게 강한 및/또는 선택적인 효소 억제로 인해, 본 발명의 화합물은 유리하게는, 동등한 또는 심지어 우수한 바람직한 생물학적 효과를 여전히 달성하면서 종래 기술의 다른 덜 강력한 또는 선택적인 억제제에 비해 적은 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 이러한 투여량 감소는 유리하게는 부작용을 줄이거나 또는 심지어 부작용이 없을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 높은 억제 선택성은 적용된 투여량에 관계없이 원치 않는 부작용의 감소로 해석될 수 있다.
본원에 언급된 모든 참조는 본 발명 명세서에 참조로써 인용된다.
본 발명이 본원에 기재된 특정 화합물, 약학 조성물, 용도 및 방법에 제한되는 것은 아니고, 이러한 것들이 당연히 가변될 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 전문용어는 특정 구현예를 기술하고자하는 목적 뿐이지, 오직 특허청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되는 것은 아닌 것으로 이해된다. 특허청구범위를 포함하여 본원에 사용된 바와 같은, "단수형" 에는 문맥상 명확하게 다르게 표시되지 않는다면 이들의 상응하는 복수 참조가 포함된다. 그러므로, 예를 들어, "화합물" 에 대한 참조에는 단일 또는 여러 상이한 화합물들이 포함되고, "방법" 에 대한 참조에는 당업자에게 알려진 동등한 단계들 및 방법들 등에 대한 참조가 포함된다. 다르게 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상 이해되는 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에 따라 필수적인 기술은 명세서에 상세히 기재되어 있다. 상세히 기재되지 않은 다른 기술은 당업자에게 잘 알려진 공지된 표준 방법에 상응하고, 또는 기술은 언급된 참조, 특허 출원 또는 표준 문헌에 더욱 상세히 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 예가 하기에 기재된다. 하기 실시예는 제한이 아닌 예증의 방식으로 제공된다. 실시예 내에서, 오염 활성이 없는 (실시 시 언제든) 표준 시약 및 완충제가 사용된다. 실시예는 이들이 특징의 명백하게 증명된 조합에 제한되지 않는 것으로 특히 고려되나, 예시화된 특징은 본 발명의 기술적인 과제가 해결된다면 다시 제한없이 조합될 수 있다.
하기 실시예에서, "통상의 워크업" 은 다음을 의미한다: 필요하다면 물을 첨가하고, 최종 생성물의 구성에 따라 필요하다면 pH 를 2 내지 10 의 값으로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제하였다. Rf 값을 실리카 겔 상에서 측정하였다. 용리액은 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 이었다.
LC - MS 방법 A / LC -시스템 2
질량 스펙트럼: MH+; Agilent instrumentation series 1100; 전기분무 포지티브 방식; 스캔 85-1000 m/z; 전압 변수에 의한 분열; 기체 온도 300℃; Solvents Lichrosolv quality Merck KGaA
LC 컬럼: Chromolith Speed ROD RP-18e, 50 x 4.6 mm²
용리액 A: 물 중 0.1 % 트리플루오로아세트산
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산
구배: 4 % 내지 100 % 용매 B, 2.6 분 내
흐름: 2.4 ml/분
UV 검출: 220 nm
LC - MS 방법 B / LC -시스템 1
질량 스펙트럼: MH+; Agilent instrumentation series 1100; 전기분무 포지티브 방식; 스캔 85-1000 m/z; 전압 변수에 의한 분열; 기체 온도 300℃; Solvents Lichrosolv quality Merck KGaA
LC 컬럼: Chromolith Speed ROD RP-18e, 50 x 4.6 mm²
용리액 A: 물 중 0.05 % 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 중 0.04 % 포름산
구배: 4 % 내지 100 % 용매 B, 2.8 분 + 0.5 분 내, 100 % B 로의 후-세정
흐름: 2.4 ml/분
UV 검출: 220 nm
실시예 1: 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘의 합성
Figure pct00070
100 ml DMF 및 50 ml 물 중의 9.95 g (50.0 mmol) 2,4-디클로로-[1,8]나프티리딘 (Koller, Chemische Berichte 60: 407 (1927) 에 의해 기재됨), 8.72 g (50.0 mmol) 5-클로로-2-플루오로페닐보론산 및 5.04 g (60.0 mmol) 탄산수소나트륨의 용액을 80℃ 로 질소 하에서 가열하였다. 701 mg (1.0 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 80℃ 에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과해내고, 진공으로 건조시키고, 2-프로판올로부터 재결정화하였다. 이것은 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘을 황색 결정으로서 산출하였다; HPLC-MS: 2.49 분, [M+H] 293.
Figure pct00071
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
4-클로로-2-(2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.30 분, [M+H] 259;
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.29 분, [M+H] 259;
4-클로로-2-(3-클로로-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.44 분, [M+H] 275;
4-클로로-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.49 분, [M+H] 309;
4-클로로-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.52 분, [M+H] 327;
4-클로로-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.45 분, [M+H] 295;
4-클로로-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.63 분, [M+H] 343;
4-클로로-2-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.32 분, [M+H] 277.
실시예 2: 4-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘의 합성
Figure pct00072
질소 하에서 8.5 ml 톨루엔 중의 1.69 g (8.47 mmol) 2,4-디클로로-[1,8]나프티리딘 및 3.24 g (8.47 mmol) 6-메틸-2-(트리부틸스태닐)-피리딘의 용액을 80℃ 로 가열하였다. 이후 178 mg (0.254 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 80℃ 에서 교반한 다음, 빙 수조에서 0℃ 로 냉각시켰다. 침전물을 여과해내고, 빙냉 톨루엔 및 페트롤에테르로 세정하고 진공하에서 건조하였다. 이것은 4-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘을 회색 펠트화 바늘로서 산출하였다; HPLC-MS: 2.25 분, [M+H] 256.
Figure pct00073
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
4-클로로-2-피라진-2-일-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 1.99 분, [M+H] 243;
4-클로로-2-피리딘-2-일-[1,8]나프티리딘; HPLC-MS: 2.06 분, [M+H] 242.
실시예 3: 2-(6-메틸피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 03) 의 합성
Figure pct00074
80℃ 로 유지된 2 ml 디옥산 중의 189 mg (0.739 mmol) 4-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘 및 76.5 mg (0.813 mmol) 4-아미노피리딘의 용액에, 174 mg (1.55 mmol) 칼륨 tert.-부틸레이트를 첨가하고, 상기 온도에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고 물/아세토니트릴 중의 분취용 HPLC 에 의해 정제하였다. 이것은 [2-(6-메틸피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민을 황색 결정으로서 산출하였다; HPLC-MS: [M+H] 314.
Figure pct00075
2-프로판올에 용해된 상기 물질을 2-프로판올 중의 과량의 0.1 N HCl 에 적가하여 디히드로클로라이드: 황색 결정을 수득하였다; HPLC-MS [M+H] 314.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(2-피라진-2-일-[1,8]나프티리딘-4-일)-피리딘-4-일-아민 (no. 24)
Figure pct00076
피리딘-4-일-(2-피리딘-2-일-[1,8]나프티리딘-4-일)-아민 (no. 25)
Figure pct00077
실시예 4: [2-(2-플루오로페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 10) 의 합성
Figure pct00078
5 ml 디옥산 중의 259 mg (1.00 mmol) 4-클로로-2-(2-플루오로페닐)-[1,8]나프티리딘 및 104 mg (1.10 mmol) 4-아미노피리딘의 현탁액에 236 mg (2.10 mmol) 칼륨 tert.-부틸레이트를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 주위 온도로 냉각시키고 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고, 진공으로 건조하였다. 이것은 [2-(2-플루오로페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민을 베이지색 결정으로서 산출하였다; HPLC-MS: [M+H] 317.
Figure pct00079
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-4-일-아민 (no. 05)
Figure pct00080
[2-(4-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 6)
[2-(3-클로로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 11)
피리딘-4-일-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-아민 (no. 12)
[2-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 13)
Figure pct00081
[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 16)
Figure pct00082
[2-(2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-4-일-아민 (no. 17)
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리다진-4-일-아민
Figure pct00083
[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 38)
Figure pct00084
피리딘-4-일-[2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-아민 (no. 43)
Figure pct00085
실시예 5: 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일]-아민 (no. 34) 의 합성
Figure pct00086
10 ml 디옥산 중의 790 mg (5.00 mmol) 3-플루오로-4-니트로피리딘-1-옥시드 및 762 mg 4-(3-히드록시프로필)-모르폴린의 슬러리에, 673 mg (6. 00 mmol) 칼륨 tert.-부틸레이트를 첨가하고 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 이것은 4-[3-(4-니트로-1-옥시피리딘-3-일옥시)-프로필]-모르폴린을 갈색 오일로서 산출하였다; HPLC-MS: [M+H] 284.
30 ml 에탄올 중의 460 mg (1.63 mmol) 4-[3-(4-니트로-1-옥시피리딘-3-일옥시)-프로필]-모르폴린의 용액을 주위 온도 및 상압에서 Raney-Nickel 촉매 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과해내고, 여과액을 건조상태로 증발시켰다. 이것은 3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일아민을 오렌지색 오일로서 산출하였다; HPLC-MS: [M+H] 238.
2.5 ml 디옥산 중의 147 mg (0.50 mmol) 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-[1,8]나프티리딘 및 131 mg (0.55 mmol) 3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일아민의 슬러리를 80℃ 로 질소 하에서 가열하였다. 118 mg (1.05 mmol) 칼륨 tert.-부틸레이트의 첨가 후 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후 물을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 이것은 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일]-아민을 산출하였다; HPLC-MS: 1.20 분, [M+H] 494.
Figure pct00087
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일]-아민 (no. 4)
Figure pct00088
실시예 6: [2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-4-일-아민 (no. 21) 의 합성
Figure pct00089
질소 하에서 10 ml 디옥산 중의 307 mg (0.94 mmol) 4-클로로-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘의 용액에, 89 mg (0.94 mmol) 4-아미노피리미딘, 612 mg (1.88 mmol) 탄산세슘, 54 mg (0.093 mmol) 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 및 34 mg (0.038 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 을 첨가하고, 마이크로파 장치에서 140℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이로 분획하였다. 유기상을 건조시키고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 이것은 [2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-4-일-아민을 베이지색 결정으로서 산출하였다; HPLC-MS: 1.72 분, [M+H] 386.
Figure pct00090
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[1,3,5]트리아진-2-일-아민 (no. 18)
Figure pct00091
[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-[1,3,5]트리아진-2-일-아민 (no. 44)
Figure pct00092
[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-4-일-아민 (no. 49); HPLC-MS: 1.18 분, [M+H] 315;
피리미딘-4-일-[2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-아민 (no. 50); HPLC-MS: 1.56 분, [M+H] 354
실시예 7: 수득된 [2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 35) 및 [2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 36) 의 합성
Figure pct00093
100 ml 아세토니트릴 중의 10.6 g (54.7 mmol) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 용액에, 17.8 g (54.7 mmol) 탄산세슘을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 70 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 아세토니트릴로 세정하였다. 수합된 여과액을 증발시키고 tert.부틸메틸에테로로 취하였다. 미용해된 물질을 여과해내고; 여과액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 혼합물을 무색의, 천천히 결정화하는 오일로서 수득하였다.
30 ml DMF 및 15 ml 물 중의 2.99 g (15.0 mmol) 2,4-디클로로-[1,8]나프티리딘, 3.12 g (15.0 mmol) 의 단계 1 로부터의 생성물 혼합물 및 1.51 g (18.0 mmol) 탄산수소나트륨의 용액을 질소 하에서 80℃ 로 가열하였다. 이후 526 mg (0.75 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이로 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 생성물을 실리카 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올로 크로마토그래피하였다. 하기 2 가지 이성질체를 수득하였다:
4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1,8]나프티리딘, 연황색 분말로서 (HPLC-MS: [M+H] 245)
Figure pct00094
4-클로로-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,8]나프티리딘, 연황색 분말로서 (HPLC-MS: [M+H] 245).
Figure pct00095
2.5 ml 디옥산 중의 122 mg (0.50 mmol) 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1,8]나프티리딘 및 52 mg (0.55 mmol) 4-아미노피리딘의 슬러리를 질소 하에서 80℃ 로 가열하였다. 이후 118 mg (1.05 mmol) 칼륨 tert.-부틸레이트를 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이로 분획화하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고 생성물을 tert.부틸메틸에테르로부터 결정화하였다. [2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민을 무색 결정으로서 수득하였다; HPLC-MS: [M+H] 303.
Figure pct00096
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 무색 결정으로서; HPLC-MS: [M+H] 303.
Figure pct00097
실시예 8a: {4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-피리미딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (no. 51) 의 합성
Figure pct00098
1 g 의 시판 2,4-디아미노 피리미딘을 40 ml tert.-부탄올 중에서 3.48 ml DIPEA 의 존재 하에 1.5 g BOC2O 로 주위 온도에서 6 시간 동안 처리하였다. 증발 후, 생성물을 물로부터 에틸 아세테이트로 추출하였고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 페트롤에테르:에테르 3:1 (vol) 로의 소화 및 건조 후 849 mg (4-아미노-피리미딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 분말로서 Rt ~ 1.08 분 및 M+H ~ 211 의 교정 질량으로 수득하였다
Figure pct00099
444 mg Cs2CO3, 13 mg Pd2(dba)3 및 16 mg 잔트포스를 함유하는 8 ml 디옥산 중의 200 mg 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘 (참고, 실시예 1) 및 143 mg (4-아미노-피리미딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 아르곤 기체 하에 80℃ 에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다. 건조 상태로 증발 후, 미정제 샘플을 SiO2 상에서 DCM 중의 MeOH 구배로 플래쉬하였다. 모집된 분획을 건조시키고, 에테르로 소화시켜 88 mg 생성물 {4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미드]-피리미딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 분말로서 Rt~ 1.80 분 및 교정 질량 관측치 M+H ~ 467 로 산출하였다.
실시예 8b: N4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-2,4-디아민 (no. 52) 의 합성
Figure pct00100
88 mg 의 {4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-피리미딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (참고, 실시예 8a) 를 6 ml 디옥산 중의 4 m HCl 로 주위 온도에서 4 시간 동안 처리하였다. 증발 후, 생성물을 에테르로 소화시키고, 여과에 의해 단리하여 57 mg 의 N4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-2,4-디아민을 염산 염으로서 Rt ~ 1.36 분 및 교정 질량 관측치 M+H ~ 367 로 산출하였다.
실시예 9: N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-4,6-디아민 (no. 55) 의 합성
Figure pct00101
실시예 8 에서와 유사하게, 표적 화합물을 174 mg 4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘으로부터 합성하고 143 mg (6-아미노-피리미딘-4-일)-카르밤산 tert.-부틸 에스테르로부터 합성하여 미정제 생성물을 산출한 후 수성 TFA 로 처리하여 BOC 를 탈보호하고 - 아세토니트릴 구배로의 0.3 % TFA 중의 Gemini RP18 컬럼 상에서 역상 크로마토그래피 후 - 단리된 생성물 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리미딘-4,6-디아민을 Rt ~ 1.18 분 및 교정 질량 관측치 M+H ~ 330 으로 산출하였다.
동일한 화합물이 보호 전략 없이 (6-아미노-피리미딘-4-일)-카르밤산 tert.-부틸 에스테르 대신 4,6-디아미노 피리미딘의 사용에 의해 수득될 수 있다.
실시예 10: 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-N-메틸-니코틴아미드의 합성
444 mg Cs2CO3, 13 mg Pd2(dba)3 및 16 mg 잔트포스를 함유하는 8 ml 디옥산 중의 200 mg 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘 및 104 mg 메틸 4-아미노니코티네이트를 아르곤 기체 하에 90℃ 에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 건조 상태로 증발 후, 미정제 샘플을 SiO2 상에서 DCM 중의 MeOH 구배로 플래시하였다. 모집된 분획을 증발시켜 28 mg 생성물 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 Rt ~ 1.60 분 및 교정 질량 관측치 M+H ~ 409 로 산출하였다.
14.4 mg 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 에탄올 중의 250 ㎕ 의 33 % 메틸아민으로 40℃ 에서 5 분 동안 이후 주위 온도에서 16 시간 동안 처리하였다. 증발 후 생성물을 에테르로 소화시키고 건조시켜 15.7 mg 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-N-메틸-니코틴아미드를 황색 분말로서 Rt ~ 1.47 분 및 교정 질량 M+H ~ 408 로 산출하였다.
실시예 11: {4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-메탄올의 합성
299 mg Cs2CO3, 8 mg Pd2(dba)3 및 10 mg 잔트포스를 함유하는 6 ml 디옥산 중의 150 mg 4-클로로-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘 및 57 mg 4-아미노-3-히드록시메틸피리딘을 아르곤 기체 하에 90℃ 에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 건조 상태로 증발 후, 미정제 샘플을 SiO2 상에서 DCM 중의 MeOH 구배로 플래시하였다. 모집된 분획을 증발시켜 59 mg 생성물 {4-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-메탄올을 Rt ~ 1.48 분 및 교정 질량 관측치 M+H ~ 415 로 산출하였다.
실시예 12: 1-[2-(2-플루오로-5-클로로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 및/또는 [2-(2-플루오로-페닐)-[1,8]나프티리딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (no. 10) 의 합성
이전 실시예를 참조하여, 상기 화합물을 하기 도식에 따라 유사하게 수득하였다:
Figure pct00102
실시예 1 내지 12 에 따라 유사하게 수득될 수 있는 추가의 화합물은 상기 표 1 에 제시된다.
실시예 13: TGF-베타 수용체 I 키나아제 억제제 시험을 위한 세포 어세이
예로서, TGF-베타-매개 성장 억제를 소실시키는 억제제의 능력을 시험하였다. 폐 상피 세포주 Mv1Lu 의 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 정의된 세포 밀도로 시딩하고, 표준 조건 하에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 배지를 0.5 % 의 FCS 및 1 ng/ml 의 TGF-베타를 포함하는 배지로 대체하고, 시험 성분을 일반적으로 5 배 단계 연속 희석 형태로, 정의된 농도로 첨가하였다. 용매 DMSO 의 농도는 0.5 % 로 일정하였다. 추가 2 일 후, 세포의 Crystal Violet 염색을 실시하였다. 고정된 세포로부터의 Crystal Violet 의 추출 후, 550 nm 에서 분광학적방법으로 흡수를 측정하였다. 이것은 존재하는 부착된 세포 및 그러므로 배양 동안의 세포 증식의 양적 측정값으로서 사용될 수 있다.
실시예 14: TGF-베타-매개 효과의 억제의 억제제 효율의 측정을 위한 시험관 내 (효소) 어세이
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이로서 실시하였다. 31.2 nM 의 GST-ALK5, 439 nM 의 GST-SMAD2 및 3 mM 의 ATP (0.3μCi 의 33P-ATP/웰) 를 35 ㎕ (20 mM 의 HEPES, 10 mM 의 MgCl2, 5 mM 의 MnCl2, 1 mM 의 DTT, 0.1 % 의 BSA, pH 7.4) 의 총 부피에서 시험 성분 (5-10 농도) 과 함께 또는 없이 30℃ 에서 45 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 25 ㎕ 의 200 mM EDTA 용액을 사용하여 중지시키고, 30 분 후 실온에서 흡입으로 여과하고, 웰을 3 회 100 ㎕ 의 0.9 % NaCl 용액으로 세정하였다. 방사능을 TopCount 에서 측정하였다. IC50 값을 RS1 을 사용하여 계산하였다. 결과를 표 1 에 제시한다. 상기 및 하기, 모든 온도를 ℃ 로 표시하였다.
실시예 15: 약학 제제
(A) 주사 바이알 : 3 l 의 이중증류수 중의 100 g 의 본 발명에 따른 유효 성분 및 5 g 의 인산수소이나트륨의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 상태 하에서 동결건조하고 멸균 상태 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알에는 5 mg 의 유효 성분이 함유되어 있다.
(B) 좌제 : 20 g 의 본 발명에 따른 유효 성분의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 함께 용해하고, 주형에 붓고 식혔다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 유효 성분이 함유되어 있다.
(C) 용액: 용액을 940 ml 의 이중증류수 중에 1 g 의 본 발명에 따른 유효 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4 · 2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4 · 12 H2O 및 0.1 g 의 염화벤즈알코늄으로부터 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들고, 조사에 의해 멸균하였다. 상기 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 500 mg 의 본 발명에 따른 유효 성분을 99.5 g 의 바셀린과 무균 상태 하에서 혼합하였다.
(E) 정제: 1 kg 의 본 발명에 따른 유효 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 압착하여 각각의 정제에 10 mg 의 유효 성분이 함유되도록 통상의 방식으로 정제를 산출하였다.
(F) 코팅된 정제: 실시예 E 와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅으로, 통상의 방식으로 코팅하였다.
(G) 캡슐: 2 kg 의 본 발명에 따른 유효 성분을, 각각의 캡슐에 20 mg 의 유효 성분이 함유되도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.
(H) 앰플: 60 l 의 이중증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 유효 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 상태 하에서 동결건조하고, 멸균 상태 하에서 밀봉하였다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 유효 성분이 함유되어 있다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g 의 본 발명에 따른 유효 성분을 10 l 의 등장성 NaCl 용액에 용해하고, 용액을 펌프 메카니즘으로 통상 이용가능한 스프레이 용기 내로 옮겼다. 용액은 입 또는 코 내로 분무될 수 있다. 1 스프레이 양 (약 0.1 ml) 은 약 0.14 mg 의 투여량에 상응하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00103

    (식 중,
    W1, W5, W6 은 서로 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고;
    W2 는 N 또는 CR6 을 나타내고;
    W3 은 N 또는 CR5 를 나타내고;
    단, W1, W2, W3, W5 또는 W6 중 하나 이상은 N 을 나타내고;
    X 는 NR1, Alk, O, S 또는 C=R1 을 나타내고;
    R1 은 H, A 또는 Cyc 를 나타내고;
    R5 는 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, SA, SO2A, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-NY-COOY, -OAlk-Het3, NO2, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NY-COOY, -NY-SO2Y, -NH-SO2-NYY, -NH-Het2, -NH-R2, -NY-CO-R2, -NY-CO-NY-R2, -NY-COO-R2, -NY-SO2-R2, -NY-SO2-NY-R2, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, -CO-NYY-NYY, -CO-Het3 또는 -CO-NH-Alk-Het3 을 나타내고;
    R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -N=C(Y)-, -C(COY)=N-, -C(CO-R2)=N-, -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, =CH-NH-CO-, -CH-N(Alk-Het3)-CO-, -CH=C(NO2)- 또는 -CH=C(Hal)- 을 나타내고;
    R6 은 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -NY-COOY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het2, Het3, -OAr, -NY-Ar, -OHet1, NY-Het1, Het1, -NH-SO2Y, -NH-Cyc, -NH-Het3, -NH-Alk-Het3, -NH-Alk-OY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-Het3, -CO-NH-Alk-Het3, -NH-CO-Alk-NH-COOY 또는 -CO-NH-Alk-NYY 를 나타내고;
    R2 는 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴 또는 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R3, R4 는 서로 독립적으로 H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlk-NYY, -OAlk-OY 를 나타내고;
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고;
    A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 1-7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고;
    Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있고;
    Alk 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고, 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 으로 대체될 수 있고;
    Ar 은 6-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 비시클릭 카보사이클을 나타내고, 이것은 Het3, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, -Alk-Het1, -OAlk-Het1, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    Het1 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    Het2 는 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    Het3 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이것은 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중
    W1 은 N 또는 CH, 바람직하게는 N 을 나타내고,
    W2 는 CR6 을 나타내고,
    W3 은 N 또는 CR5, 바람직하게는 CR5 를 나타내고,
    W5 는 N 또는 CH, 바람직하게는 CH 를 나타내고,
    W6 은 CH 를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중
    R5 가 H, A, OA, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY 또는 -CO-NH-Alk-Het3;
    바람직하게는 H, OA, CN, -Alk-OH, COOA, -CO-NHA, NH2, -OAlk-OY, -OAlk-NAA, -OAlk-Het³, -NH-CO-Alk-NAA, Cl, -CO-NHA-NAA 또는 -CO-NH-Alk-Het3 을 나타내고;
    또는
    R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- 또는 -CH=C(Hal)-;
    바람직하게는 -CH=CH-, -N=C(H)- 또는 -CH=C(Br)- 를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중
    R6 이 H, A, OA, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH 또는 -NH-CO-Alk-NH-COOA 를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중
    R2 가 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 피라지닐을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 하위-화학식 (II) 를 갖는 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00104

    (식 중,
    W1, W5 는 서로 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고;
    W3 은 N 또는 CR5 를 나타내고;
    단, W1, W3 또는 W5 중 하나 이상은 N 을 나타내고;
    R1, R3, R4 는 서로 독립적으로 H 또는 A 를 나타내고;
    R5 는 H, A, OA, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY 또는 -CO-NH-Alk-Het3 을 나타내고;
    R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- 또는 -CH=C(Hal)- 을 나타내고;
    R6 은 H, A, OA, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH 또는 -NH-CO-Alk-NH-COOA 를 나타내고;
    R2 는 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 피라지닐을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고;
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고;
    A 는 1-4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고;
    Alk 는 1-3 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고;
    Het3 은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리돈, 모르폴리논 또는 피롤리돈을 나타내고, 이것은 A, Hal, COOY 또는 NYY 로 단치환될 수 있고;
    Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타냄).
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113
    .
  8. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 (IV) 의 화합물을:
    Figure pct00114

    (IV)
    (식 중, R7 은 Hal, OY 또는 NYY 를 나타내고;
    R2, R3, R4, Hal 및 Y 는 제 1 항에 따른 의미를 가짐),
    하기 화학식 (V) 의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00115

    (V)
    (식 중, X, R1, W1, W2, W3, W5 및 W6 은 제 1 항에 따른 의미를 갖고, 단 R1, R5 함께는 제외됨),
    하기 화학식 (I) 의 화합물을 산출하는 단계:
    Figure pct00116

    (식 중, X, R1, R2, R3, R4, W1, W2, W3, W5 및 W6 은 제 1 항에 따른 의미를 갖고, 단 R1, R5 함께는 제외됨),
    및 임의로
    (b) 화학식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환하는 단계.
  9. 하기 화학식 (IV) 의 중간체 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00117

    (식 중,
    R2 는 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
    이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    단 (i) R7 이 OY 인 경우 미치환된 페닐이 제외되고, (ii) R7 이 NYY 인 경우 미치환된 피리딜이 제외됨;
    R3, R4 는 서로 독립적으로 H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlk-NYY, -OAlk-OY 를 나타내고;
    R7 은 Hal, OY 또는 NYY 를 나타내고;
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고;
    A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    1-7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고;
    Alk 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고,
    1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 으로 대체될 수 있고;
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄).
  10. 제 9 항에 있어서, 하기의 군:
    Figure pct00118

    및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  11. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (IV) 의 중간체 화합물의 제조 방법:
    (a) 보론산, 보론 에스테르, 유기주석 및 보론 트리플레이트의 군 (이의 각각은 제 9 항에 따른 의미를 갖는 R2 로 치환됨) 으로부터 선택되는 화합물을, 하기 화학식 (XI-A) 의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00119

    (식 중, R3, R4, R7 및 Hal 은 제 9 항에 따른 의미를 가짐),
    하기 화학식 (IV) 의 화합물을 산출하는 단계:
    Figure pct00120

    (식 중, R2, R3, R4 및 R7 은 제 9 항에 따른 의미를 가짐),
    및 임의로
    (b) 화학식 (IV) 의 화합물의 염기 또는 산을 이의 염으로 전환시키는 단계.
  12. ATP 소모 단백질, 바람직하게는 TGF-베타 수용체 키나아제를 억제하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 화합물의 IC50 이 1 μM 미만, 바람직하게는 0.1 μM 미만에 달하는 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의약.
  14. 유효 성분으로서 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 용인가능한 항원보강제와 함께, 임의로 (1) 에스트로겐 수용체 조절제, (2) 안드로겐 수용체 조절제, (3) 레티노이드 수용체 조절제, (4) 세포독성제, (5) 항증식제, (6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, (7) HMG-CoA 환원효소 억제제, (8) HIV 프로테아제 억제제, (9) 역전사효소 억제제 및 (10) 추가의 혈관신생 억제제의 군으로부터 선택되는 적어도 또다른 유효 성분과의 조합으로 포함하는 약학 조성물.
  15. 암, 종양 성장, 전이성 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 신경변성 질환, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 뼈, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애의 군으로부터 선택되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
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