WO2012167606A1 - 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用 - Google Patents

吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用 Download PDF

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吴永谦
张艳
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山东亨利医药科技有限责任公司
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Definitions

  • the present invention relates to a pyridonaphthyridine compound having a dual inhibitory action of PI3K and mTOR, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, and an atmosphere thereof, and a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same And pharmaceutical preparations, and the use of the compounds in the treatment and/or prevention of proliferative diseases and the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of proliferative diseases.
  • a tumor is a new organism formed by the body under the action of various tumorigenic factors, causing changes in cellular genetic material, resulting in abnormal gene expression and abnormal cell proliferation.
  • Tumor cells lose normal growth regulation and have the ability to grow autonomously or relatively independently. Even after the tumorigenic factors disappear, the tumor cells can continue to grow and consume a large amount of nutrients. If found and treated in time, cancer cells can be transferred to all parts of the body to grow and reproduce, and release a variety of toxins, leading to body weight loss, anemia, impaired organ function and even death.
  • PI3K Phosphatidylinositol 3-kinase
  • mTOR mammalian target of rapamycin
  • Phosphatidylinositol 3-kinase a member of the lipid kinase family, regulates cellular metabolism and growth by producing phosphoryl phosphatidylinositol triphosphate (PIP3) via phosphorylation of phosphatidyl alcohol.
  • PIP3 phosphoryl phosphatidylinositol triphosphate
  • the second messenger of the lipid, PIP3, allows P 13K to bind to downstream effectors (especially Akt), resulting in membrane recruitment and phosphorylation, cell proliferation, and activation. Therefore, inhibition of phosphatidylinositol 3 kinase can affect the PI3K pathway, thereby inhibiting proliferation and activation of cancer cells.
  • mTOR is a silk/threonine protein kinase present in the cytoplasm and belongs to the family of phosphoinositide kinase-associated protein kinases. It exists in the form of two complexes in vivo, namely mTORCl (target of rapamycin). Point) and mTORC2 (not inhibited by rapamycin).
  • mTOR is a cell signal transduction protein that regulates the response of tumor cells to nutrients and growth factors and controls the blood supply to the tumor by acting on vascular endothelial growth factor. mTOR inhibitors can starve cancer cells and shrink tumor size by inhibiting the action of mTOR.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, and a deuterated product thereof:
  • X is O
  • R 1 is hydrogen, or is d 6 alkyl unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 , C 2 . 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-14 membered cycloalkyl, 6-14 a aryl group, a 3-14 membered heterocyclic group, a 7-12 membered spiro group or a 7-12 membered bridged ring group;
  • R 2 is hydrogen, or a substituted or unsubstituted 1-3 R 8 'd_ 6 substituted alkyl, alkenyl, C 2. 6 alkynyl group, a 3-14 membered cycloalkyl, 6-14 membered aryl, a 3-14 membered heterocyclic group, a 7-12 membered spirocyclic group or a 7-12 membered bridged ring group;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, 1,4-cyano, cyano, amino, hydroxy, sulfonyl, -S02C 6 alkyl, and unsubstituted or 1-3 selected from halogen. a d. 6 alkyl group and a d. 6 alkoxy group substituted with a substituent of an atom, a hydroxyl group and/or a carboxyl group;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, amino, sulfonyl, -S 2 2 C alkyl, and substituents which are unsubstituted or substituted by one to three atoms, hydroxyl groups and/or carboxyl groups. Substituted alkyl and d.6 alkoxy;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, amino, and C which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from a genio, a hydroxy group and/or a carboxy group. 1-6 alkyl and d- 6 alkoxy;
  • R 8 and R 8 ' are each independently selected from the group consisting of:
  • R A and R B are each independently selected from hydrogen, or a d 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a halogen and/or a cyano group;
  • R E is an alkyl or C alkoxy group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a halogen, a cyano group and/or a trifluoromethyl group;
  • R E ' is a C 1-6 alkyl group, a d 6 alkoxy group, a 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a ketone group and/or a cyano group. Or a 3-8 membered monoheterocyclic group;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0 ⁇ 4.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof or a deuterated substance thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation comprising the compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof or a deuterated substance thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof or a halogenated product thereof, and a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition of their stereoisomers or their progeny as a medicament for the treatment of proliferative diseases.
  • the present invention also provides the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof or a halogenated product thereof, and a compound containing the compound of the formula (1) , which is pharmaceutically acceptable
  • a pharmaceutical composition of the accepted salts, their stereoisomers or their progeny for the preparation of a medicament for the treatment of proliferative diseases.
  • the invention also provides a method of treating a proliferative disorder comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof or a progeny thereof or a A step of a pharmaceutical composition of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof or a deuterated compound thereof.
  • the present invention also provides the compound of the formula (I), that is, the following formula
  • the raw material 1 and the raw material 2 are heated and refluxed in an alcoholic organic solvent in the presence of a base until the starting material disappears to obtain an intermediate 1;
  • Method 1 In the sealed vessel, the intermediate 2 and the raw material 3 are reacted in an alcoholic organic solvent in the presence of an inorganic base at 110 to 180 ° C to obtain an intermediate 3;
  • Method 2 The intermediate 2 is dissolved in an aprotic polar organic solvent and a raw material 3, and reacted in a microwave reactor until the raw material disappears to obtain an intermediate 3;
  • the intermediate 3 and the starting material 4 are dissolved in an organic solvent, and refluxed in the presence of a catalyst and a base under a nitrogen atmosphere to obtain a compound of the formula (I);
  • a functional group to be protected such as a hydroxyl group, an amino group or the like may be protected, and then the protecting group may be removed by a conventional method.
  • the "alcoholic organic solvent” is selected from, for example, but not limited to, decyl alcohol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc., preferably ethanol, tert-butanol;
  • the “organic solvent” is selected from “alcoholic organic solvent", “aromatic hydrocarbon organic solvent” or a mixture thereof, and the “aromatic hydrocarbon organic solvent” includes, but is not limited to, for example, benzene, Toluene, diphenylbenzene, etc., preferably toluene;
  • the "!3" hydrocarbon organic solvent is selected from, for example, but not limited to, chlorobenzene, dichlorobenzene, chlorodecane, dichlorodecane, etc., preferably dichloromethane;
  • the “base” includes an organic base and an inorganic base, preferably an inorganic base selected from, for example, but not limited to, potassium hydroxide, sodium hydroxide, zinc hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate. , sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc., preferably potassium carbonate and sodium carbonate;
  • the organic base includes, but not limited to, for example, triethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, sodium ethoxide, pyridine, dinonylamino Pyridine, sodium decoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide, butyl lithium, phenyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc.;
  • aprotic polar organic solvent is selected from, for example, but not limited to, N,N-dimethylacetamide, hydrazine, hydrazine-dimercaptoamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc., preferably hydrazine, ⁇ -dimethylacetamide;
  • the "reducing agent” is preferably a metal hydride selected from, for example, but not limited to, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diborane, etc., preferably sodium borohydride;
  • the "oxidizing agent” is preferably a high-valent compound containing a valence element selected from, for example, but not limited to, potassium permanganate, potassium chlorate, manganese dioxide, ferric chloride, etc., preferably manganese dioxide;
  • the "catalyst” is selected from, for example, but not limited to, a nickel catalyst, a palladium catalyst, a platinum catalyst, a metal hydride catalyst, etc., preferably a palladium catalyst such as palladium on carbon, palladium chloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium or the like. .
  • R 1 is a 3-14 membered cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 , 6-14 membered aryl, 3-14 a heterocyclic group, a 7-12 membered spiro group or a 7-12 membered bridged ring group, wherein R 8 is selected from the group consisting of:
  • R A and R B are each independently selected from hydrogen, or d. 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from hydroxy, 1,4- and/or cyano.
  • R e is a d. 6 alkyl or d 6 alkoxy group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a halogen, a cyano group and/or a trifluoromethyl group.
  • R e ' is a C alkyl group and a d 6 alkoxy group which are unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a ketone and/or a cyano group,
  • n 0, 1 or 2
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is a 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group, 6-14 membered aryl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 or a 3-8 membered monoheterocyclic group, wherein R 8 is selected from the group consisting of:
  • Substituents D_ 4 alkyl group, R e ' is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from hydroxyl, halogen and / or cyano substituents CM 4 alkyl or alkoxy,
  • n 0, 1 or 2
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is a 6-10 membered aryl or a 3-8 membered saturated monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 or a 5-6 membered aromatic monoheterocyclic group, wherein R 8 is selected from the group consisting of:
  • R 1 is a 6-10 membered aryl or a 5-6 membered monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 , wherein R 8 is (1) amino or -C(0)R e , R e is unsubstituted or substituted by hydroxy or facidin d. 4 alkyl, (2) unsubstituted or cyano or 1-3 A substituted CM alkyl or d- 4 alkoxy group, or (3) a 5-6 membered monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted by a cyano or trifluoromethyl group.
  • R 1 is phenyl, naphthyl or 5-6 membered saturated monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 , wherein R 8 is
  • R e is an unsubstituted or hydroxy or a substituted d. 4 alkyl group
  • R 1 is phenyl, piperidinyl or piperazinyl which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 8 , R 8 is: (1) amino or -C (0) R e, R e is unsubstituted or hydroxyl-substituted alkyl group d_ 2,
  • R 2 is 3-14 membered cycloalkyl, 6-14 membered aryl or 3-substituted unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ' a 14-membered heterocyclic group wherein R 8 ' is selected from the group consisting of:
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, or a d.6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from hydroxy, ketone and/or cyano;
  • R e is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from hydroxy, halogen, cyano and / or trifluoromethyl group Yue substituents d_ 6 d_ 6 alkyl or alkoxy;
  • R e is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from hydroxy,
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 2 is a 6-14 membered aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ', wherein R 8 'selected from below List a group of groups:
  • R a and R b are each independently hydrogen, or unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from hydroxy and / or halogen substituent d 4 alkyl;
  • R e is a d 4 alkyl or CM alkoxy group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a ketone and/or a cyano group;
  • R e ' is d. 4 alkyl or d 4 alkoxy which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from hydroxy and/or a carboxylic acid;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 2 is 6-10 membered aryl, 5-6 membered partially saturated monoheterocyclic ring which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ' a 5- to 6-membered aromatic monoheterocyclic group or a 9-10 membered fused heterocyclic group, wherein R 8 'is:
  • a 5-6 membered monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted by a cyano group, a trifluoromethyl group, a aryl group, a C M alkyl group or a C M alkoxy group.
  • R 2 is a 6-10 membered aryl or a 5-10 membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ', wherein R 8 ' is (1) hydroxy, halogen, amino, cyano, -NHC(0)R e or -S(0) m R e , wherein m is 0, 1 or 2, and R e is d 4 alkyl, (2) d.
  • R 2 is 6-10 membered aryl, 5-6 membered partially saturated monoheterocyclic ring which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ' a 5-6 membered aromatic monoheterocyclic group or a 9-10 membered fused heterocyclic group wherein R 8 'is (1) hydroxy, halogen, amino, cyano, -NHC(0)R c or -S ( 0) m R c , wherein m is 0, 1 or 2, R c is CM alkyl, (2) d 4 alkyl or d 4 alkoxy which is unsubstituted or substituted by hydroxy or 1-3 elements, Or (3) a 5-6 membered monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted by a cyano group, a trifluoromethyl group, a hydrazine, a CM alkyl group or a
  • R 2 is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ' , pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, arsine, pyrrolopyridine, dihydrogen Pyrrolopyridine or pyrazolopyridyl, wherein R 8 'is:
  • CM alkyl or CM alkoxy which is unsubstituted or substituted by a hydroxy group or 1-3 fluoro, or
  • R 2 is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 8 ' , pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, iso- 11, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolyl, pyrrolopyridine, dihydropyrrolopyridine or astringent , where R 8 'is:
  • CM alkyl or d. 4 alkoxy which is unsubstituted or substituted by a hydroxy group or three fluorines, or
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, cyano, amino, hydroxy, and unsubstituted or hydroxy Or 1 - 3 13 ⁇ 4 atomic substituted d. 6 alkyl and CL 6 alkoxy.
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxy, trifluoromethyl and tri Fluoromethoxy.
  • R 3 and R 4 are each hydrogen.
  • R 5 is hydrogen, cyano, amino, or unsubstituted or hydroxy, carboxy or 1-3! 3 ⁇ 4 atomic substituted d. 6 alkyl or
  • Ci-6 pit base
  • R 5 is hydrogen.
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxy, amino, and unsubstituted or hydroxy or 1- 3 halogen-substituted d- 6 alkyl and d. 6 alkoxy.
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or d- 4 alkyl.
  • R 1 is a 3-14 membered cycloalkyl group, 6-14 membered aryl group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 8 groups, a 3-14 membered heterocyclic group, a 7-12 membered spirocyclic group or a 7-12 membered bridged ring group;
  • R 2 is a 3-14 membered cycloalkyl group, a 6-14 membered aryl group or a 3-14 membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 8 ';
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, 13 ⁇ 4 , cyano, amino, hydroxy, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy;
  • R 5 is hydrogen, cyano or amino
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxy, amino, and d. 6 alkyl;
  • R 8 and R 8 ' are each independently selected from the group consisting of:
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, or a d 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a halogen and/or a cyano group;
  • R e is an alkyl group and a d 6 alkoxy group which are unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a halogen, a cyano group and/or a trifluoromethyl group;
  • R e ' is a Ci- 6 alkyl or d- 6 alkoxy group which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from hydroxy, ketone and/or cyano;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is a 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group, a 6-14 membered aryl group or a 3-8 membered monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 8 ;
  • R 2 is a 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group, a 6-14 membered aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 8 ';
  • R 3 , R 4 and R 5 are each hydrogen
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or d 4 alkyl
  • R 8 is selected from the group consisting of the following groups:
  • CM alkyl group and a d. 4 alkoxy group which are unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group, a ketone and/or a hydroxy group, and
  • R 8 ' is selected from the following group of groups:
  • R a and R b are each independently hydrogen, or unsubstituted or 1-3 selected from hydroxy and/or halogen Substituted substituted CL 4 alkyl;
  • R e is a CM alkyl group or a C 1-4 alkoxy group which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, a finchin and/or a cyano group;
  • R e ' is a C 1-4 alkyl or CM alkoxy group which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents selected from hydroxy and/or halogen;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is a 6-10 membered aryl group, a 3-8 membered saturated monoheterocyclic group or a 5-6 membered aromatic monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 8 ;
  • R 2 is a 6-10 membered aryl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ', a 5-6 membered partially saturated monoheterocyclic group, a 5-6 membered aromatic monoheterocyclic group or 9-10 members. Fused heterocyclic group;
  • R 3 , R 4 and R 5 are each hydrogen
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or C M alkyl
  • R a and R b are each independently hydrogen, or unsubstituted or 1-3 selected from hydroxy and/or halogen a substituent substituted with a d. 4 alkyl group;
  • R e is a Ci- 4 alkyl or C M alkoxy group which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from a hydroxyl group, a ketone and/or a cyano group;
  • R e ' is unsubstituted or 1-3 is selected from hydroxyl and/or! a d- 4 alkyl or d. 4 alkoxy group substituted with a substituent of 3 ⁇ 4 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is phenyl, naphthyl or 5-8 membered saturated monoheterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 8 ;
  • R 2 is unsubstituted or substituted by 1-3 R 8 ', phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoindole oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, pyrrole and pyridine, pyrrole and pyrazol-dihydro-1-pyrazol-pyrazolo given or predetermined group 17;
  • R 3 , R 4 and R 5 are each hydrogen
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or a fluorenyl group
  • R 1 is phenyl, piperidinyl or piperazinyl which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 8 ;
  • R 2 is unsubstituted Or phenyl substituted with 1-2 R 8 ', pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isotazolyl, thiazolyl, Isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolopyridine, dihydropyrrolopyridine or fluorenyl;
  • R 3 , R 4 and R 5 are each hydrogen
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or a fluorenyl group
  • R e is a C M alkyl group which is unsubstituted or substituted with a hydroxy group
  • Preferred compounds of the invention include the following compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and their stereoisomers and their progeny:
  • halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, "C M alkyl group” or "C 2-5 alkyl group”.
  • C 1-3 alkyl and the like; examples thereof include, but are not limited to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-mercaptopropyl, 1,1-didecylethyl, n-pentyl, 3-mercaptobutyl, 2-methylbutyl, 1-decylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl Base, 4-mercaptopentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-decylpentyl, 3,3-didecylbutyl, 2,2-didecylbutyl, 1,1-dimercaptobutyl,
  • C 2 -6 alkenyl means a straight or branched or cyclic hydrocarbon group having a double bond and having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, “Cw alkenyl", “C”. . 25 alkenyl group ",” C 2-3 alkenyl ", C 3 6 cycloalkenyl group; examples thereof include, but not limited to, ethenyl, 1-propenyl,
  • C 3-6 cycloalkenyl actually Examples include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, 1,3-cyclopentadienyl, cyclohexenyl, 1,4-cyclohexanedidecyl, and the like.
  • C 2 _ 6 alkynyl group refers to the number of carbon atoms containing a triple bond in a straight or branched chain hydrocarbon of 2-6, including, for example, "C 2. 4 alkynyl group", “( : 2 _ 5 alkynyl group ",” C 2 _ 3 alkynyl group “and the like; examples thereof include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-yl Yue _2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-decyl-3-butynyl, 2-hydrazine 3-butynyl, 1,1-dimercapto-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl,
  • d- 6 alkoxy means a "d. 6 alkyl-0-" group in which a C 1-6 alkyl group is as defined above, and includes, for example, "CM alkoxy group", “C 2 _ 5 alkoxy", “Ci -3 alkoxy”, etc.; examples thereof include, but are not limited to, decyloxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyl Oxyl, tert-butoxy, sec-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the term "3-14 membered cycloalkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 14 carbon atoms, and includes, for example, “3-12 membered cycloalkyl group” and "5-10 membered ring.
  • Alkyl “3-8 membered cycloalkyl”, “3-6 membered cycloalkyl”, “5-8 membered cycloalkyl”, etc.; also includes “3-8 membered monocyclic cycloalkyl group” and " 6-14 yuan fused ring cycloalkyl".
  • the "3-8 membered monocyclic cycloalkyl group” means a monocyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, "3-6 membered monocyclic cycloalkyl group", "5-8 membered single ring"Cycloalkyl","5-6 membered monocyclic cycloalkyl", etc.; examples thereof include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl, cyclohexane, cycloheptyl, ring Octyl or the like; the 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group may be further substituted by d- 6 alkyl group, including but not limited to indenylcyclopropane group, dinonylcyclopropane group, methylcyclobutane group, Dimercaptocyclobutane, decylcyclopentyl, dinonylcyclopentyl, hydrazine A
  • the "6-14 membered fused ring cycloalkyl group” means a fused cycloalkyl group formed by the two or more cyclic structures sharing two adjacent carbon atoms with each other, including for example, “6-12 membered fused ring cycloalkyl group”, “8-12 membered fused ring cycloalkyl group”, “7-10 membered fused ring cycloalkyl group” and the like; examples thereof include, but are not limited to: bicyclo [3.1.
  • 6-14 membered aryl means an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, including, for example, “6-10 membered aryl group” and the like; and "6-8 membered single ring” Aryl” and “8-14 membered fused ring aryl”.
  • the "6-8 membered monocyclic aryl group” includes, for example, a phenyl group, a cyclooctadecenyl group, and the like.
  • the "8-14 membered fused ring aryl group” means that 8 to 14 carbon atoms and at least one ring are aromatic formed by two or more ring structures sharing two adjacent carbon atoms with each other.
  • a fused ring group of the ring which includes 10-14 members of a fused ring aryl group in which all rings are aromatic rings, such as naphthyl, phenanthryl, etc., and also includes a condensed ring aryl group having an 8-14 membered partial ring as an aromatic ring, for example Benzo 3-8 membered monocyclic cyclodecyl, benzo C 3-6 cycloalkenyl, and the like, and specific examples thereof include, but are not limited to, for example, 2,3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl and the like.
  • the term "7-12 membered bridged ring group” means an alicyclic hydrocarbon group having 7 to 12 ring atoms formed by any two rings sharing two atoms which are not directly connected, and the ring atoms may all be The carbon atom or contains a hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, and the like.
  • the "7-12 yuan bridged ring base” includes “7-12 yuan saturated bridged ring base” and "7-12 yuan unsaturated bridged ring base,”.
  • the "7-12-membered saturated bridged ring group” refers to a cyclic group in which all rings in the bridged ring group are saturated, including, for example, “7-10 yuan saturated bridged ring group", “-8 yuan” Saturated bridged ring groups” and the like; specific examples thereof include, but are not limited to, groups such as the following bridged rings:
  • a 7-8 membered saturated bridged ring group is preferred.
  • the "7-12 member unsaturated bridged ring group” refers to a cyclic group in which at least one ring of the bridged ring group is unsaturated, including, for example, “7-10 member unsaturated bridged ring group", a 7-8 membered unsaturated bridged ring group "etc.; specific examples thereof include, but are not limited to, groups such as the following bridged rings:
  • the term "7-12 member spiro group” means a group of alicyclic hydrocarbon groups having 7 to 12 ring atoms formed by sharing at least two rings, and the ring atoms may all be carbon atoms. Or containing a hetero atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, etc., including, for example, “7-11 element spiro group”, “8-11 element spiro group”, “9-10 element spiro group” "etc. Also includes "7-12 yuan saturated spiro group” and "7-12 dollar unsaturated spiro group”.
  • the "7-12-membered saturated spirocyclic group” means that all the rings in the spirocyclic group are saturated rings; including, for example, “7-11-membered saturated spiro group” and “8-11-member saturated spiro ring” ", “9-10 member saturated spirocyclic group” and the like; specific examples thereof include, but are not limited to, groups such as the following spiro ring:
  • the "7-12 member unsaturated spiro group” means that at least one ring of the spiro group is Unsaturated rings, including, for example, “7-11 member unsaturated spiro group”, “8-11 member unsaturated”, “9-10 member unsaturated spiro group”, etc.; specific examples thereof include, but are not limited to, for example
  • the term "3-14 membered heterocyclic group” means a cyclic group having 3 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom), and includes, for example, a “3-8 membered heterocyclic group”.
  • “, "4-12 membered heterocyclic group”, “5-10 membered heterocyclic group”, “5-8 membered heterocyclic group”, “5-6 membered heterocyclic group”, etc. also includes "3-8 And a hetero atom is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur and the like.
  • the "3-8 membered monoheterocyclic group” means a monocyclic heterocyclic group having 3 to 8 ring atoms (having at least one hetero atom), and includes, for example, a "5-8 membered monoheterocyclic group".
  • "5-6 membered monoheterocyclic group”, etc. also includes "5-8 membered aromatic monoheterocyclic group", "3-8 membered partially saturated monoheterocyclic group” and "3-8 membered saturated monoheterocyclic group” Base".
  • the "5-8 membered aromatic monoheterocyclic group” means an aromatic hetero atom-containing cyclic group including, for example, "5-6 membered aromatic monoheterocyclic group", "5-7 member” Aromatic monoheterocyclic group "etc.; specific examples thereof include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridine , pyrimidinyl, 1,4-dioxadienyl, 2H-1,2-pyridazinyl, 4H-1,2-pyridazinyl, 6H-l,2- ffoxazinyl , 4H -1,3-"oxazinyl, 6H-1,3-azinyl, 4H-l,4- ffoxazinyl , pyridazinyl, pyrazinyl,
  • the "3-8 membered partially saturated monoheterocyclic group” means a monoheterocyclic group containing a double bond, and includes, for example, "5-8 membered partially saturated monoheterocyclic group", "5-6 membered partially saturated” Monoheterocyclic group "etc.; specific examples thereof include, but are not limited to, for example, 2,5-dihydrothienyl, 4,5-dihydropyrazolyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-4H-1,3-pyridazinyl and the like.
  • the "3-8 membered saturated monoheterocyclic group” refers to a monoheterocyclic group which is all a saturated bond, and includes, for example, "5-8 membered saturated monoheterocyclic group” and "5-6 membered saturated single hetero group”.
  • the "6-14 membered fused heterocyclic group” means that 6 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom) are bonded by two or more ring structures sharing two adjacent atoms with each other.
  • a fused heterocyclic group formed which includes, for example, “8-12 membered fused heterocyclic group", “7-10 membered fused heterocyclic group”, “9-10 membered fused heterocyclic group”, and "9-12 yuan thick"
  • the heterocyclic group "etc.” also includes "8-14 membered aromatic fused heterocyclic group", "6-14 membered partially saturated fused heterocyclic group” and "6-14 membered saturated fused heterocyclic group”.
  • the "8-14 membered aromatic fused heterocyclic group” means a fused heterocyclic group in which all of the rings are aromatic rings, and includes, for example, "8-12 member aromatic fused heterocyclic group", “9” a 10-membered aromatic fused heterocyclic group, a “10-14 membered aromatic fused heterocyclic group”, or the like, a fused heterocyclic group such as a benzo-5-8-membered aromatic monoheterocyclic group, 5-8 a fused heterocyclic group formed by a monoaromatic monoheterocyclic group and a 5-8 membered aromatic monoheterocyclic group; and specific examples thereof include, but are not limited to, for example, benzofuranyl, benzisofuranyl, benzothiophene Base, fluorenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolinyl, pyridopyrazolyl
  • the "6-14 membered partially saturated fused heterocyclic group” means a fused heterocyclic group having at least one partially saturated ring or an aromatic ring, such as a group formed by a partially saturated monocyclic heterocyclic ring of a benzo 3-8 member. a 6-14 membered fused heterocyclic group formed by a 3-8 membered partially saturated heterocyclic group and a 3-8 membered saturated monoheterocyclic group, a partially saturated monocyclic group of 3-8 members and partially saturated with 3-8 members.
  • a 6-14 membered fused heterocyclic group formed by a monoheterocyclic group, etc., a 3-8 membered partially saturated monoheterocyclic group and a 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group.
  • a 3-8-membered partially saturated heterocyclic group formed by a heterocyclic heterocyclic group and specific examples thereof include, but are not limited to, for example, 1,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[d][1.3]dioxane Heterocyclopentenyl, isoindolyl, chromanyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, dihydropyrrolopyridyl, dihydropyrrolopyrimidine
  • the base, dihydropyrrolo- p is "methyl", tetrahydropyrrolopyridyl, tetrahydropyrrolopyrimyl, tetrahydropyrrolo-p-azinyl and the like.
  • the "6-14 member saturated fused heterocyclic group” means a fused heterocyclic group in which all of the rings are saturated, such as a 3-8 membered saturated monoheterocyclic group and a 3-8 membered saturated monoheterocyclic group.
  • Hal 1 and Hal 2 represent halogen, each independently selecting F, CU Br and I, and Hal 1 and Hal 2 may be the same or different;
  • Alk represents a lower alkyl group, for example, "d- 6 alkyl,”, preferably “C M alkyl” is more preferably ethyl;
  • anhydride is preferably an organic acid liver selected from, for example, but not limited to, acetic anhydride, propionic acid, etc. , preferably acetic acid liver; 1.
  • the raw material 1 and the raw material 2 are dissolved in an alcohol organic solvent (including but not limited to, for example, methanol, ethanol, isopropanol or t-butanol, etc., preferably ethanol and tert-butanol), and a base (including an organic base) is added to the system.
  • an inorganic base preferably an inorganic base, including but not limited to, for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, zinc hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate, etc., preferably potassium carbonate and carbonic acid Sodium), heating and refluxing to stir the reaction until the starting material disappears, to obtain intermediate 1;
  • Adding intermediate 1 to an alcoholic organic solvent including but not limited to, for example, decyl alcohol, ethanol, isopropanol or tert-butanol, etc.
  • a reducing agent preferably a metal hydride, including but not limited to, for example, boron
  • the reduction reaction is carried out by sodium hydride, lithium tetrahydrogenate or diborane.
  • the solvent is removed under reduced pressure, water is added, and extraction is carried out with a surfaced hydrocarbon organic solvent (including but not limited to, for example, chlorobenzene, dichlorobenzene, chlorosilane or dichloromethane), and the organic phase is neutralized with a neutral drying agent.
  • anhydrous calcium sulfate, anhydrous sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate, etc., preferably anhydrous sodium sulfate is dried, concentrated, and the oxidizing agent is added to the obtained concentrate in batches (selected, for example, but not limited to , potassium permanganate, potassium chlorate, manganese dioxide or ferric chloride, etc., stirring the reaction to obtain the intermediate 2';
  • Method 1 adding an inorganic base to a solution of the intermediate 2, and the starting material 3 in an alcoholic organic solvent (selected, for example, but not limited to, methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol, etc.) in a sealed container ( Selected from, for example, but not limited to, potassium hydroxide, sodium hydroxide, zinc hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate, etc., reacted at 130-160 ° C, intermediate Body 3; or
  • Method 2 Dissolve Intermediate 2 in an aprotic polar organic solvent (selected, for example, but not limited to, N,N-dimercaptoacetamide, N,N-dimethylformamide, dimercaptosulfoxide Or acetonitrile, etc.) and the raw material 3, in the microwave reactor to the disappearance of the raw material, to obtain the intermediate 3;
  • an aprotic polar organic solvent selected, for example, but not limited to, N,N-dimercaptoacetamide, N,N-dimethylformamide, dimercaptosulfoxide Or acetonitrile, etc.
  • a functional group to be protected such as a hydroxyl group, an amino group or the like may be protected, and then the protecting group may be removed by a conventional method.
  • the "pharmaceutically acceptable salt" of the compound of the formula (I) of the present invention means an acidic functional group (for example, -COOH, -OH, S0 3 H, etc.) present in the compound of the formula (I) and an appropriate inorganic or organic cation.
  • alkali a salt formed, including a salt formed with an alkali metal such as sodium, potassium, or the like, a salt formed with an alkaline earth metal such as calcium, magnesium, or the like, an ammonium salt, and a salt formed with a nitrogen-containing organic base, the organic base including But not limited to, for example, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimercaptoaniline, N-mercaptopiperidine, N-mercaptomorpholine, diethylamine, two Cyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-diphenylhydroxymethylamine, hydrazine, hydrazine, dibenzylethylenediamine, etc.; a salt formed by a basic functional group (for example, - ⁇ 2 or the like) present in the compound of the formula (I) with a suitable inorganic or organic anion (acid)
  • a salt formed with an organic carboxylic acid such as a tartrate, a formate, an acetate, a lactate, a citrate, Chloroacetate, trifluoroacetate, etc., salts with sulfonic acids such as Yue sulfonate, benzenesulfonate, p - toluenesulfonate, naphthalenesulfonate and the like.
  • the present invention includes a "deuterated" compound of the formula (I), and when the hydrogen atom in the compound is partially or completely replaced by its isotope oxime (symbol D), the resulting deuterated compound is also It belongs to the scope of the invention.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, and the stereoisomers thereof and their progeny thereof can be administered orally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously or rectally, etc.), through the lungs,
  • the topical administration is administered to a mammal, such as a human.
  • the daily dose of the compound of the present invention may be from about 20 mg to 500 mg, preferably from 50 to 300 mg.
  • the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof or a deuterated product thereof, may be mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers to prepare a pharmaceutically acceptable pharmaceutical preparation, Oral, parenteral, and the like are administered to a patient in need of such treatment.
  • conventional solid preparations such as tablets, capsules, pills, granules, etc.
  • oral liquid preparations such as oral solutions, oral suspensions, syrups
  • parenteral administration it can be formulated into injections, including injections, sterile powders for injection and concentrated solutions for injection. When the preparation is prepared, it can be produced by a conventional method in the prior art of pharmacy.
  • a suitable additive such as an osmotic pressure adjusting agent, a pH adjusting agent, or the like may be added according to the nature of the drug.
  • the compounds of the formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, their stereoisomers or their progeny of the invention can be used for the treatment and/or prophylaxis of proliferative diseases and can be combined with one or more other therapeutic agents
  • an antitumor agent and an immunosuppressive agent are used in combination or in combination.
  • the anti-tumor agent and immunosuppressive agent are selected from the group consisting of antimetabolites, including but not limited to capecitabine, gemcitabine, pemetrexed disodium; growth factor inhibitors, including but not limited to pazopanib, imatin Nie, erlotinib, lapatinib, gefitinib, vandetanib; antibodies, including but not limited to Herceptin, bevacizumab; mitotic inhibitors, including but not limited to paclitaxel, vinorelbine , docetaxel, doxorubicin; anti-tumor hormones, including but not limited to letrozole, tamoxifen, fulvestrant, flutamide, triptorelin; alkylating agents, including but Not limited to cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, cyclamate, carmustine; metal platinum, including but not limited to carboplatin, cisplatin, oxaliplatin; topoisome
  • the invention further relates to compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, and their stereoisomers.
  • the proliferative diseases include cancer and non-cancerous proliferative diseases selected from the group consisting of brain tumors, lung cancer, non-small cell lung cancer, squamous epithelial cells, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer, Peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver cancer, kidney cancer, esophageal adenocarcinoma, esophageal squamous cell carcinoma, solid tumor, non-Hodgkin's lymphoma, nerve Glioma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, prostate cancer, squamous adenocarcinoma, female genital tract cancer, carcinoma in situ, lymphoma, histiocytic lymphoma, neurofibromatosis
  • the compound of the present invention is a dual inhibitor of PI3K and mTOR, has excellent anti-tumor effect, has excellent therapeutic effect on proliferative diseases, and has good pharmacokinetic properties.
  • reaction mixture was refluxed for 12 h under a nitrogen atmosphere, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the organic layer was concentrated under reduced pressure and then dissolved in dichloromethane. After drying over anhydrous sodium sulfate, EtOAc (EtOAc m.
  • Compound 3 can be prepared, that is, (R)-2-(6-aminopyridin-3-yl)-10-(1-(2-hydroxypropionyl)piperidine- 4-yl)pyrido[3,2-c][l,5]naphthyridine-9(10H)-
  • Ethyl 6-chloro-4-(4-(2-(cyanopropyl-2-yl)anilino)-1,5-naphthyridine-3-carboxylate (6.54 g, 16.6 mmol) was added to ethanol ( In 200 mL), sodium borohydride was added to the system in batches. (6.27 g, 166 mmol), EtOAc EtOAc (EtOAc m. The resulting crude product of 5.8 g of the title compound was used directly in the next step.
  • reaction mixture was refluxed for 8 h under a nitrogen atmosphere, and the mixture was cooled to room temperature, filtered, and the organic layer was separated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • the residue was purified by silica gel chromatography eluting elut elut elut elut elut elut
  • the system was reacted under nitrogen for 16 h at 90 ° C, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the organic layer was separated, concentrated under reduced pressure, dissolved in dichloromethane, and washed with water and brine. The organic layer was dried (MgSO4).
  • Example 14 2-(6-(1 ⁇ -pyrazol-1-yl)pyridine-3-yl 1CH3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridine and "3,2-cl"l,
  • the system was reacted at 90 ° C for 16 h under nitrogen atmosphere, cooled to room temperature, filtered, and the organic layer was separated, concentrated under reduced pressure, dissolved in dichloromethane, washed with water and saturated brine, anhydrous sulfuric acid The organic layer was dried (MgSO4).
  • beneficial effects of the compounds of the present invention are further illustrated by in vitro enzymatic and anti-tumor experiments of the compounds of the present invention.
  • Other compounds of the present invention have the same beneficial effects as the compounds of the present invention exemplified in the experiments, but should not be construed as The inventive compounds have only the following beneficial effects.
  • the compound of the present invention self-made, and its chemical name and structural formula are shown in the preparation examples of the respective compounds.
  • % inhibition rate (Lance signal -min) / (max-min) ⁇ 100
  • Test compound ImM stock solution final concentration 100 times DMSO solution.
  • Torin-2 its structural formula is described in the "Background” section above, refer to the literature method Journal of Medicinal Chemistry (201 1 ), 54 (5),
  • the compound of the present invention self-made, and its chemical name and structure are shown in the preparation examples of the respective compounds.
  • Positive control drug paclitaxel
  • Cell plating Prepare the cell suspension and add the cell suspension to a 96-well plate at 100 ⁇ l per well, 37" ⁇ ,
  • Drug treatment The drug is added to the cell culture plate, and cultured in a C0 2 cell incubator for 72 hours;
  • XTT assay for cell viability Add XTT working solution, place in C0 2 cell incubator for 2 hours, and put it into the microplate reader to read 450 nm absorbance;
  • Test substance U87MG cells nM
  • A549 cells nM
  • the compound of the present invention can effectively inhibit the proliferation of U87MG and A549 cells, and the activity is comparable to that of the control drug Torin-2.
  • Experimental Example 3 Pharmacokinetic experiments in rats of the present invention
  • Control drug Torin-2, 5% NMP + 40% PEG400 + 55% sterile injection water soluble in the compound of the invention: Compound 16 was dissolved in 5% NMP + 60% PEG 400 + 35% sterile water for injection, the remaining compounds were Dissolved in 5% NMP + 40% PEG 400 + 55% sterile water for injection.
  • Plasma sample analysis was performed by liquid-liquid extraction method for plasma sample treatment, taking 20 ⁇ plasma, vortexing at 1500 rpm for 10 min, then centrifuging at 12,000 rpm for 5 minutes, taking the supernatant 400 ⁇ under nitrogen, and using 200 ⁇ m methanol: water. (1:1, V/V) reconstitution; LC-MS/MS analysis.
  • T 1/2 represents half life
  • AUC last represents the area under the curve of the drug

Abstract

本发明涉及具有PI3K和mTOR双重抑制作用的通式（I）所示的吡啶并萘啶化合物、其药学上可接受的盐、它们的立体异构体以及它们的氘代物，其中R1、R2、R3、R4、R5，R6、R7和X如说明书中所定义；本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物在在治疗和/或预防增殖性疾病以及制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。

Description

吡啶并萘啶类 PI3K和 mTOR双重抑制剂及其制备与应用 技术领域
本发明涉及具有 PI3K和 mTOR双重抑制作用的吡啶并萘啶化合 物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异构体以及它们的氛代物， 以 及其制备方法， 含有所述化合物的药物组合物和药物制剂， 以及所述 化合物在治疗和 /或预防增殖性疾病以及制备治疗和 /或预防增殖性疾 病的药物方面的应用。 背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下， 引起细胞遗传物质改变， 导 致基因表达失常， 细胞异常增殖而形成的新生物。 肿瘤细胞失去正常 生长调节功能， 具有自主或相对自主生长能力， 即使致瘤因子消失后， 肿瘤细胞仍能继续生长， 大量消耗人体的营养物质。 如果发现和治疗 不及时， 癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖， 并释放出多种毒素， 导致人体消瘦、 贫血、 脏器功能受损乃至死亡。
治疗肿瘤的方法主要包含三个方面： 药物治疗、 手术治疗和放射 治疗。 由于手术治疗、 放射治疗难以彻底根除肿瘤， 而且对中晚期肿 瘤病人作用不明显， 因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。 传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞， 常导致严重的副 作用。 靶向药物以癌细胞作为特异性靶点， 能准确地作用于肿瘤， 极 大地提高了治疗水平， 并降低了不良反应率， 例如使晚期大肠癌的中 位生存时间增加 66.7%, 晚期乳腺癌的治疗有效率提高 71.3%。
由于诸多制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速， 再加上市场对 这一类别的抗肿瘤药需求强劲， 分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤 药物市场中增长最快的单元。 PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异 的地方， 可导致细胞增殖， 活化， 放大信号。 磷脂酰肌醇 3激酶 (PI3K) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)是 PI3K信号通路的重要激酶。 磷脂酰肌醇 3激酶 (PI3K)是脂激酶家族成员， 可通过磷脂酰醇的 3 位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂 (PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂 类的第二信使 PIP3可以使 P 13K与下游的效应物 (特别是 Akt)配对结合， 从而导致膜募集和磷酸化， 细胞增殖， 活化。 因此抑制磷脂酰肌醇 3激 酶， 可以影响 PI3K通路， 从而抑制癌细胞增殖， 活化。
mTOR是存在于胞浆中的一种丝 /苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇 激酶相关蛋白激酶家族， 在生物体内以两种复合物的形式存在， 即 mTORCl (雷帕霉素的作用靶点）和 mTORC2 (不被雷帕霉素抑制） 。 mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的 反应， 并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。 mTOR 抑制剂会使癌细胞饥饿， 并且通过抑制 mTOR的作用使肿瘤体积缩小。
目前已有人对 PI3K和 mTOR双重抑制剂类药物进行开发， 但是此 类化合物大都成药性较差， 暂无药品上市。 Journal of Medicinal Chemistry (2011)， 54(5), 1473-1480, "Discovery of 9-(6-Aminopyridin- 3 -yl)- 1-(3 -(trifluoromethyl)phenyl)benzo [h] [ 1 ,6]naphthyridin-2( 1 H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of cancer. 公开了名为 Torin2 的化合物， 并报道了对 学的研究结果。
Figure imgf000003_0001
Torin2
综上所述，寻求对于 PI3K和 mTOR具有双重抑制作用，且活性好、 选择性高、 药代动力学性盾好的化合物， 已成为当前抗肿瘤药物研究 的热点。
本发明人在开发具有优良的抗肿瘤作用的药物时， 发现了一类对 PI3K和 mTOR具有双重抑制作用的吡啶并萘啶化合物。 发明内容 因此， 本发明提供下述通式 (I)所示的化合物、 其药学上可接受的 盐、 它们的立体异构体以及它们的氘代物：
Figure imgf000004_0001
X为 O;
R1为氢， 或者为未被取代或被 1-3个 R8取代的 d_6烷基、 C2.6烯 基、 C2-6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基、 3-14元杂环基、 7-12元 螺环基或 7-12元桥环基；
R2为氢， 或者为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 d_6烷基、 烯 基、 C2.6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基、 3-14元杂环基、 7-12元 螺环基或 7-12元桥环基；
R3和 R4各自独立地选自下列一组基团： 氢， 1¾素， 氰基， 氨基， 羟基，磺酰基， -S02C 6烷基， 以及未被取代或被 1-3个选自卤素原子、 羟基和 /或羧基的取代基取代的 d.6烷基和 d.6烷氧基；
R5选自下列一组基团： 氢， 氰基， 氨基， 磺酰基， -S02C 烷基， 以及未被取代或被 1-3个选自 素原子、 羟基和 /或羧基的取代基取代 的 烷基和 d.6烷氧基；
R6和 R7各自独立地选自下列一组基团： 氢， 羟基， 卤素， 氨基， 以及未被取代或被 1-3个选自 素原子、 羟基和 /或羧基的取代基取代 的 C1-6烷基和 d_6烷氧基；
R8和 R8'各自独立地选自下列一组基团：
(1) 羟基， ！¾素， 氨基， 氰基， -(CH2)nNRaRb , -(CH2)nC(0)Rc , -(CH2)nS(0)mRc ， -(CH2)nS(0)mNRaRb ， -(CH2)nNRaS(0)mRc ， -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb, -(CH2)nOC(0)Rc, -(CH2)nNRaC(0)Rc, 和 -(CH2)NNRAC(0)NRARB,
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 卤素和 /或羟基的取代基取代的 d_6 烷基、 C2-6婦基、 C2.6炔基和 Ci-6烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟甲基、 素、 烷基、 C2_8 烯基、 C2-8炔基、 C 6烷氧基、 -(CH2)NNRARB、 -(CH2)NC(0)RC -(CH2)NC(0)(CH2)NNRARB、 -(CH2)NS(0)MRC，、 -(CH2)NS(0)MNRARB、 -(CH2)NNRAS(0)MRC'、 -(CH2)NOC(0)RC'、 -(CH2)NNRAC(0)RC'和 /或 -(CH2)„NRAC(0)NRARB的取代基取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基 和 3-14元杂环基；
其中
RA和 RB各自独立地选自氢， 或者未被取代或被 1 -3个选自羟基、 卤素和 /或氰基的取代基取代的 d_6烷基；
RE为未被取代或被 1 -3个选自羟基、 卤素、 氰基和 /或三氟曱基的 取代基取代的 烷基或 C 烷氧基；
RE'为未被取代或被 1 -3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代 的 C1-6烷基、 d_6烷氧基、 3-8元单环环烷基或 3-8元单杂环基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0~4。
本发明还提供含有所述通式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它 们的立体异构体或它们的氘代物的药物组合物。
本发明还提供含有所述通式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它 们的立体异构体或它们的氘代物及药用载体的药物制剂。
本发明还提供所述通式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的 立体异构体或它们的氘代物以及含有所述通式 (I)化合物、 其药学上可 接受的盐、 它们的立体异构体或它们的氘代物的药物组合物作为治疗 增殖性疾病的药物。
本发明还提供所述通式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的 立体异构体或它们的氘代物以及含有所述通式 (1)化合物、 其药学上可 接受的盐、 它们的立体异构体或它们的氘代物的药物组合物在制备治 疗增殖性疾病的药物方面的应用。
本发明还提供治疗增殖性疾病的方法， 包括给予有需要的对象有 效量的所述通式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异构体 或它们的氘代物或者含有所述通式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异构体或它们的氘代物的药物组合物的步骤。
本发明还提供所述通式 (I)化合物， 即下式
Figure imgf000006_0001
中间体 3 式（ I ) 其中 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7如前文所定义， Hal1, Hal2 和 Hal3 代表卤素， 各自独立地选自 F、 Cl、 Br和 I， 且 Hal1 Hal2 和 Hal3可 以相同或不同； Alk代表低级烷基， 例如" C^6烷基"， 优选" CM烷基" 更优选乙基； "酸酐" 优选有机酸酐， 选自例如， 但不限于， 乙酸酐、 丙酸酐， 优选乙酸肝；
1. 中间体 1的制备
使原料 1和原料 2于醇类有机溶剂中在碱存在下加热回流反应至 原料消失， 得中间体 1 ;
2. 中间体 2'的制备
使中间体 1在醇类有机溶剂中与还原剂进行反应，减压除去溶剂， 向反应混合物中加入水， 用 化烃类有机溶剂进行萃取， 将有机相浓 缩， 向其中加入氧化剂， 搅拌反应， 得中间体 2，；
3. 中间 2的制备
在氮气保护下， 将中间体 2，与格氏试剂 R6-Mg-Hal3反应， 然后氧 化， 得中间体 2;
4. 中间体 3的制备
方法 1 :在密封容器中，使中间体 2和原料 3于醇类有机溶剂中在 无机碱存在下于 110-180°C进行反应， 得中间体 3; 或者
方法 2: 将中间体 2溶于非质子极性有机溶剂与原料 3，中， 在微 波反应器中反应至原料消失， 得中间体 3;
以及
5. 式 (I)化合物的制备
将中间体 3和原料 4溶于有机溶剂中， 使之在催化剂和碱存在下 在氮气保护下回流反应， 得式 (I)化合物；
必要时， 可对需要保护的官能团例如羟基、 氨基等进行保护， 此 后通过常规方法脱去保护基团。
上述制备方法中，
所述 "醇类有机溶剂" 选自例如， 但不限于， 曱醇、 乙醇、 异丙 醇、 叔丁醇等， 优选乙醇， 叔丁醇；
所述 "有机溶剂" 选自 "醇类有机溶剂" 、 "芳香烃类有机溶剂" 或它们的混合物， 所述 "芳香烃类有机溶剂" 包括但不限于例如， 苯、 曱苯、 二曱苯等， 优选曱苯；
所述 " !¾化烃类有机溶剂" 选自例如， 但不限于， 氯苯、 二氯苯、 氯曱烷、 二氯曱烷等， 优选二氯甲烷；
所述 "碱"包括有机碱和无机碱， 优选无机碱， 所述无机碱选自例 如， 但不限于， 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锌、 氢氧化钙、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠等， 优选碳酸钾和碳酸钠； 所述有机碱 包括但不限于例如三乙胺、 乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 乙醇钠、 吡啶、 二曱基氨基吡啶、 曱醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钾、 丁基 锂、 苯基锂、 二异丙基胺基锂、 六曱基二硅胺基锂等；
所述 "非质子极性有机溶剂" 选自例如， 但不限于， N，N-二甲基 乙酰胺、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈等， 优选 Ν，Ν-二甲基 乙酰胺；
所述 "还原剂" 优选为金属氢化物， 选自例如， 但不限于， 硼氢 化钠、 四氢铝锂、 乙硼烷等， 优选硼氢化钠；
所述 "氧化剂" 优选为含有变价元素的高价化合物， 选自例如， 但不限于， 高锰酸钾、 氯酸钾、 二氧化锰、 三氯化铁等， 优选二氧化 锰； 以及
所述 "催化剂" 选自例如， 但不仅限于， 镍催化剂、 钯催化剂、 铂催化剂、 金属氢化物催化剂等， 优选钯催化剂， 例如钯 /炭、 氯化钯、 四 （三苯基磷）钯等。 在本发明通式 (I)化合物的一个优选实施方案中， R1为未被取代或 被 1-3个 R8取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基、 3-14元杂环基、 7-12 元螺环基或 7-12元桥环基， 其中 R8选自下列一组基团：
(1) 羟基、 卤素、 氨基、 氰基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Rc、 -(CH2)nS(0)mRc 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc 、 -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nOC(0)Rc、 -(CH2)nNRaC(0)Rc和 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb, (2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 d.6 烷基和（ 1-6烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 ！¾素、 d-6烷氧基、 -(CH2)nNRaRb 、 -(CH2)nC(0)Rc' 、 -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb 、 _(CH2)nS(0)mRc' 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc， 、 -(CH2)nOC(0)Rc'、 _(CH2)nNRaC(0)Rc'和 /或 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb的 取代基取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳基和 3-8元单杂环基， 其中
RA和 RB各自独立地选自氢， 或者未被取代或被 1-3个选自羟基、 1¾素和 /或氰基的取代基取代的 d.6烷基，
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素、 氰基和 /或三氟曱基的 取代基取代的 d.6烷基或 d_6烷氧基，
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代 的 C 烷基和 d_6烷氧基，
m为 0、 1或 2， 以及
n为 0、 1、 2或 3。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R1为未被取 代或被 1-3个 R8取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳基或 3-8元单杂 环基， 其中 R8选自下列一组基团：
(1) 羟基、 卤素、 氨基、 氰基、 -(CH2)nC(0)Re和- (CH2)nS(0)mRc， 其中 Re为未被取代或被羟基、 素、氰基或三氟曱基取代的 d.4烷基或
Ci-4 基，
(2) 未被取代或者被氰基、 羟基或 1-3个卤素取代的 d_4烷基和 d.4烷 氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 CM烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Rc' 、 _(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb和 /或 _(CH2)nS(0)mRe'的取代基取代的 5-8元单杂环基， 其中 Ra和 Rb各 自独立地选自氢，或者未被取代或被 1-3个选自羟基、 |¾素和 /或氰 基的取代基取代的 d_4烷基， Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素和 /或氰基的取代基取代的 CM烷基或 4烷氧基，
m为 0、 1或 2， 以及
n为 0、 1、 2或 3。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R1为未被取 代或被 1-3个 R8取代的 6-10元芳基或 3-8元饱和单杂环基或 5-6元芳 香性单杂环基， 其中 R8选自下列一组基团：
(1) 羟基、 卤素、 氨基、 氰基和 -C(0)Re， 其中 Re为未被取代或被羟基、 卤素、 氰基或三氟甲基取代的 CM烷基或 d_4烷氧基，
(2) 未被取代或者被氰基、 羟基或 1-3个卣素取代的 CM烷基和 CM烷 氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟甲基、 卤素、 C(0)Re'和 /或 -S(0)2Re'的取代基取代的 5-6元单杂环基，其中 Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基、 1¾素和 /或氰基的取代基取代的 CM烷基或 d.4烷 氧基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R1为未被取 代或被 1-3个 R8取代的 6-10元芳基或 5-6元单杂环基，其中 R8为（1)氨 基或 -C(0)Re， Re为未被取代或羟基或面素取代的 d.4烷基， （2) 未被 取代或者被氰基或 1-3个 素取代的 CM烷基或 d_4烷氧基，或者 (3) 未 被取代或者被氰基或三氟曱基取代的 5-6元单杂环基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R1为未被取 代或被 1-3个 R8取代的苯基、 萘基或 5-6元饱和单杂环基， 其中 R8为
(1) 氨基或 -C(0)Re, Re为未被取代或羟基或 素取代的 d.4烷基，
(2) 未被取代或者被氰基或 1-3个氟取代的 d_4烷基或 d.4烷氧基， 或 者
(3) 未被取代或者被氰基或三氟甲基取代的哌嗪基或哌啶基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R1为未被取 代或被 1-2个 R8取代的苯基、 哌啶基或哌嗪基， R8为： (1) 氨基或 -C(0)Re, Re为未被取代或被羟基取代的 d_2烷基，
(2) 未被取代或者被氰基或三个氟取代的 d_2烷基， 或者
(3) 未被取代或者被氰基或三氟曱基取代的哌嗪基或哌啶基。
在本发明通式 (I)化合物的一个优选实施方案中， R2为未被取代或 被 1-3个 R8'取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基或 3-14元杂环基， 其 中 R8'选自下列一组基团：
(1) 羟基， 卤素， 氨基， 氰基， -(CH2)nNRaRb， -(CH2)nC(0)Rc , -(CH2)nS(0)mRc ， -(CH2)nS(0)mNRaRb ， -(CH2)nNRaS(0)mRc , -(CH2)„C(0)(CH2)nNRaRb, -(CH2)nOC(0)Rc, -(CH2)nNRaC(0)Rc, 和 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb,
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 d_6 烷基和 d_6烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 C1-6烷基、 d_6 烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 CH2)nC(0)Rc'、 -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、 _(CH2)nS(0)mRc' 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc， 、 -(CH2)nOC(0)Rc\ -(CH2)nNRaC(0)Rc'和 /或 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb的 取代基取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳基和 3-8元单杂环基； 其中
Ra和 Rb各自独立地选自氢， 或者未被取代或被 1-3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代的 d.6烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素、 氰基和 /或三氟曱基的 取代基取代的 d_6烷基或 d_6烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基、 |¾素和 /或氰基的取代基取代 的（^_6烷基或 d.6烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0、 1、 2或 3。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R2为未被取 代或被 1-3个 R8'取代的 6-14元芳基或 5-10元杂环基， 其中 R8'选自下 列一组基团：
(1) 羟基， 1¾素， 氰基， 氨基， -(CH2)nC(0)Re , -(CH2)nNRaRb , -(CH2)nS(0)mRc , -(CH2)nS(0)mNRaRb ， -(CH2)nNRaS(0)mRc ， -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb , -(CH2)nOC(0)Rc， -(CH2)nNRaC(0)Rc和 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb,
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 1¾素和 /或羟基的取代基取代的 CM 烷基和（ 1-4烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 CM烷基、 CM 烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Rc'、 _(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nS(0)mRc' 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc' 、 -(CH2)nOC(0)Rc\ _(CH2)nNRaC(0)Rc'和 /或 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb的 取代基取代的 5-8元单杂环基；
Ra和 Rb各自独立地为氢，或未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或卤 素的取代基取代的 d.4烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代 的 d_4烷基或 CM烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或 素的取代基取代的 d.4 烷基或 d_4烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0、 1、 2或 3。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R2为未被取 代或被 1-3个 R8'取代的 6-10元芳基、 5-6元部分饱和单杂环基、 5-6 元芳香性单杂环基或 9-10元稠杂环基， 其中 R8'为：
(1) 羟基， 卤素， 氰基， 氨基， -(CH2)nNRaC(0)Rc或- (CH2)nS(0)mRc, 其中 Ra为氢或者未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或 素的取代基 取代的 d.4烷基， Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 1¾素和 /或 氰基的取代基取代的 CM烷基或 d_4烷氧基， m为 0、 1或 2; 以 及 n为 0、 1、 2或 3; (2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 d.4 烷基或 CM烷氧基； 或者
(3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 素、 CM烷基或 CM烷氧基取代 的 5-6元单杂环基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R2为未被取 代或被 1-3个 R8'取代的 6-10元芳基或 5-10元杂环基，其中 R8'为（1) 羟 基， 卤素， 氨基， 氰基， -NHC(0)Re或 -S(0)mRe， 其中 m为 0、 1或 2, Re为 d_4烷基， （2) 未被取代或被羟基或 1-3个 素取代的 d.4烷基或 CM烷氧基， 或者 (3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 素、 CM烷基 或 CM烷氧基取代的 5-6元单杂环基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R2为未被取 代或被 1-3个 R8'取代的 6-10元芳基、 5-6元部分饱和单杂环基、 5-6 元芳香性单杂环基或 9-10元稠杂环基， 其中 R8'为（1) 羟基， 卤素， 氨 基， 氰基， -NHC(0)Rc或 -S(0)mRc， 其中 m为 0、 1或 2, Rc为 CM烷 基，（2) 未被取代或被羟基或 1-3个 素取代的 d_4烷基或 d_4烷氧基， 或者 (3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 素、 CM烷基或 CM烷氧基 取代的 5-6元单杂环基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R2为未被取 代或被 1-3个 R8'取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡 唑基、 咪唑基、 吡咯基、 喝唑基、 异^唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吲唑 基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲味基、 吡咯并吡啶、 二氢吡咯并吡啶或吡 唑并吡 基， 其中 R8'为：
(1) 羟基， 卤素， 氨基， 氰基， -NHC(0)Re或 -S(0)mRe， 其中 m为 0或 2, Rc为 d_4烷基，
(2) 未被取代或被羟基或 1-3个氟取代的 CM烷基或 CM烷氧基， 或者
(3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 素、 d_4烷基或 CM烷氧基取代 的吡啶基、 哌啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 哌嗪基、 吡唑基、 咪 唑基、 吡咯基、 吡咯烷基或吗啉基。 在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R2为未被取 代或被 1-2个 R8'取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡 唑基、 咪唑基、 吡咯基、 ^唑基、 异11恶唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 喹啉 基、 异喹啉基、 吡咯并吡啶、 二氢吡咯并吡啶或吲味基， 其中 R8'为：
(1) 卤素, 氨基， 氰基， -NHC(0)Rc或 -S(0)mRc, 其中 m为 0或 2， Rc 为 C 4 ^»基，
(2) 未被取代或者被羟基或三个氟取代的 CM烷基或 d.4烷氧基，或者
(3) 未被取代或被 d— 4烷基取代的哌嗪基、 吡唑基、 哌啶基、 吗啉基、 嘧啶基、 p达嗪基、 吡嗪基、 吡咯基或吡咯烷基。
在本发明通式 (I)化合物的一个优选实施方案中， R3和 R4各自独立 地选自下列一组基团： 氢， 素， 氰基， 氨基， 羟基， 以及未被取代 或被羟基或 1 -3个 1¾素原子取代的 d.6烷基和 CL6烷氧基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R3和 R4各自 独立地选自下列一组基团： 氢， 卤素， 氰基， 氨基， 羟基， 三氟曱基 以及三氟甲氧基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R3和 R4各自 为氢。
在本发明通式 (I)化合物的优选实施方案中， R5为氢， 氰基， 氨基， 或者为未被取代或被羟基、 羧基或 1-3个！ ¾素原子取代的 d.6烷基或
Ci-6坑 基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R5为氢。 在本发明通式 (I)化合物的一个优选实施方案中， R6和 R7各自独立 地选自下列一组基团： 氢， 羟基， 素， 氨基， 以及未被取代或被羟 基或 1-3个卤素原子取代的 d_6烷基和 d.6烷氧基。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R6和 R7各自 独立地为氢或 d—4烷基。
在本发明通式 (I)化合物的另一个优选的实施方案中，
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基、 3-14元杂环基、 7-12元螺环基或 7-12元桥环基；
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基 或 3-14元杂环基；
R3和 R4各自独立地选自下列一组基团： 氢， 1¾素， 氰基， 氨基， 羟基， 三氟曱基以及三氟曱氧基；
R5为氢， 氰基或氨基；
R6和 R7各自独立地选自下列一组基团： 氢， 羟基， 素， 氨基， 以及 d.6烷基；
R8和 R8'各自独立地选自下列一组基团：
(1) 羟基， 卤素， 氨基， 氰基， -(CH2)nC(0)Re,-(CH2)nNRaRb , -(CH2)nS(0)mRc , -(CH2)nS(0)mNRaRb ， -(CH2)nNRaS(0)mRc ， -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb , -(CH2)nOC(0)Rc , -(CH2)nNRaC(0)Rc和 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb,
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 d.6 烷基和 d_6烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 C 烷基、 d.6 烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Rc\ _(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nS(0)mRc' 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc' 、 -(CH2)„OC(0)Rc\ _(CH2)nNRaC(0)Re'和 /或 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb的 取代基取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳基和 3-8元单杂环基； 其中
Ra和 Rb各自独立地选自氢， 或者未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素和 /或氰基的取代基取代的 d_6烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素、 氰基和 /或三氟曱基的 取代基取代的 烷基和 d_6烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代 的 Ci_6烷基或 d_6烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及 n为 0、 1、 2或 3。
在本发明通式 (I) 化合物另一个优选实施方案中，
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳 基或 3-8元单杂环基；
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳 基或 5-10元杂环基；
R3、 R4和 R5分别为氢;
R6和 R7各自独立地为氢或 d_4烷基；
R8选自下列一组基团：
(1) 羟基， 卤素, 氰基， 氨基， 和 -(CH2)nC(0)Rc,
(2) 未被取代或被 1 -3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 CM 烷基和 d.4烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 -(CH2)nC(0)Rc'、 -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb和 /或 _(CH2)nS(0)mRe'的取代基取代的 5-8 元饱和单杂环基；
R8'选自下列一组基团：
(1) 羟基， ！¾素， 氰基， 氨基， -(CH2)nC(0)Re， -(CH2)nNRaRb , -(CH2)nS(0)mRc , -(CH2)nS(0)mNRaRb , -(CH2)nNRaS(0)mRc ， -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb , -(CH2)nOC(0)Rc， -(CH2)nNRaC(0)Rc和 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb，
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 1¾素和 /或羟基的取代基取代的 d.4 烷基和 CM烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 CM烷基、 d_4 烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Rc\ _(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、 _(CH2)nS(0)mRc' 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc' 、 -(CH2)nOC(0)Rc\ -(CH2)nNRaC(0)Rc，和 /或 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb的 取代基取代的 5-8元单杂环基；
Ra和 Rb各自独立地为氢，或未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或卤 素的取代基取代的 CL4烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 面素和 /或氰基的取代基取代 的 CM烷基或 C1-4烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或卤素的取代基取代的 C1-4 烷基或 CM烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0、 1、 2或 3。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中：
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的 6-10元芳基、 3-8元饱和单杂 环基或 5-6元芳香性单杂环基；
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 6-10元芳基、 5-6元部分饱和 单杂环基、 5-6元芳香性单杂环基或 9-10元稠杂环基；
R3、 R4和 R5分别为氢；
R6和 R7各自独立地为氢或 CM烷基；
R8为
(1) 羟基， 素， 氰基， 氨基或 -C(0)RE,
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 1¾素和 /或羟基的取代基取代的 d_4 烷基或 CM烷氧基， 或者
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 -C(0)RC'、 -C(0)(CH2)nNRaRb和 /或 -S(0)2Re'的取代基取代的 5-6元饱和单杂环 基；
R8'为
(1) 羟基， 卤素， 氰基， 氨基， -(CH2)nNRaC(0)Rc或- (CH2)nS(0)mRe，
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 面素和 /或羟基的取代基取代的 CM 烷基或 d_4烷氧基， 或者
(3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 ！¾素、 CM烷基或 CM烷氧基取代 的 5-6元单杂环基；
Ra和 Rb各自独立地为氢，或未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或卤 素的取代基取代的 d.4烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代 的 Ci-4烷基或 CM烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或！ ¾素的取代基取代的 d.4 烷基或 d.4烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0、 1、 2或 3。
在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中：
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的苯基、 萘基或 5-8元饱和单杂 环基；
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪 基、 吡嗪基、 吡唑基、 咪唑基、 吡咯基、 哺唑基、 异嚅唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吲唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲哚基、 吡咯并吡啶、 二氢 吡咯并吡 1定或吡唑并吡 17定基；
R3、 R4和 R5各自为氢；
R6和 R7各自独立地为氢或曱基；
R8为
(1) 氨基或 -C(0)Re, Re为未被取代或羟基或 素取代的 d_4烷基，
(2) 未被取代或者被氰基或 1-3个氟取代的 d.4烷基或 CM烷氧基， 或 者
(3) 未被取代或者被氰基或三氟曱基取代的哌嗪基或哌啶基；
R8'为
(1) 羟基， 卤素， 氨基， 氰基， -NHC(0)Re或 -S(0)mRe， 其中 m为 0或 2， Rc为 d_4烷基，
(2) 未被取代或被羟基或 1-3个氟取代的 CM烷基或 d_4烷氧基， 或者
(3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 素、 CM烷基或 d_4烷氧基取代 的吡啶基、 哌啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 哌嗪基、 吡唑基、 咪 唑基、 吡咯基、 吡咯烷基或吗啉基。 在本发明通式 (I)化合物的进一步优选的实施方案中， R1为未被取代或被 1-2个 R8取代的苯基、 哌啶基或哌嗪基； R2为未被取代或被 1-2个 R8'取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪 基、 吡嗪基、 吡唑基、 咪唑基、 吡咯基、 哺唑基、 异哺唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吡咯并吡啶、 二氢吡咯并吡啶或吲哚 基；
R3、 R4和 R5各自为氢；
R6和 R7各自独立地为氢或曱基；
R8为
(1) 氨基或 -C(0)Re， Re为未被取代或被羟基取代的 CM烷基，
(2) 未被取代或者被氰基或三个氟取代的 d_4烷基， 或者
(3) 未被取代或者被氰基或三氟甲基取代的哌嗪基或哌啶基；
R8'为
(1) 卤素， 氨基， 氰基， -NHC(0)Rc或 -S(0)mRc, 其中 m为 0或 2， Rc 为 Ci_4 ？
(2) 未被取代或者被羟基或三个氟取代的 d-4烷基或 d-4烷氧基，或者
(3) 未被取代或被 d.4烷基取代的哌嗪基、 吡唑基、 哌啶基、 吗啉基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡咯基或吡咯烷基。 本发明优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐以及 它们的立体异构体和它们的氘代物：
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
在本发明中， 术语"卤素"指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子。 在本发明中，术语 "C1-6烷基"指含有 1〜6个碳原子的直链或支链的 烷基， 其中包括例如 "CM烷基"、 "C2-5烷基"、 "C1-3烷基"等； 其实例包 括但不限于例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2-甲基丙基、 1-曱基丙基、 1，1-二曱基乙基、 正戊基、 3-曱基丁基、 2-甲基丁基、 1- 曱基丁基、 1-乙基丙基、 正己基、 4-曱基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊 基、 1-曱基戊基、 3,3-二曱基丁基、 2，2-二曱基丁基、 1,1-二曱基丁基、
1.2-二甲基丁基、 1 ,3-二曱基丁基、 2，3-二曱基丁基、 2-乙基丁基、 1,2- 二曱基丙基等。
在本发明中，术语" C2_6烯基"是指含有双键的碳原子数为 2〜6的直 链或支链或环状的烃基， 其中包括例如 "Cw烯基"、 "C2.5烯基"、 "C2-3 烯基"、 C3.6环烯基等； 其实例包括但不限于例如乙烯基、 1-丙烯基、
2-丙烯基、 1-曱基乙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1-甲基 -1- 丙烯基、 2-曱基 -1-丙烯基、 1-曱基 -2-丙烯基、 2-甲基 -2-丙烯基、 1-戊烯 基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-曱基 -1-丁婦基、 2-曱基小丁烯 基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-曱基 -2-丁浠基、 2-曱基 -2-丁烯基、 3-甲基 -2- 丁烯基、 1-曱基 -3-丁烯基、 2-曱基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 1，1- 二曱基 -2-丙烯基、 1，2-二曱基小丙烯基、 1，2-二曱基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-丙婦基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己婦基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯 基、 5-己烯基、 1-曱基 -1-戊烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 3-曱基 -1-戊烯基、 4-甲基 -1-戊浠基、 1-曱基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-曱基 -2-戊烯 基、 4-甲基 -2-戊烯基、 1-甲基 -3-戊烯基、 2-曱基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3- 戊烯基、 4-曱基 -3-戊烯基、 1-曱基 -4-戊烯基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-甲基 -4-戊烯基、 4-曱基 -4-戊烯基、 1,1-二曱基 -2-丁烯基、 1,1-二曱基 -3-丁烯 基、 1,2-二曱基 -1-丁烯基、 1,2-二曱基 -2-丁烯基、 1，2-二曱基 -3-丁烯基、
1.3-二曱基小丁烯基、 1，3-二曱基 -2-丁烯基、 1，3-二曱基 -2-丁烯基、 2,2- 二甲基 -3-丁烯基、 2，3-二甲基小丁烯基、 2,3-二曱基 -2-丁浠基、 2,3-二 曱基 -3-丁烯基、 3，3-二曱基小丁烯基、 3,3-二甲基 -2-丁烯基、 1-乙基小 丁晞基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2-乙基 -1-丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 1,1,2-三曱基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-曱基 -2- 丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-曱基 -2-丙烯基、 1，3-丁二 浠、 1,3-戊二烯、 1，4-戊二烯、 1,4-己二烯等。 所述 "C3-6环烯基" 其实 例包括但不限于例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、 1,3-环戊二烯基、 环己烯基、 1 ,4-环己二浠基等。
在本发明中，术语" C2_6炔基"是指含有叁键的碳原子数为 2-6的直 链或支链的烃基， 其中包括例如 "C2.4炔基"、 "(：2_5炔基"、 "C2_3炔基" 等； 其实例包括但不限于例如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1·曱基 _2-丙炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁块基、 1·曱基 _3-丁炔基、 2-曱基 -3-丁炔基、 1,1-二曱基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2- 丙炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 4-己炔基、 5-己炔基、 1-曱基 -2-戊炔基、 1-曱基 -3-戊炔基、 1-甲基 -4-戊炔基、 2-曱基 -3-戊炔基、 2-曱基 -4-戊炔 基、 3-曱基 -4-戊炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 1，1-二曱基 -2-丁炔基、 1 ,1-二 曱基 -3-丁炔基、 1 ,2-二曱基 -3-丁炔基、 2，2-二曱基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2- 丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基、 1-乙基小甲基 -2-丙炔基 等。
在本发明中， 术语" d_6烷氧基 "指" d.6烷基 -0-"基团， 其中的 C1-6 烷基如前文所定义， 其中包括例如 "CM烷氧基"、 "C2_5烷氧基"、 "Ci-3 烷氧基 "等； 其实例包括但不限于例如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙 氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。
在本发明中， 术语" 3-14元环烷基"是指具有 3-14个碳原子的环烷 基基团， 其中包括例如 "3-12元环烷基"、 "5-10元环烷基"、 "3-8元环 烷基"、 "3-6元环烷基"、 "5-8元环烷基" 等； 也包括 "3-8元单环环烷 基" 和 "6-14元稠环环烷基" 。
所述 "3-8元单环环烷基" 是指具有 3-8个碳原子的单环烷基， 其 中包括例如" 3-6元单环环烷基"、 "5-8元单环环烷基"、 "5-6元单环环 烷基"等； 其实例包括但不限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环 己烷基、 环庚烷基、 环辛烷基等； 所述 3-8元单环环烷基还可以进一步 被 d_6烷基取代， 包括但不限于曱基环丙烷基、 二曱基环丙烷基、 甲 基环丁烷基、 二曱基环丁烷基、 曱基环戊烷基、 二曱基环戊烷基、 曱 基环己烷基、 二曱基环己烷基等。
所述 "6-14元稠环环烷基" ， 是指该稠环由两个或两个以上环状 结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环烷基基团， 其中包括例 如" 6-12元稠环环烷基 "、 "8-12元稠环环烷基"、 "7-10元稠环环烷基" 等； 其实例包括但不限于： 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0]庚烷基、 二 环 [2.2.0]己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、 二环 [4.2.0]辛烷基、 八氢 -1H-茚 基、 十氢化萘基、 十四氢菲基等。
在本发明中， 术语" 6-14元芳基 "是指具有 6-14个碳原子的芳香基 团， 其中包括例如 "6-10元芳基 "等； 也包括 "6-8元单环芳基"和 "8-14 元稠环芳基" 。
所述 "6-8元单环芳基" 包括例如苯基、 环辛四烯基等。
所述 "8-14元稠环芳基" 是指由两个或两个以上环状结构彼此共 用两个相邻的碳原子所形成的具有 8-14个碳原子且至少有一个环为芳 香环的稠环基团，其中包括 10-14元全部环为芳环的稠环芳基， 例如萘 基、 菲基等， 还包括 8-14元部分环为芳环的稠环芳基， 例如苯并 3-8 元单环环垸基、苯并 C3-6环烯基等，其具体实例包括但不限于例如 2,3- 二氢 -1H-茚基、 1H-茚基、 1,2,3,4-四氢萘基、 1，4-二氢萘基等。
在本发明中， 术语" 7-12 元桥环基"是指任意两个环共用两个不直 接相连的原子形成的含有 7-12个环原子的脂环烃基， 所述环原子可以 全部为碳原子或者含有杂原子， 所述的杂原子选自氮、 氧和硫等。 所 述" 7-12元桥环基"包括 "7-12元饱和桥环基" 和 "7-12元不饱和桥环 基，， 。
所述 "7-12元饱和桥环基" ， 是指该桥环基中的所有环均为饱和 的环状基团，其中包括例如 "7-10元饱和桥环基"、 " -8元饱和桥环基" 等； 其具体实例包括但不限于例如下列桥环的基团:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
优选 7-8元饱和桥环基。
所述 "7-12元不饱和桥环基" ， 是指该桥环基中至少有一个环为 不饱和的环状基团， 其中包括例如 "7-10元不饱和桥环基"、 "7-8元不 饱和桥环基"等；其具体实例包括但不限于例如下列桥环的基团： 、
t 、
Figure imgf000029_0002
等； 优选 7-8元不饱和桥环基
在本发明中， 术语" 7-12 元螺环基"是指一类由至少两个环共享一 个原子形成的含有 7-12个环原子的脂环烃基， 所述环原子可以全部为 碳原子或者含有杂原子， 所述的杂原子选自氮、 氧和硫等， 其中包括 例如 "7-11元螺环基"、 "8-11元螺环基"、 "9-10元螺环基" 等， 也包 括 "7-12元饱和螺环基" 和 "7-12元不饱和螺环基" 。
所述 "7-12元饱和螺环基" ， 是指该螺环基中的所有环均为饱和 环； 其中包括例如 "7-11元饱和螺环基"、 "8-11元饱和螺环基"、 "9-10 元饱和螺环基" 等； 其具体实例包括但不限于例如下列螺环的基团：
Figure imgf000029_0003
所述 "7-12元不饱和螺环基" ， 是指该螺环基中至少有一个环为 不饱和的环， 其中包括例如 "7-11 元不饱和螺环基"、 "8-11 元不饱和 "、 "9-10 元不饱和螺环基" 等； 其具体实例包括但不限于例如
Figure imgf000030_0001
在本发明中， 术语" 3-14元杂环基"， 是指含有 3-14个环原子 （其 中至少含有一个杂原子） 的环状基团， 其中包括例如 "3-8元杂环基"、 "4-12元杂环基"、 "5-10元杂环基"、 "5-8元杂环基"、 "5-6元杂环基"、 等， 也包括 "3-8元单杂环基" 和 "6-14元稠杂环基" , 所述的杂原子 选自氮、 氧和硫等 。
所述 "3-8元单杂环基" ， 是指含有 3-8个环原子（其中至少含有 一个杂原子） 的单环杂环基， 其中包括例如 "5-8元单杂环基"、 "5-6元 单杂环基"等， 也包括 "5-8元芳香性单杂环基" 、 "3-8元部分饱和单 杂环基" 和 "3-8元饱和单杂环基" 。
所述 "5-8元芳香性单杂环基" ， 是指芳香性的含有杂原子的环状 基团，其中包括例如" 5-6元芳香性单杂环基"、 "5-7元芳香性单杂环基" 等； 其具体实例包括但不限于例如呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 噻二唑基、 哺唑基、 二唑基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 1,4- 二氧杂环己二烯基、 2H-1，2-喁嗪基、 4H-1,2 -喁嗪基、 6H-l，2-ff恶嗪基、 4H-1,3- "恶嗪基、 6H-1,3- 嗪基、 4H-l,4-ff恶嗪基、哒嗪基、吡嗪基、 1,2，3- 三嗪基、 1,2，4-三嗪基、 1，3，5-三嗪基、 1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、 疏杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1 ,3-二氮杂环庚三烯基、 氮杂环辛 四烯基等。
所述 "3-8元部分饱和单杂环基" ， 是指含有双键的单杂环基团， 其中包括例如 "5-8 元部分饱和单杂环基"、 "5-6元部分饱和单杂环基" 等； 其具体实例包括但不限于例如 2，5-二氢噻吩基、 4,5-二氢吡唑基、 3 ,4-二氢 -2H-吡喃基、 5,6-二氢 -4H- 1，3-喁嗪基等。
所述 "3-8元饱和单杂环基" ， 是指全部为饱和键的单杂环基团， 其中包括例如 "5-8元饱和单杂环基"、 "5-6元饱和单杂环基" 、 "3-6元 饱和单杂环基 "等； 其具体实例包括但不限于例如氮杂环丙烷基、 氮杂 环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡 唑烷基、 四氢呋喃基、 1,4-二氧杂环己烷基、 1，3-二氧杂环己烷基、 1,3- 二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。
所述 "6-14元稠杂环基" ， 是指含有 6-14个环原子（其中至少含 有一个杂原子） 由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子 连接起来形成的稠杂环基团， 其中包括例如 "8-12元稠杂环基"、 "7-10 元稠杂环基" 、"9-10元稠杂环基" 、"9-12元稠杂环基"等，也包括 "8-14 元芳香性稠杂环基" 、 "6-14元部分饱和稠杂环基" 和 "6-14元饱和 稠杂环基" 。
所述 "8-14元芳香性稠杂环基" ， 是指全部的环均为芳香性环的 稠杂环基团， 其中包括例如 "8-12元芳香性稠杂环基"、 "9-10元芳香性 稠杂环基，， 、 "10-14元芳香性稠杂环基"等， 如苯并 5-8元芳香性单杂 环基形成的稠杂环基团， 5-8元芳香性单杂环基并 5-8元芳香性单杂环 基形成的稠杂环基团等； 其具体实例包括但不限于例如： 苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并哺唑基、 苯并咪唑基、 吲唑 基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吡啶并吡唑基、 吡啶并吡咯基、 嘧啶并吡唑基、 嘧啶并吡咯基、 哒，秦并吡唑基、 哒，秦并吡咯基、 吖啶 基、 菲啶基、 苯并哒嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 萘啶基等。
所述 "6-14元部分饱和稠杂环基" ， 是指至少含有一个部分饱和 环或芳香性环的稠杂环基团， 如苯并 3-8 元部分饱和单杂环形成的基 团 , 3-8元部分饱和单杂环基并 3-8元饱和单杂环基形成的 6-14元稠杂 环基团， 3-8 元部分饱和单杂环基并 3-8 元部分饱和单杂环基形成的 6-14元稠杂环基团等， 3-8元部分饱和单杂环基并 3-8元单环环烷基形 成的 6-14元稠杂环基团， 5-6元芳香性单杂环基并 3-8元单环环烷基形 成的稠杂环基团， 5-6元芳香性单杂环基并 3-8元部分饱和单杂环基形 成的稠杂环基团等； 其具体实例包括但不限于例如： 1，3-二氢苯并呋喃 基、 苯并 [d][1.3]二氧杂环戊烯基、 异吲哚啉基、 色满基、 1，2，3，4-四氢 吡咯并 [3,4-c]吡咯基、 二氢吡咯并吡啶基、 二氢吡咯并嘧啶基、 二氢吡 咯并 p达"秦基、 四氢吡咯并吡 基、 四氢吡咯并嘧 基、 四氢吡咯并 p达 嗪基等。
所述 "6-14元饱和稠杂环基" , 是指全部的环均为饱和的稠杂环 基团， 如 3-8元饱和单杂环基并 3-8元饱和单杂环基所形成的 6-14元 稠杂环基团， 3-8 元饱和单环环烷基并 3-8 元饱和单杂环基所形成的 6-14 元稠杂环基团等； 其具体实例包括但不限于例如： 环丁烷并四氢 吡咯基、 环戊烷并四氢吡咯基、 氮杂环丁烷并咪唑烷基等。
在本发明式 (I)化合物制备方法的一个实施方案中， R6 = H 的式 (I) 以采用例如下述流程中描述的具体方法来制备：
Figure imgf000032_0001
其中 R R2、 R3、 R4、 R5和 R7如前文所定义， Hal1和 Hal2代表卤素， 各自独立地选 F、 CU Br和 I， 且 Hal1与 Hal2可以相同或不同； Alk 代表低级烷基， 例如" d_6烷基，，， 优选" CM烷基"更优选乙基； "酸酐" 优选有机酸肝， 选自例如， 但不限于， 乙酸酐、 丙酸 if等， 优选乙酸 肝； 1. 中间体 1的制备
将原料 1和原料 2溶解于醇类有机溶剂 （包括但不限于例如， 甲 醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇等， 优选乙醇和叔丁醇） 中， 向体系中加 入碱 (包括有机碱和无机碱， 优选无机碱， 包括但不限于例如， 氢氧 化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锌、 氢氧化钙、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 碳酸钠 或碳酸氢钠等， 优选碳酸钾和碳酸钠） ， 加热回流搅拌反应至原料消 失， 得中间体 1 ;
2. 中间体 2'的制备
将中间体 1加入到醇类有机溶剂 （包括但不限于例如， 曱醇、 乙 醇、 异丙醇或叔丁醇等） 中， 加入还原剂 （优选为金属氢化物， 包括 但不限于例如， 硼氢化钠、 四氢铝锂或乙硼烷等）进行还原反应。 减 压除去溶剂， 加水， 用面化烃类有机溶剂 （包括但不限于例如氯苯、 二氯苯、 氯曱烷或二氯甲烷等）进行萃取， 将有机相用中性干燥剂（选 自例如， 但不限于， 无水硫酸钙、 无水硫酸钠或无水硫酸镁等， 优选 无水硫酸钠） 干燥， 浓缩， 向所得浓缩液中分批次加入氧化剂 （选自 例如， 但不限于， 高锰酸钾、 氯酸钾、 二氧化锰或三氯化铁等） ， 搅 拌反应， 得中间体 2'；
3. 中间体 3'的制备
方法 1 :在密封容器中向中间体 2，和原料 3溶于醇类有机溶剂（选 自例如， 但不限于， 甲醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇等） 的溶液中加入 无机碱（选自例如， 但不限于， 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锌、 氢 氧化钙、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸氢钠等） ， 于 130-160°C反 应， 得中间体 3; 或者
方法 2: 将中间体 2，溶于非质子极性有机溶剂 （选自例如， 但不 限于， N，N-二曱基乙酰胺、 N，N-二甲基曱酰胺、 二曱基亚砜或乙腈等） 与原料 3，中， 在微波反应器中反应至原料消失， 得中间体 3;
以及
4. 式 (Γ)的制备 将中间体 3'、 原料 4溶于有机溶剂 [选自 "醇类有机溶剂 （包括但 不限于例如， 曱醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇等） " 、 "芳香烃类有机 溶剂 （包括但不限于例如， 苯、 甲苯或二曱苯等） " 或它们的混合物] 中， 向体系中加入催化剂 （选自例如， 但不限于， 镍催化剂、 钯催化 剂、 铂催化剂或金属氢化物催化剂等） 和碱（例如氢氧化钾、 氢氧化 钠、 氢氧化锌、 氢氧化钙、 碳酸钾、 碳酸氢鉀、 碳酸钠或碳酸氢钠等） 溶液， 在氮气保护下回流反应， 得式 (I)化合物；
必要时， 可对需要保护的官能团例如羟基、 氨基等进行保护， 此 后通过常规方法脱去保护基团。
本发明式 (I)化合物的 "药学上可接受的盐"， 是指式 (I)化合物中存 在的酸性官能团 （例如， -COOH, -OH, S03H等） 与适当的无机或者 有机阳离子 （碱） 形成的盐， 包括与碱金属如钠、 钾等形成的盐， 与 碱土金属如钙、 镁等形成的盐， 铵盐， 以及与含氮有机碱形成的盐， 所述有机碱包括但不限于例如三甲基胺、 三乙基胺、 三丁基胺、 吡啶、 N，N-二曱基苯胺、 N-曱基哌啶、 N-曱基吗啉、 二乙基胺、 二环己基胺、 普鲁卡因、 二苄基胺、 N-苄基 -β-苯乙基胺、 1-二苯羟甲胺、 Ν，Ν，-二苄 基亚乙基二胺等； 以及式 (I)化合物中存在的碱性官能团 （例如， -ΝΗ2 等） 与适当的无机或者有机阴离子 （酸） 形成的盐， 包括与无机酸形 成的盐， 如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐等， 与有机羧酸形成的盐， 如 酒石酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐、 三氯乙酸盐、 三氟 乙酸盐等， 与磺酸形成的盐， 如曱磺酸盐、 苯磺酸盐、 对-甲苯磺酸盐、 萘磺酸盐等。
本发明式 (I)化合物的 "立体异构体" , 是指当式 (I)化合物存在不 对称碳原子、 碳碳双键等时， 所产生的所有立体异构体， 包括对映异 构体、 非对映异构体、 消旋异构体、 顺反异构体、 互变异构体、 几何 异构体、 差向异构体及其混合物， 均包括在本发明范围中。
本发明包括式 (I)化合物的 "氘代物" , 当化合物中的氢原子被其 同位素氘（符号为 D )部分或者全部替换时， 所形成的氘代化合物也 属于本发明的范畴。
本发明通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐以及它们的立体异构 体和它们的氘代物可以经口服、 肠胃外 （静脉内、 肌肉内、 皮下或直 肠等）、 经肺、 局部等给药方式施用于哺乳动物， 例如人。 本发明化合 物的日剂量可以为大约 20mg~500mg， 优选 50〜300mg。
本发明式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异构体或 它们的氘代物， 可以与一种或多种药用载体混合制成药学上可接受的 药物制剂， 以口服、 肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于口服给药时， 可将本发明式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异构体或它们的氘代物与常规的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂和 /或稀释剂等混合制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸 剂、 颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等； 用于肠胃外给药时， 可配制成注射剂， 包括注射液、 注射 用无菌粉末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可采用现有制药领域中 的常规方法生产， 配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物 的性质加入适宜的附加剂如渗透压调节剂、 pH值调节剂、 增溶剂、 填 充剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳化剂、 助悬剂等。
本发明式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异构体或 它们的氘代物能够用于治疗和 /或预防增殖性疾病， 并可以与一种或多 种其他治疗剂特别是抗肿瘤剂和免疫抑制剂联合用药或组合使用。 所 述抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物， 包括但不仅限于卡培他滨、 吉西他滨、 培美曲塞二钠； 生长因子抑制剂， 包括但不仅限于帕唑帕 尼、 伊马替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 吉非替尼、 凡德他尼； 抗体， 包括但不仅限于赫赛汀、 贝伐单抗； 有丝分裂抑制剂， 包括但不仅限 于紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星； 抗肿瘤激素类， 包括但 不仅限于来曲唑、 他莫西芬、 氟维司群、 氟他胺、 曲普瑞林； 烷化剂 类， 包括但不仅限于环磷酰胺、 氮芥、 马法兰、 瘤可宁、 卡莫司汀； 金属铂类， 包括但不仅限于卡铂、 顺铂、 奥沙利铂； 拓朴异构酶抑制 剂， 包括但不仅限于拓朴特肯、 喜树碱、 拓朴替康、 依立替康； 免疫 抑制类， 包括但不仅限于依维莫司、 西罗莫司、 特癌适； 嘌呤类似物， 包括但不仅限于 6-巯基嘌呤、 6-硫鸟嘌呤、 硫唑嘌呤； 抗生素类， 包 括但不仅限于菌素 D、 柔红霉素、 阿霉素、 米托蒽醌、 争光霉素、 普 卡霉素； 铂配合物， 包括但不仅限于顺铂、 卡波铂； 肾上腺皮质抑制 剂类， 包括但不仅限于氨鲁米特等。 待联合用药或组合的各成分可同 时给药或依次顺序地分开用药， 以同一制剂形式或以分开的不同制剂 的形式联合给药。
本发明还涉及式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异 途。 、 ， ' ' 、 所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性增殖性疾病， 所述癌症选自 脑瘤、 肺癌、 非小细胞性肺癌、 鳞状上皮细胞、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢 癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 结 直肠癌、 肝癌、 肾癌、 食管腺癌、 食管鱗状细胞癌、 实体瘤、 非霍奇 金淋巴瘤、 神经胶质瘤、 多形性胶质母细胞瘤、 胶质肉瘤、 前列腺癌、 曱状腺癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 组织细胞淋巴瘤、 神经 纤维瘤病、 骨癌、 皮肤癌、 脑癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃 肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤、 胶质瘤、 胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤、 神经母细胞瘤、 肉瘤等； 所述 非癌性增殖性疾病选自例如皮肤或前列腺的良性增生等。
实验证明 , 本发明化合物是 PI3K和 mTOR双重抑制剂， 具有优 异的抗肿瘤作用， 对增殖性疾病具有优良的治疗效果； 并具有良好的 药代动力学特性。 具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 I. 本发明化合物的制备实施例
(I) 4，6-二氯 -1，5-萘啶 -3-曱酸乙酯 (原料) 的制备
参照 WO2010/038165 A1的方法， 制备过程如下：
1. 6-溴吡啶 -3-胺的制备
在 2-溴 -5-硝基吡啶（ 64 g， 0.317 mol ) 的乙醇 （ 1 L )溶液中依次 加入铁粉（88g， 1.571mmol) 、 浓盐酸（ 61 mL )和水（ 287 mL ) ， 使 该混合物在回流状态下反应 5 h, 将反应混合物冷却， 过滤， 将滤液浓 缩后用碳酸氢钠溶液调至 pH« 7-8，再次过滤， 所得滤液用二氯曱烷萃 取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得到 40.5g淡黄色固体状标 题化合物， 收率 74.4%。
2. 2-((6-溴吡啶 -3-基氨基)亚曱基)丙二酸二乙酯的制备
将 6-溴吡啶 -3-胺（ 74g， 0.43 mol )和乙氧基曱叉丙二酸二乙酯（100 mL)加至 680mL乙醇中， 加热回流 5h, 将反应混合物冷却， 析出固 体， 抽滤， 将所得固体用石油醚洗涤， 得到 125.4 g淡黄色固体状标题 化合物， 收率 85.2%。
3. 6-溴 -4-羟基- 1 ,5-萘啶 -3-曱酸乙酯的制备
向沸腾的二苯瞇（214 mL)中 5分钟内分批加入（2-((6-溴吡啶 -3- 基氨基)亚曱基)丙二酸二乙酯 （ 40 g, 0.117 mol) 。 加热回流 45分钟， TLC (乙酸乙酯： 石油醚 =1:3)显示原料消失， 将反应混合物冷却， 倒入 石油醚中， 析出固体， 抽滤， 得到 24.6 g土黄色固体状标题化合物， 收率 71.2%。
4. 4,6-二氯- 1 ,5-萘啶 -3-曱酸乙酯的制备
将 6-溴 -4-羟基 -1，5-萘啶 -3-曱酸乙酯 ( 49.8 g, 0.168 mmol )和 Ν,Ν- 二甲基苯胺（8 mL)加至三氯氧磷（400 mL) 中， 加热回流 3h， 将反 应混合物冷却， 减压蒸出三氯氧磷， 将所得剩余物倒入冰水中， 用碳 酸氢钠溶液调至 pH«8， 然后用二氯曱烷萃取， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 浓缩， 硅胶柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 =3:1)纯化， 得到 20.2 g 淡黄色固体状标题化合物， 收率 44.5%。 (II)本发明化合物的制备
实施例 1: 2-〔6-氨基吡啶 -3-基) -10-O- (三氟曱基)苯基)吡啶并「3,2-cin,51 萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 1) 的制备
Figure imgf000038_0001
1. 6-氯 -4-(3- (三氟 - 1 ,5-萘啶 -3-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000038_0002
将 4，6-二氯 -1,5-萘啶 -3-曱酸乙酯 (2.70 g, 10.0 mmol)和 3-三氟曱 基苯胺（ 1.77 g， 11.0 mmol)溶解于叔丁醇 （50 mL) 中， 向该体系中 加入碳酸钾（4.15 g， 30.0 mmol)，在回流状态下搅拌反应 3小时， TLC (乙 酸乙酯:石油醚 =1:3)显示原料消失。 抽滤， 用二氯甲烷洗涤滤饼， 弃去 滤饼， 将洗涤液与滤液合并， 减压浓缩得到固体， 用乙醚重结晶， 得 到 3.7 g淡黄色固体状标题化合物， 收率 93.5%。
2. 6-氯 -4-(3- (三氟曱基苯胺基 )-1,5-萘啶 -3-醛的制备
Figure imgf000038_0003
将 4-(3-三氟曱基苯胺基) -6-氯 -1,5-萘啶 -3-曱酸乙酯 (2.5 g， 6.3 mmol )加入到乙醇（ 80 mL )中，向此体系中分批次加入硼氢化钠（ 0.95 g,25.1 mmol) , 于室温搅拌 24小时， 减压蒸除乙醇， 加入 20mL水， 用二氯甲烷萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得到 1.3g粗 产物， 将其溶于二氯曱烷 (20 mL)， 向所得溶液中分批次加入二氧化锰 (9.6 g, 110.5 mmol), 室温下搅拌反应 8 h。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼， 弃去滤饼， 将洗涤液与滤液合并， 减压浓缩得到固体， 所得固体经硅 胶柱层析（乙酸乙酯： 石油醚 =2:1 ) 纯化， 得到 1.1 g标题化合物， 两 步收率 49.7%。
3. 2_氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮的制 备
Figure imgf000039_0001
在 250 mL 闷罐（密封罐） 中向加有 6-氯 -4-(3- (三氟曱基)苯胺 基) -1,5-萘啶 -3-醛 ( 1.0 g， 2.84 mmol )和 2- (二乙氧基磷酰基）乙酸乙酯 ( 1.78 g, 7.98 mmol )的叔丁醇（ 70 mL )溶液中加入碳酸钾 ( 2.36 g, 17.1 mmol ) , 于 160 °C反应 36 h, 将反应混合物冷却， 抽滤， 用二氯甲烷 洗涤滤饼， 弃去滤饼， 将洗涤液与滤液合并， 减压浓缩得到固体， 所 得固体经硅胶柱层析（乙酸乙酯:石油醚 =3: 1 ) 纯化， 得到 0.56 g标题 化合物， 收率 52.5%。
4. 2-(6-氨基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 [3,2_c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮的制备
Figure imgf000039_0002
将 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 418 mg， 1.11 mmol ) 和 5-(4，4,5，5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基) 吡啶 -2-胺（ 368 mg, 1.67 mmol )溶于甲苯（40 mL ) 与乙醇 （lO mL ) 中，向该体系中加入四（三苯基磷)钯 (12 mg)和 2 N碳酸钠溶液（ 2 mL )。 在氮气保护下回流反应 12 h, 将反应混合物冷却到室温， 过滤， 有机 层减压浓缩后溶于二氯曱烷中， 将所得溶液依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥后， 浓缩， 经硅胶柱层析（乙酸乙酯:石油醚 =3: 1 ) 纯 化， 得到 248 mg标题化合物， 收率 51.5%。
分子式： C23H14F3N50 分子量： 433.1 质谱 (M+1): 434 lR NMR (d6-DMSO, 400 MHz): $9.14 (IH, s)， 8.33 (2H， d),
8.22-8.10 (2H, m)， 7.87-7.79 (2H, m), 7.72 (IH, t), 7.65-7.55 (1H， m),
6.95 (1H， d), 6.80 (1H， d), 6.40 (2H, s), 6.27 (IH, d)。 参照实施例 1 (化合物 1 ) 的制备方法， 可以制备化合物 3 , 即 (R)-2-(6-氨基吡啶 -3-基) -10-(1-(2-羟基丙酰基）哌啶 -4-基）吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-
Figure imgf000040_0001
分子式： C24H24N603 分子量： 444.19 质语（M+H ) : 445。 参照实施例 1 (化合物 1 ) 的制备方法， 还可以制备化合物 4, 即 (R)-10-(l-(2-羟基丙酰基)哌啶 -4-基) -2-(6-曱氧基吡啶 -3-基)吡啶并
[3，2-c][l ,5]萘啶 -9(10H)-
Figure imgf000040_0002
分子式： C25H25N504 分子量： 459.19 质谱（M+H ) : 460。 实施例 2: 2-(6-甲氧基吡啶 -3-基 1(H4- (哌嗪 -1-基 3- (三氟甲基)苯基) 吡啶并「3,2-cl「l ,51萘啶 -9(10H)-酮 （化合物 2 ) 的制备
Figure imgf000041_0001
1. 4-(4_(4- (叔丁氧羰基)哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯胺) -6-氯 -1，5-萘啶 -3-曱酸曱酯的制备
Figure imgf000041_0002
将 4,6-二氯 -1，5-萘啶 -3-曱酸乙酯 (0.5 g， 1.84 mmol)和 4-(4-氨基 -2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯 （ 0.766 g, 2.22 mmol )溶解于二 氯曱烷 （5 mL )和叔丁醇 （5 mL ) 的混合溶液中， 向该体系中加入碳 酸钾（0.612 g， 4.43 mmol ) , 于室温搅拌反应 24小时。 抽滤， 用二氯 甲烷洗涤滤饼， 弃去滤饼， 将洗涤液与滤液合并， 减压浓缩得到固体， 所得固体用乙醚重结晶， 得到 0.73 g淡黄色固体状标题化合物， 收率 70.1%。
2. 4-(4-(6-氯 -3- (羟曱基) -1,5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000041_0003
将 4-(4-(4- (叔丁氧羰基)哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯胺) -6-氯 -1，5-萘 啶 -3-曱酸曱酯 (0.565 g， 1.0 mmol)加入到乙醇（10 mL)中， 向该体系中分 批次加入硼氢化钠 （ 0.228 g, 6 mmol ) ， 于室温搅拌 18小时， 减压除 去乙醇， 加入 10 mL水， 所得混合物用二氯甲烷萃取， 有机相用无水 硫酸钠干燥， 减压浓缩， 所得固体状标题化合物粗品直接用于下一步。 3. 4-(4-(6-氯 -3-甲酰基 -1,5-茶啶 -4-基氨基 )-2- (三氟曱基)苯基)哌嗪小 曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000042_0001
将上步得到的 4-(4-(6-氯 -3- (羟曱基) -1 ,5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟曱 基)苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯粗品 （ 1 mmol )溶于二氯曱烷（ 10 mL ) , 向所得溶液中加入二氧化锰（2.14 g, 24.6 mmol ) ,于室温搅拌反应 3 h。 过滤， 用二氯甲烷洗涤滤饼， 弃去滤饼， 将洗涤液与滤液合并， 减压 浓缩得到固体，所得固体经硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =2:1 )纯化， 得到 0.33 g标题化合物， 两步收率 61.6%。
4. 4-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -10(9H)-基) -2- (三氟甲基) 苯基)哌嗪 - 1 -甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000042_0002
在 250 mL 闷罐中向加有 4-(4-(6-氯 -3-曱酰基 -1,5-萘啶 -4-基氨 基) -2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 ( 2.5 g, 4.66 mmol )和 2- (二 乙氧基磷酰基）乙酸乙酯（2.93 g, 13.1 mmol )的叔丁醇（ 125 mL )溶液 中加入碳酸钾（3.87 g, 28.0 mmol ) ， 于 160 °C反应 36 h， 将反应混合 物冷却， 抽滤， 用二氯曱烷洗涤滤饼， 弃去滤饼， 将洗涤液与滤液合 并， 减压浓缩得到固体， 所得固体经硅胶柱层析（乙酸乙酯： 石油醚 =3:1 ) 纯化， 得到 145 mg标题化合物， 收率 5.6%。
5. 4-(4-(2-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -10(9H)- 基) -2- (三氟曱基 - 1 -甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000043_0001
将 4-(4-(2-(6-曱氧基吡啶 -3-基） -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶
-10(9H)-基) -2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯（ 145 mg, 0.26 mmol ) 和 6-曱氧基 -3-吡啶硼酸（40 mg， 0.26 mmol)溶于曱苯（8mL)与乙醇 (2 mL) 中， 向该体系中加入四 (三苯基磷)钯 (3 mg)和 2 N碳酸钠 溶液（0.12mL)。 在氮气保护下回流反应 4h, 将反应混合物冷却到室 温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯曱烷中， 依次用水 洗和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析（乙酸乙酯： 石油醚 =3:1) 纯化， 得到 72 mg标题化合物， 收率 43.8%。
6. 2-(6-曱氧基吡啶 -3-基) -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基)吡啶并
[3，2-c][l，5]萘啶 -9(10 -酮的制备
Figure imgf000043_0002
将 4-(4-(2-(6-曱氧基吡啶 -3-基）-9-氧代吡啶并 [3，2-c][ 1 ,5]萘啶 -10(9H)-基) -2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯（ 72 mg, 0.114 mmol ) 溶于二氯甲烷（8 mL) 中， 向该体系中通氯化氢气体半小时， 析出固 体， 抽滤， 将所得固体依次用二氯曱烷和乙醚洗涤后， 将所得固体溶 于水中后， 用 1N氢氧化钠溶液调至 pH 9， 然后用乙酸乙酯萃取， 有 机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得到 54 mg固 体状标题化合物， 收率 88.6%。
分子式： C28H23F3N602 分子量： 532.18 质谱（M+H) : 532.9 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): δ . 9.04 (1H， s)， 8.43 (1H， d)， 8.14 (IH, d)， 8.03 (IH, d)， 7.95 (1H， d), 7.59 (IH, d), 7.47-7.38 (3H, m)， 7.01 (IH, d), 6.72 (IH, d), 3.97 (3H, s)， 3.05 (6H, br s)， 2.98-2.89 (2H, m)。
实施例 3 : 2-甲基 -2-ί4-ί9-氣代 -2- (喹啉 -3-基)吡啶并「3,2-cin,51萘啶
-10(9H)-基)苯基)丙腈（化合物 5 ) 的制备
Figure imgf000044_0001
1. 6-氯 -4-(4-(2- (氰基丙基 -2-基)苯胺基） - 1，5-萘啶 -3-曱酸曱酯的制备
Figure imgf000044_0002
将 4，6-二氯 -1，5-萘啶 -3-甲酸乙酯 (5.0 g, 18.4 mmol)和 2-(4-氨基苯 基) -2-甲基丙腈 (2.96 g, 18.5 mmol)溶解于 1,4-二氧六环 (80 mL) 中，在 回流状态下搅拌反应 4 小时， 将反应混合物冷却， 减压浓缩， 所得固 体用二氯甲烷溶解， 依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得到 6.54 g淡黄色固体状标题化合物， 收 率 90.2%。
2. 2-(4-(6-氯 -3- (羟 基) - 1，5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-甲基丙腈的制备
Figure imgf000044_0003
将 6-氯 -4-(4-(2- (氰基丙基 -2-基)苯胺基) - 1，5-萘啶 -3-甲酸乙酯 (6.54 g， 16.6 mmol)加入到乙醇 (200 mL)中， 向该体系中分批次加入硼氢化钠 (6.27 g, 166 mmol), 于室温搅拌 24小时， 减压除去乙醇， 用 1 N稀盐 酸调溶液 pH到中性， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 所得 5.8 g固体状标题化合物粗品直接用于下一步。
3. 2-(4-(6-氯 -3-曱酰基- 1 5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-甲基丙腈的制备
Figure imgf000045_0001
将约 5.8 g上步得到的 2-(4-(6-氯 -3- (羟曱基) -1，5-萘啶 -4-基氨基)苯 基) -2-甲基丙腈粗品溶于二氯甲烷 (80 mL)，向所得溶液中分批次加入二 氧化锰 (46.2 g, 0.53 mol), 于室温搅拌反应 30 h。 过滤， 用二氯甲烷洗 涤滤饼， 弃去滤饼， 将洗涤液与滤液合并， 减压浓缩得到固体， 所得 固体经硅胶柱层析（乙酸乙酯:石油醚 =2:1 )纯化， 得到 2.3 g标题化合 物， 两步收率 39.5%。
4. 2-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-曱基丙 腈的制备
Figure imgf000045_0002
在 250 mL 闷罐中依次加入 2-(4-(6-氯 -3-曱酰基 -1,5-萘啶 -4-基氨 基)苯基) -2-曱基丙腈 （ 1.0 g， 2.85 mmol ) 、 2- (二乙氧基磷酰基）乙酸乙 酯（ 1.8 g, 8.03 mmol ) ,叔丁醇（70 mL )和碳酸钾( 1.85 g, 13.4 mmol ) , 于 160 °C反应 48 h， 将反应混合物冷却， 抽滤， 用二氯曱烷洗涤滤饼， 弃去滤饼， 将洗涤液与滤液合并， 减压浓缩得到固体， 所得固体经硅 胶柱层析（乙酸乙酯:石油醚 =1 : 1 ) 纯化， 得到 0.31 g标题化合物， 收 率 29.0%。
5. 2-曱基 -2-(4-(9-氧代 -2- (喹啉 -3-基）吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -10(9H)- 基)苯基)丙腈的制备
Figure imgf000046_0001
将 2-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-甲 基丙腈 OlO mg, 0.827 mmol )和喹啉 -3-基硼酸 (159 mg, 0.919 mmol) 溶于曱苯 （21 mL)与乙醇 (7 mL)中， 向该体系中加入四（三苯基磷）钯 (10 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (1.2 mL)。 在氮气保护下回流反应 8 h， 将反 应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯 曱烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱 层析（乙酸乙酯： 石油醚 =1 :1 ) 纯化， 得到 108 mg标题化合物， 收率 27.9%。
分子式： C30H21N5O 分子量： 467.17 质语（M+H ) : 467.9
^-NMRC^-DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (IH, s)， 8.76 (IH, d)， 8.55 (IH, d)， 8.46 (IH, d), 8.41-8.33 (2H, m), 8.04 (IH, d), 7.99 (IH, d), 7.85-7.77 (1H， m), 7.69-7.58 (3H, m)， 7.43 (2H, d)， 6.99 (IH, d), 1.60 (6H, s)。
实施例 4: 2-(6-氨基吡啶 -3-基) -10-(4- (哌嗪 -1-基 3- (三氟甲基)苯基)吡 啶并 r3,2-cin,51萘啶 -9(10H)-酮 （化合物 6 ) 盐酸盐
Figure imgf000046_0002
1. 4-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -10(9H)-基) -2- (三氟甲基) 苯基)哌嗪- 1 -曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000047_0001
将 4-(4-(6-氯 -3-甲酰基- 1，5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯（ 524 mg, 0.98 mmol )溶于 9 mL Ν,Ν-二曱基乙酰胺与 6 mL 乙酸酐中， 在微波反应器中于 160°C反应 40分钟， 将反应混合物 冷却， 减压除去大部分溶剂后经硅胶柱层析 （乙酸乙酯） 纯化， 得到 505 mg白色固体状标题化合物， 收率 91.8%。
2. 4-(4-(2-(6-氨基吡啶 -3-基) -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -10(9H)- 基) -2- (三氟 哌嗪 - 1 -曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000047_0002
将 4-(4-(2-(6-甲氧基吡啶 -3-基）-9-氧代吡啶并 [3，2-c][ 1，5]萘啶
-10(9H)-基) -2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯 (302 mg, 0.54 mmol) 和 5-(4，4，5，5-四曱基 -1,3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-氨 (240 mg, 1.09 mmol)溶于曱苯 (6 mL)与乙醇 (2 mL)中， 向该体系中加入四（三苯基磷） 钯（13 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (1.6 mL)。 在氮气保护下回流反应 4 h, 将 反应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二 氯曱烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析 （乙酸乙酯： 石油醚 =1 :1 ) 纯化， 得到 312 mg标题化合物， 收 率 93.5%。
3. 2-(6-氨基吡啶 -3-基) -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基)吡啶并
[3,2-c][l,5]萘 -9(10H)-酮盐酸盐的制备
Figure imgf000047_0003
将 4-(4-(2-(6-氨基基吡啶 -3-基）-9-氧代吡啶并 [3 ,2-c] [ 1，5 ]萘啶 -10(9H)-基) -2- (三氟甲基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯 (312 mg, 0.505 mmol) 溶于二氯甲烷 (8 mL)中， 向该体系中通氯化氢气体半小时， 析出固体， 抽滤， 将所得固体依次用二氯曱烷和乙醚洗涤， 得到 271 mg白色固体 状标题化合物， 收率 96.8%。
分子式： C27H23C1F3N70 分子量： 553.16 质谱（M-HC1+H ) :
518.0
-丽 20, 400 MHz): δ 9.06 (IH, s), 8.28-8.19 (2H， m), 8.04 (1H, s), 7.88 (1H， d), 7.51 (IH, s)， 7.38 (1H， d)， 7.22 (IH, d)， 7.05-6.93 (2H， m), 6.74 (1H， d), 3.32 (4H， br s), 3.22-3.10 (2H， m)， 2.88-2.78 (2H， m)。
实施例 5 : 2-ί4-(2-ί6-氨基吡啶 -3-基 9-氣代吡啶并「3,2-cl「l,51萘啶
-10(9H)-基)苯基) -2-曱基丙腈 （化合物 7 ) 的制备
Figure imgf000048_0001
2-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-曱基丙 腈的制备
Figure imgf000048_0002
将 2-(4-(6-氯 -3-曱酰基 -1,5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-曱基丙腈（ 1.3 g, 3.71 mmol )溶于 12 mL Ν,Ν-二曱基乙酰胺与 8 mL 乙酸酐中， 在微波 反应器中于 160°C反应 60分钟， 将反应混合物冷却， 减压除去大部分 溶剂后经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化， 得到 1.1 g白色固体状标题化 合物， 收率 79.0%。
2. 2-(4-(2-(6-氨基吡啶 -3-基) -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -10(9H)-基) 苯基) -2-曱基丙腈
Figure imgf000049_0001
将 2-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-甲 基丙腈 ( 400 mg， 1.07 mmol )和 5-(4，4，5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-氨 (282 mg， 1.28 mmol) 溶于曱苯 (21 mL)与乙醇 (7 mL) 中， 向该体系中加入四 （三苯基磷）钯 (12 mg)和 2 N碳酸钠溶液（1.6 mL)。 在氮气保护下回流反应 8 h， 将反应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯曱烷中， 依次用水和饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1 :1 ) 纯化， 得到 61 mg标题化合物， 收率 13.2%.
分子式： C26H20N6O 分子量： 432.17 质旙（M+H ) : 433.0
^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.11 (1H， s)， 8.35-8.26 (2Η, m)， 8.10 (1H， d)， 7.96 (IH, s)， 7.60 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.24 (IH, d), 6.92 (1H， d), 6.39-6.27 (3H, m), 1.74 (6H, s)。 实施例 6: 2-(4-ί2-(6-曱氧基吡啶 -3-基) -9-氧代吡啶并 r3,2-ciri,51萘啶
-1(K9H)-基)苯基) -2-甲基丙腈 （化合物 12 ) 的制备
Figure imgf000049_0002
具体操作与实施例 1的步骤 4相同，但以 2-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-曱基丙腈（ 200 mg, 0.534 mmol )和 6-甲氧基 -3-吡啶硼酸 (100 mg, 0.654 mmol)分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟甲 基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4，4,5,5-四曱基 -1，3，2-二 氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 182 mg标题化合物， 收率 76.2%。
分子式： C27H21N502 分子量： 447,17 质谱（M+H ) : 448.2 Ή-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9.18 (1H, s), 8.42 (1H， d), , 8.33 (1H， d)， 8.21 (1H， d) 7.85 (1H， d)， 7.79 (1H, dd)， 7.63 (2H， d)， 7.37 (2H, d) 6.95 (1H, d), 6.78 (1H， d)， 3.91 (3H, s)， 1.75 (6H, s)。 实施例 7: 氨基嘧啶 -5-基) -10-G- (三氟甲基)苯基)吡啶并「3,2-ciri,51
萘啶 -9(10H)-酮 （化合物 13 ) 的制备
Figure imgf000050_0001
1. 2_氯 -10-(3_ (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2_c][l，5]萘啶 _9(10H)-酮的制 备
Figure imgf000050_0002
将 6-氯 -4-(3- (三氟曱基）苯胺基 )-1，5-萘啶 -3-醛 ( 0.600 g， 1.71 mmol )溶于 10 mL N,N-二曱基乙酰胺与 6 mL 乙酸酐中， 在微波反应 器中于 160 °C反应 40分钟， 将反应混合物冷却， 减压除去大部分溶剂 后经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化， 得到 0.580 g白色固体状标题化合 物， 收率 90.1%。
2. 2-(2-氨基嘧啶 -5-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮的
Figure imgf000050_0003
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基）吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 300 mg， 0.799 mmol ) 和 5-(4,4，5，5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基）嘧啶 -2-胺 (213 mg, 0.963 mmol)分别替代 2-氯 -10-(3_ (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3,2_c][l,5]萘啶
-9(10H)-酮和 5-(4,4，5,5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得 到 148 mg标题化合物， 收率 42，7%。
分子式： C22H13F3N60 分子量： 434.11 质谱（M+H ) : 434.9 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.14 (1Η, s)， 8.41-8.29 (2H, m)，
8.15 (1H， d), 7.98 (2H, s), 7.82-7.70 (3H, m)， 7.69-7.63 (1H, m)， 7.03 (2H, s) , 6.94 (lH, d)。 实施例 8 : 甲氧基嘧啶 -5-基 10-G- (三氟甲基）苯基）吡啶并
-οΊΠ,5Ί萘啶 -9G0H)-酮 （化合物 14 ) 的制备
Figure imgf000051_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基） 苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 180 mg, 0.479 mmol )和 2-曱 氧基嘧啶 -5-基硼酸 (89 mg, 0.578 mmol)分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟甲基) 苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4，4，5,5-四曱基 -1,3,2-二氧 杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 165 mg标题化合物， 收率 76.6%。
分子式： C23H14F3N502 分子量： 449.11 质谱（M+H ) : 450.2 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (1Η, s)， 8.50 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.33 (2H, s), 8.30 (1H, d), 7.85 (1H， s)， 7.82 (1H， d)， 7.74 (1H， t)， 7.66 (1H, d)， 7.00 (1H, d), 3.96 (3H， s)。 实施例 9 : N-(5-(9-氧代 -10-G- (三氟甲基）苯基） -9,10-二氢吡啶并 【3,2-cl[l,51萘啶 -2-基)吡啶 -2-基）乙酰胺（化合物 15 ) 的制备
Figure imgf000051_0002
1. N- 5-(4,4,5，5-四甲基 -1 ,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-基）乙酰胺的
Figure imgf000052_0001
向 5-(4,4，5，5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺 （300 mg, 1.36 mmol)的二氯曱烷 (15 mL)溶液中，依次加入二曱氨基吡啶（ 17 mg, 0.139 mmol ) 、 三乙胺（ 0.21 mL, 1.50 mmol )和乙酸酐（ 153 mg, 1.50 mmol ) , 于室温搅拌反应小时。 然后， 用二氯曱烷稀释， 饱和氯化铵 水溶液洗涤， 有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到 225 mg标 题化合物， 收率 63.1%。
2. N-(5-(9-氧代 -10-(3- (三氟曱基)苯基) -9,10-二氢吡啶并 [3,2-c][l,5]萘 啶 -2-基) -2-基）乙酰胺的制备
Figure imgf000052_0002
向 N-(5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 _2_基)吡啶 _2_基）乙酰 胺 (225 mg, 0.858 mmol)中加入 2-氯 -10-(3- (三氟甲基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 300 mg, 0.799 mmol ) 、 四（三苯基磷）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (1.3 mL)。 将该体系在氮气保护下于 90 °C反 应 16 h, 将反应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓 缩后溶于二氯甲烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化， 得到 160 mg标题化合物， 收 率 42.2%。
分子式： C25H16F3N502 分子量： 475.13 质谱（M+H ) : 476.2 ^-NMRC^-DMSO, 400 MHz): δ 10.65 (1H， s)， 9.23 (IH, s)， 8.46 (IH, d)， 8.37 (1H， d)， 8.34 (1H， d)， 8.32 (IH, d)， 7.98 (IH, d), 7.86 (1H， s)， 7.80 (IH, d), 7.74 (IH, t)， 7.66 (1H， d), 7.31 (1H， dd)， 6.98 (IH, d)， 2.12 (3H， s)。 实施例 10: 5-(9-氣代 -1(H3- (三氟甲基)苯基 9.10-二氢吡啶并「3,2-cl「l,51 萘啶 -2-基) -2-氰基吡啶（化合物
Figure imgf000053_0001
具体操作与实施例 9, 化合物 15 的制备步骤 2相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 188 mg, 0.50 mmol )和 5-(4,4，5，5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -2-氰基吡啶 (138 mg, 0.60 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 [3,2_c][l,5] 萘啶 -9(10H)-酮和 N-(5-(4,4，5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-基）乙酰胺， 得到 128 mg标题化合物， 收率 57.8%。
分子式： C24H12F3N50 分子量： 443.1 质谱（M+H ) : 444.1
Figure imgf000053_0002
400 MHz): δ 9.27 (1H， s), 8.55 (1Η， d), 8.49 (1Η， d), 8.40 (1Η， d)， 8.37 (IH, d)， 7.97 (IH, d), 7.89 (IH, d)， 7.81 (1H， s), 7.77 (IH, t)， 7.71-7.62 (2H, m)， 7.00 (IH, d)。 实施例 11 : 2-(1Η-吡咯并「2,3-bl吡啶 -3-基) -10-G- (三氟甲基)苯基)吡啶 并「3,2-cin,51萘啶 -9(10H 酮 （化合物 17 ) 的制备
Figure imgf000053_0003
1. 3-(9_氧代 -10-(3_ (三氟曱基)苯基) _9,10-二氢吡啶并 [3,2_c][l ,5]萘啶 -2-基) -1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶 -1-曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000053_0004
将 2_氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 137 mg, 0.365 mmol ) 和 3-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2- 基) -1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 （151 mg, 0.439 mmol)溶于甲 苯 (6 mL)与乙醇 (2 mL)中， 向该体系中加入四 （三苯基磷）钯 (10 mg) 和 2 N碳酸钠溶液 (0.5 mL)。 在氮气保护下回流反应 6 h, 将反应混合 物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯曱烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 得到 193 mg 标题化合物， 收率 95.2%。
2. 2-(1Η-吡咯并 [2，3-b]吡啶 -3-基） - 10-(3-(三氟甲基）苯基）吡啶并
[3，2-c][l,5]萘啶 -9(10 -酮的制备
Figure imgf000054_0001
将上步得到的 3-(9-氧代 -10-(3- (三氟曱基)苯基) -9,10-二氢吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -2-基) -1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶 -1-曱酸叔丁酯（193 mg, 0.347 mmol)溶于二氯曱烷（10 mL)中， 向该体系中通氯化氢气体半小 时， 析出固体， 抽滤， 将所得固体依次用二氯曱烷和乙醚洗涤后， 将 其溶于水中， 用 1 N氢氧化钠溶液调至 pH=9， 然后用乙酸乙酯萃取， 将有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 浓缩后经硅胶 柱层析（乙酸乙酯） 纯化， 得到.44 mg标题化合物， 收率 27.7%。
分子式： C25H14F3N50 分子量： 457.12 质谱（M+H ) : 458.2 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 12.16 (IH, s)， 9.15 (1H， s)， 8.39
(1H， d), 8.35 (IH, d), 8.31-8.24 (2H, m)， 8.18 (1H， d)， 7.83 (IH, s), 7.77-7.65 (3H， m)， 7.17 (1H， dd), 6.96 (IH, d), 6.73 (IH, s)。 实施例 12: 2-(6- (羟曱基）吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并 「3,2-ciri,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 18 ) 的制备
Figure imgf000055_0001
1. (5-(4,4，5,5-四曱基 - -二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-基)曱醇的制备
Figure imgf000055_0002
在 1,4-二氧六环（ 20 mL )中依次加入 (5-溴吡啶 -2-基）曱醇（ 376 mg, 2.0 mmol )、 双联频哪醇硼酸酯 ( 762 mg, 3.0 mmol )、 醋酸钾 ( 504 mg, 5.14 mmol )和 [1，1'-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯曱烷络合物（20 mg ) ， 在氮气保护下于 90°C搅拌反应 12小时， 将反应混合物冷却后 不经处理直接用于下一步。
2. 2-(6- (羟甲基)吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基）苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5] 萘啶 -9(10H)-酮的制备
Figure imgf000055_0003
在冷却的上步反应液（（5-(4,4，5,5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2- 基）吡啶 -2-基）曱醇） 中， 加入 2-氯 -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 315 mg, 0.84 mmol ) 、 四 (三苯基磷）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (3.0 mL)。 将该体系在氮气保护下于 90 °C反 应 16 h， 将反应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓 缩后溶于二氯曱烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化， 得到 189 mg标题化合物， 收 率 50.0%。
分子式： C24H15F3N402 分子量： 448.11 盾谱（ M+H )： 449.2
1題 MR(d6-DMSO， 400 MHz): δ 9.24 (IH, s), 8.58 (IH, d), 8.49 (IH, d), 8.38 (IH, d)， 8.35 (IH, d), 7.89-7.83 (2H, m), 7.73 (1H， t), 7.65 (IH, d)， 7.35 (1H， d), 7.25 (1H， dd), 6.99 (1H， d), 5.51 (1H， t), 4.58 (2H, d)。 实施例 13: 2-(6-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡啶 -3-基 10-G- (三氟甲基)苯基)吡 -cl「l ,51萘啶 -9( 0H)-酮 （化合物 19 ) 的制备
Figure imgf000056_0001
1. 1 -(5-溴吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪的制备
Figure imgf000056_0002
将 2，5-二溴吡啶 ( 2.00 g， 8.44 mmol )和 1-曱基哌嗪 ( 3.00 mL )于 110°C搅拌两小时， 真空减压蒸除多余的 1-曱基哌嗪， 加入饱和碳酸氢 钠溶液， 用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除 去有机溶剂， 得到 1.45棕色固体状标题化合物 g, 收率 67.1%。
2. 1-曱基 -4-(5-(4，4，5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-基)哌 嗪的制备
Figure imgf000056_0003
向 1，4-二氧六环（20 mL )中依次加入 1-(5-溴吡啶 -2-基) -4-曱基哌 嗪 ( 0.67 g, 2.62 mmol ) 、 双联频哪醇硼酸酯 ( 1.00 g， 3.94 mmol ) 、 醋 酸钾（0.65 g, 6.63 mmol )和 [1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲 烷络合物 （ 15 mg ) ， 在氮气保护下于 90°C搅拌反应 12小时， 将反应 混合物冷却后不经处理直接用于下一步。
3. 2-(6-(4-曱基哌嗪 -1-基）吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并
[3,2-c][l，5 ]萘啶 -9( 10H)-酮的制备
Figure imgf000057_0001
在冷却的上步反应液（ 1-曱基 -4-(5-(4，4,5,5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊 硼烷 -2-基)吡啶 -2-基)哌嗪） 中， 加入 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶 并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮（ 0,68 g, 1.81 mmol ) 、 四（三苯基碑）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (3.9 mL)。 将该体系在氮气保护下于 90 °C反 应 16 h， 冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯 甲烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶 柱层析（乙酸乙酯） 纯化， 得到 518 mg标题化合物， 收率 55.6%。
分子式： C28H23F3N60 分子量： 516.19 质谱（M+H ) : 517.3 ^-NMRCCDCls, 400 MHz): δ 8.99 (1H， s)， 8.35 (1Η, d)， 8.33 (1H, d), 8.02 (1H， d)， 7.94 (1H, d), 7.76 (1H， d), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, t), 7.42 (1H， d), 6.99 (1H, d),6.94 (1H, dd), 6.46 (1H， d)， 3.75-3.67 (4H， m)， 2.64-2.56 (4H， m), 2.40 (3H, s)。
实施例 14: 2-(6-(1Η-吡唑 -1-基)吡啶 -3-基 1CH3- (三氟甲基)苯基)吡啶 并「3,2-cl「l,
Figure imgf000057_0002
1. 5-溴 -2-(1Η-吡唑 -1-基)吡啶的制备
Figure imgf000057_0003
在 60%氢化钠 ( 1.20 g, 30.0 mmol )的 N，N-二甲基曱酰胺 ( 40 mL ) 溶液中分批次加入吡唑（2.05 g， 30.1 mmol )， 于室温搅拌反应一小时， 然后向反应体系中加入 2.5-二溴吡啶（4.75 g, 20.1 mmol ) , 于 100°C 搅拌反应 2小时， 将反应混合物冷却后倒入冰水中， 析出固体， 抽滤， 将所得固体真空干燥后用正己烷重结晶， 得到 3.31 g棕色固体状标题 化合物， 收率 73.6%
2. 2- 1Η-吡唑 -1-基) -5-(4,4,5，5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶
Figure imgf000058_0001
向 1，4-二氧六环 （20 mL ) 中依次加入 5-溴 -2-(1Η-吡唑 -1-基)吡啶 ( 0.45 g， 2.01 mmol )、 双联频哪醇硼酸酯 ( 0.76 g, 2.99 mmol )、 醋酸 钾（0.51 g, 5.20 mmol )和 [Ι,Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯曱烷 络合物（ 15 mg )， 在氮气保护下于 90 °C搅拌反应 5小时， 将反应混合 物冷却后不经处理直接用于下一步。
3. 2-(6-(1Η-吡唑 -1-基）吡啶 -3-基） -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并
[3,2-c][l，5] -9(10H)-酮的制备
Figure imgf000058_0002
在冷却的上步反应液（ 2-(1Η-吡唑 -1-基) -5-(4，4，5，5-四曱基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶） 中， 加入 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 300 mg, 0.799 mmol ) 、 四 (三苯基磷）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (3 mL)。将该体系在氮气保护下于 90 °C反应 16 h, 将反应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后 溶于二氯甲烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 后经硅胶柱层析（乙酸乙酯） 纯化， 得到 291 mg 标题化合物， 收率 75.2%。
分子式： C26H15F3N60 分子量： 484.13 质谱（M+H ) : 485.2
Figure imgf000058_0003
400 MHz): δ 9.24 (1H， s)， 8.62 (IH, d)， 8.54 (1H， d)， 8.50 (1H， d)， 8.38 (IH, d), 8.36 (IH, d), 7.93 (IH, d)， 7.91-7.87 (2H, m)， 7.79-7.72 (2H， m), 7.65 (IH, d), 7.38 (IH, dd), 6.99 (IH, d), 6.62 (IH, t)。 实施例 15: 2-(4-(2-(2-甲氧基嘧啶 -5-基) -9-氧代吡啶并「3,2-ciri,51萘啶
-10 9H 基)苯基 2-甲基丙腈（化合物 21 ) 的制备
Figure imgf000059_0001
具体操作与实施例 1的步骤 4相同，但以 2-(4-(2-氯 -9-氧代吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-曱基丙腈（ 166 mg， 0.443 mmol )和 2-曱氧基嘧啶 -5-基硼酸分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4,4，5，5-四曱基 -1，3,2-二氧杂戊硼烷 -2- 基)吡啶 -2-胺， 得到 157 mg标题化合物， 收率 79.0%。
分子式： C26H2QN602 分子量： 448.16 质旙（M+H ) : 449.2 ^-NMRC^-DMSO, 400 MHz): δ 9.19 (IH, s), 8.45 (IH, d), , 8.37 (2H， s)， 8.32 (IH, d), 8.27 (IH, d), 7.63 (2H, d), 7.37 (2H, d), 6.96 (1H， d), 3.96 (3H, s)， 1.78 (6H， s)。 实施例 16: 2-(6- (甲基磺酰基)吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并
Figure imgf000059_0002
1. 5-溴 -2-(曱硫基)吡啶的制备
Figure imgf000059_0003
将 2.5-二溴吡啶 ( 3.0 g, 12.66 mmol )溶于 Ν,Ν-二曱基曱酰胺 ( 20 mL ) ， 向所得溶液中加入曱硫醇钠（ 1.1 g, 15.69 mmol ) ， 置水浴中在 氮气保护下搅拌反应 16 h, 将反应混合物倒入水（ 150 mL ) 中， 析出 固体， 抽滤， 所得固体干燥后得到 2.5 g白色固体状标题化合物粗品， 直接用于下一步。
2. 5-溴 -2- (曱基磺酰基吡啶的制备
Figure imgf000060_0001
将上步得到的 2.5 g 5-溴 -2- (曱硫基)吡啶粗品溶于异丙醇（ 10 mL ) 和水（5 mL ) 的混合溶液中， 加入过硫酸氢钾复合盐 （ 15.7 g， 25.5 mmol ) ， 于室温搅拌过夜， 过滤， 将滤液浓缩后溶于乙酸乙酯中， 依 次用水和饱和食盐水洗， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩后 经硅胶柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 =5:1 )纯化， 得到 0.43 g白色固体状 标题化合物， 两步收率 14.4%。
3. 2- (曱基磺酰基 )-5-(4，4，5，5-四曱基 -1,3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶的 制备
Figure imgf000060_0002
在 1，4-二氧六环 （20 mL ) 中依次加入 5-溴 -2- (曱基磺酰基)吡啶 ( 0.200 g， 0.847 mmol ) 、 双联频哪醇硼酸酯 ( 433 mg， 1.71 mmol ) 、 醋酸钾（ 167 mg, 1.70 mmol )和 [1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二 氯甲烷络合物（50 mg ) , 在氮气保护下于 90°C搅拌反应 5小时， 将反 应混合物冷却后不经处理直接用于下一步。
4. 2-(6-(甲基磺酰基）吡啶 -3-基） - 10-(3-(三氟甲基）苯基）吡啶并
[3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮的制备
Figure imgf000060_0003
在冷却的上步反应液（即 2- (曱基磺酰基 )-5-(4,4，5，5-四曱基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶） 中， 加入 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 319 mg, 0.85 mmol ) 、 四 (三苯基磷）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (1.3 mL)。 将该体系在氮气保护下于 90 V反 应 16 h， 将反应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓 缩后溶于二氯曱烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶柱层析（乙酸乙酯） 纯化， 得到 58 mg标题化合物， 收 率 13.7%。
分子式： C24H15F3N403S 分子量： 496.08 质谱（M+H ) : 497.1 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.35 (1H， s)， 8.74 (1Η, d)， 8.63
(1H, d)， 8.50 (1H， d), 8.44 (1H， d), 7.99-7.89 (3H, m), 7.82 (1H, t)， 7.73 (1H, d), 7.68 (1H， dd), 7.07 (1H， d)， 3.36 (3H, s)。 实施例 17 : 2-(6-甲氧基吡啶 -3-基 IO-Π- (三氟甲基）苯基）吡啶并 「3,2-cl「l,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 23 ) 的制备
Figure imgf000061_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟甲基） 苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 100 mg, 0.266 mmol )和 6-甲 氧基 -3-吡啶硼酸分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l ,5] 萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4,4,5，5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基）吡啶 -2- 胺， 得到 82 mg标题化合物， 收率 68.8%。
分子式： C24H15F3N402 分子量： 448.11 质 i普（ M+H )： 449.1 ^-NMRC^-DMSO, 400 MHz) : δ 9.22 (1H， s), 8.45 (1Η， d), 8.39-8.34 (2Η, m)， 8.29 (1H， d)， 7.92-7.84 (2H, m)， 7.74 (1H， t)， 7.63 (1H， d)， 7.10 (1H， dd), 6.99 (1H, d), 6.66 (1H， d)， 3.90 (3H, s)。 实施例 18 : 2-ί6-吗啉代吡啶 -3-基) -10-Π- (三氟曱基）苯基）吡啶并 -cl「l,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 24 ) 的制备
Figure imgf000062_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 150 mg， 0.399 mmol )和 6-吗 啉代吡啶 -3-基硼酸 (100 mg, 0.481 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟曱 基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4,4，5，5-四曱基 -1,3，2-二 氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 78 mg标题化合物， 收率 38.8%。
分子式： C27H2。F3N502 分子量： 503.16 质谱（M+H ) : 504.2 ^-NMR c^-DMSO, 400 MHz): δ 9.16 (1Η, s), 8.37 (1H, d)， 8.34
(1H， d), 8.28 (1H, d)， 8.22 (1H， d), 7.90 (1H， d), 7.84 (1H， s)， 7.73 (1H, t), 7.62 (1H, d)， 7.00 (1H, dd), 6.97 (1H, s)， 6.62 (1H， d), 3.71 (4H, t), 3.53 (4H, t)。 实施例 19 : 甲氧基吡啶 -3-基) -10-G- (三氟曱基）苯基）吡啶并
「3,2-cl「l,51萘啶 -9(10H)-酮 （化合物 25 ) 的制备
Figure imgf000062_0002
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 150 mg, 0.399 mmol )和 3-甲 氧基 -5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -吡啶（ 113 mg, 0.48 mmol ) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶
-9(10H)-酮和 5-(4,4，5，5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得 到 87 mg标题化合物， 收率 48.6%。 分子式： C24H15F3N402 分子量: 448.11 质谱（M+H ) : 449.1 iH-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9.26 (IH, s)， 8.51 (IH, d), 8.37
(IH, d), 8.35 (IH, d), 8.31 (IH, d), 7.85-7.75 (3H, m), 7.74-7.63 (2H, m),
7.24 (1H， s)， 6.99 (1H， d), 3.89 (3H， s)。 实施例 20: 2-( -甲氧基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶「3.2-ciri,51
萘啶 -9Π -酮 （化合物 26 ) 的
Figure imgf000063_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基） 苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 150 mg, 0.399 mmol )和 2-曱 氧基吡啶 -3-基硼酸 (74 mg, 0.484 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟甲基) 苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2-二氧 杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 107 mg标题化合物， 收率 59.9%。
分子式： C24H15F3N402 分子量： 448.11 质语（M+H ) : 449.1 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.25 (1H， s)， 8.43 (1Η， d), 8.37
(1Η， d), 8.24 (IH, d), 8.20 (IH, dd), 7.82 (1H， s), 7.74 (IH, d)， 7.65 (1H， t), 7.60 (1H， d), 6.98 (1H， d), 6.84 (IH, dd), 6.72 (IH, dd), 3.90 (3H, s)。 实施例 21 : 10-Π- (三氟甲基)苯基) -2-(6- (三氟曱基)吡啶 -3-基)吡啶并 「3 2-cl「l,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 27 ) 的制备
Figure imgf000063_0002
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 150 mg, 0.399 mmol )和 6- (三 氟曱基)吡啶 -3-基硼酸 (92 mg, 0.482 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (二 曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4，4，5,5-四曱基 -1,3,2- 二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 102 mg标题化合物， 收率 52.6%。
分子式： C24H12F6N40 分子量： 486.09 质语（M+H ) : 487.1 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (1Η, s), 8.66 (1H， s), 8.57 (1H, d), 8.42 (1H， d), 8.38 (1H， d), 7.88 (1H, d)， 7.85-7.75 (3H， m)， 7.69 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.01(1H， d)。 实施例 22: 2-(6-曱基吡啶 -3-基 10- - (三氟曱基)苯基)吡啶并「3,2-cin,51 萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 28 ) 的制备
Figure imgf000064_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟甲基) 苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 225 mg, 0.599 mmol )和 6-甲 基吡啶 -3-基硼酸 (99 mg, 0.723 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧 杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 160 mg标题化合物， 收率 61.8%。
分子式： C24H15F3N40 分子量： 432.12 质语（M+H ) : 433.2 ^-NMRiCDCls, 400 MHz): δ 9.06 (1H， s)， 8.61 (1Η， s)， 8.46 (1Η， d) 8.05 (1Η, d)， 8.03 (1H, d), 7.76 (1H， d), 7.66 (1H, d), 7.63 (1H, s)， 7.47(1H, d)， 7.07-7.00 (3H, m)， 2.60 (3H， s)。 实施例 23: 2-( ,5-二甲基异哺唑 -4-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 「3,2-cin,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 29 ) 的制备
Figure imgf000065_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 188 mg, 0.50 mmol )和 3,5-二 曱基 _4-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -异 p恶唑 (134 mg, 0.575 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘 啶 -9(10H)-酮和 5-(4，4，5，5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 112 mg标题化合物， 收率 51.4%。
分子式： C23H15F3N402 分子量： 436.11 质谱（M+H ) : 437.1 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 9.26 (1H， s), 8.45 (IH, d)， 8.37 (IH, d), 7.76 (1H， d), 7.65-7.55 (3H, m)， 7.50 (1H， d), 7.00 (1H， d), 2.11 (3H, s)， 1.89 (3H, s)。 实施例 24: 2-(5-氟吡啶 -3-基 IO-Π- (三氟甲基)苯基)吡啶并「3,2-ciri,51
-9Π0Η)-酮 （化合物 30 ) 的制备
Figure imgf000065_0002
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮（ 200 mg, 0.53 mmol )和 5-氟吡 啶 -3-基硼酸 (90 mg, 0.64 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟甲基)苯基) 吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4，4，5，5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼 烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 162 mg标题化合物， 收率 69.8%。
分子式： C23H12F4N40 分子量： 436.09 质谱（M+H ) : 437.1
^-NMRi^-DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (1H， s), 8.61 (IH, d)， 8.55
(IH, d), 8.50 (IH, t)， 8.42 (1H， d), 8.39 (1H， d), 7.87 (IH, s), 7.81 (IH, d), 7.75 (1H， t)， 7.69 (1H, d)， 7.14 (1H， dt), 7.01 (1H, d)。 实施例 25 : 10-(3- (三氟甲基)苯基 -2-(5- (三氟甲基）吡啶 -3-基)吡啶并 「3,2-cin,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 31 ) 的制备
Figure imgf000066_0001
1. 3-(4,4，5，5-四曱基 -1，3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -5- (三氟曱基)吡啶的制 备
Figure imgf000066_0002
向 1，4-二氧六环（ 20 mL )中依次加入 3-溴 -5-三氟甲基吡啶（ 273 mg 1.21 mmol ) 、 双联频哪醇硼酸酯（460 mg, 1.81 mmol ) 、 醋酸钾（300 mg, 3.06 mmol )和 [Ι,Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯曱烷络合物 ( 15 mg ) ， 在氮气保护下于 90°C搅拌反应 12小时， 将反应混合物冷 却后不经处理直接用于下一步。
2. 10-(3- (三氟曱基)苯基 -2-(5- (三氟曱基)吡啶 -3-基)吡啶并 [3，2-c][l，5] 萘啶 -9(10H)-酮的制备
Figure imgf000066_0003
在冷却的上步反应液中 （3-(4，4，5,5-四曱基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2- 基) -5- (三氟甲基）吡啶） ， 加入 2-氯 -10-(3- (三氟甲基）苯基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 300 mg, 0.799 mmol ) 、 四 (三苯基磷）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (1.8 mL)。 将该体系在氮气保护下于 90 °C反 应 16 h， 冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯 甲烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶 柱层析（乙酸乙酯） 純化， 得到 72 mg标题化合物， 收率 18.5%。 分子式： C24H12F6N40 分子量： 486.09 质谱（M+H ) : 487.1 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (IH, s), 9.00 (1H， s)， 8.55 (IH d)， 8.44 (1H， d)， 8.41-8.36 (2H， m), 8.12 (1H， s)， 7.78 (IH, s), 7.76-7.71
(3H, m)， 7.01 (IH, d)。 实施例 26: 2-Π-曱基 -IH-吡唑 -5-基 10-(3- (三氟甲基）苯基）吡啶并 「3,2-cl「l,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 32 ) 的制备
Figure imgf000067_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮（ 188 mg, 0.50 mmol )和 1-曱基 -5-(4,4,5，5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -1H-吡唑 (127 mg, 0.61 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟曱基）苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4，4，5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得 到 105 mg标题化合物， 收率 49.8%。
分子式： C22H14F3N50 分子量： 421.12 质语（M+H ) : 422.1
^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 9.27 (1H， s), 8.48 (1Η， d), 8.38 (1Η， d), 7.95 (IH, d)， 7.74 (IH, s)， 7.64-7.55 (3H, m), 7.35 (IH, d), 7.00 (IH, d), 6.05 (IH, d), 3.58 (3H， s)。 实施例 27: 2- (噻唑 -5-基 10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并「3,2-ciri,51萘啶
-9Π0Η)-酮 （化合物 33 ) 的制备
Figure imgf000067_0002
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟甲基) 苯基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 188 mg, 0.50 mmol ) 和 5-(4，4，5，5-四曱基-1，3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-噻唑 （125 mg, 0.59 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 和 5-(4,4，5,5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得到 71 mg 标题化合物， 收率 33.6%。
分子式： C^HnFslS OS 分子量： 424.06 质谱（ M+H )： 425.1 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 9.22 (1Η, s)， 9.10 (1H， s)， 8.46 (1H, d), 8.37 (1H, s)， 8.35 (1H， d), 8.28 (1H, d), 7.85-7.80 (2H， m), 7.75 (lH, t), 7.59 (lH，d)， 6.97 (lH, d)。 实施例 28: 3-甲基 -5-(9-氧代 -10-(3- (三氟甲基)苯基 9.10-二氢吡啶并
3,2-cl「l,5"l萘啶 -2-基) -2-氰基吡啶（化合物 34 ) 的制备
Figure imgf000068_0001
1. 5-溴 -3-曱基 -2- 吡啶的制备
Figure imgf000068_0002
向 2,5-二溴 -3-甲基吡啶 ( 5.0 g, 19.9 mmol ) 的 Ν,Ν-二曱基甲酰胺 ( 20 mL )溶液中加入氰化亚铜 （ 1.8 g, 20.0 mmol ) 。 于 120°C搅拌反 应 12小时， 将反应混合物冷却， 向其中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 有 机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后经硅 胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 =5:1 )纯化， 得到 2.4 g白色固体状标题化 合物， 收率 61.3%。 2. 3-曱基 -5-(4,4，5,5-四曱基 -1，3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -2-氰基吡啶的 制备
Figure imgf000069_0001
在 1,4-二氧六环（ 20 mL )中依次加入 5-溴 -3-甲基 -2-氰基吡啶（ 390 mg， 1.98 mmol ) 、 双联频哪醇硼酸酯 （ 754 mg, 2.97 mmol ) 、 醋酸钾 ( 493 mg, 5.03 mmol )和 [1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯曱烷 络合物 （20 mg ) , 在氮气保护下于 90°C搅拌反应 12小时， 将反应混 合物冷却后不经处理直接用于下一步。
3. 3-甲基 -5-(9-氧代 -10-(3-(三氟曱基）苯基）-9,10-二氢吡啶并
[3，2-c][l,5萘啶 -2-基) -2-氰基吡啶的制备
Figure imgf000069_0002
在冷却的上步反应液（3-曱基 -5-(4,4,5，5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼 烷 -2-基) -2-氰基吡啶） 中， 加入 2_氯 -10-(3_ (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 （ 500 mg, 1.33 mmol ) 、 四 (三苯基磷）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (3.0 mL)。 将该体系在氮气保护下于 90 °C反 应 16 h, 将反应混合物冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓 缩后溶于二氯甲烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化， 得到 192 mg标题化合物， 收 率 31.6%。
分子式： C25H14F3N50 分子量： 457.12 质谱（M+H ) : 458.1
^-NMRCd -DMSO, 400 MHz): δ 9.30 (1Η, s)， 8.58 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.20 (1H， d)， 7.87 (1H， d), 7.82-7.72 (4H, m), 7.02 (1H, d), 2.52 (3H， s)。 实施例 29: 5-(9-氧代 -10-G- (三 甲基)苯基) -9,10-二氢吡啶并「3.2-ciri.51 -基 )-3-氰基吡啶（化合物 35 ) 的制备
Figure imgf000070_0001
将 2-氯 -10-(3- (三氟曱基）苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 200 mg, 0.532 mmol ) 和 5-氰基吡啶 -3-基硼酸 (95 mg, 0.642 mmol)溶 于 1,4-二氧六环（12 mL), 向该体系中加入四（三苯基磷）钯 (10 mg)、 2 N碳酸钠溶液 (0.9 mL)。 在氮气保护下回流反应 6 h， 将反应混合物冷 却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯甲烷中， 依 次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶柱层析（乙 酸乙酯） 纯化， 得到 186 mg标题化合物， 收率 78.8%。
分子式： C24H12F3N50 分子量： 443.10 盾语（M+H ) : 444.10
^-NMRC^-DMSO, 400 MHz): δ 9.29 (IH, s)， 9.05 (IH, d)， 8.70 (IH, d), 8.57 (IH, d)， 8.44 (1H， d), 8.39 (IH, d)， 7.89-7.74 (5H, m), 7.02 (IH, d)。 实施例 30: 2-(6- (吡咯烷 -1-基)吡啶 -3-基 10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并
3,2-ciri,51萘啶 -9(10H)-酮 （化合物 36 ) 的制备
Figure imgf000070_0002
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮（ 188 mg, 0.50 mmol )和 2- (吡咯 -1-基) -5-(4,4，5，5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -吡啶 (165 mg, 0.602 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3_ (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得 到 198 mg标题化合物， 收率 81.2%。 分子式： C27H2QF3N50 分子量： 487.16 质谱（M+H ) : 488.2
Figure imgf000071_0001
400 MHz): δ 9.13 (1H， s)， 8.36-8.33 (2Η， m)， 8.32 (IH, s)， 8.19 (IH, d), 7.90-7.83 (2H, m)， 7.71 (IH, t), 7.59 (1H， d), 6.95 (1H， d)， 6.85 (1H， dd), 6.21 (IH, d), 3.46-3.38 (4H, m)， 1.99-1.93 (4H, m)。 实施例 31 : 2-Π-甲基 -IH-吡唑 -4-基 10-( - (三氟甲基）苯基）吡啶并 「3.2-cl「l,51萘啶 -9ί10Η)-酮 （化合物 37 ) 的制备
Figure imgf000071_0002
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10Η)-酮（ 188 mg, 0.50 mmol )和 1-曱基 -4-(4,4，5，5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -1H-吡唑（125 mg, 0.60 mmol) 分别替代 2-氯 -10-(3- (三氟甲基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4,4，5,5-四曱基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶 -2-胺， 得 到 163 mg标题化合物， 收率 77.4%。
分子式： C22H14F3N50 分子量： 421.12 质谱（ M+H )： 422.2
^NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 9.12 (1H， s), 8.36-8.28 (2Η, m)， 7.97-7.89 (2H, m)， 7.84 (1H， s)， 7.76 (IH, t)， 7.60 (IH, d), 7.43 (IH, s)， 7.25 (IH, s)， 6.94 (IH, d), 3.79 (3H, s)。 实施例 32 : 2-(6- (甲硫基）吡啶 -3-基 10-G- (三氟甲基）苯基）吡啶并
「3,2-ciri,51萘啶 -9(10H)-酮 （化合物 38 ) 的制备
Figure imgf000071_0003
1. 2- (甲硫基) -5-( -四曱基 -1，3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶的制备
Figure imgf000072_0001
在 1，4-二氧六环（ 20 mL )中依次加入 5-溴 -2- (曱硫基)吡啶（ 326 mg， 1.60 mmol ) 、 双联频哪醇硼酸酯 ( 608 mg, 2.39 mmol ) 、 醋酸钾 ( 402 mg, 4.08 mmol ) 和 [1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯曱烷络合物 ( 35 mg ) , 在氮气保护下于 90Ό搅拌反应 12小时， 将反应混合物冷 却后不经处理直接用于下一步。
2. 2-(6- (曱硫基)吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5] 萘啶 -9(10H)-酮的制备
Figure imgf000072_0002
在冷却的上步反应液（即 2- (曱硫基) -5-(4，4，5,5-四曱基 -1，3,2-二氧 杂戊硼烷 -2-基）吡啶） 中， 加入 2-氯 -10-(3- (三氟甲基）苯基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 300 mg, 0.799 mmol ) 、 四 (三苯基磷）钯 (15 mg)和 2 N碳酸钠溶液 (2.4 mL)。 将该体系在氮气保护下于 90 °C反 应 16 h, 冷却到室温， 过滤， 分出有机层， 将其减压浓缩后溶于二氯 曱烷中， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后经硅胶 柱层析（乙酸乙酯） 纯化， 得到 153 mg标题化合物， 收率 41.3%。
分子式： C24H15F3N4OS 分子量： 464.09 质谱（ M+H )： 465.1 ^-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 9.24 (1Η, s), 8.50 (1H, d), 8.48 (1H, d)， 8.37 (1H, d), 8.34 (1H, d)， 7.90 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.74 (1H， t), 7.64 (1H, d), 7.18-7.09 (2H, m)， 6.99 (1H， d)， 2.56 (3H， s)。 实施例 33: 2-ΠΗ-吡咯并「2.3-bl吡啶 -5-基 )-10-( - (三氟甲基)苯基)吡啶 并「3,2-ciri,51萘啶 -9Π0Η)-酮 （化合物 39 ) 的制备
Figure imgf000073_0001
具体操作与实施例 1 的步骤 4相同， 但以 2-氯 -10-(3- (三氟曱基) 苯基）吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮 ( 150 mg, 0.399 mmol ) 和 5-(4,4，5，5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶 (117 mg, 0.479 mmol) 分别替代 2_氯 -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮和 5-(4,4，5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2- 基)吡啶 -2-胺， 得到 94 mg标题化合物， 收率 51.6%。
分子式： C25H14F3N50 分子量： 457.12 质谱（ M+H )： 458.1 ^-NMRCde-DMSO, 400 MHz): δ 11.83 (1H， s)， 9.21 (1Η, s)， 8.45 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.36 (1H, d)， 8.26 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.78 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.53 (1H, d)， 7.52 (1H, t)， 6.98 (1H, d)， 6.51 (1H, dd)。
II. 本发明化合物的体外酶学及抗肿瘤活性测定
以下通过本发明化合物的体外酶学及抗肿瘤实验进一步阐述本发 明化合物的有益效果， 本发明其它化合物与实验中所例举的本发明化 合物具有相同的有益效果， 但不应将此理解为本发明化合物仅具有下 列有益效果。
实验例 1 本发明化合物的体外酶学抑制活性
测试物
本发明化合物： 自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。 mTOR酶学实验方法
1. 试剂终浓度和化合物配制
1.1 mTOR( 2.5nM )激酶溶液，底物 ULight-4E-BPl peptide 50 nM， ATP 10.8 uM;
1.2 4倍激酶溶液， 2倍底物和 ATP溶液； 1.3 测试化合物 ImM储液 (终浓度 100倍的 DMSO溶液)。
2. 实验步骤
2.1 测试化合物 1 mM, 用 DMSO 4倍梯度稀释,然后用激酶緩沖液 25倍稀释；
2.2 384孔板中每孔加入 2.5 系列稀释的化合物；
2.3 每孔加入 2.5 μ ί 4倍激酶溶液；
2.4 每孔加入 2.5 底物 /ΑΤΡ溶液；
2.5 孵育 60 min;
2.6 Envision读取数据 Lance signal ( 665 nM ) 。
3. 数据处理
%抑制率 = (Lance signal -min)/(max-min) χ 100
其中 "max" 为含酶但不加化合物的 DMSO对照， "min" 为不 加激酶的对照。
输入 GraphPad Prism5.0 作图， 得到曲线及 IC50。
PI3K QC酶学实验方法
1. 试剂终浓度和化合物配制
1.1 ΡΙ3Κ α (1.65ηΜ)激酶溶液， 底物 ΡΙΡ2 50 μ Μ , ΑΤΡ 25 μ Μ;
1.2 4倍激酶溶液， 2倍底物和 ΑΤΡ溶液；
1.3 测试化合物 ImM储液 (终浓度 100倍的 DMSO溶液)。
2. 实验步骤
2.1 测试化合物 1 mM， 用 DMSO 4倍梯度稀释,然后用激酶緩冲液 25倍稀释；
2.2 384孔板中每孔加入 2.5 系列稀释的化合物；
2.3 每孔加入 2.5 μ ί 4倍激酶溶液；
2.4 每孔加入 2.5 L底物 /ATP溶液；
2.5 孵育 60 min;
2.6 Envision读取数据 Lance signal ( 665 nM ) 。
3. 数据处理 %抑制率 = (sample RLU― min)/(max-min) x 100
其中 "max" 为不加激酶的对照， "min" 为含酶不加化合物的 DMSO对照。
输入 GraphPad Prism5.0 作图， 得到曲线及 IC50。
实验结果
见下表 1。
表 1 本发明化合物体外酶学活性 (IC50)
测试物 PI3Ka (nM) mTOR (nM) 化合物 1 3.2 0.87
化合物 13 2.4 0.47
化合物 14 8.8 4.4
化合物 15 6.1 3
化合物 16 58 8.7
化合物 17 45 5.3
化合物 18 3.6 2.6
化合物 19 158 2.3
化合物 20 104 6
化合物 38 17 5
化合物 39 2.5 0.89
实验结论
由表 1可以看出， 本发明化合物体外对 ΡΙ3Κα和 mTOR酶均具有 很好的抑制活性。 实验例 2 本发明化合物的体外细胞学抑制活性
测试物
对照药： Torin-2 , 其结构式见上文 "背景技术" 部分所述， 参照文 献方法 Journal of Medicinal Chemistry (201 1 ), 54(5),
1473-1480 , "Discovery of 9-(6-Aminopyridin-3-yl)-l -(3- (trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][l ,6]naphthyridin-2( 1 H)-o ne (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of cancer" 合成； 以及
本发明化合物： 自制，其化学名称和结构见各化合物的制备实施例。 阳性对照药: 紫杉醇
实验方法
1. 试剂和化合物配制： 配置 PBS， XTT检测工作液， 紫杉醇储液及梯 度稀释溶液， 测试化合物储液及梯度稀释溶液；
2. 细胞培养： 细胞复苏， 传代， 冻存；
3. 细胞铺板：制备细胞悬液，将细胞悬液加入 96孔板每孔 100 μ1，37"Ό，
5% C02细胞培养箱中培养过夜；
4. 药物处理： 将药物加入细胞培养板中， 放入 C02细胞培养箱中培养 72小时；
5. XTT 法检测细胞活力： 加入 XTT工作液， 在 C02细胞培养箱中放 置 2小时， 放入酶标仪中读取 450nm吸光；
6. 数据处理
1 ) %抑制 = (溶剂对照孔读数-化合物孔读数) /(溶剂对照孔读数- 阳性对照药孔读数) X 100%；
2) 输入 GraphPad Prism5.0作图， 得到曲线及 IC50;
实验结果
见下表 2。
本发明化合物体外细胞学活性 (IC50)
测试物 U87MG 细胞 (nM) A549细胞 (nM)
Torin-2 12.4 14.7
化合物 1 8.9 11.9
化合物 7 29.3 一
化合物 13 26.4 ―
化合物 15 12.7 20.2
化合物 39 8.4 6.8 实验结论
由表 2可以看出， 本发明化合物可以有效地抑制 U87MG、 A549 细胞的增殖， 与对照药 Torin-2相比， 活性相当。 实验例 3 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物
雄性 SD大鼠， 每个测试物， 每次给药方式所用大鼠为 3只， 体 重 200-250 go
测试物
对照药： Torin-2, 釆用 5%NMP+40%PEG400+55%灭菌注射用水溶 本发明化合物： 化合物 16采用 5%NMP+60%PEG400+35%灭菌注 射用水溶解， 其余化合物均采用 5%NMP+ 40%PEG400+55%灭菌注射用水溶解。
实验方法
给药 测试物给药方式与剂量见下表 3。
测试物给药方式与剂量
Figure imgf000077_0001
采血 给药前 Oh小时 （药前） 、 给药后 0.083 h、 0.25 h、 0.5 h、 1 h、 2h、 4h、 6h、 8h^24h, 每个时间点采取 100 左右全血， 在 8000rpm的高速离心机中离心 6分钟分离血浆， 血浆于 -80 °C 水箱冻存。
血浆样品分析 采用液液萃取法进行血浆样品处理， 取 20μί血浆， 1500转 /分钟涡旋 10min， 然后 12000转 /分钟离心 5分钟， 取上 清液 400μί于氮气下吹干， 用 200μ 甲醇:水（ 1:1, V/V)复溶； LC-MS/MS分析。
实验结果
见下表 4。
本发明化合物的大鼠 ΡΚ评价结果（给药剂量见表 3)
Figure imgf000078_0001
T1/2代表半衰期
AUClast代表药时曲线下面积
Fy。代表绝对生物利用度 实验结论
由表 4可看出， 无论静脉注射给药或口服给药， 本发明化合物的 AUClast显著高于对照药的 AUClast, 表明本发明化合物具有良好的药代 动力学特性， 成药性优异。

Claims

权 利 要 求
1. 通式 (I)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 它们的立体异构 体或它们的氘代物：
Figure imgf000079_0001
X为 0;
R1为氢， 或者为未被取代或被 1-3个 R8取代的 d.6烷基、 C2.6烯 基、 C2_6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基、 3-14元杂环基、 7-12元 螺环基或 7-12元桥环基；
R2为氢， 或者为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 C1-6烷基、 C2-6烯 基、 C2.6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基、 3-14元杂环基、 7-12元 螺环基或 7-12元桥环基；
R3和 R4各自独立地选自下列一组基团： 氢， 素， 氰基， 氨基， 羟基，磺酰基， -S02C^6烷基， 以及未被取代或被 1-3个选自 1¾素原子、 羟基和 /或羧基的取代基取代的 d.6烷基和（^_6烷氧基；
R5选自下列一组基团： 氢， 氰基， 氨基， 磺酰基， -SOzC^烷基， 以及未被取代或被 1-3个选自 1¾素原子、 羟基和 /或羧基的取代基取代 的 d_6烷基和 C1-6烷氧基；
R6和 R7各自独立地选自下列一组基团： 氢， 羟基， 卤素， 氨基， 以及未被取代或被 1-3个选自 素原子、 羟基和 /或羧基的取代基取代 的 _6烷基和 d_6烷氧基；
R8和 R8'各自独立地选自下列一组基团：
(1) 羟基， 素， 氨基， 氰基， -(CH2)nNRaRb， -(CH2)nC(0)Rc , -(CH2)nS(0)mRc ， -(CH2)nS(0)mNRaRb ， -(CH2)nNRaS(0)mRc , -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb, -(CH2)nOC(0)Rc, -(CH2)nNRaC(0)Rc, 和 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb,
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 卤素和 /或羟基的取代基取代的 d.6 烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基和 c1-6烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 d_6烷基、 C2-8 烯基、 C2-8炔基、 d.6烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Re'、 -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、 _(CH2)nS(0)mRc'、 -(CH2)nS(0)mNRaRb、 _(CH2)nNRaS(0)mRc'、 -(CH2)nOC(0)Rc，、 -(CH2)nNRaC(0)Rc，和 /或 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb的取代基取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基 和 3-14元杂环基；
其中
Ra和 Rb各自独立地选自氢， 或者未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素和 /或氰基的取代基取代的 6烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素、 氰基和 /或三氟曱基的 取代基取代的 d.6烷基或 d-6烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基、 1¾素和 /或氰基的取代基取代 的 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 3-8元单环环烷基或 3-8元单杂环基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0〜4。
2. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其氘代物， 其中
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基、 3-14元杂环基、 7-12元螺环基或 7-12元桥环基；
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 3-14元环烷基、 6-14元芳基 或 3-14元杂环基；
R3和 R4各自独立地选自下列一组基团： 氢， 素， 氰基， 氨基， 羟基， 三氟曱基以及三氟曱氧基； R5为氢， 氰基或氨基；
R6和 R7各自独立地选自下列一组基团： 氢， 羟基， 卤素， 氨基， 以及 C1-6烷基；
R8和 R8'各自独立地选自下列一组基团：
(1) 羟基， 1¾素， 氨基， 氰基， -(CH2)nC(0)Rc，-(CH2)nNRaRb , -(CH2)nS(0)mRc ， -(CH2)nS(0)mNRaRb , -(CH2)nNRaS(0)mRc ， -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb， -(CH2)nOC(0)Rc , -(CH2)nNRaC(0)Rc和 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb，
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 d_6 烷基和 0^6烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟甲基、 卤素、 d_6烷基、 C1-6 烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Rc'、 -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nS(0)mRc' 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc' 、 -(CH2)nOC(0)Rc'、 _(CH2)nNRaC(0)Rc'和 /或 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb的 取代基取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳基和 3-8元单杂环基； 其中
Ra和 Rb各自独立地选自氢， 或者未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素和 /或氰基的取代基取代的 烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 卤素、 氰基和 /或三氟甲基的 取代基取代的 d_6烷基和 C^6烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代 的 烷基或 d.6烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0、 1、 2或 3。
3. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其氘代物， 其中
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳 基或 3-8元单杂环基； R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 3-8元单环环烷基、 6-14元芳 基或 5-10元杂环基；
R3、 R4和 R5各自为氢；
R6和 R7各自独立地为氢或 d_4烷基；
R8选自下列一组基团：
(1) 羟基， 卤素, 氰基， 氨基， 和 -(CH2)nC(0)Rc，
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 1¾素和 /或羟基的取代基取代的 d.4 烷基和 d_4烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 -(CH2)nC(0)Rc'、 -(CH2)nC(0)(CH2)„NRaRb和 /或 _(CH2)nS(0)mRe'的取代基取代的 5-8 元饱和单杂环基；
R8'选自下列一组基团：
(1) 羟基， 1¾素， 氰基， 氨基， -(CH2)nC(0)Re , -(CH2)nNRaRb , -(CH2)nS(0)mRc ， -(CH2)nS(0)mNRaRb , -(CH2)nNRaS(0)mRc ， -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb , -(CH2)nOC(0)Rc , -(CH2)nNRaC(0)Rc和 -(CH2)nNRaC(0)NRaRb,
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 CM 烷基和 CM烷氧基， 以及
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 卤素、 CM烷基、 d_4 烷氧基、 -(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nC(0)Rc'、 -(CH2)nC(0)(CH2)nNRaRb、
-(CH2)nS(0)mRc' 、 -(CH2)nS(0)mNRaRb 、 -(CH2)nNRaS(0)mRc' 、 -(CH2)nOC(0)Rc\ _(CH2)nNRaC(0)Rc'和 /或 _(CH2)nNRaC(0)NRaRb的 取代基取代的 5-8元单杂环基；
Ra和 Rb各自独立地为氢，或未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或卤 素的取代基取代的 d_4烷基；
Re为未被取代或被 1-3个选自羟基、 素和 /或氰基的取代基取代 的 CM烷基或 d_4烷氧基；
Re'为未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或 素的取代基取代的 d.4 烷基或 CM烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0、 1、 2或 3。
4. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其氘代物， 其中
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的 6-10元芳基、 3-8元饱和单杂 环基或 5-6元芳香性单杂环基；
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 6-10元芳基或 5-10元单杂环 基；
R3、 R4和 R5各自为氢；
R6和 R7各自独立地为氢或 CM烷基；
R8为
(1) 羟基， 1¾素， 氰基， 氨基或 -C(0)RE，
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 1¾素和 /或羟基的取代基取代的 CM 烷基或 CM烷氧基， 或者
(3) 未被取代或被 1-3 个选自氰基、 三氟曱基、 1¾素、 -C(0)Re'、 -C(0)(CH2)NNRARB和 /或 -S(0)2RE'的取代基取代的 5-6元饱和单杂环 基；
R8'为
(1) 羟基， 素， 氰基， 氨基， -(CH2)NNRAC(0)RE或- (CH2)NS(0)MRE，
(2) 未被取代或被 1-3个选自氰基、 素和 /或羟基的取代基取代的 CM 烷基或 d.4烷氧基， 或者
(3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 面素、 d-4烷基或 d_4烷氧基取代 的 5-6元单杂环基；
RA和 RB各自独立地为氢，或未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或卤 素的取代基取代的 CM烷基；
RE为未被取代或被 1-3个选自羟基、 1¾素和 /或氰基的取代基取代 的 d_4烷基或 CM烷氧基； RE'为未被取代或被 1-3个选自羟基和 /或 I¾素的取代基取代的 CM 烷基或 CM烷氧基；
m为 0、 1或 2; 以及
n为 0、 1、 2或 3。
5. 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其氘代物， 其中
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的苯基、 萘基或 5-6元饱和单杂 环基；
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪 基、 吡嗪基、 吡唑基、 咪唑基、 吡咯基、 哺唑基、 异哺唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吲唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲哚基、 吡咯并吡啶、 二氢 吡咯并吡淀或吡唑并吡 ff定基；
R6和 R7各自独立地为氢或曱基；
R8为
(1) 氨基或 -C(0)Re, Re为未被取代或羟基或面素取代的 d.4烷基，
(2) 未被取代或者被氰基或 1-3个氟取代的 CM烷基或 d_4烷氧基， 或 者
(3) 未被取代或者被氰基或三氟曱基取代的哌嗪基或哌啶基；
R8'为
(1) 羟基， 卤素， 氨基， 氰基， -NHC(0)Re或 -S(0)mRc， 其中 m为 0或 2, Rc为 d.4烷基，
(2) 未被取代或被羟基或 1-3个氟取代的 d.4烷基或 d_4烷氧基， 或者
(3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 1¾素、 CM烷基或 CM烷氧基取代 的吡啶基、 哌啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡。秦基、 哌嗪基、 吡唑基、 咪 唑基、 吡咯基、 吡咯烷基或吗啉基。
6. 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其氘代物， 其中
R1为未被取代或被 1-3个 R8取代的 6-10元芳基或 5-6元单杂环基， 其中 R8为（1) 氨基或 -C(0)RE， RE为未被取代或羟基或卤素取代的 CM 烷基， （2) 未被取代或者被氰基或 1-3个 素取代的 d_4烷基或 d.4烷 氧基，或者 (3) 未被取代或者被氰基或三氟曱基取代的 5-6元单杂环基； 和 /或
R2为未被取代或被 1-3个 R8'取代的 6-10元芳基、 5-6元部分饱和 单杂环基、 5-6元芳香性单杂环基或 9-10元稠杂环基，其中 R8'为（1)羟 基， 素， 氨基， 氰基， -NHC(0)Re或 -S(0)mRe， 其中 m为 0、 1或 2， RE为 CM烷基， （2) 未被取代或被羟基或 1-3个 素取代的 d_4烷基或 CL4烷氧基， 或者 (3) 未被取代或被氰基、 三氟曱基、 素、 CM烷基 或 CM烷氧基取代的 5-6元单杂环基。
7. 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其氘代物， 其中
R1为未被取代或被 1-2个 R8取代的苯基、 哌啶基或哌嗪基； R2为未被取代或被 1-2个 R8'取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪 基、 吡嗪基、 吡唑基、 咪唑基、 吡咯基、 哺唑基、 异11恶唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吡咯并吡啶、 二氢吡咯并吡啶或吲哚 基；
R8为
(1) 氨基或 -C(0)R°， RE为未被取代或被羟基取代的 CM烷基，
(2) 未被取代或者被氰基或三个氟取代的 CM烷基， 或者
(3) 未被取代或者被氰基或三氟曱基取代的哌嗪基或哌啶基；
R8'为
(1) 卤素， 氨基， 氰基， -NHC(0)Rc或 -S(0)mRc, 其中 m为 0或 2， Rc
(2) 未被取代或者被羟基或三个氟取代的 d.4烷基或 CM烷氧基，或者
(3) 未被取代或被 CM烷基取代的哌嗪基、 吡唑基、 哌啶基、 吗啉 基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡咯基或吡咯烷基。
8. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异 构体或其氘代物， 所述化合物选自：
2-(6-氨基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(腿)-酮，
2-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基)吡啶 并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
(R)-2-(6-氨基吡啶 -3-基) -10-(1-(2-羟基丙酰基）哌啶 -4-基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮，
(R)-10-(l-(2-羟基丙酰基)哌啶 -4-基) -2-(6-曱氧基吡啶 -3-基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-曱基 -2-(4-(9-氧代 -2- (喹啉 -3-基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -10(9H)- 基)苯基)丙腈，
2-(6-氨基吡啶 -3-基) -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(4-(2-(6-氨基吡啶 -3-基) -9-氧代吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -10(9H)- 基)苯基) -2-曱基丙腈，
2-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘 啶 -9(10H)-酮，
2-(喹啉 -3-基 )-10-(3-(三氟甲基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l ,5]萘啶 -9(丽)-酮，
10-(4-(哌嗪 -1-基）-3-(三氟曱基）苯基）-2-(喹啉 -3-基）吡啶并
[3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
(R)-10-(l-(2-羟基丙酰基）哌啶 -4-基 )-2-(喹啉 -3-基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(4-(2-(6-曱氧基吡啶 -3-基 )-9-氧代吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-曱基丙腈，
2-(2-氨基嘧啶 -5-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(腿)-酮，
2-(2-甲氧基嘧啶 -5-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘 啶 -9(10H)-酮，
N-(5-(9-氧代 -10-(3- (三氟曱基）苯基) -9，10-二氢吡啶并 [3,2-c][l，5] 萘啶 -2-基)吡啶 -2-基）乙酰胺，
5-(9-氧代 -10-(3- (三氟曱基)苯基) -9,10-二氢吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -2-基) -2-氰基吡啶，
2-( 1 H-吡咯并 [2,3-b]吡啶 -3-基） - 10-(3-(三氟曱基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(6- (羟曱基)吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5] 萘啶 -9(10H)-酮，
2-(6-(4-曱基哌嗪 -1-基)吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基）苯基)吡啶并
[3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(6-(1Η-吡唑 -1-基）吡啶 -3-基） -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(4-(2-(2-曱氧基嘧啶 -5-基 )-9-氧代吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -10(9H)-基)苯基) -2-甲基丙腈，
2-(6- (曱基磺酰基）吡啶 -3-基） -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘 啶 -9(10H)-酮，
2-(6-吗啉代吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟甲基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l，5]萘 啶 -9(10H)-酮，
2-(5-曱氧基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5]萘 啶 -9(10H)-酮，
2-(2-曱氧基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(匪)-酮，
10-(3-(三氟曱基）苯基）-2-(6-(三氟甲基）吡啶 -3-基）吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(6-曱基吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(腿)-酮，
2-(3,5-二甲基异11恶唑 -4-基）-10-(3-(三氟曱基）苯基）吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(5-氟吡啶 -3-基) -10-(3_ (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3,2_c][l ,5]萘啶 -9(匪)-酮，
10-(3- (三氟曱基)苯基 -2-(5- (三氟曱基)吡啶 -3-基)吡啶并 [3，2-c][l，5] 萘啶 -9(10H)-酮，
2- (1-甲基 -1H-吡唑 -5-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5] 萘啶 -9(10H)-酮，
2-(噻唑 -5-基 )-10-(3-(三氟曱基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶
-9(腿)-酮，
3-甲基 -5-(9-氧代 -10-(3-(三氟曱基）苯基 )-9,10-二氢吡啶并 [3,2-c][l，5 ]萘啶 -2-基) _2_氰基吡啶，
5-(9-氧代 -10-(3- (三氟曱基)苯基) -9,10-二氢吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -2-基) -3-氰基吡啶，
2-(6- (吡咯烷 -1-基）吡啶 -3-基） -10-(3- (三氟曱基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l,5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(1-曱基 -1H-吡唑 -4-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l，5] 萘啶 -9(10H)-酮，
2-(6- (曱硫基)吡啶 -3-基) -10-(3- (三氟曱基)苯基)吡啶并 [3,2-c][l,5] 萘啶 -9(1 OH)-酮，
2-( 1 H-吡咯并 [2,3-b]吡啶 -5-基） - 10-(3-(三氟曱基）苯基）吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-(6- (曱基磺酰基)吡啶 -3-基) -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基） 吡啶并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
(R)-10-(l-(2-羟基丙酰基)哌啶 -4-基) -2-(6- (甲基磺酰基)吡啶 -3-基） 吡啶并 [3,2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
2-曱基 -2-(4-(2-(6-(甲基磺酰基）吡啶 -3-基 )-9-氧代吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -10(9H)-基)苯基)丙腈，
N-(5-(9-氧代 -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基) -9,10-二氢吡啶 并 [3 ,2-c] [ 1，5 ]萘啶 _2_基)吡啶 _2_基）乙酰胺，
(R)-N-(5-(10-(l-(2-羟基丙酰基)哌啶 -4-基) -9-氧代 -9,10-二氢吡啶 并 [3 ,2-c] [ 1，5 ]萘啶 -2-基)吡啶 -2-基）乙酰胺，
N-(5 -( 10-(4-(2-氰基丙基 -2-基）苯基）-9-氧代 -9, 10-二氢吡啶并 [3,2-c][l ,5 ]萘啶 -2-基)吡啶 -2-基）乙酰胺，
5-(9-氧代 -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基) -9,10-二氢吡啶并 [3，2-c] [ 1 ,5 ]萘啶 -2-基) -2-氰基吡啶 ,
(R)-(5-(10-(l-(2-羟基丙酰基)哌啶 _4_基) -9-氧代 -9,10-二氢吡啶并
[3,2-c][l，5]萘啶 -2-基) -2-氰基吡啶，
5-(10-(4-(2-氰基丙基 -2-基）苯基 )-9-氧代 -9,10-二氢吡啶并 [3,2-c][l,5]萘啶 -2-基) -2-氰基吡啶，
2-(6- (甲硫基)吡啶 -3-基) -10-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基)苯基)吡啶 并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮，
(R)-10-(l-(2-羟基丙酰基)哌啶 -4-基) -2-(6- (甲硫基)吡啶 -3-基)吡啶 并 [3，2-c][l，5]萘啶 -9(10H)-酮， 和
2-曱基 -2-(4-(2-(6- (曱硫基)吡啶 -3-基) -9-氧代吡啶并 [3，2-c][l,5]萘 啶 -10(9H)-基)苯基)丙腈。
9、 含有权利要求 1 ~ 8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的 盐、 其立体异构体或其氘代物的药物组合物。
10.如权利要求 9 所述的组合物， 还包括一种或多种抗肿瘤剂和 / 或免疫抑制剂， 所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢物， 选自卡培 他滨、 吉西他滨、 培美曲塞二钠； 为生长因子抑制剂， 选自帕唑帕尼、 伊马替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 吉非替尼、 凡德他尼； 为抗体， 选 自赫赛汀、 贝伐单抗； 为有丝分裂抑制剂， 选自紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星； 为抗肿瘤激素类， 选自来曲唑、 他莫西芬、 氟 维司群、 氟他胺、 曲普瑞林； 为烷化剂类， 选自环磷酰胺、 氮芥、 马 法兰、 瘤可宁、 卡莫司汀； 为金属铂类， 选自卡铂、 顺铂、 奥沙利铂； 为拓朴异构酶抑制剂， 选自拓朴特肯喜树碱、 拓朴替康、 依立替康； 为免疫抑制类， 选自依维莫司、 西罗莫司、 特癌适； 为嘌呤类似物， 选自 6-巯基嘌呤、 6-硫鸟嘌呤、 硫唑嘌呤； 为抗生素类， 选自菌素 D、 柔红霉素、 阿霉素、 米托蒽醌、 争光霉素、 普卡霉素； 为铂配合物， 选自顺铂、 卡波铂； 为肾上腺皮质抑制剂类， 选自氨鲁米特。
11. 含有权利要求 1 ~ 8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的 盐、 其立体异构体或其氘代物与一种或多种药用载体的药物制剂， 为 临床上或药学上可接受的任一剂型。
12. 权利要求 1 ~ 8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 用途。
13. 治疗增殖性疾病的方法， 包括给予有需要的对象有效量的权 利要求 1 ~ 8任一项所述的通式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐、 其立 体异构体或其氘代物或者含有所述通式 (I)化合物、 其药学上可接受的 盐、 其立体异构体或其氘代物的药物组合物的步骤。
14.如权利要求 12所述的用途或权利要求 13所述的方法， 其中所 述增殖性疾病为癌症或非癌性增殖性疾病， 所述癌症选自脑瘤、 肺癌、 非小细胞性肺癌、 鳞状上皮细胞、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 结直肠癌、 肝癌、 肾癌、 食管腺癌、 食管鳞状细胞癌、 实体瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 神经 胶质瘤、 多形性胶质母细胞瘤、 胶质肉瘤、 前列腺癌、 曱状腺癌、 雌 性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 组织细胞淋巴瘤、 神经纤维瘤病、 骨 癌、 皮肤癌、 脑癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤、 胶质瘤、 胶 质母细胞瘤、 星形细胞瘤、 神经母细胞瘤、 肉瘤； 所述非癌性增殖性 疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
15. 权利要求 1的通式 (I)化合物， 即下式
Figure imgf000091_0001
中间体 3 式 （ I ) 其中 R R2、 R R4、 R5、 R6和 R7如前文所定义， Hal1 , Hal2和 Hal3 代表卤素， 各自独立地选自 F、 Cl、 Br和 I， 且 Hal1 , Hal2和 Hal3可以 相同或不同； Alk代表低级烷基； "酸酐" 为有机酸肝；
1. 中间体 1的制备
使原料 1和原料 2于醇类有机溶剂中在碱存在下加热回流反应至 原料消失， 得中间体 1 ;
2. 中间体 2'的制备
使中间体 1在醇类有机溶剂中与还原剂进行反应，减压除去溶剂， 向反应混合物中加入水， 用！ ¾化烃类有机溶剂进行萃取， 将有机相浓 缩， 向其中加入氧化剂， 搅拌反应， 得中间体 2，；
3. 中间 2的制备
在氮气保护下， 将中间体 2，与格氏试剂 R6-Mg-Hal3反应， 然后氧 化， 得中间体 2;
4. 中间体 3的制备
方法 1 :在密封容器中，使中间体 2和原料 3于醇类有机溶剂中在 无机碱存在下于 110-180°C进行反应， 得中间体 3; 或者
方法 2: 将中间体 2溶于非质子极性有机溶剂与原料 3，中， 在微 波反应器中反应至原料消失， 得中间体 3;
以及
5. 式 (I)化合物的制备
将中间体 3和原料 4溶于有机溶剂中， 使之在催化剂和碱存在下 在氮气保护下回流反应， 得式 (I)化合物；
必要时， 可对需要保护的官能团进行保护， 此后通过常规方法脱 去保护基团。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015049369A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Universitaet Basel Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors
CN105121442A (zh) * 2013-03-28 2015-12-02 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和/或mTOR抑制剂的前药
US10988472B2 (en) 2016-10-13 2021-04-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN114641471A (zh) * 2019-10-18 2022-06-17 Fmc公司 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法
KR20220084092A (ko) * 2019-10-18 2022-06-21 에프엠씨 코포레이션 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법
TW202241860A (zh) * 2021-01-29 2022-11-01 美商富曼西公司 用於製備５－溴－２－（３－氯－吡啶－２－基）－２ｈ－吡唑－３－甲酸之方法
CN115304600B (zh) * 2022-09-29 2023-01-13 北京鑫开元医药科技有限公司 mTOR抑制剂、制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009125809A1 (ja) * 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2010038165A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2010044885A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
CN103373997B (zh) * 2012-04-21 2015-07-15 通化济达医药有限公司 含有锌结合基的吡啶并萘啶类HDAC和mTOR抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009125809A1 (ja) * 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2010038165A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, no. 5, 2011, pages 1473 - 1480
See also references of EP2719697A4

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105121442A (zh) * 2013-03-28 2015-12-02 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和/或mTOR抑制剂的前药
CN105121442B (zh) * 2013-03-28 2017-05-17 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和/或mTOR抑制剂的前药
WO2015049369A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Universitaet Basel Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors
CN105593231A (zh) * 2013-10-04 2016-05-18 巴塞尔大学 构象限制的PI3K和mTOR抑制剂
KR20160067946A (ko) * 2013-10-04 2016-06-14 우니베르시태트 바젤 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제
JP2016531947A (ja) * 2013-10-04 2016-10-13 ウニヴェルズィテート バーゼル 配座固定されたＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤
US9556203B2 (en) 2013-10-04 2017-01-31 Piqur Therapeutics Ag Conformationally restricted P13K and mTOR inhibitors
AU2014331049B2 (en) * 2013-10-04 2018-03-29 Torqur Ag Conformationally restricted PI3K and mTOR inhibitors
RU2669696C2 (ru) * 2013-10-04 2018-10-15 Университет Базель КОНФОРМАЦИОННО ОГРАНИЧЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3K И mTOR
KR102369925B1 (ko) 2013-10-04 2022-03-03 우니베르시태트 바젤 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제
US10988472B2 (en) 2016-10-13 2021-04-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite
US11753408B2 (en) 2016-10-13 2023-09-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite

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