JP2016027059A - ピリドナフチリジン型PI3KおよびmTOR二重阻害薬ならびにその調製および使用 - Google Patents
ピリドナフチリジン型PI3KおよびmTOR二重阻害薬ならびにその調製および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016027059A JP2016027059A JP2015200367A JP2015200367A JP2016027059A JP 2016027059 A JP2016027059 A JP 2016027059A JP 2015200367 A JP2015200367 A JP 2015200367A JP 2015200367 A JP2015200367 A JP 2015200367A JP 2016027059 A JP2016027059 A JP 2016027059A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- substituted
- unsubstituted
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 11
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 100
- JZKJGYBMTGSLJH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,5]naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC3=CC=CN=C3N=C21 JZKJGYBMTGSLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- -1 pyridonaphthyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 155
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 152
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 144
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 113
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 103
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 75
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 25
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 17
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JKWQHCSGMTWRIQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=N1 JKWQHCSGMTWRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQPULWHRZZBIB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 YLQPULWHRZZBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFPITLPDOWDWQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 VFPITLPDOWDWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOVMMVRNGUGVDC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 LOVMMVRNGUGVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIYBJQJBTAHQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 IIYBJQJBTAHQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMWMWUCHTNDTCA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 OMWMWUCHTNDTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJCKUPULSGLVOU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(CO)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 QJCKUPULSGLVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGYHNAYMNFVBCB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-10H-pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C(=NC3=C4NC(=O)C=CC4=CN=C3C=2)C=2C=C(C=NC=2)C(F)(F)F)=C1 WGYHNAYMNFVBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- IAYJVBVENDPLDU-UHFFFAOYSA-N 10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=O)=C1 IAYJVBVENDPLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCJYVFFVGYOKAL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-5-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2SC=NC=2)=O)=C1 KCJYVFFVGYOKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKIXXNQCBRYSLK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrazol-4-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 YKIXXNQCBRYSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPCKVNVMFOEFML-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 GPCKVNVMFOEFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQUKXCCPEQKOMR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 QQUKXCCPEQKOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNESENMNJJPFAR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrazol-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 VNESENMNJJPFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXURALWUJBNSJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 AXURALWUJBNSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEKXQZMRDCHAKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoropyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC1=CN=CC(C=2N=C3C=4N(C=5C=C(C=CC=5)C(F)(F)F)C(=O)C=CC=4C=NC3=CC=2)=C1 AEKXQZMRDCHAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZGLDBQSFMTBHO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxypyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2N=C3C=4N(C=5C=C(C=CC=5)C(F)(F)F)C(=O)C=CC=4C=NC3=CC=2)=C1 TZGLDBQSFMTBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMPDRCUIOMIWIG-CQSZACIVSA-N 2-(6-aminopyridin-3-yl)-10-[1-[(2r)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](O)C)CCC1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(N)=CC=3)=CC=C1N=C2 CMPDRCUIOMIWIG-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- MCZUGDVGFWCFPW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylpyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 MCZUGDVGFWCFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZIAJIRKDBWZBI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=O)=C1 SZIAJIRKDBWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULLPMWGNFFGUNH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=NC(=CC=2)N2CCCC2)=O)=C1 ULLPMWGNFFGUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMEXNYVCYSPOBI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-oxopyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-10-yl]phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(N)=CC=3)=CC=C1N=C2 LMEXNYVCYSPOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVZYYYZPSDRLKU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-(9-oxo-2-quinolin-3-ylpyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-10-yl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)=CC=C1N=C2 FVZYYYZPSDRLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKLBJBZRYRGFTP-UHFFFAOYSA-N 5-[9-oxo-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=NC(=CC=2)C#N)=O)=C1 FKLBJBZRYRGFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKJQDZJENKVQPR-UHFFFAOYSA-N 5-[9-oxo-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=C(C=NC=2)C#N)=O)=C1 SKJQDZJENKVQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 claims description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 claims description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 2
- RUJMYIZCSOZNIS-OAHLLOKOSA-N 10-[1-[(2r)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C4CCN(CC4)C(=O)[C@@H](C)O)C(=O)C=C2)C3=N1 RUJMYIZCSOZNIS-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- OZBAQIQFXNXVRM-OAHLLOKOSA-N 10-[1-[(2r)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-2-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C4CCN(CC4)C(=O)[C@@H](C)O)C(=O)C=C2)C3=N1 OZBAQIQFXNXVRM-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- MUDANORHSZNCBE-OAHLLOKOSA-N 10-[1-[(2r)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-2-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](O)C)CCC1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=C1N=C2 MUDANORHSZNCBE-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- MZODBHSZHJRUHQ-QGZVFWFLSA-N 10-[1-[(2r)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-2-quinolin-3-ylpyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](O)C)CCC1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)=CC=C1N=C2 MZODBHSZHJRUHQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- KQFFTZBUZJMNJK-UHFFFAOYSA-N 10-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-quinolin-3-ylpyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)=CC=C1N1CCNCC1 KQFFTZBUZJMNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFWDHJVOLZZXNV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C3=CC=CN=C3NC=2)=O)=C1 CFWDHJVOLZZXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWLROCFDLJFTJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=O)=C1 JWLROCFDLJFTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTWNVZKKUCOPHR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-3-yl)-10-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 QTWNVZKKUCOPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQAWZMDBPBVPSR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridin-3-yl)-10-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 IQAWZMDBPBVPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVBKJSYRNCFBPV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)-10-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 IVBKJSYRNCFBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SADCFKPECZSBIB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)-10-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=NC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 SADCFKPECZSBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSTAZHRCOIERQV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-9-oxopyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-10-yl]phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=CC(=CC=4)C(C)(C)C#N)C(=O)C=C2)C3=N1 DSTAZHRCOIERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLBRNPAYPDSHGT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-9-oxopyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-10-yl]phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=CC(=CC=4)C(C)(C)C#N)C(=O)C=C2)C3=N1 LLBRNPAYPDSHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCXUAOHQTLMWLE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C=2N=C3C=4N(C=5C=C(C=CC=5)C(F)(F)F)C(=O)C=CC=4C=NC3=CC=2)C=N1 CCXUAOHQTLMWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSRNKPDCYLNMJA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)-9-oxopyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-10-yl]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=C1N=C2 LSRNKPDCYLNMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSSKXTBPQUIZGX-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-3-yl-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)=C1 MSSKXTBPQUIZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQHUXEXXJVZBRB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[9-oxo-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C)=CC(C=2N=C3C=4N(C=5C=C(C=CC=5)C(F)(F)F)C(=O)C=CC=4C=NC3=CC=2)=C1 AQHUXEXXJVZBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPIOIIWHNUKTAU-OAHLLOKOSA-N 5-[10-[1-[(2r)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-9-oxopyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](O)C)CCC1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(=CC=3)C#N)=CC=C1N=C2 IPIOIIWHNUKTAU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- XIFNGEUUCNUXDJ-UHFFFAOYSA-N 5-[10-[4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-9-oxopyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(=CC=3)C#N)=CC=C1N=C2 XIFNGEUUCNUXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWELJEUBVUTLQL-UHFFFAOYSA-N 5-[9-oxo-10-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(=CC=C2N=C3)C=2C=NC(=CC=2)C#N)=O)=CC=C1N1CCNCC1 LWELJEUBVUTLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQCVMCSXKNEHRW-OAHLLOKOSA-N n-[5-[10-[1-[(2r)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-9-oxopyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](O)C)CCC1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(NC(C)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 VQCVMCSXKNEHRW-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- ZAUOZRYNBIXATC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[10-[4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-9-oxopyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=CC(=CC=4)C(C)(C)C#N)C(=O)C=C2)C3=N1 ZAUOZRYNBIXATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJYZYVZNLZULII-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-oxo-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 QJYZYVZNLZULII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUCQOMMTFDEWJE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-oxo-10-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-h][1,5]naphthyridin-2-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=N1 FUCQOMMTFDEWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 abstract description 21
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 abstract description 21
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- SYUQWSNVSDDMJV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C=CC3=C2C2=NC(Cl)=CC=C2N=C3)=O)=C1 SYUQWSNVSDDMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 16
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 13
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- GUXXEUUYCAYESJ-UHFFFAOYSA-N torin 2 Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)C=C2)C3=C1 GUXXEUUYCAYESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)N=C1 YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- REIFLNCQFIRISX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloro-9-oxopyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-10-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(Cl)=CC=C1N=C2 REIFLNCQFIRISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 0 CC1(C)O*(c(cn2)ccc2S(C)(=O)=O)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)O*(c(cn2)ccc2S(C)(=O)=O)OC1(C)C 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IEMYKIJFCCTLTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 IEMYKIJFCCTLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 4
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBUSMIXLPSYHJN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(6-chloro-3-formyl-1,5-naphthyridin-4-yl)amino]phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1NC1=C(C=O)C=NC2=CC=C(Cl)N=C12 FBUSMIXLPSYHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFBYLVDSPYTKPR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=N1 CFBYLVDSPYTKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCSRDURIJKLHSD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1,5-naphthyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C3=NC(Cl)=CC=C3N=CC=2C=O)=C1 QCSRDURIJKLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N PIP[3'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1C(O)C(O)C(O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C1O UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMRHAZARKSZMCF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C=N1 QMRHAZARKSZMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- KVQXFNGVIIPCSX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=N1 KVQXFNGVIIPCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIOCSZQPCXKQSK-UHFFFAOYSA-N 10H-pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(=O)C=C3)C3=CN=C21 WIOCSZQPCXKQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOZHXDLZEWNXDG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-chloro-3-(hydroxymethyl)-1,5-naphthyridin-4-yl]amino]phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1NC1=C(CO)C=NC2=CC=C(Cl)N=C12 UOZHXDLZEWNXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZKBDXPXVCJLSS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SZKBDXPXVCJLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCUZUURDIKSGEK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)N=C1 SCUZUURDIKSGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIWNUNKQDKRSSS-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2N=CC=C2)N=C1 UIWNUNKQDKRSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFZDWNHGQKQVIG-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=CC(C(F)(F)F)=C1 LFZDWNHGQKQVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(Br)=C1 HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQSMPPQBXULOMO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HQSMPPQBXULOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSHOBXANACYJY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylsulfonylpyridine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 QUSHOBXANACYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAZVSSMAJOIOOI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-pyrazol-1-ylpyridine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1N=CC=C1 AAZVSSMAJOIOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPCLLVYLWXIIBW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1C#N YPCLLVYLWXIIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKHFIHJTIAMLV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N(CC1)CCN1C(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(C(C=C1)=O)C(C2=N3)=C1C=NC2=CC=C3Cl Chemical compound CC(C)(C)N(CC1)CCN1C(C=C1)=C(C(F)(F)F)C=C1N(C(C=C1)=O)C(C2=N3)=C1C=NC2=CC=C3Cl FDKHFIHJTIAMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFCRCZYNRQHVDP-UHFFFAOYSA-N [5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CO)N=C1 XFCRCZYNRQHVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- RULDIDYCDOHYQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC(Cl)=NC2=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RULDIDYCDOHYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDBNRIOHJYIMQP-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-[4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)anilino]-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C2C=CC(Cl)=NC2=C1NC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BDBNRIOHJYIMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWPTBAHVWJMEY-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 YCWPTBAHVWJMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NQXCZVNNMNFGIZ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-3-yl)oxyboronic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1OB(O)O NQXCZVNNMNFGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSGPBBZFIMDGG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)oxyboronic acid Chemical compound COC1=NC=C(OB(O)O)C=N1 ZJSGPBBZFIMDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N (4e)-hexa-1,4-diene Chemical compound C\C=C\CC=C PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- RUCZFWMEACWFER-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=N1 RUCZFWMEACWFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(F)=C1 FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGBZUFXPUKICR-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC1=CC=C(OB(O)O)C=N1 FXGBZUFXPUKICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPLEXCKTVSBRC-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)oxyboronic acid Chemical compound N1=CC(OB(O)O)=CC=C1N1CCOCC1 HRPLEXCKTVSBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006061 1,2-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004160 1,3-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001556 1-Phosphatidylinositol 4-Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010029190 1-Phosphatidylinositol 4-Kinase Proteins 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006073 1-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORZMFCBLJNTLFZ-UHFFFAOYSA-N 10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound O=C1C=CC=2C=NC3=CC=CN=C3C2N1C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ORZMFCBLJNTLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LIMXEVCFAUTBCK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1Br LIMXEVCFAUTBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDPOGVDHHJTDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 VXDPOGVDHHJTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZQDBCCAAGPMKY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-3-yl)-10-(4-tert-butylphenyl)pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=NC(C=3C=NC(N)=CC=3)=CC=C1N=C2 NZQDBCCAAGPMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUSTFLXUGYLMS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-9H-pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridine Chemical compound N1(N=CC=C1)C1=CC=C(C=N1)C=1N=C2C3=C(C=NC2=CC1)C=CCN3C3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F NKUSTFLXUGYLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMULIXIFGIJFO-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-bromopyridin-3-yl)amino]-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound C1(CC(=O)OC(NC=2C=NC(=CC=2)Br)O1)=O UEMULIXIFGIJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXYRRSXTDVSFN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-9H-pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridine Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=N1)C=1N=C2C3=C(C=NC2=CC1)C=CCN3C3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F MHXYRRSXTDVSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1 HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IEFBTHROULVUAH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(Cl)N=C1 IEFBTHROULVUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006071 3,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006072 3,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJAKASJCJZKET-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CN=C1N FSJAKASJCJZKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- KIBWFUYXZWQNSV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-10H-pyrido[3,2-c][1,5]naphthyridin-9-one Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C=CC=C1)C1=CN=C2C3=C(C=NC2=C1)C=CC(N3)=O KIBWFUYXZWQNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HENXUFOAGXNWKH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=CN=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HENXUFOAGXNWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCKSTCCYPIANAN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-cyanopropan-2-yl)anilino]-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(CC#N)C1=CC=CC=C1NC2=C3C(=NC=C2C(=O)O)C=CC=N3 QCKSTCCYPIANAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006047 4-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODYWLZYOVWNCGN-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-thiazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=CS1 ODYWLZYOVWNCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXAMYZTYZLSCC-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(NC=C2)C2=C1 UOXAMYZTYZLSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTBQKLZPOYJFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C#N)N=C1 IXTBQKLZPOYJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)N=C1 BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=C1 XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MLTFZHAVZZWYTJ-UHFFFAOYSA-N Brc(cc1)cnc1N1NCC=C1 Chemical compound Brc(cc1)cnc1N1NCC=C1 MLTFZHAVZZWYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLZXAOSHFJMUDO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C)(C)OBc1cc(C(F)(F)F)cnc1)O Chemical compound CC(C)(C(C)(C)OBc1cc(C(F)(F)F)cnc1)O WLZXAOSHFJMUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDFFFRSPUWHIM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)N1C(C=CC=2C=NC3=CC=C(N=C3C21)C=2C=NC1=CC=CC=C1C2)=O Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)N1C(C=CC=2C=NC3=CC=C(N=C3C21)C=2C=NC1=CC=CC=C1C2)=O DLDFFFRSPUWHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQPSWVNPXXQJJB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C=1N=C2C3=C(C=NC2=CC1)C=CC(N3C3=CC=C(C=C3)C(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C=1N=C2C3=C(C=NC2=CC1)C=CC(N3C3=CC=C(C=C3)C(C)(C)C)=O AQPSWVNPXXQJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGABUKZQFSMGGY-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=C(C=N1)C=1N=C2C3=C(C=NC2=CC1)C=CC(N3C3=CC=C(C=C3)C(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=NC=C(C=N1)C=1N=C2C3=C(C=NC2=CC1)C=CC(N3C3=CC=C(C=C3)C(C)(C)C)=O MGABUKZQFSMGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- FDSJQADIUKXTSN-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)anilino]-6-chloro-1,5-naphthyridin-3-yl]methanol Chemical compound C(C)(C)(C)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(N=C12)Cl)CO)C(F)(F)F FDSJQADIUKXTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYZHRBUCWJGUSN-UHFFFAOYSA-N [6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 PYZHRBUCWJGUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDVOFLNSOWXHME-UHFFFAOYSA-K calcium;potassium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].[Ca+2].[O-]C([O-])=O IDVOFLNSOWXHME-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CFFGMUHEHPCPPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-4-oxo-1H-1,5-naphthyridine-3-carboxylate ethyl 4,6-dichloro-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cnc2ccc(Cl)nc2c1Cl.CCOC(=O)c1c[nH]c2ccc(Br)nc2c1=O CFFGMUHEHPCPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QROKOTBWFZITJZ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=N1 QROKOTBWFZITJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-diene Chemical compound C=CCC=C QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N piperylene Natural products CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NVAZYEGEYOBDGY-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-yloxyboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OB(O)O)=CN=C21 NVAZYEGEYOBDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940127072 targeted antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FWSVXYOMGFESAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FWSVXYOMGFESAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQPVPBYELLURV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F PYQPVPBYELLURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】PI3KおよびmTOR二重阻害性、良好な活性、高い選択性、および良好な薬物動態特性を有する化合物を提供する。
【解決手段】本発明は、PI3K/mTOR二重阻害活性を有する一般式(I)によって表されるピリドナフチリジン化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物に関し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびXは本明細書で定義された通りである。本発明はさらに、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および医薬製剤、ならびに増殖性疾患の治療および/または予防における前記化合物の使用および増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における前記化合物の使用に関する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、PI3K/mTOR二重阻害活性を有する一般式(I)によって表されるピリドナフチリジン化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物に関し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびXは本明細書で定義された通りである。本発明はさらに、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および医薬製剤、ならびに増殖性疾患の治療および/または予防における前記化合物の使用および増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における前記化合物の使用に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、PI3KおよびmTOR二重阻害薬効果を有するピリドナフチリジン化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物;前記化合物、医薬組成物および前記化合物を含む医薬製剤の調製方法、ならびに増殖性疾患の治療および/または予防における前記化合物の使用ならびに増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における前記化合物の使用に関する。
腫瘍は、多様な腫瘍形成因子下で生物体内に形成される新生物であり、細胞の遺伝物質中に変化をもたらし、異常な遺伝子発現および細胞の異常な増殖をもたらす。腫瘍細胞は、正常な成長調整機能を失い、自動的なまたは比較的に自動的な成長能力を有する。腫瘍形成因子が消滅した場合でも腫瘍細胞は、成長を続け、人体の大量の栄養物質を消費することができる。腫瘍の発見および治療が速やかでない場合、腫瘍細胞はまた、全身の多様な場所に移行して成長および伝播し、多数の毒素を放出する場合があり、マランシス(maransis)、貧血、器官の機能障害およびヒトの死さえももたらす。
腫瘍を治療するための療法には、主として、以下の3種の態様:すなわち、医薬療法、外科療法および放射線療法が含まれる。外科療法および放射線療法が腫瘍を完全に除去することは困難であり、外科療法および放射線療法は、中後期段階の患者に対してほとんど機能しないので、したがって、医薬療法が、腫瘍治療で益々重要になってくる。従来からの抗新生物薬は、正常な組織の細胞と腫瘍細胞を区別できないので、重篤な副作用がもたらされる。標的薬物は、特異な標的として癌細胞を狙い、腫瘍を正確に標的とすることができ、したがって、治療水準を大きく改善し、副作用の比率を低減する。例えば、標的薬物は、後期段階大腸癌のメジアン生存時間を66.7%、後期段階乳癌の治療有効割合を71.3%上昇させることができる。
多数の製薬会社が標的抗新生物薬の研究開発を加速させ、併せて市場においてこの種の抗新生物薬に対して強い要求が存在するので、分子標的薬物は、世界の抗新生物薬市場で最速成長分野になった。PI3K経路は、ヒト腫瘍細胞が最も頻繁に変化を受ける場所であるので、細胞の増殖、活性化、およびシグナルの増幅をもたらす恐れがある。ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3K)およびラパマイシン(mTOR)の哺乳類標的は、PI3Kシグナル伝達経路に対する最も重要なキナーゼである。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3K)は、脂質キナーゼファミリーのメンバーであり、ホスファチジルイノシトールの3位リン酸化を介してホスファチジルイノシトール3-リン酸(PIP3)を生成して細胞代謝および成長を調整することができる。この種の第二のメッセンジャーPIP3によってP13Kと下流エフェクター(詳細には、AKt)が合体して対になることが可能になり、メンブラン動員およびリン酸化、細胞増殖および活性化がもたらされる。したがって、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの阻害によってPI3K経路が影響を受け、したがって癌細胞の増殖および活性化が阻害される場合がある。
mTORは、細胞質中に存在するセリン/トレオニンタンパク質キナーゼであり、ホスホイノシチドキナーゼ依存性タンパク質キナーゼファミリーに属し、2種の複合体、すなわち、mTORC1(ラパマイシンに対する標的点)およびmTORC2(ラパマイシンによって阻害されない)の形態で生物体内に存在する。mTORは、細胞シグナルトランスデューサーである。mTORは、腫瘍細胞の栄養剤および成長因子に対する応答を調整し、血管内皮成長因子に対する効果を介して腫瘍に対する血液供給を制御する。mTOR阻害薬は、腫瘍細胞を飢餓状態にし、mTORを阻害することができるため、腫瘍体積を減少させる。
現在、PI3KおよびmTOR二重阻害薬においていくつかの薬物の開発が存在する。しかし、こうした化合物の大部分は、薬効が不十分であり、この種の化合物は、医薬市場に上市されなかった。Journal of Medicinal Chemistry (2011)、54(5)、1473〜1480頁、「Discovery of 9-(6-Aminopyridin- 3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of Rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of Cancer」には、Torin2という名称の化合物が開示され、in vivo薬物動態についての研究結果が報告されている。
Journal of Medicinal Chemistry (2011)、54(5)、1473〜1480頁、「Discovery of 9-(6-Aminopyridin- 3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of cancer」
要約すれば、抗新生物薬に対する現在の研究で、PI3KおよびmTOR二重阻害性、良好な活性、高い選択性、および良好な薬物動態特性を有する化合物を探索することが盛んである。
本発明者らは、良好な抗新生物効果を有する薬物の開発において、PI3KおよびmTOR二重阻害性を有する1連のピリドナフチリジン化合物を見出した。
かくして、本発明は、一般式(I)によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を提供する:
[式中、XはOであり;
R1は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R2は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R5は、水素、シアノ、アミノ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R8およびR8'は、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RC、および-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC1〜6アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜14員ヘテロシクリル
からなる群から選択される
(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、3〜8員単環シクロアルキルまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0〜4である。)]。
R1は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R2は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R5は、水素、シアノ、アミノ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R8およびR8'は、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RC、および-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC1〜6アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜14員ヘテロシクリル
からなる群から選択される
(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、3〜8員単環シクロアルキルまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0〜4である。)]。
本発明はまた、一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬製剤を提供する。
本発明はまた、増殖性疾患を治療するための医薬として、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物、ならびに一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物、ならびに一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物の、増殖性疾患を治療するための医薬を製造するおける使用を提供する。
本発明はまた、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物、または一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供する。
本発明はまた、一般式(I)、すなわち、以下の式
の化合物を調製する方法であって、
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、本明細書で既に定義した通りであり、Hal1、Hal2およびHal3はハロゲンを表し、そのハロゲンは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され、Hal1、Hal2およびHal3は同一であっても異なっていてもよく;Alkは、低級アルキル、例えば、「C1〜6アルキル」、好ましくは、「C1〜4アルキル」、より好ましくは、エチルを表し;「無水物」は、好ましくは、有機酸無水物、例えば、限定されないが、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、好ましくは、酢酸無水物から選択される。]
以下のステップ:すなわち
(1)出発物質1および出発物質2を加熱下で反応させて、出発物質が消失して中間体1が生成するまで塩基の存在下アルコール有機溶媒中で還流するという中間体1を調製するステップと、
(2)中間体1をアルコール有機溶媒中で還元剤と反応させ、溶媒を減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、ハロゲン化炭化水素有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮し、それに酸化剤を添加し、撹拌して反応させ、中間体2'をを得るという中間体2'を調製するステップと、
(3)窒素保護中で、中間体2’とグリニャール試薬R6-Mg-Hal3を反応させ、次いで酸化して中間体2を得るという中間体2を調製するステップと、
(4)方法1では、密封容器内で中間体2と出発物質3を温度110〜180℃、有機塩基の存在下アルコール有機溶媒中で反応させて中間体3を得る、また方法2では、中間体2を非プロトン性極性有機溶媒および出発物質3'に溶解し、出発物質が消失するまで反応をマイクロウエーブ反応器で実施して中間体3を得るという中間体3を調製するステップと、
(5)中間体3および出発物質4を有機溶媒に溶解し、生成混合物を窒素保護雰囲気中、触媒および塩基の存在下還流下で反応させて式(I)の化合物を得るという式(I)の化合物を調製するステップとを含み、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノなど保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる方法を提供する。
以下のステップ:すなわち
(1)出発物質1および出発物質2を加熱下で反応させて、出発物質が消失して中間体1が生成するまで塩基の存在下アルコール有機溶媒中で還流するという中間体1を調製するステップと、
(2)中間体1をアルコール有機溶媒中で還元剤と反応させ、溶媒を減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、ハロゲン化炭化水素有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮し、それに酸化剤を添加し、撹拌して反応させ、中間体2'をを得るという中間体2'を調製するステップと、
(3)窒素保護中で、中間体2’とグリニャール試薬R6-Mg-Hal3を反応させ、次いで酸化して中間体2を得るという中間体2を調製するステップと、
(4)方法1では、密封容器内で中間体2と出発物質3を温度110〜180℃、有機塩基の存在下アルコール有機溶媒中で反応させて中間体3を得る、また方法2では、中間体2を非プロトン性極性有機溶媒および出発物質3'に溶解し、出発物質が消失するまで反応をマイクロウエーブ反応器で実施して中間体3を得るという中間体3を調製するステップと、
(5)中間体3および出発物質4を有機溶媒に溶解し、生成混合物を窒素保護雰囲気中、触媒および塩基の存在下還流下で反応させて式(I)の化合物を得るという式(I)の化合物を調製するステップとを含み、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノなど保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる方法を提供する。
上記の調製方法において、前記「アルコール有機溶媒」は、例えば、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノールなど、好ましくは、エタノール、t-ブタノールから選択され;
前記「有機溶媒」は、前記「アルコール有機溶媒」、「芳香族炭化水素有機溶媒」またはその混合物から選択され、前記「芳香族炭化水素有機溶媒」には、限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくは、トルエンであり;
前記「ハロゲン化用炭化水素有機溶媒」は、例えば、限定されないが、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロメタン、ジクロルメタンなど、好ましくは、ジクロルメタンから選択され;
前記「塩基」には、有機塩基および無機塩基が含まれ、好ましくは、無機塩基である;前記無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから選択され;前記有機塩基には、限定されないが、例えば、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ナトリウムエトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが含まれ;
前記「非プロトン性極性有機溶媒」は、例えば、限定されないが、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど、好ましくは、N,N-ジメチルアセトアミドから選択され;
前記「還元剤」は、好ましくは、金属水素化物であり、例えば、限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなど、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムから選択され;
前記「酸化剤」は、変動原子価元素を含む高原子価化合物であり、例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二酸化マンガン、塩化第二鉄など、好ましくは、二酸化マンガンから選択され;
前記「触媒」は、例えば、限定されないが、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、金属水素化物触媒など、好ましくは、Pd/C、塩化パラジウム、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)などのパラジウム触媒から選択される。
前記「有機溶媒」は、前記「アルコール有機溶媒」、「芳香族炭化水素有機溶媒」またはその混合物から選択され、前記「芳香族炭化水素有機溶媒」には、限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくは、トルエンであり;
前記「ハロゲン化用炭化水素有機溶媒」は、例えば、限定されないが、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロメタン、ジクロルメタンなど、好ましくは、ジクロルメタンから選択され;
前記「塩基」には、有機塩基および無機塩基が含まれ、好ましくは、無機塩基である;前記無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから選択され;前記有機塩基には、限定されないが、例えば、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ナトリウムエトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが含まれ;
前記「非プロトン性極性有機溶媒」は、例えば、限定されないが、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど、好ましくは、N,N-ジメチルアセトアミドから選択され;
前記「還元剤」は、好ましくは、金属水素化物であり、例えば、限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなど、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムから選択され;
前記「酸化剤」は、変動原子価元素を含む高原子価化合物であり、例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二酸化マンガン、塩化第二鉄など、好ましくは、二酸化マンガンから選択され;
前記「触媒」は、例えば、限定されないが、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、金属水素化物触媒など、好ましくは、Pd/C、塩化パラジウム、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)などのパラジウム触媒から選択される。
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり、R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり、式中、R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nC(O)RCおよび-(CH2)nS(O)m[式中、RCが、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシルである]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは-(CH2)nS(O)mRCから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルからなる群から選択され、RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nC(O)RCおよび-(CH2)nS(O)m[式中、RCが、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシルである]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは-(CH2)nS(O)mRCから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルからなる群から選択され、RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリールまたは3〜8員飽和単環ヘテロシクリルまたは5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルであり、
R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノおよび-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシルである]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC'および/もしくは-S(O)2RC'[RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルである]から選択される1〜3個の置換基で置換されている、5〜6員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択される。
R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノおよび-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシルである]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC'および/もしくは-S(O)2RC'[RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルである]から選択される1〜3個の置換基で置換されている、5〜6員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択される。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリールまたは5〜6員単環ヘテロシクリルであり、R8は、(1)アミノまたは-C(O)RC[RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ナフチルまたは5〜6員飽和単環ヘテロシクリルであり、R8は、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜2個のR8で置換されている、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、R8は、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されている、C1〜2アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜2アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されている、C1〜2アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜2アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、
R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、ならびに
(3)置換基で置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換されている3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。
R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、ならびに
(3)置換基で置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換されている3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜14員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり;
R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。
R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルであり、R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC[式中、Raは、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり、RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、mは0、1または2であり、nは0、1、2または3である]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、5〜6員単環ヘテロシクリル
である。
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC[式中、Raは、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり、RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、mは0、1または2であり、nは0、1、2または3である]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、5〜6員単環ヘテロシクリル
である。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり、R8'が、(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは、0、1または2であり、RCは、C1〜4アルキルである]、(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルであり、R8'は、(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0、1または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはピラゾロピリジニルであり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、であるピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニルである。
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、であるピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニルである。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜2個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはインドリルであり、
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニルである。
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニルである。
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ならびに置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択される。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R3およびR4が、それぞれ、水素である。
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R5が、水素、シアノ、アミノ、あるいは置換されていないまたはヒドロキシ、カルボキシルもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルである。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R5が、水素である。
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R6およびR7が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ならびに置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択される。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルである。
本発明の一般式(I)の化合物の別の好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
R5が、水素、シアノまたはアミノであり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8およびR8'が、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、
(3)置換基で置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換されている3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
R5が、水素、シアノまたはアミノであり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8およびR8'が、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、
(3)置換基で置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換されている3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
本発明の一般式(I)の化合物の別の好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ、水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり、
R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、および-(CH2)nC(O)RC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは-(CH2)nS(O)mRC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員飽和単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ、水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり、
R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、および-(CH2)nC(O)RC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは-(CH2)nS(O)mRC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員飽和単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリール、3〜8員飽和単環ヘテロシクリルまたは5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり、
R8が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは-C(O)RC、
(2)置換されていないまたは両方がシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC', -C(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくはS(O)2RC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜6員飽和単環ヘテロシクリル
であり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルであり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキル
であり、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリール、3〜8員飽和単環ヘテロシクリルまたは5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり、
R8が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは-C(O)RC、
(2)置換されていないまたは両方がシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC', -C(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくはS(O)2RC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜6員飽和単環ヘテロシクリル
であり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルであり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキル
であり、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ナフチルまたは5〜8員飽和単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはピラゾロピリジニルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニルである。
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ナフチルまたは5〜8員飽和単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはピラゾロピリジニルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニルである。
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、
R1が、置換されていないまたは1〜2個のR8で置換されている、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜2個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはインドリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されているC1〜4アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり;
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニルである。
R1が、置換されていないまたは1〜2個のR8で置換されている、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜2個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはインドリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されているC1〜4アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり;
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニルである。
本発明の好ましい化合物には、以下の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物が含まれる:
本発明では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本発明では、「C1〜6アルキル」という用語は、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、例えば、「C1〜4アルキル」、「C2〜5アルキル」、「C1〜3アルキル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、2-メチルプロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,2-ジメチルプロピルなどが含まれる。
本発明では、「C2〜6アルケニル」という用語は、炭素原子2〜6個と二重結合とを含む直鎖、分枝鎖または環式ヒドロカルボニルを意味し、例えば、「C2〜4アルケニル」、「C2〜5アルケニル」、「C2〜3アルケニル」、C3〜6シクロアルケニルなどが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエン、1,3-ペンタジエン、1,4-ペンタジエン、1,4-ヘキサジエンなどが含まれる。前記「C3〜6シクロアルケニル」の例には、限定されないが、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、1,3-シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、1,4-シクロヘキサジエニルなどが含まれる。
本発明では、「C2〜6アルキニル」という用語は、炭素原子2〜6個と三重結合とを含む直鎖、または分枝鎖ヒドロカルボニルを意味し、例えば、「C2〜4アルキニル」、「C2〜5アルキニル」、「C2〜3アルキニル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニルなどが含まれる。
本発明では、「C1〜6アルコキシ」という用語は、「C1〜6アルキル-O-」を意味し、C1〜6アルキルは本明細書で既に定義した通りであり、例えば、「C1〜4アルコキシル」、「C2〜5アルコキシル」、「C1〜3アルコキシル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオ-ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。
本発明では、「3〜14員シクロアルキル」という用語は、炭素原子3〜14個を含むシクロアルキルを意味し、例えば、「3〜12員シクロアルキル」、「5〜10員シクロアルキル」、「3〜8員シクロアルキル」、「3〜6員シクロアルキル」、「5〜8員シクロアルキル」などが含まれ、また「3〜8員単環シクロアルキル」および「6〜14員縮合シクロアルキル」も含まれる。
前記「3〜8員単環シクロアルキル」は、炭素原子3〜8個を含むモノシクロアルキルを意味し、例えば、「3〜6員単環シクロアルキル」、「5〜8員単環シクロアルキル」、「5〜6員単環シクロアルキル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニルなどが含まれる;前記3〜8員単環シクロアルキルはまた、限定されないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキサニルを含めてのC1〜6アルキルでさらに置換することもできる。
前記「6〜14員縮合シクロアルキル」は、縮合シクロアルキル基を意味し、2個の隣接炭素原子の相互共有を介して前記縮合環内の2種以上の環状構造によって形成され、例えば、「6〜12員縮合シクロアルキル」、「8〜12員縮合シクロアルキル」、「7〜10員縮合シクロアルキル」などが含まれる;その例には、限定されないが、ジシクロ[3.1.0]ヘキシル、ジシクロ[4.1.0]ヘプチル、ジシクロ[2.2.0]ヘキシル、ジシクロ[3.2.0]ヘプチル、ジシクロ[4.2.0]オクチル、オクタヒドロ-1H-インデニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロフェナントレニルなどが含まれる。
本発明では、「6〜14員アリール」という用語は、炭素原子6〜14個を含む芳香族基を意味し、例えば、「6〜10員アリール」などが含まれ、また、「6〜8員単環アリール」および「8〜14員縮合アリール」も含まれる。
前記「6〜8員単環アリール」には、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエンイルなどが含まれる。
前記「8〜14員縮合アリール」は、縮合環基を意味し、炭素原子8〜14個を有し、2個の隣接炭素原子の相互共有を介して2種以上の環状構造によって形成され、その中の少なくとも1個の環が芳香族である。すべての環が芳香族環である10〜14員縮合アリール、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどが含まれ、また環の一部が芳香族環である8〜14員縮合アリール、例えば、ベンゼン縮合3〜8員単環シクロアルキル、ベンゼン縮合C3〜6シクロアルケニルなども含まれる。その具体的な例には、限定されないが、例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどが含まれる。
本発明では、「7〜12員架橋環基」は、環原子7〜12個を含む脂肪族環式炭化水素基を意味し、2個の間接結合原子を共有する任意の2個の環を介して形成され、前記環原子のすべてが炭素原子であってもよく、また前記環原子がN、OおよびSなどから選択される少なくとも1種のヘテロ原子を含んでもよい。前記「7〜12員架橋環基」には、「7〜12員飽和架橋環基」および「7〜12員不飽和架橋環基」が含まれる。
前記「7〜12員飽和架橋環基」は、架橋環基中のすべての環が飽和環基である環状基を意味し、例えば、「7〜10員飽和架橋環基」、「7〜8員飽和架橋環基」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、以下の架橋環基:
などが含まれる;好ましくは、7〜8員飽和架橋環基である。
前記「7〜12員不飽和架橋環基」は、少なくとも1個の環が不飽和である環状基を意味し、例えば、「7〜10員不飽和架橋環基」および「7〜8員不飽和架橋環基」などが含まれる。その具体的な例には、限定されないが、例えば、以下の架橋環基:
などが含まれる;好ましくは、「7〜8員不飽和架橋環基」である。
本発明では、「7〜12員スピロ環基」という用語は、少なくとも2個の環が原子1個を共有して形成する、環原子7〜12個を有する脂肪族環式炭化水素基を意味する;環原子のすべてが炭素原子であってもよく、また環原子がN、OおよびSなどから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでもよい;例えば、「7〜11員スピロ環基」、「8〜11員スピロ環基」、「9〜10員スピロ環基」などが含まれ、また「7〜12員飽和スピロ環基」および「7〜12員不飽和スピロ環基」も含まれる。
前記「7〜12員飽和スピロ環基」は、前記スピロ環基中のすべての環が飽和環であることを意味する;例えば、「7〜11員飽和スピロ環基」、「8〜11員飽和スピロ環基」、「9〜10員飽和スピロ環基」などが含まれる;その具体的な例として、限定されないが、例えば、以下のスピロ環基:
などが含まれる。
前記「7〜12員不飽和スピロ環基」は、前記スピロ環基中の少なくとも1個の環が不飽和環であることを意味し、例えば、「7〜11員不飽和スピロ環基」、「8〜11員不飽和スピロ環基」、「9〜10員不飽和スピロ環基」などが含まれる;その具体的な例として、限定されないが、例えば、以下のスピロ環基:
などが含まれる。
本発明では、「3〜14員ヘテロシクリル」は、環原子3〜14個を含む(少なくとも1個のヘテロ原子を含む)環基を意味し、例えば、「3〜8員ヘテロシクリル」、「4〜12員ヘテロシクリル」、「5〜10員ヘテロシクリル」、「5〜8員ヘテロシクリル」、「5〜6員ヘテロシクリル」などが含まれ、また「3〜8員単環ヘテロシクリル」および「6〜14員縮合ヘテロシクリル」も含まれ、前記ヘテロ原子は、N、O、Sなどから選択される。
前記「3〜8員単環ヘテロシクリル」は、環原子3〜8個を含む(少なくとも1個のヘテロ原子を含む)単環ヘテロシクリルを意味し、例えば、「5〜8員単環ヘテロシクリル」、「5〜6員単環ヘテロシクリル」などが含まれ、また「5〜8員芳香族単環ヘテロシクリル」、「3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリル」および「3〜8員飽和単環ヘテロシクリル」も含まれる。
前記「5〜8員芳香族単環ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む芳香族環状基を意味し、例えば、「5〜6員芳香族単環ヘテロシクリル」、「5〜7員芳香族単環ヘテロシクリル」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、オキジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1,4-ジオキシニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,2-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、4H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4,5-テトラジニル、オキセピニル、チエピニル、アゼピニル, 1,3-ジアゼピニル、アゾシニルなどが含まれる。
前記「3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリル」は、二重結合を含む単環ヘテロシクリルを意味し、例えば、「5〜8員部分飽和単環ヘテロシクリル」、「5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、2,5-ジヒドロチエニル、4,5-ジヒドロピラゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジニルなどが含まれる。
前記「3〜8員飽和単環ヘテロシクリル」は、すべての結合が飽和している単環ヘテロシクリルを意味し、例えば、「5〜8員飽和単環ヘテロシクリル」、「5〜6員飽和単環ヘテロシクリル」、「3〜6員飽和単環ヘテロシクリル」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジチアニル、モルホリニル、ピペラジニルなどが含まれる。
前記「6〜14員縮合ヘテロシクリル」は、環原子6〜14個を含み(少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、相互に2個の隣接原子を共有する2種以上の環構造を介する結合によって形成される縮合ヘテロシクリルを意味し、例えば、「8〜12員縮合ヘテロシクリル」、「7〜10員縮合ヘテロシクリル」、「9〜10員縮合ヘテロシクリル」、「9〜12員縮合ヘテロシクリル」などが含まれ、また「8〜14員芳香族縮合ヘテロシクリル」、「6〜14員部分飽和縮合ヘテロシクリル」および「6〜14員飽和縮合ヘテロシクリル」も含まれる。
前記「8〜14員芳香族縮合ヘテロシクリル」は、すべての環が芳香族環である縮合ヘテロシクリルを意味し、「8〜12員芳香族縮合ヘテロシクリル」、「9〜10員芳香族縮合ヘテロシクリル」、「10〜14員芳香族縮合ヘテロシクリル」などが含まれ、例えば、ベンゼンを5〜8員芳香族単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される縮合ヘテロシクリル、5〜8員芳香族単環ヘテロシクリルを5〜8員芳香族単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される縮合ヘテロシクリルなどが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピラゾリル、ピリドピロリル、ピリミジノピラゾリル、ピリミジノピロリル、ピリダジノピラゾリル、ピリダジノピロリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニルなどが含まれる。
前記「6〜14員部分飽和縮合ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の部分飽和環または芳香族環、例えば、ベンゼンを3〜8員部分飽和単環ヘテロ環と縮合することによって形成される基、3〜8員部分飽和単環ヘテロ環を3〜8員飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基、3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルを3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基など、3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルを3〜8員単環シクロアルキルと縮合することによって形成される基、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルを3〜8員単環シクロアルキルと縮合することによって形成される基、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルを3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基などを含む縮合ヘテロシクリルを意味する;その具体的な例には、限定されないが、例えば、1,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、イソインドリニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[3,4-C]ピロリル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリダジニル、テトラヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロピロロピリダジニルなどが含まれる。
前記「6〜14員飽和縮合ヘテロシクリル」は、すべての環が飽和している縮合ヘテロシクリル、例えば、3〜8員飽和単環ヘテロシクリルを3〜8員飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基、3〜8員飽和単環シクロアルキルを3〜8員飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基などを意味する;その具体的な例には、限定されないが、例えば、シクロブタン縮合テトラヒドロピロリル、シクロペンタン縮合テトラヒドロピロリル、アゼチジン縮合イミダゾリジニルなどが含まれる。
本発明の一般式(I)の化合物の調製方法の一実施形態では、R6=Hである一般式(I)の化合物は、例えば、以下のスキーム:
に例示されている具体的な方法にしたがって調製することができ、
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は、本明細書で既に定義した通りであり、Hal1およびHal2はハロゲンを表し、そのハロゲンは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され、Hal1およびHal2は同一であっても異なっていてもよく、Alkは、低級アルキル、例えば、「C1〜6アルキル」、好ましくは、「C1〜4アルキル」、より好ましくは、エチルを表し、「無水物」は、好ましくは、有機酸無水物であり、例えば、限定されないが、酢酸無水物、プロピオン酸無水物から選択され、好ましくは、酢酸無水物である;
1.中間体1の調整
出発物質1および出発物質2をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなど、好ましくは、エタノールおよびt-ブタノールが含まれる)に溶解する。体系に塩基(塩基には、有機塩基および無機塩基、好ましくは、無機塩基が含まれ、無機塩基には、限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなど、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる)を添加する。加熱還流下で、出発物質が消失するまで撹拌して反応させ、中間体1を得る;
2.中間体2'の調製
中間体1をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどが含まれる)に添加する。混合物に還元剤(好ましくは、金属水素化物であり、金属水素化物には、限定されないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどが含まれる)を添加して還元反応を実施する。溶媒を減圧下で除去する。水を生成残渣に添加する。生成混合物をハロゲン化用炭化水素有機溶媒(ハロゲン化炭化水素有機溶媒には、限定されないが、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロメタンまたはジクロルメタンなどが含まれる)で抽出する。有機相を中性乾燥剤(中性乾燥剤は、例えば、限定されないが、無水硫酸カルシウム、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムなど、好ましくは、無水硫酸ナトリウムから選択される)で乾燥し、濃縮する。生成濃縮液体に、バッチで酸化剤(酸化剤は、例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二酸化マンガンまたは塩化第二鉄などから選択される)を添加する。反応を撹拌下で実施して、中間体2'を得る;
3.中間体3'の調製
方法1:中間体2'および出発物質3をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒は、例えば、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどから選択される)に溶解した溶液に密封容器中で無機塩基(無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどから選択される)を添加する。温度130〜160℃で反応させ、中間体3を得る;あるいは、
方法2:中間体2'を非プロトン性極性有機溶媒(非プロトン性極性有機溶媒は、例えば、限定されないが、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどから選択される)および出発物質3'に溶解する。出発物質が消失するまでマイクロウエーブ反応器内で反応させ、中間体3を得る;および
4.式(I')の調製
中間体3'および出発物質4を有機溶媒[「アルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどが含まれる)」、「芳香族炭化水素有機溶媒(芳香族炭化水素有機溶媒には、限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが含まれる)」またはその混合物から選択される]に溶解する。反応系に触媒(触媒は、例えば、限定されないが、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒または金属水素化物触媒などから選択される)溶液および塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなど)を添加する。生成混合物を窒素保護雰囲気中、還流下で反応させて式(I)の化合物を得る;
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノなど、保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる。
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は、本明細書で既に定義した通りであり、Hal1およびHal2はハロゲンを表し、そのハロゲンは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され、Hal1およびHal2は同一であっても異なっていてもよく、Alkは、低級アルキル、例えば、「C1〜6アルキル」、好ましくは、「C1〜4アルキル」、より好ましくは、エチルを表し、「無水物」は、好ましくは、有機酸無水物であり、例えば、限定されないが、酢酸無水物、プロピオン酸無水物から選択され、好ましくは、酢酸無水物である;
1.中間体1の調整
出発物質1および出発物質2をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなど、好ましくは、エタノールおよびt-ブタノールが含まれる)に溶解する。体系に塩基(塩基には、有機塩基および無機塩基、好ましくは、無機塩基が含まれ、無機塩基には、限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなど、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる)を添加する。加熱還流下で、出発物質が消失するまで撹拌して反応させ、中間体1を得る;
2.中間体2'の調製
中間体1をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどが含まれる)に添加する。混合物に還元剤(好ましくは、金属水素化物であり、金属水素化物には、限定されないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどが含まれる)を添加して還元反応を実施する。溶媒を減圧下で除去する。水を生成残渣に添加する。生成混合物をハロゲン化用炭化水素有機溶媒(ハロゲン化炭化水素有機溶媒には、限定されないが、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロメタンまたはジクロルメタンなどが含まれる)で抽出する。有機相を中性乾燥剤(中性乾燥剤は、例えば、限定されないが、無水硫酸カルシウム、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムなど、好ましくは、無水硫酸ナトリウムから選択される)で乾燥し、濃縮する。生成濃縮液体に、バッチで酸化剤(酸化剤は、例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二酸化マンガンまたは塩化第二鉄などから選択される)を添加する。反応を撹拌下で実施して、中間体2'を得る;
3.中間体3'の調製
方法1:中間体2'および出発物質3をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒は、例えば、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどから選択される)に溶解した溶液に密封容器中で無機塩基(無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどから選択される)を添加する。温度130〜160℃で反応させ、中間体3を得る;あるいは、
方法2:中間体2'を非プロトン性極性有機溶媒(非プロトン性極性有機溶媒は、例えば、限定されないが、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどから選択される)および出発物質3'に溶解する。出発物質が消失するまでマイクロウエーブ反応器内で反応させ、中間体3を得る;および
4.式(I')の調製
中間体3'および出発物質4を有機溶媒[「アルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどが含まれる)」、「芳香族炭化水素有機溶媒(芳香族炭化水素有機溶媒には、限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが含まれる)」またはその混合物から選択される]に溶解する。反応系に触媒(触媒は、例えば、限定されないが、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒または金属水素化物触媒などから選択される)溶液および塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなど)を添加する。生成混合物を窒素保護雰囲気中、還流下で反応させて式(I)の化合物を得る;
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノなど、保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる。
本発明の一般式(I)の化合物の「薬学的に許容される塩」は、Na、Kなどのアルカリ金属と一緒に形成される塩、Ca、Mgなどのアルカリ土類金属と一緒に形成される塩、アンモニウム塩、および窒素含有有機塩基(前記有機塩基には、限定されないが、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-ベンゼンエチルアミン、1-ジフェニルヒドロキシメチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどが含まれる)と一緒に形成される塩を含めての、一般式(I)の化合物中に存在する酸性官能基(例えば、-COOH、-OH、SO3Hなど)と適切な無機または有機カチオン性イオン(塩基)とから形成される塩;ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸と一緒に形成される塩、酒石酸、ギ酸、酢酸、乳酸、クエン酸、三塩化酢酸、三フッ化酢酸などの有機カルボン酸と一緒に形成される塩、メシル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トシル酸、ナプシレートナプシレート(napsylatenapsylate)などのスルホン酸と一緒に形成される塩を含めての一般式(I)の化合物中に存在する塩基性官能基(例えば、-NH2など)と適切な無機または有機アニオン性イオン(酸)とから形成される塩を意味する。
本発明の一般式(I)の化合物の「立体異性体」は、不斉炭素原子または炭素-炭素二重結合が、一般式(I)の化合物中に存在する場合に生ずるすべての可能な立体異性体を意味し、すべてが本発明の範囲内に入る光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、シス/トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマーおよびその混合物が含まれる。
本発明は、一般式(I)の化合物の「重水素化物」を含み、化合物中の水素原子が部分的にまたは全体的に重水素同位体(Dとして標識される)で置き換えられた重水素化合物もまた本発明の範囲に入る。
本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、立体異性体および重水素化物は、例えば、経口的に、非経口的に(静脈内に、筋肉内に、皮下にまたは直腸になど)、肺に、局所的に哺乳類、例えば、ヒトに投与することができる。本発明の化合物の1日の投与量は、約20mg〜500mg、好ましくは、50〜300mgの範囲であってよい。
本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体は、合わせてそれを必要とする患者に経口、非経口投与するための薬学的に許容される医薬製剤を形成することができる。
経口投与のために、本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物は、従来の充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および/または賦形剤などと混合して錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの従来の固体製剤;または経口溶液剤、経口懸濁液剤、シロップ剤などの経口液体製剤に製剤化することができる。非経口投与のために、本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物は、注射溶液剤、滅菌注射粉末および濃縮注射溶液剤を含めての注射用製剤に製剤化することができる。注射用製剤を調製するために、医薬生成における従来の方法を使用することができる。注射用製剤を調製するために、薬物の性質に応じて、添加剤を任意に添加することができる。添加剤には、浸透圧調整剤、pH値調整剤、可溶化剤、充填剤、抗酸化剤、静菌剤、乳化剤、懸濁化剤などが含まれる。
本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物は、増殖性疾患を治療および/または予防するために使用することができ、1種または複数の他の治療剤、詳細には、抗新生物剤および/または免疫抑制剤と組み合わせて投与または使用することができる。前記抗新生物剤および/または前記免疫抑制剤は、限定されないが、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド二ナトリウムを含めての代謝拮抗物質;限定されないが、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフチナート、バンデタニブを含めての成長因子阻害薬;限定されないが、ヘルセプチン、ベバシズマブを含めての抗体;限定されないが、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンを含めての分裂阻害薬;限定されないが、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルトアミド、トリプトレリンを含めての抗腫瘍性ホルモン;限定されないが、シクロホスフアミド、クロルメチン、メルファラン、クロランブシル、カルムスチンを含めてのアルキル化剤;限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含めての金属白金類;限定されないが、トポテカンカンプトテシン、トポテカン、イリノテカンプトを含めてのトポイソメラーゼ阻害薬;限定されないが、エベロリムス、シロリムス、トリセルを含めての免疫抑制剤;限定されないが、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アザチオプリンを含めてのプリン類似体;限定されないが、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシンを含めての抗生物質;限定されないが、シスプラチン、カルボプラチンを含めての白金錯体;限定されないが、アミノグルテチミドなどを含めての副腎皮質阻害薬から選択される。組み合わせて投与または使用されるすべての成分は、単一製剤の形態でまたは分割製剤の組合せで同時に、または続けてかつ別々に投与することができる。
本発明はまた、増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造での一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物の使用を含む。
前記増殖性疾患には、癌および非癌増殖性疾患が含まれる。前記癌は、脳腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭部および頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠細胞腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫などから選択され、前記非癌性増殖性疾患は、例えば、皮膚または前立腺良性増殖などから選択される。
本発明の化合物は、優れた抗新生物効果、増殖性疾患に対する良好な治療効果、および良好な薬物動態特性を有するPI3KおよびmTOR二重阻害薬であることが実験によって実際に示されている。
具体的な実施形態
以降、本発明は、以下の具体的な実施例によって詳細にさらに例示される。本発明の範囲は以下の実施例によって限定されるものではないことが理解されよう。
以降、本発明は、以下の具体的な実施例によって詳細にさらに例示される。本発明の範囲は以下の実施例によって限定されるものではないことが理解されよう。
I.本発明の化合物の調製実施例
(I)エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(出発物質)の調製
これを国際公開第2010/038165 A1号に開示の方法にしたがって以下のように調製した:
1. 6-ブロモピリジン-3-アミンの調製
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(64g、0.317mol)/エタノール溶液(1L)にFe粉末(88g、1.571mmol)、濃塩酸(61mL)および水(287mL)を順次添加した混合物を還流下で5時間反応させた。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液でpH≒7〜8に調整し、再濾過した。生成濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、収率74.4%で淡黄色固体として標題化合物40.5gを生成した。
2. ジエチル2-((6-ブロモピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロネートの調製
6-ブロモピリジン-3-アミン(74g、0.43mol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(100mL)をエタノール(680mL)に添加した。5時間加熱還流した。反応混合物を冷却した。固体を分離し、吸引濾過した。生成固体を石油エーテルで洗浄して収率85.2%で淡黄色固体として標題化合物125.4gを生成した。
3. エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
沸騰ジフェニルエテル(214mL)にジエチル(2-((6-ブロモピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロネート(40g、0.117mol)をバッチで5分かけて添加した。混合物を加熱して45分間還流した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)は、出発物質の消失を示した。反応混合物を冷却し、石油エーテル中に注いだ。固体を分別し、吸引濾過して収率71.2%で黄土色固体として標題化合物24.6gを生成した。
4. エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(49.8g、0.168mmol)およびN,N-ジメチルアミン(8mL)をオキシ塩化リン(400mL)に添加した。混合物を加熱して3時間還流した。反応混合物を冷却した。オキシ塩化リンを減圧下の蒸発によって除去した。生成残渣を氷-水混合物中に注いだ。生成混合物を重炭酸ナトリウム溶液でpH≒8に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製して収率44.5%で淡黄色固体として標題化合物20.2gを生成した。
(I)エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(出発物質)の調製
これを国際公開第2010/038165 A1号に開示の方法にしたがって以下のように調製した:
1. 6-ブロモピリジン-3-アミンの調製
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(64g、0.317mol)/エタノール溶液(1L)にFe粉末(88g、1.571mmol)、濃塩酸(61mL)および水(287mL)を順次添加した混合物を還流下で5時間反応させた。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液でpH≒7〜8に調整し、再濾過した。生成濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、収率74.4%で淡黄色固体として標題化合物40.5gを生成した。
2. ジエチル2-((6-ブロモピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロネートの調製
6-ブロモピリジン-3-アミン(74g、0.43mol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(100mL)をエタノール(680mL)に添加した。5時間加熱還流した。反応混合物を冷却した。固体を分離し、吸引濾過した。生成固体を石油エーテルで洗浄して収率85.2%で淡黄色固体として標題化合物125.4gを生成した。
3. エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
沸騰ジフェニルエテル(214mL)にジエチル(2-((6-ブロモピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロネート(40g、0.117mol)をバッチで5分かけて添加した。混合物を加熱して45分間還流した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)は、出発物質の消失を示した。反応混合物を冷却し、石油エーテル中に注いだ。固体を分別し、吸引濾過して収率71.2%で黄土色固体として標題化合物24.6gを生成した。
4. エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(49.8g、0.168mmol)およびN,N-ジメチルアミン(8mL)をオキシ塩化リン(400mL)に添加した。混合物を加熱して3時間還流した。反応混合物を冷却した。オキシ塩化リンを減圧下の蒸発によって除去した。生成残渣を氷-水混合物中に注いだ。生成混合物を重炭酸ナトリウム溶液でpH≒8に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製して収率44.5%で淡黄色固体として標題化合物20.2gを生成した。
(II)本願化合物の調製
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物1)の調製
1. エチル6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(2.70g、10.0mmol)および3-トリフルオロメチルフェニルアミン(1.77g、11.0mmol)をt-ブタノール(50mL)に溶解した。得られた反応系に炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)を加えた。撹拌しながら還流状態下3時間反応を行った。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)は出発物が消失していることを示した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで再結晶して、標題化合物3.7gを淡黄色固体として収率93.5%で得た。
2. 6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルバルデヒドの調製
エチル6-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(2.5g、6.3mmol)を、エタノール(80mL)に加えた。この系に、水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、25.1mmol)をバッチで加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。エタノールを減圧下蒸発により除去した。水20mLを、得られた残留物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、粗生成物1.3gを得た。粗生成物をジクロロメタン(20mL)に溶解した。得られた溶液に二酸化マンガン(9.6g、110.5mmol)をバッチで加えた。混合物を撹拌しながら室温で8時間反応させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)で精製して、標題化合物1.1gを収率(2ステップ)49.7%で得た。
3. 2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルバルデヒド(1.0g、2.84mmol)およびエチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(1.78g、7.98mmol)のt-ブタノール(70mL)溶液に、250mL密封ボトル中炭酸カリウム(2.36g、17.1mmol)を加えた。混合物を160℃で36時間反応させた。反応混合物を冷却した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標題化合物0.56gを収率52.5%で得た。
4. 2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(418mg、1.11mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(368mg、1.67mmol)を、トルエン(40mL)およびエタノール(10mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(12mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(2mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中12時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を減圧で濃縮し、次いでジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、次いでシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標的化合物248mgを収率51.5%で得た。
組成式:C23H14F3N5O 分子量:433.1 MS(M+1):434
組成式:C23H14F3N5O 分子量:433.1 MS(M+1):434
実施例1(化合物1用)における調製方法に従って、化合物3、すなわち(R)-2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンを調製できた。
組成式:C24H24N6O3 分子量:444.19 MS(M+H):445。
実施例1(化合物1用)における調製方法に従って、化合物4、すなわち、(R)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンを調製できた。
組成式:C25H25N5O4 分子量:459.19 MS(M+H):460。
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物2)の調製
1. メチル4-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(0.5g、1.84mmol)およびtert-ブチル4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.766g、2.22mmol)を、ジクロロメタン(5mL)およびt-ブタノール(5mL)の混合溶液に溶解した。得られた反応系に炭酸カリウム(0.612g、4.43mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら室温で24時間反応させた。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで再結晶して、標題化合物0.73gを淡黄色固体として収率70.1%で得た。
2. tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
メチル4-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(0.565g、1.0mmol)を、エタノール(10mL)に加えた。系に水素化ホウ素ナトリウム(0.228g、6mmol)をバッチで加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去した。得られた残留物に水(10mL)を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、標題化合物を粗製固体として得、これを次のステップに直接使用した。
3. tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
上記ステップにて得られた粗製のtert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。得られた溶液に二酸化マンガン(2.14g、24.6mmol)を加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で3時間反応させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)で精製して、標題化合物0.33gを収率(2ステップ)61.6%で得た。
4. tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.5g、4.66mmol)およびエチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(2.93g、13.1mmol)のt-ブタノール(125mL)溶液に、250mL密封ボトル中炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)を加えた。混合物を160℃で36時間反応させた。反応混合物を冷却した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標的化合物145mgを収率5.6%で得た。
5. tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(145mg、0.26mmol)および6-メトキシ-3-ピリジンホウ酸(40mg、0.26mmol)を、トルエン(8mL)およびエタノール(2mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(3mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(0.12mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中4時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標的化合物72mgを収率43.8%で得た。
6. 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(72mg、0.114mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。この系に、塩化水素ガスを0.5時間導入した。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた固体を水に溶解した。得られた溶液を1N水酸化ナトリウム溶液でpH≒9に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物54gを固体として収率88.6%で得た。
組成式:C28H23F3N6O2 分子量:532.18 MS(M+H):532.9
組成式:C28H23F3N6O2 分子量:532.18 MS(M+H):532.9
2-メチル-2-(4-(9-オキソ-2-(キノリン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)プロパンニトリル(化合物5)の調製
1. メチル6-クロロ-4-(4-(2-(シアノプロパン-2-イル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(5.0g、18.4mmol)および2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(2.96g、18.5mmol)を1,4-ジオキサン(80mL)に溶解した。撹拌しながら還流状態下4時間反応を行った。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンで溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮して、標題化合物6.54gを淡黄色固体として収率90.2%で得た。
2. 2-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
6-クロロ-4-(4-(2-(シアノプロパン-2-イル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-エチルカルボキシレート(6.54g、16.6mmol)を、エタノール(200mL)に加えた。系に水素化ホウ素ナトリウム(6.27g、166mmol)をバッチで加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去した。得られた溶液を1N希薄塩酸で中性pHに調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、標題化合物5.8gを粗製固体として得、これを次のステップに直接使用した。
3. 2-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
上記ステップにおいて得られた粗製の2-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル約5.8gをジクロロメタン(80mL)に溶解した。得られた溶液に、二酸化マンガン(46.2g、0.53mol)をバッチで加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で30時間反応させ、次いで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得た。得られた固体をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)で精製して、標題化合物2.3gを収率(2ステップ)39.5%で得た。
4. 2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
250mL密封ボトルに、2-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0g、2.85mmol)、エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(1.8g、8.03mmol)、t-ブタノール(70mL)および炭酸カリウム(1.85g、13.4mmol)を順次加えた。得られた混合物を160℃で48時間反応させた。反応混合物を冷却した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得た。得られた固体をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標題化合物0.31gを収率29.0%で得た。
5. 2-メチル-2-(4-(9-オキソ-2-(キノリン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)プロパンニトリルの調製
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(310mg、0.827mmol)およびキノリン-3-イルホウ酸(159mg、0.919mmol)を、トルエン(21mL)およびエタノール(7mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.2mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中8時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標的化合物108mgを収率27.9%で得た。
組成式:C30H21N5O 分子量:467.17 MS(M+H):467.9
組成式:C30H21N5O 分子量:467.17 MS(M+H):467.9
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物6)塩酸塩の調製
1. tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(524mg、0.98mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド9mLおよび無水酢酸6mLに溶解した。得られた混合物をマイクロ波反応器中160℃で40分間反応させた。反応混合物を冷却した。大部分の溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物505mgを白色固体として収率91.8%で得た。
2. tert-ブチル4-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(302mg、0.54mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(240mg、1.09mmol)を、トルエン(6mL)およびエタノール(2mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(13mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.6mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中4時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標的化合物312mgを収率93.5%で得た。
3. 2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン塩酸塩の調製
tert-ブチル4-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(312mg、0.505mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。この系に、塩化水素ガスを0.5時間導入した。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、標題化合物271mgを白色固体として収率96.8%で得た。
組成式:C27H23ClF3N7O 分子量:553.16 MS(M-HCl+H):518.0
組成式:C27H23ClF3N7O 分子量:553.16 MS(M-HCl+H):518.0
2-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(化合物7)の調製
1. 2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
2-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.3g、3.71mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド12mLおよび無水酢酸8mLに溶解した。得られた混合物をマイクロ波反応器中160℃で60分間反応させた。反応混合物を冷却した。大部分の溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物1.1gを白色固体として収率79.0%で得た。
2. 2-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(400mg、1.07mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(282mg、1.28mmol)を、トルエン(21mL)およびエタノール(7mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(12mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.6mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中8時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標的化合物61mgを収率13.2%で得た。
組成式:C26H20N6O 分子量:432.17 MS(M+H):433.0
組成式:C26H20N6O 分子量:432.17 MS(M+H):433.0
2-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(化合物12)の調製
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(200mg、0.534mmol)および6-メトキシ-3-ピリジンホウ酸(100mg、0.654mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1における手順と同様にして、標的化合物182mgを収率76.2%で得た。
組成式:C27H21N5O2 分子量:447.17 MS(M+H):448.2
組成式:C27H21N5O2 分子量:447.17 MS(M+H):448.2
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物13)の調製
1. 2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルバルデヒド(0.600g、1.71mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド10mLおよび無水酢酸6mLに溶解した。得られた混合物をマイクロ波反応器中160℃で40分間反応させた。反応混合物を冷却した。大部分の溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.580gを白色固体として収率90.1%で得た。
2. 2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(213mg、0.963mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物148mgを収率42.7%で得た。
組成式:C22H13F3N6O 分子量:434.11 MS(M+H):434.9
組成式:C22H13F3N6O 分子量:434.11 MS(M+H):434.9
2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物14)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(180mg、0.479mmol)および2-メトキシピリミジン-5-イルホウ酸(89mg、0.578mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物165mgを収率76.6%で得た。
組成式:C23H14F3N5O2 分子量:449.11 MS(M+H):450.2
組成式:C23H14F3N5O2 分子量:449.11 MS(M+H):450.2
N-(5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物15)の調製
1. N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの調製
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(300mg、1.36mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、ジメチルアミノピリジン(17mg、0.139mmol)、トリエチルアミン(0.21mL、1.50mmol)および無水酢酸(153mg、1.50mmol)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で数時間反応させた。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標的化合物225mgを収率63.1%で得た。
2. N-(5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの調製
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(225mg、0.858mmol)に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.3mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物160mgを収率42.2%で得た。
組成式:C25H16F3N5O2 分子量:475.13 MS(M+H):476.2
組成式:C25H16F3N5O2 分子量:475.13 MS(M+H):476.2
5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン(化合物16)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-シアノピリジン(138mg、0.60mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよびN-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例9(化合物15の調製用)、ステップ2における手順と同様にして、標的化合物128mgを収率57.8%で得た。
組成式:C24H12F3N5O 分子量:443.1 MS(M+H):444.1
組成式:C24H12F3N5O 分子量:443.1 MS(M+H):444.1
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物17)の調製
1. tert-ブチル3-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(137mg、0.365mmol)およびtert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(151mg、0.439mmol)を、トルエン(6mL)およびエタノール(2mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(0.5mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中6時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、標的化合物193mgを収率95.2%で得た。
2. 2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
上記ステップにて得られた粗製のtert-ブチル3-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(193mg、0.347mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。この系に、塩化水素ガスを0.5時間導入した。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた物質を水に溶解した。得られた溶液を1N水酸化ナトリウム溶液でpH=9に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物44mgを収率27.7%で得た。
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.2
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.2
2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物18)の調製
1. (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノールの調製
1,4-ジオキサン(20mL)に、(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(376mg、2.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762mg、3.0mmol)、酢酸カリウム(504mg、5.14mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(20mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
2. 2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
上記ステップにおいて得られた((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノール)の冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(315mg、0.84mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3.0mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物189mgを収率50.0%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.2
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.2
2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物19)の調製
1. 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジンの調製
2,5-ジブロモピリジン(2.00g、8.44mmol)および1-メチルピペラジン(3.00mL)を110℃で2時間撹拌した。過剰の1-メチルピペラジンを減圧下真空中蒸発により除去した。得られた残留物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下に除去して、標題化合物1.45gを茶褐色固体として収率67.1%で得た。
2. 1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの調製
1,4-ジオキサン(20mL)に、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン(0.67g、2.62mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.00g、3.94mmol)、酢酸カリウム(0.65g、6.63mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(15mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
3. 2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
上記ステップにおいて得られた(1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン)の冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(0.68g、1.81mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3.9mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物518mgを収率55.6%で得た。
組成式:C28H23F3N6O 分子量:516.19 MS(M+H):517.3
組成式:C28H23F3N6O 分子量:516.19 MS(M+H):517.3
2-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物20)の調製
1. 5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジンの調製
60%水素化ナトリウム(1.20g、30.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、ピラゾール(2.05g、30.1mmol)をバッチで加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で1時間反応させた。次いで反応系に2,5-ジブロモピリジン(4.75g、20.1mmol)を加えた。得られた混合物を撹拌しながら100℃で2時間反応させた。反応混合物を冷却し、氷水中に注ぎ入れ、固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体を真空乾燥し、n-ヘキサンで再結晶して、標題化合物3.31gを茶褐色固体として収率73.6%で得た。
2. 2-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.45g、2.01mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.76g、2.99mmol)、酢酸カリウム(0.51g、5.20mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(15mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で5時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
3. 2-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
上記ステップで得られた(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン)の冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物291mgを収率75.2%で得た。
組成式:C26H15F3N6O 分子量:484.13 MS(M+H):485.2
組成式:C26H15F3N6O 分子量:484.13 MS(M+H):485.2
2-(4-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(化合物21)の調製
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(166mg、0.443mmol)および2-メトキシピリミジン-5-イルホウ酸をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物157mgを収率79.0%で得た。
組成式:C26H20N6O2 分子量:448.16 MS(M+H):449.2
組成式:C26H20N6O2 分子量:448.16 MS(M+H):449.2
2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物22)の調製
1. 5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリジンの調製
2,5-ジブロモピリジン(3.0g、12.66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。得られた溶液にナトリウムメチルメルカプチド(1.1g、15.69mmol)を加えた。得られた混合物を氷浴中窒素保護中に置き、撹拌しながら16時間反応させた。反応混合物を水(150mL)中に注ぎ入れた。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体を乾燥して、標題化合物2.5gを白色粗製固体として得、これを次のステップに直接使用した。
2. 5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ピリジンの調製
上記ステップにて得られた粗製の5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリジン2.5gを、イソプロパノール(10mL)および水(5mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に、モノ過硫酸カリウム(15.7g、25.5mmol)の化合物塩を加えた。得られた物質を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解した。得られた物質を水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、次いでシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物0.43gを白色固体として収率(2ステップ)14.4%で得た。
3. 2-(メチルスルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ピリジン(0.200g、0.847mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(433mg、1.71mmol)、酢酸カリウム(167mg、1.70mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(50mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で5時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
4. 2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
上記ステップにおいて得られた2-(メチルスルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(319mg、0.85mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.3mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物58mgを収率13.7%で得た。
組成式:C24H15F3N4O3S 分子量:496.08 MS(M+H):497.1
組成式:C24H15F3N4O3S 分子量:496.08 MS(M+H):497.1
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物23)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(100mg、0.266mmol)および6-メトキシ-3-ピリジンホウ酸をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物82mgを収率68.8%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物24)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および6-モルホリノピリジン-3-イルホウ酸(100mg、0.481mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物78mgを収率38.8%で得た。
組成式:C27H20F3N5O2 分子量:503.16 MS(M+H):504.2
組成式:C27H20F3N5O2 分子量:503.16 MS(M+H):504.2
2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物25)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(113mg、0.48mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物87mgを収率48.6%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物26)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および2-メトキシピリジン-3-イルホウ酸(74mg、0.484mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物107mgを収率59.9%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物27)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルホウ酸(92mg、0.482mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物102mgを収率52.6%で得た。
組成式:C24H12F6N4O 分子量:486.09 MS(M+H):487.1
組成式:C24H12F6N4O 分子量:486.09 MS(M+H):487.1
2-(6-メチルピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物28)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(225mg、0.599mmol)および6-メチルピリジン-3-イルホウ酸(99mg、0.723mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物160mgを収率61.8%で得た。
組成式:C24H15F3N4O 分子量:432.12 MS(M+H):433.2
組成式:C24H15F3N4O 分子量:432.12 MS(M+H):433.2
2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物29)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-イソオキサゾール(134mg、0.575mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物112mgを収率51.4%で得た。
組成式:C23H15F3N4O2 分子量:436.11 MS(M+H):437.1
組成式:C23H15F3N4O2 分子量:436.11 MS(M+H):437.1
2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物30)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(200mg、0.53mmol)および5-フルオロピリジン-3-イルホウ酸(90mg、0.64mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物162mgを収率69.8%で得た。
組成式:C23H12F4N4O 分子量:436.09 MS(M+H):437.1
組成式:C23H12F4N4O 分子量:436.09 MS(M+H):437.1
10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物31)の調製
1. 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの調製
1,4-ジオキサン(20mL)に、3-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン(273mg、1.21mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(460mg、1.81mmol)、酢酸カリウム(300mg、3.06mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(15mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
2. 10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
上記ステップにおいて得られた3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.8mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物72mgを収率18.5%で得た。
組成式:C24H12F6N4O 分子量:486.09 MS(M+H):487.1
組成式:C24H12F6N4O 分子量:486.09 MS(M+H):487.1
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物32)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(127mg、0.61mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物105mgを収率49.8%で得た。
組成式:C22H14F3N5O 分子量:421.12 MS(M+H):422.1
組成式:C22H14F3N5O 分子量:421.12 MS(M+H):422.1
2-(チアゾール-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物33)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-チアゾール(125mg、0.59mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物71mgを収率33.6%で得た。
組成式:C21H11F3N4OS 分子量:424.06 MS(M+H):425.1
組成式:C21H11F3N4OS 分子量:424.06 MS(M+H):425.1
3-メチル-5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン(化合物34)の調製
1. 5-ブロモ-3-メチル-2-シアノピリジンの調製
2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(5.0g、19.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、シアン化第一銅(1.8g、20.0mmol)を加えた。得られた混合物を撹拌しながら120℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、これに水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物2.4gを白色固体として収率61.3%で得た。
2. 3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-シアノピリジンの調製
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-3-メチル-2-シアノピリジン(390mg、1.98mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(754mg、2.97mmol)、酢酸カリウム(493mg、5.03mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(20mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
3. 3-メチル-5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジンの調製
上記ステップにおいて得られた3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-シアノピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(500mg、1.33mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3.0mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物192mgを収率31.6%で得た。
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.1
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.1
5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-3-シアノピリジン(化合物35)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(200mg、0.532mmol)および5-シアノピリジン-3-イルホウ酸(95mg、0.642mmol)を、1,4-ジオキサン(12mL)に溶解した。この系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10mg)、および2N炭酸ナトリウム溶液(0.9mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中6時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物186mgを収率78.8%で得た。
組成式:C24H12F3N5O 分子量:443.10 MS(M+H):444.10
組成式:C24H12F3N5O 分子量:443.10 MS(M+H):444.10
2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物36)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および2-(ピロリジン-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(165mg、0.602mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物198mgを収率81.2%で得た。
組成式:C27H20F3N5O 分子量:487.16 MS(M+H):488.2
組成式:C27H20F3N5O 分子量:487.16 MS(M+H):488.2
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物37)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(125mg、0.60mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物163mgを収率77.4%で得た。
組成式:C22H14F3N5O 分子量:421.12 MS(M+H):422.2
組成式:C22H14F3N5O 分子量:421.12 MS(M+H):422.2
2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物38)の調製
1. 2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリジン(326mg、1.60mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(608mg、2.39mmol)、酢酸カリウム(402mg、4.08mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(35mg)を順次加え、得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
2. 2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
上記ステップにおいて得られた2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(2.4mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物153mgを収率41.3%で得た。
組成式:C24H15F3N4OS 分子量:464.09 MS(M+H):465.1
組成式:C24H15F3N4OS 分子量:464.09 MS(M+H):465.1
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物39)の調製
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(117mg、0.479mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物94mgを収率51.6%で得た。
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.1
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.1
II.本発明の化合物のin vitro酵素学および抗新生物活性アッセイ
以降、本発明の化合物の有利な効果を本発明の化合物のin vitro酵素学および抗新生物活性アッセイによって例示する。しかし、本発明の化合物の有利な効果は、以下に例示された効果に限定されるものではないことに留意されたい。
以降、本発明の化合物の有利な効果を本発明の化合物のin vitro酵素学および抗新生物活性アッセイによって例示する。しかし、本発明の化合物の有利な効果は、以下に例示された効果に限定されるものではないことに留意されたい。
アッセイ1
本発明の化合物のin vitro酵素阻害活性
試料:
実験室で作製された本発明の化合物、その化学名および構造式を調製実施例に示す。
mTOR酵素アッセイ手順
1.薬剤の最終濃度および化合物溶液の調製
1.1 mTOR(2.5nM)キナーゼ溶液、基質ULight-4E-BP1ペプチド50 nM、ATP10.8μM;
1.2 4倍キナーゼ溶液、2倍基質およびATP溶液;
1.3 試験化合物1mM原液(最終濃度DMSO溶液の100倍).
2.アッセイ方法
2.1 試験化合物1mMをDMSOで4倍勾配で希釈し、次いで、キナーゼ緩衝液で25倍に希釈する;
2.2 384ウェルプレート中のそれぞれのウェルに、シリーズ希釈化合物2.5μLを添加した。
2.3 それぞれのウェルに、4倍キナーゼ溶液2.5μLを添加した;
2.4 それぞれのウェルに、基質/ATP溶液2.5μLを添加した;
2.5 60分間インキュベートした;
2.6 Envisionデータ読み取り:Lance signal(665 nM)
3.データ処理
阻害割合%=(Lance signal−min)/(max−min)×100
[式中、「max」は、酵素を含むが化合物を含まないDMSO対照液である;「min」は、キナーゼを含まない対照液である。]。
データをGraphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得る。
本発明の化合物のin vitro酵素阻害活性
試料:
実験室で作製された本発明の化合物、その化学名および構造式を調製実施例に示す。
mTOR酵素アッセイ手順
1.薬剤の最終濃度および化合物溶液の調製
1.1 mTOR(2.5nM)キナーゼ溶液、基質ULight-4E-BP1ペプチド50 nM、ATP10.8μM;
1.2 4倍キナーゼ溶液、2倍基質およびATP溶液;
1.3 試験化合物1mM原液(最終濃度DMSO溶液の100倍).
2.アッセイ方法
2.1 試験化合物1mMをDMSOで4倍勾配で希釈し、次いで、キナーゼ緩衝液で25倍に希釈する;
2.2 384ウェルプレート中のそれぞれのウェルに、シリーズ希釈化合物2.5μLを添加した。
2.3 それぞれのウェルに、4倍キナーゼ溶液2.5μLを添加した;
2.4 それぞれのウェルに、基質/ATP溶液2.5μLを添加した;
2.5 60分間インキュベートした;
2.6 Envisionデータ読み取り:Lance signal(665 nM)
3.データ処理
阻害割合%=(Lance signal−min)/(max−min)×100
[式中、「max」は、酵素を含むが化合物を含まないDMSO対照液である;「min」は、キナーゼを含まない対照液である。]。
データをGraphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得る。
PI3Kα酵素アッセイ手順
1.薬剤の最終濃度および化合物製剤
1.1 PI3Kα(1.65nM)キナーゼ溶液、基質PIP 250μM、ATP25μM;
1.2 4倍キナーゼ溶液、2倍基質およびATP溶液;
1.3 試験化合物1mM原液(最終濃度DMSO溶液の100倍).
2.アッセイ方法
2.1 試験化合物1mMをDMSOで4倍勾配で希釈し、次いで、キナーゼ緩衝液で25倍に希釈する;
2.2 384ウェルプレート中のそれぞれのウェルに、シリーズ希釈化合物2.5μLを添加した;
2.3 それぞれのウェルに、4倍キナーゼ溶液2.5μLを添加した;
2.4 それぞれのウェルに、基質/ATP溶液2.5μLを添加した;
2.5 60分間インキュベートした;
2.6 Envisionデータ読み取り:Lance signal(665nM)
3.データ処理
阻害割合%=(試料RLU−min)/(max−min)×100
[式中、「max」は、キナーゼを含まない対照である;「min」は、酵素を含むが、化合物を含まないDMSO対照である。]。
データをGRaphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得る。
1.薬剤の最終濃度および化合物製剤
1.1 PI3Kα(1.65nM)キナーゼ溶液、基質PIP 250μM、ATP25μM;
1.2 4倍キナーゼ溶液、2倍基質およびATP溶液;
1.3 試験化合物1mM原液(最終濃度DMSO溶液の100倍).
2.アッセイ方法
2.1 試験化合物1mMをDMSOで4倍勾配で希釈し、次いで、キナーゼ緩衝液で25倍に希釈する;
2.2 384ウェルプレート中のそれぞれのウェルに、シリーズ希釈化合物2.5μLを添加した;
2.3 それぞれのウェルに、4倍キナーゼ溶液2.5μLを添加した;
2.4 それぞれのウェルに、基質/ATP溶液2.5μLを添加した;
2.5 60分間インキュベートした;
2.6 Envisionデータ読み取り:Lance signal(665nM)
3.データ処理
阻害割合%=(試料RLU−min)/(max−min)×100
[式中、「max」は、キナーゼを含まない対照である;「min」は、酵素を含むが、化合物を含まないDMSO対照である。]。
データをGRaphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得る。
結果
以下のTable1(表2)を参照されたい。
以下のTable1(表2)を参照されたい。
結論
本発明の化合物は、両方の酵素PI3KαおよびmTORに対して良好なin vitro阻害活性を有することをTable1(表2)から知ることができた。
本発明の化合物は、両方の酵素PI3KαおよびmTORに対して良好なin vitro阻害活性を有することをTable1(表2)から知ることができた。
アッセイ2
本発明の化合物のin vitro細胞阻害活性
試料:
対照:Torin-2、その構造を既に章「背景技術」に示し、以下の文献:「Journal of Medicinal Chemistry (2011)、54(5)、1473〜1480頁"Discovery of 9-(6-Aminopyridin-3-yl)-1-(3- (trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for treatment of Cancer」の方法にしたがって合成する;
本発明の化合物:実験室で作製した。その化学名および構造式を調製実施例に示す。
陽性対照:パクリタキセル
アッセイ手順:
1.薬剤および化合物の調製:PBS、XTT作業液、パクリタキセル原液およびその勾配希釈溶液、ならびに試験化合物の原液および試験化合物の勾配希釈溶液の調製。
2.細胞の培養:細胞の融解、細胞の通過、細胞の凍結および保存。
3.細胞のプレーティング:
細胞懸濁液の調製;
細胞懸濁液をウェル当り100μLの96ウェルプレートに添加した;プレートをインキュベーターに入れ、5%CO2下37℃で終夜インキュベートした。
4.薬物による治療
薬物を細胞培養プレートに添加した。プレートをCO2インキュベーターに入れ、72時間インキュベートした。
5.XTT方法を用いた細胞生存率の試験
XTT作業溶液をプレートに添加した。プレートをCO2インキュベーターに2時間入れた。次いで、プレートをマイクロプレートリーダー内に入れて450nmにおける吸収率を読んだ。
6.データ処理
1)%阻害=(吸収率(ビヒクル)−吸収率(化合物))/(吸収率(ビヒクル)−吸収率(陽性対照))×100%;
2)データをGraphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得た。
本発明の化合物のin vitro細胞阻害活性
試料:
対照:Torin-2、その構造を既に章「背景技術」に示し、以下の文献:「Journal of Medicinal Chemistry (2011)、54(5)、1473〜1480頁"Discovery of 9-(6-Aminopyridin-3-yl)-1-(3- (trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for treatment of Cancer」の方法にしたがって合成する;
本発明の化合物:実験室で作製した。その化学名および構造式を調製実施例に示す。
陽性対照:パクリタキセル
アッセイ手順:
1.薬剤および化合物の調製:PBS、XTT作業液、パクリタキセル原液およびその勾配希釈溶液、ならびに試験化合物の原液および試験化合物の勾配希釈溶液の調製。
2.細胞の培養:細胞の融解、細胞の通過、細胞の凍結および保存。
3.細胞のプレーティング:
細胞懸濁液の調製;
細胞懸濁液をウェル当り100μLの96ウェルプレートに添加した;プレートをインキュベーターに入れ、5%CO2下37℃で終夜インキュベートした。
4.薬物による治療
薬物を細胞培養プレートに添加した。プレートをCO2インキュベーターに入れ、72時間インキュベートした。
5.XTT方法を用いた細胞生存率の試験
XTT作業溶液をプレートに添加した。プレートをCO2インキュベーターに2時間入れた。次いで、プレートをマイクロプレートリーダー内に入れて450nmにおける吸収率を読んだ。
6.データ処理
1)%阻害=(吸収率(ビヒクル)−吸収率(化合物))/(吸収率(ビヒクル)−吸収率(陽性対照))×100%;
2)データをGraphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得た。
結果
Table2(表3)を参照されたい。
Table2(表3)を参照されたい。
結論
本発明の化合物は、U87MGおよびA549細胞の増殖を有効に阻害し、対照薬物Torin-2に匹敵する活性を有することがTable2(表3)から知ることができた。
本発明の化合物は、U87MGおよびA549細胞の増殖を有効に阻害し、対照薬物Torin-2に匹敵する活性を有することがTable2(表3)から知ることができた。
アッセイ3:
ラットにおける本発明の化合物のin vivo薬物動態検定
試験動物
オスのSDラット、それぞれの試験物質、それぞれの投与。3匹のラットを使用し、ラットの体重は200〜250gであった。
試験物質:
対照薬物:注射用の5%NMP+40%PEG400+55%滅菌水に溶解したTorin-2
本発明の化合物:
注射用の5%NMP+60%PEG400+35%滅菌水に溶解した化合物16、注射用の5%NMP+ 40%PEG400+55%滅菌水に溶解した他の化合物。
アッセイ手順:
投与:投与方式および試験物質の投与量を以下のTable 3(表4)に示す。
ラットにおける本発明の化合物のin vivo薬物動態検定
試験動物
オスのSDラット、それぞれの試験物質、それぞれの投与。3匹のラットを使用し、ラットの体重は200〜250gであった。
試験物質:
対照薬物:注射用の5%NMP+40%PEG400+55%滅菌水に溶解したTorin-2
本発明の化合物:
注射用の5%NMP+60%PEG400+35%滅菌水に溶解した化合物16、注射用の5%NMP+ 40%PEG400+55%滅菌水に溶解した他の化合物。
アッセイ手順:
投与:投与方式および試験物質の投与量を以下のTable 3(表4)に示す。
血液収集:それぞれ全血約100μLを、投与(予備投与)前0時間でおよび投与後0.083時間、0.25時間h、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間で収集する。収集血液試料を高速遠心分離機8000rpmで6分間遠心分離して血漿を分離した。分離血漿を-80℃の冷凍機中で冷凍保存した。
血漿試料の分析:血漿試料を液−液抽出によって処理した。血漿20μLを採取し、1500rpmで10分間ボルテックスにかけ、次いで、1200rpmで5分間遠心分離した。上清液400μLを採取し、窒素ガスを吹き付けて乾燥させた。生成物質をメタノール:水(1:1、V/V)200μLに再溶解し、その溶液をLC-MS/MSで分析した。
血漿試料の分析:血漿試料を液−液抽出によって処理した。血漿20μLを採取し、1500rpmで10分間ボルテックスにかけ、次いで、1200rpmで5分間遠心分離した。上清液400μLを採取し、窒素ガスを吹き付けて乾燥させた。生成物質をメタノール:水(1:1、V/V)200μLに再溶解し、その溶液をLC-MS/MSで分析した。
結果
以下のTable4(表5)を参照されたい。
以下のTable4(表5)を参照されたい。
結論
静脈内注射投与の場合でも、または経口投与の場合でも、本発明の化合物は、対照薬物より顕著に高いAUC最後を有することをTable4(表5)から知ることができた。これによって、本発明の化合物は、良好な薬物動態特性および薬物開発への優れた潜在能力を有することが実際に示された。
静脈内注射投与の場合でも、または経口投与の場合でも、本発明の化合物は、対照薬物より顕著に高いAUC最後を有することをTable4(表5)から知ることができた。これによって、本発明の化合物は、良好な薬物動態特性および薬物開発への優れた潜在能力を有することが実際に示された。
Claims (15)
- 一般式(I)によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物:
R1は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R2は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R5は、水素、シアノ、アミノ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R8およびR8'は、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RC、および-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC1〜6アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜14員ヘテロシクリル
からなる群から選択される
(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、3〜8員単環シクロアルキルまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0〜4である。)]。 - R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜14員ヘテロシクリルであり;
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され;
R5が、水素、シアノまたはアミノであり;
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、およびC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R8およびR8'が、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択される
[式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。]、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。 - R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり;
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり;
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり;
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R8が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、および-(CH2)nC(O)RC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは(CH2)nS(O)mRC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員飽和単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、 -(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択される
[式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。]、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。 - R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリール、3〜8員飽和単環ヘテロシクリルまたは5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルであり;
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり;
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり;
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R8が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは-C(O)RC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC'、-C(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは-S(O)2RC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜6員飽和単環ヘテロシクリル
であり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、5〜6員単環ヘテロシクリル
である
[式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。]、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。 - R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ナフチルまたは5〜6員飽和単環ヘテロシクリルであり;
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはピラゾロピリジニルであり;
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり;
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニル
であり;
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニル
である、請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。 - R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8[式中、R8は、(1)アミノまたは-C(O)RC(RCは置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである)、(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである]で置換されている、6〜10員アリールまたは5〜6員単環ヘテロシクリルであり、および/または
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'[式中、R8'は、(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC(式中、mは0、1または2であり、RCはC1〜4アルキルである)、(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである]で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。 - R1が、置換されていないまたは1〜2個のR8で置換されている、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり;
R2が、置換されていないまたは1〜2個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはインドリルであり;
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されているC1〜4アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり;
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル;あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニル
である、請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。 - 2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
(R)-2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
(R)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-メチル-2-(4-(9-オキソ-2-(キノリン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)プロパンニトリル、
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル、
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(キノリン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(キノリン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
(R)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(キノリン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル、
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
N-(5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン、
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(4-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル、
2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-メチルピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(チアゾール-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
3-メチル-5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン、
5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-3-シアノピリジン、
2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
(R)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-メチル-2-(4-(2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)プロパンニトリル、
N-(5-(9-オキソ-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
(R)-N-(5-(10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-9-オキソ-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
N-(5-(10-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)-9-オキソ-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
5-(9-オキソ-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン、
(R)-5-(10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-9-オキソ-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン、
5-(10-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)-9-オキソ-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン、
2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
(R)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、および
2-メチル-2-(4-(2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)プロパンニトリル
から選択される、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物。
- 1種または複数の抗新生物剤および/または免疫抑制剤をさらに含む医薬組成物であって、前記抗新生物剤および前記免疫抑制剤が、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド二ナトリウムから選択される代謝拮抗物質;パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブから選択される成長因子阻害薬;ヘルセプチン、ベバシズマブから選択される抗体;パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンから選択される分裂阻害薬;レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルトアミド、トリプトレリンから選択される抗腫瘍性ホルモン;シクロホスフアミド、クロルメチン、メルファラン、クロランブシル、カルムスチンから選択されるアルキル化剤;カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンから選択される金属白金類;トポテカンカンプトテシン、トポテカン、イリノテカンプトから選択されるトポイソメラーゼ阻害薬;エベロリムス、シロリムス、トリセルから選択される免疫抑制剤;6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アザチオプリンから選択されるプリン類似体;アクチノマイシンD、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシンから選択される抗生物質;シスプラチン、カルボプラチンから選択される白金錯体;アミノグルテチミドから選択される副腎皮質阻害薬である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含み、臨床的にまたは薬学的に許容される任意の剤形である医薬製剤。
- 増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物の使用。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物、あるいは一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性疾患を治療するための方法。
- 増殖性疾患が、癌または非癌増殖性疾患であり、前記癌が、脳腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭部および頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠細胞腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫から選択され、前記非癌性増殖性疾患が、皮膚または前立腺良性増殖から選択される、請求項12に記載の使用または請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の一般式(I)、すなわち、以下の式
以下のステップ:
(1)出発物質1および出発物質2を、出発物質が消失するまで塩基の存在下アルコール有機溶媒中で加熱還流下で反応させ、中間体1を得るという中間体1を調製するステップと、
(2)中間体1をアルコール有機溶媒中で還元剤と反応させ、溶媒を減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、ハロゲン化炭化水素有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮し、それに酸化剤を添加し、撹拌して反応させ、中間体2'をを得るという中間体2'を調製するステップと、
(3)窒素保護中で、中間体2’とグリニャール試薬R6-Mg-Hal3を反応させ、次いで酸化して中間体2を得るという中間体2を調製するステップと、
(4)方法1では、密封容器内で中間体2と出発物質3を温度110〜180℃、有機塩基の存在下アルコール有機溶媒中で反応させて中間体3を得る、または
方法2では、中間体2を非プロトン性極性有機溶媒および出発物質3'に溶解し、出発物質が消失するまで反応をマイクロウエーブ反応器で実施し、して中間体3を得るという中間体3を調製するステップと、
(5)中間体3および出発物質4を有機溶媒に溶解し、窒素保護雰囲気中、触媒および塩基の存在下還流下で反応させて式(I)の化合物を得るという式(I)の化合物を調製するステップとを含み、必要に応じて、保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110159903 | 2011-06-04 | ||
CN201110159903.0 | 2011-06-04 | ||
CN201110365829.8 | 2011-11-04 | ||
CN201110365829 | 2011-11-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014513033A Division JP5878628B2 (ja) | 2011-06-04 | 2012-06-04 | ピリドナフチリジン型PI3KおよびmTOR二重阻害薬ならびにその調製および使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016027059A true JP2016027059A (ja) | 2016-02-18 |
Family
ID=47295424
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014513033A Expired - Fee Related JP5878628B2 (ja) | 2011-06-04 | 2012-06-04 | ピリドナフチリジン型PI3KおよびmTOR二重阻害薬ならびにその調製および使用 |
JP2015200367A Withdrawn JP2016027059A (ja) | 2011-06-04 | 2015-10-08 | ピリドナフチリジン型PI3KおよびmTOR二重阻害薬ならびにその調製および使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014513033A Expired - Fee Related JP5878628B2 (ja) | 2011-06-04 | 2012-06-04 | ピリドナフチリジン型PI3KおよびmTOR二重阻害薬ならびにその調製および使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9475812B2 (ja) |
EP (1) | EP2719697B1 (ja) |
JP (2) | JP5878628B2 (ja) |
WO (1) | WO2012167606A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105121442B (zh) * | 2013-03-28 | 2017-05-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | PI3K和/或mTOR抑制剂的前药 |
MX364558B (es) * | 2013-10-04 | 2019-04-29 | Univ Basel | INHIBIDORES DE PI3K Y mTOR CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS. |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
EP3526220A1 (en) | 2016-10-13 | 2019-08-21 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite |
AU2020366212A1 (en) * | 2019-10-18 | 2022-04-21 | Fmc Agro Singapore Pte. Ltd. | Methods for the preparation of 5-Bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid |
CN114650984A (zh) * | 2019-10-18 | 2022-06-21 | Fmc公司 | 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 |
TW202241860A (zh) * | 2021-01-29 | 2022-11-01 | 美商富曼西公司 | 用於製備5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸之方法 |
CN115304600B (zh) * | 2022-09-29 | 2023-01-13 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | mTOR抑制剂、制备方法及用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2009125809A1 (ja) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | ピペリジン誘導体 |
EP2356120B1 (en) * | 2008-09-30 | 2016-10-12 | Pfizer Inc. | Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions |
WO2010044885A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Soluble mtor complexes and modulators thereof |
CN103373997B (zh) * | 2012-04-21 | 2015-07-15 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的吡啶并萘啶类HDAC和mTOR抑制剂 |
-
2012
- 2012-06-04 EP EP12797048.1A patent/EP2719697B1/en active Active
- 2012-06-04 WO PCT/CN2012/000761 patent/WO2012167606A1/zh active Application Filing
- 2012-06-04 JP JP2014513033A patent/JP5878628B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-04 US US14/123,934 patent/US9475812B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-08 JP JP2015200367A patent/JP2016027059A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5878628B2 (ja) | 2016-03-08 |
EP2719697A4 (en) | 2014-10-29 |
EP2719697A1 (en) | 2014-04-16 |
US20140093505A1 (en) | 2014-04-03 |
US9475812B2 (en) | 2016-10-25 |
WO2012167606A1 (zh) | 2012-12-13 |
EP2719697B1 (en) | 2018-08-01 |
JP2014518887A (ja) | 2014-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5878628B2 (ja) | ピリドナフチリジン型PI3KおよびmTOR二重阻害薬ならびにその調製および使用 | |
JP6993985B2 (ja) | イソキノリン-3イル-カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 | |
AU2015203480B2 (en) | Certain Triazolopyridines and Triazolopyrazines, Compositions Thereof and Methods of Use Therefor | |
CN102869358B (zh) | 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合 | |
ES2667049T3 (es) | Derivados de heteroaril-[1,8]naftiridina | |
JP5820080B2 (ja) | 三環系PI3K及び/又はmTOR抑制剤 | |
JP6151919B2 (ja) | ヘタリールアミノナフチリジン | |
JP2020509089A (ja) | Fgfr阻害剤およびその使用 | |
WO2018127195A1 (zh) | 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
JP6576553B2 (ja) | 新規5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6(7H)−オン誘導体 | |
CN110312717B (zh) | 取代的稠合杂芳三环化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
JP2020536920A (ja) | ピロロトリアジン化合物およびtamキナーゼを阻害する方法 | |
CN103596953B (zh) | 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用 | |
JP6073480B2 (ja) | PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤 | |
CN116490507A (zh) | 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂 | |
WO2014154026A1 (zh) | PI3K和/或mTOR抑制剂的前药 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20160201 |