JP6073480B2 - PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤 - Google Patents
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Description
(I)式(I)の化合物、またはその製薬上許容され得る塩、立体異性体もしくは溶媒和物:
AおよびBはそれぞれ独立してCR6であり、R6は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nOC(O)R9、−(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ(式中、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシはハロゲン、ヒドロキシおよびカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
R1は水素、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール、3〜14員ヘテロ環式基、7〜12員スピロ環式基もしくは7〜12員橋かけ基であり、水素以外はすべて1〜5個のR7aで置換されてもよい;
R2は水素、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール、3〜14員ヘテロ環式基、7〜12員スピロ環式基、もしくは7〜12員橋かけ基であり、水素以外のすべては1〜5個のR7bで置換されてもよい;
R3は水素、カルボキシルまたはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、ヒドロキシおよびカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nOC(O)R9、−(CH2)nC(O)(CH2)nOR9もしくは−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニルもしくはC1−6アルコキシであり、すべてハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;または
(3)C3−8シクロアルキル、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリールもしくは3〜14員ヘテロ環式基であり、すべてハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−6アルコキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nOC(O)R9および−(CH2)nN(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R9は水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり、水素以外はすべてハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−(CH2)nNR8aR8b、スルファモイルおよびカルバモイルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
mが0、1または2;および
nが0−4。
AおよびBはそれぞれ独立してCR6(式中、R6が水素、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ(式中、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシはハロゲン、ヒドロキシおよびカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい));
R1はC3−8シクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリールもしくは5〜10員ヘテロ環式基であり、すべて1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R2はC3−8シクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリールもしくは5〜10員ヘテロ環式基であり、すべて1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、ヒドロキシおよびカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
(1)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nOC(O)R9、−(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、もしくは−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)C3−8シクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリールもしくは5〜10員ヘテロ環式基であり、すべてハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nOC(O)R9および−(CH2)nN(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R9は、水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−NR8aR8b、スルファモイルおよびカルバモイルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
mは0、1または2;および
nが0−4)。
XおよびYはそれぞれO;
AおよびBはそれぞれCH;
R1が6〜10員アリール、5〜6員単環式ヘテロアリール、9〜10員縮合ヘテロアリール、5〜6員単環式ヘテロ環式基または9〜10員縮合ヘテロ環式基であり、すべて1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R2は6〜10員アリール、5〜6員単環式ヘテロアリール、9〜10員縮合ヘテロアリール、5〜6員単環式ヘテロ環式基または9〜10員縮合ヘテロ環式基であり、すべて1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3は水素;
R4は水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、ヒドロキシおよびカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nOC(O)R9、−(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)5〜10員ヘテロアリールもしくは5〜10員ヘテロ環式基であり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nS(O)mNR8aR8b、−(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、−(CH2)nOC(O)R9および−(CH2)nN(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
R9は水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび−NR8aR8bから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
mが0、1または2;および
nは0〜3)。
XおよびYはそれぞれO;
AおよびBはそれぞれCH;
R1は6〜10員アリールまたは5〜6員単環式ヘテロアリールであり、両方は1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R2は6〜10員アリール、5〜6員単環式ヘテロアリールまたは9〜10員縮合ヘテロアリールであり、すべて1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3は水素;
R4は水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはヒドロキシで置換されてもよい);
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−C(O)(CH2)nOR9もしくは−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)5〜6員単環式ヘテロアリールもしくは5〜6員単環式ヘテロ環式基であり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nOC(O)R9および−(CH2)nN(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
R9は水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび−NR8aR8bから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
mが0、1または2;および
nは0〜3。
XおよびYはそれぞれO;
AおよびBはそれぞれCH;
R1がフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、すべては1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R1はフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリドピロリル、ピラゾロピリジルもしくはキノリルであり、すべては1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3が水素;
R4が水素、メチル、エチルまたはヒドロキシメチル;
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)シアノ、ヒドロキシ、−NR8aR8b、−C(O)R9、−S(O)mR9、−C(O)NR8aR8b、−C(O)(CH2)nOR9もしくは−N(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルC1−6アルコキシであり、両方がハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、すべてがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR8aR8b、−C(O)R9、−C(O)NR8aR8b、−OC(O)R9および−N(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
R9が水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
mが0、1または2。
XおよびYはそれぞれO;
AおよびBはそれぞれCH;
R1は5〜6員単環式ヘテロ環式基であり、1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R2は6〜10員アリール、5〜6員単環式ヘテロアリールもしくは9〜10員縮合ヘテロアリールであり、すべては1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3は水素;
R4は水素、メチルまたはヒドロキシメチル;
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)シアノ、ヒドロキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−C(O)(CH2)nOR9もしくは−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)5〜6員単環式ヘテロアリールもしくは5〜6員単環式ヘテロ環式基であり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nOC(O)R9および−(CH2)nN(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
R9は水素またはC1−6アルキル(式中、C1−6アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび−NR8aR8bから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
mが0、1または2;および
nは0〜3)。
(1)カペシタビン、ゲムシタビンおよびペメトレキセド二ナトリウムから選択される代謝拮抗剤;
(2)パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブおよびバンデタニブから選択される成長因子阻害剤;
(3)ハーセプチンおよびアバスチンから選択される抗体;
(4)パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタクセルおよびドキソルビシンから選択される有糸分裂阻害剤;
(5)レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルタミドおよびトリプトレリンから選択される抗腫瘍ホルモン類;
(6)サイクロフォスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシルおよびカルムスチンから選択されるアルキル化剤;
(7)カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンから選択されるプラチナ金属;
(8)カンプトセシン、トポテカンおよびイリノテカンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤;
(9)エベロリムス、シロリムスおよびテムシロリムスから選択される免疫抑制剤;
(10)6−メルカプトプリン、6−チオグアニンおよびアザチオプリンから選択されるプリン類似体;
(11)ストレプトゾトシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質;または
(12)副腎皮質阻害剤であるアミノグルテチイミド
である)。
(1)中間体2の合成
中間体1(実験室で作成)をR1−NH2(1.5当量)および適切な量の塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重曹、酢酸カリウム等)のアルコール性溶媒(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等)溶液に加える。混合液を加熱下で反応させる。反応をTLCにより検出する。反応終了後、反応液を室温で冷却し、ロータリーエバポレイトさせ、アルコール性溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィまたは再結晶で分離し中間体2を生成する。
中間体2を水混和性溶媒(例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはその混合液)に溶解する。得られた混合液に、塩基(例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)(3当量)の水溶液を滴下し加える。滴下添加終了後、得られた混合液を室温で2−6時間反応させ、ロータリーエバポレイトさせて有機溶媒を除去する。適切な量の水を添加後、得られた混合液を生成物が完全に分離するまで適切なpHに塩酸で調整する。得られた生成物を吸引ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィまたは再結晶で分離し中間体3を生成する。
中間体3を適切な量の有機溶媒(例えば、スルフィニルクロライド、トルエン、クロロホルム、四塩化炭素等)に懸濁し、数時間反応させる。得られた混合液を濃縮し、揮発性物質を除去し、次に適切な量の極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ピリジン、アセトン、トリエチルアミン等)に分散させる。温度を約0℃に調整する。得られた混合液に適切な量の塩基溶媒(例えば、メチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン等)およびアミン含有保護基(PG−NH2)の混合液に添加する。反応液を室温で撹拌し、TLCにより検出する。反応終了後、反応液をロータリーエバポレイトさせて溶媒を除去し、再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離し中間体4を生成する。
中間体4を適切な量のエステル溶媒(例えば、クロロギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等)に分散する。得られた混合液を還流しながら撹拌する。反応をTLCにより検出する。反応終了後、反応液をロータリーエバポレイトさせて揮発性物質を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィまたは再結晶で分離し中間体5を生成する。
アミノ保護基を保護基(PG)に従い選択した反応条件下で除去し、中間体6を生成する。
中間体6、R4−Hal(1.5当量)および適切な量の塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重曹、酢酸カリウム等)を溶媒に溶解する。混合液を撹拌する。反応をTLCにより検出する。反応終了後、反応液をロータリーエバポレイトさせ溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィまたは再結晶で分離し中間体7を生成する。
HEPES:ヒドロキシエチルピペラジン−エタンスルホン酸;
Brij−35:ポリエチレングリコールモノドデシルエーテル;
EDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸;
EGTA:エチレングリコール−ビス−(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸;
CHAPS:3−((3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニウム)−1−プロパンスルホネート
DTT:ジチオスレイトール;
PIP2:ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート;
ATP:アデノシントリホスフェート;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DMF:ジメチルホルムアミド;
Tween−20:ツイーン20;
PEG:ポリエチレングリコール.
目的:このアッセイでは、表3に記載のキナーゼにおける試験物質の阻害活性を測定し、それによって本発明の化合物の選択性を決定した。
試験物質:実験室で作った本発明の化合物5。その化学名および構造式を実施例1に示した。
表3におけるBRAF V600Eキナーゼを除いて、移動度シフトアッセイ(Mobility Shift Assay)を他のキナーゼに使用した。
1.薬剤の合成:
1.1 MnCl2無添加1倍キナーゼ緩衝液:50mM HEPES、pH7.5、0.0015%Brij−35、10mM MgCl2、2mM DTT。
1.2 MnCl2無添加1倍キナーゼ緩衝液:50mM HEPES、pH7.5、0.0015%Brij−35、10mM MgCl2、10mM MnCl2、2mM DTT。
1.3 停止液:100mM HEPES、pH7.5、0.0015%Brij−35、0.2%コーティング試薬#3、50mM EDTA。
1.4 2.5倍キナーゼ液:1倍キナーゼ緩衝液にキナーゼを加え2.5倍キナーゼ液を作る。
1.5 2.5倍基質溶液:1倍キナーゼ緩衝液にFAM蛍光−標識ポリペプチドおよびATPを加え2.5倍基質溶液を作る。
化合物の試験最終濃度は最大10μMであった。最初に、50倍の濃度(すなわち500μM)を100%DMSOで調製した。化合物を100%DMSOで5倍ずつ5つの濃度に希釈した(連続して500μM、100μM、20μM、4μMおよび0.8μM)。1倍キナーゼ緩衝液で10倍ずつ希釈後、5μlのサンプルを384−ウェル反応プレートに移した。2個の陰性コントロールウェルと2個の陽性コントロールウェルをそれぞれ各ラインにおいた。複製は、5倍の化合物の5つの濃度において96−ウエルプレート中でなされた。10%DMSOを陽性コントロールウエルに加え、また5μlのEDTA(250mM)を陰性コントロールウエルに加えた。
3.1 384ウェル反応プレートに10%DMSOに溶解した5倍化合物を加えた(5μl/ウェル)。
3.2 384ウェル反応プレートに2.5倍キナーゼ液を加えた(10μl/ウェル)。プレートを室温で10分間インキュベーションした。
3.3 384ウェル反応プレートに2.5倍基質液を加えた(10μl/ウェル)。プレートを28℃で一定時間インキュベーションした。
3.4 25μl停止液を加え反応を停止させた。変換をキャリパー(Caliper)で読んだ。
阻害率(%)=(最大−検体値)/(最大−最小)×100
式中:
最大は、DMSOコントロールウエルにおける変換を示す。
最小は、キナーゼ無添加コントロールウエルにおける変換を示す。
1.薬剤の合成:
1.1 2倍キナーゼ液:1倍キナーゼ緩衝液を使用して、最終濃度0.35nMのBRAFV600Eを含む2倍キナーゼ液を調製;
1.2 4倍基質溶液:1倍キナーゼ緩衝液を使用して最終基質溶液濃度0.2μMのFluorescein−MAP2K1および1.5μMのATPを含む4倍基質溶液を調製。
化合物の最終試験濃度は、最大10μMであった。最初は、100倍濃度(すなわち1000μM)を100%DMSOで調製した。化合物を100%DMSOで5倍ずつ5つの濃度に希釈した。化合物シリーズは、移動度シフトアッセイにおける値と一致した。1倍キナーゼ緩衝液を用いて25倍ずつに希釈後、得られたサンプルをプレートシェイカー上で10分間振とうし均一に混合した。
3.1 384ウェル反応プレートに10%DMSOに溶解した4倍化合物を加えた(2.5μl/ウェル)。
3.2 384ウェル反応プレートに2倍キナーゼ液を加え(5μl/ウェル)、陰性コントロールウェルに1倍キナーゼ緩衝液を加えた。検体を振とうし均一に混合し室温で放置した。
3.3 384ウェル反応プレートに4倍基質液を加えた(2.5μl/ウェル)。プレートを反応させ、振とうし、均一に混合し、室温で1時間インキュベーションした。
3.4 反応結果検出:最終濃度2nMの抗体および10mM EDTAを含む2倍検出液を調製した。10μlの検出溶液を384−ウエルプレートに移し反応を停止させた。プレートをプレート−シェイカー上で30分間静かに振とうさせた。
検体の蛍光値は、Victorから読んだ(340nmの励起光(excition)および520nmの吸光)。
阻害率(%)=(最大−検体値)/(最大−最小)×100
式中:
最大は、キナーゼ無添加コントロールウエルにおける測定値を示す。
最小は、DMSOコントロールウエルにおける測定値を示す。
データをMSエクセルに入力し、Graphpad5.0を用いて曲線の当てはめを行った。
本発明の化合物5は、リストに掲載のキナーゼに対しては劣るIC50を有し、それらの大部分が>10000nMであったことは表3から認めうる。このことは、本発明の化合物5がそれらのキナーゼに対して阻害活性を有さなかったことを示している。下記のアッセイにおいて、本発明の化合物5が、PI3kキナーゼおよびmTORキナーゼに対して良好な阻害活性を有したことを実証しうる。このことは、本発明の化合物5がPI3kキナーゼおよびmTORキナーゼに対して良好な選択性および高い阻害活性を有したことを示している。
試験物質:本発明の化合物は実験室で作成した。それらの化学名および構造式を実施例に示した。
1.薬剤の合成:
1.1 1倍キナーゼ緩衝液:50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、3mM MnCl2、0.01%Tween−20、2mM DTT;
1.2 4倍キナーゼ液:1倍キナーゼ緩衝液にmTORキナーゼを加え最終濃度2.5nMの4倍キナーゼ液を作る;
1.3 2倍基質溶液およびATP溶液:1倍キナーゼ緩衝液に基質4EBP1およびATPを加え最終濃度50nM 4EBP1および10.8μMのATPの2倍基質溶液を作る;
1.4 4倍試験物質溶液:100%DMSOを用いて異なるグラジエント濃度で100倍試験物質溶液を作成し、1倍キナーゼ緩衝液で25倍ずつに希釈し異なるグラジエント濃度で4倍試験物質溶液を作成した。
1.5 検出溶液の調製:最終濃度EDTAおよび4EBP1リン酸化抗体の2倍を含む検出溶液を作成する(EDTAの最終濃度は8mMおよび4EBPリン酸化抗体最終濃度は2nMであった)。
2.1 384ウエルプレートの各ウェルに2.5μLの4倍試験物質溶液をグラジエント濃度で加えた。複製を作成した。
2.2 各ウェルに2.5μLの4倍倍キナーゼ液を加え、次にプレートを10分間インキュベーションした。
2.3 次に各ウェルに5μLの2倍基質液およびATP溶液を加え、次にプレートを室温で1時間インキュベーションした。
2.4 最終的に、10μLの検出溶液を加え反応を停止させた。60分後、データランスシグナル(Lance signal)(665nM)をエンビジョン(Envision)から読んだ。
阻害率(%)=(検体値−最小)/(最大−最小)×100
(式中:
最大は、DMSOコントロールウエルにおける測定値を示す。
最小は、キナーゼ無添加コントロールウエルにおける測定値を示す。
データをグラフパッドプリズム(GraphPad Prism)5.0に入力し、プロットして曲線およびIC50値を得た。
1.薬剤の合成:
1.1 1倍キナーゼ緩衝液:50mM HEPES、pH7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03%CHAPS、2mM DTT);
1.2 4倍キナーゼ液:1倍キナーゼ緩衝液にPI3Kαキナーゼを加え、最終濃度1.65nMの4倍キナーゼ液を作った;
1.3 2倍基質およびATP溶液:1倍キナーゼ緩衝液に基質PIP2およびATPを加え、最終濃度がPIP2 50μMおよびATP25μMの2倍基質溶液を作った;
1.4 4倍試験物質溶液:異なるグラジエント濃度で100倍試験物質溶液を100%DMSOで作成し、1倍キナーゼ緩衝液を用いて25倍ごとに希釈して、異なるグラジエント濃度で4倍試験物質溶液を作った。
1.5 キナーゼGlo試薬キットは室温に温めておいた。
2.1 384ウエルプレートの各ウェルに2.5μLの4倍試験物質溶液をグラジエント濃度で加えた;
2.2 各ウェルに2.5μLの4倍キナーゼ液を加え、次にプレートを10分間インキュベーションした;
2.3 次に各ウェルに5μLの2倍基質液およびATP溶液を加え、次にプレートを室温で1時間インキュベーションした。
2.4 最終的に、10μLの検出溶液を加え反応を停止させた。15分後、データランスシグナル(Lance signal)(665nM)をエンビジョン(Envision)で読んだ。
阻害率(%)=100−(検体値−最小)/(最大−最小)×100
(式中:
最大は、キナーゼ無添加コントロールウエルにおける測定値を示す。
最小は、DMSOコントロールウエルにおける測定値を示す。
データをグラフパッドプリズム(GraphPad Prism)5.0に入力し、プロットして曲線およびIC50値を得た。
本発明の化合物がPI3KαおよびmTORキナーゼの両方に良好な阻害活性を有したことは表4から認めうる。
目的:試験物質が濃度10μMの場合、表5に列挙された非キナーゼ薬剤標的放射性リガンドにおける試験物質の競合結合能力を測定するために調査された(Broad ligand profiling completedLead Profiling Screen)。これらの標的に対する試験物質の阻害率が50%を超える場合は、試験物質が該標的に阻害活性を有すると考えられ;これらの標的に対する試験物質の阻害率が50%未満の場合には、試験物質が該標的に阻害活性を有さず、試験物質がこれらの標的に選択性を有さず潜在的な副作用が存在しないことを示していると考えられた。
放射性リガンド結合アッセイ(Radioligand Binding Assay)
具体的な方法および条件は、薬品テスト溶液を提供する国際的仲介業者であるEurofins Panlabsオフィシャルウェブサイトを参照。
記載した非キナーゼ薬剤標的リガンドに対する本発明の化合物5の阻害率は50%未満であり阻害作用を示さなかったことは、表5から認められうる。
試験物質:本発明の化合物は実験室で作成した。それらの化学名および構造式を実施例に示した。
下記細胞株をアッセイで使用した:
A549:ヒト肺がん細胞株;
U87MG:ヒト脳アストロサイトブラスト細胞株;
PC−3:ヒト前立腺上皮性悪性腫瘍細胞株;
SKOV−3:ヒト卵巣がん細胞株;
Lovo:ヒト結腸上皮性悪性腫瘍細胞株;
HCT116:ヒト結腸上皮性悪性腫瘍細胞株;
BT474:ヒト乳腺腫瘍細胞株;
786−O:ヒト副腎上皮腫細胞株;
MCF−7:ヒト乳房上皮性悪性腫瘍細胞株;
A498:ヒト腎上皮性悪性腫瘍細胞株。
1.薬剤および化合物の調製:
1.1 リン酸緩衝溶液(PBS)の調製:8gNaCl、0.2gKCl、1.44gNa2HPO4および0.24gKH2PO4を秤量し、800mLの超高純度水に添加した。混合液をpH=7.4に調整し、超高純度水を加え体積1Lにした。次に20分間オートクレーブを行った。
1.2 XTT検出希釈標準溶液の調製:100mg(2,3−ビス−(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド);2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−2H−テトラゾリウム水酸化物(XTT)散剤を秤量し、遮光下で、50℃に温めたフェノールレッドおよび血清無添加RPMI1640培地(300mL)に溶解した。得られた混合液をろ過し、パックし、直ちにもしくは1週間以内に使用した。全工程は遮光下で行った。
1.3 試験化合物の調製
試験化合物の原液の合成:試験化合物の粉末をDMSOに溶解し濃度10mMとした。
試験化合物をグラジエントに希釈した溶液の調製:10mMの試験化合物の原液をDMSOで連続的およびグラジエントに、4倍ごとに10の濃度に希釈した。次にDMSO希釈化合物(2μL)をそれぞれ10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有する培地(998μL)に添加した。試験物質の最大濃度は、20MおよびDMSO濃度は0.2%であった。合計で10のグラジェント濃度が存在した。
2.1 細胞蘇生:
細胞凍結チューブを液体窒素から取出し、37℃から39℃のウォーターバスに入れて細胞を素早く溶かす。凍結原液を無菌性15mL遠心分離管に移し、凍結原液より10倍より多い体積の培養液を添加した。その混合液を1000rpm、4℃で5分間遠心分離した。遠心分離チューブ中の培養液を捨て、10%FBS含有培養液を加え細胞を再懸濁し、得られた混合液を培養フラスコに移し、培養液を翌日に入れ換えた。
2.2 細胞継代
対数増殖期の細胞を取り出して、培養液を除去した。適切な用量のPBSを加え細胞を1度洗浄した。次に0.25%パンクレオザイミンおよび0.02%EDTAを含有する適切な用量の消化溶液を添加した。培養液を37℃で2−5分間おいた。消化溶液を捨て、細胞をPBSで一度洗浄した。適切な用量の10%FBSを含有する培養液を加え消化を停止させた。消化された細胞を静かにピペットで吹き継代およびアッセイのための細胞懸濁液を調製した。
2.3 細胞凍結保存
対数増殖期の細胞を取り出し、0.25%パンクレオザイムおよび0.02%EDTAを含有する消化溶液で消化させた。消化された細胞を細胞懸濁液に調製した。細胞懸濁液を1000rpm、4℃で5分間遠心分離した。培養液を捨て、10%DMSOおよび90%FBSを含有する凍結原液を加え、細胞を再懸濁した。細胞を1チューブあたり2×106細胞ずつ凍結チューブに小分けした。凍結チューブをプログラムされた細胞凍結ボックスに入れた。−80℃24時間置いたのち、凍結チューブを凍結保存のため液体窒素に移した。
3.1 細胞懸濁液の調製:培養液を培養フラスコから除去し、細胞をPBSで二度洗浄した。パンクレオザイムを加え細胞を消化させた。細胞を遠心分離で回収、10%FBS(牛胎児)を含有する培養液で再懸濁した。細胞をカウントし、適切な濃度に調整した(細胞の生存は90%より多くあるべき);および細胞濃度は、5×104/mLであった;
3.2 96ウエルプレートに細胞懸濁液を加えた(ウェルあたり100μl)。プレートを37℃細胞培養器(5%CO2)中に一晩おいた。
希釈試験化合物(ウエルあたり100μl)を細胞培養プレートに加えた(3複製)。最終体積は200μlだった。初めの濃度は、4倍希釈を伴う10μMであった。合計で10のグラジェント濃度が存在する。プレートをCO2細胞培養器中に72時間おいた。
培養液を除去し、XTT検出希釈標準溶液を加えた(ウェルあたり150μL)。プレートを37℃CO2細胞培養器中2時間おいた。プレートを450nmで吸光用マイクロプレートリーダーにいれた。
1)阻害率(%)=(溶媒コントロールのウェルの測定値−試験物質のウェルの測定値)/(溶媒コントロールのウェルの測定値−ブランクコントロールのウェルの測定値)×100
2)データをグラフパッドプリズム(GraphPad Prism)5.0に入力し、プロットして曲線およびIC50値を得た。
本発明の化合物は細胞U87MG、A549等の増殖を効果的に阻害できることは表6−9から認められる。
試験動物:SD系雄性ラット、体重190−260g。静脈内ボーラス注射(I.V.)および強制経口(P.O.)投与を3匹のラットにそれぞれ適用した。
I.VおよびP.O投与用の化合物6を、30%DMF+30%PEG400+5%0.1mol/l塩酸+45%生理食塩水の溶液で可溶化した。
I.V投与用の化合物30を30%DMF+50%PEG400+20%生理食塩水の溶液で可溶化した;P.O投与用の化合物30を5%DMSO+30%ポリオキシエチレンヒマシ油+65%生理食塩水の溶液で可溶化した。
I.V投与用の化合物30の塩酸塩を30%DMF+50%PEG400+20%注射用無菌水の溶液で可溶化した。
1.投与:試験物質の投与方法および投与量を表10−1および10−2に示した。
I.V血液採取時点:投与後、0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8hおよび24h、
P.O血液採取時点:投与後0.17h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8hおよび24h。
約100μlの全血液を各時点でとり、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理し、高速遠心分離機において8,000rpmで6分間遠心分離し血漿を分離し、得られた血漿を−80℃の冷蔵庫で凍結させた。
血漿検体を液−液抽出で処理した。20μLの血漿をとり、BEZ−235(ノバルティス、フェーズII)のtertブチルメチルエーテル溶液(600μL、10ng/mL)を内部基準として加えた。混合液を1500rpmで10分間垂直に回転させ、次に12000rpmで5分間遠心分離にかけた。400μLの上清をとり窒素下で乾燥させた。乾燥した物質をLC−MS/MS分析のため200μLのメタノール:水(7:3、V/V)で再溶解した。
以下の表11、12−1、12−2を参照。
計算
絶対的バイオアベイラビリティF%=[AUC]last(P.O)*Dose(I.V)/[AUC]last(I.V)*Dose(P.O)
AUCinfは血漿濃度−時間曲線0→∞下の面積を表す。
CLはクリアランスを表す。
Vssは分布の見かけの体積を表す。
T1/2は半減期を表す。
Tmaxは血漿中の薬物の最大濃度に到達するまでの時間を表す。
Cmaxは血漿中の最大薬物濃度を表す。
F%は絶対的バイオアベイラビリティを表す。
本発明の化合物がP.OおよびI.V投与の両方において良好な薬物動態を有したことが表11、12−1および12−2から認められる。
本発明の上記内容を下記実施例によりさらに詳細に記載するが、このことから本発明が下記実施例に限定されると解釈するべきではない。
EtOAc:酢酸エチル;
EA:酢酸エチル;
PE:石油エーテル;
HATU:2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
DCM:ジクロロメタン;
DMF:ジメチルホルムアミド.
2−アミノ−5−ブロモピリジン(5.1g、30mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.7g、45mmol)、炭酸カリウム(8.3g、60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(693mg、0.6mmol)を150mLジオキサンおよび2mLの水に加えた。得られた混合液を還流させながら窒素保護中4時間反応させ、室温まで冷却し、ろ過し濃縮した。粗生成物を300mLジクロロメタンに溶かし、水で洗浄、無水硫酸ナトリウム下で乾燥させ濃縮した。ほんの少し溶媒が残っている場合は、石油エーテルをそれに加えた。黄色の固体を分離ろ過し生成物を得た(1.8g)。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン、PharmaBlock(Nanjing)R&D Co. Ltd.から購入;
(2−メトキシピリミジン−5−イル)ホウ酸、J&K Scientific Ltd.から購入;
(6−メトキシピリジン−3−イル)ホウ酸、J&K Scientific Ltd.から購入;
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、PharmaBlock(Nanjing)R&D Co. Ltd.から購入。
1)エチル6−クロロ−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−カルボキシレートの合成
式:C22H13F3N6O2 LC−MS(m/e):451.1(M+H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:12.28(br. s.,1H)、9.26(s,1H)、8.33(m,1H)、8.21 − 8.26(m,1H)、8.16(m,1H)、7.93(s,1H)、7.81(br. s.,1H)、7.70(m,2H)、6.76(m,1H)、6.46(s,2H)、6.24(m,1H)。
式:C23H14F3N5O3 LC−MS(m/e):466.1(M+H)
1H−NMR(400Mz、DMSO−d6)δ:12.32(br. s.,1H)、9.33(s,1H)、8.45(d、J = 9.2,1H)、8.35(m,2H)、7.89(m,2H)、7.74(m,2H)、7.05(m,1H)、6.65(m,1H)、3.89(s,3H)。
式:C22H13F3N6O3 LC−MS(m/e):467.1(M+H)
1H−NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ:12.35(br. s.,1H)、9.35(s,1H)、8.51(d、J = 8.8 1H)、8.37(d、J = 8.8,1H)、8.31(s,2H)、7.90(s,1H)、7.70−7.83(m,3H)、3.96(s,3H)。
式:C21H12F3N7O2 LC−MS(m/e):452.1(M+H)
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:12.25(br. s.,1H)、9.29(s,1H)、8.38(d,1H)、8.24(d、J = 9.2,1H)、8.00(s,2H)、7.70−7.84(m,4H)、7.14(s,2H)。
式:C24H13F3N6O3 LC−MS(m/e):475.1(M+H)
1H−NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ:11.84(br. s.,1H)、9.31(s,1H)、8.42(s,2H)、8.24(m,1H)、7.89(s,2H)、7.75(s,2H)、7.52(s,3H)、6.50(s,1H)。
1)2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロピオニトリル
式:C25H19N7O2 LC−MS(m/e):450.1(M+H)
1H NMR(400Mz、DMSO−d6)δ:12.19(br. s.,1H)、9.24(s,1H)、8.30(d、J = 8.8,1H)、8.17(d、J = 8.8,1H)、7.97(m,1H)、7.59(m,2H)、7.42(m,2H)、7.20(m,1H)、6.32−6.40(m,3H)、1.73(s,6H)。
9−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[5,4−c][1,5]ナフチリジン−2,4(1H,3H)−ジオン(化合物6)の合成
1)6−クロロ−N−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
1H NMR(400Mz、DMSO−d6)δ:9.33(s,1H)、8.34(m,1H)、8.25(m,1H)、8.16(m,1H)、7.91(s,1H)、7.82(m,1H)、7.71(m,2H)、6.78(m,1H)、6.47(s,2H)、6.25(m,1H)、3.37(s,3H)。
Claims (8)
- 式(I)の化合物、またはその製薬上許容され得る塩、立体異性体もしくは溶媒和物:
AおよびBはそれぞれCH;
R1は6〜10員アリールまたは5〜6員単環式ヘテロアリールであり、両方は1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R2は6〜10員アリール、5〜6員単環式ヘテロアリール、もしくは9〜10員縮合ヘテロアリールであり、すべては1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3は水素;
R4は水素またはC1−6アルキル(ここで、C1−6アルキルはヒドロキシで置換されてもよい);
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9 、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−C(O)(CH2)nOR9、もしくは−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)5〜6員単環式ヘテロアリールもしくは5〜6員単環式ヘテロ環式基であり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C 1−6アルコキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b 、−(CH2)nOC(O)R9 、および−(CH2)nN(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
R9は水素またはC1−6アルキル(ここで、C 1−6 アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−NR8aR8b から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
mは0、1または2;および
nは0〜3。 - 請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容され得る塩、立体異性体もしくは溶媒和物:
XおよびYはそれぞれO;
AおよびBはそれぞれCH;
R1がフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、すべては1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R2がフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリドピロリル、ピラゾロピリジル、またはキノリルであり、すべては1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3が水素;
R4は水素、メチル、エチルもしくはヒドロキシメチル;
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−NR8aR8b、−C(O)R9、−S(O)mR9、−C(O)NR8aR8b、−C(O)(CH2)nOR9、もしくは−N(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、すべてはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR8aR8b、−C(O)R9、−C(O)NR8aR8b、−OC(O)R9および−N(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
R9は水素またはC1−6アルキル(ここで、C1−6アルキルはハロゲン、シアノおよびヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
mは0、1または2。 - 式(I)の化合物、またはその製薬上許容され得る塩、立体異性体もしくは溶媒和物:
AおよびBはそれぞれCH;
R1は5〜6員単環式ヘテロ環式基であり、1〜3個のR7aで置換されてもよい;
R2は6〜10員アリール、5〜6員単環式ヘテロアリール、もしくは9〜10員縮合ヘテロアリールであり、すべては1〜3個のR7bで置換されてもよい;
R3は水素;
R4は水素、メチルまたはヒドロキシメチル;
R7aおよびR7bはそれぞれ独立して
(1)シアノ、ヒドロキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nS(O)mR9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−C(O)(CH2)nOR9、もしくは−(CH2)nN(R8a)C(O)R9、
(2)C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、または
(3)5〜6員単環式ヘテロアリールもしくは5〜6員単環式ヘテロ環式基であり、両方はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)nNR8aR8b、−(CH2)nC(O)R9、−(CH2)nC(O)NR8aR8b、−(CH2)nOC(O)R9および−(CH2)nN(R8a)C(O)R9から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい;
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
R9は水素またはC1−6アルキル(ここで、C1−6アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび−NR8aR8bから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい);
mは0、1または2;および
nは0〜3。 -
-
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容され得る塩、立体異性体もしくは溶媒和物、および1以上の製薬上許容し得る担体、および任意でさらに1以上の抗腫瘍薬および免疫抑制剤を含有する医薬組成物であって、抗腫瘍薬および免疫抑制薬が、
(1)カペシタビン、ゲムシタビンおよびペメトレキセド二ナトリウムから選択される代謝拮抗剤;
(2)パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブおよびバンデタニブから選択される成長因子阻害剤;
(3)トラスツズマブおよびベバシズマブから選択される抗体;
(4)パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタクセルおよびドキソルビシンから選択される有糸分裂阻害剤;
(5)レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルタミドおよびトリプトレリンから選択される抗腫瘍ホルモン類;
(6)サイクロフォスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシルおよびカルムスチンから選択されるアルキル化剤;
(7)カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンから選択されるプラチナ金属;
(8)カンプトセシン、トポテカンおよびイリノテカンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤;
(9)エベロリムス、シロリムスおよびテムシロリムスから選択される免疫抑制剤;
(10)6−メルカプトプリン、6−チオグアニンおよびアザチオプリンから選択されるプリン類似体;
(11)ストレプトゾトシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質;または
(12)副腎皮質阻害剤であるアミノグルテチイミド
である医薬組成物。 - 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容され得る塩、立体異性体もしくは溶媒和物を含有する、増殖性疾患の治療用および/または予防用医薬組成物。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容され得る塩、立体異性体もしくは溶媒和物を含有する、がん及び非がん性疾患を含む増殖性疾患の治療用および/または予防用薬剤であって、
前記がんが脳腫瘍、肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞がん、膀胱がん、胃がん、卵巣がん、腹膜がん、膵臓がん、乳がん、頭頚部がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、食道腺がん、食道扁平上皮細胞がん、固形がん、非ホジキン性リンパ腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、前立腺がん、甲状腺がん、生殖管がん、上皮内がん、リンパ腫、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、骨肉腫、皮膚がん、結腸がん、精巣がん、肺小細胞がん、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫瘍、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫から選択され;前記非がん性疾患が皮膚または前立腺の良性増殖から選択される、薬剤。
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