JP5675850B2 - ヘタリール−[1,8]ナフチリジン誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
W1、W3は、互いに独立して、N、NOまたはCR3を示し、
W5、W6は、互いに独立して、N、NOまたはCR4を示し、
但し、W1、W3、W5またはW6の少なくとも1つはNを示し、
R1は、5〜8個のC原子を有する単環式カルボアリール、Het1あるいは2〜7個のC原子ならびに1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、
これらはそれぞれ、Y、Hal、CN、OYの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、Ar、Het1またはHet2を示し、
これらはそれぞれR5により置換されていてもよく、
R3、R4は、互いに独立して、H、NYY、−NY−COY、A、OYまたはCOOAを示し、
R2、R3は、また、R2とR2に隣接する最大で1個のR3が一緒になるという条件で、一緒になって、Alkを示し、
R5は、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mΑ、−CO−Het3、−O(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、−NH−COO−(CYY)n−NYY、−NH−COO−(CYY)n−Het3、−NH−CO−NH−(CYY)n−NYY、−NH−CO−NH(CYY)n−Het3、−OCO−NH−(CYY)n−NYY、−OCO−NH−(CYY)n−Het3、CHO、COA、=S、=NY、=O、Alk−OH、−CO−NY−(CYY)n−NYY、−CO−NY−Het3または−SO2−Het3を示し、
Yは、HまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分枝鎖アルキルを示し、その中の1〜7個のH原子は、互いに独立して、Halにより置き換えられていてもよく、ならびに/あるいは、その中の1個または2個の隣接するCH2基は、互いに独立して、O、S、SO、SO2、−CY=CY−基および/または−C≡C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、2〜5個のC原子を有する非分岐アルキレン、アルケニルまたはアルキニルを示し、その中の1〜2個のH原子は、互いに独立して、R5により置き換えられていてもよく、ならびに/あるいは、その中の1〜4個のC原子は、互いに独立して、N、Oおよび/またはSにより置き換えられていてもよく、
Arは、6〜10個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、
Het1は、2〜19個のC原子ならびに1〜5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、
Het2は、2〜19個のC原子ならびに1〜5個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを示し、
Het3は、2〜19個のC原子ならびに1〜5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式複素環を示し、これは、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mA、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、CHO、COA、=S、=NY、=Oの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す)
および/または生理学的に許容されるその塩に関する。
式中、
R1は、フェニルまたは3〜5個のC原子および1〜3個のN原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、A、Hal、CNおよびOAの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
R2は、フェニル、2〜5個のC原子ならびに1〜3個のNおよび/またはO原子を有する単環式ヘテロアリール、あるいは7〜9個のC原子ならびに1〜2個のNおよび/またはO原子を有する不飽和二環式複素環を示し、これらはそれぞれ、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、−NY−COA、−CO−NY−(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、=O、−SO2−NYY、−O(CYY)n−CO−NYY、−O(CYY)n−NYY、−(CYY)n−NYY、COAの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
R3は、互いに独立して、H、NHYまたは−NH−COYを示し、
R2、R3は、また、R2とR2に隣接する最大で1個のR3が一緒になるという条件で、一緒になって、3〜4個のC原子を有する非分岐アルケニルを示し、これは、R5により一置換されていてもよく、ならびに/あるいは、その中の1〜2個のC原子は、互いに独立して、N、Oおよび/またはSにより置き換えられていてもよく、
R5は、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、−NY−COA、−CO−NY−(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、=O、−SO2−NYY、−O(CYY)n−CO−NYY、−O(CYY)n−NYY、−(CYY)n−NYYまたはCOAを示し、
Yは、HまたはAを示し、
Aは、1〜4個のC原子を示し、その中の1〜5個の原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよく、
Het3は、3〜6個のC原子ならびに1〜2個のNおよび/またはO原子を有する飽和単環式複素環を示し、これは、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYYの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示す
誘導体;
ならびに/あるいは生理学的に許容されるその塩を提供する。
(a)式(III)
(式中、
R6は、Hal、OHまたはB(OH)2、好ましくはHalまたはB(OH)2を示し、
R1およびHalは、上で定義した意味を有する)
を、式(IV)
(式中、
R7は、Hal、OH、ボロン酸またはボロン酸のエステル(例えば4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イルなどのピナコールエステル)、好ましくはHal、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
R2、W1、W3、W5W6およびHalは、上で定義した意味を有する)
と反応させて、式(I)
(式中、R1、R2、W1、W3、W5およびW6は、上で定義した意味を有する)
を得るステップ、
あるいは
(b)式(V)
(式中、R1、Hal、W1、W3、W5およびW6は、上で定義した意味を有する)
を、式(VI)
(式中、R2は、上で定義した意味を有する)
またはそのエステルと反応させて、式(I)
(式中、R1、R2、W1、W3、W5およびW6は、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
場合により
(c)式(I)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む式(I)の化合物の製造方法にも関する。
(a)アルカリ性の環境において1−(2−アミノ−3−ピリジン−3−イル)−エタノンを式(VII)
(式中、R1およびHalは、上で定義した意味を有する)
と反応させて、式(VIII)
(式中、R1は、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
(b)アルカリ性の環境において式(VIII)の化合物を反応させて、式(IX)
(式中、R1は、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
(c)式(IX)の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(III−A)
(式中、R1およびHalは、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
場合により
(d)式(III−A)の化合物をビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、式(III−B)
(式中、R1は、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
場合により
(e)式(III−A)、(III−B)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
(a)ハロゲン化剤を式(X)
(式中、Halは、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
(b)式(XI)の化合物を、ボロン酸、ボロン酸エステル、スズ有機、亜鉛有機およびボロントリフレートの群から選択される化合物(それらは、それぞれ、上(例えば式(VI)の化合物)で定義した意味を有するR2により置換されている)と反応させて、式(III−A)
(式中、R1およびHalは、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
場合により
(c)式(III−A)の化合物をビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、式(III−B)
(式中、R1は、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
場合により
(d)式(III−A)、(III−B)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
(a)アセチル化剤を式(XII)
(b)式(XIII)の化合物を塩基性条件下で反応させて、式(X)の化合物または式(X−A)
場合により
(c)式(X−A)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
(a)式(XII)
(式中、
Eは、OYまたはNYYを示し、
Yは、上で定義した意味を有する)
と反応させて、式(XV)
(式中、
Eは、OYまたはNYYを示し、
Yは、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
(b)式(XV)の化合物を溶媒中、アルカリ性条件下で反応させて、式(XVI)
(式中、Eは、OYまたはNYYを示し、
Yは、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
(c)式(XVI)の化合物を酸性またはアルカリ性条件下で反応させて、式(X)の化合物または式(X−B)
場合により
(d)式(X−B)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
(a)式(VI)の化合物を式(XVII)
(式中、Halは、両方のHalラジカルが異なる意味を採用するという条件で、上で定義した意味を有する)
と反応させて、式(IV)
(式中、R2、R7、W1、W3、W5およびW6は、上で定義した意味を有する)
を得るステップと、
場合により
(b)式(IV)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
(a)式(III)
(式中、
R6は、B(OH)2を示し、
R1およびHalは、上で定義した意味を有する)
を、式(XVII)
(式中、Halは、上で定義した意味を有する)
と反応させて、式(V)
場合により
(c)式(V)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
(式中、
R6は、Hal、OHまたはB(OH)2を示し、
R7は、Hal、OH、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
R1、R2、W1、W3、W5、W6およびHalは、上で定義した意味を有する);
ならびに/あるいは生理学的に許容されるその塩を提供する。
カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e、50×4.6mm2
勾配:A:B=96:4〜0:100
流量:2.4ml/min
溶離液A:水+0.05%ギ酸,
溶離液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
波長:220nm。
4−クロロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.30min、[M+H]259
4−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.29min、[M+H]259
4−クロロ−2−(3−クロロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.44min、[M+H]275
4−クロロ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.49min、[M+H]309
4−クロロ−2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.52min、[M+H]327
4−クロロ−2−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.45min、[M+H]295
4−クロロ−2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.63min、[M+H]343
4−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン;HPLC−MS:2.32min、[M+H]277。
2−(6−メチルピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;HPLC−MS:1.07min、[M+H]266
2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;[M+H]337
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;HPLC−MS;1.42min、[M+H]287
2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸;HPLC−MS:[M+H]269
2−(2−シアノ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−ボロン酸。
2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(8番);HPLC−MS:2.17min、[M+H]450
2−(3−クロロ−フェニル)−4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(9番);HPLC−MS:2.08min、[M+H]398
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン(10番);HPLC−MS:1.68min、[M+H]379
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン(14番);HPLC−MS:2.17min、[M+H]432
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(15番);HPLC−MS:1.90min、[M+H]382
2−(4−フルオロ−フェニル)−4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(16番);HPLC−MS:1.93min、[M+H]382
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン(17番);HPLC−MS:2.04min、[M+H]418。
2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジンジヒドロクロリド(18番);HPLC−MS:1.73min、[M+H]499
4−[4−(6−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル−エステル(US2009197862に記載されている合成)を使用して3−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−イルアミンジヒドロクロリド(13番);HPLC−MS:1.35min、[M+H]500、
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジンジヒドロクロリド(29番);HPLC/MS:1.52min、[M+H]451。
2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(19番);HPLC−MS:1.74min、[M+H]533
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(24番);HPLC−MS:1.51min、[M+H]465
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(26番);HPLC−MS:1.47min、[M+H]483
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(77番);HPLC−MS:1.89min、[M+H]462
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−(5−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−[1,8]ナフチリジン(79番);HPLC−MS:2.08min、[M+H]369。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−[1,8]ナフチリジン(51番);HPLC−MS:1.57min、[M+H]500
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(58番);HPLC−MS:1.51min、[M+H]485
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(59番);HPLC−MS:1.39min、[M+H]451
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−[1,8]ナフチリジン(62番);HPLC−MS:1.52min、[M+H]484
4−{5−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−2−フェニル−[1,8]ナフチリジン(63番);HPLC−MS:1.47min、[M+H]447
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(64番);HPLC−MS:1.36min、[M+H]451
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(65番);HPLC−MS:1.55min、[M+H]485
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(68番);HPLC−MS:1.59min、[M+H]485
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(69番);HPLC−MS:1.36min、[M+H]451。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(28番);HPLC−MS:1.66min、[M+H]515、
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(66番);HPLC−MS:2.33min、[M+H]382
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(67番);HPLC−MS:2.33min、[M+H]382
4−{5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド(78番);HPLC−MS:1.89min、[M+H]457
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−(5−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリジン−3−イル)−[1,8]ナフチリジン(86番);HPLC−MS:1.47min、[M+H]508
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(87番);HPLC−MS:1.44min、[M+H]496
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(90番);HPLC−MS:1.46min、[M+H]514
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(96番);HPLC−MS:1.66min、[M+H]516
[3−(4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−プロピル]−ジメチル−アミン(97番);HPLC−MS:1.64min、[M+H]488。
2−(4−{5−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール(37番);HPLC−MS:1.97min、[M+H]480
2−(4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール(39番);HPLC−MS:1.88min、[M+H]446
1H NMR(500MHz、DMSO)δ=9.21(dd、J=4.0、1.8、1H)、9.05(d、J=2.1、1H)、8.63(d、J=2.0、1H)、8.37(m、2H)、8.28(t、J=2.0、1H)、8.18(dd、J=6.6、2.7、1H)、8.10(m、2H)、7.72(dd、J=8.4、4.2、1H)、7.68(m、1H)、7.51(dd、J=10.5、8.9、1H)、4.91(t、J=5.3、1H)、4.18(t、J=5.6、2H)、3.77(q、J=5.5、2H)
E)−4−(4−{5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−ブタ−2−エン−1−オール(84番);HPLC−MS:1.79min、[M+H]439
3−(4−{5−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−プロパン−1,2−ジオール(88番);HPLC−MS:1.70min、[M+H]461
3−(4−{5−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−プロパン−1−オール(89番);HPLC−MS:1.82min、[M+H]445
2−(4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール(91番);HPLC−S:1.88min、[M+H]446。
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(55番);HPLC−MS:1.36min、[M+H]466
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(57番);HPLC−MS:1.47min、[M+H]500。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(33番)
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(38番)
4−[3,4’]ビピリジニル−5−イル−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン
4−[3,3’]ビピリジニル−5−イル−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン
4−[2,3’]ビピリジニル−5’−イル−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−[6’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−[1,8]ナフチリジン(32番);HPLC−MS:1.66min、[M+H]497
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(92番);HPLC−MS:1.56min、[M+H]510
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−[6’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−[1,8]ナフチリジン(93番);HPLC−MS:1.55min、[M+H]511
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(94番);HPLC−MS:1.62min、[M+H]498
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(6’−ピペラジン−1−イル−[3,3’]ビピリジニル−5−イル)−[1,8]ナフチリジン(95番);HPLC−MS:1.66min、[M+H]499。
例4からの150mgのボロン酸、120mgの4−ブロモ−2−フェニルピリジン、313mgの炭酸ナトリウムおよび57mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を20mlのジオキサンに懸濁し、窒素でフラッシュし、90Cまで加熱した。2mlの水の添加後、90℃への加熱を継続した。3hrs後の標準的後処理は、蒸発、酢酸エチルによる水からの抽出、硫酸ナトリウムによる乾燥、エーテルによる濾過および沈殿により実施し、これにより116mgの黄色がかった粗生成物が生じ、これを水中のアセトニトリル勾配を用いるC18逆相カラム上でのHPLCにより精製して、70mgの2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−[1,8]ナフチリジンを得、LC MSによるその正確な質量の実測値は、Rt約2.55minでM+H+412であった。
例1からの150mgの4−クロロナフチリジン、184mgの5−フェニル−3−ピリジルボロン酸、326mgの炭酸ナトリウムおよび60mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を15mlのジオキサンに溶解し、窒素でフラッシュし、90℃まで加熱した。2mlの水の添加後、90℃で90分間加熱し続けて、暗い混濁した溶液を得た。例20と同様の後処理によって、エーテルによる沈殿後に141mgの生成物が生じ、その正確なLC質量はM+H+412およびRt約2.53minであった。
例1からの426mgの4−クロロナフチリジン、682mgの4−イソキノリンボロン酸ピナコールエステル、945mgの炭酸ナトリウムを30mlのジオキサンおよび3mlの水に溶解し、窒素でフラッシュし、172mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を添加した。105minの還流後の例20と同様の後処理により褐色がかった油が生じ、これをエーテルで結晶化させて、436mgの生成物を得、その正確なLC−MSはM+H+386およびRt約2.22minであった。
例3からの190mgの4−クロロナフチリジン、341mgの4−イソキノリンボロン酸ピナコールエステル、473mgの炭酸ナトリウムを20mlのジオキサンおよび5mlの水に溶解し、窒素でフラッシュし、86mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を添加した。90minの還流後、例20と同様の後処理により灰色の褐色がかった油が生じ、これをエーテルで結晶化させて、176mgの正確な生成物を褐色がかった粉末として得、その正確なLC_MSはM+H+349およびRt約1.76minであった。
例27からの500mgの4−ブロモキノリン、682mgの4−イソキノリンボロン酸ピナコールエステル、945mgの炭酸ナトリウムを30mlのジオキサンおよび3mlの水に溶解し、窒素でフラッシュし、172mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を添加した。75minの還流後、例20と同様の後処理により部分的に結晶状の油が生じ、これをジクロロメタンに溶解し、石油エーテル中の酢酸エチルの40ml/minで20分の勾配での40gのシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび254nmでのUVモニタリングにより精製して、340mgの正確な生成物を白色の固体材料として得、その正確なLC_MSはM+H+385およびRt約2.94minであった
例27:4−ブロモ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−キノリンの合成
市販の2−アミノアセトフェノンを市販の5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリドでアシル化して、対応する4−ヒドロキシ−2−フェニル−キノリン(その互変異性体2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1H−キノリン−4−オンとしても知られている)を得、これをN−メチルピロリドン中のホスホロキシトリブロミド(phosphoroxytribromide)で臭素化して、生成物4−ブロモ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−キノリンを得、その正確なLC−MSはM+H+338およびRt約2.50minであった。
115mg(0.31mmol)の2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン、99.3mg(0.34mmol)の1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールと165mg(0.62mmol)のリン酸三カリウム三水和物の1mlの1,2−ジメトキシエタンスラリーを窒素下で80℃まで加熱した。次いで、4.3mg(0.006mmol)のビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドおよび一滴のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフして、2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{6−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−[1,8]ナフチリジンを灰色の結晶として得た。HPLC−MS:1.52min、[M+H]500。
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[6−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−[1,8]ナフチリジン(81番);HPLC−MS:1.56min、[M+H]465
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{6−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピラジン−2−イル}−[1,8]ナフチリジン(82番);HPLC−MS:1.50min、[M+H]479
2−(4−{6−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール(83番);HPLC−MS:1.78min、[M+H]414
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−[1,8]ナフチリジン(85番);HPLC−MS:1.51min、[M+H]467。
2−[4−(4−{5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノール(45番);HPLC/MS:1.60、[M+H]529
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[1−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(46番);HPLC/MS:2.00、[M+H]513
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−(5−{1−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリジン−3−イル)−1,8]ナフチリジン(50番);HPLC/MS:1.61、[M+H]527
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−(5−{1−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリジン−3−イル)−[1,8]ナフチリジン(52番);HPLC/MS:1.55、[M+H]509
2−[4−(4−{5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−エタノール(53番);HPLC/MS:1.47、[M+H]495。
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(54番);HPLC/MS:1.43、[M+H]468。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ピリジン−3−イル}−[1,8]ナフチリジン(61番);HPLC/MS:1.56、[M+H]501。
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−3イル}−[1,8]ナフチリジン(70番);HPLC/MS:1.47、[M+H]478
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[1,8]ナフチリジン(80番);HPLC/MS:1.87、[M+H]420。
4−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミン(73番);HPLC/MS:1.47、[M+H]386
2−(2−フルオロ−フェニル)−4−[2,7]ナフチリジン−4−イル−[1,8]ナフチリジン(75番)。
一例として、TGF−β媒介成長阻害を排除する該阻害剤の能力を試験した。肺上皮細胞系Mv1Luの細胞を規定の細胞密度で96ウェルマイクロタイタープレートに播種し、標準的条件下で終夜培養した。翌日、該媒体を、0.5%のFCSおよび1ng/mLのTGF−βを含む媒体と取り替え、一般に5倍ステップの希釈系列の形態で規定の濃度の試験物質を添加した。溶媒DMSOの濃度は0.5%で一定であった。さらに2日後、細胞のクリスタルバイオレット染色法を実施した。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、550nmで分光光度計により吸収量を測定した。これは、存在している付着細胞、したがって培養の間の細胞増殖の定量的尺度として使用することができた。
このアッセイを使用して、Smad2(Ser465/467)およびSmad3(Ser423/425)のTGF−β誘導性リン酸化に対する各化合物の阻害効力を決定した。24ウェルまたは96ウェルプレート(24ウェルプレート:ウェル当たり1.5×105細胞;96ウェルプレート:ウェル当たり4×104細胞)において、10%ウシ胎仔血清(Pan Biotech)を補充したDMEM(Invitrogen)に、規定の細胞密度でMv1−Lu細胞(ミンク(Mustela vison)の肺上皮細胞株;ATCC番号:CCL−64)を播種した。DMEMにおいて37℃および10% CO2で細胞培養液をインキュベートした。翌日、媒体を取り替え、細胞を16〜20時間血清欠乏状態にした。翌日、各化合物の段階希釈液を各ウェルに添加し、組換えTGF−β1リガンド(最終濃度5ng/ml;R&D systems)を添加する前に予め1.5hrsインキュベートした。リガンド刺激の1時間後、溶解物を調製し、酵素結合免疫吸着アッセイキット(PathScan Phospho−Smad2キット、Cell Signaling Technologies)を使用して分析した。ELISAは、リン酸化Smad2ならびにリン酸化Smad3をホスホ特異性抗体により検出する。TGF−βに刺激された細胞および刺激されていない細胞が正および負対照(100%およびバックグラウンド対照)として作用する。ビヒクルDMSOの濃度は、全てのウェルにおいて0.2%(v/v)で一定に維持した。RS1統計ソフトウェアパッケージ(Brooks Automation Inc.RS/1− Statistical Tools Handbook.Release 6.2)を使用して用量−応答関係のカーブフィッティングアルゴリズムを当てはめて、Smad2/3リン酸化の最大半量の阻害(IC50)が達成される濃度を決定した。結果は、表1および2に示す。
該キナーゼアッセイは、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施した。31.2nMのGST−ALK5、439nMのGST−SMAD2および3mMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェル)を、合計で35μlの体積(20mMのHEPES、10mMのMgCl2、5mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1%のBSA、pH7.4)とし、試験物質を含まない状態または試験物質(5〜10濃度)を含む状態で、30℃で45minインキュベートした。25μlの200mM EDTA溶液を使用して反応を停止し、30min後に室温で吸引により濾過し、各ウェルを100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄した。放射活性をTopCountで測定した。RS1を使用してIC50値を算出した。結果は表1に示す。
(A)注射用バイアル:100gの本発明の活性成分と5gのリン酸水素二ナトリウムの3lの再蒸留水溶液のpHを、2N塩酸を使用して調整して6.5とし、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で冷凍乾燥させ、無菌条件下で密封した。各注射用バイアルは、5mgの活性成分を含有していた。
(B)坐剤:20gの本発明の活性成分の混合物を100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターと共に溶解し、型に注入し、冷却させた。各坐剤は、20mgの活性成分を含有していた。
(C)溶液:940mLの再蒸留水中で、1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2P04・2H20、28.48gのNa2HP04・12H20および0.1gの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製した。pHを調整して6.8とし、溶液を最大で1lとし、照射により滅菌した。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
(D)軟膏:500mgの本発明の活性成分を無菌条件下で99.5gのワセリンと混合した。
(E)錠剤:1kgの本発明の活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクと0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように従来の方法で圧縮して錠剤とした。
(F)コーティング錠:錠剤を例Eと類似の方法で圧縮し、次いで、従来の方法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングでコーティングした。
(G)カプセル:2kgの本発明の活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように従来の方法で硬質のゼラチンカプセルに導入した。
(H)アンプル:1kgの本発明の活性成分の60lの再蒸留水溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で冷凍乾燥させ、無菌条件下で密封した。各アンプルは10mgの活性成分を含有していた。
(I)吸入スプレー:14gの本発明の活性成分を10lの等張NaCl溶液に溶解し、該溶液を市販のスプレー容器にポンプ機構で移した。該溶液は、口または鼻にスプレーすることができた。1回のスプレーショット(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当した。
Claims (11)
- 式(I)
(式中、
W1、W3は、CR3を示し、
W5は、CR4を示し、
W6は、Nを示し、
R1は、5〜8個のC原子を有する単環式カルボアリール、Het1あるいは2〜7個のC原子ならびに1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、Y、Hal、CN、OYの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、Ar、Het1またはHet2を示し、これらはそれぞれR5により置換されていてもよく、
R3、R4は、互いに独立して、H、NYY、−NY−COY、A、OYまたはCOOAを示し、
R2、R3は、また、R2とR2に隣接する最大で1個のR3が一緒になるという条件で、一緒になってAlkを示し、
R5は、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mA、−CO−Het3、−O(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、−NH−COO−(CYY)n−NYY、−NH−COO−(CYY)n−Het3、−NH−CO−NH−(CYY)n−NYY、−NH−CO−NH(CYY)n−Het3、−OCO−NH−(CYY)n−NYY、−OCO−NH−(CYY)n−Het3、CHO、COA、=S、=NY、=O、Alk−OH、−CO−NY−(CYY)n−NYY、−CO−NY−Het3または−SO2−Het3を示し、
Yは、HまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分枝鎖アルキルを示し、その中の1〜7個のH原子は、互いに独立して、Halにより置き換えられていてもよく、ならびに/あるいは、その中の1個または2個の隣接するCH2基は、互いに独立して、O、S、SO、SO2、−CY=CY−基および/または−C≡C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、2〜5個のC原子を有する非分岐アルキレン、アルケニルまたはアルキニルを示し、その中の1〜2個のH原子は、互いに独立してR5により置き換えられていてもよく、ならびに/あるいは、その中の1〜4個のC原子は、互いに独立して、N、Oおよび/またはSにより置き換えられていてもよく、
Arは、6〜10個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、
Het1は、2〜19個のC原子ならびに1〜5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、
Het2は、2〜19個のC原子ならびに1〜5個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを示し、
Het3は、2〜19個のC原子ならびに1〜5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式複素環を示し、これは、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO22A、−SO2−NYY、S(O)mA、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、CHO、COA、=S、=NY、=Oの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す)
および/または生理学的に許容されるその塩。 - R1が、フェニルまたは3〜5個のC原子および1〜3個のN原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、A、Hal、CNおよびOAの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R5が、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、−NY−COA、−CO−NY−(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、=O、−SO2−NYY、−O(CYY)n−CO−NYY、−O(CYY)n−NYY、−(CYY)n−NYYまたはCOAを示す、請求項1に記載の化合物。
- Alkが、3〜4個のC原子を有する非分岐アルケニルを示し、これは、R5により一置換されていてもよく、ならびに/あるいは、その中の1〜2個のC原子は、互いに独立して、N、Oおよび/またはSにより置き換えられていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Het3が、2〜7個のC原子ならびに1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和単環式複素環を示し、これは、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYYの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)
R1は、フェニルまたは3〜5個のC原子および1〜3個のN原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、A、Hal、CNおよびOAの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
R2は、フェニル、2〜5個のC原子ならびに1〜3個のNおよび/またはO原子を有する単環式ヘテロアリール、あるいは7〜9個のC原子ならびに1〜2個のNおよび/またはO原子を有する不飽和二環式複素環を示し、これらはそれぞれ、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、−NY−COA、−CO−NY−(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、=O、−SO2−NYY、−O(CYY)n−CO−NYY、−O(CYY)n−NYY、−(CYY)n−NYY、COAの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
R3は、互いに独立して、H、NHYまたは−NH−COYを示し、
R2、R3は、また、R2とR2に隣接する最大で1個のR3とが一緒になるという条件で、一緒になって、3〜4個のC原子を有する非分岐アルケニルを示し、これは、R5により一置換されていてもよく、ならびに/あるいは、その中の1〜2個のC原子は、互いに独立して、N、Oおよび/またはSにより置き換えられていてもよく、
R5は、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、−NY−COA、−CO−NY−(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、=O、−SO2−NYY、−O(CYY)n−CO−NYY、−O(CYY)n−NYY、−(CYY)n−NYYまたはCOAを示し、
Yは、HまたはAを示し、
Aは、1〜4個のC原子を示し、その中の1〜5個の原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよく、
Het3は、3〜6個のC原子ならびに1〜2個のNおよび/またはO原子を有する飽和単環式複素環を示し、これは、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYYの群から選択される少なくとも1個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示す)
を有する請求項1に記載の化合物、および/または生理学的に許容されるその塩。 - 式(I)の化合物
の製造方法であって、
(a)式(III)
(式中、
R6は、Hal、OHまたはB(OH)2を示し、
R1およびHalは、請求項1に記載の意味を有する。)
を、式(IV)
(式中、
R7は、Hal、OH、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
R2、W1、W3、W5、W6およびHalは、請求項1に記載の意味を有する。)
と反応させて、式(I)
(式中、R1、R2、W1、W3、W5およびW6は、請求項1に記載の意味を有する。)
を得るステップ、
または
(b)式(V)
(式中、R1、Hal、W1、W3、W5およびW6は、請求項1に記載の意味を有する。)
を
式(VI)
(式中、R2は、請求項1に記載の意味を有する。)
と反応させて、
式(I)
(式中、R1、R2、W1、W3、W5およびW6は、請求項1に記載の意味を有する。)
を得るステップと、
場合により
(c)式(I)の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含むことを特徴とする製造方法。 - 活性成分としての有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物および/または生理学的に許容されるその塩を、医薬として許容されるアジュバントと共に含むことを特徴とする医薬組成物。
- W 1 およびW 3 がCR3であり、W 5 がCHであり、W 6 がNである、請求項1に記載の化合物。
- 前記活性成分が、(1)エストロゲン受容体修飾剤、(2)アンドロゲン受容体修飾剤、(3)レチノイド受容体修飾剤、(4)細胞毒性剤、(5)抗増殖剤、(6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、(7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(8)HIVプロテアーゼ阻害剤、(9)リバーストランスクリプターゼ阻害剤および(10)さらなる血管新生阻害剤の群から選択される少なくとも別の活性成分と併用される、請求項9に記載の医薬組成物。
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