MX2012008550A - Derivados de hetaril-[1, 8]naftiridina. - Google Patents

Derivados de hetaril-[1, 8]naftiridina.

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Abstract

Los derivados novedosos de hetaril-[1,8]naftiridina de la fórmula (I) en donde R1, R2, W1, W3, W5 y W6 tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1, son inhibidores de proteínas que consumen ATP y se pueden emplear, inter alia, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE HETARIL- [1 , 8] NAFTIRIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP como cinasas desempeñan un papel, particularmente a inhibidores de los receptores cinasa de TGF-beta. Los objetivos de la invención también son composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas .
Las proteínas las cuales se unen a ATP y utilizan su energía para cambiar la conformación, para fosforilar substratos y para iniciar cascadas de señalización se conocen de muchas clases, como cinasas, fosfatasas, chaperonas o isomerasas. Con herramientas y técnicas específicas se pueden enriquecer las proteínas que se unen a ATP.
De la gran familia de proteína cinasas, dividida en subfamilias de tirosina cinasas y serina treonina cinasas, una lista parcial incluye cAbl, Akt, ALK, ALK1 y miembros de su familia como ALK1 y ALK5 , Axl, Aurora A y B, Btk, Dyrk2 , EGFR, Erk, receptores de Efriña como EphA2 , FAK, receptores de FGF como FGFR3 , receptor de insulina IR y receptor de factor de crecimiento similar a insulina IGF1R, IKK2, Jak2, REF: 231402 JNK3, cKit, LimK, receptores de VEGF 1, 2 y 3, Mekl, Met, P70S6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plkl, PKD1 , bRaf , RSK1, Src y miembros de su familia, TAK1, . Trk A, B, C, Zap70. Las diferentes cinasas pueden describirse bajo varios sinónimos, bien conocidos para una persona experta en el campo y accesibles en bases de datos como Kinweb para encontrar un reporte de genes y proteínas con nombres, clasificación, anotación de genes, secuencia y estructura de genes alternativos y vínculos para la información de estructuras 3D de pdb. Similarmente, un servidor de proteómica dará acceso a mucha información y herramientas de análisis y predicción para genes y proteínas, inclusive cinasas.
Como una parte mecanicista de las características distintivas del cáncer, las cinasas Ser/Thr y receptores tirosina cinasa (RTK, por sus siglas en inglés) son enzimas fosforilantes esenciales en la señalización celular. El ciclo celular, la supervivencia, la proliferación y la muerte de células son procesos celulares, regulados por la señalización de células, que permiten que un tejido crezca, se regenere y esté en homeostasis, o regrese. Por lo tanto, algunas cinasas son excelentes objetivos para la terapia de mamíferos .
De las diferentes ' familias de cinasas, las cuales son parte del quinoma humano, el receptor tirosina cinasa KDR, también llamado receptor de VEGF 2, puede estimular la supervivencia y proliferación de células endoteliales si es ligado extracelularmente por el VEGF. La unión a ligandos entonces puede conducir a eventos de fosforilación intracelular, una cascada de señalización y finalmente a la proliferación. La inhibición de esta señalización de KDR es intentada por varias terapias.
Otras cinasas y ligandos importantes para la función de las células endoteliales son la cinasa TIE2 y las angiopoyetinas , el receptor de PDGF y PDGF así como también PIGF. El receptor cinasa de efrina y las efriñas, especialmente EphB4 y efrina-B2. Además, el ligando TGF y sus receptores GFpR, es decir Alkl/Alk5 desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la integridad vascular. Al unirse al receptor de TGFP tipo II, el TGFP puede activar 2 distintos receptores tipo I en las células endoteliales, es decir la ALKl restringida por EC y la ALK5 expresada ampliamente con efectos opuestos sobre el comportamiento de EC. La ALKl estimula la proliferación y migración de EC por vía de los factores de transcripción Smadl/5, la ALK5 inhibe esas funciones por vía de los factores de transcripción Smad2/3. Un ejemplo para un inhibidor de cinasa ALK5 que facilita la proliferación y formación de láminas de EC es SB-431542. La inhibición de la unión a ligandos podría ser un planteamiento adicional para modular la señalización de receptores de TGFp también en la angiogénesis. Esto se mostró con 2 péptidos y también se planteó para los receptores de TGFP solubles TpR-Fc. El uso de anticuerpos anti-TGFp, incluso una trampa de TGF , sería otra estrategia para inhibir la señalización de TGF .
Las proteínas de TGFp comprenden una familia de proteínas diméricas, conservadas con un peso molecular de ~ 25 kDa, las cuales son expresadas por doquier y son secretadas en una forma inactiva. La proteólisis local en respuesta a estímulos apropiados conduce a ligandos de TGF activos. La señalización de TGFP está implicada en numerosas condiciones y enfermedades, que incluyen trastornos de cáncer, cardiovasculares, óseos, del CNS, del PNS, inflamatorios y neurodegenerativos.
En las células epiteliales, el TGF inhibe la proliferación celular. La transición de una célula epitelial normal en células de carcinoma está acompañada por- la regulación por decremento de la respuesta de inhibición de crecimiento al TGFp, que permite que las células escapen de las actividades supresoras de tumores autocrinas de la señalización de TGFp. La producción incrementada de TGFP por células de carcinoma contribuye al comportamiento invasivo y metastásico de las células cancerosas. El TGF puede inducir una transición de epitelial a mesenquimal (EMT, por sus siglas en inglés) que permite que las células se vuelvan invasivas y migratorias. Además, la producción incrementada de TGFp ejerce efectos sobre las células estromales e inmunes para proporcionar un microambiente favorable para el progreso del cáncer. Las proteínas de TGFP señalan a través de los receptores cinasa ?ß?-?/?? y sus substratos Smad, pero también pueden señalar independiente de Smads, tales como cinasas ERK MAP, cinasa PI3, GTPasas tipo Rho, proteína fosfatasa 2A y Par6. Las cinasas TpR tipo I activadas aumentan la supervivencia de células y pueden acelerar el progreso de células patológicas.
Los receptores de TGFP tipo I y II (T R I, T R II) son serina/treonina cinasas intracelulares que cruzan transmembrana de paso único que presentan receptores de unión a ligandos extracelulares (TGFP) . La señalización intracelular procede por vía de la autofosforilación, trans-fosforilación y fosforilación de substratos, que conducen a la modulación de la expresión de genes objetivo. La organización de clonación y genómica de proteínas de TpR es bien conocida. Las secuencias de TpR están depositadas en www.uniprot.org como TGFRl_human con el número de acceso P36897 y como TGFpR2_human con el número de acceso P37173. A nivel de proteínas, se describe que el TPR tipo I contiene una región rica en Gly y Ser (dominio GS) que precede al dominio de receptor cinasa. El TpR II se encuentra en su estado auto/fosforilado, una cinasa constitutivamente activa la cual se une al receptor tipo I y lo fosforila en el dominio GS .
El TpReceptor, un complejo tetramérico unido a un ligando TGF (activado) de 2 unidades de TpR I y 2.unidades de PR II, es capaz de fosforilar Smads (Smad 2 y Smad 3) en sus configuraciones SSXS de C-terminal como substratos los cuales a su vez se enlazan a/por Smad4 para ser translocados al núcleo celular, donde modulan los genes sensibles a TGFp. Los diferentes dominios los cuales regulan la formación de complejos homoméricos y heteroméricos entre los T Rs tipo I y tipo II se conocen. Las mutaciones en el dominio GS de T R I pueden ser activadoras constitutivamente. Una mutación inactivadora de cinasa se encontró con K232R para el TPR tipo I y K277R para el T R tipo II. Las mutaciones inactivadoras o atenuadoras en los genes para los genes de TpR tipo I y tipo II se encuentran en una variedad de cánceres. Además, la señalización de T Rs es regulada por mecanismos de fosforilación y desfosforilación, ubiguitinilación y sumoilación, y por la endocitosis y por la liberación de ectodominios mediada por TACE de receptores TACE tipo I, pero no tipo II, también conocidos como ADAM-17, el cual media la liberación de citocinas, receptores de GF y proteínas de adhesión y es expresado altamente en cánceres .
La estructura de co-cristal de rayos X de pR I y FKBP12 ha sido descrita y el proceso de activación de cinasa se discutió. Mientras tanto, varias estructuras de cristal se pueden encontrar en la base de datos PDB: 1B6C, HAS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY y un modelo 1TBI . Para el ?ß?. II solo los estudios de rayos X para el dominio de unión a ligandos extracelular son conocidos para el público: 1KTZ, 1M9Z y 1PL0 (NMR) , pero ninguno del dominio de cinasa.
La transducción de señales de GFP involucra Smads, los únicos substratos para los receptores cinasa TpR tipo I. El genoma humano codifica ocho Smads de 3 subfamilias (R- , Co-, I-Smads) , los cuales son expresados por doquier durante todo el desarrollo y en el tejido adulto. Los Smads no son fosforilados únicamente por los receptores . cinasa de TGFP tipo I sino que también son regulados por la oligomerización, ubiquitinilación y degradación, y el transporte nucleoplásmico .
Se mostró que la liberación de VEGF es regulada por ALK1 y ALK5, mientras que el TGFp aumentó y el BMP-9 suprimió la expresión del VEGF.
Los estudios con isoformas truncadas de ALK4 sugieren la participación de esta cinasa tipo I en el crecimiento y desarrollo de tumores de pituitaria, por medio de una inhibición negativa dominante de la señalización de activina. Los estudios de la ventana espaciotemporal de papeles de ALK4 en el desarrollo embriónico, regulación de la inducción del mesodermo, formación de líneas primitivas, gastrulación, formación de ejes primarios y determinación de ejes izquierda-derecha aún no están aclarando el papel de AL 4 en un adulto. En una selección de candidatos humanos a gran escala se descubrió que los alelos de ALK2 dominantes-negativos están asociados con una enfermedad cardíaca congénita, como el desarrollo inapropiado del septo atrioventricular .
La ALK1 se une a TpR-II y Endoglina/CD105/TpR- III y fosforila el SMAD-1 y -5. Se ha mostrado el papel de la endoglina y especialmente la modulación ' diferencial de la señalización de TGFp por dos variantes, L- y S-endoglina. La ALK1 funciona en la remodelación vascular y se encuentra con la ALK5 en el balance del estado de activación del endotelio en el tejido inflamado, heridas y tumor. La ALK1 es expresada en los pulmones, placenta y ' otro tejido sumamente vascularizado y se encuentra selectivamente en las ECs. Además, la ALK1 se detectó en las neuronas.
La pérdida de expresión de TpR tipo II se correlaciona con un alto grado de tumor en carcinomas de mama humanos, lo que indica una contribución al progreso del cáncer de mama. El crecimiento . de tumores puede caracterizarse por el crecimiento desregulado, es decir autónomo, de células debido a la perturbación de la señalización de RTK por mutaciones u otras alteraciones genéticas. De los 32000 genes codificadores humanos, los cuales están involucrados en la transducción de señales, más de 520 proteína cinasas y .130 proteína fosfatasas ejercen un control estricto y reversible sobre la fosforilación de proteínas. La selectividad se encuentra para la fosforilación de tirosina y serina/treonina . Existen más de 90 genes de PTK conocidos en el genoma humano, más de 50 codifican las RPTKs transmembrana distribuidas en 20 subfamilias y 32 codifican PTKs no receptoras, citoplásmicas en 10 subfamilias. Por ejemplo, la Trk A tiene un papel importante en los carcinomas de tiroides y neuroblastomas , la EphB2 y B4 son sobreexpresadas en carcinomas, la Axl y la Lck son sobreexpresadas en la leucemia.
Los inhibidores de TGF para el tratamiento del cáncer se revisaron. Existen indicaciones y patologías adicionales, que fijan como objetivo indirectamente el cáncer, la curación de heridas y la inflamación por vía de la anti-angiogénesis, formación, estabilización, mantenimiento y regresión de vasos sanguíneos. La angiogénesis, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, es crucial en el desarrollo vascular en la embriogénesis , organogénesis y curación de heridas. Además de esos procesos fisiológicos, la angiogénesis es importante para el crecimiento de tumores, metástasis e inflamación, dando por resultado enfermedades como tumores de mama, cérvix uterino, cuerpo uterino (endometrio) , ovario, pulmón, bronquio, hígado, riñón, piel, cavidad oral y faringe, próstata, páncreas, vejiga urinaria, células sanguíneas, colon, recto, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, ejemplificados como cáncer de mama, cáncer colorrectal, gliomas, linfornas y así por el estilo, y de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide y psoriasis o enfermedades de los ojos, como degeneración macular y retinopatía diabética. Los mecanismos moleculares de la formación de vasos sanguíneos y el cambio angiogénico en la tumorigénesis se discutieron recientemente. El modelado vascular es regulado por los receptores tirosina cinasa Eph y ligandos de efrina, por ejemplo, la señalización de efrina-B2 por vía de Eph B4 y Eph Bl . La EphB4 controla la morfogénesis vascular durante la angiogénesis posnatal. La maduración de la vasculatura emergente, formada por la angiogénesis o vasculogénesis , requiere células murales (pericitos, células de músculo liso) , generación de una matriz extracelular y especialización de la pared de los vasos para el soporte estructural y regulación de la función de los vasos. La regulación de esos procesos y la interacción entre las células endoteliales y sus células murales involucra varios pares de ligando-cinasa, como . VEGF/VEGFR1 , VEGFR2 , EfrinaB2/EphB4 , PDGFR/PDGFRP , Angiopoyetinas/TIE2 , TGFP/TGFPR-ALK1/ALK5. El ensamblaje de vasos, formación capilar, brote, estabilización y desestabilización, incluso regresión, son regulados por un equilibrio funcional de esas cinasas y ligandos. La linfangiogénesis es regulada por vía del receptor de VEGF 3 y sus ligandos VEGF C y D, así como también TIE2 y sus ligandos angiopoyetinas 1, 2. La inhibición de la señalización de VEGFR3 y/o TIE2 y por lo tanto la inhibición de la formación de vasos linfáticos pueden ser un medio para detener la metástasis de células tumorales. El conjunto completo de información acerca de la vascularización patológica conduce a la suposición de que la inhibición de la angiogénesis es una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer y otros trastornos.
La importancia de los receptores de TGFP para los procesos angiogénicos es mostrada por ratones deficientes de Alkl, endoglina, Alk5 y T RII que exhibieron todos un fenotipo letal, embriónico debido a defectos vasculares. Además, en las ECs los ligandos de TGFp son capaces de estimular dos vías, con la fosforilación de Smadl/5/8 en dirección 3' de Alkl y la fosforilación de Smad2/3 en dirección 3' de Alk5. Ambas vías interactúan entre sí. Los ratones activados en Alk5 con mutaciones de bucle L45 muestran una activación defectuosa de Smad. La señalización de TGFp/Alk5 es antagonizada por ALK1 en las ECs.
El TGFP existe en por lo menos cinco isoformas (TGFpi-5) , las cuales no están relacionadas con TGFa, con TGFPl como la forma prevaleciente. El TGFp es un regulador ubicuo y esencial de procesos celulares y fisiológicos que incluyen la proliferación, diferenciación, migración, supervivencia celular, angiogénesis e inmunovigilancia .
Puesto que las células cancerosas expresan antígenos específicos para tumores, normalmente serían reconocidas por el sistema inmune y serían destruidas. Durante la tumorigénesis , las células cancerosas adquieren la capacidad de evadir esta inmunovigilancia por múltiples mecanismos. Un mecanismo principal es la inmunosupresión mediada por células cancerosas mediante la secreción de TGFp, una potente citocina inmunosupresora . El TGFP tiene el potencial para cambiar de ser un supresor de tumores a un promotor de tumores y un factor prometastático . La función del TGFP es transmitida por un complejo de receptores tetraméricos , que consiste en dos grupos de receptores de serina-treonina cinasa transmembrana, llamados receptores tipo I y tipo II, los cuales son activados después del acoplamiento de miembros de la superfamilia TGFP de ligandos, la cual está dividida en 2 grupos, las ramas TGFP/activina y BMP/GDF. Los TGFpi, 2, 3 pertenecen a la rama de ligandos TGFp/activina . Estos eventos de unión especifican respuestas en dirección 3' que son reguladas diferencialmente en diferentes tipos de células.
La importancia de fibroblastos en la interacción mesenquimal -epitelial en la piel durante la reparación de heridas se describió en una supresión posnatal, inducible del TGF RII en fibroblastos de piel. Durante la reparación de heridas, la expresión del ligando TGFP y sus receptores tipos RI y RII son regulados temporal y espacialmente . La CD109, un antígeno de la superficie celular vinculado con GPI, expresada por líneas de células con leucemia mieloide aguda CD34+, ECs, plaquetas activadas y células T son parte del sistema de T R en los queratinocitos humanos. Las Células Madre Foliculares (FSCs, por sus siglas en inglés) en la región abultada del folículo piloso pueden dar origen a múltiples linajes durante el ciclo del cabello y la curación de heridas. El Smad4 , un mediador común de la señalización de TGFP es parte del mantenimiento de FSCs. Los estudios deficientes de Smad4 en piel de ratón mostraron defectos de folículos pilosos y formación de carcinoma de células escamosas. La supresión potencial de TGFP retardó el progreso de la fase catágena en los folículos pilosos. El papel bien descrito del TGFp en la apoptosis de queratinocitos durante la fase catágena es probablemente involucrar los componentes de folículos pilosos específicos para la fase anágena que también involucran el TpRI y el TpRII co-localizados .
La actividad anormal del TGFp en la fibrosis de varios órganos, tales como piel, riñon, corazón e hígado, es bien conocida, siendo racional para el uso de inhibidores de TPR en enfermedades fibróticas. La esclerosis sistémica (escleroderma) , un trastorno complejo de tejido conectivo ' que conduce a la fibrosis de la piel y órganos internos, se mostró que es dependiente del TGFP/receptor RI. La hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) es una condición potencialmente tratable con inhibidores de ALK5 debido a que la proliferación anormal de células de músculo liso, arteriales, periféricas es impulsada por los receptores de TGFP activados. El tratamiento en ratas fue exitoso con SB525334. Un beneficio en ratas también se mostró con IN-1233.. La fibrosis renal puede conducir a la diabetes.
Se muestran efectos colaterales benéficos de derivados de inhibidores de cinasa TpR y una conexión entre la señalización de TGFp y la replicación del virus de hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés). La señalización de TGFp se plantea como un objetivo de células · madre emergente en el cáncer de mama metastático. Los TGFpi, 2, 3 y sus receptores son expresados en neuronas, astrocitos y microglia. Se puede esperar un mejoramiento del resultado patológico con moduladores de señalización de TGFp. La superfamilia de TGFp en una enfermedad cardiovascular, como ateroesclerosis, isquemia de miocardio y remodelación cardíaca es el centro de un tema de investigación cardiovascular.
Los detalles adicionales sobre la bioquímica del TGF se dan a conocer en el documento O 2009/004753, el cual se incorpora por este acto en su totalidad a manera de referencia en la descripción de la invención.
Además, la cinasa RON es un objetivo valioso en la biología de tumores (Wagh y colaboradores (2008) Adv Cáncer Res. 100: 1-33). El receptor tirosina cinasa relacionado con Met RON está involucrado en el crecimiento y metástasis de tumores. El receptor RON es un miembro de la familia Met de los receptores tirosina cinasa de la superficie celular y es expresado principalmente en células epiteliales y macrófagos. La respuesta biológica de RON es mediada por la unión de su ligando, proteína similar al factor de crecimiento de hepatocitos/proteína estimuladora de macrófagos (HGFL, por sus siglas en inglés) . La HGFL es sintetizada y secretada principalmente de hepatocitos como un precursor inactivo y es activada en la superficie celular. La unión de HGFL a RON activa a RON y conduce a la inducción de una variedad de cascadas de señalización intracelulares que conducen al crecimiento, motilidad e invasión celular. Los estudios recientes han documentado la sobreexpresión de RON en una variedad de cánceres humanos que incluyen mama, colon, hígado, páncreas y vejiga. Por otra parte, los estudios clínicos también han mostrado que la sobreexpresion de RON está asociada con tanto los peores resultados del paciente así como también la metástasis. La sobreexpresion forzada de RON en ratones transgénicos conduce a la tumorigénesis tanto en los pulmones como en las glándulas mamarias y está asociada con la diseminación metastática. Mientras que la sobreexpresión de RON parece ser una característica distintiva de muchos cánceres humanos, los mecanismos por medio de los cuales el RON induce la tumorogénesis y metástasis aún no son claros. Varias estrategias están siendo emprendidas actualmente para inhibir el RON como un objetivo terapéutico potencial; las estrategias actuales incluyen el uso de proteínas bloqueadoras de RON, ARN interférente pequeño (ARNip) , anticuerpos monoclonales e inhibidores de moléculas pequeños. En total, estos datos sugieren que el RON es un factor crítico en la tumorigénesis y que la inhibición de esta proteína, sola o en combinación con terapias actuales, puede resultar benéfica en el tratamiento de pacientes con cáncer.
Además, la TAK1 o CHK2 son objetivos valiosos en las trayectorias de inmunidad y respuesta al daño celular (Delaney & Mlodzik (2006) Cell' Cycle 5(24): 2852-5, que describe la cinasa-1 activada con TGF-beta y nuevos entendimientos en los diversos papeles de la TAK1 en el desarrollo e inmunidad.' Una variedad de publicaciones recientes han examinado el papel de la TAKl en sistemas modelo que varían* de moscas a ratones. En lugar de encajar en una trayectoria molecular, lineal, claramente definida, la TAKl parece actuar en un nexo de señalización que corresponde a una variedad de señales en dirección 5', que incluyen moléculas inflamatorias e indicios de desarrollo. La TAKl entonces influye en una variedad de procesos en dirección 3' que varían de las respuestas inmunes, innatas al modelado y diferenciación por vía de la señalización de JNK, NFkappaB y TCFbeta-catenina. Estas diferencias en la función no son simplemente una cuestión de tipo de célula. Por ejemplo, la señalización de NFkappaB en una célula particular puede requerir o no la TAKl dependiendo del carácter de la señal de activación. De manera interesante, la funcionalidad multi-tareas de la TAKl se conserva entre especies de animales vertebrados e invertebrados . Es probable que los estudios de la TAKl en múltiples sistemas experimentales revelen más papeles de esta cinasa y también aclaren mecanismos por medio de los cuales otras moléculas de señalización desempeñan diversos papeles de señalización.
Adicionalmente, las cinasas de control, Chkl y Chk2 son proteína cinasas Ser/Thr, las cuales funcionan como cinasas reguladores clave en las trayectorias de respuesta al daño de ADN celular que limitan el progreso del ciclo celular en presencia de un daño de ADN. El desarrollo de inhibidores de cinasas de control para el tratamiento del cáncer ha sido un objetivo principal en el descubrimiento de fármacos durante la década pasada, como es evidenciado por tres inhibidores de cinasas de control que entran en pruebas clínicas desde finales de 2005. Un gran número de inhibidores de cinasas Chkl y Chk2 químicamente diversos han aparecido en la reciente bibliografía de patentes. Se identificaron las configúraciones estructurales comunes de los inhibidores de cinasas de control. Actualmente hay tres inhibidores de cinasas de control en desarrollo clínico, un esfuerzo continuo por la industria farmacéutica para identificar andamios novedosos para la inhibición de cinasas de control (Janetka & Ashwell (2009) Expert Opin Ther Pat . 2009 19 (2): 165-97) .
Varios inhibidores de receptores cinasa de TGF-beta (inhibidores de TpR) y series de compuestos se describen al público a partir de estudios no clínicos y varios inhibidores son conocidos por un código en el dominio público. En particular, se conocen varias entidades químicas nuevas a partir de la bibliografía de patentes, en la cual se reclama que son inhibidores de receptores cinasa de TGFp. El documento O 2009/133070 describe imidazopiridinas , el documento WO 2009/124653 enseña tienopirimidinas , el documento WO 2009/087225 trata sobre pirrolopiridinas/pirimidinas y el documento WO 2009/049743 se refiere a tienopir'idinas . Ninguna de las referencias se dirige a la síntesis y el uso de compuestos de la fórmula (I) como se describe posteriormente.
La invención tuvo por objetivo encontrar compuestos novedosos que tenían propiedades valiosas, en particular aquellos los cuales pueden utilizarse para la preparación de medicamentos .
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de acuerdo con la invención y sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas mientras que son bien tolerados. En particular, exhiben propiedades inhibidoras del receptor cinasa I de TGF-ß. La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde Wi, W3 indican independientemente entre sí N, NO o CR3 ; W5, W6 indican independientemente entre sí N, NO o CR4 ; con la condición de que por lo menos uno de Wi, W3, W5 o W6 indique N; Rl indica carboarilo monocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, Het1 o heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, cada uno de los cuales puede ser sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Y, Hal, CN, OY; R2 indica Ar, Het1 o Het2, cada uno de los cuales puede ser sustituido por R5; R3 , R4 indican independientemente entre sí H, NYY, -NY-COY, A, OY O COOA; R2, R3 juntos también indican Alq con la condición de que R2 y a lo sumo un R3 adyacente a R2 estén juntos; R5 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, (CYY)n-Het3, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, -CO-Het3, -O (CYY) n-NYY, -O (CYY) n-Het3 , -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n-NYY, -NH-COO- (CYY) n-Het3, -NH-CO-NH- (CYY) n-NYY, -NH-CO- NH(CYY) n-Het3, -OCO-NH- (CYY) n-NYY, -OCO-NH- (CYY) n-Het3 , CHO, COA, =S, =NY, =0, Alq-OH, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -CO-NY-Het3 o -S02-Het3; Y indica H o A; A indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el cual de 1 a 7 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados independientemente entre sí por Hal y/o en el cual uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden ser reemplazados independientemente entre sí por O, S, SO, S02, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=C-; Alq indica alquileno, alquenilo o alquinilo no ramificado qué tiene de 2 a 5 átomos de carbono, en los cuales de 1 a 2 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados independientemente entre sí por R5 y/o en los cuales de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser reemplazados independientemente entre sí por átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre; Ar indica un carbociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; Het1 indica un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado o insaturado que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre; Het2 indica heteroarilo mono-, bi- o tricíclico que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre; Het3 indica un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, los cuales pueden ser sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)raA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0; Hal indica F, Cl, Br o I; m indica O , 1 o 2 ; y n indica O, 1, 2, 3 o 4; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En el sentido de la presente invención, se define que el compuesto incluye derivados, solvatos, profármacos, tautómeros, enantiómeros , racematos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables del mismo, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones .
El término "derivados f rmacéuticamente utilizables" se toma para dar a entender, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención y también los comúnmente llamados compuestos profármacos. El término "solvatos" de los compuestos se toma para dar a entender aducciones en moléculas de solventes inertes sobre los compuestos, las cuales se forman debido a sus fuerzas atractivas mutuas. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcóxidos . El término "profármaco" de toma para dar a entender compuestos de acuerdo con la invención los cuales han sido modificados por medio de, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y los cuales son escindidos rápidamente en el organismo para formar los compuestos efectivos de acuerdo con la invención. Estos también incluyen derivados de polímeros biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . De mismo modo, es posible que los compuestos de la invención estén en la forma de cualquier profármaco deseado tal como, por ejemplo, ásteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, casos en los cuales en realidad la forma biológicamente activa se libera únicamente a través del metabolismo. Cualquier compuesto que pueda ser convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en el campo y se describen (por ejemplo Wermuth CG y colaboradores, Capítulo 31: 671-696, The. Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, 1996; Bundgaard H, D'esign of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Capítulo 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers, 1991) . Las referencias se incorporan en este documento a manera de referencia. Se sabe además que las sustancias químicas son convertidas en el cuerpo en metabolitos los cuales pueden provocar del mismo modo donde sea apropiado el efecto biológico deseado - en algunas circunstancias incluso en una forma más pronunciada.
Cualquier compuesto biológicamente activo que se convierte in vivo por medio del metabolismo de cualquiera de los compuestos de la invención es . un metabolito dentro del alcance y espíritu de la invención.
Los compuestos de la invención pueden presentarse en la forma de sus isómeros de enlaces dobles como isómeros E o Z "puros" o en la forma de mezclas de estos isómeros de enlaces dobles. Donde sea posible, los compuestos de la invención pueden estar en la forma de los tautómeros, tales como tautómeros de ceto-enol. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención están contemplados, ya sea en -una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. Consecuentemente, pueden existir en lá forma de sus racematos, en la forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en la forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezclado deseada de los estereoisómeros. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención los cuales tienen uno o más centros de quiralidad y los cuales se presentan como racematos o como mezclas de diastereómeros se pueden fraccionar por medio de métodos conocidos per se en sus isómeros puros, ópticos, es. decir enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención puede tener lugar por medio de la separación en columna en fases quiráles o no quirales o por medio de la recristalización de opcionalmente un solvente ópticamente puro o con el uso de un ácido o base ópticamente activo o por medio de la derivatización con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y la eliminación subsecuente del radical.
La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo mezclas de dos diastereoisómerós , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000. Estas son mezclas particularmente preferibles de compuestos estereoisoméricos .
La nomenclatura utilizada en este documento para definir compuestos, especialmente los compuestos' de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos . Los términos indicados para la explicación de los . compuestos de la invención anteriores siempre tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera en la descripción o en las reivindicaciones : El término "no sustituido" significa que el radical, grupo o porción correspondiente no tiene sustituyentes . El término "sustituido" significa que el radical, grupo o porción correspondiente tiene uno o más sustituyentes . Donde un radical tiene una pluralidad de sustituyentes , y se especifica una selección de varios sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí y no necesitan ser idénticos. Aunque un radical tiene una pluralidad de sustituyentes designados específicamente (por ejemplo, YY) , la expresión de este sustituyente puede diferir entre sí (por ejemplo metilo y etilo) . Por consiguiente, se debe entender que una sustitución múltiple de cualquier radical de la invención puede involucrar radicales idénticos o diferentes . Por lo tanto, si radicales individuales aparecen una variedad de veces dentro de un compuesto, los radicales adoptan los significados indicados, independientemente entre sí (por ejemplo, R3 en la fórmula (II)).
Los términos "alquilo" o "A" se refieren a radicales hidrocarburo saturados o insaturados, acíclicos, los cuales pueden ser de cadena recta o ramificada y preferiblemente tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, es decir alcanilos de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3 -dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, 1-, 2-, 3- o -metil-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-icosanilo, n-docosanilo .
En una modalidad preferida de la invención, "A" indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el cual de 1 a 7 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por Hal y/o en. el cual uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden ser reemplazados independientemente entre sí por O, S, SO, S02, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=C-. Un "A" más preferido indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, en el cual de 1 a 5 átomos pueden ser reemplazados por F y/o Cl . Un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, tere-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo o bromometilo, especialmente metilo, etilo, propilo o trifluorometilo . Alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es el más preferido. Se debe entender que la denotación respectiva de "A" es independientemente entre sí en los radicales R5 , Y y Het3.
Los términos "cicloalquilo" o "cic" a efectos de esta invención se refieren a grupos/radicales de hidrocarburo cíclicos, no aromáticos, saturados y parcialmente insaturados, que tienen de 1 a 3 anillos, que contienen de 3 a 20, preferiblemente de 3 a 12, más preferiblemente de 3 a 9 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico, donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo se fusiona a un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo como se define en este documento por medio de cualquier miembro de anillo posible y deseado. El enlace a los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar por vía de cualquier miembro de anillo posible del radical cicloalquilo. Los ejemplos de radicales cicloalquilo adecuados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo .
En una modalidad preferida de la invención, "Cic" indica cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en el cual de 1 a 4 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados independientemente entre sí por A, Hal y/u OY. Cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono es el más preferido, en el cual un átomo de hidrógeno puede ser reemplazado por A, Hal, OH u OA. Un radical cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono sumamente preferido no es sustituido, es decir, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Por otra parte, la definición de "A" también debe comprender cicloalquilos y se debe aplicar mutatis mutandis a "Cic" .
El término "Alq" se refiere a alquileno, alquenilo o alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, es decir, alquílenos de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilos de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilos de 2 a 6 átomos de carbono/ Los alquenilos tienen por lo menos un enlace doble de C-C y los alquinilos tienen por lo menos un enlace triple de C-C. Los alquinilos pueden tener adicionalmente por lo menos un enlace doble de C-C. Un ejemplo de radicales alquileno adecuados son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileño, isopropileno, isobutileno, sec-butileno, 1- 2- o 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropileno, 1-etilpropileno, 1-, 2-, 3- o 4 -metílpentileno , 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3 -dimetil-butileno, 1- o 2-etilbutileno, l-etil-l-metilpropileno, l-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropileno . Los ejemplos de alquenilos adecuados son alilo, vinilo, propenilo (.-CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3; -C ( =CH2) -CH3) , 1-, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, 2-metil-l- o 2-butenilo, 3-metil-l-butenilo, 1 , 3 -butadienilo, 2-metil-l, 3-butadienilo, 2 , 3 -dimetil-1 , 3 -butadienilo, 1-, 2-, 3- o 4-pentenilo y hexenilo. Los ejemplos de alquinilos adecuados son etinilo, propinilo (-CH2-C=CH; -C=C-CH3) , 1-, 2- o 3-butinilo, pentinilo, hexinilo y/o pent-3-en-l-in-ilo, particularmente propinilo.
En una modalidad preferida de la invención, "Alq" indica alquileno, alquenilo o alquinilo no ramificado que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, en los cuales de 1 a 2 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados independientemente entre sí por R5 y/o en los cuales de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser reemplazados independientemente entre sí por átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Un "Alq" más preferido indica alquileno no ramificado que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, es decir propileno o butileno, el cual puede ser monosustituido por R5 y/o en el cual de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados independientemente entre sí por átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Alquileno de 4 átomos de carbono es el más preferido (-C=C-C=C-) .
El término "arilo" o "carboarilo" a efectos de esta invención se refiere a sistemas de hidrocarburos aromáticos, mono- o policíclicos que tienen de 3 a 14, preferiblemente de 4 a 10, más preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente . El término "arilo" también incluye sistemas en los cuales el ciclo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, bi- o policíclico, tal como donde el ciclo aromático se fusiona a un grupo "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o. "heterociclilo" como se define en este documento por vía de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical arilo. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar por vía de cualquier miembro de anillo posible del radical arilo. Los ejemplos de radicales "arilo" adecuados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero del mismo modo in-danilo, indenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo .
Los "carboarilos" preferidos de esta invención son fenilo, naftilo y bifenilo sustituido opcionalmente , más preferiblemente carboariio monocíclico sustituidos opcionalmente que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, mucho más preferiblemente fenilo sustituido opcionalmente y de manera sumamente preferible fenilo sustituido opcionalmente si se define en términos del radical Rl . Los carboarilos preferidos de la invención pueden ser mono-, di- o trisustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Y, Hal, CN y OY.
El término "heteroarilo" a efectos de esta invención se refiere a un radical hidrocarburo aromático, mono- o policíclico de 3 a 20, preferiblemente de 3 a 9, más preferiblemente de 5, 6 o 7 miembros el cual comprende por lo menos 1, donde sea apropiado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos , preferiblemente nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. El número de átomos de nitrógeno es preferiblemente 0, 1, 2, 3 o 4 y el número de los átomos de oxígeno y azufre es independientemente 0 o 1. El término "heteroarilo" también incluye sistemas en los cuales el ciclo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, bi- o policíclico, tal como donde el ciclo aromático se fusiona a un grupo "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o " eterociclilo" como se define en este documento por vía de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical heteroarilo. El enlace a los compuestos de. la fórmula general (I) se puede efectuar por vía de cualquier miembro de anillo posible del radical heteroarilo. Los ejemplos de "heteroarilo" adecuado son pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilb, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, ftalazinilo, indazolilo, indolizinilo , quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y acridinilo.
Se prefiere que "heteroarilo" en el contexto del radical Rl represente heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 4' átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, el cual puede ser sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Y, Hal, CN y OY.
También se prefiere que "carboarilo" en el contexto del radical Rl represente carboarilo monocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de carbono el cual puede ser monosustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Y, Hal, CN y OY. Se prefiere adicionalmente que Rl indique Het1. Por lo tanto, heteroarilo, carboarilo y Het1 mencionados anteriormente deben representar el grupo de Markush preferido para el radical Rl.
En una modalidad más preferida de la invención, el radical Rl indica fenilo o heteroarilo monocíclico de 4 a 8 miembros que incluye de 1 a 3 átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales puede ser mono-, di- o trisustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, CN y OA. En donde, se da preferencia particular a los heteroarilos pirrolilo, imidazolilo, , pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o pirazolilo, cada de uno de los cuales puede ser sustituido como se definiera anteriormente. Sujeto a otras sustituciones, Rl indica mucho más preferiblemente fenilo o piridin-2-, 3-, 4- o 5-ilo, cada uno de los cuales puede ser mono-, di- o trisustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de F, Cl, Br, CN, CH3, CF3, CN, OCH3 u OCF3. Es sumamente preferido que Rl sea fenilo, piridin-2-ilo, 2-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-fluoro-5-fluoro-fenilo, 2 , 4 , 5-trifluoro-fenilo, 2-fluoro-5-cloro-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-ciano-fenilo o 6-metil-piridin-2 -ilo .
Se prefiere que "heteroarilo" en el contexto de "Het2" represente heteroarilo mono-, di- o tricíclico que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, los cuales pueden ser sustituidos por R5. En una modalidad más preferida de la invención, Het2 indica heteroarilo monocíclico no sustituido o mono-, di- o trisustituido, que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno y/u oxígeno, los cuales pueden ser sustituidos por R5. Het2 indica más preferiblemente pirazolilo, furanilo, triazolilo o piridinilo no sustituido o mono- o disustituido.
Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" a efectos de esta invención se refieren a un sistema mono- o policíclico de 3 a 20 átomos de anillo, preferiblemente de 3 a 14 átomos de anillo, más preferiblemente de 3 a 10 átomos de anillo, que comprenden de 2 a 19 átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos , los cuales son idénticos o diferentes, en particular, nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El sistema cíclico puede ser saturado o mono- o poli- insaturado o aromático. En el caso de un sistema cíclico que consiste de por lo menos dos anillos, los anillos pueden ser fusionados o espiro o conectados de otra manera. Estos radicales "heterociclilo" pueden ser vinculados por vía de cualquier miembro de anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los cuales heterociclilo es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, bi- o policíclico, tal como donde el heterociclo se fusiona a un grupo "arilo", "cicloalqúilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" como se define en este documento por vía de cualquier miembro de anillo deseado y posible del radical heterociclilo. El enlace a los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar por vía de cualquier miembro de anillo posible del radical heterociclilo. Los ejemplos de radicales "heterociclilo" saturados e insaturados, adecuados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo .
En un aspecto de la invención, "Het1" indica un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado o insaturado que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, los cuales pueden ser sustituidos por al menos un sustituyente< seleccionado del grupo de Y, Hal, CN y OY si se definen en términos del radical Rl o los cuales pueden ser sustituidos por R5 si se definen en términos del radical R2. En una modalidad preferida de la invención, Het1 indica un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, no sustituido o mono-, di- o trisustituido que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, caracterizado porque la sustitución se define como antes. En una modalidad más preferida de la invención, Het1 indica un heterociclo monocíclico, insaturado, no sustituido o mono-di- o ' trisustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufré. En otra modalidad preferida de la invención, Het1 indica un heterociclo bicíclico, insaturado, no sustituido o mono- o disustituido que tiene de 7 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 átomos de nitrógeno y/u oxígeno, los cuales pueden ser sustituidos por R5. Se debe entender que la denotación respectiva de "Het1" es independientemente entre sí en los radicales Rl y R2.
Se. prefiere que "heterociclo" en el contexto de "Het3" represente un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, los cuales pueden ser sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal , A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY y =0. Se 'prefiere más que Het3 indique un heterociclo monocíclico, saturado que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, los cuales pueden ser mono-, di- o trisustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY)n-NYY. En una modalidad mucho más preferida de la invención, Het3 es un heterociclo monocíclico, saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 2 átomos de nitrógeno y/u oxígeno, los cuales pueden ser mono- o disustituidos por Hal o A. Pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo son sumamente preferidos, los cuales pueden ser monosustituidos por A.
En otra modalidad de la invención, un "carbociclo" , que incluye, pero no está limitado a, carboarilo, se define como uAr" , el cual indica un carbociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos por R5. Los ejemplos de radicales "Ar" adecuados son fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc . -butilfenilo, o-, m-o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-fenilo, o-, m- o p-fluoro-fenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o- m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-sulfonamidofenilo, o-, m- o p- (N-metil-sulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetil-sulfonamido) fenilo, o-, m- o p-(N-etil-N-metil- sulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietil-sulfonamido) - fenilo, particularmente 2,3-, 2-,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, .2,5-, 2,6-, 3,4- o 3.5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo , 2 , 4 , 6 -trimetoxifenilo, 2 -hidroxi-3 , 5 -diclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4 -bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4 -bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo o 2 , 5 -dimetil-4 -clorofenilo.
En otra modalidad preferida de la invención, el radical "Ar" indica un carbociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos por al menos un sustituyente por R5. En una modalidad más preferida de la invención, Ar indica carboarilo monocíclico, no sustituido o mono-, di- o trisustituido que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, los cúales pueden ser sustituidos por R5. En una modalidad mucho más preferida de la invención, Ar indica fenilo, el cual puede ser monosustituido por R5. Fenilo es sumamente preferido.
El término "halógeno", "átomo de halógeno", "sustituyente de halógeno" o "Hal" a efectos de esta invención se refiere a uno o, donde sea apropiado, una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro) , bromo (Br, bromo) , cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo) . Las designaciones "dihalógeno" , "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes , donde cada sustituyente puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" significa preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo. Flúor y cloro son más preferidos, cuando los halógenos son sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo CF3 y CF30) .
Una modalidad preferida de la invención es que la subestructura de heteroarilo indica piridinilo, pirimidinilo, triazinilo o piridazinilo, cada de los cuales puede ser sustituido por R3 y/o R4 además de R2. Además, cada átomo de nitrógeno puede llevar un átomo de oxígeno dando por resultado un derivado de N-óxido. Los N-óxidos se pueden preparar químicamente o pueden ser metabolitos in vitro e in vivo. Aquellas personas expertas en el campo pueden conocer otros anillos de N-heteroarilo que también pueden ser activos en el sentido de la invención. No hace falta decir que R3 y/o R4 están ausentes si Wx, W3, Ws y/o W6 indican N. Por razones de claridad, R3 es el sustituyente en la posición 1 si Wi es CR3, R3 es el sustituyente en la posición 3 si W3 es CR3 , R4 es el sustituyente en la posición 5 si W5 es CR4 y R4 es el sustituyente en la posición 6 si W6 es CR4.
La denotación de WXí W3, W5 y 6 puede ser asignada fácilmente por el artífice experto a cada N-heteroarilo en el sentido de la invención. En una modalidad particular de la invención, por ejemplo, Wx y 3 son independientemente entre sí o CR3 y/o W5 y W6 son independientemente entre sí N o CR4. Se prefiere especialmente que a lo sumo dos de Wi, 3, W5 y W6 sean CR3 y/o CR4, caracterizado porque CH debe ser excluido. En una modalidad particular de la invención, Wx y W3 son CR3, 5 es CH y/o W6 es N, el cual corresponde más particularmente a piridin-3 -ilo sustituido por R2.
Una modalidad preferida del radical R2 de acuerdo con la presente invención es que es Ar o Het2, cada uno de los cuales puede ser sustituido por R5. En otra modalidad preferida de la invención, el radical R2 indica, junto con un R3 adyacente, un sistema de anillos cíclico hibridizado, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono- o disustituido por R5. El sistema de anillos se refiere particularmente a un sistema de anillos alicíclico o heterocíclico , hibridizado, el cual es más particularmente de 5 o 6 miembros, mucho más particularmente un anillo de fenilo hibridizado, cada uno de cuales puede ser sustituido como se definiera anteriormente.
Una modalidad preferida de los radicales R3 y R4 de acuerdo con la presente invención es que son independientemente entre sí H, NHY, -NH-COY, A u OA, más preferiblemente H, NHY o -NH-COY.
Una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención es que R5 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, (CYY)n-Het3, -NY-COA, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -0 (CYY) n-Het3 , =0, -SOz-NYY, -0(CYY)n-C0-NYY, -0 (CYY) n-NYY, - (CYY) n-NYY O COA, más preferiblemente Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY o (CYY) n-Het3.
Por consiguiente, el contenido de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) , en la cual por lo menos uno de los radicales mencionados anteriormente tiene cualquier significado, particularmente hace realidad cualquier modalidad preferida, como se describiera anteriormente. Se debe interpretar que los radicales, los cuales no se especifican explícitamente en el contexto de alguna modalidad de la fórmula (I) , subfórmulas de la misma u otros radicales para la misma, representan cualquier denotación respectiva de acuerdo con la fórmula (I) como se plantea conforme a este documento para resolver el problema de la invención. Esto significa que los radicales mencionados anteriormente pueden adoptar todos los significados designados como cada uno descrito en el curso anterior, o siguiente de la presente descripción, sin importar el contexto que se encuentre, incluyendo, pero no limitado a, cualquier modalidad preferida. Se debe entender particularmente que cualquier modalidad de cierto radical puede combinarse con cualquier modalidad de uno o más radicales diferentes.
En una modalidad más preferida de la presente invención, se proporcionan derivados de hetaril- [1 , 8] -naftiridina de la fórmula (II) , en donde Rl indica fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales puede ser mono-, di- o trisustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, CN y OA; R2 indica fenilo, heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno y/u oxígeno o un heterociclo bicíclico, insaturado que tiene de 7 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 átomos de nitrógeno y/u oxígeno, cada uno de los cuales puede ser mono- o disustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, -NY-COA, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -0(CYY)n-Het3, =0, -SO2-NYY, -0(CYY)n-C0-NYY, -0(CYY)n-NYY, - (CYY)n-NYY7 COA; R3 indica independientemente entre. sí H, NHY o -NH-COY; R2, R3 juntos también indican alquenilo no ramificado que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden ser monosustituidos por R5 y/o en el cual de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados independientemente entre sí por átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, con la condición de que R2 y a lo sumo un R3 adyacente a R2 estén juntos; R5 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, (CYY)n-Het3, -NY-COA, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -O (CYY) n-Het3 , =0, -S02-NYY, -0(CYY)n-C0-NYY, -0 (CYY) n-NYY, - (CYY) n-NYY O COA; Y indica H o A; A indica de 1 a 4 átomos de carbono, en los cuales de 1 a 5 átomos pueden ser reemplazados por F y/o Cl; Het3 indica un heterociclo monocíclico, saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 2 átomos de nitrógeno y/u oxígeno, los cuales pueden ser mono- o disustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY, Hal indica F, Cl, Br o I; y n indica 0, 1, 2, 3 o 4; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Las modalidades más preferidas son aquellos compuestos de las fórmulas (I) y/o (II) listados en la Tabla 1 . 5 20 25 25 Las modalidades sumamente preferidas son aquellos compuestos de las ' fórmulas (I) y/o (II) con los números 7, 8, 11, 13, 15, 18, 19, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 68, 69, 71, 72, 73, 78, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 102, 103, 104, 105, 109, 113, 114, 115, 116, 118, 120, 121, 123, 131, 132, 135, 136, 138, 139, 143, 144, 148, 153, 155, 156, 158, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177.
Los derivados de hetaril- [1 , 8] naftiridina de acuerdo con la fórmula (I) y los materiales de partida para su preparación, respectivamente, se producen por medio de métodos conocidos per se, como se describe en la bibliografía (por ejemplo en trabajos ejemplares, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistryl] , Georg-Thiemé-Verlag, Stuttgart) , es decir bajo condiciones de reacción que son conocidas y son adecuadas para estas reacciones.
También se puede hacer uso de variantes que son conocidas per se, pero no se mencionan con mayor detalle en este documento. · Si se desea, los materiales de partida también pueden formarse in situ al dejarlos en el estado no aislado en la mezcla de reacción cruda, pero al convertirlos además inmediatamente en el compuesto de acuerdo con la invención. Por otra parte, es posible llevar a cabo, gradualmente la reacción.
Las reacciones se forman preferiblemente bajo condiciones básicas. Las bases adecuadas son. óxidos de metal, por ejemplo óxido de aluminio, hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio, ínter alia) , hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario e hidróxido de calcio, inter alia) , alcoholatos de metal alcalino (etanolato de potasio y propanolato de sodio, inter alia) y varias bases orgánicas (piperidina o dietanolamina, inter alia) .
Las reacciones se llevan a cabo generalmente en un solvente inerte. Los solventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, 5 dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos, tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetilo (D SO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos , tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos de nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato 10 de etilo o me'zclas de los solventes. Se da preferencia particular al agua, THF, butanol tere, alcohol amílico tere., NMP, trietilamina y/o dioxano.
Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción es entre algunos minutos y 15 14 días, la temperatura de reacción es entre aproximadamente -30°C y 150°C, normalmente de 0°C a 140°C, de manera particularmente preferible de 70°C a 130°C.
La presente invención también se refiere a procesos para manufacturar un compuesto de la fórmula (I) que 20 comprende los pasos que consisten en: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) 25 ("I) en donde R6 indica Hal, OH o B(OH)2/ preferiblemente Hal o B(OH)2 y Rl y Hal tienen el significado definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R7 indica Hal, OH, ácido borónico o un éster de ácido borónico (por ejemplo éster pinacólico, tal como 4,4,5,5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-ilo) , preferiblemente Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2, Wi, W3, W5, W6 y Hal tienen el significado definido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I) en donde Rl, Hal, Wi, W3 , W5 y W6 tienen el significado definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI) o un éster del mismo (VI) en donde R2 tiene el significado definido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I) O) en donde Rl, R2, Wi, W3, 5 y We -tienen el significado definido anteriormente, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I) en una sal del mismo.
Los derivados de hetaril- [1 , 8] naftiridina de la fórmula (I) son accesibles por vía de la ruta anterior. Los materiales de partida, que incluyen los compuestos de las fórmulas (III) , (IV) , (V) y (VI) son conocidos usualmente para el artífice experto o se pueden preparar fácilmente por medio de métodos conocidos. En una variante i) de la vía b) , Hal es sustituido por ácido borónico- o éster borónico o un derivado de los mismos en el compuesto de la fórmula (V) y el derivado de ácido borónico/éster borónico se hace reaccionar subsecuentemente con ' R2-Hal para producir el compuesto de la fórmula (I) . En otra variante ii) de la vía b) , el compuesto de la fórmula (V) , preferiblemente un derivado de bromo, se convierte con compuestos aromáticos, los cuales son funcionalizados de una manera adecuada, en el compuesto de la fórmula (I) .
Particularmente, los compuestos de la fórmula (III) son accesibles por vía de dos diferentes rutas. En una primera modalidad de las rutas de síntesis, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar por medio de un proceso (A) que comprende los pasos que consisten en: (a) hacer reaccionar 1- (2-amino-3-piridin-3-il) -etanona en un medio alcalino con un compuesto de la fórmula (VII) Hal en donde Rl y Hal tienen el significado definido anteriormente , para producir un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) en donde Rl tiene al significado definido anteriormente, (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) en un medio alcalino para producir un compuesto de la fórmula (IX) (IX) en donde Rl tiene el significado definido anteriormente, (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IX) con un agente de halogenación para producir un compuesto de la fórmula (III-A) (lll-A) donde Rl y Hal tienen el significado definido anteriormente , y opcionalmente (d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III-A) con bis-pinacolato-diboron para producir un compuesto de la fórmula (III-B) (lll-B) en donde Rl tiene el significado definido anteriormente, y opcionalmente (e) convertir una base o un ácido del compuesto de las ' fórmulas (III-A) , (III-B) en una sal del mismo.
Con mayor detalle, iniciando a partir de 2-amino-3-acetil-piridina por medio de una reacción de acetilación con un derivado de arilo/hetarilo benzoico de la fórmula (VII) , como cloruro de ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico, se obtiene una 2-aroilamido-3-acetil-piridina de la fórmula (VIII) , como (3-acetil-piridin-2-il) -amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico, la cual se somete a la ciclización bajo tratamiento con una base · fuerte, preferiblemente KOBut, para proporcionar 2 -aril/hetaril- [1, 8] naftiridin-4 -onas de la fórmula (IX), como la 2- (6-metil-piridin-2-il) -1H- [1, 8] naftiridin-4 -ona . La halogenación con SOHal2, S02Hal2, POHal3 ' y/o PHal5, caracterizado porque Hal tiene el significado definido anteriormente, preferiblemente Cl o Br, más preferiblemente P0C13, proporciona un producto intermedio reactivo de la fórmula (III-A) .
En una segunda modalidad de las rutas de síntesis, el compuesto de la fórmula (III) se puede preparar por medio de otro proceso (B) que comprende los pasos que consisten en: (a) hacer reaccionar un agente de halogenación con un compuesto de la fórmula (X) (X) para producir un compuesto de la fórmula (XI) (XI) en donde Hal tiene el significado definido' anteriormente, (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto seleccionado del grupo de ácido borónico, éster borónico, compuestos orgánicos de estaño, compuestos orgánicos de zinc y triflatos de boro, cada uno de los cuales es sustituido por R2 que tiene el significado definido anteriormente (por ejemplo, el compuesto de la fórmula (VI) ) , para producir un compuesto de la fórmula (II (lll-A) en donde Rl y Hal tienen el significado definido anteriormente , y opcionalmente (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III-A) con bis-pinacolato-diboro para producir un compuesto de la fórmula (III-B) (lll-B) en donde Rl tiene el significado definido anteriormente, y opcionalmente (d) convertir una base o un ácido del compuesto de las fórmulas (III-A) , (???-?) en una sal del mismo.
Con mayor detalle, la 4 -hidroxi- [1 , 8] naftiridinona de la fórmula (X), o sus tautómeros, se transfiere a la 2,4-halo- [1, 8] naftiridina de la fórmula (XI) por medio del tratamiento con uno o más agentes de halogenación, preferiblemente P0C13 o P0Br3 y/o el PHal5 correspondiente, en donde Hal tiene el significado definido anteriormente. El tratamiento de la 2 , 4-dihalo- [1, 8] naftiridina de la fórmula (X) utilizando catalizadores de PdO con un ácido borónico o éster borónico tipo (i) , o químicas similares con compuestos orgánicos de estaño tipo (ii) o triflatos de boro tipo (iii) , produce una 2-aril/hetaril-4-halo- [1, 8] naftiridina de la fórmula (III-A) .
Los materiales de partida del proceso (B) , que incluyen el compuesto de la fórmula (X) , son conocidos usualmente para el artífice experto o se pueden preparar fácilmente por medio de métodos conocidos. En particular, los compuestos de la fórmula (X) son accesibles por vía de dos diferentes rutas. En una primera modalidad de las rutas de síntesis, los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar por medio de un proceso (C) que comprende los pasos que consisten en: (a) . hacer reaccionar un agente de acetilación con un compuesto de la fórmula (XII) (XII) para producir un compuesto de la fórmula (XIII) (XIII) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XIII) 1 condiciones básicas para producir un compuesto de fórmula (X) o un tautómero de la fórmula (X-A) (X-A) y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (X-A) en una sal del mismo.
Con mayor detalle, iniciando a- partir de esteres nicotínicos de la fórmula (XII) , preparados a partir de ácido nicotínico por medio de la esterificación, mediante la reacción con agentes de acetilación, preferiblemente AcOEt, AcCl, Ac20, Ac-imidazol, acetil-morfolina, Ac-CN o ácido acético, bajo condiciones de acoplamiento (deshidratación) , se obtienen derivados de éster acetamido-nicotínico de la fórmula (XIII) , los cuales pueden someterse a la ciclización bajo condiciones básicas, por ejemplo por medio del uso de KN(SiMe3)2 en un solvente como THF y/o tolueno, para producir tetrahidro- [1 , 8] naftiridin-2 , 4 -dionas de la fórmula (X), o formas tautoméricas de la fórmula (X-A) para ser procesadas adicionalmente como en el proceso B.
Los ésteres de la fórmula (XII) se pueden producir por vía de alcohólisis de un compuesto de la fórmula (XXIII) , « (XXIII) la cual se puede generar a partir de ácidos por medio de técnicas de fosgenación.
En una segunda modalidad de las rutas de síntesis, los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar por medio de un proceso (D) que comprende los pasos que consisten en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XII) (XII) con un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) en donde E indica OY o NYY, e Y tiene el significado definido anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde E indica OY o NYY; e Y tiene el significado definido anteriormente, (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XV) en un solvente y bajó condiciones alcalinas para producir un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) en donde E indica OY o NYY; e Y tiene el significado definido anteriormente, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XVI) bajo condiciones acidas o alcalinas para producir el compuesto de la fórmula (X) o un tautómero de la fórmula (X-B) (X-B) y opcionalmente (d) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (X-B) en una sal del mismo.
Con mayor detalle, iniciando a partir del éster de ácido nicotínico de la fórmula (XII) y la reacción con los derivados de ácido malónico de la fórmula (XIV) en presencia de un solvente y una base, se forman derivados de ácido acil- malónico de la fórmula (XV) , los cuales se pueden someter a la ciclización bajo condiciones básicas en un solvente para formar derivados de ácido tetrahidro- [1 , 8] naftiridin-2 , 4-diona-3-carboxílico o sus formas tautoméricas de la fórmula (XVI) . Después de la hidrólisis/saponificación ácida o alcalina y la descarboxilación, se forma la 2-hidroxi- [1 , 8] naftiridin-4 -ona de la fórmula (X-B) , o sus tautómeros, los cuales se pueden procesar adicionalmente como en el método B.
Alternativamente, las naftiridin-onas de las fórmulas (X) , (X-A) y (X-B) se pueden obtener a partir de la reacción de una piridin-4 - il-amina correspondiente con cloruro de éster de ácido malónico (es decir MeOCOCH2COCl) o malonato de dietilo (es decir, CH2 (COOEt) 2) , seguido por la saponificación, por ejemplo con NaOH, y la ciclización mediada por ácido polifosfórico (PPA, por sus siglas en inglés) .
En otro aspecto de la manufactura del derivado de naftiridina de la fórmula (I) , el compuesto de la fórmula (IV) es accesible por medio de un proceso (E) que comprende los pasos que consisten en: (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (XVII) (XVII) en donde Hal tiene el significado definido anteriormente bajo la condición de que tanto los radicales Hal adopten diferentes significados, para producir el compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde R2, R7, Wi, W3 W5 y W6 tienen el significado definido anteriormente, y opcionalmente (b) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (IV) en una sal del mismo.
En aún otro aspecto de la manufactura del derivado de naftiridina de la fórmula (I) , el compuesto de la fórmula (V) es accesible por medio de un proceso (F) que comprende los pasos que consisten en: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) en donde R6 indica B(OH)2, y Rl y Hal tienen el significado definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XVII) (XVII) en donde Hal tiene el significado definido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (V) y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (V) en una sal del mismo.
Por consiguiente,- cualquier compuesto de las fórmulas (IV) a' (XVII) se puede purificar, se puede proporcionar como producto intermedio y se puede utilizar como material de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . Sin embargo, se prefiere que los compuestos de las fórmulas (III), (IV)., (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) y/o (XV) se proporcionen como un producto intermedio y se utilicen como material de partida para' la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , más preferiblemente los compuestos de las fórmulas (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VIII) , (IX) y/o (XI) . En un aspecto más preferido de la invención, se proporcionan los compuestos intermedios de las fórmulas (III), (IV) , (V) y/u (VIII) en donde R6 indica Hal, OH o B(OH)2, R7 indica Hal, OH, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y Rl, R2, Wi, W3, W5, W6 y Hal tienen el significado definido anteriormente; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Los productos intermedios modelo sumamente preferidos para producir los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo de: Tabla 2: Características del producto intermedio preferido 4-(5-bromo-piridin-3-il) -2- (3-metil-pirazol-l-il) - [1, 8] naftiridina Los compuestos de la fórmula (I) se pueden modificar, como hidrogenar o reducir con metales, para retirar el cloro, o se pueden colocar en una reacción de sustitución y/o se pueden transformar con un ácido o base en una sal, preferiblemente, con un ácido fuerte. Numerosos documentos y métodos están disponibles y son útiles para la persona experta en el campo con respeto a la química orgánica, estrategias y tácticas químicas, rutas sintéticas, protección de productos intermedios, procedimiento de escisión y purificación, aislamiento y caracterización. Las modificaciones químicas generales son conocidas para una persona experta en el campo. La halogenación de arilos y la sustitución de hidroxi por halógenos de ácidos, alcoholes, fenoles y sus estructuras tautoméricas se pueden llevar a cabo preferiblemente mediante el uso de P0C1.3, o S0C12, PCl5, S02C12. En algunos casos, el cloruro de oxalilo también es útil. Las temperaturas pueden variar de 0°C a la temperatura de reflujo dependiendo de la tarea para halogenar una estructura de piridona o un ácido carboxílico o un ácido sulfónico. El tiempo también se ajustará desde minutos a varias horas o incluso durante toda la noche. Similarmente, la alquilación, formación de éter, formación de éster, formación de amida son conocidos para la persona experta en el campo. La arilación con ácidos aril-borónicos se puede realizar en presencia de un catalizador de Pd, un ligando y una base apropiados, preferiblemente un carbonato, fosfato, sal de borato de sodio, potasio o cesio. También se pueden utilizar bases orgánicas, como Et3N, DIPEA o el DBU más básico. Los solventes también pueden variar, de tolueno, dioxano, THF, diglime, monoglime, alcoholes, DMF, DMA, NMP, acetonitrilo, en algunos casos incluso agua y otros. Los catalizadores utilizados comúnmente como Pd (PPh3)4 o Pd(OAc)2, los precursores de tipo PdCl2 de catalizadores de PdO han avanzado a aquellos más complejos con ligandos más eficientes. En las arilaciones C-C en lugar de ácidos y ésteres borónicos (acoplamiento de Stille) , son útiles las sales de aril-trifluoroborato de potasio (acoplamiento de Suzuki-Miyaura) , organosilanos (acoplamiento de Hiyama) , reactivos de Grignard (Kumada) , organilos de zinc (acoplamiento de Negishi) y organilos de estaño (acoplamiento de Stille) . Esta experiencia puede ser transferida a N- y O-arilaciones. Numerosos documentos y métodos están disponibles y son útiles para la persona experta en el campo con respecto a la N-arilación e incluso de anilinas deficientes de electrones (Biscoe y colaboradores JACS 130: 6686 (2008)) y con cloruros de arilo y anilinas (Fors y colaboradores JACS 130: 13552 (2008) así como también para la O-arilación mediante el uso de catalizadores de Cu y catalizadores de Pd.
En el paso final de los procesos anteriores, una sal del compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) a (XVII) , preferiblemente la fórmula (I), se proporciona opcionalmente . Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en su forma final que no es sal. Por otra parte, la presente invención también incluye el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, las cuales se pueden derivar de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos por medio de procedimientos conocidos en el campo. Las formas de sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de acuerdo con la invención se preparan en su mayor parte por medio de métodos convencionales. Si el compuesto de acuerdo con la invención contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar al hacer reaccionar él compuesto con una base adecuada para proporcionar la sal de adición de base correspondiente. Estas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, que incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos , tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo etóxido de potasio y propóxido de sodio; y varias bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de acuerdo con la invención están incluidas del mismo modo. En el caso de ciertos compuestos de acuerdo con la invención, las sales de adición de ácido se pueden formar por medio del tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil-y monoarilsulfonatos , tales como etanosulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, y otros ácidos orgánicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato , etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato,. isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3 -fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.
Con respecto a lo que se establece anteriormente, se puede observar que las expresiones "sal farmacéuticamente aceptable" y "sal fisiológicamente aceptable", las cuales se utilizan de manera intercambiable en este documento, en la presente conexión se toman para dar a entender un ingrediente activo el cual comprende un compuesto de acuerdo con la invención en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal concede propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre el ingrediente activo en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizada anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede proporcionar este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada la cual no tenía anteriormente y puede tener incluso una influencia positiva sobre la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.
Un objetivo de la presente invención también es el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para inhibir las proteínas que consumen ATP, particularmente cinasas. El término "inhibición" indica cualquier reducción en la actividad cinasa, la cual se basa en la acción de los compuestos inventivos, específicos que son capaces de interactuar con la cinasa objetivo de tal manera que hace posible el reconocimiento, unión y bloqueo. Los compuestos se caracterizan por esta alta afinidad hacia por lo menos una cinasa, lo cual asegura un enlace confiable y preferiblemente un bloqueo completo de la actividad cinasa. Más preferiblemente, las sustancias son monoespecíficas con el propósito de garantizar un reconocimiento exclusivo y directo con el objetivo de cinasa individual, seleccionado. En el contexto de la presente invención, el término "reconocimiento" - sin ser limitado al mismo - se refiere a cualquier tipo de interacción entre las sustancias específicas y el objetivo, particularmente el enlace o asociación covalente o no covalente, tal como un enlace covalente, interacciones hidrófobas/hidrófilas , fuerzas van der Waals, pares de iones, enlaces de hidrógeno, interacciones de ligando-receptor y similares. Esta asociación también puede incluir la presencia de otras moléculas tales como péptidos, proteínas o secuencias de nucleótidos. La presente interacción de receptor/ligando se caracteriza por una alta afinidad, alta selectividad y reactividad cruzada mínima o incluso ausente con otras moléculas objetivo para excluir impactos pe judiciales y dañinos al sujeto tratado.
En una modalidad de la presente invención, las cinasas pertenecen al grupo de ya sea tirosina cinasas y serina/treonina cinasas. En una modalidad preferida de la invención, las cinasas se seleccionan del grupo de TGF-beta, RON, TAK1, CHK2, PDK1 , Met, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta, MKK1, GCK, HER4, ALK1 , ALK2 , ALK4 , ALK5 y TbR tipo II. Se prefiere más inhibir las serina/treonina cinasas. Las cinasas más preferidas a ser inhibidas son la receptor cinasa TGF-beta, RON, TAK1 y/o CHK2, sumamente preferible la receptor cinasa TGF-beta.
Las cinasas son semi-inhibidas especialmente si la concentración de los compuestos asciende a menos de 10 µ?, preferiblemente menos de 1 µ , más preferiblemente menos de 0.1 µ?. Esta concentración también es referida como IC50.
Los compuestos de acuerdo con la invención exhiben preferiblemente una actividad biológica ventajosa, la cual se demuestra fácilmente en ensayos basados en enzimas, por ejemplo ensayos descritos en este documento. En estos ensayos basados en enzimas, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben y causan preferiblemente un efecto inhibitorio, el cual es documentado usualmente por los valores IC50 en un intervalo adecuado, preferiblemente en el intervalo micromolar y más preferiblemente en el intervalo nanomolar .
Como se plantea en este documento, estas trayectorias de señalización son relevantes para varias enfermedades. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que son dependientes de las trayectorias de señalización por medio de la interacción con una o más de las trayectorias de señalización. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente como inhibidores, de las trayectorias de señalización descritas en este documento, particularmente la trayectoria de señalización de TGF-ß: El hospedante o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo una especie de primates,' particularmente humanos roedores, que incluyen ratones, ratas y hámsters; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etcétera. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención se puede determinar por medio de pruebas in vitro. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto de acuerdo con la invención a varias concentraciones durante un periodo de tiempo el cual es suficiente para permitir que los agentes activos induzcan la muerte de la célula o inhiban la migración, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. La prueba in vitro se puede llevar a cabo utilizando células cultivadas de una muestra de biopsia. Las células viables que permanecen después del tratamiento luego se cuentan.
Para la identificación de una trayectoria de transducción de señales y para la detección de interacciones entre varias trayectorias de transducción de señales, varios científicos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo, modelos de cultivos de células (por ejemplo, Khwaja y colaboradores, EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo hite y colaboradores, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) . Para la determinación de ciertas etapas en la cascada de transducción de señales, se pueden utilizar compuestos interactuantes con el propósito de modular la señal (por ejemplo, Stephens y colaboradores, Biochemical J. , 2000, 351, 95-105). Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar como reactivos para someter a prueba trayectorias de transducción de señales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivos de células o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad cinasa es una técnica la cual es bien conocida para la persona experta en el campo. Los sistemas de pruebas genéricas para la determinación de la actividad cinasa utilizando substratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi y colaboradores, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la próteína mielina básica, se describen en la bibliografía (por ejemplo, Campos-González , R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol . Chem. 267, página 14535).
Para la identificación de inhibidores de cinasas, están disponibles varios sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad por centelleo (Sorg y colaboradores, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo flash-plateMR, se mide la osforilación radioactiva de una proteína o péptido. como substrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor, una señal radioactiva disminuida, o ninguna en absoluto, es detectable. Adicionalmente, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET, por sus siglas en inglés) y polarización de fluorescencia (FP, por sus siglas en inglés) son adecuadas como métodos de ensayo (Sills y colaboradores, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Otros métodos de ensayo ELISA no radioactivos utilizan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-ABs) . El fosfo-AB se enlaza únicamente al substrato fosforilado. Este enlace se puede detectar por medio de la quimioluminiscencia utilizando un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa.
El uso de acuerdo con los párrafos previos de la descripción puede realizarse en modelos ya sea in vitro o in vivo. La inhibición puede supervisarse por medio de las técnicas descritas en el curso de la presente descripción. El uso in vitro se aplica preferiblemente a muestras de humanos que sufren de cáncer, crecimiento de tumores, crecimiento metastático, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, CNS y/o PNS . La prueba de varios compuestos específicos y/o derivados de los mismos hace posible la selección de ese ingrediente activo que es el más adecuado para el tratamiento del sujeto humano. La tasa de dosis in vivo del derivado seleccionado se pre-ajusta ventajosamente a la susceptibilidad de cinasa y/o gravedad de la enfermedad del sujeto respectivo con respecto a los datos in vitro. Por lo tanto, la eficacia terapéutica se mejora notablemente. Por otra parte, la enseñanza subsecuente de la presente descripción concerniente al uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus derivados para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión se considera válida y aplicable sin restricciones al uso del compuesto para la inhibición de la , actividad cinasa si es conveniente.
Adicionalmente , la invención se refiere a un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivados, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables del mismo, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
En el sentido de la invención, un "adyuvante" indica cada sustancia que hace posible, intensifica o modifica una respuesta específica contra el ingrediente activo de la invención si se administra simultánea, contemporánea o secuencialmente . Los adyuvantes conocidos para soluciones para inyección son, por ejemplo, composiciones de aluminio, tales"como hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, saponinas, tal como QS21, muramildipéptido o muramiltripéptido, proteínas, tales como gamma-interferón y TNF, M59, escualeno o polioles.
Consecuentemente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo junto con adyuvantes farmacéuticamente tolerables.
Un "medicamento", una "composición farmacéutica" o una "formulación farmacéutica" en el sentido de la invención es cualquier agente en el campo de la medicina, el cual comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o preparaciones de los mismos y se puede utilizar en la profilaxis, terapia, seguimiento o tratamiento posoperatorio de pacientes quienes sufren de enfermedades, las cuales están asociadas con una actividad cinasa, de tal manera que una modificación patógena de su condición total o de la condición de regiones particulares del organismo se podría establecer por lo menos temporalmente .
Adicionalmente, el ingrediente activo se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos . Un efecto sinérgico se puede lograr mediante el uso de más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir el compuesto de la fórmula (I) se combina con por lo menos otro agente como ingrediente activo, el cual es ya sea otro compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de diferente andamio- estructural. Los ingredientes activos se pueden utilizar ya sea simultánea o secuencialmente .
Los presentes compuestos son adecuados para la combinación con agentes anticancerosos conocidos. Estos agentes anticancerosos conocidos incluyen los siguientes: (1) moduladores de receptores de estrógeno, (2) moduladores de receptores de andrógeno, (3) moduladores de receptores de retinoides, (4) agentes citotóxicos, (5) agentes antiproliferativos, (6) inhibidores de prenil-proteína transferasa, (7) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de VIH proteasa, (9) inhibidores de transcriptasa inversa y (10) inhibidores de angiogénesis adicionales. Los presentes compuestos son particularmente adecuados para la administración al mismo tiempo que la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el campo (véase el documento WO 00/61186) .
La invención también se refiere a un kit que consiste de varios paquetes de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones y una cantidad efectiva de un ingrediente activo, medicamentoso, adicional. El kit comprende envases adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas.
El kit puede comprender, por ejemplo, ampolletas separadas, cada una que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones y una cantidad efectiva 'de un ingrediente activo, medicamentoso, adicional en forma disuelta o liofilizada.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración por vía de cualquier método adecuado, deseado, por ejemplo por medio de un método oral (que incluye bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópico (que incluye bucal, sublingual o transdérmico) , vaginal o parenteral (que incluye subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico) . Estas formulaciones se pueden preparar utilizando todos los procesos conocidos en el campo farmacéutico, por ejemplo, al combinar el ingrediente activo con el(los) excipiente (s) o adyuvante (s) .
La composición farmacéutica de la invención se produce de una manera conocida utilizando portadores, diluyentes y/o aditivos sólidos o líquidos comunes y adyuvantes usuales para la ingeniería farmacéutica y con una dosificación apropiada. La cantidad de material excipiente que se combina con el ingrediente activo para producir una forma de dosificación individual varía dependiendo del hospedante tratado y el modo de administración particular. Los excipientes adecuados incluyen sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para las diferentes rutas de administración, tal como la aplicación enteral (por ejemplo oral) , parenteral o tópica, y las cuales no reaccionan con los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos. Los ejemplos de excipientes adecuados son agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, pólietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y jalea de petróleo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en forma de espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles, acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, amortiguadores, agentes bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del receptor a ser tratado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden comprender medios de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en envases de dosis individuales o múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y viales sellados y se pueden almacenar en un estado secado por congelamiento (liofilizado) , de modo que solo es necesaria la. adición del líquido portador estéril, por ejemplo agua para propósitos de inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas de acuerdo con la receta se. pueden preparar a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.
No hace falta decir que, además de los constituyentes anteriores mencionados particularmente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes usuales en el campo con respecto al tipo de formulación particular; de esta manera, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender sabores.
En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se administra por la ruta oral o parenteral, más preferiblemente por la ruta oral. En particular, el ingrediente activo se proporciona en una forma soluble en agua, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, la cual se tiene la intención que incluya sales de adición tanto de ácido como de base. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos, se pueden liofilizar y los liofilizados resultantes se pueden utilizar, por ejemplo, para producir preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden comprender auxiliares, tales como proteínas portadoras (por ejemplo, albúmina de suero), lubricantes, conservadores, estabilizadores, materiales de relleno, agentes quelatantes, antioxidantes, solventes, agentes de enlace, agentes de suspensión, agentes de humedecimiento, emulsionantes, sales (para influir en la presión osmótica) , sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y una o más sustancias activas adicionales, por ejemplo una o más vitaminas. Los aditivos son bien conocidos en el campo y se utilizan en una variedad de formulaciones .
Los términos "cantidad efectiva" o "dosis efectiva" o "dosis" se utilizan de manera intercambiable -en este documento e indican una cantidad del compuesto farmacéutico que tiene un efecto profiláctica o terapéuticamente relevante sobre una enfermedad o condición patológica, es decir la cual causa en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica la cual es buscada o deseada, por ejemplo, por un investigador o médico. Un "efecto profiláctico" reduce la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso previene el comienzo d una enfermedad. Un "efecto terapéuticamente relevante" alivia en algún grado uno o más síntomas de una enfermedad o regresa a la normalidad ya sea parcial o completamente uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causantes de la enfermedad o condiciones patológicas. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" indica una cantidad la cual, en comparación con un sujeto correspondiente quien no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: tratamiento mejorado, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, padecimiento, trastorno o efectos colaterales o también la reducción en el avance de una enfermedad, padecimiento o trastorno. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también incluye las cantidades las cuales son efectivas para incrementar una función fisiológica normal.
El intervalo de dosis o dosificación respectivo para administrar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es suficientemente alto con el propósito de lograr el efecto profiláctico o terapéutico deseado para reducir los síntomas de las enfermedades mencionadas anteriormente, cáncer y/o enfermedades fibróticas. Se entenderá que el nivel de dosis específico, la frecuencia y el periodo de administración para cualquier humano particular dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, género, dieta, tiempo y ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular para la cual se aplica la terapia específica. Utilizando medios y métodos bien conocidos, la dosis exacta puede ser determinada por una persona de experiencia en el campo por medio de la experimentación de rutina. La enseñanza anterior de la presente descripción es válida y aplicable sin restricciones a la composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula (I) si es conveniente.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en la forma de unidades de dosificación las cuales comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. La concentración del ingrediente profiláctica o terapéuticamente activo en la formulación puede variar de aproximadamente 0.1 a 100% en peso. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran en dosis de aproximadamente 0.5 a 1000 mg, más preferiblemente entre 1 y 700 mg, mucho más preferiblemente entre 5 y 100 mg por unidad de dosis. Generalmente, este intervalo de dosis es apropiado para la incorporación diaria total. En otros términos, . la dosis diaria está preferiblemente entre aproximadamente 0.02 y 100 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una amplia variedad de factores ya descritos en la presente descripción (por ejemplo, dependiendo de la condición tratada, el método de administración y la edad, peso y condición del paciente) . Las formulaciones de unidades de dosificación preferidas son aquellas las cuales comprenden una dosis diaria o dosis parcial, como se indicara anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar utilizando un proceso el cual es conocido generalmente en el campo farmacéutico.
Aunque una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención tiene que ser determinada finalmente por el doctor o veterinario que trata el caso al considerar una variedad de factores (por ejemplo, la edad y peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento, la gravedad de la condición, el carácter de la formulación y el método de administración) , una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento del crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de colon o mama, está generalmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y de manera particularmente típica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. De esta manera, la cantidad real al día para un mamífero adulto que pesa 70 kg está usualmente entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad se puede administrar como una dosis individual al día o usualmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo se puede determinar como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invención per se. Se puede asumir que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas anteriormente.
La composición farmacéutica de la invención se puede emplear como un medicamento en la medicina humana y veterinaria. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos son adecuados para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la supervisión de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad cinasa. Se prefiere particularmente que las enfermedades se seleccionen del grupo de cáncer, crecimiento de tumores, crecimiento metastáti.co, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, aterosclerosis, inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, CNS y/o PNS . Se debe entender que el hospedante del compuesto está incluido en el presente alcance de protección de acuerdo con la presente invención.
Se da preferencia particular al tratamiento y/o supervisión de un tumor y/o una enfermedad cancerosa. El tumor se selecciona preferiblemente del grupo de tumores de epitelio escamoso, vejiga, estómago, ríñones, cabeza, cuello, esófago, cerviz, tiroides, intestino, hígado, cerebro, próstata, tracto urogenital, sistema linfático, laringe y/o pulmones .
Adicionalmente , el tumor se selecciona preferiblemente del grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama. Además, se da preferencia al tratamiento y/o supervisión de un tumor de la sangre y el sistema inmune, más preferiblemente para el tratamiento y/o supervisión de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. Estos tumores también pueden ser designados como cánceres en el sentido de la invención.
En una- modalidad más preferida de la invención, los tumores mencionados anteriormente son tumores sólidos.
En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se aplican para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de enfermedades retrovirales o para la manufactura- de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de enfermedades retrovirales, respectivamente, de preferencia de enfermedades inmunes retrovirales, más preferiblemente una infección por VIH. El agente puede administrarse ya sea para reducir la probabilidad de infección o para prevenir la infección de un mamífero con un retrovirus y el comienzo de la enfermedad anticipadamente o para tratar la enfermedad causada por el agente infeccioso. Particularmente, las últimas etapas de la internalización del virus se pueden reducir y/o prevenir. La intención de una inoculación profiláctica es reducir la probabilidad de infección o prevenir la infección con un retrovirus después de la infiltración de representantes virales individuales, por ejemplo, dentro de una herida, de tal manera que se disminuye estrictamente la propagación subsecuente del virus o incluso se inactiva completamente. Si. ya se da una infección del paciente, se realiza una administración terapéutica con el propósito de inactivar el retrovirus que está presente en el cuerpo o detener su propagación. Numerosas enfermedades retrovirales pueden combatirse exitosamente al aplicar los compuestos inventivos, particularmente el SIDA causado por VIH.
Los compuestos de naftiridina de acuerdo con la presente invención también son útiles contra enfermedades seleccionadas del grupo de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, síndromes asociados con fibrosis pulmonar, enfermedades vasculares de colágeno, enfermedades oculares, formación excesiva o hipertrófica de cicatrices en la dermis, trastornos del tracto gastrointestinal, cicatrización crónica del peritoneo, condiciones neurológicas , enfermedades de las articulaciones, enfermedades que se benefician del mejoramiento de la función pulmonar y enfermedades de una respuesta proinflamatoria, respuesta fibroproliferativa o ambas.
La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la. fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad cinasa. Adicionalmente, la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad cinasa. Los compuestos de la fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos pueden emplearse adicionalmente como un producto intermedio para la preparación de ingredientes activos, medicamentosos, adicionales. El medicamento se prepara preferiblemente de una manera no química, por ejemplo al combinar el ingrediente activo con por lo menos un portador o excipiente sólido, fluido y/o semi- fluido y opcionalmente en conjunción con una o más sustancias activas diferentes en una forma de dosificación apropiada.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos se utilizan para la producción de una preparación en combinación para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de tumores sólidos, en donde la preparación en combinación comprende una cantidad efectiva de un ingrediente activo seleccionado del grupo de (1) moduladores de receptores de estrógeno, (2) moduladores de receptores de andrógeno, (3) moduladores de receptores de retinoides, (4) agentes citotóxicos, (5) agentes antiproliferativos , (6) inhibidores de fenil-.proteína transferasa, (7) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de VIH proteasa, (9) inhibidores de transcriptasa inversa y (10) inhibidores de angiogénesis adicionales .
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden administrar antes o después del comienzo de una enfermedad una o varias veces actuando como una terapia. Los productos médicos mencionados anteriormente del uso inventivo se utilizan particularmente para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en algún grado uno o más síntomas de una enfermedad autoinmune o regresa a la normalidad, ya sea parcial o completamente, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causantes de la enfermedad o condiciones patológicas . La supervisión se considera como una clase de tratamiento con la condición de que los. compuestos se administren en intervalos distintos, por ejemplo con el propósito de reforzar la respuesta y erradicar completamente los agentes patógenos y/o síntomas de la enfermedad. Se puede aplicar ya sea el compuesto idéntico o diferentes compuestos. El medicamento también se puede utilizar para reducir la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso para prevenir el inicio de enfermedades asociadas con una actividad incrementada de cinasa anticipadamente o para tratar el surgimiento y continuación de los síntomas. Las enfermedades referidas por la invención son preferiblemente cáncer y/o enfermedades fibróticas . En el sentido de la invención, el tratamiento profiláctico es aconsejable si el sujeto posee alguna condición previa para las condiciones fisiológicas o patológicas mencionadas anteriormente, tal como una disposición familiar, un defecto genético o una enfermedad experimentada previamente.
La enseñanza anterior de la presente descripción concerniente a la composición farmacéutica es válida y aplicable sin restricciones al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus sales para la producción de un medicamento y/o preparación en combinación para la profilaxis y terapia de las enfermedades .
Otro objetivo de la invención es proporcionar un método para tratar enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad cinasa, caracterizado porque una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo se administra a un mamífero necesitado de este tratamiento. El tratamiento preferido es una administración oral o parenteral . El tratamiento de los pacientes con cáncer, crecimiento de tumores, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, CNS y/o PNS o personas que están en riesgo de desarrollar estas enfermedades o trastornos con base en condiciones previas existentes por medio de los compuestos de la fórmula (I) mejora el estado de salud del cuerpo completo y mejora síntomas en estos individuos. El método inventivo es particularmente adecuado para tratar tumores sólidos.
En una modalidad preferida del método, el tratamiento con los presentes compuestos se combina con la radioterapia. Se prefiere aún más administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en combinación con la radioterapia y otro compuesto de los grupos (1) a (10) definidos anteriormente. Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con la radioterapia ya han sido descritos.
La enseñanza anterior de la invención y sus modalidades es válida y aplicable sin restricciones al método de tratamiento si es conveniente.
En el alcance de la presente invención, los compuestos novedosos de hetaril- [1 , 8] naftiridina de la fórmula (I) se proporcionan por primera vez. Los compuestos inventivos fijan como objetivo contundente y/o selectivamente las proteínas que consumen ATP como cinasas, particularmente las receptor cinasas de TGF-ß. Los compuestos de la fórmula (I) y derivados de los mismos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad; bajos costos de manufactura y manejo conveniente. Estas características forman la base para una acción reproducible, en donde está incluida la falta de reactividad cruzada y una interacción confiable y segura con sus estructuras objetivo coincidentes. La presente invención también comprende el uso de los presentes derivados de hetaril- [1 , 8] naftiridina en la inhibición, regulación y/o modulación de la cascada de señales de cinasas, especialmente las receptor cinasas de TGF-ß, los cuales se pueden aplicar ventajosamente como herramientas de investigación y/o diagnóstico.
Adicionalmente , los medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y el uso de los compuestos para tratar condiciones mediadas por cinasas es un planteamiento novedoso, prometedor para un amplio espectro de terapias que causan una reducción directa e inmediata de síntomas en hombres y animales. El impacto es especialmente benéfico para combatir eficientemente enfermedades graves, tales como cáncer, inflamación y/o enfermedades fibróticas, ya sea solos o en combinación con otros . tratamientos anticancerosos, antiinflamatorios o antifibróticos . Además de las situaciones clínicas mencionadas anteriormente, los compuestos de la fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas , diastereómeros , racematos, derivados, profármácos y/o metabolitos también son útiles para la diagnosis y el tratamiento de cualquier enfermedad que surja de la señalización de la cinasa de TGF-ß, particularmente asociada con la proliferación de células y la migración de células a ser . inhibidas . Los inhibidores de bajo peso molecular se aplican ya sea individualmente y/o en combinación con medidas físicas para la diagnosis de la efectividad de cualquier método de tratamiento, tal como la cirugía, inmuno-, radio- y/o quimioterapia; esto último significa una terapia fijada como objetivo con cualquier NME (es decir NCE y/o NBE) como una terapia de combinación mono-objetivo y/o específica/no específica.
Debido a su inhibición sorprendentemente fuerte y/o selectiva de enzimas, las cuales regulan procesos celulares al transferir grupos fosfato de ATP a una proteína, los compuestos de la invención pueden administrarse ventajosamente en dosis más bajas en comparación con otros inhibidores menos potentes o selectivos de la técnica anterior mientras que aún logran efectos biológicos, deseados, equivalentes o incluso superiores. Además, esta reducción de dosis puede conducir ventajosamente a menos o incluso la ausencia de efectos adversos medicinales. Además, la alta selectividad de inhibición de los compuestos de la invención se puede traducir en una disminución de efectos colaterales indeseados por sí solos sin importar la dosis aplicada.
De ese modo, todas las referencias citadas en este documento se incorporan a manera de referencia en la descripción de la invención.
Se debe entender que esta invención no está limitada a los compuestos, composiciones farmacéuticas, usos y métodos particulares que se describen en este documento, ya que esta cuestión puede variar naturalmente. También se debe entender que la terminología utilizada en este documento es con el propósito de describir modalidades particulares únicamente y no se pretende limitar el alcance de la presente invención, el cual solo es defino por las reivindicaciones anexas. Como se utiliza en este documento, incluyendo las reivindicaciones anexas, las formas singulares de palabras tales como "un", "una", "el" y "la" incluyen sus referencias plurales correspondientes a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" incluye uno o varios compuestos diferentes y una referencia a "un método" incluye una referencia a pasos y métodos equivalentes conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo y así por el estilo. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por una persona de experiencia ordinaria en el campo al cual pertenece esta invención.
Las técnicas que son esenciales de acuerdo con la invención se describen detalladamente en la descripción. Otras técnicas las cuales no sé describen detalladamente corresponden a métodos estándar, conocidos que son bien conocidos para una persona experta en el campo o las técnicas se describen con mayor detalle en referencias citadas, solicitudes de patente o la bibliografía estándar. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en este documento se pueden utilizar en la práctica o la prueba de la presente invención, los ejemplos adecuados se describen a continuación. Los siguientes ejemplos se proporcionan a manera de ilustración y no a manera de limitación. Dentro de los ejemplos, se utilizan reactivos y amortiguadores estándar que están libres de actividades contaminantes (siempre que sea práctico) . Los ejemplos se deben interpretar particularmente de tal manera que no sean limitados a las combinaciones de características demostradas explícitamente, sino que las características ejemplificadas deben combinarse irrestrictamente de nuevo si se resuelve el problema técnico de la invención.
En los siguientes ejemplos, "tratamiento final convencional" significa: se agregó agua si es necesario, el pH se ajustó, si es necesario, a un valor entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla sé extrajo con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y el producto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice y/o por medio de la cristalización. Los valores Rf se determinaron en gel de sílice. El eluyente fue acetato de etilo/metanol 9:1. Antes y después, todas las temperaturas se indicaron en °C.
La determinación del tiempo de retención Rt [minutos] se llevó a cabo por medio de la HPLC: Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2 Gradiente: A: B = 96:4 a 0:100 Caudal: 2.4 ml/minuto Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0.05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04% Longitud de onda: 220 nra EJEMPLO 1: Síntesis de la 4-cloro-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1 , 8] naftiridina Una solución de 9.95 g (50.0 mmol) de la 2,4-dicloro- [1 , 8] aftiridina (descrita por Koller, Chemische Berichte 60: 407 (1927)), 8.72 g (50.0 mmol) de ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico y 5.04 g (60.0 mmol) de carbonato ácido de sodio en 100 mi de DMF y 50 mi de agua se calentó a 80°C bajo nitrógeno. 701 mg (1.0 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) se agregaron y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto precipitado se filtró, se secó al vacío y se recristalizó de 2-propanol. Esto produjo la 4-cloro-2- (5-cloro- 2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina como cristales de color amarillento; HPLC-MS: 2.49 minutos, [M+H] 293.
RMN XH (400 MHz, CDC13) d [ppm] = 9.14 (dd, J=4.2, 1.9, 1H) , 8.56 (dd, J=8.3, 1.9, 1H) , 8.37 (dd, J=6.8, 2.7, 1H) , 8.10 (d, J=1.6, 1H) , 7.56 (dd, J=8.4, 4.2, 1H) , 7.36 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8, 1H) , 7.10 (dd, J=10.9, 8.8, 1H) .
Los siguientes compuestos se produjeron de manera similar: 4-Cloro-2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina; HPLC-MS: 2.30 minutos, [M+H] 259 4-Cloro-2- (4-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina; HPLC-MS: 2.29 minutos, [M+H] 259 4-Cloro-2- (3-cloro-fenil) - [1, 8] naftiridina; HPLC-MS: 2.44 minutos, [M+H] 275 4-Cloro-2- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 8] naftiridina; HPLC-MS: 2.49 minutos, [M+H] 309 4 -Cloro-2- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) - [1,8] naftiridina;· HPLC-MS: 2.52 minutos, [M+H] 327 4-Cloro-2- (2,4,5-trifluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina; HPLC-MS: 2.45 minutos, [M+H] 295 4-Cloro-2- (2-fluoro-5-trifluorometoxi-fenil) - [1, 8] naftiridina; HPLC-MS: 2.63 minutos, [M+H] 343 4-Cloro-2- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina; HPLC-MS : 2.32 minutos, [M+H] 277 EJEMPLO 2: Síntesis del 2- (4-cloro- [1, 8] naftiridin-2-il) -benzonitrilo Una solución de 1.99 g (10.0 mmol) de 2,4-dicloro- [1, 8] naftiridina, 1.47 g (10.0 mmol) de ácido 2-cianobenzenborónico y 1.01 g (120.0 mmol) de bicarbonato de sodio en 100 mi de DMF y 50 mi de agua se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. 140 mg (0.20 mmol) de cloruro de bis- (trifenil-fosfina) -paladio (II) se agregaron y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto precipitado resultante se filtró y se lavó bien con agua. El residuo se secó in vacuo para producir la 2- (4-cloro- [l, 8] naftiridin-2-il) -benzamida como cristales de color amarillento; HPLC-MS: 1.55 minutos, [M+H] 284.
A una suspensión espesa de 970 mg (3.42 mmol) de la 2- (4-cloro- [1, 8] naftiridin-2-il) -benzamida en 10 mi , de diclorometano se agregaron 2.85 g (12.0 mmol), 1.26 g (5.27 mmol) de hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio, sal interior (reactivo de Burgess) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cristalizó de isopropanol para producir el 2-(4-cloro- [l, 8] naftiridin-2-il) -benzonitrilo como cristales incoloros; HPLC-MS : 1.94 minutos, [M+H] 266.
EJEMPLO 3: Síntesis de la 4 -cloro-2 - ( 6 -metilpiridin-2 - il) - [1, 8] naftiridina Una solución de 1.69 g (8.47 mmol) de 2, 4 -dicloro [1, 8] naftiridina y 3.24 g (8.47 mmol) de 6-metil-2-( tributilestanil) -piridina en 8.5 mi de tolueno bajo nitrógeno se calentó a 80°C. Luego se agregaron 178 mg (0.254 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C y luego se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El producto precipitado se filtró, se lavó con tolueno helado y éter de petróleo y se secó al vacío. Esto produjo la 4-cloro-2- (6-metilpiridin-2-il) - [1, 8] naftiridina como agujas afieltradas de color gris; HPLC-MS: 2.25 minutos, [M+H] .256.
RMN^H (CDClj) : d [ppm] = 2.71 (s, 3H) , 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J1=8.3 Hz, J2= 4.1 Hz, 1H) , 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 8.66 (dd, Ji=8.1 Hz, .J2=2.0 Hz , 1H) , 8.67 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 8.9 (s, 1H) , 9.2 (dd, ^=4.1 Hz, J2=l .9 Hz, 1H) .
EJEMPLO 4: Síntesis del ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 -borónico Una suspensión espesa de 2.93 g (10.0 mmol) de 4-cloro-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina, 3.30 g (13.0 mmol) de bis-pinacolato-diboro y 2.94 g (30.0 mmol) de acetato de potasio en 40 mi de THF se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 140 mg (0.20 mmol) de cloruro de bis- (trifenil-fosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 CC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla se agitó durante algunos minutos a temperatura ambiente. El producto precipitado formado de esta manera se filtró con succión, se lavó con agua y THF y se secó in vacuo para producir el ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico como un sólido de color gris; HPLC-MS: [M+H] 303.
RMN XH (400 MHz , DMSO) d = 9.12 (dd, J=4.1, 1.9, 1H) , 8.95 (s, 2H) , 8.85 (dd, J=8.3, 1.8, 1H) , 8.20 (d, J=2.3, 1H) , 8.11 (dd, J=6.6, 2.7, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.51 (dd, J=10.6, 8.9, 1H) .
En la reacción descrita anteriormente, el éster pinacólico correspondiente es el producto primario.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga.
Acido 2- (6-metilpiridin-2-il) - [1,8] naftiridin-4 -borónico; HPLC-MS: 1.07 minutos, [M+H] 266 Acido 2- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) - [1,8] naftiridin-4-borónico; [M+H] 337 Acido 2- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 -borónico ; HPLC-MS; 1.42 minutos, [M+H] 287 Acido 2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico; HPLC-MS: [M+H] 269 Acido 2- (2-ciano-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 -borónico EJEMPLO 5: Síntesis de la 4 - (5-bromo-piridin-3 -il) -2 - (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridina Una suspensión espesa de 4.04 g (14.2 mmol) de 2-bromo-5-yodo-piridina, 4.74 g (15.7 mmol) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico y 9.27 g (28.5 mmol) de carbonato de cesio en 70 mi de dioxano y 14 mi de agua se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 822 mg (0.71 mmol) de tetracis- (trifenilfosfina) -paladio (0) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 4- (5-bromo-piridin-3-il) -2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina como cristales de color amarillo claro; HPLC-MS: 2.28 minutos, [M+H] 416.
N XH (500 MHz, DMSO) d = 9.22 (s, 1H) , 8.94 (d, -7=1.9, 1H) , 8.84 (S, 1H) , 8.44 (s, 1), 8.34 (d, J=8.0, 1H), 8.14 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.72 (dd, J=8.3, 4.1, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.52 (t, J=9.7, 1H) .
EJEMPLO 5A: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- ( 6 -cloro-pirazin-2 - il) - [1 , 8 ] naftiridina Una solución de 302 mg (1.00 mmol) de ácido 2- (5- cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin- 4 -borónico , 194 mg (1.30 mmol) de 2 , 6 -dicloropirazina y 101 mg (1.2 mmol) de bicarbonato de sodio en 4 mi de DMF y 1 mi de agua se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 14.0 mg (0.02 mmol) de cloruro de bis - ( trifenilfosfina) - paladio(II) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto precipitado resultante se filtró. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- ( 6 - cloro-pirazin-2 - il) - [1, 8] naftiridina como cristales incoloros; HPLC-MS: 2.35 minutos, [M+H] 371.
EJEMPLO 6: Síntesis de la 3-bromo-5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4 -il] -piridin-2-ilamina Una suspensión espesa de 352 mg (2.04 mmol) de 2-amino-5-bromo-piridina, 678 mg (2.24 mmol) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 -borónico y 1.33 g (4.07 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de dioxano y 2 mi de agua se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 118 mg (0.10 mmol) de tetracis- (trifenilfosfina) -paladio ( 0) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua y diclorometano . El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para producir la 5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-2 -ilamina como cristales de color café; HPLC-MS: 1.43 minutos, [M+H] 351.
A una solución de 429 mg (1.22 mmol) de 5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4 - il] -piridin-2-ilamina en 5 mi de diclororaetano se agregaron 195 mg (1.84 mmol) de bicarbonato de sodio. Luego, 94 µ? (1.84 mmol) de bromo se. agregaron lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se dividió subsecuentemente entre agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir la 3 -bromo-5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4 -il] -piridin-2-ilamina como un sólido amorfo de color café,-- HPLC- S: 2.18 minutos, [M+H] 431.
R N H (400 MHz, DIVISO) d = 9:16 (dd, J=4.1 , 1.9, 1H) , 8.45 (dd, .7=8.4, 1.9, 1H) , 8.24 (d, J=2.1, 1H) , 8.13 (dd, ^=6.6, 2.8, 1H) , 8.10 (d, J=2.1, 1H) , 7.96 (d, J=2.0, 1H) , 7.69 (dd, .7=8.4, 4.1, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.50 (dd, J=10.7, 8.9, 1H) , 6.72 (s, 2H) .
EJEMPLO 7: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 7) Una suspensión espesa de 4.33 g (15.3 mmol) de 3-bromo-5-yodo-piridina, 3.49 g (16.8 mmol) de l-metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol y 6.48 g (30.5 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico en 30 mi de 1 , 2-dimetoxietano se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 321 mg (0.46 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 3 -bromo- 5 - (1-metil-lH-pirazol-4 -il ) -piridina como cristales de color ligeramente amarillo; HPLC-MS: [M+H] 238/234.
Una suspensión espesa de 1.04 g (4.39 mmol) de 3-bromo-5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridina, 1.48 g (5.70 mmol) de bis (pinacolato) -diboro y 1.29 g (13.2 mmol) de acetato de potasio en 9 mi de THF se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 92 mg (0.13 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de celite y el producto filtrado se extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cristalizó de éter terc-butil-metílico para producir la 3- (l-metil-lH-pirazol-4 -il) -5- (4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -piridina como un sólido de color ligeramente amarillo.
RMN ?? (400 MHz, DMSO) d = '8.92 (d, J=2.4 , 1H) , 8.58 (d, J=1.6, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.08 (dd, J=2.4, 1.7, 1H , 7.99 (d, J=0.7, 1?)·, 3.87 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) .
Una suspensión espesa de 147 mg (0.5 mmol) de 4-cloro-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina, 171 mg (0.6 mmol) de 3 - ( 1-metil- lH-pirazol- - il) -5- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -piridina y 50.4 mg (0.6 mmol) de bicarbonato de sodio en 1 mi de DMF y 0.5 mi de agua se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 7.0 mg (0.01 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. Luego se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto precipitado resultante se filtró. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2 - (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] - [1 8] naftiridina como cristales de color amarillo; HPLC-MS: 2.09 minutos, [M+H] 416.
RMN XH (500 MHz, d6-DMSO) : d [ppm] = 9.21 (dd, .7=4.1, 1.8, 1H) , 9.04 (d, J=2.1, 1H) , 8.64 (d, J=2.0, 1H) , 8.38 (m, 2H) , 8.27 (t, J=2.1, 1H) , 8.17 (dd, J=6.6, 2.8, 1H) , 8.10 (d, J=1.8, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.71 (dd, J=8.4, 4.1, 1H) , 7.68 (ddd, J=6.9, 4.6, 3.5, 1H) , 7.52 (dd, J=10.6, 8.9, 1H) , 3.89 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga : 2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -4- [5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 8); HPLC-MS: 2.17 minutos, [M+H] 450 2- (3-Cloro-fenil) -4- [5- ( l-metil-lH-pirazol-4 -il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 9); HPLC-MS : 2.08 minutos, [M+H] 398 4- [5- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3 -il] -2- (6-metil-piridin-2-il) - [1, 8] naftiridina (no. 10); HPLC-MS : 1.68 minutos, [M+H] 379 4- [5- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] -2- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 8] naftiridina (no. 14); HPLC-MS: 2.17 minutos, [M+H] 432 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] - [1, 8] aftiridina (no. 15); HPLC-MS: 1.90 minutos, [M+H] 382 2- (4 -Fluoro-fenil) -4- [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin'-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 16); HPLC-MS: 1.93 minutos, [M+H] 382 4- [5- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] -2- (2,4,5-trifluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina (no. 17); HPLC-MS: 2.04 minutos, [M+H] 418 EJEMPLO 8: Síntesis del diclorhidrato de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (l-piperidin-4 -il-lH-pirazol-4 -il) -piridin-3-il] -[1, 8] naftiridina (no. 11) Una suspensión espesa de 2.50 g (8.81 mmol) de 3-bromo-5-yodo-piridina, 3.66 g (9.7 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4- [4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico (síntesis descrita en el documento WO 2007/066187) y 3.74 g (17.6 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico en 30 mi de 1 , 2-dimetoxietano se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 618 mg (0.88 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla de reacción se dividió entre THF y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el éster terc-butílico del ácido 4- [4- (5-bromo-piridin-3-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico como cristales de color ligeramente amarillo; HPLC-MS: 2.28 minutos, [M+H] 407/409.
Una suspensión espesa de 204 mg (0.50 mmol) de éster terc-butilico del ácido 4- [4- (5-bromo-piridin-3-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico, 167 mg (0.55 mmol) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 -borónico y 50.4 mg (0.6 mmol) de bicarbonato de sodio en 2 mi de DMF y 0.5 mi de agua se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 7.0 mg (0.01 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se dividió entre agua y. diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para producir el éster terc-butílico del ácido 4- (4- {5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4 -i1] -piridin- 3 - il } -pirazol-l-il) -piperidin-l-carboxílico como cristales incoloros; HPLC-MS: 2.55 minutos, [M+H] 585.
Una suspensión espesa de 155 mg (0.265 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4 - (4 - { 5 - [2- (5 -cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il } -pirazol-l-il) -piperidin-l-carboxílico en 1.5 mi de HC1 4 N en dioxano se trató con 1 gota de metanol. La solución formada de esta manera se dejó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó subsecuentementé . El residuo se trató con éter terc-butil-metílico y el sólido se filtró. El residuo se disolvió en agua y se liofilizó para producir el diclorhidrato de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina como un liofilizado incoloro; HPLC-MS: 1.65 minutos, [M+H] 485.
RMN *? (400 MHz, DMSO) d = 9.30 (m, 4H) , 8.90 (s, 1H) , 8.81 (S, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8,56 (dd, .7=8.4, 1.1, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.27 (S, 1H) , 8.20 (dd, J=6.6, 2.7, 1H) , 7.83 (dd, .7=8.4, 4.3, 1H) , 7.73 (ddd, J=8.8 , 4.1, 2.8, 1H) , 7.55 (dd, J=10.6, 8.9, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 3.38 (d, J=12.7, 2H) , 3.10. (q, J=11.8, 2H) , 2.22 (m, 4H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Diclorhidrato de 2- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -4- [5- (1-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -piridin-3 - il] - [1,8] naftiridina (no. 18); HPLC-MS: 1.73 minutos, [M+H] 499 Diclorhidrato de 3- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -piridin-2-ilamina (no. 13); HPLC-MS: 1.35 minutos, [M+H] 500, utilizando éster terc-butílico del ácido 4- [4- (6-amino-5-bromo-piridin-3-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico (síntesis descrita en el documento US2009197862 ) Diclorhidrato de 2- (2-fluoro-fenil) -4- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina; (no. 29) HPLC/MS 1.52 minutos, [M+H] 451 2- (2 , 5-Difluoro-fenil) -4- [5- ( l-piperidin-4 -il-lH-pirazol-4 -il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 47); HPLC/MS: 1.54 minutos-, [M+H] 469 EJEMPLO 9: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -l-oxi-piridin-3-il] -[1,8] naftiridina Una suspensión espesa de 266 mg (1.12 mmol) de 3-bromo-5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridina y 1.30 g (2.23 mmol) de hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (85%) en 5 mi de 2 -propanol se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el 1-óxido de 3-bromo-5- (1-metil-lH-pirazol-4 -il) piridina como un sólido de color ligeramente amarillo; HPLC-MS: 1.34 minutos, [M+H] 254/256.
Una suspensión espesa de 125 mg (0.49 mmol) de 1-óxido de 3-bromo-5- (l-metil-lH-pirazoli-4-il) piridina, 164 mg (0.54 mmol) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-bprónico y 50.0 mg (0.59 mmol) de bicarbonato de sodio en 2 mi de D F y 0.5 mi de agua se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 6.9 mg (0.01 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y el producto precipitado resultante se filtró. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de. gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -l-oxi-piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina como cristales incoloros; HPLC-MS: 1.86 minutos, [M+H] 432.
RMN XH (500 Hz, DMSO) d = 9.21 (dd, J=4.1, 1.9, 1H) , 8.78 (t, J=1.4, 1H) , 8.44 (dd, J=8.4, 1.8, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.36 (t, J=1.4, 1H) , 8.17 (dd, J=6.6, 2.8, 1H) , 8.12 (d, J=1.6, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.83 (t, J=1.2, 1H) , 7.72 (dd, J=8.4, 4.1, 1H) , 7.68 (ddd, J=8.7, 4.0, 2.9, 1H) , 7.52 (dd, J=10.6, 8.9, 1H) , 3.87 (s, 3H) .
EJEMPLO 10: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il}- [1, 8] naftiridina (no. 21) A una solución de 19.4 g (100 mmol) de éster pinacólico de ácido pirazol-4 -borónico en 150 mi de acetonitrilo se agregaron 32.5 g (191 mmol) de clorhidrato de N- (2-cloroetil) -pirrolidina y 87.7 g (300 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión espesa resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con succión y el 'residuo se . lavó bien con acetonitrilo . El producto filtrado se evaporó y se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se extrajo cuatro veces con agua y se lavó finalmente con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para producir el 1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] -dioxaborolan-2-il) -IH-pirazol como un aceite de color café claro .
RMN-XH (ds-DMSO) : d = 1.25 (s, 12H) , 1.65 (m, 4H) , 2.44 (m, 4H) , 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) ppm.
Una solución de 5.43 g (19.1 mmol) de 3-bromo-5-yodo-piridina y 6.12 g (21.0 mmol) de 1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol en 17 mi de 1 , 2-dimetoxietano se trató con 8.12 g (38.2 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico y se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 403 mg (0.57 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80°C. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano . La fase orgánica se extrajo varias veces con HC1 1 N y se lavó con agua. Las fases acuosas se combinaron, se basificaron con NaOH acuoso al 50%. Se agregó salmuera y THF. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo varias veces con THF. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 3-bromo-5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -piridina como un aceite de color café; HPLC-MS: 1.29 minutos, [M+H] 321/323.
RMN Hí (400 MHz , DMSO) d = 8.84 (d, J=1.9, .1H) , 8.49 (d, J=2.2, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.29 (t, J=2.1, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 4.23 (t, J=6.6, 2H) , 2.85 (t, J"=6.6, 2H) , 2.45 (m, 4H) , 1.66 (m, 4H) .
Una suspensión espesa de 161 mg (0.50 mmol) de 3-bromo-5- [1- (2-pirrolidin-lTil-etil) -lH-pirazol-4-il] -piridina, 167 mg (0.55 mmol) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 -borónico y 50.4 mg (0.6 mmol) de bicarbonato de sodio en 2 mi de DMF y 0.5 mi de agua se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 7.0 mg (0.01 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a 80°C. Se agregó agua, el producto precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2- ( 5 -cloro-2-fluoro- fenil) -4 - { 5 - [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1 , 8] naftiridina como cristales incoloros; HPLC-MS: 1.67 minutos, [M+H] 499.
RMN ¾ (500 MHz , DMSO) d = 9.21 (dd, J=4.1 , 1.8, 1H) , 9.04 (d, J=2.0, 1H) , 8.63 (d, J=1.9, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.37 (dd, J=8.4, 1.8, 1H) , 8.27 (t, J=2.0, 1H) , 8.18 (dd, J=6.6, 2.7, 1H) , 8.10 (d, .7=1.7, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.71 (dd, J=8.4, 4.1, 1H) , 7.68 (ddd, J=8-7, 4.0, 3.0, 1H) , 7.51 (dd, i7=10.6, 8.9, 1H) , 4.25 (t, J=6.4, 2H) , 2.87 (s amplio, 2H) , 2.48 (s amplio, 4H) , 1.66 (s amplio, 4H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -4- {5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naf iridina (no. 19) ; HPLC-MS: 1.74 minutos, [M+H] 533 2- (2-Fluoro-fenil) -4-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-pirazol-4-il] -piridin- 3 - il } - [1, 8] naftiridina (no. 24) ; HPLC-MS: 1.51 minutos, [M+H] 465 2- (2, 5-Difluoro-fenil) -4- {5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H-pirazol-4 -il] -piridin-3-il }- [1, 8] naftiridina (no. 26) ; HPLC-MS: 1.47 minutos, [M+H] 483 2- (2-Fluoro-fenil) -4- { 5- [1- ( 2 -pirazol - 1- il -etil ) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il}- [1, 8] naftiridina (no. 77) ; HPLC-MS: 1.89 minutos, [M+H] 462 2- (2-Fluoro-fenil) -4- (5-pirazol-l-il-piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina (no. 79); HPLC-MS: 2.08 minutos, [M+H] 369 EJEMPLO 11: Síntesis de la 2- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -4-{5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina (no. 23) Una solución de 110 mg (0.21 mmol) de 2- (2-fluoro^ 5-trifluorometil-fenil) -4- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4 -il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (para la síntesis véase el ejemplo 8) en 1 mi de ácido fórmico se trató con 54 mg (0.63 mmol) de una solución acuosa de formaldehído al 35% y se calentó a 80°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. El volumen de la mezcla de reacción se redujo bajo vacío y el residuo se hizo considerablemente alcalino con NaOH 2 N. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se cristalizó de éter terc-butil-metílico para producir la 2- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -4- {5- [1- (1-metil-piperidin-4 -il) -lH-pirazol-4 -il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina como cristales incoloros. HPLC/MS: 1.72 minutos, [M+H] 533.
RMN ?? (500 MHz, DMSO) d = 9.22 (dd, J=4.0, 1.6, 1H) , 9.07 (d, J=1.8, 1H) , 8.63 (d, J=1.8, 1H) , 8.49 (m, 2H) , 8.38 (dd, J=8.4, 1.5, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.16 (d, J=l .4 , 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.29 (m, 2H) , 2.86 (d, J=11.4, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.03 (m, 4H) .
EJEMPLO 12: Síntesis de. la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- { 5-[1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4 -il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 25) Una solución de 5.00 g (13.3 mmol) 'de éster terc-butílico del ácido 4 - [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] -dioxaborolan-2 -il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico en una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto precipitado que se formó se filtró y el producto filtrado se evaporó hasta la desecación. Este residuo se disolvió en 20 mi de DMF y se agregaron 2.6 mi (18.5 mmol) de trietilamina y 0.6 mi (9.7 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto precipitado que se había formado se filtró y el producto filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con tolueno/acetato de etilo como eluyente para producir la 1-metil-4 - [4- (4,4,5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il) -piperidina como cristales incoloros; HPLC-MS:' 1.29 minutos, [M+H] 292.
A una solución de 59.7 mg (0.144 mmol) de 4- (5-bromo-piridin-3-il) -2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8]-naftiridina y 55.3 mg (0.190 mmol) de l-metil-4 - [4 - (4 , , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -piperidina se agregaron 67.2 mg (0.316 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico. La mezcla se calentó a 80 "C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 5.5 mg (0.008 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó con aire. El residuo se purificó por medio de la HPLC preparativa para producir el formiato de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il]'-piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina como cristales incoloros; HPLC-MS: 1.29 minutos, [M+H] 292.
RMN XH (400 MHz, DMSO) d = 9.22 (dd, J=4.1, 1.9, 1H) , 9.07 (d, J=2.1, 1H) , 8.63 (d, iJ=2.1, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.38 (dd, J=8.4, 1.9, 1H) , 8.30 (t, J=2.1, 1H) , 8.18 (m, 2H) , 8.11 (d, J=0.5, 1H) , 8.10 (d, J=2.0, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.53 (dd, J=10.7, 8.9, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 2.88 (d, J=11.7, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.03 (m, 4H) .
EJEMPLO 13: Síntesis de la 2- (2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- (1- metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1,8] - naftiridina (no. 30) Una solución de 286 mg (0.52 mpol) de éster terc- butílico del ácido 4- (4- {5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -piperidin- 1-carboxílico (para la síntesis véase el ejemplo 8) en 1.7 mi de ácido fórmico se trató con 124 mg (1.56 mmol) de una solución acuosa de formaldehído al 35% y se calentó a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante dos horas. El volumen de la mezcla de reacción se redujo bajo vacío y el residuo se dividió entre NaOH 2 N y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2- (2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3 -il} - [1, 8] naftiridina como un sólido incoloro; HPLC/MS : 1.37 minutos, [M+H] 465.
EJEMPLO 14: Síntesis alternativa de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4-{5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin- 3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 25) Una suspensión espesa de 2.92 g (7.04 mmol) de 4- (5-bromo-piridin-3-il) -2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8]-naftiridina, 2.92 g (7.75 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxílico y 2.99 g (14.1 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico en 30 mi de 1,2-dimetoxietano se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 247 mg (0.05 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y 0.1 mi de trietilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para producir el éster terc-butílico del ácido 4- (4- {5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -piperidin-l-carboxílico ' como cristales incoloros; HPLC-MS: 2.55 minutos, [M+H] 585.
El siguiente paso de reacción se realizó como se describe en el ejemplo 13.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: 4-{5- [1- (l-Metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} -2- (6-metil-piridin-2-il) - [1, 8] naftiridina (no. 49); HPLC-MS: 1.31 minutos, [M+H] 462 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- {6- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -pirazin-2-il} - [1, 8] naftiridina (no. 51); HPLC-MS: 1.57 minutos, [M+H] 500 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4-{5- [1- (l-metil-pirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 58); HPLC-MS: 1.51 minutos, [M+H] 485 2- (2-Fluoro-fenil) -4r {5- [1- (l-metil-pirrolidin-3-il) -1H-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 59); HPLC-MS: 1.39 minutos, [M+H] 451 2- (2, 5 -Difluoro-fenil) -4- {6- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il] -pirazin-2-il} - [1, 8] naftiridina (no. 62); HPLC-MS: 1.52 minutos, [M+H] 484 4-{5- [1- (l-Metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} -2-fenil- [1, 8] naftiridina (no. 63); HPLC-MS: 1.47 minutos, [M+H] 447 2- (2-Fluoro-fenil) -4- {5- [1- ( (R) -l-metil-pirrolidin-3-il) -1H-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 64); HPLC-MS: 1.36 minutos, [M+H] 451 . 2- ( 5 -Cloro- 2- fluoro-fenil) -4-{5-[l-((R) -l-metil-pirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina (no. 65); HPLC-MS: 1.55 minutos, [M+H] 485 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- ( (S) -l-metil-pirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 68); HPLC-MS: 1.59 minutos, [M+H] 485 2- (2-Fluoro-fenil) -4-{5-[l-((S) -l-metil-pirrolidin-3-il) -1H-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 69); HPLC-MS: 1.36 minutos, [M+H] 451 EJEMPLO 15? Síntesis de la [3- (4-{5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il } -pirazol-l-il) -propil] -dimetil-amina (no. 27) Una suspensión espesa de 500 mg (1.21 ramol) de 4- (5-brorao-piridin-3-il) -2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] -naftiridina, 370 mg (1.33 mmol) de dimetil- { 3 - [4 - ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -propil}-amina y 512 mg (2.41 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico en 5 mi de 1, 2-dimetoxietano se calienta a 85°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 42.3 mg (0.06 mmol) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y 17 µ? de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 85 °C. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cristalizó de acetonitrilo para producir . la [3 - (4 - { 5- [2- ( 5 -cloro-2-fluoro- fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il}-pirazol-l-il) -propil] -dimetil-amina como cristales de color gris claro; HPLC-MS: 1.64 minutos, [M+H] 487.
RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d = 9.21 (dd, J=4.1, 1.8, 1H) , 9.05 (d, J-=2.1, 1H) , 8.63 (d, J=2.0 , 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.37 (dd, J"=8.4, 1.8, 1H) , 8.28 (t, J=2.1, 1H) , 8.18 (dd, J=6.6, 2.8, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.72 (dd, J=8.4, 4.2, 1H) , 7.68 (ddd, J=8.7, 4.0, 3.0, 1H) , 7.52 (dd, J=10.6, 8.9, 1H) , 4.16 (t, J=7.0, 2H) , 2.22 (t, J=6.7, 2H) , 2.14 (s, 6H), 1.94 (p, ¿7=7.0, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar. 2- ( 5 -Cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H- pirazol-4-il] -piridin-3-il } - [1, 8] naftiridina (no. 28); HPLC- MS: 1.66 minutos, [ +H] 515, 2- (2 , 5-Difluoro-fenil) -4-{5- [1- (3-morfolin-4-il-propil) -1H- pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 48); HPLC- MS: 1.51 minutos, [M+H] 513 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [5- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 66); HPLC-MS : 2.33 minutos, [M+H] 382 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 67); HPLC-MS: 2.33 minutos, [M+H] 382 4- {5- [2- (2-Fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -bencensulfonamida (no. 78); HPLC-MS: 1.89 minutos, [M+H] 457 2- (2-Fluoro-fenil) -4- (5-{l- [3- (4 -metil-piperazin-l-il) -propil] -lH-pirazol-4-il} -piridin-3 -il) -[1,8] naftiridina (no. 86); HPLC-MS: 1.47 minutos, [M+H] 508 2- (2-Fluoro-fenil) -4-{5- [1- (3 -morfolin-4 - il-propil) -1H-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 87); HPLC-MS: 1.44 minutos, [M+H] 496 2- (2, 5-Difluoro-fenil) -4-{5- [1- (3-morfolin-4-il-propil) -1H-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 90); HPLC-MS: 1.46 minutos, [M+H] 514 2- (5 -Cloro- 2 -fluoro-fenil) -4-{5-.[l- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 96); HPLC-MS: 1.66 minutos, [M+H] 516 [3- (4-{5- [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4 - il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -propil] -dimetil-amina (no. 97); HPLC-MS: 1.64 minutos, [M+H] 488 EJEMPLO 16: Síntesis de la 5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 -il] -3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-2-ilamina (no. 31) Una suspensión espesa de 297 mg (0.65 mmol) de 3-bromo-5- [2- ( 5 -cloro-2 - fluoro- fenil ) - [1,8] naftiridin-4 - il] -piridin-2 -ilamina, 270 mg (1.30 mmol) de éster pinacólico de ácido l-metil-H-pirazol-4 -borónico y 270 mg (1.95 mmol) de carbonato de potasio en 3 mi de DMF se llenó con nitrógeno y luego se agregaron 75 mg (0.07 mmol) de tetracis (trifenilfosfina) -paladio . Esta mezcla se calentó durante 30 minutos a una temperatura de 130 °C en el horno de microondas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4 - il] -3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-2-ilamina como cristales de color amarillo; HPLC-MS: 1.57 minutos, [M+H] 431.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar : EJEMPLO 17: Síntesis del 2- (4- {5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -etanol (no. 40) Una suspensión espesa de 380 mg (1.00 mmol) de 4- (5-bromo-piridin-3-il) -2- (2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridina, 354 mg (1.10 mmol) de 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] - 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (preparado a partir de 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -??-pirazol y 2- (2-bromo-etoxi) - tetrahidro-pirano (en analogía al ejemplo 10) y 425 mg (2.00 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico en 3 mi de 1,2- dimetoxietano se calentó a 85 °C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 35.1 mg (0.05 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y 14 µ? de trimetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16. horas a 85°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y . se dividió entre agua y diclororaetano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2-(2-fluoro-fenil) -4- (5- {l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1H-pirazol-4-il} -piridin- 3 - il) - [1, 8] naftiridina como un sólido de color amarillo; HPLC-MS: 2.13 minutos, [M+H] 496.
Una solución de 219 mg (0.44 mmol) de 2- (2-fluoro-fenil) -4- (5-{l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1H-pirazol-4-il} -piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina en 7 mi de diclorometano se trató con 0.52 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos y el producto precipitado que se había formado se filtró. El residuo se disolvió en agua y se trató con una solución saturada de carbonato de sodio. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para producir el 2- (4- {5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -etanol como cristales incoloros; HPLC-MS: 1.70 minutos, [M+H] 412.
RMN XH (500 MHz, DMSO) d = 9.21 (dd, J=4.0, 1.8, 1H) , 9.05 (d, J=2.1, 1H) , 8.63 (d, .7=2.0, 1H) , 8.37 (m, 2H) , 8.28 (t, J=2.0, 1H) , 8.18 (dd, J=6.6, 2.7, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.72 (dd, J=8.4, 4.2, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.51 (dd, J=10.5, 8.9, 1H) , 4.91 (t, J=5.3, 1H) , 4.18 (t, J=5.6, 2H) , 3.77 (q, J=5.5, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar : 2- (4-{5- [2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -etanol (no. 37); HPLC-MS: 1.97 minutos, [M+H] 480 2- (4 -{5 - [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -etanol (no. 39); HPLC-MS: 1.88 minutos, [M+H] 446 RMN ¾ (500 MHz , DMSO) d = 9.21 (dd, J=4.0, 1.8, 1H) , 9.05 (d, J=2.1, 1H) , 8.63 (d, J=2.0, 1H) , 8.37 (m, 2H) , 8.28 (t, J=2.0, 1H) , 8.18 (dd, J=6.6, 2.7, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.72 (dd, J=8.4,. 4.2, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.51 (dd, .7=10.5, 8.9, 1H) , 4.91 (t, J=5.3, 1H) , 4.18 (t, J=5.6, 2H) ¡ 3.77 (q, J=5.5, 2H) E) -4- (4- {5- [2- (2-Fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il}-pirazol-l-il) -but-2-en- l-ol (no. 84); HPLC-MS: 1.79 minútos, [M+H] 439 3- (4-{5-[2-(2, 5 -Difluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -propano-1, 2-diol (no. 88); HPLC-MS: 1.70 minutos, [M+H] 461 3- (4- {5- [2- (2, 5-Difluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4 - il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -propan-l-ol (no. 89); HPLC-MS: 1.82 minutos, [M+H] 445 2- (4-{5- [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin-3 -il} -pirazol-l-il) -etanol (no. 91); HPLC-MS: 1.88 minutos, [M+H] 446 EJEMPLO 18: Síntesis de la [2- (4- {5- [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il } -pirazol-l-il) -etil] metil-amina El primer paso de reacción se llevó a cabo .como en el ejemplo 14, el segundo paso de reacción como en el paso 3 del ejemplo 8. EJEMPLO 19: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- { 5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -piridin-3-il} - [1 , 8] naftiridina (no. 42) Una solución de 415 mg (1.00 mmol) de 4-(5-bromo-piridin-3 - il) -2- (5 -cloro-2 -fluoro- fenil) -[1,8] naftiridina en 5 mi de DMF se llenó con nitrógeno y se trató subsecuentemente con 70 mg (0.10 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina) -paladio (II) , 6.0 mg (0.03 mmol) de yoduro cuproso, 0.42 mi (3.0 mmol) de trietilamina y 450 µ? (2.5 mmol) de trietilsilil -acetileno . La suspensión espesa resultante se agitó a 120°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para producir la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (5-trietilsilaniletinil-piridin-3-il) - [1 , 8] naftiridina como un sólido de color café; HPLC-MS : 2.73 minutos, [M+H] 474.
Una solución de 471 mg (0.994 mmol) de 2- (5-cloro- 2 - fluoro- fenil ) -4- ( 5 - trietilsilaniletinil -piridin- 3 -il) - [1 , 8] naftiridina en 6 mi de THF se trató con 1.19 mi de una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregaron 275 µ? (1.99 mmol) de trietilamina, 190 mg (1.21 mmol) de 4- (2-azido-etil) -morfolirta y 9.5 mg (0.05 mmol) de yoduro cuproso. La mezcla de reacción se agitó durante 66 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- (2-morfolin-4 -il-etil) -1H- [1,2,3] triazol- -il] -piridin- 3 - il } - [1 , 8] -naftiridina como un sólido incoloro; HPLC-MS: 1.50 minutos, [ +H] 516.
RMN H (500 MHz , DMSO) d = 9.28 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.80 (m, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 8.39 (d, J=8.1, 1H) , 8.19 (d, J=4.0, 1H) , 8.13 (S, 1H) , 7.72 (dd, J=8.2, 4.0, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.51 (t, J=9.7, 1H) , 4.59 (t, J=5.9, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 2.81 (t, ?7=5.8, 2H) , 2.45 (m, 4H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga: 2- (2-Fluoro-fenil) -4- {'5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -1H- [1,2,3] triazol-4-il] -piridin-3 - il } - [1, 8] naftiridina (no. 55); HPLC-MS: 1.36 minutos, [M+H] 466 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4-{5- [1- ( l-metil-piperidin-4 -il) -1H- [1,2,3] triazol-4 -il] -piridin-3 - il } - [1,8] naftiridina (no. 57); HPLC-MS: 1.47 minutos, [M+H] 500 EJEMPLO 20: Síntesis de la 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- (6' -piperazin- 1-il- [3,3'] bipiridinil - 5 - il) - [1 , 8] naftiridina (no. 32) y 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [6' - (4 -metil -piperazin- 1-il) - [3,3'] bipiridinil- 5 -il] - [1 , 8] naftiridina (no. 36) Una suspensión espesa de 500 mg (1.21 mmol) de 4- (5-bromo-piridin-3 -il) -2- (5 -cloro-2 -fluoro-fenil) -[1,8] -. naftiridina, 516 mg (1.33 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4,4,5,5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -piridin-2-il] -piperazin-l-carboxílico y 512 g (14.1 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico en 30 mi de 1,2-dimetoxietano se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 85 mg (0.12 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina) -paladio (II) y 16 µ? de trietilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para producir el éster terc-butílico del ácido 4-{5' - [2- (5-cloro-2 -fluoro-fenil)'- [1, 8] naftiridin-4-il] - [3 , 3 ' ] bipiridinil-6-il} -piperazin- 1-carboxílico como un aceite de color amarillo; HPLC-MS: 2.69 minutos, [M+H] 597.
Una solución de 438 mg (0.734 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4- {5 ' - [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4 - il] - [3,3'] bipiridinil-6-il} -piperazin-1-carboxílico en 5 mi de dioxano se trató con 6 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con dioxano y se secó bajo vacío para producir el clorhidrato de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (6 ' -piperazin-1-il- [3,3'] bipiridinil-5-il) - [1, 8] naftiridina como un sólido de color amarillo claro; HPLC-MS: 1.66 minutos, [M+H] 497.
Una solución de 180 mg (0.34 mmol) de clorhidrato de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (6 ' -piperazin-l-il- [3 , 3 ' ] -bipiridinil-5-il) - [1, 8] naftiridina en 1.5 mi de ácido fórmico se trató con 80 µ? (1.01 mmol) de una solución acuosa de formaldehído al 35% y se calentó a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. El volumen de la mezcla de reacción se redujo bajo vacío y el residuo se hizo bastante alcalino con NaOH 2 N. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [6' - (4-metil-piperaz.in-l-il) - [3 , 3 ' ] bipiridinil-5-il] - [1, 8] naftiridina como un sólido de color gris-verde; HPLC-MS: 1.55 minutos, [M+H] 511.
RMN XH (500 MHz , DMSO) d = 9.21 (d, J=2.3, 1H) , 9.08 (d, J=1.9, 1H) , 8.75 (d, «7=1.2, 1H) , 8.64 (d, «7=2.3 , 1H) , 8.43 (m, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 8.05 (dd, J=8.9, 2.5, 1H) , 7.71 (dd, «7=8.4, 4.1, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 6.97 (d, «7=9.0, 1H) , 3.59 (s, 4H) , 2.45 (s, 4H) , 2.25 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera similar: 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (4-piperazin-l-il-fenil) -piridin-3 -il] - [1 , 8] naftiridina (no . 33) 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 38) 4- [3,4'] Bipiridiníl-5-il-2- ( 5 -cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina 4- [3, 3 ' ] Bipiridinil-5-il-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina 4- [2, 3 ' ] Bipiridinil-5 ' -il-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- [6' - (4-metil-piperazin-l-il) - [3,3']bipiridinil-5-il] - [1 , 8] naftiridina (no. 32) ; HPLC-MS: 1.66 minutos, [M+H] 497 2- (5 -Cloro- 2- fluoro-fenil) -4- {5- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 92) ; HPLC-MS : 1.56 minutos, [M+H] 510 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- [6' - (4-metil-piperazin-l-il) - [3 , 3 ' ] ipiridinil-5-il] - [1, 8] naftiridina (no. 93) ; HPLC-MS: 1.55 minutos, [M+H] 511 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (4-piperazin-l-il-fenil) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 94); HPLC-MS : 1.62 minutos, [M+H] 498 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- (6' -piperazin-l-il- [3 , 3 , ] bipiridinil-5-il) - [1, 8] aftiridina (no. 95); HPLC-MS : 1.66 minutos, [M+H] 499 EJEMPLO 21: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- { 5- [1- (2-piperazin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina y la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (5- {l- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -lH-pirazol-4-il} -piridin-3-il) - [1 , 8] naftiridina El primer paso de reacción se llevó a cabo como en el ejemplo 14, la reacción con HCl 4 N en dioxano como en el paso 3 del ejemplo 8, la reacción con formaldehído/ácido fórmico como en el ejemplo 13.
EJEMPLO 22: 2 - ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - - (2 -fenil-piridin- -il) - [1, 8] naftiridina (no. 20) 150 mg de ácido borónico del ejemplo 4, 120 mg de 4-bromo-2 -fenilpiridina, 313 mg de carbonato de sodio y 57 mg de tetracistrifenilfosfina-paladio (0) se suspendieron en 20 mi de dioxano, se llenaron con nitrógeno y se calentaron a 90 °C. Después de la adición de 2 mi de agua se continuó el calentamiento a 90 °C. El tratamiento final estándar después de 3 horas se realizó por medio de la evaporación, la extracción con acetato de etilo de agua, el secado con sulfato de sodio, la filtración y la precipitación con éter produjeron 116 mg de un producto crudo de color amarillento, el cual se purificó por medio de la HPLC en una columna de fase inversa C18 con un gradiente de acetonitrilo en agua para proporcionar 70 mg de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (5-fenil-piridin-3-il) - [l, 8] naftiridina con una masa correcta encontrada por medio de LC-MS: M+H+ 412 a R~ 2.55 minutos. EJEMPLO 23: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (5-fenil-piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina (no. 4) M 411.87 150 mg de 4 -cloronaftiridina del ejemplo 1, 184 mg de ácido 5-fenil-3-piridil-borónico, 326 mg de carbonato de sodio y 60 mg de tetracistrifenilfosfina-paladio (0) se disolvieron con 15 mi de dioxano, se llenaron con nitrógeno, y se calentaron a 90 °C. Después de la adición de 2 mi de agua, el calentamiento continuo a 90 °C durante 90 minutos para proporcionar una solución turbia oscura. El tratamiento final como en el ejemplo 20 produjo después de la precipitación con éter 141 mg de producto con la masa de LC correcta: M+H+ 412 y Rt~ 2.53 minutos.
EJEMPLO 24: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4-isoquinolin-4-il- [1, 8] naftiridina (no. 2) M 385.83 426 mg de 4 -cloro-naftiridina del ejemplo 1, 682 mg de éster pinacólico de ácido 4-isoquinolin-borónico, 945 mg de carbonato de sodio se disolvieron con 30 mi de dioxano y 3 mi de agua, se llenaron con nitrógeno y se agregaron 172 mg de tetracistrifenilfosfina-paladio (0) . Después de 105 minutos del calentamiento a reflujo, el tratamiento final como en el ejemplo 20 produjo un aceite de color parduzco, el cual se cristalizó con éter para proporcionar 436 mg de producto con LC- MS correcta: M+H+ 386 y Rt~ 2.22 minutos.
EJEMPLO 25: Síntesis de la 4-isoquinolin-4-il-2- (6-metil-piridin-2-il) - [1, 8] naftiridina (no. 3) M 348.41 190 mg de 4-cloro-naftiridina del ejemplo 3, 341 mg de éster pinacólico del ácido 4-isoquinolin-borónico 473 mg de carbonato de sodio se disolvieron con 20 mi de dioxano y 5 mi de agua, se llenaron con nitrógeno y se agregaron 86 mg de tetracistrifenilfosfina-paladio (0) . Después de 90 minutos del calentamiento a reflujo, el tratamiento final como en el ejemplo 20 produjo un aceite de color gris-parduzco, el cual se cristalizó con éter para proporcionar 176 mg del producto correcto como un polvo de color parduzco con LC_MS correcta: M+H+ 349 y Rt~ 1.76 minutos.
EJEMPLO 26: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4-isoquinolin-4-il-quinolina (no. 1) M 384.84 500 mg de 4 -bromoquinolina del ejemplo 27, 682 mg de éster pinacólico del ácido 4 -isoquinolin-borónico, 945 mg de carbonato de sodio se disolvieron con 30 mi de dioxano y 3 mi de agua, se llenaron con nitrógeno y se agregaron 172 mg de tetracistrifenilfosfina-paladio (0) . Después de 75 minutos del calentamiento a reflujo, el tratamiento final como en el ejemplo 20 produjo un aceite parcialmente cristalino, el" cual se disolvió en diclorometano y se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea en 40 g de sílice en un gradiente de 20 minutos de acetato de etilo en éter de petróleo a 40 ml/minuto y la supervisión por medio de luz UV a 254 nm para proporcionar 340 mg de producto correcto como un material sólido de color blanco con una LC_MS correcta: M+H+ 385 y Rt~ 2.94 minutos.
EJEMPLO 27: Síntesis de la 4-bromo-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolina La 2-aminoacetofenona comercial se aciló con el cloruro de 5-cloro-2-fluoro-benzoilo comercial para proporcionar la 4 -hidroxi-2 - fenil-quinolina correspondiente (también conocida como su tautómero 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -lH-quinolin-4-ona) , la cual se bromó con fosforoxitribromuro en N-metilpirrolidona para proporcionar el producto 4-bromo-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolina con una LC-MS correcta: M+H+ 338 y Rt~ 2.50 minutos.
EJEMPLO 27A: Síntesis de la 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -4 -{ 6- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4 -il] -pirazin-2-il} - [1, 8] naftiridina (no. 43) Una suspensión espesa de 115 mg (0.31 mmol) de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (6-cloro-pirazin-2-il) - [1, 8] naftiridina, 99.3 mg (0.34' mmol) de 1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4- (4,4,5, 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol y 165 mg (0.62 mmol) de trihidrato de fosfato tripotásico en 1 mi de 1, 2-dimetoxietano se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Luego se agregaron 4.3 mg (0.006 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y una .gota de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para producir la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- {6- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirazin-2-il }- [1 , 8] naftiridina como cristales de color gris; HPLC-MS: 1.52 minutos, [M+H] 500.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga: 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [6- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -pirazin-2-il] - [1, 8] naftiridina (no. 81); HPLC-MS: 1.56. minutos, [M+H] 465 2- (2-Fluoro-fenil) -4-{6- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin- 3-il] -pirazin-2-il}- [1, 8] naftiridina (no. 82); HPLC-MS: 1.50 minutos, [M+H] 479 2-(4-{6-[2- (2-Fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 - il] -pirazin-2-il} -pirazoi-l-il) -etanol (no. 83); HPLC-MS: 1.78 minutos, [M+H] 414 2- (2-Fluoro-fenil) -4-{6- [1- (1-metil-piperidin-4 -il) -1H-pirazol-4-il] -pirazin-2-il} - [1, 8] naftiridina (no. 85); HPLC-MS: 1.51 minutos, [M+H] 467 EJEMPLO 28: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (5- { 1- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -lH-pirazol-4-il} -piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina (no. 44); HPLC/MS : 1.65, [M+H] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análog : 2- [4- (.4- {5- [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -piridin-3-il} -pirazol-l-il) -piperidin-1- il] -etanol (no. 45); HPLC/MS: 1.60, [M+H] 529 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [1- (1-etil-piperidin-4 -il) -lH-pirazol- -il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 46),-HPLC/MS: 2.00, [M+H] 513 2- (2 , 5-Difluoro-fenil) -4 -¦ (5- { 1- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -lH-pirazol-4-il} -piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina (no. 50); HPLC/MS: 1.61, [M+H] 527 2- (2-Fluoro-fenil) -4-(5-{l-[l- (2-metoxi-etil) -piperidin-4 -il] -lH-pirazol-4-il} -piridin-3-il) - [1, 8] naftiridina (no. 52); HPLC/MS: 1.55, [M+H] 509 2- [4- (4- {5- [2- (2-Fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -piridin- 3-il} -pirazol-l-il) -piperidin-l-il] -etanol (no. 53); HPLC/MS: 1.47, [M+H] 495 EJEMPLO 29: Síntesis de la 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [5- (4-metil-piperazin-l-il) - [1,2,4] oxadiazol -3 -il] -piridin- il}- [1, 8]naftiridina (no. 56); HPLC/MS: 1.55, [M+H] 502 El siguiente compuesto se sintetizó de manera análoga : 2- (2-Fluoro-fenil) -4-{5- [5- (4-metil-piperazin-l-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -piridin-3 - il } -[1,8] naftiridina (no. 54); HPLC/MS: 1.43, [M+H] 468 EJEMPLO 30: Síntesis de la 2- (2-fluoro-fenil) -4- { 5 - [5 - (1- metil-piperidin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 - il] -piridin-3 -il } - [1, 8] naftiridina (no. 60); HPLC/MS : 1.46, [M+H] 467 El siguiente compuesto se sintetizó de análoga : 2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -4- {5- [5- (l-metil-piperidin-4 [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -piridin-3-il}- [1, 8] naftiridina 61); HPLC/MS: 1.56, [M+H] 501 EJEMPLO 31: Síntesis de la 2- (2-fluoro-fenil) -4- {5- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -piridin-3-il} - [1 , 8] naftiridina (no. 70) y la 2- (2-fluoro-fenil) -4- [5- (4-piperazin-l-il-pirimidin-2-il) -piridin-3-il] - [1, 8] naftiridina (no. 71); HPLC/MS: 1.52, [M+H] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga : 2- (2-Fluoro-fenil) -4-{5-[4- (4-metil-piperazin-l-il) - pirimidin-2-il] -piridin-3-il} - [1, 8] naftiridina (no. 70); HPLC/MS: 1.47, [M+H] 478 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [5- (IH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-il) - piridin-3-il] - [1, 8] aftiridina (no. 80); HPLC/MS : 1.87, [M+H] 420 EJEMPLO 32: Síntesis de la 4- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4 - il] - [2 , 7] naftiridin-l-ilamina (no. 72); HPLC/MS: 1.40, [M+H] 368 Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga: 4- [2- (2, 5-Difluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] - [2,7]naftiridin-l-ilamina (no. 73); HPLC/MS: 1.47, [M+H] 386 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [2, 7] naftiridin-4-il- [1, 8] naftiridina (no. 75) EJEMPLO 33: Síntesis de la N- {4- [2- (2-fluoro-fenil) -[1, 8] naftiridin-4-il] - [2,7] naftiridin-l-il } -acetamida (no. 74); HPLC/MS: 1.64, [M+H] 369 EJEMPLO 34: Síntesis de la 5- [2- (2-fluoro-fenil) [1, 8] naftiridin-4-il] - [2 , 7] naftiridin-l-ilamina (no. 76) 1 EJEMPLO 35: Ensayo celular para someter a prueba los inhibidores de receptor cinasa de TGF-beta I Como un ejemplo, se sometió a prueba la capacidad de los inhibidores para eliminar la inhibición de crecimiento mediada por TGF-beta. Las células de la línea de células epiteliales pulmonares MvlLu se mostraron en una densidad celular definida en una placa de microtítulo de 96 pocilios y se cultivaron durante toda la noche bajo condiciones estándar. Al siguiente día, el medio se reemplazó por medio el cual comprende 0.5% de FCS y 1 ng/ml de TGF-beta y las sustancias de prueba se agregaron en concentraciones definidas, generalmente en la forma de series de dilución con pasos de 5 veces. La concentración del solvente DMSO fue constante a 0.5%. Después de dos días adicionales, la tinción con Violeta Cristal de las células se llevó a cabo. Después de la extracción de Violeta Cristal de las células fijas, la absorción se midió de manera espectrofotométrica a 550 nm. Se pudo utilizar como una medida cuantitativa de células adherentes presentes y de esta manera de la proliferación de células durante el cultivo.
EJEMPLO 35A: Inhibición de la fosforilación de Smad2/3 en células MvlLu por inhibidores de receptor cinasa, de TGF-beta I Este ensayo se utilizó para determinar la potencia inhibitoria de compuestos sobre la fosforilación inducida por TGF-beta de Smad2 (Ser465/467) y Smad3 (Ser423/425) . Las células Mvl-Lu (línea de células epiteliales pulmonares de mink Mustela vison; Número de ATCC: CCL-64) se sembraron en DMEM (Invitrogen) , complementado con suero bovino fetal al 10% (Pan Biotech) a una densidad celular definida en placas de 24 pocilios o 96 pocilios (placa de 24 pocilios: 1.5x105 células por pocilio; placa de 96 pocilios: 4xl04 células por pocilio) . Los cultivos de células se incubaron en DMEM a 37 °C y C02 al 10%. Al siguiente día, el medio se reemplazó y las células se privaron de suero durante 16-20 horas. Al siguiente día, las diluciones en serie de compuestos se agregaron a los pocilios, se pre-incubaron durante 1.5 horas antes de que se agregara el ligando de TGF-beta 1 ' recombinante (concentración final 5 ng/ml; R&D systems) . Después de una hora de estimulación con ligando, los lisados se prepararon y se analizaron utilizando un kit de ensayo inmunoabsorbente unido a enzimas (PathScan Phospho-Smad2 Kit Cell Signaling Technologies) . El ensayo ELISA detecta el Smad2 fosforilado así como también el Smad3 fosforilado con el anticuerpo fosfo-específico . El TGF-beta estimuló las células y no estimuló las células que sirvieron como controles positivos y negativos (100% y control de fondo) . La concentración del vehículo DMSO se mantuvo constante a 0.2% (v/v) en todos los pocilios. Las relaciones de respuesta a la dosis se ajustaron utilizando algoritmos de ajuste de curvas del paquete de software RS1 statistics (Brooks Automatiori Inc . RS/1- Statistical Tools Handbook. Reléase 6.2) para determinar la concentración a la cuál se logró la inhibición semi-máxima (IC50) de fosforilación de Smad2/3. Los resultados se proporcionan en las Tablas 1 y 2.
EJEMPLO 36: Ensayo in vitro (enzima) para la determinación de la eficacia de inhibidores de la inhibición de efectos mediados por TGF-beta El ensayo de cinasa se llevó a cabo como un ensayo FlashplateMR de 384 pocilios. 31.2 nM de GST-ALK5 , 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0.3 µ?? de 33P-ATP/pocillo) se incubaron en un volumen total de 35 µ? (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1% de BSA, pH 7.4) con o sin sustancia de prueba (5-10 concentraciones) a 30 °C durante 45 minutos. La reacción se detuvo utilizando 25 µ? de solución de EDTA 200 mM, se filtró con succión a temperatura ambiente después de 30 minutos y los pocilios se lavaron con 3 veces 100 µ? de solución de NaCl al 0.9%. La radiactividad se midió en el dispositivo TopCountMR. Los valores IC50 se calcularon utilizando RS1. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1.
EJEMPLO 37: Preparaciones farmacéuticas (A) Viales de inyección·. Una solución de 100 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención y 5 g de fosfato diácido de sodio en 3 1 de agua bidestilada se ajustó a pH 6.5 utilizando ácido clorhídrico 2 N, se filtró en condiciones estériles, se transfirió dentro de viales para inyección, se liofilizó bajo condiciones estériles y se selló bajo condiciones estériles. Cada vial para inyección contenía 5 mg de ingrediente activo. 1.85 (B) Supositorios: Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se fundió con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contenía 20 mg de ingrediente activo.
(C) Solución: Una solución se preparó a partir de 1 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención, 9.38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28.48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidéstilada. El pH se ajustó a 6.8 y la solución se complementó hasta 1 1 y se esterilizó por medio de la irradiación. Esta solución se pudo utilizar en la forma de colirio.
(D) Ungüento: 500 mg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se mezclaron con 99.5 g de VaselineMR bajo condiciones asépticas.
(E) Tabletas: Una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se presionó para proporcionar tabletas de una manera conveniente de tal modo que cada tableta contenía 10 mg de ingrediente activo.
(F) Tabletas revestidas: Las tabletas se presionaron de manera análoga al Ejémplo E y se revistieron subsecuentemente de una manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y tinte.
(G) Cápsulas: 2 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se introdujeron en cápsulas de gelatina dura de una manera convencional de tal modo que cada cápsula contenía 20 mg del ingrediente activo.
(H) Ampolletas: Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención en 60 1 de agua bidestilada se filtró en condiciones estériles, se transfirió dentro de ampolletas, se liofilizó bajo condiciones estériles y se selló bajo condiciones estériles. Cada ampolleta contenía 10 mg de ingrediente activo.
(I) Pulverización para inhalación: 14 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se disolvieron en 10 1 de solución isotónica de NaCl y la solución se transfirió dentro de envases de pulverización comercialmente disponibles con un mecanismo de bombeo. La solución pudo pulverizarse en la boca o la nariz. Una carga de pulverización (aproximadamente 0.1 mi) correspondió a una dosis de aproximadamente 0.14 mg.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque W1( W3 indican independientemente entre sí N, NO o CR3 ; 5, W6 indican independientemente entre sí N, NO o CR4 ; con la condición de que por lo menos uno de W1# 3( W5 o W6 indique N; Rl indica carboarilo monocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, Het1 o heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, cada uno de los cuales puede ser sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Y, Hal, CN, OY; R2 indica Ar, Het1 o Het2, cada uno de los cuales puede ser sustituido por R5 ; R3, R4 indican independientemente entre sí H, NYY, -NY-COY, A, OY o COOA; R2, R3 juntos también indican Alq con la condición de que R2 y a lo sumo un R3 adyacente a R2 estén juntos; R5 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n- YY, (CYY)n-Het\ SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)nA, -CO-Het3, -0 (CYY) n-NYY, -O (CYY) n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n- YY, -NH-COO- (CYY) n-Het3, -NH-CO-NH- (CYY) n-NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het3 , -OCO-NH- (CYY)n-NYY, -OCO-NH- (CYY)n-Het3, CHO, COA, =S, =NY, =0, Alq-OH, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -CO-NY-Het3 o -S02-Het3; Y indica H o A; A indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el cual de 1 a 7 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados independientemente entre sí por Hal y/o en el cual uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden ser reemplazados independientemente entre sí por O, S, SO, S02, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=C-; Alq indica alquileno, alquenilo o alquinilo no ramificado que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, en los cuales de 1 a 2 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados independientemente entre sí por R5 y/o en los cuales de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser reemplazados independientemente entre sí por nitrógeno, oxígeno y/o azufre; Ar indica un carbociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; Het1 indica un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado 0 insaturado que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, oxigeno y/o azufre; Het2 indica heteroarilo mono-, bi- o tricíclico que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre; Het3 indica un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 2 a 19 átomos de carbono y de 1 a 5 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, los cuales pueden ser sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -SO2-NYY, S(0)mÁ, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0; Hal indica F, el, Br o I; m indica 0 , 1 o 2 ; y n indica 0 , 1 , 2 , 3 o ; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Wi, W3 indican independientemente entre sí N o CR3 , preferiblemente CR3, W5 indica N o CR4 , preferiblemente CH, y 6 indica N o CR4, preferiblemente N. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Rl indica fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales puede ser mono-, di-o trisustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, CN y OA. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R5 indica Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY, (CYY)n-Het3, -NY-COA, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -O (CYY) n-Het3 , =0, -S02- YY, " -0(CYY)n-CO-NYY, -0 (CYY) n-NYY, - (CYY) n-NYY o COA. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Alq indica alquenilo no ramificado que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden ser monosustituidos por R5 y/o en el cual de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados independientemente entre sí por átomos, de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Het3 indica un heterociclo monocíclico, saturado que tiene dé 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, los cuales pueden ser mono-, di- o trisustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n- YY. 7. Los compuestos de la fórmula (II) caracterizados porque indica fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales puede ser mono-, di- o trisustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de A, Hal, CN y OA; indica fenilo, heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno y/u oxígeno o un heterociclo bicíclico, insaturado que tiene de 7 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 átomos de nitrógeno y/u oxígeno, cada uno de los cuales puede ser mono- o disustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-0Y, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, -NY-COA, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -0(CYY)n-Het3, =0, -SO2-NYY, -0(CYY)n-C0-NYY, -O (CYY)n-NYY, -(CYY)n-NYY, COA; indica independientemente entre sí H, NHY o -NH-COY; R3 juntos también indican alquenilo no ramificado que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden ser monosustituidos por R5 y/o en el cual de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados independientemente entre sí por átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, con la condición de que R2 y a lo sumo un R3 adyacente a R2 estén juntos; indica Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n- YY, (CYY) n-Het3 , -NY- COA, -CO-NY- (CYY) n-NYY, -O (CYY) n-Het3 , =0, -S02-NYY, -0(CYY)n-C0-NYY, -0 (CYY) n-NYY, - (CYY) n-NYY O COA; indica H o A; indica de 1 a 4 átomos de carbono, en los cuales de 1 a 5 átomos pueden ser reemplazados por F y/o Cl ; indica un heterociclo monocíclico, saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 2 átomos de nitrógeno y/u oxígeno, los cuales pueden ser mono- o disustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY; indica F, Cl, Br o I; y indica 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque se seleccionan del grupo de: i94 ?? 5 10 15 20 25 i97 i99 5 10 15 25 10 5 20 25 5 10 15 20 204 5 10 15 20 5 15 20 25 5 10 20 25 5 10 20 25 5 10 15 25 5 15 25 5 15 20 25 9. El proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) (III) en donde R6 indica Hal, OH o B(OH)2, y Rl y Hal tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1 , con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R7 indica Hal, OH, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2, Wi, W3, 5, W6 y Hal tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, para producir el compuesto de la fórmula (I) (I) en donde Rl, R2," Wi, W3, W5 y W6 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde Rl, Hal, i, 3 W5 y 6 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la- fórmula (VI) o un éster del mismo (VI) en donde R2 tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1, para producir el compuesto de la fórmula (I) (I) en donde Rl, R2 , Wi, W3, W5 y 6 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, y opcionalmente (c) convertir una base y un ácido del compuesto de" la fórmula (I) en una sal del mismo. 10. Los compuestos intermedios de las fórmulas (III) , (IV) , (V) o (VIII) (VIII) caracterizados porque R6 indica Hal, OH o B(OH)2, R7 indica Hal, OH, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y Rl, R2, i, W3, W5, W6 y Hal tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 215 12. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para inhibir proteínas que consumen ATP, preferiblemente el receptor cinasa de TGF-beta, RON, TAKl y/o CHK2, en donde un valor IC50 de los compuestos asciende a menos de 1 µ?, preferiblemente menos de 0.1 µ?. 13. El medicamento, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo. 14. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo junto con adyuvantes farmacéuticamente tolerables, opcionalmente en combinación con por lo menos otro ingrediente activo seleccionado del grupo de (1) moduladores de receptores de estrógeno, (2) moduladores de receptores de andrógeno, (3) moduladores de receptores de retinoides, (4) agentes citotóxicos, (5) agentes antiproliferativos, (6) inhibidores de prenil-proteína transferasa, (7) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de VIH proteasa, (9) inhibidores de transcriptasa inversa e (10) inhibidores de angiogénesis adicionales . 15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, para usarse en el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer, crecimiento de tumores, crecimiento metastático, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, aterosclerosis, inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, CNS y/o PNS .
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