CN102741249B - 杂芳基-[1,8]萘啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

新的式(I)杂芳基-[1,8]萘啶衍生物是消耗ATP的蛋白质的抑制剂，可特别用于治疗肿瘤，其中R1、R2、W1、W3、W5和W6具有权利要求1的含义。

Description

杂芳基-[1,8]萘啶衍生物
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白质如激酶进行的信号转导的抑制、调节和／或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂。本发明的目的还在于包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。
结合ATP并利用其能量来改变构象、使底物磷酸化和启动信号级联放大的蛋白质已知来自许多类型，如激酶、磷酸酶、侣伴蛋白或异构酶。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。
来自分为亚家族酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶的蛋白激酶大家族的部分清单包括cAbl、Akt、ALK、ALK1及其家族成员如ALK1和ALK5、Axl、AuroraA和B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白受体如EphA2、FAK、FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和胰岛素样生长因子受体IGF1R、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF受体1、2和3、Mek1、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、Plk1、PKD1、bRaf、RSK1、Src及其家族成员、TAK1、TrkA、B、C、Zap70。不同的激酶可以以本领域技术人员熟知的并且在查找具有可选名称、分类、基因注解、序列和基因结构的基因和蛋白质报道的数据库如Kinweb以及pdb3D结构信息的链接中可获得的数种同义词进行描述。类似地，蛋白质组学服务器将提供有关基因和蛋白质、包括激酶的大量信息和分析和预测工具。
作为癌症标志物的机理部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞信号传导中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡是由细胞信号传导所调节的细胞过程，以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此，一些激酶是哺乳动物治疗的灵敏靶标。
在不同的作为人激酶组的组成部分的激酶家族中，受体酪氨酸激酶KDR(也称作VEGF受体2)可以刺激内皮细胞存活和增殖，条件是被VEGF胞外连接。然后，配体结合可以导致胞内磷酸化事件、即信号级联放大，最终导致增殖。尝试了通过各种治疗抑制这种KDR信号传导。
其它对内皮细胞功能重要的激酶和配体是TIE2激酶和血管生成素(angiopoietins)、PDGF受体和PDGF以及PlGF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白、尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配体TGFβ及其受体TGFβR、即Alk1／Alk5在维持血管完整性方面起重要作用。通过结合TGFβII型受体，TGFβ可以活化内皮细胞中的2种不同的I型受体，即，对EC行为具有相反作用的EC-限制性的ALK1和广泛表达的ALK5。ALK1通过Smad1/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5通过Smad2／3转录因子抑制那些功能。有利于EC增殖和片层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。配体结合抑制可能是调节也在血管生成中的TGFβ受体信号传导的另一种手段。这使用了2种肽进行了证明，并且还对可溶性TGFβ受体TβR-Fc进行了讨论。抗-TGFβ抗体、甚至是TGFβ捕获的应用可以是抑制TGFβ信号传导的另一种策略。
TGFβ蛋白包含分子量为~25kDa的保守二聚蛋白家族，它们以无活性形式被遍在表达和分泌。响应于适当刺激的局部蛋白水解产生了活性TGFβ配体。TGFβ信号传导在大量病症和疾病、包括癌症、心血管障碍、骨障碍、CNS障碍、PNS障碍、炎性障碍和神经变性障碍中有牵连。
在上皮细胞中，TGFβ抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转变伴随有对TGFβ的生长-抑制响应的减量调节，从而使得细胞脱离TGFβ信号传导的自分泌肿瘤抑制基因活性。癌细胞使TGFβ的产生增加促成了癌细胞的侵害和转移行为。TGFβ可以诱导上皮-至-间充质转变(EMT)，它使得细胞变成是侵害性和迁移性的。此外，TGFβ产生增加对基质和免疫细胞产生了作用，以提供有利于癌症发展的微环境。TGFβ蛋白通过TβR-I/II受体激酶及其Smad底物进行信号传导，但是也可以独立于Smad如ERKMAP激酶、PI3激酶、Rho-样GTP酶、蛋白磷酸酶2A和Par6进行信号传导。活化的I型TβR激酶增加了细胞存活并且可以加速病理性细胞进展。
I和II型TGFβ受体(TβRI、TβRII)是单次跨膜胞内丝氨酸/苏氨酸激酶呈递胞外配体(TGFβ)结合受体。胞内信号传导通过自磷酸化、转磷酸化和底物磷酸化进行，导致靶基因表达的调节。TβR蛋白的克隆和基因组组织化是熟知的。TβR序列在www.uniprot.org作为TGFR1_人以登录号P36897和作为TGFβR2_人以登记号P37173保存。在蛋白质水平上，I型TβR被描述为在受体激酶结构域之前含有富含Gly和Ser的区(GS结构域)。TβRII处于其自／磷酸化状态，即组成型活性激酶，其结合I型受体并使其在GS结构域中磷酸化。
Tβ受体，即2TβRI和2TβRII单元的配体TGFβ-结合(活化)四聚化复合物，能够使Smads(Smad2和Smad3)在其C-末端SSXS基元中作为底物被磷酸化，转而与／被Smad4结合以易位至细胞核，在那里它们调节TGFβ响应基因。在I型和II型TβRs中调节同数和异数复合物形成的不同结构域是已知的。TβRI的GS结构域中的突变可以是组成型活化的。对于I型TβR使用K232R和对于II型TβR使用K277R发现了激酶失活突变。在各种癌症中发现了对于I型和II型TβR基因而言的基因中的失活或衰减突变。此外，TβR的信号传导受磷酸化和去磷酸化机制、遍在蛋白化和苏素化以及受胞吞作用和受I型、但非II型受体TACE(akaADAM-17，其介导细胞因子、GF受体和黏着蛋白的脱落并且在癌症中高度表达)的TACE-介导的胞外结构域脱落()所调节。
已经描述了TβRI和FKBP12的X-射线共结晶结构，并且讨论了激酶活化过程。同时，可以在PDB数据库中找到数种晶体结构：1B6C、1IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和模型1TBI。就TβRII而言，仅胞外配体结合结构域的X-射线研究是公众已知的：1KTZ、1M9Z和1PLO(NMR)，而激酶结构域无一是公众已知的。
TGFβ信号转导涉及Smads，它是TβRI型受体激酶的唯一底物。人基因组编码来自3个亚家族(R-、Co-、I-Smads)的8个Smads，它们在整个发育过程中和在成人组织中遍在表达。Smads不仅被I型TGFβ受体激酶磷酸化，而且它们还受低聚化、遍在蛋白化和降解以及核质穿梭(nucleoplasmaticshuttling)的调节。
已经证实：ALK1和ALK5调节VEGF释放，而TGFβ增加VEGF表达，BMP-9抑制VEGF表达。
通过激活蛋白信号传导的显性负调控抑制，用截短的ALK4同工型进行的研究表明这种I型激酶在垂体瘤的生长和发展中有牵连。ALK4在胚胎发育、中胚层诱导的调节、胚线形成、原肠胚形成、主轴形成和左右轴确定中的时空窗作用仍然无法阐明ALK4在成人中的作用。在大规模的人候选者筛选中已经发现：显性负调控的ALK2等位基因与先天性心脏病如不适当的房室隔发育相关。
ALK1结合TβR-II和内皮糖蛋白/CD105/TβR-III并且使SMAD-1和-5磷酸化。已经证实了内皮糖蛋白的作用和尤其是通过两种变体L-和S-内皮糖蛋白进行的TGFβ信号传导的差异调节。ALK1在血管重塑中发挥作用，并且在平衡发炎组织、伤口和肿瘤中的内皮的活化状态中发现了ALK1和ALK5。ALK1在肺、胎盘和其它高度血管化的组织中表达，并且选择性地在ECs上发现。此外，在神经元上检测到了ALK1。
II型TβR表达缺失与人乳癌中的高肿瘤等级相关，显示它促进乳癌发展。肿瘤生长可以表征为归因于RTK信号传导由于突变或其它遗传学改变而受干扰的失控、即自发细胞生长。在32000个参与信号转导的人编码基因中，超过520种蛋白激酶和130种蛋白磷酸酶对蛋白磷酸化发挥紧密和可逆的控制。发现对酪氨酸和对丝氨酸/苏氨酸磷酸化的选择性。在人基因组中存在90种以上已知的PTK基因，超过50种编码分布在20个亚家族中的跨膜RPTKs，且32种编码10个亚家族中的胞质非受体PTKs。例如，TrkA在甲状腺癌和成神经细胞瘤中具有重要作用，EphB2和B4在癌症中过表达，Axl和Lck在白血病中过表达。
对用于治疗癌症的TGFβ抑制剂进行了综述。存在另外的适应症和病理学情况，通过抗血管生成、血管形成、稳定、维持和退化而间接靶向癌症、创伤愈合和炎症。
血管生成，即由预先存在的血管发育为新血管，在胚胎发育、器官发生和创伤愈合中的血管发育中是关键的。除了那些生理学过程外，血管生成对肿瘤生长、转移和炎症而言是重要的，导致疾病如乳房、子宫颈、子宫体(子宫内膜)、卵巢、肺、支气管、肝、肾、皮肤、口腔和咽、前列腺、胰腺、膀胱、血细胞、结肠、直肠、骨、脑、中枢和外周神经纤维的肿瘤，例如乳癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤等，和炎性疾病如类风湿性关节炎和银屑病，或眼病如黄斑变性和糖尿病性视网膜病。近期讨论了血管形成的分子机制和肿瘤发生中的血管生成开关。Eph受体酪氨酸激酶调节血管模式，EphB4和EphB1调节肝配蛋白配体如肝配蛋白-B2信号传导。EphB4控制出生后血管生成过程中的血管形态发生。通过血管生成或血管发生而形成的初生脉管系统的成熟需要壁细胞(muralcells)(周细胞、平滑肌细胞)、细胞外基质生成和用于结构支持的血管壁专门化和血管功能调节。那些过程以及内皮细胞与其壁细胞之间的相互作用涉及数种配体激酶对，如VEGF/VEGFR1、VEGFR2、肝配蛋白B2/EphB4、PDGFR／PDGFRβ、血管生成素/TIE2、TGFβ/TGFβR-ALK1／ALK5。血管组装、毛细血管形成、萌发、稳定和失稳定、甚至退化受到那些激酶和配体的功能平衡的调节。淋巴管生成(lymphangiogenesis)通过VEGF受体3及其配体VEGFC和D以及TIE2及其配体血管生成素1、2进行调节。抑制VEGFR3和／或TIE2信号传导和由此抑制淋巴管形成可以是终止肿瘤细胞转移的手段。有关病理性血管形成的整体信息产生了有关血管生成抑制的假设，它对于治疗癌症和其它障碍而言是有希望的策略。
通过Alk1、内皮糖蛋白、Alk5和TβRIIKO小鼠证明了TGFβ受体在血管生成过程中的重要性，所述小鼠均显示出因血管缺陷导致的胎胚致死表型。此外，在ECs中，TGFβ配体能够刺激两条途径，Alk1的Smad1/5/8磷酸化下游和Alk5的Smad2／3磷酸化下游。两条途径彼此相互串话。具有L45袢突变的Alk5敲入小鼠显示出有缺陷的Smad活化。TGFβ／Alk5信号传导在ECs中被ALK1拮抗。
TGFβ以至少5种与TGFa无关的同工型(TGFβ1-5)存在，其中TGFβ1是普遍的形式。TGFβ是细胞和生理过程、包括增殖、分化、迁移、细胞存活、血管生成和免疫监视的遍在和重要调节剂。
由于癌细胞表达肿瘤特异性抗原，所以它们通常将被免疫系统所识别并且将被破坏。在肿瘤发生过程中，癌细胞获取通过多种机制逃避这种免疫监视的能力。主要的机制是癌细胞介导的通过分泌TGFβ(一种有效的免疫抑制细胞因子)产生的免疫抑制。TGFβ具有将肿瘤抑制基因转换成肿瘤启动子和促转移因子(premetastaticfactor)的潜能。TGFβ功能被四聚受体复合物传递，所述的四聚受体复合物由两组跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体(称为I型和II型受体)组成，它们在衔接配体的TGFβ超家族成员后被活化，所述的TGFβ超家族成员被分成2组，即TGFβ/激活蛋白和BMP/GDF分支。TGFβ1、2和3属于配体的TGFβ/激活蛋白分支。这些结合事件说明了在不同细胞类型中被差异调节的下游响应。
在皮肤成纤维细胞中在TGFβRII的可诱导出生后缺失中描述了成纤维细胞在创伤修复期间在皮肤的间充质-上皮相互作用中的重要性。在创伤修复期间，配体TGFβ及其受体RI和RII型的表达在时间上和空间上是受调节的。由CD34+急性髓样白血病细胞系、ECs、活化血小板和T-细胞表达的CD109(GPI连接的细胞表面抗原)是人角质形成细胞中TβR系统的组成部分。毛囊凸起区域中的滤泡干细胞(FollicleStemCells,FSCs)在毛发周期和创伤愈合过程中可以产生多个谱系。Smad4(TGFβ信号传导的常见介体)是FSCs维持的组成部分。在小鼠皮肤中进行的Smad4KO研究显示了毛囊缺陷和鳞状细胞癌形成。TGFβ的潜在抑制延缓了毛囊中的退化期进程。TGFβ在退化期期间的角质形成细胞细胞凋亡中的充分描述的作用可能涉及生长期特异性的毛囊组分，其还涉及相互局限化的TβRI和TβRII。
已知TGFβ在数种器官如皮肤、肾、心脏和肝的纤维化中的异常活性，在纤维化疾病中使用TβR抑制剂是合理的。系统性硬化病(硬皮病)被证明是TGFβ/受体RI依赖性的，所述系统性硬化病(硬皮病)是一种导致皮肤和内部器官纤维化的复杂的结缔组织障碍。肺动脉高压(PAH)是一种潜在地可以用ALK5抑制剂治疗的病症，因为周围动脉平滑肌细胞的异常增殖受活化的TGFβ受体所驱动。在大鼠中用SB525334进行的治疗获得了成功。使用IN-1233还显示了在大鼠中的益处。肾纤维化可以导致糖尿病。
TβR激酶抑制剂衍生物的有益副作用以及TGFβ信号传导与丙型肝炎病毒(HCV)复制之间的相关性是已知的。TGFβ信号传导作为转移型乳癌中新出现的干细胞靶标进行了讨论。TGFβ1、2、3及其受体在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。可以预计使用TGFβ信号传导调节剂可改善病理结果。心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌缺血和心脏重塑中的TGFβ超家族是心血管研究问题的焦点。
在WO2009/004753中公开了有关TGFβ的生物化学的进一步细节，该文献完整引入本发明的公开内容作为参考。
此外，RON激酶是肿瘤生物学中有价值的靶标(Wagh等人(2008)AdvCancerRes.100:1-33)。Met-相关性受体酪氨酸激酶RON涉及肿瘤生长和转移。RON受体是细胞表面受体酪氨酸激酶的Met家族成员，主要在上皮细胞和巨噬细胞上表达。RON的生物学响应通过结合其配体、即肝细胞生长因子样蛋白/巨噬细胞刺激蛋白(HGFL)来介导。HGFL主要由肝细胞作为无活性前体进行合成和分泌，在细胞表面被活化。HGFL与RON的结合使RON活化并诱导了各种胞内信号级联放大，后者导致细胞生长、移动和侵入。近期研究已经记录了各种人类癌症、包括乳癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和膀胱癌中的RON过表达。而且，临床研究也已经证实，RON过表达与恶化的患者结果和转移相关。在转基因小鼠中RON的强制性过表达导致肺和乳腺中肿瘤发生并且伴有转移性传播。尽管RON过表达显示是很多人类癌症的标志，但是RON诱导肿瘤发生和转移的机制仍然不清楚。目前采取了数种策略来抑制作为潜在治疗靶标的RON；目前的策略包括使用RON阻断蛋白、小干扰RNA(siRNA)、单克隆抗体和小分子抑制剂。总之，这些数据表明：RON是肿瘤发生中的关键因素，并且单独或与当前的治疗组合的这种蛋白的抑制可以证明在治疗癌症患者中有益。
此外，TAK1或CHK2是免疫和细胞损伤响应途径中有价值的靶标(Delaney&Mlodzik(2006)CellCycle5(24):2852-5，描述了TGF-β活化的激酶-1和对TAK1在发育和免疫中的不同作用的新洞察。大量近期的公开文献已经在从苍蝇到小鼠范围的模型系统中检验了TAK1的作用。TAK1显示在响应于各种上游信号、包括炎性分子和发育线索的信号传导连接中起作用，而不是进入清楚定义的线性分子途径。然后，TAK1经由JNK、NFκB和TCFβ-连环蛋白信号传导影响从先天免疫应答到模式化和分化的许多下游过程。这些功能上的差异并非简单地是细胞类型的问题。例如，在特定细胞中的NFκB信号传导可以需要或不需要TAK1，这取决于活化信号的性质。有趣的是，TAK1的多任务功能性在脊椎动物与无脊椎动物种属之间是保守的。TAK1在多实验系统中的研究可能能够揭示该激酶的更多作用，并且还阐明了其它信号传导分子执行不同信号传导作用的机制。
此外，限制点激酶Chk1和Chk2是Ser/Thr蛋白激酶，它们作为细胞DNA损伤响应途径中的关键调节激酶起作用，从而在DNA损伤的存在下限制细胞周期进程。研发用于治疗癌症的限制点激酶抑制剂已经成为过去十年中药物研发中的主要目标，正如自2005年后期以来进入临床试验的三种限制点激酶抑制剂所验证的那样。在近期的专利文献中已经出现了大量在化学上不同的Chk1和Chk2激酶抑制剂。鉴定了限制点激酶抑制剂的共同结构基元。目前在临床研发中存在三种限制点激酶抑制剂，其为由制药工业进行的持续努力以鉴定用于限制点激酶抑制的新骨架(Janetka&Ashwell(2009)ExpertOpinTherPat.200919(2):165-97)。
从非临床研究中对公众描述了数种TGF-β受体激酶抑制剂(TβR抑制剂)和化合物系列，通过代码在公众域中获知了数种抑制剂。特别地，从专利文献中获知了数种新的化学实体，在这些专利文献中它们请求保护为TGFβ受体激酶抑制剂。WO2009/133070描述了咪唑并吡啶化合物，WO2009/124653教导了噻吩并嘧啶化合物，WO2009/087225涉及吡咯并吡啶/嘧啶化合物，WO2009/049743涉及噻吩并吡啶化合物。这些参考文献无一涉及如下所述的式(I)化合物的合成和用途。
本发明的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药剂的那些。
已经出人意料地发现，本发明的化合物及其盐具有极有价值的药理学性质，同时被良好耐受。特别地，它们显示出TGF-β受体I激酶-抑制性质。本发明涉及式(I)化合物
其中
W1、W3彼此独立地表示N、NO或CR3；
W5、W6彼此独立地表示N、NO或CR4；
条件是W1、W3、W5或W6中至少一个表示N；
R1表示具有5-8个C原子的单环碳芳基、Het1或具有2-7个C原子和1-4个N、O和／或S原子的单环杂芳基，它们各自可以被至少一个选自Y、Hal、CN、OY的取代基取代；
R2表示Ar、Het1或Het2，它们各自可以被R5取代；
R3、R4彼此独立地表示H、NYY、-NY-COY、A、OY或COOA；
R2、R3一起还表示Alk，条件是R2和至多一个R2-相邻的R3是一起的；
R5表示Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、SY、NO2、CN、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-CO-Het3、-O(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、-NH-COO-(CYY)n-NYY、-NH-COO-(CYY)n-Het3、-NH-CO-NH-(CYY)n-NYY、-NH-CO-NH(CYY)n-Het3、-OCO-NH-(CYY)n-NYY、-OCO-NH-(CYY)n-Het3、CHO、COA、=S、=NY、=O、Alk-OH、-CO-NY-(CYY)n-NYY、-CO-NY-Het3或-SO2-Het3；
Y表示H或A；
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H原子可以彼此独立地被Hal替换和／或其中一个或两个相邻的CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、-CY=CY-基团和／或-C≡C-基团替换；
Alk表示具有2-5个C原子的直链亚烷基、链烯基或炔基，其中1-2个H原子可以彼此独立地被R5替换和／或其中1-4个C原子可以彼此独立地被N、O和／或S替换；
Ar表示具有6-10个C原子的饱和、不饱和或芳族单环或双环碳环；
Het1表示具有2-19个C原子和1-5个N、O和／或S原子的饱和或不饱和单环、双环或三环杂环；
Het2表示具有2-19个C原子和1-5个N、O和／或S原子的单环、双环或三环杂芳基；
Het3表示具有2-19个C原子和1-5个N、O和／或S原子的饱和、不饱和或芳族单环、双环或三环杂环，其可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、SY、NO2、CN、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、CHO、COA、=S、=NY、=O；
Hal表示F、Cl、Br或I；
m表示0、1或2；且
n表示0、1、2、3或4；
和／或其生理学可接受的盐。
在本发明的含义中，化合物被定义为包括其可药用的衍生物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映异构体、外消旋物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
术语“可药用衍生物”指例如本发明的化合物的盐，也称作前药化合物。术语化合物的“溶剂合物”指惰性溶剂分子加合到化合物上，因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物例如是一-或二-水合物或醇合物或醇盐。术语“前药”指这样的本发明的化合物：它们已经利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行修饰并且在生物体内快速裂解形成有效的本发明的化合物。它们还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。同样可能的是本发明的化合物是任意预期的前药形式，例如酯、碳酸酯、氨甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，其中经通过代谢释放出实际上具有生物活性的形式。可以在体内被转化以提供生物活性剂(即本发明的化合物)的任意化合物是本发明的范围和宗旨内的前药。前药的不同形式是本领域熟知的，并且进行了记载(例如WermuthCG等人,第31章:671-696,ThePracticeofMedicinalChemistry，AcademicPress1996；BundgaardH,DesignofProdrugs,Elsevier1985；BundgaardH,第5章:131-191,ATextbookofDrugDesignandDevelopment,HarwoodAcademicPublishers1991)。将所述参考文献引入本文参考。还已知化学物质在体内被转化为代谢物(这些代谢物当适当时同样引起预期的生物效应)，在一些情况中甚至成为更显著的形式。在体内由任意的本发明的化合物通过代谢而转化的任意具有生物活性的化合物是本发明的范围和宗旨内的代谢物。
本发明的化合物可以以其双键异构体作为“纯”的E或Z异构体的形式或这些双键异构体的混合物的形式存在。当可能时，本发明的化合物可以是互变异构体如酮-烯醇互变异构体的形式。关注本发明的化合物的所有立体异构体，既包括混合物，也包括纯或基本上纯的形式。本发明的化合物可以在任意碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以以其外消旋物的形式、纯的对映异构体和／或非对映异构体的形式或这些对映异构体和／或非对映异构体的混合物的形式存在。混合物可以具有任意预期的立体异构体的混合比。因此，例如，具有一个或多个手性中心并且作为外消旋物或非对映异构体混合物出现的本发明的化合物可以通过本身已知的方法被分离为它们的旋光纯的异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明的化合物的分离可以通过手性或非手性相柱分离或者通过从任选具有旋光活性的溶剂中重结晶或使用具有旋光活性的酸或碱或通过使用具有旋光活性的试剂如具有旋光活性的醇进行衍生化、然后除去该基团来进行。
本发明还涉及本发明的化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本文用于定义化合物、尤其是本发明的化合物的命名法一般基于用于化学化合物、尤其是有机化合物的IUPAC-组织D规则。除非在说明书或权利要求中另有指示，否则用于解释上述本发明的化合物所示的术语始终具有如下含义：
术语“未取代”指相应的基团、基或部分不具有取代基。术语“取代”指相应的基团、基或部分具有一个或多个取代基。如果基团具有多个取代基并指定了各取代基的选择，则这些取代基彼此独立地进行选择并且无需相同。即使基团具有多个特别指定的取代基(例如YY)，但是该取代基的表述可以彼此可以不同(例如甲基和乙基)。因此应当理解，本发明的任意基团的多次取代可以涉及相同或不同的基团。因此，如果各基团在化合物内出现多次，则这些基团彼此独立地采取所示的含义(例如式(II)中的R3)。
术语“烷基”或“A”指无环饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链的，优选具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即C1-C10-烷基。适宜的烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、1-,2-或3-甲基丁基、1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、正戊基、异-戊基、新-戊基、叔-戊基、1-,2-,3-或-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基。
在本发明的一项优选的实施方案中，“A”表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被Hal替换和／或其中一个或两个相邻的CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、-CY=CY-基团和／或-C≡C-基团替换。更优选的“A”表示有1-4个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个原子可以被F和／或Cl替换。C1-4-烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲-丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1,1-三氟乙基或溴甲基，尤其是甲基、乙基、丙基或三氟甲基。最优选C1-3-烷基。应理解，“A”的各个指称在基团R5、Y和Het3中是彼此独立的。
用于本发明目的的术语“环烷基“或“cyc”指具有1-3个环的饱和和部分不饱和非芳族环烃基／基团，其包含3-20、优选3-12、更优选3-9个碳原子。环烷基还可以是双环或多环系统的组成部分，其中，例如，环烷基与如本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基通过任意可能和预期的环成员稠合。与通式(I)化合物键合可以通过环烷基的任意可能的环成员进行。适宜的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。
在本发明的一项优选的实施方案中，“Cyc”表示具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4个H原子可以彼此独立地被A、Hal和／或OY替换。更优选的是C5-C7-环烷基，其中1个H原子可以被A、Hal、OH或OA替换。高度优选的C5-C7-环烷基是未取代的，即环戊基、环己基或环庚基。此外，“A”的定义也应包括环烷基，它就实际情形将适用于“Cyc”。
术语“Alk”指具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链亚烷基、链烯基或炔基，即C1-C6-亚烷基、C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基。链烯基具有至少一条C-C双键，炔基具有至少一条C-C三键。炔基可以另外具有至少一条C-C双键。适宜的亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲-丁基、1-2-或3-甲基亚丁基、1,1-,1,2-或2,2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、1-,2-,3-或4-甲基亚戊基、1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基亚丙基。适宜的链烯基的实例是烯丙基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3；-C(=CH2)-CH3)、1-,2-或3-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-或2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-甲基-1,3-丁二烯基、2,3-二甲基-1,3-丁二烯基、1-,2-,3-或4-戊烯基和己烯基。适宜的炔基的实例是乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH；-C≡C-CH3)、1-,2-或3-丁炔基、戊炔基、己炔基和或戊-3-烯-1-炔-基(pent-3-en-1-in-yl)，特别是丙炔基。
在本发明的一项优选的实施方案中，“Alk”表示具有2-5个C原子的直链亚烷基、链烯基或炔基，其中1-2个H原子可以彼此独立地被R5替换和／或其中1-4个C原子可以彼此独立地被N、O和／或S替换。更优选的“Alk”表示具有3-4个C原子的直链亚烷基，即亚丙基或亚丁基，其可以被R5单取代和／或其中1-2个C原子可以彼此独立地被N、O和／或S替换。最优选的是C4-亚烷基(-C=C-C=C-)。
用于本发明目的的术语“芳基”或“碳芳基”指具有3-14、优选4-10、更优选5-8个碳原子的单-或多环芳香烃系统，其可以任选被取代。术语“芳基”还包括这样的系统：其中芳香环是双环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香系统的组成部分，例如其中芳香环与如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”通过任意预期和可能的芳基环成员稠合。与通式(I)化合物键合可以通过芳基的任意可能的环成员进行。适宜的“芳基”的实例是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但是同样有茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。
优选的本发明的“碳芳基”是任选取代的苯基、萘基和联苯基，更优选是任选取代的具有5-8个C原子的单环碳芳基，最优选任选取代的苯基，高度优选任选取代的苯基，如果是对R1基团所定义的话。本发明优选的碳芳基可以被至少一个选自Y、Hal、CN和OY的取代基单取代、二取代或三取代。
用于本发明目的的术语“杂芳基”指3-20、优选3-9、最优选5-,6-或7-元单-或多环芳香烃基，其包含至少1个、当适当时也可以包含2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和／或硫，其中杂原子相同或不同。氮原子数优选是0、1、2、3或4，氧和硫原子数独立地是0或1。术语“杂芳基”还包括这样的系统：其中芳香环是双环或多环饱和、部分不饱和和／或芳香系统的组成部分，例如其中芳香环通过任意预期的和可能的杂芳基环成员与如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。与通式(I)化合物键合可以通过任意可能的杂芳基环成员进行。适宜的“杂芳基”的实例是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。
优选R1基团范围内的“杂芳基”代表具有2-7个C原子和1-4个N、O和／或S原子的单环杂芳基，其可以被至少一个选自Y、Hal、CN和OY的取代基取代。还优选R1基团范围内的“碳芳基”代表具有5-8个C原子的单环碳芳基，其可以被至少一个选自Y、Hal、CN和OY的取代基(单)取代。还优选R1表示Het1。因此，上文提到的杂芳基、碳芳基和Het1应表示用于基团R1的优选马库什基团。
在本发明的一项更优选的实施方案中，R1基团表示苯基或包括1-3个N原子的单环4-8元杂芳基，其各自可以被至少一个选自A、Hal、CN和OA的取代基单取代、二取代或三取代。本文特别优选的是杂芳基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或吡唑基，它们各自可以如上文所定义的那样被取代。进行其它取代的R1最优选表示苯基或吡啶-2-,3-,4-或5-基，它们各自可以被至少一个选自F、Cl、Br、CN、CH3、CF3、CN、OCH3或OCF3的取代基单取代、二取代或三取代。高度优选R1是苯基、吡啶-2-基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氟-5-氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基、2-氟-5-氯-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基或6-甲基-吡啶-2-基。
优选“Het2”范围内的“杂芳基”表示具有2-19个C原子和1-5个N、S和／或O原子的单环、双环或三环杂芳基，其可以被R5取代。在本发明的一项更优选的实施方案中，Het2表示具有2-5个C原子和1-3个N和/或O个原子的未取代或单取代、二取代或三取代的单环杂芳基，其可以被R5取代。Het2最优选表示未取代或单取代或二取代的吡唑基、呋喃基、三唑基或吡啶基。
用于本发明目的的术语“杂环”或“杂环基”指3-20个环原子、优选3-14个环原子、更优选3-10个环原子的单环或多环系统，其包含2-19个碳原子和1、2、3、4或5个杂原子，杂原子是相同或不同的，特别是氮、氧和／或硫。该环系可以是饱和的或单不饱和或多不饱和的或芳香的。就由至少2个环组成的环系而言，该环可以是稠合的或螺环的，或者是捏合的(connected)。该“杂环基”可以通过任意环成员连接。术语“杂环基”还包括这样的系统：其中杂环是双环或多环饱和、部分不饱和和／或芳香系统的组成部分，例如，其中杂环通过任意预期的和可能的杂环基环成员与如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。与通式(I)化合物键合可以通过任意可能的杂环基环成员进行。适宜的饱和和不饱和“杂环基”的实例是吡咯烷基、噻吡咯烷基(异噻唑烷基)、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基、哌啶基、二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基。
在本发明的一个方面中，“Het1”表示具有2-19个C原子和1-5个N、O和／或S原子的饱和或不饱和单环、双环或三环杂环，其可以被至少一个选自Y、Hal、CN和OY的取代基取代，如果是对R1基团定义的话；或可以被R5取代，如果是对R2基团定义的话。在本发明的一项优选的实施方案中，Het1表示具有2-7个C原子和1-4个N、O和／或S原子的未取代或单取代、二取代或三取代的饱和或不饱和单环杂环，其中取代如上述所定义。在本发明的一项更优选的实施方案中，Het1表示具有2-6个C原子和1-3个N、O和／或S原子的未取代或单取代、二取代或三取代的不饱和单环杂环。在本发明的另一项优选的实施方案中，Het1表示具有7-9个C原子和1-2个N和／或O原子的未取代或单取代或二取代的不饱和双环杂环，其可以被R5取代。应理解，“Het1”的各个指称在基团R1和R2中是彼此独立的。
优选“Het3”范围内的“杂环”表示具有2-19个C原子和1-5个N、S和／或O原子的饱和、不饱和或芳香单环、双环或三环杂环，其可以被至少一个选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、SY、NO2、CN、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY，S(O)mA、-NH-COOA、-NH-CO-NYY、CHO、COA、=S、=NY和=O的取代基取代。更优选Het3表示具有2-7个C原子和1-4个N、O和／或S原子的饱和单环杂环，其可以被至少一个选自Hal,A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY的取代基单取代、二取代或三取代。在本发明的一项最优选的实施方案中，Het3是具有3-6个C原子和1-2个N和／或O原子的饱和单环杂环，其可以被Hal或A单取代或二取代。高度优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基，其可以被A单取代。
在本发明的另一项实施方案中，将包括但不限于碳芳基的“碳环”定义为“Ar”，其表示具有3-10个C原子的饱和、不饱和或芳香单环或双环碳环，其可以被R5取代。适宜的“Ar”基团的实例是苯基、o-,m-或p-甲苯基、o-,m-或p-乙基苯基、o-,m-或p-丙基苯基、o-,m-或p-异丙基苯基、o-,m-或p-叔丁基苯基、o-,m-或p-羟基苯基、o-,m-或p-甲氧基苯基、o-,m-或p-乙氧基苯基、o-,m-或p-氟苯基、o-,m-或p-溴苯基、o-,m-或p-氯苯基、o-,m-或p-磺酰氨基苯基、o-,m-或p-(N-甲基-磺酰氨基)苯基、o-,m-或p-(N,N-二甲基-磺酰氨基)苯基、o-,m-或p-(N-乙基-N-甲基-磺酰氨基)苯基、o-,m-或p-(N,N-二乙基-磺酰氨基)-苯基，特别是2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基、2,3,4-,2,3,5-,2,3,6-,2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、p-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
在本发明的另一项优选的实施方案中，“Ar”基团表示具有6-10个C原子的饱和、不饱和或芳香单环或双环碳环，其可以被至少一个取代基R5取代。在本发明的一项更优选的实施方案中，Ar表示具有5-8个C原子的未取代或单取代、二取代或三取代的单环碳芳基，其可以被R5取代。在本发明的一项最优选的实施方案中，Ar表示苯基，其可以被R5单取代。高度优选苯基。
用于本发明目的的术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”指氟(F，氟代)、溴(Br，溴代)、氯(Cl,氯代)或碘(I,碘代)原子中的一个或当适当时多个。名称“二卤(代)”、“三卤(代)”和“全卤(代)”分别指2、3和4个取代基，其中每个取代基可以独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选指氟、氯或溴原子。当卤素在烷基(卤代烷基)或烷氧基上取代时，更优选氟和氯(例如CF3和CF3O)。
本发明的一项优选的实施方案是杂芳基亚结构表示吡啶基、嘧啶基、三嗪基或哒嗪基，除了被R2取代以外，它们各自还可以被R3和／或R4取代。此外，每个氮原子可以载有氧原子，产生N-氧化物衍生物。N-氧化物可以以化学方式制备或可以是体外和体内的代谢物。本领域技术人员可以知晓其它N-杂芳基环，它们在本发明的含义中也具有活性。不言而喻，如果W1、W3、W5和／或W6表示N，则R3和／或R4不存在。为清楚起见，如果W1是CR3，则R3是1位上的取代基，如果W3是CR3，则R3是3位上的取代基，如果W5是CR4，则R4是5位上的取代基，如果W6是CR4，则R4是6位上的取代基。
W1、W3、W5和W6的名称可以容易地由本领域技术人员指定为本发明含义中的各N-杂芳基。在本发明的一项具体实施方案中，例如，W1和W3彼此独立地是N或CR3和／或W5和W6彼此独立地是N或CR4。尤其优选的是，W1、W3、W5和W6中至多两个是CR3和／或CR4，其中CH应排除在外。在本发明的一项更具体的实施方案中，W1和W3是CR3，W5是CH和／或W6是N，其特别相当于被R2取代的吡啶-3-基。
本发明的R2基团的一项优选实施方案是Ar或Het2，它们各自可以被R5取代。在本发明的另一项优选的实施方案中，R2基团与一个相邻的R3一起表示稠合环系，其可以是未取代的或被R5单取代或二取代。所述环系特别涉及稠合脂环族或杂环环系，更特别是5-或6-元的，最特别是稠合苯环，其各自可以如上述所定义的那样被取代。
本发明的R3和R4基团的优选实施方案彼此独立地是H、NHY、-NH-COY、A或OA，更优选H、NHY或-NH-COY。
本发明的一项优选的实施方案是R5表示Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY，(CYY)n-Het3、-NY-COA、-CO-NY-(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、=O、-SO2-NYY、-O(CYY)n-CO-NYY、-O(CYY)n-NYY、-(CYY)n-NYY或COA，更优选Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY或(CYY)n-Het3。
因此，本发明的主题涉及式(I)化合物，其中至少一个上文提到的基团具有如上文所述的任意含义，特别是实现任意的优选实施方案。在式(I)、其子式或其它有关基团的任意实施方案的上下文中未明确指定的基团应解释为表示如下文所公开的用于解决本发明的问题的式(I)的任意各指代。即，上文提到的基团可以采用所有指示的含义，如同各自在本说明书的之前或之后过程中记载了那样，不管发现上下文如何，包括但不限于任意优选的实施方案。应特别理解，某些基团的任意实施方案可以与一个或多个其它基团的任意实施方案合并。
在本发明的一项更优选的实施方案中，提供了式(II)的杂芳基-[1,8]萘啶衍生物，
其中
R1表示苯基或具有3-5个C-原子和1-3个N原子的单环杂芳基，它们各自可以被至少一个选自A、Hal、CN和OA的取代基单取代、二取代或三取代；
R2表示苯基、具有2-5个C原子和1-3个N和／或O原子的单环杂芳基或具有7-9个C原子和1-2个N和／或O原子的不饱和双环杂环，它们各自可以被至少一个取代基单取代或二取代，所述取代基选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、-NY-COA、-CO-NY-(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、=O、-SO2-NYY、-O(CYY)n-CO-NYY、-O(CYY)n-NYY、-(CYY)n-NYY、COA；
R3彼此独立地表示H、NHY或-NH-COY；
R2、R3一起还表示具有3-4个C原子的直链链烯基，其可以被R5单取代和／或其中1-2个C原子可以彼此独立地被N、O和／或S替换，条件是R2和至多一个R2-相邻的R3是一起的；
R5表示Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、-NY-COA、-CO-NY-(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、=O、-SO2-NYY、-O(CYY)n-CO-NYY、-O(CYY)n-NYY、-(CYY)n-NYY或COA；
Y表示H或A；
A表示1-4个C原子，其中1-5个原子可以被F和／或Cl替换；
Het3表示具有3-6个C原子和1-2个N和／或O原子的饱和单环杂环，其可以被至少一个取代基单取代或二取代，所述取代基选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY,
Hal表示F、Cl、Br或I；且
n表示0、1、2、3或4；
和／或其生理学可接受的盐。
最优选的实施方案是如表1中所示的那些式(I)和／或(II)化合物。
表1:式(I)、(II)化合物
高度优选的实施方案是具有如下编号的那些式(I)和／或(II)化合物：7、8、11、13、15、18、19、21、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、34、35、36、37、38、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、62、63、64、65、68、69、71、72、73、78、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、102、103、104、105、109、113、114、115、116、118、120、121、123、131、132、135、136、138、139、143、144、148、153、155、156、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、177。
式(I)的杂芳基-[1,8]萘啶衍生物及其各自的制备原料通过本身已知的方法如文献(例如标准著作，例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的那些、即在已知的且适于所述反应的反应条件下生产。
应用还可以由本身已知的、但是在本文中未更详细提到的变通方式构成。如果需要的话，原料还可以通过使它们以未分离的状态保留在粗反应混合物中而原位形成，但是立即将它们进一步转化为本发明的化合物。另一方面，能够逐步进行反应。
反应优选在碱性条件下进行。适宜的碱是金属氧化物，例如氧化铝；碱金属氢氧化物(特别是氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)；碱土金属氢氧化物(特别是氢氧化钡和氢氧化钙)；碱金属醇盐(特别是乙醇钾和丙醇钠)；和数种有机碱(特别是哌啶或二乙醇胺)。
反应一般在惰性溶剂中进行。适宜的惰性溶剂例如有：烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二元醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选水、THF、叔丁醇、叔戊醇、NMP、三乙胺和／或二烷。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30℃-150℃、通常为0℃-140℃、特别优选是约70℃-130℃。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：(a)使式(III)化合物
其中
R6表示Hal、OH或B(OH)2，优选Hal或B(OH)2，且
R1和Hal具有如上文所定义的含义，
与式(IV)化合物反应，
其中
R7表示Hal、OH、硼酸或硼酸酯(例如频哪醇酯，例如4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)，优选Hal、硼酸或硼酸酯，且R2、W1、W3、W5、W6和Hal具有如上文所定义的含义，
得到式(I)化合物
其中R1、R2、W1、W3、W5和W6具有如上文所定义的含义，
或者
(b)使式(V)化合物
其中R1、Hal、W1、W3、W5和W6具有如上文所定义的含义，
与式(VI)化合物或其酯反应，
其中R2具有如上文所定义的含义，
得到式(I)化合物
其中R1、R2、W1、W3、W5和W6具有如上文所定义的含义，
并且任选地
(c)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
式(I)的杂芳基-[1,8]萘啶衍生物可以通过上述途径得到。原料、包括式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物通常是本领域技术人员已知的，或者它们可以容易地通过已知方法来制备。在方法b)的变化形式i)中，在式(V)化合物中Hal被硼酸或硼酸酯或其衍生物替代，随后硼酸/硼酸酯衍生物与R2-Hal反应得到式(I)化合物。在方法b)的另一种变化形式ii)中，将式(V)化合物、优选溴衍生物用以适宜方式被官能化的芳香化合物转化为式(I)化合物。
特别地。式(III)化合物可以通过两种不同途径得到。在合成途径的第一项实施方案中，式(III)化合物可以通过方法(A)制备，该方法包括下列步骤：
(a)使1-(2-氨基-3-吡啶-3-基)-乙酮在碱性环境中与式(VII)化合物反应
其中R1和Hal具有如上文所定义的含义，
得到式(VIII)化合物
其中R1具有如上文所定义的含义，
(b)使式(VIII)化合物在碱性环境中反应，得到式(IX)化合物
其中R1具有如上文所定义的含义，
(c)使式(IX)化合物与卤化试剂反应，得到式(III-A)化合物
其中R1和Hal具有如上文所定义的含义，
并且任选地
(d)使式(III-A)化合物与联硼酸频那醇酯(bis-pinacolato-diboron)反应，得到式(III-B)化合物
其中R1具有如上文所定义的含义，
并且任选地
(e)将式(III-A)、(III-B)化合物的碱或酸转化为其盐。
更具体而言，以2-氨基-3-乙酰基吡啶为原料，通过与式(VII)的苯甲酸芳基/杂芳基衍生物如6-甲基吡啶-2-甲酰氯进行乙酰化反应，得到式(VIII)的2-芳酰氨基-3-乙酰基吡啶如6-甲基-吡啶-2-甲酸-(3-乙酰基-吡啶-2-基)-酰胺，将其用强碱、优选KOBut处理进行环化，得到式(IX)的2-芳基/杂芳基-[1,8]萘啶-4-酮如2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1,8]萘啶-4-酮。用SOHal2、SO2Hal2、POHal3和／或PHal5进行卤化，其中Hal具有如上文所定义的含义，优选Cl或Br，更优选POCl3，得到式(III-A)的反应活性中间体。
在合成途径的第二项实施方案中，式(III)化合物可以通过另一种方法(B)来制备，该方法包括下列步骤：
(a)使卤化试剂与式(X)化合物反应
得到式(XI)化合物
其中Hal具有如上文所定义的含义，
(b)使式(XI)化合物与选自各自被具有如上述所定义的含义的R2取代的硼酸、硼酸酯、有机锡化合物、有机锌化合物和三氟甲磺酸硼的化合物(例如式(VI)化合物)反应，得到式(III-A)化合物
其中R1和Hal具有如上文所定义的含义，
并且任选地
(c)使式(III-A)化合物与联硼酸频那醇酯反应，得到式(III-B)化合物
其中R1具有如上文所定义的含义，
并且任选地
(d)将式(III-A)、(III-B)化合物的碱或酸转化为其盐。
更具体而言，通过用一种或多种卤化试剂、优选POCl3或POBr3和/或相应的PHal5处理，将式(X)的4-羟基-[1，8]萘啶酮或其互变异构体转化为式(XI)的2,4-卤代-[1,8]萘啶，其中Hal具有如上文所定义的含义。使用PdO催化用硼酸或硼酸酯类型(i)或具有有机锡化合物类型(ii)或三氟甲磺酸硼类型(iii)的类似化学物质处理式(X)的2,4-二卤代-[1，8]萘啶，得到式(III-A)的2-芳基/杂芳基-4-卤代-[1,8]萘啶。
方法(B)的原料、包括式(X)化合物通常是本领域技术人员已知的，或者它们可以容易的通过已知方法来制备。特别地，式(X)化合物可以通过两种不同途径得到。在合成途径第一项实施方案中，式(X)化合物可以通过方法(C)制备，该方法包括下列步骤：
(a)使乙酰化试剂与式(XII)化合物反应
得到式(XIII)化合物
(b)使式(XIII)化合物在碱性条件下反应，得到式(X)化合物或式(X-A)的互变异构体，
并且任选地
(c)将式(X-A)化合物的碱或酸转化为其盐。
更具体而言，以通过酯化由烟酸制备的式(XII)的烟酸酯为原料，通过与乙酰化试剂、优选AcOEt、AcCl、Ac2O、Ac-咪唑、乙酰基吗啉、Ac-CN或乙酸在偶联(脱水)条件下反应，得到式(XIII)的乙酰氨基烟酸酯衍生物，其在碱性条件下、例如通过使用KN(SiMe3)2在溶剂如THF和／或甲苯中进行环化，得到式(X)的四氢-[1,8]萘啶-2,4-二酮或式(X-A)的互变异构体形式，其如方法B中所述进行进一步处理。
式(XII)的酯可以通过式(XXIII)化合物的醇解来生产，
其可以通过光气化技术由酸生成。
在合成途径的第二项实施方案中，式(X)化合物可以通过方法(D)来制备，该方法包括下列步骤：
(a)使式(XII)化合物
与式(XIV)化合物反应，
其中E表示OY或NYY，且Y具有如上文所定义的含义，
得到式(XV)化合物
其中E表示OY或NYY；且Y具有如上文所定义的含义，
(b)使式(XV)化合物在溶剂中和在碱性条件下反应，得到式(XVI)化合物，
其中E表示OY或NYY；且Y具有如上文所定义的含义，
(c)使式(XVI)化合物在酸性或碱性条件下反应，得到式(X)化合物或式(X-B)的互变异构体，
并且任选地
(d)将式(X-B)化合物的碱或酸转化为其盐。
更具体而言，以式(XII)的烟酸酯为原料与式(XIV)的丙二酸衍生物在溶剂和碱的存在下反应，形成式(XV)的酰基丙二酸衍生物，其在碱性条件下在溶剂中环化，形成四氢-[1,8]萘啶-2,4-二酮-3-甲酸衍生物或其式(XVI)的互变异构体形式。在酸或碱水解/皂化和脱羧后，形成式(X-B)的2-羟基-[1,8]萘啶-4-酮或其互变异构体，其可以如方法B中所述进行进一步处理。
或者，式(X)、(X-A)和(X-B)的萘啶酮可以由相应的吡啶-4-基胺与丙二酸酯酰氯(即MeOCOCH2COCl)或丙二酸二乙酯(即CH2(COOEt)2)反应、然后进行皂化、例如用NaOH进行皂化和进行多磷酸(PPA)介导的环化而获得。
在制备式(I)萘啶衍生物的另一方面，式(IV)化合物可以通过方法(E)得到，该方法包括下列步骤：
(a)使式(VI)化合物与式(XVII)化合物反应
其中Hal具有如上文所定义的含义，条件是两个Hal基团采用不同的含义，
得到式(IV)化合物
其中R2、R7、W1、W3、W5和W6具有如上文所定义的含义，
并且任选地
(b)将式(IV)化合物的碱或酸转化为其盐。
在制备式(I)萘啶衍生物的另一方面，式(V)化合物可以通过方法(F)得到，该方法包括下列步骤：
(a)使式(III)化合物
其中
R6表示B(OH)2，且
R1和Hal具有如上文所定义的含义，
与式(XVII)化合物反应
其中Hal具有如上文所定义的含义，
得到式(V)化合物
并且任选地
(c)将式(V)化合物的碱或酸转化为其盐。
因此，可以纯化任意的式(IV)-(XVII)化合物，它们作为中间产物被提供和用作制备式(I)化合物的原料。然而，优选式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)和／或(XV)化合物作为中间产物被提供和用作制备式(I)化合物的原料，更优选式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和/或(XI)化合物。在本发明最优选的方面，提供了式(III)、(IV)、(V)和/或(VIII)的中间体化合物
其中
R6表示Hal、OH或B(OH)2，
R7表示Hal、OH、硼酸或硼酸酯，且
R1、R2、W1、W3、W5、W6和Hal具有如上述所定义的含义；和／或其生理学可接受的盐。
高度优选的用于生产式(I)化合物的模板中间体选自：
表2：优选中间体4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-[1,8]萘啶的特征
可以对式(I)化合物进行修饰，如氢化或金属还原化，以除去氯，或者进入取代反应，和／或用酸或碱、优选用强酸转化为盐。可以获得大量论文和方法，并且对于有机化学方面的本领域技术人员而言可用于化学策略和战术、合成途径、中间体保护、裂解和纯化方法、分离和表征。一般的化学修饰是本领域技术人员已知的。芳基的卤化或者羟基被酸、醇、酚及其互变异构体结构的卤素取代可以优选通过使用POCl3或SOCl2、PCl5、SO2Cl2进行。在一些情况中，草酰氯也是有用的。温度可以在0℃-回流之间改变，这取决于使吡啶酮结构或羧酸或磺酸卤化的任务。时间也可以在数分钟至数小时乃至过夜之间调整。类似地，烷基化、醚形成、酯形成、酰胺形成是本领域技术人员已知的。用芳基硼酸进行的芳基化可以在Pd催化剂、适宜的配体和碱、优选钠、钾或铯的碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐的存在下进行。也可以使用有机碱如Et3N、DIPEA或碱性更强的DBU。溶剂也可以在甲苯、二烷、THF、二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚、醇、DMF、DMA、NMP、乙腈、在一些情况下甚至是水以及其它溶剂之间改变。常用的催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2、PdO催化剂的PdCl2型前体已经与更有效的配体一起促进更复杂的那些。在C-C芳基化而不是硼酸和酯(Stille偶联)中，芳基-三氟硼酸钾盐(Suzuki-Miyaura偶联)、有机硅烷(Hiyama偶联)、格氏试剂(Kumada)、有机锌化合物(Negishi偶联)和有机锡化合物(Stille偶联)是有用的。这种经验可用于N-和O-芳基化。可以获得大量论文和方法并且在N-芳基化和甚至是缺电子苯胺类(Biscoe等人JACS130:6686(2008))方面和使用芳基氯和苯胺类(Fors等人JACS130:13552(2008)以及对于通过使用Cu催化和Pd催化进行的O-芳基化而言对于本领域技术人员而言是有用的。
在上述方法的最终步骤中，任选地提供式(I)-(XVII)、优选式(I)化合物的盐。所述的本发明的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的用途，所述可药用盐形式可以由各种有机和无机酸碱通过本领域已知的方法来衍生。本发明的化合物的可药用盐形式大部分通过常规方法制备。如果本发明的化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可以通过使化合物与适宜的碱反应得到相应的碱加成盐来形成。这类碱例如有：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括本发明的化合物的铝盐。就本发明的一些化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成的盐，所述的有机和无机酸例如是卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，本发明的化合物的可药用酸加成盐包括如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐(arginate)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、酞酸盐，但不限于此。
在上述方面，可以看出，可互换使用的表述“可药用盐”和“生理学可接受的盐”在本文中用于指以其盐之一的形式包含本发明的化合物的活性成分，特别地如果这种盐形式与活性成分的游离形式或活性成分的早先使用的任意其它盐形式相比给活性成分赋予了改善的药物动力学性质。活性成分的可药用盐形式还可以首次给该活性成分提供了早先不具有的并且在体内治疗效力方面对该活性成分的药效学具有积极影响的预期药物动力学性质。
本发明的目的还有式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐在抑制消耗ATP的蛋白质、特别是激酶中的用途。术语“抑制”表示激酶活性的任何减小，它是基于能够与靶标激酶以做出识别的方式发生相互作用的特异性的本发明化合物的作用，可能是结合和阻断的。所述化合物的特征是对至少一种激酶的这样的高亲和力，这确保了可靠地结合、优选完全阻断激酶活性。更优选地，所述物质是单特异性的，以确保唯一和直接地识别所选的单一激酶靶标。在本发明的上下文中，术语“识别”–不限于此–涉及特异性物质与靶标之间的任意类型的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、疏水/亲水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等。这种缔合还可以包括其它分子如肽、蛋白质或核苷酸序列的存在。本发明的受体/配体-相互作用的特征是高亲和力、高选择性和最小的或甚至是没有与其它靶分子的交叉反应性以排除对所治疗对象的不健康的和有害的影响。
在本发明的一项实施方案中，激酶属于酪氨酸激酶和丝/苏氨酸激酶。在本发明的一项优选的实施方案中，激酶选自TGF-β、RON、TAK1、CHK2、PDK1、Met、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β、MKK1、GCK、HER4、ALK1、ALK2、ALK4、ALK5和TbRII型。更优选抑制丝氨酸/苏氨酸激酶。最优选抑制的激酶是TGF-β受体激酶、RON、TAK1和／或CHK2，高度优选TGF-β受体激酶。
如果化合物的浓度总计小于10μM、优选小于1μM、更优选小于0.1μM，则激酶尤其是得到半数抑制。这种浓度也称作IC50。
本发明的化合物优选显示出有利的生物活性，这易于在基于酶的测定法中证实，例如如本文所述的测定法。在这种基于酶的测定法中，本发明的化合物优选显示出和导致抑制作用，这通常以适宜范围的IC50值记录，优选在微摩尔范围，更优选在纳摩尔范围。
如本文所述，这些信号传导途径涉及各种疾病。因此，本发明的化合物可用于通过与一种或多种所述信号传导途径相互作用来预防和/或治疗依赖于所述信号传导途径的疾病。因此，本发明涉及作为本文所述的信号传导途径、特别是TGF-β信号传导途径的促进剂或抑制剂、优选抑制剂的本发明的化合物。
宿主或患者可属于任意哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实验研究所关注的，为人类疾病的治疗提供了模型。
可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并达足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的时间，通常为约1小时至1周。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
为了鉴定信号转导途径和为了检测不同信号转导途径之间的相互作用，不同的科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人,EMBO,1997,16,2783-93)和转基因动物模型(例如White等人,Oncogene,2001,20,7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人,BiochemicalJ.,2000,351,95-105)。在动物和／或细胞培养物模型中或在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还可用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。
测定激酶活性是本领域技术人员熟知的技术。在文献(例如Campos-González,R.和Glenney,Jr.,J.R.1992,J.Biol.Chem.267,第14535页)中描述了使用底物如组蛋白(例如Alessi等人,FEBSLett.1996,399,3,第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在亲近闪烁分析法(Sorg等人,J.of.BiomolecularScreening,2002,7,11-19)和闪板测定法中，使用γATP测定了使作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测到放射性信号减少或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人,J.ofBiomolecularScreening,2002,191-214)。其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光使用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体检测这种结合。
本说明书上述段落的用途可以在体外或体内模型中进行。可以通过本说明书上下文中所述的技术来监测抑制。体外用途优选适用于患有癌症、肿瘤生长、转移灶生长、纤维化、再狭窄、HIV感染、神经变性障碍如阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、炎症以及创伤愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和／或PNS的障碍的人的样品。数种具体化合物／或其衍生物的测试能够选择最适宜于治疗人类受治疗者的活性成分。根据体外数据有利地预先调整所选择的衍生物的体内剂量比例以适应各个受治疗者的激酶敏感性和／或疾病严重性。因此，治疗效率显著提高。而且，本说明书中有关式(I)化合物及其衍生物在生产用于预防性或治疗性处置和/或监测的药剂中的用途的随后教导被视为是有效的和适用的，并且不限于化合物在抑制激酶活性中的用途，如果便利的话。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和／或其可药用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选包含赋形剂和／或佐剂的药剂。
在本发明的含义中，“佐剂”表示如果同时、同时期或依次施用的话能够使得产生对本发明的活性成分的特定响应、使其强化或改变的每种物质。已知用于注射溶液的佐剂例如有：铝复合物，例如氢氧化铝或磷酸铝；皂草苷，例如QS21、胞壁酰二肽或胞壁酰三肽；蛋白质，例如γ-干扰素或TNF、M59、角鲨烯或多元醇。
因此，本发明还涉及包含作为活性成分的有效量的至少一种式(I)化合物和／或其生理学可接受的盐连同药学上可耐受的佐剂的药物组合物。
本发明含义中的“药剂”、“药物组合物”或“药物制剂”是医药领域中的任意物质，其包含一种或多种式(I)化合物或其制备物并且可以用于患有与激酶活性相关的疾病的患者的预防、治疗、随访或出院后医疗，其方式是至少可以暂时地建立生物体的总体病症或特定区域的病症的病原学改变。
此外，所述的活性成分可以单独或与其它治疗联合给予。通过在药物组合物中使用一种以上的化合物可以实现协同作用，即，式(I)化合物与至少另一种作为活性成分的活性剂联合，所述另一种活性剂是另一种式(I)化合物或具有不同结构骨架的化合物。可以同时或依次使用所述的活性成分。
本发明的化合物适宜于与已知的抗癌药联用。这些已知的抗癌药包括如下：(1)雌激素受体调节剂；(2)雄激素受体调节剂；(3)类视色素受体调节剂；(4)细胞毒性剂；(5)抗增殖剂；(6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂；(7)HMG-CoA还原酶抑制剂；(8)HIV蛋白酶抑制剂；(9)逆录酶抑制剂；和(10)另外的血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适宜于与放射治疗同时给予。本领域已经描述了抑制VEGF与放射治疗联合的协同作用(参见WO00/61186)。
本发明还涉及由单独药包组成的套盒(药盒)，所述单独药包是有效量的本发明的化合物和／或其可药用的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物和有效量的其它药物活性成分的单独药包。该套盒包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿含有有效量的本发明的化合物和／或其可药用的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及有效量的其它药物活性成分，为溶解或冷冻干燥的形式。
药物制剂可适用于经由任意预期的适宜方法进行施用，例如经口(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或胃肠道外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
使用常用的固体或液体载体、稀释剂和／或添加剂和用于药物工程化的常用佐剂以适宜的剂量按照已知方式生产了本发明的药物组合物。与活性成分合并产生单一剂量形式的赋形剂材料的量根据所治疗的宿主和特定给药方式的不同而改变。适宜的赋形剂包括适宜于不同给药途径如经肠(例如口服)、胃肠道外或局部施用和不与式(I)化合物或其盐反应的有机或无机物质。适宜的赋形剂的实例是水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如有胶囊剂或片剂；散剂或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
适于胃肠道外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与所治疗接受者的血液等张；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器、例如密封安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上面特定提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
在本发明的一项优选的实施方案中，通过口服或胃肠道外、更优选通过口服给予药物组合物。特别地，以水溶性形式、例如可药用盐形式(意指包括酸加成盐和碱加成盐)提供活性成分。此外，式(I)化合物及其盐可以被冷冻干燥，所得的冷冻干燥物例如用于生产注射用制剂。所示制剂可以被灭菌和/或可以包含辅助物质如载体蛋白(例如血清白蛋白)、滑润剂、防腐剂、稳定剂、填充剂、螯合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、助悬剂、润湿剂、乳化剂、盐(用于影响渗透压)、缓冲物质、着色剂、矫味剂和一种或多种另外的活性物质如一种或多种维生素。添加剂是本领域熟知的，它们可用于不同制剂中。
术语“有效量”或“有效剂量”或“剂量”在本文中可以互换使用，表示对疾病或病理学病症具有预防或治疗相关效应的药物化合物的量，即，在组织、系统、动物或人中导致所寻求或期望的、例如研究人员或医师所寻求或预期的生物学或医学响应的药物化合物的量。“预防效应”减少了发生疾病的可能性，或者甚至阻止了疾病发作。“治疗相关效应”以一定程度缓解了疾病的一种或多种症状或者完全或部分地使一种或多种与疾病或病理学病症相关或是其病因的生理学或生物化学参数恢复至正常。此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的受治疗者相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、阻止或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的降低。表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
用于施用本发明的药物组合物的各个剂量或剂量范围足够高以达到预期的减轻上述疾病、癌症和／或纤维化疾病的症状的预防或治疗效应。可以理解，针对任何特定人的具体剂量水平、频率和施用期将依赖于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间和途径、排泄速率、药物联合和施用具体治疗的特定疾病的严重性。采用熟知的方式和方法，本领域技术人员可以作为常规实验确定确切的剂量。本说明书的在先教导是有效的和适用的，并且不限于包含式(I)化合物的药物组合物，如果便利的话。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。制剂中预防性或治疗性活性成分的浓度可以为约0.1-100wt%。优选式(I)化合物或其可药用盐以约0.5-1000mg、更优选1-700mg、最优选5-100mg/剂量单位的剂量进行施用。通常，该剂量范围适于总日剂量掺入。在其它方面，日剂量优选为约0.02-100mg/kg体重。然而，每位患者的具体剂量取决于各种因素，如已经在本说明书中描述的那样(例如取决于所治疗的病症、施用方法和患者的年龄、体重和情况)。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以采用药学领域广泛已知的方法来制备。
虽然本发明的化合物的治疗有效量最终必须由治疗医师或兽医根据许多因素(例如动物年龄和体重、需要治疗的确切病症、病症严重性、制剂的性质和施用方法)来确定，但是本发明的化合物治疗瘤形成生长如结肠癌或乳癌的有效量一般为0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别典型地是1-10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言实际用量通常为70-700mg，该量可以作为单剂量/天施用，或者通常以部分剂量(例如2、3、4、5或6个部分剂量)/天施用以便总日剂量相同。可以作为本发明的化合物自身的有效量的分数确定盐或溶剂合物或其生理功能衍生物的有效量。可以断定，类似的剂量适宜于治疗上文提到的其它病症。
本发明的药物组合物可以用作人和兽医学中的药剂。根据本发明，式(I)化合物和/或其生理学盐适宜于预防性或治疗性处置和/或监测由激酶活性导致、介导和／或传播的疾病。特别优选所述疾病选自癌症、肿瘤生长、转移灶生长、纤维化、再狭窄、HIV感染、神经变性障碍、动脉粥样硬化、炎症以及创伤愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和／或PNS的障碍。应理解，本发明的保护范围包括化合物的宿主。
特别优选治疗和／或监测肿瘤和／或癌症疾病。肿瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头、颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、喉和／或肺的肿瘤。
肿瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳癌。此外优选治疗和/或监测血液和免疫系统肿瘤，更优选治疗和/或监测选自急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴性白血病和／或慢性淋巴性白血病的肿瘤。这类肿瘤也可以指定为本发明含义中的癌症。
在本发明的一项更优选的实施方案中，上文提到的肿瘤是实体瘤。
在本发明的另一项优选的实施方案中，应用式(I)化合物来分别预防性或治疗性处置和/或监测逆转录病毒疾病或者制备用于预防性或治疗性处置和／或监测逆转录病毒疾病的药剂，所述的逆转录病毒疾病优选是逆转录病毒免疫性疾病，更优选HIV感染。可以施用该物质以减少感染可能性或预先防止哺乳动物感染逆转录病毒和疾病发作或者治疗由该传染物导致的疾病。特别地，可以减少和／或防止病毒内活动的后期阶段。预防接种的目的是减少感染可能性或者防止单一病毒典型物渗入例如创伤后感染逆转录病毒，从而使得随后的病毒传播被确实地减少或甚至完全失活。如果患者已经感染，则进行治疗性施用以便存在于体内的逆转录病毒失活或终止其传播。通过应用本发明的化合物可以成功地抗击大量的逆转录病毒疾病，特别是HIV导致的AIDS。
本发明的萘啶化合物还可用于对抗选自如下的疾病：心血管疾病、肾脏疾病、肝病、与肺纤维化相关的综合征、胶原血管病、眼病、真皮中过度或肥厚性瘢痕形成、胃肠道紊乱、腹膜慢性瘢痕形成、神经性病症、关节病、得益于肺功能改善的疾病和来自促炎应答、纤维增生应答或它们两者的疾病。
本发明还涉及式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐在预防性或治疗性处置和／或监测由激酶活性导致、介导和／或传播的疾病中的用途。此外，本发明涉及式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐在生产用于预防性或治疗性处置和/或监测由激酶活性导致、介导和/或传播的疾病的药剂中的用途。式(I)化合物和／或其生理学可接受的盐还可以用作制备其它药物活性成分的中间体。药剂优选以非化学方式制备，例如通过在适宜的剂型中合并活性成分与至少一种固体、流体和／或半流体载体或赋形剂和任选地与一种或多种活性物质联合。
在本发明的另一项实施方案中，式(I)化合物和／或其生理学可接受的盐用于生产预防性或治疗性处置和／或监测实体瘤的联用制剂，其中联用制剂包含有效量的选自如下的活性成分：(1)雌激素受体调节剂；(2)雄激素受体调节剂；(3)类视色素受体调节剂；(4)细胞毒性剂；(5)抗增殖剂；(6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂；(7)HMG-CoA还原酶抑制剂；(8)HIV蛋白酶抑制剂；(9)逆录酶抑制剂；和(10)另外的血管生成抑制剂。
在疾病发作一次或数次之前或之后可以给予本发明的式(I)化合物作为治疗起作用。上文提到的本发明的用途的医药产品特别地用于治疗性治疗。治疗相关效应以一定程度缓解了自身免疫性疾病的一种或多种症状或者完全或部分地使一种或多种与疾病或病理学病症相关或是其病因的生理学或生物化学参数恢复至正常。监测被视为是治疗的一种类型，条件是在分离的间隔给予化合物，例如为了加强应答和完全根除疾病的病原体和/或症状。可以应用相同化合物或不同化合物。药剂还可以用于减少发生疾病的可能性或甚至是预先防止与激酶活性增加相关的疾病发生或治疗产生的和持续的症状。本发明所涉及的疾病优选有癌症和／或纤维化疾病。在本发明的含义中，如果受治疗者具有上文提到的生理学或病理学病症的任意先决条件如家族素因、遗传缺陷或早先发生的疾病，则预防性治疗是适当的。
本说明书中有关药物组合物的早先教导是有效的和适用的，并且不限于式(I)化合物及其盐在生产用于预防和治疗所述疾病的药剂和/或联用制剂中的用途。
本发明的另一个目的是提供治疗由激酶活性导致、介导和／或传播的疾病的方法，其中给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种式(I)化合物和／或其生理学可接受的盐。优选的治疗是口服或胃肠道外施用。通过式(I)化合物治疗患有癌症、肿瘤生长、转移灶生长、纤维化、再狭窄、HIV感染、神经变性障碍、动脉粥样硬化、炎症以及创伤愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和／或PNS的障碍的患者或者基于现有的先决条件具有发生该疾病或障碍的风险的人在这些个体中改进了全身健康状态和改善了症状。本发明的方法特别适宜于治疗实体瘤。
在该方法的一项优选的实施方案中，将使用本发明的化合物进行的治疗与放射治疗联合。甚至更优选地，将治疗有效量的式(I)化合物与放射治疗和其它来自如上文所定义的(1)-(10)组的化合物联合。已经描述了抑制VEGF与放射治疗联合的协同作用。
本发明的早先教导及其实施方案是有效的和适用的，并且不限于该治疗方法，如果便利的话。
在本发明的范围内，首次提供了新的式(I)的杂芳基-[1,8]萘啶化合物。本发明的化合物强地和／或选择性地靶向消耗ATP的蛋白质如激酶、特别是TGF-β受体激酶。式(I)化合物及其衍生物的特征是高特异性和稳定性；低生产成本和便利的操作。这些特征形成了其中包括了缺少交叉反应活性的可重现作用的基础以及与它们的匹配靶标结构的可靠及安全的相互作用的基础。本发明还包括本发明的杂芳基-[1,8]萘啶衍生物在抑制、调节和/或调控激酶、尤其是TGF-β受体激酶的信号级联中的用途，它们可以有力地用作研究和／或诊断工具。
而且，含有所述化合物的药剂和药物组合物以及所述化合物在治疗激酶介导的病症中的用途对于宽范围治疗而言是有前景的新手段，其导致人和动物的症状直接和立即减少。这种作用对于单独或与其它抗癌、抗炎或看纤维化治疗组合来有效地对抗数种疾病如癌症、炎症和／或纤维化疾病是特别有利的。除上文提到的临床特征外，式(I)化合物、其盐、异构体、互变异构体、对映异构体形式、非对映异构体、外消旋物、衍生物、前药和/或代谢物还可用于诊断和治疗由TGF-β激酶信号传导产生的、特别是与所欲抑制的细胞增殖和细胞迁移相关的任意疾病。将低分子量抑制剂单独地和／或与诊断任意治疗方法如手术、免疫治疗、放射治疗和／或化学治疗的有效性的物理测定联合地应用；后者指具有作为单一-和/或靶上／脱靶联合治疗的任意NME(即NCE和／或NBE)的靶向治疗。
由于本发明的化合物出人意料地强地和/或选择性地抑制通过将磷酸基团由ATP转移至蛋白质来调节细胞过程的酶，它们可以有利地以低于现有技术中效力或选择性较低的其它抑制剂的剂量进行施用，而仍然达到等同的或甚至是较优的预期生物效应。此外，这种剂量减少可以有利地导致医学不良反应减少或甚至没有医学不良反应。此外，本发明的化合物的高抑制选择性可以翻译成其自身的不预期的副作用减少，无论所应用的剂量如何。
本文引用的全部参考文献引入本发明的公开内容作为参考。
应理解，本发明不限于本文所述的具体化合物、药物组合物、用途和方法，因为这样的内容当然可以改变。还应理解，本文所用的术语仅仅是为了描述具体的实施方案，而不是为了限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附的权利要求书来限定。如本文、包括所附权利要求书中所用的措词的单数形式如措辞本身、“一种”、“一种”、“该”等包括其相应的复数称谓，上下文另有明确地指示除外。因此，例如，称谓“化合物”包括一种或多种不同的化合物，称谓“方法”包括等同步骤和本领域技术人员已知的方法的称谓，以此类推。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的那些相同的含义。
说明书中详细描述了对于本发明而言必需的技术。未详细描述的其它技术相当于本领域技术人员熟知的已知标准方法，或者所述的技术更详细地在引用的参考文献、专利申请或标准文献中进行了记载。尽管在本发明的实施或测试中可以使用与本文所述那些类似或等同的方法和材料，但是下文描述了适宜的实施例。通过解释说明而非限制的方式提供了下列实施例。在实施例中，使用未损害活性(无论何时实施)的标准试剂和缓冲剂。特别地解释这些实施例以便它们不限于明确显示的特征组合，但是所示例的特征可以不受限制地再次组合，如果解决本发明的技术问题的话。
在下列实施例中，“常规后处理”指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调整至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱法和／或通过结晶进行纯化。Rf值在硅胶上测定。洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇9:1。在上下文中，所有温度均以℃表示。
通过HPLC进行保留时间Rt[min]测定：
柱:ChromolithSpeedRODRP-18e,50x4.6mm2
梯度:A:B=96:4-0:100
流速:2.4ml/min
洗脱剂A:水+0.05%甲酸
洗脱剂B:乙腈+0.04%甲酸
波长:220nm
实施例1:4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶的合成
将9.95g(50.0mmol)2,4-二氯-[1,8]萘啶(Koller,ChemischeBerichte60:407(1927)所述)、8.72g(50.0mmol)5-氯-2-氟苯基硼酸和5.04g(60.0mmol)碳酸氢钠在100mlDMF和50ml水中的溶液在氮气气氛中加热至80℃。加入701mg(1.0mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)，将混合物在80℃搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，过滤出沉淀，真空干燥，从2-丙醇中重结晶。得到4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶，为淡黄色结晶；HPLC-MS:2.49分钟,[M+H]293.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=9.14(dd,J=4.2,1.9,1H),8.56(dd,J=8.3,1.9,1H),8.37(dd,J=6.8,2.7,1H),8.10(d,J=1.6,1H),7.56(dd,J=8.4,4.2,1H),7.36(ddd,J=8.7,4.2,2.8,1H),7.10(dd,J=10.9,8.8,1H).
类似地生产了下列化合物：
4-氯-2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.30分钟,[M+H]259
4-氯-2-(4-氟-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.29分钟,[M+H]259
4-氯-2-(3-氯-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.44分钟,[M+H]275
4-氯-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.49分钟,[M+H]309
4-氯-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.52分钟,[M+H]327
4-氯-2-(2,4,5-三氟-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.45分钟,[M+H]295
4-氯-2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.63分钟,[M+H]343
4-氯-2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]萘啶；HPLC-MS:2.32分钟,[M+H]277
实施例2:2-(4-氯-[1,8]萘啶-2-基)-苄腈的合成
将1.99g(10.0mmol)2,4-二氯-[1,8]萘啶、1.47g(10.0mmol)2-氰基苯硼酸和1.01g(120.0mmol)碳酸氢钠在100mlDMF和50ml水中的溶液在氮气气氛中加热至80℃。加入140mg(0.20mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)，将混合物在80℃搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，过滤出所得沉淀，用水洗涤。真空干燥残余物，得到2-(4-氯-[1,8]萘啶-2-基)-苯甲酰胺，为黄色结晶；HPLC-MS:1.55分钟,[M+H]284.
向970mg(3.42mmol)2-(4-氯-[1,8]萘啶-2-基)-苯甲酰胺在10ml二氯甲烷2.85g(12.0mmol)中的浆液中加入1.26g(5.27mmol)甲氧羰基-氨磺酰基-三乙基氢氧化铵内盐(伯吉斯(Burgess)试剂)。将反应混合物在室温搅拌4小时。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。使残余物从异丙醇中结晶，得到2-(4-氯-[1,8]萘啶-2-基)-苄腈，为无色结晶；HPLC-MS:1.94分钟,[M+H]266.
实施例3:4-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)-[1,8]萘啶的合成
将1.69g(8.47mmol)2,4-二氯-[1,8]萘啶和3.24g(8.47mmol)6-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-吡啶在8.5ml甲苯中的溶液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入178mg(0.254mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将混合物在80℃搅拌16小时，然后用冰浴冷却至0℃。过滤出沉淀，用冰冷甲苯和石油醚洗涤，真空干燥。得到4-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)-[1,8]萘啶，为灰色粘结针状物；HPLC-MS:2.25分钟,[M+H]256.
1H-NMR(CDCl3):δ[ppm]=2.71(s,3H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.61(dd,J1=8.3Hz,J2=4.1Hz,1H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),8.66(dd,J1=8.1Hz,J2=2.0Hz,1H),8.67(d,J=7.8Hz,1H),8.9(s,1H),9.2(dd,J1=4.1Hz,J2=1.9Hz,1H).
实施例4:2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸的合成
将2.93g(10.0mmol)4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶、3.30g(13.0mmol)联硼酸频那醇酯和2.94g(30.0mmol)乙酸钾在40mlTHF中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入140mg(0.20mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)，将反应混合物在80℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液。将混合物在室温搅拌数分钟。将由此形成的沉淀物进行抽滤，用水和THF洗涤，真空干燥，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸，为灰色固体；HPLC-MS:[M+H]303.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ=9.12(dd,J=4.1,1.9,1H),8.95(s,2H),8.85(dd,J=8.3,1.8,1H),8.20(d,J=2.3,1H),8.11(dd,J=6.6,2.7,1H),7.67(m,2H),7.51(dd,J=10.6,8.9,1H).
在上述反应中，相应的频哪醇酯是主要产物。
以类似方式合成了下列化合物：
2-(6-甲基吡啶-2-基)-[1,8]萘啶-4-硼酸；HPLC-MS:1.07分钟,[M+H]266
2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸；[M+H]337
2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸；HPLC-MS；1.42分钟,[M+H]287
2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸；HPLC-MS:[M+H]269
2-(2-氰基-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸
实施例5:4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶的合成
将4.04g(14.2mmol)2-溴-5-碘-吡啶、4.74g(15.7mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸和9.27g(28.5mmol)碳酸铯在70ml二烷和14ml水中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入822mg(0.71mmol)四-(三苯膦)-钯(0)，将反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，使其在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶，为淡黄色结晶；HPLC-MS:2.28分钟,[M+H]416.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.22(s,1H),8.94(d,J＝1.9,1H),8.84(s,1H),8.44(s,1),8.34(d,J＝8.0,1H),8.14(m,1H),8.06(m,1H),7.72(dd,J＝8.3,4.1,1H),7.69(m,1H),7.52(t,J＝9.7,1H).
实施例5A:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6-氯-吡嗪-2-基)-[1,8]萘啶的合成
将302mg(1.00mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸、194mg(1.30mmol)2,6-二氯吡嗪和101mg(1.2mmol)碳酸氢钠在4mlDMF和1ml水中的溶液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入14.0mg(0.02mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)，将反应混合物在80℃搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，过滤出所得沉淀。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6-氯-吡嗪-2-基)-[1,8]萘啶，为无色结晶；HPLC-MS:2.35分钟,[M+H]371.
实施例6:3-溴-5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-2-基胺的合成
将352mg(2.04mmol)2-氨基-5-溴-吡啶、678mg(2.24mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸和1.33g(4.07mmol)碳酸铯在10ml二烷和2ml水中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入118mg(0.10mmol)四-(三苯膦)-钯(0)，将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水和二氯甲烷。过滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-2-基胺，为棕色结晶；HPLC-MS:1.43分钟,[M+H]351.
向429mg(1.22mmol)5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-2-基胺在5ml二氯甲烷中的溶液中加入195mg(1.84mmol)碳酸氢钠。然后缓慢加入94μl(1.84mmol)溴。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后使其在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，得到3-溴-5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-2-基胺，为棕色无定形固体；HPLC-MS:2.18分钟,[M+H]431.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ=9.16(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.45(dd,J＝8.4,1.9,1H),8.24(d,J＝2.1,1H),8.13(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.10(d,J＝2.1,1H),7.96(d,J＝2.0,1H),7.69(dd,J＝8.4,4.1,2H),7.65(m,1H),7.50(dd,J＝10.7,8.9,1H),6.72(s,2H).
实施例7:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号7)的合成
将4.33g(15.3mmol)3-溴-5-碘-吡啶、3.49g(16.8mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和6.48g(30.5mmol)磷酸三钾-三水合物在30ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入321mg(0.46mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。蒸发该反应混合物。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶，为淡黄色结晶；HPLC-MS:[M+H]238／234.
将1.04g(4.39mmol)3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶、1.48g(5.70mmol)双(频哪酸)-二硼和1.29g(13.2mmol)乙酸钾在9mlTHF中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入92mg(0.13mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土垫过滤，用盐水萃取滤液。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。使残余物从叔丁基甲基醚中结晶，得到3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶，为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ=8.92(d,J＝2.4,1H),8.58(d,J＝1.6,1H),8.33(s,1H),8.08(dd,J＝2.4,1.7,1H),7.99(d,J＝0.7,1H),3.87(s,3H),1.33(s,12H).
将147mg(0.5mmol)4-氯-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶、171mg(0.6mmol)3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和50.4mg(0.6mmol)碳酸氢钠在1mlDMF和0.5ml水中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入7.0mg(0.01mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。然后向反应混合物中加入水，过滤出所得沉淀。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶，为黄色结晶；HPLC-MS:2.09分钟,[M+H]416.
1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=9.21(dd,J＝4.1,1.8,1H),9.04(d,J＝2.1,1H),8.64(d,J＝2.0,1H),8.38(m,2H),8.27(t,J＝2.1,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.10(d,J＝1.8,1H),8.08(s,1H),7.71(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.68(ddd,J＝6.9,4.6,3.5,1H),7.52(dd,J＝10.6,8.9,1H),3.89(s,3H).
类似地合成了下列化合物：
2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号8)；HPLC-MS:2.17分钟,[M+H]450
2-(3-氯-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号9)；HPLC-MS:2.08分钟,[M+H]398
4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1,8]萘啶(编号10)；HPLC-MS:1.68分钟,[M+H]379
4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-[1,8]萘啶(编号14)；HPLC-MS:2.17分钟,[M+H]432
2-(2-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号15)；HPLC-MS:1.90分钟,[M+H]382
2-(4-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号16)；HPLC-MS:1.93分钟,[M+H]382
4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-2-(2,4,5-三氟-苯基)-[1,8]萘啶(编号17)；HPLC-MS:2.04分钟,[M+H]418
实施例8:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶二盐酸盐(编号11)的合成
将2.50g(8.81mmol)3-溴-5-碘-吡啶、3.66g(9.7mmol)4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如WO2007/066187中所述合成)和3.74g(17.6mmol)磷酸三钾三水合物在30ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入618mg(0.88mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。使反应混合物在THF与盐水之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，得到4-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为淡黄色结晶；HPLC-MS:2.28分钟,[M+H]407/409.
将204mg(0.50mmol)4-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯、167mg(0.55mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸和50.4mg(0.6mmol)碳酸氢钠在2mlDMF和0.5ml水中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入7.0mg(0.01mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物在80℃搅拌40小时。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到4-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色结晶；HPLC-MS:2.55分钟,[M+H]585.
用1滴甲醇处理155mg(0.265mmol)4-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在1.5mlHCl在二烷中的4N溶液中的浆液。将由此形成的溶液在室温静置3小时，然后蒸发。用叔丁基-甲基-醚处理残余物，过滤出固体。将残余物溶于水，冷冻干燥，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶二盐酸盐，为无色冷冻干燥物；HPLC-MS:1.65分钟,[M+H]485.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ=9.30(m,4H),8.90(s,1H),8.81(s,1H),8.68(s,1H),8.56(dd,J＝8.4,1.1,1H),8.30(s,1H),8.27(s,1H),8.20(dd,J＝6.6,2.7,1H),7.83(dd,J＝8.4,4.3,1H),7.73(ddd,J＝8.8,4.1,2.8,1H),7.55(dd,J＝10.6,8.9,1H),4.56(m,1H),3.38(d,J＝12.7,2H),3.10(q,J＝11.8,2H),2.22(m,4H).
类似地制备了下列化合物：
2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶二盐酸盐(编号18)；HPLC-MS:1.73分钟,[M+H]499
3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺二盐酸盐(编号13)；HPLC-MS:1.35分钟,[M+H]500,使用4-[4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(按照US2009197862中所述合成)
2-(2-氟-苯基)-4-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶二盐酸盐(编号29)；HPLC／MS:1.52分钟,[M+H]451
2-(2,5-二氟-苯基)-4-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号47)；HPLC/MS:1.54分钟,[M+H]469
实施例9:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧基-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号22)的合成
将266mg(1.12mmol)3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶和1.30g(2.23mmol)单过氧酞酸镁六水合物(85%)在5ml2-丙醇中的浆液在室温搅拌18小时。蒸发反应混合物，使残余物在饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，得到3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶1-氧化物，为淡黄色固体；HPLC-MS:1.34分钟,[M+H]254／256.
将125mg(0.49mmol)3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶1-氧化物、164mg(0.54mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸和50.0mg(0.59mmol)碳酸氢钠在2mlDMF和0.5ml水中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入6.9mg(0.01mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物在80°搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温。加入水，过滤出所得沉淀。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧基-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶，为无色结晶；HPLC-MS:1.86分钟,[M+H]432.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.21(dd,J＝4.1,1.9,1H),8.78(t,J＝1.4,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.8,1H),8.40(s,1H),8.36(t,J＝1.4,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.12(d,J＝1.6,1H),8.10(s,1H),7.83(t,J＝1.3,1H),7.72(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.68(ddd,J＝8.7,4.0,2.9,1H),7.52(dd,J＝10.6,8.9,1H),3.87(s,3H).
实施例10:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号21)的合成
向19.4g(100mmol)吡唑-4-硼酸频哪醇酯在150ml乙腈中的溶液中加入32.5g(191mmol)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐和87.7g(300mmol)碳酸铯。将所得浆液在室温搅拌18小时。抽滤该反应混合物，用乙腈充分洗涤残余物。蒸发滤液，溶于乙酸乙酯。用水将溶液萃取4次，最终用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，真空蒸发，得到1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，为淡棕色油状物。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.25(s,12H),1.65(m,4H),2.44(m,4H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),4.21(t,J=6.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.93(s,1H)ppm.
用8.12g(38.2mmol)磷酸三钾三水合物处理5.43g(19.1mmol)3-溴-5-碘-吡啶和6.12g(21.0mmol)1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在17ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液，在氮气气氛中加热至80℃。然后加入403mg(0.57mmol)双(三苯膦)钯(II)-氯化物。将反应混合物在80℃搅拌18小时。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。用1NHCl将有机相萃取数次，用水洗涤。合并水相，用50%NaOH水溶液碱化。加入盐水和THF。分离有机相，用THF将水相萃取数次。用硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到3-溴-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，为棕色油状物；HPLC-MS:1.29分钟,[M+H]321／323.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ=8.84(d,J＝1.9,1H),8.49(d,J＝2.2,1H),8.41(s,1H),8.29(t,J＝2.1,1H),8.06(s,1H),4.23(t,J＝6.6,2H),2.85(t,J＝6.6,2H),2.45(m,4H),1.66(m,4H).
在80℃在氮气气氛下加热161mg(0.50mmol)3-溴-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶、167mg(0.55mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-硼酸和50.4mg(0.6mmol)碳酸氢钠在2mlDMF和0.5ml水中的浆液。然后加入7.0mg(0.01mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)。将反应混合物在80℃搅拌40小时。加入水，过滤出所得沉淀，用水洗涤。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶，为无色结晶；HPLC-MS:1.67分钟,[M+H]499.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.21(dd,J＝4.1,1.8,1H),9.04(d,J＝2.0,1H),8.63(d,J＝1.9,1H),8.43(s,1H),8.37(dd,J＝8.4,1.8,1H),8.27(t,J＝2.0,1H),8.18(dd,J＝6.6,2.7,1H),8.10(d,J＝1.7,1H),8.09(s,1H),7.71(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.68(ddd,J＝8.7,4.0,3.0,1H),7.51(dd,J＝10.6,8.9,1H),4.25(t,J＝6.4,2H),2.87(bs,2H),2.48(bs,4H),1.66(bs,4H).
类似地制备了下列化合物：
2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号19)；HPLC-MS:1.74分钟,[M+H]533
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号24)；HPLC-MS:1.51分钟,[M+H]465
2-(2,5-二氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号26)；HPLC-MS:1.47分钟,[M+H]483
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号77)；HPLC-MS:1.89分钟,[M+H]462
2-(2-氟-苯基)-4-(5-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶(编号79)；HPLC-MS:2.08分钟,[M+H]369
实施例11:2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号23)的合成
用54mg(0.63mmol)35%甲醛水溶液处理110mg(0.21mmol)2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(合成参见实施例8)在1ml甲酸中的溶液，加热至80℃。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。真空减少反应混合物的体积，用2NNaOH使残余物呈强碱性。过滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥。使残余物从叔丁基-甲基-醚中结晶，得到，得到2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶，为无色结晶。HPLC/MS:1.72分钟,[M+H]533.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.22(dd,J＝4.0,1.6,1H),9.07(d,J＝1.8,1H),8.63(d,J＝1.8,1H),8.49(m,2H),8.38(dd,J＝8.4,1.5,1H),8.29(m,1H),8.16(d,J＝1.4,1H),8.10(s,1H),8.03(m,1H),7.72(m,2H),4.14(m,1H),3.29(m,2H),2.86(d,J＝11.4,2H),2.22(s,3H),2.03(m,4H).
实施例12:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号25)的合成
将5.00g(13.3mmol)4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在HCl在二烷中的4N溶液中的溶液在室温搅拌16小时。过滤出形成的沉淀，蒸发滤液至干。将残余物溶于20mlDMF，加入2.6ml(18.5mmol)三乙胺和0.6ml(9.7mmol)碘甲烷。将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤出形成的沉淀，真空蒸发滤液。使残余物在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，使用甲苯/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶，为无色结晶；HPLC-MS:1.29分钟,[M+H]292.
向59.7mg(0.144mmol)4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶和55.3mg(0.190mmol)1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶67.2mg(0.316mmol)的溶液中加入磷酸三钾三水合物。将混合物在氮气气氛中加热至80℃。然后加入5.5mg(0.008mmol)双(三苯膦)钯(II)-氯化物。将反应混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水。过滤出所得沉淀，用水洗涤，风干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶甲酸盐，为无色结晶；HPLC-MS:1.29分钟,[M+H]292.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ=9.22(dd,J＝4.1,1.9,1H),9.07(d,J＝2.1,1H),8.63(d,J＝2.1,1H),8.50(s,1H),8.38(dd,J＝8.4,1.9,1H),8.30(t,J＝2.1,1H),8.18(m,2H),8.11(d,J＝0.5,1H),8.10(d,J＝2.0,1H),7.70(m,2H),7.53(dd,J＝10.7,8.9,1H),4.15(m,1H),3.4(m,2H),2.88(d,J＝11.7,2H),2.23(s,3H),2.03(m,4H).
实施例13:2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号30)的合成
用124mg(1.56mmol)35%甲醛水溶液处理286mg(0.52mmol)4-(4-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(合成参见实施例8)在1.7ml甲酸中的溶液，加热至80℃。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。真空减少反应混合物的体积，使残余物在2NNaOH与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶，为无色固体；HPLC/MS:1.37分钟,[M+H]465.
实施例14:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号25)的供选合成
将2.92g(7.04mmol)4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶、2.92g(7.75mmol)4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.99g(14.1mmol)磷酸三钾三水合物在30ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入247mg(0.05mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)和0.1ml三乙胺。将反应混合物在80℃搅拌16小时。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到4-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色结晶；HPLC-MS:2.55分钟,[M+H]585.
如实施例13中所述进行了下列反应步骤。
类似地制备了下列化合物：
4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1,8]萘啶(编号49)；HPLC-MS:1.31分钟,[M+H]462
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{6-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基}-[1,8]萘啶(编号51)；HPLC-MS:1.57分钟,[M+H]500
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号58)；HPLC-MS:1.51分钟,[M+H]485
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号59)；HPLC-MS:1.39分钟,[M+H]451
2-(2,5-二氟-苯基)-4-{6-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基}-[1,8]萘啶(编号62)；HPLC-MS:1.52分钟,[M+H]484
4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-2-苯基-[1,8]萘啶(编号63)；HPLC-MS:1.47分钟,[M+H]447
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号64)；HPLC-MS:1.36分钟,[M+H]451
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号65)；HPLC-MS:1.55分钟,[M+H]485
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号68)；HPLC-MS:1.59分钟,[M+H]485
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号69)；HPLC-MS:1.36分钟,[M+H]451
实施例15:[3-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺(编号27)的合成
将500mg(1.21mmol)4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶、370mg(1.33mmol)二甲基-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙基}-胺和512mg(2.41mmol)磷酸三钾三水合物在5ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气气氛中加热至85℃。然后加入42.3mg(0.06mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)和17μl三乙胺。将反应混合物在85℃搅拌2小时。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。使残余物从乙腈中结晶，得到[3-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺，为浅灰色结晶；HPLC-MS:1.64分钟,[M+H]487.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.21(dd,J＝4.1,1.8,1H),9.05(d,J＝2.1,1H),8.63(d,J＝2.0,1H),8.41(s,1H),8.37(dd,J＝8.4,1.8,1H),8.28(t,J＝2.1,1H),8.18(dd,J＝6.6,2.8,1H),8.10(m,2H),7.72(dd,J＝8.4,4.2,1H),7.68(ddd,J＝8.7,4.0,3.0,1H),7.52(dd,J＝10.6,8.9,1H),4.16(t,J＝7.0,2H),2.22(t,J＝6.7,2H),2.14(s,6H),1.94(p,J＝7.0,2H).
类似地制备了下列化合物：
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号28)；HPLC-MS:1.66分钟,[M+H]515,
(编号34),(编号41)
2-(2,5-二氟-苯基)-4-{5-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号48)；HPLC-MS:1.51分钟,[M+H]513
2-(2-氟-苯基)-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号66)；HPLC-MS:2.33分钟,[M+H]382
2-(2-氟-苯基)-4-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号67)；HPLC-MS:2.33分钟,[M+H]382
4-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯磺酰胺(编号78)；HPLC-MS:1.89分钟,[M+H]457
2-(2-氟-苯基)-4-(5-{1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶(编号86)；HPLC-MS:1.47分钟,[M+H]508
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号87)；HPLC-MS:1.44分钟,[M+H]496
2-(2,5-二氟-苯基)-4-{5-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号90)；HPLC-MS:1.46分钟,[M+H]514
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号96)；HPLC-MS:1.66分钟,[M+H]516
[3-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺(编号97)；HPLC-MS:1.64分钟,[M+H]488
实施例16:5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(编号31)的合成
向297mg(0.65mmol)3-溴-5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-2-基胺、270mg(1.30mmol)1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯和270mg(1.95mmol)碳酸钾在3mlDMF中的溶液充氮气，然后加入75mg(0.07mmol)四(三苯膦)-钯。将混合物在130℃温度下在微波中加热30分钟。将水加入到反应混合物中，过滤出所得沉淀，用水洗涤。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺，为黄色结晶；HPLC-MS:1.57分钟,[M+H]431.
类似地制备了下列化合物：
实施例17:2-(4-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇(编号40)的合成
将380mg(1.00mmol)4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶、354mg(1.10mmol)1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(由4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃制备(类似于实施例10))和425mg(2.00mmol)磷酸三钾三水合物在3ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气气氛中加热至85℃。然后加入35.1mg(0.05mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)和14μl三甲胺。将反应混合物在85℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，使其在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(2-氟-苯基)-4-(5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶，为黄色固体；HPLC-MS:2.13分钟,[M+H]496.用0.52mlHCl在二烷中的4N溶液处理219mg(0.44mmol)2-(2-氟-苯基)-4-(5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶在7ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物搅拌60分钟，过滤出形成的沉淀，将残余物溶于水，用饱和碳酸钠溶液处理。过滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到2-(4-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇，为无色晶体；HPLC-MS:1.70分钟,[M+H]412.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.21(dd,J＝4.0,1.8,1H),9.05(d,J＝2.1,1H),8.63(d,J＝2.0,1H),8.37(m,2H),8.28(t,J＝2.0,1H),8.18(dd,J＝6.6,2.7,1H),8.10(m,2H),7.72(dd,J＝8.4,4.2,1H),7.68(m,1H),7.51(dd,J＝10.5,8.9,1H),4.91(t,J＝5.3,1H),4.18(t,J＝5.6,2H),3.77(q,J＝5.5,2H).
类似地制备了下列化合物：
2-(4-{5-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇(编号37)；HPLC-MS:1.97分钟,[M+H]480
2-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇(编号39)；HPLC-MS:1.88分钟,[M+H]446
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.21(dd,J＝4.0,1.8,1H),9.05(d,J＝2.1,1H),8.63(d,J＝2.0,1H),8.37(m,2H),8.28(t,J＝2.0,1H),8.18(dd,J＝6.6,2.7,1H),8.10(m,2H),7.72(dd,J＝8.4,4.2,1H),7.68(m,1H),7.51(dd,J＝10.5,8.9,1H),4.91(t,J＝5.3,1H),4.18(t,J＝J＝5.6,2H),3.77(q,J＝5.5,2H)
E)-4-(4-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丁-2-烯-1-醇(编号84)；HPLC-MS:1.79分钟,[M+H]439
3-(4-{5-[2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙烷-1,2-二醇(编号88)；HPLC-MS:1.70分钟,[M+H]461
3-(4-{5-[2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙烷-1-醇(编号89)；HPLC-MS:1.82分钟,[M+H]445
2-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙醇(编号91)；HPLC-MS:1.88分钟,[M+H]446
实施例18:[2-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-乙基]-甲基-胺的合成
第一个反应步骤如实施例14中所述进行，第二个反应步骤如实施例8步骤3进行。
实施例19:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号42)的合成
向415mg(1.00mmol)4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶在5mlDMF中的溶液中充氮气，然后用70mg(0.10mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)、6.0mg(0.03mmol)碘化亚铜、0.42ml(3.0mmol)三乙胺和450μl(2.5mmol)三乙基甲硅烷基乙炔处理。将所得浆液在120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，使其在乙酸乙酯与盐水之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(5-三乙基甲硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶，为棕色固体；HPLC-MS:2.73分钟,[M+H]474.
用1.19ml1M四正丁基氟化铵的THF溶液处理471mg(0.994mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(5-三乙基甲硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶在6mlTHF中的溶液，在室温搅拌1小时。然后加入276μl(1.99mmol)三乙胺、190mg(1.21mmol)4-(2-叠氮基-乙基)-吗啉，加入9.5mg(0.05mmol)碘化亚铜。将反应混合物在70℃搅拌66小时。将反应混合物冷却至室温，使其在乙酸乙酯与盐水之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶，为无色固体；HPLC-MS:1.50分钟,[M+H]516.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.28(s,1H),9.23(s,1H),8.80(m,2H),8.49(s,1H),8.39(d,J＝8.1,1H),8.19(d,J＝4.0,1H),8.13(s,1H),7.72(dd,J＝8.2,4.0,1H),7.68(m,1H),7.51(t,J＝9.7,1H),4.59(t,J＝5.9,2H),3.55(m,4H),2.81(t,J＝5.8,2H),2.45(m,4H).
根据类似方式合成了下列化合物：
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号55)；HPLC-MS:1.36分钟,[M+H]466
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号57)；HPLC-MS:1.47分钟,[M+H]500
实施例20:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6'-哌嗪-1-基-[3,3']联吡啶-5-基)-[1,8]萘啶(编号32)和2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[6'-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3,3']联吡啶-5-基]-[1,8]萘啶(编号36)的合成
将500mg(1.21mmol)4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶、516mg(1.33mmol)4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和512g(14.1mmol)磷酸三钾三水合物在30ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入85mg(0.12mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)和16μl三乙胺。将反应混合物在80℃搅拌5小时。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，得到4-{5'-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-[3,3']联吡啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物；HPLC-MS:2.69分钟,[M+H]597.
用6mlHCl在二烷中的4N溶液处理438mg(0.734mmol)4-{5'-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-[3,3']联吡啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在5ml二烷中的溶液。将混合物在室温搅拌20分钟。过滤出所得沉淀，用二烷洗涤，真空干燥，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6'-哌嗪-1-基-[3,3']联吡啶-5-基)-[1,8]萘啶盐酸盐，为淡黄色固体；HPLC-MS:1.66分钟,[M+H]497.
用80μl(1.01mmol)35%甲醛水溶液处理180mg(0.34mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6'-哌嗪-1-基-[3,3']联吡啶-5-基)-[1,8]萘啶盐酸盐在1.5ml甲酸中的溶液，加热至80℃。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。真空减少反应混合物的体积，用2NNaOH使残余物呈强碱性。过滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[6'-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3,3']联吡啶-5-基]-[1,8]萘啶，为灰-绿色固体；HPLC-MS:1.55分钟,[M+H]511.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ=9.21(d,J＝2.3,1H),9.08(d,J＝1.9,1H),8.75(d,J＝1.2,1H),8.64(d,J＝2.3,1H),8.43(m,1H),8.34(s,1H),8.17(m,2H),8.05(dd,J＝8.9,2.5,1H),7.71(dd,J＝8.4,4.1,1H),7.67(m,1H),7.51(m,1H),6.97(d,J＝9.0,1H),3.59(s,4H),2.45(s,4H),2.25(s,3H).
可以类似地制备下列化合物：
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号33)
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号38)
4-[3,4']联吡啶-5-基-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶
4-[3,3']联吡啶-5-基-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶
4-[2,3']联吡啶-5'-基-2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[6'-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3,3']联吡啶-5-基]-[1,8]萘啶(编号32)；HPLC-MS:1.66分钟,[M+H]497
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号92)；HPLC-MS:1.56分钟,[M+H]510
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[6'-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3,3']联吡啶-5-基]-[1,8]萘啶(编号93)；HPLC-MS:1.55分钟,[M+H]511
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-[5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号94)；HPLC-MS:1.62分钟,[M+H]498
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6'-哌嗪-1-基-[3,3']联吡啶-5-基)-[1,8]萘啶(编号95)；HPLC-MS:1.66分钟,[M+H]499
实施例21:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶和2-(5-^氯-2-氟-苯基)-4-(5-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶的合成
如实施例14进行第一步反应步骤，如实施例8步骤3进行与HCl在二烷中的4N溶液的反应，如实施例13进行与甲醛/甲酸的反应。
实施例22:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-苯基-吡啶-4-基)-[1,8]萘啶(编号20)
将来自实施例4的150mg硼酸、120mg4-溴-2-苯基吡啶、313mg碳酸钠和57mg四(三苯膦)钯(0)混悬于20ml二烷，充氮气，加热至90C。在添加2ml水后，持续加热至90℃。3小时后通过蒸发、用乙酸乙酯从水中萃取、用硫酸钠干燥、过滤，用乙醚沉淀进行标准后处理，得到116mg淡黄色粗产物，通过HPLC、使用C18反相柱进行纯化，使用在水中的乙腈梯度，得到70mg2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(5-苯基-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶，具有通过LCMS测定的符合的质量:M+H+412,于Rt~2.55分钟
实施例23:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(5-苯基-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶(编号4)的合成M411.87
将150mg来自实施例1的4-氯萘啶、184mg5-苯基-3-吡啶基硼酸、326mg碳酸钠和60mg四(三苯膦)钯(0)溶于15ml二烷，充氮气，加热至90℃。在添加2ml水后，在90℃持续加热90分钟，得到深色混浊溶液。如实施例20进行后处理，用乙醚沉淀后得到141mg产物，具有符合的LC质量:M+H+412和Rt~2.53分钟
实施例24:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-异喹啉-4-基-[1,8]萘啶(编号2)的合成M385.83
将426mg来自实施例1的4-氯萘啶、682mg4-异喹啉硼酸频哪醇酯、945mg碳酸钠溶于30ml二烷和3ml水，充氮气，加入172mg四(三苯膦)钯(0)。回流105分钟后，如实施例20进行后处理，得到浅褐色油状物，用乙醚结晶，得到436mg产物，具有符合的LC-MS:M+H+386和Rt～2.22分钟
实施例25:4-异喹啉-4-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1,8]萘啶(编号3)的合成M348.41
将190mg来自实施例3的4-氯萘啶、341mg4-异喹啉硼酸频哪醇酯、473mg碳酸钠溶于20ml二烷和5ml水，充氮气，加入86mg四(三苯膦)钯(0)。回流90分钟后，如实施例20进行后处理，得到灰色-浅褐色油状物，用乙醚结晶，得到176mg符合的产物，为浅褐色粉末，具有符合的LCMS:M+H+349和Rt~1.76分钟
实施例26:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-异喹啉-4-基-喹啉(编号1)的合成M384.84
将来自实施例27的500mg4-溴喹啉、682mg4-异喹啉硼酸频哪醇酯、945mg碳酸钠溶于30ml二烷和3ml水，充氮气，加入172mg四三苯膦钯(0)。回流75分钟后，如实施例20后处理，得到部分结晶油状物，将其溶于二氯甲烷，以乙酸乙酯在石油醚中的20分钟梯度以40ml/min和于254nm处进行UV监测在40g硅胶上通过快速色谱法进行纯化，得到340mg符合的产物，为白色固体物质，具有符合的LC_MS:M+H+385和Rt~2.94分钟
实施例27:4-溴-2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉的合成
用商购5-氯-2-氟苯甲酰氯使商购2-氨基苯乙酮酰化，得到相应的4-羟基-2-苯基-喹啉(又称作其互变异构体2-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮)，用三溴氧化磷(phosphoroxytribromide)的N-甲基吡咯烷酮溶液使其溴化，得到产物4-溴-2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉，具有符合的LC-MS:M+H+338和Rt~2.50分钟
实施例27A:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基}-[1,8]萘啶(编号43)的合成
将115mg(0.31mmol)2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(6-氯-吡嗪-2-基)-[1,8]萘啶、99.3mg(0.34mmol)1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和165mg(0.62mmol)磷酸三钾三水合物在1ml1,2-二甲氧基乙烷中的浆液在氮气气氛中加热至80℃。然后加入4.3mg(0.006mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)和1滴三乙胺。将反应混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入水。过滤出所得沉淀，用水洗涤，进行硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基}-[1,8]萘啶，为灰色结晶；HPLC-MS:1.52分钟,[M+H]500.
根据类似方式合成了下列化合物：
2-(2-氟-苯基)-4-[6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-[1,8]萘啶(编号81)；HPLC-MS:1.56分钟,[M+H]465
2-(2-氟-苯基)-4-{6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-[1,8]萘啶(编号82)；HPLC-MS:1.50分钟,[M+H]479
2-(4-{6-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-乙醇(编号83)；HPLC-MS:1.78分钟,[M+H]414
2-(2-氟-苯基)-4-{6-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基}-[1,8]萘啶(编号85)；HPLC-MS:1.51分钟,[M+H]467
实施例28:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(5-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶(编号44)的合成；HPLC/MS:1.65,[M+H]543
根据类似方式合成了下列化合物：
2-[4-(4-{5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙醇(编号45)；HPLC／MS:1.60,[M+H]529
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[1-(1-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号46)；HPLC/MS:2.00,[M+H]513
2-(2,5-二氟-苯基)-4-(5-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶(编号50)；HPLC/MS:1.61,[M+H]527
2-(2-氟-苯基)-4-(5-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-3-基)-[1,8]萘啶(编号52)；HPLC／MS:1.55,[M+H]509
2-[4-(4-{5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙醇(编号53)；HPLC/MS:1.47,[M+H]495
实施例29:2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号56)的合成；HPLC/MS:1.55,[M+H]502
根据类似方式合成了如下化合物：
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号54)；HPLC/MS:1.43,[M+H]468
实施例30:2-(2-氟-苯基)-4-{5-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号60)的合成；HPLC/MS:1.46,[M+H]467
根据类似方式合成了如下化合物：
2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-{5-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号61)；HPLC／MS:1.56,[M+H]501
实施例31:2-(2-氟-苯基)-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号70)和2-(2-氟-苯基)-4-[5-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号71)的合成；HPLC/MS:1.52,[M+H]464
根据类似方式合成了下列化合物：
2-(2-氟-苯基)-4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基}-[1,8]萘啶(编号70)；HPLC/MS:1.47,[M+H]478
2-(2-氟-苯基)-4-[5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-[1,8]萘啶(编号80)；HPLC／MS:1.87,[M+H]420
实施例32:4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-[2,7]萘啶-1-基胺(编号72)的合成；HPLC/MS:1.40,[M+H]368
根据类似方式合成了下列化合物：
4-[2-(2,5-二氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-[2,7]萘啶-1-基胺(编号73)；HPLC/MS:1.47,[M+H]386
2-(2-氟-苯基)-4-[2,7]萘啶-4-基-[1,8]萘啶(编号75)
实施例33:N-{4-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-[2,7]萘啶-1-基}-乙酰胺(编号74)的合成；HPLC/MS:1.64,[M+H]369
实施例34:5-[2-(2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-[2,7]萘啶-1-基胺(编号76)的合成
实施例35:用于测试TGF-β受体I激酶抑制剂的细胞试验
作为实例，测试了抑制剂消除TGF-β-介导的生长抑制的能力。将肺上皮细胞系Mv1Lu细胞以规定的密度接种在96-孔微量滴定板上，在标准条件下培养过夜。第二天，用包含0.5%FCS和1ng/mlTGF-β的培养基替换该培养基，加入规定浓度的受试物质，通常是5倍系列稀释的形式。溶剂DMSO的浓度恒定在0.5%。再经过2天后，对细胞进行结晶紫染色。从固定细胞中提取结晶紫后，在550nm处用分光光度法测定吸光度。它可以用作存在的贴壁细胞的定量度量，由此用作培养过程中细胞增殖的定量度量。
实施例35A:TGF-β受体I激酶抑制剂对Mv1Lu细胞中Smad2／3磷酸化的抑制
本试验用于测定化合物对TGF-β-诱导的Smad2(Ser465/467)和Smad3(Ser423/425)磷酸化的抑制效力。将Mv1-Lu细胞(来自鼬属貂的肺上皮细胞系；ATCC号:CCL-64)以规定的细胞密度接种在24-孔或96-孔培养板(24-孔培养板:1.5x105个细胞／孔；96-孔培养板:4x104个细胞／孔)中补充了10%胎牛血清(PanBiotech)的DMEM(Invitrogen)中。在37℃和10%CO2在DMEM中温育细胞培养物。第二天，替换培养基，将细胞进行血清饥饿16-20小时。接下来的一天，向各孔中加入化合物的系列稀释液，预温育1.5小时，然后加入重组TGF-β1配体(终浓度5ng/ml；R&Dsystems)。1小时配体刺激后，制备裂解液，使用酶联免疫吸附测定试剂盒(PathScanPhospho-Smad2Kit,CellSignalingTechnologies)进行分析。ELISA使用磷酸特异性抗体检测了磷酸化Smad2和磷酸化Smad3。TGF-β刺激的细胞和未刺激的细胞用作阳性对照和阴性对照(100%和背景对照)。在所有孔中将溶媒DMSO的浓度保持恒定在0.2%(v／v)。使用RS1统计学软件包(BrooksAutomationInc.RS/1-StatisticalToolsHandbook.6.2版)的曲线拟合公式对剂量-响应相关性进行了拟合，以测定达到Smad2／3磷酸化半数最大抑制的浓度(IC50)。结果在表1和2中给出。
实施例36:用于测定抑制剂抑制TGF-β-介导的效应的效力的体外(酶)试验
如384-孔闪板试验进行激酶试验。在30℃将31.2nMGST-ALK5、439nMGST-SMAD2和3mMATP(其中0.3μCi33P-ATP/孔)以35μl总体积(20mMHEPES、10mMMgCl2、5mMMnCl2、1mMDTT、0.1%BSA,pH7.4)在存在或不存在受试物质(5-10个浓度)的情况下温育45分钟。使用25μl200mMEDTA溶液终止反应，30分钟后于室温进行抽滤，用100μl0.9%NaCl溶液将各孔洗涤3次。用TopCount测定放射性。使用RS1计算IC50值。结果在表1中给出。
实施例37:药物制剂
(A)注射小瓶:使用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调整至pH6.5、无菌过滤，转入注射小瓶，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂:将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
(C)溶液:由1g本发明的活性成分、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将pH调整至6.8，将溶液制成1升，通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
(D)软膏剂:在无菌条件下将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂:按照常规方式，将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以每片含有10mg活性成分的方式压制成片剂。
(F)包衣片:类似于实施例E压制片剂，然后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣料进行包衣。
(G)胶囊:按照常规方式，将2kg本发明的活性成分以每粒胶囊含有20mg活性成分的方式导入硬明胶胶囊中。
(H)安瓿:将1kg本发明的活性成分在60升双蒸水中的溶液进行无菌过滤，转入安瓿，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂:将14g本发明的活性成分溶于10升等渗NaCl溶液，将溶液转入可购买获得的具有泵结构的喷雾容器中。溶液可以被喷入口或鼻中。一次喷射(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。

Claims (15)

1.式(I)化合物
其中
W1、W3彼此独立地表示N或CR3；
W5、W6彼此独立地表示N、NO、CH或C(NH2)；
条件是W1、W3、W5或W6中至少一个表示N；
R1表示苯基、吡啶基或吡唑基，它们各自可以被至少一个选自A或Hal的取代基取代；
R2表示苯基、具有7-9个C原子和1-2个N和/或O原子的未取代或单取代或二取代的不饱和双环杂环或具有2-5个C原子和1-3个N和/或O原子的未取代或单取代、二取代或三取代的单环杂芳基，它们各自可以被R5取代；
R3彼此独立地表示H、NH2、-NY-COY或OY；或
R2、R3一起还表示Alk，条件是R2和至多一个R2-相邻的R3是一起的；
R5表示Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、CN、COOY、-CO-NYY、-NY-COA、-SO2-NYY、-O(CYY)n-CO-NYY、-O(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、-NH-COOA、COA、＝O、Alk-OH、-CO-NY-(CYY)n-NYY、-CO-NY-Het3或-SO2-Het3；
Y表示H或A；
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H原子可以彼此独立地被Hal替换；
Alk表示具有2-5个C原子的直链亚烷基、链烯基或炔基，
其中1-2个H原子可以彼此独立地被OH或NH2替换和/或其中1个C原子可以被N替换；
Het3表示具有3-6个C原子和1-2个N和/或O原子的饱和单环杂环，其可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY；
Hal表示F、Cl、Br或I；且
n表示0、1、2、3或4；
或化合物2-[{5'-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-[1,8]萘啶-4-基]-[2,3']联吡啶-6-基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
和/或其生理学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
W1、W3彼此独立地表示CR3；
W5表示N、CH或C(NH2)，且
W6表示N、CH或C(NH2)。
3.权利要求2的化合物，其中W5表示CH。
4.权利要求2的化合物，其中W6表示N。
5.权利要求1的化合物，其中
R5表示Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、-NY-COA、-CO-NY-(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、＝O、-SO2-NYY、-O(CYY)n-CO-NYY、-O(CYY)n-NYY或COA。
6.权利要求1的化合物，其中
Alk表示具有3-4个C原子的直链链烯基，其可以被OH或NH2单取代和/或其中1个C原子可以被N替换。
7.权利要求1的化合物，其中
Het3表示具有3-6个C原子和1-2个N和/或O原子的饱和单环杂环，它们可以被至少一个选自A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY的取代基单-、二-或三取代。
8.权利要求1的化合物，所述化合物为式(II)化合物
其中
R1表示苯基、吡啶基或吡唑基，它们各自可以被至少一个选自A或Hal的取代基单取代、二取代或三取代；
R2表示苯基、具有2-5个C原子和1-3个N和/或O原子的单环杂芳基或具有7-9个C原子和1-2个N和/或O原子的不饱和双环杂环，它们各自可以被至少一个取代基单取代或二取代，所述取代基选自Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、(CYY)n-Het3、-NY-COA、-CO-NY-(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het3、＝O、-SO2-NYY、-O(CYY)n-CO-NYY、-O(CYY)n-NYY、COA；
R3表示H、NH2或-NH-COY；或
R2、R3一起还表示具有3-4个C原子的直链链烯基，其可以被OH或NH2单取代和/或其中1个C原子可以被N替换，条件是R2和至多一个R2-相邻的R3是一起的；
Y表示H或A；
A表示1-4个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个原子可以被F和/或Cl替换；
Het3表示具有3-6个C原子和1-2个N和/或O原子的饱和单环杂环，其可以被至少一个取代基单取代或二取代，所述取代基选自A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY，
Hal表示F、Cl、Br或I；且
n表示0、1、2、3或4；
和/或其生理学可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
10.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
(a)使式(III)化合物
其中
R6表示Hal、OH或B(OH)2，且
R1和Hal具有如权利要求1中所定义的含义，
与式(IV)化合物反应，
其中
R7表示Hal、OH、硼酸或硼酸酯，且
R2、W1、W3、W5、W6和Hal具有如权利要求1中所定义的含义，
得到式(I)化合物
其中R1、R2、W1、W3、W5和W6具有如权利要求1中所定义的含义，或者
(b)使式(V)化合物
其中R1、Hal、W1、W3、W5和W6具有如权利要求1中所定义的含义，
与式(VI)化合物或其酯反应
其中R2具有如权利要求1中所定义的含义，
得到式(I)化合物
其中R1、R2、W1、W3、W5和W6具有如权利要求1中所定义的含义，并且任选地
(c)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
11.式(III)、(V)或(VIII)的中间体化合物
其中
R6表示Hal、OH或B(OH)2，
R1表示苯基或包括1-3个N原子的单环4-8元杂芳基，其各自被至少一个选自A或Hal的取代基单取代、二取代或三取代；且
W1、W3、W5、W6和Hal具有如权利要求1中所定义的含义；
和/或其生理学可接受的盐；
条件是排除2-(4’-氟苯基)-1,8-萘啶-4-酮和2-(4’-氯苯基)-1,8-萘啶-4-酮、
12.根据权利要求11的中间体化合物，选自：
13.药剂，包含至少一种权利要求1-9任一项的化合物和/或生理学可接受的盐。
14.药物组合物，包含任选地与至少一种其它活性成分联合的作为活性成分的有效量的至少一种权利要求1-9任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐连同药学上可耐受的佐剂，所述的至少一种其它活性成分选自(1)雌激素受体调节剂、(2)雄激素受体调节剂、(3)类视色素受体调节剂、(4)细胞毒性剂、(5)抗增殖剂、(6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、(7)HMG-CoA还原酶抑制剂、(8)HIV蛋白酶抑制剂、(9)逆录酶抑制剂和(10)另外的血管生成抑制剂。
15.权利要求1-9任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防性或治疗性处置和/或监测选自癌症、肿瘤生长、转移灶生长、纤维化、再狭窄、HIV感染、神经变性障碍、动脉粥样硬化、炎症以及创伤愈合、血管生成、心血管系统、骨、CNS和/或PNS的障碍的疾病。
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