KR20100130226A - 액티빈-유사 수용체 키나제 （ａｌｋ4 또는 ａｌｋ5） 억제제로서의 이미다조-피리딘 유도체 - Google Patents

액티빈-유사 수용체 키나제 （ａｌｋ4 또는 ａｌｋ5） 억제제로서의 이미다조-피리딘 유도체 Download PDF

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캐시 리치
던칸 쇼우
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노파르티스 아게
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Abstract

유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물은 ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure pct00017

식 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

액티빈-유사 수용체 키나제 （ＡＬＫ4 또는 ＡＬＫ5） 억제제로서의 이미다조-피리딘 유도체{IMIDAZO-PYRIDINE DERIVATIVES AS ACTIVIN-LIKE RECEPTOR KINASE (ALK4 OR ALK5) INHIBITORS}
본 발명은 유기 화합물 및 약제로서의 그의 용도, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증; 암; 근육 질환, 예컨대 근육 위축 및 근육 이영양증, 및 전신 골격 장애, 예컨대 골다공증의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
X는 CRx 또는 N이고;
R1은 H, 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, NR7R8 및 Z로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 아릴, 헤테로시클릴, C1-C7 알킬, C3-C10-시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, C(O)NR5R6, 할로, C1-C7 알콕시, 알킬티오, 히드록실, C1-C7 알킬카르보닐, 카르복시, 카르보닐, 시아노 및 술폰아미드로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로, NR19R20 및 OR21로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 Ra 기로 임의로 치환되고, 각각의 Ra는 히드록실, 카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, C1-C7 알킬아미노, C1-C7 알킬티오, 술포닐아미노, 카르보닐아미노, C1-C7 알킬카르보닐아미노, 할로, 카르복실, C1-C7 알콕시, 벤질옥시, C1-C7 알콕시카르보닐, 아미노술포닐, C1-C7 알킬, 시아노, 술포닐, 술파닐, 술폭시드, 아릴, 헤테로시클릴, 카르보닐옥시, C1-C7 아미노알킬, C1-C7 알킬아미노-C1-C7 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 Ra 기가 존재하는 경우, 이들은 함께 연결되어 R3에 융합된 고리계를 형성할 수 있으며, Ra 기 그 자체는 히드록실, C1-C7 알킬, 아릴, 아미노, C1-C7 알킬아미노, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 술포닐, 술파닐, 술폭시드, 히드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 알킬아미노-C1-C7 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되되, 단,
R4가 H 이외의 것인 경우, R1은 H, 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R4가 H인 경우, R1은 할로겐, NR7R8 또는 Z이고;
Rx는 H, OH 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C3-C10 시클로알킬 및 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 OH 또는 NH2로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Z는 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, CN, 할로, -C(O)H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NR9R10, -(CH2)pNR11R12, -(CH2)nhet, -NR13C(O)C1-C6 알킬 및 -NR14S(O)2C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
het는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기이고;
n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R9, R11, R13 및 R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(CH2)mNR15R16 및 C5-C7 시클로알킬 (OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
m은 2 또는 3이고;
R12는 H, C1-C6 알킬 및 (CH2)qNR17R18로부터 선택되고;
q는 2, 3 또는 4이고;
R15, R16, R17 및 R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R19, R20 및 R21은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원 또는 6원 N-함유 헤테로시클릭 기를 형성한다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, R4는 H이고, R1은 할로겐, NR7R8 또는 Z이다. 임의로, R4는 H이고, R1은 NR7R8 또는 Z이다. 적합하게는, R4는 H이고, R1은 NR7R8이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, R2는 C(O)NR5R6, C1-C6 알콕시, C5-C6 시클로알케닐, 할로겐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 임의로, R2는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 추가 실시양태에서, R3은 H이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 추가 실시양태에서,
R4는 H, 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 및 피리디닐 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, CN, 할로, -C(O)H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NR9R10, -(CH2)pNR11R12, -(CH2)nhet, -NR13C(O)C1-C6 알킬 및 -NR14S(O)2C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R9, R11, R13 및 R14는 H 및 C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(CH2)mNR15R16 및 C5-C7 시클로알킬 (OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
m은 2 또는 3이다.
본 발명의 추가 실시양태에서,
4-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
(1SR,2SR)-2-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
{(1SR,2SR)-2-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥실}-메탄올,
(1SR,2SR)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
(1SR,3RS)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
(1SR,3SR)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-1-메틸-시클로헥산올,
(1SR,3RS)-3-{3-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
(1SR,3SR)-3-{3-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
(1SR,3RS)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-1-메틸-시클로헥산올,
3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-아다만탄-1-올,
시클로헥실-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-아민,
(1SR,3RS)-1-메틸-3-{3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
(1SR,3RS)-3-{3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
(1RS,3SR)-3-{3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
3-[3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
(1SR,3RS)-1-메틸-3-{3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올 및
(1SR,3RS)-3-[3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본원에 언급된 실시양태에서, 특정 가변기만 정의되어 있는 경우, 나머지 가변기는 본원의 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다. 따라서, 본 발명은 제한되거나 선택적인 가변기의 정의의 조합을 제공한다.
본원에 사용된 하기 용어들은 다음 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은, 언급된 기가 1 또는 2 또는 3개의 위치에서 그 앞쪽에 열거된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C7 알킬" 등은, 1 내지 3개, 6개 또는 7개 (또는 관련된 개수)의 탄소 원자를 함유하고 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "아릴"은 6 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. 이는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. C6-C15-아릴 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 인다닐, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 및 안트라세닐을 들 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 14원 헤테로시클릭 고리계를 지칭하고, 이는 포화, 부분 포화 또는 방향족 (즉, 헤테로아릴)일 수 있다. 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 푸란, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인돌, 티아졸, 티오펜, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤즈이미다졸 또는 테트라히드로나프티리딘을 들 수 있다. "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 또한 가교된 헤테로시클릭 기, 예컨대 3-히드록시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일 및 융합된 고리계를 포함한다. 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기를 포함한다.
"헤테로아릴"은, 하나 이상이 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자인 5개 내지 15개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리계이다. 바람직하게는, 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로아릴 (헤테로시클릭 아릴)은 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐을 나타낸다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C3-C10-시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 완전 포화 카르보시클릭 고리, 예를 들어 모노시클릭 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실, 또는 바이시클릭 기, 예컨대 바이시클로헵틸 또는 바이시클로옥틸을 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C5-C10-시클로알케닐"은 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 부분 포화 카르보시클릭 고리, 예를 들어 모노시클릭 기, 예컨대 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 또는 시클로노네닐, 또는 바이시클릭 기, 예컨대 바이시클로헵테닐 또는 바이시클로옥테닐을 나타낸다. 고리 또는 고리계는 하나 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다. 시클로알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C7-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C7-알킬을 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다.
본원에 사용된 "C1-C7-알킬아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 상기 정의된 바와 같은 C1-C7-알킬 기로 치환된 아미노를 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다.
본원에 사용된 "C1-C7-알콕시"는 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함하다"라는 단어 또는 그의 변형형 (예컨대, "포함한다" 또는 "포함하는")은 명시된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간들의 군을 포함하지만 여타 임의의 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간들의 군을 배제하는 것은 아님을 이해해야 한다.
염기성 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 글루콘산, 만델산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포르-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
또한, 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 널리 공지되어 있는 염기와의 염을 형성할 수 있고, 이러한 적합한 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올아민 또는 트로메타민)와의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 4급 암모늄 중심을 갖는 양쪽성 이온(zwitterion)으로 존재할 수도 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 예를 들어 상응하게 비대칭적으로 치환된 (예컨대, 광확 활성인) 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 분별 결정화에 의해 통상적인 방식으로 수득될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물로 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 하나에서 다른 하나로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는 데 불순한 화합물 제제가 사용될 수 있으며, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명에는, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O) 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)가 있다.
동위원소-표지된 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입이 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로 인한 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비-표지된 기존 사용 시약 대신 적절하게 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업계에 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는, 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO일 수 있는 용매화물이 포함된다
합성
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 그 중 특정 예는 실시예에 보다 상세히 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
상기 일반적인 반응식을 이용하여 R3 및 R4가 둘 다 H인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 1에서, L1, L2 및 L3은 모두 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐 기이다. 게다가, 당업자는, 예를 들어 다양한 이탈기를 갖거나 시약의 염 형태를 이용한, R1H 및 R2H에 대한 또다른 시약을 사용할 수 있다는 것을 알 것이다. 목적하는 특정 화합물은 적절한 출발 물질, 반응물 및 반응 조건을 선택함으로써 제조될 수 있다.
상기 반응식의 출발 물질 및 시약은 모두 시판되거나 또는 문헌 절차에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식은 R3 및 R4가 둘 다 H인 화학식 I의 화합물의 합성을 나타낸다. 그러나, 당업자는, R3 및 R4가 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물을 적절한 출발 물질, 반응물 및 반응 조건을 사용함으로써 유사한 합성 경로를 이용하여 합성할 수 있음을 알 것이다.
X가 N인 화학식 I의 화합물은 적절한 피리디닐 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있고, X가 CR4인 화학식 I의 화합물은 피리디닐 반응물 대신 적절한 페닐 반응물을 사용함으로써 유사한 합성 경로를 이용하여 합성할 수 있다.
당업자는 마지막 2단계의 순서를 바꿀 수 있다는 것을 알 것이다. 즉, L1을 R2로 대체한 후, L2를 R1로 대체할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 실시예에 상세히 기재되어 있는 반응 및 기술, 또는 그의 변형법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제시된 변환에 부합해야 한다는 것을 이해할 것이다. 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해서 합성 단계의 순서를 변경하거나 또다른 공정 반응식에 비해 하나의 특정 공정 반응식을 선택하는 판단이 때때로 요구될 것이다.
상기 반응식에 나타낸 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 각종 치환기는, 당업자들이 이해하는 바와 같이 필요한 경우 적합한 보호기와 함께 그의 완전히 정교화된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 추후에 당업자에게 친숙한 방법에 의해 그의 최종 형태로 정교화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 치환기는 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 부가되거나, 합성 순서가 완료된 후에 부가될 수 있다. 많은 경우, 통상적으로 사용되는 관능기 조작을 이용하여 한 중간체를 또다른 중간체로 변형시키거나, 또는 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 이러한 조작의 예에는 에스테르 또는 케톤에서 알코올로의 전환; 에스테르에서 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호 전환; 알코올 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화 등이 있다. 또한, 치환기는 통상적인 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있고, 많은 참고 자료에는 이러한 조작을 위한 절차 및 방법이 요약되어 있다. 수많은 관능기 조작을 위한 유기 합성, 및 유기 합성 분야에서 통상적으로 이용되는 여타 변환의 예 및 주요 문헌에 대한 언급을 제공하는 일부 참고 자료로는 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이 있다. 또한, 본 분야에서 임의의 합성 경로의 계획시 또다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것임을 인지할 것이다. 동일한 분자 내에 있는 다수의 보호기들은, 동일한 분자 내 다른 보호기의 제거 없이 이들 각 보호기가 제거될 수 있거나 또는 목적하는 결과에 따라 여러 보호기가 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 훈련된 전문가를 위한 많은 별법이 기재되어 있는 권위있는 설명서는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)]이다.
또한, 본 발명의 추가의 측면으로서, 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 R2A2 (식 중, R2는 상기 정의된 바와 같고, A2는 적합한 반응성 기, 예컨대 H, 보론산 또는 보론산 무수물임)와 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R1A1을 갖는 화합물 (식 중, R1은 상기 정의된 바와 같고, A1은 적합한 반응성 기, 예컨대 H, 보론산 또는 보론산 무수물임)과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00003
식 중, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자이다.
<화학식 III>
Figure pct00004
식 중, X 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자이다.
상기 방법에서, 용어 "반응성 기"는, R1 또는 R2에 적절한 반응성을 제공하여 적절한 경우 R1 또는 R2가 L2 또는 L1을 대체할 수 있게 하는 모든 기를 포함한다. 이러한 반응성 기로는, 예를 들어 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응의 경우에 보론산 및 보론산 무수물, 및 수소 원자를 들 수 있고, 여기서 반응물은 반응 전에 또는 반응 중에 탈양성자화되어 음으로 하전된 기를 형성한다.
본 발명의 작용제는 액티빈-유사 키나제 ("ALK")-5 억제제로서 작용한다. 또한, 이들 화합물의 적어도 다수는 ALK-4 억제제로서도 작용한다.
TGF-β1은 단일 막횡단 세린/트레오닌 키나제 수용체의 족을 통해 신호를 전달하는, TGF-β, 액티빈, 인히빈, 골형성 단백질 및 뮐러(Mullerian)-억제 물질을 비롯한 사이토카인 족의 원형(prototypic) 구성원이다. 이들 수용체는 2종류, 즉, I형 또는 액티빈 유사 키나제 (ALK) 수용체 및 II형 수용체로 나눠질 수 있다. ALK 수용체는 ALK 수용체가 (a) 세린/트레오닌이 풍부한 세포내 꼬리가 없다는 점, (b) I형 수용체 사이에서 매우 상동적인 세린/트레오닌 키나제 도메인을 보유한다는 점, 및 (c) 글리신 및 세린 잔기가 풍부한 영역으로 이루어진 GS 도메인으로 불리우는 공통의 서열 모티프를 공유한다는 점에서 II형 수용체와 구별된다. GS 도메인은 세포내 키나제 도메인의 아미노 말단 끝에 위치하며, II형 수용체에 의한 활성화에 결정적이다. 몇몇 연구에 의해 TGF-β 신호전달에 ALK 및 II형 수용체가 둘 다 요구됨이 밝혀졌다. 구체적으로, II형 수용체는 TGF-β의 존재하에 TGF-β에 대한 I형 수용체인 ALK5의 GS 도메인을 인산화시킨다. ALK5는 차례로 2개의 카르복시 말단 세린에서 세포질 단백질 Smad2 및 Smad3을 인산화시킨다. 인산화된 Smad 단백질은 핵으로 전위되고, 세포외 매트릭스의 생산에 기여하는 유전자를 활성화시킨다. 따라서, 바람직한 본 발명의 화합물은 I형 수용체를 억제한다는 점에서 선택적이다.
액티빈은 TGF-β와 유사한 방식으로 신호를 전달한다. 액티빈은 세린/트레오닌 키나제, 즉, 액티빈 II형 수용체 (ActRIIB)에 결합하고, 활성화된 II형 수용체는 ALK4의 GS 영역에서 세린/트레오닌 잔기를 과인산화시킨다. 활성화된 ALK4는 차례로 Smad2 및 Smad3을 인산화시킨다. 이후 Smad4와의 헤테로-Smad 복합체의 형성으로 유전자 전사의 액티빈-유도성 조절이 야기된다.
TGF-β1 축의 활성화 및 세포외 매트릭스의 확장은 만성 신질환 및 혈관 질환의 발생 및 진행에 대한 초기 및 지속적인 기여자이다. [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]. 또한, TGF-β1은 TGF-β1 수용체 ALK5에 의한 Smad3 인산화의 작용을 통해 경화성 침착물의 성분인 피브로넥틴 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 형성에 역할을 한다. [Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13]; [Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9].
신장 및 심혈관계에서의 진행성 섬유증은 고통 및 사망의 주요 원인이며, 건강 관리 비용에 대한 중요한 기여자이다. TGF-β1은 많은 신장 섬유성 장애와 연관되어 왔다. [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]. TGF-β1은 급성 및 만성 사구체신염 ([Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2),154-63]), 당뇨성 신병증 ([Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818], 동종이식 거부, HIV 신병증 및 안지오텐신-유발성 신병증 ([Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92])에서 상승된다. 상기 질환에서, TGF-β1 발현의 수치는 세포외 매트릭스의 생산과 부합한다. 3가지 맥락의 증거가 TGF-β1과 매트릭스 생산 사이의 인과적 관계를 시사한다. 첫째, 정상적 사구체, 혈관사이 세포 및 비-신장(non-renal) 세포가 유도되어 세포외-매트릭스 단백질을 생산하고 시험관내에서 외재적 TGF-β1에 의한 프로테아제 활성을 억제할 수 있다. 둘째, TGF-β1에 대한 항체를 중화시키는 것은 신장염 래트에서 세포외 매트릭스의 축적을 막을 수 있다. 셋째, TGF-β1 트랜스제닉 마우스 또는 정상 래트 신장으로의 TGF-β1 유전자의 생체내 형질감염에 의해 사구체경화증이 빠르게 발전하였다. [Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6),991 1003]. 따라서, TGF-β1 활성의 억제는 만성 신질환에서의 치료적 개입으로서 지시된다.
TGF-β1 및 그의 수용체는 손상된 혈관에서 증가되며, 풍선 혈관성형술 후 신생혈관내막 형성에서 지시된다 [Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200]. 또한, TGF-β1은 시험관내 평활근 세포 ("SMC") 이동의 강력한 자극인자이며, 동맥 벽에서의 SMC의 이동은 죽상동맥경화증 및 재협착의 발병에 기여하는 인자이다. 더욱이, 총 콜레스테롤에 대한 내피 세포 생성물의 다변수 분석에서, TGF-β 수용체 ALK5는 총 콜레스테롤과 상관되었다 (P < 0.001) [Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6]. 또한, 인간 죽상동맥경화성 병변으로부터 유래한 SMC는 증가된 ALK5/TGF-β II형 수용체 비율을 가진다. TGF-β1이 섬유과다증식성 혈관 병변에서 과발현되기 때문에, 수용체-I 변이 세포는 느리지만 비제어적 방식으로 성장하게 되는 반면, 세포외 매트릭스 성분은 과생산될 수 있다 [McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75]. TGF-β1은 활성 매트릭스 합성이 일어나는 죽상동맥경화성 병변에서의 비-포말성 마크로파지로 면역국재화되며, 이는 비-포말성 마크로파지가 TGF-β-의존성 메커니즘을 통한 죽상동맥경화성 리모델링에서 매트릭스 유전자 발현을 조절하는 데에 참여할 수 있음을 시사한다. 따라서, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 죽상동맥경화증 및 재협착에서 또한 지시된다.
간 섬유증은 수많은 요소, 예를 들어 B형 간염 및 C형 간염 바이러스, 알코올 또는 약물에 의해 촉발된 만성 간 손상, 및 자가면역 질환에 대한 균형이 맞지 않는 상처 치유 반응의 결과이다. 궁극적으로, 간 섬유증은 생명을 위협하는 간경화 및 간암을 유발할 수 있다 (고찰 논문 [Gressner et al (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99] 참조).
몇몇 세포 신호전달 경로가 만성 간 손상시에 변화된다고 알려져 있다. TGFβ 신호전달, 그의 수용체 및 관련 Smad-신호전달 단백질은 섬유발생에 연관된 세포 유형에 존재한다고 문헌상에 밝혀져 있다. TGFβ의 순환 농도는 간 섬유증을 비롯한 섬유성 질환의 수많은 동물 모델에서 상승되는 것으로 밝혀져 있다. TGFβ1이 과다발현된 트랜스제닉 마우스는 간, 신장, 폐 및 심장을 비롯한 다수의 장기에서 섬유증을 발생시킨다. 상승된 TGFβ 신호전달이 간 섬유증을 비롯한 모든 종류의 섬유성 질환에 연관되어 있음은 분명하다. 이러한 견해는 섬유증 모델에 TGFβ 억제제를 이용하는 몇몇 연구에서 추가로 입증되어 왔다. TGFβ는 2개의 ser/thr 키나제 수용체인 TGFβRII 및 ALK5에 결합함으로써 그의 신호를 매개한다. 우세한 음성 TGFβRII의 발현은 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 래트 모델에서 유익한 효과를 나타내었다 ([Qi et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9] 및 [Nakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55] 참조). 안티센스 접근법을 이용한 TGFβ 발현의 억제는 또한 담즙관 결찰로 유발되는 간 섬유증을 감소시켰다 ([Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29] 참조). 최근, ALK5의 소분자 억제제인 GW6604를 래트에 치료적으로 투여했을 때, 이것이 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 치료에 유의한 효과를 가졌다. GW6604가 사망률의 40％를 억제하고, 섬유증의 중요 척도인 세포외 매트릭스 침착을 60％만큼 억제하였다는 것은 매우 주목할 만하다. 중요한 것은, GW6604로의 3주 처치 동안 분명한 부작용이 나타나지 않았다는 것이다 ([De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77] 참조). 상기 연구들을 종합해 볼 때, TGFβ 신호전달의 억제는 간 섬유성 질환의 효과적인 치료법일 수 있음이 시사된다.
TGF-β1은 또한 상처 수복에서 지시된다. TGF-β1에 대한 중화 항체를 수많은 모델에서 사용하여, TGF-β1 신호전달의 억제가 치유 과정 동안의 과도한 흉터 형성을 제한함으로써 손상 후 기능 복구에 유리하다는 것이 예증되었다. 예를 들어, TGF-β1 및 TGF-β2에 대한 중화 항체는 흉터 형성을 감소시켰고, 래트에서 진피 피브로넥틴 및 콜라겐 침착을 감소시킬 뿐 아니라 단핵구 및 마크로파지의 수를 감소시킴으로써 신생진피(neodermis)의 세포구축을 개선시켰다 ([Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002]). 더욱이, TGF-β 항체는 또한 토끼에서 각막 상처의 치유를 향상시키고 ([Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998,17, 736-747]), 래트에서 위궤양의 상처 치유를 가속화시켰다 ([Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175]). 상기 데이타는 TGF-β 활성을 제한하는 것이 많은 조직에 유익할 수 있음을 강하게 시사하며, TGF-β가 만성적으로 증가되어 있는 임의의 질환은 Smad2 및 Smad3 신호전달 경로를 억제함으로써 이익을 얻을 수 있음을 시사한다.
TGF-β는 또한 복막 유착과 연관되어 있다 ([Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510]). 따라서, ALK5의 억제제는 수술 절차 후 복막 및 피하 섬유성 유착을 막는 데에 유익할 것이다.
TGF-β는 또한 피부의 광노화와 연관되어 있다 (문헌 [Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees J J., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov.] 및 [Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.] 참조)
TGF-β 신호전달은 또한 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발전과 연관되어 있다 (문헌 [Morrell NW, Yang X, Upton PD, Jourdan KB, Morgan N, Sheares KK, Trembath RC., Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins Circulation. 2001 Aug 14;104(7):790-5], [Bhatt N, Baran CP, Allen J, Magro C, Marsh CB., Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis. Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28] 참조).
TGF-β1 수준은 폐 고혈압의 동물 모델에서 증가된다 (Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1):L209-21). 다른 연구들은, 폐 내피 세포-유래의 TGF-β1이 폐 고혈압이 있는 개인의 폐 혈관계에서 관찰되는 증가된 근육형성의 기초가 될 수 있는 폐 혈관 평활근 세포의 성장을 자극할 수 있음을 시사하였다 (Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14). 따라서, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 폐 고혈압에서의 치료적 개입으로서 지시된다.
추가로, 조절되지 않은 TGF-β 신호전달은 또한 특발성 폐 섬유증의 발전과 연관되어 있다. ALK5의 활성화는 Smad3-활성화를 야기하고, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 프로-콜라겐 3A1 및 결합 조직 성장 인자와 같은 섬유성 과정과 연관된 유전자의 발현의 하류조절을 야기한다. TGF-β1 및 그의 하류 전-섬유성 매개자의 수준은 특발성 폐 섬유증이 있는 환자에서 얻은 기관지폐포 세척액에서 (Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95), 그리고 특발성 폐 섬유증의 동물 모델에서 ([Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest. 1993 Aug;92(2):632-7]) 상향조절되어 있음이 증명되었다.
아데노바이러스 벡터-매개 유전자 전달을 이용한 뮤린(murine) 폐에서의 활성 TGF-β1의 일시적인 과다발현으로 야생형 마우스에서 진행성 폐 섬유증이 야기된 반면, Smad3 녹아웃 마우스의 폐에서는 TGF-β1 투여 후 28일까지 섬유증이 발견되지 않았다 (Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May;28(3):233-50). 따라서, ALK5의 TGF-β1 활성화의 억제는 또한 폐 섬유증에 대해 지시된다.
TGF-베타 1은 또한 종양과 관련될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 작용제는 전립선암, 유방암, 위암, 혈관신생, 전이, 종양을 비롯한 암의 치료, 예를 들어 종양 진행의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
액티빈 신호전달 및 액티빈의 과다발현은 세포외 매트릭스 축적 및 섬유증과 관련된 병리적 장애 (예컨대, [Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995)]; [Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441-448 (1994)]; [Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996)]; [De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997)]; [Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997)]; [Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998)]; [Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215 (1999)]), 염증성 반응 (예컨대, [Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)]), 악액질 또는 소모증(wasting) ([Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821 (1994)]; [Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543 (1996)]; [Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327 (2000)]), 중추 신경계에서의 질환 또는 병리적 반응 (예컨대, [Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999)]; [Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504-510 (1999)]; [Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400 (2001)]; [De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999)]; [John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)]) 및 고혈압 (예컨대, [Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)])과 연관되어 있다. 연구에 따르면 TGF-β 및 액티빈이 세포외 매트릭스 생산을 유도하도록 상승적으로 작용할 수 있음이 밝혀졌다 (예컨대, [Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114; 550-558 (1998)]).
따라서, 본 발명의 작용제에 의한 Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화의 억제는 이들 신호전달 경로와 연관된 장애를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다.
액티빈 신호전달은 또한 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발전과 연관되어 있다. 예를 들어, 간질 폐 섬유증이 있는 환자에서 얻은 폐 샘플에서의 액티빈 A의 발현은 화생(metaplastic) 상피, 과형성 평활근 세포, 탈락 세포 및 폐포 마크로파지에서의 액티빈 A의 강한 발현을 입증한다. 원발성 또는 속발성 폐 고혈압이 있는 환자의 폐 동맥은 평활근 세포상에 풍부한 면역활성 액티빈 A를 나타내었다. 이러한 발견은 간질 폐 섬유증 및 폐 고혈압과 관련된 폐 조직 리모델링의 발병에서 상기 성장 인자인 액티빈 A가 잠재적인 역할을 하고 있음을 시사한다 (Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y. Expression of immunoreactive activin A protein in remodelling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis. Am. J. Pathol. 1996 Mar;148(3):707-13). 섬유모세포 및 관련된 결합 조직의 증가는 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 특징이다. 액티빈 A는, 특히 증식 및 그의 근섬유모세포로의 분화 면에서 인간 폐 섬유모세포 (HFL1) 활성을 조절하는 것으로 입증되어 있고, 따라서 액티빈 A는 폐 섬유모세포의 증식 및 그의 근섬유모세포로의 분화에 잠재적인 효과를 가지며, 폐 섬유증 및 고혈압에서 관찰되는 구조적 리모델링에 기여할 수 있다 (Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T, Fukuchi Y, Ouchi Y. Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12;228(2):391-6). 래트에서 블레오마이신 투여에 의해 매개되는 폐 섬유증의 유도는 폐에서 침윤된 마크로파지에서의 액티빈 A의 상향조절된 발현을 야기하며, 섬유성 영역에 축적되는 섬유모세포에서 검출되었다. 액티빈 신호전달의 길항제인 폴리스타틴을 블레오마이신-처치된 래트에 투여하는 것은 기관지폐포 세척액에서 마크로파지 및 호중구의 수를 유의하게 감소시켰고, 단백질 함량을 감소시켰다. 폴리스타틴은 침윤 세포의 수를 두드러지게 감소시켰고, 폐 구조의 파괴를 완화시켰고, 폐 섬유증을 약화시켰다 (Aoki F, Kurabayashi M, Hasegawa Y, Kojima I. Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15;172(6):713-20).
따라서, ALK4 억제를 통한 액티빈 신호전달의 억제는 또한 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 치료에 유익할 수 있다.
최근, 효과기 Smad3을 통한 TGF-β 신호전달 감소가 골 질량 뿐만 아니라 골 매트릭스의 기계적 성질 및 미네랄 농도를 향상시켜 뼈가 골절에 더욱 저항하도록 만든다는 것이 입증되었다. 이러한 결과는 TGF-β 신호전달의 감소가 골 장애를 치료하기 위한 치료적 표적으로 고려될 수 있음을 시사한다. (Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27;102(52):18813-8). 따라서, ALK5의 TGF-β1 활성화의 억제는 또한 뼈의 미네랄 밀도 강도 및 함량을 증가시키기 위해 지시되며, 예를 들어 골감소증, 골다공증, 골절 및 낮은 골 미네랄 밀도가 질환의 특징인 여타 장애를 비롯한 다양한 병태를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체의 억제와 관련하여, 본 발명의 작용제는 ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 병태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약 제조에서의 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태로는 사구체신염, 당뇨성 신병증, 루푸스 신염, 고혈압으로 유발되는 신병증, 신 간질 섬유증, 약물 노출의 합병증으로 유발되는 신 섬유증, HIV-관련 신병증, 이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간 기능부전, 알코올로 유발되는 간염, 담관 가지의 장애, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 성분으로 인한 폐 질환, 경색후 심장 섬유증, 울혈성 심부전, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착, 죽상동맥경화증, 안구 흉터형성, 각막 흉터형성, 증식성 유리체망막병증, 외상 또는 수술 흉터로 인한 상처 치유 동안에 발생되는 진피에서의 과도한 또는 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 공피증, 섬유경화증, 진행성 전신성 경화증, 피부근육염, 다발근육염, 관절염, 궤양, 손상된 신경계 기능, 남성 발기부전, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 섬유성 암, 종양 전이 성장, 방사능으로 유발되는 섬유증, 혈전증, 및 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련되거나 골 형성의 자극 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한, 골감소증 및 골다공증과 같은 골 병태가 포함된다.
ALK-5 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태로는 특히 만성 신질환, 급성 신질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 궤양 (당뇨성 궤양, 만성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함함), 안장애, 각막 상처, 당뇨성 신병증, 손상된 신경계 기능, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 섬유증이 주요 요소인 임의의 질환 (신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 알코올에 의해 유발된 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경화, 재협착, 복막뒤 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드증, 암, 비정상적 골 기능, 염증성 장애, 흉터형성 및 피부의 광노화가 포함되나 이에 제한되지 않음)이 포함된다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯하여 임의 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는, 예를 들어 천명(wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식성 병태는 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응 개선에 의해 입증될 수 있다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉, 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들어, 소염 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉, 보통 이전의 임의의 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성의 기도 질환 및 병태로는 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) (예를 들어, 만성 기관지염) 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과다반응의 약화가 포함된다. 또한, 본 발명은 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로 직업성 폐 질환)이 포함된다.
바람직하게는, ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증, 근육 질환, 암 또는 골다공증이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압으로는 원발성 폐 고혈압 (PPH); 속발성 폐 고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 모세혈관이전 폐 고혈압; 폐 동맥 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 총형성 폐 동맥병증; 기능성 I족 내지 IV족 폐 고혈압; 및 좌심실 기능부전, 승모 판막 질환, 협착 심장막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐 정맥 환류 이상, 폐 정맥폐색성 질환, 교원 혈관 질환, 선천적 심장병, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천적 심장병, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환, 폐포-모세혈관 이형성, 겸상적혈구 질환, 여타 응집 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된, 연관된 또는 이에 2차적인 폐 고혈압이 포함된다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압은 가장 특히 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환 및 폐포-모세혈관 이형성을 비롯한 호흡계의 장애 및/또는 저산소혈증과 관련된 폐 고혈압이나, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
폐 섬유증으로는 특히 특발성 폐 섬유증이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 근육 위축 (예컨대, 비사용), 근육 이영양증 (예컨대, 두헨네(Duchenne) 근육 이영양증, 베커(Becker) 근육 이영양증, 지대형(Limb-Girdle) 근육 이영양증, 안면견갑상완 이영양증), 근육감소증 및 악액질을 비롯한 근육 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
근육 위축 및 이영양증과 같은 근육 질환의 치료는 크게 충족되지 못한 의료적 요구이다. 여러 종류의 근육 장애에서의 사용에 대해 승인된 화합물은 주로 암-유발성 및 HIV 근육 소모증 또는 악액질 분야에서 단지 소수일 뿐이며, 약간의 추가 약물이 이들 적응증에 대해 비인가로 사용된다. 또한, 이들 약물의 대부분은 단지 체중 감소에만 주목하며, 근육 성장 및 기능에는 구체적으로 영향을 주지 않는다. 따라서, 악액질과 관련된 근육 질환 (예컨대, 암, HIV 및 COPD에서), 비사용 위축, 근육감소증 및 이영양증과 연관된 기능 장애를 치료하기 위한 효과적인 치료법이 요구된다.
형질전환 성장 인자 β (TGFβ) 족의 구성원인 마이오스타틴은 골격 근육 질량의 중요한 음성 조절자이다. 2배의 근육이 있는 소 및 골격 근육 비대가 있는 인체에서, 마이오스타틴 유전자에서의 여러가지 돌연변이가 검출되었다 ([McPherron et al (1997) Nature 387:83-90]; [Schuelke et al (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688]). 골격 근육 성장 및 장애에 대한 마이오스타틴의 중요한 역할은 다양한 생체내 및 시험관내 연구로 확인되었다. 예를 들어, 마우스에서 마이오스타틴의 근육-특이적 과다발현은 근육 질량 손실을 유발하는 반면 (Reisz-Porszasz et al (2003) AJP- Endo. 285:876-888), 마이오스타틴이 없는 마우스는 증가된 골격 근육 질량 및 감소된 체지방을 갖는다 (Lin et al (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706). 마이오스타틴의 전신성 투여에 따라 악액질이 유도되는 반면 (Zimmers et al (2002) Science 296:1486-1488), 예를 들어 마이오스타틴 중화 항체 JA16에 의한 마이오스타틴의 억제는 야생형 및 이영양증 mdx 마우스에서 근육 질량 및 강도를 증가시킨다 ([Bogdanovich et al (2002) Nature 420: 418-421.2002]; [Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836]; [Wolfman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846]). 또한, 상승된 마이오스타틴 수준은 고령의 근육감소증 환자에서 뿐만 아니라 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 암 또는 간경화가 있는 환자에서 및 글루코코르티코이드-처치 하에서와 같은 실험적 및 임상적 근육 위축시에 모두 관찰되었다 ([Ma et al (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371]; [Gonzales-Cadavid et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943]; 또한 [Reisz-Porszasz et al (2003) AJP-Endo. 285:876-888] 및 [Jespersen et al (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82] 참조). 이들 발견은 근육 위축 및 이영양증에 대한 치료제로서 마이오스타틴 억제제의 높은 잠재력을 나타낸다.
마이오스타틴의 작용 방식은 아직도 연구중이다. 마이오스타틴이 Smad2/3을 통해 신호전달한다는 것은 비교적 잘 확립되어 있다 (Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86). 더욱이, 성숙 마이오스타틴은 지방세포에서 액티빈 IIb형 및 액티빈 수용체 유사 키나제 (ALK) 수용체를 통해 작용한다고 나타나 있다 (Rebbarpragada et al (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242). 그러나, 골격 근육 세포에서의 관련된 발견은 기재되어 있지 않다. 마이오스타틴은 분화를 억제하여 ALK 신호전달을 통한 위축을 유발한다고 여겨진다. 더욱이, ALK 신호전달의 억제는 skMC 분화를 촉진하여 skMC 비대를 유발한다.
골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 미세구조적 악화와 더불어 후속적인 골 취약성 및 골절에의 감수성 증가를 특징으로 하는 전신 골격 장애이다. 골다공증의 증상은 폐경후 또는 연령-관련 골다공증과 같은 일차적 장애, 및 질환 상태 또는 약물치료와 동반되는 이차 병태를 포함하며 다중적이다. 골 질량 및 구조와 함께 골 매트릭스의 기계적 성질 및 조성은 골절에 저항하는 뼈의 능력을 결정하는 중요한 결정자이다.
따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 작용제 또는 그의 제약상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 골 병태, 또는 골 형성의 자극 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한 골 병태를 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 또는 그의 제약상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을, 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 골 병태 또는 골 형성의 자극 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한 골 병태를 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 골 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 본 발명의 작용제의 용도를 포함한다.
하기 본원의 실시예의 화합물은 일반적으로 10 μM 미만, 전형적으로 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 하기 실시예는 명시된 IC50 값을 갖는다.
Figure pct00005
ALK5의 키나제 활성은 포괄적 기질인 카제인으로의 방사성표지된 인산염 [33P] 혼입을 측정함으로써 평가한다. 인간 ALK5의 키나제 도메인 (아미노산 200-503)은 N-말단 히스티딘 태그에 융합된다. ALK5의 키나제 활성은 아미노산 204에서의 점 돌연변이 (트레오닌에서 아스파르테이트로의 변형, ALK5 T204D)를 통해 구성적인 활성이 되고, 상기 키나제 구축물은 곤충 세포에서의 배큘로바이러스 발현 구축물로부터 발현되도록 조작된다. 정제되고 재조합적으로 발현된 히스티딘-태그 ALK5 T204D 단백질을 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT에 5.4 ㎎/㎖로 용해시킨다. ALK5 T204D를 사용일에 분석 완충액 (분석 완충액: 20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)에서 2.5 ㎍/㎖로 용해시킨다.
시험 화합물 및 참고 화합물을 DTT가 없는 5％ (v/v) DMSO 함유 분석 완충액에 용해시킨다. 시험 및 참고 화합물의 원액을 DTT (1.25 mM)를 포함하는 4.5％ (v/v) DMSO 함유 분석 완충액 중에 희석한다. 시험 또는 참고 화합물 10 ㎕를 96 웰 U-바닥 플라스크의 적절한 웰로 첨가한다. ALK5 키나제 억제제 참고 화합물의 부재하에 ALK5 T204D 활성을 측정하여 총 효소 활성을 결정한다. ALK5 키나제 억제제 참고 화합물의 존재하에 ALK5 T204D 활성을 측정하여 비특이적 결합 (NSB)을 결정한다. 탈인산화된 카제인 원액 (탈인산화된 카제인을 ddH2O에 20 ㎎/㎖로 용해시킴) 10 ㎕를 웰 당 (200 ㎍/웰 최종 분석 농도) 첨가한다. ALK5 T204D (2.5 ㎍/㎖ 용액) 20 ㎕를 웰 당 (50 ng/웰 최종 분석 농도) 첨가한다. 플레이트를 10분 동안 실온에서 인큐베이션한다.
ATP 믹스 10 ㎕를 웰에 첨가하여 반응을 개시한다 (0.66 nM [33P]ATP/1 μM 비-표지된 ATP/웰 최종 분석 농도). ATP 믹스를 하기와 같이 제조한다. 비-표지된 ATP (3 mM)를 ddH2O에 용해시키고, pH를 7.4로 조정한다. [33P]ATP의 원액 농도는 10 μCi/㎕이다. 웰 당 최종 분석 농도가 0.1 μCi이도록 적절한 부피의 [33P]ATP를 비-표지된 ATP 용액에 첨가한다. ATP 믹스의 첨가 후, 플레이트를 실온에서 50분 동안 인큐베이션한다. 50 ㎕ 정지 완충액 (20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM EDTA)을 첨가하여 키나제 반응을 종결시킨다.
반응 플레이트의 75 ㎕/웰을 멀티스크린-IP 플레이트로 옮긴다 (멀티스크린-IP 플레이트는, 웰 당 70％ (v/v) 에탄올 50 ㎕를 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하여 제조한다. 에탄올을 멀티스크린 HTS 배큠 매니폴드(Vaccum Manifold) 단위 (밀리포어(Millipore), 카탈로그 번호: MSVMHT500)를 통해 흡인 제거한다. 200 ㎕/웰 ddH2O를 첨가함으로써 플레이트를 2회 세척한다). 멀티스크린-IP 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 카제인이 플레이트에 결합되게 한다. 100 mM 인산 용액 200 ㎕/웰을 첨가함으로써 멀티스크린-IP 플레이트를 3회 세척하고, 멀티스크린-IP 플레이트의 후방으로부터 개스킷을 조심스럽게 제거하고, 플레이트를 오븐에서 30분 동안 건조시킨다. 멀티스크린-IP 플레이트를 후방밀봉하고, 마이크로신트(Microscint; 상표명)20 50 ㎕를 첨가한 후, 플레이트를 상부밀봉하고, 방사성표지된 카제인을 검출하고, 33P 섬광 프로토콜을 이용하여 탑카운트(TopCount; 상표명) 플레이트 판독기로 정량한다.
또한, 본 발명의 작용제는 특히, 상기 언급된 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시, 소염 약물, 기관지확장 약물, 항히스타민 약물, 충혈제거 약물 또는 진해성 약물과 같은 다른 약물과 조합하여 사용되는 공동 치료제로서 유용하며, 예를 들어 상기 약물들의 치료 활성 강화제, 또는 상기 약물들의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 1종 이상의 다른 약물과 함께 고정된 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물(들)과 따로, 즉, 이들보다 먼저, 이들과 동시에 또는 이들보다 나중에 투여될 수 있다.
상기 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 [노파르티스(Novartis)] (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 및 WO 05/05452에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (염산염은 비오잔(Viozan; 등록상표) - 아스트라제네카(AstraZeneca)); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 아리플로(Ariflo; 등록상표)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline; 알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (오글레밀라스트(Oglemilast), 글렌마크(Glenmark)), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크(Merck)), WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345, 뿐만 아니라 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 것들이 포함된다.
상기 기관지확장 약물로는 베타-2 아드레날린 수용체 효능제가 포함된다. 적합한 베타-2 아드레날린 수용체 효능제로는 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤, GSK159797 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (이 문헌은 본원에 참조로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 0075114의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure pct00006
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I 또는 WO 04/087142의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태)이 포함된다. 적합한 추가의 β-2-아드레날린 수용체 효능제로는 EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 또는 WO 06/8173의 화합물 및 또한 여기에 기재된 것들과 같은 화합물이 포함된다.
상기 기관지확장 약물로는 또한 여타 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (치에시(Chiesi)) 및 SVT-40776, 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 소염 약물 및 기관지확장 약물로는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민 약물로는 세티리진 히드로클로라이드, 레보세티리진, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 레보카바스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들이 포함된다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 본 발명의 작용제는 다른 요법, 예컨대 골 재흡수 억제제를 사용하는 요법, 예를 들어 골다공증 요법, 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체, 예컨대 연어, 뱀장어 또는 인간 칼시토닌, 스테로이드 호르몬, 예컨대 에스트로겐, 부분 에스트로겐 효능제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합물, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제), 예컨대 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론(Tibolone) (리비알(Livial) A), 비타민 D 또는 그의 유사체, 또는 PTH, PTH 단편 또는 PTH 유도체, 예컨대 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893을 사용하는 요법에 대한 부가제 또는 보조제로 사용할 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료용 의약 제조에서 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태); 비경구로 (예를 들어, 정맥내로); (예를 들어, 건선 치료시) 피부에 국소적으로; (예를 들어, 고초열 치료시) 비강내로; 또는 바람직하게는 (특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료시) 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 COPD 및 천식의 치료를 위해 흡입가능한 제제로서 전달될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 본 발명의 작용제를 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제, 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태로는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템 (예를 들어, 패치)의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무가능한(atomizable) 제제, 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량된 용량 (예를 들어, 10 내지 100 ㎕, 예컨대 25 내지 50 ㎕)의 조성물을 전달하도록 설계된 밸브와 함께 제공되는 에어로졸 바이알, 즉, 계량 용량 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 상기 에어로졸 바이알, 및 가압하에서 그의 내부에 에어로졸 조성물을 함유시키는 절차는 흡입 요법의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은 예컨대 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 연무가능한(nebulizable) 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우, 흡입 장치는 공지된 연무제, 예를 들어 통상적인 공기 연무제, 예컨대 에어젯 연무제, 또는 초음파 연무제 (이는, 예를 들어 분산액 1 내지 50 ml, 통상적으로 1 내지 10 ml를 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 언급되는 휴대용 연무제, 예를 들어 전기 제어식 장치, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), US) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 장치, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 연무제 (이는 통상적인 연무제보다 훨씬 적은 연무 용량, 예컨대 10 내지 100 ㎕을 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 설계된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동 당 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3 내지 25 mg을 전달하도록 설계된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하도록 도와주는 화합물, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 이러한 적합한 건조 분말 흡입 장치로는 US 3991761 (에어롤라이저(AEROLIZER; 상표명) 장치 포함), WO 05/113042, WO 97/20589 (서티할러(CERTIHALER; 상표명) 장치 포함), WO 97/30743 (트위스트할러(TWISTHALER; 상표명) 장치 포함) 및 WO 05/37353 (자이로할러(GYROHALER; 상표명) 장치 포함)에 개시된 장치가 포함된다.
또한, 본 발명에는 (A) 흡입가능한 형태의, 유리 형태의 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (B) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 함유하는 흡입 장치가 포함된다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 병태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.0001 내지 30 mg/kg 정도, 통상적으로는 환자 당 0.01 내지 10 mg 정도이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
본 발명의 실시예 화합물은 하기 표 1에 나타낸 화학식 Ia의 화합물을 포함하며, 그의 제조 방법이 후술된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00007
<표 I>
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
하기 실시예와 관련하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서 내에서 화학적 구조는 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있으므로, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 제시된 실시양태로 제한되지 않으며, 이러한 그의 모든 형태는 상기 개시내용의 범주 내에 있는 것으로서 포함된다는 것을 이해한다.
일반적인 조건:
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 이용한 LCMS 시스템 상에서 구동되었다. 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분석계 조합, 또는 SQD 질량 분석계를 갖는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC이다. [M+H]+는 모노-동위원소 분자량을 지칭한다.
약어:
실험 부분에서 하기 약어가 사용되었다.
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
SCX-2 강한 양이온 교환 카트리지 (예를 들어, 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute; 등록상표) SCX-2 컬럼)
최종 화합물의 제조
실시예 1.1
4-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올
단계 1: 4-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올
5-브로모-3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-H-이미다조[4,5-b]피리딘 (중간체 A) (1 당량, 0.323 mmol, 100 mg), BINAP (0.025 mmol, 40 mg) 및 Pd2(dba)3 (0.0125 mmol, 25 mg)을 포함하는 혼합물을 N2의 비활성 분위기하에 디옥산 중에 현탁시키고, 85℃로 가열시켰다. 별개의 플라스크에서, 4-아미노-시클로헥산올 (2 당량, 0.647 mmol, 74 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2.5 당량, 0.809 mmol, 77 mg)를 디옥산에 용해시키고, 50℃로 가온시킨 후, 반응 혼합물에 첨가하였다. 합한 혼합물을 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH 중 98:2 DCM:암모니아로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다; [M+H]+ 310.
단계 2: 4-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올
N2의 비활성 분위기하에 EtOH (2 ml) 및 H2O (0.7 ml) 중 4-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올 (1 당량, 100 mg, 0.29 mmol), 3-푸릴 보론산 (1.05 당량, 0.3 mmol, 34 mg), Na2CO3 (2 당량, 0.58 mmol, 62 mg)에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.1 당량, 0.029 mmol, 21 mg)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열시켰다. 혼합물을 H2O (5 ml)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중 0-2.5％ MeOH로 용리시키는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00012
하기 실시예, 즉:
실시예 1.2 (1SR,2SR)-2-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
실시예 1.3 {(1SR,2SR)-2-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥실}-메탄올,
실시예 1.4 (1SR,2SR)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
실시예 1.5 (1SR,3RS)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
실시예 1.6 (1SR,3SR)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-1-메틸-시클로헥산올,
실시예 1.8 (1SR,3RS)-3-{3-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
실시예 1.9 (1SR,3SR)-3-{3-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
실시예 1.10 (1SR,3RS)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-1-메틸-시클로헥산올,
실시예 1.14 3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-아다만탄-1-올,
실시예 1.15 시클로헥실-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-아민 및
실시예 1.16 (1SR,3RS)-1-메틸-3-{3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올
을, 단계 1에서 4-아미노-시클로헥산올 대신 적절한 아민을 사용하고 단계 2에서 3-푸란-2-일 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 실시예 1.1과 유사하게 5-브로모-3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-H-이미다조[4,5-b]피리딘 (중간체 A)으로부터 제조하였다.
실시예 1.13
(1SR,3RS)-3-{3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올
단계 1: (1SR,3SR)-3-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일 아미노시클로헥산올
5-브로모-3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-H-이미다조[4,5-b]피리딘 (중간체 A) (1 당량, 0.323 mmol, 100 mg), BINAP (0.025 mmol, 40 mg) 및 Pd2(dba)3 (0.0125 mmol, 25 mg)을 N2의 비활성 분위기하에 디옥산 중에 현탁시키고, 85℃ 가열시켰다. 별개의 플라스크에서, (1SR,3SR)-3-아미노시클로헥산올 (2 당량, 0.647 mmol, 83 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2.5 당량, 0.809 mmol, 77 mg)를 디옥산에 용해시키고, 50℃로 가온시켰다. 상기 온도에서 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH 중 98:2 DCM:2 M 암모니아로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다; [M+H]+ 310.
단계 2: (1SR,3SR)-3-{3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올
DMF (2 ml) 중 3-[3-(2-클로로-피리딘-4-다조[4,5-b] 피리딘-5-일 헥산올 (1 당량, 0.12 mmol, 40 mg), 3-메틸피라졸 (5 당량, 0.73 mmol, 50 mg) 및 탄산세슘 (3 당량, 0.368 mmol, 119 mg)을 포함한 혼합물을 145℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트 (상표명) C18, 0-100％ 아세토니트릴)로 정제하고, 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00013
하기 실시예, 즉:
실시예 1.7 (1RS,3SR)-3-{3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
실시예 1.11 3-[3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
실시예 1.12 (1SR,3RS)-1-메틸-3-{3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올 및
실시예 1.17 (1SR,3RS)-3-[3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올
을, 단계 1에서 (1SR,3RS)-3-아미노시클로헥산올 대신 적절한 아민을 사용하고 단계 2에서 3-메틸피라졸 대신 적절한 헤테로사이클을 사용하여 실시예 1.13과 유사하게 5-브로모-3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-H-이미다조[4,5-b]피리딘 (중간체 A)으로부터 제조하였다.
중간체 화합물의 제조
중간체 A
5-브로모-3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-H-이미다조[4,5-b]피리딘
단계 1: (6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-(2-클로로-피리딘-4-일)-아민
2-클로로-피리딘-4-일아민 (1 당량, 6.6 mmol, 850 mg) 및 2,6-디브로모-3-니트로 피리딘 (2 당량, 13.2 mmol, 3.85 g)을 IPA (15 ml)에 용해시키고, 150℃에서 6시간 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 이소-헥산 중 6％ DCM (75 ml)을 사용하여 희석하였다. 용매를 경사 분리하고, 이 과정을 3회 반복하였다. 생성된 갈색 고체를 DCM에 용해시키고, 과량의 아민을 SCX-2 수지 (6 g)를 이용하여 제거하고, 폐기하였다. 고체를 헥산, DCM 및 IPA (50 ml의 58:40:2 혼합물) 중에서 분쇄하고, 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 330.
단계 2: 6-브로모-N*2*-(2-클로로-피리딘-4-일)-피리딘-2,3-디아민
(6-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-(2-클로로-피리딘-4-일) 아민 (단계 1) (1 당량, 0.303 mmol, 100 mg)을 MeOH/THF (6 ml의 1:1 혼합물)에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 아연 (22 당량, 6.6 mmol 350 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (0.8 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite; 등록상표)를 통해 여과하고, 여과물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 300.
단계 3: 5-브로모-3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-N*2*-(2-클로로-피리딘-4-일)-피리딘-2,3-디아민 (단계 2) (1 당량, 1.22 mmol, 634 mg)을 EtOH (15 ml)에 용해시키고, 포름아미딘 아세테이트 (5 당량, 6.105 mmol, 634 mg)로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 환류하에 가열시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, EtOAc (3x 10 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5-10％ EtOAc에서 용리시키는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 310.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00014

    식 중,
    X는 CRx 또는 N이고;
    R1은 H, 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, NR7R8 및 Z로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 아릴, 헤테로시클릴, C1-C7 알킬, C3-C10-시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, C(O)NR5R6, 할로, C1-C7 알콕시, 알킬티오, 히드록실, C1-C7 알킬카르보닐, 카르복시, 카르보닐, 시아노 및 술폰아미드로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 H, 할로, NR19R20 및 OR21로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로겐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 Ra 기로 임의로 치환되고, 각각의 Ra는 히드록실, 카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, C1-C7 알킬아미노, C1-C7 알킬티오, 술포닐아미노, 카르보닐아미노, C1-C7 알킬카르보닐아미노, 할로, 카르복실, C1-C7 알콕시, 벤질옥시, C1-C7 알콕시카르보닐, 아미노술포닐, C1-C7 알킬, 시아노, 술포닐, 술파닐, 술폭시드, 아릴, 헤테로시클릴, 카르보닐옥시, C1-C7 아미노알킬, C1-C7 알킬아미노-C1-C7 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 Ra 기가 존재하는 경우, 이들은 함께 연결되어 R4에 융합된 고리계를 형성할 수 있으며, Ra 기 그 자체는 히드록실, C1-C7 알킬, 아릴, 아미노, C1-C7 알킬아미노, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 술포닐, 술파닐, 술폭시드, 히드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 알킬아미노-C1-C7 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되되, 단,
    R4가 H 이외의 것인 경우, R1은 H, 할로, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R4가 H인 경우, R1은 할로겐, NR7R8 또는 Z이고;
    Rx는 H, OH 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고;
    R5, R6 및 R7은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8은 C3-C10 시클로알킬 및 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 OH 또는 NH2로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Z는 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, CN, 할로, -C(O)H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NR9R10, -(CH2)pNR11R12, -(CH2)nhet, -NR13C(O)C1-C6 알킬 및 -NR14S(O)2C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    het는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기이고;
    n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R9, R11, R13 및 R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(CH2)mNR15R16 및 C5-C7 시클로알킬 (OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    m은 2 또는 3이고;
    R12는 H, C1-C6 알킬 및 (CH2)qNR17R18로부터 선택되고;
    q는 2, 3 또는 4이고;
    R15, R16, R17 및 R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C3 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R19, R20 및 R21은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원 또는 6원 N-함유 헤테로시클릭 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 C(O)NR5R6, C1-C6 알콕시, C5-C6 시클로알케닐, 할로겐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 아릴 기가 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 이들 각각이 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 및 피리디닐 기가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, CN, 할로, -C(O)H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NR9R10, -(CH2)pNR11R12, -(CH2)nhet, -NR13C(O)C1-C6 알킬 및 -NR14S(O)2C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R9, R11, R13 및 R14가 H 및 C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10이 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -(CH2)mNR15R16 및 C5-C7 시클로알킬 (OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기가 OH, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    m이 2 또는 3인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H이고, R1이 할로겐, NR7R8 또는 Z인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 NR7R8인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    4-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
    (1SR,2SR)-2-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
    {(1SR,2SR)-2-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥실}-메탄올,
    (1SR,2SR)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
    (1SR,3RS)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
    (1SR,3SR)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-1-메틸-시클로헥산올,
    (1SR,3RS)-3-{3-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
    (1SR,3SR)-3-{3-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
    (1SR,3RS)-3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-1-메틸-시클로헥산올,
    3-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-아다만탄-1-올,
    시클로헥실-[3-(2-푸란-3-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-아민,
    (1SR,3RS)-1-메틸-3-{3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
    (1SR,3RS)-3-{3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
    (1RS,3SR)-3-{3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)피리딘-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노}-시클로헥산올,
    3-[3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올,
    (1SR,3RS)-1-메틸-3-{3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올 및
    (1SR,3RS)-3-[3-(2-피라졸-1-일-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노]-시클로헥산올
    로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 R2A2 (식 중, R2는 상기 정의된 바와 같고, A2는 적합한 반응성 기임)와 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R1A1을 갖는 화합물 (식 중, R1은 상기 정의된 바와 같고, A1은 적합한 반응성 기임)과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00015

    식 중, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, L1은 적합한 이탈기이다.
    <화학식 III>
    Figure pct00016

    식 중, X 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, L2는 적합한 이탈기이다.
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