MX2010011867A - Derivados de imidazo-piridina como inhibidores de la cinasa receptora tipo activina (alk4 o alk5). - Google Patents

Derivados de imidazo-piridina como inhibidores de la cinasa receptora tipo activina (alk4 o alk5).

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MX2010011867A
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MX
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alkyl
pyridin
amino
alkoxy
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MX2010011867A
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Cathy Ritchie
Catherine Leblanc
Duncan Shaw
Nikolaus Johannes Stiefl
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Novartis Ag
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Abstract

Los compuestos de la fórmula I: (ver fórmula (I)) en forma libre o de sal o de solvato, en donde X, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor ALK-5 y/o ALK-4. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y procesos para la preparación de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZO-PIRIDIN A COMO INHIBIDORES DE LA CINASA RECEPTORA TIPO ACTIVINA (ALK4 O ALK5) Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, tales como hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática; cáncer; enfermedades musculares tales como atrofias musculares y distrofias musculares, y trastornos esqueléticos sistémicos, tales como osteoporosis.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde: X es CRX o N; R1 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, NR7R8 y Z; R2 se selecciona a partir de arilo, heterociclilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, C(0)NR5R6, halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, carbonilo, ciano y sulfonamida, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de H, halógeno, NR19R20 y OR21; R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, arilo, y heterociclilo, en donde los grupos arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra y cada Ra se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonil-amino, carbonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, halógeno, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benciloxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, sulfonilo, sulfanilo, sulfóxido, arilo, heterociclilo, carboniloxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y cuando dos grupos Ra están presentes, se pueden unir entre sí para formar un sistema de anillo fusionado con R3, siendo el grupo Ra por sí mismo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, heterociclilo, ciano, halógeno, sulfonilo, sulfanilo, sulfóxido, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en el entendido de que cuando R4 es diferente de H, R1 es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y cuando R4 es H, R es halógeno, NR7R8 ó Z; R* se selecciona a partir de H, OH, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por OH ó NH2; Z se selecciona a partir de heteroarilo, y arilo de 5 ó 6 miembros, estando cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, -C(0)H, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR9R10, -(CH2)PNR11R12, -(CH2)nhet, -NR13C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -NR14S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; het es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; R9, R11, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R10 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)mNR15R16 y cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; m es 2 ó 3; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (CH2)PNR17R18; q es 2, 3 ó 4; R15, R16, R17 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; y R19, R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 4, 5, ó 6 miembros.
En una modalidad de la invención como se define anteriormente, R4 es H, y R es halógeno, NR7R8 ó Z. Opcionalmente, R4 es H, y R1 es NR7R8 ó Z. De una manera adecuada, R4 es H, y R1 es NR7R8.
En una modalidad de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, R2 se selecciona a partir de C(0)NR5R6, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, halógeno, heteroarilo, y arilo de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos cicloalquenilo, heteroarilo, y arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R2 es heteroarilo o arilo de 5 ó 6 miembros, cada opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad adicional de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, R3 es H.
En una modalidad adicional de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, R4 es H, fenilo o piridinilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, -C(0)H, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR9R10, -(CH2)PNR11R12, -(CH2)nhet, -NR13C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -NR14S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9, R11, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)mNR15R16 y cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R9 y R 0, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; y m es 2 ó 3.
En una modalidad, todavía adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I el cual se selecciona a partir de: 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, (1SR,2SR)-2-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]- piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, {(1SR,2SR)-2-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexil}-metanol, (1SR,2SR)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, (1SR,3RS)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, (1SR,3SR)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-1 -metil-ciclohexanol, (1SR,3RS)-3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, (1SR,3SR)-3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, (1SR,3RS)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-1 -metil-ciclohexanol, 3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amin o] -adaman ta ?-1-ol, Ciclohexil-t3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il]-amina, (1SR,3RS)-1-metil-3-{3-[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, (1SR,3RS)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, (1 RS,3SR)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, 3-[3-(2-pi razo 1-1 -il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-am¡no]-ciclohexanol, (1 SR,3RS)-1 -metil-3-{3-(2-pirazol-1 -il-piridin-4-M)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol y (1SR,3RS)-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol.
En las modalidades mencionadas en la presente, en donde se definen sólo ciertas variables, se intenta que las variables restantes sean como se definen en cualquiera de las modalidades en la presente. Por consiguiente, la invención se proporciona para la combinación de definiciones limitadas u opcionales de las variables.
Se intenta que los siguientes términos como se utilizan en la presente tengan los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referido puede ser insustituido, o sustituido en una, ó dos, ó tres posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente.
"Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, significa flúor, cloro, bromo o yodo. "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" y similares, como se utiliza en la presente, denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contenga de uno a tres, seis ó siete (o el número relevante) átomos de carbono, y el cual puede estar sustituido como se define.
"Arilo", como se utiliza en la presente, representa un sistema de anillo carbocíclico aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono. Puede ser monocíclico, bicíclico o trie ícl ico, y puede estar opcionalmente sustituido como se define. Los ejemplos de grupos arilo de 6 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, benceno-tri-ilo, indanilo, naftilo, naftileno, naftaleno-tri-ilo y antracenilo.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contenga cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consista en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual pueda ser saturado, parcialmente saturado o aromático (es decir, heteroarilo). Los ejemplos de los grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros incluyen, pero no se limitan a, furano, azetidina, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, piridinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidro-tiofeno, tetrahidro-tiopirano, tetrahidro-pirano, 1,4-dioxano, 1 ,4-oxatiano, indazol, quinolina, indol, tiazol, tiofeno, isoquinolina, benzo-tiofeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzo-furano, dihidro-benzo-furano, benzodioxol, bencimidazol o tetrahidro-naftiridina. "Heterociclilo" o "heterocíclico" también incluye grupos heterocíclicos puenteados tales como 3-hidroxi-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-ilo y sistemas de anillo fusionados. El grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros puede estar insustituido o sustituido.
"Heterociclilo" incluye heteroarilo, y hetero-cicloalquilo grupos. "Heteroarilo" es un anillo aromático sistema que contiene de 5 a 15 átomos del anillo, uno o más de los cuales son heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S. De preferencia hay uno o dos heteroátomos. Heteroarilo (arilo heterocíclico) representa, por ejemplo: piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo-tienilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o insustituido.
"Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono" denota un anillo carbocíclico completamente saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclo-octilo. Diferente número de átomos de carbono se puede especificar, con la definición siendo enmendada de conformidad con lo anterior. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o insustituido.
"Cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono" denota un anillo carbocíclico parcialmente saturado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopentenilo o ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo o ciclononenilo, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptenilo o biciclo- octen ilo. E l anillo o sistema de an illo puede contener más de u n doble enlace de carbono-carbono . Se puede especificar un nú mero diferente de átomos de carbono, enmendándose la definición de conformidad con lo anterior. El grupo cicloalqueni lo puede estar sustituido o insustituido.
"Halo-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono" , como se util iza en la presente, denota alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno , dos o tres átomos de halógeno. Diferente número de átomos de carbono se puede especificar, con la defi nición siendo enmendada de conformidad con lo anterior.
"Alquil-amino de 1 a 7 átomos de carbono" , como se utilizan en la presente, denotan un amino sustituido por uno o dos g rupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes . Diferente número de átomos de carbono se puede especificar, con la defi nición siendo en mendada de conformidad con lo anterior.
"Alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que contien e 1 a 7 átomos de carbono. Diferente nú mero de átomos de carbono se puede especificar, con la defin ición siendo enmendada de conformidad con lo anterior.
A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones qu e si guen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se deberá entender que implica la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico y ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloro-acético, ácido hipúrico, hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotínico, ácido difenil-acético o ácido trifenil-acético, hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2- carboxílico, y ácidos sulfonicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ( + )-ácido canfor-10-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico o ácido p-toluen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son en términos generales los hidratos.
Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina, 4-(2-hidroxi-etil)-morfolina,1 - (2-hidroxi-etil)-pirrolidina, N-metil-glutamina, piperazina, trietanol-amina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también pueden existir como zwiteriones con el centro de amonio cuaternario.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre se pueden convertir hasta la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción y se pueden purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos.
Algunos compuestos de la invención contienen cuando menos un átomo de carbono asimétrico y, por consiguiente, existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas. En los casos en donde existen centros asimétricos adicionales, la presente invención también abarca tanto los isómeros ópticamente activos individuales así como las mezclas, por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas de los mismos.
La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver unas de otras mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas. Debido a que los compuestos de la invención se pretenden para utilizarse en composiciones farmacéuticas, será fácilmente entendido que cada uno se proporciona de preferencia en una forma sustancialmente pura, por ejemplo cuando menos el 60 por ciento pura, de una manera más adecuada cuando menos el 75 por ciento pura, y de preferencia cuando menos el 85 por ciento, en especial cuando menos el 98 por ciento pura (los porcentajes son sobre una base de peso por peso). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para la preparación de las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener cuando menos el 1 por ciento, de una manera más adecuada cuando menos el 5 por ciento, y de preferencia del 10 al 59 por ciento de un compuesto de la invención.
La invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, 2H y 3H, carbono, por ejemplo, 11C, 13C y 14C, cloro, por ejemplo, 36CI, flúor, por ejemplo, 18F, yodo, por ejemplo, 123l y 125l, nitrógeno, por ejemplo, 13N y 15N, oxígeno, por ejemplo, 1sO, 170 y 180, y azufre, por ejemplo, 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I, por ejemplo aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio (3H) y carbono- 1 4 (1 4C) son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabi lidad metabólica, por ejemplo un au mento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y, por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias . La sustitución con isótopos emisores de positrones , tales como 1 1 C , 1 8F, 1 50 , y 13N puede ser útil en los estudios de tomog raf ía de emisión de positrones (PET) para exami nar la ocupación del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I se pueden preparar en térm inos generales mediante técnicas convencio nales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos acompañantes , uti lizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en l ugar del reactivo no marcado anteriormente util izado .
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquél los en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo , D20 , d6-acetona o d6-DMSO.
S íntesis Los compuestos de la i nvención se pueden sintetizar mediante la ruta sintética general más adelante, los ejemplos específicos de los cuales se describen con mayor detalle en los Ejem plos.
Esquema 1 El esquema general anterior se puede utilizar para preparar los compuestos de la fórmula I , en donde R3 y R4 son ambos H . en el esquema 1 , L1 , L2 y L3 son todos grupos salientes apropiados , tales como , por ejemplo, grupos halógeno . Adicionalmente, la persona experta apreciará que los reactivos alternativos a R1 H y R2H se pueden uti l izar, por ejemplo con grupos salientes diferentes o utilizando una forma de sal del reactivo. Los compuestos deseados específicos se pueden preparar seleccionando los material es de partida , reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Los materiales de partida y reactivos en el esquema anterior son todos ellos comercialmente dispon ibles o se puede preparar siguiendo los precedentes en la l iteratu ra.
El esquema anterior muestra la síntesis de los compuestos de la fórmula I en donde R3 y R4 son ambos H . Sin embargo , la pe rsona experta apreciará q ue los compuestos de la fórmula I en donde R3 y R4 son diferentes de H , se puede sintetizar utilizando rutas sintéticas análogas mediante el uso de material de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Los compuestos de la fórm ula I en donde X es N se puede sintetizar mediante el uso del material de partida de pi ridinilo apropiado y los compuestos de la fórm ula 1 en donde X es C R4 se puede sintetizar uti lizando rutas si ntéticas análogas mediante el uso del reactivo de fenilo apropiado en lugar de el reactivo de pi ridinilo .
La persona experta ap reciará que el orden de los dos últimos pasos puede ser reversible. Es decir, L1 puede se r reemplazado con R2 antes de que L sea reemplazado con R1 .
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, em pleando las reacciones y técn icas descritas en detalle en los Ejemplos o modificaciones de los m ismos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que la fu ncionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requeri rá de un j uicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención.
Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en el esquema de Reacción anterior puede estar presente en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados en donde se requieran, como será entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente se puedan elaborar en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia. También se pueden agregar sustituyentes en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear las manipulaciones de grupos funcionales comúnmente empleadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos y amidas; alquilación, acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica son March's Organic Química, 5a. Edición, Wiley y Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo, es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser removido sin la remoción de otros grupos protectores en la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un informe con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley e Hijos (1999).
Como un aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal o de solvato.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso de preparación de un compuesto de la fórmula I el cual comprende el paso de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde X y R1 son como se definen en cualquier parte anteriormente, y L1 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, con un compuesto R2A2 en donde R2 es como se define en cualquier parte anteriormente, y A2 es un grupo reactivo adecuado, tal como, por ejemplo H, un ácido borónico o anhídrido borónico; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III: en donde X y R2 son como se definen en cualquier parte anteriormente, y L2 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo un átomo de halógeno, con un compuesto que tiene la fórmula R A1, en donde R1 es como se define en cualquier parte anteriormente, y A1 es un grupo reactivo adecuado, tal como, por ejemplo H, un ácido borónico o anhídrido borónico.
En el proceso anterior, el término "grupo reactivo" pretende cubrir todos los grupos que sean capaces de conferir a R1 o R2 la reactividad apropiada con objeto de que R1 o R2 desplace a L2 o L1 como sea apropiado. Estos grupos reactivos incluyen, por ejemplo, borónico ácidos y anhídridos borónicos en el caso de reacción cruzada de acoplamiento de paladio catalizado y átomos de hidrógeno, en donde el reactivo se desprotona antes o durante la reacción para formar un grupo de carga negativa.
Los agentes de la invención actúan como inhibidores ("ALK")-5 de cinasa tipo activina. Cuando menos muchos de estos compuestos también actúan como inhibidores ALK-4 además.
El TGF-ß? es el miembro prototípico de una familia de citoquinas, incluyendo los TGF- s, activinas, inhibinas, proteínas morfogenéticas óseas y sustancias inhibidoras de Mullerian, que señalizan a través de una familia de receptores de cinasa de serina/treonina transmembrana. Estos receptores se pueden dividir en dos clases, los receptores de cinasa tipo I o tipo activina (ALK), y los receptores tipo II. Los receptores ALK se distinguen de los receptores tipo II en que los receptores ALK (a) carecen de la cola intracelular rica en serina/treonina, (b) poseen dominios de cinasa de serina/treonina que son muy homólogos entre los receptores tipo I, y (c) comparten un motivo de secuencia común llamado el dominio GS, que consiste en una región rica en residuos de glicina y serina. El dominio GS está en el extremo amino-terminal del dominio de cinasa intracelular, y es crítico para la activación mediante el receptor tipo II. Varios estudios han demostrado que la señalización de TGF-B requiere tanto de ALK como de los receptores tipo II. De una manera específica, el receptor tipo II fosforila al dominio GS del receptor tipo I para TGF-ß, ALK5, en la presencia de TGF-ß. ALK5, a su vez, fosforila las proteínas citoplásmicas smad2 y smad3 en dos serinas terminales de carboxilo. Las proteínas smad fosforiladas se translocalizan en el núcleo y activan los genes que contribuyen a la producción de matriz extracelular. Por consiguiente, los compuestos preferidos de esta invención son selectivos en que inhiben el receptor tipo I.
Las activinas transducen las señales de una manera similar al TGF-ß. Las activinas enlazadas con la cinasa de serina/treonina, el receptor de activina tipo II (ActRIIB), y el receptor tipo II activado híper-fosforilan los residuos de serina/treonina en la región GS de la ALK4. La ALK4 activada, a su vez, fosforila Smad2 y Smad3. La formación consecuente de un complejo hetero-Smad con Smad4, da como resultado la regulación de la transcripción genética inducida por activina.
La activación del eje TGD-ß? y la expansión de la matriz extracelular son contribuyentes oportunos y persistentes para el desarrollo y progreso de la enfermedad renal crónica y la enfermedad vascular. Border W. A., y colaboradores, N. Engl. J. Meó., 1994; 331(19), 1286-92. Además, TGF-ß? tiene una función en la formación de fibronectina y del inhibidor del activador de plasminógeno-1 , los componentes de los depósitos escleróticos, a través de la acción de la fosforilación de smad3 mediante la ALK5 receptora de TGF-ß?. Zhang Y., y colaboradores, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., y colaboradores, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9.
La fibrosis progresiva en el riñon y en el sistema cardiovascular es una causa importante de sufrimiento y muerte, y un contribuyente importante para el costo del cuidado de la salud. TGF-ß1 se ha implicado en muchos trastornos fibróticos renales. Border W. A., y colaboradores, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92. TGF-ß? se eleva en la glomerulonefritis aguda y crónica, Yoshioka K., y colaboradores, Lab. Invest., 1993; 68(2), 154-63; en la nefropatía diabética, Yamamoto, T., y colaboradores, 1993, PNAS 90, 1814-1818; en rechazo de aloinjerto, nefropatía por VIH, y nefropatía inducida por angiotensina, Border W. A., y colaboradores, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. En estas enfermedades, los niveles de expresión de TGF-ß? coinciden con la producción de matriz extracelular. Tres líneas de evidencia sugieren una relación causal entre TGF-ß? y la producción de matriz. Primero, se puede inducir a los glomérulos normales, a las células mesangiales, y las células no renales para producir proteína de matriz extracelular e inhibir la actividad de proteasa mediante el TGF-ß? exógeno ¡n vitro. Segundo, la neutralización de los anticuerpos contra TGF-ß? puede prevenir la acumulación de matriz extracelular en ratas nefríticas.
Tercero, los ratones transgénicos o la transfección in vivo del gen TGF-ß? en ríñones de ratas normales, dan como resultado el rápido desarrollo de glomeruloesclerosis. Kopp J. B., y colaboradores, Lab. Invest., 1996; 74(6), 991 1003. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de TGF-ß? se indica como una intervención terapéutica en la enfermedad renal crónica.
TGF-ß? y sus receptores se incrementan en los vasos sanguíneos lesionados, y se indican en la formación de neoíntima en seguida de la angioplastía de globo, Saltis J., y colaboradores, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200. En adición, TGF-ß 1 es un potente estimulante de la migración de células de músculo liso ("SMC") in vitro, y la migración de células de músculo liso en la pared arterial es un factor contribuyente en la patogénesis de ateroesclerosis y restenosis. Más aún, en un análisis multivariado de los productos celulares endoteliales contra el colesterol total, la ALK5 receptora de TGF-ß se correlacionó con el colesterol total P < 0.001) Blann A. D., y colaboradores, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6. Adicionalmente, las células de músculo liso derivadas a partir de lesiones ateroescleroticas humanas tienen una mayor proporción de ALKS/TGF-ß tipo II. Debido a que TGF-ß? se sobre-expresa en las lesiones vasculares fibroproliferativas, se permitiría que las células variantes del receptor-I crecieran en una forma lenta, pero incontrolada, mientras que habría sobreproducción de componentes de matriz extracelular, McCaffrey T. A., y colaboradores, Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75. TGF-ß? se inmunolocalizó en los macrófagos no espumosos en las lesiones ateroescleróticas, en donde se presenta la síntesis de matriz activa, sugiriendo que los macrófagos no espumosos pueden participar en la modulación de la expresión genética de matriz en la remodelación ateroesclerótica por medio del mecanismo dependiente de TGF-ß. Por consiguiente, también se indica la inhibición de la acción de TGF-ß? sobre ALK5 en la ateroesclerosis y la restenosis.
La fibrosis del hígado es el resultado de una respuesta de sanado de herida desequilibrada a la lesión hepática crónica desencadenada por un número de agentes, tales como los virus de hepatitis B y de hepatitis C, alcohol, o drogas, y las enfermedades autoinmunes. Finalmente, la fibrosis hepática podría conducir a una cirrosis amenazante de la vida y a cáncer de hígado (véase el artículo revisado por Gressner y colaboradores (2006) J. Cell. Mol. Med.2006, 10(1 ):76-99).
Se sabe que varias sendas de señalización celular se alteran después de la lesión hepática crónica. La señalización de TGF , sus receptores, y las proteínas de señalización Smad asociadas, están bien documentados como presentes en los tipos de células involucrados en la fibrogénesis. Se ha encontrado que los niveles circulantes de TGF son elevados en un número de modelos animales de enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis hepática. Los ratones transgénicos con sobre-expresión de TGFP desarrollan fibrosis en múltiples órganos, incluyendo hígado, riñon, pulmones, y corazón. Se puede ver que está involucrada una señalización de TGFp elevada en todos los tipos de enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis hepática. Esta noción se ha validado adicionalmente en varios estudios utilizando inhibidores de TGFp en modelos de fibrosis. TGFp media su señal mediante el enlace con dos receptores de cinasa de serina/treonina, ?T?ß??? y ALK5. La expresión de un TGF RII negativo dominante mostró efectos benéficos en un modelo de rata de fibrosis hepática inducida por dimetil-nitrosamina (véase Qi y colaboradores (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. 96: 2345-9 y Nakamura y colaboradores (2000) Hepatology 32:247-55). La inhibición de la expresión de TGF utilizando un planteamiento anti-sentido, también redujo la fibrosis hepática inducida por ligamiento de los conductos biliares (véase Arias y colaboradores (2003) BMC Gastroenterol. 3:29). Recientemente, un inhibidor de molécula pequeña de ALK5, GW6604, cuando se dio terapéuticamente a la rata, tuvo un efecto significativo en el tratamiento de la fibrosis hepática inducida por dimetil-nitrosamina. Es muy notorio que el GW6604 previno el 40 por ciento del índice de mortalidad, e inhibió el depósito de matriz extracelular por el 60 por ciento, una medición clave para la fibrosis. Es importante que no se observaron efectos secundarios obvios durante el tratamiento de tres semanas con GW6604 (véase De Gouville y colaboradores (2005) Br. J. Pharmacol. 145:166-77). Tomados juntos, estos estudios sugieren que la inhibición de la señalización de TGF podría ser un tratamiento efectivo para las enfermedades fibróticas del hígado.
TGF-ß? también se indica en la reparación de heridas. Se han utilizado anticuerpos neutralizantes para TGF-ß? en un número de modelos para ilustrar que la inhibición de la señalización TGF-ß? es benéfica para restablecer la función después de la lesión, limitando la formación de cicatrización excesiva durante el proceso de sanado. Por ejemplo, la neutralización de los anticuerpos para TGF-ß? y TGF^2 redujo la formación de cicatrización y mejoró la citoarquitectura de la neodermis mediante la reducción del número de monocitos y macrófagos, así como mediante la disminución del depósito dérmico de fibronectina y colágeno en las ratas, Shan M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002. Más aún, los anticuerpos de TGF-ß también mejoran el sanado de las heridas de córnea en conejos, Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998,17, 736-747, y aceleran el sanado de las heridas de las úlceras gástricas en la rata, Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175. Estos datos sugieren fuertemente que la limitación de la actividad de TGF-ß sería benéfica en muchos tejidos, y sugieren que cualquier enfermedad con elevación crónica de TGF-ß se beneficiaría mediante la inhibición de las sendas de señalización de smad2 y smad3.
TGF-ß también está implicado en las adhesiones peritoneales, Sand G. M., y colaboradores, Wound Repair Regeneraron, noviembre-diciembre de 1999, 7(6), 504-510. Por consiguiente, los inhibidores de ALK5 serían benéficos para prevenir las adhesiones fibróticas peritoneales y sub-dérmicas en seguida de los procedimientos quirúrgicos.
TGF-ß también está implicado en el fotoenvejecimiento de la piel (véase Fisher G. J. Kang S. W. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan Y. S. Data S. Voorhees J. J., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11 ):1462-1470, noviembre de 2002, y Schwartz E. Sapadin A. N. ligman L. H. "Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levéis for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatológica! Research, 290(3):137-144, marzo de 1998).
La señalización de TGF-ß también está implicada en el desarrollo de trastornos pulmonares, en particular hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar (véase Morrell N. W, Yang X, Upton P. D, Jourdan K. B, Morgan N, Sheares K. K, Trembath R. C, Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1 ) and bone morphogenetic proteins. Circulation. 14 de agosto de 2001; 104(7): 790-5. Bhatt N, Baran C. P, Alien J, Magro C, Marsh C. B., Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis. Curr Opin Pharmacol., 28 de abril de 2006).
Los niveles de TGF-ß? aumentan en los modelos animales de hipertensión pulmonar (Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn R. H, Fineman J. R, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., julio de 2003; 285(1):L209-21). Otros estudios han sugerido que el TGF-ß? derivado de células endoteliales pulmonares puede estimular el crecimiento de las células de músculo liso vasculares pulmonares, que pueden ser subyacentes a la mejor muscularizacion observada en la vasculatura pulmonar de los individuos con hipertensión pulmonar (Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool C. D, Norbert V. F. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 14 de abril de 2006). Por consiguiente, la inhibición de la acción de TGF-ß? sobre ALK5 se indica como una intervención terapéutica en la hipertensión pulmonar.
Adicionalmente, también se ha implicado la señalización de TGF-ß mal regulada en el desarrollo de fibrosis pulmonar idiopática. La activación de ALK5 da como resultado la activación de Smad3, y la modulación corriente abajo de la expresión de los genes involucrados en el proceso fibrótico, tales como el inhibidor del activador de plasminógeno-1 , pro-colágeno 3A1, y factor de crecimiento de tejido conectivo. Se ha demostrado que los niveles de TGF-ß? y sus mediadores pro-fibróticos corriente abajo aumentan en el lavado broncoalveolar tomado de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-lll-peptide and transforming growth factor-beta levéis of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med., febrero de 1997; 181 (2):285-95), y en modelos animales de fibrosis pulmonar idiopática (Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small protéoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest., agosto de 1993; 92(2):632-7).
La sobre-expresión transitoria del TGF-ß? activo en pulmones de murino, utilizando transferencia genética mediada por un vector adenoviral, dio como resultado una fibrosis pulmonar progresiva en ratones de tipo silvestre, mientras que no se vio fibrosis alguna en los pulmones de los ratones con eliminación de Smad3 hasta 28 días después del estímulo con TGF-ß? (Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold Ll. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res., abril-mayo de 2002;28(3):233-50). Por consiguiente, también se indica la inhibición de la activación de ALK5 mediante TGF-ß? para fibrosis pulmonar.
TGF-ß? también puede estar implicado en tumores, y por consiguiente, los agentes de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, incluyendo cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer gástrico, angiogénesis, metástasis, tumores, por ejemplo en el tratamiento y/o la prevención de progreso de tumor.
La señalización de activina y la sobre-expresión de activina están vinculadas a los trastornos patológicos que involucran acumulación de matriz extracelular y fibrosis (por ejemplo, Matsuse, T. y colaboradores, Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441-448 (1994); Matsuse, T. y colaboradores, Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996) ; De Bleser y colaboradores, Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J. E., y colaboradores, J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997) ; Sugiyama, M. y colaboradores, Gastroenterology 114:550-558 (1998); Munz, B. y colaboradores, EMBO J. 18:5205-5215 (1999)), respuestas inflamatorias (por ejemplo, Rosendahl, A. y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001), caquexia o desecho (Matzuk7 M. M. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 91:8817-8821 (1994); Coerver, K. A. y colaboradores, Mol. Endocrinol. 10:531-543 (1996); Cipriano, S. C. y colaboradores, Endocrinology 141:2319-2327 (2000)), con las enfermedades o respuestas patológicas en el sistema nervioso central (por ejemplo, Logan, A. y colaboradores, Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999); Logan, A. y colaboradores, Exp. Neurol. 159:504-510 (1999); asliah, E. y colaboradores, Neurochem. Int. 39:393-400 (2001); De Groot, C. J. A. y colaboradores, J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999); John, G.' R. y colaboradores, Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)), y con la hipertensión (por ejemplo, Dahly, A. J. y colaboradores, Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283:R757-767 (2002)). Los estudios han demostrado que TGF-ß y la activina pueden actuar sinérgicamente para inducir la producción de matriz extracelular (por ejemplo, Sugiyama, . y colaboradores, Gastroenterology 114; 550-558 (1998)).
Por consiguiente, sigue que la inhibición de la fosforilación por ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3 mediante los agentes de la invención, puede ser útil para tratar y prevenir trastornos que involucren estas sendas de señalización.
La señalización de activina también está implicada en el desarrollo de trastornos pulmonares, en particular hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar. Por ejemplo, la expresión de activina A en muestras pulmonares de pacientes con fibrosis pulmonar intersticial demostró una fuerte expresión de activina A sobre el epitelio metaplásico, las células de músculo liso hiperplásicas, las células descamadas, y los macrófagos alveolares. Las arterias pulmonares de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria o secundaria mostraron abundante activina A inmuno-reactiva en las células de músculo liso. Estos hallazgos sugieren una función potencial para este factor de crecimiento, activina A, en la patogénesis de la remodelación del tejido pulmonar asociada con la fibrosis pulmonar intersticial y la hipertensión pulmonar (Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y. Expression of immunoreactive activin A protein in remodelling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis. Am. J. Pathol., marzo de 1996; 148(3):707-13). Un aumento en los fibroblastos y en el tejido conectivo asociado, es una característica de fibrosis pulmonar y de hipertensión pulmonar. Se ha demostrado que la activina A modula la actividad de los fibroblastos pulmonares humanos (HFL1), en particular con respecto a la proliferación y su diferenciación en miofibroblastos, y por lo tanto, la activina A tiene efectos potenciales sobre la proliferación de los fibroblastos pulmonares y su diferenciación hasta miofibroblastos, y puede contribuir a la remodelación estructural que se observa en la fibrosis e hipertensión pulmonar (Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T, Fukuchi Y, Ouchi Y. Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts. Biochem. Biophys. fíes. Commun., 12 de noviembre de 1996; 228(2):391 -6). La inducción de fibrosis pulmonar mediada por el estímulo con bleomicina en las ratas, da como resultado el aumento de la expresión de activina A en los macrofagos infiltrados en el pulmón, y se detectó en los fibroblastos acumulados en el área fibrótica. La administración de folistatina, un antagonista de la señalización de activina, a las ratas tratadas con bleomicina, redujo de una manera significativa el número de macrofagos y neutrófilos en el lavado broncoalveolar, y redujo el contenido de proteína. La folistatina redujo notoriamente el número de células infiltrantes, disminuyó la destrucción de la arquitectura pulmonar, y atenuó la fibrosis pulmonar (Aoki F, Kurabayashi M, Hasegawa Y, Kojima I. Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin. Am. J. fíespir. Crit. Care Med., 15 de septiembre de 2005; 172(6):713-20).
Por consiguiente, la inhibición de la señalización de activina mediante la inhibición de ALK4 también puede ser benéfica para el tratamiento de fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar.
Se ha demostrado recientemente que la reducción en la señalización de TGFP, a través de su efector Smad3, mejora las propiedades mecánicas y la concentración mineral de la matriz ósea, así como la masa ósea, haciendo posible que el hueso resista mejor las fracturas. Estos resultados sugieren que la reducción de la señalización de TGF se podría considerar como un objetivo terapéutico para tratar trastornos óseos (Balooch G, y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA., 27 de diciembre de 2005; 102(52): 18813-8). Por consiguiente, la inhibición de la activación de ALK5 mediante TGF-ß?, también se indica para aumentar la densidad mineral, resistencia, y contenido de hueso, y se puede utilizar para tratar una amplia variedad de condiciones, incluyendo, por ejemplo, osteopenia, osteoporosis, fracturas y otros trastornos en donde la densidad mineral baja sea una marca de la enfermedad.
Teniendo consideración de su inhibición de los receptores ALK5 y/o ALK4, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por los receptores ALK5 y/o ALK4. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de agentes de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición mediada por la inhibición de ALK5 o por la inhibición de ALK4.
Las enfermedades o condiciones mediadas por la inhibición de ALK5 o por la inhibición de ALK4 incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefritis por lupus, nefropatía inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal resultante de complicaciones de exposición a fármacos, nefropatía asociada con VIH, necropatía de trasplante, fibrosis hepática debida a todas las etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del árbol biliar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar debida a agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardíaca posterior a infarto, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis, estenosis vascular, restenosis, ateroesclerosis, cicatrización ocular, cicatrización córnea, vítreo-retinopatía proliferativa, cicatrización excesiva o hipertrófica o formación queloide en la dermis que se presenta durante el sanado de heridas, resultante, de trauma o de heridas quirúrgicas, adhesión peritoneal y sub-dérmica, esclerodermia, fibroesclerosis, esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis, polimiositis, artritis, úlceras, función neurológica deteriorada, disfunción eréctil masculina, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, fibrosis inducida por radiación, trombosis, y condiciones óseas tales como osteopenia y osteoporosis, que están asociadas con un mayor consumo o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de formación ósea y fijación de calcio en el hueso.
Las enfermedades o condiciones mediadas por la inhibición de ALK5 incluyen en particular enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, sanado de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad del riñón, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, úlceras (incluyendo úlceras diabéticas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, y úlceras duodenales), trastornos oculares, heridas de córnea, nefropatía diabética, función neurológica deteriorada, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, adhesión peritoneal y sub-dérmica, cualquier enfermedad en donde la fibrosis sea un componente mayor, incluyendo, pero no limitándose a, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, y fibrosis hepática, por ejemplo, virus de hepatitis B (HBV), virus de hepatitis C (HCV), hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, restenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización, y fotoenvejecimiento de la piel.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico), como asma extrínseco (alérgico). Se debe entender que el tratamiento de asma también abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante p reocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos i ncipientes o en fase temprana. ( Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante") . La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una f recuencia o severidad reducida del ataque si ntomático , por ejemplo del ataq ue asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar o mejor h íper-reactividad de las vías respi rato rias . Además se puede evidenciar por un requerim iento reducido de otra terapia si ntomática, es deci r, terapia para , o pretendida para, restringi r o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo, anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodi latadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino" . El "ahogamiento matutino" es un s índrome asmático reconocido , común a un porcentaje sustancial de asmáticos , y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 y 6 a.m . , es decir, en un tiempo normalmente distante sustancial mente de cualqui er terapia de asma sintomática previamente admi nistrada.
Otras enfe rmedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incl uyen síndrome de insuficiencia respi ratoria de adultos/aguda (AR DS) , enfermedad obstructiva crónica pulmonar o de las vías respiratorias (COPD ó COAD), incluyendo bronquitis crónica, o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis.
De una manera preferible, la enfermedad o condición mediada por la inhibición de ALK5 o por la inhibición de ALK4 es hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, enfermedades musculares, cáncer, u osteoporosis.
La hipertensión pulmonar que se va a tratar de acuerdo con la invención incluye hipertensión pulmonar primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria (SPH); hipertensión pulmonar primaria familiar; hipertensión pulmonar primaria esporádica; hipertensión pulmonar pre-capilar; hipertensión arterial pulmonar (TPA); hipertensión de arteria pulmonar; hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA); arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar funcional clases I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada a, o secundaria para, disfunción de ventrículo izquierdo, enfermedad de válvula mitral, pericarditis constructiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis de mediastino, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, enfermedad vascular de colágeno, enfermedad cardíaca congénita, infección por el virus de VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, enfermedad cardíaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración trastornada en el sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a una alta altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, enfermedad drepanocítica, otro trastorno de coagulación, tromboémbolos crónicos, enfermedad de tejido conectivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis, o hemangiomatosis capilar pulmonar.
La hipertensión pulmonar que se va a tratar de acuerdo con la invención es más particularmente hipertensión pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratorio y/o hipoxemia, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración trastornada en el sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a alta altitud, enfermedad pulmonar neonatal, y displasia capilar alveolar, pero en especial enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La fibrosis pulmonar incluye fibrosis pulmonar idiopática en particular.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar enfermedades musculares, incluyendo atrofias musculares (por ejemplo, desuso), distrofias musculares (por ejemplo, Distrofia Muscular de Duchenne, Distrofia Muscular de Becker, Distrofia Muscular de la Cintura Escapulohumeral o Pélvica, Distrofia Facioescapulohumeral), sarcopenia y caquexia.
El tratamiento de las enfermedades musculares, tales como atrofias o distrofias musculares, es una necesidad médica en gran parte insatisfecha. Existen solamente unos cuantos compuestos aprobados para utilizarse en trastornos musculares seleccionados, principalmente en el área del desecho muscular inducido por cáncer y por VIH, o caquexia, y se utilizan unos cuantos más fármacos sin etiqueta para estas indicaciones. En adición, la mayoría de estos fármacos solamente resuelven la pérdida de peso, y no afectan específicamente al crecimiento y función muscular. Por consiguiente, existe una necesidad de terapias efectivas para tratar los deterioros funcionales asociados con enfermedades musculares relacionadas con caquexia (por ejemplo, en cáncer, VIH, y COPD), atrofia por desuso, sarcopenia, y distrofia.
La miostatina, un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante ß (TGF ), es un regulador negativo clave de la masa muscular esquelética. En el ganado de doble músculo, y en el cuerpo humano con hipertrofia del músculo esquelético, se detectaron diferentes mutaciones en el gen de miostatina (McPherron y colaboradores (1997) Nature 387:83-90; Schuelke y colaboradores (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688). Se confirmó la importante función de la miostatina para el crecimiento y los trastornos del músculo esquelético en una amplia variedad de estudios in vivo e in vitro. Por ejemplo, la sobre-expresión específica del músculo de la miostatina en ratones provoca pérdida de masa muscular (Reisz-Porszasz y colaboradores (2003) AJP- Endo. 285:876-888), mientras que los ratones sin miostatina tienen una mayor masa muscular esquelética y grasa corporal reducida (Lin y colaboradores (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm.291:701-706). De conformidad con lo anterior, la administración sistémica de miostatina induce caquexia (Zimmers y colaboradores (2002) Science 296:1486-1488), mientras que la inhibición de miostatina, por ejemplo, mediante el anticuerpo neutralizante de miostatina JA16, aumenta la masa y fuerza muscular en los ratones mdx de tipo silvestre y distróficos (Bogdanovich y colaboradores (2002) Nature 420:418-421.2002; Wagner y colaboradores, (2002) Ann. Neurol. 52:832-836; Wolfman y colaboradores (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846). En adición, se han observado niveles de miostatina elevados en las atrofias musculares tanto experimentales como clínicas, tales como en pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), cáncer, o cirrosis hepática, así como en sarcopenia en la vejez y bajo tratamiento con glucocorticoides ( a y colaboradores (2003) Am. J. Physiol. Endocrino!. Metab. 285:E363-371 ; Gonzales-Cadavid y colaboradores (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. 95:14938-14943; véase también Reisz-Porszasz y colaboradores (2003) AJP-Endo. 285:876-888 y Jespersen y colaboradores (2006) Scand. J. Meó. Sci. Sports. 16:74-82). Estos hallazgos muestran el alto potencial de los inhibidores de miostatina como tratamientos para las atrofias y distrofias musculares.
El modo de acción de la miostatina todavía está bajo investigación. Está relativamente bien establecido que la miostatina señaliza a través de Smad2/3 (Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20:61-86). Más aún, se ha demostrado que la miostatina madura actúa mediante el receptor de activina tipo II y los receptores de cinasa tipo activina (ALK) en los adipocitos (Rebbarpragada y colaboradores (2003) Mol. Cell. Biol.23:7230-7242). Sin embargo, no se describen los descubrimientos respectivos en las células de músculo esquelético. Se cree que la miostatina inhibe la diferenciación y provoca atrofia por medio de la señalización de ALK. Más aún, la inhibición de la señalización de ALK promueve la diferenciación de skMC y provoca hipertrofia de skMC.
La osteoporosis es un trastornos esquelético sistémico caracterizado por una baja masa ósea y un deterioro microarquitectónico del tejido óseo, con un aumento consecuente en la fragilidad ósea y en la susceptibilidad a las fracturas. El síndrome osteoporótico es de múltiples facetas, abarcando los trastornos primarios, tales como la osteoporosis post-menopáusica o relacionada con la edad, y las condiciones secundarias que acompañan a los estados de enfermedad o los medicamentos. Las propiedades mecán icas y la composición de la matriz ósea, j unto con la masa ósea y la arquitectura del hueso , son determinantes críticos de la capacidad de un hueso para resistir a las fracturas.
Por consiguiente, en u n aspecto adicional , la invención incluye u n agente de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico.
En todavía un aspecto adicional , la i nvención incl uye un método para prevenir o tratar las condiciones óseas que esté n asociadas con un mayor consumo o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación de h ueso y la fijación de calcio en el hueso, en donde se administra una cantidad efectiva de un agente de la invención , o u n éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o u na sal de adición de ácido del mismo , a u n paciente que necesite dicho tratam iento.
En un aspecto todavía adicional , la invención incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar condiciones óseas que estén asociadas con un mayor consumo o resorción de calcio , o en donde sea deseable el estímulo de la formación de hueso y la fijación de calcio en el hu eso, la cual comprende un agente de la invención , o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del m ismo, mezclado con un excipiente, diluyente , o veh ículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto todavía adicional , la i nvención incluye el uso de un agente de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de u na condición ósea.
Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente en términos generales tienen valores IC50 debajo de 10 µ?, típicamente debajo de 1 µ?. Por ejemplo, los siguientes ejemplos tienen los valores IC50 declarados.
La actividad de cinasa de ALK5 se evalúa midiendo la incorporación de fosfato radiomarcado [33P] en el sustrato genérico, caseína. El dominio de cinasa de la ALK5 humana (aminoácidos 200-503) se fusiona con una marca de histidina N-terminal. La actividad de cinasa de ALK5 se hace constitutiva por medio de una mutación puntual en el aminoácido 204 (modificación de treonina hasta aspartato, AL 5 T204D), y la construcción de cinasa se diseña para expresarse a partir de una construcción de expresión de baculovirus en células de insectos. La proteína ALK5 T204D marcada con histidina recombinantemente expresada, purificada, se disuelve a 5.4 miligramos/mililitro en Tris-HCI 50 mM, pH de 8.0, NaCI 150 mM, DTT 5 mM. La ALK5 T204D se disuelve hasta 2.5 microgramos/mililitro en regulador de ensayo (regulador de ensayo: Tris-HCI 20 mM, pH de 7.4, MgCI2 10 mM, MnCI22 mM), en el día del uso.
Los compuestos de prueba y los compuestos de referencia se disuelven en el regulador de ensayo sin DTT, conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (volumen/volumen). Las soluciones de suministro de los compuestos de prueba y de referencia se diluyen en regulador de ensayo con DTT (1.25 mM) conteniendo sulfóxido de dimetilo al 4.5 por ciento (volumen/volumen). Se agregan 10 mililitros del compuesto de prueba o de referencia a los pozos apropiados de una placa de fondo en U de 96 pozos. La actividad enzimática total se determina midiendo la actividad de ALK5 T204D en ausencia de los compuestos inhibidores de cinasa ALK5 de referencia. El enlace no específico (NSB) se determina midiendo la actividad de ALK5 T204D en la presencia de los compuestos de referencia inhibidores de cinasa ALK5. Se agregan 10 microlitros de solución de suministro de caseína desfosforilada (la caseína desfosforilada se disuelve en ddH20 a 20 miligramos/mililitro) por pozo (concentración de ensayo final de 200 microgramos/pozo). Se agregan 20 microlitros de ALK5 T204D (solución de 2.5 microgramos/mililitro) por pozo (concentración de ensayo final de 50 nanogramos/pozo). Las placas se dejan incubándose a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Se agregan 10 microlitros de mezcla de ATP al pozo para iniciar la reacción ([33P]ATP 0.66 nM/ATP no marcado 1 µ?/concentración de ensayo final del pozo). La mezcla de ATP se prepara como sigue: El ATP no marcado (3 mM) se disuelve en ddH20, y se ajusta el pH a 7.4. La concentración de suministro de [33P]ATP es de 10 Ci/microlitro. Se agrega el volumen de [33P]ATP apropiado a la solución de ATP no marcado, de tal manera que la concentración del ensayo final por pozo es de 0.1 [iCi. En seguida de la adición de la mezcla de ATP, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción de cinasa se termina mediante la adición de 50 microlitros de Regulador de Paro (Tris-HCI 20 mM, pH de 7.4, EDTA 10 mM).
Se transfieren 75 microlitros/pozo de la placa de reacción a una placa Multiscreen-IP (las placas Multiscreen IP se preparan agregando 50 microlitros de etanol al 70 por ciento (volumen/volumen) por pozo, y se incuban durante 5 minutos a temperatura ambiente. El etanol se remueve mediante aspiración mediante una unidad de múltiple de vacío Multiscreen HTS (Millipore, Cat. No. MSVMHT500). Las placas se lavan dos veces agregando 200 microlitros/pozo de ddH20). Las placas Multiscreen IP se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos para permitir el enlace de la caseína a la placa. Las placas Multiscreen IP se lavan tres veces agregando 200 microlitros/pozo de solución de ácido fosfórico 100 mM, y se remueve cuidadosamente el empaque de la parte posterior de las placas Multiscreen IP, y las placas se secan en el horno durante 30 minutos. Las placas Multiscreen IP se vuelven a sellar, y se agregan 50 microlitros de MicroscintMR20, y luego las placas se sellan en la parte superior y se detecta y se cuantifica la caseína radiomarcada en un lector de placas TopCountMR utilizando el protocolo de centelleo de 33P.
Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, bronco-dilatadoras, anti-histamínicas, descongestionantes, o antitusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con una o más sustancias de fármaco diferentes en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de las otras sustancias de fármaco.
Los fármacos anti-inflamatorios incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esferoides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 [Novartis] (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas de receptores glucocorticoides no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 y WO 05/05452; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, y aquéllos descritos en las Patentes Números US 545Í700 y WO 04/108720; antagonistas de LTD4, tales como montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, RO 24-5913 y L-648051; agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® -AstraZeneca); inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345 así como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/18796 y WO 03/39544. Agonistas de A2a, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; y antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/42298 y WO 03/042214.
Los fármacos broncodilatadores incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2. Los agonistas del adrenoceptor beta-2 adecuados incluyen albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, GSK159797, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, o de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/087142. Otros agonistas del adrenoceptor beta-2 adecuados adicionales incluyen los compuestos tales como los descritos en, y también los compuestos de, las Patentes Números EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471 , WO 06/74897 ó WO 06/8173.
Los fármacos broncodilatadores también incluyen otros agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, glicopirrolato, CHF 4226 (Chiesi) y SVT-40776, pero también los descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 y WO 06/48225.
Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos dobles, tales como los descritos en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 y WO 06/23475.
Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, levocetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, dimetindeno, ebastina, epinastina, levocabastina, mizolastina, y tefenadina, así como los que se dan a conocer en las Patentes Números WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, los agentes de la invención se pueden emplear como adjuntos o adyuvantes para otra terapia, por ejemplo, una terapia que utilice un inhibidor de la resorción ósea, por ejemplo, como en la terapia de osteoporosis, en particular una terapia que emplee calcio, una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, de anguila, o humana, una hormona esteroidea, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno parcial o una combinación de estrógeno-gestágeno, un SERM (Modulador Selectivo de los Receptores de Estrógeno), por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial A), vitamina D o un análogo de la misma, o PTH, un fragmento de PTH, o un derivado de PTH, por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ó PTS 893.
De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, un agente de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención p roporciona u n agente de la invención , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo , como se describe anteriormente en la presente , para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respi ratorias.
Los agentes de la i nvención se pueden administrar por cualqu ier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de u na tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; tópicamente a la piel , por ejemplo en el tratamiento de soriasis; ¡ntranasal mente, po r ejem plo en el tratami ento de fiebre de heno ; o de preferencia mediante i nhalación , en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respi ratorias . En particular, los agentes de la i nvención se pueden sumi nistrar como una formulación inhalable para el tratamiento de la enfe rmedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
E n un aspecto adicional , la invención también propo rciona una composición farmacéutica, la cual comprende un agente de la invención en forma libre o en la forma dé una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo , opcional mente ju nto con u n diluyente o veh ícu lo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales, y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles de sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones de polvo seco.
Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composición en aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un frasco de aerosol provisto con una válvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 microlitros, por ejemplo de 25 a 50 microlitros de la composición, es decir, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Los frascos de aerosol adecuados y los procedimientos para contener dentro de ellos las composiciones en aerosol bajo presión, son bien conocidos por los expertos en la materia de la terapia de inhalación. Por ejemplo, se puede administrar una composición en aerosol a partir de una lata recubierta, por ejemplo, como se describe en la Patente Europea Número EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión acuosa, orgánica, o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, el cual puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 mililitros, comúnmente de 1 a 10 mililitros de la dispersión; o un nebulizador manual, algunas veces referido como un inhalador de niebla suave o de rocío suave, por ejemplo un dispositivo electrónicamente controlado, tal como un AERx (Aradigm, US) o Aerodose (Aerogen), o un dispositivo mecánico, tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), el cual permite tener volúmenes nebulizados mucho más pequeños, por ejemplo de 10 a 100 microlitros, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma de partículas finamente divididas, el dispositivo de inhalación, por ejemplo, puede ser un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para suministrar el polvo seco desde una cápsula o burbuja que contenga un polvo seco comprendiendo una unidad de dosificación de (A) y/o (B), o un dispositivo para inhalación de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 a 25 miligramos del polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (A) y/o (B) por accionamiento. La composición en polvo seco de preferencia contiene un diluyente o vehículo, tal como lactosa, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Los dispositivos para inhalación de polvo seco adecuados incluyen los dispositivos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3991761 (incluyendo el dispositivo AEROLIZERMR), en las Publicaciones Internacionales Números WO 05/113042, WO 97/20589 (incluyendo el dispositivo CERTIHALERMR), en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número WO 97/30743 (incluyendo el dispositivo TWISTHALERMR), y en la Publicación Internacional Número WO 05/37353 (incluyendo el dispositivo GYROHALERMR).
La invención también incluye (A) un agente de la invención en forma libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en una forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende este compuesto en una forma inhalable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este compuesto en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene este compuesto en una forma inhalable.
Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administrarse mediante inhalación son del orden de 0.0001 a 30 miligramos/kilogramo, típicamente de 0.01 a 10 miligramos por paciente, mientras que para la administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 miligramos/kilogramo.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula la: los cuales se muestran en la siguiente Tabla 1, y el método de preparación se describe posteriormente en la presente.
TABLA 1 390.4 376 376 389 390 25 61 10 15 20 Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizan util izando los métodos descritos en la presente, u otros métodos , que son conocidos en la materia.
Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades prefe ridas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Como las estructu ras qu ímicas dentro de esta memoria descriptiva sólo pueden representar una de las formas tautoméricas posibles, se debe entender que las modalidades preferidas abarca cualqu ier forma tautomérica de la estructura elaborada.
Se entiende q ue la invención no está limitada a las modalidades estipu ladas e n la presente para il ustración , sino que abarca todas las formas de las mismas que entren en el alcance de la divulgación anterior.
Condiciones Generales: Los espectros de masas se ejecutan en sistemas de LC MS utilizando ion ización por electroaspersión . Éstos son cualquiera de combinaciones de Agilent 1 100 H PLC/espectrómetro de masas Micromass Platform o Waters Acquity UPLC con Espectrómetro de Masas SQD. [M + H]+ se refieren a los pesos moleculares mono-isotópicos.
Abreviaturas: En la sección experimental se han empleado las siguientes abreviaturas: RT temperatura ambiente THF tetrahidrofurano MeOH metanol DC dicloro-metano EtOAc acetato de etilo EtOH etanol LCMS espectroscopia de masas cromatográfica de líquidos HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento IPA isopropanol BINAP 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 , 1 '-binaftilo SCX-2 es intercambio de cationes fuertes (por ejemplo, columnas de Isolute® SCX-2 a partir de Biotage) Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1.1 4-[3-(2-f uran-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-aminoj-ciclohexanol Paso 1 : 4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-am¡no]-ciclohexanol Una mezcla que comprende 5-bromo-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-H-imidazo-[4,5-b]-piridina (Intermediario A) (1 equivalente, 0.323 milimoles, 100 miligramos), BINAP (0.025 milimoles, 40 miligramos) y Pd2(dba)3 (0.0125 milimoles, 25 miligramos) se suspende en dioxano bajo una atmósfera inerte de N2 y se calienta a 85°C. En un matraz separado se disuelven 4-amino-ciclohexanol (2 equivalentes, 0.647 milimoles, 74 miligramos), y terbutóxido de sodio (2.5 equivalentes, 0.809 milimoles, 77 miligramos) en dioxano, y se calienta a 50°C, antes de agregarse a la mezcla de reacción. La mezcla combinada se calienta durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 98:2 de dicloro-metano : amoníaco en metanol, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; [M + H]+ 310.
Paso 2: 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol Al 4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol (1 equivalente, 100 miligramos, 0.29 milimoles), ácido 3-furil-borónico (1.05 equivalentes, 0.3 milimoles, 34 miligramos), Na2C03 (2 equivalentes, 0.58 milimoles, 62 miligramos) en EtOH (2 mililitros), y H20 (0.7 mililitros) bajo una atmósfera inerte de N2, se les agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0.1 equivalentes, 0.029 milimoles, 21 miligramos). La reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 80°C durante 2 horas. La mezcla se diluye con H20 (5 mililitros), y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04), y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con el 0 al 2.5 por ciento de metanol en EtOAc, para proporcionar el compuesto del título; [M + H]+ 375.
RMN (400 MHz, MeOD): 8.53 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.95 (1H, dd), 7.61-7.54 (2H, m), 6.96 (1H, s), 6.40 (1H, d), 3.78-3.67 (1H, m), 3.52-3.45 (1H, m), 2.12-2.05 (2H, m), 1.94-1.84 (2H, m), y 1.38-1.12 (4H, m) Los siguientes ejemplos, es decir: Ejemplo 1.2 (1 SR,2SR)-2-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, Ejemplo 1.3 {(1 SR,2SR)-2-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-M)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexil}-metanol, Ejemplo 1.4 (1 SR,2SR)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, Ejemplo 1.5 (1 SR,3RS)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, Ejemplo 1.6 (1 SR,3SR)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-i midazo-[4, 5- b]-pirid i n-5- i l-amino]-1 - metil-ciclohexanol, Ejemplo 1.8 (1 SR,3RS)-3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-pir¡din-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, Ejemplo 1.9 (1 SR,3SR)-3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, Ejemplo 1.10 (1 SR,3RS)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-ii-amino]-1 - metil-ciclohexanol, Ejemplo 1.14 3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-adamantan-1 -ol, Ejemplo 1.15 Ciclohexil-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il]-amina, y Ejemplo 1.16 (1 SR,3RS)-1 -metil-3-{3-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-M)-piridin-4-il]-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, se preparan a partir de la 5-bromo-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-H-imidazo-[4,5-b]-piridina (Intermediario A) de una manera análoga al Ejemplo 1.1, mediante el reemplazo del 4-amino-ciclohexanol con la amina apropiada en el Paso 1 y del ácido 3-furan-2-il-borónico con el ácido borónico apropiado en el Paso 2.
Ejemplo 1.13 (1SR,3RS)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-p¡ridin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol Paso 1 : (1 SR,3SR)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino-ciclohexanol La 5-bromo-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-H-imidazo-[4,5-b]-piridina (Intermediario A) (1 equivalente, 0.323 milimoles, 100 miligramos), BINAP (0.025 milimoles, 40 miligramos) y Pd2(dba)3 (0.0125 milimoles, 25 miligramos) se suspenden en dioxano bajo una atmósfera inerte de N2 y se calientan a 85°C. En un matraz separado se disuelven (1SR,3SR)-3-amino-ciclohexanol (2 equivalentes, 0.647 milimoles, 83 miligramos), y terbutóxido de sodio (2.5 equivalentes, 0.809 milimoles, 77 miligramos) en dioxano, y se calientan a 50°C. Una vez a la temperatura, la mezcla se agrega a la mezcla de reacción y se calienta durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 98:2 de dicloro-metano : amoníaco en metanol 2M, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; [M + H]+ 310.
Paso 2: (1 SR,3SR)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1 -il)-piridin-4-il]-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol Una mezcla que comprende 3-[3-(2-cloro-piridin-4-dazo-[4,5-b]-piridin-5-il-hexanol (1 equivalente, 0.12 milimoles, 40 miligramos), 3-metil-pirazol (5 equivalentes, 0.73 milimoles, 50 miligramos), y carbonato de cesio (3 equivalentes, 0.368 milimoles, 119mg) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) se calienta utilizando radiación de microondas a 145°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se carga en un cartucho SCX-2 eluyendo con metanol, seguido por NH3 en metanol 2M. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentran al vacío, y el aceite resultante se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo dentro), y las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título; [M + H]+= 390.
RMN (400 MHz, MeOD), 8.96 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.58-8.55 (2H, m), 7.93(11-1, dd), 7.79 (1H, d), 6.65 (1h, d), 6.40 (1H, s), 4.02 (1H, ddd), 3.71 (1H, ddd), 2.42(3H, s), 2.42-2.32 (1H, m), 2.17-2.09 (1H, m), 1.97-1.91 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.47-1.38 (1H, m), y 1-29-1.15 (3H, m).
Los siguientes ejemplos, es decir: Ejemplo 1.7 (1 RS,3SR)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1 -il)-piridin-4-il]-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, Ejemplo 1.11 3-[3-(2-pirazol-1 -il-piridin-4-il)-3H-imidazo- [4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, Ejemplo 1.12 (1 SR,3RS)-1 -metil-3-{3-(2-pirazol-1 -il-piridin- 4- ¡l)-3H-¡midazo-[4,5-b]-pirid¡n-5-il-amino]-ciclohexanol y Ejemplo 1.17 (1 SR,3RS)-3-[3-(2-pirazol-1 -il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-pirid¡n-5-il-am¡no]-ciclohexanol, se preparan a partir de 5-bromo-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-H-imidazo-[4,5-b]-piridina (Intermediario A) de una manera análoga al Ejemplo 1.13, mediante el reemplazo del (1 SR,3RS)-3-amino-ciclohexanol con la amina apropiada en el Paso 1 y del 3-metil-pirazol con el heterociclo apropiado en el Paso 2.
Preparación de los compuestos intermediarios Intermediario A 5- bromo-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-H-imidazo-[4,5-b]-piridina Paso 1 : (6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-(2-cloro-piridin-4-il)-amina Se disuelven 2-cloro-piridin-4-il-amina (1 equivalente, 6.6 milimoles, 850 miligramos), y 2,6-dibromo-3-nitro-piridina (2 equivalentes, 13.2 milimoles, 3.85 gramos) en alcohol isopropílico (15 mililitros), y se calientan utilizando radiación de microondas a 150°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega trietil-amina (1 equivalente), y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. La mayor parte del solvente se remueve al vacío, y el residuo se diluye utilizando dicloro-metano al 6 por ciento en isohexano (75 mililitros). El solvente se decanta y el proceso se repite 3 veces. El sólido color café resultante se disuelve en dicloro-metano, y el exceso de amina se elimina utilizando resina SCX-2 (6 gramos), y se desecha. El sólido se tritura en hexano, dicloro-metano, y alcohol isopropílico (50 mililitros de una mezcla de 58:40:2), y el sólido amarillo resultante se recolecta mediante filtración. El sólido se disuelve en dicloró-metano y se lava con agua. La porción orgánica se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título; [M + H]+ 330.
Paso 2: 6-bromo-N*2*-(2-cloro-piridin-4-il)-piridin-2,3-diamina Se disuelve (6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-(2-cloro-piridin-4-il)-amina (paso 1) (1 equivalente, 0.303 milimoles, 100 miligramos) en MeOH/THF (6 mililitros de una mezcla 1:1), y se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agrega zinc (22 equivalentes, 6.6 milimoles 350 miligramos), y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos adicionales. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado (0.8 mililitros) a la mezcla de reacción, y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtra a través de Celite®, y el filtrado se diluye con agua (10 mililitros), y se extrae con EtOAc (10 mililitros, 2 veces). Las porciones orgánicas se combinan, se secan (MgS04), y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título; [M + H]+ 300.
Paso 3: 5- romo-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-H-imidazo-[4,5-b]-piridina La 6-b romo- N *2*-(2-cl o ro-piridin-4-il)-piridin-2,3-di amina (paso 2) (1 equivalente, 1.22 milimoles, 634 miligramos) se disuelve en EtOH (15 mililitros), y se trata con acetato de formamidina (5 equivalentes, 6.105 milimoles, 634 miligramos). La reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Las porciones orgánicas se combinan, se secan (MgS04), y se concentran al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con el 5 al 10 por ciento de EtOAc en hexano, proporciona el compuesto del título; [M + H]+= 310.

Claims (12)

REIVINDICACIONES o solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: X es CRX o N; R1 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, NR7R8 y Z; R2 se selecciona a partir de arilo, heterociclilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, C(0)NR5R6, halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, carbonilo, ciano y sulfonamida, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de H, halógeno, NR19R20 y OR21; R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, arilo, y heterociclilo, en donde los grupos arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, y cada Ra se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonil-amino, carbonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, halógeno, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benciloxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, sulfonilo, sulfanilo, sulfóxido, arilo, heterociclilo, carboníloxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo- de 1 a 7 átomos de carbono, y cuando están presentes dos grupos Ra, se pueden unir entre sí para formar un sistema de anillo fusionado con R4, estando el grupo Ra por sí mismo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, heterociclilo, ciano, halógeno, sulfonilo, sulfanilo, sulfóxido, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en el entendido de que, cuando R4 es diferente de H, R1 es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de
1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y cuando R4 es H, R1 es halógeno, NR7R8 o Z; Rx se selecciona a partir de H, OH, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por OH ó NH2; Z se selecciona a partir de heteroarilo, y arilo de 5 ó 6 miembros, estando cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, -C(0)H, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR9R10, -(CH2)PNR11R12, -(CH2)nhet, -NR13C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -NR14S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; het es uri grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; n y p son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; R9, R11, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R10 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)mNR 5R16 y cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; m es 2 ó 3; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (CH2)qNR17R18; q es 2, 3 ó 4; R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o R15 y R 6, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; y R19, R20 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 4, 5, ó 6 miembros.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona a partir de C(0)NR5R6, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, halógeno, heteroarilo, y arilo de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos cicloalquenilo, heteroarilo, y arilo están opcionalmente I sustituidos por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a' 6 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde! R2 es heteroarilo o arilo de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es H.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es H, fenilo o piridinilo, en donde los grupos fenilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, -C(0)H, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de cárbono, -C(0)NR9R10, -(CH2)PNR11 R12, -(CH2)nhet, -NR13C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -NR1 S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9, R11, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; ¡ R10 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, I -(CH2)'mNR15R16 y cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir jde OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; o : R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están i unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partirjde OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; y ! m es 2 ó 3.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es H, y R1 es halógeno, I NR7R8 ó Z.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en i donde R1 es NR7R8.
¡8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: i 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-t4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, j (1SR,2SR)-2-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol, ! {(lSR,2SR)-2-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5- i b]-pir;id¡n-5-¡l-amino]-c¡clohexil}-metanol, I 79 1 (1 SR,2SR)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-pir¡d¡n-5-il-amino]-ciclohexanol, I ¡ (1SR,3RS)-3-[3-(2-furan-3-il-p¡ridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-p¡r¡Ü¡n-5-M-am¡no]-ciclohexanol, I (1SR,3SR)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-1 -metil-ciclohexanol, (1SR,3RS)-3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il)-3H-imidazo- i [4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, ! (1SR,3SR)-3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, (1SR,3RS)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-pir id ¡?-5-il-amin o] -1 - metil-ciclohexanol, ; 3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-adamantan-1-ol, j ciclohexil-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il]-amina, ¡ (1SR,3RS)-1-metil-3-{3-[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-piridin- 4- il]-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, (1SR,3RS)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-3H-im¡dázo[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, : (1 RS,3SR)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino}-ciclohexanol, 3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-pirid¡n- 5- ¡l-amino]-ciclohexanol, (1SR,3RS)-1-metil-3-{3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-3H- I imidaz -[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol y 1 (1SR,3RS)-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-5-il-amino]-ciclohexanol.
9. ' Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse como un producto farmacéutico. I
10. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. ¡
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de un medicamento para el i tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición mediada I por la( inhibición de ALK-5 o por la inhibición de ALK-4. !
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la i fórmula I el cual comprende el paso de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: ! en donde X y R1 son como se definen en cualquier parte^ anteriormente, y L1 es un grupo saliente adecuado < con un compuesto R2A2, en donde R2 es como se defin¡e en cualquier parte anteriormente, y A2 es un grupo reactivo j ¡ I 81 adecuado ; o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula , en donde X y R2 son como se definen en cualquier parte anteriormente, y L2 es un grupo saliente adecuado, con un compuesto que tiene la fórmula R 1 A1 , en donde¡ R1 es como se defi ne en cualq uier parte anteriormente, y A1 es un grupo reactivo adecuado.
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