MX2009000310A - Derivados de pirimidina como inhibidores de alk-5. - Google Patents

Derivados de pirimidina como inhibidores de alk-5.

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carbon atoms
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Catherine Leblanc
Claire Adcock
Maude Nadine Pierrette Pipet
Robert Alexander Pulz
Duncan Shaw
Nikolaus Johannes Stiefl
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Abstract

Los compuestos de la Fórmula I en forma libre o de sal o de solvato, en donde T1, T2, Ra, y Rb tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, enfermedades musculares, y trastornos esqueléticos sistémicos. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y procesos para la preparación de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHBIDORES DE ALK-5 Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis de hígado, enfermedades musculares tales como atrofias musculares y distrofias musculares, y trastornos esqueléticos sistémicos, tales como osteoporosis . En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: en forma libre o de sal o de solvato, en donde: T1 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por R1, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, t i o a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i-(a Iq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, o nitro; R2 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros en forma opcional sustituido en una, dos, o tres posiciones por R1, R2, R5, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, o nitro; cualquiera de Ra y Rb son independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones por R4; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, ciano, oxo, carboxilo, o nitro; o arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, oxo, carboxilo, nitro, ó R5; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, ciano, amino, o halógeno; R2 es arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por halógeno, hidroxilo, R1, R5, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a i q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, carboxilo, nitro, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR6R7, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-N R6R7, -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NR5R7, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R5, -O-R , -O-R5, -C( = 0)-R5, -C( = 0)- NH2, -C( = 0)NR6R7, -C( = 0)-0-R1, -0-C( = 0)-R , -S02-NH3, - S02-R1, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C( = 0)-NH-R5, -S02-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, -S02-R5, -S02NR6R7, o por alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R4 es hidroxilo, amino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, carboxilo, nitro, -N(H)-C( = NH)-NH2, -N ( H)-S02-R2 ; -R2, - C( = 0)-R2, -C( = 0)-R5, -O-R2, -O-R5, -N(H)-R5, -N(H)-R2, -NR6R7, -C( = 0)-R1, -C( = 0)-NH2, -S02-R5, -C( = 0)-0-R , -C( = 0)-O-R2, -C( = 0)-0-R5, -S02-R2- ó -C( = 0)-N(H)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-C( = 0)-N(H)-R2; o R4 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, estando este grupo opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, halógeno, oxo, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, carboxilo, nitro, -N(H)R1, -N(H)-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N(H)-C( = 0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-R2, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N R6R7, - C( = 0)-N(H)-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, -C( = 0)-R2, -C( = 0)-R5, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -C( = 0)-R1, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -R2, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R2, -R5, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-R2, -S02-R5, ó -S02NR6R7, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; o R4 es arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; ó R4 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, amino, halógeno, ciano, carboxilo, nitro, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es un grupo heterociclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por oxo, amino, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, -NR , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C( = 0)-NH2> ó -S02-NH2; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, -R , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, arilo de 6 a 15 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, R5, ó -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R5; en el entendido de que, cuando R es piridin-2-ilo, T2 es piridin-3-ilo, y Ra es hidrógeno, entonces R no es 2(1 H-indol-3-il)-etilo. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o dos o tres posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, denota un elemento perteneciente al grupo 17 (anteriormente el grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. "Alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. "Alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más triples enlaces de carbono-carbono. " A r i I o de 6 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de los grupos arilo de 6 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, bencen-tri-ilo , indanilo, naftilo, naftileno, naftalen-tri-ilo, y antrileno. "Grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros", como se utiliza en la presente, denota un anillo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede estar saturado, parcialmente saturado, o ¡nsaturado. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros incluyen, pero no se limitan a, furano, azetidina, pirrol, pirrolidina, pírazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidína, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazína, oxazina, tetrahidro-furano, tetrahidro-tiofeno, tetrahidro-tiopirano, tetrahidro-pirano, 1 ,4-dioxano, 1 ,4- oxatiano, indazol, quinolina, ¡ndol, tiazol, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzofurano, dihidro-benzofurano, benzodioxol, bencim idazol , tetrahidro-naftiridina, pirrolo-piridina, tetrahidro-carbazol, benzotriazol , y tetrahidro-tiopirano-indol. El grupo heterociclico de 4 a 14 miembros puede estar ¡nsustituido o sustituido. "Grupo N-heterocíclico", como se utiliza en la presente, denota un grupo heterocíclico en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo N-heterocíclico puede estar ¡nsustituido o sustituido. "Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono" denota un anillo carbocíclico completamente saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, o ciclodecilo, o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclo-octilo. "Halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno, dos, o tres átomos de halógeno. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di -(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido, respectivamente, por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. "Tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota tioalquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. "Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. "Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-carbón i lo", como se utiliza en la presente, denota alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, unido a través del átomo de oxígeno con un grupo carbonilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", deben entenderse para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen los compuestos en forma libre o de sal o de solvato, en donde: T1 es un grupo N-heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R1; T2 es un grupo N-heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R1, R2, R5, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; Ra y Rb son independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R4; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; o arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R5; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por halógeno, R5, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R5, -C( = 0)-R5, -S02-NH2, -S02-R , -NH-S02-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono, -C( = 0)-NH-R5, o por alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por d i - (a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R4 es hidroxilo, -C( = 0)-R5 ó -S02-R2; ó R4 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, estando este grupo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, halógeno, ciano, amino, carboxilo, -N(H)-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -C( = 0)-R1, R2, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R5, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; ó R4 es arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; y R5 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los compuestos especialmente preferidos de la Fórmula I incluyen los compuestos en forma libre o de sal o de solvato, en donde: T1 es un grupo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en una posición por R1; T2 es un grupo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R1, R2, R5, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; Ra es hidrógeno; Rb es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R4; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por R 5 ; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es fenilo opcionalmente sustituido en una posición por halógeno, R5, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-R5, -C = 0)-R5, -S02-NH2, -S02-R1, -NH-S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C( = 0)-NH-R5, o por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por di- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R4 es hidroxilo, -C( = 0)-R5, ó -S02-R2; ó R4 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, estando este grupo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, halógeno, ciano, amino, carboxilo, - N(H)-S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-R , fenilo, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; ó R4 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; y R5 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo con la Fórmula I, los siguientes aspectos adecuados, preferidos, más preferidos, o muy preferidos de la invención, se pueden incorporar de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación. T1 es adecuadamente un grupo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en una posición por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, pero de preferencia metilo). Por ejemplo, T1 es piridinilo insustituido, en especial piridin-2-ilo, o piridilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en especial metilo), por ejemplo 6-metil-piridin-2-ilo, ó 3-metil-piridin-2-ilo.
T2 es adecuadamente un grupo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en una posición por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o por arilo de 6 a 15 átomos de carbono (en especial fenilo) opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (en especial metoxilo), R5, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-R5, ó -C( = 0)-R5. Por ejemplo, T2 es piridinilo insustituido, en especial piridin-3-ilo insustituido, ó T2 es piridinilo sustituido por metoxilo o por fenilo sustituido en una posición por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ó R5. Ra es adecuadamente hidrógeno. Rb es adecuadamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por R4, y en donde R4 es en especial cualquiera de: (i) indolilo opcionalmente sustituido en una posición por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o ciano, o (ii) fenilo opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono. De una manera alternativa, R es adecuadamente cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclope nti lo . Ra y R adecuadamente no son ambos hidrógeno. R1 es adecuadamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo o halógeno. R2 es adecuadamente arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en especial fenilo, opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por halógeno, -R1, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-R5, -C( = 0)-R5, -S02-NH2-, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C( = 0)-N H-R5, ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por d i - ( a I q u i lo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. R4 es adecuadamente un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros (en especial indolilo) opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R4 es también adecuadamente fenilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. R5 es adecuadamente un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros (en especial un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por oxo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, R5 es piperazin-2-ona, piperizinilo (en especial piperizin-1 -ilo), morfolinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o tetrahidro-piranilo. Los compuestos de la Fórmula I que contengan un centro básico, son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílícos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético , ácido propiónico, y ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloro-acético, ácido hipúrico; los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico, ácido glucónico, ácido mandélico; los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico 0 ácido succínico, ácido adipico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico; los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotinico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido O-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido ( + )-canfor-10-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen- 1 ,5-disulfónico, o ácido p-to I u e n -s u If ó n i c o . Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los solventes farmacéuticamente aceptables son en general los hidratos. Los compuestos de la Fórmula I que contengan grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o las bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencil-aminas, o piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina, 4-(2-hidroxi-etil)-morfolina, 1 - (2-hidroxi-etil)-pirrolidina, N-metil-glucamina, piperazina, trietanolamina, o trometamina . Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula I que contengan grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también pueden existir como zwiteriones con el centro de amonio cuaternario. Los compuestos de la Fórmula I en forma libre, se pueden convertir en una forma de sal, y viceversa , de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la Fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción, y se pueden purificar de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como enantiómeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. Muchos compuestos de la invención contienen cuando menos un átomo de carbono asimétrico, y por lo tanto, existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas.
En los casos en donde existan centros asimétricos adicionales, la presente invención también abarca los isómeros ópticamente activos individuales, así como las mezclas, por ejemplo las mezclas diaestereoméricas, de los mismos. La invención también incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver unas de las otras mediante métodos convencionales, o se puede obtener cualquier isómero dado mediante métodos sintéticos convencionales, o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas. Debido a que se pretende que los compuestos de la invención sean para utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que de preferencia se proporcionan cada uno en una forma sustanctalmente pura, por ejemplo cuando menos el 60 por ciento pura, más adecuadamente cuando menos el 75 por ciento pura, y de preferencia cuando menos el 85, en especial cuando menos el 98 por ciento pura (los porcentajes son sobre una base de peso por peso). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para la preparación de las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener cuando menos el 1 por ciento, más adecuadamente cuando menos el 5 por ciento, y de preferencia del 10 al 59 por ciento de un compuesto de la invención.
Los compuestos especialmente preferidos específicos de la invención son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde T1 y T2 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula III: en donde Ra y Rb son como se definen anteriormente en la presente; o (B) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: IV en donde T , Ra, y R son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula V: HCL .OH en donde T2 es como se define anteriormente en la presente; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal o de solvato. La variante del proceso (A) se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para la reacción de grupos heterociclicos halogenados con aminas primarias o secundarias, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo N-metil-pirrolidinona (NMP), opciona Imente en la presencia de una base orgánica, por ejemplo carbonato de potasio. Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo de 100°C a 150°C, de preferencia mediante microondas a aproximadamente 120°C. La variante del proceso (B) se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para la reacción de los grupos heterocíclicos halogenados con ácidos borónicos heterocíclicos en la presencia de un catalizador adecuado, tal como tetraquis- (trifenil-fosfina)-paladio, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), o dimetil-etilenglicol (DME), opcionalmente en la presencia de una base inorgánica, por ejemplo carbonato de sodio. Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo de 100°C a 157°C, de preferencia mediante microondas a aproximadamente 150°C. Los compuestos de la Fórmula II se forman mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VI: en donde T1 y T2 son como se definen anteriormente en la presente, con un agente halogenante. Esto se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para la halogenacion de los compuestos de hidroxilo, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. El agente halogenante es de preferencia una combinación de un ácido de Lewis fuerte, por ejemplo POCI3 y PCI5. Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo la temperatura de reflujo.
Los compuestos de la Fórmula III son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Los compuestos de la Fórmula IV se forman mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VII: en donde T es como se define anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula III: Ra HN^ III Rb en donde Ra y Rb son como se definen anteriormente en la presente. Esto se puede efectuar empleando los procedimientos conocidos para la reacción de los grupos heterocíclicos halogenados con aminas primarias o secundarias, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo isopropanol, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo N , N-di-isopropil-etil-amina (DIPEA). Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo de 100°C a 150°C, de preferencia mediante mtcroondas a aproximadamente 130°C. Los compuestos de la Fórmula V son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de la Fórmula VI se forman mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VIII: T1 VIII en donde T es como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula IX: en donde T2 es como se define anteriormente en la presente. Esto se puede efectuar empleando los procedimientos conocidos para la reacción de amidina con un [3-ceto-éster, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo etanol, de preferencia en la presencia de una base inorgánica de hidróxido de sodio. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 0°C a 50°C, convenientemente la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula VII se forman mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula X: X en donde T es como se define anteriormente en la presente, empleando los procedimientos conocidos para la halogenación de compuestos de hidroxilo, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. El agente halogenante es de preferencia una combinación de un ácido de Lewis fuerte, por ejemplo POCI3 y PCI3. Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo la temperatura de reflujo. Los compuestos de la Fórmula VIII ó IX son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Los compuestos de la Fórmula X se forman mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VIII: T1 I ^C^ VIII HN^325 NH2 en donde T1 es como se define anteriormente presente, con un compuesto de la Fórmula XI: O O II II XI H3C/^0/319^323 Esto se puede efectuar empleando los procedimientos conocidos para la reacción de amidina con un ß-ceto-éster, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo metanol, de preferencia en la presencia de una base inorgánica, por ejemplo metóxido de sodio, y preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo, bajo argón). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 70°C, pero de preferencia de aproximadamente 55°C. El compuesto de la Fórmula XI es conocido y se puede preparar mediante procedimientos conocidos. Los compuestos de la Fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como inhibidores de la cinasa tipo activina ( " A L K " ) - 5. Cuando menos muchos agentes de la invención también actúan como inhibidores de ALK-4. TGF-ß? es el miembro prototípico de una familia de citoquinas que incluyen TGF-ps, activinas, inhibinas, proteínas morfogenéticas óseas, y sustancia inhibidora de Mulleriano, que señalizan a través de una familia de receptores de cinasa de serina/treonina transmembrana individuales. Estos receptores se pueden dividir en dos clases, los receptores tipo I ó de cinasa tipo activina (ALK), y los receptores tipo II. Los receptores ALK se distinguen de los receptores tipo II en que los receptores ALK: (a) carecen de la cola intracelular rica en serina/treonina, (b) poseen dominios de cinasa de serina/treonina que son muy homólogos entre los receptores tipo I, y (c) comparten un motivo de secuencia común denominado como el dominio GS, que consiste en una región rica en residuos de glicina y serina. El dominio GS es el extremo amino-terminal del dominio de cinasa intracelular, y es crítico para la activación por parte del receptor tipo II. Varios estudios han demostrado que la señalización de TGF-ß requiere de ambos receptores ALK y tipo II. Específicamente, el receptor tipo II fosforila el dominio GS del receptor tipo I para TGF-ß, ALK5, en la presencia de TGF-ß. ALK5, a su vez, fosforila las proteínas citoplásmicas Smad2 y Smad3 en dos serinas carboxi-terminales. Las proteínas Smad fosforiladas se translocalizan en el núcleo, y activan los genes que contribuyen a la producción de la matriz extracelular. Por consiguiente, los compuestos preferidos de esta invención son selectivos en que inhiben al receptor tipo I. Las activinas transducen las señales de una manera similar al TGF-ß. Las activinas se enlazan con la cinasa de serina/treonina, el receptor de activina tipo II (ActRIIB), y el receptor tipo II hiper-fosforila los residuos de serina/treonina en la región GS de ALK4. La ALK4 activada a su vez fosforila Smad2 y Smad3. La formación consecuente de un complejo hetero-Smad con Smad4 da como resultado la regulación de la transcripción genética inducida por activina. La activación del eje TGF-ß? y la expansión de la matriz extracelular son contribuyentes tempranos y persistentes para el desarrollo y el progreso de la enfermedad renal crónica y la enfermedad vascular. Border W. A. y colaboradores, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. Además, TGF-ß? tiene un papel en la formación del inhibidor-1 del activador de plasminógeno y fibronectina , componentes de los depósitos escleróticos, a través de la acción de la fosforilación de Smad3 por parte del receptor de la ALK5 receptora de TGF-ß? . Zhang Y. y colaboradores, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T. y colaboradores, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9. La fibrosis progresiva en el riñon y en el sistema cardiovascular es una causa importante de sufrimiento y muerte, y un contribuyente importante al costo del cuidado de la salud. TGF-ß? se ha implicado en muchos trastornos fibróticos renales. Border W. A. y colaboradores, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92. TGF-ß? se eleva en la g I o me ru lo nefritis aguda y crónica, Yoshioka K., y colaboradores, Lab. Invest. 1993; 68(2), 154-63, en la nefropatia diabética, Yamamoto T. y colaboradores, 1993, PNAS 90, 1814-1818, rechazo de aloinjerto, nefropatia por VIH, y nefropatia inducida por angiotensina, Border W. A. y colaboradores, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331 (9), 1286-92. En estas enfermedades, los niveles de expresión de TGF-ß? coinciden con la producción de matriz extracel u la r. Tres líneas de evidencia sugieren una relación causal entre TGF-ß? y la producción de matriz. Primera, se puede inducir a los glomérulos normales, a las células mesangiales, y a las células no renales, para producir proteina de matriz extracelular e inhibir la actividad de proteasa mediante TGF-ß? exógeno in vitro. Segunda, los anticuerpos neutralizantes contra TGF-ß? pueden prevenir la acumulación de matriz extracelular en las ratas nefríticas. Tercera, los ratones transgénicos con TGF-p1 , o la transfección in vivo del gen TGF-ß? en ríñones de ratas normales, dieron como resultado un rápido desarrollo de g lomeru loesclerosis . Kopp J. B. y colaboradores, Lab. Invest., 1996;74(6), 991-1003. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de TGF-ß? se indica como una intervención terapéutica en la enfermedad renal crónica. TGF-ß? y sus receptores aumentan en los vasos sanguíneos lesionados, y se indican en la formación de neoíntima en seguida de angioplastía con globo, Saltis J. y colaboradores, Clin Exp. Pharmacol. P ysioi., 1996; 23(3), 193-200. En adición, TGF-ß? es un potente estimulante de la migración de células de músculo liso ("SMC") in vitro, y de la migración de células de músculo liso en la pared arterial es un factor contribuyente en la patogénesis de ateroesclerosis y restenosis. Más aún, en los análisis multivariados de los productos de células endoteliales contra colesterol total, el receptor ALK5 de TGF-ß se correlacionó con el colesterol total (P <0.001) Blann A. D. y colaboradores, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6. Ad i ci o n a I me n te , las células de músculo liso derivadas a partir de las lesiones ateroescleróticas humanas tienen una mayor proporción de receptor tipo II de ALK5/TG F-f3. Debido a que TGF-ß? se sobre-expresa en las lesiones vasculares fibro-proliferativas, se permitiría a las células variantes del receptor-l crecer en una forma lenta, pero incontrolada, mientras que habría sobre-producción de los componentes de matriz extracelular, McCaffrey T. A. y colaboradores, Jr. J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75. TGF-[31 se inmunolocalizó en los macrófagos no espumosos de las lesiones ateroescleróticas en donde se presenta la síntesis de matriz activa, sugiriendo que los macrófagos no espumosos pueden participar en la modulación de la expresión genética de matriz en la remodelación ateroesclerótíca por medio de un mecanismo dependiente de TGF-ß. Por consiguiente, también se indica la inhibición de la acción de TGF-(31 sobre ALK5 en ateroesclerosis y restenosis. La fibrosís de hígado es el resultado de una respuesta desequilibrada del sanado de heridas a la lesión crónica del hígado desencadenada por un número de agentes, tales como virus de hepatitis B y hepatitis C, alcohol, o drogas, y enfermedades autoinmunes. Finalmente, la fibrosis del hígado podría conducir a una fibrosis amenazante de la vida y a cáncer del hígado (ver el artículo de revisión por Gressner y colaboradores (2006), J. Cell. Mol. Med. 2006, 10( 1 ): 76-99) . Se sabe que varias sendas de señalización celular están alteradas después de la lesión crónica del hígado. La señalización de TGF-ß, sus receptores y proteínas de señalización Smad asociadas, están bien documentadas como presentes en los tipos de células involucradas en la fibrogénesis. Se ha encontrado que los niveles circulantes de TGF-ß son elevados en un número de modelos animales de enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis hepática. Los ratones transgénicos con una sobre-expresión de TGF-ß? desarrollan fibrosis en múltiples órganos, incluyendo hígado, riñon, pulmones, y corazón. Se puede ver que está involucrada una señalización de TGF-ß elevada en todos los tipos de enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis de hígado. Esta noción se ha validado adicionalmente en varios estudios utilizando inhibidores de TGF-ß en modelos de fibrosis. TGF-ß media señal mediante el enlace con dos receptores de cinasa de serina/treonina , TGFpRIl y ALK5. La expresión de un ??? ??? negativo dominante mostró efectos benéficos en un modelo de rata de fibrosis hepática inducida por dimetil-nitrosamina (ver Qi y colaboradores (1999) Proc. Nati. Acad.
Sci. 96:2345-9 y Nakamura y colaboradores (2000) Hepatology 32:247-55). La inhibición de la expresión de TGF-ß utilizando un planteamiento anti-sentido, también redujo la fibrosis hepática inducida por ligamiento del conducto biliar (ver Arias y colaboradores (2003) BMC Gastroenterol . 3:29). Recientemente, un inhibidor de molécula pequeña de ALK5, GW6604, cuando se dio terapéuticamente a la rata, tuvo un efecto significativo en el tratamiento de la fibrosis hepática inducida por dimetil-nitrosamina. Es muy notorio que GW6604 previno el 40 por ciento del índice de mortandad, e inhibió el depósito de matriz extracelular por el 60 por ciento, una medida clave para la fibrosis. Es importante que no se observaron efectos secundarios obvios durante el tratamiento de tres semanas con GW6604 (ver De Gouville y colaboradores (2005) Br. J. Pharmacol. 145:166-77). Tomados juntos, estos estudios sugieren que la inhibición de la señalización de TGF-ß podría ser un tratamiento efectivo para las enfermedades fibróticas del hígado. TGF-ß también se indica en la reparación de heridas. Se han utilizado anticuerpos neutralizantes para TGF-ß? en un número de modelos con el fin de ilustrar que la inhibición de la señalización de TGF-p1 es benéfica para restablecer la función después de lesión, limitando una formación excesiva de cicatrización durante el proceso de sanado. Por ejemplo, los anticuerpos neutralizantes para TGF-ß y TGF^2 redujeron la formación de cicatriz, y mejoraron la citoa rq u itectu ra de la neodermis mediante la reducción del número de monocitos y macrófagos, así como disminuyendo el depósito dérmico de fibronectina y colágeno en las ratas, Shah M . , J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002. Más aún, los anticuerpos de TGF-ß también mejoran el sanado de las heridas de córnea en los conejos, Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747, y aceleran el sanado de heridas de las úlceras gástricas en la rata, Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175. Estos datos sugieren fuertemente que la limitación de la actividad de TGF-ß sería benéfica en muchos tejidos, y sugieren que cualquier enfermedad con elevación crónica de TGF-ß se beneficiaría mediante la inhibición de las sendas de señalización Smad2 y Smad3. TGF-ß también se implica en las adhesiones peritoneales, Sand G. M. y colaboradores, Wound Repair Regeneration , noviembre-diciembre de 1999, 7(6), 504-510. Por consiguiente, los inhibidores de ALK5 serian benéficos para prevenir las adhesiones fibróticas peritoneales y sub-dérmicas en seguida de los procedimientos quirúrgicos. TGF-ß también se implica en el fotoenvejecimiento de la piel (ver Fisher y colaboradores, Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11 ):1462-1470, noviembre de 2002, y Schwartz E. Sapadin A. N. Kligman I. H. "Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levéis for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatological Research, 290(3) : 137- 144 , marzo de 1998). La señalización de TGF-ß también está implicada en el desarrollo de trastornos pulmonares, en particular hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar (ver Morrell N. W. y colaboradores, Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patiens with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1 ) and bone morphogenetic proteins, Circulation, 14 de agosto de 2001; 104(7):790-5 y Bhatt N. y colaboradores, Promising pharmacolog ic innovations in treating pulmonary fibrosis, Curr. Opin. Pharmacol., 28 de abril de 2006). Los niveles de TGF-ß? aumentan en los niveles animales de hipertensión pulmonar (Mata-Greenwood E. y colaboradores, Alternations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., julio de 2003; 285(1 ):L209-21 ). Otros estudios han sugerido que el TGF-ß? derivado de células endoteliales pulmonares puede estimular el crecimiento de las células de músculo liso vasculares pulmonares que pueden estar subyacentes a la mejor muscularización observada en la vasculatura pulmonar de los individuos con hipertensión pulmonar (Sakao S. y colaboradores, Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 14 de abril de 2006). Por consiguiente, la inhibición de la acción de TGF-p sobre ALK5 se indica como una intervención terapéutica en la hipertensión pulmonar. Adicionalmente, la señalización de TGF-ß dys-regulada también se ha implicado en el desarrollo de fibrosis pulmonar idiopática. La activación de ALK5 da como resultado la activación de Smad3 y la modulación corriente abajo de la expresión de los genes involucrados en el proceso fibrótico, tales como inhibidor-1 del activador de plasminógeno, procolágeno 3A1 , y factor de crecimiento de tejido conectivo. Se ha demostrado que los niveles de TGF-ß y sus mediadores pro-fibróticos corriente abajo aumentan en el lavado broncoalveolar tomado de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Hiwatari N. y colaboradores, Significance of elevated procollagen-l 11-peptide and transforming growth factor-beta levéis of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients, Toboku J. Exp. Med., febrero de 1997; 181 (2) :285-95) , y en modelos animales de fibrosis pulmonar idiopática (Westergren-Thorsson G. y colaboradores, Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats, J. Clin. Invest., agosto de 1993; 92(2):632-7). La sobre-expresión transitoria de TGF-ß? activo en pulmones de murino, utilizando la transferencia genética mediada por vector adenoviral, dio como resultado fibrosis pulmonar progresiva en los ratones de tipo silvestre, mientras que no se vio ninguna fibrosis en los pulmones de los ratones con eliminación de Smad3 hasta 28 días después de la agresión con TGF-ß? (Khalil N. y colaboradores, Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis, Exp. Lung. Res., abril-mayo de 2002; 28(3) :233-50. Por consiguiente, también se indica la inhibición de la activación de ALK5 por TGF-ß? para la fibrosis pulmonar.
La señalización de activina y la sobre-expresión de activina está ligada a los trastornos patológicos que involucran la acumulación de matriz extracelular y fibrosis (por ejemplo, Matsuse, T. y colaboradores, Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comm. 205:441-448 (1994); Matsuse, T. y colaboradores, Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996); De Bleser y colaboradores, Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J. E. y colaboradores, J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997); Sugiyama, M. y colaboradores, Gastroenterology 114:550-558 (1998); Munz, B. y colaboradores, EMBO J. 18:5205-5215 (1999)), las respuestas inflamatorias (por ejemplo, Rosendahl, A. y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)), caquexia o desecho (Matzuk M. M. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 91 :8817-8821 (1994); Coerver, K. A. y colaboradores, Mol. Endocrino!. 10:531-543 (1996); Cipriano, S.
C. y colaboradores, Endocrinology 141 :2319-2327 (2000)), las enfermedades o respuestas patológicas en el sistema nervioso central (por ejemplo, Logan, A. y colaboradores, Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999); Logan, A. y colaboradores, Exp. Neurol. 159:504-510 (1999); Masliah, E. y colaboradores, Neurochem. Int. 39:393-400 (2001); De Groot, C. J. A. y colaboradores, J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999); John, G. R. y colaboradores, Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)), y la hipertensión (por ejemplo, Dahly, A. J. y colaboradores, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283:R757-767 (2002)). Los estudios han demostrado que TGF-ß y activina pueden actuar sinérgicamente para inducir la producción de matriz extracelular (por ejemplo, Sugiyama, M. y colaboradores, Gastroenterology 114; 550-558 (1998)). Por consiguiente, sigue que la inhibición de la fosforilación de ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3 por los compuestos de la presente invención, puede ser útil para tratar y prevenir trastornos que involucren estas sendas de señalización. La señalización de activina también está implicada en el desarrollo de trastornos pulmonares, en particular hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar. Por ejemplo, la expresión de activina A en muestras de pulmón de pacientes con fibrosis pulmonar intersticial, demostró una fuerte expresión de activina sobre el epitelio metaplásico, las células de músculo liso hiperplásicas, las células descamadas, y los macrófagos alveolares. Las arterias pulmonares de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria o secundaria mostraron una abundante activina A inmuno-reactiva en las células de músculo liso. Estos descubrimientos sugieren un papel potencial para este factor de crecimiento, activina A, en la patogénesis de la remodelación del tejido pulmonar asociada con fibrosis pulmonar intersticial e hipertensión pulmonar (Matsuse T. y colaboradores, Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with intersticial pulmonary fibrosis, Am. J. Pathol., marzo de 1996; 148(3):707- 3). Un aumento en los fibroblastos y en el tejido conectivo asociado es una característica de la fibrosis pulmonar y de la hipertensión pulmonar. Se ha demostrado que la activina A modula la actividad de los fibroblastos pulmonares humanos (HFL1), particularmente con respecto a la proliferación y su diferenciación en miofibroblastos, y por lo tanto, la activina A tiene efectos potenciales sobre la proliferación de los fibroblastos de pulmón y su diferenciación en miofibroblastos, y puede contribuir a la remodelación observada en la fibrosis e hipertensión pulmonar (Ohga E. y colaboradores, Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts, Biochem. Biophys. Res. Commun., 12 de noviembre de 1996; 228(2):391 -6). La inducción de fibrosis pulmonar mediada por la agresión con bleomicina en ratas da como resultado un aumento de expresión de activina A en los macrofagos infiltrados en el pulmón, y se detectó en los fibroblastos acumulados en el área fibrótica. La administración de folistatina, un antagonista de la señalización de adivina para las ratas tratadas con bleomicina, redujo de una manera significativa el número de macrofagos y neutrófilos en el lavado broncoalveolar, y redujo el contenido de proteína. La folistatina redujo notoriamente el número de células infiltrantes, disminuyó la destrucción de la arquitectura pulmonar, y atenuó la fibrosis pulmonar (Aoki F. y colaboradores, Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin, Am. J. Respir. Crit. Care Meó., 15 de septiembre de 2005; 172(6):713-20). Por consiguiente, la inhibición de la señalización de activina mediante la inhibición de ALK4 también puede ser benéfica para el tratamiento de fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar. Recientemente se ha demostrado que la reducción en la señalización de TGF-ß, a través de su efector Smad3, mejora las propiedades mecánicas y la concentración de minerales de la matriz ósea, asi como la masa ósea, haciendo posible que el hueso resista mejor las fracturas. Estos resultados sugieren que la reducción de la señalización de TGF-ß se podría considerar como un objetivo terapéutico para tratar los trastornos óseos. (Baloch G. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 27 de diciembre de 2005; 102(52) : 18813-8) . Por consiguiente, la inhibición de la activación por TGF-ß de ALK5 también se indica para aumentar la concentración de densidad mineral y el contenido de hueso, y se puede utilizar para tratar una amplia variedad de condiciones, incluyendo, por ejemplo, osteopenia, osteoporosis , fracturas, y otros trastornos en donde la baja densidad mineral ósea sea una señal de la enfermedad. Considerando su inhibición de los receptores ALK5 y/o ALK4, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por los receptores ALK5 y/o ALK4. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Por consiguiente, de conformidad con un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto definido en el primer aspecto, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición mediada por la inhibición de ALK5 ó la inhibición de ALK4. Las enfermedades o condiciones mediadas por la inhibición de ALK5 ó la inhibición de ALK4 incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefritis por lupus, nefropatía inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal resultante de complicaciones de exposición a fármacos, nefropatía asociada con VIH, necropatía por trasplante, fibrosis hepática debida a todas las etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del árbol biliar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar debida a agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardiaca posterior a infarto, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis, estenosis vascular, restenosis, ateroesclerosis, cicatrización ocular, cicatrización córnea, vítreo-retinopatía proliferativa, formación de cicatriz o queloide excesiva o hipertrófica en la dermis que se presenta durante el sanado de heridas resultantes de trauma o heridas quirúrgicas, adhesión peritoneal y sub-dérmíca, escleroderma, fíbroesclerosis, esclerosis sistémíca progresiva, dermatomiositis, p o I ¡ m i os i t i s , artritis, úlceras, función neurológica deteriorada, disfunción eréctil masculina, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, fibrosis inducida por radiación, trombosis, y condiciones óseas tales como osteopenia y osteoporosis , que están asociadas con un mayor consumo o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de formación de hueso y fijación de calcio en el hueso. Las enfermedades o condiciones mediadas por la inhibición de ALK5 incluyen en particular enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, sanado de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad del riñon, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, úlceras (incluyendo úlceras diabéticas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, y úlceras duodenales), trastornos oculares, heridas de córnea, nefropatía diabética, función neurológica deteriorada, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, adhesión peritoneal y sub-dérmica, cualquier enfermedad en donde la fibrosis sea un componente mayor, incluyendo, pero no limitándose a, fibrosis de riñon, fibrosis de pulmón, y fibrosis de hígado, por ejemplo virus de hepatitis B (HBV), virus de hepatitis C (HCV), hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, restenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización, y fotoenvejecimiento de la piel. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico). También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana (para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, mejora en la función pulmonar o mejor hiper-reactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar o de las vías respiratorias (COPD ó COAD), incluyendo bronquitis crónica, o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ptinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosís, calicosis, ptilosís, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. De preferencia, la enfermedad o condición mediada por la inhibición de ALK5 ó la inhibición de ALK4 es hipertensión' pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis de hígado, u osteoporosis. La hipertensión pulmonar que se va a tratar de acuerdo con la invención incluye hipertensión pulmonar primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria (SPH); PPH familiar; PPH esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión arterial pulmonar (PAH); hipertensión arterial pulmonar; hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA); arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar funcional clases I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada a, o secundaria a, disfunción de ventrículo izquierdo, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, ca rdiom iopat í a , fibrosis del mediastino, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, enfermedad vascular de colágeno, enfermedad cardíaca congénita, infección por virus VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, enfermedad cardíaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración de sueño desordenado, trastorno de hipo-ventilación alveolar, exposición crónica a una alta altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, enfermedad de drepanocitos, otro trastorno de coagulación, trombo-émbolos crónicos, enfermedad de tejido conectivo, .lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis, o hemangiomatosis capilar pulmonar. La hipertensión pulmonar que se va a tratar de acuerdo con la invención es más particularmente hipertensión pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratoria y/o hipoxemia, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración de sueño desordenado, trastornos de hipo-ventilación alveolar, exposición crónica a una alta altitud, enfermedad pulmonar neonatal, y displasia alveolar-capilar, pero en especial enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La fibrosis pulmonar incluye fibrosis pulmonar idiopática, en particular. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar enfermedades musculares, incluyendo atrofias musculares (por ejemplo, desuso), distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de Lim-Girdle, distrofia facioescapulohumeral), sarcopenia, y caquexia. El tratamiento de las enfermedades musculares, tales como atrofias y distrofias musculares, es una necesidad médica en gran parte insatisfecha. Existen solamente unos cuantos compuestos aprobados para utilizarse en trastornos musculares seleccionados, principalmente en el área del desecho o caquexia muscular inducida por cáncer y VIH, y se utilizan unos cuantos más fármacos sin etiqueta para estas indicaciones. En adición, la mayoría de estos fármacos solamente resuelven la pérdida de peso, y no afectan específicamente al crecimiento y función musculares. Por consiguiente, existe una necesidad de terapias efectivas para tratar los deterioros funcionales asociados con las enfermedades musculares relacionadas con caquexia (por ejemplo, en cáncer, VIH, y COPD), atrofia por desuso, sarcopenia, y distrofia. La miostatina, un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante p (TGF-ß), es un regulador negativo clave de la masa muscular esquelética. En el ganado de doble músculo, y en un cuerpo humano con hipertrofia muscular esquelética, se detectaron diferentes mutaciones en el gen de miostatina (McPherron y colaboradores (1997) Nature 387:83-90; Schuellke y colaboradores (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688). El importante papel de la miostatina para el crecimiento y los trastornos del músculo esquelético se confirmó en una amplia variedad de estudios in vivo e in vitro. Por ejemplo, la sobre-expresión específica del músculo de la miostatina en los ratones provoca una pérdida de masa muscular (Reisz-Porszasz y colaboradores (2003) AJP-Endo. 285:876-888), mientras que los ratones sin miostatina han aumentado la masa muscular esquelética y redujeron la grasa corporal (Lin y colaboradores (2002) Biochem. Biophys. Res. Commun. 291:701-706). De acuerdo con lo anterior, la administración sistémica de miostatina induce caquexia (Zimmers y colaboradores (2002) Science 296:1486-1488), mientras que la inhibición de miostatina, por ejemplo, mediante el anticuerpo neutralizante de miostatina JA16, aumenta la masa muscular y la fuerza en los ratones mdx de tipo silvestre y distróficos (Bogdanovich y colaboradores (2002) Nature 420:418-421 , 2002; Wagner y colaboradores (2002) Ann. Neurol. 52:832-836; Wolfman y colaboradores (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846). En adición, se han observado niveles elevados de miostatina tanto en las atrofias musculares experimentales como clínicas, tal como en pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), cáncer, o cirrosis de hígado, así como en la sarcopenia de la ancianidad, y bajo tratamiento con glucocorticoides (Ma y colaboradores (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285:E363-371 ; Gonzales-Cadavid y colaboradores (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. 95:14938-14943; ver también Reisz-Porszasz y colaboradores (2003) AJP-Endo. 285:876-888 y Jespersen y colaboradores (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16:74-82). Estos descubrimientos muestran el alto potencial de los inhibidores de miostatina como tratamientos para las atrofias y distrofias musculares. El modo de acción de la miostatina todavía está en investigación. Está relativamente bien establecido que la miostatina señala a través de Smad2/3 (Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20:61-86). Más aún, se ha demostrado que la miostatina madura actúa por medio de los receptores de cinasa tipo II de adivina y tipo receptor de activina (ALK) en los adipocitos (Rebbarpragada y colaboradores (2003) Mol. Cell. Biol. 23:7230-7242). Sin embargo, los descubrimientos respectivos en las células musculares esqueléticas no se han descrito. Se cree que la miostatina inhibe la diferenciación y provoca atrofia por medio de la señalización de ALK. Más aún, la inhibición de la señalización de ALK promueve la diferenciación de skMC y provoca hipertrofia de skMC. La osteoporosis es un trastorno esquelético sistémico caracterizado por una baja masa ósea y por el deterioro micro-arquitectónico del tejido óseo, con un aumento consecuente en la fragilidad del hueso y en la susceptibilidad a las fracturas. El síndrome osteo porótico es de múltiples facetas, que abarca trastornos primarios tales como osteoporosis post-menopáusica o relacionada con la edad, y condiciones secundarias que acompañan a estados de enfermedad o a medicamentos. Las propiedades mecánicas y la composición de la matriz ósea, junto con la masa ósea y la arquitectura, son determinantes críticos de la capacidad de un hueso para resistir a las f ractu ras . Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención incluye un método para prevenir o tratar las condiciones óseas que estén asociadas con un aumento en el consumo o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación de hueso y la fijación de calcio, en el cual se administra una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se define anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, a un paciente que necesite dicho tratamiento. En un aspecto todavía adicional, la invención incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar las condiciones óseas que estén asociadas con un mayor consumo o resorción de calcio, o en donde sea deseable el estímulo de la formación de hueso y la fijación de calcio en el hueso, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I como se define anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen en general valores IC50 menores de 2 µ??, y en su mayoría menores de 1 µ?. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1.1, 1.2, 1.3, 1.6, 1.15, 1.23, 1.29, 1.42, 1.48, 1.62, 1.77, 1.82, 2.2, 2.17, 2.31, 2.69, 2.70, y 2.71, tienen valores IC50 de 0.1 , 0.03, 0.06, 0.02, 0.79, 0.57, 0.37, 0.31 , 0.08, 0.15, 0.18, 0.10, 0.02, 0.08, 0.91 , 0.42, 0.01 y 0.04 µ???, respectivamente. La actividad de cinasa de ALK5 se evalúa midiendo la incorporación de fosfato radiomarcado [33P] en el sustrato genérico, caseína. El dominio de cinasa de la ALK5 humana (aminoácidos 200-503) se fusiona con una marca de histidina N-terminal. La actividad de cinasa de ALK5 se hace constitutiva por medio de mutación puntual en el aminoácido 204 (modificación de treonina hasta aspartato, ALK5 T204D), y la construcción de la cinasa se diseña para expresarse a partir de una construcción de expresión de baculovirus en células de insecto. La proteína T204D de ALK5 marcada con histidina recombinantemente expresada, purificada, se disuelve a 5.4 miligramos/mililitro en Tris-HCI 50 mM, pH de 8.0, NaCI 150 mM, DTT 5 mM. ALK5 T204D se disuelve hasta 2.5 microgramos/mililitro en regulador de ensayo (regulador de ensayo: Tris-HCI 20 m M , pH de 7.4, MgCI2 10 mM, MnCI2 2 mM) en el día del uso. Los compuestos de prueba y los compuestos de referencia se disuelven en regulador de ensayo sin DTT conteniendo sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (volumen/volumen). Las soluciones de suministro de los compuestos de prueba y de referencia se diluyen en regulador de ensayo con DTT (1.25 mM) conteniendo sulfóxido de dimetilo al 4.5 por ciento (volumen/volumen). Se agregan 10 microlitros del compuesto de prueba o de referencia a los pozos apropiados de una placa de fondo en U de 96 pozos. La actividad enzimática total se determina midiendo la actividad de ALK5 T204D en ausencia de los compuestos de referencia inhibidores de cinasa ALK5. Se determina el enlace no específico (NSB) midiendo la actividad de ALK5 T204D en la presencia de los compuestos de referencia inhibidores de cinasa ALK5. Se agregan 10 microlitros de la solución de suministro de caseína desfosforilada (la caseína desfosforilada se disuelve en ddH20 a 20 miligramos/mililitro) por pozo (concentración final del ensayo de 200 microg ramos/pozo) . Se agregan 20 microlitros de ALK5 T204D (solución de 2.5 microgramos/mililitro) por pozo (concentración final del ensayo de 50 nanogramos/pozo). Las placas se dejan incubarse a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregan 10 microlitros de mezcla de ATP al pozo para iniciar la reacción ([33P]ATP 0.66 mM/ATP no marcado 1 µ?/concentración de ensayo final del pozo). La mezcla de ATP se prepara como sigue: el ATP no marcado (3 mM) se disuelve en ddH20, y se ajusta el pH a 7.4. La concentración de suministro de [33P]ATP es de 10 µ i/m ¡crol itro . Se agrega el volumen apropiado de [33P]ATP a la solución de ATP no marcado, de tal manera que la concentración de ensayo final por pozo es de 0.5 µ??. En seguida de la adición de la mezcla de ATP, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción de cinasa se termina mediante la adición de 50 microlitros de Regulador de Paro (Tris-HCI 20 mM, pH de 7.4, EDTA 10 mM). Se transfieren 75 microlitros/pozo de la placa de reacción hasta una placa MultiScreen-IP (las placas MultiScreen-IP se preparan mediante la adición de 50 microlitros de etanol al 70 por ciento (volumen/volumen) por pozo, y se incuban durante 5 minutos a temperatura ambiente. El etanol se remueve mediante aspiración por medio de una unidad de Múltiple de Vacío (MultiScreen HTS (Millipore, Cat. No. MSVMHT500). Las placas se lavan dos veces mediante la adición de 200 microlitros/pozo de ddH20). La placa MultiScreen-IP se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos para permitir el enlace de la caseína a la placa. Las placas MultiScreen-IP se lavan tres veces mediante la adición de 200 m icrolitros/pozo de solución de ácido fosfórico 100 mM, y el empaque se remueve cuidadosamente de la parte posterior de la placa M ultiScreen-IP, y la placa se seca en el horno durante 30 minutos. La placa M ultiScreen-l P se retro-sella, se agregan 50 microlitros de M icrosci ntMR 20, las placas se sellan en la parte superior, y se detecta y cuantifica la caseína radiomarcada en un lector de placas TopCountMR utilizando el protocolo de cintilación de 33P. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias , broncodilatadoras, anti-histamínicas, descongestionantes, y anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con una o más sustancias de fármaco diferentes en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida, o mometasona, o los estero i des descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 ó WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11 , 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101), y los agonistas de esteroides no esteroidales, tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531 , WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/104195, y WO 04/05229; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111 , LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247 y SC-53228, y aquéllos descritos en las Patentes Números US 5451700 y WO 04/108720; antagonistas de LTD4, tales como montelukast, pranlukast, zafirlukast, acolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571 , LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051 ; agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall P ro d esf a rm a ) , P D 189659/P D 168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanake), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), y los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/00814, WO 04/00839, y WO 04/05258 (Merck), WO 04/18450, WO 04/18451 , WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/18431 , WO 04/18449, WO 04/18450, WO 04/18451 , WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/019944, WO 04/19945, WO 04/45607, WO 04/37805, WO 04/63197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/12252, WO 05/12253, WO 05/13995, WO 05/30212, WO 05/30725, WO 05/87744, WO 05/87745, WO 05/87749, y WO 05/90345; agonistas de A2a, tales como los descritos en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01 /60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/86408, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, y WO 04/46083, y antagonistas A2b, tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/42298 y WO 03/42214. Estos fármacos broncodilatadores incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2. Los agonistas del adrenoceptor beta-2 adecuados incluyen albuterol (salbutamol), metaproterenol , terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991 , US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01 /42193, WO 01 /83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921 , WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121 , WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361 , WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471 , WO 06/74897 ó WO 06/8173. Estos fármacos broncodilatadores también incluyen otros agentes anti-colinérgicos o anti-muscarinicos, en particular formoterol, carmoterol, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, glicopirrolato, CHF 4226 (Chiesi) y SVT-40776, y también los descritos en las Patentes Números EP 424021 , US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091 , WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 , y WO 06/48225.
Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos dobles, tales como los que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246, y WO 04/74812.
Las sustancias de fármaco anti-histam ínicas/anti-alérgicas adecuadas incluyen acetam inofeno , activastina, astemizol, azelastina, bamipina, clorhidrato de cetirizina, cexcloro-feniramina, cloro-fenoxamina, fumarato de clemastina, desloratidina , dimenhidrinato, dimetindeno, difenhidramina, doxilamina, ebastina, emedastina, epinastina, clorhidrato de fexofenadina , quetotifeno, I e v oca b a s t i n a , loratidina, meclizina, mizolastina, feniramina, prometazina, y tefenadina, así como los que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841 (incluyendo cualesquiera sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos que puedan existir). De conformidad con una modalidad adicional de la invención, los agentes de la invención se pueden emplear como adjuntos o adyuvantes para otra terapia, por ejemplo una terapia que utilice un inhibidor de la resorción ósea, por ejemplo como en la terapia de osteoporosis , en particular una terapia que emplee calcio, una calcitonina, o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, de anguila, o humana, una hormona esteroidal, por ejemplo un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno, o una combinación de estrógeno-gestágeno, un SERM (modulador del receptor de estrógeno selectivo), por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271 , Tibolona (Livial A), vitamina D ó un análogo de la misma, o PTH, un fragmento de PTH, o un derivado de PTH, por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2, ó PTS 893. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describe anteriormente en la presente, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de psoriasis; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de fiebre de heno; o de preferencia mediante inhalación, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. En particular, los agentes de la invención se pueden suministrar como una formulación inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Estas composiciones se pueden preparar empleando diluyentes o excipientes convencionales, y las técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composición en aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un frasco de aerosol provisto con una válvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 microlitros, por ejemplo de 25 a 50 microlltros de la composición, es decir, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Los frascos de aerosol y procedimientos adecuados para contener dentro de ellos las composiciones en aerosol bajo presión, son bien conocidos por los expertos en el campo de la terapia de inhalación. Por ejemplo, se puede administrar una composición en aerosol a partir de una lata recubierta, por ejemplo como se describe en la Patente Europea Número EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión acuosa, orgánica, o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, el cual puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 mililitros, comúnmente de 1 a 10 mililitros de la dispersión; o un nebulizador manual, algunas veces referido como un inhalador de niebla suave o de aerosol suave, por ejemplo, un dispositivo electrónicamente controlado, tal como un AERx (Aradigm, US), o Aerodose (Aerogen), o un dispositivo mecánico, tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), el cual permite tener volúmenes nebulizados mucho más pequeños, por ejemplo de 10 a 100 microlitros, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma en partículas finamente divididas, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para suministrar polvo seco desde una cápsula o burbuja que contenga un polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (A) y/o (B), o un dispositivo de inhalación de polvo seco en múltiples dosis (MDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 a 25 miligramos de polvo seco comprendiendo una unidad de dosificación de (A) y/o (B) por accionamiento. La composición en polvo seco de preferencia contiene un diluyente o vehículo, tal como lactosa, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Los dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados incluyen los dispositivos que se dan a conocer en las Patentes Números US 3991761 (incluyendo el dispositivo AEROLIZERMR), WO 05/113042, WO 97/20589 (incluyendo el dispositivo CERTIHALER R), WO 97/30743 (incluyendo el dispositivo TWISTHALERMR), y WO 05/37353 (incluyendo el dispositivo GYROHALER R). La invención también incluye: (A) un compuesto de la Fórmula I como se describe anteriormente en la presente, en forma libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en una forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende este compuesto en una forma inhalable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este compuesto en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene este compuesto en una forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administrarse mediante inhalación son del orden de 0.0001 a 30 miligramos/kilogramo, típicamente de 0.01 a 10 miligramos por paciente, mientras que para la administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.01m a 100 miligramos/kilogramo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen los compuestos de la Fórmula XII: en donde T1, T2, y T3 son como se muestran en los Cuadros 1 y 2 en seguida. El método de preparación se describe posteriormente en la presente.
CUADRO 1 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? CUADRO 2 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Preparación de los compuestos finales. Condiciones generales: Los espectros de masas se ejecutan en un sistema de acceso abierto Waters 600/ZQ H PLC/Espectrómetro de Masas empleando ionización por electropulverización. [M + H]+ se refiere a los pesos moleculares mono-isotópicos. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales, y se utilizan sin mayor purificación. Las abreviaturas utilizadas tienen los siguientes significados: DCM es dicloro-metano, DIPEA es N,N-di-isopropil-etil-amina, DME es dimetil-etilenglicol, DMF es dimetil-formamida, Et3N es trietil-amina, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, H20 es agua, HPLC es cromatografía de alto rendimiento, /PrOH es isopropanol, K2C03 es carbonato de potasio, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, MgS0 es sulfato de magnesio, NaBH(OAc)2 es triacetoxi-borohidruro de sodio, NaOH es hidróxido de sodio, NaOMe es metóxido de sodio, NH3 es amoniaco, NMP es N-metil-2-pirrolidinona, Pd es paladio, PdCI2(dppf).DCM es complejo de [1 , 1 -bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio (II) con dicloro-metano, SCX-2 es intercambio de cationes fuertes, TFA es ácido trifluoro-acético, y THF es tetrahidrofurano. Ejemplo 1.1 (1H-indol-4-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina. Una solución de 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediario A) (1 equivalente, 0.2 gramos), C-(1H-indol-4-il)-metil-amina (1.1 equivalentes, 0.12 gramos), y K2C03 (3 equivalentes, 0.308 gramos) en NMP (6 mililitros), se calienta utilizando radiación de microondas a 120°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre EtOAc/agua, y la porción orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante HPLC de preparación dirigida a la masa, eluyendo con acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, y las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío. El residuo resultante se carga sobre un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH, seguido por NH3 2M en MeOH. Las fracciones de amoniaco metanólico se concentran, al vacío y se secan al vacío para proporcionar el compuesto del título [M + H]+ = 379. Ejemplo 1.2 [2-(1H-indol-4-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina. La 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-¡l-p¡rimidina (Intermediario A) (1 equivalente, 50 miligramos) en N M P (1 mililitro) se trata con 2-(1 H-indol-4-il)-etil-amina (1.1 equivalentes, 33 miligramos), seguida por K2C03 (5 equivalentes, 178 miligramos). La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120°C durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre EtOAc/agua, y la porción orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío. El residuo resultante se carga sobre un cartucho SCX-2, eluyendo con MeOH, seguido por NH3 2M en MeOH. Las fracciones de amoniaco metanólico se concentran al vacio, y se secan al vacío para proporcionar el compuesto del título [M + H] + = 393.
Ejemplo 1.3 [2-(1H-indol-3-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-amina. Una solución de 4-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidina (Intermediario D) (1 equivalente, 50 miligramos), 3-(2-amino-etil)-indol (1.0 equivalentes, 28.3 miligramos), y K2C03 (1.0 equivalentes, 24.4 miligramos) en NMP (1 mililitro), se calienta utilizando radiación de microondas a 120°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre EtOAc/agua, y la porción orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con MeOH del 0 al 5 por ciento en dicloro-metano, y las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío. El residuo resultante se disuelve en MeOH, y se carga sobre un cartucho SCX-2, eluyendo con MeOH, seguido por NH3 2M en MeOH. Las fracciones de amoniaco metanólico se concentran al vacío, y el residuo se disuelve en diclorometano y se concentra al vacio una vez más. El sólido resultante se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título [M + H]+ = 407.
Ejemplo 1.4 4-{2-[2-(S-meí¡[-piridin-2-il)-6-pir!din-3-il-pirimidin-4-iill-a mi n o ] - e í i I } - f e n o I Una solución de 4-cloro-2-(6-metil-piridin-2-¡l)-6-piridin-3-il-pirimidina (Intermediario D) (1 equivalente, 40 miligramos), 4-(2-ami no-etil)-fenol (1.0 equivalentes, 19.4 miligramos), y K2C03 (2.0 equivalentes, 39 miligramos) en NMP (1 mililitro), se calienta utilizando radiación de microondas a 120°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre dicloro-metano/agua, y la porción orgánica se separa y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 30 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío. El residuo resultante se disuelve en MeOH, y se carga sobre un cartucho SCX-2, eluyendo con MeOH, seguido por NH3 2M en MeOH. Las fracciones de amoniaco metanólico se concentran al vacío, y el residuo se disuelve en dicloro-metano, y se concentra al vacío una vez más. El sólido resultante se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título [M + H]+ = 384. Ejemplo 1.5 4-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-fenol La 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediario A) (1 equivalente, 0.74 milimoles, 200 miligramos), y 4-(2-amino-etil)-fenol (1.2 equivalentes, 0.89 milimoles, 123 miligramos), se disuelven en /PrOH (3mililitros). Luego se agrega DIPEA (2 equivalentes, 1.49 milimoles, 196 miligramos), y la mezcla resultante se calienta utilizando radiación de microondas a 130°C durante 20 minutos. El solvente se remueve al vacío, y el residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea eluyendo con MeOH al 0-5 por ciento en dicloro-metano, proporcionando el compuesto del título [M + H]+ = 370. Ejemplos 1.6 a 11.82 Estos ejemplos, es decir, [2-(1 H-indol-4-il)-etil]-[2-(6-metil-p¡ridin-2-M)-6-piridin-3-il-pirimid¡n-4-il]-am¡na, (1 H-indazol-4-il-metil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pir¡m¡din-4-il]-amina, (1 H-indol-4-il-metil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-pir¡din-3-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ] - a m i n a , 3-{2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1 H-indol-5-ol, [2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-pir¡din-2-il-pir¡midin-4-il)-amina, [2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-am¡na, [2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2- piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(5-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m ¡ n a , [2-(6-metil-1 H-¡ndol-3-il)-et¡l]-(6-piridin-3-il-2-pir¡din-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m i n a , (2-piridin-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-¡l)-am¡na, [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-(2-piridin-3-il-6-piridin-2-il-pirimidin-4 - i I ) - a m i n a , [2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p¡rim¡d¡n-4-il)-amina, [2-(5-cloro-1 H-¡ndol-3-il)-etil]-(6-pirid¡n-3-il-2-p¡ridin-2-¡l-pir¡midin-4-¡l)-amina, (2-piridin-3-¡l-et¡l)-(6-p¡ridin-3-¡l-2-p¡r¡din-2-¡l-pirimid¡n-4-il)-amina, [2-(2-metil-1 -fenil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (1 H-indol-3-M-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4 il)-amina, (3-fenoxi-bencil)-(6-piridin-3-il-2-pir¡d¡n-2-it-pir¡midin-4-il)-amina, 2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-1-o-tolil-eta nol , 2- metil-3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-carbonitrilo, 1-piperazin-1-il-3-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-propan-1-ona, (1 H-indol-2-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4 il)-amina, 3- [2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-ol, [2-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m ¡ n a , [2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-ptridin-2-il-p i r ¡ m i d i n - 4 - i I ) - a m ¡ n a , (2,3-dimetil-1 H-indol-5-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il pirimidin-4-il)-amina, (1 H-indol-6-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4 ¡l)-amina, ( H-indol-4-il-metil)-[2-(3-met¡l-p¡ridin-2-¡l)-6-piridin-3-il-p¡rim¡d¡n-4-¡l]-amina, (2-indol-1-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(5-metil-4H-[1 >2,4]-triazol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-¡l-pirimidin-4-il)-amina, (2-pirazin-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4- il)-amina, (2-bencen-sulfonil-etM)-(2-piridin-2-il-6-piridin-3-il-p¡r¡midin-4-¡l)-amina, (S)-1-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-e t i I ] - p i r ro I i d i n - 3 - o I , (R)-1-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-¡l-amino)-etil]-pirrol¡din-3-ol, 1-{5-metoxi-3-[2-(6-piridin-3-il-2-pir¡din-2-¡l-p¡r¡midin-4-il-amino)-etil]-indol-1-il}-etanona, [2-(7-fluoro-1 H-indol-3-il)-et¡l]-(6-pirid¡n-3-¡l-2-piridin-2-il-p i r ¡ m i d i n - 4 - i I ) - a m ¡ n a , (2-morfol¡n-4-il-piridin-4-il-metil)-(6-pir¡din-3-il-2-pirid¡n-2 ¡l-pirim¡din-4-il)-amina, (5-ciclopropil-1 H-p¡razol-4-¡l-metil)-(6-p¡r¡din-3-il-2-p¡ridin 2-il-pir¡mid¡n-4-il)-amina, [2-(4-cloro-bencen-sulfonil)-etil]-(6-pir¡d¡n-3-il-2-pir¡din-2-il-pirim¡din-4-il)-amina, 1- p¡rid¡n-2-il-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirim¡din-4-¡l-amino)-etanol, [2-(1 H-¡ndol-3-¡l)-et¡l]-[2-(3-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il p¡rimidin-4-il]-amina, 3-{2-[2-(6-metil-p¡ridin-2-il)-6-piridin-3-il-p¡rimid¡n-4-il-amino]-etil}-fenol, 2- metil-3-[2-(6-pirid¡n-3-il-2-pir¡din-2-il-p¡rim¡din-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-ol, (2-benzoimidazol-1-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p¡rimidin-4-il)-amina, [2-(1 H-¡ndol-3-il)-propil]-(6-p¡ridin-3-il-2-p¡r¡din-2-¡l-p i r i m ¡ d i n - 4 - i I ) - a m i n a , 3 - [ 2 - ( 6 - p i r i d ¡ n - 3 - i I - 2 - p i r i d i n - 2 - i I - p ? r i m i d i n - 4 - i I - a m ¡ n o ) - e t i I ] - 1 H-indol-7-ol, [2-(4-met¡l-1 H-indol-3-il)-et¡l]-(6-p¡r¡din-3-¡l-2-pir¡din-2-¡l-p i r i m ¡ d i n - 4 - i I ) - a m i n a , 3-[2-(6-pir¡din-3-il-2-pirid¡n-2-¡l-pirimidin-4-il-am¡no)-et¡l]-1 H-indol-4-ol, {3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidtn-4-il-amino)-etil]-1H-¡ndol-5-¡l}-metanol, ácido 3-[2-(6-piridin-3-il-2-pindin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-e t i I ] - 1 H-¡ndol-5-carbo ílico, 3-[2-(6-p¡rid¡n-3-il-2-p¡rid¡n-2-il-p¡rimid¡n-4-¡l-am¡no)-etil]-1 H-indol-5-il-amina, 3- [2-(6-p¡r¡d¡n-3-il-2-piridin-2-il-pir¡m¡d¡n-4-¡l-amino)-etil]-1 H-indol-6-ol, 4- [1-h¡drox¡-2-(6-pirid¡n-3-il-2-pir¡d¡n-2-¡l-p¡rimid¡n-4-¡l-amino)-etil]-fenol, 2-prop¡l-4-[2-(6-piridin-3-il-2-pir¡din-2-il-pirimid¡n-4-il-amino)-etil]-fenol, 4-[(6-p¡r¡din-3-il-2-piridin-2-¡l-pir¡midin-4-¡l-am¡no)-metil]-fenol , 2-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]- fenol, {3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-propil]-fenil}-metanol, [3-(1 H-p¡razol-3-il)-fen¡l]-(6-pirid¡n-3-¡l-2-p¡ridin-2-il-p¡nmidin-4-il)-am¡na, (2-morfol¡n-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p¡rimidin-4 il)-amina, (5-metil-isoxazol-3-¡l-metil)-(6-piridin-3-il-2-p¡r¡din-2-il-p i r i m i d ¡ n - 4 - i I ) - a m i n a , N-{3-[2-(6-pirid¡n-3-il-2-p¡r¡d¡n-2-¡l-pir¡mid¡n-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-il}-metan-sulfonamida, 3-[1-metil-2-(6-pir¡d¡n-3-¡l-2-piridin-2-il-p¡rimid¡n-4-¡l-amino)-etil]-1H-indol-5-ol, [2-(1 - metan-sulfonil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-pirid¡n-2-¡l-p¡r¡mid¡n-4-¡l)-am¡na, (2-metil-1 H-indol-5-¡l-metil)-(6-piridin-3-¡l-2-piridin-2-il-p i r i m i d ¡ n - 4 - i I ) - a m i n a , [2-(4-metoxi-fen¡l)-etil]-(6-p¡r¡d¡n-3-M-2-p¡ridin-2-¡l-p¡r¡midin-4-il)-amina, 3-[(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-metil]-fenol , (1 H-¡ndol-5-¡l-metil)-(6-piridin-3-il-2-p¡rid¡n-2-¡l-pirimid¡n-4 il)-amina, (1-met¡l-1 H-indol-4-il-met¡l)-(6-pir¡d¡n-3-¡l-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, bencil-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-arnina, (4-metoxi-bencil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-benzofuran-3-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (1 H-indazol-4-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-¡l)-amina, [2-(1 H-indol-6-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, 2-(4-metoxi-fenil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-amina, [2-(1 H-indol-6-il)-etil-[2-(6-metil-p¡ridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-amina, y [2-(6-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-¡l]-amina, se preparan a partir de cualquiera de 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediario A), 4-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pir¡midina (Intermediario D), ó 4-cloro-2-(3-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidina (Intermediario H), de una manera análoga al Ejemplo 1.1 , reemplazando la C-(1 H-indol-4-il)-metil-amina con la amina apropiada. Ejemplo 2.1 Trifluoro-acetato de [2-(1 H-indol-3-il)-e£il3-(2-p¡ridin-2-«l-[4,5']-bipinmidinil-6-il)-amina. Paso 1 : (6-cloro-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-[2-(1H-indol-3-il)- e ti I ] -a m ina: La 4,6-dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediario F) (1 equivalente, 8.85 milimoles, 2.0 gramos), y 2-(1 H-indol-3-il)-etil-amina (1 equivalente, 8.85 milimoles, 1.42 gramos) se disuelven en PrOH (10 mililitros). Se agrega D I PEA (2 equivalentes, 17.7 milimoles, 2.29 gramos), y la mezcla resultante se calienta utilizando radiación de microondas a 130°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agrega a agua, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran, y se concentran al vacío. El residuo crudo se cristaliza a partir de EtOAc, dando el compuesto del título [M + H]+ = 350. Paso 2: Trifluoro-acetato de [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-(2-piridin-2-il-[4,5']-bipirimidinil-6-il)-amína. Bajo una atmósfera de argón, la (6-cloro-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amina (1 equivalente, 0.57 milimoles, 200 miligramos), y ácido 5-pirimidinil-borónico (2 equivalentes, 1.14 milimoles, 142 miligramos) se disuelven en MeCN (2 mililitros). Se agregan tetraq uis-(trifen il-fosfina)-paladio (0.05 equivalentes, 0.029 milimoles, 34 miligramos) y Na2C03 2M (4 equivalentes, 2.3 milimoles, 1.1 mililitros), y la mezcla resultante se calienta utilizando radiación de microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agrega a agua, y se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran, y se concentran al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en fase inversa, proporcionando el compuesto del título [M + H]+ = 394. Ejemplo 2.2 (1H-indol-4-il-metil)-[6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-(6-metiI-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina. Paso 1 : [6-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-(1H-indol-4-íl-metil)-amina: Una solución de la 4,6-dicloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina (Intermediario E) (1 equivalente, 0.417 milimoles, 0.1 gramos) y C-(1 H-indol-4-il)-metil-amina (1 equivalente, 0.417 milimoles, 61 miligramos), y K2C03 (1 equivalente, 0.417 milimoles, 58 miligramos) en NMP (1 mililitro), se calienta utilizando radiación de microondas a 120°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se divide entre dicloro-metano/agua, y la porción orgánica se separa y se concentra al vacío. El aceite color café crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano al 100 por ciento, y las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío. El aceite resultante se disuelve en MeOH, y se carga sobre un cartucho SCX-2, eluyendo con MeOH, seguido por NH3 2M en MeOH. Las fracciones de amoniaco metanólico se concentran al vacio, y el residuo se disuelve en dicloro-metano, y se concentra al vacío una vez más. El sólido resultante se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título [M + H]+ = 350/352. Paso 2: (1H-indol-4-il-metil)-[6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-[6-metíl-piridin-2-il)-pir¡midin-4-il]-am¡na: Una solución del pinacoléster del ácido 5-metoxi-piridin-3-borónico (1.2 equivalentes, 0.24 milimoles, 56.4 miligramos) en DME (1 mililitro) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con carbonato de sodio 2M (2 equivalentes, 0.4 milimoles, 0.2 mililitros), y luego se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla se le agrega [6-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-(1H-indol-4-il-metil)-amina (1 equivalente, 0.2 milimoles, 70 miligramos), seguida por Pd C l2(d ppf ) . D C M (0.1 equivalentes, 0.02 milimoles, 16.3 miligramos), y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 90 minutos. La mezcla se disuelve en dicloro-metano, y se lava con agua. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa, y las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío. El residuo resultante se carga sobre un cartucho SCX-2, eluyendo con MeOH, seguido por NH3 2M en MeOH. Las fracciones e amoniaco metanólico se concentran al vacío, y se secan al vacío para proporcionar el compuesto del título [M + H]+ = 423. Ejemplos 2.3 y 2.4 Estos compuestos, es decir, [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-[6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pir¡midin-4-¡l]-amina, y [2-(1H-indol-4-il)-etil]-[6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-p¡r¡din-2-il)-pirim¡din-4-il]-amina, se preparan de una manera análoga al Ejemplo 2.2, reemplazando la C-(1 H-indol-4-il)-metil-amina (paso 1) con la amina apropiada. Ejemplo 2.5 [6-(3,S-dimetil-isoxazol-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-piirinniidin-4-il]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 2.2, reemplazando la C-(1 H-indol-4-il)-metil-amina (paso 1) con 2-(1 H-indol-3-il)-etil-amina, y reemplazando el pinacoléster del ácido 5-metoxi-piridin-3-borónico (paso 2) con el éster borónico apropiado. Ejemplos 2.6 a 2.9 Estos compuestos, es decir, 2-(1 H-indol-3-il)-etil]-[6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-amina, [2-(1H-indol-3-il)-etil]-[6-(5-fenil-piridin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilj-amina, 5-{6-[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i I}- n icoti n o n itrilo , 5-{6-[(1H-indol-4-il-metil)-amino]-2-piridin-2-il-pirim¡din-4-¡l}-nicotinon itrilo , se preparan a partir de la 4,6-dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediario F) de una manera análoga al Ejemplo 2.2, reemplazando la C-(1 H-indol-4-il)-metil-amina (paso 1) con la amina apropiada, y reemplazando el pinacoléster del ácido 5-metoxi-piridin-3-borónico (paso 2) con el ácido borónico apropiado. Ejemplo 2.10 (1 H-indol-4-il-metil)-{2-pindin-2-il-6-[5-(1 H-tetrazol-5-i!)-pirid¡n-3-il3-pirimidin-4-iI}-amina. Una solución del 5-{6-[(1 H-indol-4-il-metil)-amino]-2-piridin-2-il-p¡rimidin-4-il}-nicotinonitrilo (Ejemplo 29) (50 miligramos, 0.124 milimoles) en DME (2 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con azida de trimetil-sililo (5 equivalentes, 70 miligramos, 0.248 milimoles) y óxido de dibutil-estaño (0.3 equivalentes, 9.3 miligramos). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. Al enfriarse, se precipita un sólido, el cual se recolecta mediante filtración, se lava con MeOH, y se seca al vacío a 40°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título [M + H]+ = 447. Ejemplos 2.11 a 2.67 Estos compuestos, es decir, etil-éster del ácido 5-{6-[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-nicotínico, [6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amina, {4-[5-(6-metil-amino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, {6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amina, {6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i I } - m e t i I - a m i n a , N-{3-[5-(6-metil-am¡no-2-pir¡d¡n-2-il-p¡r¡midin-4-il)-piridin- 3- ¡l]-fenil}-metan-sulfonamida, 3-({6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin 4- il-am¡no}-met¡l)-fenol, (1 H-indol-4-ilmet¡l)-{6-[5-(3-metoxi-fen¡l)-p¡ridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-amina, bencil-{6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I } - a m ¡ n a , c¡clopropil-{6-[5-(3-metoxi-fenil)-pirid¡n-3-¡l]-2-piridin-2-il-p ¡ r ¡ m ¡ d i n - 4 - ¡ I } - a m i n a , etil-{6-[5-(3-metox¡-fenil)-p¡r¡d¡n-3-il]-2-piridin-2-il-p ¡ r ¡ m ¡ d i n - 4 - i I } - a m i n a , metil-{6-[5-(4-morfol¡n-4-il-metil-fenil)-piridin-3-it]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-amina, met¡l-{6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-p¡r¡din-2-¡l-pir¡mid¡n-4-il}-amina, {4-[5-(6-meíil-amino-2-piridin-2-il-pir¡m¡din-4-¡l)-piridin-3-il]-fenil}-morfolin-4-¡l-metanona, metil-{2-pir¡din-2-¡l-6-[5-(3-pirrolid¡n-1-¡l-fenil)-piridin-3-il] p i r i m i d i n - 4 - ¡ I } - a m i n a , {6-[5-(1H-indol-4-il)-pir¡d¡n-3-¡l]-2-p¡ridin-2-il-pirimid¡n-4- ¡l}-metil-am¡na, {6-[5-(3-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il} metil-amina, {6-[5-(3-metan-sulfonil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-p¡rimidin-4-M}-met i I-amina, 3-[5-(6-metil-amino-2-pir¡d¡n-2-¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-il)-p¡r¡d¡n-3-il] bencen-sulfonamida, {6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-p¡rid¡n-2-il-p¡rimid¡n-4-¡ I } - m e t ¡ I - a m i n a , [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-[6-(5-metíl-p¡ridin-3-il)-2-pir¡din-2-¡l-p¡rimidin-4-il]-amina, {6-[5-(4-metoxi-fenil)-pir¡din-3-¡l]-2-pir¡d¡n-2-il-pirimidin-4-i I } - m e t i I - a m i n a , {6-[5-(2-metoxi-fenil)-pir¡d¡n-3-¡l]-2-p¡ridin-2-il-pirimid¡n-4-¡l}-metil-amina, metil-{2-pirid¡n-2-¡l-6-[5-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-pir¡din 3-il]-pirimidin-4-il}-amina, {4-[5-(6-metil-amino-2-pirid¡n-2-il-pirimidin-4-¡l)-piridin-3-¡l]-fen¡l}-pirrolidin-1-il-metanona, metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-metil-fenil)-p¡r¡din-3-il]-pir¡midin-4-il}-amina, {3-[5-(6-metil-amino-2-pir¡d¡n-2-il-pirim¡d¡n-4-il)-p¡r¡din-3-il]-fenil}-pirrolidin-1-il-metanona, {3-[5-(6-met¡l-am¡no-2-p¡rid¡n-2-il-p¡r¡midin-4-¡l)-piridin-3-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona, metil-{6-[5-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-pirid¡n-2-¡l-p¡rimidin-4-¡l}-amina, metil-{6-[5-(4-morfol¡n-4-il-fenil)-p¡ridin-3-¡l]-2-p¡ridin-2-il-p i r ¡ m i d i n - 4 - i I } - a m ¡ n a , metil-{2-p¡ridin-2-il-6-[5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-¡l]-p i r ¡ m i d i n - 4 - ¡ I } - a m ¡ n a , (6-{5-[4-(2-d¡metil-amino-etoxi)-fenit]-piridin-3-¡l}-2-pir¡d¡n-2-il-pirimidin-4-il)-metil-amina, (6-{5-[3-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-p¡r¡d¡n-2-¡l-pirimidin-4-¡l)-met¡l-am¡na, 3- [5-(6-metil-am¡no-2-p¡ridin-2-il-p¡r¡midin-4-¡l)-p¡rid¡n-3-¡l] N-(tetrahidro-piran-4-¡l)-benzamida, 4- [5-(6-metil-am¡no-2-pir¡d¡n-2-¡l-pir¡midin-4-¡l)-pir¡din-3-¡l] N-(tetrahidro-piran-4-¡l)-benzamida, 3-({6-[5-(3-morfolin-4-il-metil-fen¡l)-piridin-3-il]-2-p¡ridin-2-il-pirimidin-4-¡l-amino}-met¡l)- fenol, 3-({2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-pir¡din-3-il]-pirimidin-4-il-am¡no}-metil) -fenol, 3-({6-[5-(3-morfolin-4-il-fen¡l)-piridin-3-¡l]-2-p¡r¡din-2-¡l-pirimidin-4-¡l-amino}-metil)-fenol, 3-({2-piridin-2-M-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-met¡l-fenil)-piridin-3 il]-pirimidin-4-il-amino}-met¡l)-fenol, (4-{5-[6-(3-hidroxi-bencil-amino)-2-p¡r¡din-2-il-p¡rimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona, 3-({6-[5-(4-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-¡l]-2-pirid¡n-2-il- pirimidin-4-il-amino}-met¡l)-fenol, 3-[(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-¡l-p¡rimidin-4-¡l-amino)-metil]- fenol, (3-{5-[6-(3- idroxi-bencil-am¡no)-2-pirid¡n-2-il-p¡r¡midin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-metanona, 3-[(6-{5-[3-(2-dimet¡l-am¡no-etoxi)-fenil]-pirid¡n-3-il}-2-pir¡d¡n-2-il-pirimidin-4-il-amino)-metil]-fenol, 3-[(6-{5-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-pirid¡n-2-il-p¡rimidin-4-il-am¡no)-metil]- fenol, {3-[5-(6-bencil-amino-2-pir¡din-2-il-pirimidin-4-¡l)-pir¡din-3-¡l]-fenil}-morfolin-4-il-metanona, benc¡l-(6-{5-[4-(2-d¡metil-amino-etoxi)-fen¡l]-pirid¡n-3-il}-2-piridin-2-il-pirim¡din-4-il)-amina, {4-[5-(6-bencil-am¡no-2-piridin-2-¡l-pir¡midin-4-il)-p¡rid¡n-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, benc¡l-(6-{5-[3-(2-dimetil-amino-etox¡)-fenil]-pir¡din-3-il}-2-p¡ridin-2-¡l-pirim¡din-4-il)-amina, bencil-{6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-pir¡din-3-il]-2-pirid¡n-2-¡l pirimidin-4-il}-amina, bencil-{2-pirid¡n-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-pir¡din-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, bencil-(6-{5-[4-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-fenil]-p¡r¡din-3-il}-2-pirid¡n-2-il-pirimidin-4-il)-am¡na, benc¡l-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il-met¡l)-fenil]-piridin-3 ¡l}-2-p¡r¡din-2-¡l-pir¡midin-4-il)-am¡na, metil-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, metil-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, 3-[(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-metil]- fenol, y 3-({6-[5-(4-piperidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino}-metil)-fenol, se preparan a partir de la 4,6-dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediario F), de una manera análoga al Ejemplo 2.2, reemplazando la C-(1 H-indol-4-il)-metil-amina (paso 1) con la amina apropiada (paso 1), y reemplazando el pinacoléster del ácido 5-metoxi-piridin-3-borónico (paso 2) con el ácido borónico apropiado. Ejemplos 2.68 a 2.94 Estos ejemplos, es decir, [6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, [6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, 3-{[6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il-amino]-metil}- fenol, 3-{[6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-p¡r¡midin-4-il-amino]-metil}- fenol, [6-{5-(4-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)- pirim¡din-4-¡l]-metil-amina, [6-[5-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(4-pirrolidin-1-il-metil-fen¡l)-pirid¡n-3-il]-pirimidin-4-¡l}-amina, (4-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il] piridin-3-il}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, (3-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il] piridin-3-il}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, (3-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il] piridin-3-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona, [6-{5-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-m e t i I - p i r¡ d i n - 2 - i I ) - p i r ¡ m i d ¡ n - 4 - i I ] - m e t i I - a m i n a , [6-{5-[3-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenM]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, 3- {5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-N-(tetra idropiran-4-il)-benzamida, 4- {5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-N-(tetrahidropiran-4-il)-benzamida, 3-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-bencen-sulfonamida, [6-[5-(3-metan-sulfonil-fen¡l)-pir¡din-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, bencil-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-p¡r¡din-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, 3-({2-(6-metM-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il-amino}-metil)- fenol, bencil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, met¡l-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-¡l]-pir¡m¡din-4-il}-am¡na, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-p¡r¡din-3-¡l]-p¡r¡midin-4-¡l}-am¡na, metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-p¡rid¡n-3-il}-2-(6-metil-pir¡din-2-il)-pirim¡d¡n-4-il]-amina, (4-{5-[6-metil-amino-2-(6-met¡l-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-¡l-metil)-fenil]-pirid¡n-3-il}-2-(6-metil-pir¡din-2-il)-pirimidin-4-¡l]-am¡na, y metil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-p¡r¡din-2-il)-pirimidin-4-¡l]-amina, se preparan a partir de la 4,6-dicloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina (Intermediario E), de una manera análoga al Ejemplo 2.2, reemplazando la C-(1 H-indol-4-il)-metil-amina (paso 1) con la amina apropiada (paso 1), y reemplazando el pinacoléster del ácido 5-metoxi-piridin-3-borónico con el ácido borónico apropiado. Preparación de los compuestos intermediarios. Intermediario A 4-cloro-6-p¡ridin-3-il-2-piridin-2-il-pirim¡dina Paso 1 : 6-pir¡din-3-il-2-p¡r¡d¡n-2-il-3H-pir¡mid¡n-4-ona: La piridin-2-carboxamida (1.2 equivalentes, 3.76 gramos) en agua (13 mililitros) se trata lentamente con una solución de NaOH (1.5 equivalentes, 1.6 gramos) en agua (5 mililitros). Entonces se agrega lentamente el acetato de etil-3-piridoílo (1 equivalente, 3.76 gramos) en EtOH (5 mililitros), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión que resulta se recolecta mediante filtración, y se lava con un volumen mínimo de agua (aproximadamente 5 mililitros). El sólido se seca en un horno al vacío, para dar el compuesto del título [M + H]+ = 251. Paso 2: 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina: A la 6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-3H-pirimidin-4-ona (1 equivalente, 0.26 milimoles, 0.035 gramos) bajo una atmósfera inerte, se le agrega por goteo oxicloruro de fósforo (15 equivalentes, 3.9 milimoles, 0.36 mililitros), seguido por la adición con precaución de pentacloruro de fósforo (1 equivalente, 0.26 milimoles, 0.054 gramos). Después de 4 horas a reflujo, la mezcla de reacción se agrega lentamente a agua helada. El pH se ajusta a un pH de 7 utilizando NaHC03, y la porción acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se separan, se lavan con salmuera, se secan (MgS0 ), y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de MeOH en dicloro-metano, para proporcionar la 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina como un sólido blanco; [M + H]+ = 269/271. Intermediario B 6-metil-piridin-2-carboxam¡d¡na Paso 1 : N-metoxi-6-metil-piridin-2-carboxamidina: A una solución de 6-metil-2-piridin-carbonitrilo (1 equivalente, 42.3 milimoles, 5.00 gramos) en MeOH seco (20 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega metóxido de sodio 0.5M en MeOH (1.1 equivalentes, 46.6 milimoles, 93.1 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentra al vacío. El residuo se disuelve en dicloro-metano, y se lava con agua. La porción orgánica se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja; [M + H]+ = 151. Paso 2: 6-metil-piridin-2-carboxamidina: A una solución de la N-metoxi-6-metil-piridin-2-carboxamidina (1 equivalente, 32.9 milimoles, 4.94 gramos) en EtOH (40 mililitros) y agua (10 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega cloruro de amonio (1 equivalente, 32.9 milimoles, 1.76 gramos). La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 4 horas, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en los siguientes pasos sin mayor purificación. [2M + H]+ = 271. Intermediario C 3- metil-pir¡din-2-carboxamidina Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario B, reemplazando el 6-metil-2-piridin-carbonitrilo con el 3-metil-piridin-2-carbonitrilo. Intermediario D 4- cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-¡l-p¡rimidina Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario A, reemplazando la pirid in-2-carboxamida (paso 1) con la 6-metil-piridin-2-carboxamidina (Intermediario B); [M + H] + = 283. Intermediario E 4,6-d¡cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina Paso 1 : 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina-4,6-diol: Una solución de la 6-metil-piridin-2-carboxamidina (Intermediario B) (1.2 equivalentes, 8.23 milimoles, 1.41 gramos) en MeOH (5 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, a temperatura ambiente, se trata con malonato de dimetilo (1 equivalente, 6.86 milimoles, 1.04 mililitros) y metóxido de sodio 0.5M en MeOH (3 equivalentes, 20.6 milimoles, 41.2 mililitros). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante la noche, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega sílice, y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con MeOH al 0-5 por ciento en dicloro-metano, proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo pálido; [M + H]+ = 204/205. Paso 2: 4,6-dicloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina: El 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina-4,6-diol (1 equivalente, 4.23 milimoles, 859 miligramos), bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con oxicloruro de fósforo (10 equivalentes, 42.3 milimoles, 3.87 mililitros), seguido por pentacloruro de fósforo (1 equivalente, 4.23 milimoles, 879 miligramos) a temperatura ambiente. La suspensión amarilla resultante se calienta a 105°C durante 6 horas, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. Una vez fría, la mezcla se agrega por goteo a agua helada. El pH se ajusta a un pH de 7 utilizando NaHC03, y la porción acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04), y se concentran al vacío. El residuo crudo se carga seco sobre sílice, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea eluyendo con dicloro-metano al 100 por ciento, proporciona el compuesto del título como un sólido color café; [M + H]+ = 274.
Intermediario F 4,6-dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina Este compuesto se prepara a partir de la piridin-2-carboxamida, de una manera análoga al Intermediario E. Intermediario G Ácido 5-(3-metoxi-fenil)-piridin-borónico Una solución del ácido 3-metoxi-fenil-borónico (1.0 equivalentes, 300 miligramos, 1.27 milimoles) en DME (3 mililitros) y solución de carbonato de sodio 2M (1.2 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con 3,5-bromo-piridina (300 miligramos, 1.27 milimoles), seguida por PdCI2(dppf).DCM (0.1 equi alentes, 93 miligramos), y luego se calienta utilizando radiación de microondas a 90°C durante 30 minutos. La mezcla se disuelve en dicloro-metano, y se lava con agua. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-30 por ciento en isohexano, para proporcionar el compuesto del titulo. [M + H]+ = 265. Paso 2: Clorhidrato del ácido 5-(3-metoxi-fenil)-piridin-borónico: Una solución de la 3-bromo-5-(3-metoxi-fenil)-piridina (180 miligramos, 0.68 milimoles) en tetrahidrofurano seco (3 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con borato de tri-isopropilo, y luego se enfría a -78°C. La mezcla de reacción se trata por goteo con n-BuLi (2.5M en hexanos), y luego se deja calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apaga mediante la adición lenta de HCI 2M. La porción acuosa se lava con EtOAc, y luego se concentra al vacío, hasta que se precipita un sólido. El sólido se filtra y se lava con agua (1 mililitro), para proporcionar el compuesto del título; [M + H]+ = 230. Otros ácidos borónicos requeridos para sintetizar los Ejemplos descritos en la presente, se pueden preparar de una manera análoga al Intermediario G, utilizando los compuestos de partida comercialmente disponibles apropiados. Intermediario H 4-cloro-2-(3-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidina Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario A, reemplazando la piridin-2-carboxamida (paso 1), con la 3-metil-piridin-2-carboxamidina (Intermediario C).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I: en forma libre o de sal o de solvato, en donde: T1 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por R , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, t i o a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, o nitro; T2 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por R\ R2, R5, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, t i o a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, o nitro; cualquiera de Ra y Rb son independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones por R4; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, ciano, oxo, carboxilo, o nitro; o arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, oxo, carboxilo, nitro, ó R5; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, ciano, amino, o halógeno; R2 es arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por halógeno, hidroxilo, R1, R5, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i- ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, carboxilo, nitro, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR6R7, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NR6R7, -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-N R6R7, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R5, -O-R , -O-R5, -C( = 0)-R5, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)NR6R7, -C( = 0)-0-R , -0-C( = 0)-R1, -S02-NH3, -S02-R1, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C ( = 0)-N H-R5, -S02-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, -S02-R5, -S02NR6R7, o por alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-a m i n o ; R4 es hidroxilo, amino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, t i o a i q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, carboxilo, nitro, -N(H)-C( = NH)-NH2, -N(H)-S02-R2; -R2, -C( = 0)-R2, -C( = 0)-R5, -O-R2, -O-R5, -N(H)-R5, -N(H)-R2, -NR6R7, -C( = 0)-R1, -C( = 0)-NH2, -S02-R5, -C( = 0)-0-R , -C( = 0)-0-R2, -C( = 0)-0-R5, -S02-R2- ó -C( = 0)-N(H)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-C( = 0)-N(H)-R2; o R4 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, estando este grupo opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, halógeno, oxo, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i ! o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, carboxilo, nitro, -N(H)R1, -N(H)-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N(H)-C( = 0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-R2, -C( = 0)-NH2, -C( = 0)-N R6R7, -C( = 0)-N(H)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R6, -C( = 0)-R2, -C( = 0)-R5, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -C( = 0)-R1, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -R2, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R2, -R5, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-R2, -S02-R5, ó -S02NR6R7, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; o R4 es arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; ó R4 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido en una, dos, o tres posiciones por hidroxilo, amino, halógeno, ciano, carboxilo, nitro, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es un grupo heterociclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una, dos, o tres posiciones por oxo, amino, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, -NR1, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, t i o a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C( = 0)-NH2, ó -S02-NH2; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, -R1, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i- (a tq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, arilo de 6 a 15 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, R5, ó -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R5; en el entendido de que, cuando R1 es piridin-2-ilo, T2 es piridin-3-ilo, y Ra es hidrógeno, entonces Rb no es 2(1 H-indol-3-i l)-eti lo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: T1 es un grupo N-heterociclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R 1 ; T2 es un grupo N-heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R1, R2, R5, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; Ra y Rb son independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R4; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; o arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R5; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por halógeno, R5, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R5, -C( = 0)-R5, -S02-NH2, -S02- 1, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C( = 0)-N H-R5, o por alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R4 es hidroxilo, -C( = 0)-R5 ó -S02-R2; ó R4 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, estando este grupo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, halógeno, ciano, amino, carboxilo, -N (H)-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -C( = 0)-R1, R2, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R5, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; ó R4 es arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; y R5 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: T1 es un grupo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en una posición por R1; T2 es un grupo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R1, R2, R5, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; Ra es hidrógeno; Rb es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por R4; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por R5; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es fenilo opcionalmente sustituido en una posición por halógeno, R5, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-R5, -C = 0)-R5, -S02-NH2, -S02-R1, -NH-S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C( = 0)-NH-R5, o por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R4 es hidroxilo, -C( = 0)-R5, ó -S02-R2; ó R4 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, estando este grupo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, halógeno, ciano, amino, carboxilo, -N(H)-S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -C( = 0)-R , fenilo, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; ó R4 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido en una posición por hidroxilo; y
R5 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: (1H-indol-4-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(1H-indol-4-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-¡l)-amina, [2-(1H-indol-3-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-amina , 4-{2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-pir¡din-3-il-pirimidin-4-il-amino]-etil}-fenol, 4-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-fenol, [2-(1 H-indol-4-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-amina, (1H-indazol-4-il-metil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-p¡rimidin-4-il]-amina, (1H-indol-4-il-metil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-amina , 3-{2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1 H-indol-5-ol, [2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina , [2-(7-metn-1H-indol-3-il)-etil]-(6-p¡r¡din-3-ii-2-piridtn-2-il-p i r i m i d i n - 4 - ¡ I ) - a m i n a , [2-(2,3-di idro-benzofuran-7-il)-et¡l]-(6-piridin-3-il-2-p¡ridin-2-il-p¡rim¡d¡n-4-il)-amina, [2-(5-met¡l-1 H-¡ndol-3-il)-etil]-(6-p¡rid¡n-3-¡l-2-pir¡din-2-il-p i r i m ¡ d i n - 4 - i I ) - a m i n a , [2-(6-metil-1 H-indol-3-¡l)-etil]-(6-piridin-3-il-2-p¡ridin-2-il-p i r i m i d ¡ n - 4 - i I ) - a m i n a , [2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-p¡r¡din-3-il-2-pirid¡n-2-il-pir¡m¡din-4-il)-amina, [2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-p¡ridin-2-¡l-pir¡midin-4-¡l)-amina, (2-piridin-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-pir¡din-2-¡l-pirimidin-4-il)-amina, [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-(2-pir¡din-3-¡l-6-p¡r¡din-2-il-pirim¡d¡n-4-il)-amina, [2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-et¡l]-(6-p¡ridin-3-il-2-p¡r¡din-2-¡l-pirimidin-4-il)-amina, [2-(5-cloro-1H-indol-3-¡l)-etil]-(6-p¡r¡din-3-il-2-p¡r¡din-2-il-p¡rimidin-4-¡l)-amina, (2-piridin-3-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p¡r¡m¡din-4-il)-amina, [2-(2-metil-1-fenil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (1H-indol-3-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4 il)-am¡na, (3-fenoxi-bencil)-(6-pir¡d¡n-3-¡l-2-p¡rid¡n-2-il-p¡rimid¡n-4-¡l)-amina, 2-(6-piridin-3-¡l-2-p¡ridin-2-¡l-pirim¡d¡n-4-¡l-am¡no)-1-o-tolil-eta nol , 2- metil-3-[2-(6-piridin-3-il-2-p¡r¡d¡n-2-il-p¡rim¡din-4-¡l-am¡no)-etil]-1 H-¡ndol-5-carbonitr¡lo, 1-p¡perazin-1-il-3-(6-pir¡d¡n-3-il-2-p¡r¡din-2-il-p¡rim¡din-4-il-amino)-propan-1-ona, (1H-indol-2-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4 il)-amina, 3- [2-(6-pir¡din-3-il-2-p¡r¡d¡n-2-il-pirim¡d¡n-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-ol, [2-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-et¡l]-(6-pir¡din-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d ¡ n - 4 - i I ) - a m i n a , [2-(6-metoxi-1 H-indol-3-¡l)-etil]-(6-pirid¡n-3-il-2-p¡ridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2,3-dimetil-1 H-indol-5-M-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il p¡r¡m¡d¡n-4-il)-am¡na, (1 H-¡ndol-6-il-metil)-(6-p¡rid¡n-3-¡l-2-pirid¡n-2-il-p¡rim¡din-4 il)-amina, (1H-¡ndol-4-il-met¡l)-[2-(3-metil-p¡ridin-2-il)-6-pirid¡n-3-¡l-pirimidin-4-il]-amina, (2-indol-1-¡l-etil)-(6-pir¡din-3-¡l-2-p¡ridin-2-il-pir¡midin-4-il)-amina, [2-(5-met"tl-4H-[1,2,4]-triazol-3-ii)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-pirazin-2-il-et¡l)-(6-p¡rid¡n-3-¡l-2-pir¡din-2-il-p¡r¡m¡din-4-¡ I ) - a m i n a , (2-bencen-sulfonil-etil)-(2-pir¡d¡n-2-il-6-p¡rid¡n-3-¡l-pirimidin-4-il)-amina, (S)-1-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-pirrolidin-3-ol, (R)-1-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-pirrolidin-3-ol, 1-{5-metoxi-3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-indol-1-il}-etanona, [2-(7-fluoro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m ¡ n a , (2-morfolin-4-il-piridin-4-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2 il-p¡rimidin-4-il)-amina, (5-c¡clopropil-1 H-pirazol-4-il-metil)-(6-piridin-3-il-2-p¡rid¡n 2-¡l-p¡rimid¡n-4-il)-amina, [2-(4-cloro-bencen-sulfonil)-etil]-(6-p¡ridin-3-il-2-piridin-2-il-p¡rimidin-4-il)-am¡na, 1-pir¡din-2-il-2-(6-p¡rid¡n-3-¡l-2-pirid¡n-2-il-p¡r¡midin-4-¡l-amino)-etanol, [2-(1 H-¡ndol-3-¡l)-etil]-[2-(3-metil-p¡ridin-2-il)-6-p¡ridin-3-¡l pirimid¡n-4-il]-amina, 3-{2-[2-(6-metil-p¡ridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirim¡din-4-il- amino]-etil}-fenol, 2- metil-3-[2-(6-pir¡d¡n-3-il-2-pir¡d¡n-2-il-pirim¡d¡n-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-ol, (2-benzoimidazol-1-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m i n a , [2-(1 H-¡ndol-3-il)-propil]-(6-piridin-3-il-2-p¡ridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, 3- [2-(6-piridin-3-¡l-2-pirid¡n-2-il-pir¡midin-4-il-amino)-et¡l]-1 H-indol-7-ol, [2-(4-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - ¡ I ) - a m i n a , 3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-4-ol, {3-[2-(6-pir¡din-3-il-2-pirid¡n-2-¡l-pir¡midin-4-¡l-am¡no)-etil] 1 H-indol-5-il}-metanol, ácido 3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino etil]-1 H-¡ndol-5-carboxílico, 3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-il-amina, 3- [2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-6-ol, 4- [1-hidroxi-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-fenol, 2-propil-4-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-fenol,
4-[(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-metil]-fenol, 2- [2-(6-piridin-3-il-2-p¡rid¡n-2-il-pirimidin-4-¡l-am¡no)-etil]-fenol , {3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-propil]-fenil}-metanol, [3-(1 H-p¡razol-3-¡l)-fenM]-(6-pirid¡n-3-M-2-p¡r¡din-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m ¡ n a , (2-morfolin-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4 ¡l)-amina, (5-metil-isoxazol-3-il-metil)-(6-p¡ridin-3-il-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m ¡ n a , N-{3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-¡l-p¡rimidin-4-¡l-amino)-etil]-1 H-indol-5-il}-metan-sulfonamida, 3-[1-metil-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-1 H-indol-5-ol, [2-(1 - metan-sulfonil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-pir¡din-2-il-pirim¡din-4-¡l)-amina, (2-metil-1 H-indol-5-il-metil)-(6-p¡rid¡n-3-¡l-2-pirid¡n-2-¡l-pirimidin-4-il)-am¡na, [2-(4-metoxi-fen¡l)-et¡l]-(6-p¡ridin-3-il-2-pir¡din-2-¡t-p i r i m i d i n - 4 - ¡ I ) - a m i n a , 3- [(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-metil]-fenol , (1 H-indol-5-¡l-metil)-(6-piridin-3-il-2-p¡ridin-2-¡l-p¡rimid¡n-4 ¡l)-am¡na, (1 - metil-1 H-indol-4-il-metil)-(6-p¡ridin-3-il-2-piridin-2-il-p ¡ r i m i d i n - 4 - i I ) - a m i n a , bencil-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (4-metoxi-bencil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-benzofuran-3-il-etil)-(6-pirid¡n-3-il-2-pir¡din-2-¡l-p i r i m i d i n - 4 - i I ) - a m i n a , (1 H-indazol-4-il-met¡l)-(6-pirid¡n-3-¡l-2-pirid¡n-2-¡l-pirimidin 4-il)-amina, [2-(1 H-indol-6-il)-et¡l]-(6-piridin-3-¡l-2-p¡ridin-2-il-pirim¡din-4 - i I ) - a m i n a , 2-(4-metoxi-fenil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimid¡n-4-¡l]-amina, [2-(1 H-indol-6-il)-etil-[2-(6-metil-p¡rid¡n-2-¡l)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-am¡na, [2-(6-metil-1 H-indol-3-¡l)-et¡l]-[2-(6-meíil-p¡r¡din-2-il)-6-pirid¡n-3-il-pir¡midin-4-íl]-am¡na, trifluoro-acetato de [2-(1 H-¡ndol-3-¡l)-etil]-(2-piridin-2-il [4,5']-bipirim¡dinil-6-il)-am¡na, (1H-indol-4-il-metil)-[6-(5-metox¡-p¡ridin-3-i!)-2-(6-met¡l-p¡r¡din-2-il)-p¡rim¡d¡n-4-il]-am¡na, [2-(1 H-indol-3-¡l)-et¡l]-[6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-(6-met¡l-pirid¡n-2-¡l)-pirimid¡n-4-¡l]-amina, [2-(1 H-indol-4-il)-etil]-[6-(5-metoxi-p¡ridin-3-il)-2-(6-nnetil- piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, [6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-¡l)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amina, 2-(1H-indol-3-il)-etil]-[6-(5-metoxi-pir¡d¡n-3-¡t)-2-p¡r¡din-2-il-pirimidin-4-il]-amina, [2-( 1 H-indol-3-il)-etil]-[6-(5-fen il-pirid in-3-il)-2-pi ridin-2-i I-pirimidin-4-il]-amina, 5-{6-[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-nicotinonitrilo, 5-{6-[(1H-indol-4-il-metil)-amino]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-nicotinonitrilo, (1H-indol-4-il-metil)-{2-piridin-2-il-6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, etil-éster del ácido 5-{6-[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-2-pir¡din-2-il-pir¡midin-4-¡l}-nicotín¡co, [6-(3,5-d¡metil-isoxazol-4-il)-2-pir¡d¡n-2-il-pirimid¡n-4-¡l]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amina, {4-[5-(6-metil-amino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, {6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-[2-(1 H-indol-3-M)-etil]-amina, {6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i I } - m e t i I - a m i n a , N-{3-[5-(6-metil-amino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-¡l]-fenil}-metan-sulfonamida, 3-({6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino}-metil) -fenol, (1 H-indol-4-ilmetil)-{6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-amina, bencil-{6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I } - a m i n a , ciclopropil-{6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-M]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-amina, etil-{6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-amina, metil-{6-[5-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-amina, metil-{6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - i I } - a m i n a , {4-[5-(6-metM-amino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-¡l]-fenil}-morfol¡n-4-il-metanona, metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-¡l}-amina, {6-[5-(1H-indol-4-¡l)-p¡ridin-3-¡l]-2-pirid¡n-2-il-pirim¡d¡n-4-il}-metil-amina, {6-[5-(3-etoxi-fenil)-piridin-3-¡l]-2-p¡rid¡n-2-il-pirim¡din-4-il}-m e t i I - a m i n a , {6-[5-(3-metan-sulfon¡l-fenil)-pirid¡n-3-il]-2-p¡rid¡n-2-¡l-pirimidin-4-il}-metil-amina, 3-[5-(6-metil-amino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]- bencen-sulfonamida, {6-[5-(4-fluoro-fenil)-p¡rid¡n-3-il]-2-p¡ridin-2-il-pirim¡din-4-¡IJ-metil-amina, [2-(1H-indol-3-il)-etil]-[6-(5-metil-piridin-3-il)-2-piridin-2-il-p ¡ r i m ¡ d i n - 4 - i I ] - a m i n a , {6-[5-(4-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metil-amina, {6-[5-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i I } - m e t i I - a m i n a , metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(4-p¡rrolid¡n-1-¡l-metil-fenil)-pir¡din-3-il]-pirim¡din-4-il}-amina, {4-[5-(6-metil-amino-2-piridin-2-tl-pirimidin-4-il)-piridin-3-¡l]-fen¡l}-pirrolidin-1-il-metanona, metil-{2-pir¡d¡n-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-metil-fen¡l)-p¡ridin-3-il]-pir¡midin-4-il}-am¡na, {3-[5-(6-met¡l-am¡no-2-p¡rid¡n-2-il-pir¡midin-4-il)-pir¡d¡n-3-il]-fen¡l}-pirrol¡din-1-il-metanona, {3-[5-(6-metil-am¡no-2-p¡rid¡n-2-¡l-pir¡mid¡n-4-il)-p¡ridin-3-il]-fen¡l}-morfolin-4-il-metanona, metil-{6-[5-(3-morfotin-4-il-metil-fenil)-p¡ridin-3-il]-2-pir¡d¡n-2-¡l-p¡rimidin-4-il}-amina, met¡l-{6-[5-(4-morfolin-4-il-fenil)-pir¡din-3-il]-2-piridin-2-il-p i r i m i d i n - 4 - ¡ I } - a m i n a , metil-{2-pirid¡n-2-¡l-6-[5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-pir¡din-3-il]-pirimid¡n-4-il}-amina, (6-{5-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-metil-amina, (6-{5-[3-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-metil-amina, 3-[5-(6-metil-amino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida, 4-[5-(6-metil-amino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-N - (tetra hidro-pi ra n-4-il)-benzam ida, 3-({6-[5-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino}-metil)-fenol, 3-({2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il-amino}-metil)-fenol, 3-({6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino}-metil)-fenol, 3-({2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il-amino}-metil)-fenol, (4-{5-[6-(3-hidroxi-bencil-amino)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona, 3-({6-[5-(4-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino}-metil)-fenol, 3-[(6-{5-[4-(4-metit-piperazin-1 - il)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino)-metil]-fenol, (3-{5-[6-(3-hidroxi-bencit-amino)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, 3-[(6-{5-[3-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-il}-2- piridin-2-M-pirimidin-4-M-amino)-metil]- fenol, 3-[(6-{5-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-pirid¡n-3-il}-2-pirid¡n-2-il-p¡rimidin-4-il-am¡no)-metil]- fenol, {3-[5-(6-bencil-amino-2-p¡rid¡n-2-¡l-p¡r¡midin-4-¡l)-piridin-3-il]-fenil}-morfolin-4-¡l-metanona, bencil-(6-{5-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-pir¡din-3-¡l}-2-p¡r¡din-2-il-p¡rimidin-4-il)-amina, {4-[5-(6-bencil-amino-2-piridin-2-il-p¡r¡midin-4-il)-p¡r¡din-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, bencil-(6-{5-[3-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-p¡r¡din-3-il}-2-piridin-2-il-p¡r¡m¡din-4-¡l)-amina, bencil-{6-[5-(3-morfolin-4-¡l-fenil)-p¡rid¡n-3-il]-2-pir¡d¡n-2-¡l pirimidin-4-il}-am¡na, benc¡l-{2-p¡ridin-2-il-6-[5-(3-pirrol¡din-1-il-fenil)-p¡ndin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, benc¡l-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirid¡n-3-il}-2-p¡r¡d¡n-2-il-p¡rimidin-4-il)-am¡na, bencil-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il-met¡l)-fenil]-piridin-3 il}-2-piridin-2-il-pir¡midin-4-¡l)-am¡na, metil-(6-{5-[4-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-fen¡l]-pirid¡n-3-il}-2-piridin-2-¡l-pirim¡din-4-¡l)-amina, metil-(6-{5-[4-(4-metil-p¡perazin-1-¡l-metil)-fen¡l]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-p¡rim¡din-4-il)-amina, 3-[(6-{5-[4-(4-metil-piperaz¡n-1-il-metil)-fenil]-piridin-3-il}-2-pir¡din-2-M-pir¡mid¡n-4-il-am¡no)-metil]-fenol, 3-({6-[5-(4-piperidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il-amino}-metil)-fenol, [6-[5-{4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, [6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, 3-{[6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il-amino]-metil}-fenol, 3-{[6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il-amino]-metil}-fenol, [6-{5-(4-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, [6-[5-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(4-pirrolidin-1-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, (4-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, (3-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-morfo n-4-il-metil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, (3-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]- pir¡d¡n-3-¡l}-fen¡l)-morfol¡n-4-M-metanona, [6-{5-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-M}-2-(6-met¡l-pirid¡n-2-¡l)-p¡rimidin-4-il]-met¡l-am¡na, [6-{5-[3-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, 3- {5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-N-(tetrahidropiran-4-il)-benzamida, 4- {5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-N-(tetrahidropiran-4-il)-benzamida, 3-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-bencen-sulfonamida, [6-[5-(3-metan-sulfonil-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin 2-il)-pirimidin-4-il]-metil-amina, bencil-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, 3-({2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il-amino}-metil)- fenol, bencil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-piridin-3-il}-2' (6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, (4-{5-[6-metil-amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-piridin-3- 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina, y metil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-piridin-3- 2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con otra sustancia de fármaco, la cual es una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, descongestionante, o antitusiva.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizarse como un producto farmacéutico.
7. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por el receptor ALK-5 ó el receptor ALK-4.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, sanado de heridas, artritis, osteoporosis , enfermedad del riñon, insuficiencia cardíaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, heridas de córnea, nefropatía diabética, función neurológica deteriorada, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, adhesión peritoneal y sub-dérmica, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, y fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, restenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización, y fotoenvejecimiento de la piel .
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis pulmonar o fibrosis hepática .
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad muscular.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, como se reclama en la reivindicación 1 , el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde T1 y T2 son como se definen en la reivindicación 1 , y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula III: HN' III en donde Ra y Rb son como se definen en la reivindicación 1 ; o (B) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: en donde T , Ra, y Rb son como se definen en la reivindicación 1 , y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula V: en donde T2 es como se define en la reivindicación 1; (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal solvato.
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