BRPI0714409A2 - derivados de pirimidina como inibidores de alk-5 - Google Patents

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BRPI0714409A2
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pyrimidin
methyl
phenyl
amine
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Maude Nadine Pierrette Pipet
Robin Alec Fairhurst
Claire Adcock
Robert Alexander Pulz
Duncan Shaw
Nikolaus Johannes Stiefl
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE ALK-5. Compostos de fórmula (I) na forma livre ou de sal ou de solvato, em que T^ 1^, T^ 2^, R^ a^ e R^ b^ têm os significados conforme indicados no relatório descritivo, são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas das vias aéreas, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, fibrose do fígado, doenças musculares e distúrbios esqueléticos sistêmicos. Composições farmacêuticas que contêm os compostos e processos para preparar os compostos são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE ALK-5".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos e ao seu uso como produtos farmacêuticos, em particular para o tratamento de doen- ças inflamatórias e obstrutivas das vias aéreas, hipertensão pulmonar, fibro- se pulmonar, fibrose do fígado, doenças musculares tais como atrofias mus- culares e distrofias musculares, e distúrbios esqueléticos sistêmicos tal como osteoporose.
Em um aspecto a presente invenção proporciona um composto
de fórmula I
T1
na forma livre ou de sal ou de solvato, em que
T1 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma, duas ou três posições por R1, CrC8-alcóxi, C3-C5- cicloalquila, Ci-C8-alquiltio, halo, halo-Ci-C8-alquila, amino, CrC8- alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi ou nitro;
T2 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma, duas ou três posições por R1, R2, R5, CrC8-alcóxi, Cr C8-alcoxicarbonila, Ci-C8-alquiltio, halo, halo-Ci-C8-alquila, amino, CrC8- alquilamino, di(C-i-C8-alquil)amino, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi ou nitro; qualquer um de Ra e Rb é independentemente hidrogênio;
CrC8-alquila opcionalmente substituído em uma, duas, ou três posições por R4;
C3-Ci0-cicloalquila opcionalmente substituída em uma ou duas posições por hidróxi, amino, CrC8-alquila, CrC8-alcóxi, halo, ciano, oxo, carbóxi ou nitro; ou
C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma, duas ou três posições por halo, hidróxi, amino, ciano, oxo, carbóxi, nitro ou R5;
R1 é Ci-C8-alquila, C2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila opcional- mente substituída em uma, duas, ou três posições por hidróxi, ciano, amino ou halo;
R2 é C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma, duas, ou três posições por halo, hidróxi, R1, R5, CrC8-alquiltio, amino, C1-C8- alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, ciano, carbóxi, nitro, -0-C6-Ci5-arila, halo- Ci-C8-alquila, -NR6R7, -C1-CraIquiI-NR6R7, -0-Ci-C8-alquila-NR6R7, -C1-C8- alquil-R5, -O-R1, -O-R5, -C(=0)-R5, -C(=0)-NH2, -C(=0)NR6R7, -C(=0)-0-R1, -0-C(=0)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-S02-CrC8-alquila, -C(=0)-NH-R5, - S02-C6-Ci5-arila, -SO2-R5, -SO2NR6R7 ou por Ci-C8-alcóxi opcionalmente substituído em uma posição por di(C-i-C8-alquil)amino;
R4 é hidróxi, amino, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-alquiltio, halo, Iialo-C1- C8-alquila, CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, ciano, carbóxi, nitro, - N(H)-C(=NH)-NH2, -N(H)-SO2-R2, -R2, -C(=0)-R2, -C(=0)-R5, -O-R2, -O-R5, - N(H)-R5, -N(H)-R21 -NR6R7, -C(=0)-R1, -C(=0)-NH2, -SO2-R5, -C(=0)-0-R1, - , 15 C(=0)-0-R2, -C(=0)-0-R5, -SO2-R2 ou -C(=0)-N(H)-CrC8-alquil-C(=0)-N(H)- R2;
ou R4 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, cujo grupo é opcional- mente substituído em uma, duas, ou três posições por hidróxi, halo, oxo, ci- ano, amino, CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, carbóxi, nitro, -N(H)R1, -N(H)-S02-CrC8-alquila, -N(H)-C(=0)-CrC4-alquil-R2, -C(=0)-NH2, -C(=0)- NR6R7 -C(=0)-N(H)-CrC8-alquil-R6, -C(=0)-R2, -C(=0)-R5, Ci-C8-alcóxi, C1- Cs-alquiltio, C3-Ci0-cicloalquila, -C(=0)-R1, halo-Ci-C8-alquila, -R2, -C1-C8- alquil-R2, -R5, -SO2-C1-C8-alquila, -SO2-R2 , -SO2-R5 ou -SO2NR6R7 ou por C-i-Cs-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi; ou R4 is C6-C 15-arila opcionalmente substituída em uma, duas, ou três posi- ções por hidróxi, CrC8-alcóxi, -0-C6-C15-arila ou por CrC8-alquila opcional- mente substituída em uma posição por hidróxi;
ou R4 é C3-Ci0-cicloalquila opcionalmente substituída em uma, duas, ou três posições por hidróxi, amino, halo, ciano, carbóxi, nitro ou CrC8-alquila; R5 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente
substituído em uma, duas, ou três posições por oxo, amino, halo, C1-C8- alquilamino, di(C-i-C8-alquil)amino, ciano, hidróxi, carbóxi, nitro, -R1, C1-C8- alcóxi, Ci-C8-alquiltio, halo-Ci-C8-alquila, -C(=0)-NH2 ou -SO2-NH2; e
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, -R , Ci-C8- alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, C6-Ci5-arila, -CrC8-alquil-C6-C15-arila, R5 ou -Ci-C8-alquil-R5;
com a condição que quando T1 for piridin-2-ila, T2 é piridin-3-ila e Ra for hi- drogênio, então Rb não será 2(1H-indol-3-il)etila.
Os termos usados no relatório descritivo têm os seguintes signi- ficados:
Opcionalmente substituído em uma, duas ou três posições", como usado aqui, significa o grupo referido que pode ser substituído em uma ou duas ou três posições por qualquer um ou qualquer combinação dos radi- cais listados depois dele.
"Halo" ou "halogênio", como usado aqui, significa um elemento que pertence ao grupo 17 (anteriormente grupo VII) da Tabela Periódica dos , 15 Elementos, que pode ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Ci-C8-alquila", como usado aqui, significa uma alquila de cadeia linear ou ramificada que contém de um a oito átomos de carbono.
"C2-C8-alquenila", como usado aqui, significa hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém dois a dez átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
"C2-C8-alquinila", como usado aqui, significa hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém de dois a oito átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono.
"C6-Ci5-arila", como usado aqui, significa um grupo aromático de 6 a 15 átomos no anel. Exemplos de grupos C6-Ci5-arila incluem, mas sem limitação, fenila, fenileno, benezenotriíla, indanila, naftila, naftileno, naftale- notriíla e antrileno.
"Grupo heterocíclico de 4 a 14 membros", como usado aqui, sig- nifica um anel heterocíclico de 4 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, que pode ser saturado, parcialmente saturado ou insatura- do. Exemplos de grupos heterocíclicos de 4 a 14 membros incluem, mas sem limitação, furano, azetidina, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirro- lidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tetrai- drotiopirano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indol, tiazol, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotia- zol, benzoisotiazol, benzofurano, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzimi- dazol, tetraidronaftiridina, pirrolpiridina, tetraidrocarbazol, benzotriazol e te- traidrotiopiranoindol. O grupo heterocíclico de 4 a 14 membros pode ser não- substituído ou substituído.
"Grupo N-heterocíclico", como usado aqui, significa um grupo heterocílico, em que pelo menos um dos átomos no anel é um átomo de ni- trogênio. O grupo N-heterocílico pode ser não-substituído ou substituído.
"C3-Ci0-cicloalquila" significa um anel carbocíclico totalmente saturado tendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel, por exemplo, um gru- po monocíclico tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, cicloeptila, cicolooctila, ciclononila ou ciclodecila, ou um grupo bicíclico tal como bicicloetpila ou biciclooctila.
"Halo-C-i-Ce-alquila", como usado aqui, significa CrC8-alquila, como anteriormente definida, substituída por um ou mais átomos de halogê- nio, preferivelmente um, dois ou três átomos de halogênio.
"CrC8-alquilamino" e "di(CrC8-alquil)amino", como usados aqui, significam amino-substituídos por um ou dois grupos Ci-C8-alquila como an- teriormente definidos, que podem ser iguais ou diferentes. CrC8-alquiltio, como usado aqui, significa alquiltio de cadeia li-
near ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono.
"CrC8-alcóxi", como usado aqui, significa alcóxi de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 8 átomos de carbono.
"CrC8-alcoxicarbonila", como usado aqui, significa CrC8 alcóxi, como definido aqui acima, ligado através do átomo de oxigênio a um grupo carbonila.
Em todo este relatório descritivo e nas reivindicações apensas, a menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compreender", ou variações tal como "compreende" ou "compreendendo", devem ser entendi- das como incluindo um número inteiro estabelecido ou etapa estabelecida ou grupo de números inteiros ou etapas estabelecidos, mas sem a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupos de números inteiros ou etapas.
Os compostos preferidos de fórmula I incluem os compostos na forma livre ou de sal ou de solvato, em que
T1 é um grupo N-heterocíclico, de 4 a 14 membros, opcional- mente substituído em uma ou duas posições por R1;
T2 é um grupo N-heterocíclico, de 4 a 14 membros, opcional-
mente substituído em uma ou duas posições por R1, R2, R5, Ci-C8-alcóxi, Cr C8-alcoxicarbonila ou ciano;
Ra e Rb são, independentemente, hidrogênio;
CrC8-alquila opcionalmente substituída em uma ou duas posi-
ções por R4;
C3-C 10-cicloalquila; ou
C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma ou duas posi- ções por R5;
R1 é CrC8-alquila;
R' é C6-C 10-arila opcionalmente substituída em uma ou duas
posições por halo, R5, -CrC8-alquil-R5, -C(=0)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH- SO2-Ci-C8-alquila, -C(=0)-NH-R5 ou por CrC8-alcóxi opcionalmente substi- tuído em uma posição por di(CrC8-alquil)amino;
R4 é hidróxi, -C(=0)-R5 ou -SO2-R2;
ou R4 é um grupo N-heterocíclico, de 4 a 14 membros, em que o grupo é opcionalmente substituído em uma ou duas posições por hidróxi, halo, ciano, amino, carbóxi, -N(H)-S02-CrC8-alquila, CrC8-alcóxi, C3-Ci0-cicloalquila, - C(=0)-R1, R2, -S02-CrC8-alquila, R5 ou por CrC8-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi;
ou R4 é C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma ou duas posições por hidróxi, Ci-C8-alcóxi, -0-C6-Ci5-arila ou por CrC8-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi; e R5 é um grupo heterocíclico, de 4 a 14 membros, opcionalmente substituído em uma ou duas posições por CrCs-alquila.
Compostos especialmente preferidos de fórmula I incluem os compostos na forma livre, de sal ou de solvato em que T1 é um grupo N-heterocíclico, de 5 ou 6 membros, opcional-
mente substituído em um posição por R1;
T2 é um grupo N-heterocíclico, de 5 ou 6 membros, opcional- mente substituído em uma ou duas posições por R1, R21 R5, CrC4-alcóxi, Cr C4-alcoxicarbonila ou ciano; Ra é hidrogênio;
Rb é hidrogênio;
CrC4-alquila opcionalmente substituída em uma ou duas posi- ções por R4;
C3-C6-cicloalquila; ou Ce-Cio-arilaOpcionalmente substituída em uma posição por R5;
R1 é CrC4-alquila;
R2 é fenila opcionalmente substituída em uma posição por halo, R5, Ci-C4-alquil-R5, -C(=0)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-S02-CrC4-alquila, - C(=0)-NH-R5 ou por CrC4-alcóxi opcionalmente substituído em uma posi- ção por di(CrC4-alquil)amino;
R4 é hidróxi, -C(=0)-R5 ou -SO2-R2; ou R4 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, em que o grupo é opcio- nalmente substituído em uma ou duas posições por hidróxi, halo, ciano, ami- no, carbóxi, -N(H)-S02-CrC4-alquila, CrC4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, - C(=0)-R1, fenila, -S02-CrC4-alquila, R5 ou por CrC4-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi;
ou R4 é C6-C 10-arila opcionalmente substituída em uma ou duas posições por hidróxi, CrC4-alcóxi, -O-C6-Ci0-arila ou por CrC4-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi; e R5 é um grupo heterocíclico, de 4 a 14 membros, opcionalmente
substituído em uma ou duas posições por CrC4-alquila.
De acordo com a fórmula I, os seguintes aspectos adequados, preferidos, mais preferidos ou de maior preferência da invenção podem ser incorporados de modo independente, coletivo ou em qualquer combinação.
T1 é adequadamente um grupo N-heterocíclico, de 5 ou 6 mem- bros, opcionalmente substituído em uma posição por C-i-Ce-alquila (por e- xemplo, Ci-C4-alquila, mas preferivelmente metila). Por exemplo, T1 é piridi- nila não-substituída, especialmente piridin-2-ila, ou piridila substituída por Cr C4-alquila (especialmente metila), por exemplo, 6-metil-piridin-2-ila ou 3- metil-piridin-2-ila.
T2 é adequadamente um grupo N-heterocíclico, de 5 ou 6 mem- bros, opcionalmente substituído em uma posição por Ci-C4-alcóxi ou por C6- Ci5-arila (especialmente fenila) opcionalmente substituída por halo, CrC4- alcóxi (especialmente metóxi), R5, CrC4-alquil-R5 ou -C(=0)-R5. Por exem- plo, T2 é piridinila não-substituída, especialmente piridin-3-ila não- substituída, ou T2 é piridinila substituída por metóxi ou por fenila substituída em uma posição por CrC4-alcóxi ou R5.
Ra é adequadamente hidrogênio.
Rb é adequadamente CrC4-alquila opcionalmente substituída em uma posição por R4, e em que R4 é especialmente ou (i) indolila opcio- nalmente substituída em uma posição por halo, hidróxi, CrCe-alquila, CrCs- alcóxi ou ciano, ou (ii) fenila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi, Ci-Ce-alquila, ou CrC8-alcóxi.
Alternativamente, Rb é adequadamente C3-Cio-cicloalquila, es- pecialmente C3-C5-cicloalquila, isto é, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
Adequadamente, ambos Ra e Rb não são hidrogênio. R1 é adequadamente CrC4-alquila opcionalmente substituída
em uma posição por hidróxi ou halo.
R2 é adequadamente C6-Ci0-arila, especialmente fenila, opcio- nalmente substituída em uma ou duas posições por halo, -R1, -CrC4-alquil- R5, -C(=0)-R5, -SO2-NH2, -SO2-Ci-C4-alquila, -NH-SO2-Ci-C4-alquila, - C(=0)-NH-R5 ou CrC4-alcóxi opcionalmente substituída em uma posição por di(Ci-C4-alquil)amino.
R4 é adequadamente um grupo heterocíclico (especialmente in- dolila), de 4 a 10 membros, opcionalmente substituído em uma posição por hidróxi, halo, ciano, CrC4-alquila ou Ci-C4-alcóxi.
R4 é também adequadamente fenila opcionalmente substituída em uma ou duas posições por hidróxi, CrC4-alquila ou Ci-C4-alcóxi.
R5 é adequadamente um grupo heterocíclico, de 4 a 10 mem-
bros (especialmente um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros), opcional- mente substituído em uma ou duas posições por oxo ou CrC4-alquila. Por exemplo, R5 é piperazin-2-ona, piperizinila (especialmente piperizin-1-ila), morfolinila, pirazolila, pirrolidinila, piperazinila ou tetraidropiranila. Os compostos de fórmula I que contêm um centro básico são
capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuti- camente aceitáveis do composto de formula I incluem àqueles de ácidos i- norgânicos, por exemplo, ácido hidroálicos, tais como ácido fluorídrico, ácido . -15 clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, á- cido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido monocarboxílicos ali- fáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico e ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido hipúri- co, hidróxi ácidos alifáticos tal como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartári- co ou ácido málico, ácido glucônico, ácido mandélico, ácidos dicarboxílicos tal como ácido maléico ou ácido succínico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido malônico ácido sebácico, ácidos carboxílicos aromáti- cos, tal como ácido benzóico, ácido p-cloro-benzóico, ácido nicotínico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, hidróxi ácidos aromáticos tal como áci- do o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2- carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfônicos tal como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5- dissulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Esses sais podem ser preparados de compostos de fórmula I por procedimentos formadores de sal conhecidos. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis são geralmente hidratos. Os compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, por e- xemplo, grupos carboxila, são também capazes de formar sais com bases, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles bem conhecidos da técnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particu- Iarmente sais de metal alcalino ou metal alcalinoterroso tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amônia ou aminas orgâni- cas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas tais como etano- laminas, benzilamina ou piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietano- lamina, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, N-metil glucami- na, piperazina, trietanolamina ou trometamina. Esses sais podem ser prepa- rados de compostos de fórmula I por procedimentos formadores de sais co- nhecidos. Os compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, por exem- plo, grupos carboxila, podem existir como zwittérions com o centro amônio quaternário.
Os compostos de fórmula I na forma livre podem ser convertidos
na forma de sal, e vice-versa, em um modo convencional. Os compostos na forma livre ou na forma de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou de solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Os compostos de fórmula I podem ser recuperados das misturas de reação e purificados em um modo convencional. Isômeros, tais como enantiômeros, podem ser obti- dos de um modo convencional, por exemplo, por cristalização fracionária ou síntese assimétrica de materiais de partida correspondentemente assimetri- camente substituídos, por exemplo, opticamente ativos.
Muitos compostos da invenção contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e assim eles existem em formas individuais isoméricas opticamente ativas ou como misturas destas, por exemplo, como misturas racêmicas. Em casos onde centros assimétricos adicionais existem, a pre- sente invenção engloba também ambos os isômeros opticamente ativos in- dividuais, bem como misturas, por exemplo, misturas diastereoméricas des- tes.
A invenção inclui todas de tais fórmulas, em particular as formas isoméricas puras. As formas isoméricas diferentes podem ser separadas ou resolvidas uma da outra por métodos convencionais, ou qualquer isômero dado pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecíficas ou assimétricas. Já que os compostos da invenção têm o objetivo de serem usados em composições farmacêuticas, será prontamente entendido que eles estão, cada um, preferivelmente, fornecidos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequa- damente pelo menos 75% pura e preferivelmente pelo menos 85%, especi- almente pelo menos 98% pura (as porcentagens estão em peso para base em peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; es- sas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e, preferivelmente, 10 a 59% de um composto da invenção.
Compostos específicos e especialmente preferidos da invenção são aqueles descritos a seguir nos Exemplos.
A invenção também provê um processo para a preparação de compostos de fórmula I que compreende
(i) (A) reagir um composto de fórmula Il
em que T1 e T2 são como definidos acima e X é halo, com um composto de fórmula Ill
11
R
em que Ra e Rb são como anteriormente definidos; ou
(B) reagir um composto de fórmula IV
τ'
IV em que T11 Ra e Rb são como definidos acima e X é halo, com um composto de fórmula V
5
em que T2 é como definido acima; e
(ii) recuperar o produto na forma livre, de sal ou de solvato.
A variante do processo (A) pode ser efetuada usando-se proce-
dimentos conhecidos para reagir grupos heterocíclicos halogenados com aminas primárias ou secundárias ou analogamente conforme descrição a- baixo nos Exemplos. A reação é convenientemente efetuada em um solven- te orgânico, por exemplo, N-metilpirrolidinona (NMP), opcionalmente em presença de uma base inorgânica, por exemplo, carbonato de potássio. Temperaturas reacionais adequadas são temperaturas elevadas, por exem- plo, de IOO0C a 150°C, preferivelmente por micro-ondas a cerca de 120°C.
mentos conhecidos para reagir grupos heterocíclicos halogenados com áci- dos borônicos heterocíclicos em presença de um catalisador adequado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou analogamente como descrito nos Exemplos. A reação é convenientemente efetuada em um solvente orgânico, por exemplo, acetonitrila, tetraidrofurano (THF) ou dimetiletileno glicol (DME), opcionalmente em presença de uma base inorgânica, por exemplo, carbonato de sódio. Temperaturas reacionais adequadas são temperaturas elevadas, por exemplo, de IOO0C a 157°C, preferivelmente, por micro-ondas a cerca de 150°C.
em que T1 e T2 são como definidos acima com um agente de halogenação. Isso pode efetuado usando-se procedimentos conhecidos para halogenação de compostos hidróxi ou analogamente conforme descrição abaixo nos E-
Variante do processo (B) pode ser efetuada usando-se procedi-
Os compostos de fórmula Il são formados por reação um com-
posto de fórmula Vl
vi xemplos. O agente de halogenação é preferivelmente uma combinação de ácido de Lewis forte, por exemplo, POCI3 e PCI5- Temperaturas reacionais adequadas são temperaturas elevadas, por exemplo, temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula Ill são conhecidos ou podem ser pre- parados por procedimentos conhecidos.
Os compostos de fórmula IV são formados por reação de um composto de fórmula Vll
1
AA M
χ X
em que T1 é como aqui definido e X é halo, com um composto de fórmula Ill
HN Ill
R*
em que Ra e Rb são como definidos acima. Isso pode ser efetuado usando- - .10 se procedimentos conhecidos por reação de grupos heterocíclicos haloge- nados com aminas primárias ou secundárias ou analogamente conforme descrição abaixo nos Exemplos. A reação é convenientemente efetuada em um solvente orgânico, por exemplo, isopropanol, em presença de uma base adequada, por exemplo, Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA). Temperaturas reacionais adequadas são temperaturas elevadas, por exemplo, de IOO0C a 150°C, preferivelmente por micro-ondas a cerca de 130°C.
Os compostos de fórmula V são conhecidos ou podem ser pre- parados por procedimentos conhecidos.
Os compostos de fórmula Vl são formados por reação de um composto de fórmula Vlll
T'
,C^ v»
HN NHs
em que T1 é como definido acima com um composto de fórmula IX
o o
Il Il ix
T O CH3
em que T2 é como definido acima. Isso pode ser efetuado usando-se proce- dimentos conhecidos para reagir amidina com um β-cetoéster ou analoga- mente como descrito abaixo nos Exemplos. A reação é convenientemente efetuada em um solvente orgânico, por exemplo, etanol, preferivelmente em presença de uma base inorgânica de hidróxido de sódio. Temperaturas de reação adequadas são de O0C a 50°C, convenientemente, à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula Vll são formados reagindo-se um composto de fórmula X
x
HO" ^ "OH
em que T1 é como definido acima usando-se procedimentos conhecidos pa- ra halogenação de compostos hidróxi ou analogamente conforme descrição abaixo nos Exemplos. O agente de halogenação é preferivelmente uma combinação de um ácido de Lewis forte, por exemplo, POCI3 e PCI5. Tempe- raturas de reação adequadas são temperaturas elevadas, por exemplo, tem- peratura de refluxo.
Os compostos de fórmula Vlll ou IX são conhecidos e podem ser preparados por procedimentos conhecidos.
Os compostos de fórmula X são formados reagindo-se um com- posto de fórmula Vlll
T1
I
^cv VIM
HN NHj
em que T1 é como definido acima com um composto de fórmula Xl
o o
H Π χι
H3C O O CH3
Isso pode ser efetuado usando-se procedimentos conhecidos para reagir amidina com um β-cetoéster ou analogamente conforme descri- ção abaixo nos Exemplos. A reação é convenientemente efetuada em um solvente orgânico, por exemplo, metanol, preferivelmente em presença de uma base orgânica, metóxido de sódio, e, preferivelmente, em uma atmosfe- ra inerte (por exemplo, sob argônio). Temperaturas de reação adequadas são de IO0C a 70°C, porém preferivelmente de cerca de 55°C.
O composto de fórmula Xl é conhecido e pode ser preparado por procedimentos conhecidos.
Os compostos de fórmula I na forma de sal farmaceuticamente aceitável, abaixo referidos como "agentes da invenção", são produtos farma- cêuticos úteis. Por conseguinte, a invenção também proporciona um com- posto de fórmula I em sal farmaceuticamente aceitável para uso como um produto farmacêutico. Os agentes da invenção agem como inibidores de quinase como ativina ("ALK")-5. pelo menos muitos agentes da invenção agem como inibidores de ALK-4.
TGF-βΙ é o membro protótipo de uma família de citocinas inclu- indo os TGF-βε, ativinas, inibinas, proteínas morfogenéticas ósseas e subs- tâncias inibidoras de Muller, que sinalizam através de uma família de recep- tores de quinase transmembrânicos simples de serina/treonina. Esses recep- - .15 tores podem ser divididos em duas classes, os receptores tipo I ou de quina- se similar à ativina (ALK) e receptores to tipo II. Os receptores de ALK são distinguidos dos receptores tipo Il em que os receptores de ALK (a) carecem da cauda intracelular rica em serina/treonina, (b) possuem domínios de seri- na/treonina quinase que são bastante homólogos entre os receptores tipo I, e (c) compartilham uma motivo de seqüência comum denominado o domínio GS, consistindo em uma região rica em resíduos de glicina e de serina. O domínio GS está na extremidade amino-terminal do domínio de quinase in- tracelular e é crítico para a ativação pelo receptor tipo II. Vários estudos mostraram que a sinalização de TGF-β requer tanto os receptores de ALK como os do tipo II. Especificamente, o receptor do tipo Il fosforila o domínio GS do receptor do tipo I para TGF-β, ALK5, em presença de TGF-β. O ALK5, por sua vez, fosforila as proteínas citoplasmáticas Smad2 e Smad3 em duas serina carbóxi-terminais. As proteínas Smad fosforiladas se trans- Iocam para o núcleo e ativam genes que contribuem para a produção de ma- triz extracelular. Portanto, os compostos preferidos desta invenção são sele- tivos em que eles inibem o receptor do tipo I.
Ativinas transduzem sinais de um modo similar ao TGF-β. As ativinas se ligam à serina/treonina quinase, o receptor do tipo Il de ativina (ActRIIB)1 e o receptor do tipo Il ativado hiper-fosforila os resíduos de seri- na/treonina na região GS da ALK4. A ALK4 ativada, por sua vez, fosforila Smad2 e Smad 3. A formação conseqüente de um complexo de hetero- Smad com Smad4 resulta na regulação induzida por ativina de transcrição de gene.
A ativação do eixo do TGF-βΙ e a expansão da matriz extracelu- Iar são contribuidores antigos e persistentes ao desenvolvimento e progres- são da doença renal crônica e doença vascular. Border W.A. et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. Ainda, TGF-βΙ desempenha um papel na formação da fibronectina e o inibidor-1 do ativador de plasminogênio, com- ponentes de depósitos escleróticos, através da ação da fosforilação de Smad3 pela ALK5 do receptor de TGF-βΙ. Zhang Y. et al., Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(110, - -15 1981-9.
Fibrose progressiva no rim e no sistema cardiovascular é uma principal causa do sofrimento e morte e um contribuidor importante para cus- tos com assistência à saúde. TGF-βΙ tem sido implicado em muitos distúr- bios fibróticos renais. Border W.A., et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. TGF-βΙ fica elevado em glomerulonefrite, vide Yoshioka K., et al., Lab. Invest., 1993; 68(2), 154-63, nefropatia diabética, vide T., et al., PNAS 90, 1814-1818, rejeição a aloenxerto, nefropatia por HIV e nefropatia induzi- da por angiotensina por Border W.A., et al., N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19). 1286-92. Nessas doenças, os níveis da expressão de TGF-βΙ coin- cidem com a produção da matriz extracelular. Três linhas de evidência suge- rem uma relação casual entre o TGF-βΙ e a produção de matriz. Primeira- mente, glomérulos normais, células mesangiais e células não-renais podem ser induzidos para produzir proteína de matriz extracelular, e inibem a ativi- dade da protease por TGF-βΙ exógeno in vitro. Em segundo lugar, anticor- pos neutralizadores contra TGF-βΙ podem impedir o acúmulo de matriz ex- tracelular em ratos nefríticos. Em terceiro lugar, camundongos transgênicos com TGF-βΙ ou transfecção in vivo do gene de TGF-βΙ em rins de ratos normais resultou no rápido desenvolvimento de glomeruloesclerose. Kopp J.B. et al., Lab Invest., 1996; 74(6), 991-1003. Assim, a inibição da atividade de TGF-βΙ é indicada como intervenção terapêutica em doença renal crôni- ca.
TGF-βΙ e seus receptores são aumentados nos vasos sangüí-
neos Iesionados e são indicados na formação da neoíntima seguinte à angi- oplastia com balão, vide Saltis J., et al., Clin. Exp. PharmacoL Physiol., 1996; 23(3), 193-200. Além disso, TGF-βΙ é um estimulador potente da migração de célula da musculatura lisa ("SMC") in vitro e migração da SMC na parede arterial é um fator de contribuição na patogênese da aterosclerose e reste- nose. Além disso, análise multivariada dos produtos de células endoteliais contra o colesterol total, o ALK-5 receptor de TGF-β se correlacionou com o colesterol total (P < 0,001) vide Blann A.D., et al., Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6. Além disso, SMC derivada de lesões ateroscleróticas têm -15 uma razão aumentada de receptor de ALK5/tipo Il de TGF-β. Devido ao fato do TGF-βΙ ser superexpresso em lesões vasculares fibroproliferativas, as células variantes do receptor-l seriam deixadas crescer em um modo lento, mas não controlado, embora supraproduzam componentes da matriz extra- celular, vide McCaffrey T.A., et al., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75. TGF-βΙ foi imunolocalizado para macrófagos não espumosos em lesões ate- roscleróticas, em que ocorre a síntese da matriz ativa, sugerindo que macró- fagos não espumosos podem participar da modulação gênica da matriz na remodelação aterosclerótica via um mecanismo dependente de TGF-β. Por- tanto, inibir a ação do TGF-βΙ em ALK5 é também indicado na aterosclerose e na restenose.
Fibrose do fígado é o resultado da resposta da cicatrização de ferimento não equilibrada à lesão hepática crônica desencadeada por vários agentes, tais como vírus da hepatite B e da hepatite C, álcool ou fármacos, e doenças autoimunes. Por último, fibrose de fígado poderia levar à cirrose ameaçadora da vida e ao câncer hepático (vide revisão no artigo por Gress- ner et al. (2006) J. CeH Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99).
Várias vias de sinalização celular são conhecidas como sendo alteradas por lesão hepática crônica.
Sinalização de TGFp, seus receptores e proteínas de sinalização de Smad associadas são bem documentados como estando presentes em tipos de células envolvidas na fibrogênese. Foi verificado que os níveis circu- Iantes de TGFp estavam elevados em vários modelos de animais de doen- ças fibróticas, inclusive na fibrose do fígado. Camundongos transgênicos com superexpressão de TGFpi desenvolvem fibrose em órgãos múltiplos incluindo fígado, rim, pulmões e coração. Está aparente que uma sinalização de TGFp elevada está envolvida em todos os tipos de doenças fibróticas, inclusive fibrose do fígado. Essa noção foi ainda validada em muitos estudos usando inibidores de TGFp nos modelos de fibrose. TGFp medeia seu sinal por ligação aos dois receptores de ser/thr quinase, TGFpRIl e ALK5. Ex- pressar um TGFpRIl negativo e dominante mostrou efeitos benéficos em um modelo de rato de fibrose de fígado induzida por dimetilnitrosamina (vide Qi et al. (1999) Proc. NatL Acad. Sei. 96:2345-9 e Nakamura et al. (2000) Hepa- tology 32:247-55). Inibição de expressão de TGFp usando uma abordagem com antissentido também reduziu a fibrose do fígado induzida por ligação do duto bilioso (vide Arias et al. (2003) BMC GastroenteroL 3:29). Recentemen- te, um inibidor de molécula pequena de ALK5, GW6604, quando dado tera- peuticamente ao rato, mostrou significante efeito no tratamento de fibrose do fígado induzida por dimetilnitrosamina. É bastante notável que GW6604 pre- veniu 40% da taxa de mortalidade e inibiu a deposição de matriz extracelular em 60%, uma medida chave para fibrose. Importante é que não foram ob- servados efeitos colaterais óbvios durante o tratamento de 3 semanas com GW6604 (vide De Gouvile et al. (2005) Br J. Pharmacol. 145: 166-77). Con- siderados juntos, esses estudos sugerem que a inibição de sinalização de TGFp poderia ser um tratamento eficaz para doenças de fibrose do fígado.
TGF-pi é também indicado na recuperação de lesão. Anticorpos neutralizadores para TGF-pi têm sido usados em vários modelos para ilus- trar que a inibição de sinalização de TGF-p1 é benéfica na recuperação da função depois da lesão por limitar a formação excessiva de cicatriz durante o processo de cura. Por exemplo, anticorpos neutralizadores para TGF-pi e TGF-p2 reduziram a formação de cicatriz e aperfeiçoaram a citoarquitetura da neoderme ao reduzir o número de monócitos e macrófagos bem como ao diminuir a deposição da fibronectina dérmica e de colágeno em ratos, vide Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002. Além disso, os anticorpos para TGF-β também melhoram a cura de lesões na cómea em coelhos, vide Mol- Ier-Pedersen T., Curr. Eye Res., 17, 736-747, e aceleram a cura de lesões de úlceras gástricas no rato, vide Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175. Esses dados sugerem significativamente que limitar a atividade de TGF-β seria be- néfico em muitos tecidos e sugerem que qualquer doença com elevação crônica de TGF-β seria beneficiada pela inibição das vias de sinalização de Smad2 e Smad3.
TGF-β está também implicado nas aderências peritoneais, vide Sand G.M. et al., Wound Repair Regeneration, Novembro-Dezembro de 1999, 7(6), 504-510. Portanto, os inibidores de ALK5 seriam benéficos para prevenir aderências fibróticas peritoneais e subdérmicas depois de procedi- mentos cirúrgicos.
TGF-β está também implicado no fotoenvelhecimento da pele (vide Fisher et al., "Mechanism of photoaging and chromological skin age- ing", Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, Novembro de 2002 e S- chwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA leveis for cytokines and integrins in hairless mouse-skin- modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatoiogical Research, 290(3): 137-144, Março de 1998).
A sinalização de TGF-β está também implicada no desenvolvi- mento de distúrbios pulmonares, em particular hipertensão pulmonar e fibro- se pulmonar (vide Morrei NW et al., "Altered Growth response of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertensi- on to transforming growth factor-beta(l) and bone morphogenetic proteins", CireuIation, 14 de agosto de 2001;104(7):790-5 e Bhatt N et al., "Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis", Curr Opin Phar- maeol. 28 de abril de 2006).
Níveis de TGF-βΙ são aumentados em modelos de animal de hipertensão pulmonar (Mata-Greenwood E et al., "Alterations in TGF-beta1 expression in Iambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hy- pertension", Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. Julho de 2003; 285(1 ):L209-21). Outros estudos sugeriram que TGF-βΙ derivado de células endoteliais pulmonares pode estimular o crescimento de células da muscula- tura lisa, vascular, pulmonar, que pode levar à muscularização observada no vasculatura pulmonar de indivíduos com hipertensão pulmonar (Sakao S et al., "Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vas- cular smooth muscle cell growth", Am. J. Physiol. Lung Cell MoL Physiol. 14 abril de 2006). Portanto, inibir a ação do TGF-βΙ em ALK5 é indicado como uma intervenção terapêutica na hipertensão pulmonar.
Adicionalmente, a sinalização de TGF-β desregulada foi também implicada no desenvolvimento da fibrose pulmonar idiopática. A ativação de ALK5 resulta na ativação da Smad3 e na modulação a jusante da expressão de genes envolvidos no processo fibrótico tais como inibidor-1 do ativador de plasminogênio, pró-colágeno 3A1, e fator de crescimento do tecido conjunti- vo. Os níveis de TGF-βΙ e seus mediadores pró-fibróticos a jusante demons- traram que são suprarregulados no lavado broncoalveolar pulmonar idiopáti- co (Hiwatari N et al., "Significance of elevated procollagen-lll-peptide and transforming growth factor-beta leveis of bronchoalveolar Iavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients", Tohoku J. Exp. Med. Fevereiro de 1997; 181(2): 285-95) e em modelos de animal de fibrose pulmonar (Wes- tergren-Thorsson G et al., Altered expression of small proteoglycans, colla- gen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats", J. Clin. Invest. Agosto de 1993; 92(2):632-7).
Superexpressão transiente de TGF-βΙ em pulmões de murinos, usando transferência de gene mediada por vetor adenoviral, resultou em fibrose pulmonar progressiva em camundongos do tipo selvagem, ao passo que nenhuma fibrose foi vista nos pulmões até 28 dias depois do desafio com TGF-βΙ (Khalil N et al., "Differential expression of transforming growth factor-beta type I and Il receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced Iung injury: correlation with repair and fibrosis, Exp. Lung. Res. Abril-Maio de 2002;28(3):233-50. Assim, inibição de ativação de TGF-βΙ de ALK5 é tma- bém indicada para fibrose pulmonar.
A sinalização de ativina e superexpressão de ativina está ligada aos distúrbios patológicos que envolvem o acúmulo de matriz extracelular e fibrose (por exemplo, Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17- 24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441- 448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathoi 148:707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997); Sugiyama1 M. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215 (1999)), respostas inflamató- rias (por exemplo, Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60- 68 (2001), caquexia ou definhamento (Matzuk7 Μ. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91:8817-8821 (1994); Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543 (1996); Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327 (2000)), do- -15 enças ou respostas patológicas no sistema nervosa central (por exemplo, Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367- 2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neuroi 159:504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393- 400 (2001); De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathoi Exp. Neural. 58:174-187 (1999); John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)) e hipertensão (por exemplo, Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)). Estudos mostraram que TGF-β e ativina podem agir sinergisticamente para induzir a produção de matriz extracelular (por exem- plo, Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114; 550-558 (1998)).
Portanto, resulta que a inibição da fosforilação de ALK5 e/ou ALK4 de Smad2 e Smad3 pelos compostos da presente invenção pode ser útil para tratar e prevenir distúrbios que envolvem essas vias de sinalização.
A sinalização de ativina está também implicada no desenvolvi- mento de distúrbios pulmonares, em particular hipertensão pulmonar e fibro- se pulmonar. Por exemplo, a expressão da ativina A em amostras de pulmão de pacientes com fibrose pulmonar intersticial demonstrou forte expressão da ativina A no epitélio metaplásico, células da musculatura lisa hiperplásica, células descarnadas e macrófagos alveolares. Artérias pulmonares de paci- entes com hipertensão pulmonar primária ou secundária mostraram abun- dante ativina imunorreativa nas células da musculatura lisa. Esses achados sugerem um papel potencial para esse fator de crescimento, ativina A, na patogênese da remodelação do tecido pulmonar em associação com a fibro- se pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar (Matsuse T et al., "Expres- sion of immunoreactive activin A protein in remodeling Iesions associated with interstitial pulmonary fibrosis", Am. J. Pathol. Março de 1996;148(3):707- 13). Um aumento dos fibroblastos e do tecido conjuntivo associado é uma característica da fibrose pulmonar e da hipertensão pulmonar. Foi demons- trado que a ativina A modula a atividade dos fibroblastos no pulmão humano (HFL1), particularmente com respeito à proliferação e sua diferenciação em miofibroblastos, assim a ativina A tem efeito potencial sobre a proliferação de fibroblastos no pulmão e sua diferenciação em miofibroblasto, e pode contribuir para a remodelação estrutural observada na fibrose e na hiperten- são pulmonar (Ohga E et al., "Effects of activin A on proliferation and diffe- rentiation of human Iung fibroblasts, Biochem. Biophys. Res. Commun. 12 de novembro de 1996;228(2):391-6). A indução da fibrose pulmonar mediada por desafio com bleomicina em ratos resulta na expressão suprarregulada da ativina A em macrófagos infiltrados no pulmão, e foi detectada nos fibro- blastos acumulados na área fibrótica. A administração de folistatina, um an- tagonista da sinalização de ativina aos ratos tratados com bleomicina redu- ziu significativamente o número de macrófagos e de neutrófilos no lavado broncoalveolar e reduziu o teor de proteína. A folistatina reduziu acentuada- mente o número de células infiltradoras, atenuou a destruição da arquitetura alveolar, e atenuou a fibrose do pulmão (Aoki F et al., "Attenuation of ble- omycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 15 de setembro de 2005;172(6):713-20). Portanto, inibir a sinalização de ativina via a inibição de ALK4 pode ser benéfico também para o tratamen- to da fibrose pulmonar e da hipertensão pulmonar. Foi demonstrado recentemente que a redução da sinalização de
TGF-β, através de seu efetor Smad3 intensifica as propriedades mecânicas e a concentração mineral do matriz óssea, bem como a massa óssea, me- Ihorando o osso para mais bem resistir a fraturas. Esses resultados sugerem que a redução da sinalização de TGF-β podia ser considerada como alvo terapêutico para tratar distúrbios ósseos. (Balooch G, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 27 de dezembro de 2005;102(52):18813-8). Assim, a inibição de TGF-βΙ da ALK5 é também indicada para aumentar a resistência da densi- dade mineral e teor ósseo e pode ser utilizada para tratar uma variedade de condições, incluindo, por exemplo, osteopenia, osteoporose, fraturas e ou- tros distúrbios, nas quais baixa densidade mineral óssea é uma indicação da doença.
Com respeito a sua inibição de receptores de ALK-5 e/ou ALK-4,
os agentes da invenção são úteis no tratamento das condições mediadas pelos receptores de ALK-5 e/ou ASLK-4. O tratamento de acordo com a in- venção pode ser sintomático ou profilático.
Portanto, de acordo com um outro aspecto, a invenção propor- -15 ciona o uso de um composto definido no primeiro aspecto na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou con- dição mediada pela inibição de ALK-5 ou pela inibição de ALK-4.
Doenças ou condições mediadas pela inibição de ALK-5 ou pela inibição de ALK-4 incluem glomerulonefrite, nefropatia diabética, lúpus nefrí- tico, nefropatia induzida por hipertensão, fibrose renal intersticial, fibrose re- nal resultante de complicações de exposição a fármacos, nefropatia associ- ada ao HIV, necropatia de transplante, fibrose do fígado devido a todas as etiologias, disfunção hepática atribuível a infecções, hepatite induzida por álcool, distúrbios da árvore biliar, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória do adulto, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar devido a agentes infecciosos ou tóxicos, fibrose cardíaca pós-infarto, insufi- ciência cardíaca congestiva, cardiomiopatia dilatada, miocardite, estenose vascular, restenose, aterosclerose, formação de cicatriz ocular, formação de cicatriz na córnea, vitreorretinopatia proliferativa, formação excessiva de ci- catriz ou de cicatriz hipertrófica ou de quelóide na derme que ocorre durante a cicatrização do ferimento resultante de trauma ou de ferimentos cirúrgicos, aderência peritoneal e subdérmica, escleroderma, fibrosclerose, esclerose sistêmica progressiva, dermatomiosite, polimiosite, artrite, úlceras, função neurológica comprometida, disfunção erétil masculina, mal de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cânceres fibróticos, crescimento da metástase tumo- ral, fibrose induzida por radiação, trombose, e condições ósseas tais como osteopenia e osteoporose, que estão associadas ao esgotamento ou reab- sorção óssea ou em que a estimulação da formação óssea e fixação de cál- cio no osso são desejáveis.
Doenças ou condições mediadas por inibição de ALK-5 incluem, em particular, doença renal crônica, doença renal aguda, cicatrização de ferimentos, osteoporose, doença renal, insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias e obstrutivas das vias aéreas, hipertensão pulmonar, úlceras (incluindo úlceras diabéticas, úlceras crônicas, úlceras gástricas, e úlceras duodenais), distúrbios oculares, ferimentos na córnea, nefropatia diabética, função neurológica comprometida, mal de Alzheimer, aterosclero- se, aderência peritoneal e subdérmica, qualquer doença em que a fibrose é um componente principal, incluindo, mas sem limitação, fibrose do rim, fibro- se do pulmão e fibrose do fígado, por exemplo, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), hepatite induzida por álcool, hemocromatose, cir- rose biliar primária, restenose, fibrose retroperitoneal, fibrose mesentérica, endometriose, quelóides, câncer, função óssea anormal, distúrbios inflama- tórios, formação de cicatriz e fotoenvelhecimento da pele.
Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem qualquer tipo ou gênese incluindo tan- to a asma intrínseca (não alérgica) como a asma extrínseca (alérgica). O tratamento de asma é também para ser entendido como englobando o tra- tamento dos pacientes, por exemplo, de menos que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas sibilantes e diagnosticados ou diagnosticáveis como "cri- anças sibilantes", uma categoria estabelecida de pacientes de maior preo- cupação médica, e agora freqüentemente identificáveis como asmáticos in- cipientes ou na fase precoce. (Por conveniência, esta particular condição asmática é referida como "síndrome da criança sibilante"). A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada por frequencia ou gravidade reduzida do ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou hiperatividade das vias áreas melhoradas. Pode ser ainda evidenciada por exigência reduzida de outra terapia sintomática, isto é terapia para ou com a intenção de restringir ou interromper o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo, anti-inflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou bron- codilatadora. O benefício profilático na asma pode ser em particular aparente em pacientes inclinados a "dispnéia da madrugada" ("morning dipping"). A "dispnéia da madrugada" é uma síndrome asmática reconhecida e comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre 4 e 6 horas da manhã, isto é, em um horário nor- mal e substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada. -15 Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das
vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem síndrome da angústia respiratória do adulto aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica ou das vias aéreas (COPD ou COAD), incluindo bronquite crônica, dispnéia associada à mesma, enfisema, bem como exacerbação da hiperati- vidade das vias aéreas como conseqüência de outra terapia com fármacos, em particular outra terapia com fármacos inalados. A invenção é também aplicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupe, crônica ou ftinói- de. Outras doenças aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, co- mumente ocupacional, dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obs- trução das vias aéreas, se crônica ou aguda, e ocasionada por inalação re- petida de poeiras) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, alu- minose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissino- se.
Preferivelmente, a doença ou condição mediada por inibição de ALK-5 ou por inibição de ALK-4 é hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, fibrose do fígado ou osteoporose.
Hipertensão pulmonar a ser tratada de acordo com a invenção inclui hipertensão pulmonar primária (PPH); hipertensão pulmonar secundá- ria (SPH); PPH familial; PPH esporádica; hipertensão pulmonar pré-capilar;
hipertensão arterial pulmonar (PAH); hipertensão da artéria pulmonar; hiper- tensão pulmonar idiopática; arteriopatia pulmonar trombótica (TPA); arterio- patia pulmonar plexogênica; hipertensão pulmonar funcional das classes I a IV; e hipertensão pulmonar associada, relacionada, ou secundária à disfun- ção ventricular esquerda, doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, drenagem venosa pulmonar anômala, doença venooclusiva pulmonar, doença vascular do co- lágeno, doença cardíaca congênita, infecção por vírus HIV, fármacos e toxi- nas tais como fenfluraminas, doença cardíaca congênita, hipertensão veno- sa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersti- -15 ciai, respiração com distúrbio do sono, doença da hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia capi- lar alveolar, doença da célula falciforme, outro distúrbio da coagulação, tromboêmbolos crônicos, doença do tecido conjuntivo, lúpus, esquistosso- mose, sarcoidose ou hemangiomatose capilar pulmonar. Hipertensão pulmonar a ser tratada de acordo com a invenção é
mais particularmente a hipertensão pulmonar associada aos distúrbios respi- ratórios e/ou à hipoxemia, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, do- ença pulmonar intersticial, respiração com distúrbio do sono, distúrbios da hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal e displasia capilar alveolar, mas especialmente doença pulmonar obstrutiva crônica.
Fibrose do pulmão inclui, em particular, e fibrose pulmonar idio- pática.
Os compostos da presente invenção podem ser também usados para tratar doenças musculares incluindo atrofias musculares (por exemplo, desuso), distrofias musculares (por exemplo, Distrofia Muscular de Duchen- ne, Distrofia Muscular de Becker, Distrofia Muscular do Cíngulo dos Mem- bros, Distrofia Facioscapuloumeral), sarcopenia e caquexia.
O tratamento de doenças musculares, tais como atrofias e dis- trofias musculares, é uma necessidade médica não satisfeita. Existem so- mente poucos compostos aprovados para o uso distúrbios musculares clas- sificados, principalmente na área de definhamento muscular ou caquexia induzidos por câncer e HIV, e uns poucos mais fármacos são usados "off- Iabef para estas indicações. Além disso, a maioria desses fármacos somen- te ataca a perda de peso e não afeta especificamente o crescimento e fun- ção, musculares. Há, portanto, uma necessidade por terapias eficazes para tratar comprometimentos funcionais associados às doenças musculares re- lacionadas à caquexia (por exemplo, em câncer, HIV e COD), atrofia por de- suso, sarcopenia e distrofia.
Miostatina, um membro da família (TGFp) do fator β de cresci- mento transformante, é um regulador negativo chave da massa muscular esquelética. No gado com musculatura dupla e em um corpo humano com hipertrofia muscular esquelética, foram detectadas diferentes mutações no gene da miostatina (McPherron et al. (1997) Nature 387:83-90; Schuelke et al. (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688). O papel importante da miostatina para o crescimento e distúrbios musculares esqueléticos foi confirmado em uma variedade de estudos in vivo e in vitro. Por exemplo, a superexpressão específica para músculo da miostatina em camundongos provoca perda de massa muscular (Reisz-Porszasz et al., (2003) AJP - Endo. 285:876-88) ao passo que camundongos null de miostatina têm massa muscular esquelética aumentada e gordura corporal reduzida (Lin et al., (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706). Por conseguinte, a administração sistêmica da miostaina induz caquexia (Zimmers et al (2002) Science 296:1486-1488), ao passo que a inibição de miostatina, por exemplo, pelo anticorpo neutraliza- dor de miostaina JA16 aumenta a massa e a resistência do músculo em ca- mundongos to tipo selvagem e camundongos mdx distróficos (Bogdanovich et al., (2002) Nature 420: 418-421.2002; Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836; Wolfman et al., (2003) Proc. Nati Acad. Sei. 100(26): 15842- 15846). Além disso, níveis elevados de miostatina têm sido observados tanto nas atrofias musculares experimentais como nas clínicas, tal como em paci- ente com o Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV), câncer ou cirrose he- pática, bem como em sarcopenia de idade avançada e sob tratamento com glicocorticóide (Ma et al., (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371; Gonzales-Cadavid et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sei. 95: 14938- 14943; vide também Reisz-Porszasz et al., (2003) AJP- Endo. 285:876-888 e Jespersen et al., (2006) Scand. J. Med. Sei. Sports. 16: 74-82). Esses acha- dos mostram o alto potencial dos inibidores de miostatina como tratamentos para atrofias e distrofias musculares. O modo de ação da miostatina está ainda sob investigação. Está
relativamente bem estabelecido que a miostatina sinaliza através de Smad2/3 (Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Bioi 20: 61-86). Além disso, a miostatina madura tem mostrado que age via ativina tipo Ilb e receptores de quinase (ALK) similares a receptores de ativina em adipócitos (Rebbarpra- gada et al., (2003) Mol. Ceil Bioi. 23: 7230-7242). Contudo, os achados res- pectivos em células da musculatura esquelética não estão descritos. Acredi- ta-se que a miostatina inibe a diferenciação e causa atrofia via sinalização de ALK. Além disso, a inibição de sinalização de ALK promove a diferencia- ção de skMC e provoca a hipertrofia de skMC. Osteoporose é um distúrbio esquelético sistêmico caracterizado
por baixa massa óssea e deterioração microarquitetural do tecido ósseo, com um aumento conseqüente da fragilidade e suscetibilidade à fratura. A síndrome osteoporótica é multifacetada, englobando distúrbios primários tais como osteoporose pós-menopausa ou osteoporose relacionada à idade, e condições secundárias que acompanham os estados das doenças ou as medicações. As propriedades mecânicas e a composição da matriz óssea, juntamente com a massa e arquitetura óssea, são determinantes críticos da capacidade óssea de resistir a fraturas.
Assim em um outro aspecto, a invenção inclui um método para prevenir ou tratar condições ósseas, que são associadas ao esgotamento ou reabsorção aumentada de cálcio ou em que a estimulação da formação ós- sea e fixada de cálcio no osso é desejável, em que uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I é como definido acima, ou um éster farmaceu- ticamente aceitável e clivável, ou sal de adição de ácido deste é administra- da a um paciente que necessite de tal tratamento.
Ainda em um outro aspecto, a invenção inclui uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar condições ósseas, que são associadas ao esgotamento ou reabsorção de cálcio aumentada ou em que a estimula- ção de formação óssea e fixação de cálcio no osso é desejável, que com- preende um composto de fórmula I como definido acima, ou um éster farma- ceuticamente aceitável ou clivável, ou sal de adição de ácido deste, em mis- tura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos dos Exemplos abaixo têm geralmente valores de IC50 abaixo de 2μΜ, e na maioria das vezes abaixo de 1μΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1.1, 1.2, 1.3, 1.6, 1.15, 1.23, 1.29, 1.42, 1.48, 1.62, 1.77, 1.82, 2.2, 2.17, 2.31, 2.69, 2.70, e 2.71 têm valores de IC50 de 0,1, 0,03, 0,06, 0,02, 0,79, 0,57, 0,37, 0,31, 0,08, 0,15, 0,18, 0,10, 0,02, 0,08, 0,91, 0,42, 0,01 e 0,04μΜ, respectivamente.
A atividade de quinase de ALK5 é avaliada por medição da in- corporação de fosfato [33P] radiomarcado no substrato genérico, caseína. O domínio da quinase de ALK5 humana (aminoácidos 200-253) é fundido a um tag de histidina N-terminal. A atividade da quinase de ALK5 é tornada consti- tutiva via mutação de ponto no aminoácido 204 (modificação de treonina pa- ra aspartato, ALK5 T204D) e a construção de quinase é engenheirada para ser expressa de uma construção de baculovírus em células de inseto. A pro- teína ALK5 T204D marcada com histidina expressada recombinantemente e purificada é dissolvida em 5,4 mg/mL em 50mM de Tris-HCI pH 8,0, 150mM de NaCI, 5mM de DTT. AIK5 T204D é dissolvida para 2,5 μg/mL em tampão de ensaio (Tampão de ensaio: 20mM de Tris-HCI pH 7,4, 10mM de MgCI2, 2mM de MnCI2) no dia de uso.
Compostos de teste e compostos de referência são dissolvidos em um tampão de ensaio sem DTT contendo 5% (v/v) de DMSO. Soluções de estoque de compostos de teste e de referência são diluídas em tampão de ensaio com DTT (1,25mM) contendo 4,5% (v/v) de DMSO. 10 μί do composto de teste ou de referência são adicionados aos cavidades apropri- ados de uma placa de fundo em U com 96 cavidades. A atividade enzimática total é determinada medindo-se a atividade de ALK5 T204D em ausência de compostos de referência de inibidor de ALK5 quinase. Ligação não específi- ca (NSB) é determinada por medição da atividade de ALK5 T204D em pre- sença dos compostos de referência de inibidor de quinase ALK5. 10 μί de solução de estoque de caseína desfosforilada (caseína desfosforilada é dis- solvida em ddH20 em 20 mg/mL) são adicionados por cavidade (200 μg/cavidade da concentração de ensaio final). 20 μΙ_ de ALK5 T204D (2,5 μg/mL) são adicionados por cavidade (50 ng/cavidade de concentração final de ensaio). As placas são deixadas incubadas à temperatura ambiente por minutos.
μί de mistura de ATP são adicionados à cavidade para iniciar a reação (0,66 nM de [33Ρ]ΑΤΡ/1μΜ de ATP não marcado/cavidade de con- centração de ensaio fina. A mistura de ATP é preparada como a seguir, ATP (3mM) não marcado é dissolvido em ddH20 e o pH ajustado para 7,4. A concentração de estoque de [33P]ATP é de 10 μΟί/μΙ_. O volume apropriado de [33P]ATP é adicionado à solução de ATP não marcado de modo que a concentração de ensaio final por cavidade é de 0,1 μΟΐ. Depois da adição da mistura de ATP, as placas são incubadas à temperatura ambiente por 50 minutos. A reação de quinase é terminada pela adição de 50 μΙ_ de Tampão de Terminação (20mM de Tris-HCI pH 7,4, 10mM de EDTA).
75 μLycavidade provenientes da placa de reação são transferi- dos para um placa MuItiScreen-IP (placas MuItiscreen-IP são preparadas por 50 μΙ_ de 70% (v/v) de etanol adicionados por cavidade e incubados por 5 minutos na temperatura ambiente. O etanol é removido por aspiração via unidade de Tubo Coletor a Vácuo MuItiScreen HTS (Millipore, Cat. N°: MSVMHT500). As placas são lavadas duas vezes por adição de 200 μL/cavidade de ddH20). A placa MuItiScreen-IP é incubada à temperatura ambiente por 30 minutos para possibilitar a ligação da caseína à placa. As placas MuItiScreen-IP são lavadas três vezes por adição de 200 μL/cavidade de solução 10OmM de ácido fosfórico e a gaxeta é cuidadosamente removi- da da parte traseira da placa MuItiScreen-IP e a placa secada no forno por minutos. A placa MuItiScreen-IP é retrovedada, 50 μΙ_ de Microscint®20 são adicionados, então as placas são vedadas no topo e a caseína radio- marcada detectada e quantificada em uma leitora de placa TopCount® usan- do o protocolo de cintilação de 33P.
Os agentes da invenção são também úteis como agentes cote- rapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatadores, anti-histamínicos, descongestionantes ou antitussígenos, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas e inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas aqui e acima, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio para reduzir a do- sagem requerida ou os efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com uma ou mais outras substân- cias de fármacos em uma composição farmacêutica ou ele pode ser admi- nistrado separadamente, antes, simultaneamente ou depois da(s) outra(s) substância(s) de fármaco.
Tais fármacos anti-inflamatórios incluem esteróides, em particu- lar glicocorticosteróides tal como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida ou mometasona ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 ou WO 02/00679 (especialmente aqueles dos E- xemplos 3,11,14,17,19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 d 101), e agonistas esteróids não esteroidais tais como aqueles descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/104195 e WO 04/05229; antagonistas de LTB4 tais como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP- 195543, ONO-4057, SB 209247 e SC-53228, e aqueles descritos na Patente US 5.451.700 e no WO 04/108720; antagonistas de LTD4 tais como monte- lucaste, pranlucaste, zafirlucaste, acoolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 e L-648051; agonistas de receptor de do- pamina tais como cabergolina, bromocriptina, ropinirol e 4-hidróxi-7-[2-[[2-[[3- (2-fenil-etóxi)-propil]-sulfonil]etil]amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona e sais far- maceuticamente aceitáveis destes (o cloridrato sendo Viozan® - AstraZene- ca); inibidores de PDE4 tais como cilomilaste (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Ro- flumilaste (Byk Gulden),V-11294A (Napp)1 BAY19-8004 (Bayer), SCH- 351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)1 AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (CeIgene)1 SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (VernaIis)1 T-440 (Tana- be), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) e GRC 3886 (Oglemilaste, Glenmark), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/00814, WO 04/00839 e WO 04/05258 (Merck), WO 04/18450, WO 04/18451, WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/18431, WO 04/18449, WO 04/18450, WO 04/18451, WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/019944, WO 04/19945, WO 04/45607, WO 04/37805, WO 04/63197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/12252, WO 05/12253, WO 05/13995, WO 05/30212, WO 05/30725, WO 05/87744, WO 05/87745, WO 05/87749 e WO 05/90345; agonistas de A2a tais como aqueles descri- tos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/86408, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 e WO 04/46083; e antagonistas de A2b tais como aqueles descritos em WO 02/42298 e WO 03/42214. Tais fármacos broncodilatadores incluem agonistas de beta-2
adrenoceptores. Agonistas de beta-2 adrenoceptores incluem albuterol (sal- butamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e es- pecialmente formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes, e compostos (na forma livre, ou de sal ou solvato) de fórmula I de WO 00/75114, cujo documento é aqui incorporado a título de referência, preferi- velmente os compostos dos Exemplos desta, especialmente um composto de fórmula ο
OH
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, bem como compostos (na forma livre, de sal ou de solvato) de fórmula I do WO 04/16601, e também os com- postos de EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO •10 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 ou WO 06/8173.
Tais fármacos broncodilatadores incluem também outros agen- tes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular formoterol, carmote- rol, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio, glicopirrola- to, CHF 4226 (Chiesi) e SVT-40776, e também aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 e WO 06/48225.
Fármacos anti-inflamatórios e broncodilatadores duais, adequa- dos, incluem agonista de beta-2-adrenoceptor/antogonistas muscarínicos tais como aqueles descritos em US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 e WO 04/74812.
Substâncias adequadas de fármacos anti- histamínicos/antialérgicos incluem acetaminofeno, ativastina, astemizol, aze- lastina, bamipina, cloridrato de cetirizina, cexclorofeniramina, clorofenoxami- na, fumarato de clemastina, desloratidina, dimenidrinato, dimetindeno, dife- nidramina, doxilamina, ebastina, emedastina, epinastina, cloridrato de fexo- fenadina, cetotifeno, levocabastina, loratidina, meclizina, mizolastina, fenira- mina, prometazina e tefenadina, bem como aquelas descritas em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841 (incluindo quaisquer de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que possam existir).
De acordo com uma outra modalidade da invenção, os agentes da invenção podem ser empregados como adjunto ou adjuvante para outra terapia, por exemplo, uma terapia que use um inibidor de reabsorção óssea, por exemplo, na terapia de osteoporose, em particular uma terapia que em- pregue cálcio, uma ealeitonina ou um análogo ou derivado destes, por e- xemplo, ealeitonina de salmão, enguia ou humana, um hormônio de esterói- de, por exemplo, estrogênio, um agonista de estrogênio parcial ou combina- ção de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modulador de Receptor de Estro- gênio Seletivo), por exemplo, raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial A), vitamina D ou um análogo deste ou PTH, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH, por exemplo, PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ou PTS 893. De acordo com o descrito acima, a presente invenção proporcio-
na também um método para o tratamento de uma doença obstrutiva ou in- flamatória das vias aéreas, que compreende administrar a um paciente, par- ticularmente um paciente humano, em necessidade deste, um composto de fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, como descrito acima. Em um outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, con- forme descrito acima, para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um com- primido ou de cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente;
topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de psoríase; intranasalmen- te, por exemplo, no tratamento de febre do feno; ou, preferivelmente, por inalação, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamató- rias das vias aéreas. Em particular, os agentes da invenção podem ser dis- tribuídos como uma formulação inalável para o tratamento de COPD e asma. Em um outro aspecto, a invenção proporciona também uma
composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I na forma livre ou na forma de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo. Tais composições podem ser preparadas usando- - -15 se diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas da arte ga- lênica. Assim, formas de dosagem oral podem incluir comprimidos, e cápsu- las. As formulações para administração tópica podem ter a forma de cremes, unguentos, géis ou sistemas de distribuição transdérmica, por exemplo, em- plastros. As composições para inalação podem compreender formulações em aerossóis ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó se- co.
Quando a forma inalável do ingrediente ativo é uma composição de aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasco de aerossol provi- do de uma válvula adaptada para distribuir uma dose medida, tais como de 10 a 100 μΙ_, por exemplo, de 25 a 50 μΙ_, da composição, isto é, um disposi- tivo conhecido como inalador com dosador. Tais frascos de aerossol ade- quados e procedimentos para encerrar neles as composições de aerossol sob pressão são bem conhecidos daqueles versados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição de aerossol pode ser adminis- trada de uma lata revestida, por exemplo, conforme descrita em EP-A- 0642992. Se a forma inalável do ingrediente ativo é uma dispersão aquosa, orgânica ou aquosa/orgânica nebulizável, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumático con- vencional tal como um nebulizador com jato de ar, ou um nebulizador ultras- sônico, que podem conter, por exemplo, de 1 a 50 ml_, usualmente de 1 a 10 mL, da dispersão; ou um nebulizador manual, algumas vezes referido como inalador de névoa macia ou de pulverização macia, por exemplo, um disposi- tivo controlado eletronicamente tal como um AERx (Aradigm, EUA.) ou Ae- rodose (Aerogen), ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes nebulizados muito menores, por exemplo, 10 a 100 μΙ_, que os nebulizadores convencionais. Quando a forma inalável do ingrediente ativo é a forma particulada finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dispositivo de pó seco adaptado para distribuir de inalação pó seco de uma cápsula ou blister contendo um pó seco que compreende a unidade de dosagem de (A) e/ou de (B) ou um dispositivo de inalação de pó seco de multidose (MDPI) adaptado para distribuir, por exemplo, 3-25 mg do pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou de (B) por acionamento. A composi- ção de pó seco contém preferivelmente um diluente ou veículo, tal como Iac- tose, e um composto que auxilia a proteção contra a deterioração do de- sempenho do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magné- sio. Tais dispositivos de inalação de pó seco adequados incluem os disposi- tivos descritos em US 3991761 (incluindo o dispositivo AEROLIZER®), WO 05/113042, WO 97/20589 (incluindo o dispositivo CERTIHALER®), WO 97/30743 (incluindo o dispositivo TWISTHALER®) e WO 05/37353 (incluindo o dispositivo GYROHALER®). A invenção inclui também (A) um composto de fórmula I, como
descrito acima, na forma livre, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, na forma inalável; (B) um medicamento inalável que com- preende tal composto, na forma inalável, junto com um veículo farmaceuti- camente aceitável na forma inalável; (C) um produto farmacêutico que com- preende tal composto na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo inalador que contém tal composto na forma inalável. Dosagens dos agentes da invenção empregados na prática da presente invenção variarão, dependendo, naturalmente, da condição particu- lar a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,0001 a 30 mg/kg, tipicamente de 0,01 a 10 mg por paciente, enquanto para administração oral, doses diárias adequadas são da ordem de 0,01 a 100 mg/kg.
A invenção é ilustrada pelos Exemplos a seguir.
Exemplos
Compostos especialmente preferidos da presente invenção in-
cluem os compostos de fórmula Xll
T1
em que T1, T2 e T3 são como mostrados na Tabela 1 e Tabela 2, abaixo. O método de preparação está descrito adiante.
Tabela 1 Ex.
1.52 -Ν.
OH
^ \
[M+Hl
1.53
Μ,
Η,C
407
1.54
,Ν„
HO
409
1.55
1.56
1.57
1.58 -Ν.
.Ν,
'N
409
1.59 -Ν.
N
OH
386
1.60
Ί
sN
412
1.61
-Ν,
N
OH
356 Ex.
T1
ΓΜ+ΗΓ
1.62
370
1.63
Ί
N
HO'
CH,
1.64 -Ν.
N
1.65
\
N- H
O
1.66
"N' H
-N
O
CH,
1.67
1.68 .Ν.
,Ν.
N
486
Η,C
423
OH
1.69
Ί
N
471
1.70
Ί
N
393 E
Ex. T1
1.71
1.72
.N -Ν.
N
[MfH]+
NH
384
ο ι
CH,
NH
OH
356
1.73
NH
379
Wnh
1.74
N
N-
V9
-CH,
393
1.75
1.76
1.77 ,Ν.
,N-
N
NH
340
Ο — CH,
\
// W
370
394 Tabela 2 ex. t1 t2 t3 γμ+η]+ 2.13 í^il ch, \ NH i CH3 - Vx. ISL Ό \ nh 2.14 r^íí F h 487 \ 2.15 L3 nh Ah3 370 2.16 // ° h ^nh i ch3 Ό "^nh 2.17 U 462 Ό ι η 2.18 ^0JO ΗΝ^Λ„ - I Ex. I T1 T2 T3 ΓΜ+Η]+ I 12191 k^ Ό ^ NH s^l 466 2,0 [f^ k^ Ό \ NH Λ 396 2.21 k^ Ό \ NH H3C^ 384 2.22 k^ k^ V o ^NH I CH3 - 2.23 k^ Xi jG CT0 ^NH I CH3 - Ex. .Ν.
NH
I
CH0
[Μ+Η]*
NH
I
CH,
2.41
NH
I
ChL
2.42
Η,C.
NH CH. Ex. T1
2.56
NH
[Μ+Η]+
2.57 ,Ν.
H„C
NH
2.58 -Ν.
\
cAN
NH
CH3
2.59
NH
/Nx H3C CH3 2.65
H0C
NH
I
CH0
2.66
Η,C
NH
OH
2.67
2.68
Ν>
,N CH3
NH
OH
NH
I
CH,
372
2.69
,N CH3
Η,C
NH
I
CH,
384 2.77
NH
I
CH,
NH
I
CH,
2.78
NH
I
CH„
2.79
NH
I
CH0 Ex. T1 T2 T3 [M+H]+ | 2.94 N I CH3 NH I CH3
Preparação dos Compostos Finais
Condições Gerais: espectros de massa são efetuados em um sistema de acesso aberto Waters 600/ZQ HPLC/Espectrômetro de Massa usando ionização por eletropulverização. [M+H]+ refere-se aos pesos mole- culares monoisotópicos. A menos que de outro modo estabelecido, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem posterior purificação.
As abreviaturas usadas têm os seguintes significados: DCM é diclorometano, DIPEA é Ν,Ν-diisopropiletilamina, DME é dimetiletileno glicol, DMF é dimetil formamida, Et3N é trietilamina, EtOAc é acetato de etila, EtOH é etanol, H2O é água, HPLC é cromatografia de alto desempenho, iPrOH é isopropanol, K2CO3 é carbonato de potássio, MeCN é acetonitrila, MeOH é metanol, MgSO4 é sulfato de magnésio, NaBH(OAc)3 é triacetoxiboroidreto de sódio, NaOH é hidróxido de sódio, NaOMe é metóxido de sódio, NH3 é amônia, NMP é N-metil-2-pirrolidinona, Pd é paládio, PdCI2(dppf).DCM é complexo de [1,1-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(lll) com diclo- rometano, SCX-2 é troca catiônica forte, TFA é ácido trifluoracético, e THF é tetraidrofurano. Exemplo 1.1
(1 H-lndol-4-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-ami
Uma solução de 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina (In- termediário A) (1 equiv., 0,2 g), C-(1 H-indol-4-il)-metilamina (1,1 equiv., 0,12 g) e K2CO3 (3 equiv., 0,308 g) em NMP (6 mL) é aquecida usando radiação de micro-onda a 120°C, por 1 hora. Depois do resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é particionada entre EtOAc/água e a porção orgânica é separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo bruto é purificado por HPLC preparativa de massa eluindo com ace- tonitrila em água-0,1% de TFA e as frações apropriadas são combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante é carregado sobre cartucho de SCX-2 eluindo com MeOH seguido por NH3 a 2M em MeOH. As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo e secadas a vácuo para pro- duzir o composto do título, [M+H]+ = 379. Exemplo 1.2
[2-(1 H-lndol-4-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina
4-Cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediário A) (1 equiv., 50 mg) em NMP (1 mL) é tratada com 2-(1H-indol-4-il)-etilamina (1,1 equiv., 33 mg) seguido por K2CO3 (5 equiv., 178 mg). A mistura reacional é aquecida usando radiação de micro-onda a 120°C, por 45 minutos. Depois do resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura é particionada entre EtOAc/água e a porção orgânica é separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromato- grafia em coluna de fase reversa (Isolute® C18, 0-100% de acetonitrila em água -0,1% de TFA) e as frações apropriadas são combinadas e concentra- das sob vácuo. O resíduo resultante é carregado em um cartucho de SCX-2 eluindo com MeOH seguido por NH3 a 2M em MeOH. As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo e secadas a vácuo para produzir o composto do título, [M+H]+ = 393. Exemplo 1.3
[2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-^ amina
Uma solução de 4-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il- pirimidina (Intermediário D) (1 equiv., 50 mg), 3-(2-aminoetil)indol (1,0 equiv., 28,3 mg) e K2CO3 (1,0 equiv., 24,4 mg) em NMP (1 mL) é aquecida usando radiação de micro-onda a 120°C, por 1 hora. Depois do resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura é particionada entre EtOAc/água e a porção orgânica é separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica eluindo com 0-5% de MeOH em DCM e as frações apropriadas são combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante é dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho SCX-2 eluindo com MeOH seguido por NH3 2M em MeOH. As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo e o resíduo é dissolvido em DCM e concentrado a vácuo uma vez mais. O sólido resultante é secado para produzir o composto do título [M+H]+ = 407.
Exemplo 1.4 4-[2-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-6^iridin-3^
Uma solução de 4-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il- pirimidina (Intermediário D) (1 equiv., 40 mg), 4-(2-amino-etil)-fenol (1,0 e- quiv., 19,4 mg) e K2CO3 (2,0 equiv., 39 mg) em NMP (1 mL) é aquecida u- sando uma radiação de micro-onda a 120°C, por 1 hora. Depois do resfria- mento à temperatura ambiente, a mistura é particionada entre DCM/água e a porção orgânica é separada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto é purifi- cado por cromatografia em coluna de fase reversa (Isolute® C18, 0 a 30% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) e as frações apropriadas são combina- das e concentradas a vácuo. O resíduo resultante é dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho de SCX-2 eluindo com MeOH seguido por NH3 a 2M em MeOH. As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo e o resíduo é dissolvido em DCM e concentrada a vácuo, novamente. O só- lido resultante é secado sob vácuo para produzir o composto de título {M+H]+ = 384. Exemplo 1.5
4-[2-(6-ΡΙπϋΙη-3-^2φίΝάΐη-2-Η-ρΪΓ^ί^
4-Cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediário A) (1 equiv., 0,74 mmol, 200 mg) e 4-(2-amino-etil)-fenol (1,2 equiv., 0,89 mmol, 123 mg) são dissolvidos em iPrOH (3 mL). Então DIPEA (2 equiv., 1,49 mmol, 196 mg) é adicionada e a mistura resultante é aquecida usando radia- ção de micro-onda a 130°C por 20 min. O solvente é removido a vácuo e o resíduo bruto é purificado por cromatografia instantânea eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM1 rendendo o composto do título [M+H]+ = 370. Exemplos 1.6 a 1.82
Esses exemplos, a saber: [2-(1 H-lndol-4-il)-etil3-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimid (1 H-lndazol-4-ilmetil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-it-pirimidin-4-i (1 H-lndol-4-ilmetil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-i 3-{2-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1 H-indol-5-ol, [2-(2-Metil-1 H-indol-3-M)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(7-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-iI-pirimidin-4-il)-amina, [2-(2,3-Diidro-benzofuran-7-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i amina,
[2-(5-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(6-Metil-1 H-indol-3-il)-etii]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(5-Flúor-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pinmidin-4-il)-amina, [2-(6-Flúor-1 H-indol-3-il)-etií]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Piridin-2-il-etil)-(6-piridin-3-M-2-piridin-2-il-pinmidin-4-il)-am [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-(2-piridin-3-il-6-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(1 -Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(5-Cloro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Piridin-3-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-am
[2-(2-Metil-1 -fenil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)- amina,
(1 H-lndol-3-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (3-Fenóxi-benzil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, 2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-ií-pirimidin-4-ilamino)-1 -o-tolil-etanot,
2-Metil-3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5- carbonitrila,
1 -Piperazin-1 -il-3-(6-piridin-3-ll-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-propan-1 - ona,
(1 H-lndol-2-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina,
3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5-ol, [2-(6-Cloro-1 H-indol-3-il)-etil3-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(6-Metóxi-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i (2,3-Dimetil-1 H-indol-5-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-a (1 H-lndol-6-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin (1 H-lndol-4-ilmetil)-[2-(3-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]- (2-lndol-1 -il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina,
[2-(5-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ii)- amina,
(2-Pirazin-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Benzenossulfonil-etil)-(2-piridin-2-il-6-piridin-3-il·pirimidin-4-il)-amina, (S)-1 -[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil3-pirroiidin-3-oh (R)-"· -[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-pirrolidin-3-oK 1 -{5-Metóxi-3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-Hamino)-etil]-in -il}- etanona,
[2-(7-Flúor-1 H-indol-3-M)-etit]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Moriolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimi amina,
(5-Ciclopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)- amina,
[2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)- amina,
1 -Riridin-2-il-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilam
[2-(1 H-]ndol-3-il)-etil]-[2-(3-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-n
3-{2-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino]-etil}-fe
2-Metil-3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil3-1 H-indol-5-ol, (2-Benzoimidazol-1 -il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina,
[2-(1 H-lndol-3-il)-propil]-(6-piridin-3-it-2-piridin-2-M-pirimidin-4-il)-amina,
3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-7-ol, [2-(4-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, 3-[2-(6-Ptridin-3-il·2-piridin-2-il-piπιτιidin-4-ilaΓnino)-etiI]-1 H-indol-4-ol,
{3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5-il}- metanol,
Ácido 3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5- carboxílico,
3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-i)-pirimidin-4-ilarnino)-etil]-1 H-indol-5-ilamina,
3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-6-ol,
4-[1 -Hidróxi-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-n-pkimidin-4-namino)-etn]-fenol, 2-Propil-4-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-f^
4-[(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4Mlamino)-metil]-feno
2-[2-(6-Piridin-3-ií-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-fenol, {3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-iI-pirimidin-4-ilamino)-propil]-fenil}-m [3-(1 H-Pirazol-3-il)-fenil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina,
(2-Morfolin-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-iI)-amina
(5-Metil-isoxazol-3-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-am N-{3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirim»din-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5-il}- metanossulfonamida,
3-[1 -Metil-2-(6-piridin-3-il-2-pirídin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5-ol,
* -15 [2-(1 -Metanossulfonil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4- il)-amina,
(2-MetiI-1 H-indol-5-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin [2-(4-Metóxi-fenit)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-ami 3-[(6-Ptridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-metil]-fenol, (1 H-lndol-5-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina,
(1 -Metil-1 H-indol-4-ilmetil)-(6-piridin-3-M-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina,
Benzil-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina,
(4-Metóxi-benzil)-(6-piridin-3-il-2^^
(2-Benzofuran-3-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin (1 H-lndazol-4-ilmetn)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(1 H-lndol-6-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, 2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidi^ [2-(1 H-lndol-6-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-pindin-3-il-pirimidin-4-il]-am e
[2-(6-Metil-1 H-indol-3-il)-etií]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]- amina são preparados a partir de ou 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il- pirimidina (Intermediário A), 4-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il- pirimidina (Intermediário D) ou 4-cloro-2-(3-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il- pirimidina (Intermediário H) analogamente ao Exemplo 1.1 por substituição da C-(1H-indol-4-il)-metilamina com a amina apropriada. Exemplo 2.1
Trifluoracetato de [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-(2-piridin-2-il- [4,5']bipirimidinil-6-il)-amina:
Etapa 1: (6-Cloro-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amina:
4,6-Dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediário F) (1 equiv., 8,85 mmols, 2,Og) e 2-(1H-indol-3-il)-etilamina (1 equiv., 8,85 mmols, 1,42 g) são dissolvidas em iPrOH (10 mL). DIPEA (2 equiv., 17,7 mmols, 2,29 g) é adicionada e a mistura resultante é aquecida em radição de micro-onda a 130°C, por 20 minutos. A mistura reacional é adicionada à água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura se- cadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo bruto é cristali- zado de EtOAc dando o composto do título [M+H]+ = 350. Etapa 2: Trifluoracetato de [2-(1H-lndol-3-il)-etil]-(2-piridin-2- il[4,5']bipirimidinil-6-il)-amina:
Sob atmosfera de argônio (6-cloro-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-[2- (1 H-indol-3-il)-etil]-amina (1 equiv., 0,57 mmols, 200 mg) e ácido 5- pirimidinilborônico (2 equiv., 1,14 mmol, 142 mg) são dissolvidos em MeCN (2 mL). Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,05 equiv., 0,029 mmol, 34 mg) e Na2CO3 a 2M (4 equiv., 2,3 mmols, 1,1 mL) são adicionados e a mistura re- sultante é aquecida usando radiação de micro-onda a 150°C, por 20 minu- tos. A mistura reacional é adicionada à água e extraída com DCM. As cama- das orgânicas combinadas são secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia de fase reversa ren- dendo o composto do título [M+H]+ = 394. Exemplo 2.2
(1 H-lndol-4-ilmetil)-[6-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin il]-amina
Etapa 1: [6-Cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-(1 H-indoi-4-ilmetil)- amina: Uma solução de 4,6-dicloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina (In- termediário E) (1 equiv., 0,417 mmol, 0,1 g) e C-(1 H-indol-4-il)-metilamina (1 equiv., 0,417 mmol, 61 mg) e K2CO3 (1 equiv., 0,417 mmols, 58 mg) em NMP (1 mL) é aquecida usando radiação de micro-onda a 120°C, por 1 hora.
Depois do resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura é particiona- da entre DCM/água e a porção orgânica é separada e concentrada a vácuo. O óleo marrom bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica eluindo com 100% de DCM e as frações apropriadas são combinadas e con- centradas a vácuo. O óleo resultante é dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho de SCX-2 eluindo com MeOH seguido por NH3 a 2M em MeOH. As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo e o resíduo é dissolvido em DCM e concentrado a vácuo, uma vez mais. O sólido resultan- te é secado sob vácuo para render o composto do título [M+H]+ = 350/352. Etapa 2: (1 H-lndol-4-ilmetil)-[6-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-iridin-2-il)- pirimidin-4-il]-amina:
Uma solução de éster pinacólico de ácido 5-metoxipiridina-3- borônico (1,2 equiv., 0,24 mmol, 56,4 mg) em DME (1 mL) sob atmosfera inerte de argônio é tratada com carbonato de sódio a 2M (2 equiv., 0,4 mmol, 0,2 mL), e então agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A essa mistura é adicionada [6-cloro-2-(6-metil-pirimidin-4-il]-(1H-indolmetil)-amina (1 equiv., 0,2 mmol, 70 mg) seguido por PdCI2(dppf).DCM (0,1 equiv., 0,02 mmol, 16,3 mg) e a mistura reacional é aquecida a 80°C, por 90 minutos. A mistura é dissolvida em DCM e lavada com água. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de fase reversa e as frações apropriadas são combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante é carregado em um cartucho de SCX-2 eluindo com MeOH seguido por NH3 a 2M em MeOH. As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo e secadas a vácuo para produzir o composto do título [M+H]+ = 423. Exemplos 2.3 e 2.4
Esses compostos, a saber [2-(1H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-metóxi- piridin-3-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amina e [2-(1 H-lndol-4-il)-etil]- [6-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-amm são pre- parados de modo análogo ao Exemplo 2.2 por substituição da C-(1 H-indol-4- il)-metilamina (etapa 1) com a amina apropriada. Exemplo 2.5
[6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(1 H-indol- 3-il)-etil]-amina
Este composto é preparado de forma análoga ao Exemplo 2.2 por substituição da C-(1H-indol-4-il)-metilamina (etapa 1) com 2-(1H-lndol-3- il)-etilamina e por substituição do éster pinacólico do ácido 5-metoxipiridina- 3-borônico (etapa 2) com o éster borônico apropriado. Exemplos 2.6 a 2.9
Estes exemplos, a saber 2-(1H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-metóxi- piridin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-amina,
[2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-fenil-piridin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-am Ί5 5-{6-[2-(1 H-lndol-3-il)-etilamino]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-nicotinonitril^
5-{6-[(1 H-lndol-4-ilmetil)-amino]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-nicotinonitri são preparados a partir de 4,6-dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina (Intermediário F) analogamente ao Exemplo 2.2 por substituição da C-(1 H-indol-4-il)- metiamina (etapa 1) com a amina apropriada e por substituição do éster pi- nacólico do ácido 5-metóxi-3-borônico (etapa 2) com o ácido borônico apro- priado.
Exemplo 2.10
(1H-lndol-4-ilmetil)-{2-piridin-2-il-6-[5-(1 H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il]-pirimidin-4- il}-amina
Uma solução de 5-{6-[(1H-indol-4-ilmetil)-amino]-2-piridin-2-il-
pirimidin-4-il}-nicotinonitrila (Ex. 2.9) (50 mg, 0,124 mmol) em DME (2 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é tratada com trimetilsilil azida (5 e- quiv., 70 mg, 0,248) e óxido de dibutil estanho (0,3 equiv., 9,3 mg). A mistura resultante é aquecida sob refluxo por 4 horas e então deixada resfriar para a temperatura ambiente. Mediante resfriamento, um sólido é precipitado e co- letado por filtração, lavado com MeOH e secado sob vácuo a 40°C, durante a noite, para produzir o composto do título [M+H]+ = 447. Exemplos 2.11 a 2.67
Estes compostos a saber, Éster etílico do ácido 5-{6-[2-(1 H-indol-3-il)-etilamino]-2-piridin-2-il-pirimidin- 4-il}-nicotínico,
[6-(3}5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-pindin-2-il-pirimidin-4-il]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]- amina,
{4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-m piperazin-1 -il)-metanona,
{6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-[2-(1 H-indol-3-il)- etil]-amina,
{6-[5-(3-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-iI-pirimidin-4-il}-metH-a N-{3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}- metanossulfonamida,
3-({6-[5-(3-Metóxi-feniJ)-piridin-3-il]-2-piridin-2-i!-pirimidin-4-ilam Ί5 fenol,
(1 H-lndol-4-ilmetil)-{6-[5-(3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-piri il}-amina,
Benzil-{6-[5-(3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-ii-pirimidin-4-il}-a Ciclopropil-{6-[5-(3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4- Etil-{6-[5-(3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-ami Metil-{6-[5-(4-moríolin-4-ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirim amina,
Metil-{6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirim {4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenH metanona,
Metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-M]-pirimicIiri-4-il}-amina, {6-[5-(1 H-lndol-4-U)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pir»midin-4-il}-metil-amina, {6-[5-(3-Etóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metil-am {6-[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-m amina,
3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]- benzenossulfonamida, {6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il^irimidin-4-il}-m [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-metil-piridin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4 {6-[5-(4-Metóxi-fenM)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metil-a {6-[5-(2-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metil^ Metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(4-pirrolidin-1 -nrnetil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}- amina,
{4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenM}-pirro^ -il- metanona,
Metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}- amina,
{3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil^ -il-
metanona,
{3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-feni metanona,
' Ί5 Meti]-{6-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-pirídin-3-il]-2-pirid"m-2-il-piri amina,
Metil-{6-[5-(4-morfolin-4-il-feniI)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin Metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, (6-{5-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pi metil-amina,
(6-{5-[3-(2-Dimetiíamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-it-pirimi metil-amina,
3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-N-(tetraidro-pi il)-benzamida,
4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ii)-piridin-3-if]-N-(tetraidro-pi il)-benzamida,
3-({6-[5-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il^irimidin-4- ilamino}-metil)-fenol,
3-({2-Piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -U-fenil)-pindin-3-il]-pirimidin-4-ilamino}- metil)-fenol,
3-({6-[5-(3-Morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidi metil)-fenol, 3-({2-Riridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -itmetil-feniO-piridin-S-ill-pirimicJin-^- ilamino}-metil)-fenol,
(4-{5-[6-(3-Hidróxi-benzilamino)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-piridi mortolin-4-il-metanona, 3-({6-[5-(4-Morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i metil)-fenol,
3-[(6-{5-[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4- laimino)-metil]-fenol,
(3-{5-[6-(3-Hidróxi-benzilamino)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]^i (4-metil-piperazin-1 -il)-metanona,
3-[(6-{5-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridm ilamino)-metil]-fenol,
3-[(6-{5-[4-(2-DimetiIamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-piri ilamino)-metil]-fenol,
Ί5 {3-[5-(6-Benzilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-m metanona,
Benzil-(6-{544-(2-dimetilamino-etóxi)4enil]^iridin-3-il}-2-piridin-2H
4-il)-amina,
{4-[5-(6-Benzilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-m piperazin-1-il)-metanona,
Benzil-(6-{5-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirim 4-il)-amina,
Benzil-{6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin amina,
Benzil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}- amina,
BenzH-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -i))-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimi 4-il)-amina,
Benzil-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il- pirimidin-4-il)-amina,
Metil-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4- il)-amina, MetU-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetU)-fenil]-piridin-3-U}-2-piridin-2-i irimidin-4-il)-amina,
3-[(6-{5-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-
4-ilamino)-metil]-fenol, e
3-({6-[5-(4-Piperidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-itamino}- metil)-fenol são preparados a partir de 4,6-dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina (In- termediário F) de modo análogo ao Exemplo 2.2 por substituição da C-(1H- indol-4-il)-metilamina (etapa 1) com a amina apropriada (etapa 1) e por subs- tituição do éster pinacólico do ácido 5-metoxipiridina-3-borônico (etapa 2) com o ácido borônico apropriado. Exemplos 2.68 e 2.94
Estes exemplos, a saber: [6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-metil- amina,
" "15 [6-[5-(3-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-m amina,
3-{[6-[5-(3-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-ilamino metil}-fenol,
3-{[6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il3-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-ilam metil}-fenol,
[6-[5-(4-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-meti amina,
[6-[5-(2-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4- amina,
Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(4-pirrolidin-1 -ilmeti!-fenil)-piridin-3-il]- pirimidin-4-il}-amina,
(4-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fe pirrolidin-1 -il-metanona,
Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-piridin-3-il3- pirimidin-4-il}-amina,
(3-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-feni pirrolidin-1 -il-metanona, Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-morfolin-4-i!metil-fenil)-piridin-3-i 4-il}-amina,
(3-{5-[6-Meti]amino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridi morfolin-4-il-metanona, [6-{5-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-pi pirimidin-4-il]-metil-amina,
[6-{5-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]^iridin-3-il}-2-(6-metil-pi pirimidin-4-il]-metil-amina,
3-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-N- (tetraidro-piran-4-il)-benzamida,
4-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-pindin-2-il)-pinmidin-4-il]-piridin (tetraidro-piran-4-il)-benzamida,
3-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-ií)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}- benzenossulfonamida,
[6-[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidi metil-amina,
Benzil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-
4-il}-amina,
3-({2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4- ilamino}-metil)-fenol,
Benzil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)- pirimidin-4-il]-amina,
Metif-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4- il}-amina,
Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-morfolin-4-il-feni!)-piridin-3-il]-pi il}-amina,
Metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)- pirimidin-4-il]-amina,
(4-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin metil-piperazin-1 -il)-metanona,
Metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2- il)-pirímidin-4-il]-amina e Metil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil3-piridin-3-il}-2-(6-metil-pindin-2- il)-pirimidin-4-il]-amina são preparados a partir de 4,6-dicloro-2-(6-metil- piridin-2-il)-pirimidina (Intermediário E) de modo análogo ao Exemplo 2.2 por substituição da C-(1H-indol-4-il)-metilamina (etapa 1) com a amina apropria- da (etapa 1) e por substituição do éster pinacólico do ácido 5-metoxipiridina-
3-borônico com o ácido borônico apropriado. Preparação dos compostos intermediários Intermediário A
4-Cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina
Etapa 1: 6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-3H-pirimidin-4-ona:
Piridina-2-carboxamida (1,2 equiv., 3,76 g) em água (13 mL) é tratada lentamente com uma solução de NaOH (1,5 equiv., 1,6 g) em água (5 mL). Acetato de etil-3-piridoíla (1 equiv., 3,76 g) em EtOH (5 mL) é então adicionado lentamente e a mistura resultante é agitada à temperatura ambi- Ί5 ente durante a noite. A suspensão que resulta é coletada por filtração e la- vada com um volume mínimo de água (aproximadamente 5 mL). O sólido é secado em forno com vácuo para dar o composto do título [M+H]+ = 251. Etapa 2: 4-Cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina:
À 6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-3H-pirimidin-4-ona (1 equiv., 0,26 mmols, 0,035 g) sob atmosfera inerte, é adicionada, gota a gota, oxicloreto de fósforo (15 equiv., 3,9 mmols, 0,36 mL) seguido por adição cuidadosa de pentacloreto de fósforo (1 equiv., 0,26 mmols, 0,054 g). Depois de 4 horas sob refluxo, a mistura reacional é adicionada lentamente a gelo/água. O pH é ajustado para pH 7 usando-se NaHCO3 e a porção aquosa é extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são separados, lavados com sal- moura, secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo. O produto bruto é puri- ficado por cromatografia instantânea eluindo com 0 a 100% de MeOH em DCM para produzir 4-cloro-6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidina como um sóli- do branco; [M+H]+ = 269/271. Intermediário B
6-Metil-piridina-2-carboxamidina
Etapa 1: N-Metóxi-6-metil-piridina-2-carboxamidina: A uma solução de 6-metil-2-piridinacarbonitrila (1 equiv., 42,3 mrnols, 5,00 g) em MeOH seco (20 mL) sob atmosfera inerte de argônio é adicionado metóxido de sódio a 0,5M em MeOH (1,1 equiv., 46,6 mmols, 93,1 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente, durante a noite, então concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em DCM e lavado com água. A porção orgânica é secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um sólido laranja; [M+H]+ = 151. Etapa 2: 6-Metil-piridina-2-carboxamidina:
A uma solução de N-Metóxi-6-metil-piridina-2-carboxamidina (1 equiv., 32,9 mmols, 4,94 g) em EtOH (40 mL) e água (10 mL), à temperatura ambiente, é adicionado cloreto de amônio (1 equiv., 32,9 mmols, 1,76 g). A mistura resultante é aquecida para 80°C por 4 horas e então deixada resfriar para a temperatura ambiente, durante a noite. O solvente é removido sob vácuo para produzir o composto do título, que é usado em etapas subse- Ί 5 quentes sem posterior purificação. [2M+H]+ = 271. Intermediário C
3-Metil-piridina-2-carboxamidina
Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário B por substituição de 6-metil-2-piridinacarbonitrila com 3-metil-piridina-2- carbonitrila
Intermediário D
4-Cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidina
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário A por substituição da piridina-2-carboxamida (etapa 1) com 6-metil-piridina-2- carboxamida (Intermediário B): [M+H]+ = 283. Intermediário E
4.6-Dicloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina Etapa 1: 2-(6-Metil-piridin-2-il)-pirimidina-4,6-diol:
Uma solução de 6-metil-piridina-2-carboxamidina (Intermediário B) (1,2 equiv., 8,23 mmols, 1,41 g) em MeOH (5 mL) sob atmosfera inerte de argônio, à temperatura ambiente, é tratada com malonato de dimetila (1 e- quiv., 6,86 mmols, 1,04 mL) e metóxido de sódio a 0,5M em MeOH (3 equiv., 20,6 mmols, 41,2 mL). A mistura resultante é aquecida na temperatura de refluxo e então deixada resfriar para a temperatura ambiente. Sílica é adicio- nada e o solvente é removido sob vácuo. A purificação por cromatografia instantânea eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM produz o composto do título como um sólido amarelo pálido; [M+H]+ = 204/205. Etapa 2: 4,6-Dicloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina:
2-(6-Metil-piridin-2-il)-pirimidina-4,6-diol (1 equiv., 4,23 mmols, 859 mg) sob atmosfera inerte de argônio, é tratado com oxicloreto de fósforo (10 equiv., 42,3 mmols, 3,87 mL) seguido por pentacloreto de fósforo (1 e- quiv., 4,23 mmols, 879 mg) à temperatura ambiente. A suspensão amarela resultante é aquecida a 105°C por 6 horas e então deixada resfriar para a temperatura ambiente. Uma vez fria, a mistura é adicionada, gota a gota, a água gelada. O pH é ajustado para pH 7 usando NaHCO3 e a porção aquosa é extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com Ί5 salmoura, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo bruto é car- regado seco na sílica e purificação por cromatografia instantânea eluindo com 100% de DCM produz o composto do título como um sólido marrom; [M+H]+ = 274. Intermediário F 4,6-Dicloro-2-piridin-2-il-pirimidina
Este composto é preparado a partir de piridina-2-carboxamida de modo análogo ao Intermediário E. Intermediário G
Ácido 5-(3-metóxi-fenil)-piridina borônico Etapa 1: 3-Bromo-5-(3-metóxi-fenil)-piridina
Uma solução de ácido 3-metóxi-fenilborônico (1,0 equiv., 300 mg, 1,27 mmol) em DME (3 mL) e solução 2M de carbonato de sódio a 2M (1,2 mL) sob atmosfera inerte de argônio é tratada com 3,5-bromopiridina (300 mg, 1,27 mmol) seguida por PdCI2(dppf).DCM (0,1 equiv., 93 mg) e en- tão é aquecida usando radiação de micro-onda a 90°C por 30 minutos. A mistura é dissolvida em DCM e lavada com água o solvente é removido a vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com O a 30% de EtOAc em isohexano para produzir o composto de título. [M+H]+ = 265.
Etapa 2: Cloridrato de ácido 5-(3-metóxi-fenil)-piridina borônico:
Uma solução de 3-bromo-5-(3-metóxi-fenil)-piridina (180 mg, 0,68 mmol) em THF seco (3 mL) sob atmosfera inerte de argônio é tratada com borato de triisopropila e então resfriada para -78°C. A mistura reacional é tratada, gota a gota, com n-BuLi (2,5M em hexanos) e então deixada a- quecer para a temperatura ambiente por 2 horas. A reação é finalizada por adição lenta de HCI a 2M. A porção aquosa é lavada com EtOAc e então concentrada a vácuo, até que um sólido precipite. O sólido é filtrado e lavado com água (1 mL) para produzir o composto do título; [M+H]+ = 230.
Ainda ácidos bóricos requeridos para sintetizar os Exemplos descritos aqui podem ser preparados analogamente ao Intermediário G u- sando os compostos de partida comercialmente apropriados. Intermediário H
4-Cloro-2-(3-metil-piridin-2il)-6-piridin-3-il-pirimidina
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário A por substituição da piridina-3-carboxamida (etapa 1) com 3-metil-piridina-2- carboxamidina (Intermediário C).

Claims (14)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 85</formula> na forma livre ou de sal ou de solvato, em que T1 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma, duas ou três posições por R1, Ci-C8-alcóxi, C3-C5- cicloalquila, Ci-C8-alquiltio, halo, halo-CrC8-alquila, amino, C1-C8- alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi ou nitro; T2 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma, duas ou três posições por R11 R21 R5, Ci-C8-alcóxi, C1- C8-alcoxicarbonila, CrC8-alquiltio, halo, halo-CrC8-alquila, amino, C1-C8- alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi ou nitro; qualquer um de Ra e Rb é independentemente hidrogênio; CrCs-alquila opcionalmente substituído em uma, duas, ou três posições por R4; C3-Ci0-cicloalquila opcionalmente substituída em uma ou duas posições por hidróxi, amino, C-i-C8-alquila, CrC8-alcóxi, halo, ciano, oxo, carbóxi ou nitro; ou C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma, duas ou três posições por halo, hidróxi, amino, ciano, oxo, carbóxi, nitro ou R5; R1 é C1-C8-Slquilal C 2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila opcional- mente substituída em uma, duas, ou três posições por hidróxi, ciano, amino ou halo; R2 é C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma, duas, ou três posições por halo, hidróxi, R1, R5, CrC8-alquiltio, amino, C1-C8- alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amíno, ciano, carbóxi, nitro, -0-C6-Ci5-arila, halo- Ci-C8-alquila, -NR6R7, -CrC8-alquil-NR6R7, -0-CrC8-alquila-NR6R7, -C1-C8- alquil-R5, -O-R1, -O-R51 -C(=0)-R5, -C(=0)-NH2, -C(=0)NR6R7, -C(=0)-0-R1, -0-C(=0)-R1, -SO2-NH2l -SO2-R11 -NH-SO2-C1-CiTaIquiIal -C(=0)-NH-R5, -S02-C6-Ci5-arila, -SO2-R51 -SO2NR6R7 ou por CrC8-alcóxi opcionalmente substituído em uma posição por di(CrC8-alquil)amino; R4 é hidróxi, amino, CrC8-alcóxi, CrC8-alquiltio, halo, halo-Cr C8-alquila, CrC8-alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, ciano, carbóxi, nitro, - N(H)-C(=NH)-NH2, -N(H)-SO2-R21 -R21 -C(=0)-R2, -C(=0)-R5, -O-R2, -O-R51 - N(H)-R51 -N(H)-R21 -NR6R71 -C(=0)-R1, -C(=0)-NH2i -SO2-R51 -C(=0)-0-R1, - C(=0)-0-R2, -C(=0)-0-R5, -SO2-R2 ou -C(=0)-N(H)-Ci-C8-alquil-C(=0)-N(H)- R2; ou R4 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, cujo grupo é opcional- mente substituído em uma, duas, ou três posições por hidróxi, halo, oxo, ci- ano, amino, CrC8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, carbóxi, nitro, -N(H)R1, -N(H)-SO2-C1-CraIquiIa, -N(H)-C(=0)-CrC4-alquil-R2, -C(=0)-NH2, -C(=0)- NR6R7 -C(=0)-N(H)-CrC8-alquil-R6, -C(=0)-R2, -C(=0)-R5, CrC8-alcóxi, C1- C8-alquiltio, C3-C10-cicloalquila, -C(=0)-R1, halo-CrC8-alquila, -R2, -C1-C8- alquil-R2, -R5, -S02-Ci-C8-alquila, -SO2-R2 , -SO2-R5 ou -SO2NR6R7 ou por Ci-C8-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi; ou R4 é C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma, duas, ou três posi- ções por hidróxi, CrC8-alcóxi, -0-C6-C15-arila ou por CrC8-alquila opcional- mente substituída em uma posição por hidróxi; ou R4 é C3-Ci0-cicloalquila opcionalmente substituída em uma, duas, ou três posições por hidróxi, amino, halo, ciano, carbóxi, nitro ou CrC8-alquila; R5 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma, duas, ou três posições por oxo, amino, halo, C1-C8- alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, ciano, hidróxi, carbóxi, nitro, -R1, C1-C8- alcóxi, Ci-C8-alquiltio, Iialo-C1-C8-alquila, -C(=0)-NH2 ou -SO2-NH2; e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, -R1, C1-C8- alquilamino, di(CrC8-alquil)amino, C6-Ci5-arila, -CrC8-alquil-C6-Ci5-arila, R5 ou -CrC8-alquil-R5; com a condição que quando T1 for piridin-2-ila, T2 é piridin-3-ila e Ra for hi- drogênio, então Rb não será 2(1 H-indol-3-il)etila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que T1 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma, duas ou três posições por R1; T2 é um grupo heterocíclico, de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma, duas ou três posições por R11 R2, R51 CrC8-alcóxi, Cr Cs-alcoxicarbonila, ou ciano; qualquer um de Ra e Rb é independentemente hidrogênio; CrC8-alquila opcionalmente substituído em uma, duas, ou três posições por R4; C3-Ci0-cicloalquila; ou C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma ou duas posi- ções por R5; R1 é CrC8-alquila; R2 é C6-Cicrarila opcionalmente substituída em uma ou duas posições por halo, R5, CrC8-alquil-R5, -C(=0)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH- S02-CrC8-alquila, -C(=0)-NH-R5, ou por CrC8-alcóxi opcionalmente substi- tuído em uma posição por di(CrC8-alquil)amino; R4 é hidróxi, -C(=0)-R5 ou -SO2-R2; ou R4 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, cujo grupo é opcional- mente substituído em uma ou duas posições por hidróxi, halo, ciano, amino, carbóxi, -N(H)-S02-CrC8-alquila, -CrC8-alcóxi, C3-Ci0-cicloalquila, -C(=0)- R1, R2, -SO2-Ci-C8-alquíla, R5 ou por CrC8-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi; ou R4 é C6-Ci5-arila opcionalmente substituída em uma, duas, ou três posi- ções por hidróxi, CrC8-alcóxi, -0-C6-Ci5-arila ou por CrCe-alquila opcional- mente substituída em uma posição por hidróxi; e R5 é um grupo heterocíclico, de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma ou duas por Ci-C8-alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que T1 é um grupo N-heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmen- te substituído em um posição por R1; T2 é um grupo N-heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmen- te substituído em uma ou duas posições por R1, R2, R5, Ci-C4-alcóxi, C1-C4- alcoxicarbonila ou ciano; Ra é hidrogênio; Rb é hidrogênio; CrC4-alqui!a opcionalmente substituída em uma ou duas posi- ções por -R4; C3-C6-cicloalquila; ou C6-Cio-arila opcionalmente substituída em uma posição por -R5; R1 é CrC4-alquila; R2 é fenila opcionalmente substituída em uma posição por halo, R5, CrC^alquil-R5, -C(=0)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R11 -NH-S02-CrC4-alquila, - C(=0)-NH-R5 ou por CrC4-alcóxi opcionalmente substituído em uma posi- ção por di(CrC4-alquil)amino; R4 é hídróxi, -C(=0)-R5 ou -SO2-R2; ou R4 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, em que o grupo é opcio- nalmente substituído em uma ou duas posições por hidróxi, halo, ciano, ami- no, carbóxi, -N(H)-SO2-C1-QraIquiIa, CrC4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila, - C(=0)-R1, fenila, -SO2-Ci-C4-alquila, R5 ou por CrC4-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi; ou R4 é C6-C1CrariIa opcionalmente substituída em uma ou duas posições por hidróxi, CrC4-alcóxi, -O-Cô-Cio-arila ou por CrC4-alquila opcionalmente substituída em uma posição por hidróxi; e R5 é um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído em uma ou duas posições por C1-C^alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado de (1H-lndol-4-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(1 H-lndol-4-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-am [4-{2-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino]-etil}-fenol, [4-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-fenol, [2-(1 H-lndol-4-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pir (1 H-lndazol-4-ilmetil)-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pir (1 H-lndol-4-ilmetil)-[2-(6-metil-piridin-2-n)-6-piridin-3-il-pirim midin-4-il]-amina, midin-4-il]-amina, din-4-il]-amina, [3-{2-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1 H-indol-5-ol, [2-(2-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2^iridin-2-il-pirimidin-4-i [2-(7-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-am [2-(2,3-Diidro-benzofuran-7-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i amina, [2-(5-Metil-1 H-indol-3-N)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-H)-amina, [2-(6-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin [2-(5-Flúor-1 H-indol-3-M)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(6-Flúor-1 H-indol-3-U)-etn]-(6-piridin-3-U-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Piridin-2-il-etil)-(6^iridin-3-il-2-piridin-2-il^irimidin-4-i [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-(2-piridin-3-il-6-piridin-2-il-pirimidin-4-H)-amina, [2-(1 -Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(5-Cloro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Piridin-3-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin [2-(2-Metil-1 -fenil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)- amina, (1 H-lndol-3-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (3-Fenóxi-benzil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i!)-amina, -2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-1 -o-tolil-etanol, -2-Metil-3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5- carbonitrila, -1 -Piperazin-1 -il-3-(6-piridtn-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilarnino)-propan-1 - ona, (1 H-lndol-2-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, -3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-iiamino)-etil]-1 H-indol-5-ol, [2-(6-Cloro-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-pir [2-(6-Metóxi-1H-indol-3-il)-etil]-(6-p (2,3-Dimetil-1 H-indol-5-ilmetil)-(6-p idin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, iridin-3-il-2-piridin-2-M-pirimidin-4-il)-amina, ridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (1 H-lndol-6-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin^ (1 H-lndol-4-ilmetil)-[2-(3-metil-piridin-2-i^ (2-lndol-1 -il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-arnina, [2-(5-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-n-2-piridin-2-il-pinmidin-4-ii)- amina, (2-Pirazin-2-il-etil)-(6-pirídin-3-il-2-pir^ (2-Benzenossulfonil-etil)-(2-piridin-2-il-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il)-ami (S)-1 -[2-(6-Firidin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-pirrortdi^ -[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-pirrolidin-31-{5-Metóxi-3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-eti -il}- etanona, [2-(7-Flúor-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-ii-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimi amina, [5-Ciclopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il>- amina, [2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pinmidin-4-ií amina, [-Pirtdin-2-il-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamin [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[2-(3-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-H-pirimidin-4-il]-am [3-{2-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino]-etit}-fen [2-Mettl-3-[2-(6-piridin-3-ií-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5-ol, (2-Benzoimidazol-1 -il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-arnina„ [2-(1 H-lndol-3-il)-propil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-7-ol, [2-(4-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indot-4-ol, {3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilarriino)-etil]-1 H-indol-5-il}- metanol, Ácido 3-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-U-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5- carboxílico, [3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamtno)-etil]-1 H-indol-5-ilamina, [3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-6-ol, [4-[1 -Hidróxi-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-f^ [2-Propil-4-[2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-fenol, [4-[(6-Piridin-3-ii-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-metif]-fenol, [2-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-fenol, {3-[2-(6-Piridin-3-il-2^iridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-propil]-feni [3-(1 H-Pirazol-3-il)-fenil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-am (2-Morfolin-2-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-am (5-Metil-isoxazol-3-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-am N-{3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etit]-1 H-indol-5-il}- metanossulfonamida, -3-[1 -Metil-2-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-1 H-indol-5-ol, [2-(1 -Metanossulfonil-1 H-indol-3-il)-etiI]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4- il)-amina, (2-Metil-1 H-indol-5-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin [2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-ami -3-[(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilarriino)-metil]-fenol, (1 H-lndol-5-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-ami (1 -Metil-1 H-indol-4-iimetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amin Benzil-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (4-Metóxi-benzil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (2-Benzofuran-3-il-etil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, (1 H-lndazol-4-ilmetil)-(6-piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-amina, [2-(1 H-lndol-6-n)-etn]-(6-piridin-3-n-2-piridin-2-it-pirimidin-4-il)-arnina, -2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin [2-(1 H-lndol-6-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pinmidin-4-il]-a [2-(6-Metil-1 H-indol-3-il)-etil]-[2-(6-metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-il]- amina, Trifluoracetato de [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-(2-piridin-2-il-[4,5']bipirimidinil-6-il)- amina, (1 H-lndol-4-ilmetil)-[6-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-piridin-2-H il]-amina, [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-píridin-2-il)-pirim -4-il]-amina, [2-(1 H-lndol-4-il)-etil]-[6-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-piridin-2-i -4-il]-amina, [6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-n H-indol- [3-il)-etil]-amina, [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidm amina, [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-fenil-piridin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-M]- [5-{6-[2-(1 H-lndol-3-il)-etilamino]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-nicotinonitrila^ [5-{6-[(1 H-lndol-4-ilmetil)-amino3-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-nicotinonitri (1 H-lndol-4-ilmetil)-{2-piridin-2-il-6-[5-(1 H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il]-pirimidin-4- il}-amina, Éster etílico do ácido 5-{6-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-2-piridin-2-il-pirimidin- [4-il}-nicotínico, [6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]- amina, {4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pm^ piperazin-1 -il)-metanona, {6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-[2-(1 H-indol-3-il)- etil]-amina, {6-[5-(3-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-if}-metil-am N-{3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]^ sulfonamida, [3-({6-[5-(3-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino fenol, (1 H-lndol-4-ilmetil)-{6-[5-(3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirim il}-amina, Benzil-{6-[5-(3-metóxi-fenil)-ptridin-3-il]-2-pindin-2-il-pirimidin-4 Ciclopropil-{6-[5-(3-metóxi-fenil)^iridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirim Etil-{6-[5-(3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-M}-amin Metii-{6-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirim amina, Metif-{6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4- {4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-morí^ metanona, Metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina, {6-[S-(1 H-lndol-4-il)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-N}-metil-amm {6-[5-(3-Btóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metil-a {6-[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidi amina, -3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]- benzenossulfonamida, {6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metil-am [2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-[6-(5-metil-pindin-3-il)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-am {6-[5-(4-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metil^ {6-[5-(2-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il}-metU-am MetiI-{2-piridin-2-il-6-[5-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}- amina, {4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-pi metanona, Metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}- amina, {3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-pirídin-3-il]-fenil}-pirroli -il- metanona, {3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-m metanona, Metil-{6-[5-(3-mori:olin-4-ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-piri amina, Metil-{6-[5-(4-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidi Metil-{2-piridin-2-il-6-[5-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pinrnidin-4-il}-amina, (6-{5-[4-(2-Dimetilamino-etóxí)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimi^ metil-amina, (6-{5-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimi metil-amina, -3-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-N-(tetrai il)-benzamida, -4-[5-(6-Metilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-N-(tetraidro- il)-benzamida, [3-({645-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)^iridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirim ilamino}-metíl)-fenol, [3-({2-Piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidtn-4-ilamino}- metil)-fenol, [3-({6-[5-(3-Morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-n-pirimidin-4-ilam metil)-fenol, [3-({2-Piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4- ilamino}-metil)-fenol, (4-{5-[6-(3-Hidróxi-benzilamino)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-piridin-3-i^ morfolin-4-il-metanona, [3-({6-[5-(4-Morfolin-4-n-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilam metil)-fenol, [3-[(6-{5-[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4- lamino)-metil]-fenol, (3-{5-[6-(3-Hidróxi-benzilamino)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il]-piridin-3-i (4-metil-piperazin-1-il)-metanona, [3-[(6-{5-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pir ilamino)-metil]-fenol, [3-[(6-{5-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirim ilamino)-metil]-fenol, {3-[5-(6-Benzilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-m metanona, Benzil-(6-{5-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-pirid [4-il)-amina, {4-[5-(6-Benzilamino-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-m piperazin-1 -il)-metanona, Benzil-(6-{5-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-piri [4-il)-amina, Benzil-{6-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-i amina, Benzil-{2-piridin-2-il-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il>- amina, Benzil-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenií]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin- -4-il)-amina, Benzii-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il- pirimidin-4-il)-amina, Metil-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin-4- il)-amina, Metif-(6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il- pirimidin-4-il)-amina, -3-[(6-{5-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidin- -4-ilamino)-metil]-fenol, -3-({6-[5-(4-Piperidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ilamino}- metil)-fenol, [6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pinmidin-4-il]-m amina, [6-[5-(3-Metóxi-fenil)-piridin-3-iI]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il] amina, -3-{[6-[5-(3-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-i metil}-fenol, -3-{[6-[5-(4-Flúor-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-ila metil}-fenol, [6-[5-(4-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-i^ amina, [6-[5-(2-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-i amina, Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(4-pirrolidin-1 -iimetil-fenil)-piridin-3-il]- pirimidin-4-il}-amina, (4-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il} pirrolidin-1 -il-metanona, Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-piridin-3-il]- pirimidin-4-il}-amina, (3-{546-Metilamino-2-(6-metil^iridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)- pirrolidin-1 -il-metanona, Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piridin pirimidin-4-il}-amina, (3-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil^iridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridm morfolin-4-il-metanona, [6-{5-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piri^ pirimidin-4-il]-metil-amina, [6-{5-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)- pirimidin-4-il]-metil-amina, [3-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}^ (tetraidro-piran-4-il)-benzamida, [4-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin (tetraidro-piran-4-il)-benzamida, (5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}- benzenossulfonamida, [6-[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-piri metil-amina, Benzil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin- [4-il}-amina, [3-({2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4- ilamino}-metil)-fenol, Benzil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)- pirimidin-4-il]-amina, Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)-piridin-3-il]-pirimidin-4- il}-amina, Metil-{2-(6-metil-piridin-2-il)-6-[5-(3-moriolin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-pi il}-amina, Metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)- pirimidin-4-il]-amina, (4-{5-[6-Metilamino-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}- metil-piperazin-1 -il)-metanona, Metil-[6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2- il)-pirimidin-4-il]-amina e Metil-[6-{5-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetit)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2- il)-pirimidin-4-il]-amina.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em combinação com um outra substância de fármaco que é um anti- inflamatório, um broncodilatador, um anti-histamínico, um descongestionante ou uma substância de fármaco antitussígena.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para uso como um produto farmacêutico.
7. Composição farmacêutica que compreende como ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada pelo receptor de ALK-5 ou pelo receptor de ALK-4.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertensão pulmonar, doença renal crônica, doença renal aguda, cicatri- zação de ferimento, artrite, osteoporose, doença do rim, insuficiência cardía- ca congestiva, úlceras, distúrbios oculares, lesões na córnea, nefropatia dia- bética, função neurológica comprometida, mal de Alzheimer, aterosclerose, aderência peritoneal e subdérmica, fibrose do rim, fibrose do pulmão e fibro- se do fígado, hepatite B, hepatite C, hepatite induzida por álcool, hemocro- matose, cirrose biliar primária, restenose, fibrose retroperitoneal, fibrose me- sentérica, endometriose, quelóides, câncer, função óssea anormal, distúr- bios inflamatórios, formação de cicatriz e fotoenvelhecimento da pele.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertensão pulmonar.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar ou fibrose do fígado.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de osteoporose.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença muscular.
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, que compreende (i) (A) reagir um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 98</formula> em que T1 e T2 são como definidos na reivindicação 1, e X é halo, com um composto de fórmula Ill <formula>formula see original document page 98</formula> em que Ra e Rb são como definidos na reivindicação 1; ou (B) reagir um composto de fórmula IV <formula>formula see original document page 98</formula> em que T1, Ra e Rb são como definidos na reivindicação 1, e X é halo, com um composto de fórmula V <formula>formula see original document page 98</formula> em que T2 é como definido na reivindicação 1; e (ii) recuperar o produto na forma livre ou de sal ou de solvato.
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