TW200821297A - Organic compounds - Google Patents

Description

200821297 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物及其作為藥物製劑之用途，具 體而言，其可用於治療炎症性或阻塞性氣道疾病、肺動脈 南=、肺纖維化、肝纖維化、肌病（例如，肌肉萎縮及 肌肉營養不良）、及全身性骨骼病症(例如，骨質疏鬆症卜 【發明内容】 在一個態樣中’本發明提供呈游離形式或鹽形式或溶劑 合物形式之式I化合物： τ2

其中 τ係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之至 14-員雜環基：R1、Ci-CV燒氧基、c3-c5_環烧基、Cl_c8- 烧硫基、鹵素、鹵代-CVCV烷基、胺基、d-Cs-烷基胺 基、二烷基）胺基、氰基、側氧基、羥基、羧基或 硝基； 丁係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之4-至 14-員雜環基：Ri、R2、R5、Ci_c8_烷氧基、Ci_c8_烷氧基 獄基、Ci-C8-烷硫基、鹵素、鹵代-d-CV烷基、胺基、C!-Cr烧基胺基、二（Cl_Cs_烷基）胺基、氰基、側氧基、羥 基、缓基或硝基； 122103.doc 200821297

Ra及Rb各自獨立地為氫； 視情況在一個、兩個或三個位置經R4取代之（^-(^-烷 基； 視情況在一個或兩個位置經下列取代之C3-C1(r環烷 基·經基、胺基、C 1 - C 8 -烧基、C 1 - C 8 -烧乳基、自 素、#1基、側氧基、魏基或硝基；或 視情況在一個、兩個或三個位置經鹵素、羥基、胺 基、氰基、側氧基、魏基、頌基或R5取代之C6-C15-芳 基； R1係視情況在一個、兩個或三個位置經羥基、氰基、胺 基或i素取代之(^-(：8-烷基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基； R2係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之C6-C15-芳基：鹵素、經基、R1、R5、-烧硫基、胺基、 cvcv烷基胺基、二（cvcv烷基）胺基、氰基、羧基、硝 基、-0-C6-C15-芳基、_ 代-Ci-CV烧基、-NR6R7、-CVCV 烷基-NR6R7、-O-Ci-CV 烷基-NR6R7、-CVCs-烷基-及5、-〇-R1、-O-R5、_C(=0)-R5、-C(=0)-NH2、_C(=0)NR6R7、 -C(=0)-0-Ri、-0-0( = 0)-111、_S〇2-NH2、_S〇2-Ri、_NH_ SC^-CfCs-烧基、-C(=0)-NH-R5、-S02-C6-C15-芳基、 -S02-R5、-S02NR6R7 ;或視情況在一個位置經二（CrCV烷 基）胺基取代之烷氧基； R4係羥基、胺基、CVC8-烷氧基、CVCV烷硫基、鹵 素、鹵代-CVCs-烷基、CVCV烷基胺基、二（C^CV烷基）胺 基、氰基、羧基、硝基、-N(H)-C(=NH)_NH2、-n(h)-so2- 122103.doc 200821297 R2、-R2、_C( = 〇)_R2、_C( = 〇)-R5、-〇-r2、_〇 r5、 -N(H)-R5 ^ -N(H).R2 , .NR6R7 ^ .0(=0)^1 > -C( = 0)- NH2、_S〇2-R = Λ -C(=0)-0-R2 > -C( = 0)-0- R5、-SCVR2或-CpcOMHXrCs-烷基-c(=〇) N⑻_r2 ; 或R4係4-至14·員雜環基，該基團視情況在一個、兩個或三 個位置經下列取代：羥基、_素、側氧基、氰基、胺基、

Ci-Cs -烧基胺基、二（CpCp烧基）胺基、羧基、确基、 【 -N(H)R、-N(H)-S〇2-Ci-C8-烧基、= 炫 基-R2、-C( = 〇)-NH2、-C( = 0>NR6R7 …c( = 〇) N⑻_c _c「 烷基-R6、-C( = 0)-R2、-C( = 0)-R5、Ci_C8•烷氧基、CiA· 烧硫基、C3-C10環燒基、_C( = 0)_R1、鹵代烧基、 -R2、4-CV烧基-R2、-R5 …s〇2_Ci_C8 烧基·s〇2_r2、 -S〇2-R5或-S〇2NR6R7 ;或係視情況在一個位置經羥基取代 之Ci-Cg -烧基； 或者R4係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之 c, C6_Cl5·芳基：羥基、Ci-Cs-烷氧基、_〇-c6-c15•芳基或視 情況在一個位置經羥基取代2Ci_Cr烷基； 或R4係在一個、兩個或三個位置經羥基、胺基、鹵素、氰 基、羧基、硝基或心/8-烷基取代之〇：3_〇1()-環烷基； R係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之4_至 14-員雜環基··側氧基、胺基、鹵素、Ci_C8_烷基胺基、二 (c「c8-燒基）胺基、氰基、經基、竣基、石肖基…Rl、Ci_ c8 烷氧基、Ci-Cs-烧硫基、1¾ 代-c^CV烷基、-C(=0)-NH2 或-S〇2-NH2 ;及 122103.doc 200821297 R及R7獨立地為氫、_Ri、Cl_c8_烷基胺基、二（Ci_c8_烷 基）胺基、c6-c15-芳基、-Ci-CV烷基-c6-C15-芳基、R5或 -Ci-Cs-院基 _R5 ; 限制條件為當T1係吡啶-2-基、τ2係吡啶_3_基且Ra係氫 時，則Rb不為2(1H-吲哚-3-基）乙基。 【實施方式】 本說明書所用術語具有下列含義：

本文所用’’視情況在一個、兩個或三個位置經取代"意指 所述基團在一個或兩個或三個位置可經任一個隨後所列舉 基團或该等基團之任一組合取代。 本文所用鹵代或”函素”指示屬於元素週期表之17族（先 前稱作第VII族）的元素，其可為（例如）氣、氯、漠或硬。 本文所用CrCr烧基”指示含有一個至八個碳原子之直 鏈或具支鏈烷基。 本文所用”烯基”指示含有兩個至八個碳原子及一 個或多個碳碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。 本文所用，’C2-C8-故其”it ;人女工 8厌基和不含有兩個至八個碳原子及一 個或多個碳碳三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。 本文所用”C6-C15-关其” 方基彳日不具有6個至15個環碳原子之 芳香族基團。C6-C15 -关美少奋為，丨七 —一 方基之κ例包括但不限於苯基、伸苯 基、本二基、二氫茚基、关美

I π基伸奈基、萘三基及伸I 基0 一個選自氮 其可為飽和 ' •厂 氧及硫組成之群環雜原子的4_至14•員 122103.doc 200821297 刀飽和或不飽和。4_至14-員雜環基團之给 於吱喃、氮雜環丁烧，…比㈣、J例包括但不限 u坐、里：r k 上、味σ坐、二 ，、二唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噑- 一 氫吡口定、叫太 〜〜啥、吡啶、六 虱比定吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、 唪、吡歧一 、嗪、嘧啶、哌 禾 比各口疋、吡咯啶酮、嗎啉、三嗪、吨味 四氕噢口八、卜如 ^ 心禾、四氫呋喃、 工上71 四氲硫σ比喃、四氫σ比喃、1 4 -知 1 4 ® ^ 5 - 一氣雜環己烷、 1，4-虱硫雜環己烷、吲唑、喹啉、吲 泰0坐、S冰τ4ί

苯并嗟吩、苯并^、苯并m苯并心、苯:里嗟 °坐心苯并咬喃、二氫苯并吱喃、苯并間二氧雜環戊烯、； 开'、唑、四氫嗉啶、吡咯并吡啶、四氫咔唑、苯并三唑及 四氫硫吨喃并㈣。該4_至14_貢雜環基團可未經取^或經 取代。 本文所用"Ν-雜環基"指示其中至少一個環原子係氮原子 之雜環基。該Ν-雜環基可未經取代或經取代。 C3-C! 環烧基π指示具有3個至1 〇個環碳原子之完全飽 和碳環，例如，單環基，如環丙基' 環丁基、環戊基或環 己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基；或二環基，如 一環庚基或二環辛基。 本文所用’’鹵代-C i - C s -烧基’’指示經一個或多個鹵素原 子’較佳經一個、兩個或三個_素原子取代之如上文所定 義Ci-Cg-燒基。 本文所用”CrCr烷基胺基”及”二（Cl_c8-烷基）胺基’’指示 分別經一個或兩個相同或不同的如上文所定義C 1 - C 8 -烧基 取代之胺基。 -10- 122103.doc 200821297 本文所用，，Cl-c8-院硫基，，指示具有i個至8個碳 鏈或具支鏈烷硫基。 ' 直 本文所用” Cl-C8-烧氧基，，指示含有i個至8個碳原 鏈或具支鏈烷氧基。 直 示經由氧原子連接至羰 本文所用’’C^C8-烷氧基羰基，，指 基之如上文所定義Cl_c8•烷氧基。

在整個本說明書及下文之申請專利範圍中，除非上下文 另有要求，否則詞語”包含(comprise)"或變化形式(例如， (comprises)或（comprising))應理解為暗指包括所述整數或 步驟或整數群組或步驟群組’但並不排除任何其他整數或 步驟或整數群組或步驟群組。 較佳式I化合物包括呈游離形式或鹽形式或溶劑合物形 式之化合物，其中： T1係視情況在一個或兩個位置經R1取代之4_至14_員队雜 環基.； ' 飞2 乂 T係視情況在一個或兩個位置經R1、r2、r5、Ci_C8•燒 氧基、Ci-Cs-烷氧基羰基或氰基取代之4-至14-員1雜環 基；

Ra&Rb獨立地為氫； 視情況在一個或兩個位置經R4取代之Ci-C8-烧基； C3-C1(r環烧基；或 視情況在一個或兩個位置經R5取代之CrC^-芳基； R1係cvcv烷基； R係視情況在一個或兩個位置經下列取代之C6_c1Q-芳 122103.doc -11 - 200821297 基··鹵素、R、-Ci-CV烷基-R5、_c(=〇)-R5、-s〇2-NH2、-SOrR1、NH-SCVCVCV：^ 基、-C卜〇)-NH_R5或視情況在 一個位置經二（CrCr烷基）胺基取代之c广C8_烷氧基； R4係羥基、-C(=0)-R5或 _s〇2-R2 ; 或者R4係4-至14-員雜環基，該基團視情況在一個或兩個位 置經下列取代·羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、_N(H)_ scvci-cv燒基、eves-烧氧基、C3_Cig-環燒基、<(=〇)- R1、R2、-S02-CVC8-烷基、R5或視情況在一個位置經羥基 取代之Ci-Cg -烧基； 或者R4係視情況在一個或兩個位置經下列取代之C6_ci5_芳 基··羥基、CVCV烷氧基、-O-c^Cw芳基或視情況在一個 位置經羥基取代之CrC8-烷基；且 R5係視情況在一個或兩個位置經^/厂烷基取代之4_至14_ 員雜環基。 尤佳式I化合物包括呈游離形式或鹽形式或溶劑合物形 式之化合物 其中 T1係視情況在一個位置經以1取代之5_或6_員N—雜環基； T係視情況在一個或兩個位置經R1、R2、r5、 氧基、Ci-CV烷氧基羰基或氰基取代之5-或6_員冰雜产 基； 、”衣

Ra係氫；

Rb係氫； 視情況在一個或兩個位置經R4取代之Ci_Cc燒基； 122103.doc -12- 200821297 C3-C6 -環烧基；或 視情況在一個位置經R5取代之c6-c1G-芳基； R1係CVCV烷基； R2係視情況在一個位置經下列取代之苯基··鹵素、R5、 C1-C4-燒基-R "C(=〇)_r5 ^ -S〇2-NH2 n -SO2-R1 λ -ΝΗ-SOrCi-Cr统基、-C(==0)-NH_R5或視情況在一個位置經二 (CpC4·烷基）胺基取代之(^厂山烷氧基； R4係羥基、-C(=0)-r5或 s〇2 R2 ; 或R係4至14 -員雜環基，該基團視情況在一個或兩個位置 經下列取代··羥基、_素、氰基、胺基、羧基、-n(h)_ S(VCVCV烧基、Ci_C4-烧氧基、C3-C6-環烧基、-C(=0)_ R 笨基、-SCVC^C4-烷基、R5或視情況在一個位置經羥 基取代iCrCf烷基； 或者R係視情況在一個或兩個位置經下列取代之C6_CiG_芳 基·羥基、（Vcv烷氧基、-0_C6_Cig_芳基或視情況在一個 位置經羥基取代之Ci_C4_烷基；及 R係視情況在一個或兩個位置經^弋厂烷基取代之4_至14_ 員雜環基。 依照式I，本發明之下列適宜、較佳、更佳或最佳態樣 可獨立地、共同地或以任一組合納入。 τ適且地為視情況在一個位置經Ci_C8_烷基（例如，匸厂 c4^_基’但較佳為f基）取代之5員Ν·雜環基。舉例 而言’ Τ1係未經取代吡啶基(尤其是吡啶-2-基)或經Cl_c4_ 烷基(尤其是甲基)取代之吡啶基，例如，6_曱基-吡啶_2-基 122103.doc • 13 · 200821297 或3 -甲基-σ比咬-2-基。 丁適宜地為視情況在一個位置經下列取代之5_或6_員ν_ 雜％基· C^C：4-烷氧基或視情況經鹵素、Ci_c^烷氧基（尤 其是甲氧基）、R5、CVCV烷基-R5或-C(=0)_R5取代之c6_ C15芳基（尤其是苯基）。舉例而言，τ2係未經取代吼啶 基，尤其是未經取代吡啶基，或τ2係經曱氧基或經在一 個位置經CrCr烷氧基或汉5取代之苯基取代的吡啶基。

Ra適宜地為氫。 R適宜地為視情況在一個位置經R4取代之烷基， 其中R4尤其為⑴視情況在一個位置經_素、羥基、Ci_C8_ 烧基、Ci-Cr烧氧基或氰基取代之吲哚基，或（ii)視情況在 一個位置經經基、Cl_C8_烷基或Ci_C8_烷氧基取代之苯 基。 或者Rb適宜地為C3-C1G-環烷基，尤其是c3_c5-環烷基， 即環丙基、環丁基或環戊基。 適宜地’ Ra及Rb均不為氫。 R1適宜地為視情況在一個位置經羥基或鹵素取代之Cl-c4-烷基。 2 R適宜地為視情況在一個或兩個位置經下列取代之C6_ C10-芳基（尤其是笨基）：鹵素、-R1、-Cl-C4-烷基_R5、 _C(=〇)-R5、_s〇2-NH2、-SOyCi-Cc烧基、_nh-so2-c，-c4- 垸基、-C(=0)-NH-R5或視情況在一個位置經二（Ci-CV烷 基）fec基取代之Ci-C〗-烧氧基。 R4適宜地為視情況在一個位置經羥基、鹵素、氰基、 122103.doc -14- 200821297

Ci-C4-烷基或Ci-Cp烷氧基取代之仁至1〇-員雜環基（尤其是 吲哚基）。 適宜地，R4亦可為視情況在一個或兩個位置經羥基、 Ci-C4·烧基或Ci-C4·烧氧基取代之苯基。 R5適宜地為視情況在一個或兩個位置經側氧基或Ci_C4_ 烷基取代之4-至10-員雜環基（尤其是5_或卜員雜環基）。舉 例而言，R5係哌嗪-2-酮、piperizinyl(尤其是pipeHzin小 yl)、嗎啉基、吡唑基、吡咯啶基、哌嗪基或四氫吡喃基。

含有鹼性中心之式I化合物能夠形成酸加成鹽，尤其醫 藥上可接文之酸加成鹽。式I化合物之醫藥上可接受之酸 加成鹽包括彼等無機酸之鹽，該等無機酸係（例如）氫_酸 (如，氫氟酸、氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸）、硝酸、硫酸、 磷酸；及有機酸之鹽，該等有機酸係（例如）脂肪族單羧 酸，例如，曱酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸及丁酸、辛烷 酸、二氯乙酸、馬尿酸；脂肪族羥基酸，例如，乳酸、擰 檬酸、酒石酸或蘋果酸、葡萄糖酸、杏仁酸；二羧酸，= ;妝自义、富馬酸、穀胺 如，馬來酸或玻 酸、丙二酸、癸二酸；芳香族羧酸，例如，苯甲酸、對_ 氯苯甲酸、菸鹼酸、二苯基乙酸或三笨基乙酸；芳香族羥 基酸，例如鄰-羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、丨_羥基萘_ = ，例如甲烷磺酸或苯磺 2备基乙燒-石黃酸、（+ )_ ，5_二磺酸或對-曱苯磺 知鹽形成程序製備。醫 甲酸或3_羥基萘-2-甲酸；及磺酸 酸、乙烧磺緩、乙貌-1，2 -二續酸、 樟腦·1〇-磺酸、萘-2-磺酸、萘u 酸。此等鹽可自式I化合物藉由已 122103.doc •15· 200821297 藥上可接受之溶劑合物通常為水合物。 含有酸性基團（例如，羧基）之式〗化合物亦能夠與鹼（特 定言之’係醫藥上可接受之鹼，如彼等為此項技術所熟知 者)形成鹽，適宜的此等鹽包括_，尤其是驗金屬或 驗土金屬之鹽，例如’納、卸、鎂或妈之鹽；或者該等式 I化合物與氨或醫藥上可接受之有機胺或雜環驗（例如，乙 醇胺、节胺或吡啶、精胺酸、苯乙节胺、节星、二乙铲 ':4:(2_羥基-乙基)嗎啉、1-(2·羥基乙基)吡咯啶、N-甲 基葡萄糖胺、口底嘻、二△菜 —乙％妝或胺基丁三醇）形成之鹽。 此專鹽可自式J化合物葬由 物精由已知鹽形成程序來製備。含有 酉夂性基團（例如，緩夷、 ^ ♦基）之式1化合物亦可作為以四級銨為中

心之兩性離子存在。 T 式1化合物之游離形式可 及^缺 办式了以自知方式轉化成鹽形式，且 有处晶所用一~ 次處形式之化合物可以水合物或含 應混合物回收並以f知方式式1化合物可自反 映異構體）可以習知方★ 同分異構體（例如，對 成）自相；* έ ^列如，藉由分段結晶或不對稱合 成）自相應經不對稱取代（例如 得。 九予活性）之起始材料獲 本發明之許多化合物含、 該等化合物可以各、 ^ —個不對稱碳原子，因此 物(例如，外、、肖疒、Η : /舌14同分異構體形式或作為其混合 y卜肩方疋混合物）存在 ^ 時’本發明亦涵蓋各光學活性同：存在額外不對稱中心 (例如’非對應異構體混合物)。刀異構體以及其混合物 122103.doc 16 200821297 、本發明包括所有此等形式，尤其是純淨同分異構體形 式。可藉由習知方法使不同的同分異構體形式彼此分離或 解析，或者任一給定同分異構體可藉由習知合成方法或藉 由立體定向或不對稱合成來獲得。由於本發明之化合物意 欲用於醫藥組合物，因此應易於理解··該等化合物各自較 ‘以貝貝純淨幵）式提供，舉例而言，純度為至少，更 適宜地，純度為至少75%且較佳為至少85%，純度尤其為 至少98%(%係基於重量）。該等化合物之不純淨製劑ΐ用 ^於製備醫藥組合物所用較為純淨形式；該等化合物之此等 不純淨製劑應含有至少1 %，更適宜地，至少5 %且較佳自 10%至59%之本發明化合物。 本發明之具體尤佳化合物係彼等闡述於下文實例中者。 本發明亦提供一種用於製備式〗化合物之方法，其包括 (i) (Α)使式II化合物與式I]tI化合物反應，

其中T1及T2係如上文所定義且X係鹵素， hn/R III Rb 其中^及Rb係如上文所定義；或 (B)使式IV化合物與式v化合物反應 122103.doc -17- 200821297

其中Τ1、Ra及Rb係如上文所定義且X係鹵素，

ΗΟγ /OH

Β V Τ2 其中Τ2係如上文所定義；及 (ii)回收呈游離形式或鹽形式或溶劑合物形式之產物。 可藉助用於使i化雜環基與一級胺或二級胺反應之已知 程序或以類似於下文實例中所述之方式來實現方法變體 (A)。該反應可在有機溶劑（例如，N-甲基ϋ比洛。定酮（NMP)) 中視情況於無機驗（例如，碳酸钟）存在下方便地實施。適 且反應溫度係面溫’例如，自1 〇 〇。〇至15 〇。〇，較佳藉由在 約120°C下進行微波處理。 可藉助用於使_化雜環基與雜環基硼酸於適宜觸媒（例 如’肆（三苯基-膦）鈀）存在下反應之已知程序或以類似於 下文實例中所述之方式來實現方法變體。該反應可在 有機溶劑（例如，乙腈、四氫呋喃（thf)或二甲基乙二醇 (DME))中視情況於無機驗（例如，碳酸鈉）存在下方便地實 施。適宜反應溫度係高溫，例如，自1〇(rc至157。〇，較佳 藉由在約1 5 0 C下進行微波處理。 式II化合物係藉由使式VI化合物與鹵化劑反應來形成 122103.doc -18- 200821297

其中τ1及τ2係如上文所定義。可笋 之已知寇床$丨V相/从 於i化备基化合物 I匕$ %序或以類似於下文實例中 、 應。該鹵化劑較佳為強路易士酸之* 1 式來貝現此反 PC15。適宜反應溫度係高溫例如，POC13及 . u π 回流溫度。 式111化合物為已知或可藉由已知程序來製備。 式IV化合物可藉由使式VII化合 形成 /、式111化合物反應來

X v X 其中T1係如上文所定義且X係鹵素， hn/R hi 其中Ra及Rb係如上文所定義。可藉助用於使鹵化雜環基與 一級胺或二級胺反應之已知程序或以類似於下文實例中所 述之方式來實現此反應。該反應可在有機溶劑（例如，異 丙醇）中於適宜鹼（例如，N，N-二異丙基乙基胺（DlpEA》存 在下方便地實施。適宜反應溫度係高溫，例如，自1〇(rc 至150°C，較佳藉由在約130°C下進行微波處理。 式V化合物為已知或可藉由已知程序來製備。 122103.doc •19- 200821297 式νι化合物可藉由使式VIII化合物與式化合物反應來 形成 ΗΝ ☆C、

VIII 其中Τ1係如上文所定義 〔 其中τ係如上文所定義。可藉助用於使脒與β-酮酯反應之 已知程序或以類似於下文實例中所述之方式來實現此反 應。忒反應可在有機溶劑（例如，乙醇）中較佳於無機鹼（例 如，氫氧化鈉）存在下方便地實施。適宜反應溫度係自 至5 0 C ’方便地，為室溫。 式V11化合物可藉助用於齒化羥基化合物之已知程序或 以類似於下文實例中所述之方式使式x化合物反應來形成 η〇ΛΑοη Χ 其中τ係如上文所定義。齒化劑較佳為強路易士酸之組 合，例如，POCU及PC1y適宜反應溫度係高溫，例如、， 回流溫度。 式VIII或式IX之化合物為已知或可藉由已知程序來製 備。 式X化合物可藉由使式VIII化合物與式XI化合物反應來 122103.doc -20-

VIII 200821297 形成 其中τ1係如上文所界定 Η3(Τ 、cr

A

XI 、〇 CH. :精助用於使脒與"同酯反應之已知程序或以類似於 二1例中所述之方式來實現此反應。該反應可在有機溶劑 歹’，甲醇）中較佳於無機鹼（例如，甲醇鈉）存在下且 佳在惰性氣氛中（例如，在氬氣下）方便地實施 ^ 溫度係自nrc至7(rc，但較佳在約饥下。 反應 式XI化合物為已知或可藉由已知程序來製備。 呈醫藥上可接受鹽形式之式1化合物（下文亦稱作本發明 之藥們可用作藥物製劑。因此，本發明亦提供用料物 製劑之呈醫藥上可接受鹽形式之式I化合物。本發明之藥 劑可用作類活化素激酶（"ALK")_5抑制劑。至少許多本發 明之藥劑亦可用作八乙尺“抑制劑。 Λ TGF-βΙ係藉由單—跨麟胺酸/蘇胺酸 遞信號之細胞激素家族原型成員，包括TGF_p、活^傳 抑制素、骨形成蛋白及苗勒氏抑制物(咖㈣—⑻〜 此等受體可分為兩類：1型或類活化素激酶 (ALK)^:體及II型受體。ALK受體與π型受體之不同在於： ALK受體⑷缺少富含絲胺酸/蘇胺酸之細胞内尾部，⑻具 122103.doc -21- 200821297 有在兩個i型受體間同源之絲胺酸/蘇胺酸激酶結構域，（c) 共享一稱為GS結構域之序列基元，其係由富含甘胺酸及絲 胺酸殘基之區域構成。該GS結構域係位於細胞内激酶結構 域之胺基末端且對於藉由II型受體實施激活而言十分關 鍵。若干研究已經顯示：TGF-β信號傳遞需要ALK及II型 受體。具體而言，II型受體可於TGF-β存在下磷酸化TGF-β、ALK5之I型受體GS結構域。ALK5又可磷酸化位於絲胺 酸之兩個羧基末端的胞質蛋白Smad2及Sniad3。經磷酸化 Smad蛋白移位至核中並激活產生細胞外基質之基因。因 此，本發明之較佳化合物具有選擇性在於其可抑制〗型受 體。 活化素以類似於TGF_Pi方式轉導信號。活化素可結合 至絲胺酸/蘇胺酸激酶、活化素Π型受體（ActRIIB)，且活化 Π型受體可高磷酸化ALK4之GS區中的絲胺酸/蘇胺酸殘 基。该活化ALK4又可鱗酸化Smad2及Smad3。隨後與 Smad4形成異質-Smad複合物，導致活化素介導基因轉錄 調控。 TGF-βΙ軸活化及細胞外基質擴展係慢性腎臟疾病及血管 疾病形成及加劇之早期及持續因素。Border W.A.等人，N.

Engl. J. Med.，1994; 331(19)，1286-92。另外，TGF-βΙ 藉由 TGF-βΙ受體ALK5之Smad3磷酸化作用在纖維連接蛋白及 纖溶酶原激活物抑制因子-1 (硬結沈積物之組份）之形成中 起作用。Zhang Y·等人，Nature，1998; 394(6696)，909-13 ; Usui Τ·等人，lnvest· Ophthalmol Vis· Sci，1998; 39(11), 122103.doc -22- 200821297 1981-9。 腎臟及心血管系統之進行性纖維化係患病及死亡之主要 原因且係導致衛生保健花費之重要因素。許多腎臟纖維變 性病症涉及TGF-βΙ。Border W.A.等人，N. Engl· J. Med.， 1994; 3 31(19)，1286_92。TGF-βΙ在急性及慢性腎小球腎炎 (Yoshioka K·等人，Lab· Invest.，1993; 68(2)，154-63)、糖 尿病性神經病變（Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90, 1814-1818)、同種異體移植排斥、mv神經病變及血管緊 張素介導之神經病變（B〇rder W.A.等人，N· Engl. 5 J.

Med.，1994; 331(19)，1286-92)中會升高。在此等疾病中， TGF-β 1表現之水平與細胞外基質之產生相應。三個證據表 明TGF-β 1與基質產生間之因果關係。第一，可對正常的腎 小球、腎小球膜細胞及非腎細胞加以引導以產生細胞外基 質蛋白且其可藉由外源TGF-β 1於體外抑制蛋白酶活性。第 二’針對TGF-βΙ之中和抗體在患有腎炎之大鼠中可防止細 胞外基質累積。第三，TGF-βΙ轉基因小鼠或TGF-βΙ基因 至正常大鼠腎臟之體内轉染會導致腎小球硬化迅速形成。

Kopp J.B.等人，Lab. Invest.，1996; 74(6)，991 1〇〇3。因 此’ TGF-β 1活性之抑制被視為慢性腎臟疾病之治療性干 預。 TGF-βΙ及其受體在受損血管中會增加且會在氣囊血管成 形術後之新内膜形成中顯示出（Saltis J.等人，ciin. Εχρ Pharmacol. Physiol·，1996; 23(3)，193_2〇〇)。另外，Tgf· βΐ係體外平滑肌細胞（"SMC”）遷移之強效刺激劑且動脈壁 122103.doc -23- 200821297 中SMC之遷移係動脈粥樣硬化及再狹窄症之發病機理的影 響因素。另外，在内皮細胞產物對總膽固醇之多變量分析 中，TGF-β受體ALK5與總膽固醇相關（Ρ<0β0〇υ(Β1&ηι1 AD. 等人，Atherosclerosis，1996; 120(1-2)，221-6)。而且，源 自人類粥樣硬化病變之SMC具有升高ALK5/ TGF-β II型受 體比例。由於TGF-βΙ在纖維增生血管病變中會過分表現， 因此受體-I變型體細胞可以緩慢但不受控之方式生長，同 時產生過多的細胞外基質組份（McCaffrey T.A.等人，jr·，j. Clin·; Invest” 1995; 96(6)，2667-75)。在粥樣硬化病變中 TGF-β 1免疫定位在其中發生活性基質合成之非泡沐狀巨喔 細胞，此表明非泡沫狀巨噬細胞可藉由TGF-β依賴性作用 機制在動脈粥樣硬化重塑中參與調節基質基因表現。因 此，在動脈粥樣硬化及再狹窄症中亦涉及TGF-β 1對ALK5 之抑制作用。 肝纖維化係對由諸多因素（例如，B型肝炎及c型肝炎病 毒、酒精或藥物、及自身免疫疾病）引發之慢性肝臟損傷 之不平衡傷口癒合反應的結果。最後，肝纖維化可導致危 及生命之肝硬變及肝癌（參見評論文章，Gressner等人， (2006) J· Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99)。 已知當發生慢性肝臟損傷時若干細胞信號傳遞途徑會受 到改動。 峰夕文獻5己載TGFp信號傳遞、其受體及相關Smad-信號 傳遞蛋白存於纖維形成所涉及細胞類別中。已經發現 TGFp之循環水平在許多患有纖維變性疾病（包括肝纖維化） 122103.doc -24- 200821297 之動物模型中會升高。具有丁 GFpi過度表現之轉基因小鼠 在諸多器官（包括肝臟、腎臟、肺及心臟）中會形成纖維 化。顯然，所有類別之纖維變性疾病（包括肝纖維化）涉及 τ〇Ρβ信號傳遞增高。在若干於纖維化模型中使用TGFp抑 制劑之研究中進一步證實了此觀念。TGFp可藉由與兩個 絲胺酸/蘇胺酸激酶受體（TGF|3RII及ALK5)結合來介導其信 號。在患有二甲基亞硝胺引發肝纖維化之大鼠模型中表現 顯性負性TGFPRII顯示有益作用（參見Qi等人（1999) Pr〇c. Natl. Acad. Sci· 96: 2345-9 and Nakamura 等人（2000) Hepatology 32: 247-5 5)。藉助反義方法抑制TGFp表現亦減 輕由膽管結紮引起的肝纖維化（參見Arias等人（2〇〇3) BMC Gastroenterol. 3: 29)。近來，當治療大鼠時，ALK5之小分 子抑制劑GW6604在二甲基亞硝胺引發之肝纖維化治療方 面具有顯著作用。十分明顯地，GW6604可使死亡率降低 40°/。並使細胞外基質沈積減少6〇%，因此，其係纖維化之 1 關鍵量度。重要地，在使用GW6604進行治療3週期間沒有 發現明顯副作用（參見De Gouville等人（2〇〇5) Br 了

Pharmacol. 145: 166-77)。綜合此等研究，表明抑制T(}Fp 信號傳遞可為肝臟纖維變性疾病之有效治療。 傷口修復亦涉及TGF-βΙ。針對TGF-P12中和抗體已經 用於許多模型以闡明抑制號傳遞可藉由限制癒= 過程中過度疤痕形成而有助於創傷後修復功能。舉例而 言，針對TGF-PUTGF-p2之中和抗體可減少疮痕形成並 藉由減少單核細胞及巨噬細胞之數目以及減少大鼠之 122103.doc -25- 200821297 纖維連接蛋白及膠原沈積來改良新真皮之細胞結構（Shah Μ.，J· Cell. Sci.，1995，108, 985-1002)。而且，TGF-β抗體 亦可改良大鼠之角膜傷口癒合（Moller-Pedersen T·，Curr. Eye Res·，1998，17，736-747)及加速大鼠之胃潰瘍癒合 (Ernst H·，Gut，1996，39，172-175)。此等數據強烈表明限 制TGF-β活性在許多情況下可為有利的且表明任一具有慢 性升高TGF-β之疾病可受益於抑制Smad2及Smad3信號傳遞 途徑。 腹膜黏連亦涉及TGF-β (Sand G.M.等人，Wound Repair Regeneration，1999 Νον-Dec, 7(6)，504-510)。因此，ALK5 抑制劑在防止外科手術後腹膜及皮下纖維變性黏連方面可 為有益的。 皮膚之光老化亦涉及TGF-β(參見Fisher等人，Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing，Archives of 138(11):1462-1470，2002 Nov·及 Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. ’’Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin’’， Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.) o 肺病（具體而言，肺動脈高血壓及肺纖維化）之形成亦涉 及 TGF-β信號傳遞（參見 Morrell NW等人，Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming 122103.doc -26- 200821297 growth factor-beta(l) and bone morphogenetic proteins Circulation· 2001 Aug 14;104(7):790-5 及 Bhatt N 等人，

Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis，Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28) o TGF-βΙ水平在肺動脈高血壓動物模型中會升高（Mata-Greenwood E等人，Alterations in TGF-betal expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1):L209-21)。其他研究已經表明源於肺内皮細胞 之TGF-β 1可刺激可能位於在具有肺動脈高血壓之個體肺血 管系統中所觀測得增強肌組織化下方之肺血管平滑肌細胞 的生長（Sakao S 等人，Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14)。因此，抑制TGF-βΙ對ALK5之作用被視為肺動脈高血 壓之治療性干預。 另外，特發性肺纖維化之形成亦涉及失調之TGF-β信號 傳遞。ALK5活化導致Smad3-活化及纖維變性過程中所涉 及基因（例如，纖溶酶原激活物抑制因子-1、前-膠原 3 A1、及結締組織生長因子）表現之下游調控。已經證實： TGF-βΙ及其下游前纖維變性介體之水平在取自具有特發性 肺纖維化之患者的支氣管肺泡灌洗中（Hiwatari N等人， Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar 122103.doc -27- 200821297 lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients， Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95)及在特發性 肺纖維化動物模型（Westergren-Thorsson G等人，Altered expression of small proteoglycans, collagen，and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats， J. Clin. Invest 1993 Aug; 92(2):632-7)中會上調。 鼠類肺中活性TGF-βΙ在藉助腺病毒載體介導之基因遷移 瞬時超表現時，野生型小鼠產生進行性肺纖維化，而在 TGF-βΙ攻擊後長達28天於Smad3基因剔除小鼠之肺中沒有 觀測到纖維化（Khalil N 等人，Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis，Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May; 28(3):233-50)。因此，ALK5 之 TGF-βΙ 活化抑制 亦表明肺纖維化。 活化素信號傳遞及活化素超表現與涉及細胞外基質累積 及纖維化之病理病症（例如，Matsuse，T.等人，Am. J· Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue，S.等人， Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441-448 (1994);

Matsuse，T.等人，Am. J· Pathol. 148:707-713 (1996); De Bleser等人，Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski，J. E·等人，J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997); Sugiyama，M. 等人，Gastroenterology 1 14:550-558 (1998); Munz，B.等 122103.doc -28- 200821297 人，EMBO J. 18:5205-5215 (1999))、炎症反應（例如， Rosendahl，Α·等人，八111.1.尺63011\€6111^1〇1；61〇1.25:6〇-68 (2001), cachexia or wasting (Matzuk7 M. A 5 Proc.

Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821 (1994); Coerver, K. A. 等人，Mol· Endocrinol· 10:53 1 543 (1996); Cipriano，S. C· 等人，Endocrinology 141:2319-2327 (2000))、中樞神經系 統之疾病或病理反應（例如，Logan，A.等人，Eur. J·

Neurosci· 11:2367-2374 (1999); Logan， A. 等人，Exp· Neurol. 159:504-510 (1999); Masliah，Ε·等人，Neurochem. Int· 39:393-400 (2001); De Groot，C. J. A.等人，J· Neuropathol. Exp. Neural· 58:174-187 (1999); John，G. R.等 人，Nat· Med· 8:1115-1 121 (2002))及高血壓（例如，Dahly， A. J.等人，Am. J. Physiol. Regul· Integr Comp. Physiol. 2 83: R757-767 (2002))相關聯。研究表明TGF-β及活化素可 以協同方式起作用以引導細胞外基質生產（例如，Sugiyama， Μ·等人，Gastroerterology 114; 550-558 (1998))。 因而斷定：藉由本發明之化合物抑制Smad2及Smad3之 ALK5及/或ALK4填酸化可用於治療及預防涉及此等信號傳 遞途徑之病症。 肺病（具體而言，係肺動脈高血壓及肺纖維化）形成亦涉 及活化素信號傳遞。舉例而言，活化素入在取自具有間質 性肺纖維化之患者的肺試樣中的表現表明化生性上皮組 織、增生性平滑肌細胞、脫屑細胞、及肺泡巨噬細胞上活 化素A有強表現，自具有原發性或繼發性肺動脈高血壓 122103.doc -29- 200821297 之患者的肺動脈顯示平滑肌細胞上有大量免疫反應性活化 素A °此等發現表明：此生長因子，活化素A在與間質性 肺纖維化及肺動脈高血壓有關之肺組織重塑的發病機理中 起重要作用（Matsuse T等人 ’ Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis, Am. J. Pathol. 1996 Mar; 14 8(3):707-13)。纖維母細胞及相關結締組織之增加係肺 纖維化及肺動脈高血壓之特徵。已證實：活化素A可調節 人類肺纖維母細胞（HFL 1)活性，具體而言，係增生活性及 其分化產生肌纖維母細胞之活性，因此，活化素A對肺纖 維母細胞之增生及其分化產生肌纖維母細胞之活性具有潛 在作用且可造成在肺纖維化及高血壓中所觀測到結構重塑 (Ohga E等人，Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts, Biochem.

Biophys. Res· Commun. 1996 Nov 12; 228(2):391-6)。在大 鼠中受博來黴素（bleomycin)攻擊介導之肺纖維化誘導作用 可導致滲入肺之巨噬細胞中活化素A的表現上調並在可纖 維變性區域中所累積纖維母細胞中檢測到。對經博來黴素 治療之大鼠投與卵泡抑素（一種活化素信號傳遞拮抗劑）可 顯著地減少支氣管肺泡灌洗中巨噬細胞及嗜中性粒細胞之 數量及減少蛋白質含量。卵泡抑素可明顯地減少浸潤性細 胞之數里、改善肺結構破壞、及減弱肺纖維化（A〇ki ρ等 人，Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15； 122103.doc -30- 200821297 172(6):713-20)。因此，藉由ALK4抑制來抑制活化素信號 傳遞亦可有利於肺纖維化及肺動脈高血壓之治療。 近來’已經證實：藉由其效應子Smad3減少TGF-β信號傳 遞可改進骨基負以及骨質之機械性能及礦物質濃度，此可促 使骨骼具有更佳抗骨折性。此等結果表明：TGF-β信號傳遞 減少可被視為治療骨病之治療目標。（Balooch G等人，Proc

Natl. Acad· Sci· USA· 2005 Dec 27; 102(52):18813-8)。因 此，ALK5之TGF-βΙ活化抑制亦表明骨之礦物質密度強度 及含量增加且可用於治療各種病況，包括（例如）骨質減 少、骨質疏鬆症、骨折及其中低骨礦物質密度係疾病特點 之其他病症。 根據其ALK-5及/或ALK-4受體之抑制作用，本發明之藥 劑可用於治療受ALK-5及/或ALK-4受體介導之病況。本發 明之治療可為症狀型或預防性。 因此，依照另一態樣，本發明提供第一態樣中所界定化 合物之用s ’其用於製備—種用於治療或預防受似_5抑 制或ALK-4抑制介導之疾病或病況的藥物。 受ALK-5抑制或ALK，制介導之疾病或病況包括腎小 球腎炎、糖尿病性神經病變、狼瘡性腎炎、高血I引發之 腎病、腎間質性纖維化、由藥物曝露併發症引起之腎纖维 化、刪相關之腎病、移植腎病、由所有病因引起之肝纖 維化、歸因於感染之肝功能障礙、酒精引發之肝炎、膽首 系統之病㈣纖維化、肺動脈高㈣、急性肺損傷、二 人呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、 122103.doc -31 - 200821297 由致病因子或毒劑引去 I之肺病、梗塞後心纖維化、充血性 心臟哀竭、擴張型心斯、由 肌病症、心肌炎、血管狹窄、再狹窄 症、動脈粥樣硬化、日p # 化眼球瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖 性玻璃體視網膜病、變、+ + ^ 在自創傷或外科傷口產生的傷口癒 合期間發生於真皮中之、Μ夕 、久Υ <過多或肥厚性瘢痕或瘢痕瘤形成、 腹膜及皮下黏連、硬由、戌 ^ ^ 更反病、纖維性肺泡炎、進行性全身性 硬化症、皮肌炎、多蘇祕火 a生肌火、關節炎、潰瘍、神經功能 Ρ早礙、男性勃起陸游 - t 1早礙、阿茲海默氏症（Alzheimer^ .ease)、雷諾症候群（Raynaud，s —㈣、纖維變性 癌腫瘤轉移生長、輕射引發之纖維化、血栓形成、及骨 病況（例如，骨質減少及骨f疏鬆症），該等骨病況與㈣ 竭或再吸收;t曰加相關或者其中需要刺激骨形成及鈣固定。 受ALK-5抑制介導之疾病或病況尤其包括慢性腎臟疾 病、急性腎病 '傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎病、 :血性心臟衰竭、炎症性或阻塞性氣道疾病、肺動脈高血 壓、潰癌（包括糖尿病性潰4、慢性潰癌、胃潰癌、及十 二指腸潰瘍）、眼病、角膜傷、糖尿病性神經病變、神經 功能障礙、阿兹海默氏症、動脈粥樣硬化、腹膜及皮下黏 連、其中纖維化係主要組成之任—疾病（包括但不限於^ 臟纖維化、肺纖維化及肝纖維化）、例如，B型肝炎病主 (刪）、C型肝炎病#(卿）、酒精引發之肝炎、血= 病、原發性膽汁性肝硬變、再狹窄症、腹膜後纖維化、腸 ㈣維化、子宮内膜異位、瘢痕瘤、癌症、異常骨功能、 炎性病症、皮膚之瘢痕形成及光老化。 122103.doc -32 - 200821297 本發明適合之炎症性或阻塞性氣道疾病包括任—_或 哮喘病’包括内因性（非過敏性）哮喘病及外因性（過 ::):喘病。哮喘治療亦可理解為包括(例如)呈現喘息症 破诊斷或可診斷成"喘息幼兒”（_種確定的在醫學界 引起起重大關注之患者分類且現在通f稱作初期或早期哮 喘）的^小於4歲或5歲之受試者的治療。（出於方便之目的， 4特疋哮喘病況稱作”喘息幼兒症候群”。） 可藉由降低症狀性發作（例如，急性哮喘或支氣管收縮 么作）之頻率或嚴重程度、改善肺功能或改善啤吸道超敏 反應f生證明哮喘治療之預防功效。可藉由減少對其他症狀 性療法(即用於或欲限制或終止出現的症狀性發作之療 法，例如消炎藥（如皮質類固醇）或支氣管擴張藥）之需求來 進一=證明此預防功效。對哮喘之有益預防在易於"晨間 肺功能下降（morning dipping)”之受試者中尤為顯現。，，晨 ]肺力此下降係公認的哮喘症候群，為實質百分比之氣 =所常見且其特徵係（例如）於上午約4點至6點之間（即，通 常實質距任何先前所施用症狀性哮喘治療較遠之時間）的 哮喘發作。 本發明適用的其他炎症性或阻塞性呼吸道疾病及病況包 括成年/急性呼吸窘迫症候群（ARDS)、慢性阻塞性肺或呼 吸道疾病（COPD或C0AD)(包括慢性支氣管炎或與其相關 之呼吸困難）、肺氣腫以及隨其他藥劑治療（具體而言，係 其他吸入藥劑治療）發生的呼吸道超敏反應加劇。本發明 亦可用於治療任一類別或成因之支氣管炎，包括（例如）急 122103.doc -33- 200821297 性、化生仁吸入性、卡他性、格魯布性（cr〇upus卜慢性或 結核性支氣管炎。本發明適用的其他炎症性或阻塞性呼吸 道疾病包括任一類型或成因之肺塵埃沉著病（一種炎症， 通常為職#性肺病’無論慢性或急性常常伴有啤吸道阻 塞，且藉由反覆吸入粉塵引發)，包括(例如)鋁塵肺、炭塵 肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、 煙草塵肺及棉塵肺。

7較佳地二受ALK-5抑制或ALK_4抑制介導之疾病或病況 係肺動脈高血壓、肺纖維化、肝纖維化或骨質疏鬆症。 欲依照本發明加以治療之肺動脈高血壓包括原發性肺動 脈高血壓（PPH);繼發性肺動脈高血壓（spH);家族性 PPH ;散發性PPH ;毛細血f肺動脈高&壓；肺動脈性高 血壓(ΡΑΗ);肺動脈高血壓；特發性肺動脈高血壓，·血栓 性肺動脈病（ΤΡΑ)，·從原性性肺動脈病；j類至以類功能性 肺動脈高血壓；及與下列相關、冑關、或由下列導致之肺 動脈高血壓：Α心室功能紊亂、二尖瓣瓣膜病、縮窄性心 包炎、主動脈瓣狹窄、心肌病症、縱隔纖維化、異常肺靜 脈引流、肺靜脈閉塞性疾病、膠原血管病、先天性心臟 病、HIV病毒感染、諸如芬氣拉明（fenflu_㈣等藥物及 毋素先天丨生〜臟病、肺靜脈性高血壓、慢性阻塞性肺 病、間質性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足病症、 高度慢性照射、新生兒肺病、肺泡毛細血管發育不良、鐮 狀細胞病、其他凝血功能障礙、慢性血栓栓塞、結締組織 疾病、狼瘡、血吸蟲病、結節病或肺毛細管多發性血管 122103.doc -34- 200821297 瘤。 最具體而言，欲依照本發明加以治療之肺動脈高血壓係 與呼吸系統病症及/或低氧血症相關之肺動脈高血壓，包 括k性阻塞性肺病、間質性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡 換氣不足病症、高度慢性照射、新生兒肺病及肺泡毛細血 管發育不良，但尤其為慢性阻塞性肺病。 肺纖維化尤其包括特發性肺纖維化。 本發明之化合物亦可用於治療肌病，包括肌萎縮（例 如，廢用性萎縮）、肌營養不良（例如，杜興氏肌營養不良 (Duchenne’s Muscle Dystrophy)、貝克爾氏肌營養不良 (Becker’s Muscle DyStrophy)、肢帶型肌營養不良（Umb_Girdie

Muscle Dystrophy)、面肩臂肌營養不良（Faci〇scapUi〇humerai

Dystrophy))、肌力退化症（sarc〇penia)及惡病質。 諸如肌肉萎縮及營養不良等肌病治療係一重要的未實現 的醫學需求。僅有少數化合物獲准用於各類肌病，主要用 於致癌性及HIV性肌肉萎縮或惡病質領域，且少數其他藥 物可在標示外用於此等適應症。另外，大多數此等藥物會 導致重量減少且不會明顯影響肌肉生長及功能。因此，人 們需要用以治療與惡病質（例如，癌症、HIV及c〇PD)相關 性肌病、廢用性萎縮、肌力退化症及營養不良相關之功能 障礙的有效療法。 筒則骨驗（轉化生長因子β (TGFp)家族之成員）係骨骼肌 重蓋之關鍵負調節子。在肌肉加倍牛中及在患有骨骨各肌肥 大之人體中，刪除筒箭毒鹼基因中之不同突變體 122103.doc -35- 200821297 (McPherron 等人（1997) Nature 387:83-90; Schuelke 等人 (2004) N. Engl· J· Med· 3 50:2682-268 8)。在諸多體内及體 外研究中已經證實筒箭毒鹼在骨骼肌生長及病症中之重要 作用。舉例而言，筒箭毒鹼在小鼠中之肌肉特異性超表現 可造成肌肉重量減少（Reisz-Porszasz等人（2003) AJP-Endo. 285:876-888)，而筒箭毒驗無效小鼠具有增加骨絡肌重量 及減少體脂肪（Lin 等人（2002) Biochem. Biophys. Res. Comm· 291: 701-706)。因此，全身投與筒箭毒鹼可引發惡 病質（Zimmers 等人（2002) Science 296:1486-1488)，而藉由 (例如）筒箭毒鹼中和抗體JA16抑制筒箭毒鹼可增加野生型 及營養不良型mdx小鼠之肌肉重量及強度（Bogdanovich等 人（2002) Nature 420: 418-421.2002; Wagner 等人（2002) Ann. Neurol. 52: 832-836; Wolfman等人（2003) Proc. Natl. Acad. Sci· 100(26): 15842-15846)。另外，在（例如）具有人 類免疫缺陷病毒（HIV)、癌症或肝硬變以及老年肌力退化 症並處於糖皮質激素治療下之患者中於實驗及臨床肌肉萎 縮中觀測到升高筒箭毒鹼水平（Ma等人（2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371; Gonzales-

Cadavid 等人（1998) Proc. Natl· Acad. Sci. 95: 14938-14943 ;亦可參見 Reisz-Porszasz 等人（2003) AJP-Endo. 285:876-888 及 Jespersen 等人（2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82)。此等發現顯示筒箭毒鹼抑制劑作為肌 萎縮及營養不良之治療劑具有高功效。 筒箭毒驗之作用模式仍在研究中。已經確定經由 122103.doc -36- 200821297 W/3之筒箭毒驗信號如S」.（2_) Ann. Rev. Dev.

Biol· 20: -r- 。而且’已經證實成熟筒箭毒鹼藉由脂肪 細胞中lib型活介去0、、本yL主/此 素及活化素受體樣激酶（ALK)受體起作用 (Pragada 等人（2003) Mo1. Cell. Biol· 23·· 7230- ^ t」、、、而，未闡述在骨骼肌細胞中之對應發現。據 筒月J毋驗可藉由ALK信號傳遞抑制分化並造成萎縮。 而且，ALK信號傳遞之抑制可促進8職分化並造成8麗 肥大。 / \

月貝駁4、症係全身性骨骼病症，其特徵為骨組織之低骨 重量及微結構劣化，隨後骨脆性會增加且可能發生骨折。 月貝疏鬆症候群係多面性的，涵蓋原發性病症（例如，絕 經後或年齡相關性骨質疏鬆症）及伴隨疾病狀態或藥物治 療之繼發性病況。骨基質之機械性能及組成以及骨重量及 結構係骨抗折能力之關鍵決定因素。 因此，本發明之另一態樣包括一種用於預防或治療與妈 耗竭或再吸收增加相關或其中需要刺激骨形成及鈣固定之 骨病況的方法，其中對需要此治療之患者投與有效量之如 上文所定義之式I化合物或其醫藥上可接受及可解離之酯 或酸加成鹽。 在又^"樣中，本發明包括一種用於預防或治療與鈣耗 竭或再吸收增加相關或其中需要刺激骨形成及鈣固定之骨 病況的醫藥組合物，其包含如上文所定義之式〗化合物或 其醫藥上可接受及可解離之酯或酸加成鹽與醫藥上可接受 之賦形劑、稀釋劑或載劑的混合物。 122103.doc -37- 200821297 下文實例之化合物通常具有低於2 μΜ且普遍地，低於1 μΜ之IC5〇值。舉例而言，實例 1.1、1.2、1.3、1.6、1.15、 1.23、1.29、1·42、1·48、1.62、1.77、1.82、2.2、2.17、 2·31、2.69、2.70、及 2·71 之化合物分別具有 0.1、0.03、 0·06、0.02、0.79、0.57、0.37、0.31、0.08、0.15、0.18、 0·10、0·02、0·08、0·91、0.42、0.01 及 0·04 μΜ之IC5〇值。

藉由量測納入一般受質酪蛋白中之放射性標記填酸鹽 [33P]可評定LK5之激酶活性。人類ALK5(胺基酸200-503) 之激酶結構域可融合至N-末端組胺酸標籤。經由胺基酸 204之點突變（蘇胺酸至天冬胺酸修飾，ALK5 T204D)使得 ALK5之激酶活性成為構成要素且激酶構建體可經設計以 在昆蟲細胞中自杆狀病毒表現構建體表現。以5.4毫克/毫 升將經純化以重組方式表現之組胺酸標記之ALK5 T204D 蛋白溶於 50 mM Tris-HCl pH 8,0、150 mM NaCM、5 mM DTT中。在使用當天將ALK5 T204D溶於2.5微克/毫升測試 緩衝液（測試緩衝液：20 mM Tris-HCl pH 7.4、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2)中。 將測試化合物及參考化合物溶於不含DTT但含5% (v/v) DMSO之測試緩衝液中。在含有DTT (1.25 mM)及4.5% (v/v) DMSO之測試緩衝液稀釋測試化合物及參考化合物之 儲備溶液。將10微升測試化合物或參考化合物加入96孔u 形底板之適當孔中。於ALK5激酶抑制劑參考化合物不存 在下，藉由量測ALK5 T204D活性來測定總酵素活性。於 ALK5激酶抑制劑參考化合物的存在下，藉由量測ALK5 122103.doc -38- 200821297 T204D活性來測定非特異性結合（NSB)。將10微升去磷酸 化酪蛋白儲備溶液（將去磷酸化酪蛋白以2〇毫克/毫升溶於 ddH20中）加入每個孔（最終測試濃度為200微克/孔）中。將 20微升ALK5 T204D (2.5微克/毫升溶液）加入每個孔（50奈 克/孔最終測試濃度）中。將該等平板在室溫下培育1 〇分 鐘。 在孔中加入10微升ATP混合物以引發反應（〇·66 nM [33P] ΑΤΡ/1 μΜ未經標記之ATP/孔最終測試濃度）。按照下列程 序製備ATP混合物：將未經標記之ATP (3 mM)溶於ddH20 中並將pH調節至7·4。[33P]ATP之儲備液濃度係10 μ(：ί/微 升。將適當體積之[33Ρ]ΑΤΡ加入未經標記之ΑΤΡ溶液以致 使每孔之最終測試濃度為〇· 1 pCi。在添加ΑΤΡ混合物之 後，將該等平板於室溫下培育50分鐘。藉由添加50微升終 止緩衝液（20 mM Tris-HCl pH 7.4，10 mM EDTA)來終止激 酶反應。 將來自反應平板之75微升/孔轉移至Multiscreen-IP平板 (藉由在每孔中添加50微升70% (v/v)乙醇並在室溫下培育5 分鐘來製備 MultiScreen-IP 平板。經由 Multiscreen HTS Vaccum Manifold 單元（Millipore ，目錄編號： MSVMHT500)抽吸來去除乙醇。藉由添加200微升/孔 ddH2〇來沖洗該等平板兩次。將MultiScreen-IP平板在室溫 下培育30分鐘以使酪蛋白結合至平板。藉由添加200微升/ 孔100 mM磷酸溶液洗滌該等MultiScreen-IP平板三次並自 MultiScreen-IP平板背部小心地移除襯墊且將該平板在烘 122103.doc -39- 200821297 相中乾燥30分鐘。在f部密封他⑽咖⑽平板，加入 微細⑽seintTM2G，隨後在頂部密㈣Μ &並㈣ 放射性標記之路蛋白且藉助巧閃爍實驗方案在Tope·， 平板讀數計上定量之。 严明之藥劑亦可用作用於與其他藥物(例如，消炎 藥、支氣管擴張劑、抗組胺劑、去充血劑或止咳藥物)組 口使用之共同m尤其是在治療阻塞性或炎症性呼吸 道疾病（例如，彼等上文所述者）方面，例如，作為此等藥 物之治療活性增效劑或作為一種減少此等藥物之需要劑量 或潛在副作用之方式。在固定醫藥組合物中，本發明之藥 劑可與一種或多種其他藥物混合或者其在投與其他藥物之 前、同時或之後可獨立地投與。 此等消炎藥包括類固醇類，具體而言，係糖皮質激素， 例如布地奈德（budesonide)、倍氯米松（beclamethasone)、 氟替卡松（fluticasone)、環索奈德（ciclesonide)或莫米松 (mometasone)、或闡述於 WO 02/88167、WO 02/12266、

WO 02/100879或WO 02/00679中之類固醇（尤其是實例3、 11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、 73、90、99及101之類固醇），及非甾體類固醇拮抗劑，例 如，彼等闡述於 WO 00/0053 1、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/104195 及 WO 04/05229 中者；LTB4 拮抗劑，例如，BIIL 284、CP-195543、 DPC11870、LTB4 乙醇醯胺、LY 293111、LY 255283、 CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247 及 SC- 122103.doc -40- 200821297

53M8、及彼等闡述於美國專利第545 1700號及WO 04/108720中者；LTD4拮抗劑，例如，孟魯司特 (montelukast)、普侖司特（pranlukast)、紮魯司特（zafirlukast)、 安可來（accolate)、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、 MK-571、LY-171883、Ro 24-5913 及 L-648051 ;多巴胺受 體激動劑，例如，卡麥角林（cabergoline)、溴麥角環肽 (bromocriptine)、累匹利洛（ropinirole)及 4-經基-7-(2-[[2-[[3-(2-苯基-乙氧基）-丙基]-石黃醯基]乙基]胺基]乙基]_ 2(3H)·苯并噻唑酮及其醫藥上可接受之鹽（氫氯酸鹽係 Viozan® -AstraZeneca) ; PDE4抑制劑，例如，西洛司特 (cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特 (Roflumilast)(Byk Gulden) ^ V-11294A (Napp) - BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼 (Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD 189659/PD 168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asia Medica) > CDC-801 (Celgene) 、 SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、 VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)及 GRC 3886 (Oglemilast、 Glenmark)、及彼等闡述於 WO 92/19594、WO 93/19749、 WO 93/19750、WO 93/19751 、WO 98/18796、WO

99/16766 、 WO 01/13953 、 WO 03/39544 、 WO

03/104204、WO 03/104205、WO 04/00814、WO 04/00839 及 WO 04/05258 (Merck)、WO 04/18450、WO 04/18451、 WO 04/18457 、 WO 04/18465 、 WO 04/18431 、 WO 122103.doc • 41 · 200821297 04/18449、WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、 WO 04/18465、WO 04/019944、WO 04/19945、WO 04/45607、WO 04/37805、WO 04/63197 > WO 04/103998、 WO 04/111044、WO 05/12252、WO 05/12253、WO 05/13995、WO 05/30212、WO 05/30725、WO 05/87744、 WO 05/87745、WO 05/87749 及 WO 05/90345 中者；A2a 激動 劑，例如彼等闡述於歐洲專利第EP 409595A2號、歐洲專 利第EP 1052264號、歐洲專利第EP 1241176號、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、 WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451 、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、 WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399 ^ WO 01/27130、 WO 01/27131 、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/86408、 WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 及 WO 04/46083中者；及A2b拮抗劑，例如彼等闡述於WO 02/42298及 WO 03/42214 中者。 此等支氣管擴張藥包括β-2腎上腺素受體激動劑。適宜 β-2腎上腺素受體激動劑包括沙丁胺醇（albuterol)(舒喘寧 (salbutamol))、間羥異丙腎上腺素、間經第三丁基腎上腺 素、沙莫特羅（salmeterol)、非諾特羅（fenoterol)、丙卡特 羅（procaterol)及（尤其是）福莫特羅（formoterol)、卡莫特羅 (carmoterol)及其醫藥上可接受之鹽及WO 0075114(該文件 122103.doc -42- 200821297 以引用方式納入本文）之式i化合物（呈游離形式或鹽形式或 溶劑合物形式），較佳為該專利實例之化合物，尤其為下 式之化合物：

及其醫藥上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物 (呈游離形式或鹽形式或溶劑合物形式）以及下列之化合 物：歐洲專利第EP 147719號、歐洲專利第EP 1440966 號、歐洲專利第EP 1460064號、歐洲專利第EP 1477167 號、歐洲專利第EP 1574501號、日本專利第JP 05025045 號、日本專利第JP 2005187357號、美國專利第 2002/0055651號、美國專利第2004/0242622號、美國專利 第2004/0229904號、美國專利第2005/0133417號、美國專 利第2005/51 59448號、美國專利第2005/5 159448號、美國 專利第2005/171147號、美國專利第2005/1 82091號、美國 專利第2005/182092號、美國專利第2005/209227號、美國 專利第2005/256115號、美國專利第2005/277632號 '美國 專利第2005/272769號、美國專利第2005/239778號、美國 專利第2005/215542號、美國專利第2005/215590號、美國 專利第2006/19991號、美國專利第2006/58530號、WO 122103.doc -43 - 200821297 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、 WO 02/66422 號、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、 WO 03/91204 WO 03/99764 WO 04/16578

WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、

WO 04/39762 、 WO WO 04/37773 WO 04/37807 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、

WO WO 04/087142 、 WO 04/89892 、 WO 04/108675

04/108676、WO 05/33 121 、WO 05/40103 、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、 WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860 > WO 05/92887、WO 05/90287、 WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897 或 WO 06/8173。

此等支氣管擴張藥亦包括其他抗膽鹼劑或抗毒蕈鹼劑， 尤其是福莫特羅（formoterol)、卡莫特羅（carmoterol)、異 丙托漠銨（ipratropium bromide)、氧托溴鏔（oxitropium bromide)、嗟托銨鹽（tiotropium salts)、甘羅漠銨 (glycopyrrolate)、CHF 4226 (Chiesi)及 SVT-40776、以及彼 等闡述於歐洲專利第EP 424021號、美國專利第3714357 號、美國專利第5m744號、美國專利第2005/171147號、 美國專利第 2005/182091 號、WO 01/04118 、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、 WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 122103.doc -44- 200821297 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361 及 WO 06/48225 中者。 適宜雙重消炎及支氣管擴張藥包括雙重β-2腎上腺素受 體激動劑/毒蕈驗拮抗劑，例如，彼等揭示於美國專利第 2004/0167167號、美國專利第2004/0242622號、美國專利 第 2005/182092號、WO 04/74246及 WO 04/74812 中者。 適宜抗組胺藥物/抗過敏藥物包括乙醯胺基酚 (acetaminophen)、阿提維司汀（activastine)、阿司口米口坐 (astemizole)、氮卓斯汀（azelastin)、巴米品（bamipin)、鹽酸西替 利嘻（cetirizine hydrochloride)、右撲爾敏（cexchloropheniramine)、 氯苯氧基胺（chlorophenoxamine)、富馬酸氯笨苄洛 (clemastine fumarate)、地洛瑞林（desloratadine)、茶苯海 明（dimenhydrinate)、二甲茚定（dimetinden)、苯海拉明 (diphenhydramine)、多西拉敏（doxylamine)、依巴斯汀 (ebastine)、依美斯汀（emedastin)、依匹斯汀（epinastine)、 鹽酸非索那定（fexofenadine hydrochloride)、酉同替芬 (ketotifen)、左卡巴斯汀（levocabastin)、氯雷他定 (loratadine)、美克洛嘹（meclizine)、味 坐斯汀 (mizolastine)、非尼拉敏（pheniramine)、異丙嗓 (promethazine)及特芬那定（tefenadine)、以及彼等揭示於 曰本專利第 JP 2004107299 號、WO 03/099807 及 WO 04/026841中者（包括可能存在的任一其醫藥上可接受之酸 加成鹽）。 依照本發明之另一實施例，本發明之藥劑可用作其他療 122103.doc -45- 200821297 法之添加劑或佐劑 ..m 典新 例如，使用骨吸收抑制劑之療法 …鬆症療法)，具體而言，係採用下列之療法： ，、、㈣素（eaieit°nin)、或其類似物或衍生物，例如，魅 =、魚或人類之_素、類固醇激素，如雌激素、部分 雌激素激動劑或雌激音 敫素·雌激素組合、SERM(選擇性刺激 素又體5周郎劑），如雷、、夂业★ · /σ曰分（raloxifene)、拉索昔芬 (Ias〇foxlfene)、TSE424、％ (Tib〇l〇ne)(Liviai A)、维他入 号 1 ’、、择他D或其類似物或PTH、PTH片 段或 P™衍生物，如Ρ™Π-84)、ΡΤΗ(1_34)、ρτΗ(ι 广依照上文，本發明亦提供一種用於治療阻塞性或炎症性 氣道疾病之方法，苴舍括斟+ > 八L括對兩要其之受試者（尤其是人）投 =上文所述式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑 5物。在另一態樣中’本發明提供一種如上文所述式工化 合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於製備 用於治療阻塞性或炎症性氣道疾病之藥物。 本發明之藥劑可藉由任一適當途徑投與，舉例而言，以 片劑或膠囊形式經口投與；非經腸，例如，經靜脈内方 式；局部施與皮膚，例如，在乾癣治療中；經鼻内，例 如’在枯草熱治療中；或較佳地，藉由吸人，具體而古， 在阻塞性或炎症性氣道疾病治療中。特定言之，本㈣之 藥劑可^吸人調配物形式遞送以治療c〇pD及哮喘病。 在另-態樣中，本發明亦提供—種醫藥組合物，豆包含 呈游離形式或呈其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形: 式之式 122103.doc -46 - 200821297 =物二視情況聯合用於其之醫藥上可接受之删 -可错助習用稀釋劑或賦形劑及蓋倫氏支術 之技術製備此等組合物。因此，口服劑型可包 劑及膠囊劑。用切^ 立 — 用於局#技樂之調配物可呈乳霜、軟膏、

膠或經皮遞逆系# u L ^ 糸、、先（如，貼片）之形式。用於吸入之組合物 \ 包括氣溶膠或其他可霧化調配物或乾燥粉末調配物。 ^ 活〖生成伤之可吸入形式係氣溶膠組合物，則該吸入

裝，可為具有適於遞敎量（例如，1G微升至⑽微升，如 25微升至5G微升）組合物之閥的氣溶谬小瓶，即稱作定量 ^ 之破置彼專热習吸入療法者熟知適宜之此等氣溶 膠i瓶及用於在壓力下將氣溶膠組合物納人該等小瓶中之 程序。舉例而言，氣溶膠組合物可自經塗覆罐施用，例 如，如歐洲專利EP_A_〇642992中所闡述。若該活性成份之 可吸入形式係可霧化之水性、有機或水性/有機分散液， 則該吸入裝置可為熟知的喷霧器，例如，習用氣動噴霧 器，如氣噴式喷霧器或超音喷霧器，其可含有（例如）自鴻 升至50毫升、通常自1毫升至10毫升之分散液丨或手持式 喷務裔，其有時被稱作輕霧或輕喷霧吸入器，例如，電控 裝置，如AERx (Aradigm，US)或 Aerodose (Aerogen)，或 機械裝置（如 RESPIMAT(B〇ehringerIngelheim)喷霧器，其 使得霧化體積（例如，10微升至1〇〇微升）遠小於習用噴霧 器。若該活性成份之可吸入形式係超細顆粒形式，則該吸 入裝置可為（例如）適於自納有含（A)及/或（B)劑量單位之乾 韌劑之膠囊或泡罩遞送乾粉劑的乾粉劑吸入裝置，或適於 122103.doc -47- 200821297 每次喷啟遞送（例如）3毫克至25毫克含（A)及/或（B)劑量單 位之乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入（MDPI)裝置。該乾粉劑組 曰物較佳含有稀釋劑或載劑（例如，乳糖）及有助於防止由 於濕氣使產品性能退化之化合物，如硬脂酸鎂。適宜的此 等乾粉劑吸入裝置包括揭示於美國專利第3991761號（包括 AEROLIZERJM裝置）、w〇 〇5/113〇42、w〇 97/2〇589(包括 CERTIHALERtm裝置）、w〇 97/3〇743(包括 裝置）及wo 05/37353 (包括（3¥以〇11八1^以頂裝置）中之裝 置〇 本發明亦包含（A)呈可吸入形式之如上文所述式〗化合物 的為離形式或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；（B)包含 此可吸入形式之化合物以及呈可吸入形式之醫藥上可接受 之載J的可吸入藥物；（c)包含此可吸入形式之化合物以 吸入凌置之醫藥產品；及⑼含有此可吸入形式之化合 物的吸入裝置。 當然，實施本發明所用本發明藥劑之劑型應視（例如）待 治療特/病況、期望效應及投藥模式而定。—般而言，吸 ^又樂之適宜日劑量應❾·咖！毫克/公斤錢毫克/公 ，通常達0.01毫克/公斤至10毫克/公斤(每位患者)之量， 而口服投藥之適宜日劑量庫達〇 旦 d里應運比…笔克/公斤至100毫克/公 /f之置。 藉由下列實例闌明本發明。 122103.doc -48- 200821297 實例 本發明之尤佳化合物包括式XII化合物

其中T1、T2及T3係如下表1及表2中所示。下文闡述製備方 法。 表1

122103.doc -49- 200821297

122103.doc -50- 200821297 實例 T1 Τ2 τ3 [Μ+Η】+ 1.13 Ό \ 0 ch3 407 1.14 0 κ 407 1.15 0 Ό \η Η 411 1.16 \ 0 \ 0 \η 411 1.17 \ 0 \ ΝΗ 355 1.18 \ 0 0 \ ΝΗ CO Η 393 \ ΝΗ ( 1.19 υ 1 1 0 α> ch3 407 -51 - 122103.doc 200821297

122103.doc -52- 200821297

122103.doc -53 - 200821297

122103.doc -54- 200821297

122103.doc -55- 200821297 實例 T1 T2 Τ3 [M+H]+ 1.58 \ C Η 409 1.59 \ 0 r OH 386 1.60 \ 0 \ 0 Ά 412 1.61 0 X 356 1.62 \ 0 OH 370 1.63 \ 0 h〇〇txl - 1.64 0 ΌΝ - 1.65 \ H fN〉 - 1.66 \ 0 Η O ch3 - 1.67 \ 0 H NH 7。 486 1.68 \ 0 0 H OH 423 -56- 122103.doc 200821297

122103.doc -57- 200821297 實例 T1 τ2 τ3 [Μ+Η]+ 1.76 Ό Όν 0 — CH. \9 370 1.77 Ό \ 0 394 1.78 Ό 尸 Ν' kA/NH υ 380 1.79 ΌΝ 'ΝΗ 393 1.80 \/N^CH3 υ ΌΝ \νη 、ch3 398 1.81 V ΌΝ 407 1.82 \ 0 h3c 421 122103.doc -58- 200821297

122103.doc 59- 200821297 c

122103.doc -60- 200821297

122103.doc -61 - 200821297 實例 Tl τ2 τ3 [Μ+Η】+ 2.21 Ό Ό 'ΝΗ ) h3c 384 2.22 Ό ο \νΗ 1 ch3 - 2.23 ο力 \ ΝΗ 1 ch3 - 2.24 Ό ο人 \ ΝΗ 1 ch3 - 2.25 Ό Ό ο^1 \νΗ 1 ch3 * 122103.doc -62- 200821297

122103.doc -63- 200821297 〆

122103.doc -64- 200821297

122103.doc -65- 200821297 實例 τ* τ2 τ3 [Μ+Η】+

122103.doc -66- 200821297 實例 Τ1 τ2 τ3 [Μ+Η]+ 2.48 ^0Ν ο石 、Η - 2.49 X Ο 、Η V - 2.50 Ό 。人0 \ΝΗ V - 2·51 Ό 0 V - 2.52 0 Ν in3 、Η - -67- 122103.doc 200821297

122103.doc -68- 200821297

122103.doc 69- 200821297

122103.doc -70- 200821297 實例 τ1 τ2 τ3 [Μ+Η]^

122103.doc -71 - 200821297

122103.doc -72- 200821297

122103.doc -73- 200821297

實例 τ« τ2 τ3 [Μ+Η]+

122103.doc -74- 200821297 t 實例 2.91 2.92 2.93 2.94 τ1 \〇^CH3 最終化合物之製備 一般條件：藉助 600/ZQ HPLC/質譜

[M+H 卜 取 Waters ]+係指單 122103.doc -75- 200821297 同位素之分子量。除非另有說明，否則所有起始材料均自 商業供應商獲得且無需進一步純化即可使用。 所用縮寫具有下列含義：DCM係二氯甲烷、DIPEA係 N，N-二異丙基乙基胺、DME係二甲基乙二醇、DMF係二甲 基甲醯胺、Et3N係三乙胺、EtOAc係乙酸乙酯、EtOH係乙 醇、H20係水、HPLC係高效層析、iPrOH係異丙醇、 K2C03係碳酸鉀、MeCN係乙腈、MeOH係甲醇、MgS04係 硫酸鎂、NaBH(OAc)3係三乙醯氧基硼氫化鈉、NaOH係氫 氧化鈉、NaOMe係甲醇鈉、NH3係氨、NMP係N-甲基-2-吡 咯啶酮、Pd係鈀、PdCl2(dppf).DCM係[1，1-雙（二苯基膦 基）-二茂鐵]二氯鈀（II)與二氯甲烷之複合物、SCX-2係強 陽離子交換柱、TFA係三氟乙酸、且THF係四氫呋喃。 實例1.1 (1Η -ϋ引13朵-4 -基甲基）_( 6 -11比咬-3 -基-2 - ^比咬-2 -基-响咬-4 -基）胺 错助微波幸S射將4 -氣-6 -ϋ比°定-3 -基-2 - 0比σ定-2 -基-σ密σ定（中 間體A)(l當量，0.2克）、C-(1H-吲哚-4-基）-甲基胺（1.1當 量，0.12克）&K2C03 (3當量，0.308克）存於NMP (6毫升）之 溶液在120°C下加熱1小時。在冷卻至室溫後，使該混合物 在EtOAc與水之間分配並分離有機部分、用鹽水洗滌、乾 燥（MgS04)並在真空中濃縮。藉由質量導向之製備型HPLC 純化粗製殘留物，使用存於水中之乙腈-0.1% TFA洗脫且 合併適當的部分並在真空中濃縮。將所得殘留物裝載入 SCX-2柱，依次使用MeOH以及存於中MeOH之2M NH3洗 脫。在真空中濃縮甲醇氨部分並在真空下乾燥之以獲得標 122103.doc -76- 200821297 題化合物[M+H]+=379。 實例1.2 [2-(lH-S卜朵-4-基）-乙基卜（6_β比咬_3_基_2·吡啶-2-基-嘧咬-4-基）-胺 依次使用2-(1Η-吲哚-4-基）-乙基胺（1.1當量，33毫克）及 K2C03 (5當量，178毫克）處理4麵氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2- 基啶（中間體A)(l當量，50毫克）存於NMP (1毫升）中之 混合物。藉助微波將該反應混合物在12〇 〇c下加熱45分 鐘。在冷卻至室溫後，使該混合物在Et0Ac與水之間分配 並分離有機部分、用鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)並在真空中 濃縮。藉由反相管柱層析（Is〇luteTM C18，〇-1〇〇〇/〇乙腈存於 水中之混合物-0.1% TFA)純化粗製殘留物且合併適當的部 分並在真空中濃縮。將所得殘留物裝載入scx_2柱中，依 次使用MeOH以及存於Me0H中之2M nh3洗脫。在真空中 濃縮甲醇氨部分並在真空下乾燥以獲得標題化合物 [M+H]+=393。 實例1.3 [2_(1H-吲哚-3-基）-乙基卜[2-(6•曱基-吡啶_2-基）_6_吡啶_3_ 基-嘧啶-4-基卜胺 藉助微波輻射將4-氣-2-(6-甲基-吡啶_2_基）_6_吡啶_3_基_ 嘧啶（中間體D)(1當量，50毫克）、3_(2_胺基乙基）叫丨哚（1〇 當量，28.3毫克）及K2C03 (1·〇當量，24·4毫克）存於NMp 毫升）中之溶液在120°C下加熱i小時。在冷卻至室溫後， 使該混合物在EtOAc與水之間分配並分離有機部分、用鹽 122103.doc -77- 200821297 水洗滌、乾燥（MgSCU)並在真空中濃縮·藉由矽膠急驟層 析純化粗製殘留物，使用存於DCM中之0-5% MeOH洗脫且 合併適當的部分並在真空中濃縮。將所得殘留物溶於 MeOH中並裝載入SCX-2柱中，依次使用MeOH以及存於 MeOH中之2M NH3洗脫。在真空中濃縮甲醇氨部分並將殘 留物溶於DCM中且在真空中再濃縮一次。在真空下乾燥所 得固體以獲得標題化合物[M+H]+=407。 實例1.4 4-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2_基）-6•吡啶-3-基_嘧啶-4-基胺基卜 乙基卜酚 藉助微波輪射將4 -氯-2-(6 -甲基-吼咬-2-基）-6-吼唆-3-基_ 口密唆（中間體D)(l當量，40毫克）、4-(2-胺基-乙基）-酚（1.〇 當量，19.4毫克）及K2C03 (2.0當量，39毫克）存於NMP (1 耄升）中之溶液在120 °C下加熱1小時。在冷卻至室溫後， 使該混合物在DCM與水之間分配並分離有機部分且在真空 中濃縮。藉由反相管柱層析（Iso lute™ C18，存於水中之〇_ 30〇/〇乙腈-0.1% TFA)純化粗製殘留物且合併適當的部分並 在真空中濃縮。將所得殘留物溶於MeOH中並裝載入SCX-2柱中，依次使用MeOH以及存於MeOH之2M NH3洗脫。在 真空中濃縮曱醇氨部分並將殘留物溶於DCM中且在真空中 再濃縮一次。將所得固體在真空下乾燥以獲得標題化合物 [M+H]+=384。 實例1.5 4-[2-(6-吡啶-3-基·2·吡啶-2-基-嘧啶_4_基胺基）·乙基卜酚 122103.doc -78- 200821297 將4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶_2-基_嘧啶（中間體A)(i當 量，〇·74毫莫耳，200毫克）及4-(2-胺基-乙基酚（1.2當 量，0.89毫莫耳，123毫克）溶於iPr〇H (3毫升）中。隨後加 入DIPEA (2當量，1.49毫莫耳，196毫克）並藉助微波輻射 將所得混合物在130°C下加熱20分鐘。在真空中去除溶劑 並藉由急驟層析純化粗製殘留物，使用存於DCM中之〇_ 5%MeOH洗脫，產生標題化合物[m+h]+=37〇。 實例1.6至1,82 此等實例，即 [2 (1H弓丨口木-4-基）-乙基]-[2 — (6 -曱基-吼。定_2·基）-6-外匕。定一 3-基-嘧啶-4-基]-胺， 嘧啶-4_基]-胺， (1HH4_基甲基M2-(6-甲基-吡啶-2-基）-6-吡啶-3-基_ 嘧啶-4-基]_胺， 3-{2-[2_(6_甲基-吼啶_2_基）_6-吡啶-3·基^密啶基胺 基]乙基} _ 1H·°引°朵-5 -醇， [2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]_(6_呢啶_3_基-2-吼啶·2_ 基-嘧啶-4-基）-胺， 0(7-甲基-1Η-。弓丨哚-3-基）-乙基]-(6-。比啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）-胺， [2-(2,3-二氫-苯并呋喃_7_基> 乙基]·(6_σ比啶-3_基_2•吡 唆-2-基-喷σ定_4_基）-胺， [2-(5_甲基-ΐΗ-σ引口朵-3-基）-乙基]-(6-。比咬-3-基-2-。比咬 122103.doc -79- 200821297 基-σ密α定-4 -基）-胺’ [2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-(6-。比啶-3-基-2-吼啶-2- 基-ΐτ密σ定-4-基）-胺5 [2-(5 -獻ι - ΙΗ-口弓丨口朵-3-基）-乙基]-(6- °比 σ定-3-基-2-17比 17定-2_ 基-哺咬-4 -基）-胺， [2-(6 -氣-1Η·σ弓丨口朵-3-基）-乙基]-(6-ϋ比口定-3 -基-2-σ比ϋ定-2_ 基-鳴淀-4 -基）-胺’ (2 - °比σ定-2 -基-乙基）-(6 -吼ϋ定-3 -基-2 - 匕σ定-2 -基-口密0定-4 _ 基）-胺’ [2-(1Η -口弓丨口朵-3 -基）乙基]-(2- 口比口定-3 •基-6-σ比口定-2-基-口密 σ定-4-基）-胺’ [2-(1-甲基-1Η-吲哚-3-基）-乙基]-(6-吡啶-3·基-2·吼啶-2-基-嘴σ定-4 -基）-胺’ [2 - (5 -氯-1Η -σ弓丨口朵-3 -基）-乙基]-(6 - 口比17定-3 -基-2 -吼ϋ定-2 * 基-σ密σ定-4 -基）-胺’ (2 -σ比σ定-3 -基-乙基） (6 - °比σ定-3 ·基-2 -。比ϋ定-2 -基-口密σ定-4 -基）-胺’ [2 - (2 -甲基-1 -苯基-1Η -ϋ引口朵-3 -基）-乙基]· (6 _ϋ比。定-3 -基-2_ 口比。定-2 -基-,^定-4 -基）-胺’ (1Η -σ弓| °朵-3 -基甲基）-(6 - 口比σ定-3 -基-2 -σ比口定-2 -基-口密σ定-4 _ 基）-胺’ (3 -苯氧基-卡基）-(6 -ϋ比17定-3 -基-2 - °比咬-2 -基-嘴咬-4 -基）_ 胺， 2 - (6 -σ比ϋ定-3 -基-2 - °比σ定-2 -基-口密^定-4 _基胺基）-1 -鄰-甲苯 122103.doc -80- 200821297 基-乙醇， 2- 甲基- 3- [2-(6 - °比σ定-3-基-2-外匕唆-2-基-ϋ密ϋ定-4-基胺基）-乙基]-1Η-ϋ弓丨13朵-5-甲猜’ 1 -旅°秦-1 -基-3 - (6 - 0比σ定-3 -基-2 - °比咬-2 -基-續咬-4 -基胺 基）-丙-1 -嗣， (1Η -σ弓丨°朵-2 基甲基）-(6 - 口比ϋ定-3 -基-2 - 0比σ定-2 -基-口密口定-4 * 基）-胺’ 3- [2-(6 - °比σ定-3-基-2- °比σ定-2-基-哺咬-4-基胺基）-乙基]_ 1Η-吲哚-5-醇， [2-(6-氣-1Η-口弓丨哚-3_基）-乙基]-(6-吡啶-3-基_2_吡啶-2- 基_ϊΐ密σ定-4-基）-胺5 [2 · (6 -甲氧基-1Η -ϋ弓丨口朵· 3 _基）-乙基]-(6 - 口比11定-3 -基· 2 · 口比口定_ 2 -基-♦唆-4 -基）-胺， (2，3 -二曱基-1Η -ϋ弓丨13朵-5 -基曱基）-(6 - °比口定-3 -基-2 -吼ϋ定-2_ 基-σ密σ定—4 -基）-胺’ (1Η-口弓丨哚-6-基曱基Η6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）-胺’ (1Η -ϋ引ϋ朵-4 -基甲基）-[2_(3 -曱基-°比咬-2 -基）-6 - °比ϋ定-3 ·基_ 嘴唆-4-基]-胺， (2 -ϋ引口朵-1 -基-乙基）-(6 -11比。定-3 -基-2 · °比σ定· 2 -基-口密17定-4 -基）-胺’ [2-(5-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）·乙基]-(6-吡啶-3-基-2-°比唆-2 -基-痛°定-4 -基）-胺， (2 - ^比°秦-2 -基-乙基）-(6 - 口比。定-3 -基-2 -11比〇定-2 -基-口密ϋ定-4 - 122103.doc -81 - 200821297 基）-胺’ (2 -苯石黃酸基-乙基）-(2 -。比°定-2 -基· 6 -ϋ比唆· 3 -基-♦唆-4 _ 基）-胺， (S)-l-[2-(6 -σ比ϋ定-3-基-2- °比。定-2-基-°密咬-4-基胺基）-乙 基]-吡咯啶-3-醇， (R)-l-[2-(6 -ϋ比咬-3-基-2- °比σ定-2-基-口笛咬-4-基胺基）_乙 基]-0比鳴*ϋ定-3 -酵， 1 - {5-甲氧ι基- 3- [2-(6 -0比σ定-3-基-2-σ比〇定-2-基·吻σ定-4-基胺 《 基）-乙基]-叫丨11朵-1 -基} •乙S同’ [2-(7-氣-1Η-°弓丨σ朵-3 -基）-乙基]-(6-σ比σ定-3 -基-二-口比咬-之-基_tr密σ定-4 -基）-胺’ (2 -嗎4木-4 -基-°比σ定-4 -基甲基）-(6 - °比°定-3 -基-2 -11比°定· 2 -基-嘴唆-4-基）-胺， (5-環丙基-1Η-吼唑-4-基甲基）-(6-。比啶-3-基-2-。比啶-2-基-υ密σ定-4 -基）-胺5 ( [2 - (4 -氯-苯石黃酿基）·乙基]-(6 - °比σ定-3 -基-2 -11比σ定-2 -基-口往、 ϋ定-4-基）-胺’ 1 _ σ比σ定-2 -基-2 - (6 -σ比。定-3 -基-2 -17比。定-2 -基-σ定-4 -基胺 基）-乙醇， [2-(1Η-σ弓丨口朵-3 -基）-乙基]-[2·(3 -曱基-口比口定-2-基）-6-口比口定_ 3 _基-♦淀-4 -基]-胺’ 3-{2-[2-(6-甲基-°比。定-2-基）-6- °比唆-3-基-。密唆-4-基胺 基]-乙基}-盼’ 2-甲基- 3- [2-(6 -°比σ定-3-基-2-σ比〇定-2-基-ϋ定-4-基胺基）_ 122103.doc -82 - 200821297 乙基]-1H-吲哚-5-醇， (2 -本并口米°全-1 基-乙基）-(6 -ϋ比σ定-3 -基-2 - 0比σ定-2 -基-咕°定-4 -基）-胺’ [2 - (1Η - 口弓丨口朵-3 -基）-丙基]-(6 -σ比口定-3 -基-2 - 口比口定-2 -基-口密 σ定-4-基）-胺’ 3-[2-(6 -11比σ定-3-基-2- °比σ定_2·基-。密σ定-4-基胺基）-乙基]-1Η·σ?| ϋ朵-7-醇， [2-(4-甲基-1Η-吲哚-3-基）-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-1 基-嘧啶-4-基）-胺， 3-[2-(6 - °比σ定-3-基-2-11比。定-2-基-。密咬-4-基胺基）-乙基]_ 1Η-叫丨哚-4-醇， {3-[2-(6 -σ比ϋ定-3-基-2-0比。定-2-基-。密咬-4-基胺基）-乙基]_ 1Η-吲哚-5-基}-甲醇， 3-[2-(6 -σ比口定-3-基-2-吼σ定-2-基-嘴°定-4-基胺基）-乙基]-1Η-叫丨哚-5-甲酸， < 3 - [ 2 - (6 - 咬-3 -基_ 2 - °比ϋ定-2 -基-。密咬-4 -基胺基）-乙基]- \ 1Η-吲哚-5-基胺， 3-[2-(6 - °比σ定-3-基-2- 匕17定-2-基-口密唆-4-基胺基）-乙基]-1H-。弓丨哚-6-醇， 4 - [ 1 -經基-2 - (6 - °比。定-3 -基-2 - °比σ定-2 -基-。密0定-4 -基胺基）_ 乙基]-酚， 2-丙基-4- [2-(6 - °比σ定-3-基-2- °比咬-2-基-。密0定-4-基胺基）_ 乙基]-紛， 4 - [ (6 -外匕^定-3 -基-2 -吼咬-2 -基-。密嘴-4 -基胺基）-甲基]-盼， 122103.doc -83 - 200821297 2-[2-(6 -ϋ比咬-3-基-2- °比σ定-2-基-口密。定-4·基胺基）-乙基]-紛， {3-[2-(6 -。比11定·3-基-2-σ比咬·2-基-。密唆-4-基胺基）-丙基]_ 苯基卜甲醇， [3-(1Η-吨唑-3-基）-苯基;Κ6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧 唆-4 -基）-胺’ (2-嗎琳-2-基-乙基）-{6-。比口定-3-基-2- °比σ定-2-基-。密唆-4-基）-胺’ (5 -甲基-異°惡°坐-3 -基甲基）-(6 -外匕σ定-3 -基-2 -吼σ定-2 -基-口密 咬-4 -基）-胺’ Ν - {3·[2-(6 - °比σ定-3-基-2- °比σ定-2-基-吻°定-4-基胺基）-乙 基]-1Η -ϋ弓丨ϋ朵· 5 -基}-甲烧-石黃酿胺’ 3_[1_甲基-2-(6-吡啶-3-基-2-吨啶-2-基-嘧啶-4-基胺基）-乙基] 1Η -叫丨σ朵-5 -醉， {2-(1-甲烷磺醯基-1Η-叫丨哚-3-基）-乙基]-(6-啦啶-3-基-2-ϋ比σ定-2 -基-嘴。定-4 -基）·胺， (2 -甲基-1Η - 口引13朵-5 -基曱基）-(6 -ϋ比咬_ 3 -基-2 -11比。定-2 -基· 續唆-4-基）-胺， [2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-(6-口比啶-3-基-2 ^比啶_2_基-嘧 咬-4 -基）-胺’ 3 - [(6 -11比ϋ定-3 ·基-2 -σ比σ定-2 -基-。密σ定-4 -基胺基）-甲基]-齡， (1Η - 口弓丨°朵-5 -基甲基）-(6 - 口比口定-3 -基-2 - 口比σ定-2 -基-口密口定· 4 基）-胺’ (1 -甲基-1Η -ϋ引口朵-4 -基甲基）-(6 -ϋ比σ定-3 -基-2 -。比σ定-2 -基·》 122103.doc -84- 200821297 嘧啶-4-基）-胺， 卞基-(6 -σ比咬-3 -基-2 - 0比σ定-2 -基-。密咬-4 ·基）-胺， (4 甲氧基-卞基）-(6 ·吼咬-3 -基-2 - °比σ定-2 -基-。密σ定-4 -基）_ 胺， (2 -苯并咬喃-3 -基-乙基）-(6 - 唆-3 -基-2 -ϋ比唆-2 -基-。密唆- 4-基）-胺’ (1Η -ϋ引°坐-4 基甲基）-(6 - °比ϋ定-3 -基-2 - 口比唆-2 ·基-口密ϋ定· 4 _ 基）-胺’ [2-(1Η-吲哚-6-基）-乙基]-(6-。比啶-3-基-2·吡啶-2-基-嘧 σ定-4 -基）-胺’ 2-(4-甲乳基-苯基）-乙基]-[2-(6 -甲基-0比σ定-2-基）-6_°比淀_ 3 -基-嘴咬-4 -基]-胺’ [2-(1Η_口弓丨口朵-6_基）-乙基]-[2·(6 -甲基-0比ϋ定-2-基）-6-10比口定-3 -基-13密α定-4-基]-胺’及 [2 - (6 -甲基-1Η - °引°朵-3 -基）-乙基]-[2-(6 -甲基-°比。定-2 -基）_ 6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺係以類似於實例1.1之方式藉由 使用適當胺代替C-(1H-吲哚-4-基）-甲基胺自心氯-6-吡啶-3· 基-2-σ比σ定-2 -基密咬（中間體A)、4 -氣-2-(6-甲基-σ比σ定-2_ 基）-6-II比σ定-3-基-τ3密tI定（中間體D)或4-氣·2-(3-甲基-ϋ比τI定-2-基）-6-吡啶-3-基-嘧啶（中間體H)製得。 實例2.1 [2-(1Η-ϋ§丨味-3 -基）-乙基]-(2_ϋ比咬_2_基-[4，5’]聯响咬基-6_ 基）-胺三氟乙酸酯 步驟1 ·· (6-氣-2-。比啶-2-基-嘧啶-4-基）-[2-(1Η-。弓丨哚-3-基）- 122103.doc -85- 200821297 乙基]-胺： 將4,6-二氯·2-吡啶_2_基-嘧啶（中間體F)(l當量，8.85毫 莫耳，2.0克）及2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺（1當量，8.85毫莫 耳，1.42克）溶於iPr〇H(10毫升）中。加入DIPEA (2當量， 17.7毫莫耳，2.29克）並藉助微波輻射在130 °C下將所得混 合物加熱20分鐘。將該反應混合物加入水中並用Et〇Ac萃 取。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥（MgS04)、過濾並於真 空中濃縮。自EtOAc結晶粗製殘留物，獲得標題化合物 [M+H]+=350。 步驟2 : [2-(1Η-吲哚-3-基）·乙基]_(2-吡啶-2-基-[4,5，]聯嘧 啶基-6-基）-胺三氟乙酸酯： 在鼠氣氣下’將（6 -氯- -基-鳴σ定-4-基）-[2-(1Η-ϋ引 11 朵-3-基）-乙基]-胺（1當量，0.57毫莫耳，200毫克）及5-,。定 基硼酸（2當量，1.14毫莫耳，142毫克）溶於MeCN (2毫升） 中。加入肆（三苯基膦）鈀（〇.〇5當量，0.029毫莫耳，34毫 克）及2M Na2C03 (4當量，2.3毫莫耳，1.1毫升）並藉助微 波輻射將所得混合物在150 °C下加熱20分鐘。將該反應混 合物加入水中並用DCM萃取。乾燥（MgS04)合併有機層、 過濾並在真空中濃縮。藉由反相層析純化粗製殘留物，獲 得標題化合物[M+H]+=394。 實例2.2 (1H_吲哚-4-基曱基）_[6-(5_甲氧基-吡啶-3-基）-2-(6-甲基-吡 咬-2-基）-嘧唆-4-基卜胺 步驟1 : [6-氯-2-(6-甲基-吡啶-2·基）-嘧啶-4-基]-(1H-吲哚- 122103.doc -86- 200821297 4-基甲基）-胺： 藉助微波輻射將4,6-二氯-2-(6-甲基比σ定-2-基）-哺σ定（中 間體E)(l當量，0.417毫莫耳，0·1克）及C_(1H•吲哚_4_基）_ 甲基胺（1當量，0.417毫莫耳，61毫克）及K2C03 (1當量， 0.417毫莫耳，58毫克）存於NMP (1毫升）中之溶液於i2(rc 下加熱1小時。在冷卻至室溫後，使該混合物在dcm與水 之間分配並分離有機部分且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟 層析純化粗製褐色油狀物，使用100% DCM洗脫且合併適 " 當的部分並在真空中濃縮。將所得油狀物溶於MeOH中並 裝載入SCX-2柱中，依次使用MeOH以及存於MeOH中之 2M NH3洗脫。在真空中濃縮甲醇氨部分並將殘留物溶於 DC1V[中且在真空中再濃縮一次。在真空下乾燥所得固體以 獲得標題化合物[M+H]+=350/352。 步驟2 : (1H-吲哚-4-基曱基）-[6_(5 -曱氧基-吼啶-3-基）-2- (6-甲基-吼啶-2-基）-嘧啶_4_基]-胺： ( 在氬氣惰性氣氛中，使用2M碳酸鈉（2當量，〇.4毫莫 耳’ 0 · 2宅升）處理5 -甲氧基σ比σ定—3 -删酸頻哪醇醋（1.2當 量，0.24毫莫耳，56·4毫克）存於DME (1毫升）中之溶液且 後在至溫下揽摔15分鐘。在此混合物中依次加入[6 _氯_ 2_(6_甲基比啶-2_基）-嘧啶-4-基]-(1Η-吲哚-4-基甲基）-胺（1 當量’ 0.2毫莫耳，70毫克）以及PdCl2(dppf).DCM (0.1當 量’ 0.02毫莫耳，ΐ6·3毫克）並將該反應混合物在8〇它下加 熱90分鐘。將該混合物溶於dcm中並用水洗滌。在真空中 去除溶劑並藉由反相管柱層析純化粗製殘留物且合併適當 122103.doc -87- 200821297 的部分並在真空中濃縮。將所得殘留物裝載入scx_2柱， 依次用MeOH以及存於MeOH中之2 Μ NH3洗脫。在真空中 濃縮甲醇氨部分並在真空下乾燥以獲得標題化合物 [Μ+Η]+=423 〇 實例2.3及2.4 此等化合物，即[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]_[6_(5_甲氧基_ 吡啶-3-基）-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-嘧啶_4_基]-胺及[2_(1Η-吲哚-4-基）-乙基]-[6-(5-甲氧基_吡啶基）_2-(6_甲基·吡 啶-2-基）-嘧啶-4-基]-胺係以類似於實例2·2之方式藉由使用 適當胺代替C-(1H-S卜朵-4-基）_甲基胺（步驟1)來製備。 實例2.5 [6-(3,5-,一甲基-異0惡嗤-4_基）_2_(6_甲基比咬_2_基）_啦咬_ 4 -基】-[2-(1Η-ϋ弓丨111 朵-3 -基）-乙基]-胺 此化合物係以類似於實例2.2之方式藉由使用2-(ιη-。引 °木-3-基）·乙基胺代替C-(lH-a引°朵·4 -基）-曱基胺（步驟1)及藉 由使用適當硼酸酯代替5-甲氧基吡啶-3-硼酸頻哪醇g旨（步 驟2)來製備。 實例2.6至2.9 此等實例，即 2-(1Η·ϋ弓丨口呆-3 -基）-乙基]-[6-(5 -甲氧基比σ定-3-基）-2-σ比 啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺， [2-(1Η-ϋ引°朵-3 -基）_乙基]-[6-(5-本基·σ比咬_3-基）_2_ϋ比咬_ 2-基-嘧啶-4-基]-胺， 5-{6-[2-(1Η-σ弓卜朵-3-基）-乙基胺基]-2^比咬-2·基-口密咬-4- 122103.doc -88- 200821297 基}-菸鹼甲腈’ 引 口朵基甲基）-胺基]-2-nit 咬-2-基-口密。定-4-基}-於驗甲腈’ 係以類似實例2·2之方式藉由使用適當胺代替C-(1H-0引 哚·4 =基）-甲基胺（步驟丨）及使用適當硼酸代替％甲氧基吡 咬-3-侧酸頻哪醇醋（步驟2)自4,6-二氯-2 -σ比唆-2-基-喷咬 (中間體F)製備。 實例2.10 (1Η-0弓1崎-4-基甲基）-{2-°比咬-2-基- 6-[5-(1Η-四嗤-5-基）-口比 咬-3-基】-峨淀-4-基}-胺 在氬氣惰性氣氛下使用三甲基甲矽烷基疊氮化物（5當 量，70毫克，0.248)及二丁基氧化錫（〇·3當量，9.3毫克）處 理5-{6-[(1Η-吲哚-4-基甲基）-胺基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基卜菸鹼甲腈（實例2.9)(50毫克，0.124毫莫耳）存於DME (2 毫升）中之溶液。將所得混合物在回流下加熱4小時且隨後 冷卻至室溫。 在冷卻後，藉由過濾收集固體沉澱，用MeOH洗滌且在 真空中於40°C下乾燥以獲得標題化合物[Μ+Ηγ=447。 實例2.11至2.67 此等化合物，即 5-{6-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4- 基}-於驗酸乙基酉旨， [6-(3,5-二甲基-異噁唑基）-2-吡啶-2_基-嘧啶-4_基卜 [2-(1Η-。弓丨哚-3-基）-乙基胺， 122103.doc -89- 200821297 {4-[5-(6 -甲基胺基-2-11比°定-2-基-口密。定-4-基）-°比°定-3-基]-苯基} - (4 -甲基-略嗓-1 -基）-甲S同’ {6-[5-(4 -氣-苯基）-°比°定-3-基]-2-σ比ϋ定-2-基-°密σ定-4-基} _ [2-(1Η-ϋ弓| 11 朵-3-基）-乙基]-胺’ {6-[5-(3 -甲氧基-苯基）-u比啶-3-基]-2-吼啶-2-基-嘧啶-4-基}-曱基-胺’ Ν-{3-[5-(6-甲基胺基-2-呢啶-2-基-嘧啶-4-基）-吡啶-3-基]-苯基}-甲烷磺醯胺， 3-({6-[5-(3 -甲氧基-笨基）-11比°定-3-基]-2-口比σ定-2-基-口密〇定_ 4-基胺基}-甲基）-驗’ (11吲哚-4-基甲基）-{6-[5-(3-甲氧基-苯基）-吼啶-3-基]_ 2 - ϋ比σ定-2 -基-。密。定-4 -基}-胺’ 卞基-{6-[5-(3 -甲氧基-苯基）-°比口定-3_基]_2-口比17定-2-基-口密 ϋ定-4-基}-胺’ 環丙基-{6·[5-(3-甲氧基-苯基）-。比啶-3-基]-2-啦啶-2-基-嘴唆-4-基）-胺， 乙基-{6-[5-(3 -甲氧基-苯基）-°比°定-3-基]-2-°比σ定-2-基-σ密 ϋ定-4 -基}-胺’ 曱基-{6-[5-(4 -嗎4木-4-基甲基-苯基）-^比σ定-3-基]-2-°比唆_ 2 -基-。密咬-4 -基}-胺’ 甲基-{6-[5-(3·嗎啉-4-基-苯基）-u比啶-3-基]·2-u比啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺， {4-[5-(6 -甲基胺基-2-口比σ定-2-基-°密。定-4-基）-°比σ定-3-基]_ 苯基}-嗎嚇^ - 4 -基-甲嗣’ 122103.doc -90- 200821297 甲基-{2-ϋ比°定-2-基- 6- [5-(3 -11比略°定-1 -基-本基）-口比σ定-3-基]σ定-4-基}-胺， {6-[5-(111-叫|哚-4-基）-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺’ {6-[5-(3 -乙氧基-苯基）-ntb 11定-3-基]-2-11比咬-2-基-吻、17定-4_ 基} 甲基-胺， (6-[5-(3 -甲烷磺醯基-苯基）-吼啶-3-基]-2-吼啶-2-基-嘧 咬-4 -基}-甲基-胺’ 3·[5-(6-甲基胺基-2-吼啶-2-基-嘧啶-4-基）-吼啶-3-基]-苯 石黃酸胺’ {6·[5-(4-氟-苯基）-吼啶-3-基]-2-u比啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺’ [2-(1Η-叫丨哚-3-基）-乙基]-[6-(5-甲基-处啶-3-基）-2-u比啶― 2 -基-^^_4 -基]-胺’ {6-[5-(4_甲氧基-苯基）-吼啶-3-基]-2-吼啶-2_基-嘧啶-4-基} 甲基-胺’ {6-[5-(2-甲氧基-苯基）-°比咬-3-基]-2- °比σ定-2-基-口治°定-4· 基卜甲基-胺， 甲基-{2-吼啶-2-基-6-[5-(4·吼咯啶-1-基甲基-苯基）-吼 {4-[5-(6-甲基胺基-2-σ比17定-2-基密唆-4 -基）·ϋΐ^σ定-3-基]-苯基}-吡咯啶-1-基-甲酮， 甲基-{2- °比σ定-2-基-6_[5-(3 - °比洛唆-1 -基甲基-苯基）·σ比 咬^-基^^密唆-心基丨-胺， 122103.doc -91 - 200821297 {3-[5-(6 -甲基胺基-2-°比咬-2-基-°密σ定-4-基）-°比σ定-3·基]-苯基} - °比洛。定-1 -基-甲酉同’ {3-[5-(6 -甲基胺基-2-σ比ϋ定-2-基-口密咬-4-基）-ϋ比ϋ定-3-基]_ 本基}-嗎嚇^ - 4 -基-甲嗣’ 甲基-{6-[5-(3 -嗎1^木-4-基甲基-苯基）-ϋ比ϋ定-3-基]-2-°比ϋ定_ 2 -基-17密σ定-4-基}-胺’ 甲基-{6-[5-(4-嗎啉-4-基-苯基）比啶-3-基]-2-。比啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺， 曱基-{2-ϋ比〇定-2-基- 6- [5-(4 -σ比°定-1 -基-苯基）-口比ϋ定-3-基]-ϋ密σ定_4-基}-胺， (6· {5-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]-啦啶-3-基}-2_。比 咬-2 -基-。密^定-4 -基）-甲基-胺’ (6 - {5-[3-(2 -二甲基胺基-乙乳基）-笨基]-°比。定-3-基}-2-0比 σ定-2 -基-13密咬_ 4 -基）-甲基·胺’ 3- [5-(6-甲基胺基-2-处啶-2-基·嘧啶-4-基）_u比啶-3-基]-Ν-(四鼠-吼喃-4 -基）-苯甲酿胺’ 4- [5-(6-甲基胺基-2_ϋ比σ定-2-基-^密σ定-4-基）·^比唆-3-基]-N-(四氫-吼喃-4-基）-苯甲隨胺， 3-({6-[5-(3-嗎啉-4-基曱基-苯基）-。比啶-3-基]-2-。比啶-2-基-ϋ密σ定-4-基胺基}-甲基）-紛’ 3-({2-吨啶-2-基-6-[5-(3_吼咯啶-1-基-苯基）-吼啶-3-基]-嘧啶-4-基胺基）-曱基）-酚， 3-({6-[5-(3-嗎啉-4-基-苯基卜批啶-3-基]-2-啦啶-2-基-嘧 0定-4 -基胺基}-甲基）-盼’ 122103.doc -92- 200821297 々3 3-((2-口比啶-2-基-6-[5-(3-吼咯啶-1-基甲基-苯基）-外匕σ疋 基]-嘧啶-4-基胺基}-甲基）-酚， (4·{5-[6-(3-羥基-节基胺基）-2-叱啶-2-基^密咬基]_口比 啶-3-基}-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮， 3-({6-[5-(4-嗎淋-4-基-苯基）-π比U定-3-基]-2-比疋 u定-4-基胺基}-甲基）-紛， 3-[(6-{5-[4·(4_甲基-旅嗓小基）·苯基]^比σ定-3-基}-2-口比 唆-2-基密嘴>4-1胺基）-甲基]-齡， (3-{5-[6-(3-羥基-苄基胺基）-2-0比啶-2-基-嘧咬基]^比 啶-3-基}-苯基）-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮， 3-[(6-{5_[3-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]•吡啶-3-基}-2-口比唆-2-基-哺咬-4-基胺基）-甲基]-盼， 3-[(6-[5-[4-(2·二甲基胺基-乙氧基苯基]-吡啶_3_基}_2· °比°定-2-基-哺咬-4-基胺基）-甲基]-盼， {3-[5-(6-节基胺基-2-u比啶-2-基-嘧啶-4-基）-吼啶-3-基]-苯基}-嗎淋-4-基-曱酮， 苄基-(6-{5-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]-吼啶-3_ 基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）-胺， {4·[5-(6•苄基胺基_2_。比啶-2-基-嘧啶-4-基）-吼啶-3-基]_ 苯基）-(4-甲基-旅嗓-1_基）_甲酮， 苄基-(6-{5-[3-(2_二甲基胺基-乙氧基）·苯基比啶-3_ 基卜2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）-胺， 苄基-{6-[5-(3_嗎琳-4-基-苯基）-吼咬-3-基]-2-吼唆-2-基·》 嘧咬-4-基卜胺， 122103.doc -93- 200821297

苄基-{2-n比。定_2_基 基]-嘧啶-4-基卜胺， 卞基（6 {5_[4-(4_甲基辰嘻小基）_苯基]-吼咬^ 吡啶-2-基-嘧啶_4_基）_胺， · 卞基（6 {5-[4-(4-甲基“辰嘻小基甲基）·苯基卜比h 基}-2-吡啶-2-基-嘧啶_4_基）_胺， ·

甲基-(6_{5_[4-(4-甲基底嗪-1-基苯基]K3-基}_2 吡啶-2-基-嘧啶_4_基）_胺， 甲基（6 {5·[4-(4一甲基-派噪-1-基甲基）-苯基]-口比唆·3· 基}·2-吡啶-2-基-嘧啶-4_基）_胺， 3-[(6-{5-[4-(4-甲基底嗪小基甲基）_苯基] 2-口比咬-2-基.哺咬_4_基胺基)_甲基]-盼，及 土 _ 3 ({6 [5 (4。、氫口比咬」·基_苯基）基]n定^ 基密疋4 ,基胺基卜甲基）·酚係以類似於實例之方式藉 由使用適當胺（步驟〇代替C_(1H_吲哚_4_基）_甲基胺（步驟 1)及使用適當删酸代替5-甲氧基吼唆_3-彌酸頻哪醇酯（步 驟2)自4,6·二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶（中間體F)製得。 實例2.68及2.94 此等實例，即 [6_[5-(4 -氣-苯基）-口比〇定-3-基]-2-(6-甲基-。比σ定"*2 -基）、口密 σ定-4-基]-甲基-胺， [6-[5-(3-曱氧基-苯基）-口比啶_3_基]-2_(6-甲基比啶-2-基）_ 嘧啶-4-基]-甲基-胺， 3·{[6-[5-(3-甲氧基-苯基）-。比啶-3-基]-2_(6-甲基-吼啶-2- 122103.doc -94- 200821297 基）-tr密σ定-4 -基胺基]-甲基}-盼’ 3-{[6-[5·(4 -氣-苯基）-σ比 ϋ定-3-基]-2-(6-曱基-ϋ比咬-2-基）_ 嘧啶-4-基胺基]-甲基卜酚， [6-[5-(4-甲氧基-苯基）-口比啶-3-基]-2-(6-甲基-吼啶-2-基）-嘴σ定-4-基]-甲基-胺， [6-[5-(2-甲乳基-苯基）_°比17定-3·基]_2-(6 -甲基-11比ϋ定-2-基） 嘧啶-4-基]-甲基-胺， 甲基-{2-(6 -甲基-σ比°定-2-基）-6-[5-(4 -ntb洛ϋ定-1 -基甲基-苯 基）-atb σ定-3 -基]-°密咬-4 -基}-胺， (4-{5-[6-甲基胺基-2-(6-曱基-。比咬-2-基）_。密°定-4·基]·0比 0定-3 -基}-本基）-σ比σ定-1 -基-甲嗣， 甲基-{2-(6 -甲基-0比淀-2·基）-6-[5-(3 -ϋ比洛唆-1 -基甲基-苯 基）-σ定-3 -基]-♦ σ定-4 -基）-胺， (3-{5-[6-甲基胺基-2 - (6 -甲基-°比咬-2 -基）-。密0定-4 -基]_ °比 σ定-3 -基}-苯基）-口比洛ϋ定-1 -基-曱闕， 甲基-{2-(6-曱基-吼啶-2-基）-6-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-0比σ定-3 -基]-♦咬-4 -基}-胺’ (3-{5-[6-甲基胺基-2-(6-甲基-吼〇定-2-基）-11密ϋ定-4-基]-°比 σ定-3 -基}-苯基）-嗎琳-4 -基·甲酉同’ [6-{5-[4·(2 -二甲基胺基-乙氧基）-苯基]-°比唆-3-基}·2-(6_ 甲基-ϋ比唆-2 -基）-°密σ定-4 -基]-甲基-胺， [6-{5_[3-(2-二曱基胺基-乙氧基）-苯基]j比啶-3-基}-2-(6-甲基-°比0定-2 -基）-。密σ定-4 -基]-甲基-胺， 3-{5-[6·甲基胺基-2 - (6 -甲基-吼咬-2 -基）-口密σ定-4 -基]-ϋ比 122103.doc -95- 200821297 口定-3 -基} - N -(四氮比喃-4 -基）-苯甲酿胺， 4-{5-[6-甲基胺基-2 - (6 -甲基-ϋ比。定-2 -基）-口密17定-4 -基]-口比 啶-3-基卜Ν-(四氫。比喃-4-基）-苯甲醯胺， 3-{5-[6·甲基胺基_ 2 - (6 -甲基-ϋ比σ定-2 -基）-。密唆-4 -基]-^比 咬-3 -基}-苯-續酿胺， [6-[5-(3 -曱烷磺醯基-苯基）-吼啶-3-基]·2_(6-曱基·啦啶-2 -基）-^密。定-4 -基]-甲基-胺’ 卡基-{2-(6 -甲基-。比唆_2-基）-6-[5-(3 -°比洛°定-1 -基-苯基）_ 口比σ定-3 -基]-ϋ密唆-4 -基}-胺， 3-((2-{6 -甲基-°比。定_2-基）-6·[5-(3 -11比洛σ定-1 -基-苯基）-口比 唆-3 -基]-嘴咬-4 -基胺基）-甲基）-紛’ 苄基-[6-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基]比啶-3-基卜2-(6 -甲基·外匕口定-2 ·基）-口密0定-4 -基]-胺， 甲基-(2-(6-甲基-啦啶-2-基）-6-[5-(3-吼咯啶-1-基-苯基）-°比唆-3 -基]-,。定· 4 -基）·胺， 甲基-{2-(6-曱基比啶-2-基）-6-[5-(3-嗎啉-4-基-苯基）·。比 σ定-3 -基]-嘴σ定-4 -基}-胺， 甲基-[6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基]-。比啶-3-基}-2-(6 -甲基-叶匕°定-2 -基）-♦ σ定-4 -基]-胺’ (4-{5-[6 -甲基胺基-2 - (6 -甲基-σ比°定· 2 -基）-σ密σ定-4 -基]-°比 σ定-3-基}-苯基）-(4·甲基-旅σ秦-1-基）-甲酉同’ 甲基-[6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-吼啶-3-基}-2-(6-甲基^比啶-2-基）-嘧啶-4-基]-胺及 甲基-[6-{5-[3-(4-甲基-旅嗓-1 -基甲基）-苯基]-°比咬-3_ 122103.doc -96- 200821297 基定_2_基）_錢_4_基]_胺係以類似於㈣ 2·2之方式藉由使用適當胺（步驟1)代替C-(1H-吲哚_4-基）_ 甲基胺（步驟1)及使用適當蝴酸代替5_甲氧基领酸 頻哪醇酯來自4,6_ϋ{"基4咬|基）“密咬（中間體 Ε)製得。

中間體化合物之製備 中間體A f · ' 步驟1 ·· 6•吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮： 使用Ν_ (1.5當量，1.6克）存於水（5毫升）中之溶液緩 慢地處理吡啶-2-甲醯胺（1.2當量，3.76克）存於水（13毫升） 中之混合物。隨後緩慢地加入乙基_3_吡啶醯基乙酸酯（1當 量，3.76克）存於Et0H (5毫升）中之混合物並將所得混合物 在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集所產生懸浮液並用最少 體積之水（約5毫升）洗滌之。在真空烘箱中乾燥固體以獲得 ，標題化合物[M+H]+=25 1。

I 步驟2 : 4-氣-6-°比咬-3-基-2-吼唆-2·基-哺咬： 在惰性氣氛下，在6-吡啶-3-基-2-。比啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮（1當里，0.26毫莫耳，0.035克）中逐滴加入填醯氣（丨5當 S，3.9¾莫耳，0.36毫升），繼而小心地添加五氣化磷 當量，0.26毫莫耳，〇.054克）。在回流4小時後，將該反應 混合物緩地加入冰/水中。使用NaHC03將pH調整至pH 7 並用EtOAc萃取水性部分。分離合併有機萃取物，用鹽水 洗滌，乾燥（MgSCU)並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化 122103.doc -97- 200821297 粗製產物，使用存於DCM中之0-1 〇〇% MeOH洗脫以獲得白 色固體狀4-氯·6-吡啶_3_基·2-吡啶基·嘧啶； [Μ+Η]+=269/271。 中間體Β 6 -甲基_σ比咬· 2 -甲肺 步驟1 : Ν·甲氧基-6-甲基-吼啶-2-甲脒： 在氬氣惰性氣氛中，在6-甲基-2·。比啶甲腈（1當量，42.3 毫莫耳，5.00克）存於乾燥MeOH (20毫升）之溶液中加入〇·5 3\4甲醇鈉存於1^011(1.1當量，46.6毫莫耳，93.1毫升）中 之混合物。將該反應混合物在室溫下加熱過夜並在真空中 濃縮。將殘留物溶於DCM中並用水洗滌。乾燥（MgS04)有 機部分並在真空中濃縮以獲得橙色固體狀標題化合物； [M+H]+=151。 步驟2 : 6-甲基-吡啶-2-甲脒：

在室溫下在N-甲氧基-6-曱基-吡啶-2-甲脒（1當量，32.9 宅莫耳’ 4.94克）存於EtOH (40毫升）及水（1〇毫升）中之溶液 加入氣化銨（1當量，32.9毫莫耳，1.76克）。將所得混合物 加熱至80°C，4小時且隨後使其冷卻至室溫過夜。在真空 中去除溶劑以獲得標題化合物，其無需進一步純化即可用 於後續步驟。[2M+H]+=271 中間體C 3·甲基-。比啶-2-甲脒 以類似於中間體B之方式藉由使用3 -曱基-π比咬-2_甲腈代 替6-甲基·2-吡啶甲腈來製備此化合物。 122103.doc -98- 200821297

中間體D

在氬氣惰性氣氛下，於室溫下， 里，6.86¾莫耳，ΐ·〇4毫升）及〇·5 Μ甲醇鈉（3當量，2〇6毫 莫耳，41·2毫升）存於^IeOH中之混合物處理6-甲基-吡啶-2-甲肺（中間體B)(l·2當量，8·23毫莫耳，1·41克）存於 MeOH (5宅升）中之溶液。將所得混合物在回流下加熱過夜 且隨後使之冷卻至室溫。加入;5夕膠並在真空中去除溶劑。 藉由急驟層析實施純化，使用存於DCM中之0-5% MeOH洗 脫’獲得淺黃色固體狀標題化合物；[M+H]+=204/205。 步驟2 · 4,6_« —氣- 2- (6 -甲基-吼咬_2_基）-p密σ定： 6-甲基比咬-2-甲脒 2_甲醯胺（步驟1)來製備此化合物； 使用丙二酸二甲酯（1當 在氬氣惰性氣氛下，於室溫下，依次使用磷醯氯（丨〇當 量，42.3毫莫耳，3.87毫升）以及五氯化磷（1當量，4.23毫 莫耳，879毫克）處理2-(6-甲基一比啶-2-基）-嘧啶-4,6-二醇（1 當量，4·23毫莫耳，859毫克）。將所得黃色懸浮液在105°C 下加熱6小時且隨後使之冷卻至室溫。在冷卻後，將該混 合物逐滴加入冰水中。使用NaHC03將pH調節至pH 7並使 用EtOAc萃取水性部分。合併有機萃取物用鹽水洗滌，乾 122103.doc -99- 200821297 、乂 g、,4上卫在真空中濃縮。將該粗製殘留物乾燥上樣於 矽膠上並藉由急驟層析純化，使用100% DCM洗脫，獲得 褐色固體狀標題化合物；[M+H]、274。

中間物F 4,6-二氣-2-吡啶_2_基_嘧啶 此化合物係、以類似於中間體E之方式自心定_2_甲醯胺製 備。

中間物G f ( 甲氧基-苯基比咬蝴酸 步驟1 · 3-溴-5-(3-f氧基-苯基）_吡啶： 在氬氣惰性氣氛下，依次使用3,5-漠啦啶（300毫克， 1.27毫莫耳）及PdCl2(dppf)DCM (〇」當量，％毫幻處理％ 甲氧基-苯基硼酸（1.〇當量，300毫克’ 127毫莫耳）存於 DME (3毫升)及2 Μ碳酸鈉溶液〇2毫升)中之溶液且隨後 藉助微波輻射在9(TC下加熱30分鐘。將該混合物溶於〇(：：]^ 中並用水洗滌之。在真空中去除溶劑並藉切膠層析純化 粗製綱，使用存於異己烷中之〇，％叫洗脫以獲 得標題化合物。[M+H]+=265。 步驟2 :氫氣酸5-(3-甲氧基-苯基）_^啶硼酸： 在氬氣惰性氣氛下，使用硼酸三異丙基酯處理3_溴 (3-甲氧基-苯基定（180毫克’ 〇·68毫莫耳）存於乾燥τΗρ (3毫升）中之溶液且隨後冷卻至㈣。藉助逐滴添力”_ BuU (2.5 Μ存於己烷中）來處理該反應混合物且隨後經2小 時升溫至室温。 滅該反應。使 措由緩慢添加2 M HC1來泮 122103.doc -100- 200821297 _、& 洗ι水性部分且隨後在真空中濃縮直至產生固體 L"x過濾固體並用水（1毫升）洗滌以獲得標題化合物； [M+H]+=23〇 例所需其他蝴酸可以類似 售起始化合物製備。 於中間體G之 合成本文所述實 方式使用適當的市 中間物Η 丞-吡啶-2-基）-6_吡啶_3_其

此化合物可以類似於中間體Α之方^啶 咬_2_甲脉(中間體C)代替…甲酸二:由使用3_甲基， (乂驟1)來製備。 122103.doc -101 -

Claims (1)

1. 200821297 十、申請專利範圍： 1 · 一種呈游離形式或鹽形式或溶劑合物形式之式I化合物，

   丁係視情況在一個、雨個或三個位置經下列取代之4-至14_員雜環基：R1、CVC8-烷氧基、C3-C5·環烷基、Cl-c8-烷硫基、鹵素、鹵代-CVC8•烷基、胺基、Ci-CV烷基 胺基、二（C^Cr烷基）胺基、氰基、側氧基、羥基、羧 基或硝基； T2係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之4-至W員雜環基：R1、R2、R5、Cl-C8-烷氧基、CVCV烷 氧基羰基、Ci-CV烷硫基、鹵素、鹵代-CrCs-烷基、胺 基、CrC8-烷基胺基、二（Cl_C8_烷基）胺基、氰基、側氧 基、羥基、羧基或硝基； Ra& Rb各自獨立地為氫； 視情況在一個、兩個或三個位置經R4取代之Ci_C8_ 烷基； 視情況在一個或兩個位置經羥基、胺基、Ci-C8_烷 基、烷氧基、鹵素、氰基、側氧基、羧基或 硝基取代之C3-C1G-環烷基；或 視情況在一個、兩個或三個位置經鹵素、羥基、胺 122103.doc 200821297 基、氰基、側氧基、羧基、硝基或R5取代之 芳基； R1係視情況在一個、兩個或三個位置經羥基、氰基、 胺基或鹵素取代之Ci-Cs-烷基、C2-C8-烯基或c2-c8-炔 基； R2係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之C6_ C15-芳基：鹵素、羥基、R1、R5、CVCV烷硫基、胺基、 Ci-Cs -烧基fe基、一（Ci-Cs -烧基）胺基、氰基、叛基、硝 基、-0-C6-C15-芳基、！I 代-CVCV烷基、-NR6R7、 C8-烷基 _NR6R7、-O-Ci-Cs-烷基 _NR6R7、烷基-R5、-O-R1、-0-R5、-C( = 0)-R5、_C( = 〇)_NH2、_c㈣) NW、_C(=0)_0Ri、_0{(=0)劣1、_s〇2_NH2、 R1、-NH-SO2-CVCV燒基、-C(=0)-NH-R5、-S02-C6-C15- 芳基、-S〇2-R5、-S〇2NR6R7或視情況在一個位置經二 (Ci-Cs-烷基）胺基取代之Cl_c8-烷氧基； R係羥基、胺基、CVCs-烷氧基、CrCV烷硫基、鹵 素、鹵代-Ci-CV烷基、Ci-C8_烷基胺基、二（Ci_Cp烷基） 胺基、氰基、羧基、硝基、-Ν(Η：μ S02-R2、-R2、-C(=〇).R2、_c( = 〇)_R5、_〇 r2、〇 、 -N(H)-R5、’Η)#、_NR6R7、评〇>Rl、c卜卟 nh2、-so2-r5、-c(=0)4Ri、弋（=〇>〇氺2、c(n r5、_S〇2_R2 或·c(=〇) n(h) Ci C8 烷基 _c(=〇)_N(H)_ R2 ； 或者R4係4-至14-員雜環基，該基團視情況在一個、兩個 122103.doc -2- 200821297 或三個位置經下列取代：經基、_素、侧氧基、氰基、 胺基、Ci_C8_烧基胺基、一（Ci-Cg -烧基）胺基、叛基、硝 基 ' _Ν(Η)Κ^、_N(H)-S02-Ci-C8-烧基、_Ν(Η)Τ(=0)-〇ν C4-烷基-R2、-C(=0)-NH2、_c(=o)-nr6r7、_C(=0> Ν(Η)-(ν〇：8•烷基-R6、-C(=〇)_R2、-C(=〇)-r5、Ci-c8烷 氧基、Ci-Cg-烧硫基、C3-C10··環烧基、-0(=0)-^/、鹵 代-Ci-Cs-烧基、R2、-Ci-Cs-烧基-R2、-R5、-s〇2-Ci-C8-烧基、-S02-R2、-SO2-R5或-S02NR6R7或視情況在一個位 置經羥基取代烷基； 或者R4係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之 C6-C15-芳基：羥基、CVCV烷氧基、_〇_c6-C15-芳基或視 情況在一個位置經羥基取代之(^-(：8-烷基； 或R4係在一個、兩個或三個位置經羥基、胺基、鹵素、 氰基、叛基、硝基或^-以-烧基取代之c3-C1(r環烧基； R5係視情況在一個、兩個或三個位置經下列取代之4_ 至14_員雜環基：側氧基、胺基、鹵素、Ci_C8_烷基胺 基、一（CrC8·烧基）胺基、氰基、經基、叛基、硝基、 -R1、Ci-c8·烷氧基、（VCV烷硫基、鹵代-Cl-(V烷基、 -(：(=0)"112或-802-：^112;且 6 7 R及R獨立地為氫、-Ri、Cl_C8_烷基胺基、二（Ci-CV 烧基）胺基、C6-C15-芳基、-(VCV烷基-C6-C15-芳基、R5 或-C「c8-烷基-R5 ; 限制條件為當T1係吼啶_2_基、丁2係。比啶-3_基且Ra係氫 時，則Rb不為2(1H_吲哚-3_基）乙基。 122103.doc 200821297 2 ·如睛求項1之化合物，其中 T1係視情況在一個成兩個位置經R1取代之4-至14-員N-雜壞基； T2係視情況在一個或兩個位置經以1、r2、R5、Ci-Cr 烷氧基、c^-Cs•烷氧基羰基或氰基取代之心至14_MN-雜 環基； R及Rb獨立地為氫； 視情況在一個或雨個位置經r4取代之Ci-Cr烷基； C3-C1G-環烷基；或 視情況在一個或兩個位置經r5取代之CpCir芳基； R係C 1 - C 8 -烧基； R2係視情況在一個或兩個位置經下列取代之C6-C1G-芳 基：鹵素、R5、Ci-Cr 烧基15、{( = 0)-汉5、-8〇2_ NH2、-S02-R1、-NH-S〇2-Ci-C8-烷基、-C(=0)-NH-R5 或 視情況在·^個位置經二（C1 - C8 -烧基）胺基取代之C1 - C 8 -烧 氧基； R4係羥基、-c(=o)_r5或-S02-R2 ; 或者R4係4-至14-員雜環基，該基團係視情況在一個或兩 個位置經下列取代：羥基、鹵素、氰基、胺基、叛基、 -NCHhSCVCVCV烷基、Ci-CV烷氧基、C3-C1()·環烷 基、-CpCO-R1、R2、_S〇2-ci-C8_烷基、R5或視情況在一 個位置經經基取代之Cj-Cs-炫基； 或者R4係視情況在一個或雨個位置經下列取代之C6-C15-芳基：經基、Ci-C8-烧氧基、-O-CVCi5·芳基或視情況在 122103.doc 200821297 一個位置經羥基取代iCrCs_烷基；且 R係視情況在一個或雨個位置經Q-C8-烷基取代之‘ 至14-員雜環基。 3.如請求項2之化合物，其中 T係視情況在一個位置經R1取代之5 -或6 -員N -雜環 基； " T係視情況在一個或兩個位置經R1、R2、R5、Cl_Cr 烧氧基、烷氧基羰基或氰基取代之5-或6-員N-雜 環基； R係氯； Rb係氫； 視情況在一個或兩個位置經-R4取代之Ci-Cr烷基； C 3 - C 6 -環烧基；或者 視情況在一個位置經-R5取代之C6-C1(r芳基； R1係CVCV烷基； R2係視情況在一個位置經下列取代之苯基：鹵素、 R5、CVC4-烷基-R5、-C( = 〇)-R5、-S02-NH2、-SOrR1、 -NH-SOrCVCV烷基、-C( = 〇)-NH-R5或視情況在一個位 置經二（Ci-CU -烷基）胺基取代之Ci-Cc烷氧基； R4係羥基、-C(=0)_R5 或-S02-R2 ; 或者R4係4-至14-員雜環基，該基團視情況在一個或兩個 位置經下列取代：羥基、_素、氰基、胺基、羧基、 -N(H)-S〇2_Ci_C4 -烧基、Ci-Cr 烧氧基、C3-C6 -環烧基、 - Ci^OhR1、苯基、-SOrCVCV烷基、R5或視情況在一個 122103.doc 200821297 位置經羥基取代之烷基； :者R4係視情況在一個或兩個位置經下列取代之Μ。· 方基·經基、CVC4-统氧基、.0_c6_Ci。.芳基或視情況在 一個位置經羥基取代之CrCr烷基；且 R係視情況在一個戒雨個位置CrCr烷基取代之4_ 至14_員雜環基。 4. P

   如請求項1之化合物，其係選自： (1ϊί-吲哚-4-基甲基）-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶_4_ 基）_胺， 弓卜朵-4-基）-乙基]-(6-11比唆-3-基-2-〇比口定-2-基 σ定I基l·胺， [2-(1Η-吲哚·3_基）_乙基]-[2-(6-甲基_吡啶_2_基）_6_吡 啶_3-基_哺啶_4_基]-胺， 4-{2-〇(6_甲基_0比啶-2-基）-6_吡啶_3_基-喷啶|基胺 基]•乙基}-齡， 4·[2-(6-吡啶_3_基吡啶-2·基-嘧啶_4-基胺基）_乙基卜 盼， [2-(lH|哚_4一基 > 乙基]-[2-(6-曱基-吼啶_2_基）冬吡 "疋-3-基·嗜啶基]-胺， (1^^吲唑_4_基曱基）-[2_(6_甲基_吡啶_2_基）_6_吡啶_3_ 基-嘧啶4-基]_胺， 〇Η-ϋ弓丨哚+基甲基）-[2-(6_甲基-吡啶_2-基>6_吡啶-3-基，啶|基]_胺， 3·Ό-[2-(6-甲基·吡啶-2-基）-6•吡啶_3_基_嘧啶基胺 122103.doc 200821297 基]-乙基}-1Η-吲哚-5-醇， [2 - (2 -甲基-1Η -11弓| ϋ朵-3 -基）-乙基]-(6 _ ^比咬_ 3 -基-2 - 口比ϋ定_ 2 -基-♦。定-4 -基）-胺’ [2 - (7 曱基-1Η -ϋ引13朵-3 -基）-乙基]-(6 -11比σ定-3 -基-2 - °比。定·* 2 -基-。密σ定-4 -基）-胺’ [2 - ( 2，3 -二氮-苯并ϋ夫喃-7 -基）-乙基]-(6 -11比σ定-3 -基-2 - 口比 0定-2 -基·嘴咬-4 -基）-胺’ [2 - (5 -曱基-1Η -ϋ引0朵-3 -基）_乙基]-(6 -11比17定_ 3 -基-2 -σ比。定· f 2 -基_哺淀-4 -基）-胺’ [2 - (6 -甲基-1Η -σ弓| °朵-3 -基）_乙基]· (6 -。比σ定-3 -基-2 口比ϋ定_ 2 -基-。密咬-4 -基）-胺’ [2-(5 -氣- ΙΗ-1^ ΰ朵-3-基}-乙基]-(6-^比 口定-3-基-2-0比 σ定-2-基-tj密σ定—4 -基）-胺’ [2_(6·氟-1Η-吲哚-3-基）-乙基]-(6-吨啶-3-基-2-吼啶-2-基-σ密σ定-4 -基）-胺’ , (2 - ^比0定-2 -基-乙基）-(6 -11比σ定-3 -基-2 -11比17定-2 -基-嘴σ定-4 - 基）-胺’ [2-(1Η·吲哚-3-基）-乙基]-(2-吡啶-3-基-6-吡啶-2-基-嘧 ϋ定-4 -基）-胺’ [2 - (1 -甲基-1Η -ϋ引ϋ朵-3 -基）_乙基]_ (6 -ϋ比11定-3 -基-2 -σ比。定_ 2 -基-。密。定-4 -基）-胺’ [2-(5-氯-1Η-口弓丨哚-3-基）乙基]-(6-口比啶-3-基-2-口比啶-2- 基-σ密σ定-4 -基）-胺’ (2 -σ比。定-3 -基-乙基）-(6 -外匕°定-3 -基-2 - °比°定-2 -基-。密0定-4 - 122103.doc -7- 200821297 基）-胺， [2-(2-曱基-1-苯基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-(6-啦啶-3-基-2 -ϋ比咬-2 -基-♦咬· 4 -基）-胺， (111-。弓丨哚-3-基甲基）-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）-胺， (3 -苯氧基-卞基）-(6 - °比α定 3 -基-2 -17比咬-2 -基,唆-4 基）-胺’ 2 - (6 -σ比17定-3 -基-2 -吼σ定-2 -基-。密。定-4 -基胺基）-1 -鄰-甲苯 ^ 基-乙醇， 2-甲基-3-[2-(6 -σ比口定-3-基-2- σ比σ定-2-基-σ密ϋ定-4·基胺 基）-乙基]-lH-H13朵-5-曱猜’ 1 - σ秦-1 -基-3 - (6 - °比σ定-3 -基-2 - °比^定-2 -基-^密。定-4 -基胺 基）-丙-1 -嗣’ (1Η -ϋ弓| σ朵-2 -基曱基）-(6 -σ比12定-3 -基-2 -11比°定-2 -基-口密σ定-4 _ 基）-胺， ^ 3·[2-(6 -11比咬-3-基-2-°比咬-2-基-。密咬-4-基胺基）-乙基]_ 1Η-,。朵-5-醇， [2-(6 -氣-1Η-σ51 ϋ朵-3-基）·乙基]-(6-σ比咬-3-基-2-吼 °定-2_ 基-哺σ定—4 -基）-胺’ [2 - (6 -甲氧基-1Η -13弓丨13朵-3 -基）-乙基]-(6 -σ比。定-3 -基-2 - 口比 咬-2 -基-♦咬-4 -基）-胺’ (2,3-二甲基-1Η-吲哚-5-基甲基）-(6-。比啶-3-基-2-吡啶· 2 -基-ϋ密σ定-4 -基）-胺9 (1Η ·11弓| σ朵-6 -基甲基）-(6 °比ϋ定-3 -基-2 - °比σ定-2 -基-。密口定-4 · 122103.doc 200821297 基）-胺， (1Η - °弓丨ϋ朵-4 基甲基）-[2-(3 -甲基-口比°定-2 -基）_ 6 - 口比σ定-3-基-σ密σ定-4 -基]-胺’ (2 - 口引σ朵-1 -基-乙基）-(6 -11比咬· 3 -基-2 - ntb σ定-2 -基-。密17定-4 · 基）-胺， [2-(5-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-(6-吼啶-3-基-2 -。比σ定-2 -基_。密唆-4 -基）-胺， (2 - °比σ秦-2 -基-乙基）-(6 - ^比σ定-3 -基-2 -ϋ比σ定-2 -基-口密咬-4 基）-胺， (2 -苯石黃酉盘基-乙基）-(2 -11比ϋ定-2 -基-6 -吼。定-3 -基-口治、咬-4 基）-胺’ (S)-l-[2-(6-吡啶-3·基-2-。比啶-2·基-嘧啶-4-基胺基）-乙 基]-°比咯唆-3 -醇’ (R) -1 - [2-(6 -°比ϋ定-3-基_2-°比。定-2-基-ϋ密咬-4-基胺基）-乙 基]-σ比咯^定-3 -醉， 1 -{5-甲氧基- 3- [2-(6 -°比σ定-3-基-2-π比。定-2·基-°密°定-4·基 胺基）-乙基]-ϋ引。朵-1 -基}-乙S同’ [2-(7 -氣-1Η-ϋ引 ϋ朵-3-基）-乙基]-(6-11 比 11定 _3-基-2-口比 σ定-2-基-tr密σ定_ 4 -基）-胺’ (2 -嗎琳-4 -基-°比咬-4-基甲基）-(6 -σ比唆-3-基-2-吼咬-2-基-σ密σ定-4 -基）-胺’ (5-環丙基基甲基）-(6-°比。定-3-基-2-吼咬-2-基-σ密σ定-4 -基）-胺’ [2-(4-氯-苯磺醯基）-乙基]-(6-吼啶-3-基-2-吼啶-2-基- 122103.doc 200821297 嘴。定-4-基）-胺， 1 -ϋ比σ定-2 -基-2 - (6 - atb σ定-3 -基-2 - °比σ定-2 -基-。密°定-4 -基胺 基）-乙醇， [2-(1Η-口弓|哚-3-基）-乙基]-[2-(3-甲基·。比啶-2-基）-6-口比 唆-3 -基-。密咬-4 -基]-胺’ 3-(2-[2-(6-甲基-0比唆-2-基）-6- °比唆-3-基-。密。定-4·基胺 基]-乙基卜酚， 2- 甲基-3-[2-(6 - ^比σ定-3-基-2-。比°定-2-基-σ密ϋ定-4-基胺 ( 基）-乙基]-1Η-叫丨哚-5-醇， (2 -苯弁口米17坐-1 -基-乙基）-(6 -11比咬-3 -基-2 - °比咬-2 -基-口密 唆-4 -基）-胺’ [2-(1Η-。弓丨哚-3-基）-丙基]-(6-口比啶-3-基_2_口比啶-2-基-嘧 σ定-4-基）_胺’ 3- [2-(6 -11比σ定-3-基-2-ϋ比咬-2-基-。密咬-4-基胺基）-乙基]-1Η j弓丨哚-7-醇， ( [2-(4-甲基-1Η - °引0朵-3 -基）-乙基]-(6 _ 口比ϋ定-3 -基-2 - 口比咬_ 2 -基-♦ ϋ定-4 -基）-胺5 3-[2-(6 -。比σ定-3-基-2-口比σ定-2-基-。密。定-4-基胺基）-乙基]-1Η-。引哚-4-醇， {3-[2-(6 - °比°定-3-基-2-吼°定-2-基-°密σ定-4-基胺基）-乙 基]-1Η-吲哚-5-基}-甲醇， 3-[2-(6 -°比。定-3-基-2-σ比。定-2-基-嘴17定-4-基胺基）-乙基]_ 1Η-吲哚-5-甲酸， 3-[2-(6 -。比ϋ定-3-基-2-0比ϋ定-2-基-哺^定-4-基胺基）-乙基]_ 122103.doc -10- 200821297 1H-吲哚-5-基胺， 3-[2-(6 -。比17定-3-基-2-°比σ定-2-基-^密咬-4-基胺基）-乙基]_ 1H-。引哚-6-醇， 4 - [ 1 ·經基_ 2 - (6 - °比σ定-3 -基-2 - °比11定-2 -基-♦唆-4 -基胺 基）-乙基]-酚， 2-丙基-4-[2-(6 -ϋ比0定-3-基-2- °比σ定-2-基-°密σ定-4-基胺 基）-乙基]-酚， 4 - [ (6 -σ比。定-3 -基-2 -。比σ定-2 -基-口密唆-4 -基胺基）-甲基]_ 紛， 2-[2-(6 -°比。定-3-基-2_吼淀-2_基-,。定-4·基胺基）-乙基]_ 酴， {3-[2-(6 - °比σ定-3-基-2-ϋ比σ定-2-基-吻ϋ定-4-基胺基）-丙 基]-苯基}-甲酵’ [3-(111-口比唑-3_基）-苯基]-(6-。比啶-3-基-2-吼啶-2-基-嘧 ϋ定-4 -基）-胺’ (2 -嗎4木-2 -基-乙基）·（ 6 - 口比σ定-3 -基-2 -。比σ定-2 -基-吻〇定-4 -基）-胺’ (5 -甲基-異。惡°坐-3 -基甲基）-(6 -ϋ比σ定-3 -基-2 - °比ϋ定-2 -基-嘴σ定-4-基）-胺， Ν - {3-[2-(6 -。比ϋ定-3-基-2-吼°定-2-基-口密ϋ定-4-基胺基）-乙 基]-1Η - °引〇朵-5 -基}-甲烧-績酸胺’ 3 - [ 1 -甲基-2 - (6 -ϋ比17定-3 -基-2 - °比0定-2 -基-嘴σ定-4 -基胺 基）-乙基]-1Η-吲哚-5-醇， [2 ·( 1 -甲烧績酸基-1Η -ϋ弓丨ϋ朵-3 -基）-乙基]-(6 - °比咬-3 -基· 122103.doc -11 - 200821297 2 - 口比σ定-2 -基-♦。定· 4 -基）-胺， (2-甲基-ΙΗ-口弓丨哚-5-基甲基）-(6-吼啶-3-基-2-吼啶-2-基-嘴咬-4-基）-胺， [2-(4-甲氧基-苯基）_乙基]-(6- °比ϋ定-3-基-2-吼咬-2·基_ 嘴唆-4-基）-胺， 3-[(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺基）·甲基]- 紛， (1Η - 口弓丨ϋ朵-5 -基甲基）-(6 -ϋ比口定-3 ·基-2 -ϋ比11定· 2 -基-。定-4 -基）-胺’ (1-甲基-1Η-口弓|哚_4_基曱基）-(6-吡啶-3-基-2-。比啶-2-基-嘧啶-4-基）-胺， 苄基-(6-吡啶-3-基-2-吼啶-2-基-嘧啶-4-基）-胺， (4 -甲氧基-节基）-(6 -吼σ定-3 -基-2 -外匕°定-2 -基-°密°定-4 _ 基）-胺’ (2 -苯弁咬。南-3 -基-乙基）-(6 -ϋ比σ定-3 -基-2 - °比口定-2 -基-口笛 。定-4 -基）-胺， (1Η -σ弓| ϋ坐-4 -基甲基）-(6 -11比口定-3 -基-2 - 0比°定-2 _基_ 口治17定-4 - 基）-胺’ [2-(1Η-。弓丨哚-6·基）-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧 淀-4 -基）-胺’ 2_(4-甲乳基-苯基）_乙基]-[2_(6-甲基-^比口定-2-基）_6- 口比 ϋ定-3-基-。密17定-4-基]-胺’ [2 - (1Η -ϋ引°朵-6 -基）-乙基]-[2-(6-甲基-口比唆-2 -基）-6 -σ比 ϋ定-3 -基-♦ 11定-4 -基]-胺’ 122103.doc -12- 200821297 [2 · (6 -甲基-1Η -ϋ引口朵-3 -基）-乙基]-[2·(6-曱基-11比σ定-2-基）-6 -ϋ比σ定-3 ·基-。密唆-4 -基]•胺， [2-(1Η-。弓丨哚-3-基）-乙基]-(2-。比啶-2-基-[4,5’]聯嘧啶基-6-基）-胺三氟乙酸酯， (1Η - 口弓丨口朵-4 -基甲基）-[6-(5 -甲乳基-σ比ϋ定-3 -基）-2-(6-甲 基-σ比σ定-2 -基）-喷σ定-4 -基]-胺， [2_(111-。弓1哚-3-基）-乙基]_[6-(5-甲氧基-吼啶-3-基）-2-(6 -甲基-°比σ定-2 -基）-。密咬-4 -基]-胺’ [2 - (1Η - ϋ弓 | 口朵-4 -基）-乙基]-[6-(5 -甲氧基-11 比 口定-3 -基）-2 _ (6 ·甲基-11比淀-2 -基）-^密咬-4 -基]-胺’ [6-(3，5-二甲基-異11 惡嗤-4-基）-2-(6 -甲基-°比°定 2-基）-°密 啶-4·基]-[2-(1Η-叫丨哚-3-基）-乙基]-胺， 2 - (1Η -ϋ引σ朵 3 -基）-乙基]-[6-(5 -甲氧基-口比咬-3 -基）-2 -111比 唆-2 -基-。密^定-4 -基]-胺’ [2 - (1Η -ϋ弓丨σ朵-3 -基）·乙基]-[6-(5 -苯基-口比口定-3 -基）-2 - 口比 σ定-2 -基-q密ϋ定-4 -基]•胺’ 5-{6-[2-(1Η-ϋ弓丨口朵-3 -基）-乙基胺基]-2-ϋ比唆·2-基-口密σ定· 4-基}-菸鹼甲腈， 5-{6-[(1Η·ϋ弓| σ朵-4 -基甲基）-胺基]-2-11比口定-2-基-口密口定-4_ 基}-於驗甲猜’ (1Η-口弓丨哚-4-基甲基）-{2-口比啶-2-基-6_[5·(1Η-四唑-5-基）-0比σ定-3 -基]-哺咬-4 -基}-胺’ 5-{6-[2-(111-口弓丨哚-3-基）-乙基胺基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4 -基}-於驗酸乙基酉旨， 122103.doc -13- 200821297 [6 - (3，5 -二曱基-異0惡ϋ圭-4 -基）-2 -ϋ比咬· 2 -基-口密0定-4 -基]-[2-(1Η-。弓丨哚-3-基）-乙基]-胺， {4_[5-(6-甲基胺基-2-ϋ比咬-2-基-口密11定-4-基）-ϋ比。定-3-基]-苯基}-(4 -甲基-旅嘻-1-基）-甲酮5 {6-[5-(4-氣-苯基）-0比。定-3-基]-2-ϋ比咬-2_基-。密ϋ定-4· 基}-[2-(111-°弓丨11 朵-3-基）-乙基]-胺， {6-[5-(3-甲氧基-苯基）-11比σ定-3-基]-2-^比。定-2-基-°密°定_ 4 -基}-甲基-胺’ Ν-{3·[5-(6 -甲基胺基-2-σ比咬-2-基-。密咬-4-基）-σ比σ定-3· 基]-苯基}-甲烷磺醯胺， 3-({6-[5-(3 -甲氧基-苯基）-处啶-3-基]-2-u比啶_2-基·嘧 唆-4 -基胺基}-甲基）-紛’ (111-吲哚-4-基甲基）-{6-[5-(3-甲氧基-苯基）-吼啶-3-基]-2 -吼17定-2 -基-σ密ϋ定-4 -基}-胺， 苄基-{6-[5-(3-甲氧基-苯基）-啦啶_3_基]-2-。比啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺， 丙基-{6-[5·(3 -曱氧i基-苯基）-ϋ比σ定-3·基]-2- 0比°定-2_ 基-哺σ定—4 -基}-胺’ 乙基-{6-[5-(3 -甲氧基-苯基）-11比^定-3-基]-2- °比。定-2-基· 。密σ定-4-基}_胺， 甲基-{6-[5·(4-嗎啉-4-基曱基·苯基）-处啶-3-基]-2-口比 咬-2 -基-嘴。定-4 -基}-胺， 甲基-{6-[5-(3-嗎啉-4-基-苯基）-吼啶_3•基]-2-吼啶-2· 基-嘧啶-4-基卜胺， 122103.doc -14- 200821297 {4-[5-(6-甲基胺基-2_11比17定-2-基-口密ϋ定-4-基）ϋ比0定-3-基]苯基}-嗎嚇^ - 4 -基-甲酉同5 甲基-{2-^比°定-2-基- 6- [5-(3·口比哈咬-1 -基-苯基）-°比σ定-3_ 基]密π定-4 -基}-胺’ {6-[5-(1Η -ϋ弓 1 口朵-4-基）-口比 口定 3-基]-2-口比 口定-2·基-吻 口定-4_ 基}-甲基·胺’ {6·[5-(3 -乙氧基-苯基）-°比淀-3-基]-2- atb σ定-2-基-吻σ定-4-基）-甲基-胺’ {6-[5-(3 -甲烷磺醯基-苯基）-吡啶-3-基]-2-吼啶-2-基-嘧 咬-4-基}-甲基-胺’ 3-[5-(6-甲基胺基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）-吼啶-3-基]- 苯磺醯胺， {6-[5-(4-氟-苯基）-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4- 基}-甲基·胺’ [2-(1Η-口弓|哚-3-基）-乙基]-[6-(5-甲基-吨啶-3-基）-2-口比 ϋ定-2-基-13密咬_4_基]-胺’ [6-[5-(4-甲氧基-苯基）·吼啶-3-基]-2-u比啶-2-基-嘧啶-4 -基}-甲基-胺’ {6-[5-(2-甲氧基-苯基）-ϋ比。定-3-基]-2-°比咬-2-基-口密17定-4-基）_甲基-胺’ 曱基-(2- °比ϋ定-2-基- 6- [5-(4 -°比°定-1 -基甲基-本基）-11比 唆-3-基]-哺咬-4-基}-胺， {4_[5-(6-甲基胺基-2-σ比咬-2-基-口密咬 4-基）-ϋ比ϋ定-3-基]苯基} - °比哈°定-1 -基-甲明， 122103.doc -15- 200821297 甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-吡 唆-3 -基]-痛咬-4 -基}-胺’ {3-[5-(6-甲基胺基-2_σ比σ定-2-基-。密°定-4-基）-11比咬-3-基]-苯基}-吼咯啶-1 -基-甲酮， {3-[5-(6-甲基胺基-2- °比σ定-2-基-吻。定-4-基）-°比σ定-3· 基]-苯基}-嗎琳-4 -基-甲嗣’ 甲基-{6-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基）-吨啶-3-基]-2_口比 咬-^-基-嘴咬-心基丨-胺’ 曱基-{6-[5-(4 -嗎4木-4-基-苯基）-11比咬-3-基]-2 ^比ϋ定-2· 基-ϊτ密σ定-4 -基}-胺’ 曱基-{2^比啶-2-基-6-[5-(4_。比咯啶-1-基-苯基）-吼啶-3-基]-σ密σ定-4 -基}-胺’ (6-(5-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]-吼啶-3-基}-2-吼σ定-2 -基-。密。定-4 -基）-甲基·胺， (6-{5-[3-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苯基]-吼啶-3-基}-2-。比咬-2 -基·。密ϋ定-4 -基）-甲基-胺， 3- [5-(6-甲基胺基-2-σ比咬-2-基-σ密σ定-4-基）-°比^定-3-基]-Ν -(四氮_ 0比喃-4 -基）-苯甲酿胺’ 4- [5-(6-甲基胺基-2-吼啶-2-基-嘧啶-4-基）-吼啶-3-基]-N -(四氮-σ比喃-4 -基）-本甲酿_胺’ 3-({6-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基）-吨啶-3-基]-2-处啶-2 -基-p密σ定-4 -基胺基}-甲基）-紛’ 3-({2- 0比ϋ定-2-基- 6- [5-(3 -处洛咬-1 -基-苯基）-°比11定-3-基]— η密υ定-4-基胺基}-甲基）-紛， 122103.doc • 16- 200821297 3-({6-[5-(3-嗎啉-4-基-苯基）-吡啶-3-基]-2-吡啶基-σ密咬-4-基胺基}-甲基）-紛， 3-({2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯啶-1-基甲基_苯基）-吡啶_ 3-基]密11 定-4_基胺基}-甲基）_盼， (4_{5-[6-(3-經基-节基胺基）-2-u比唆_2_基密咬-4-基]-°比唆-3-基}-苯基）-嗎琳-4-基-甲_， 3-({6-[5-(4_嗎淋-4-基-苯基）-。比啶_3_基]-2-11比啶-2-基-嘧啶-4-基胺基卜甲基）_酚， 3-[(6_{5_[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）_苯基]_,比啶_3-基}-2-口比 啶_2_基-嘧啶-4-胺基）-甲基]-酚， (3-{5-[6-(3-羥基-苄基胺基）-2-u比啶-2-基-嘧啶-心基]-0比唆-3-基}-苯基）-(4-甲基-派嗓-1-基）_曱酮， 3-{(6-{5-[3-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]_。比啶-3-基}- 2-吡啶-2-基·嘧啶_4_基胺基）-曱基]-酚， 3-[(6-{5-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]-。比啶_3-基}-2-处啶-2-基-嘧啶-4-基胺基）-甲基]-酚， {3-[5-(6-苄基胺基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基）_。比σ定_3-基]_苯基卜嗎琳-4·基-甲酮， 苄基-{6气5-[4_(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基l·17比唆 基卜2-咄啶基-嘧啶-4-基）-胺， {4-[5-(6_苄基胺基_2·吡啶-2-基-嘧啶-4-基比°定 基]-苯基Η4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮， 苄基-(6-{5-[3-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]比啶 基}-2-咄啶基-嘧啶-4-基）-胺， 122103.doc -17- 200821297 苄基-{6-[5-(3-嗎啉-4-基-苯基）^比啶-3-基]-2-u比啶-2-基-哺。定-4-基}-胺， 苄基-{2-口比啶-2-基-6-[5-(3-。比咯啶-1-基-苯基）-吼啶-3-基]-XI密η定-4-基}-胺’ 苄基-(6-[5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基]-啦啶-3-基}-2-口比唆-2 -基-ϋ密咬_ 4 -基）-胺’ 苄基-(6·{5-[4·(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-吼啶-3-基} ·Ίϋ比ϋ定-2 -基-。密。定-4 -基）-胺， 甲基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基]-吼啶-3-基}-2 - σ比σ定-2 -基-σ密σ定-4 -基）-胺’ 甲基_(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]j比啶-3-基} - 2 - °比σ定-2 _基-♦淀-4 -基）-胺， 3-[(6-{5-[4-(4_甲基-旅嗓-1 -基甲基）-苯基]-°比σ定-3-基} - 2 - °比咬-2 -基-ϋ密ϋ定-4 -基胺基）-曱基]-紛， 3-( {6-[5-(4 -六鼠0比°定-1 -基-本基）-ϋ比ϋ定-3-基]-2- ^比σ定_ 2 -基-。密咬-4 -基胺基}-甲基）-齡’ [6-[5-(4 -氣-苯基）-σ比咬-3-基]-2-(6 -甲基-0比。定_2-基）-口密 淀-4-基]-甲基-胺’ [6-[5-(3·甲氧基-苯基）-口比啶-3·基]-2-(6-甲基-吼啶-2-基）_。密咬-4-基]-甲基-胺’ 3-{[6-[5-(3 -甲氧基-苯基）-°比17定-3基]-2-(6 -甲基_0比口定_ 2 -基）-。密咬-4-基胺基]-甲基}-紛’ 3-{[6-[5-(4-氣-苯基） 0比 σ定-3-基]-2-(6-甲基-°比°定-2-基）密u定-4-基胺基]-甲基}-紛， 122103.doc -18- 200821297 [6-[5-(4-甲氧基-苯基）-ϋ比唆-3-基]-2-(6-甲基-口比唆-二-基）-τι密σ定-4-基]-甲基-胺’ [6-[5-(2-甲氧基-苯基）-°比ϋ定·3-基]-2-(6-甲基-11比咬-2_ 基）-xj密σ定-4 -基]-甲基-胺’ 甲基-{2-(6 -甲基-σ比σ定-2-基）-6-[5-(4 -°比洛σ定-1 -基甲基-苯基比唆-3 -基]-^密唆-心基丨-胺’ (4-{5-[6-甲基胺基-2-(6-甲基比啶-2_基）-嘧啶-4-基]-°比口定-3 -基）-苯基）-ϋ比略ϋ定-1 -基-甲嗣’ 甲基-{2-(6 -甲基-ϋ比σ定-2-基）-6-[5-(3 -°比〇定-1 -基甲基-苯基）-吼咬-3 -基]-。密唆-4 -基}-胺’ (3-(5_[6-甲基胺基-2-(6-甲基比啶-2-基）-嘧啶-4-基]-ϋ比〇定-3 -基）-苯基）-σ比洛ϋ定-1 -基-甲嗣， 甲基-{2-(6-甲基-吼啶-2-基）-6-[5-(3-嗎啉-4-基曱基-苯 基）_吼σ定-3 -基]-。密σ定-4 -基}-胺’ (3-{5-[6-甲基胺基-2-(6-甲基-吼啶-2-基）-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮， [6-{5-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]-。比唆^-基}-〗· (6 -甲基-ϋ比咬-2 -基）-ϋ密ϋ定-4 -基]-甲基·胺’ [6-{5-[3-(2-二曱基胺基-乙氧基）-苯基]-吼啶-3-基卜2-(6 -甲基-°比咬-2 -基）-嘴ϋ定-4 -基]-甲基-胺， 3- {5-[6 -甲基胺基-2-(6-甲基-σ比唆-2-基）-吻ϋ定-4-基]-ϋ比 咬-3 -基}· Ν -(四鼠ϋ比喃-4 -基）-本甲酿胺’ 4- {5-[6-甲基胺基-2-(6 -甲基-0比咬-2-基密咬-4-基]-0比 ϋ定-3 -基）-N -(四鼠^比喃-4 -基）-笨甲酿胺， 122103.doc -19- 200821297 3-{5-[6 -甲基胺基-2-(6-甲基-ϋ比ϋ定-2-基）-。密ϋ定-4-基]·。比 σ定-3 -基}-苯績酿胺， [6-[5-(3·甲烧石黃酿基-苯基）-π比°定-3-基]-2-(6-甲基-口比 ϋ定-2 -基）-17密咬-4 -基]-甲基-胺’ 苄基-{2-(6-甲基-吼啶·2·基）-6-[5-(3-叱咯啶-1-基-苯 基）-°比σ定_ 3 -基]·嘴ϋ定-4 -基}-胺， 3-({2·(6-甲基-0比°定_2_基）-6_[5-(3 -口比嘻。定-1 -基-苯基）-°比°定-3 -基]-。密ϋ定-4 -基胺基}-甲基）-盼， 节基-[6_{5-[3-(4-甲基-旅嗓-1 -基）-苯基]-17比。定-3 -基} _ 2 - (6 甲基-。比1:7定-2 -基）-嘴17定-4 -基]-胺’ 甲基-{2-(6-曱基·11比σ定-2-基）-6-[5-(3 -σ比洛17定-1 -基-本 基卜吼11定-3-基]-。密唆-心基丨-胺’ 曱基-{2-(6 -甲基-π比咬-2_基）_6-[5-(3 -嗎琳-4-基-苯基）_ 口比。定-3 -基]-嘴ϋ定-4 -基}-胺’ 甲基-[6-{5-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-苯基]-吼啶-3-基}-2 - (6 -甲基-°比咬-2 -基）-σ密口定-4 -基]-胺’ (4-{5-[6-甲基胺基-2-(6-甲基-。比11 定-2 -基）-口密σ定-4 -基]-°比。定-3-基}-苯基）-(4 -甲基-旅嗓-1-基）-甲酉同’ 甲基-[6-(5-[4-(4-甲基-旅嗓-1 -基甲基）-苯基]-0比。定-3· 基}-2-(6 -甲基-σ比ϋ定-2·基）·。密°定-4-基]-胺及 甲基-[6-{5-[3-(4-甲基-旅唤-1 -基甲基）-苯基]-11比。定-3_ 基}-2·(6 -甲基-°比°定-2-基）-喷咬-4-基]-胺。 5.如請求項1至4中任一項之化合物，其與作為消炎劑、支 氣管擴張劑、抗組胺劑、去充血劑或止咳藥物之另一藥 122103.doc -20- 200821297 物相組合。 6.如明求項1至4中任一項之化合物，其係用作醫藥品。 7· -種醫藥組合物，其包含作為活性成份之如請求項… 中任一項之化合物及適合的醫藥上可接受之賦形劑。 8· -種如請求項⑴中任一項之化合物的用途，其係用於 製備用於治療由ALK-5受體或ALK_4受體介導之病況的 藥物。 〆 9. T種如請求項1至4中任-項之化合物的用途，其係用於 製備用於治療下列疾病之藥物：肺動脈高血壓、慢性腎 病、急性腎病、傷口癒合、關節炎、ff疏鬆/腎臟 疾病、、充血性心臟衰竭、潰瘍、眼病、角膜傷口、糖尿 病性神經病變、神經功能障礙、阿兹海默氏症、動脈粥 樣硬化、腹膜及皮下黏連、腎臟纖維化、肺纖維化及肝 纖維化、B型肝炎、c型肝炎、酒精引發之肝炎、金色素 病、原發性膽汁性肝硬變、再狹窄症、賴後纖維化' 腸系、截維化、子宮内膜異位、瘢痕瘤、癌症、異常骨功 月t*、炎性病症、皮膚之瘢痕形成及光老化。 1〇,種如請求項1至4中任一項之化合物的用途，其係用於 製備用於治療肺動脈高血壓之藥物。 U· 1種如請求項1至4中任一項之化合物的用途，其係用於 製備用於治療肺纖維化或肝纖維化之藥物。 12· 7種如請求項1至4中任一項之化合物的用途，其係用於 製備用於治療骨質疏鬆症之藥物。 種如明求項1至4中任一項之化合物的用途，其係用於 122103.doc -21 - 200821297 製備用於治療肌肉疾病之藥物。 14· 一種用於製備如請求項j之式j化合物的方法，其包括 ⑴（A)使式II化合物與式ΠΙ化合物反應，

   其中Τ1及Τ2係如請求項i所定義且义係鹵素， 其中Ra及Rb係如請求項1所定義；或 (B)使式IV化合物與式v化合物反應，

   Rb 其中T1、Ra&Rb係如請求項1所定義且X係鹵素，

   V HO 其中τ2係如請求項1所定義；及 (ii)回收呈游離形式或鹽形式或溶劑合物形式之產物。 122103.doc -22- 200821297 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   N N T2

   122103.doc