JP2009543765A - Ａｌｋ−５阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

遊離形または塩形または溶媒和物形の、式Ｉ
【化１】
Figure 2009543765

〔式中、Ｔ１、Ｔ２、ＲａおよびＲｂは、本明細書に記載の意味を有する〕の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、肺線維症、肝線維症、筋疾患および全身性骨障害の処置のために有用である。該化合物を含む医薬組成物および製造法も記載している。

Description

本発明は、有機化合物ならびに炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、肺線維症、肝線維症、筋疾患、例えば、筋萎縮および筋ジストロフィー、および全身性骨障害、例えば、骨粗鬆症の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
１つの局面において、本発明は、遊離形または塩形または溶媒和物形の、式Ｉ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１は、所望によりＲ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより１、２または３つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基であり；
Ｔ２は、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより１、２または３つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素；
所望によりＲ４により１、２または３つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル；
所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロにより１または２つの位置で置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；または、
所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはＲ５により１、２または３つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
Ｒ１は、所望によりヒドロキシ、シアノ、アミノまたはハロにより１、２または３つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ２は、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１，−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１、２または３つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２であるか；
または、Ｒ４は、所望によりヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ２、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１、２または３つの位置で置換されている基である、４から１４員ヘテロ環式基であるか；
または、Ｒ４は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１、２または３つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであるか；
または、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルにより１、２または３つの位置で置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、所望によりオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２により１、２または３つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基であり；そして、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｒ５または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５である；
ただし、Ｔ１がピリジン−２−イルであり、Ｔ２がピリジン−３−イルであり、そしてＲａが水素であるとき、Ｒｂは２（１Ｈ−インドル−３−イル）エチルではない〕
で示される化合物を提供する。
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する：
本明細書で使用される“所望により１、２または３つの位置で置換されている”は、言及されている基が、その後に記載の基の１個または組合せにより１、２または３つの位置で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１から８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２から８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２から８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。
本明細書で使用される“Ｃ６−Ｃ１５−アリール”は、６から１５個の環炭素原子を有する芳香族性基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリルおよびアントリレンを含む。
本明細書で使用される“４から１４員ヘテロ環式基”は、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含む４から１４員ヘテロ環式環を意味し、これは飽和、部分的に飽和または不飽和であってよい。４から１４員ヘテロ環式基の例は、限定はしないが、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロ−フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インドール、チアゾール、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロナフチリジン、ピロロピリジン、テトラヒドロカルバゾール、ベンゾトリアゾールおよびテトラヒドロチオピラノインドールを含む。４から１４員ヘテロ環式基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
本明細書で使用される“Ｎ−ヘテロ環式基”は、少なくとも１個の環原子が窒素原子であるヘテロ環式基を意味する。Ｎ−ヘテロ環式基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３から１０個の環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環式環、例えば、単環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、または、二環式基、例えば、ビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルを意味する。
本明細書で使用される“ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換されている上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ”は、それぞれ上記定義の１または２個（同じかまたは異なっていてもよい）のＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されているアミノを意味する。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオを意味する。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１から８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ原子を意味する。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、酸素原子を介してカルボニル基に結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる個体もしくは段階または個体もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
式Ｉの好ましい化合物は、遊離形または塩形または溶媒和物形の、
Ｔ１が、所望によりＲ１により１または２つの位置で置換されている４から１４員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはシアノにより１または２つの位置で置換されている４から１４員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素；
所望によりＲ４により１または２つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；または、
所望によりＲ５により１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１，−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５または−ＳＯ２−Ｒ２であるか；
または、Ｒ４が、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１または２つの位置で置換されている基である、４から１４員ヘテロ環式基であるか；
または、Ｒ４が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；そして、
Ｒ５が、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより１または２つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基である化合物を含む。
式Ｉのとりわけ好ましい化合物は、遊離形または塩形または溶媒和物形の、
Ｔ１が、所望によりＲ１により１つの位置で置換されている５または６員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノにより１または２つの位置で置換されている５または６員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
Ｒａが、水素であり；
Ｒｂが、水素；
所望により−Ｒ４により１または２つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル；
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；または
所望により−Ｒ５により１つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２が、所望によりハロ、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシにより１つの位置で置換されているフェニルであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５または−ＳＯ２−Ｒ２であるか；
または、Ｒ４が、所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルにより１または２つの位置で置換されている基である、４から１４員ヘテロ環式基であるか；
または、Ｒ４が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルにより１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１０−アリールであり；そして、
Ｒ５が、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルにより１または２つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基である、化合物を含む。
式Ｉにおいて、下記の適当な、好ましい、より好ましい、または、さらに好ましい本発明の局面は、独立して、共同でまたは任意の組合せで導入することができる。
Ｔ１は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル）により１つの位置で置換されている５または６員Ｎ−ヘテロ環式基が適当である。例えば、Ｔ１は、非置換ピリジニル、とりわけピリジン−２−イル、または、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（とりわけメチル）により置換されているピリジル、例えば、６−メチル−ピリジン−２−イルまたは３−メチル−ピリジン−２−イルである。
Ｔ２は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、または、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（とりわけメトキシ）、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５により置換されているＣ６−Ｃ１５−アリール（とりわけフェニル）により１つの位置で置換されている５または６員Ｎ−ヘテロ環式基が適当である。例えば、Ｔ２は、非置換ピリジニル、とりわけ非置換ピリジン−３−イルであるか、または、Ｔ２は、メトキシ、または、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＲ５により１つの位置で置換されているフェニルにより置換されているピリジニルである。
Ｒａは、水素が適当である。
Ｒｂは、所望によりＲ４により１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル｛ここでＲ４は、とりわけ（ｉ）所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノにより１つの位置で置換されているインドリル、または、（ｉｉ）所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１つの位置で置換されているフェニルのいずれかである｝が適当である。
あるいは、Ｒｂは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ５−シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルが適当である。
ＲａおよびＲｂは、両方が水素でないことが適当である。
Ｒ１は、所望によりヒドロキシまたはハロにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルが適当である。
Ｒ２は、所望によりハロ、−Ｒ１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシにより１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、とりわけフェニルが適当である。
Ｒ４は、所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより１つの位置で置換されている４から１０員ヘテロ環式基（とりわけインドリル）が適当である。
Ｒ４は、また、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより１または２つの位置で置換されているフェニルが適当である。
Ｒ５は、所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ４−アルキルにより１または２つの位置で置換されている４から１０員ヘテロ環式基（とりわけ５または６員ヘテロ環式基）が適当である。例えば、Ｒ５は、ピペラジン−２−オン、ピペリジニル（とりわけピペリジン−１−イル）、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
塩基性中心を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、（＋）カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式Ｉの化合物から製造してもよい。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
酸性の、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、また、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば、当分野で既知のものと塩を形成することもできる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えば、エタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式Ｉの化合物から製造してもよい。酸性、例えば、カルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、また、四級アンモニウム中心を有する双性イオンとして存在してもよい。
慣用の方法で、式Ｉの化合物の遊離形を塩形に変換でき、その逆もまた同様である。遊離形または塩形の該化合物を、水和物または、結晶化のために使用した溶媒を含む溶媒和物形で入手できる。式Ｉの化合物を反応混合物から回収し、慣用の方法で精製できる。異性体、例えば、エナンチオマーは、慣用の方法、例えば、分別結晶、または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性な出発物質からの不斉合成により得ることができる。
本発明の多数の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、したがって、それらは個々の光学的に活性な異性体形またはそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物で存在する。さらなる不斉中心が存在する場合、本発明は、また、両方の個々の光学的に活性な異性体ならびにそれらの混合物、例えば、ジアステレオマー混合物を包含する。
本発明は、すべての形態、特に純粋な異性体形態を含む。異なる異性体形態を、慣用の方法により互いに分離または分割してもよく、または得られた異性体を慣用の合成方法、または；立体特異性もしくは不斉合成により得てもよい。本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図するため、それらは、それぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、および好ましくは少なくとも８５％、とりわけ少なくとも９８％純粋（％は基本重量に対する重量の比である）で提供されると当業者は容易に理解できる。化合物の不純な生成物を医薬組成物において使用されるより純粋な形態を製造するために使用してもよく；かかる低純度の本化合物の生成物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％および好ましくは１０から５９％の本発明の化合物を含むべきである。
本発明の特定のとりわけ好ましい化合物は、実施例の下記のものである。
本発明は、また、式Ｉの化合物の製造法であって、
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１およびＴ２は、上記定義のとおりであり、そしてＸはハロである〕で示される化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2009543765
 〔式中、ＲａおよびＲｂは、上記定義のとおりである〕で示される化合物と反応させるか；または、
（Ｂ）式ＩＶ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１、ＲａおよびＲｂは、上記定義のとおりであり、そしてＸはハロである〕で示される化合物を、式Ｖ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ２は、上記定義のとおりである〕で示される化合物と反応させ；そして、
（ｉｉ）遊離形または塩形または溶媒和物形の生成物を回収することを含む方法を提供する。
変法（Ａ）は、ハロゲン化ヘテロ環式基を一級または二級アミンと反応させる既知の製造法を使用して、または下記実施例に準じて実施してもよい。該反応は、好都合には有機溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で、所望により無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で実施する。適当な反応温度は、高温、例えば、１００℃から１５０℃、好ましくはマイクロ波加熱による約１２０℃である。
変法（Ｂ）は、ハロゲン化ヘテロ環式基をヘテロ環式ボロン酸と適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で反応させる既知の製造法を使用して、または下記実施例に準じて実施してもよい。該反応は、好都合には有機溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルエチレングリコール（ＤＭＥ）中で、所望により無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で実施する。適当な反応温度は、高温、例えば、１００℃から１５７℃、好ましくはマイクロ波加熱による約１５０℃である。
式ＩＩの化合物は、式ＶＩ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１およびＴ２は上記定義のとおりである〕の化合物をハロゲン化剤と反応させることにより形成する。これはヒドロキシ化合物をハロゲン化するための既知の製造法を使用して、または下記実施例に準じて実施してもよい。ハロゲン化剤は、好ましくは強ルイス酸、例えば、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５の組合せである。適当な反応温度は、高温、例えば、還流温度である。
式ＩＩＩの化合物は、既知であるか、または既知の製造法により製造してもよい。
式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１は上記定義のとおりであり、そしてＸはハロである〕の化合物を式ＩＩＩ
Figure 2009543765
 〔式中、ＲａおよびＲｂは上記定義のとおりである〕の化合物と反応させることにより形成する。これはハロゲン化ヘテロ環式基を一級または二級アミンと反応させる既知の製造法を使用して、または下記実施例に準じて実施してもよい。該反応は、好都合には有機溶媒、例えば、イソプロパノール中で、適当な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で実施する。適当な反応温度は、高温、例えば、１００℃から１５０℃、好ましくはマイクロ波加熱による約１３０℃である。
式Ｖの化合物は、既知であるか、または既知の製造法により製造してもよい。
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１は上記定義のとおりである〕の化合物を式ＩＸ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ２は上記定義のとおりである〕の化合物と反応させることにより形成する。これはアミジンをβ−ケトエステルと反応させる既知の製造法を使用して、または下記実施例に準じて実施してもよい。該反応は、好都合には有機溶媒、例えば、エタノール中で、好ましくは無機塩基、水酸化ナトリウムの存在下で実施する。適当な反応温度は、０℃から５０℃、好都合には室温である。
式ＶＩＩの化合物は、式Ｘ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１は上記定義のとおりである〕の化合物をヒドロキシ化合物をハロゲン化する既知の製造法を使用して、または下記実施例に準じて実施してもよい。ハロゲン化剤は、好ましくは強ルイス酸、例えば、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５の組合せである。適当な反応温度は、高温、例えば、還流温度である。
式ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物は、既知であるか、または既知の製造法により製造してもよい。
式Ｘの化合物は、式ＶＩＩＩ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１は上記定義のとおりである〕の化合物を式ＸＩ
Figure 2009543765
 で示される化合物と反応させることにより形成する。これはアミジンをβ−ケトエステルと反応させる既知の製造法を使用して、または下記実施例に準じて実施してもよい。該反応は、好都合には有機溶媒、例えば、エタノール中で、好ましくは無機塩基、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下で、好ましくは不活性雰囲気下（例えば、アルゴン下）で実施する。適当な反応温度は、１０℃から７０℃、好ましくは約５５℃である。
式ＶＸＩの化合物は、既知であるか、または既知の製造法により製造してもよい。
以後“本発明の薬剤”と代替的に記載する、式Ｉの化合物は、医薬として有用である。
したがって、本発明は、また、医薬として使用するための薬学的に許容される塩の式Ｉの化合物を提供する。本発明の薬剤はアクチビン様キナーゼ（“ＡＬＫ”）−５阻害剤として作用する。少なくとも本発明の多数の薬剤が、ＡＬＫ−４阻害剤としても作用する。
ＴＧＦ−β１は、１回膜貫通セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナル伝達する、ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形態形成タンパク質およびミュラー管抑制物質を含むサイトカインのファミリーの原型メンバー（prototypic member）である。これらの受容体は２つのクラス、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）受容体およびＩＩ型受容体に分けることができる。ＡＬＫ受容体は、ＡＬＫ受容体が（ａ）セリン／スレオニン豊富細胞内末端を欠き、（ｂ）Ｉ型受容体と非常に相同であるセリン／スレオニンキナーゼドメインを有し、そして（ｃ）グリシンおよびセリン残基豊富領域からなるＧＳドメインと呼ばれる共通の配列モチーフを共有するという点でＩＩ型受容体から区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端であり、ＩＩ型受容体による活性化に不可欠である。ＴＧＦ−βシグナル伝達はＡＬＫおよびＩＩ型受容体の両方が必要であることが、いくつかの試験で示された。具体的には、ＩＩ型受容体は、ＴＧＦ−βのＩ型受容体であるＡＬＫ５のＧＳドメインをＴＧＦ−βの存在下でリン酸化する。ＡＬＫ５が、細胞質タンパク質であるＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３の２つのカルボキシ末端セリンを順にリン酸化する。リン酸化Ｓｍａｄタンパク質は、核に移動し、細胞外マトリックスの製造に寄与する遺伝子を活性化する。したがって、本発明の好ましい化合物は、Ｉ型受容体を阻害する点で選択的である。
アクチビンはＴＧＦ−βと同様の方法でシグナルを変換する。アクチビンはセリン／スレオニンキナーゼであるアクチビンＩＩ型受容体（ＡｃｔＲＩＩＢ）に結合し、そして活性化ＩＩ型受容体がＡＬＫ４のＧＳ領域中のセリン／スレオニン残基を高リン酸化する。活性化ＡＬＫ４がＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３を順にリン酸化する。Ｓｍａｄ４を有するヘテロ−Ｓｍａｄ複合体のその後の形成でアクチビン−誘導の遺伝子転写の調節をする。
ＴＧＦ−β１系の活性化および細胞外マトリックスの拡張は、慢性腎臓疾患および血管疾患の発症および進行の早期および持続性の原因である。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体のＡＬＫ５によるＳｍａｄ３リン酸化の作用を介する、硬化性沈着の成分フィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１の形成の役割を果たす。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。
腎臓および心血管系の進行性線維症が、罹患および死の主な原因ならびに医療費の重要な原因である。ＴＧＦ−β１は多数の腎線維症と関連していた。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19),1286-92。ＴＧＦ−β１は急性および慢性糸球体腎炎（Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2),154-63）、糖尿病性腎症（Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818）、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ腎症およびアンギオテンシン誘発腎症（Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92）で増加する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現のレベルは細胞外マトリックスの産生と一致する。３つの証明でＴＧＦ−β１とマトリックス生産の因果関係を提案する。第１に、正常糸球体、メサンギウム細胞および非腎臓細胞は、細胞外マトリックスタンパク質の生産を誘導し、外因性ＴＧＦ−β１によるプロテアーゼ活性をインビトロで阻害する。第２に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は腎炎ラットの細胞外マトリックスの蓄積を予防できる。第３に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたはインビボでのＴＧＦ−β１遺伝子の正常ラット腎臓へのトランスフェクションで、糸球体硬化症の迅速な発症となる。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6), 991 1003。したがって、ＴＧＦ−β１活性の阻害は慢性腎臓疾患の治療的介入として指示される。
ＴＧＦ−β１およびその受容体は、血管の損傷で増加し、バルーン血管形成術後の内膜形成で示される。Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200。加えて、ＴＧＦ−β１はインビトロでの平滑筋細胞（“ＳＭＣ”）遊走の強力な刺激因子であり、動脈壁のＳＭＣの遊走はアテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因である。さらに、総コレステロールに対する内皮細胞生産物の多変量分析で、ＴＧＦ−β受容体であるＡＬＫ５は総コレステロール（Ｐ＜０．００１）と相関関係がある。Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化症由来ＳＭＣはＡＬＫ５／ＴＧＦ−βＩＩ型受容体比を増加させる。ＴＧＦ−β１が繊維増殖性血管病変で過剰発現しているため、受容体−Ｉの変異細胞は非制御型でゆっくりと増加し、細胞外マトリックス成分を過剰生産する（McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75）。活発なマトリックス合成がおこるとき、ＴＧＦ−β１はアテローム性動脈硬化症で非泡沫状マクロファージに免疫局在し、非泡沫状マクロファージがＴＧＦ−β依存メカニズムを介するアテローム硬化のリモデリングにおけるマトリックス遺伝子発現の調節に関係し得ることを提案する。したがって、ＡＬＫ５におけるＴＧＦ−β１の作用の阻害は、また、アテローム性動脈硬化症および再狭窄で示される。
肝線維症は、多くの薬剤、例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス、アルコールまたは薬物により引き起こされる慢性肝臓損傷および自己免疫疾患に対する不安定な創傷治癒応答の結果である。最終的に、肝線維症は生命に関わる肝硬変症および肝臓癌を引き起こし得る（Gressner et al (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99による総説、参照）。
いくつかの細胞シグナル経路が慢性肝臓損傷において変化することが既知である。
ＴＧＦβシグナル伝達、その受容体および関連Ｓｍａｄ−シグナル伝達タンパク質は、線維成長に関連する細胞型で存在することが示されている。ＴＧＦβの循環レベルは、肝線維症を含む線維症の多くの動物モデルで増加していることが分かっている。ＴＧＦβ１の過剰発現を有するトランスジェニックマウスは、肝臓、腎臓、肺および心臓を含む多数の臓器の線維症を発症する。ＴＧＦβシグナル伝達の増加が肝線維症を含む線維症の全ての型に関連していることは明らかである。この概念は、さらに線維症モデルにおいてＴＧＦβ阻害剤を使用するいくつかの試験で確認された。ＴＧＦβは２つのｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ受容体のＴＧＦβＲＩＩおよびＡＬＫ５に結合することによりシグナル伝達を介在する。ドミナントネガティブＴＧＦβＲＩＩの発現は、ジメチルニトロサミン誘発肝線維症のラットモデルで有利な効果を示した（Qi et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9およびNakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55、参照）。アンチセンス方法を使用するＴＧＦβ発現の阻害は、また、胆管結紮により誘発される肝線維症を減少させる（Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29、参照）。最近、ラットに治療を与えるとき、ＡＬＫ５の小分子阻害剤であるＧＷ６６０４は、ジメチルニトロサミン誘発肝線維症の処置において有意な効果を有した。線維症に対する主要測定において、ＧＷ６６０４はラットの死の４０％を防止し、細胞外マトリックス沈着の６０％を阻害する非常に驚くべきものである。重要なことに、ＧＷ６６０４での３週間の処置で明白な副作用がなかったことを示した（De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77、参照）。これらの試験を考慮すると、ＴＧＦβシグナル伝達の阻害が肝臓線維症に対する有効な処置であることを提案する。
ＴＧＦ−β１は、また、創傷修復で表れる。ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、ＴＧＦ−β１シグナル伝達の阻害が治癒過程中で過剰な瘢痕形成を限定することにより損傷後の復元機能において有効であることを説明するために多くのモデルで使用された。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２に対する中和抗体は、ラットにおいて単球およびマクロファージの数が減少し、ならびに皮膚フィブロネクチンおよびコラーゲン沈着を増加することにより、瘢痕形成を減少させ、新真皮の細胞構築を改善させるShah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002。さらに、ＴＧＦ−β抗体は、また、ウサギの角膜損傷の治癒を改善しMoller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747、ラットの胃潰瘍の創傷治癒を加速するErnst H., Gut, 1996, 39, 172-175。これらのデータは、ＴＧＦ−βの活性の限定が多数の組織で有効であることを強力に示唆し、ＴＧＦ−βの慢性的な増加を有するすべての疾患がＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３シグナル伝達経路を阻害することにより利益が得られることを示唆している。
ＴＧＦ−βは、また、腹膜癒着と関連しているSand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510。したがって、ＡＬＫ５の阻害剤は外科手術後の腹膜および皮下繊維症性癒着の防止に有益である。
ＴＧＦ−βは、また、皮膚の光老化と関連している（Fisher et al, Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462- 1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. “UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by 25 topical tretinoin”, Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.、参照）。
ＴＧＦ−βシグナル伝達は、また、肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症に関連している（Morrell NW et al, Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with pimary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins Circulation. 2001 Aug 14;104(7):790-5 および Bhatt N et al, Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis, Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28、参照）。
ＴＧＦ−β１レベルは、肺高血圧の動物モデルで増加している（Mata-Greenwood E et al, Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1):L209-21）。他の試験は、肺内皮細胞由来ＴＧＦ−β１が、肺高血圧を有する個体の肺脈環構造で観察される筋肉形成（muscularisation）の増加の根拠となり得る、肺血管平滑筋細胞の増殖を刺激できることを示唆した（Sakao S et al, Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14）。したがって、ＡＬＫ５におけるＴＧＦ−β１の作用の阻害は、肺高血圧の治療的介入として示される。
さらに、脱制御ＴＧＦ−βシグナル伝達は、また、特発性肺線維症の発症に関連していた。ＡＬＫ５の活性化は、Ｓｍａｄ３活性化ならびに線維形成過程に関連する遺伝子発現、例えば、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１、プロコラーゲン３Ａ１および結合組織成長因子の下方調節を起こす。ＴＧＦ−β１およびその下流の前繊維性メディエーターのレベルは、気管支肺胞洗浄で特発性肺線維症を有する患者（Hiwatari N et al, Significance of elevated procollagen-III-peptide and 形質転換成長因子-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients, Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95）および特発性肺線維症の動物モデル（Westergren-Thorsson G et al, Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing beomycin-induced pulmonary fibrosis in rats, J. Clin. Invest. 1993 Aug;92(2):632-7）から採取したものにおいて、上方調節されていることを示した。
アデノウイルスベクター−介在遺伝子導入を使用するマウス肺における活性ＴＧＦ−β１の短寿命物過剰発現は、野生型マウスで進行性肺線維症となる、一方、ＴＧＦ−β１挑戦後２８日間までＳｍａｄ３ノックアウトマウスの肺で線維症は見られなかった（Khalil N et al ,Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptor by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis，Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May;28(3):233-50）。したがって、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害は、また、肺線維症に対して示される。
アクチビンシグナル伝達およびアクチビンの過剰発現は、細胞外マトリックス蓄積および線維症（例えば、Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441- 448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215 (1999)）、炎症応答（例えば、Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)、悪液質または萎縮（Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821 (1994); Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543 (1996); Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327 (2000)）、中枢神経系の疾患または病的反応（例えば、Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367- 2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400 (2001); De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999); John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)）および高血圧（例えば、Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)）を含む病的障害と関係している。試験はＴＧＦ−βおよびアクチビンが相乗的に作用し、細胞外マトリックス生産を誘導できることを示した（例えば、Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114; 550-558 (1998)）。
したがって、本発明の化合物によるＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のリン酸化のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４の阻害が、これらのシグナル経路に関連する障害を処置および予防するために有用であり得る。
アクチビンシグナル伝達は、また、肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症に関わる。例えば、間質性肺線維症を有する患者由来肺サンプルにおけるアクチビンＡの発現は、化生上皮、増殖性平滑筋細胞、剥離細胞および肺胞マクロファージでアクチビンＡの強い発現を示した。原発性または続発性肺高血圧を有する患者由来肺動脈は、平滑筋細胞で豊富な免疫反応性アクチビンＡを示した。これらの発見は、間質性肺線維症および肺高血圧と関連する肺組織リモデリングの病因における、この増殖因子であるアクチビンＡの潜在的役割を示唆する（Matsuse T et al, Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis, Am. J. Pathol. 1996 Mar;148(3):707-13）。繊維芽細胞および関連結合組織の増殖は肺線維症および肺高血圧の特徴である。アクチビンＡは特に増殖および筋線維芽細胞への分化に対してヒト肺繊維芽細胞（ＨＦＬ１）活性を調節することを示し、したがって、アクチビンＡは肺繊維芽細胞の増殖および筋線維芽細胞への分化の潜在的役割を有し、肺線維症および高血圧で観察される構造リモデリングに寄与し得る（Ohga E et al , Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12;228(2):391-6）。ラットのブレオマイシン投与が介在する肺線維症の誘発は、肺に浸潤したマクロファージでアクチビンＡの上方発現を起こし、繊維性地域で蓄積した繊維芽細胞を検出した。アクチビンシグナル伝達のアンタゴニストであるホリスタチンのブレオマイシン−処理ラットへの投与は、気管支肺胞洗浄中のマクロファージおよび好中球の数を有意に減少させ、タンパク質含有量を減少させる。ホリスタチンは、浸潤細胞の数を著しく減少させ、肺構造の破壊を改善し、肺線維症を軽減する（Aoki F et al, Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15;172(6):713-20）。
したがって、ＡＬＫ４阻害を介するアクチビンシグナル伝達の阻害は、また、肺線維症および肺高血圧の処置に有用であり得る。
最近、そのエフェクターであるＳｍａｄ３を介するＴＧＦ−βシグナル伝達の減少は、機械的特性および骨マトリックスのミネラル濃度ならびに骨量を増加させ、骨がより良い破壊耐性を有するようになることが示された。これらの結果はＴＧＦ−βシグナル伝達の減少が骨障害を処置するための治療標的として考慮できることを示す（Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27;102(52):18813-8）。したがって、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害は、また、ミネラル密度強度および骨含有量の増加を示し、例えば、骨減少症、骨粗鬆症、骨折および低骨ミネラル密度が疾患の顕著な特徴である他の障害を含む様々な状態に利用してもよい。
ＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体のそれらの阻害を考慮すると、本発明の薬剤はＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体が介在する状態の処置に有用である。本発明による処置は対症的または予防的であってよい。
したがって、さらなる局面にしたがって、本発明は、ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が介在する疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造における第１の局面で定義されている化合物の使用を提供する。
ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が介在する疾患または状態は、糸球体−腎炎、糖尿病性腎症、狼瘡腎炎、高血圧誘発腎症、間質性腎線維症、薬剤暴露の合併症による腎線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植腎症、すべての病因による肝線維症、感染による肝機能障害、アルコール誘発肝炎、胆道系の障害、肺線維症、肺高血圧、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒物による肺疾患、梗塞後心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼性瘢痕、角膜瘢痕、増殖性硝子体網膜症、外傷または外科創傷による創傷治癒中に起こる皮膚の過剰または肥厚性の瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下癒着、強皮症、繊維化硬化症（fibrosclerosis）、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、潰瘍、異常な神経機能、男性の勃起機能障害、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移増殖、放射線誘発線維症、血栓症および骨状態、例えば、骨減少症および骨粗鬆症、カルシウム減少または再吸収の増加と関連するか、または骨形成および骨のカルシウム固定の刺激が望ましい状態を含む。
ＡＬＫ−５阻害が介在する疾患または状態は、特に慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、うっ血性心不全、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、潰瘍（糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む）、眼疾患、角膜損傷、糖尿病性腎症、異常な神経機能、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、限定はしないが、腎線維症、肺線維症および肝線維症を含む線維症が主な要素であるすべての疾患、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、異常骨機能、炎症障害、瘢痕および皮膚の光老化を含む。
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ）。
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａｍの時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺、気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性（arachidic）、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
好ましくは、ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が介在する疾患または状態は、肺高血圧、肺線維症、肝線維症または骨粗鬆症である。
本発明にしたがって処置される肺高血圧は、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）；続発性肺高血圧（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；末梢肺高血圧；肺動脈（pulmonary arterial）高血圧（ＰＡＨ）；肺動脈（pulmonary artery）高血圧；特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）；多因性肺動脈症；機能クラスＩからＩＶの肺高血圧；ならびに、左心室機能障害、僧帽弁膜症、収縮性心内膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈の閉塞性疾患、膠原病性血管疾患、先天性心臓疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬剤および毒物、例えば、フェンフルラミン、先天性心臓疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、中枢性肺胞低換気障害、高地への慢性暴露、新生児の肺疾患、肺胞−毛細管異形成、鎌状赤血球病、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症と関連する、に関する、または続発性の肺高血圧を含む。
本発明にしたがって処置される肺高血圧は、さらに特に、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、中枢性肺胞低換気障害、高度への慢性暴露、新生児の肺疾患および肺胞−毛細管異形成を含む、呼吸器系の障害と関連する肺高血圧および／または低酸素血症であり、とりわけ慢性閉塞性肺疾患である。
肺線維症は、特に特発性肺線維症を含む。
本化合物は、また、筋萎縮症（例えば、廃用性）、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー）、サルコペニアおよび悪液質を含む筋疾患を処置するために使用してもよい。
筋疾患、例えば、筋萎縮およびジストロフィーの処置は、未だ満たされていない大きな医学的ニーズである。様々な筋障害、主に癌誘導のおよびＨＩＶの筋萎縮または悪液質の範囲で使用するために認可された化合物はほんのわずかであり、さらに数種の薬剤がこれらの適応症に対して未認可で使用されている。加えて、これらの薬剤の大部分は体重減少にのみ関わり、具体的に筋肉成長および機能に影響しない。したがって悪液質（例えば、癌、ＨＩＶおよびＣＯＰＤ）、廃用性萎縮、サルコペニアおよびジストロフィーに関連する筋疾患と関連する機能障害を処置するための有効な治療が必要である。
形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）のファミリーメンバーであるミオスタチンは、骨格筋量の重要な負の調節因子である。骨格筋肥大を有する二重筋肉（double-muscle）牛およびヒトにおいて、ミオスタチン遺伝子の異なる変異が検出された（McPherron et al (1997) Nature 387:83-90; Schuelke et al (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688）。骨格筋成長および障害に対するミオスタチンの重要な役割が様々なインビボおよびインビトロ試験で確認された。例えば、マウスにおいてミオスタチンの筋肉特異的過剰発現が筋肉量の喪失を引き起こし（Reisz-Porszasz et al (2003) AJP- Endo. 285:876-888）、ミオスタチンヌルマウスは骨格筋量が増加し、体脂肪が減少した（Lin et al (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706）。ミオスタチンの全身投与は悪液質を誘発させ（Zimmers et al (2002) Science 296:1486-1488）、例えば、ミオスタチン中和抗体ＪＡ１６によるミオスタチンの阻害は、野生型およびジストロフィーｍｄｘマウスにおいて筋肉量および強度が増加する（Bogdanovich et al (2002) Nature 420: 418-421.2002; Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836; Wolfman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846）。加えて、ミオスタチンレベルの増加は、実験および臨床の両方の筋萎縮、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、癌または肝硬変症ならびに加齢のサルコペニアを有する患者でグルココルチコイド処置下で観察された（Ma et al (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371; Gonzales-Cadavid et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943; see also Reisz-Porszasz et al (2003) AJP- Endo. 285:876-888 and Jespersen et al (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82）。これらの発見は、ミオスタチン阻害剤が筋萎縮症およびジストロフィーの処置に非常に可能性があることを示す。
ミオスタチンの作用方法は、まだ研究中である。ミオスタチンはＳｍａｄ２／３を介してシグナル伝達することが比較的に確立している（Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86）。さらに、成熟ミオスタチンは、含脂肪細胞中でアクチビンＩＩｂ型およびアクチビン受容体様キナーゼ（ＡＬＫ）受容体を介して作用することを示した（Rebbarpragada et al (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242）。しかしながら、骨格筋細胞のそれぞれの発見について記載はない。ミオスタチンは分化を阻害し、ＡＬＫシグナル伝達を介して萎縮を引き起こすと信じられている。さらに、ＡＬＫシグナル伝達の阻害は、ｓｋＭＣ分化を促進し、ｓｋＭＣ肥大を引き起こす。
骨粗鬆症は、低骨量および骨組織の微細構造の異常、その結果の骨脆弱性および感受性骨折の増加により特徴付けられる全身性骨障害である。骨粗鬆症症候群は、原発性障害、例えば、閉経後または加齢性骨粗鬆症、および疾患状態または薬物療法が付随する続発性状態を含む多面性である。骨量および構造と一緒に骨マトリックスの機械的特性および組成物が骨折に抵抗する骨能力の主要な決定因子である。
したがって、さらなる局面において、本発明は、カルシウム減少または再吸収の増加と関連するか、または骨形成および骨のカルシウム固定の刺激が望ましい骨状態を予防または処置するための方法であって、有効量の上記定義の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるおよび開裂できるエステルまたはそれらの酸付加塩をこのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
さらにさらなる局面において、本発明は、カルシウム減少または再吸収の増加と関連するか、または骨形成および骨のカルシウム固定の刺激が望ましい骨状態を予防または処置するための医薬組成物であって、上記定義の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるおよび開裂できるエステルまたはそれらの酸付加塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を含む。
下記実施例の化合物は、一般的に２μＭ未満、ほとんど１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１．１、１．２、１．３、１．６、１．１５、１．２３、１．２９、１．４２、１．４８、１．６２、１．７７、１．８２、２．２、２．１７、２．３１、２．６９、２．７０および２．７１の化合物は、それぞれ０．１、０．０３、０．０６、０．０２、０．７９、０．５７、０．３７、０．３１、０．０８、０．１５、０．１８、０．１０、０．０２、０．０８、０．９１、０．４２、０．０１および０．０４μＭのＩＣ５０値を有する。
ＡＬＫ５のキナーゼ活性を、一般的な基質であるカゼインへの放射線標識リン酸［３３Ｐ］の取り込みを測定することにより評価する。ヒトＡＬＫ５のキナーゼドメイン（アミノ酸２００−５０３）をＮ末端ヒスチジンタグに融合させる。ＡＬＫ５のキナーゼ活性を、アミノ酸２０４の点変異（スレオニンからアスパラギン酸へ改変、ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ）の構造性であり、該キナーゼ構築物は昆虫細胞中でバキュロウイルス発現構築物から発現させるように設計されている。精製した、組み換え発現させたヒスチジンタグ付きＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄタンパク質を５．４ｍｇ／ｍｌで５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴに溶解させる。ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄを２．５μｇ／ｍｌのアッセイバッファー（アッセイバッファー：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２）に使用する日に溶解させる。
試験化合物および参照化合物を５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含むＤＴＴなしのアッセイバッファーに溶解する。試験および参照化合物の貯蔵溶液を４．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含むＤＴＴ（１．２５ｍＭ）を含むアッセイバッファーに希釈する。１０μｌの試験および参照化合物を９６ウェルＵ底プレートの適当なウェルに加える。全酵素活性をＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ活性をＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参照化合物の非存在下で測定することにより決定する。非特異的結合（ＮＳＢ）をＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄの活性をＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参照化合物の存在下で測定することにより決定する。１０μｌの脱ホスホリル化カゼイン貯蔵溶液（脱ホスホリル化カゼインを２０ｍｇ／ｍｌでｄｄＨ２Ｏに溶解させる）をウェル（２００μｇ／ウェル 最終アッセイ濃度）ごとに加える。２０μｌのＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ（２．５μｇ／ｍｌ 溶液）をウェル（５０ｎｇ／ウェル 最終アッセイ濃度）ごとに加える。プレートを室温で１０分インキュベートする。
１０μｌのＡＴＰｍｉｘを反応を始めるためにウェルに加える（０．６６ｎＭの［３３Ｐ］ＡＴＰ／１μＭ 非標識ＡＴＰ／ウェル 最終アッセイ濃度）。ＡＴＰｍｉｘは下記のとおりに製造する、非標識ＡＴＰ（３ｍＭ）をｐＨ７．４に調節したｄｄＨ２Ｏに溶解する。［３３Ｐ］ＡＴＰの貯蔵濃度は１０μＣｉ／μｌである。適当な量の［３３Ｐ］ＡＴＰを、ウェルあたりの最終アッセイ濃度が０．１μＣｉとなるように、非標識ＡＴＰ溶液に加える。ＡＴＰｍｉｘを加え、プレートを室温で５０分インキュベートする。キナーゼ反応を５０μＬのＳｔｏｐ Ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ）の添加により終了する。
反応プレートから７５μｌ／ウェルをＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ−ＩＰプレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＩＰプレートはウェルあたり５０μＬの７０％（ｖ／ｖ）エタノールを加え、５分室温でインキュベートすることにより製造する。該エタノールをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ Ｖａｃｃｕｍ Ｍａｎｉｆｏｌｄ装置（Millipore，Cat no: MSVMHT500）を介して吸引により除去する。プレートを２００μｌ／ウェルのｄｄＨ２Ｏを加えることにより２回洗浄する）に移す。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＩＰプレートを室温で３０分インキュベートし、カゼインをプレートに結合させる。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＩＰプレートを２００μｌ／ウェルの１００ｍＭのリン酸溶液を加えることにより３回洗浄し、ガスケットをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＩＰプレートの裏側から注意深く除去し、プレートを３０分にわたり乾燥させる。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＩＰプレートをバックシールし（backsealed）、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ２０を加え、次にプレートをトップシールし（topsealed）、放射線標識カゼインを検出し、３３Ｐシンチレーションプロトコールを使用するＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートリーダーで定量する。
本発明の薬剤は、また、例えば、このような薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば、上記のものの処置において、他の薬剤、例えば、抗炎症剤、気管支拡張、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤と組み合わせて使用するための共治療剤として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物で１種以上の他の薬剤と混合されていてよく、または他の薬剤の前に、同時にまたは後に別々に投与してもよい。
このような抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９またはＷＯ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）に記載されているステロイド、および非ステロイドのステロイドアゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５およびＷＯ０４／０５２２９に記載されているもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７およびＳＣ−５３２２８、および、ＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載されているもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニル−エトキシ）−プロピル］−スルホニル］エチル］アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびそれらの薬学的に許容される塩（Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの塩酸塩）；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）およびＧＲＣ３８８６（Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ、Ｇｌｅｎｍａｒｋ）、および、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／００８１４、ＷＯ０４／００８３９ａｎｄＷＯ０４／０５２５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０４／１８４５０、ＷＯ０４／１８４５１、ＷＯ０４／１８４５７、ＷＯ０４／１８４６５、ＷＯ０４／１８４３１、ＷＯ０４／１８４４９、ＷＯ０４／１８４５０、ＷＯ０４／１８４５１、ＷＯ０４／１８４５７、ＷＯ０４／１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／１９９４５、ＷＯ０４／４５６０７、ＷＯ０４／３７８０５、ＷＯ０４／６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／１２２５２、ＷＯ０５／１２２５３、ＷＯ０５／１３９９５、ＷＯ０５／３０２１２、ＷＯ０５／３０７２５、ＷＯ０５／８７７４４、ＷＯ０５／８７７４５、ＷＯ０５／８７７４９およびＷＯ０５／９０３４５に記載されているもの；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／８６４０８、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８およびＷＯ０４／４６０８３に記載されているもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／４２２１４に記載されているものを含む。
このような気管支拡張剤は、β−２−アドレナリン受容体アゴニストを含む。適当なβ−２−アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および、とりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００／７５１１４（出典明示により本明細書に包含させる）の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 2009543765
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式ＩまたはＷＯ０４／０８７１４２の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態）、また、ＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３の化合物を含む。
このような気管支拡張剤は、また、他の抗コリン剤または抗ムスカリン性薬剤、特にフォルモテロール、カルモテロール、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩、グリコピロレート、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）およびＳＶＴ−４０７７６、ならびに、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載されているものを含む。
適当なデュアル抗炎症および気管支拡張剤は、デュアルβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えば、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載されているものを含む。
適当な抗ヒスタミン／抗アレルギー剤は、アセトアミノフェン、アクリバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、バミピン、塩酸セチリジン、デクスクロルフェニラミン(cexchloropheniramine)、クロロフェノキサミン、フマル酸クレマスチン、デスロラチジン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキソラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、塩酸フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、プロメタジンおよびテルフェナジン、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載されているもの（存在するとき、すべてのそれらの薬理学的に許容される酸付加塩を含む）を含む。
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明の薬剤は、補助剤またはアジュバントとして、他の治療、例えば、骨吸収阻害剤を使用する治療、例えば、骨粗鬆症治療として、特にカルシウム、エルカトニン（ealeitonin）またはそれらの類似体もしくは誘導体、例えば、サケ、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えば、エストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組合せ、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、例えば、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン（Ｌｉｖｉａｌ Ａ）、ビタミンＤまたはそれらの類似体またはＰＴＨ、ＰＴＨ断片またはＰＴＨ誘導体、例えば、ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２またはＰＴＳ８９３を使用する治療に使用してもよい。
前記にしたがって、本発明は、また、閉塞性または炎症性気道疾患の処置法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、上記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。さらなる局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置用薬剤の製造における使用のための上記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
本発明の薬剤は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、乾癬の処置で皮膚に局所的に；例えば、枯草熱の処置で経鼻で；または、好ましくは、炎症性または閉塞性気道疾患の処置で吸入により投与してもよい。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置のために吸入可能製剤として送達してもよい。
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造され得る。したがって、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含んでもよい。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であってよい。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含んでもよい。
活性成分の吸入可能形がエアロゾル組成物であるとき、吸入デバイスは定量、例えば、１０から１００μｌ、例えば、２５から５０μｌの組成物を送達するために適応させたバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであってよい。適当なこのようなエアロゾルバイアルおよびエアロゾル組成物をその中に圧力下で入れる方法は吸入治療の当業者に既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えば、ＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されているコーティングされた缶から投与してもよい。活性成分の吸入可能形が噴霧可能水性、有機性または水性／有機性分散体であるとき、吸入デバイスは既知の噴霧器、例えば、１から５０ｍｌ、一般的に１から１０ｍｌの分散体を含んでもよい、例えば、慣用のエアー噴霧器、例えば、エアージェット噴霧器、または超音波噴霧器；または慣用の噴霧器よりも非常に少量の噴霧量、例えば、１０から１００μｌを可能とする、ソフト・ミストまたはソフト・スプレー吸入器として呼ばれることもある携帯型噴霧器、例えば、電子的に制御されたデバイス、例えば、ＡＥＲｘ（Aradigm、ＵＳ）またはＡｅｒｏｄｏｓｅ（Aerogen）、または機械デバイス、例えば、ＲＥＳＰＩＭＡＴ（Boehringer Ingelheim）噴霧器であってよい。活性成分の吸入可能形が微粉砕された粒子状形であるとき、吸入デバイスは、例えば、投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターから送達するために適用される乾燥粉末吸入デバイス、または例えば、作動あたり投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適応させた複数投与用の乾燥粉末吸入（ＭＤＤＰＩ）デバイスであってよい。乾燥粉末組成物は好ましくは希釈剤または担体、例えば、ラクトース、および水分による成分の性能低下に対する保護に役立つ化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは、ＵＳ３９９１７６１（ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（登録商標）デバイスを含む）、ＷＯ０５／１１３０４２、ＷＯ９７／２０５８９（ＣＥＲＴＩＨＡＬＥＲ（登録商標）デバイスを含む）、ＷＯ９７／３０７４３（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）デバイスを含む）およびＷＯ０５／３７３５３（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（登録商標）デバイスを含む）に記載されているデバイスを含む。
本発明は、（Ａ）吸入可能形の、上記遊離形または薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物；（Ｂ）吸入可能形のこのような化合物と吸入可能形の薬学的に許容される担体を一緒に含む吸入可能医薬；（Ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形のこのような化合物を含む医薬生成物；および（Ｄ）吸入引可能形のこのような化合物を含む吸入デバイスを含む。
本発明の実施において、使用される本発明の薬剤の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、吸入による投与の適当な１日用量は、患者あたり０．０００１から３０ｍｇ／ｋｇ、一般的に０．０１から１０ｍｇであり、経口投与の適当な１日用量は、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇである。
本発明を、下記の実施例で例示的に説明する。
実施例
本発明のとりわけ好ましい化合物は、式ＸＩＩ
Figure 2009543765
 〔式中、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、下記表１および２に示されているとおりである〕の化合物を含む。製造法を以下に記載する。
表１
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表２
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最終化合物の製造
一般条件：質量スペクトルをエレクトロスプレーオン化を使用するオープンアクセスWaters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer系で実施する。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を意味する。他に記載のない限り、すべての出発物質は市販のものから得られ、さらなる精製なしで使用する。
使用される略語は下記の意味を有する：ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥはジメチルエチレングリコールであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｈ２Ｏは水であり、ＨＰＬＣは高速クロマトグラフィー、ｉＰｒＯＨはイソプロパノールであり、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドであり、ＮＨ３はアンモニアであり、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノンであり、Ｐｄはパラジウムであり、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭはジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり、ＳＣＸ−２は強陽イオン交換であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、そして、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
実施例１．１
（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
ＮＭＰ（６ｍｌ）中の４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（中間体Ａ）（１当量、０．２ｇ）、Ｃ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミン（１．１当量、０．１２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３当量、０．３０８ｇ）の溶液をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。粗残渣を水中のアセトニトリル−０．１％のＴＦＡで溶離する質量分析分取ＨＰＬＣにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨ次にＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸ−２カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
実施例１．２
［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（中間体Ａ）（１当量、５０ｍｇ）を２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−エチルアミン（１．１当量、３３ｍｇ）次にＫ２ＣＯ３（５ｅｑ、１７８ｍｇ）で処理する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で４５分加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｃ１８、水中の０−１００％のアセトニトリル−０．１％のＴＦＡ）により精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨ次にＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸ−２カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
実施例１．３
［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン（中間体Ｄ）（１当量、５０ｍｇ）、３−（２−アミノエチル）インドール（１．０当量、２８．３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．０当量、２４．４ｍｇ）の溶液をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。粗残渣をＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ次にＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸ−２カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、もう一度真空濃縮する。得られた固体を真空乾燥し、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。
実施例１．４
４−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−フェノール
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン（中間体Ｄ）（１当量、４０ｍｇ）、４−（２−アミノ−エチル）−フェノール（１．０当量、１９．４ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．０当量、３９ｍｇ）の溶液をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ／水で分配し、有機部分を分離し、真空濃縮する。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｃ１８、水中の０−３０％のアセトニトリル−０．１％のＴＦＡ）により精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ次にＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸ−２カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、もう一度真空濃縮する。得られた固体を真空乾燥し、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４。
実施例１．５
４−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール
４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（中間体Ａ）（１当量、０．７４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）および４−（２−アミノ−エチル）−フェノール（１．２当量、０．８９ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）に溶解する。次にＤＩＰＥＡ（２当量、１．４９ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１３０℃で２０分加熱する。溶媒を真空除去し、粗残渣をＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
実施例１．６から１．８２
これらの実施例、すなわち、
［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
３−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドル−５−オール、
［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（５−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（６−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（２−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−ピリジン−３−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−フェノキシ−ベンジル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−ｏ−トリル−エタノール、
２−メチル−３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
１−ピペラジン−１−イル−３−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オン、
（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−オール、
［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（１Ｈ−インドル−６−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−［２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（２−インドル−１−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−ピラジン−２−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−（２−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（Ｓ）−１−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−オール、
１−｛５−メトキシ−３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−インドル−１−イル｝−エタノン、
［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
１−ピリジン−２−イル−２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール、
［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
３−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−フェノール、
２−メチル−３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−オール、
（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−７−オール、
［２−（４−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−４−オール、
｛３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−イル｝−メタノール、
３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−イルアミン、
３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−６−オール、
４−［１−ヒドロキシ−２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール、
２−プロピル−４−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール、
４−［（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
２−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール、
｛３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−メタノール、
［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−モルホリン−２−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
Ｎ−｛３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−イル｝−メタン−スルホンアミド、
３−［１−メチル−２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−オール、
［２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
３−［（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
（１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（１−メチル−１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
ベンジル−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（４−メトキシ−ベンジル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（２−ベンゾフラン−３−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（１Ｈ−インドル−６−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−（１Ｈ−インドル−６−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、および、
［２−（６−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミンは、４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（中間体Ａ）、４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン（中間体Ｄ）または４−クロロ−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン（中間体Ｈ）のいずれかから、実施例１．１に準じてＣ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミンを適当なアミンと置き換えることにより製造する。
実施例２．１
［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（２−ピリジン−２−イル−［４，５’］ビピリミジニル−６−イル）−アミントリフルオロアセテート
工程１：（６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン：
４，６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（中間体Ｆ）（１当量、８．８５ｍｍｏｌ、２．０ｇ）および２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミン（１当量、８．８５ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）をｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解する。ＤＩＰＥＡ（２当量、１７．７ｍｍｏｌ、２．２９ｇ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１３０℃で２０分加熱する。反応混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮する。粗残渣をＥｔＯＡｃから結晶化し、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
工程２：［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（２−ピリジン−２−イル−［４，５’］ビピリミジニル−６−イル）−アミントリフルオロアセテート：
アルゴン雰囲気下で、（６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン（１当量、０．５７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）および５−ピリミジニルボロン酸（２当量、１．１４ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）をＭｅＣＮ（２ｍｌ）に溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量、０．０２９ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４当量、２．３ｍｍｏｌ、１．１ｍｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１５０℃で２０分加熱する。反応混合物を水に加え、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮する。粗残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
実施例２．２
（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
工程１：［６−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−アミン：
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（中間体Ｅ）（１当量、０．４１７ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびＣ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミン（１当量、０．４１７ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１当量、０．４１７ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）の溶液をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ／水で分配し、有機部分を分離し、真空濃縮する。褐色の粗油状物を１００％のＤＣＭで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた油状物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ次にＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸ−２カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、もう一度真空濃縮する。得られた固体を真空乾燥させ、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０／３５２。
工程２：（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン：
ＤＭＥ（１ｍｌ）中の５−メトキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．２当量、０．２４ｍｍｏｌ、５６．４ｍｇ）の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で２Ｍの炭酸ナトリウム（２当量、０．４ｍｍｏｌ、０．２ｍｌ）で処理し、次に室温で１５分撹拌する。この混合物に［６−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−アミン（１当量、０．２ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．１当量、０．０２ｍｍｏｌ、１６．３ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で９０分加熱する。混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。溶媒を真空除去し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた油状物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ次にＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸ−２カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３。
実施例２．３および２．４
これらの化合物は、すなわち、［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンおよび［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−エチル］−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンは実施例２．２に準じて、Ｃ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミン（工程１）を適当なアミンで置き換えることにより製造する。
実施例２．５
［６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン
この化合物は、実施例２．２に準じて、Ｃ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミン（工程１）を２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミンで置き換え、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（工程２）を適当なボロン酸エステルで置き換えることにより製造する。
実施例２．６から２．９
これらの実施例、すなわち、
２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
５−｛６−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
５−｛６−［（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−アミノ］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリルは、４，６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（中間体Ｆ）から実施例２．２に準じて、Ｃ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミン（工程１）を適当なアミンで置き換え、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（工程２）を適当なボロン酸で置き換えることにより製造する。
実施例２．１０
（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン
ＤＭＥ（２ｍｌ）中の５−｛６−［（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−アミノ］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル（Ｅｘ．２．９）（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下でトリメチルシリルアジド（５当量、７０ｍｇ、０．２４８）および酸化ジブチルスズ（０．３当量、９．３ｍｇ）で処理する。得られた混合物を還流温度で４時間加熱し、次に室温に冷却する。冷却後、固体沈殿を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させ、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７。
実施例２．１１から２．６７
これらの化合物、すなわち、
５−｛６−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−ニコチン酸エチルエステル、
［６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン、
｛４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン、
｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
Ｎ−｛３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
３−（｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
ベンジル−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
シクロプロピル−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
エチル−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
メチル−｛６−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
メチル−｛６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
｛４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
｛６−［５−（１Ｈ−インドル−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
｛６−［５−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
｛６−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
｛６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
｛６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
｛４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
｛３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
｛３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
メチル−｛６−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
メチル−｛６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
（６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン、
（６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン、
３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
３−（｛６−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
３−（｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
３−（｛６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
３−（｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
（４−｛５−［６−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−（｛６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
３−［（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−ｌアミノ）−メチル］−フェノール、
（３−｛５−［６−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［（６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
３−［（６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
｛３−［５−（６−ベンジルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
ベンジル−（６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［５−（６−ベンジルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
ベンジル−（６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
ベンジル−｛６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
ベンジル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
ベンジル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
ベンジル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
メチル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
メチル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−イル）−アミン、
３−［（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、および
３−（｛６−［５−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノールは、４，６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（中間体Ｆ）から実施例２．２に準じて、Ｃ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミン（工程１）を適当なアミン（工程１）で置き換え、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（工程２）を適当なボロン酸で置き換えることにより製造する。
実施例２．６８および２．９４
これらの実施例、すなわち、
［６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
［６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
３−｛［６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェノール、
３−｛［６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェノール、
［６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
［６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
（４−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
（３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
（３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
［６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンゼン−スルホンアミド、
［６−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
ベンジル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
３−（｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
ベンジル−［６−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
メチル−［６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（４−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
メチル−［６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、および、
メチル−［６−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンは、４，６−ジクロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（中間体Ｅ）から実施例２．２に準じて、Ｃ−（１Ｈ−インドル−４−イル）−メチルアミン（工程１）を適当なアミン（工程１）で置き換え、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを適当なボロン酸で置き換えることにより製造する。
中間体化合物の製造
中間体Ａ
４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
工程１：６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
水（１３ｍｌ）中のピリジン−２−カルボキサミド（１．２当量、３．７６ｇ）を水（５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．５当量、１．６ｇ）の溶液でゆっくり処理する。次にＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のエチル−３−ピリジルアセテート（１当量、３．７６ｇ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。懸濁液を得、濾過により回収し、最小容量の水（約５ｍｌ）で洗浄する。固体を真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を得る［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
工程２：４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン：
６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１当量、０．２６ｍｍｏｌ、０．０３５ｇ）に不活性雰囲気下で、オキシ塩化リン（１５当量、３．９ｍｍｏｌ、０．３６ｍｌ）を滴下し、次に五塩化リン（１当量、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５４ｇ）を注意深く加える。還流４時間後、反応混合物を氷／水にゆっくり加える。ｐＨをＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ７に調節し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。粗生成物をＤＣＭ中の０−１００％のＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンを白色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９／２７１。
中間体Ｂ
６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
工程１：Ｎ−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン：
乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（１当量、４２．３ｍｍｏｌ、５．００ｇ）の溶液にアルゴンの不活性雰囲気下でＭｅＯＨ中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（１．１当量、４６．６ｍｍｏｌ、９３．１ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物を有機固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１。
工程２：６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン：
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（１当量、３２．９ｍｍｏｌ、４．９４ｇ）の溶液に室温で塩化アンモニウム（１当量、３２．９ｍｍｏｌ、１．７６ｇ）を加える。得られた混合物を８０℃で４時間加熱し、次に室温に一晩冷却する。溶媒を真空除去し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用する。［２Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
中間体Ｃ
３−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
この化合物は中間体Ｂに準じて６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルを３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルで置き換えることにより製造する。
中間体Ｄ
４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン
この化合物は中間体Ａに準じてピリジン−２−カルボキサミド（工程１）を６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（中間体Ｂ）で置き換えることにより製造する。；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
中間体Ｅ
４，６−ジクロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン
工程１：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（中間体Ｂ）（１．２当量、８．２３ｍｍｏｌ、１．４１ｇ）の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で、室温でマロン酸ジメチル（１当量、６．８６ｍｍｏｌ、１．０４ｍｌ）およびＭｅＯＨ中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（３当量、２０．６ｍｍｏｌ、４１．２ｍｌ）で処理する。得られた混合物を還流温度で一晩加熱し、次に室温に冷却する。シリカを加え、溶媒を真空除去する。ＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を薄い黄色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４／２０５。
工程２：４，６−ジクロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン：
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール（１当量、４．２３ｍｍｏｌ、８５９ｍｇ）をアルゴンの不活性雰囲気下で、オキシ塩化リン（１０当量、４２．３ｍｍｏｌ、３．８７ｍｌ）次に五塩化リン（１当量、４．２３ｍｍｏｌ、８７９ｍｇ）で室温で処理する。得られた黄色懸濁液を１０５℃で６時間処理し、次に室温に冷却する。冷却後、混合物を氷水に滴下する。ｐＨをＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ７に調節し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。粗残渣をシリカ上で乾燥させ、１００％のＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４。
中間体Ｆ
４，６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
この化合物はピリジン−２−カルボキサミドから中間体Ｅに準じて製造する。
中間体Ｇ
５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジンボロン酸
工程１：３−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン：
ＤＭＥ（３ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１．２ｍｌ）中の３−メトキシ−フェニルボロン酸（１．０当量、３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で３，５−ブロモピリジン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．１当量、９３ｍｇ）で処理し、次にマイクロ波照射を使用して９０℃で３０分加熱する。混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。溶媒を真空除去し、粗生成物をイソヘキサン中の０−３０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
工程２：５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジンボロン酸塩酸塩：
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下でホウ酸トリ−イソプロピルで処理し、次に−７８℃に冷却する。反応混合物をｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ）で少しずつ処理し、次に室温に２時間温める。反応を２ＭのＨＣｌをゆっくり加えることによりクエンチする。水性部分をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に固体が沈殿するまで真空濃縮する。固体を濾過し、水（１ｍｌ）で洗浄し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０。
さらに本明細書に記載されている実施例を合成するために必要であるボロン酸は、中間体Ｇに準じて適当な市販の出発化合物を使用して製造できる。
中間体Ｈ
４−クロロ−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン
この化合物は、中間体Ａに準じてピリジン−２−カルボキサミド（工程１）を３−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（中間体Ｃ）で置き換えることにより製造する。

Claims (14)

  1. 遊離形または塩形または溶媒和物形の、式Ｉ
    Figure 2009543765
     〔式中、Ｔ１は、所望によりＲ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより１、２または３つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基であり；
    Ｔ２は、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより１、２または３つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基であり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素；
    所望によりＲ４により１、２または３つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル；
    所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロにより１または２つの位置で置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；または、
    所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはＲ５により１、２または３つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
    Ｒ１は、所望によりヒドロキシ、シアノ、アミノまたはハロにより１、２または３つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり；
    Ｒ２は、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１，−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１、２または３つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
    Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２であるか；
    または、Ｒ４は、所望によりヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ２、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１、２または３つの位置で置換されている基である、４から１４員ヘテロ環式基であるか；
    または、Ｒ４は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１、２または３つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであるか；
    または、Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルにより１、２または３つの位置で置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、所望によりオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２により１、２または３つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基であり；そして、
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｒ５または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５である；
    ただし、Ｔ１がピリジン−２−イルであり、Ｔ２がピリジン−３−イルであり、そしてＲａが水素であるとき、Ｒｂは２（１Ｈ−インドル−３−イル）エチルではない〕
    で示される化合物。
  2. Ｔ１が、所望によりＲ１により１または２つの位置で置換されている４から１４員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
    Ｔ２が、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはシアノにより１または２つの位置で置換されている４から１４員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
    ＲａおよびＲｂが、独立して、水素；
    所望によりＲ４により１または２つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル；
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；または、
    所望によりＲ５により１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
    Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ２が、所望によりハロ、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１，−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５または−ＳＯ２−Ｒ２であるか；
    または、Ｒ４が、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１または２つの位置で置換されている基である、４から１４員ヘテロ環式基であるか；
    または、Ｒ４が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールまたは所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルにより１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１５−アリールであり；そして、
    Ｒ５が、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルにより１または２つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｔ１が、所望によりＲ１により１つの位置で置換されている５または６員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
    Ｔ２が、所望によりＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノにより１または２つの位置で置換されている５または６員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
    Ｒａが、水素であり；
    Ｒｂが、水素；
    所望により−Ｒ４により１または２つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル；
    Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；または
    所望により−Ｒ５により１つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ２が、所望によりハロ、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１，−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシにより１つの位置で置換されているフェニルであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５または−ＳＯ２−Ｒ２であるか；
    または、Ｒ４が、所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ５または所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルにより１または２つの位置で置換されている基である、４から１４員ヘテロ環式基であるか；
    または、Ｒ４が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシにより１つの位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルにより１または２つの位置で置換されているＣ６−Ｃ１０−アリールであり；そして、
    Ｒ５が、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルにより１または２つの位置で置換されている４から１４員ヘテロ環式基である、請求項２に記載の化合物。
  4. （１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ４−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−フェノール、
    ４−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール、
    ［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    （１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    （１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ３−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドル−５−オール、
    ［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（５−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（６−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−ピリジン−２−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（２−ピリジン−３−イル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−ピリジン−３−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （３−フェノキシ−ベンジル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−ｏ−トリル−エタノール、
    ２−メチル−３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
    １−ピペラジン−１−イル−３−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オン、
    （１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−オール、
    ［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （１Ｈ−インドル−６−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−［２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    （２−インドル−１−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−ピラジン−２−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−ベンゼンスルホニル−エチル）−（２−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （Ｓ）−１−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−オール、
    （Ｒ）−１−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−オール、
    １−｛５−メトキシ−３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−インドル−１−イル｝−エタノン、
    ［２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    １−ピリジン−２−イル−２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ３−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−フェノール、
    ２−メチル−３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−オール、
    （２−ベンゾイミダゾール−１−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−７−オール、
    ［２−（４−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−４−オール、
    ｛３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−イル｝−メタノール、
    ３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
    ３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−イルアミン、
    ３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−６−オール、
    ４−［１−ヒドロキシ−２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール、
    ２−プロピル−４−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール、
    ４−［（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
    ２−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール、
    ｛３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−メタノール、
    ［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−モルホリン−２−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    Ｎ−｛３−［２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−イル｝−メタン−スルホンアミド、
    ３−［１−メチル−２−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドル−５−オール、
    ［２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ３−［（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
    （１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （１−メチル−１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ベンジル−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （４−メトキシ−ベンジル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （２−ベンゾフラン−３−イル−エチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    （１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−６−イル）−エチル］−（６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−６−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ［２−（６−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−（２−ピリジン−２−イル−［４，５’］ビピリミジニル−６−イル）−アミントリフルオロアセテート、
    （１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−エチル］−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ［６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン、
    ２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ５−｛６−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    ５−｛６−［（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−アミノ］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル、
    （１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ５−｛６−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−ニコチン酸エチルエステル、
    ［６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン、
    ｛４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミン、
    ｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
    Ｎ−｛３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ３−（｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    （１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ベンジル−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    シクロプロピル−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    エチル−｛６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    メチル−｛６−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    メチル−｛６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ｛４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ｛６−［５−（１Ｈ−インドル−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
    ｛６−［５−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
    ｛６−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
    ３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ｛６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    ｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
    ｛６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン、
    メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ｛４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ｛３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    ｛３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    メチル−｛６−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    メチル−｛６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    メチル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    （６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン、
    （６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン、
    ３−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−［５−（６−メチルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
    ３−（｛６−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    ３−（｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    ３−（｛６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    ３−（｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    （４−｛５−［６−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ３−（｛６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    ３−［（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−ｌアミノ）−メチル］−フェノール、
    （３−｛５−［６−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ３−［（６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
    ３−［（６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
    ｛３−［５−（６−ベンジルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ベンジル−（６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ｛４−［５−（６−ベンジルアミノ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ベンジル−（６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ベンジル−｛６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ベンジル−｛２−ピリジン−２−イル−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ベンジル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ベンジル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    メチル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    メチル−（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ３−［（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェノール、
    ３−（｛６−［５−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    ［６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
    ［６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
    ３−｛［６−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェノール、
    ３−｛［６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェノール、
    ［６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
    ［６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
    メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    （４−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    （３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    （３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ［６−｛５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
    ［６−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
    ３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
    ３−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンゼン−スルホンアミド、
    ［６−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン、
    ベンジル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    ３−（｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−フェノール、
    ベンジル−［６−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    メチル−｛２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
    メチル−［６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
    （４−｛５−［６−メチルアミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    メチル−［６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンおよび
    メチル−［６−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンから選択される請求項１に記載の化合物。
  5. 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤であるさらなる薬剤と組み合わせた、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. 医薬として使用するための請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  7. 活性成分として請求項１から４のいずれかに記載の化合物および適当な薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  8. ＡＬＫ−５受容体またはＡＬＫ−４受容体が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. 肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、うっ血性心不全、潰瘍、眼疾患、角膜損傷、糖尿病性腎症、神経論理機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎線維症、肺線維症および肝線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、異常骨機能、炎症障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 肺高血圧の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 肺線維症または肝線維症の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. 骨粗鬆症の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  13. 筋疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  14. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
    （ｉ）（Ａ）式ＩＩ
    Figure 2009543765
     〔式中、Ｔ１およびＴ２は、請求項１に定義のとおりであり、そしてＸはハロである〕で示される化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 2009543765
     〔式中、ＲａおよびＲｂは、請求項１に定義のとおりである〕で示される化合物と反応させるか；または、
    （Ｂ）式ＩＶ
    Figure 2009543765
     〔式中、Ｔ１、ＲａおよびＲｂは、請求項１に定義のとおりであり、そしてＸはハロである〕で示される化合物を、式Ｖ
    Figure 2009543765
     〔式中、Ｔ２は、請求項１に定義のとおりである〕で示される化合物と反応させ；そして、
    （ｉｉ）遊離形または塩形または溶媒和物形の生成物を回収することを含む方法。
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