JP2005528443A - Jakキナーゼおよびcdk2プロテインキナーゼのインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
新たな治療剤の検索は、酵素の構造の理解および疾患と関連する他の生体分子のよりよい理解により、近年非常に助けられてきた。広範な研究の主題であった酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用であることが見出された。特定の実施形態において、これらの化合物は、JAKプロテインキナーゼおよびCDK−2プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。これらの化合物は、一般式I:
(I.本発明の化合物の一般的説明)
本発明は、式Iの化合物:
各Aは、独立して、窒素またはCHであり、但し、少なくとも1つのAは、窒素であり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、R4、OR4、SR4、N(R4)2、NH(R4)、NHCH2(R4)2、NHC(O)R4、NHCO2R4、NHSO2R4、NHC(O)N(R4)2、またはNHSO2N(R4)2から選択され、但し:
R1およびR2のうちの少なくとも1つは、NH(R4)、NHCH2(R4)2、NHC(O)R4、NHCO2R4、NHSO2R4、NHC(O)N(R4)2、またはNHSO2N(R4)2から選択され;
R3は、必要に応じて置換された、以下:
(a)3〜8員環の単環式もしくは8〜10員環の二環式の、飽和もしくは不飽和の環;
(b)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、3〜7員環の複素環式環;または
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員環の単環式もしくは8〜10員環の二環式ヘテロアリール環、
から選択される環であり;
各R4は、RまたはArから選択され;
各Rは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2つのRは、必要に応じて、この窒素と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子が結合した、3〜7員環の、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の環を形成し;そして
各Arは、必要に応じて置換された、以下:
(a)3〜8員環の単環式もしくは8〜10員環の二環式の、飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環;
(b)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、3〜7員環の複素環式環;または
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員環の単環式もしくは8〜10員環の二環式ヘテロアリール環、
から選択される環である。
本発明の化合物は、上に一般的に記載される化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によって、さらに記載される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り、適用されるべきである。本発明の目的で、化学的元素は、元素の周期表のCASバージョン(Handbook of Chemistry and Physics,第75版)に従って同定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999)および「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版、Smith,M.B.およびMarch.J.編、John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、これらの全内容は、本明細書中に参考として援用される。
式Iの好ましいR1基およびR2基は、ハロゲン、R4、OR4、SR4、N(R4)2、NHR4、NHCH2(R4)2またはNHC(O)R4から選択され、ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、NHR4、NHCH2(R4)2、またはNHC(O)R4から選択される。式Iのより好ましいR1基およびR2基は、クロロ、フルオロ、水素、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、シクロプロピル、イソプロピル、OH、OMe、OEt、SH、SMe、SEt、NH2、NHC(O)チエニル、NHC(O)フラニル、NHCH2(フェニル)CH2OH、モルホリニル、チオモルホリニル、または4−ヒドロキシピペリジニルから選択される。
(a)3〜6員の単環式飽和環またはアリール環;
(b)窒素、酸素またはイオウから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環;または
(c)窒素、酸素またはイオウから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式または9〜10員の二環式のヘテロアリール環、
から選択される必要に応じて置換された環から選択される。
(薬学的に受容可能な組成物)
上記のように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない疾患、障害および状態の処置のために有用である:アレルギー性障害(例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎)自己免疫疾患(例えば、SLE狼瘡および乾癬)、増殖性障害(例えば、癌)、ウイルス疾患、および臓器移植に関連する状態。本発明の方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これを必要とする被験体に投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、この疾患、状態または障害は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、HIV、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、自己免疫疾患(例えば、関節性リウマチ、アレルギー性超過敏反応またはI型超過敏反応)、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植拒絶、対宿主性移植片疾患、関節性リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症)、神経変性障害(例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)、ならびに固形または血液学的悪性腫瘍(例えば、白血病またはリンパ種)から選択される。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこの組成物は、本明細書中で記載される任意の化合物を含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。特定の実施形態において、この化合物は、必要に応じて、1種以上のさらなる治療剤をさらに含む。
なお別の局面において、疾患、障害、または状態(喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー障害、SLE狼瘡および乾癬のような自己免疫疾患、癌のような増殖性障害、ウイルス疾患、臓器移植に関係する状態を含む)の重症度を処置または軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を必要な被験体に投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、疾患、状態、または障害は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、HIV、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、アレルギーまたはI型過敏症反応)、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植拒絶、対宿主移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症、神経変性障害(例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS))、ならびに固形および血液学的悪性疾患(例えば、白血病およびリンパ腫)から選択される。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、疾患、障害、または状態(喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー障害、SLE狼瘡および乾癬のような自己免疫疾患、癌のような増殖性障害、ウイルス疾患、臓器移植に関係する状態を含む)の重症度を処置または軽減するために有効な量である。化合物および組成物は、本発明の方法に従って、疾患、障害、または状態(喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー障害、SLE狼瘡および乾癬のような自己免疫疾患、癌のような増殖性障害、ウイルス疾患、臓器移植に関係する状態を含む)の重症度を処置または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被検体の種、年齢、および一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体間で異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一性のための投薬単位形態で処方される。本明細書中で使用される場合、表現「投薬単位形態」は、処置される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の合計の使用量が、しっかりとした医療的判断の範囲内において、主治医によって決定される。任意の特定の患者または生物についての特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食餌;投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排出速度;処置の持続期間;使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
(実施例1)
20mLのTHF中の1.0gのベンジルピペリドン(5.3mmol、1.0当量)の氷冷溶液に、シリンジを介して、リチウムジイソプロピルアミドの2.0M溶液(2.7mL)を添加した。得られた溶液を、20分間0℃で撹拌させた。次いで、溶液に、1.0mLの塩化m−アニソイル(7.0mmol、1.3当量)を添加し、迅速に沈殿させた。反応物を10mLのメタノールでクエンチし、そして20mLのエタノールに再溶解したオイルに濃縮し、そして5mLのヒドラジン一水和物で処理し、そして12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、EtOAc〜EtOH)によって精製し、470mgの生成物(1.50mmol、28%収率)を得た。
(6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イルアミン(I−7))。工程A:10mLのエタノール中の180mgの5−ベンジル−3−(2−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.56mmol、1当量)の溶液に、100mgの10%Pd/Cを添加した。この溶液を48時間撹拌させ、さらに精製することなく使用される100mgの所望のアミン(0.44mmol、78%収率)を得た。工程B:25mLの丸底フラスコに、50mgの粗製アミン(0.22mmol、1当量)、46mgの6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミン(0.26mmol、1.2当量)、50mgのK2CO3および5mLのジメチルホルムアミドを入れた。反応混合物を、115℃で12時間撹拌し、10mLの水でクエンチした。得られたスラリーを、2×20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、油状物に濃縮し、これは、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜EtOAc〜EtOH)によって精製し、白色固体(0.062mmol、24%収率)として23mgの化合物I−7を得た。
(6−[3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミン(I−6)):化合物I−6は、実施例2と実質的に同様な様式で、スキームIの一般的な方法に従って調製した。
(4−クロロ−6−[3−(2−メトキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(I−5)):化合物I−5は、実施例2と実質的に同様な様式で、スキームIの一般的な方法に従って調製した。
(4−クロロ−6−[3−(3−メトキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(I−4)):化合物I−4は、実施例2と実質的に同様な様式で、スキームIの一般的な方法に従って調製した。
(フラン−2−カルボン酸{4−クロロ−6−[3−(3−メトキシ−フェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−ピリミジン−2−イル}アミド(I−3)):化合物I−3は、実施例2と実質的に同様な様式で、スキームIの一般的な方法に従って調製した。
(JAK阻害アッセイ):
JAKの化合物阻害は、以下の様式で、G.R.Brownら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,vol.10,pp575−579によって記載される方法によってアッセイした。Maxisorbプレートに、ポリ(Glu,Ala,Tyr)6:3:1を用いて4℃で先にコーティングし、次いで、リン酸緩衝化生理食塩水0.05%+Tween(PBST)を用いて洗浄し、2μM ATP、5mM MgCl2、およびDMSO中の化合物の溶液を添加した。反応をJAK酵素で開始し、プレートを60分間30℃でインキュベートした。次いで、プレートをPBSTで洗浄し、100μL HRP結合4G10抗体を添加し、そしてプレートを90分間30℃でインキュベートした。再び、プレートをPBSTで洗浄し、100μL TMB溶液を添加し、そしてプレートを30℃でさらに30分間インキュベートした。硫酸(100μLの1M)を反応を停止するために添加し、プレートを450nmで読み、分析のために光学密度を得、IC50値を決定した。本発明の化合物は、JAK3を阻害することが示された。
(CDK2阻害アッセイ)
標準的な結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して、CDK−2/サイクリンAを阻害するためのそれらの能力について化合物をスクリーニングした。反応を、100mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5%DMSO中で実行した。このアッセイの最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma chemicals)および100μMペプチドであった。アッセイを、30℃および25nM CDK−2/サイクリンAで実行した。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルベート、350μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
Claims (14)
- 式I:
ここで:
各Aが、独立して窒素またはCHであり、但し、少なくとも1つのAは窒素であり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2、R4、OR4、SR4、N(R4)2、NH(R4)、NHCH2(R4)2、NHC(O)R4、NHCO2R4、NHSO2R4、NHC(O)N(R4)2、またはNHSO2N(R4)2から選択され、但し、
R1およびR2のうちの少なくとも1つは、NH(R4)、NHCH2(R4)2、NHC(O)R4、NHCO2R4、NHSO2R4、NHC(O)N(R4)2、またはNHSO2N(R4)2から選択され;
R3は、必要に応じて置換された環であって、以下:
(a)3〜8員の単環式または8〜10員の二環式の飽和または不飽和の環;
(b)窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、3〜7員の複素環式環;あるいは
(c)窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のヘテロアリール
から選択され;
各R4は、RまたはArから選択され;
各Rは、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合された2つのRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、3〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、該Rに結合される窒素に加えて、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有し;そして
各Arは、必要に応じて置換された環であり、以下:
(a)3〜8員の単環式または8〜10員の二環式の飽和環、部分不飽和環またはアリール環;
(b)窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、3〜7員の複素環式環;あるいは
(c)窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のヘテロアリール
から選択される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
R1およびR2は、各々、独立して、ハロゲン、R4、OR4、SR4、N(R4)2、NHR4、NHCH2(R4)2、またはNHC(O)R4から選択されるが、但し、R1およびR2のうちの少なくとも1つは、NHR4、NHCH2(R4)2、またはNHC(O)4から選択される、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、ここで:
R3は、必要に応じて置換された環であり、以下:
(a)3〜6員の単環式飽和環またはアリール環;
(b)窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、5〜6員の複素環式環;あるいは
(c)窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式または9〜10員の二環式のヘテロアリール
から選択される、化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、ここで、R3が、R0、ハロゲン、N(R0)2、OR0、またはSR0から独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換される、化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、ここで:
R3は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、またはベンゾ[1,3]ジオキソリルから選択される、必要に応じて置換された環である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
- 請求項7に記載の組成物であって、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハイマー病のための処置剤、パーキンソン病のための処置剤、多発性硬化症(MS)を処置するための薬剤、喘息のための処置剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を含む、組成物。
- 生物学的サンプルまたは患者においてJAKまたはCDK2キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、以下と接触させるか、または、該患者に以下を投与する工程を包含する、方法:
a)請求項7に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物。 - アレルギー性障害、自己免疫疾患、増殖性障害、ウイルス疾患、および臓器移植と関連する状態から選択される疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減する方法であって、患者に、治療的有効量の請求項1に記載の化合物または請求項7に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記疾患、状態、または障害は、アレルギー性反応またはI型過敏症反応、喘息、移植拒絶、対宿主移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)、白血病、またはリンパ腫から選択される、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハイマー病のための処置剤、パーキンソン病のための処置剤、多発性硬化症(MS)を処置するための薬剤、喘息のための処置剤、精神分裂病を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を包含し、ここで:
該さらなる治療剤が、処置される疾患に適切であり;そして
該さらなる治療剤が、単一の投薬形態として該組成物とともに、または複数投薬形態の一部として該組成物とは別々に、投与される、方法。 - 移植可能なデバイスをコーティングするための組成物であって、請求項1に記載の化合物および該移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む、組成物。
- 請求項13に記載の組成物でコーティングされた、移植可能なデバイス。
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