JP2013519696A - Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）
Figure 2013519696

で示される化学構造を有する新規ピラゾール誘導体；ならびに、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤としての治療におけるそれらの使用を記載する。

Description

サイトカインは、免疫細胞の発生および分化から免疫応答の抑制に至る、免疫および炎症の多くの面を制御する重要な機能を有する。Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体は、シグナル伝達を仲介し得る内因性の酵素活性を欠き、故に、この目的のためにチロシンキナーゼと結合する必要がある。ＪＡＫキナーゼファミリーには、シグナル伝達を制御するためにＩ型およびＩＩ型サイトカイン受容体と結合する４つの異なるメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２が含まれる(Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。各ＪＡＫキナーゼは、特定のサイトカイン受容体に選択的である。この点で、ＪＡＫを欠損する細胞株およびマウスは、受容体シグナル伝達における各ＪＡＫタンパク質の重要な役割を証明している：ｇｐ１３０鎖（ＩＬ−６ファミリー）および共通のγ鎖（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１）を共有する、クラスＩＩサイトカイン受容体におけるＪＡＫ１（ＩＦＮおよびＩＬ−１０ファミリー）(Rodig et al. (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373; Guschin et al. (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK／STAT signal transduction pathway in response to interleukin−6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe et al. (1996). Kinase−negative mutants of JAK 1 can sustain intereferon−gamma−inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799); 造血因子におけるＪＡＫ２（Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−５）およびＩＩ型ＩＦＮ類 (Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385);共通のγ鎖を共有する受容体におけるＪＡＫ３(ＩＬ−２ファミリー) (Park et al., (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase−deficient mice. Immunity, 3:771; Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK 3. Science, 270:794; Russell et al., (1995). Mutation of JAK 3 in a partient with SCID: Essential role of JAK 3 in lymphoid development. Science, 270:797);ならびに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３およびＩ型ＩＦＮ類の受容体におけるＴｙｋ２(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561; Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
受容体刺激は、リン酸化から、受容体リン酸化、ＳＴＡＴタンパク質動員ならびにＳＴＡＴ活性化および二量化へとＪＡＫ活性化をもたらす。次いで、ＳＴＡＴ二量体は、転写因子として機能し、核への移行および複数の応答遺伝子の転写の活性化をもたらす。７個のＳＴＡＴタンパク質が同定されている：ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６。それぞれの特定のサイトカイン受容体は、特定のＳＴＡＴタンパク質と選択的に結合する。ある結合は細胞タイプによって変化しないが（例えば：ＩＦＮｇ−ＳＴＡＴ１）、他の結合は、細胞タイプによって変化し得る (Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。
欠損マウスの表現型は、各ＪＡＫおよびそれらを介するサイトカイン受容体シグナル伝達の機能に関する理解をもたらした。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１サイトカイン受容体の共通のγ鎖とのみ結合する。この限定的な結合のために、ＪＡＫ３ノックアウトマウスおよび共通のγ鎖を欠損するマウスは、同一の表現型を有する(Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T リンパ球 activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; DiSanto et al., (1995). Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377)。さらに、この表現型は、共通のγ鎖またはＪＡＫ３遺伝子の変異／欠失を有するＳＣＩＤ患者の大部分に共通している(O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). ＪＡＫ３欠損マウスは生存可能ではあるが、異常なリンパ球産生を示し、それは、胸腺サイズの減少をもたらす（野生型よりも１０−１００倍小さい）。ＪＡＫ３欠失末梢Ｔ細胞は、無反応であり、活性化／記憶細胞表現型を有する(Baird et al, (1998). T cell development and activation in JAK 3−deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669)。これらのマウスにおける胸腺の欠陥は、ＩＬ−７およびＩＬ−７受容体ノックアウトマウスで見出されるものと非常に似ており、ＩＬ−７シグナル伝達の不存在が、ＪＡＫ３−／−マウスにおけるこの欠陥を説明することを示唆する(von Freeden−Jeffry et al., (1995). Lymphopenia in Inerleukin (IL)−7 Gene−deleted Mice Identifies IL−7 as a non−redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519; Peschon et al, (1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor−deficient mice. J Exp Med, 180: 1955)。ＳＣＩＤのヒトと同様、これらのマウスは、おそらくＮＫ細胞の生存因子であるＩＬ−１５シグナル伝達の不存在のために、これらの細胞を有さない。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、ＳＣＩＤ患者と異なり、Ｂ細胞リンパ球産生の欠失を示すが、ヒト患者において、Ｂ細胞は血液循環中に存在するが、低グロブリン血症をもたらす応答ではない (O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。このことは、マウスおよびヒトにおけるＢおよびＴ細胞発生におけるＩＬ−７機能の種特異的な差異によって説明される。一方、Grossmanら(1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK 3. Blood, 94:932:939)は、Ｔ細胞画分におけるＪＡＫ３の欠失が、無調節な骨髄造血をもたらす骨髄細胞系列の増大をもたらすことを示した。
ＪＡＫ２欠損マウスは、決定的な赤血球産生の欠如のために、胚性致死である。骨髄性前駆細胞は、Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＩＬ−３またはＧＭ−ＣＳＦに対して応答しないが、Ｇ−ＣＳＦおよびＩＬ−６シグナル伝達は影響を受けない。ＪＡＫ２は、リンパ系前駆細胞の発生、増幅または機能的分化に必要とされない(Parganas et al., (1998). JAK 2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385)。
ＪＡＫ１欠損マウスは、生育障害により周産期に死亡する。ＪＡＫ１は、共有しない受容体サブユニットと結合することによって、共通のγ鎖を共有する受容体の重要な構成要素である、ＩＬ−６サイトカイン類（すなわちＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＯＳＭ、ＣＴ−１）およびＪＡＫ３に共有されるｇｐ１３０鎖とのみ結合する。これ関して、ＪＡＫ１欠損マウスは、ＪＡＫ３欠損マウスと同様の造血障害を示す。さらに、それらは、神経栄養因子および全てのインターフェロン（クラスＩＩサイトカイン受容体）への不完全な反応を示す(Rodig et al, (1998). Disruption of the JAK 1 gene demonstrates obligatory and non−redundant roles of the JAKs in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373)。
最後に、Ｔｙｋ２欠損マウスは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３への応答障害ならびにＩＦＮαへの一部応答障害を示す(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561)。しかしながら、ヒトＴｙｋ２欠損は、Ｔｙｋ２が、ＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３からのシグナル伝達に関与することが証明されている (Minegishi et al., (2006). human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
多様なサイトカインからのシグナル伝達におけるＪＡＫキナーゼの役割は、それらを、サイトカインが病因的役割を有する疾患、例えばアレルギーおよび喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような自己免疫疾患、ブドウ膜炎、移植拒絶を含むが、これらに限定されない炎症性疾患、ならびに固体および血液悪性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病およびリンパ腫の処置のための可能性のある標的とする。
ＪＡＫキナーゼ、とりわけＪＡＫ１およびＪＡＫ３の阻害は、移植拒絶を予防するために治療的に用いられ得る強力な免疫抑制性を生じさせ得る。これに関して、ＪＡＫ阻害剤ＣＰ−６９０，５５０（タソシチニブ）は、移植片の平均生存期間を延長することにより、移植のいくつかの動物モデル（マウスにおける異所心臓移植、マウスにおける耳に移植した心臓異種移植片、カニクイザルにおける腎臓異種移植、ラットにおける大動脈および気管移植）における有効性が示されている(West K (2009). CP−690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune−mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491)。
リウマチ様関節では、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの不均衡が、自己免疫の誘導を活性化し、次いで慢性炎症および組織崩壊が生じる。この点に関して、リウマチ性関節炎（ＲＡ）におけるＩＬ−６の病因的役割は、抗ＩＬ−６Ｒ抗体トシリズマブの使用により臨床的に確認されている。ＩＬ−６は、ｇｐ１３０受容体鎖に結合するＪＡＫ１の使用を介して、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化する(Heinrich et al., (2003). Principles of interleukin (IL)−6−type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1)。構成的ＳＴＡＴ３は、ＲＡ滑膜細胞の異常な増殖および生存特性を仲介する(Ivashkiv and Hu (2003). The JAK／STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective？ Arth ＆ Rheum. 48:2092)。関節炎の病因に関与している他のサイトカインには、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞増殖にそれぞれ関係する、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３；ＩＬ−１５およびＧＭ−ＣＳＦが含まれる(McInnes and Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew Immunol. 7:429.)。これらのサイトカインの受容体もまた、シグナル伝達のためにＪＡＫタンパク質を利用し、この病理学において可能性のある多面的作用を有する薬剤であるＪＡＫ阻害剤を製造する。従って、マウスのコラーゲンによって誘発された関節炎およびラットのアジュバントによって誘発された関節炎の動物モデルにおけるいくつかのＪＡＫ抑制剤の投与は、炎症と組織破壊を低減することが見出されている(Milici et al., (2008). Cartilage preservation by ihibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸の炎症の２つの主要な疾患である潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する。インターロイキンおよびインターフェロンを含む複数のサイトカインが、ＩＢＤの病因に関与していることを示す証拠が相次いでいる(Strober et al, (2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495)。基底膜Ｔ細胞におけるＩＬ−６／ＳＴＡＴ３カスケードの活性化は、病原性Ｔ細胞の生存の延長を誘発することが示されている(Atreya et al, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T−cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583)。具体的には、ＳＴＡＴ３は、クローン病患者の腸のＴ細胞で構成的に活性であることが示され、ＪＡＫ阻害剤は、これらの細胞においてＳＴＡＴ３の構成的活性化を阻止することが示されている(Lovato et al, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278:16777)。これらの所見は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路がＩＢＤにおいて病原的役割を果たすこと、およびＪＡＫ阻害剤がこの状況で治療的であり得ることを示す。
多発性硬化症は、脳の白質におけるプラークの形成によって特徴付けられる自己免疫性脱髄症である。多発性硬化症の発現におけるサイトカインの役割は、以前から知られていた。有力な治療法は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介するシグナルであるサイトカイン類である、ＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の阻止を含む(Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557)。ＪＡＫ阻害剤であるチルホスチンの使用は、ＩＬ−１２により誘導されるＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害し、能動および受動実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）の発症率および重症度を低減することが示されている(Bright et al., (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL−12−induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase−2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。別のマルチキナーゼ阻害剤であるＣＥＰ７０１は、ＥＡＥを有するマウスの末梢ＤＣにおける、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−２３の分泌、ならびにホスホ−ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５のレベルを低減させ、マウスでのＥＡＥの臨床経過を顕著に改善したことが示されている(Skarica et al, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192.)。
乾癬は、上皮再構築に至る、免疫細胞浸潤および活性化の過程を伴う皮膚の炎症性疾患である。乾癬の原因の背後にある現在の理論は、免疫細胞と上皮細胞の間の相互作用に影響を与えるサイトカインネットワークの存在を示す(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242)。これに関して、樹状細胞によって産生されたＩＬ−２３は、乾癬皮膚においてＩＬ−１２と共に上昇することが見出される。ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７細胞の形成を誘導し、それはＩＬ−１７およびＩＬ−２２を順に産生し、後者は、表皮肥厚の原因となる。ＩＬ−２３およびＩＬ−２２は、ＳＴＡＴ−３のリン酸化を誘導し、それは乾癬皮膚で豊富に見出される。故に、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る。これと同じく、ＪＡＫ１／３阻害剤であるＲ３４８が、乾癬の自然発生Ｔ細胞依存性マウスモデルにおける乾癬様皮膚炎を軽減することが見出されている(Chang et al., (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL／J mice. J Immunol. 183:2183)。
アレルギーおよび喘息のようなＴｈ２サイトカインによる疾患もまた、ＪＡＫ阻害剤の標的であり得る。ＩＬ−４は、Ｔｈ２分化を促進し、Ｂ細胞機能および免疫グロブリンクラススイッチ組換を制御し、エオタキシン産生を制御し、Ｂ細胞上でのＩｇＥ受容体およびＭＨＣ ＩＩの発現を誘導し、マスト細胞を刺激する。他のＴｈ２サイトカイン様ＩＬ−５およびＩＬ−１３もまた、エオタキシン産生を刺激することにより、気管支肺胞洗浄における好酸球動員に関与し得る。ＪＡＫの薬理学的阻害は、Ｂ細胞におけるＩＬ−４刺激により誘導されるＩｇＥ受容体およびＭＨＣＩＩの発現を低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154)。さらに、ＪＡＫ３欠損マウスは、野生型マウスと比較して、ＯＶＡ暴露による気道内腔へのの減少を示す(Malaviya et al, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3−dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4−(3’, 5’− dibromo−4’−hydroxyphenyl)amino−6,7−dimethoxyquinazoline (WHI−P97). JPET 295:912.)。これに関して、マウスにおけるＣＰ−６９０，５５０ ＪＡＫ阻害剤の全身投与は、肺好酸球増加症のマウスモデルにおけるＢＡＬでの、好酸球数ならびにエオタキシンおよびＩＬ１３のレベルを低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。
サイトカインが、ブドウ膜炎またはドライアイ症候群のような眼性炎症性疾患において病原的役割を果たすという証拠が増大している。ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＦＮｇのような実験的自己免疫性ブドウ膜炎に関与するいくつかのサイトカインは、ＪＡＫ阻害の影響を受けやすい(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。このことに関して、シクロスポリンまたは抗ＩＬ−２受容体抗体（ダクリズマブ）のようなＩＬ−２シグナル伝達を妨げる薬剤および生物製剤は、乾性角結膜炎および難治性のブドウ膜炎それぞれの処置にて有効性が示されている(Lim et al, (2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365)。同様に、アレルギー性結膜炎、結膜充血により特徴付けられる通常のアレルギー性眼疾患、マスト細胞活性化および好酸球浸潤は、ＪＡＫ阻害により効果が得られた。通常ＩＬ−４により誘発される、減少したＴＨ２により仲介される免疫応答を示すＳＴＡＴ６欠損マウスは、古典的な早期および遅発相応答を生じず、ＪＡＫ阻害を介するＩＬ−４経路の無効化が、この状況で治療的であり得ることを示唆する(Ozaki et al, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175:5489)。
細胞周期調節異常、無制御増殖の促進、生存因子の誘導およびアポトーシスの阻害のような腫瘍形成に関与する過程におけるＳＴＡＴ３活性の重要な役割が相次いで証明されている (Siddiquee et al., (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254)。ドミナントネガティブ変異体またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによるＳＴＡＴ３の拮抗作用は、癌細胞のアポトーシスを促進し、血管形成を阻害し、宿主の免疫能を上方制御することが示されている。ＪＡＫ阻害剤によるヒト腫瘍における構成的に活性なＳＴＡＴ３の阻害は、この疾患の処置への一つの治療選択肢を提供し得る。このことに関して、ＪＡＫ阻害剤チルホスチンの使用は、悪性細胞のアポトーシスを誘発し、インビトロおよびインビボでの細胞増殖を阻害することが示されている(Meydan et al., (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK−2 inhibitor. Nature, 379:645)。
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の調節異常を伴う血液学的悪性疾患は、ＪＡＫ阻害によって効果が得られ得る。最近の研究は、真性赤血球増加症、骨髄線維症および本態性血小板血症を含む多様な脊髄増殖性疾患(IhIe and Gililand, 2007)における、シュードキナーゼドメイン（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異）内での染色体転座および突然変異によるＪＡＫ２キナーゼ活性の調節不全を示唆している。これに関して、ＴＧ−１０１２０９(Pardanani et al., (2007). TG101209, a small molecular JAK2−selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder−associated JAK2V617F and MPLW515L／K mutations Leukemia. 21:1658−68)、ＴＧ１０１３４８(Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F−induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13: 311)、ＣＥＰ７０１(Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2／STAT5 signaling and the prolifelation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663)、ＣＰ−６９０，５５０ (Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP−690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99:1265)、およびＣＹＴ３８７ (Pardanani et al., (2009). CYT387, a selective JAK1／JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441)のような強力にＪＡＫに対処するいくつかのＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を担持する細胞におけるそれらの抗増殖活性に基づいて脊髄増殖性疾患を処置するために提案された。同様に、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１）の形質転換によるＴ細胞白血病は、ＪＡＫ３およびＳＴＡＴ５の構成的活性化と関与し(Migone et al, (1995). Constitutively activated JAK−STAT pathway in T cells transformed with HTLV−I. Science, 269: 79)、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る(Tomita et al, (2006). Inhibition of constitutively active JAK−STAT pathway suppresses cell growth of human T−cell leukemia virus type I−infected T cell lines and primary adult T−cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。ＪＡＫ１−活性化変異性もまた、新規な抗白血病薬の開発のためにこのキナーゼを標的とする、Ｔ細胞起源の成人急性リンパ球性白血病にて同定されている (Flex et al, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751−8)。
ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの調節が、疾患の処置または予防に治療的に有用であることが意図される状態には、新生物疾患（例えば、白血病、リンパ腫、固形腫瘍）；移植拒絶、骨髄移植適用（例えば、移植片−対−宿主疾患）；自己免疫疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患）；呼吸器炎症疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患）、炎症と関係する眼疾患またはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、アレルギー性結膜炎または加齢黄斑変性症）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）が含まれる。
ＪＡＫ経路の調節またはＪＡＫキナーゼの調節を伴う処置により治療的利益を意図される多数の状態を考慮して、ＪＡＫ経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物の使用が、多種多様な患者に対して実質的な治療的利益を提供することは、直ちに明らかである。
本発明は、ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼの阻害が治療的に有用であり得る状態の処置における使用のための、新規ヘテロアリールイミダゾロン誘導体を提供する。
本発明において記載される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に同様に強力な阻害剤、すなわち全ＪＡＫ阻害剤である。この特性は、それらを脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ腫および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；または、免疫仲介疾患、例えば自己免疫性疾患および炎症性疾患（リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）を含む）、炎症と関連する眼疾患もしくはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ、ブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎）、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）のような病状または疾患の処置または予防のために有用にする。
現在、特定のピラゾール誘導体が、新規の強力なＪＡＫ阻害剤であり、それ故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出された。
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）：
Figure 2013519696
［式中、
ｍは、０であるか、または１ないし３の整数であり；
Ｚは、酸素原子または基ＮＲ５であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
Ｘ、ＹおよびＴは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ここで、Ｘ、ＹまたはＴのうち１つが窒素原子であるとき、残りは−ＣＲ９基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基、または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基（ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、または置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換されており、アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換される）であるか；
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は、独立して、−ＳＲ１３基、−ＳＯＲ１３基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３基、−ＮＲ１３Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４基または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であるか；
または、２個の隣接する−ＣＲ９基が存在するとき、２個の隣接する−ＣＲ９基およびそれらが結合する炭素原子は、所望により、Ｃ５−Ｃ１２アリール基または４ないし１２員のヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基｛該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基（ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換される）から選択される１個以上の置換基により置換される｝を形成し；
Ｒ５は、水素原子、所望によりヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、フェニル基または６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子であるか、または所望によりヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基もしくは６員の飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル｛ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、またはＲａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ基、または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、水素原子および直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される）から選択される１個以上の置換基により置換され；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換される｝であるか；
または、Ｒ８は、−ＳＲ１３基、−ＳＯＲ１３基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３基、−ＮＲ１３Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４基、または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であるか、
または、Ｒ８は、Ｒ５およびＲ５が結合する窒素原子と一体となって、４ないし１０員の飽和ヘテロシクリル基｛ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含み、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−ＳＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、各ｎは、０、１または２である）（該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換される）により置換される｝を形成する；
ただし、ｍが０のとき、Ｒ８は、−ＳＲ１３基、−ＳＯＲ１３基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３基、−ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４基または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５基以外であり、
そして、Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−ＳＲ１０基、−ＳＯＲ１０基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であり；
Ｒｂは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−ＳＲ１０基、−ＳＯＲ１０基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、５ないし６員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ６アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基（ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個の窒素原子を含む）、ここでハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびビシクリル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｃから選択される１個以上の置換基により置換され、アルキル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｄから選択される１個以上の置換基により置換される）であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基(該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換され、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている）であり；
Ｒｄは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基（該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子で置換され、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換される）であり；
Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基（ここで、該ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換され、該アルキル基は、所望により、Ｒｂから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい）である。］
で示されるイミダゾピリジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体に関する。
本発明はさらに、新規の式（Ｉ）｛式中、Ｔは、ＣＲ９基であり、ｍ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ１ないしＲ９は上記に定義の通りである｝のピラゾール誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体を提供する。
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、ＹおよびＴは両方とも、−ＣＲ９基であり、ｍ、Ｚ、Ｗ、ＸおよびＲ１ないしＲ９は、上記に定義の通りである。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、ＹはＮであり、ＸおよびＴは−ＣＲ９基であり、ｍ、Ｚ、ＷおよびＲ１ないしＲ９は上記に定義の通りである。ただし、Ｒ８が１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は１個以上の置換基で置換されている)であるとき、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素上に存在する。ただし、ヘテロシクリル基の環窒素上の置換基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外である。
本発明はさらに、該化合物を製造するために有用である、本明細書に記載の合成経路および中間体を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患は、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択され、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶および免疫仲介疾患から選択される。より具体的には、該病状または疾患は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
一面において、式（Ｉ）の化合物は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍の処置に使用され得る。この面において、該処置は典型的に、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害によって達成される。別の面において、式（Ｉ）の化合物は、骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶の処置に使用され得る。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼの阻害に用いるための、本明細書に記載の式（Ｉ）のピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体を提供する。特に、本発明は、上記の病状または疾患を処置するための（該処置は、ヤヌスキナーゼの阻害によるものである）。本明細書に記載の式（Ｉ）のピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体を提供する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患であって、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択され、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患から選択され、より具体的には、該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、治療的有効量の本明細書に記載の化合物または該化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特に、該処置は、対象においてヤヌスキナーゼの阻害により達成される。
本発明はまた、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害法であって、かかる処置を必要とする該対象に、治療的有効量の本明細書に記載の化合物、または該化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、（ｉ）本明細書に記載の化合物；ならびに、（ｉｉ）脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に有用であることが知られている１個以上のさらなる活性物質を含む、組合せ製品を提供する。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、所望により置換されていてよい、１ないし６個の炭素原子、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状ラジカルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル−１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、２ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和ラジカルを包含する。例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルラジカルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は、２ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和ラジカルを包含する。例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルラジカルが挙げられる。
アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルが所望により置換されていてよいと記載されるとき、それは、非置換であるか、または１個以上の置換基により、例えば１、２または３個の置換基により任意の位置で置換されていてよい、上記の直鎖もしくは分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを包含することを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。
該所望により置換されていてよいアルケニル基は典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基で置換される。典型的に、アルケニル基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルケニル基上の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
該所望により置換されていてよいアルキニル基は典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基で置換される。典型的に、アルキニル基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルキニル基上の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基」は、アルキル基、例えばＣ１−４またはＣ１−２アルキル基であり、それは、１個以上の、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子と結合している。好ましくは、該ハロアルキル基は、−ＣＣｌ３および−ＣＦ３から選択される。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、１ないし４個の炭素原子（それらのうち１個が、１個以上の、好ましくは１または２個の、より好ましくは１個のヒドロキシルラジカルで置換されていてよい。）を有する直鎖もしくは分枝状アルキルラジカルを包含する。かかるラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（または、アルキルオキシ）」は、１ないし４個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、所望により置換されていてよい、直鎖もしくは分枝状オキシ含有ラジカルを包含する。アルコキシ基は典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基により置換される。典型的に、アルコキシ基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）｛式中、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素ラジカルである｝で示されるラジカルを包含する。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルが含まれる。
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、飽和単環式もしくは多環式炭素環式ラジカルを包含する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルは典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基上の置換基は、それ自体非置換である。多環式シクロアルキルラジカルは、２個またはそれ以上の縮合シクロアルキル基、好ましくは２個のシクロアルキル基を含む。典型的に、多環式シクロアルキルラジカルは、デカヒドロナフチル（デカリル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、カンフィル（camphyl）またはボロニル基から選択される。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを包含する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、シクロアルケニル基上の置換基は、それ自体非置換である。
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデシニルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ５−Ｃ１４アリールラジカル」は、典型的にＣ５−Ｃ１４、好ましくはＣ６−Ｃ１４、より好ましくはＣ６−Ｃ１０単環式もしくは多環式アリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。該所望により置換されていてよいＣ５−Ｃ１４アリールラジカルは典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基で置換される。Ｃ５−１４アリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、Ｃ５−Ｃ１４アリール基上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロアリールラジカル」は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５ないし１４員環系、好ましくは５ないし１０員環系、より好ましくは５ないし６員環系を包含する。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の環系がヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、５ないし１４員のヘテロアリールラジカル上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドーリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルラジカルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル」は、典型的に、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ１４炭素環式環系、好ましくはＣ５−Ｃ１０炭素環式環系、より好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環式環系であって、それらの炭素原子の１個以上、例えば１、２、３または４個、好ましくは１個または２個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されるものを包含する。ヘテロシクリルラジカルは、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。典型的に、５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル上の置換基は、それ自体非置換である。
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルの例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、１，３−ジオキソｌ−２−オン、３−アザ−テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられ、例えば、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、１，３−ジオキソール−２−オンおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルである。
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。
本明細書で用いる用語「６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基」は、炭素原子の１つが、Ｎで置換され、所望により１、２、または３個、好ましくは１個または２個のさらなる炭素原子が、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子により置換される、Ｃ６飽和炭素環式環系である。
該６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基は、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。他に特記されない限り、典型的に、６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基上の置換基は、それ自体非置換である。
６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基の例には、ピペリジルおよびピペラジニルが包含される。
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基」は、典型的に、炭素原子の１つが、Ｃ＝Ｏ基により置換され、１、２または３個の、好ましくは１個または２個の、より好ましくは１個のさらなる炭素原子が、好ましくはＮにより置換される、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環式環系を包含する。例としては、ピリドン基が含まれる。
本明細書で用いる用語「１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基」は、本明細書に記載の、シクロアルキル基およびＮ−含有ヘテロシクリル基から構成される縮合環系を意味する。
本明細書で用いる用語「１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基」は、少なくとも１個の不飽和炭素−炭素結合を含む、本明細書に記載のアザ−ビシクロアルキル基を包含する。
本明細書で用いる「５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基」は、典型的に、単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基が、単結合を介して、５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に結合する基を意味する。例としては、ビフェニル基またはクロマニル基が挙げられる。
本明細書で用いる、本発明の一般的構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖および環のいくつかは、“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖および環が、それぞれ非置換であるか、または１個以上の、例えば１、２、３または４個の置換基により任意の位置で置換され、それにより、非置換の原子、ラジカル、部分、鎖および環に結合する水素原子が、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖および環により置換されることを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。該置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
典型的に、環状ラジカルがアルキレンまたはアルキレンジオキシラジカルにより架橋されているとき、該架橋アルキレンラジカルは、隣接しない原子にて該環に結合する。
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を含む。ハロゲン原子は、典型的に、フッ素、塩素または臭素原子であり、より好ましくは塩素またはフッ素である。複数形として用いられるとき、該用語ハロは、同じ意味を有する。
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸（シクラミン酸）またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロシクリルアミンを含む。
本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、アニオンの等価物（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、非共有的分子間結合力により結合した、化学量論または非化学量論量の水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノール等のような溶媒をさらに含む化合物を意味する。溶媒が水であるとき、用語「水和物」を溶媒和物の変わりに用いる。
本明細書で用いる用語「重水素化誘導体」は、特定の位置において、少なくとも１個の水素原子が重水素で置換されている本発明の化合物を包含する。重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な同位体であって、０．０１５モル％の自然界存在率で存在する。
水素−重水素交換（重水素挿入）は、共有結合した水素原子が重水素原子により置換される化学反応である。該交換（挿入）反応は、全体的または部分的に可能である。
典型的に、本発明の化合物の重水素化誘導体は、少なくとも３５００（５２．５％重水素挿入）の化合物上の重水素化の可能な部位として示される部位に存在する各重水素につして同位体濃縮係数（同位体存在度とその同位体の自然界での存在度の比、すなわち水素の位置における分子中の所定の位置での重水素の挿入の割合）を有する。
好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも５０００（７５％重水素）である。より好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６３３３．３（９５％重水素挿入）である。最も好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素挿入）である。重水素化部分として示される部分に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化部分とは独立していることが理解される。
同位体濃縮係数は、質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当業者に公知の常套の分析方法を用いて決定され得る。
典型的に、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物以外である。
トランス−５−シアノ−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
トランス−５−シアノ−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
トランス−５−シアノ−３−［６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（Ｒ）−５−シアノ−３−［６−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および
（Ｒ）−５−シアノ−３−［６−（Ｎ−メチル−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
および上記の化合物の塩類；および
３−［６−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−［６−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
トランス−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
トランス−３−［６−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
トランス−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（２−フェニルプロパン−２−アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（Ｓ）−３−［６−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（１−ベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（Ｓ）−３−［６−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（Ｓ）−３−［６−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
トランス−３−［６−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−（Ｓ）−３−［６−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−シアノ−３−［６−（Ｎ−メチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（３−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノ）エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（（１−エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（Ｓ）−５−シアノ−３−［６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（Ｒ）-５−シアノ−３−［６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−シアノ−３−［６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（Ｓ）−５−シアノ−３−［６−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
トランス−３−［６−（４−アセチルアミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
トランス−３−［６−（４−メタノスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−［６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−［６−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（４−アセチルアミノフェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（３−アセチルアミノフェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（（３−メチルアミノカルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（３−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−［６−（Ｎ−シクロプロピルカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（Ｓ）−３−［６−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−シアノ−３−［６−（（１−アセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（Ｓ）−５−シアノ−３−［６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
これらの化合物の塩および溶媒和物もまた、式（Ｉ）の化合物から除かれ得る。
上記の化合物は、ＷＯ２０１０／０７２８２３に記載されている。典型的に、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１０／０７２８２３に記載の化合物、それらの塩、溶媒和物および立体異性体を除く。
例えば、本明細書に記載の化合物は、以下の式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子であり；
Ｗは−ＣＲ３基であり；
Ｚは基−ＮＲ５であり；
Ｘ、ＹおよびＴは、それぞれ独立して、基−ＣＲ９（式中、Ｒ９は水素原子である）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２７−Ｃ１−４アルキルハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣＯＲ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、またはＣｙ１（式中、Ｃｙ１は、所望によりＲ２８から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＣｙ１から選択される基で置換されているＣ１−４アルキル（式中、Ｃｙ１は、所望によりＲ２８から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり、例えばＲ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２７−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ２（式中、Ｃｙ２は、所望により１個以上のＲ２８で置換されていてよい）であってよく；
基−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２１１−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＲ２０９Ｒ２０９、−ＣＯＲ２１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０、−ＳＯ２ＮＲ２０９Ｒ２０９またはＣｙ３（式中、Ｃｙ３は、所望により１個以上のＲ２１２で置換されていてよい）であるか；
または、Ｒ５はＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となって、Ｃｙ４基（式中、Ｃｙ４は、所望により１個以上のＲ２１２で置換されていてよい）を形成し；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、水素またはＲ２５であり；
Ｒ２５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ１−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ１（式中、Ｃｙ１は、所望により１個以上のＲ２８で置換されていてよい）であり；
Ｒ３５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキルまたはＣｙ１−Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃｙ１は、所望により１個以上のＲ２８で置換されていてよい）であり；例えば、Ｒ３５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ１−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ１（式中、Ｃｙ１は、所望により１個以上のＲ２８で置換されていてよい）であってよく；
Ｒ２８は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｒ２７は、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣＯＲ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５またはＣｙ１（式中、Ｃｙ１は、所望によりＲ２８から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ２０９は、それぞれ独立して、水素またはＲ２１０であり；
Ｒ２１０は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２１１−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ５（式中、Ｃｙ５は、所望によりＲ２１３から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ２１１は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＣＯＲ２１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１５、−ＯＲ２１４、−ＳＯ２Ｒ２１５、−ＳＯ２ＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＨＣＯＲ２１４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２１４、−ＮＨＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１５、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１５またはＣｙ５（式中、Ｃｙ５は、所望によりＲ２１３から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；例えば、Ｒ２１１は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＣＯＲ２１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１５、−ＯＲ２１４、−ＳＯ２Ｒ２１５、−ＯＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＳＯ２ＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＨＣＯＲ２１４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２１４、−ＮＨＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１５、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１５またはＣｙ５（式中、Ｃｙ５は、所望によりＲ２１３から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ２１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２１１−Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ２１２は、Ｒ２１１に記載の意味の何れかであり；
Ｒ２１３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＣＯＲ２１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１７、−ＯＲ２１６、−ＯＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１７、−ＳＯ２ＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＮＨＣＯＲ２１６、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２１６、−ＮＨＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１７、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１７またはＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１７であり；
Ｒ２１４は、それぞれ独立して、水素またはＲ２１５であり；
Ｒ２１５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ５−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ５（式中、Ｃｙ５は、所望により１個以上のＲ２１３で置換されていてよい）であり；
Ｒ２１６は、それぞれ独立して、水素またはＲ２１７であり；
Ｒ２１７は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−４アルキルであり；
Ｃｙ１は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；
Ｃｙ２は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；
Ｃｙ３は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式または８ないし１２員の二環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；
Ｃｙ４は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式ヘテロ環式環であり、所望により飽和、部分的不飽和または芳香族性の５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環と縮合していてよく、ここで、Ｃｙ４は、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される全部で１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよく；Ｃｙ４の１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；そして
Ｃｙ５は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式または８ないし１２員の二環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得る］
で示される化合物ならびにこれらの化合物の塩、溶媒和物、特にこれらの化合物の塩、溶媒和物および立体異性体以外であり得る。
典型的に、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である。
１−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］エタノン；
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−ｌ−イル）フェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
１−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン；
（２Ｒ）−１−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−ｌ−オン；
（２Ｓ）−１−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−ｌ−オン；
１−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］−２−メチルアミノ−エタノン；
２−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノール；
（２Ｓ）−１−（３−（４−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
（２Ｒ）−１−（３−（４−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
１−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−エタノン；
（２Ｒ）−１−［４−［４−［５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン；
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
２−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］プロパン−１，３−ジオール；
５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）フェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
１−［４−［３−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタノン；
１−［４−［３−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
Ｎ−［３−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ−フェニル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
１−［６−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−インドリン−ｌ−イル］エタノン；
Ｎ−（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−インドリン−６−アミン；
１−［６−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−インドリン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタノン；
１−［６−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−インドリン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
１−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
Ｎ−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
１−［４−［３−メトキシ−４−［５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタノン；
２−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノール；
Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
２−ヒドロキシ−１−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−ピペリジル］エタノン；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン；
Ｎ−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
１−［４−［４−メトキシ−３−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタノン；
１−［５−メトキシ−６−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］インドリン−１−イル］エタノン；
２−（ジメチルアミノ）−１−［５−メトキシ−６−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］インドリン−１−イル］エタノン；
１−［４−［４−［（５−フルオロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
１−［４−［４−［（５−フルオロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタノン；
５−フルオロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジル）フェニル］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
２−（ジメチルアミノ）−１−［６−［５−フルオロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メトキシ−インドリン−１−イル］エタノン；
５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）フェニル］−４−ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン；
２−［［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］メチル］プロパン−ｌ，３−ｄｉｏｌ；
２−［４−［４−［（５−クロロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］−２−メチル−プロパン−ｌ−オール；
２−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−ｌ−オール；
１−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−ピペリジル］エタノン；
１−［４−［４−［（５−シクロプロピル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］エタノン；
２−（ジメチルアミノ）−１−［４−［４−メトキシ−３−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］エタノン；
１−［４−［３−メトキシ−４−［（５−メチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−ピペリジル］−２−（メチルアミノ）エタノン；
１−［４−［４−［（５−フルオロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］−ｌ−ピペリジル］−２−（メチルアミノ）エタノン；
２−［４−（ｌ−アセチル−４−ピペリジル）−２−メトキシ−アニリノ］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−［４−［１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−ピペリジル］−２−メトキシ−アニリノ］−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
およびそれらの薬学的に許容される塩。これらの化合物は、典型的に、ヒトまたは動物における抗増殖作用の発揮における使用、例えば、インシュリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼにより単独で、または一部仲介される疾患または医学的状態の処置における使用、例えば、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達工程を伴う、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置における使用、例えば、癌の処置における使用に関して、本発明の範囲から除かれる。これらの化合物は、典型的に、メトトレキサートと併用されるとき、本発明の範囲から除かれる。
上記の化合物は、ＷＯ２０１０／０４９７３１に記載されている。典型的に、式（I）の化合物は、ＷＯ２０１０／０４９７３１に記載の化合物およびその塩を除く。
典型的に、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）
［式中、
−ｍは０であり；
−ＺはＮＨであり；
−ＷはＣＲ１ｂ’であり；
−ＸはＣＲ２’（式中、Ｒ２’は、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
−ＹはＣＨであり；
−Ｔは窒素原子であり；
−Ｒ１およびＲ２は両方ともＨであり；
−Ｒ４はＲ１ａ’であり；
−Ｒ８は、
Figure 2013519696
ここで、
・Ｒ３’は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり；
・Ｒ４’（同一または異なり得る）はそれぞれ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノ、ホルミル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ’（式中、Ｒ’は水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ｍ’は、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は上記に定義の通りであり、Ｒ”は水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）、および−Ｘ−Ｑ（式中、Ｘは、直接結合であり、Ｑは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和５、６、７、８、９または１０員のヘテロ環式環である）から選択されるか、または、
・フェニル環の隣接炭素原子上の２個のＲ４’基が、それらが結合する炭素原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和単環式５または６員のヘテロ環式環を形成し、Ｒ４’の基または環のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル， カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ’（式中、Ｒ’およびｍ’はそれぞれ上記に定義の通りである）、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ上記に定義の通りである）、および−Ｘ−Ｑ（式中、ＸおよびＱはそれぞれ上記に定義の通りである）から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、該置換基は全て、所望により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｘ−Ｑ’（式中、Ｘは上記に定義の通りであり、Ｑ’は、少なくとも１個の環窒素原子を含む飽和５または６員のヘテロ環式環である）から独立して選択される１個以上のさらなる置換基により置換されていてよく；そして
・Ｒ１ａ’およびＲ１ｂ’（同一または異なり得る）は、それぞれ、水素、ハロゲノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノから選択され、Ｒ１ａ’およびＲ１ｂ’の基はそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’およびＲ”は上記に定義の通りである）、および所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよい飽和単環式５、６、７または８員環から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩以外である。
これらの化合物は、典型的に、ヒトまたは動物における抗増殖作用の発揮における使用、例えば、インシュリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼにより単独で、または一部仲介される疾患または医学的状態の処置における使用、例えば、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達工程を伴う、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置における使用、例えば、癌の処置における使用に関して、本発明の範囲から除かれる。これらの化合物は、典型的に、メトトレキサートと併用されるとき、本発明の範囲から除かれる。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子、または所望によりヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか；または、Ｒ５は、Ｒ８およびＲ５が結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含む５ないし９員の飽和ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ基もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”基（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒは水素原子、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、またはシアノ基であり、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）により置換され；
Ｒ６およびＲ７は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、または５ないし１０員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換される）であるか；または、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”基（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であるか；または、２個の隣接する−ＣＲ９基が存在するとき、該２個の隣接する−ＣＲ９基およびそれらが結合する炭素原子は一体となって、非置換か、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基を形成してもよく；
Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ”’、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−ＳＯ−Ｒ”’、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ’−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ａ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”’、−Ａ−ＣＯ２−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ａ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｒ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮ、または−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’基（式中、ｚは１または２であり、Ｒ’およびＲ”同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり、ここで、該ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基と縮合していてよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、
ここで、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、
Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、Ｈｅｔ’は、ＮＲＩＶ（式中、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり、
Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ”’は、同一であるか、または異なり、それぞれが、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
あるいは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；式中、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｈｅｔ、Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ”’は上記の通りである。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ＺはＮＲ５基（式中、Ｒ５は、水素原子、所望によりヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、フェニル基または６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ１０およびＲ１１は上記に定義の通りである）である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは−ＣＲ９基である。典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｔは−ＣＲ９基である。好ましくは、ＹおよびＴは両方とも、−ＣＲ９基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ、ＹおよびＴの少なくとも１個、好ましくは、ＸおよびＹの少なくとも一方は、Ｎである。
式（Ｉ）の化合物において、ＹはＮであってよく、その場合には、ＸおよびＴはそれぞれ、−ＣＲ９基である。
ＹがＮであり、Ｒ８が、１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であるとき、典型的に、該ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により置換されており、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素原子上に存在し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外である。Ｒ８ヘテロシクリル基についての好ましい置換基は本明細書に定義されている。好ましくは、ＹがＮであり、Ｒ８が１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基で置換されているピペリジニル基であり、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素原子上に存在し、該置換基は、
−直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
−ハロゲン原子；
−ピリジル基（ここで、ピリジル基は、非置換であるか、または１個以上のシアノ基で置換されている）；
−１，２，４−トリアゾリル基；および
−−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）から選択される。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基（式中、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；好ましくは、Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；より好ましくは、Ｒ１は水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ３は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ３は、水素原子またはシアノ基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ４は水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ＺはＮＲ５であり、Ｒ５は、水素原子、所望によりヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；好ましくは、Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ５は水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ”’、−Ｌ−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ’−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ａ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”’、−Ａ−ＣＯ２−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ａ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｒ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮまたは−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’基（式中、ｚは１または２であり、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり、該ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基と縮合していてよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている。
典型的に、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基である。好ましくは、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；より、好ましくは、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキレン基である。
典型的に、Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、Ｈｅｔ’は、ＮＲＩＶであり、式中、ＲＩＶは、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、好ましくは水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ２アルキル基である。好ましくは、Ｈｅｔは、Ｏである。
典型的に、Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ”’は、同一であるか、または異なり、それぞれが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５ないし６員のヘテロシクリル、フェニル、５ないし６員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２または３個のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ２アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されている。
典型的に、Ａは、５ないし６員のヘテロシクリル基、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、該ヘテロシクリル、フェニルおよびシクロアルキル基は、非置換であるか、または１、２または３個、好ましくは１または２個のハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。好ましくは、Ａは、ピペリジニル基、フェニル基またはシクロヘキシル基であり、ここで、ピペリジニル、フェニルおよびシクロヘキシル基は、非置換であるか、または１個のハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。
典型的に、Ａ’は、フェニル基または５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２または３個のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。好ましくは、Ａ’は、フェニル基、ピリジニル基またはトリアゾリル基、例えばフェニル基またはピリジニル基であり、それらは非置換であるか、または１または２個のハロゲン原子またはシアノ基により置換されている。
典型的に、Ａ”は、５ないし６員のヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２または３個のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。好ましくは、Ａ”は、ピロリジニル、シクロプロピルまたはピリジニル基であり、ここで、該ピロリジニル基、シクロプロピル基およびピリジニル基は、非置換であるか、または１または２個のハロゲン原子またはシアノ基で置換されている。
典型的に、Ａ”’は、５ないし６員のヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２または３個の、好ましくは１または２個のハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。好ましくは、Ａ”’は、イミダゾリル基である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ”’、−Ｌ−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｒ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮ、または−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’基であり、式中、ｚは１または２であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、
Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり、
Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、ここで、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、
ＡおよびＡ’は、同一であるか、または異なり、それぞれが、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換され；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換され；
Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり；
Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むフェニル基、５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；ここで、該シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり、例えば、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基またはシアノ基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；そして
Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
一態様において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；特に、Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基でもよく；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されている（ここで、ＲａおよびＲｂは、上記に定義の通りである。）。
より好ましくは、Ｒ８がアルキル基またはハロアルキル基であるとき、それは非置換アルキル基またはハロアルキル基であり；Ｒ８がシクロアルキル基またはフェニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基である）から選択される１個以上の置換基により置換されており；Ｒ８がヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であるとき、それは、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基で置換されている（ここで、Ｒａは上記に定義の通りである）。
好ましくは、Ｒ８がヘテロアリール基であるとき、それは、１または２個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロアリール基である。ピリジルが好ましい。好ましくは、Ｒ８がヘテロアリール基であるとき、それは、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子で置換されている。
Ｒ８がヘテロシクリル基であるとき、それは、好ましくはＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、より好ましくは、１または２個の窒素原子を含む、５または６員のヘテロシクリル基、例えば６員のヘテロシクリル基である。好ましい例は、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニルである。ピペリジニルが好ましい。好ましくは、該ヘテロシクリル基は、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合し、言い換えれば、それは、環炭素原子を介して基−Ｚ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−に結合している。ピペリジニル基上の置換基は、何れかの環原子上に存在するが、好ましくは、窒素原子上に存在する。好ましくは、少なくとも１個の置換基が環窒素原子上に存在する。
最も好ましくは、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているピリジル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基である。
例えば、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基で置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子で置換されるフェニル基；（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり得る。
あるいは、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり得る。
Ｒ８でのピペリジニル基上の特に好ましい置換基は、
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １、２、４−トリアゾリル基、および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）
から選択される置換基である。
例えば、Ｒ８でのピペリジニル基上の好ましい置換基は、
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）
から選択される置換基である。
一態様において、Ｒ８は、６員のヘテロシクリル基、例えばテトラヒドロピラニル基またはピペリジニル基、例えばピペリジニル基である。これらの基上の好ましい置換基は上記に定義の通りである。
一態様において、Ｒ８が１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により置換され、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素原子上にあり、この置換基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外である。好ましくは、該ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり、該置換基は、少なくともピペリジニル基の環窒素上にあり、該置換基は、
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される。
好ましい置換基は、
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基、および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）
から選択される。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０、１または２であり、好ましくは０または１である。
特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ｃ）
Figure 2013519696
［式中、
ｍは、０または１ないし３の整数であり；
Ｚは、酸素原子またはＮＲ５基であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、窒素原子であり、他方は−ＣＲ９基であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基（式中、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子、または非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基または６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基（式中、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”（式中、ｎは０または１である）であり、
Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり；
Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている。］
で示される化合物である。
式（Ｉ−ｃ）の化合物において、ＹがＮであり、Ｒ８が１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリル基は、典型的に、１個以上の置換基により置換されており、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素上にあり、このヘテロシクリル基の環窒素上の置換基は、典型的に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外である。
式（Ｉ−ｃ）の化合物に関して好ましい置換基は、式（Ｉ）に関して上記に定義の通りであり、さらに詳細に以下に記載する。
典型的に、式（Ｉ−ｃ）の化合物において、ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ＸおよびＹの少なくとも一方は、窒素原子であり、他方は、−ＣＲ９基である。典型的に、Ｘが窒素原子であるとき、Ｙは、−ＣＲ９基である。典型的に、Ｘが−ＣＲ９基であるとき、Ｙが窒素原子である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、ＺはＮＲ５基（式中、Ｒ５は、水素原子、または非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基または６員の飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である）である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基（式中、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；好ましくは、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＨ２基であり；より好ましくは、Ｒ１は水素原子である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ３は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ３は、水素原子またはシアノ基である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ４は水素原子である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、または非置換であるか、またはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；好ましくは、Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ５は水素原子である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり；
Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり；
Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；そして
Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている。
Ｒ８が、１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリル基は、典型的に、１個以上の置換基により置換されており、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素上に存在し、このヘテロシクリル基の環窒素上の置換基は、典型的に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外である。
好ましくは、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基またはシアノ基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている、フェニル基；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；そして
Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
一態様において、式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；特に、Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基であってよく；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており、ＲａおよびＲｂは、上記に定義の通りである。
より好ましくは、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８が、アルキル基またはハロアルキル基であるとき、それは、置換されていないアルキル基またはハロアルキル基であり；Ｒ８が、シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基である）から選択される１個以上の置換基により置換されており；Ｒ８がヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であるとき、それは、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基で置換されている（ここで、Ｒａは上記に定義の通りである）。
式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８がヘテロアリール基であるとき、それは、好ましくは、１個または２個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロアリール基である。ピリジルが好ましい。好ましくは、Ｒ８がヘテロアリール基であるとき、それは、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子で置換されている。
式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８がヘテロシクリル基であるとき、それは、好ましくは、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個の窒素原子を含む、５または６員のヘテロシクリル基、例えば６員のヘテロシクリル基である。テトラヒドロピラニル基およびピペリジニル基が好ましい。ピペリジニル基が最も好ましい。好ましくは、該ヘテロシクリル基は、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、言い換えれば、それは、環炭素原子を介して基−Ｚ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−に結合している。ピペリジニル基上の置換基は、典型的に、少なくとも窒素原子上に存在し、所望により何れか他の環原子上に存在していてよい。
より好ましくは、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているピリジル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基である。
別の態様において、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており、ＲａおよびＲｂは上記に定義の通りである。
あるいは、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり得る。
本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物におけるＲ８のピペリジニル基の環窒素上の特に好ましい置換基は、
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）
から選択される置換基である。
一態様において、Ｒ８は、６員のヘテロシクリル基、例えばテトラヒドロピラニル基またはピペリジニル基、例えばピペリジニル基である。これらの基上の好ましい置換基は上記に定義の通りである。
一態様において、式（Ｉ−ｃ）におけるＲ８が、１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリル基は１個以上の置換基により置換されており、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素原子上に存在し、この置換基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外である。好ましくは、該ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり、該置換基は、少なくともピペリジニル基の環窒素上に存在し、該置換基は、
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される。好ましい置換基は、
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）
から選択される。
典型的に、本発明の式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＨ２基である。
典型的に、式（Ｉ−ｃ）の化合物において、ｍは、０、１または２であり、好ましくは０または１である。
さらなる特定の好ましい態様において、式（Ｉ−ｃ）の化合物において、
ｍは、０、１または２であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ＸおよびＹの少なくとも一方が、窒素原子であり、他方が−ＣＲ９基であり；
Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているピリジル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＨ２基である。
別の好ましい態様において、式（Ｉ−ｃ）の化合物において、
ｍは、０、１または２であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
ＺはＮＲ５基であり；
ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ＸおよびＹの少なくとも一方が窒素原子であり、他方が−ＣＲ９基であり；
Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているピリジル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＨ２基である。
典型的に、Ｒ８がピペリジニル基であるとき、それは、１個以上の置換基により置換されており、該置換基は、少なくともピペリジニル基の環窒素上に存在し、該置換基は、
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
− １，２，４−トリアゾリル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される。
より典型的には、該置換基は、
− 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
− ハロゲン原子；
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される。
特に好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、
ｍは、０、１または２であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
ＺはＮＲ５基であり；
ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ここで、ＸおよびＹの一方が窒素原子であるとき、他方が−ＣＲ９基であり；
Ｔは−ＣＲ９基であり；
Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
さらに特に好ましい態様において、化合物は、式（Ｉ−ａ）
Figure 2013519696
［式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
Ｘは、窒素原子または−ＣＲ９基であり；
Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。］
で示される化合物である。
さらなる特定の好ましい態様において、式（Ｉ−ａ）の化合物において、
ｍは、０または１であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
Ｘは、窒素原子または−ＣＲ９基であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ４は水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
別の特に好ましい態様において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）
Figure 2013519696
［式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、窒素原子または−ＣＲ９基であり；
Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。］
で示される化合物である。
さらなる特定の好ましい態様において、式（Ｉ−ｂ）の化合物において、
ｍは、０または１であり；
Ｘは、窒素原子であり；
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；または、非置換であるか、または
− 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
− −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基である）
から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
本発明の特定の個々の化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−｛６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛６−［（３−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［［（３Ｒ）−１−（シアノカルボニル）ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−オキソ−３−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
６−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
３−｛（３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（４−フルオロ−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（４−メチル−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン、
および、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは重水素化誘導体。
好ましい化合物の例は、
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−｛６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛６−［（３−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［［（３Ｒ）−１−（シアノカルボニル）ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−オキソ−３−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
６−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
３−｛（３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
および、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは重水素化誘導体である。
特に注目されるのは、以下：
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［［（３Ｒ）−１−（シアノカルボニル）ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−オキソ−３−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
６−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（４−フルオロ−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（４−メチル−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン；
および、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは重水素化誘導体である。
本発明の好ましい個々の化合物には、以下の化合物が含まれる：
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−｛４−［［（３Ｒ）−１−（シアノカルボニル）ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−（４−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
３−オキソ−３−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
６−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（４−フルオロ−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（４−メチル−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン；
および、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは重水素化誘導体。
本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ−ｄ）の化合物である一般式（Ｉ）の本発明の化合物の下位化合物であって、その中心のヘテロアリール部分がピリミジン環である化合物は、スキーム１に示す合成法に従い製造され得る：
Figure 2013519696
式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の塩素含有ヘテロ芳香族化合物から、環境温度ないし１５０℃の温度範囲で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはエタノールのような溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アミンまたはアルコールのような式（ＩＶ）の好適な求核剤を反応させることにより得られ得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、２５℃ないし還流温度までの温度で、好適な塩素化剤、例えばオキシ塩化リン（Ｖ）または塩化リン（Ｖ）で式（ＩＩ）のピリミドンを処理することにより製造され得る。Ｚ＝ＮＲ５である特定の場合において、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、文献（J. Org. Chem., 2007, 72 (26),10194−10210）に記載のプロトコールに従い、式（ＩＶ）の求核剤の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中、２５ないし８０℃の温度で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの好適な塩基の存在下、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような好適な活性化剤で処理することにより、直接得られ得る。
一般式（ＩＩ−ａ）の化合物である式（ＩＩ）の中間体の下位化合物（式中、Ｒ１が水素原子である）は、スキーム２に示す通りに得られ得る：
Figure 2013519696
式（Ｖ）のアミジンを式（ＶＩ）の不飽和エステル（式中、ＬＧは、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＭｅ２である）と反応させて、式（ＩＩ−ａ）のピリミドンを得ることができる。かかる反応は、環境温度ないし還流温度の温度範囲で、エタノールのような溶媒中、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下で行われ得る。
一般式（Ｖ）の中間体アミジンは、スキーム３に記載の合成法に従い製造され得る：
Figure 2013519696
０℃ないし環境温度の温度範囲での、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、プロピオン酸エチルと式（ＶＩＩＩ）のＮ−アミノピリジニウム（Ｗ＝ＣＲ３である特定の場合）またはＮ−アミノピラジニウム塩（Ｗ＝Ｎである特定の場合）の反応により、式（ＩＸ）のエステルが得られる。式（ＶＩＩＩ）のＮ−アミノピリジニウムおよびＮ−アミノピラジニウム塩は、市販されているか、または、０℃ないし環境温度の温度範囲でジクロロメタンのような好適な溶媒中、式（ＶＩＩ）の対応するピリジン（Ｗ＝ＣＲ３である特定の場合）またはピラジン（Ｗ＝Ｎである特定の場合）とＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンを反応させて製造され得る。式（Ｘ）のカルボン酸は、環境温度ないし還流温度の温度範囲で、エタノールのような溶媒中、式（ＩＸ）のエステルを水酸化ナトリウムのような好適な塩基で処理することにより製造され得る。環境温度ないし還流温度の温度範囲で、式（Ｘ）の化合物を塩化チオニルのような好適な塩素化剤で処理することにより、中間体酸塩化物が得られ、それを水酸化アンモニウム水溶液のようなアンモニア源で処理したとき、式（ＸＩ）のアミドが得られる。環境温度ないし還流温度の温度範囲で、式（ＸＩ）のアミドを三塩化リンのような好適な脱水剤と反応させて、式（ＸＩＩ）のニトリルを得る。環境温度で、メタノール中、式（ＸＩＩ）のニトリルを触媒量のナトリウムメトキシドと反応させて、次いで還流温度で、メタノール中、対応するイミダート（imidate）中間体を塩化アンモニウムで処理して、式（Ｖ）のアミジン中間体を得る。
別の合成法において、一般式（ＩＩ−ａ）の化合物は、スキーム４に記載の合成法に従い製造され得る：
Figure 2013519696
室温ないし還流温度の温度範囲で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、テトラヒドロフランのような溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドおよびヨウ化銅（Ｉ）のような好適な触媒を用いるパラジウムおよび銅−触媒カップリング条件下、式（ＸＩＩＩ）の２−クロロピリミジンとエチニルトリメチルシランを反応させて、式（ＸＶＩ）のアルキンを得る。環境温度で、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、触媒量の酢酸の存在下、式（ＸＶＩ）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオライドのような好適な反応剤で処理して、式（ＸＶＩＩ）の所望の末端アルキンを得る。０℃ないし室温の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、式（ＸＶＩＩ）のアルキンと、式（ＶＩＩＩ）のＮ−アミノピリジニウム（Ｗ＝ＣＲ３である特定の場合）またはＮ−アミノピラジニウム塩（Ｗ＝Ｎである特定の場合）を反応させて、式（ＸＶ）の化合物を得る。あるいは、式（ＸＶ）の化合物を、鈴木−宮浦反応条件（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）下、式（ＸＩＶ）のボロン酸エステルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の２−クロロピリミジンから直接得ることができる。かかる反応は、温度８０−１２０℃の温度範囲で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、リン酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリシクロヘキシルホスフィンのようなリガンドの存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような好適なパラジウム触媒により触媒され得る。式（ＸＶ）の化合物を、還流温度で、アセトニトリルのような好適な溶媒中、トリメチルシリルクロライド／ナトリウムアイオダイドのような好適な反応剤で、または１３０℃で、マイクロ波過熱下、エタノールおよび水の混合物中、水酸化カリウムで、または１００℃で、塩化水素水溶液または臭化水素水溶液で処理して、式（ＩＩ−ａ）の所望のピリミドンを得る。
一般式（ＸＩＶ）の中間体ボロン酸エステルを、スキーム５に示す通りに製造することができる：
Figure 2013519696
式（Ｘ）のカルボン酸は、環境温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）のブロモ誘導体に変換され得る。式（ＸＶＩＩＩ）のブロモ誘導体を、８０−１２０℃の温度範囲で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジグリムまたは水のような溶媒中、トリシクロヘキシルホスフィンのようなリガンドの存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンのような好適なホウ素反応剤および酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒で処理して、式（ＸＩＶ）のボロン酸エステルが得られる。
一般式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の下位化合物（式中、中心のヘテロアリール部分がピリジン環であり、Ｒ１が水素原子である）を、スキーム６に示す合成法に従い製造することができる：
Figure 2013519696
式（ＸＸ）のアルキンを、環境温度ないし還流温度の温度範囲で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、テトラヒドロフランのような溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドおよびヨウ化銅（Ｉ）のような好適な触媒を用いるパラジウムおよび銅−触媒カップリング条件下で、式（ＸＩＸ）のジクロロピリジンとエチニルトリメチルシランを反応させて製造することができる。室温でテトラヒドロフランのような好適な溶媒中、触媒量の酢酸の存在下、式（ＸＸ）の化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムのような好適な反応剤で処理して、式（ＸＸＩ）の所望の末端アルキンを得る。０℃ないし環境温度の温度範囲で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、式（ＸＸＩ）のアルキンと式（ＶＩＩＩ）のＮ−アミノピリジニウム（Ｗ＝ＣＲ３である特定の場合）またはＮ−アミノピラジニウム塩（Ｗ＝Ｎである特定の場合）を反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。環境温度ないし１４０℃の温度範囲で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＸＩＩ）のクロロピリジンをアミンまたはアルコールのような式（ＩＶ）の求核剤で処理して、式（Ｉ−ｅ）の化合物を得る。Ｚ＝ＮＲ５である特定の場合において、式（Ｉ−ｅ）の化合物は、８０−１２０℃の温度範囲で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、トルエンのような溶媒中、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）のようなリガンドおよび塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような好適な触媒を用いて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の窒素求核剤と反応させて製造することができる。
一般式（Ｉ−ｆ）の化合物であって一般式（Ｉ）の本発明の化合物の下位化合物（式中、中心のヘテロアリール部分がピラジン環であり、Ｒ１が水素原子である）を、スキーム７に記載の合成法に従い、製造することができる：
Figure 2013519696
式（ＸＩＶ）のボロン酸エステルを、鈴木−宮浦反応条件下（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）で式（ＸＸＩＩＩ）の２，６−ジクロロピラジンと反応させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。かかる反応は、８０−１２０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、リン酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリシクロヘキシルホスフィンのようなリガンドの存在下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような好適なパラジウム触媒により触媒され得る。環境温度ないし１４０℃の範囲の温度で、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中、フッ化セシウムのような塩基の存在下、式（ＸＸＩＶ）のクロロピラジンを式（ＩＶ）の求核剤で処理して、式（Ｉ−ｆ）の化合物を得る。Ｚ＝ＮＲ５である特定の場合において、式（Ｉ−ｆ）の化合物を、８０−１２０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射を使用しまたは使用せず、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、９，９−ジメチル−４，５−ビスジフェニルホスフィノ）キサンテンのようなリガンドおよび塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような好適な触媒を用いて、式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＩＶ）の窒素求核剤を反応させることにより、製造することができる。
別の特定の場合において、式（Ｉ−ｄ）の化合物、式（Ｉ−ｅ）の化合物または式（Ｉ−ｆ）の化合物（式中、ＺはＮＲ５であり、Ｒ５は水素原子である）を、０℃ないし還流温度の範囲の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムのような好適な塩基とさらに反応させて、次いでヨウ化メチルのようなアルキル化剤を添加して、式（Ｉ−ｄ）の化合物、式（Ｉ−ｅ）の化合物または式（Ｉ−ｆ）の化合物（式中、Ｒ５はアルキル基である）を得ることができる。
さらに別の特定の場合において、式（Ｉ−ｄ）の化合物、式（Ｉ−ｅ）の化合物または式（Ｉ−ｆ）の化合物（式中、基Ｒ９はニトロ基である）を、環境温度で、エタノールまたはメタノールのような溶媒中、パラジウム炭素または白金炭素のような好適な触媒を用いて、大気圧下で水素ガスとさらに反応させて、式（Ｉ−ｄ）の化合物、式（Ｉ−ｅ）の化合物または式（Ｉ−ｆ）の化合物（式中、Ｒ９はアミノ基である）を得ることができる。
さらに別の特定の場合において、式（Ｉ−ｄ）の化合物、式（Ｉ−ｅ）の化合物または式（Ｉ−ｆ）の化合物（式中、基Ｒ６、Ｒ７またはＲ８は、一部に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）のような好適な保護基を有する官能基化されたアミン部分を含む）は、標準的条件下（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540）で、該アミン部分を脱保護され得る。次いで、対応する遊離アミンを、標準的条件下でさらに官能基化して、対応するアミド、スルホンアミド、ウレア、Ｎ−アルキル化アミンおよびＮ−アリール化アミンを得ることができる。
本発明の化合物の合成およびそれに使用する中間体の合成を、以下の実施例（１−４７）（製造例１−４１を含む）により示し、それらは、当業者に、本発明を十分に明確に、かつ完全に説明するために提供されるが、本明細書の上記の一部に記載の通り、その対象とする本質的な面に限定されることを意図するものではない。
製造例１
２−エチニル−４−メトキシピリミジン
Figure 2013519696
ａ）４−メトキシ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン
オーブン乾燥した再密閉可能なシュレンク管に、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２．６０ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．０５ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２．５３ｍＬ、８９．９０ｍｍｏｌ）を入れた。該シュレンク管を、アルゴンの排気−充填を３サイクル行い、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．５１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３サイクルのアルゴンの排気−充填後に、該シュレンク管を密閉し、混合物を撹拌し、油浴中で９０℃で加熱した。１６時間後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水の混合物に溶解し、有機相を分け、４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．８５ｇ、７７％）を油状物として得た。
LRMS (m／z): 207 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.0 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 6.4 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
ｂ）２−エチニル−４−メトキシピリミジン
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中、０．９７ｍＬの１Ｍ 溶液、０．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）および酢酸（５６μＬ）中、４−メトキシ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（製造例１ａ、０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５分後、１０％炭酸カリウム水溶液を反応混合物に添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、表題化合物（０．１１ｇ、８５％）を淡橙色固体として得た。
LRMS (m／z): 135 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.1 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 8.4 (d, 1H).
製造例２
１−アミノ−４−シアノピリジニウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2013519696
無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）中、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（Synthesis, 1977, 1に記載の通りに製造；２．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、イソニコチノニトリル（１．０５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を環境温度で１時間半撹拌した。次いで、ジエチルエーテルを混合物に添加し、形成した沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３．０３ｇ、９４％）を白色固体として得た。
LRMS (m／z): 120 (M＋1)＋, 199 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 2.2 (s, 3H), 2.6 (s, 6H), 6.9 (bs, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.9 (d, 1H)。
製造例３
３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
ａ）３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
１−アミノ−４−シアノピリジニウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例２、１２．１０ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）中、２−エチニル−４−メトキシピリミジン（製造例１ｂ、２．５４ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９３ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に６時間かけて少しずつ添加し、得られた混合物を環境温度で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを残渣に添加した。形成した固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．５１ｇ、７４％）を固体として得た。
LRMS (m／z): 252 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.1 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)。
ｂ）３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
クロロトリメチルシラン（０．６１ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．７２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１１ｍＬ）中、３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ａ、０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を、密封管中、７０℃で加熱して、一晩静置した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。水（４ｍＬ）および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を残渣に添加し、懸濁液を２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、沈殿を真空下で乾燥させて、表題化合物を定量的収率で得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 238 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 6.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.1 (d, 1H).
製造例４
２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール
Figure 2013519696
ａ）３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、２−エチニル−４−メトキシピリミジン（製造例１ｂ）および１−アミノピリジニウムアイオダイドから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して固体として得た（４９％）。
LRMS (m／z): 227 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.1 (s, 3H), 6.5 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.6 (dd, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (s, 1H).
ｂ）２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール
４８％臭化水素水溶液（１９．５０ｍＬ）を３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例４ａ、０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を撹拌しながら１００℃まで加熱した。３時間後、混合物を冷却し、得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．２８ｇ、９９％）を臭化水素酸塩として得た。
LRMS (m／z): 213 (M＋1)＋.
製造例５
２−クロロ−６−エチニルピリジン
Figure 2013519696
ａ）２−クロロ−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン
製造例１ａに記載の実験方法に従い、２，６−ジクロロピリジンおよびエチニルトリメチルシランから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし３０：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して油状物として得た（３８％）。
LRMS (m／z): 210 (M＋1)＋.
ｂ）２−クロロ−６−エチニルピリジン
製造例１ｂに記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（製造例５ａ）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし１０：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して油状物として得た（２９％）。
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (t, 1H).
製造例６
３−（６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例３ａに記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−エチニルピリジン（製造例５ｂ）および１−アミノ−４−シアノピリジニウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例２）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（３０％）。
LRMS (m／z): 255 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.9−7.1 (m, 1H), 7.2−7.3 (m, 1H), 7.5−7.8 (m, 2H), 8.4−8.7 (m, 2H), 9.0−9.1 (m, 1H).
製造例７
３−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１．４９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ、０．７０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．６７ｍＬｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび４％炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中に溶解した。有機相を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、残渣を得て、それを逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により再精製して、表題化合物（０．８３ｇ、６６％）および主な反応副生成物として３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．１０ｇ）を得た。
LRMS (m／z): 420 (M＋1)＋, 418 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.7−0.9 (m, 4H), 1. 5 (s, 9H), 1.6−1.7 (m, 2H), 1.7−1.9 (m, 2H), 2.0−2.1 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8. 6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (t, 1H).
ｂ）３−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（０．６１ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例７ａ、０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、４％炭酸水素ナトリウム水溶液および固体の炭酸水素ナトリウムをｐＨが塩基性になるまで添加し、混合物をさらなるジクロロメタンでさらに抽出した。有機相を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．０６ｇ、６２％）を淡黄色固体として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 320 (M＋1)＋, 318 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.8−0.9 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.8−2.3 (m, 5H), 5.7 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.1 (bs, 1H).
製造例８
（Ｒ）−３−（４−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
ａ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散液、１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例７ａ、０．８３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．１３５ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機相を分け、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、表題化合物（０．３９ｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。
LRMS (m／z): 434 (M＋1)＋.
ｂ）（Ｒ）−３−（４−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例８ａ）から淡橙色固体として得た（７７％）。
LRMS (m／z): 334 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 1.5−1.9 (m, 5H), 2.3−2.5 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 2.8−3.1 (m, 5H), 6.6 (bs, 1H), 7.3 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.9−9.0 (m, 2H).
製造例９
１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2013519696
製造例２に記載の実験方法に従い、ピラジンおよびＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（Synthesis, 1977, 1に記載の通りに製造）から白色固体として得た（７５％）。
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 2.2 (s, 3H), 2.5 (s, 6H), 6.8 (s, 2H), 8.7 (d, 2H), 9.2 (d, 2H), 9.6 (s, 2H).
製造例１０
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール
Figure 2013519696
ａ）３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、２−エチニル−４−メトキシピリミジン（製造例１ｂ）および１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例９）から固体として得た（４３％）。
LRMS (m／z): 228 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 4.1 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
ｂ）２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール
製造例４ｂに記載の実験方法に従い、３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例１０ａ）から得た（８３％）。
LRMS (m／z): 214 (M＋1)＋, 212 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 6.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.0 (dd, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.9 (d, 1H).
製造例１１
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例７ａに記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１０ｂ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートから得て、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９７：３ ジクロロメタン／メタノール）により精製して得た（５０％）。
LRMS (m／z): 396 (M＋1)＋.
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１１ａ）およびトリフルオロ酢酸から得た（９１％）。
LRMS (m／z): 296 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 1.6−1.7 (m, 2H), 1.7−1.9 (m, 3H), 2.7−3.0 (m, 4H), 3.2−3.3 (m, 1H), 5.5 (bs, 1H), 6.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
製造例１２
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例８ａに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１１ａ）およびヨウ化メチルから得て、次いで逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］５％ないし５０％）により精製して得た（９％）。
LRMS (m／z): 410 (M＋1)＋.
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１２ａ）およびトリフルオロ酢酸から得た（９４％）。
LRMS (m／z): 310 (M＋1)＋.
製造例１３
５−クロロ−２−エチニル−４−メトキシピリミジン
Figure 2013519696
ａ）５−クロロ−４−メトキシ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン
製造例１ａに記載の実験方法に従い、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4415に記載の通りに製造）およびエチニルトリメチルシランから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし４：６ ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して得た（４４％）。
LRMS (m／z): 241 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.1 (bs, 9H), 3.8 (bs, 3H), 8.1 (s, 1H).
ｂ）５−クロロ−２−エチニル−４−メトキシピリミジン
製造例１ｂに記載の実験方法に従い、５−クロロ−４−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（製造例１３ａ）から得て、フラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して灰色固体として得た（７８％）。
LRMS (m／z): 169 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.1 (s, 1H), 4.1 (s, 3H), 8.4 (s, 1H).
製造例１４
５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−オール
ａ）３−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013519696
製造例３ａに記載の実験方法に従い、５−クロロ−２−エチニル−４−メトキシピリミジン（製造例１３ｂ）および１−アミノピラジン−１−イウム トリメチルベンゼンスルホネート（製造例９）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし７：３ ジクロロメタン／メタノール）により精製して橙色固体として得た（８４％）。
LRMS (m／z): 262 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.2 (s, 3H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
ｂ）５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−オール
製造例４ｂに記載の実験方法に従い、３−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例１４ａ）から緑色固体として得た（６２％）。
製造例１５
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例７ａに記載の実験方法に従い、５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１４ｂ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン １−カルボキシラートから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし６：４ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、黄色固体として得た（４０％）。
LRMS (m／z): 430 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.4 (bs, 9H), 1.7 (bs, 3H), 1.9−2.1 (m, 2H), 3.4 (bs, 1H), 3.7 (bs, 2H), 4.3 (bs, 1H), 5.6 (bs, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
ｂ）５−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１５ａ）およびトリフルオロ酢酸から黄色固体として得た（８７％）。
LRMS (m／z): 330 (M＋1)＋。
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.3 (bs, 2H), 1.9 (bs, 3H), 2.9 (bs, 3H), 3.2−3.3 (m, 1H), 4.4 (bs, 1H), 5.9 (bs, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
製造例１６
２−エチニル−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン
Figure 2013519696
ａ）２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン
メタノール（２０ｍＬ）中、ナトリウム（４５０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（１０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３．２５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水およびジエチルエーテルの間に分配させた、有機相を分け、塩水で洗浄し、蒸発乾固させて、表題化合物を橙色油状物として得て（８０％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 4.1 (s, 3H), 8.2 (s, 1H).
ｂ）５−フルオロ−４−メトキシ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン
製造例１ａに記載の実験方法に従い、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（製造例１６ａ）およびエチニルトリメチルシランから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２：８ ヘキサン／ジクロロメタンないし１００％ ジクロロメタン）により精製して得た（１７％）。
LRMS (m／z): 225 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 0.1 (s, 9H), 3.8 (s, 3H), 8.0 (d, 1H).
ｃ）２−エチニル−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン
製造例１ｂに記載の実験方法に従い、５−フルオロ−４−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（製造例１６ｂ）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して得た（８２％）。
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 3.1 (d, 1H), 4.1 (s, 3H), 8.3 (d, 1H).
製造例１７
５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−オール
Figure 2013519696
ａ）３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、２−エチニル−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（製造例１６ｃ）および１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例９）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９７：３ ジクロロメタン／メタノール）により精製して得た（７２％）。
LRMS (m／z): 246 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 4.2 (s, 3H), 8.0 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (d, 1H).
ｂ）５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−オール
塩化水素水溶液（１３ｍＬの６Ｎ溶液、７８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中、３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例１７ａ、０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、１２０℃で１時間、マイクロ波照射した。室温まで冷却後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、塩基性ｐＨに達するまで添加した。形成した固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物（７２％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 232 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 8.1−8.2 (m, 3H), 9.0 (bs, 1H), 9.8 (bs, 1H).
製造例１８
５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例７ａに記載の実験方法に従い、５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１７ｂ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して白色固体として得た（５０％）。
LRMS (m／z): 414 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 1.4−1.5 (m, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.8 (m, 1H), 1.9−2.0 (m, 1H), 2.0−2.1, (m, 1H), 3.4 (bs, 1H), 3.6 (bs, 1H), 3.7 (bs, 1H), 4.3−4.4 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (d, 1H).
ｂ）５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例１８ａ）およびトリフルオロ酢酸から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９２：８ ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（９４％）。
LRMS (m／z): 314 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 1.6 (m, 1H), 1.7−1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (bs, 1H), 2.8−2.9 (m, 2H), 3.3 (bs, 1H), 4.3−4.4 (m, 1H), 5.7 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (d, 1H).
製造例１９
２−エチニル−４−メトキシ−５−メチルピリミジン
Figure 2013519696
ａ）２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリミジン
製造例１６ａに記載の実験方法に従い、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし９５：５ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して白色固体として得た（８５％）。
LRMS (m／z): 159 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 2.1 (d, 3H), 4.0 (s, 3H), 8.1 (d, 1 H).
ｂ）４−メトキシ−５−メチル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン
製造例１ａに記載の実験方法に従い、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリミジン（製造例１９ａ）およびエチニルトリメチルシランから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし９３：７ ヘキサン／ジエチルエーテル）により精製して、黄色固体として得た（１９％）。
LRMS (m／z): 221 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 0.1 (s, 9H), 1.9 (d, 3H), 3.7 (s, 3H), 7.9 (s, 1H).
ｃ）２−エチニル−４−メトキシ−５−メチルピリミジン
製造例１ｂに記載の実験方法に従い、４−メトキシ−５−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（製造例１９ｂ）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して白色固体として得た（５５％）。
LRMS (m／z): 149 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 2.2 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 8.2 (s, 1H).
製造例２０
３−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013519696
ａ）３−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、２−エチニル−４−メトキシ−５−メチルピリミジン（製造例１９ｃ）および１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例９）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して黄色固体として得た（９９％）。
LRMS (m／z): 242 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 3.0 (s, 3H), 4.2 (s, 3H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (d, 1H).
ｂ）３−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
３５％水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）を、エタノール（１０ｍＬ）中、３−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例２０ａ、０．７０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波管中に入れ、１３０℃で１時間、マイクロ波照射した。室温まで冷却後、有機溶媒を減圧下で除去して、残渣を５Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た（６４％）。
LRMS (m／z): 228 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 3.3 (bs, 3H), 8.0 (bs, 1H), 8.1 (bs, 1H), 9.0 (bs, 2H), 9.8 (bs, 1 H).
製造例２１
５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例７ａに記載の実験方法に従い、５−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例２０ｂ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし３０：７０ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して黄色油状物として得た（５８％）。
LRMS (m／z): 410 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.2 (bs, 1H), 1.4 (bs, 1H), 1.7 (bs, 1H), 1.8 (bs, 1H), 2.1 (s, 6H), 2.0 (s, 3H), 2.8−2.9 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.9 (bs, 2H), 4.0 (q, 1H), 4.1 (bs, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.9 (bs, 2H), 9.8 (s, 1H).
ｂ）５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２１ａ）およびトリフルオロ酢酸から黄色油状物として得た（８５％）。
LRMS (m／z): 310 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3): 1.6 (bs, 2H), 1.8 (bs, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.7−2.9 (m, 1H), 3.2−3.3 (m, 2H), 4.4 (bs, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
製造例２２
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013519696
ａ）エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
プロピオン酸エチル（５０．２ｍＬ、４９．５４ｍｍｏｌ）および１−アミノピリジニウムアイオダイド（１０．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、炭酸カリウム（８．７１ｇ、６３．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、１００ｍＬの水に注いだ。次いで、酢酸エチルを添加し、水層を分け、酢酸エチル（ｘ２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を橙色固体として得た（４．３０ｇ、５０％）。
LRMS (m／z): 191 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 1.4 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H).
ｂ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を、エタノール（７０ｍＬ）中、エチル ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（製造例２２ａ、４．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を、１時間、加熱還流した。エタノールを蒸発させた後、反応混合物を１５％塩酸水溶液で酸性化した。形成した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡桃色固体として得た（２．８１ｇ、７７％）。
LRMS (m／z): 163 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (250 MHz, DMSO−d6): 7.1 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.1 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 12.5 (s, 1H).
ｃ）３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．０６ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．３４ｇ、５１．６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（製造例２２ｂ、２．８１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、その後、１００ｍＬの水に注いだ。得られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（２．５８ｇ、７６％）。
LRMS (m／z): 197 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 6.8 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H).
製造例２３
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013519696
ａ）エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート
製造例２２ａに記載の実験方法に従い、１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例９）およびプロピオン酸エチルから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンないし４：６ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して橙色固体として得た（２８％）。
LRMS (m／z): 192 (M＋1)＋.
ｂ） ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
製造例２２ｂに記載の実験方法に従い、エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（製造例２３ａ）から白色固体として得た（９９％）。
LRMS (m／z): 164 (M＋1)＋.
ｃ）３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
製造例２２ｃに記載の実験方法に従い、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（製造例２３ｂ）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２：８ないし６：４ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色がかった固体として得た（６９％）。
LRMS (m／z): 198 (M＋1)＋.
製造例２４
３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013519696
ａ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド：
塩化チオニル（５０ｍＬ）中、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（製造例２３ｂ、６．７０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７時間、加熱還流した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンで共沸した（２ｘ３０ｍＬ）。得られた固体を２５％水酸化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に懸濁し、混合物を、環境温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、表題化合物をベージュ色固体として得て（１０．０ｇ、＞１００％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 163 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 8.1 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.6 (s, 1H).
ｂ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル：
三塩化ホスホリル（８０ｍＬ）中、粗ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（製造例２４ａ、６．６６ｇ）の懸濁液を、２．５時間、加熱還流した。次いで、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、次いでｐＨを、１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により７−８に合わせた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３．１０ｇ、５２％）。
LRMS (m／z): 145 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 8.3 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (d, 1H), 9.5 (s, 1H).
ｃ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド
新鮮に調製したナトリウムメトキシド（０．４４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３５０ｍＬ）中、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（製造例２４ｂ、６．０９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を環境温度で撹拌した。２０時間後、さらにナトリウムメトキシド（０．４４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに４８時間撹拌した。塩化アンモニウム（３．９１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、密封管中、７０℃まで加熱した。３日後、混合物を濃縮乾固させて固体を得て、それを酢酸エチルに懸濁し、一晩撹拌した。沈殿を濾取し、真空下で乾燥させて、粗表題化合物を白色固体として得て（８．５０ｇ、＞１００％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 162 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 8.2 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.0 (d, 1H), 9.5 (s, 1H).
ｄ）５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール
エタノール（１６５ｍＬ）中、粗ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド（製造例２４ｃ、４．８８ｇ）、（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ニトロアクリレート（８．０４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２５ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、密封管中、９０℃まで加熱した。２２時間後、反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（３．１２ｇ、６６％）。
LRMS (m／z): 257 (M−1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 8.1 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.9 (s, 1H)．
ｅ）３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
三塩化ホスホリル（１２ｍＬ）中、５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例２４ｄ、１．５０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、密封管中、９０℃まで加熱した。２時間後、混合物を真空下で濃縮させ、残渣をトルエンで共沸させた。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、掻き取り、形成した固体を濾取し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１．３８ｇ、８６％）。
LRMS (m／z): 277 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 8.3 (d, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.1 (d, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
製造例２５
５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンアセテート（５２６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例２４ｅ、０．９１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。混合物を濾過して表題化合物を黄色固体として得た（０．７８５ｇ、７０％）。
LRMS (m／z): 342 (M＋1)＋.
製造例２６
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
製造例２５に記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例２４ｅ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミンから黄色固体として得た（８６％）。
LRMS (m／z): 376 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.9−2.2 (m, 8H), 4.6 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.0 (d, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
製造例２７
３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013519696
ａ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１２７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および水（０．０５ｍＬ）を、ジグリム（diglyme）（１０ｍＬ）中、３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例２２ｃ、０．９０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ））の溶液に添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで溶出した。濾液を蒸発させ、粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 245 (M＋1)＋.
ｂ）３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２，６−ジクロロピラジン（０．３１６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（０．０９７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．３５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例２７ａ、０．５１８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ））の懸濁液に添加した。この混合物を、１００℃で４０分間、マイクロ波照射した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで溶出し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：８ないし３：７ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１６２ｇ、３３％、２工程）を淡黄色固体として得た。
LRMS (m／z): 231 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 7.0 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.5 (m, 2H), 8.8 (s, 1H).
製造例２８
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
Figure 2013519696
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．８３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中、３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例２７ｂ、０．４２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で２２時間撹拌し、その後、５０ｍＬの水に注いだ。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し（ｘ２）、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３：７ないし７：３ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色がかった泡状物として得た（０．２４４ｇ、３４％）。
LRMS (m／z): 395 (M＋1)＋.
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例２８ａ、０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を環境温度で一晩撹拌し、次いで、５０℃でさらに２４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を塩化メチレンに再溶解させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０−１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３）により精製して、表題化合物を油状物として得た（０．１２５ｇ、５６％）。
LRMS (m／z): 295 (M＋1)＋.
製造例２９
３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013519696
ａ）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
製造例２７ａに記載の実験方法に従い、３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例２３ｃ）から、１００℃で１時間照射して得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
LRMS (m／z): 246 (M＋1)＋.
ｂ）３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
製造例２７ｂに記載の実験方法に従い、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例２９ａ）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２：８ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して黄色固体として得た（２８％収率、２工程）。
LRMS (m／z): 232 (M＋1)＋.
製造例３０
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
Figure 2013519696
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．４１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０４３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８４８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例２９ｂ、０．４３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ））の懸濁液に添加し、得られた混合物をアルゴンでパージし、その後、１００℃で７時間加熱した。環境温度まで冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで溶出した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ 酢酸エチル／ヘキサンないし１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を緑がかった固体として得た（０．３２０ｇ、４４％）。
LRMS (m／z): 396 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 1.4 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (d, 1H)。
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
製造例２８ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例３０ａ）およびトリフルオロ酢酸から黄色泡状物として得た（９９％）。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 296 (M＋1)＋.
製造例３１
３−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013519696
オキシ塩化リン（１．４２ｍＬ、１５．５１ｍｍｏｌ）中、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１０ｂ、１５０ｍｇ、０，７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で一晩加熱した。環境温度まで冷却後、反応混合物を注意深く水に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にした。次いで、酢酸エチルを添加し、有機層を分け、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を固体として得て（１７０ｍｇ、８７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 232 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.6 (dd, 2H), 8.8 (s, 1H)。
製造例３２
３−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013519696
製造例３１に記載の実験方法に従い、５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１４ｂ）およびオキシ塩化リンから固体として得た（５７％）。
LRMS (m／z): 267 (M＋1)＋
製造例３３
３−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013519696
製造例３１に記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例４ｂ）およびオキシ塩化リンから黄色がかった固体として得た（９９％）。
LRMS (m／z): 231 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.6 (dd, 3H), 8.8 (s, 1H).
製造例３４
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
エタノール（５ｍＬ）中、３−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例３３、１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（３２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。環境温度まで冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロロホルムおよび水の混合物中に溶解した。水層を分け、クロロホルムで洗浄した（ｘ２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、６８％）。
LRMS (m／z): 395 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.5 (s, 9H), 2.1 (m, 2H), 3.0 − 4.2 (m, 7H), 5.0 − 5.1 (m, 1H), 6.2 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (s, 1 H).
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例３４ａ）およびトリフルオロ酢酸から淡黄色固体として得た（８９％）。
LRMS (m／z): 295 (M＋1)＋, 293 (M−1)−.
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.5 − 1.9 (m, 4H), 2.0 (td, 2H), 2.3 (bs, 1H), 2.6 − 3.0 (m, 2H), 3.2 (dd, 1H), 5.4 (bs, 1H), 6.2 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (s, 1 H).
製造例３５
５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−オール
Figure 2013519696
ａ）３−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、５−クロロ−２−エチニル−４−メトキシピリミジン（製造例１３ｂ）および１−アミノピリジニウムアイオダイドから黄色がかった固体として得た（６９％）。常套の後処理後、粗物質をエチルエーテルで粉末化し、不溶性固体を濾過により単離し、表題化合物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 262 (M＋1)＋.
ｂ）５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール
製造例４ｂに記載の実験方法に従い、３−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例３５ａ）から、暗色固体として得た（６１％）。
LRMS (m／z): 247 (M＋1)＋.
製造例３６
３−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013519696
製造例３１に記載の実験方法に従い、５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール（製造例３５ｂ）およびオキシ塩化リンから、黄色がかった固体として得た（８４％）。
LRMS (m／z): 266 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 6.9−7.0 (m, 1H), 7.4−7.5 (m, 1H), 8.6 (ddt, 2H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (s, 1H).
製造例３７
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例３４ａに記載の実験方法に従い、３−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例３６）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートから油状物として得た（１００％）。
LRMS (m／z): 429 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.8 (s, 9H), 2.1 (s, 2H), 3.0 (s, 4H), 4.0 (s, 2H), 4.3 (s, 1H), 5.4 (bs, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.3−7.4 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (t, 2H), 8.7 (s, H).
ｂ）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例３７ａ）およびトリフルオロ酢酸から油状物として得た（１００％）。
lrms (M／Z): 329 (m＋1)＋
製造例３８
Ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−｛（３Ｒ）−３−［（６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）カルバメート
Figure 2013519696
［（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）， Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（製造例２８ｂ、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を環境温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物を得た（８８ｍｇ、５７％）。
LRMS (m／z): 452 (M＋1)＋.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 1.5 (s, 9 H), 1.6 − 2.2 (m, 5 H), 3.2 − 4.2 (m, 7 H), 4.8 (m, 1 H), 5.6 (s, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.4 (m, 1 H), 8.4 (m, 1 H).
製造例３９
５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール
Figure 2013519696
ａ）３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
製造例２７ｂに記載の実験方法に従い、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例２７ａ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（製造例１６ａ）から固体として得た（２３％）。
LRMS (m／z): 245 (M＋1)＋.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 4.2 (s, 3H), 6.9−7.0 (m, 1H), 7.3 − 7.4 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.5 − 8.6 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H).
ｂ）５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール
製造例４ｂに記載の実験方法に従い、３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例３９ａ）および４８％臭化水素水溶液から固体として得た（７４％）。
LRMS (m／z): 231 (M＋1)＋
製造例４０
５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例７ａに記載の実験方法に従い、５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール（製造例３９ｂ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートから油状物として得た（８８％）。
LRMS (m／z): 413 (M＋1)＋
ｂ）５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン
製造例７ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例４０ａ）およびトリフルオロ酢酸から油状物として得た（９８％）。
LRMS (m／z): 313 (M＋1)＋.
製造例４１
Ｎ−［（３ｓ，４ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
Figure 2013519696
ａ）ベンジル（３ｓ，４ｒ）−４−フルオロ−３−［（６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
製造例２８ａに記載の実験方法に従い、３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例２７ｂ）およびベンジル（３ｓ，４ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１０／０１６００５に記載の通りに製造）から固体として得た（３９％）。
LRMS (m／z): 447 (M＋1)＋.
ｂ）Ｎ−［（３ｓ，４ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
ベンジル（３ｓ，４ｒ）−４−フルオロ−３−［（６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（製造例４１ａ、２２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（４５ｍＬ）中、３Ｎ塩酸溶液に添加し、得られた混合物を、密封管中、１００℃で一晩加熱した。次いで、３７％塩酸水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。環境温度まで冷却後、水を添加し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた水層を塩化メチレンで洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を塩基性ｐＨに達するまで添加して、再び塩化メチレンで洗浄した（ｘ３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を油状物として得た（１５３ｍｇ、９５％）。
LRMS (m／z): 313 (M＋1)＋.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 2.0 − 2.3 (m, 2 H), 2.9 − 3.8 (m, 5 H), 4.3 − 5.2 (m, 1 H), 4.9 − 5.2 (m, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.5 (m, 1 H).
実施例１
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ）および（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して残渣を得て、それを逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により再精製して、モノホルマート塩として得た（１５％）。
LRMS (m／z): 341 (M)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.6 (d, 3H), 5.3 (bs, 1H), 5.5 (bs, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.5 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (bs, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (d, 1H).
実施例２
３−｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ）およびシクロヘキシルメタンアミンから得て、次いで逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］５％ないし５０％）により精製して、モノホルマート塩として得た（２２％）。
LRMS (m／z): 333 (M)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD):1.1−1.3 (m, 4H), 1.7−1.8 (m, 5H), 1.9−1.9 (m, 2H), 3.3−3.4 (m, 2H), 6.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.0 (bs, 1H), 8.5 (s, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H).
実施例３
３−［４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ）およびフェニルメタンアミンから得て、次いで逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］５％ないし５０％）により精製して、モノホルマート塩として得た（８％）。
LRMS (m／z): 327 (M＋1)＋, 325 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.7 (bs, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.3−7.4 (m, 1H), 7.4 (d, 4H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.0 (bs, 1H).
実施例４
３−｛４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ）および（２，２−ジメチルプロピル）アミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して黄色固体として得た（１１％）。
LRMS (m／z): 307 (M＋1)＋, 305 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.1 (s, 9H), 3.3 (s, 2H) 5.2 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.2 (bs, 1H).
実施例５
３−（４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ）および［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して黄色固体として得た（１０％）。
LRMS (m／z): 309 (M＋1)＋, 307 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.4 (d, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (d, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.1 (bs, 1H), 6.2 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H).
実施例６
３−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ）および（シクロプロピルメチル）アミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して淡黄色固体として得た（１５％）。
LRMS (m／z): 291 (M＋1)＋, 289 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.4 (m, 2H), 0.7 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 3.3 (bs, 2H), 5.1 (bs, 1H), 6.2 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H).
実施例７
３−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例３ｂ）および（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ないし１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して淡黄色固体として得た（１０％）。
LRMS (m／z): 319 (M＋1)＋, 317 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.2 (m, 2H), 5.1 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
実施例８
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−オール（製造例４ｂ）および１−フェニルエタンアミンから固体として得た（５％）。
LRMS (m／z): 316 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.6 (d, 3H), 4.6 (bs, 1H), 6.4 (bs, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.2−7.3 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.4 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.5 (d, 1 H).
実施例９
３−｛６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中、３−（６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例６、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンアミン（４６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２０時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水を添加し、得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし１５０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た（１３ｍｇ、３３％）。
LRMS (m／z): 332 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.1 (m, 1H), 1.2−1.4 (m, 3H), 1.5−1.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.7 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.9−7.0 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.1 (s, 1H).
実施例１０
３−｛６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
オーブン乾燥させた再密閉可能なシュレンク管に、３−（６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例６、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチルプロピル）アミン（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（３ｍｇ）およびトルエン（１．５ｍＬ）を入れた。該シュレンク管を、３サイクルのアルゴンの排気−充填を行い、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）を添加した。さらに３サイクルのアルゴンの排気−充填後に、該シュレンク管に蓋をし、油浴中、１２０℃にして、１６時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし１５０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ、３４％）。
LRMS (m／z): 306 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.0 (s, 9H), 3.2 (d, 2H), 4.7 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.9−7.0 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 8.4 (bs, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H).
実施例１１
３−｛６−［（３−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
実施例１０に記載の実験方法に従い、３−（６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例６）および（３−フルオロベンジル）アミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし２５０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して黄色固体として得た（５７％）。
LRMS (m／z): 344 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.7 (bs, 2H), 5.1 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.0−7.3 (m, 2H), 7.3−7.4 (m, 1H), 7.4−7.5 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.8 (bs, 1H).
実施例１２
３−［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
実施例１０に記載の実験方法に従い、３−（６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例６）およびベンジルアミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンないし３００：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して黄色固体として得た（３３％）。
LRMS (m／z): 326 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.6 (d, 2H), 5.0 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2−7.3 (m, 1H), 7.3−7.5 (m, 5H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.9 (bs, 1H).
実施例１３
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
実施例１０に記載の実験方法に従い、３−（６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例６）および（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし３５０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して黄色固体として得た（３９％）。
LRMS (m／z): 340 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.7 (d, 3H), 4.9−5.0 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.2 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2−7.3 (m, 2H), 7.3−7.5 (m, 4H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).
実施例１４
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造、４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍＬ）中、３−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例７ｂ、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を環境温度で２０時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび４％炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。有機層を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムないし４０：１ クロロホルム／メタノール）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２７％）を固体として得た。
LRMS (m／z): 388 (M＋1)＋, 386 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3, 2:1 回転異性体の混合物): 1.7−1.9 (m, 4H), 2.0−2.1 (m, 1H), 2.2−2.3 (m, 1H), 2.9−3.0 (m, 1H), 3.3−3.4 (m, 1H), 3. 5 (d, 1H), 3.5−3.6 (m, 1H), 4.1 (bs, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.4 (d, 1H, 副回転異性体), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H, 副回転異性体), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H, 副回転異性体), 8.5 (d, 1H), 8.6 (d, 1H, 副回転異性体), 8.7 (s, 1H, 副回転異性体), 8.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
実施例１５
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
トリエチルアミン（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（８．２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、３−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例７ｂ、４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を環境温度で２０時間撹拌し、その後、ジクロロメタンと４％炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を分け、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００：１ないし２０：１ クロロホルム／メタノール）により精製して、表題化合物を固体として得た（１０ｍｇ、４４％）。
LRMS (m／z): 363 (M＋1)＋, 361 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.7−0.9 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.1 (d, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.2 − 3.5 (m, 1H), 3.6 (bs, 1H), 3.8 (bs, 1H), 4.3 − 4.5 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.2 − 6.3 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.6 (t, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.1 (d, 1H).
実施例１６
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
６−クロロニコチノニトリル（０．０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．３ｍＬ）中、３−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例７ｂ、０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を５０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を環境温度まで冷却し、ジクロロメタンおよび４％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分け、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２００：１ないし６０：１ クロロホルム／メタノール）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０７ｇ、７１％）。
LRMS (m／z): 422 (M＋1)＋, 420 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.3−1.4 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.9−2.0 (m, 1H), 2.2−2.3 (m, 1H), 3.2−3.5 (m, 2H), 4.0−4.1 (m, 1H), 4.5−4.6 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.3 (bs, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (bs, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
実施例１７
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、３−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例７ｂ、０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンと４％炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を分け、４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２００：１ないし１０：１ クロロホルム／メタノール）により精製して、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により再精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０２ｇ、１９％）。
LRMS (m／z): 430 (M＋1)＋, 428 (M−1)−.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.9−2.0 (m, 1H), 3.0−3.2 (m, 2H), 3.3−3.5 (m, 4H), 3.6−3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1−4.3 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.3 (dd, 1H), 6.9−7.0 (m, 1H), 8.2−8.3 (m, 1H), 8.6 (t, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H).
実施例１８
３−｛４−［［（３Ｒ）−１−（シアノカルボニル）ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
実施例１４に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−３−（４−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例８ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して黄色固体として得た（５２％）。
LRMS (m／z): 401 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3, 2:1 回転異性体の混合物): 1.7−1.9 (m, 4H), 2.1−2.2 (m, 1H), 2.3−2.5 (m, 1H), 2.9−3.0 (m, 1H), 3.1 (s, 3H, 副回転異性体), 3.2 (s, 3H, 主回転異性体), 3.3−3.4 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6−3.7 (m, 1H), 4.2 (bs, 1H), 4.5 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 6.5 (d, 1H, 副回転異性体), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H, 副回転異性体), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H, 副回転異性体), 8.5 (d, 1H), 8.7 (d, 1H, 副回転異性体), 8.7 (s, 1H, 副回転異性体), 8.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
実施例１９
３−（４−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2013519696
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（製造例７ａの副生成物、１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分け、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６６ｍｇ、６７％）。
LRMS (m／z): 335 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 0.4−0.6 (m, 3H), 1.0−1.1 (m, 3H), 1.2−1.3 (m, 2H), 2.3 (d, 1H), 2.7 (bs, 1H), 3.0 (bs, 1H), 5.5 (bs, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.2 (bs, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.1 (bs, 1H), 8.2 (d, 1H).
実施例２０
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１０ｂ）およびシクロヘキシルメタンアミンから得て、次いで逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］５％ないし５０％）により精製してモノギ酸塩として得た（１６％）。
LRMS (m／z): 309 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 0.8−1.0 (m, 1H), 1.0−1.2 (m, 2H), 1.2−1.4 (m, 4H), 1.7−1.8 (m, 4H), 1.9 (d, 2H), 6.4 (bs, 1H), 7.8−8.1 (m, 2H), 8.4−8.6 (m, 1H), 8.7 (bs, 2H), 10.0 (bs, 1H).
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１０ｂ）および（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（３８％）。
LRMS (m／z): 317 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.1−1.2 (m, 1H), 1.6 (d, 3H), 5.3 (bs, 1H), 7.1−7.2 (m, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (bs, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.6 (d, 2H), 9.6 (bs, 1H).
実施例２２
Ｎ−ベンジル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１０ｂ）およびベンジルアミンから得て、次いで逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］５％ないし５０％）により精製して、モノギ酸酸として得た（４８％）。
LRMS (m／z): 303 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 4.7 (s, 2H), 6.4 (bs, 1H), 7.2−7.3 (m, 1H), 7.3−7.5 (m, 4H), 8.0 (bs, 1H), 8.1 (bs, 1H), 8.5 (bs, 1H), 8.6 (bs, 2H), 9.7 (bs, 1H).
実施例２３
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１０ｂ）および２，２−ジメチルプロパン−１−アミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して得た（４３％）。
LRMS (m／z): 283 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.0 (s, 9H), 3.2 (bs, 2H), 5.1 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.7−8.8 (m, 1H), 10.0 (bs, 1H).
実施例２４
３−オキソ−３−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例１４に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１１ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（５５％）。
LRMS (m／z): 363 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3, 1:1 回転異性体の混合物): 1.7−2.0 (m, 6H), 2.1−2.2 (m, 2H), 3.4 (s, 2H, 回転異性体1), 3.6 (s, 2H, 回転異性体2), 4.2−4.4 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H, 回転異性体1), 6.3 (d, 1H, 回転異性体2), 8.0 (d, 1H, 回転異性体1), 8.0 (d, 1H, 回転異性体2), 8.3 (d, 1H, 回転異性体1), 8.3 (d, 1H, 回転異性体2), 8.4 (dd, 1H, 回転異性体1), 8.5 (dd, 1H, 回転異性体2), 8.7 (s, 1H, 回転異性体1), 8.7 (s, 1H, 回転異性体2), 10.0 (s, 1 H).
実施例２５
６−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ニコチノニトリル
Figure 2013519696
実施例１６に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１１ｂ）および６−クロロニコチノニトリルから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし８５：１５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（２３％）。
LRMS (m／z): 398 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (200 MHz, CDCl3): 1.8 (m, 4H), 3.3−3.6 (m, 2H), 3.8−4.3 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.3−8.5 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
実施例２６
２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
実施例１７に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１１ｂ）および３，３，３−トリフルオロプロパン酸から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（１２％）。
LRMS (m／z): 406 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3, 4:3 回転異性体の混合物):1.7−1.8 (m, 1H), 1.8−2.0 (m, 2H), 2.0−2.2, (m, 2H), 2.6 (s, 2H, 主回転異性体), 2.7 (s, 2H, 副回転異性体), 3.1−3.2 (m, 1H), 3.3−3.4 (m, 1H), 3.8−3.9 (m, 1H), 4.3 (bs, 1H), 4.9 (bs, 1H, 副回転異性体), 5.0 (bs, 1H, 主回転異性体), 6.3 (d, 1H, 副回転異性体), 6.3 (d, 1H, 主回転異性体), 8.0 (d, 1 H), 主回転異性体), 8.0 (d, 1H, 副回転異性体), 8.3 (d, 1H, 主回転異性体), 8.3 (d, 1H, 副回転異性体), 8.4 (d, 1H, 主回転異性体), 8.4 (d, 1H, 副回転異性体), 8.7 (s, 1H, 副回転異性体), 8.7 (s, 1H, 主回転異性体), 10.0 (s, 1 H).
実施例２７
３−｛（３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例１４に記載の実験方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１２ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得た（７６％）。
LRMS (m／z): 377 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3, 2:1 回転異性体の混合物): 1.2−1.4 (m, 2H) 1.7−2.2 (m, 4H), 3.1 (s, 2H, 主回転異性体), 3.1 (s, 2H, 副回転異性体), 3.1−3.3 (m, 1H) 3.5 (s, 3H, 副回転異性体), 3.6 (s, 3H, 主回転異性体), 3.7−3.9 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
実施例２８
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例１４に記載の実験方法に従い、５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１５ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して白色固体として得た（６１％）。
LRMS (m／z): 397 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.7−2.0 (m, 2H), 2.2 (bs, 2H), 3.3−3.5 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (bs, 1H), 4.4 (bs, 2H), 5.4 (bs, 1H), 8.0 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
実施例２９
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例１４に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１８ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して白色固体として得た（６２％）。
LRMS (m／z): 381 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3, 1:1 回転異性体の混合物): 1.7−2.0 (m, 4H), 2.1−2.25 (m, 1H), 3.3−3.4 (m, 1H), 3.4−3.6 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.8−3.9 (m, 1H), 4.3−4.4 (m, 1H), 5.1 (t, 1H), 8.0 (d, 1H, 回転異性体2), 8.0 (d, 1H, 回転異性体1), 8.1 (d, 1H, 回転異性体2), 8.2 (d, 1H, 回転異性体1), 8.4 (d, 1H, 回転異性体2), 8.4 (d, 1H, 回転異性体1), 8.6 (s, 1H, 回転異性体2), 8.7 (s, 1H, 回転異性体1), 9.9 (s, 1H).
実施例３０
５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
実施例１７に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１８ｂ）および３，３，３−トリフルオロプロパン酸から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９２：８ ジクロロメタン／メタノール）により精製して白色固体として得た（４２％）。
LRMS (m／z): 424 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, CDCl3, 1:1 回転異性体の混合物): 1.7−1.8 (m, 2H), 1.8−2.0 (m, 4H), 2.1−2.2 (m, 1H), 3.3−3.4 (m, 1H, 回転異性体1), 3.4−3.5 (m, 1H, 回転異性体2), 3.6 (d, 1H, 回転異性体1), 3.9 (d, 1H, 回転異性体2), 4.2 (d, 1H, 回転異性体1), 4.4 (bs, 1H, 回転異性体2), 5.1 (d, 1H, 回転異性体1), 5.2 (d, 1H, 回転異性体2), 8.0 (d, 1H, 回転異性体1), 8.0 (d, 1H, 回転異性体2), 8.1 (d, 1H, 回転異性体1), 8.2 (d, 1H, 回転異性体2), 8.4 (d, 1H, 回転異性体1), 8.4 (d, 1H, 回転異性体2), 8.6 (s, 1H, 回転異性体1), 8.7 (s, 1H, 回転異性体2), 9.9 (s, 1H, 回転異性体1), 9.9 (bs, 1H, 回転異性体2).
実施例３１
３−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例１４に記載の実験方法に従い、５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン（製造例２１ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いで再結晶によりエタノールから精製して白色固体として得た（４５％）。
LRMS (m／z): 377 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6, 1:1 回転異性体の混合物): 1.6−1.7 (m, 2H), 1.8 (bs, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.1−2.2 (m, 1H, 回転異性体2), 2.6−2.8 (m, 1H, 回転異性体1), 3.0−3.2 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (d, 1H, 回転異性体2), 3.8 (d, 1H, 回転異性体1), 3.9−4.2 (m, 1H, 回転異性体2), 4.3 (bs, 1H, 回転異性体1), 6.6 (d, 1H, 回転異性体2), 6.7 (d, 1H, 回転異性体1) 8.0 (bs, 1H, 回転異性体2), 8.1 (bs, 1H, 回転異性体1), 8.8 (s, 1H, 回転異性体2), 8.8 (s, 1H, 回転異性体1), 8.9 (bs, 1H), 9.8 (s, 1H, 回転異性体2), 9.8 (s, 1H, 回転異性体1).
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、３−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例３１、１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の通りに製造）およびジイソプロピルエチルアミン（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で７５分間加熱した。次いで。溶媒を減圧下で除去して、残渣を４％炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］５％ないし５０％）により精製して、表題化合物を油状物として得た（９ｍｇ、４％）。対応するギ酸塩を、エタノール（２ｍＬ）中、表題化合物（遊離塩基として、９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（０．５ｍＬ）中、フマル酸（３．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで溶媒を蒸発指せて製造した。得られた固体を真空下でオーブン中で乾燥させて、１１ｍｇの所望のフマル酸塩を得た。
LRMS (m／z): 336 (M＋1)＋
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3, フマル酸塩): 1.6 (d, 3H), 5.9 − 6.1 (m, 1H), 6.2 − 6.4 (m, 1H), 7.4 (dd, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (dd, 2H), 8.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
実施例３３
Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
製造例７ａに記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例１０ｂ）および（５−フルオロピリジン−２−ｌ）メタンアミンから得て、次いで逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して固体として得た（５％）。
LRMS (m／z): 322 (M＋1)＋, 320 (M−1)−.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 4.7 − 5.0 (m, 2H), 6.3 − 6.4 (m, 1H), 7.4 (d, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (dd, 2H), 8.7 (s, 1H), 10.00 (d, 1H).
実施例３４
５−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、３−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例３２、７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で７２時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、３９％）。
LRMS (m／z): 356 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.8 − 5.0 (m, 2H), 6.7 (bs, 1H), 7.4 (d, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).
実施例３５
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013519696
１０％パラジウム炭素（０．３９２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中、５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例２５、０．７８５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を、水素雰囲気下、環境温度で撹拌した。４時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、表題化合物を淡緑色固体として得た（０．６７０ｇ、９４％）。
LRMS (m／z): 312 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.6 (ddd, 2H), 2.1 (d, 2H), 3.5 (t, 2H), 4.0 (d, 2H), 4.2−4.3 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.8 (dd, 1H), 9.8 (d, 1H).
実施例３６
Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013519696
実施例３５に記載の実験方法に従い、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例２６）から、オフホワイト色固体として得た（８７％）。
LRMS (m／z): 346 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.7 (m, 2H), 2.0−2.2 (m, 6H), 4.3 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.8 (s, 1H).
実施例３７
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
実施例３４に記載の実験方法に従い、３−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例３２）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２に記載の通りに製造）から固体として得た（５７％）。
LRMS (m／z): 370 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.7 (d, 3H), 5.4 − 5.6 (m, 1H), 6.6 − 6.8 (m, 1H), 7.3 − 7.5 (m, 2H), 7.9 − 8.1 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.3 − 8.5 (m, 1H), 8.5 − 8.6 (m, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.9 (s, 1 H).
実施例３８
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
Figure 2013519696
塩化メチレン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（製造例３０ｂ、０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造、０．１７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ））およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、環境温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ないし９３：７ 塩化メチレン／メタノール）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．１５８ｇ、３８％）。
LRMS (m／z): 363 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 4.3−3.5 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.8 (m, 2H), 9.8 (s, 1H).
実施例３９
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例３８に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（製造例２８ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ 塩化メチレン／メタノール）により精製して淡緑色固体として得た（５０％）。
LRMS (m／z): 362 (M＋1)＋.
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 4.4−3.6 (m, 5H), 4.5 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (d, 1H).
実施例４０
（Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例３８に記載の実験方法に従い、（（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例３４）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでアセトニトリルから再結晶して精製し、固体として得た（４１％）。
LRMS (m／z): 362 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.5 − 2.1 (m, 4H), 2.1 (d, 2H), 3.3 − 3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.0 − 4.3 (m, 1H), 4.4 − 4.5 (m, 1H), 4.9 − 5.2 (m, 1H) 6.2 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.7 (d, 1H).
実施例４１
（Ｒ）−３−（３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例３８に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例３７ｂ）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して白色固体として得た（４１％）。
LRMS (m／z): 396 (M＋1)＋
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.5−1.9 (m, 3H), 2.0 (s, 1H), 2.7 (dd, 1H), 2.9−3.2 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.9−4.2 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 7.0−7.2 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.8 (t, 1H).
実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013519696
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例３４、２９８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47 (19), 4645−4648に記載の通りに製造）の混合物を、１５０℃で一晩加熱した。粗混合物を逆相クロマトグラフィー（ＷａｔｅｒｓのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（９６ｍｇ、５２％）。
LRMS (m／z): 362 (M＋1)＋.
1H NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.5 (d, 1H), 1.7 (ms, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 6.3 (bs, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (d, 1H).
実施例４３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
Figure 2013519696
ジオキサン中、塩酸（４Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を、メタノール（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−｛（３Ｒ）−３−［（６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エチル）カルバメート（製造例３８、８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を環境温度で１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて容量を半分し、沈殿した黄色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た（７６ｍｇ、９５％）。
LRMS (m／z): 352 (M＋1)＋.
実施例４４
（Ｒ）−３−（３−（５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例３８に記載の実験方法に従い、５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン（製造例４０）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（６８％）。
LRMS (m／z): 380 (M＋1)＋.
1H NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 1.5 − 1.7 (m, 1H), 1.8 (bs, 1H), 2.1 (d, 1H), 2.6 − 2.7 (m, 1H), 2.7 − 2.9 (m, 1H), 3.1 (td, 1H), 3.6 (bs, 1H), 3.8 (bs, 1H), 3.9 − 4.0 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 4.7 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.4 − 7.5 (m, 1H), 7.5 − 7.6 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.8 (t, 1H).
実施例４５
３−（（３ｓ，４ｒ）−４−フルオロ−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例３８に記載の実験方法に従い、Ｎ−［（３ｓ，４ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン（製造例４１）および３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないし９３：７ ジクロロメタン／メタノール）により精製して緑色固体として得た（４７％）。
LRMS (m／z): 381 (M＋1)＋.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3, 1:1 回転異性体の混合物): 1.9 − 2.3 (m, 2H), 2.9 − 3.8 (m, 5H), 4.3 − 5.2 (m, 4H), 6.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (s, 1H, 回転異性体A), 7.9 (s, 1H, 回転異性体B), 8.2 (d, 1H, 回転異性体A), 8.3 (s, 1 H, 回転異性体A), 8.3 (s, 1H, 回転異性体B), 8.4 (d, 1H, 回転異性体B), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, 回転異性体A), 8.6 (d, 1H, 回転異性体B).
実施例４６
３−（（３ｒ，４ｒ）−４−メチル−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2013519696
実施例４７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
Figure 2013519696
薬理学的活性
インビトロＪＡＫキナーゼアッセイ
下記のアッセイを用いて、本発明の化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を阻害する能力をスクリーニングした。
ヒトＪＡＫ１（ａａ ８５０−１１５４）、ＪＡＫ２（ａａ ８２６−１１３２）、ＪＡＫ３（ａａ ７９５−１１２４）およびＴｙｋ２（ａａ ８７１−１１８７）の触媒ドメインは、バキュロウイルス発現系を用いてＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現され、Carna Biosciencesから購入した。
酵素活性を、ビオチニル化ペプチドであるポリ（ＧＴ）−ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ）を基質として用いてアッセイした。反応中のペプチド濃度は、ＪＡＫ１について６０ｎＭ、ＪＡＫ２について２０ｎＭ、ＪＡＫ３について１４０ｎＭ、そしてＴｙｋ２について５０ｎＭであった。リン酸化の程度を、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー転移）により検出した。
化合物のＩＣ５０値を、８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ β−メルカプトエタノール、０．４５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中、酵素、ＡＴＰおよびペプチドを含む反応混合物中の各キナーゼについて測定した。反応中のＡＴＰ濃度は、ＪＡＫ１について３μＭ、ＪＡＫ２について０．２μＭ、ＪＡＫ３について０．６μＭ、そしてＴｙｋ２について１．８μＭであった。酵素反応は、室温で３０分間行った。次いで、反応を、０．１１５μｇ／ｍＬの抗−ホスホＴｙｒ（ＰＴ６６）−クリプテート（ＣｉｓＢｉｏ）およびＳＡ−Ｂ比を一定に保つために可変濃度のＳＡ−ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）を含む、２０μＬのクエンチ検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＫＦ、ＥＤＴＡ ０．２５Ｍ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．５）を用いて停止させた。３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読み出すために設定したVictor 2V スペクトロフルオロメーター（PerkinElmer）で読み出した。
上記で用いた略語のいくつかは以下の意味を有する：
ＡＡ：アミノ酸
ＧＳＴ：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ＭＯＰＳ：３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ：アデノシン酸リン酸
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸。
表１は、本発明で記載の任意の例示的化合物についてのＩＣ５０値を示す。表１において、“Ａ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）未満のＩＣ５０値を示し、“Ｂ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）ないし１μＭ（１０００ｎＭ）の範囲のＩＣ５０値を示し、“Ｃ”は、１μＭ（１０００ｎＭ）超のＩＣ５０値を示す。
Figure 2013519696
式（Ｉ）の化合物が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの強力な阻害剤であることが、表１から見出され得る。本発明の好ましいヘテロアリールイミダゾピリジロン誘導体は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの阻害について（上記の通りに側定）１μＭ以下のＩＣ５０値、好ましくは各ＪＡＫキナーゼについて０．５μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
組合せ剤
本明細書に記載のピラゾール誘導体はまた、ヤヌスキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置において、他の活性化合物と併用され得る。
本発明の組合せ剤は、所望により、脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用であることが知られている１個以上の付加的活性剤、例えば（ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４；（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物；（ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ラキニモドまたはイミキモド；（ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンまたはクラドリビン；（ｅ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；（ｆ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３；（ｇ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾンまたはベータ−メタゾン；（ｈ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；（ｉ）抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；（ｊ）可溶性ＴＮＦα受容体、例えばエタネルセプト；（ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；（ｌ）抗ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ；（ｍ）抗ＣＤ２５、例えば、ダクリズマブ；（ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；（ｏ）抗ＩＬ１２Ｒ／ＩＬ２３Ｒ、例えばウステキヌマブ；（ｐ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；（ｑ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル；（ｒ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ；（ｓ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；（ｔ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；（ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＭＬＮ−０４１５；（ｖ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２、ＡＣＴ１２８８００または国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７３４８およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８９６８に記載の化合物；（ｗ）Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；（ｘ）Ｓｙｋ阻害剤、例えばＲ−１１２；（ｙ）ＰＫＣ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；（ｚ）Ｍ３アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；（ａａ）長時間作用型βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール；（ｂｂ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）；（ｃｃ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；（ｄｄ）ｐ３８阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；（ｅｅ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２；（ｆｆ）ＰＩ３Ｋδγ阻害剤；（ｇｇ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）を含む、インターフェロン類；ならびに（ｈｈ）インターフェロンα、例えばスミフェロンＭＰを含んでいてよい。
典型的に、さらなる活性物質はメトトレキサートではない。好ましくは、さらなる活性物質は、（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物；（ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ラキニモドまたはイミキモド；（ｅ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；（ｆ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３；（ｇ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾンまたはベータ−メタゾン；（ｈ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；（ｉ）抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；（ｊ）可溶性ＴＮＦα受容体、例えばエタネルセプト；（ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；（ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；（ｏ）抗ＩＬ１２Ｒ／ＩＬ２３Ｒ、例えばウステキヌマブ；（ｐ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；（ｑ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル；（ｒ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ；（ｓ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；（ｔ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；（ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＭＬＮ−０４１５；（ｖ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２、ＡＣＴ１２８８００または国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７３４８およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８９６８に記載の化合物；（ｗ）Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；（ｘ）Ｓｙｋ阻害剤、例えばＲ−１１２；（ｙ）ＰＫＣ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；（ｚ）Ｍ３アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；（ａａ）長時間作用型βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール；（ｂｂ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）；（ｃｃ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；（ｄｄ）ｐ３８阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；（ｅｅ）ＡＲＲＹ−４３８１６２；（ｆｆ）ＰＩ３Ｋδγ阻害剤；（ｇｇ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）；ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）から選択される。
より好ましくは、さらなる活性物質は、（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物；（ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ラキニモドまたはイミキモド；（ｅ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；（ｆ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３；（ｇ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾンまたはベータ−メタゾン；（ｈ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；（ｉ）抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；（ｊ）可溶性ＴＮＦα受容体、例えばエタネルセプト；（ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；（ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；（ｏ）抗ＩＬ１２Ｒ／ＩＬ２３Ｒ、例えばウステキヌマブ；（ｐ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；（ｑ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル；（ｒ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ；（ｓ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；（ｔ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；（ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＭＬＮ−０４１５；（ｖ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２、ＡＣＴ１２８８００または国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７３４８およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８９６８に記載の化合物；（ｗ）Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；（ｘ）Ｓｙｋ阻害剤、例えばＲ−１１２；（ｙ）ＰＫＣ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；（ｚ）Ｍ３アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；（ａａ）長時間作用型βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール；（ｂｂ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）；（ｃｃ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；（ｄｄ）ｐ３８阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；（ｆｆ）ＰＩ３Ｋδγ阻害剤；（ｇｇ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）；ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）から選択される。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なコルチコイドおよびグルココルチコイド類の特定の例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、ハロプレドンアセテート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、メチルプレドニゾロンアセポナート、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、プレドニカルベート（prednicarbate）、アルクロメタゾン（alclometasone）ジプロピオネート、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロンファルネシレート、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ハロベタソールプロピオネート、エタボン酸ロテプレドノール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート（probutate）である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の特定の例は、フォスタマチニブ（Rigel）、Ｒ−３４８（Rigel）、Ｒ−３４３（Rigel）、Ｒ−１１２（Rigel）、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigel）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホン酸（RigelからのＲ−４０６）、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（NovartisからのＱＡＢ−２０５）、２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロライド（BayerからのＢＡＹ−６１−３６０６）およびＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventis）である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＭ３アンタゴニスト（抗コリン剤）の特定の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロパート、エスパトロペート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、より好ましくは臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル エステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Ｂａｎｙｕ−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、ＵＣＢ−１０１３３３、Ｍｅｒｃｋ’ｓ ＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形態である。該塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適な長時間作用型ベータアドレナリンアゴニスト（β２−アゴニスト）の特定の例は、硫酸テルブタリン、フマル酸エフォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、バンブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸シベナデット（sibenadet）、塩酸マブテロール、硫酸アルブテロール、硫酸サルブタモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸カルモテロール、塩酸（Ｒ）−アルブテロール、塩酸レバルブテロール；塩酸レボサルブタモール；塩酸（−）−サルブタモール、酒石酸（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール；酒石酸アルフォルモテロール、硫酸ベドラドリン、インダカテロール、トランチンテロール塩酸塩、ＡＺＤ−３１９９、ＧＳＫ−１５９８０２；ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４；ＧＳＫ−９６１０８１；ＡＲ−Ｃ９８９５５ＡＡ、塩酸ミルベテロール、ＢＩ−１７４４−ＣＬ、ならびに国際特許出願番号ＷＯ２００７／１２４８９８、ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１、ＷＯ２００８／０４６５９８およびＷＯ２００８０９５７２０に記載の化合物である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤の特定の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（Zardaverine）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト（filaminast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−トランス−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＭＫ−０８７３）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＧＲＣ−４０３９、ＣＤＣ−８０１、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）、ならびに国際特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２にて特許請求される化合物である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＰＩ３Ｋδγ阻害剤の例は、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（３−キノリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロパンニトリル（NovartisからのＢＥＺ−２３５）、ＣＡＬ−１０１（Calistoga Pharmaceuticals）およびＮ−エチル−Ｎ’−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］チオウレア（Aeterna ZentarisからのＡＥＺＳ−１２６）である。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの組合せ剤は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患の処置に用いられ得る；ここで、ＪＡＫ阻害剤の使用は、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬に有益な効果を有することが期待される。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および組合せ剤は、炎症性疾患の処置においても使用され得る。
一面において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および組合せ剤は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍の処置に用いられ得る。この面において、該処置は、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害によって達成される。他の面において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および組合せ剤は、骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶の処置において使用され得る。
これらの疾患および状態の処置は、典型的に、対象におけるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により達成される。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および組合せ剤は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害に用いられ得る。
該組合せ剤における活性化合物は、同一の医薬組成物で、または同じか、もしくは異なる経路により、個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
全ての活性物質は同時にもしくは極く近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、１個もしくは２個の活性物質を朝に、そしてその他(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の活性物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質が、同時に共に投与され得る。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物を、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患から選択される病状または疾患の処置における使用のための１個以上の他の治療剤と共に含む組合せ製品に関する。より具体的には、該病状または疾患は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
一面において、該組合せ製品は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍の処置のためのものであり得る。この面において、該処置は、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害により達成される。他の面において、該組合せ製品は、骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶；および免疫仲介疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶の処置において使用され得る。
これらの疾患および状態の処置は、典型的に、対象におけるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により達成される。組合せ製品は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害に使用され得る。
本発明はまた、これらの疾患の処置のための製剤または医薬を製造するために、本発明の化合物を１個以上の他の治療剤と組み合わせて使用することを包含する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法を提供し、特に該病状または疾患は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患から選択される。より具体的には、該病状または疾患は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択され；治療的有効量の本明細書に記載の化合物を１個以上の他の治療剤と共に含む組合せ剤を投与することを含む方法を提供する。特に、該処置は、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害により達成される。
本発明はまた、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害方法であって、かかる処置が必要な対象に、治療的有効量の、本明細書に記載の化合物を１個以上の他の治療剤と共に含む組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の組合せ剤における活性化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの適当な経路、例えば、経口的（シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、制御放出製剤、速溶性製剤等として）；局所的（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として）；注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散物等として）により投与することができる。
組合せ剤中の活性化合物、すなわち、本発明のピラゾール誘導体と他の任意の活性化合物は、同じ医薬組成物として共に、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
本発明の１つの態様は、本発明のピラゾール誘導体を、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；および免疫仲介疾患の処置に有用な別の活性化合物、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の活性化合物と組み合わせて、同時、併用、別個または逐次使用するための指示書と共に含む複数部分のキットからなる。
本発明の別の態様は、本発明のピラゾール誘導体と、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；および免疫仲介疾患の処置に有用な別の活性化合物、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の活性化合物を含むパッケージからなる。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
本発明はさらに、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、例えば上記のような病状または疾患の処置に使用するための、本発明の化合物ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を１個以上の他の治療剤と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患であって、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置における使用のための医薬組成物を提供する。本発明はまた、これらの疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、本発明の医薬組成物の使用を包含する。
一面において、該医薬組成物は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍の処置のためのものであり得る。この面において、該処置は、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害により達成される。他の面において、医薬組成物は、骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶；および免疫仲介疾患、例えば骨髄および臓器移植拒絶の処置に使用され得る。
これらの疾患および状態の処置は、典型的に、対象におけるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により達成される。医薬組成物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害に使用され得る。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ性悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、本明細書に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。特に、該処置は、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害により達成される。
本発明はまた、対象におけるヤヌスキナーゼの阻害方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、活性成分として、少なくとも式（Ｉ）のピラゾールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される添加剤、例えば担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質によって変わり、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれ、さらなる希釈が、適用前にされてもされなくてもよい。好ましくは、該組成物は、経口、吸入、局所、経鼻、経直腸、経皮的または注射可能な投与に好適な形態で製造される。
本発明の組成物を形成する、活性化合物またはその塩類と混合される薬学的に許容される添加剤は、それ自体周知であり、実際に使用される添加剤は、とりわけ組成物の投与方法によって変わる。
経口投与のための組成物は、錠剤、持続性（retard）錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁液（全て、本発明の化合物を含む）のような液体調製物の形態であり得る；かかる調製物は、当技術分野で公知の方法により製造され得る。
組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、活性成分と混合可能なその液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は、便宜には０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの活性成分または相当量のその薬学的に許容される塩を含み得る。
経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。該溶液は、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと合わせてシロップを形成し得る。該懸濁液は、本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、水、懸濁化剤または風味剤と共に含み得る。
非経腸投与用の組成物を、可溶性塩から製造することができ、それは凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥されなくてもよい。そして、それを発熱物質不含有水性媒体または他の適する非経腸注射剤用溶液に溶解してよい。
局所投与のための組成物は、軟膏、クリームまたはローションの形態であってよく、全てが、本発明化合物を含有する。かかる調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る。
有効用量は、通常、１日あたり、０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの範囲の活性成分または相当量のその薬学的に許容される塩である。一日投与量は、一日当たり、１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
該医薬組成物は、便宜には、単位投与量形態で提供され得て、製薬分野で公知の何れかの方法によって製造され得る。
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、一定量の有効成分を、粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として提供され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
シロップ製剤は一般的に、風味剤または着色剤と共に、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れかの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。
成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化され得る。
組成物がカプセル剤の形態であるとき、例えばゼラチン硬カプセルにおいて上記の担体を用いるなど、なんらかの常套的なカプセル化が好適である。組成物がゼラチン軟カプセルの形態であるとき、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油など、分散液または懸濁液に通常用いられる何れかの薬学的担体が考慮されてよく、ゼラチン軟カプセル中に組み込まれる。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に２μｇ〜１５０μｇの間の各治療的有効成分を含有する。あるいは、有効成分は添加剤を用いずに提供され得る。
吸入用製剤のパッケージングは、以下の特許出願ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ２００６／００８２０７に記載されているＧｅｎｕａｉｒ（登録商標）（以前は、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）ＳＤ２ＦＬと称されていた）のような適当な吸入装置を用いることで行われ得る。
経鼻送達用の典型的な組成物としては、吸入に関して上記のものが含まれ、さらに、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の添加剤と組み合わせた、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態の非加圧組成物も含む。
例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストのような典型的な皮膚用および経皮製剤は、慣例の水性または非水性ビヒクルを含み、あるいは薬剤添加絆創膏、パッチまたは膜の形態である。
好ましくは、該組成物は、患者が単回用量を投与することができる、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
治療効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置される特定の障害もしくは疾患によって異なる。
以下の製剤形態を製剤例として挙げる。
組成物例１
それぞれ１００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン（有効成分）を含有する５０，０００カプセルを以下の製剤方法に従って製造した。
Figure 2013519696
方法
これらの有効成分を６０メッシュの篩を通し、適当なミキサーにかけ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物例２
それぞれ５０ｍｇのＮ−ベンジル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン（有効成分）を含有する５０，０００錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
Figure 2013519696
方法
全ての粉末を孔径０．６ｍｍの篩に通した後、適当なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて３００ｍｇ錠剤に打錠した。
組成物例３
それぞれ５０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン（有効成分）を含有する５０，０００錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
Figure 2013519696
方法
全ての粉末を孔径０．６ｍｍの篩に通した後、適当なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて３００ｍｇ錠剤に打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
本明細書に記載の化合物、組合せ剤または医薬組成物の本質的な面を改変、変更、変化または修飾しない変更は、本発明の範囲内に包含される。

Claims (43)

  1. ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）：
    Figure 2013519696
    ［式中、
    ｍは、０であるか、または１ないし３の整数であり；
    Ｚは、酸素原子または基ＮＲ５であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
    Ｘ、ＹおよびＴは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ここで、Ｘ、ＹまたはＴの少なくとも一つが窒素原子であるとき、残りは−ＣＲ９基であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基、または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基（ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、または置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換されており、アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換される）であるか；
    または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は、独立して、−ＳＲ１３基、−ＳＯＲ１３基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３基、−ＮＲ１３Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４基または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であるか；
    または、２個の隣接する−ＣＲ９基が存在するとき、２個の隣接する−ＣＲ９基およびそれらが結合する炭素原子は、所望により、Ｃ５−Ｃ１２アリール基または４ないし１２員のヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基｛該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基（ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換される）から選択される１個以上の置換基により置換される｝を形成し；
    Ｒ５は、水素原子、所望によりヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、フェニル基または６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ５は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ１０Ｒ１１基であり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子であるか、または所望によりヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基もしくは６員の飽和Ｎ−含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル｛ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、またはＲａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ基、または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、水素原子および直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される）から選択される１個以上の置換基により置換され；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換される｝であるか；
    または、Ｒ８は、−ＳＲ１３基、−ＳＯＲ１３基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３基、−ＮＲ１３Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４基、または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であるか、
    または、Ｒ８は、Ｒ５およびＲ５が結合する窒素原子と一体となって、４ないし１０員の飽和ヘテロシクリル基｛ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含み、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−ＳＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基（ここで、各ｎは、０、１または２である）（該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換される）により置換される｝を形成する；
    ただし、ｍが０のとき、Ｒ８は、−ＳＲ１３基、−ＳＯＲ１３基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３基、−ＮＲ１３Ｒ１４基、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４基または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４Ｒ１５基以外であり、
    そして、Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−ＳＲ１０基、−ＳＯＲ１０基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であり；
    Ｒｂは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−ＳＲ１０基、−ＳＯＲ１０基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１基、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基（ここで、各ｎは、０、１または２である）であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、５ないし６員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ６アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基（ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個の窒素原子を含む）、ここでハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびビシクリル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｃから選択される１個以上の置換基により置換され、アルキル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｄから選択される１個以上の置換基により置換される）であり；
    Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基(該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換され、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている）であり；
    Ｒｄは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基（該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子で置換され、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換される）であり；
    Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
    Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基（ここで、該ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換され、該アルキル基は、所望により、Ｒｂから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい）である。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
  2. 以下の化合物以外の、請求項１に記載の化合物：
    トランス−５−シアノ−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    トランス−５−シアノ−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    トランス−５−シアノ−３−［６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    （Ｒ）−５−シアノ−３−［６−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および
    （Ｒ）−５−シアノ−３−［６−（Ｎ−メチル−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    および、上記化合物の塩類；および
    ３−［６−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ３−［６−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    トランス−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    トランス−３−［６−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    トランス−３−［６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（２−フェニルプロパン−２−アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    （Ｓ）−３−［６−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（１−ベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    （Ｓ）−３−［６−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    （Ｓ）−３−［６−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    トランス−３−［６−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−（Ｓ）−３−［６−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ５−シアノ−３−［６−（Ｎ−メチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（３−アミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノ）エチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（（１−エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    （Ｓ）−５−シアノ−３−［６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    （Ｒ）-５−シアノ−３−［６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ５−シアノ−３−［６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    （Ｓ）−５−シアノ−３−［６−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    トランス−３−［６−（４−アセチルアミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    トランス−３−［６−（４−メタノスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ３−［６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ３−［６−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（４−アセチルアミノフェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（３−アセチルアミノフェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（（３−メチルアミノカルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（３−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ３−［６−（Ｎ−シクロプロピルカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    （Ｓ）−３−［６−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ３−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    ５−シアノ−３−［６−（（１−アセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
    （Ｓ）−５−シアノ−３−［６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
  3. 以下の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物以外である、請求項１または２に記載の化合物：
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子であり；
    Ｗは−ＣＲ３基であり；
    Ｚは基−ＮＲ５であり；
    Ｘ、ＹおよびＴは、それぞれ、基−ＣＲ９（式中、Ｒ９は水素原子である）であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２７−Ｃ１−４アルキルハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣＯＲ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、またはＣｙ１（式中、Ｃｙ１は、所望によりＲ２８から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
    Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＣｙ１から選択される基で置換されているＣ１−４アルキル（式中、Ｃｙ１は、所望によりＲ２８から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
    基−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２１１−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＲ２０９Ｒ２０９、−ＣＯＲ２１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０、−ＳＯ２ＮＲ２０９Ｒ２０９またはＣｙ３（式中、Ｃｙ３は、所望により１個以上のＲ２１２で置換されていてよい）であるか；
    または、Ｒ５はＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となって、Ｃｙ４基（式中、Ｃｙ４は、所望により１個以上のＲ２１２で置換されていてよい）を形成し；
    Ｒ２４は、それぞれ独立して、水素またはＲ２５であり；
    Ｒ２５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ１−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ１（式中、Ｃｙ１は、所望により１個以上のＲ２８で置換されていてよい）であり；
    Ｒ３５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキルまたはＣｙ１−Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃｙ１は、所望により１個以上のＲ２８で置換されていてよい）であり；
    Ｒ２８は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルであり；
    Ｒ２７は、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＲ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣＯＲ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５またはＣｙ１（式中、Ｃｙ１は、所望によりＲ２８から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
    Ｒ２０９は、それぞれ独立して、水素またはＲ２１０であり；
    Ｒ２１０は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２１１−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ５（式中、Ｃｙ５は、所望によりＲ２１３から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
    Ｒ２１１は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＣＯＲ２１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１５、−ＯＲ２１４、−ＳＯ２Ｒ２１５、−ＳＯ２ＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＨＣＯＲ２１４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２１４、−ＮＨＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２１４Ｒ２１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１５、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１５またはＣｙ５（式中、Ｃｙ５は、所望によりＲ２１３から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい）であり；
    Ｒ２１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｒ２１１−Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ２１２は、Ｒ２１１に記載の意味の何れかであり；
    Ｒ２１３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＣＯＲ２１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１７、−ＯＲ２１６、−ＯＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１７、−ＳＯ２ＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＮＨＣＯＲ２１６、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＲ２１６、−ＮＨＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮＲ２１６Ｒ２１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２１７、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１７またはＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１７であり；
    Ｒ２１４は、それぞれ独立して、水素またはＲ２１５であり；
    Ｒ２１５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃｙ５−Ｃ１−４アルキルまたはＣｙ５（式中、Ｃｙ５は、所望により１個以上のＲ２１３で置換されていてよい）であり；
    Ｒ２１６は、それぞれ独立して、水素またはＲ２１７であり；
    Ｒ２１７は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−４アルキルであり；
    Ｃｙ１は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；
    Ｃｙ２は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；
    Ｃｙ３は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式または８ないし１２員の二環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；
    Ｃｙ４は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式ヘテロ環式環であり、所望により飽和、部分的不飽和または芳香族性の５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環と縮合していてよく、ここで、Ｃｙ４は、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される全部で１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよく；Ｃｙ４の１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成し得て；そして
    Ｃｙ５は、飽和、部分的不飽和または芳香族性の３ないし７員の単環式または８ないし１２員の二環式炭素環式環であり、所望によりＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよく、ここで、該環は、何れかの利用可能なＣまたはＮ原子を介して分子の残りの部分に結合し、１個以上のＣまたはＳ環原子が、所望により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成していてよい。
  4. Ｔが−ＣＲ９基である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、Ｒ’およびＲ”が、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ５が、水素原子、所望によりヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７が、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ８が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ”’、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−ＳＯ−Ｒ”’、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ’−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ａ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”’、−Ａ−ＣＯ２−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ａ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｒ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮ、または−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’基（式中、ｚは１または２であり、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり、ここで、該ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基と縮合していてよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、
    ここで、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、
    Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、Ｈｅｔ’は、ＮＲＩＶ（式中、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり、
    Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ”’は、同一であるか、または異なり、それぞれが、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されているか、
    または、Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；式中、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｈｅｔ、Ａ、Ａ’、Ａ”およびＡ”’が上記に定義の通りである、
    請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ８が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ”’、−Ｌ−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｒ”’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮ、または−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’基（式中、ｚは１または２であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である）であり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、
    ここで、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり、
    Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶ（式中、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり、
    ＡおよびＡ’は、同一であるか、または異なり、それぞれが、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている、
    請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＺがＮＲ５基（式中、Ｒ５は請求項１に定義の通りである）である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
    ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換され；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換され；
    Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
    Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり；
    Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
    Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；そして
    Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むフェニル基、５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；ここで、該シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている、
    請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ”が、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり、ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基からせんたくされる１個以上の置換基により置換されている、
    請求項８に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ−ｃ）：
    Figure 2013519696
    ［式中、ｍは、０または１ないし３の整数であり；
    Ｚは、酸素原子またはＮＲ５基であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
    ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は窒素原子であり、他方は−ＣＲ９基であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ５は、水素原子、または非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基または６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
    ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
    Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール；非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されている、６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり；
    Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
    Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；そして
    Ｒ”は、−ＮＨ２、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、または５ないし６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり；ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている。］
    で示される、請求項１に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ−ｃ）の化合物において、ＺがＮＲ５基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；好ましくはＲ１が、水素原子または−ＮＨ２基であり；より好ましくは、Ｒ１が水素原子である、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ２が水素原子である、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ３が、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ３が、水素原子またはシアノ基である、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ４が水素原子である、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５が、水素原子、または所望によりヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；好ましくは、Ｒ５が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ５が水素原子である、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
    ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
    Ｒｂは、シアノ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基またはシアノ基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル基；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１である）であり、
    Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；そして
    Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるか、
    または
    Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；
    ここで、該ハロアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており、
    ここで、Ｒｂは上記に定義の通りであり；
    Ｒａは、ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシル基；直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ”は、−ＮＨ２、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）である、
    請求項８ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であるか、または
    Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−ＮＨ２基であり；好ましくは、Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＨ２基である、
    請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、式中
    ｍが、０、１または２であり；
    Ｗが、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
    ＺがＮＲ５基であり；
    ＸおよびＹが、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ここでＸおよびＹの少なくとも一方が窒素原子であり、他方が−ＣＲ９基であり；
    Ｒ１が、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているピリジル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または
    − 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
    −ハロゲン原子；
    − 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
    − １，２，４−トリアゾリル基；および
    − −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は−ＮＨ２、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
    から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
    Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＨ２基である、
    請求項１０ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているピリジル基；非置換であるか、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により置換されているテトラヒドロピラニル基；または、非置換であるか、または１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基（該置換基は、少なくともピペリジニル基の環窒素上にあり、
    − 直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基；
    −ハロゲン原子；
    − 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；
    − １，２，４−トリアゾリル基；および
    − −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は−ＮＨ２、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）から選択される）である、
    請求項２０に記載の化合物。
  22. 式（Ｉ）の化合物であって、式中、
    ｍが、０、１または２であり；
    Ｗが、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
    ＺがＮＲ５基であり；
    ＸおよびＹが、独立して、窒素原子または−ＣＲ９基であり、ここで、ＸおよびＹのうち一方が窒素原子であるとき、他方は−ＣＲ９基であり；
    Ｔが−ＣＲ９基であり；
    Ｒ１が、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
    − 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
    − −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は−ＮＨ２、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
    から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；
    Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ”が、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である、請求項２２に記載の化合物。
  24. 式（Ｉ−ａ）：
    Figure 2013519696
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり、好ましくは−ＣＲ３基であり；
    Ｘは、窒素原子または−ＣＲ９基であり；
    Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ３は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
    − 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
    − −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は−ＮＨ２、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
    から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
    Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。］
    で示される、請求項１に記載の化合物。
  25. ｍが０または１であり；
    Ｒ１が水素原子であり；
    Ｒ２が水素原子であり；
    Ｒ３が水素原子またはシアノ基であり；
    Ｒ４が水素原子であり；
    Ｒ５が水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
    − 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
    − −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は−ＮＨ２、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）
    から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
    Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項２４に記載の化合物。
  26. 式（Ｉ−ｂ）：
    Figure 2013519696
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｘは、窒素原子または−ＣＲ９基であり；
    Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基（式中、ｎは０または１であり、Ｒは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；または、非置換であるか、または
    − 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
    − −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）
    から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。］
    で示される、請求項１に記載の化合物。
  27. ｍが、０または１であり；
    Ｘが、窒素原子であり；
    Ｒ１が、水素原子であり；
    Ｒ２が、水素原子であり；
    Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ８が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基；非置換であるか、または１個以上のヒドロキシル基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基；または、非置換であるか、または
    − 非置換であるか、または１個以上のシアノ基により置換されているピリジル基；および
    − −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ”は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基である）
    から選択される１個以上の置換基により置換されているピペリジニル基であり；そして
    Ｒ９が、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項２６に記載の化合物。
  28. 以下のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物：
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−［４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−｛４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
    ３−｛６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−｛６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−｛６−［（３−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−（４−｛［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−（４−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−｛４−［［（３Ｒ）−１−（シアノカルボニル）ピペリジン−３−イル］（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    ３−（４−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−ベンジル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−アミン；
    ３−オキソ−３−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
    ６−｛（３Ｒ）−３−［（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
    ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
    ３−｛（３Ｒ）−３−［メチル（２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
    ３−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
    ３−｛（３Ｒ）−３−［（５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
    ５−フルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−４−アミン；
    ３−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    ５−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
    （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    ２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
    （Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｒ）−３−オキソ−３−（３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
    ３−（３−（５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    ３−（３−（５−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    ３−（４−フルオロ−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    ３−（４−メチル−３−（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン；
    ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび重水素化誘導体。
  29. 該処置がヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害によりなされる、請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 病状または疾患が、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患から選択されるか、または病状または疾患が炎症性疾患から選択される、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 病状または疾患が、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍から選択され、処置が、ヤヌスキナーゼの阻害によりなされる、請求項３０に記載の化合物。
  32. 病状または疾患が、骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患から選択されるか、または、病状または疾患が炎症性疾患から選択される、請求項３０に記載の化合物。
  33. 病状または疾患が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される、請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 請求項１または２９ないし３３のいずれか一項に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１ないし２８のいずれかに記載の化合物の使用。
  35. 請求項１または２９ないし３３のいずれかに記載の病状または疾患を有する対象の処置法であって、該対象に、治療的有効量の請求項１ないし２８のいずれかに記載の化合物または請求項１ないし２８のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体を共に含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  36. 対象におけるヤヌスキナーゼの阻害方法であって、それらを必要とする該対象に治療的有効量の請求項１ないし２８のいずれかに記載の化合物または請求項１ないし２８のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を共に含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  37. 式（Ｉ）：
    Figure 2013519696
     ［式中、Ｔは−ＣＲ９基であり、ｍ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ１ないしＲ９は、請求項１ないし２８のいずれかに定義の通りである。］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
  38. Ｙが−ＣＲ９である、請求項３７に記載の化合物。
  39. ＹがＮであり、ＸおよびＴが−ＣＲ９基であり、ここで、Ｒ８が、１個の窒素原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により置換されており、該置換基は、少なくともヘテロシクリル基の環窒素上に存在する（ただし、このヘテロシクリル基の環窒素上に存在する置換基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外である）、請求項３７に記載の化合物。
  40. 請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  41. ヒトまたは動物の処置における同時、個別または連続使用のための、（ｉ）請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の化合物、ならびに（ｉｉ）以下から選択される他の化合物：
    ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４、
    ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物、
    ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）またはラキニモド、
    ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンまたはクラドリビン、
    ｅ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、
    ｆ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３、
    ｇ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾンまたはベータ−メタゾン、
    ｈ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２、
    ｉ）抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール、
    ｊ）可溶性ＴＮＦα受容体、例えばエタネルセプト、
    ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５、
    ｌ）抗ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ、
    ｍ）抗ＣＤ２５、例えば、ダクリズマブ、
    ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ、
    ｏ）抗ＩＬ１２Ｒ／ＩＬ２３Ｒ、例えばウステキヌマブ、
    ｐ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス、
    ｑ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、
    ｒ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ、
    ｓ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１、
    ｔ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６、
    ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＭＬＮ−０４１５、
    ｖ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２またはＡＣＴ１２８８００、または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７３４８およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８９６８に記載の化合物、
    ｗ）Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１、
    ｘ）Ｓｙｋ阻害剤、例えばＲ−１１２、
    ｙ）ＰＫＣ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１、
    ｚ）Ｍ３アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム、
    ａａ）長時間作用型βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール、
    ｂｂ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）、
    ｃｃ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９、
    ｄｄ）ｐ３８阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７、
    ｅｅ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２、
    ｆｆ）ＰＩ３Ｋδγ阻害剤、
    ｇｇ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）を含む、インターフェロン類、および
    ｈｈ）インターフェロンα、例えばスミフェロンＭＰ、
    を含む、組合せ製品。
  42. 請求項１または２９ないし３３のいずれか一項に記載の病状または疾患の処置における同時、個別または連続使用のための、請求項４１に記載の組合せ製品。
  43. （ｉ）請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の化合物、ならびに（ｉｉ）以下から選択される他の化合物：
    ａ．ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物；
    ｂ．免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）またはラキニモド；
    ｃ．抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；
    ｄ．α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３；
    ｅ．コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾンまたはベータ−メタゾン；
    ｆ．フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；
    ｇ．抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；
    ｈ．可溶性ＴＮＦα受容体、例えばエタネルセプト；
    ｉ．抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；
    ｊ．抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；
    ｋ．抗ＩＬ１２Ｒ／ＩＬ２３Ｒ、例えばウステキヌマブ；
    ｌ．カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；
    ｍ．ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル；
    ｎ．カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ；
    ｏ．ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；
    ｐ．ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；
    ｑ．ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＭＬＮ−０４１５、
    ｒ．Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２またはＡＣＴ１２８８００、または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７３４８およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８９６８に記載の化合物、
    ｓ．Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１、
    ｔ．Ｓｙｋ阻害剤、例えばＲ−１１２；
    ｕ．ＰＫＣ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；
    ｖ．Ｍ３アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；
    ｗ．長時間作用型βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール；
    ｘ．ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）；
    ｙ．ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；
    ｚ．ｐ３８阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；
    ａａ．ＰＩ３Ｋδγ阻害剤；
    ｂｂ．インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、および
    ｃｃ．インターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）
    を含む、請求項４１または４２に記載の組合せ製品。
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