JP2003507478A - イミダゾ［１，２ａ］ピリジンおよびピラゾロ［２，３ａ］ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル［式中：環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルおよびピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イルであり；Ｒ²は明細書中に定めたとおりであり；ｍは０〜５であり；基Ｒ²は同一でも異なってもよく；Ｒ¹は明細書中に定めたとおりであり；ｎは０〜２であり；基Ｒ¹は同一でも異なってもよく；環Ｂは、フェニルであるか、またはＣ_5-7シクロアルキル環に縮合したフェニルであり；Ｒ³は明細書中に定めたとおりであり；ｐは０〜４であり；基Ｒ³は同一でも異なってもよく；Ｒ⁴は明細書中に定めたとおりであり；ｑは０〜２であり；基Ｒ⁴は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ≦５である］を記載する。細胞周期キナーゼＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害における式（Ｉ）の化合物の使用も記載する。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、製造方法およびプロセスも詳述する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの細胞増殖抑制（たと
えば抗癌）活性のため有用であり、かつヒトまたは動物の身体の処置方法に有用
である、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ
加水分解性エステルに関する。本発明は、それらのピリミジン誘導体の製造方法
、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において細胞増殖抑制作
用を生じるために用いる医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。

【０００２】 サイクリン（ｃｙｃｌｉｎｓ）と呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーは細胞
周期において中心的役割を果たす。サイクリンの合成と分解は、細胞周期におけ
るそれらの発現レベルが変動するように、厳密に制御されている。サイクリンは
サイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、この結合が
細胞内でのＣＤＫ（たとえばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤ
Ｋ６）活性に必須である。これらの因子がＣＤＫに結合してその活性を調節する
正確な様式の詳細はほとんど分かっていないが、細胞が細胞周期を前進するか否
かを二者間のバランスが支配する。

【０００３】 癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する最近の集中的研究で、細胞周期への進
入の調節が腫瘍における分裂誘発の鍵となる制御点（ｋｅｙ ｃｏｎｔｒｏｌ
ｐｏｉｎｔ）であることが確認された。さらに、ＣＤＫは多数の癌遺伝子シグナ
リング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションおよ
び／または内因性インヒビター欠失によりＣＤＫ活性の調節が異常になることが
、分裂誘発性シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる
。

【０００４】 したがって、細胞周期キナーゼの阻害物質、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／
またはＣＤＫ６（それぞれＳ期、Ｇ１−ＳおよびＧ１−Ｓ期に作動する）の阻害
物質は、細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用であ
ると認識された。

【０００５】 本発明は、特定のピリミジン化合物が意外にも細胞周期キナーゼの作用を阻害
し、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示し、したがって細胞
増殖抑制特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期お
よび細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌（充実性腫瘍（ｓｏｌｉｄ ｔｕ
ｍｏｕｒｓ）および白血病）、線維増殖性および分化性障害（ｆｉｂｒｏｐｒｏ
ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ）、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫（Ｋａｐｓｉ‘ｓ ｓａｒｃ
ｏｍａ）、血管腫（ｈａｅｍａｎｇｉｏｍａ）、急性および慢性腎障害、アテロ
ーム（ａｔｈｅｒｏｍａ）、アテローム性硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓ
ｉｓ）、動脈再狭窄（ａｒｔｅｒｉａｌ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、自己免疫疾
患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に
有用であると期待される。

【０００６】 したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【０００７】

【化８】

【０００８】 またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供す
る； 式中： 環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルおよびピラゾロ［２，３ａ］
ピリド−３−イルであり； Ｒ²は、環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプ
ト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6ア
ルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバ
モイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｃ_1-6アルコキシカル
ボニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂
スルファモイル、フェニル、複素環式基、フェニルチオまたは（複素環式基）チ
オから選択され；これらにおいて任意のＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_{2- 6} アルキニル、フェニルまたは複素環式基は炭素において１個以上のＧで置換さ
れていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択
される基で置換されていてもよく； ｍは０〜５であり；複数の基Ｒ²（ｔｈｅ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ Ｒ²）は同一
でも異なってもよく； Ｒ¹は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイ
ル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ _1-3 アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂ アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバモイル、Ｎ，
Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２で
ある）、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル
）₂スルファモイルであり；これらにおいて任意のＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-3アルキ
ル、Ｃ_2-3アルケニルまたはＣ_2-3アルキニルは炭素において１個以上のＪで置換
されていてもよく； ｎは０〜２であり；複数の基Ｒ¹（ｔｈｅ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ Ｒ¹）は同一
でも異なってもよく； 環Ｂは、フェニルであるか、またはＣ_5-7シクロアルキル環に縮合したフェニ
ルであり； Ｒ³は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルで
あり； ｐは０〜４であり；複数の基Ｒ³（ｔｈｅ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ Ｒ³）は同一
でも異なってもよく； Ｒ⁴は、基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、複素環式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェ
ニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキル
Ｃ_1-6シクロアルキルから選択され；これらのＣ_1-6アルキル、フェニル、複素環
式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6ア
ルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6シクロアルキルは炭素において１個以上
のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素
はＲから選択される基で置換されていてもよく； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^a）−、−Ｎ（Ｒ^a）−、−Ｓ
（Ｏ）_r−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^a）−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらに
おいてＲ^aは水素であるか、または１個以上のＤで置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルであり、ｒは０〜２であり； Ｄは、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルア
ミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カル
バモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｃ_1-6アルコキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂
スルファモイルから選択され；これらにおいてＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル
、Ｃ_2-6アルキニルまたはフェニルは炭素において１個以上のＫで置換されてい
てもよく； ｑは０〜２であり；複数の基Ｒ⁴（ｔｈｅ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ Ｒ⁴）は同一
でも異なってもよく；ｐ＋ｑ≦５であり； Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メル
カプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ア
セトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−
エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルフ
ァモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル
またはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして ＱおよびＲは、独立して、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキ
ルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_1-4アルキ
ル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂カルバモイル、ベンジル、ベン
ジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。

【０００９】 誤解を避けるために、”任意のＣ_1-6アルキル基は置換されていてもよい”と
いう句および他のこのような句には、Ｃ_1-6アルキル基を含む他の基、たとえば
以下の基における任意置換の可能性も含まれるものとする：Ｃ_1-6アルコキシ、
Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ
、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6 アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-6ア
ルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6ア
ルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、またはＮ
，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル。

【００１０】 本明細書において、”アルキル”という用語には直鎖および分枝鎖アルキル基
の両方が含まれるが、個々のアルキル基の表示、たとえば”プロピル”は、直鎖
形のみに特定される。たとえば”Ｃ_1-6アルキル”にはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-3ア
ルキル、Ｃ_1-2アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる
。しかし個々のアルキル基の表示、たとえば”プロピル”は、直鎖形のみに特定
され、個々の分枝鎖アルキル基の表示、たとえば”イソプロピル”は、分枝鎖形
のみに特定される。同様な取り決めを他の基にも適用する。たとえば”フェニル
Ｃ_1-6アルキル”にはフェニルＣ_1-4アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルお
よび２−フェニルエチルが含まれる。”ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ
、ブロモおよびヨードを表す。

【００１１】 ”１個以上の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）”基から任意置換基を選択する場合
、この定義には特定した基の１つから選択されるすべての置換基、または特定し
た２個以上の基から選択される置換基が含まれることを理解すべきである。

【００１２】 ”複素環式基”は、４〜１２個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個の
原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単
環式環または二環式環であり、これらは別途特定しない限り炭素結合または窒素
結合し、それらにおいて−ＣＨ₂−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、
環窒素原子はＣ_1-6アルキル基を保有してもよく、第四級化合物を形成していて
もよく、あるいは環窒素および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシド（
Ｎ−ｏｘｉｄｅ）および／またはＳ−オキシド（Ｓ−ｏｘｉｄｅｓ）を形成して
いてもよい。用語”複素環式基”の適切な例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリ
ジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル
、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニ
ル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−
ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリド
ン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オ
キシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。好ましくは”複素環式基”は、５
または６個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄また
は酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環
であり、これらは別途特定しない限り炭素結合または窒素結合し、それらにおい
て−ＣＨ₂−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素原子はＣ_1-6アル
キル基を保有してもよく、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素
および／または環硫黄原子は酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシ
ドを形成していてもよい。

【００１３】 Ｃ_5-7シクロアルキル環に縮合したフェニルの適切な例は、インダニルまたは
テトラリニルである。

【００１４】 ”Ｃ_1-6アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。”Ｃ_1-6アルコキシ
カルボニル”の例には、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”Ｃ_1-6ア
ルコキシ”の例には、Ｃ_1-3アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ
が含まれる。”Ｃ_1-6アルカノイルアミノ”の例には、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ
、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミドが含まれる。”Ｃ_1-6
アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）”の例には、Ｃ_1-4アルキルスルホニル
、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ_1-6アルカ
ノイル”の例には、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-3アルカノイル、プロピオニルおよ
びアセチルが含まれる。”Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ”の例には、Ｎ−（Ｃ_{1 -3} アルキル）アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”Ｎ，Ｎ−
（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ”の例には、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂アミノ、ジ
−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチル
アミノが含まれる。”Ｃ_2-6アルケニル”の例は、Ｃ_2-3アルケニル、ビニル、ア
リルおよび１−プロペニルである。”Ｃ_2-6アルキニル”の例は、Ｃ_2-3アルキニ
ル、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。”Ｎ−（Ｃ_1-6ア
ルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイル、Ｎ
−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）₂ス
ルファモイル、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ
−（エチル）スルファモイルである。”Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル”
の例は、Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバモ
イル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”Ｎ，Ｎ
−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）カル
バモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、ジメチルアミノカルボニ
ルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”Ｃ_5-7シクロアルキル環”の
例は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。”（複素環式基）Ｃ_1-6ア
ルキル”の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミ
ド−２−イルエチルが含まれる。”（複素環式基）チオ”の例には、チエニルチ
オおよびピリジルチオが含まれる。”Ｃ_3-8シクロアルキル”の例には、シクロ
プロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。”Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6シクロ
アルキル”の例には、シクロプロピルメチルおよび２−シクロヘキシルプロピル
が含まれる。”Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例には、メトキシカルボ
ニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。

【００１５】 本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば十分に塩基性である
本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸もしくは有機酸、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付
加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の適切な医薬的に許容でき
る塩は、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、
アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニ
ウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえ
ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン
もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

【００１６】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を与
えるプロドラッグの形で投与されてもよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の
化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。

【００１７】 カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解
性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコー
ルを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に
許容できるエステルには、Ｃ_1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシ
メチル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシ
メチル；フタリジルエステル；Ｃ_3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_1-6ア
ルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３
−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_1-6アルコキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化
合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。

【００１８】 ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、イ
ンビボ加水分解によるエステル分解の結果、親ヒドロキシ基を与える無機エステ
ル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、なら
びに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセ
トキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれ
る。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、ア
ルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルお
よびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステル
を生成）、ジアルキルカルバモイル、ならびにＮ−（ジアルキルアミノエチル）
−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチ
ルならびにカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環
窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３または４位に結合したモルホ
リノおよびピペラジノが含まれる。

【００１９】 式（Ｉ）のある化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（ＥおよびＺ
異性体）をもち、本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアス
テレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。

【００２０】 本発明は、ＣＤＫ阻害活性をもつ任意のすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化
合物に関する。

【００２１】 特定の式（Ｉ）の化合物は溶媒和形および非溶媒和形、たとえば水和形で存在
しうることも理解すべきである。本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような溶媒
和形をすべて包含すると理解すべきである。

【００２２】 本発明の他の態様においては、前記式（Ｉ）の下記の化合物またはその医薬的
に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： 式中： 環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルまたはピラゾロ［２，３ａ］
ピリド−３−イルであり； Ｒ²は、環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプ
ト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6ア
ルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバ
モイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｃ_1-6アルコキシカル
ボニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル
）₂スルファモイルから選択され； ｍは０〜５であり；複数の基Ｒ²は同一でも異なってもよく； Ｒ¹は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイ
ル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ _1-3 アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂ アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバモイル、Ｎ，
Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２で
ある）、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル
）₂スルファモイルであり； ｎは０〜２であり；複数の基Ｒ¹は同一でも異なってもよく； 環Ｂは、フェニルであるか、またはＣ_5-7シクロアルキル環に縮合したフェニ
ルであり； Ｒ³は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルで
あり； ｐは０〜４であり；複数の基Ｒ³は同一でも異なってもよく； Ｒ⁴は、基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく、Ｃ_1-6アルキル
、フェニル、複素環式基、フェニルＣ_1-6アルキルまたは（複素環式基）Ｃ_1-6ア
ルキルから選択され； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^a）−、−Ｎ（Ｒ^a）−、−Ｓ
（Ｏ）_r−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^a）−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらに
おいてＲ^aは水素であるか、または１個以上のＤで置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルであり、ｒは０〜２であり； Ｄは、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルア
ミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カル
バモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｃ_1-6アルコキシカ
ルボニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキ
ル）₂スルファモイルから選択され； ｑは０〜２であり；複数の基Ｒ⁴は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ≦５であ
る。

【００２３】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、環Ａおよび環Ｂの好ましい例は下記の
ものである。これらの基は適宜、上記または下記に定める定義、特許請求の範囲
または態様（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）について使用できる。

【００２４】 本発明の１態様において、好ましくは環Ａはイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３
−イルである。

【００２５】 本発明の他の態様において、好ましくは環Ａはピラゾロ［２，３ａ］ピリド−
３−イルである。

【００２６】 好ましくは、Ｒ²は環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
、スルファモイル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3 アルカノイル、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，
Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキ
ル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキル
Ｓ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイルおよび
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）₂スルファモイルから選択される。

【００２７】 より好ましくは、Ｒ²は環炭素に結合し、Ｃ_1-3アルキルである。 特に、Ｒ²は環炭素に結合し、メチルである。

【００２８】 本発明の他の態様において、好ましくはＲ²は環炭素に結合し、ハロ、ニトロ
、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、
カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_{2 -3} アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイル、Ｃ_1-3 アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル
）₂アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバモイル、
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜
２である）、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイ
ル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）₂スルファモイル、フェニル、複素環式基、フェ
ニルチオまたは（複素環式基）チオから選択され；これらにおいて任意のＣ_1-3
アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、フェニルまたは複素環式基は炭
素において１個以上のＧで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を
含む場合、その窒素はＱから選択される基で置換されていてもよい。

【００２９】 本発明の他の態様において、より好ましくはＲ²は環炭素に結合し、ハロ、シ
アノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２
である）、フェニル、フェニルチオまたは（複素環式基）チオから選択され；こ
れらにおいて任意のＣ_1-6アルキル、フェニルまたは複素環式基は炭素において
１個以上のＧで置換されていてもよく；Ｇはヒドロキシおよびジメチルアミノか
ら選択される。

【００３０】 本発明の他の態様において、特に、Ｒ²は環炭素に結合し、ブロモ、シアノ、
メチル、メトキシ、エチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−ジメチルアミ
ノエチルチオ、フェニル、フェニルチオまたはチエン−２−イルチオから選択さ
れる。

【００３１】 本発明の他の態様において、殊に、Ｒ²は環炭素に結合し、ブロモ、シアノ、
メチル、メトキシ、エチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ジメチル
アミノエチルチオから選択される。

【００３２】 本発明の他の態様において、特に好ましくはＲ²は環炭素に結合し、２−ヒド
ロキシエチルチオから選択される。

【００３３】 本発明のさらに他の態様において、好ましくはＲ²は環炭素に結合し、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、２−ヒドロキシ
エチルチオまたは２−ジメチルアミノエチルチオから選択される。

【００３４】 好ましくはｍは０〜２であり；複数の基Ｒ²は同一でも異なってもよい。 本発明の１態様において、好ましくはｍは０である。

【００３５】 本発明の他の態様において、好ましくはｍは１である。 本発明のさらに他の態様において、好ましくはｍは２であり；複数の基Ｒ²は
同一でも異なってもよい。

【００３６】 本発明のさらに他の態様において、好ましくはＲ²は環炭素に結合し、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチルチオ、２−ヒドロキシ
エチルチオまたは２−ジメチルアミノエチルチオであり、かつｍは０〜２であり
；複数の基Ｒ²は同一でも異なってもよい。

【００３７】 好ましくはＲ²は環炭素に結合し、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、エチ
ルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ジメチルアミノエチルチオであり
、かつｍは０〜２であり；複数の基Ｒ²は同一でも異なってもよい。

【００３８】 好ましくは、環Ａと（Ｒ²）_mは一緒にイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル
、ピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イル、２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピ
リド−３−イル、２−メチルピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イルまたは２，
５−ジメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルを形成している。

【００３９】 本発明の他の態様において、好ましくは環Ａと（Ｒ²）_mは一緒にイミダゾ［１
，２ａ］ピリド−３−イル、ピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イル、２−メチ
ルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、２−メチルピラゾロ［２，３ａ］ピ
リド−３−イル、２，５−ジメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、６
−フェニルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、２−メチル−６−メトキシ
イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリ
ド−３−イル、５−フェニルチオイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、５−
エチルチオイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、５−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、５−チエン−２−イルチオイ
ミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、５−シアノイミダゾ［１，２ａ］ピリド
−３−イルまたは５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）イミダゾ［１，２ａ］
ピリド−３−イルを形成している。

【００４０】 本発明の他の態様において、好ましくは環Ａと（Ｒ²）_mは一緒にイミダゾ［１
，２ａ］ピリド−３−イルまたは５−（２−ヒドロキシエチルチオ）イミダゾ［
１，２ａ］ピリド−３−イルを形成している。

【００４１】 好ましくは、ｎは０または１であり、ｎが１である場合、好ましくはＲ¹はピ
リミジン環の５位に結合している。

【００４２】 より好ましくは、ｎは０である。 好ましくは、Ｒ¹はハロまたはＣ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）
であり、ここでＣ_1-3アルキル基は炭素において１個以上のＪで置換されていて
もよく；ここでＪはヒドロキシである。

【００４３】 より好ましくは、Ｒ¹はブロモまたは２−ヒドロキシエチルチオである。 特に、Ｒ¹はブロモまたは２−ヒドロキシエチルチオであり、かつｎは０〜１
である。

【００４４】 好ましくは、環Ｂはフェニルまたはインダニルである。 より好ましくは、環Ｂはフェニルまたはインダン−５−イルである。

【００４５】 特に、環Ｂはフェニルである。 好ましくは、Ｒ³はハロまたはスルファモイルである。

【００４６】 より好ましくは、Ｒ³はフルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであ
る。

【００４７】 特に、Ｒ³はクロロまたはスルファモイルである。 殊に、Ｒ³はスルファモイルである。

【００４８】 好ましくは、ｐは０〜２であり、Ｒ³は同一でも異なってもよい。 本発明の１態様において、好ましくはｐは０である。

【００４９】 本発明の他の態様において、好ましくはｐは１である。 本発明のさらに他の態様において、好ましくはｐは２であり；複数の基Ｒ³は
同一でも異なってもよい。

【００５０】 好ましくは、Ｒ³はフルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり；
かつｐは１である。

【００５１】 本発明のさらに他の態様において、環Ｂがフェニルであり、かつｐが１である
場合、好ましくはＲ³は式（Ｉ）の−ＮＨ−部分に対してメタ位に結合している
。

【００５２】 好ましくは、Ｒ^aは水素である。 好ましくは、Ｅは−ＮＨＳＯ₂−である。

【００５３】 好ましくは、Ｒ⁴は基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく、Ｃ_1-4アルキル
、フェニル、複素環式基またはフェニルＣ_1-4アルキルから選択され； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）_r−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらにおいてＲ^aは水素、メ
チルまたはエチルであり、ｒは０〜２であり； Ｄは、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、
スルファモイル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、Ｃ_1-3ア
ルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_{1- 2} アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（
ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（
Ｃ_1-3アルキル）₂スルファモイルである。

【００５４】 より好ましくは、Ｒ⁴は基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく、Ｃ_1-4アルキル
、フェニル、複素環式基またはフェニルＣ_1-4アルキルから選択され； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_r−であり
；ｒは０〜２であり； Ｄは、ヒドロキシまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂アミノである。

【００５５】 特に、Ｒ⁴はメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メシル、アセチル、３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエトキシ、ベンジルオキシ、アニリノスルホニル、ピリミジン−２−イル
アミノスルホニル、フェノキシ、３，５−ジオキサピペリジン−１−イルスルホ
ニルである。

【００５６】 本発明の他の態様において、好ましくはＲ⁴は基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、複素環式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェ
ニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキル
Ｃ_1-6シクロアルキルから選択され；これらのＣ_1-6アルキル、フェニル、複素環
式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6ア
ルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6シクロアルキルは炭素において１個以上
のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素
はＲから選択される基で置換されていてもよく； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）_r−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらにおいてＲ^aは水素また
はＣ_1-6アルキルであり、ｒは０〜２であり； Ｄは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノから選択され；これらにおいて
任意のＣ_1-6アルキルは炭素において１個以上のＫで置換されていてもよく； Ｋは、ヒドロキシまたはジエチルアミノから選択され；そして Ｒは、Ｃ_1-4アルキルである。

【００５７】 本発明の他の態様において、好ましくはＲ⁴は基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、フェニル、ピリミジル、３，
５−ジオキサピリミジン−１−イル、シクロプロピル、ベンジル、ピロリジン−
１−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピロリジン−２−イルエチル、
３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル、３−イミダゾール−１−
イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−イミダゾ
ール−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１
−イルプロピルまたはシクロプロピルメチルから選択され；これらにおいてＡは
炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく；ピロリジン−２−イル、イ
ミダゾール−４−イルまたはピペラジン−１−イルは窒素においてＲから選択さ
れる基で置換されていてもよく； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）_r−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらにおいてＲ^aは水素また
はメチルであり、ｒは０〜２であり； Ｄは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
、ｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノから選
択され；これらにおいてメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルは炭素
において１個以上のＫで置換されていてもよく； Ｋは、ヒドロキシまたはジエチルアミノから選択され；そして Ｒは、メチルである。

【００５８】 本発明の他の態様において、特にＲ⁴はメチル、エチル、メトキシ、メチルチ
オ、アセチル、ベンジルオキシ、メシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、フェノキシ、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１
−イルプロピル）カルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イ
ル）プロピル］カルバモイル、３，５−ジオキサピペリジン−１−イルスルホニ
ル、Ｎ−シクロプロピルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモ
イル、アニリノスルホニル、Ｎ−ピリミジン−２−イルスルファモイル、Ｎ−メ
チルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル
）スルファモイル、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２
−イソプロピルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−
［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−（ジエ
チルアミノエチル）エチル］スルファモイル、Ｎ−（ピロリジン−１−イルエチ
ル）スルファモイル、Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］
スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ
−（２−ピペラジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イミダゾール−４−イルエチル）スルファ
モイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモ
イル、Ｎ−（３−アミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルアミノプ
ロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル
、Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロピ
ルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
プロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）スルファモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル
］スルファモイル、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−
イミダゾール−１−イルプロピル）スルファモイルまたはＮ−（５−ヒドロキシ
ペンチル）スルファモイルである。

【００５９】 本発明の他の態様において、特に、Ｒ⁴はＮ−メチルスルファモイル、Ｎ−（
２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルフ
ァモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メト
キシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファ
モイルまたはＮ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイルである。

【００６０】 好ましくは、Ｒ⁴はメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、アセチル、ベン
ジルオキシ、メシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、フェノキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）カ
ルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］カル
バモイル、３，５−ジオキサピペリジン−１−イルスルホニル、Ｎ−シクロプロ
ピルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル、アニリノスル
ホニル、Ｎ−ピリミジン−２−イルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル
、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソプロピルアミ
ノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル
、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（ヒドロキシ
エチルアミノ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−（ジエチルアミノエチル）
エチル］スルファモイル、Ｎ−（ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイル
、Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］スルファモイル、Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペラジン
−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−モルホリノエチル）スルファモ
イル、Ｎ−（２−イミダゾール−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−
ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ア
ミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）スルファモ
イル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ジエチ
ルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）
スルファモイル、Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スルファ
モイル、Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）スルファモイル
、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１−
イルプロピル）スルファモイルまたはＮ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファ
モイルであり；かつｑは１である。

【００６１】 好ましくは、ｑは０〜１である。 本発明の１態様において、ｑは０である。

【００６２】 本発明の１態様において、ｑは１である。 本発明のさらに他の態様において、環Ｂがフェニルであり、かつｑが１である
場合、好ましくはＲ⁴は式（Ｉ）の−ＮＨ−部分に対してメタ位に結合している
。

【００６３】 好ましくは環Ｂ、（Ｒ³）_pおよび（Ｒ⁴）_qは一緒にフェニル、２−フルオロフ
ェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、３−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、４−
メシルフェニル、３−スルファモイルフェニル、４−スルファモイルフェニル、
３−アセチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ
フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−
アニリノスルホニルフェニル、４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）フェニ
ル、４−フェノキシフェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フ
ェニル、４−（３，５−ジオキサピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルま
たはインダニルを形成している。

【００６４】 本発明の他の態様において、より好ましくは環Ｂ、（Ｒ³）_pおよび（Ｒ⁴）_qは
一緒に下記の基を形成している：フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、
３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルチオフェニル、３−ア
セチルフェニル、３−エチルフェニル、３−スルファモイルフェニル、４−フル
オロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−スルファモイルフェニル、３−メチル−４−スルファモイルフェニル、
４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）フェニル、４−メチルチオフェニル、４−メシルフェニル、４−（Ｎ−メチ
ルスルファモイル）フェニル、４−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル、
３−クロロ−４−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノエトキシ）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−フェノキ
シフェニル、４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル、４−（Ｎ−
シクロプロピルメチルスルファモイル）フェニル、４−（３，５−ジオキサピペ
リジン−１−イルスルホニル）フェニル、４−アニリノスルホニルフェニル、４
−（Ｎ−ピリミジン−２−イルスルファモイル）フェニル、 ４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］フェニル、 ３−クロロ−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］フェニル、 ３−メチル−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）スルファモイル］フェニル、 ４−｛Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］スルファモイル
｝フェニル、 ３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−
４−メチルフェニル、 ４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、 ４−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）スルファモイル］フェニル、 ４−｛Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイ
ル｝フェニル、 ４−［Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］フェニル、 インダン−５−イルアミノ、 ４−［Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２−イソプロピルアミノエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）スルファモイル］フェニル
、 ４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］フェニル、 ３−メチル−４−［Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］フェニル
、 ４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）スルファモイル］フェニル、 ４−｛Ｎ−［２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチル］スルファモイル｝フェニ
ル、 ４−［Ｎ−（２−イミダゾール−４−イルエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］スルファモイ
ル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）カルバモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−［２−（ジエチルアミノエチル）エチル］スルファモイル］フェニル
、 ４−［Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
ル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）スルファモイル］フェニル、 ３−メチル−４−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（２−ジメエチルアミノエチル）スルファモイル］フェニル、 ４−［Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スルファモイル］フ
ェニル、 ４−［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）スルファモイル］
フェニル、または ４−［Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）スルファモイル］フェニル。

【００６５】 本発明の他の態様において、特に環Ｂ、（Ｒ³）_pおよび（Ｒ⁴）_qは一緒に４−
スルファモイルフェニル、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル、４−［
Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］フェニル、４−［Ｎ−（３−メト
キシプロピル）スルファモイル］フェニル、４−［Ｎ−（３−イソプロピルアミ
ノプロピル）スルファモイル］フェニル、４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）スルファモイル］フェニル、４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ス
ルファモイル］フェニルまたは４−［Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルファ
モイル］フェニルを形成している。

【００６６】 したがって本発明の１態様においては、前記式（Ｉ）の下記の化合物またはそ
の医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： 式中： 環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルおよびピラゾロ［２，３ａ］
ピリド−３−イルであり； Ｒ²は、環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファ
モイル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイ
ル、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_{1- 2} アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（
ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（
Ｃ_1-3アルキル）₂スルファモイルから選択され； ｍは０〜２であり；基Ｒ²は同一でも異なってもよく； ｎは０であり； 環Ｂは、フェニルまたはインダニルであり； Ｒ³は、ハロまたはスルファモイルであり； Ｒ⁴は、基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、炭素において１個以上のＤで置換されていてもよく、Ｃ_1-4アルキル
、フェニル、複素環式基またはフェニルＣ_1-4アルキルから選択され； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_r−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらにおいてＲ^aは水素、メチ
ルまたはエチルであり、ｒは０〜２であり； ｐは０〜２であり；複数の基Ｒ³は同一でも異なってもよく； Ｄは、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ス
ルファモイル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、Ｃ_1-3アル
コキシ、Ｃ_1-3アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2
アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（
ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（
Ｃ_1-3アルキル）₂スルファモイルであり； ｑは０〜１であり；複数の基Ｒ⁴は同一でも異なってもよい。

【００６７】 したがって本発明の他の態様においては、前記式（Ｉ）の下記の化合物または
その医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： 式中： 環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルおよびピラゾロ［２，３ａ］
ピリド−３−イルであり； Ｒ²は、環炭素に結合し、Ｃ_1-3アルキルであり； ｍは０〜２であり；基Ｒ²は同一でも異なってもよく； ｎは０であり； 環Ｂは、フェニルまたはインダン−５−イルであり； Ｒ³は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり； ｐは０〜２であり；複数の基Ｒ³は同一でも異なってもよく； Ｒ⁴は、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メシル、アセチル、３−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエトキシ、ベンジルオキシ、アニリノスルホニル、ピリミジン−２−イルアミ
ノスルホニル、フェノキシ、３，５−ジオキサピペリジン−１−イルスルホニル
であり； ｑは０〜１であり；複数の基Ｒ⁴は同一でも異なってもよい。

【００６８】 したがって本発明の他の態様においては、前記式（Ｉ）の下記の化合物または
その医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される： 式中： 環Ａと（Ｒ²）_mは一緒にイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル、ピラゾロ［
２，３ａ］ピリド−３−イル、２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イ
ル、２−メチルピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イルまたは２，５−ジメチル
イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルを形成しており； ｎは０であり； 環Ｂ、（Ｒ³）_pおよび（Ｒ⁴）_qは一緒にフェニル、２−フルオロフェニル、３
−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロ
フェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、４
−メチルフェニル、３−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ
フェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メシルフェ
ニル、３−スルファモイルフェニル、４−スルファモイルフェニル、３−アセチ
ルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−クロロ−４−メチルフェニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−アニリノス
ルホニルフェニル、４−（ピリミジン−２−イルスルホニル）フェニル、４−フ
ェノキシフェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル、４
−（３，５−ジオキサピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルまたはインダ
ニルを形成している。

【００６９】 したがって本発明のさらに他の態様においては、前記式（Ｉ）の下記の化合物
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供さ
れる： 式中： 環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルおよびピラゾロ［２，３ａ］
ピリド−３−イルであり； Ｒ¹はハロまたはＣ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０である）であり、ここでＣ_{1 -3} アルキル基は炭素において１個以上のＪで置換されていてもよく；ここでＪは
ヒドロキシであり； ｎは０〜１であり； Ｒ²は、環炭素に結合し、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、
Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０である）、フェニル、フェニルチオまたは（複
素環式基）チオから選択され；これらにおいて任意のＣ_1-6アルキル、フェニル
または複素環式基は炭素において１個以上のＧで置換されていてもよく；Ｇはヒ
ドロキシおよびジメチルアミノから選択され； ｍは０〜２であり；複数の基Ｒ²は同一でも異なってもよく； 環Ｂは、フェニルまたはインダン−５−イルであり； Ｒ³は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり； ｐは０〜１であり； Ｒ⁴は、基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、複素環式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェ
ニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキル
Ｃ_1-6シクロアルキルから選択され；これらのＣ_1-6アルキル、フェニル、複素環
式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6ア
ルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6シクロアルキルは炭素において１個以上
のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素
はＲから選択される基で置換されていてもよく； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_r−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらにおいてＲ^aは水素または
Ｃ_1-6アルキルであり、ｒは０〜２であり； Ｄは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アル
キル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノから選択され；これらにおいて
Ｃ_1-6アルキルは炭素において１個以上のＫで置換されていてもよく； Ｋは、ヒドロキシまたはジエチルアミノから選択され； Ｒは、Ｃ_1-4アルキルであり；そして ｑは０〜１である。

【００７０】 したがって本発明のさらに他の態様においては、前記式（Ｉ）の下記の化合物
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供さ
れる： 式中： 環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルであり； ｎは０であり； 環Ｂは、フェニルであり； Ｒ³は、スルファモイルであり； ｐは０〜１であり； Ｒ⁴は、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモ
イル、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルア
ミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイルまたはＮ−（３−イソプロ
ピルアミノプロピル）スルファモイルであり；そして ｑは０〜１である。

【００７１】 本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例１〜３８のい
ずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
である。

【００７２】 本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例１〜９８のい
ずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
である。

【００７３】 本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は、実施例７、３９、４
０、５２、５３、５５、６５、６８および８６、またはその医薬的に許容できる
塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。

【００７４】 本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩
である。

【００７５】 本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もし
くはインビボ加水分解性エステル（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、環Ａ、環Ｂ、ｍ
、ｐ、ｑおよびｎは、別途特定しない限り式（Ｉ）において定めたとおりである
）を製造するための下記を含む方法を提供する： ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：

【００７６】

【化９】

【００７７】 （式中、Ｌは置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）のアミン：

【００７８】

【化１０】

【００７９】 を反応させる； ｂ）式（ＩＶ）のピリミジン：

【００８０】

【化１１】

【００８１】 と式（Ｖ）の化合物：

【００８２】

【化１２】

【００８３】 （式中、ＭおよびＱのうち一方は置換可能な基Ｘであり，他方は金属試薬Ｙであ
る）を反応させる；または、 ｃ）式（ＶＩ）の化合物：

【００８４】

【化１３】

【００８５】 と式（ＶＩＩ）の化合物：

【００８６】

【化１４】

【００８７】 （式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルであり，Ｒ⁶は水素またはＲ¹である）を反応させる
； 次いで必要であれば ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する； ｉｉ）任意の保護基を除去する； ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する
。

【００８８】 Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適した基はたとえばハロゲノまたはスルホニル
オキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−
４−スルホニルオキシ基である。

【００８９】 置換可能な基Ｘに適した基は、たとえばハロゲノまたはスルホニル基、たとえ
ばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニル基である。

【００９０】 適切な金属基Ｙは、たとえば銅、リチウム、有機ホウ素試薬、たとえば−Ｂ（
ＯＨ）₂、−Ｂ（ＯＰｒⁱ）₂または−Ｂ（Ｅｔ）₂、あるいは有機化合物、たとえ
ば−ＳｎＢｕ₃、有機ケイ素化合物、たとえばＳｉ（Ｍｅ）Ｆ₂、有機ジルコニウ
ム化合物、たとえばＺｒＣｌ₃、有機アルミニウム化合物、たとえばＡｌＥｔ₂、
有機マグネシウム化合物、たとえばＭｇＢｒ、有機亜鉛化合物、たとえばＺｎＣ
ｌ、または有機水銀化合物、たとえばＨｇＢｒである。

【００９１】 前記反応の具体的な反応条件は下記のとおりである： ａ）式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアミンを下記の条件下で互いに
反応させることができる： ｉ）適切な溶媒、たとえばケトン（たとえばアセトン）またはアルコール（
たとえばエタノールまたはブタノール）または芳香族炭化水素（たとえばトルエ
ンまたはＮ−メチルピロリジン）の存在下で、所望により適切な酸、たとえば無
機酸、たとえば塩酸もしくは硫酸、または有機酸、たとえば酢酸またはギ酸（ま
たは適切なルイス酸）の存在下に、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは
還流温度で；あるいは ｉｉ）標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で（たとえばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１
；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５８６および６０６６参照）、たとえば酢
酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒（たとえばトルエン
、ベンゼンまたはキシレン）中において、適切な塩基、たとえば無機塩基（たと
えば炭酸セシウム）または有機塩基（たとえばカリウム−ｔ−ブトキシド）を用
いて、適切な配位子、たとえば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，
１’−ビナフチルの存在下に、２５〜８０℃の温度で。

【００９２】 式（ＩＩ）のピリミジンは反応経路Ｉに従って製造できる：

【００９３】

【化１５】

【００９４】 式中、ＭおよびＱのうち一方は前記に定めた置換可能な基Ｘであり，他方は前記
に定めた金属試薬Ｙである。

【００９５】 交差結合条件（ｃｒｏｓｓ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）は当
技術分野で周知である。適切な条件には、たとえば後記のｂ）に記載するものが
含まれる。

【００９６】 環Ａがイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル化合物である場合、式（ＩＩ）
の化合物は反応経路ＩＩに従って製造することもできる：

【００９７】

【化１６】

【００９８】 式中、Ｋは適切な脱離基（たとえばＣ_1-6アルカノイルオキシ）であり、Ｒ⁶は前
記に定めたとおりであり、ｙは０〜４であり、Ｒ⁷は水素またはＲ²であり、Ｑは
適切な脱離基（たとえばＣ_1-6アルカノイル）であり、Ｒ⁵は前記に定めたとおり
である。

【００９９】 環Ａがピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イル化合物である場合、式（ＩＩ）
の化合物は反応経路ＩＩＩに従って製造することもできる：

【０１００】

【化１７】

【０１０１】 式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記に定めたとおりである。 式（ＩＩｆ）または（ＩＩｋ）の化合物をさらに修飾して、式（ＩＩｎ）の化
合物を製造することができる：

【０１０２】

【化１８】

【０１０３】 式（ＩＩｎ）の化合物を当技術分野で既知の標準的な官能基修飾反応によりさ
らに修飾して、Ｌが他の脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、トシルおよびメシル
である式（ＩＩ）の化合物を製造しうることは、当業者に自明であろう。

【０１０４】 式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ
）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは文献において既知で
あり、あるいは当技術分野で既知の方法により製造される。

【０１０５】 ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を標準的交差結合条件下で互いに
反応させることができる。これらの例は、触媒、たとえば金属触媒、たとえばテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ
）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）ま
たはビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリドの存在下、適切
な不活性溶媒または希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン
、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノールまた
はエタノールの存在下である。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえば炭
酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミンまたはモルホリンの存在下に、好都合にはたとえば１０〜２５
０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で実施される。

【０１０６】 式（ＩＶ）の化合物は反応経路Ｖに従って製造できる： 条件は方法ａ）と同様 （ＩＩａ） ＋ （ＩＩＩ） ―――――――――→ （ＩＶ） 反応経路Ｖ 式（Ｖ）の化合物は市販されているか、あるいは文献において既知であり、あ
るいは当技術分野で既知の標準的方法により製造される。

【０１０７】 ｃ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）のアミンを、適切な溶媒、たとえばＮ
−メチルピロリジノンまたはブタノール中、１００〜２００℃、好ましくは１５
０〜１７０℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、
たとえばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。

【０１０８】 式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは文献にお
いて既知であり、あるいは当技術分野で既知の方法により製造される。あるいは
式（ＶＩＩ）の化合物は前記（ＩＩｆ）および（ＩＩｋ）について記載したもの
と同様な方法で製造できる。

【０１０９】 本発明化合物中の各種の環置換基のうちあるものは、前記プロセスの前または
直後に、標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは通常の官能基修飾に
より形成することができることは自明であろう。したがってこれらは本発明の方
法態様に含まれる。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応に
よる置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が
含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知で
ある。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；たとえば
ハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリ
ーデル・クラフツ条件下でのアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス
酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル・クラフツ条件下でのア
ルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たと
えばニッケル触媒による接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理
することによる、アミノ基からニトロ基への還元；アルキルチオからアルキルス
ルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。

【０１１０】 本明細書に述べるある反応には化合物中に何らかの感受性基があれば保護する
ことが必要な／望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要または
望ましい例、および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標
準法に従って使用できる（説明についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１参照）。たとえば、反応体がアミノ
、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べる反応のう
ちいくつかにおいてはその基を保護することが望ましいであろう。

【０１１１】 アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえ
ばアルカノイル基（たとえばアセチル）、アルコキシカルボニル基（たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、ア
リールメトキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル）、またはア
ロイル基（たとえばベンゾイル）である。前記保護基についての脱保護条件は、
選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノ
イルもしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩
基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム
）を用いる加水分解により除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基など
のアシル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはト
リフルオロ酢酸で処理することにより除去できる。アリールメトキシカルボニル
基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば触媒、たとえばカーボン
上パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）による水素化、また
はルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素を用いる処理により除
去できる。たとえば第一級アミノ基に適した他の保護基は、たとえばフタロイル
基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、
またはヒドラジンで処理することにより除去できる。

【０１１２】 ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基
（たとえばアセチル）、アロイル基（たとえばベンゾイル）、またはアリールメ
チル基（たとえばベンジル）である。前記保護基についての脱保護条件は、選択
する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル
またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（た
とえば水酸化リチウムまたはナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。
あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば触媒、たとえばカ
ーボン上パラジウムによる水素化により除去できる。

【０１１３】 カルボキシに適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたは
エチル基であり、これらはたとえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加
水分解により除去できる；あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえ
ば酸、たとえば有機酸（たとえばトリフルオロ酢酸）を用いる処理により除去で
きる；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえば触媒、たとえばカー
ボン上パラジウムによる水素化により除去できる。

【０１１４】 保護基は合成の任意の好都合な段階で、当業者に周知の任意の常法により除去
できる。

【０１１５】 前記のように、本発明化合物は細胞増殖抑制活性、たとえば抗癌活性をもち、
これは化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たと
えば下記の方法で評価できる。

【０１１６】 アッセイ法 以下の略号を用いる： ＨＥＰＥＳはＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタン
スルホン酸］である； ＤＴＴは、ジチオトレイトールである； ＰＭＳＦは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。

【０１１７】 本発明化合物を９６ウェル方式で、被験基質（ＧＳＴ−網膜芽腫タンパク質；
ＧＳＴ−Ｒｂ）への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の取込みを測定する
ためにＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ
−Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）を用いてインビトロキナーゼアッセイ法により試
験した。各ウェルに被験化合物（濃度補正のためにＤＭＳＯおよび水中に希釈）
を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉ
ｎｅ）または陽性対照としてのＤＭＳＯを入れた。

【０１１８】 約０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（量は酵素活性による）
を２５μｌのインキュベーション緩衝液に希釈したものを各ウェルに添加し、次
いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ３３混合物（０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂお
よび０．２μＭのＡＴＰおよび０．１４μＣｉの［γ−３３−Ｐ］−アデノシン
三リン酸をンキュベーション緩衝液中に含有）を添加し、得られた混合物を穏や
かに振とうし、次いで室温で６０分間インキュベートした。

【０１１９】 次いで各ウェルに下記のものを添加した：１５０μＬの停止溶液（０．８ｍｇ
／ウェルのＰｒｏｔｅｉｎ Ａ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））
、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから入手）、６１ｍＭのＥＤＴＡおよび５０ｍＭ
のＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）：０．０５％のナトリウムアジドを含有。

【０１２０】 プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレート封止材で封止し、２時間放置し、次い
で２５００ｒｐｍ、１１２４×ｇで５分間遠心した。プレートをＴｏｐｃｏｕｎ
ｔでウェル当たり３０秒間読み取った。

【０１２１】 酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は下記のも
のを含有していた：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｎＣｌ ₂ 、１ｍＭのＤＴＴ、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、１００μＭのＮａＦ
、１０ｍＭのグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）。

【０１２２】 被験基質 このアッセイにおいて、網膜芽腫タンパク質（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７，Ｍ
ａｒ．１３；２３５（４７９４）：１３９４−１３９９；Ｌｅｅ Ｗ．Ｈ．，Ｂ
ｏｏｋｓｔｅｉｎ Ｒ．，Ｈｏｎｇ Ｆ．，Ｙｏｕｎｇ Ｌ．Ｊ．，Ｓｈｅｗ
Ｊ．Ｙ．，Ｌｅｅ Ｅ．Ｙ．）の一部のみを、ＧＳＴタグに融合させて用いた。
アミノ酸３７９−９２８をコードする網膜芽腫遺伝子［ＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮ
Ｌより得た）のＰＣＲを実施し、この配列をｐＧＥＸ ２Ｔ融合ベクター（Ｓｍ
ｉｔｈ Ｄ．Ｂ．ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｋ．Ｓ．，Ｇｅｎｅ，６７，３１（
１９８８）；誘導性発現のためのｔａｃプロモーター、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）
宿主中に使用するための内因性ｌａｃ Ｉ^q遺伝子、およびトロンビン開裂のた
めのコード領域を含む−Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈより入手］中へク
ローニングし、これをアミノ酸７９２−９２８の増幅に用いた。この配列を再び
ｐＧＥＸ ２Ｔ中へクローニングした。

【０１２３】 こうして得た網膜芽腫７９２−９２８配列は、大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐ
ＬｙｓＳ細胞）において標準誘導発現法により発現され、下記により精製された
： 大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７
．５）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％ｖ／ｖのＮＰ−
４０、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのアプロ
チニンおよび１μｇ／ｍｌのペプスタチン）に再懸濁し、ホモジェネート１００
ｍｌ当たり４５秒で２回、超音波処理した。遠心後、上清を１０ｍｌのグルタチ
オン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、英国
ハーツ）に装入し、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰ
ＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのアプロチニンおよび１μ
ｇ／ｍｌのペプスタチン）で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中の５０
ｍＭ還元グルタチオンで溶離した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２−９２８）含有画分を
プールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。８〜１６％トリス−グリシン
ゲル（Ｎｏｖｅｘ、米国サンディエゴ）を用い、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤ
Ｓ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により最終生成物を分析した。

【０１２４】 ＣＤＫ２およびサイクリンＥ ＨｅＬａ細胞および活性化Ｔ細胞のｍＲＮＡを鋳型として用いる逆転写酵素Ｐ
ＣＲにより、ＣＤＫ２およびサイクリンＥのオープンリーディングフレームを単
離し、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １９９５カタ
ログ番号Ｖ１３９２−２０）中へクローニングした。次いでＣＤＫ２およびサイ
クリンＥを昆虫ＳＦ２１細胞系［市販のヨトウガ幼虫（Ｆａｌｌ Ａｒｍｙ Ｗ
ｏｒｍ）の卵巣組織に由来するスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅ
ｒａ Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞］において二重発現させた［標準ウイルスＢ
ａｃｕｒｏｇｏｌｄ同時感染法を使用］。

【０１２５】 サイクリンＥ／ＣＤＫ２の製造例 以下の例は、サイクリンＥとＣＤＫ２の各ウイルスについて二重感染ＭＯＩ
３をもつＳＦ２１細胞における、サイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生（ＴＣ１００＋
１０％ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）についての詳細を示す。

【０１２６】 ローラーボトル培養で２．３３×１０⁶細胞／ｍｌに増殖させたＳＦ２１細胞
を、５００ｍｌのローラーボトル１０本に０．２×１０Ｅ６細胞／ｍｌで接種す
るのに用いた。これらのボトルを２８℃のローラー装置でインキュベートした。

【０１２７】 ３日（７２時間）後、細胞を計数し、ボトル２本からの平均が１．８６×１０
Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であることが認められた。次いで培養物を各ウイ
ルスについてＭＯＩ ３の二重ウイルスに感染させた。

【０１２８】 ウイルスを培養物に添加する前に互いに混和し、そして培養物を２８℃のロー
ラー装置に戻した。

【０１２９】 感染後、２日（４８時間）目に５Ｌの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は
１．５８×１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であった。細胞を２５０ｍｌずつ
のロットでＨｅｒａｅｕｓ Ｏｍｎｉｆｕｇｅ ２．０ＲＳにより２５００ｒｐ
ｍ、４℃で３０分間遠心した。上清を廃棄した。

【０１３０】 ［Ｃｄｋ２およびサイクリンＥの部分同時精製］ Ｓｆ２１細胞を溶解緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．２）、１０ｍＭのＭ
ｇＣｌ₂、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロリン酸、０．１ｍＭのオルトバ
ナジン酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌの
ロイペプチンおよび１μｇ／ｍｌのアプロチニン）に再懸濁し、１０ｍｌのＤｏ
ｕｎｃｅホモジナイザーで２分間ホモジナイズした。遠心後、上清をＰｏｒｏｓ
ＨＱ／Ｍ １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
、英国ハートフォード）に装入した。Ｃｄｋ２およびサイクリンＥは０〜１Ｍ
ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害物質を含有しない溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓ ｂ
ｕｆｆｅｒ）中で操作）の最初に、２０カラム体積にわたって同時溶出した。抗
−Ｃｄｋ２抗体および抗−サイクリンＥ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国カリフォルニア州）の両方を用いるウェスタンブロッ
ト法により同時溶出液を検査した。

【０１３１】 同様にして、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害を評価するように設計したアッセ
イ法を構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ．Ｘ６２０７１）を
サイクリンＡまたはサイクリンＥ（ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ．Ｍ７３８１２）と一緒に
使用できる。そのようなアッセイ法の詳細はＷＯ９９／２１８４５に記載されて
おり、関連する生化学的および生物学的評価のセクションを本明細書に援用する
。

【０１３２】 式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造の変化に応じて異なるが、式（Ｉ）の
化合物がもつ活性は一般に２５０μＭ〜１ｎＭのＩＣ₅₀濃度または用量であると
証明できる。

【０１３３】 前記インビトロアッセイ法で検査した場合、実施例１１のＣＤＫ２阻害活性は
ＩＣ₅₀＝０．１９μＭ、実施例１２のＣＤＫ２阻害活性はＩＣ₅₀＝０．１７μＭ
と測定された。

【０１３４】 本発明化合物のインビボ活性は、標準法により、たとえば細胞増殖の阻害を測
定して細胞毒性を評価することにより評価できる。

【０１３５】 細胞増殖の阻害は、細胞をスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で染色することによ
り測定できる。これはタンパク質を染色するのでウェル内のタンパク質（すなわ
ち細胞）量を推定できる蛍光色素である（Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．（１９８９）ＮＣ
Ｉ前臨床抗腫瘍薬検出スクリーニングの状況，Ｐｒｉｎ．Ｐｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ
．１０：１−１２参照）。細胞増殖阻害の測定について以下に詳述する。

【０１３６】 細胞を９６ウェルプレート内で１００ｍｌの体積の適切な培地に接種した。培
地はＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１ＢおよびＳＫ−ＵＴ−１用のダルベッコ改変イ
ーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで阻害化合物を最大濃度１％Ｄ
ＭＳＯ（ｖ／ｖ）の種々の濃度で添加した。対照プレートをアッセイして、添加
前の細胞数を求めた。細胞を３７℃（５％ＣＯ₂）で３日間インキュベートした
。

【０１３７】 ３日後、ＴＣＡを最終濃度１６％（ｖ／ｖ）でプレートに添加した。次いでプ
レートを４℃で１時間インキュベートし、上清を取り除き、プレートを水道水で
洗浄した。乾燥後、１００ｍｌのＳＲＢ色素（１％酢酸中０．４％）を３７℃で
３０分間添加しておいた。過剰のＳＲＢを除去し、プレートを１％酢酸で洗浄し
た。タンパク質に結合したＳＲＢを１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）に溶解し、
室温で３０分間振とうした。５４０ｎｍでＯＤ値を読み取り、吸光に対する阻害
薬濃度の半対数プロットから５０％増殖阻害を引き起す阻害物質濃度を判定した
。細胞を実験開始時に接種した場合に得られたものより低い値にまで光学濃度を
低下させた化合物濃度が毒性値となる。

【０１３８】 ＳＲＢアッセイ法で試験した本発明化合物の一般的ＩＣ₅₀値は１ｍＭ〜１ｎＭ
である。

【０１３９】 本発明の他の態様によれば、前記式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬
的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容でき
る希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物が提供される。

【０１４０】 本発明の他の態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容で
きる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤ま
たはキャリヤーを含む医薬組成物が提供される。

【０１４１】 組成物は経口投与（たとえば錠剤またはカプセル剤）、非経口投与（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、無菌液剤、懸濁液剤もしくは乳剤
、局所投与（軟膏剤またはクリーム剤）、または直腸投与（坐剤）に適した形の
ものであってよい。

【０１４２】 一般に前記組成物は、一般的賦形剤を用いて常法により製造できる。 式（Ｉ）の化合物は普通は、温血動物に動物体表面積１ｍ²当たり５〜５００
０ｍｇ、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与され、これによ
り普通は療法有効量が得られる。単位用量剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤
は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５
０ｍｇ／ｋｇの１日量を使用する。ただし１日量は、処置される宿主、個々の投
与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なる。したがって最
適投与量は個々の患者を扱う専門医が判定することができる。

【０１４３】 本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法処置する方法に使用
するための、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはイ
ンビボ加水分解性エステルが提供される。

【０１４４】 本発明者らは、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビ
ボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬（細胞増殖抑制薬）であることを
見いだした。この特性はそれらのＣＤＫ阻害特性に由来すると考えられる。した
がって本発明化合物は、専らＣＤＫ酵素により仲介されるか、または一部が仲介
される、疾患または医学的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発
明化合物はそのような処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ阻害作用を生じ
るために使用できる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素を阻害することに
より悪性細胞の増殖に対処する方法を提供する。すなわち本発明化合物は、専ら
ＣＤＫ酵素の阻害により仲介されるか、または一部が仲介される、抗増殖作用を
得るために使用できる。ＣＤＫは多くの一般的なヒト癌、たとえば白血病、なら
びに胸部癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣
癌に関与することが示唆されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌
性をもつと期待される。したがって本発明化合物は、これらの癌に対する抗癌活
性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は広範な白血病、リンパ性悪性腫
瘍および充実性腫瘍、たとえば肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織におけ
る癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特に、そのような本発明化合
物は、たとえば大腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実
性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明化合物
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、ＣＤ
Ｋ関連の原発性および再発性の充実性腫瘍、特にそれらの増殖および拡散をＣＤ
Ｋに著しく依存している腫瘍、たとえば大腸、胸部、前立腺、肺、外陰および皮
膚の特定の増殖を阻害すると期待される。

【０１４５】 さらに本発明化合物は、他の細胞増殖性疾患である白血病、線維増殖性および
分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎
障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性およ
び慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範な他の疾
病状態に対する活性をもつであろう。

【０１４６】 したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための前記式（Ｉ
）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステ
ル；および温血動物（たとえばヒト）において細胞周期阻害（細胞増殖抑制）作
用を生じるために使用する医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供され
る。特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害に
よりＳ期への進入または進行を阻止することにより、阻害作用が得られる。

【０１４７】 本発明の他の態様によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性およ
び分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性
腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性お
よび慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するた
めの医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる
塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。

【０１４８】 したがってこの観点の本発明の他の態様によれば、その処置を必要とする温血
動物（たとえばヒト）において細胞周期阻害（細胞増殖抑制）作用を生じる方法
であって、有効量の前記化合物を該動物に投与することを含む方法が提供される
。特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によ
りＳ期への進入または進行を阻止することにより、阻害作用が得られる。

【０１４９】 前記のように、特定の細胞増殖性疾患の治療または予防処置に必要な用量は、
処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然
的に異なる。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの
単位用量が予想される。

【０１５０】 前記のＣＤＫ阻害活性は唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物の
ほかに１以上の他の物質および／または処置を伴うことができる。そのような組
合わせ療法は個々の処置要素を同時、逐次または別個に投与することにより達成
できる。癌医療の分野では、個々の癌患者の処置のために異なる形の処置を組合
わせて用いるのが普通である。癌医療において、そのような組合わせ処置の細胞
周期阻害処置（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ）以外の要素は外科処置、放射線療法または化学療法であってよい。そのよ
うな化学療法には３つの主要カテゴリーの療法薬が含まれる： （ｉ）本明細書に定めるものと同一または異なる機序により作動する他の細胞
周期阻害薬； （ｉｉ）細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェ
ン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎｅ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキ
シフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎ
ｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン類（たと
えば酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ））、アロマタ
ーゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾ
ール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタ
ン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、抗プロゲストゲン薬、抗アンドロゲン薬（たと
えばフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）
、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏ
ｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ））、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト
（たとえば酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ルプロリ
ド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害
薬（たとえばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ））、抗侵襲薬（ａｎｔ
ｉ−ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬
、たとえばマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、およびウロキナーゼプラ
スミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害薬）、ならびに増殖因子機能阻害薬
（このような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が
含まれ、阻害薬には増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害
薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；ならびに （ｉｉｉ）癌医療に用いられる抗増殖／抗新生薬およびその組合わせ、たと
えば代謝阻害薬（たとえば葉酸拮抗薬、たとえばメトトレキセート、フルオロピ
リミジン、たとえば５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体、シ
トシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン、たと
えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイ
トマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（たとえば
シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマス
タード、メルファラン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスル
ファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈ
ａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニトロソ尿素、チオ
テパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ））；細胞分裂抑制薬（たとえばツルニチニチソウアル
カロイド、たとえばビンクリスチン、およびタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）類、た
とえばタキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ））；トポイ
ソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌ
ｌｏｔｏｘｉｎ）、たとえばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポ
テカン）； この態様の本発明によれば、癌の組合わせ療法のための、前記式（Ｉ）の化合物
および前記の追加抗腫瘍性物質を含む医薬組成物が提供される。

【０１５１】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、新規療法薬探索の一部
として、実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスに
おいて細胞周期活性阻害薬の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試
験系の開発および標準化のための薬理学的手段としても有用である。

【０１５２】 前記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の態様には、他
の好ましい態様の本発明化合物も使用できる。

【０１５３】 実施例 本発明を以下の実施例により説明するが、これらは限定ではない。実施例中、
別途記載しない限り： （ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち１
８〜２５℃の温度で実施された； （ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムにより乾燥された；溶媒の蒸発は回
転蒸発器を用いて減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ
）、最高６０℃の浴温で実施された； （ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上
で実施された；シリカＢｏｎｄ Ｅｌｕｔカラムと記載した場合、これは粒度４
０ミクロンのシリカ１０ｇまたは２０ｇを入れたカラムを意味し、シリカを６０
ｍｌの使い捨て注射器に入れ、多孔質ディスクにより支持した：Ｖａｒｉａｎ（
米国カリフォルニア州ハーバー・シティー）から”Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕ
ｔ ＳＴ”の名称で入手された；”Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ”は商標であ
る；ＨＰＬＣ Ｒｅｔ Ｔｉｍｅは保持時間を表す； （ｉｖ）一般に反応経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示したに
すぎない； （ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよ
び／または質量スペクトルデータを示した； （ｖｉ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発に
より得ることができるものではない；より多量の物質が必要な場合は製造を繰り
返した； （ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、別途指示しない限り、それは主要判定
プロトンのデルタ値の形であり、３００ＭＨｚで溶媒としてペルジュウテリオジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆）を用いて測定した内標準としてのテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示される； （ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用
いる； （ｉｘ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）条件で示される； （ｘ）質量分析は化学イオン化（ＣＩ）方式で直接照射プローブを用いて７０
電子ボルトの電子エネルギーにより実施された；イオン化と指示した場合、これ
は電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ
Ｐ）により実施された；ｍ／ｚ値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告
する； （ｘｉ）別途記載しない限り、不斉置換炭素および／または硫黄原子を含む化
合物を分割しなかった； （ｘｉｉ）合成が前記の実施例に記載したものと同様であると記載した場合、
使用量はその前記実施例で使用したものと同じミリモル比である； （ｘｖｉ）以下の略号を用いた： ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＦＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＥＡ 元素分析 ＳＭ 合成法

【０１５４】 実施例１ ２−（３−クロロアニリノ）−４−（２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド −３−イル）ピリミジン 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液２３６ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ
ＭＰ（１０ｍｌ）中における３−クロロアニリン（４９６ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ
）の溶液に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ＮＭＰ（２
ｍｌ）中における４−（２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）−
２−メチルチオピリミジン（方法１）（６００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を
添加した。混合物を１５０℃に３時間加熱した。反応混合物を放冷し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、揮発性物質を蒸発によ
り除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から酢酸エチル／メタノ
ール（９７：３）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した
。精製した生成物をエーテルおよびヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、
乾燥させて表題化合物を得た（１５９ｍｇ，２１％）；

【０１５５】

【化１９】

【０１５６】 実施例２〜１２ 実施例１の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した。

【０１５７】

【表１】

【０１５８】

【表２】

【０１５９】 ¹ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を水
素化ナトリウムの代わりに用いた； ² 生成物をジクロロメタン／メタノール（１００：０から８０：２０にまで
高めた）で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、エーテルおよびヘキサン
で摩砕処理し、濾過により採集した。

【０１６０】 実施例１３ ２−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリノ］− ４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリン（４９７ｍ
ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）（方法１１）およびシアナミド（１８５ｍｇ，４．４ｍ
ｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１ｍｌ）中における混合物を、１６０℃に３０分間加熱し
た。次いで１−ブタノール（１０ｍｌ）中における３−（３−ジメチルアミノプ
ロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法５）（４０
０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１８３ｍｇ，３．５
ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を３時間加熱還流した。混合物を放冷し、
残留物を酢酸エチル／メタノール（９７：３から９０：１０まで極性を高めた）
で溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（３０ｍｇ，４
％）；

【０１６１】

【化２０】

【０１６２】 実施例１４〜１５ 実施例１３の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０１６３】

【表３】

【０１６４】 ¹ 生成物をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）からジクロロメタン／メタ
ノール／トリエチルアミン（９６：４：０．５）まで極性を高めて溶離するクロ
マトグラフィーにより精製した； ² 生成物をジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（９６：４：０
．５）で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル／メタノー
ルから再結晶した。

【０１６５】 実施例１６〜３６ 下記の一般法により下記の化合物を製造し、精製および解明した： ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．０５ｍｌ，２．０
５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．５ｍｌ）中におけるアニリン（１．６５ｍｍｏｌ
）の溶液に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ＮＭＰ（１
ｍｌ）中における４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）−２−メチル
チオピリミジン（方法４）（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した
。反応混合物を１５０℃に２．５時間加熱した。溶媒および揮発性物質を蒸発に
より除去し、残留物を酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（９７：３）、最後
に酢酸エチル／メタノール（９７：３）で溶離するクロマトグラフィーにより精
製した。反応生成物を４．６ｍｍ×１０ｃｍのＨｉｃｈｒｏｍ ＲＰＢ １００
Ａカラム上、水／アセトニトリル／ギ酸（９５：５：０．１で１．５分間、次い
で１０分間で５：９５：０．１までの勾配）により流速１．０ｍｌ／分で溶離し
、２５４ｎｍ（バンド幅１０ｎｍ）で検出するＨＰＬＣにより解明した。

【０１６６】

【表４】

【０１６７】 実施例３７ ２−（３−クロロアニリノ）−４−（２，５−ジメチルイミダゾ［１，２ａ］ ピリド−３−イル）ピリミジン ２−メチルチオ−４−（２，５−ジメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−
イル）ピリミジン（方法１４）（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（
１ｍｌ）中における３−クロロアニリン（０．１６ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ）お
よび水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加し
た。混合物を１５０℃に４時間加熱し、次いで放冷した。粗製反応混合物をＢｏ
ｎｄ Ｅｌｕｔカラムに装入し、ジクロロメタンで溶離してＮＭＰを除去し、次
いでジクロロメタン／メタノール／メチルアミン（７５：２０：５）で生成物を
溶離した。生成物をさらに酢酸エチル／ヘキサン（８：２）、次いで酢酸エチル
で溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（２２ｍｇ，９
％）；

【０１６８】

【化２１】

【０１６９】 実施例３８ 実施例３７の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０１７０】

【表５】

【０１７１】 実施例３９ ２−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）アニリノ］−４−（イミダゾ［１， ２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン トルエン（４ｍｌ）を、トリス（ジベンジデンアセトン）二パラジウム（０）
（２４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
−１，１’−ビナフチル（２１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−
（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（方法２０；１５０ｍｇ
，０．６５２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−メチルスルファモイル）アニリン（方
法２３；１３５ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。フラ
スコを排気し、窒素を再充填し、ナトリウムｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ，１．
４６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを再排気し、窒素を再充填した。混合物を１
００℃に３時間加熱し、次いで放冷した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄した。有機相を分離し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物
を酢酸エチル／メタノール（１００：０から９７：３まで極性を高めた）で溶離
するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１５ｍｇ（６０％
）；

【０１７２】

【化２２】

【０１７３】 実施例４０〜４４ 実施例３９の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０１７４】

【表６】

【０１７５】 ¹ 生成物をヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）から（０：１００）まで極
性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ² 生成物をヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）から酢酸エチル／メタノー
ル（９５：５）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ³ 生成物をヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）から酢酸エチル／メタノー
ル（９０：１０）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した
。

【０１７６】 実施例４５ ２−｛４−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］アニリノ｝− ４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（
実施例１６；１００ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４ｍｌ）に溶
解し、混合物を５℃に冷却した。クロロスルホン酸（０．０６ｍｌ，０．９０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度にまで高め
、６０分間撹拌した。次いで混合物を９０分間加熱還流した。揮発性物質を蒸発
により除去し、残留物をトルエンと共沸させた。３−アミノプロパノール（３ｍ
ｌ）を残留物に添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をヘキサ
ン／酢酸エチル（５０：５０）から酢酸エチル／メタノール（８５：１５）まで
極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。６０ｍｇ（４１％）
；

【０１７７】

【化２３】

【０１７８】 実施例４６〜５０ 実施例４５の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０１７９】

【表７】

【０１８０】 ¹ 生成物をヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）から（０：１００）まで極
性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ² 生成物をヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）から酢酸エチル／メタノー
ル（９５：５）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ³ 生成物をヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）から酢酸エチル／メタノー
ル（９０：１０）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した
。

【０１８１】 実施例５１ ２−（４−｛Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スル ファモイル｝アニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリ ミジン ２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（
実施例１６；１００ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍｌ）に溶
解し、混合物を５℃に冷却した。クロロスルホン酸（０．０６ｍｌ，０．９０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度にまで高め
、６０分間撹拌した。次いで混合物を９０分間加熱還流した。揮発性物質を蒸発
により除去し、残留物をトルエンと共沸させた。ピリジン（３ｍｌ）および３−
（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミン（３ｍｌ）を残留物に添加
し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をヘキサン／酢酸エチル（５０
：５０）から酢酸エチル／メタノール（８０：２０）まで極性を高めて溶離する
クロマトグラフィーにより精製した。６０ｍｇ（３６％）；

【０１８２】

【化２４】

【０１８３】 実施例５２〜７０ 実施例４５の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０１８４】

【表８】

【０１８５】

【表９】

【０１８６】

【表１０】

【０１８７】

【表１１】

【０１８８】 ¹ 生成物を酢酸エチル／メタノール（１００：０）から（７０：３０）まで
極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ² 生成物をクロマトグラフィーによらず、反応混合物からジクロロメタンお
よびメタノールで摩砕処理することにより単離した。

【０１８９】 実施例７１ ２−｛４−［Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）カルバモイル］ア ニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン トルエン（１０ｍｌ）を、２−アミノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−
３−イル）ピリミジン（方法２２；２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、１−［３
−（４−ブロモベンゾイルアミノ）プロピル］イミダゾール（方法２７；３５０
ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジデンアセトン）二パラジウム（０
）（４３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−１，１’−ビナフチル（２８ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に窒
素下で添加した。ナトリウムｔ−ブトキシド（２１８ｍｇ，０．００２３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応混合物を窒素で十分にフラッシし、次いで１００℃に２４時
間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（
５０：５０）から酢酸エチル／メタノール（９５：５）まで極性を高めて溶離す
るクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；

【０１９０】

【化２５】

【０１９１】 実施例７２〜７４ 実施例７１の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０１９２】

【表１２】

【０１９３】 ¹ 反応物を１００℃に２４時間加熱し、ジクロロメタン／メタノール（９０
：１０）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ² ２，４−ジクロロ−１−（２−メトキシエチルスルファモイル）ベンゼン
（方法２９）から出発した； ³ ２，４−ジクロロ−１−（１−プロピルスルファモイル）ベンゼン（方法
３０）から出発した。

【０１９４】 実施例７５ ２−（３−メチル−４−スルファモイルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ２−（３−メチルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル
）ピリミジン（実施例３５；８０ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を実施例４５の記
載と同様に、ただし２Ｍエタノール性アンモニアで処理して、表題化合物を得た
（６ｍｇ，１７％）；

【０１９５】

【化２６】

【０１９６】 実施例７６〜７８ 実施例７５の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０１９７】

【表１３】

【０１９８】 実施例７９ ５−ブロモ−２−（４−スルファモイルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ２−アニリノ−５−ブロモ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）
ピリミジン（実施例９７；７３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を実施例４５の記載と同
様に、ただし２Ｍエタノール性アンモニアで処理して、表題化合物を得た（１８
ｍｇ，２１％）；

【０１９９】

【化２７】

【０２００】 実施例８０〜８１ 実施例７９の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０２０１】

【表１４】

【０２０２】 ¹ 生成物をヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）から酢酸エチル／メタノー
ル（７０：３０）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した
。

【０２０３】 実施例８３ ２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４− （５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ２−アニリノ−４−（５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピ
リミジン（実施例９８；７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を実施例５１に記載の条件
下に２−メトキシエチルアミンで処理して、表題化合物を得た。２３ｍｇ（２５
％）；

【０２０４】

【化２８】

【０２０５】 実施例８４ ２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４− （５−フェニルチオイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ
（４ｍｌ）中のチオフェノール（０．１０２ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）に添加し、
混合物を３０分間撹拌した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中の２−［４−（Ｎ−（２−メト
キシエチル）スルファモイル）アニリノ］−４−（５−ブロモイミダゾ［１，２
ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（実施例８３；１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を１５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を放冷し、水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、揮発性物質
を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表
題化合物を得た。２０ｍｇ（２０％）；

【０２０６】

【化２９】

【０２０７】 実施例８５〜８８ 実施例８４の方法に従い、適切な出発物質を用いて、下記の化合物を製造した
。

【０２０８】

【表１５】

【０２０９】 ¹ 生成物を酢酸エチル／メタノール（１００：０）から（９５：５）まで極
性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ² 生成物を酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製した； ³ 生成物を酢酸エチル／メタノール（１００：０）から（７０：３０）まで
極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。

【０２１０】 実施例８９ ２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４− （５−シアノイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−
（５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（実施例８３
；８７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、シアン化テトラエチルアンモニウム（２７ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（２３ｍｇ，０．０
３ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（２７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびトリス（
ジベンジデンアセトン）二パラジウム（０）（７ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を
、乾燥ジオキサン（６ｍｌ）中、窒素で十分にフラッシし、４８時間還流した。
揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）
から（０：１００）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物を得た。１６ｍｇ（２１％）；

【０２１１】

【化３０】

【０２１２】 実施例９０ ２−｛４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル］アニリノ ｝−４−（５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ２−アニリノ−４−（５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピ
リミジン（実施例９８；２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を実施例４５の記載と
同様に、ただし３−ジメチルアミノプロピルアミンで処理して、表題化合物を得
た（９２ｍｇ，３４％）；

【０２１３】

【化３１】

【０２１４】 実施例９１ ５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル ）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル ）ピリミジン 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１５８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）をＮＭ
Ｐ（４ｍｌ）中の２−メルカプトエタノール（０．１３９ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ
）に添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中の５−ブロモ−２
−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（イ
ミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（実施例８０；１００ｍｇ，
０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に３時間加熱した。混合物を放
冷し、水で希釈し、２Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およ
びブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をヘ
キサン／酢酸エチル（５０：５０）から酢酸エチル／メタノール（９５：５）ま
で極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た
。３９ｍｇ（２０％）；

【０２１５】

【化３２】

【０２１６】 実施例９２ ２−（４−｛Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］スルフ ァモイル｝アニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミ ジン ２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（
実施例１６；２９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍｌ）に溶解し
、混合物を０℃に冷却した。クロロスルホン酸（０．２６６ｍｌ，４．０ｍｍｏ
ｌ）を徐々に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度にまで高め、２
時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去した。残
留物を乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を徐々にピリジン（１０
ｍｌ）中における３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミン（０．
２０９ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルアミン（１．２１ｍｌ，１
０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、窒素下で０℃に冷却した。混合物を０℃で１時間
、次いで周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を
水と共沸させた。残留物を水で摩砕処理し、濾過により採集し、次いでジクロロ
メタン／メタノール（９５：５）から（９０：１０）まで極性を高めて溶離する
クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。２０７ｍｇ（４０％）
；

【０２１７】

【化３３】

【０２１８】 実施例９３ ２−（４−｛Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］スル ファモイル｝アニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリ ミジン ２−アニリノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（
実施例１６；２９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）プロピルアミン（０．２９４ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を実施例９２
の記載と同様に処理して、表題化合物を得た。２１２ｍｇ（３８％）；

【０２１９】

【化３４】

【０２２０】 実施例９４ ２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ］−４−（６−フェニル イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−６−フェニルイ
ミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法３８；５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ｎ
−ブタノール（１．５ｍｌ）中における４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フ
ェニルグアニジン（方法４２；６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびナトリウム
メトキシド（１１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１１５℃
に１５時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン／酢酸
エチル（５０：５０）から酢酸エチル／メタノール（８０：２０）まで極性を高
めて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ，
６％）；

【０２２１】

【化３５】

【０２２２】 実施例９５ ４−（６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）− ２−（４−スルファモイルアニリノ）ピリミジン ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチル−６
−メトキシイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法３９；８６２ｍｇ，３．５１ｍ
ｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（４ｍｌ）中における４−スルファモイルフェニル
グアニジン（方法４１；１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシ
ド（７５８ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２４時間加熱還流し
た。混合物を放冷し、生じた沈殿を濾過により採集し、ヘキサン／酢酸エチル（
５０：５０）から酢酸エチル／メタノール（９０：１０）まで極性を高めて溶離
するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；

【０２２３】

【化３６】

【０２２４】 実施例９６ ２−（３−クロロアニリノ）−４−（ピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イル ）−ピリミジン 乾燥ｎ−ブタノール（６．０ｍｌ）を、３−（３−ジメチルアミノプロプ−２
−エン−１−オイル）−２−メチルピラゾロ［２，３ａ］ピリジン（方法１８；
１８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルグアニジン（１４２ｍｇ
，０．８４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液６７ｍｇ，
１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を窒素下で１２５℃に７時間加熱
した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと蒸留水の混合物で摩
砕処理した。沈殿した固体を濾過により採集し、エーテルおよび蒸留水で洗浄し
、乾燥させて表題化合物を得た（７８ｍｇ，２９％）；

【０２２５】

【化３７】

【０２２６】 実施例９７ ２−アニリノ−５−ブロモ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル） −ピリミジン ２−アミノ−５−ブロモ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピ
リミジン（方法３１；２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（
０．０８ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を実施例７１の記載と同様に処理し、生成物
をヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）から（０：１００）まで極性を高めて溶
離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；

【０２２７】

【化３８】

【０２２８】 実施例９８ ２−アニリノ−４−（５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）− ピリミジン ２−アミノ−４−（５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリ
ミジン（方法３５；１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（４．３
６ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）を実施例７１の記載と同様に処理し、生成物を酢酸エ
チル／メタノール（９８：２）から（９０：１０）まで極性を高めて溶離するク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。７０ｍｇ（６％）；

【０２２９】

【化３９】

【０２３０】 出発物質の製造 前記実施例の出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法によ
って容易に製造される。たとえば下記の反応は例示であって、前記反応に用いた
ある出発物質の製造方法の限定ではない。

【０２３１】 方法１ ４−（２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）−２−メチルチオ ピリミジン ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルイミ
ダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法２）（２０ｇ，８７ｍｍｏｌ）、チオ尿素（６
．５２ｇ，８６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．１９ｇ，２２ｍｍ
ｏｌ）の、ブタノール（２２０ｍｌ）中における混合物を、窒素下で８５℃に２
時間加熱した。ヨウ化メチル（２ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５
℃にさらに１時間加熱した。メタノールを添加し、揮発性物質を蒸発により除去
した。残留物を酢酸エチル／メタノール（１００：０から９７：３まで極性を高
めた）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１６
ｇ，７１％）；

【０２３２】

【化４０】

【０２３３】 方法２ ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルイミ ダゾ［１，２ａ］ピリジン ３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法３）（４０ｇ
，０．２３ｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（２００ｍｌ）の混合物を、窒素下で４
日間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕
処理し、固体生成物を濾過により採集して表題化合物を得た（２１ｇ，４０％）
；

【０２３４】

【化４１】

【０２３５】 方法３ ３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ２−アミノピリジン（６０ｇ，０．６４ｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−
ペンタンジオン（１０１．４ｇ，０．７５ｍｏｌ）の、エーテル（４５０ｍｌ）
およびＴＨＦ（７５０ｍｌ）中における混合物を、１２時間加熱還流し、次いで
周囲温度に１８時間放置した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタ
ン／ヘキサン（１：１）からジクロロメタン／メタノール（９８：２）まで極性
を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をヘキサ
ンで摩砕処理して表題化合物を得た（４６．２ｇ，４０％）；

【０２３６】

【化４２】

【０２３７】 方法４ ４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）−２−メチルチオピリミジン ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２
ａ］ピリジン（方法５）（０．９０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．３２
ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．３４ｇ，６．３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中で８５℃に２時間加熱した。混
合物を３０℃にまで放冷し、ヨウ化メチル（０．６ｍｌ，９．６ｍｍｏｌ）を滴
加し、さらに３時間撹拌を続けた。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を酢
酸エチル／メタノール（１００：０から９７：３まで極性を高めた）で溶離する
クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．９４ｇ，９３％）
；

【０２３８】

【化４３】

【０２３９】 方法５ ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２ ａ］ピリジン ３−アセチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法６）（３．３ｇ，１９．１
ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（４０ｍｌ）の混合物を６０時間加熱還流した。
混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処
理した。固体生成物を濾過により採集して、表題化合物を得た。２．２９ｇ，５
２％；

【０２４０】

【化４４】

【０２４１】 方法６ ３−アセチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン 塩化アルミニウム（２０．４ｇ，１５３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５℃に冷
却したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中におけるイミダゾ［１，２ａ］ピリジン
（８．９ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで混合物を周囲温度に
まで高め、１時間撹拌し、次いで加熱還流した。次いで無水酢酸（５．１ｍｌ，
５３．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に添加し、混合物をさらに９０分間加熱
した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去し、氷／水を残留物に添加した。
この水性混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去すると褐色
の油が得られた。この油は約３５％の表題化合物を含み、残りはイミダゾ［１，
２ａ］ピリジンであることが示された。この混合物をさらに精製せずに使用した
。

【０２４２】

【化４５】

【０２４３】 方法７ ４−（３，５−ジオキサピペリジン−１−イル）スルホニルアニリン １−（３，５−ジオキサピペリジン−１−イル）スルホニル−４−ニトロベン
ゼン（方法８）（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラ
ジウム触媒（１５０ｍｇ）の、エタノール（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５
ｍｌ）中における混合物を、水素雰囲気で３時間撹拌した。触媒をケイソウ土で
濾過することにより分離し、フィルターパッドをエタノールおよび酢酸エチルで
洗浄した。揮発性物質を蒸発により濾液から除去し、残留物をエーテルおよびヘ
キサンで摩砕処理して、表題化合物を得た（３９５ｍｇ，８８％）；

【０２４４】

【化４６】

【０２４５】 方法８ １−（３，５−ジオキサピペリジン−１−イル）スルホニル−４−ニトロベン ゼン ４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、酢酸（
５ｍｌ）中における１，３，５−トリオキサン（１．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の
溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、メタンスルホン酸（１０ｍｌ）を徐々
に添加した。次いで混合物を３５℃で２０分間撹拌し、０℃に放冷し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で２回、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で２回洗浄し、次いで揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエタ
ノールから再結晶して、表題化合物を得た（９５５ｍｇ，３５％）；

【０２４６】

【化４７】

【０２４７】 方法９ ４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリン ４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリン−１−ニトロベンゼン（方法１
０）（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム触媒（２
００ｍｇ）の、エタノール（３０ｍｌ）中における混合物を、水素雰囲気で３時
間撹拌した。触媒をケイソウ土で濾過することにより分離し、フィルターパッド
をメタノールで洗浄した。揮発性物質を蒸発により濾液から除去して、表題化合
物（４００ｍｇ，４６％）を油として得た。ｍ／ｚ：２０９［ＭＨ］⁺。

【０２４８】 方法１０ ４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ニトロベンゼン 水（８ｍｌ）およびキシレン（３５ｍｌ）を、ナトリウム４−ニトロフェノキ
シド（１０．５ｇ，６５ｍｍｏｌ）、塩酸２−（ジエチルアミノ）エチルクロリ
ド（８．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．４ｇ，７５ｍｍｏｌ
）の混合物に添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。次いでディーン−
スターク装置を取り付け、水を除去した。有機溶液を周囲温度にまで放冷し、１
８時間放置した。次いで溶液を沈殿した固体からデカントし、デカントした溶液
から揮発性物質を蒸発により除去して、表題化合物（８．０ｇ，５２％）を油と
して得た；

【０２４９】

【化４８】

【０２５０】 方法１１ ４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリ ン ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノキシ
）プロパン（方法１２）（３．７５ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解した。
窒素雰囲気でカーボン上１０％パラジウム（０．４ｇ）を添加した。窒素雰囲気
を水素雰囲気に置換し、反応混合物を一夜撹拌した。触媒をケイソウ土で濾過す
ることにより分離し、濾液を蒸発乾固した。イソプロパノール少量を含有するジ
エチルエーテルに残留物を溶解し、塩化水素溶液（エーテル中１Ｍ，１６ｍｌ）
を添加した。エーテルを蒸発させ、固体残留物をイソプロパノールに懸濁した。
この混合物を蒸気浴で数分間加熱し、次いで周囲温度にまで放冷した。生じた粉
末を濾過により採集し、イソプロパノール、エーテルで洗浄し、乾燥させた（３
．０４ｇ，７２．４％）；

【０２５１】

【化４９】

【０２５２】 方法１２ ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェノキシ ）プロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（方法１３）（４
．３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ジメ
チルアミン（メタノール中の２Ｍ溶液，１７ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度
で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液お
よび酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を分離し、飽和ブラインで２回洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると油が得られ、これは高
真空下で徐々に結晶化した（４．７９ｇ，８９．９％）；

【０２５３】

【化５０】

【０２５４】 方法１３ １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンをＺｈｅｎ−Ｚｈ
ｏｎｇ Ｌｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ（１９９４）２４，８３３−８３８に記載のものと同様な方法で製造した
。

【０２５５】 ４−ニトロフェノール（４．０ｇ）、無水炭酸カリウム（８．０ｇ）および臭
化テトラブチルアンモニウム（０．４ｇ）を、エピブロモヒドリン（１０ｍｌ）
と混合した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留物をトル
エンと２回共沸させた。得られた油をエタノール（１．０％）：ジクロロメタン
で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、蒸発させると油が得られ、
これは結晶化した（４．３６ｇ，７７．７％）；

【０２５６】

【化５１】

【０２５７】 方法１４ ２−メチルチオ−４−（２，５−ジメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３− イル）ピリミジン ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２，５−ジメチ
ルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法１５）（３．５０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ
）、チオ尿素（１．０９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（
１．０１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１−ブタノール（５０ｍｌ）中で
８５℃に２時間加熱した。混合物を３０℃にまで放冷し、ヨウ化メチル（１．８
ｍｌ，２８．８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をさらに３時間撹拌した。揮発性物
質を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル／メタノール（１００：０から９７
：３まで極性を高めた）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物を得た（２．３７ｇ，６１％）；

【０２５８】

【化５２】

【０２５９】 方法１５ ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２，５−ジメチ ルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ３−アセチル−２，５−ジメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法１６）
（３．６０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦＤＭＡ（２０ｍｌ）中における溶
液を、６０時間加熱還流した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残
留物を熱エーテルで摩砕処理し、固体を濾過により採集し、乾燥させて、表題化
合物を得た（３．６１ｇ，８４％）；

【０２６０】

【化５３】

【０２６１】 方法１６ ３−アセチル−２，５−ジメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（６．５ｍｌ，５４．４ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中における２−アミノ−４−メチルピリジン（５．００ｇ，
４６．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）の懸濁液に添加し、混
合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した
。得られた固体残留物を熱ヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させ
て表題化合物を得た（３．６９ｇ，４３％）；

【０２６２】

【化５４】

【０２６３】 方法１７ ４−（２−メチルピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イル）−２−メチルチオ ピリミジン ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルピラ
ゾロ［２，３ａ］ピリジン（方法１８）（３．８９ｇ，１７ｍｍｏｌ）、チオ尿
素（１．２７ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．９２９ｇ，
１７ｍｍｏｌ）の、ブタノール（４５ｍｌ）中における混合物を、窒素下で８５
℃に２時間加熱した。ヨウ化メチル（１．０５ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を８５℃にさらに２時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留
物を酢酸エチル／メタノール（１００：０から９７：３まで極性を高めた）で溶
離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３．１ｇ，６８
％）；

【０２６４】

【化５５】

【０２６５】 方法１８ ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチルピラ ゾロ［２，３ａ］ピリジン ３−アセチル−２−メチルピラゾロ［２，３ａ］ピリジン（方法１９）（２ｇ
，１１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（１０ｍｌ）の混合物を、窒素下で１
１０℃に４８時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を熱エーテ
ルで摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集して表題化合物を得た（１．９８
ｇ，７５％）；

【０２６６】

【化５６】

【０２６７】 方法１９ ３−アセチル−２−メチルピラゾロ［２，３ａ］ピリジン 炭酸カリウム（５３．８ｇ，０．３９ｍｏｌ）、次いで２，４−ペンタンジオ
ン（２４．８ｇ，０．２５ｍｏｌ）を、水（３３６ｍｌ）中におけるヨウ化１−
アミノピリジニウム（２６．９ｇ，０．１２ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を
８０℃に２時間加熱し、周囲温度にまで放冷し、１８時間放置した。水を添加し
、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、揮発性物質を蒸
発により除去した。残留物を熱ヘキサンから再結晶し、生成物を濾過により採集
した。溶媒を濾液から蒸発により除去し、再結晶からの不溶性残留物に添加した
。この粗製混合物をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）からジクロロメタン／
メタノール（９７：３）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精
製した。この生成物をヘキサンで摩砕処理し、最初の再結晶で得た生成物に添加
して、表題化合物を得た（９．６ｇ，３３％）；

【０２６８】

【化５７】

【０２６９】 方法２０ ２−クロロ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ２−ヒドロキシ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン
（方法２１；９．９２ｇ，４６％）の、塩化ホスホリル（２００ｍｌ）および五
塩化リン（１１ｇ，５３％）中における懸濁液を、窒素下で２４時間加熱還流し
た。過剰の塩化ホスホリルを蒸発により除去し、氷水を添加し、混合物を２Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液で中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥およ
び蒸発させて表題化合物を得た。７．４２ｇ（６９％）；

【０２７０】

【化５８】

【０２７１】 方法２１ ２−ヒドロキシ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン 硝酸ナトリウム（１１．０４ｇ，０．１６ｍｏｌ）の、水（１００ｍｌ）中に
おける溶液を、７０％酢酸（３３０ｍｌ）中における２−アミノ−４−（イミダ
ゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（方法２２；１１．２７ｇ，０．
０５３ｍｏｌ）の溶液に６０℃で添加した。混合物を６０℃に３時間加熱し、放
冷し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、生じた沈殿を濾過により採集し、
冷水で速やかに洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た。
９．９５ｇ（８９％）；

【０２７２】

【化５９】

【０２７３】 方法２２ ２−アミノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミダゾ［１，２
ａ］ピリジン（方法５；２０ｇ，０．０９３ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（
２０．１ｇ，０．３７２ｍｏｌ）および塩酸グアニジン（２２．０９ｇ，０．２
３３ｍｏｌ）の、ｎ−ブタノール（１５００ｍｌ）およびメタノール（１０００
ｍｌ）中における混合物を、６０時間加熱還流した。得られた溶液を不溶性物質
からデカントし、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタン／メ
タノール（９７：３）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合
物を得た。１３ｇ（６７％）；

【０２７４】

【化６０】

【０２７５】 方法２３ ４−（Ｎ−メチルスルファモイル）アニリン メチルアミン（エタノール中の３３％溶液３ｍｌ）、次いでトリエチルアミン
（０．１５９ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）をフッ化スルファニル（２００ｍｇ，１．
１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃に６時間加熱し、次いで周囲温度に１８
時間おいた。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸させて、
表題化合物を得た（１６０ｍｇ，７６％）；

【０２７６】

【化６１】

【０２７７】 方法２４ ４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリン ２−メトキシエチルアミン（８５９ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、フッ化スルフ
ァニル（１．０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７２ｇ，
２２．９ｍｍｏｌ）の、ｎ−ブタノール（１５ｍｌ）中における混合物を、１８
時間加熱還流した。混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物
を酢酸エチル／ヘキサン（５０：５０）から（７０：３０）まで極性を高めて溶
離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（８６０ｍｇ，６
５％）；

【０２７８】

【化６２】

【０２７９】 方法２５〜２６ 方法２４の方法を用いて、下記の化合物を製造した。

【０２８０】

【表１６】

【０２８１】 方法２７ １−［３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）プロピル］イミダゾール １−（３−アミノプロピル）イミダゾール（２．３９ｍｌ，０．０２ｍｏｌ）
を、エタノール（２５０ｍｌ）中における４−ブロモベンゾイルクロリド（４．
０ｇ，０．０１８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌
した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をヘキサン／ジクロロメタン（５
０：５０）からジクロロメタン／メタノール（８０：２０）まで極性を高めて溶
離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；

【０２８２】

【化６３】

【０２８３】 方法２８ １−［３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピロリジ ン １−（３−アミノプロピル）−２−オキソピロリジン（３．０７ｍｌ，１４ｍ
ｍｏｌ）を方法２７の記載と同様に処理して表題化合物を得た；

【０２８４】

【化６４】

【０２８５】 方法２９ ２，４−ジクロロ−１−（２−メトキシエチルスルファモイル）ベンゼン ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリ
ド（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（２３０ｍ
ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、１時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し
、残留物をヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）で溶離するクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を得た；

【０２８６】

【化６５】

【０２８７】 方法３０ ２，４−ジクロロ−１−（１−プロピルスルファモイル）ベンゼン ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリ
ド（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）および１−プロピルアミン（０．２ｍｌ，２
．４ｍｍｏｌ）を、４８時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残
留物をエーテルで摩砕処理し、生成物を濾過により採集して表題化合物を得た；

【０２８８】

【化６６】

【０２８９】 方法３１ ２−アミノ−５−ブロモ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピ リミジン 臭素（５４ｍｌ，０．００１１ｍｍｏｌ）を、酢酸（４ｍｌ）中における２−
アミノ−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン（方法２２
；２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加した。混合物を６５
℃に９０分間加熱し、放冷した。生じた沈殿を濾過により採集し、ヘキサンで洗
浄し、乾燥させて表題化合物を得た；

【０２９０】

【化６７】

【０２９１】 方法３２ ５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５０ｍｌ，０．３３２ｍｏｌ）
の、ジオキサン（１４３ｍｌ）、水（８５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）中にお
ける溶液を、３０分間加熱還流し、混合物を放冷した。炭酸水素ナトリウム（５
３ｇ）、次いでジオキサン（２３０ｍｌ）および水（８５ｍｌ）中における５−
ブロモ−２−アミノピリジン（３０ｇ，０．１７４ｍｏｌ）の溶液を添加し、混
合物を２４時間加熱還流した。混合物を放冷し、水に注入し、２Ｍ塩酸で酸性化
した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性にした。この水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ
、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（５０：５
０）から（２５：５０）まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精
製して表題化合物を得た。２０ｇ（５９％）；

【０２９２】

【化６８】

【０２９３】 方法３３ ３−アセチル−５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリジン 塩化アルミニウム（１０．２ｇ，７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分かけて、０
℃に冷却したジクロロメタン（１００ｍｌ）中における５−ブロモイミダゾ［１
，２ａ］ピリジン（方法３２；５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混
合物を加熱還流し、塩化アセチル（２．５４ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）を１５分かけ
て添加した。混合物を２４時間加熱還流し、０℃に冷却し、さらに塩化アルミニ
ウム（１０．２ｇ，７７ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（３．２６ｍｌ）を添
加した。混合物を２４時間加熱還流し、次いで揮発性物質を蒸発により除去した
。氷水を添加し、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させると表題化合物
が得られた。これをさらに精製せずに使用した。４．０ｇ；

【０２９４】

【化６９】

【０２９５】 方法３４ ５−ブロモ−３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミ ダゾ［１，２ａ］ピリジン ３−アセチル−５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法３３；４．０
ｇ）をＤＭＦＤＭＡ（２００ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素下で７２時間加熱還
流した。過剰のＤＭＦＤＭＡを蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処
理し、濾過により採集し、エーテルで洗浄して表題化合物を得た。２．６ｇ（５
３％）；

【０２９６】

【化７０】

【０２９７】 方法３５ ２−アミノ−４−（５−ブロモイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリ ミジン ５−ブロモ−３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）イミ
ダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法３４；２．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、塩酸グア
ニジン（２．０１ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．８３ｇ
，３４ｍｍｏｌ）の、ｎ−ブタノール（１４０ｍｌ）およびメタノール（４５ｍ
ｌ）中における混合物を、１８時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去
し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離するクロマトグラ
フィーにより精製して、表題化合物を得た。１．１ｇ（４５％）；

【０２９８】

【化７１】

【０２９９】 方法３６ ６−フェニルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ２−アミノ−４−フェニルピリジン（０．９０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を方法
３２の記載と同様に処理して表題化合物を得た；

【０３００】

【化７２】

【０３０１】 方法３７ ３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン 臭素（０．２４ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）の、水（１０ｍｌ）中における溶液を
、エタノール（１５ｍｌ）中における６−フェニルイミダゾ［１，２ａ］ピリジ
ン（方法３６；０．８５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を暗所
で１４時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸発により除去し、残留物をエ
ーテルで摩砕処理し、濾過により採集して表題化合物を得た；

【０３０２】

【化７３】

【０３０３】 方法３８ ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−６−フェニルイ ミダゾ［１，２ａ］ピリジン 臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．７ｍｌ）を、ＴＨＦ中に
おける３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方法３７；０
．４８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加し、混合物を２時間加熱還
流した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．
３ｍｌ，２．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度にまで高め、１８時
間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
でブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をＤ
ＭＦＤＭＡ（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素下で６０時間加熱還流した。過
剰のＤＭＦＤＭＡを蒸発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理し、濾過
により採集し、エーテルで洗浄して表題化合物を得た。１７０ｍｇ（３３％）；

【０３０４】

【化７４】

【０３０５】 方法３９ ３−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−２−メチル−６ −メトキシイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ３−アセチル−６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（方
法４０；１．４９ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸（５ｍｇ）を
、ＤＭＦＤＭＡ（２５ｍｌ）中で２０時間加熱還流した。過剰のＤＭＦＤＭＡを
蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、生成物を濾過により採集
して表題化合物を得た；

【０３０６】

【化７５】

【０３０７】 方法４０ ３−アセチル−６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ３−クロロアセトアセトン（２．８６ｍｌ）の、ＴＨＦ（６ｍｌ）中における
溶液を、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中における２−アミノ−４−メトキシピリジン（２
．７１ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹
拌し、次いで３時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をジクロロ
メタン／メタノール（１００：０）から（９７：３）まで極性を高めて溶離する
クロマトグラフィーにより精製した。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルから再
結晶して表題化合物を得た（２．１ｇ，４７％）；

【０３０８】

【化７６】

【０３０９】 方法４１ ４−スルファモイルフェニルグアニジン スルファモイルアミド（２０ｇ，０．１６６ｍｏｌ）、ベンゾイルイアナミド
（３４ｇ，０．３３ｍｏｌ）の、エタノール（６０ｍｌ）および濃塩酸（１１ｍ
ｌ）中における混合物を、溶媒が蒸発するまで蒸気浴上で加熱した。水を添加し
、混合物を５分間加熱還流した。水酸化ナトリウム（１４．４ｇ）を添加し、混
合物を加熱還流した。混合物を放冷し、塩酸でｐＨ２に調整し、沈殿した固体を
濾過により採集した。濾液を中和し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水か
ら再結晶して粗製表題生成物を得た。ｍ／ｚ：２５１［ＭＨ］⁺。

【０３１０】 方法４２ ４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルグアニジン 硝酸３，５−ジメチルピラゾリルホルミジニウム（０．２０ｇ，１ｍｍｏｌ）
、４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリン（方法９；１．０ｇ，４．８ｍ
ｍｏｌ）の、水（１ｍｌ）中における混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸
発により除去し、残留物を熱エーテルで摩砕処理し、生成物を濾過により採集し
て粗製表題生成物を得た；

【０３１１】

【化７７】

【０３１２】 実施例９９ 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解
性エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する、治療または予防のためにヒトに使用
する代表的な医薬剤形を以下に示す。

【０３１３】 （ａ）：錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １００ 乳糖、欧州薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ コーンスターチペースト ２．２５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）：錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０ 乳糖、欧州薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン ２．２５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）：錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １．０ 乳糖、欧州薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ コーンスターチ ０．７５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）：カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ 乳糖、欧州薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）：注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸 （ｐＨ７．６に調整） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％になる量 （ｆ）：注射剤ＩＩ １０ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、英国薬局方 ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水 １００％になる量 （ｇ）：注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝化） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、英国薬局方 ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％になる量 注釈 上記配合物は、医薬技術分野で周知の常法により得られる。錠剤（ａ）〜（ｃ
）は常法により、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施して腸溶
コーティングすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ １０３ １０３ 11/00 11/00 13/12 13/12 17/06 17/06 19/08 19/08 21/00 21/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ビータイ，ジョン・フランクリン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マックレスフィールド，オール ダーリー・パーク (72)発明者 ジョーズベリー，フィリップ・ジョン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マックレスフィールド，オール ダーリー・パーク Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB05 BB06 CC01 DD02 EE02 HH02 HH08 JJ01 JJ02 JJ09 KK01 KK02 KK09 LL01 PP03 PP04 PP06 PP09 PP10 PP13 PP14 PP15 PP16 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 DA20 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZC41

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル ［式中： 環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルおよびピラゾロ［２，３ａ］
   ピリド−３−イルであり； Ｒ²は、環炭素に結合し、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロ
   メチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプ
   ト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6ア
   ルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミ
   ノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバ
   モイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｃ_1-6アルコキシカル
   ボニル、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂
   スルファモイル、フェニル、複素環式基、フェニルチオまたは（複素環式基）チ
   オから選択され；これらにおいて任意のＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_{2- 6} アルキニル、フェニルまたは複素環式基は炭素において１個以上のＧで置換さ
   れていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＱから選択
   される基で置換されていてもよく； ｍは０〜５であり；複数の基Ｒ²は同一でも異なってもよく； Ｒ¹は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフル
   オロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイ
   ル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ _1-3 アルカノイル、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂ アミノ、Ｃ_1-3アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）カルバモイル、Ｎ，
   Ｎ−（Ｃ_1-2アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-3アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２で
   ある）、Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ_1-3アルキル
   ）₂スルファモイルであり；これらにおいて任意のＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-3アルキ
   ル、Ｃ_2-3アルケニルまたはＣ_2-3アルキニルは炭素において１個以上のＪで置換
   されていてもよく； ｎは０〜２であり；複数の基Ｒ¹は同一でも異なってもよく； 環Ｂは、フェニルであるか、またはＣ_5-7シクロアルキル環に縮合したフェニ
   ルであり； Ｒ³は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモ
   イル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルで
   あり； ｐは０〜４であり；複数の基Ｒ³は同一でも異なってもよく； Ｒ⁴は、基Ａ−Ｅ−であり； Ａは、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、複素環式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェ
   ニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキル
   Ｃ_1-6シクロアルキルから選択され；これらのＣ_1-6アルキル、フェニル、複素環
   式基、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニルＣ_1-6アルキル、（複素環式基）Ｃ_1-6ア
   ルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6シクロアルキルは炭素において１個以上
   のＤで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素
   はＲから選択される基で置換されていてもよく； Ｅは、直接結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
   Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^a）−、−Ｎ（Ｒ^a）−、−Ｓ
   （Ｏ）_r−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^a）−もしくは−Ｎ（Ｒ^a）ＳＯ₂−であり；これらに
   おいてＲ^aは水素であるか、または１個以上のＤで置換されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキルであり、ｒは０〜２であり； Ｄは、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
   プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
   Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルア
   ミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カル
   バモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ａは０〜２である）、Ｃ_1-6アルコキシカ
   ルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
   ノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂
   スルファモイルから選択され；これらにおいて任意のＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アル
   ケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはフェニルは炭素において１個以上のＫで置換さ
   れていてもよく； ｑは０〜２であり；複数の基Ｒ⁴は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ≦５であ
   り； Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メ
   ルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、
   アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
   Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
   −エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
   バモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メ
   チルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシ
   カルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスル
   ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイ
   ルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして ＱおよびＲは、独立して、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アル
   キルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_1-4アル
   キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂カルバモイル、ベンジル、ベ
   ンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される
   ］。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がブロモまたは２−ヒドロキシエチルチオであり、かつｎ
   が０〜１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容で
   きる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
3. 【請求項３】 環Ａがイミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イルである、請求項
   １または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは
   インビボ加水分解性エステル。
4. 【請求項４】 Ｒ²が環炭素に結合し、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、
   メチル、メトキシ、エチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ジメチル
   アミノエチルチオであり、かつｍが０〜２であり；複数の基Ｒ²は同一でも異な
   ってもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその
   医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
5. 【請求項５】 Ｒ³がフルオロ、クロロ、ブロモまたはスルファモイルであり
   ；かつｐが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ま
   たはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
6. 【請求項６】 Ｒ⁴がメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、アセチル、ベ
   ンジルオキシ、メシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、フェノキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、
   Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）
   カルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］カ
   ルバモイル、３，５−ジオキサピペリジン−１−イルスルホニル、Ｎ−シクロプ
   ロピルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル、アニリノス
   ルホニル、Ｎ−ピリミジン−２−イルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイ
   ル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル
   、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−イソプロピルア
   ミノエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイ
   ル、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）スルファモイル、Ｎ−［２−（ヒドロキ
   シエチルアミノ）エチル］スルファモイル、Ｎ−［２−（ジエチルアミノエチル
   ）エチル］スルファモイル、Ｎ−（ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイ
   ル、Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］スルファモイル、
   Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペラジ
   ン−１−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（２−モルホリノエチル）スルファ
   モイル、Ｎ−（２−イミダゾール−４−イルエチル）スルファモイル、Ｎ−（３
   −ヒドロキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル
   ）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−
   アミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）スルファ
   モイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−ジエ
   チルアミノプロピル）スルファモイル、Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル
   ）スルファモイル、Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）スルフ
   ァモイル、Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）スルファモイ
   ル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］スルファモイル
   、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）スルファモイル、Ｎ−［３−（４−メチルピ
   ペラジン−１−イル）プロピル］スルファモイル、Ｎ−（３−イミダゾール−１
   −イルプロピル）スルファモイルまたはＮ−（５−ヒドロキシペンチル）スルフ
   ァモイルであり；かつｑが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（
   Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エス
   テル。
7. 【請求項７】 環Ｂがフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の
   式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性
   エステル。
8. 【請求項８】 下記のものから選択される式（Ｉ）の化合物： ２−（４−スルファモイルアニリノ）−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−
   ３−イル）ピリミジン； ２−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）アニリノ］−４−（イミダゾ［１，
   ２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン； ２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−
   （イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン； ２−｛４−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル］アニリノ｝−４
   −（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン； ２−｛４−［Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）スルファモイル］アニ
   リノ｝−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン； ２−｛４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル］アニリノ
   ｝−４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン； ２−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）スルファモイル］アニリノ｝
   −４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン； ２−｛４−［Ｎ−（２−メチルアミノエチル）スルファモイル］アニリノ｝−
   ４−（イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン；または ２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−
   ［５−（２−ヒドロキシエチルチオ）イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル］
   ピリミジン； またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容で
   きる塩もしくはインビボ加水分解性エステル（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、環Ａ
   、環Ｂ、ｍ、ｐ、ｑおよびｎは、別途特定しない限り式（Ｉ）において定めたと
   おりである）を製造するための下記を含む方法： ａ）式（ＩＩ）のピリミジン： 【化２】 （式中、Ｌは置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）のアミン： 【化３】 を反応させる； ｂ）式（ＩＶ）のピリミジン： 【化４】 と式（Ｖ）の化合物： 【化５】 （式中、ＭおよびＱのうち一方は置換可能な基Ｘであり，他方は金属試薬Ｙであ
   る）を反応させる；または、 ｃ）式（ＶＩ）の化合物： 【化６】 と式（ＶＩＩ）の化合物： 【化７】 （式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルであり，Ｒ⁶は水素またはＲ¹である）を反応させる
   ； 次いで必要であれば ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する； ｉｉ）任意の保護基を除去する； ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する
   。
10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物また
    はその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的
    に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 ヒトまたは動物の身体を療法処置する方法に使用するための
    、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許
    容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
12. 【請求項１２】 癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障
    害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、ア
    テローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎
    症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための医薬の
    製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそ
    の医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。