ES2605815T3 - Moduladores de la expresión de la proteína Bmi-1 - Google Patents

Moduladores de la expresión de la proteína Bmi-1 Download PDF

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Young-Choon Moon
Nadiya Sydorenko
Thomas Davis
Liangxian Cao
Daniel J. Medina
Marites A. Rafanan
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Abstract

Un compuesto o una sal, hidrato, solvato, isómero geométrico, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero, tautómero o polimorfo del mismo seleccionado entre: N-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)tiazol-2-amina, N-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)tiazol-2-amina, N-(2,6-dibromo-4-metilfenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)tiazol-2-amina, 4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-N-(2,4,6-tribromofenil)tiazol-2-amina, N-(2,6-dibromo-4-(2-metoxietoxi)fenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)tiazol-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)-N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)tiazo-1-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)-N-(2,6-dibromo-4-metilfenil)tiazol-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)-N-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)tiazo 1-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)-N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina, 4-(imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-N-(3-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-yodofenil)tiazol-2-amina, N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-amina, 3-{[4-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenol, 4-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-amina, 1-(4-{[4-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etanona, 1-(4-{[4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etanona, 3-{[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenol, 4-{[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenol, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(2,6-diclorofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-yodofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 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N-(4-yodofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-[2,6-dibromo-4-(2-metoxietoxi)fenil]-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 1-(4-{[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etanona, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N'-[4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-N,N-dimetilbenceno-1,4-diamina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-bromofenil)-4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 1-(4-{[4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etanona N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-y I)-1,3-tiazol-2-amina, 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N'-[4-(2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-N,N-dietilbenceno-1,4-diamina, 4-(2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-yodofenil)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-bromofenil)-4-(2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-clorofenil)-4-(2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 65 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-yodofenil)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-bromofenil)-N-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N'-[4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-N,N-dimetilbenceno-1,4-diamina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-N-(4-yodofenil)-1,3-tiazol-2-amina, N-(3,4-dimetoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-N-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-etilfenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-N-[4-(propan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-etoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-etilfenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[4-(propan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-2-amina, 4-{[4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenol, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-amina, 3-[2-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1,3-tiazol-4-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-ol, N-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-{[4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)acetamida, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,6-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-amina, 1-(4-{[4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etanona, 4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-yodofenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, 25 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, N'-[4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-N,N-dimetilbenceno-1,4-diamina, 1-(4-{[4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)etanona, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-yodofenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-terc-butilfenil)-4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-clorofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-bromofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-metoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-etoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina, 1-(4-{[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)etanona, N,N-dimetil-N'-[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina, N-(4-yodofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-yodofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-bromofenil)-5-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(4-yodofenil)-5-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-yodofenil)-N-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-bromofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(3-bromofenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-etoxifenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N,N-dimetil-N'-[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina, N,N-dietil-N'-[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina, 1-(4-{[4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)etanona, N-(4-bromo-2-clorofenil)-4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-fenil-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[2,6-dibromo-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,4,6-tribromofenil)-1,3-tiazol-2-amina, 4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,4,6-triclorofenil)-1,3-tiazol-2-amina, N,N,N'-trimetil-N'-[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina, N,N-dietil-N'-metil-N'-[4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(2-clorofenil)-N-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-etoxifenil)-N-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, N-(4-yodofenil)-N-metil-4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina, 4-(2-etilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-N-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina, N'-[4-(2-etilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-N,N-dimetilbenceno-1,4-diamina, N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)-4-(2-etilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina,

Description

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Comp. Nombre
265 N'-[4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-il]-N,N-dimetilbenceno-1,4-diamina,
266 N-(2-fluorofenil)-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina,
267 N-(3-fluorofenil)-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina,
268 N-(4-fluorofenil)-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina,
269 N-(3-clorofenil)-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina,
270 N-(4-bromofenil)-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina,
271 N-(4-bromofenil)-4-(2-etilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-amina.
y son útiles para el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesite.
Definiciones químicas
5 Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C1-8" se refiere generalmente a radicales hidrocarburo saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, noctilo y similares. En algunas realizaciones, alquilo C1-8 incluye alquilo C1-6, alquilo C1-4 y similares. Un radical alquilo
10 C1-8 puede estar opcionalmente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquenilo C2-8" se refiere generalmente a radicales hidrocarburo parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada y uno o más dobles enlaces carbono-carbono en los mismos, incluyendo etenilo, alilo, propenilo y
15 similares. En algunas realizaciones, alquenilo C2-8 incluye alquenilo C2-6, alquenilo C2-4 y similares. Un radical alquenilo C2-8 puede estar opcionalmente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquinilo C2-8" se refiere generalmente a radicales hidrocarburo parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena
20 lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono en los mismos, incluyendo etinilo, propinilo y similares. En algunas realizaciones, alquinilo C2-8 incluye alquinilo C2-6, alquinilo C2-4 y similares. Un radical alquinilo C2-8 puede estar opcionalmente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-8" se refiere generalmente a radicales hidrocarburo
25 saturados de uno a ocho átomos de carbono que tienen una configuración de cadena lineal o ramificada de fórmula: -O-alquilo C1-8, incluyendo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares. En algunas realizaciones, alcoxi C1-8 incluye alcoxi C1-6, alcoxi C1-4 y similares. Un radical alcoxi C1-8 puede estar opcionalmente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles.
30 Como se usa en el presente documento, la expresión "cicloalquilo C3-14" se refiere generalmente a un radical hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o policíclico, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1H-indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo y similares. En algunas realizaciones, cicloalquilo C3-14 incluye cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C5-8, cicloalquilo C3-10 y similares. Un radical cicloalquilo C3-14 puede estar opcionalmente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles.
35 Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere generalmente a un radical de estructura de anillos de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico, o policíclico, incluyendo fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo y similares. Un radical arilo puede estar opcionalmente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles.
40 Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere generalmente a un radical de estructura de anillos de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico, o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomo de carbono se han reemplazado, cuando lo permitan la estabilidad estructural, con uno o más heteroátomos, tales como un átomo de O, S o N, incluyendo furanilo, tienilo (o tiofenilo), 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo,
45 pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indol, azaindolilo, indazolilo, azaindazolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2a]pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,3-diazinilo, 1,2-diazinilo, 1,2-diazolilo, 1,4-diazanaftalenilo, acridinilo y similares y homólogos asociados de los mismos. Un radical heteroarilo puede estar
50 opcionalmente sustituido en un miembro de anillo de átomo de carbono o nitrógeno cuando lo permitan las valencias disponibles.
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Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere generalmente a un radical de estructura de anillos de átomos de carbono saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno
o más miembros de anillo de átomo de carbono se han reemplazado, cuando lo permita la estabilidad estructural, con un heteroátomo, tal como un átomo de O, S o N, incluyendo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, 5 tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dihidropirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidroimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidro-piridinilo, hexahidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, tetrahidro-pirimidinilo, dihidro-pirazinilo, tetrahidro-pirazinilo, dihidro-piridazinilo, tetrahidro-piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-triazinilo, tetrahidro-triazinilo, hexahidro-triazinilo, dihidro-indol, tetrahidro-indol, dihidro-indazolilo, tetrahidroindazolilo, dihidro-isoindolilo, tetrahidro-isoindolilo, dihidro-benzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidro-benzotienilo, dihidro-benzoimidazolilo, tetrahidro-benzoimidazolilo, dihidro-benzoxazolilo, tetrahidro-benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxanilo, dihidro-purinilo, tetrahidro-purinilo, dihidro
15 quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, dihidro-isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, dihidro-quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidro-quinoxalinilo, tetrahidro-quinoxalinilo y pilares y homólogos asociados de los mismos. Un radical heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en un miembro de anillo de átomo de carbono o nitrógeno cuando lo permitan las valencias disponibles.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-8-alcoxi C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -Oalquilo C1-8-O-alquilo C1-8. Por ejemplo, la expresión "metoxi-etoxi" se refiere a un radical de fórmula: -O-Et-O-Me.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquilo C1-8-O-alquilo C1-8-O-alquilo C1-8.
25 Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-8-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: alquilo C1-8-O-alquilo C1-8.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: NH-C(O)-alcoxi C1-8.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-8-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)O-alquilo C1-8.
35 Como se usa en el presente documento, la expresión "alquil C1-8-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NHalquilo C1-8 o -N(alquilo C1-8)2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquil C1-8-amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-NH-alquilo C1-8 o -alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquil C1-8-aminosulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: SO2-NH-alquilo C1-8 o -SO2-N(alquilo C1-8)2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquil C1-8-carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)45 alquilo C1-8.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquil C1-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: NH-C(O)-alquilo C1-8. Por ejemplo, la expresión "metil-carbonil-amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(O)-Me.
Como se usa en el presente documento, la expresión "amino" se refiere a un radical de fórmula: -NH2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "amino-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-NH2. 55 Como se usa en el presente documento, la expresión "aminosulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: -SO2-NH2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbonilo" se refiere a un radical de fórmula: -C(O)-.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carboxi" se refiere a un radical de fórmula: -COOH o -CO2H.
Como se usa en el presente documento, la expresión "halo" o "halógeno" se refiere generalmente a un radical de átomo de halógeno, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo.
65 Como se usa en el presente documento, la expresión "halo-alcoxi C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -O-alquilo C1-8-halo, en el que alquilo C1-8 puede estar parcial o completamente sustituido cuando lo permitan las valencias
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disponibles con uno o más átomos de halógeno, incluyendo difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi o trifluoroetoxi y similares. En algunas realizaciones, halo-alcoxi C1-8 incluye halo-alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-4 y similares.
5 Como se usa en el presente documento, la expresión "halo-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C18-halo, en el que alquilo C1-8 puede estar parcial o completamente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles con uno o más átomos de halógeno, incluyendo difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo o trifluoroetilo y similares. En algunas realizaciones, halo-alquilo C1-8 incluye halo-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-4 y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "hidroxi-alquilo C1-8" se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-8-hidroxi, en el que alquilo C1-8 puede estar parcial o completamente sustituido cuando lo permitan las valencias disponibles con uno o más radicales hidroxi.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituyente" significa variables posicionales en los átomos de
15 una molécula central que los expertos en la materia conocen que son restos químicos que son apropiados para la sustitución en una posición de átomo indicada, reemplazando uno o más hidrógenos en el átomo indicado con una selección entre el grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo indicado en las circunstancias existentes, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. También se debería observar que cualquier carbono así como cualquier heteroátomo con valencias sin satisfacer que se describa o muestre en el presente documento se supone que tiene un número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias descritas o mostradas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "seleccionado dependientemente entre" se refiere a variables
25 de sustituyente para cualquier fórmula estructural que se describe en el presente documento, que se pretende que tengan un patrón dependiente de sustitución en cada aparición.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "seleccionado independientemente", o "cada uno seleccionado entre", y las variaciones de las mismas, significan que, cuando cualquier sustituyente aparece más de una vez en una lista de sustituyentes o como parte de un sustituyente en cualquier fórmula estructural que se describe en el presente documento, el patrón de sustitución en cualquier sustituyente particular en cada aparición es independiente del patrón en cualquier otra aparición. Además, el uso de una variable de sustituyente genérica en cualquier fórmula o posición estructural para un compuesto que se describe en el presente documento se entiende que incluye el reemplazo del sustituyente genérico con sustituyentes de especie que están incluidos dentro del
35 género particular, por ejemplo, arilo se puede reemplazar con fenilo o naftalenilo y similares, y que el compuesto resultante se incluye dentro del ámbito de los compuestos que se describen en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y las formulaciones del mismo en un agente terapéutico eficaz.
45 Los nombres de los compuestos que se usa en el presente documento se obtuvieron usando la característica de numeración en lote Autonom de ChemDraw Ultra Versión 10.0.4, proporcionado por CambridgeSoft. Cuando el nombre del compuesto que se desvela en el presente documento entra en conflicto con la estructura que se describe, la descripción de la estructura prevalecerá sobre el uso del nombre para definir el compuesto pretendido.
Formas farmacéuticas
Como se usa en el presente documento, el término "forma" significa un compuesto de la presente invención aislado para uso que se selecciona entre un ácido libre, base libre, sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, isotopólogo, isómero geométrico, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero, tautómero o polimorfo del mismo. En
55 ciertas realizaciones, la forma del compuesto de la presente invención es farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, el término "aislado" significa el estado físico de un compuesto de la presente invención después de aislarse y/o purificarse de un proceso sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción) o fuente natural o combinación de las mismas de acuerdo con un proceso de aislamiento o purificación o procesos descritos en el presente documento o que conocen bien los expertos en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares) con la suficiente pureza para que se pueda caracterizar mediante las técnicas analíticas convencionales que se describen en el presente documento o que conocen bien los expertos en la materia.
65 Como se usa en el presente documento, el término "protegido" significa que un grupo funcional en un compuesto de la presente invención está en una forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio
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protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados son los reconocidos por los expertos habituales en la materia así como los indicados en libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
5 Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa la asociación física de un compuesto que se describe en el presente documento con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Como se usa en el presente documento, "solvato" incluye solvatos tanto de fase de solución como aislables. Uno o más compuestos que se describen en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que el ámbito de los compuestos que se describen en el presente documento incluya formas tanto solvatadas como sin solvatar. Algunos ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
15 Uno o más compuestos que se describen en el presente documento se pueden convertir opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos se conoce generalmente.
Como se usa en el presente documento, el término "hidrato" significa un solvato en el que la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales que también se describen y se presentan en el presente documento. La referencia a un compuesto de la presente invención en el presente documento se entiende que incluye la referencia a sales de los mismos, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como
25 sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la presente invención contiene tanto o un resto básico, tal como, pero no limitado a, una piridina o un imidazol, como un resto ácido, tal como, pero no limitado a, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica que, después de administración a un receptor, individuo, sujeto o paciente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto como se describe en el presente documento. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden formar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de la presente invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita
35 o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto que es, dentro del ámbito del juicio médico razonable, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y se corresponde con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Algunas sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
45 salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), trifluoroacetatos y similares.
Algunas sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y
55 fenetilo), y similares.
Se pretende que la totalidad de tales sales de ácido y sales de base sean sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes.
Los compuestos de la presente invención o una sal, solvato de los mismos, pueden existir además en una forma tautomérica. Se pretende que la totalidad de tales formas tautoméricas estén incluidas como se describe en el presente documento.
65 Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la
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presente invención así como las mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, estén incluidas como se describe en el presente documento.
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden incluir uno o más centros quirales, y como tales
5 pueden existir en forma de mezclas racémicas (R/S) o en forma de enantiómeros y diastereómeros básicamente puros. Los compuestos también pueden existir en forma de enantiómeros (R) o (S) básicamente puros (cuando está presente un centro quiral). En una realización, los compuestos que se describen en el presente documento son isómeros (S) y pueden existir en forma de composiciones enantioméricamente puras que comprenden básicamente solo el isómero (S). En otra realización, los compuestos que se describen en el presente documento son isómeros
(R) y pueden existir en forma de composiciones enantioméricamente puras que comprenden básicamente solo el isómero (R). Como reconocerá el experto en la materia, cuando está presente más de un centro quiral, los compuestos que se describen en el presente documento también pueden existir en forma de un isómero (R,R), (R,S), (S,R) o (S,S), como definen las Recomendaciones de Nomenclatura de la IUPAC.
15 Como se usa en el presente documento, la expresión "básicamente puro" se refiere a compuestos que consisten básicamente en un isómero individual en una cantidad mayor o igual que un 90 %, en una cantidad mayor al igual que un 92 %, en una cantidad mayor igual que un 95 %, en una cantidad mayor igual que un 98 %, en una cantidad mayor al igual que un 99 %, o en una cantidad igual a un 100 % del isómero individual.
Como se usa en el presente documento, un "racemato" es cualquier mezcla de formas isoméricas que no es "enantioméricamente pura", incluyendo mezclas tales como, sin limitación, en una proporción de aproximadamente 50/50, aproximadamente 60/40, aproximadamente 70/30, o aproximadamente 80/20.
Además, los compuestos que se describen en el presente documento incluyen todos los isómeros geométricos y
25 posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas tanto cis como trans, así como sus mezclas, están incluidas dentro del ámbito de los compuestos que se describen en el presente documento. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral u otros métodos cromatográficos conocidos por los expertos en la materia.
Los enantiómeros se pueden separar por conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o
35 un cloruro de ácido de Mosher), separación de los diastereómeros y conversión (por ejemplo, hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos o biheteroarilos sustituidos) y se considera que se incluyen en el ámbito de los compuestos que se describen en el presente documento.
También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y la totalidad de tales formas se incluyen dentro del ámbito de los compuestos que se describen en el presente documento, tales como, por ejemplo, una amida o imino éter. Por lo tanto, todas las formas ceto-enol e imina
45 enamina de los compuestos se incluyen en los compuestos que se describen en el presente documento.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del ámbito de los compuestos que se describen en el presente documento, como son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto la forma cis como la trans, así como sus mezclas, se incluyen dentro del ámbito de los
55 compuestos que se describen en el presente documento. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e iminaenamina de los compuestos se incluyen en los compuestos que se describen en el presente documento. Los estereoisómeros individuales de los compuestos que se describen en el presente documento pueden estar, por ejemplo, básicamente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados.
Como se usa en el presente documento, los términos "sal", "solvato" y similares, se pretende que se apliquen igualmente a la sal, solvato, de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
65 Como se usa en el presente documento, el término "isotopólogo" se refiere a compuestos marcados con isótopos descritos en el presente documento que son idénticos a los indicados en el presente documento, pero en los que
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