JP2014530911A - Trpv3モジュレーターとしてのメタノール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
RaおよびRbの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OH、O(アルキル)またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
uは、0、1または2であり、
X3は、CH2、O、S、S(O)2またはR1xが水素、アルキル、−C(O)アルキルもしくは−C(O)O(アルキル)であるN(R1x)であり、
X4は、結合または(CH2)mであり、X5は、X4が結合であり、nが1である場合を条件として(CH2)nであり、そのときX3はCH2であり、
mおよびnは、同じかまたは異なり得る整数であり、それぞれ独立して1、2、3、4または5であり、
各Z1基は、X3、X4およびX5を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の場合による置換基であり、独立して、アルキル、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、オキソ、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、ハロゲン、ハロアルキル、−(C1−C6アルキレニル)−ORc、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rcz、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rczまたは−(C1−C6アルキレニル)−N(R1d)(R2d)であり、同じ炭素原子上にある2つのZ1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に4−6員の単環式シクロアルキルまたは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により場合によって置換されており、
Rz1、Rz2、Rz3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−C(O)(アルキル)、−C(O)−Gdまたはハロアルキルであり、
Rczは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、NH2、N(H)(アルキル)またはN(アルキル)2であり、
R1dは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、C(O)アルキルまたはC(O)O(アルキル)であり、
R2dおよびRcは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
pは、0、1、2、3または4であり、
−X1は、−OHであり、X2は、水素であり;または−X1は、=Oもしくは=NOR10であって、X2は存在せず、
R10は、水素、アルキルまたは−C(O)アルキルであり、
G1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、O(アルキル)、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されており、ここで各Rgcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2は、G2dまたは−(CR1gR2g)r−G2dであって、ここで:
rは、1、2または3であり、
R1gおよびR2gは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)アルキルまたはハロアルキルであり、各R1gcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
R1aおよびR1bは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rfの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
Reの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
qは、各存在において、独立して、1、2または3であり、
Gdの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORj、−OC(O)Rj、−OC(O)N(Rj)2、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rj、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−ORj、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rj、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−C(O)ORj、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−N(Rj)S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)N(Rj)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
Rjの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、および
Rkの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。)。
この明細書および対象とする特許請求の範囲において使用される単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈がはっきりと別なふうに示していない限り、複数の指示対象を含める。したがって、例えば、「a compound」と言うのは、単一の化合物および1つ以上の同じかまたは異なる化合物を含み、「optional a pharmaceutically acceptable carrier」と言うのは、単一の場合による医薬として許容される担体および1つ以上の医薬として許容される担体などを指す。
式(I)の化合物は、上記の通りである。
(i)置換されたシクロブチル環
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中:
RaおよびRbの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OH、O(アルキル)またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
uは、0、1または2であり、
X3は、CH2であり、
X4は、(CH2)mであり、
X5は、(CH2)nであり、
mおよびnは、それぞれ1であり、
各Z1基は、X3、X4およびX5を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、オキソ、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、ハロゲン、ハロアルキル、−(C1−C6アルキレニル)−ORc、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rcz、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rczまたは−(C1−C6アルキレニル)−N(R1d)(R2d)であり、同じ炭素原子上に位置する2つのZ1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に4−6員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により場合によって置換されており、
Rz1、Rz2、Rz3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−C(O)(アルキル)、−C(O)−Gdまたはハロアルキルであり、
Rczは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、NH2、N(H)(アルキル)またはN(アルキル)2であり、
R1dは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、C(O)アルキルまたはC(O)O(アルキル)であり、
R2dおよびRcは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
pは、1、2、3または4であり、
X1は、−OHであり、X2は、水素であり、
G1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、O(アルキル)、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されており、ここで各Rgcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2は、G2dまたは−(CR1gR2g)r−G2dであって、ここで:
rは、1、2または3であり、
R1gおよびR2gは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)アルキルまたはハロアルキルであって、各R1gcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
R1aおよびR1bは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rfの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
Reの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
qは、各存在において、独立して、1、2または3であり、
Gdの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORj、−OC(O)Rj、−OC(O)N(Rj)2、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rj、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−ORj、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rj、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−C(O)ORj、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−N(Rj)S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)N(Rj)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
Rjの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rkの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。)
を対象とする。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルもしくは−ORcであるまたは同じ炭素原子上に位置している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、4から6員の単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
pが、1、2、3または4であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C6アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、pは、1または2であり、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルもしくは−ORcであるまたは同じ炭素原子上に位置している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素、C1−C4アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1または2個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルもしくは−ORcであるまたは同じ炭素原子上にある2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジニルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルもしくは−ORcである、または同じ炭素原子上に位置している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルもしくは−ORcである、または同じ炭素原子上にある2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルもしくは−ORcであるまたは同じ炭素原子上に位置している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルもしくは−ORcである、または同じ炭素原子上に位置している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
2つのZ1基が、同じ炭素原子上に位置しており、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
pが、2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Z1基は、X3炭素原子上に位置している。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
2つのZ1基が、同じ炭素原子上に位置しており、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
pが、2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Z1基は、X3炭素原子上に位置している。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Z1基は、X3炭素原子上に位置している。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
Z1が、オキソであり、
pが、1であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置している。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
Z1が、オキソであり、
pが、1であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置している。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Z1基は、X3炭素原子上に位置している。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Z1基は、X3炭素原子上に位置している。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
Z1が、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、C1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、メチルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、水素である。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、C1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、メチルである。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
Z1が、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、C1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、メチルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、水素である。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、C1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、メチルである。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
Z1が、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、C1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、メチルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、水素である。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、C1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、Z1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、Z1は、−ORcであり、Rcは、メチルである。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はハロゲンである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はC1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はメチルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基は−ORcであり、RcはC1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基は−ORcであり、Rcはメチルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、1つのZ1基は、C1−C3アルキルであり、他方のZ1基は、−ORcであり、Rcは水素である。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、1つのZ1基はメチルであり、他方のZ1基は−ORcであり、Rcは水素である。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はハロゲンである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はC1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はメチルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基は−ORcであり、RcはC1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基は−ORcであり、Rcはメチルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、1つのZ1基は、C1−C3アルキルであり、他方のZ1基は、−ORcであり、Rcは水素である。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、1つのZ1基はメチルであり、他方のZ1基は−ORcであり、Rcは水素である。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
pが、2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はハロゲンである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はC1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基はメチルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基は−ORcであり、RcはC1−C3アルキルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、両方のZ1基は−ORcであり、Rcはメチルである。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、1つのZ1基は、C1−C3アルキルであり、他方のZ1基は、−ORcであり、Rcは水素である。さらなる実施形態において、両方のZ1基は、X3炭素原子上に位置づけられており、1つのZ1基はメチルであり、他方のZ1基は−ORcであり、Rcは水素である。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルもしくは−ORcである、または同じ炭素原子上に位置している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1または2個の置換基により場合によって置換されているピリミジニルであり、
Rgcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルもしくは−ORcである、または同じ炭素原子上にある2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリミジニルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルもしくは−OCRcであるまたは同じ炭素原子上に位置している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環を形成しており、
Rcが、水素、C1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、CH2であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
各Z1基が、独立して、メチルまたは−ORcであり、
Rcが、水素であり、
pが、1または2であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、トリフルオロメチルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン;
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(cis)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
(trans)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,3−ジフルオロシクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−[cis−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)−メタノール;
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
cis−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(S)−{3−(ヒドロキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3−(メトキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}−(ピリジン−2−イル)メタノール;
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル](ピリジン−2−イル)−メタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
(S)−{3−(ジメチルヒドラジニリデン)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
(trans)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロブタノール;
(trans)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロブタノール;
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール;および
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール
からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
G1は、非置換ピリジン−2−イルまたは非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2は、G2dであり、
G2dは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により場合によって置換されており、
R31およびR32は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびメチルからなる群から独立して選択される。)を対象とする。
G1が、非置換ピリジン−2−イルまたは非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により場合によって置換されており、
R31およびR32が、水素、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から独立して選択される、
式(I−iv−e)の化合物を対象とする。
G1が、非置換ピリジン−2−イルまたは非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により場合によって置換されており、
R31およびR32の1つが、水素であり、R31およびR32の他方が、ヒドロキシである、
式(I−iv−c)の化合物を対象とする。
G1が、非置換ピリジン−2−イルまたは非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により場合によって置換されており、
R31およびR32の1つが、水素であり、R31およびR32の他方が、メチルである、
式(I−iv−e)の化合物を対象とする。
G1が、非置換ピリジン−2−イルまたは非置換ピリミジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により場合によって置換されており、
R31およびR32が、それぞれフルオロである、
式(I−iv−e)の化合物を対象とする。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノール;および
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール
からなる群から選択される式(I−iv−e)の化合物を対象とする。
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(cis)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブタノール;および
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール)
からなる群から選択される式(I−iv−e)の化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中:
RaおよびRbの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OH、O(アルキル)またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
uは、0、1または2であり、
X3は、N(R1x)であって、R1xは、アルキル、−C(O)アルキルまたは−C(O)O(アルキル)であり、
X4は、(CH2)mであり、
X5は、(CH2)nであり、
mおよびnは、それぞれ1であり、
各Z1基は、X3、X4およびX5を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、オキソ、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、ハロゲン、ハロアルキル、−(C1−C6アルキレニル)−ORc、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rcz、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rczまたは−(C1−C6アルキレニル)−N(R1d)(R2d)であり、同じ炭素原子上に位置する2つのZ1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に4−6員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により場合によって置換されており、
Rz1、Rz2、Rz3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−C(O)(アルキル)、−C(O)−Gdまたはハロアルキルであり、
Rczは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、NH2、N(H)(アルキル)またはN(アルキル)2であり、
R1dは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、C(O)アルキルまたはC(O)O(アルキル)であり、
R2dおよびRcは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
pは、0であり、
X1は、−OHであり、X2は、水素であり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
G2は、G2dまたは−(CR1gR2g)r−G2dであって、ここで:
rは、1、2または3であり、
R1gおよびR2gは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)アルキルまたはハロアルキルであって、各R1gcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
R1aおよびR1bは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rfの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
Reの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
qは、各存在において、独立して、1、2または3であり、
Gdの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORj、−OC(O)Rj、−OC(O)N(Rj)2、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rj、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−ORj、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rj、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−C(O)ORj、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−N(Rj)S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)N(Rj)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
Rjの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rkの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。)
を対象とする。好ましい実施形態において、uは0である。uが0であるさらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a):
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、アルキル、−C(O)アルキルまたは−C(O)O(アルキル)であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2は、水素であり、
G1が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C6アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1または2個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジニルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、R1xは、C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、メチルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)O−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、tert−ブトキシカルボニルである。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、R1xは、C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、メチルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)O−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、tert−ブトキシカルボニルである。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ1であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、R1xは、C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、メチルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)O−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、tert−ブトキシカルボニルである。
tert−ブチル3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−1−カルボキシレートおよび
{1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}(ピリジン−2−イル)メタノール
からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物)(式中:
RaおよびRbの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OH、O(アルキル)またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
uは、0、1または2であり、
X3は、N(R1x)であって、R1xは、アルキル、−C(O)アルキルまたは−C(O)O(アルキル)であり、
X4は、(CH2)mであり、
X5は、(CH2)nであり、
mおよびnは、それぞれ2であり、
各Z1基は、X3、X4およびX5を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、オキソ、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、ハロゲン、ハロアルキル、−(C1−C6アルキレニル)−ORc、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rcz、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rczまたは−(C1−C6アルキレニル)−N(R1d)(R2d)であり、同じ炭素原子上に位置する2つのZ1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に4−6員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により場合によって置換されており、
Rz1、Rz2、Rz3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−C(O)(アルキル)、−C(O)−Gdまたはハロアルキルであり、
Rczは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、NH2、N(H)(アルキル)またはN(アルキル)2であり、
R1dは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、C(O)アルキルまたはC(O)O(アルキル)であり、
R2dおよびRcは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
pは、0であり、
X1は、−OHであり、X2は、水素であり、
G1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、O(アルキル)、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されており、ここで各Rgcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2は、G2dまたは−(CR1gR2g)r−G2dであって、ここで:
rは、1、2または3であり、
R1gおよびR2gは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)アルキルまたはハロアルキルであって、各R1gcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
R1aおよびR1bは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rfの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
Reの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
qは、各存在において、独立して、1、2または3であり、
Gdの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORj、−OC(O)Rj、−OC(O)N(Rj)2、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rj、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−ORj、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rj、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−C(O)ORj、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−N(Rj)S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)N(Rj)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
Rjの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rkの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。)
を対象とする。好ましい実施形態において、uは0である。uが0であるさらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a):
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、アルキル、−C(O)アルキルまたは−C(O)O(アルキル)であり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ2であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C6アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ2であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1または2個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ2であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジニルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ2であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、R1xは、C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、メチルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)O−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、tert−ブトキシカルボニルである。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ2であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、R1xは、C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、メチルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)O−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、tert−ブトキシカルボニルである。
uが、0であり、
X3が、N(R1x)であって、R1xは、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
X4が、(CH2)mであり、
X5が、(CH2)nであり、
mおよびnが、それぞれ2であり、
pが、0であり、
X1が、−OHであり、X2が水素であり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
式(I)の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式(I−i−a)の立体配置を有する。さらなる実施形態において、R1xは、C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、メチルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、−C(O)O−C1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1xは、tert−ブトキシカルボニルである。
[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピペリジン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール;
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−メチル−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート;および
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート
からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン;
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(cis)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
(trans)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,3−ジフルオロシクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピペリジン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール;
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−メチル−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
(S)−[cis−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)−メタノール;
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
tert−ブチル3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]アゼチジン−1−カルボキシレート;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン;
cis−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
(S)−{3−(ヒドロキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3−(メトキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル](ピリジン−2−イル)−メタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール;
(S)−{3−(ジメチルヒドラジニリデン)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]シクロブタノン;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
(trans)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタノール;
(trans)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタノール;
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール;および
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール
からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
(i)組み換え型ヒトTRPV3活性化のインビトロ拮抗作用
試験化合物を、組み換え型ヒトTRPV3の活性化に拮抗する能力についてFLIPR(登録商標)Tetra細胞スクリーニングを用いて評価した。具体的には、実験の前日に、ヒトTRPV3を安定発現する組み換え型HEK293細胞を組織培養フラスコから移し、Multidrop(登録商標)ディスペンサー(ThermoScientific、マサチューセッツ州ウォルサム)を用いて、成長培地中20,000細胞/ウェルで、ポリ−d−リジンをコートした黒/クリアプレート(Corning,3845)中に播種した。アッセイ開始前に、培地を吸引により除去し、細胞を30μLの無洗浄FLIPR(登録商標)カルシウム−4色素(λEX=470−495nm、λEM=515−575nm;Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール)と共に添加した。その後、細胞を試験化合物の添加前に暗所で90−120分間培養した。
試験化合物を、ラットの肝臓ミクロソーム(BD BiosciencesからのSprague−Dawley系)を用いるインビトロでのラットのミクロソーム安定性アッセイおよび/またはヒトの肝臓ミクロソーム(Xenotech)を使用するインビトロでのヒトのミクロソーム安定性アッセイにおける代謝的安定性について評価した。培養は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中0.5μMの基質濃度およびpH7.4の50mMのリン酸緩衝液中の0.25mg/mLのミクロソームタンパクを用いて行った。培養は、135μLの最終培養容積で、37℃で行った。時間ゼロの試料は、13.5μLの化合物−ミクロソーム混合物を1:1のメタノール:アセトニトリル中の内部標準としての50nMのカルブタミドからなる45μLのクエンチ溶液を含有するクエンチプレートに移すことによって用意した。還元型ニコチンアデニンジスホスホヌクレオチド(nicotine adenine disphosphonucleotide)(NADPH)(Chem−Impex Int’L Inc.、ロット12532024)の1.5μLのアリコートもまた時間ゼロのプレートに加えた。反応は、13.5μLのNADPHを化合物−ミクロソーム混合物に加えることによって開始させ、次いで、30分後に15μLの培養混合物を45μLのクエンチ溶液に加えることによって失活させた。30分のミクロソーム培養後に残留している親化合物の割合は、HPLC−MS/MSによって確認され、表に報告されている。
試験化合物を、神経障害性疼痛のインビボの慢性絞扼損傷(CCI)モデルにおける鎮痛効果について評価した。CD1マウス(Charles River)をこれらの調査のために使用した。試験に先立って(2〜4週間)、動物は、坐骨神経の周りの約3本の遊離した結紮糸からなる外科的処置を受けた。イソフルラン麻酔薬の下での滅菌処置に続いて1.5cmの切開を骨盤の背部に行った。大腿二頭筋および臀部表層(右側)を分離しれ、坐骨神経を露出させ、分離し、1mm未満の間隔を有する2〜4本の遊離した結紮糸(5−0クロミックガット)をその周りに取り付けた。止血に続いて、創傷は、縫合され(筋層が、5−0のナイロン縫合糸により閉じられ、その創傷は外科用ステープルにより閉じられた。)ヨウ素によりコートした。マウスは加温板にそのまま戻され、自力で歩くことができるときはそれらの収容ケージ(柔らかい寝具)に返された。
疼痛を研究するために使用され得る多数のさらなる動物モデルが存在する。一般に、これらの疼痛モデルは、いずれか1つの疾患または損傷と関連する疼痛ではなく、疼痛(例えば、侵害受容性、炎症性または神経障害性疼痛)の機序の1つを模倣する。そのようなモデルは、薬物または治療が、特定の機序により疼痛を発生する多数の傷害、疾患または状態のいずれかを処置するのに有効であるかどうかの証拠を提供する。上述の慢性絞扼損傷(CCI)モデルに加えて、試験化合物を評価するために使用され得るその他の動物の疼痛のモデルとしては、Chungモデル、カラギーナンに誘発された痛覚過敏モデルおよびフロイント完全アジュバント(CFA)に誘発された痛覚過敏モデルが挙げられるがこれらに限定されない。
試験化合物を、かゆみのインビボのマウスモデルにおけるかゆみに対する有効性について評価した。具体的には、試験の約18時間前に、CD1雄マウス(約30g)の首の後ろ側の毛を剃った。10%DMSO/PEG400中の試験化合物を経口投与した。試験化合物の経口投与の30分後に、クロロキン(400μg/50μL)をハミルトンシリンジにより注射した。注射1分以内に、マウスを10分間観察し、ひっかきエピソードを記録した。
表1のデータは、本化合物が、TRPV3受容体のモジュレーターであり、したがって、TRPV3によって調節される疾患、状態および/または障害の処置において役立つことを明らかにしている。治療効果とTRPV3の阻害との間の関係は、WO2007/056124;Wissenbach,U.ら、Biology of the cell(2004年)、96巻、47−54頁;Nilius,B.ら、Physiol Rev(2007年)、87巻、165−217頁;Okuhara,D.Y.ら、Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007年)、11巻、391−401頁;Hu,H.Z.ら、Journal of Cellular Physiology(2006年)、208巻、201−212頁、に示されている。
本明細書でさらに提供されるのは、医薬として許容される担体と共に製剤化された化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物である。
合成プロセスによるまたは代謝プロセスにより調製されたときの本明細書に記載されている化合物は、本出願の範囲内に含まれる。代謝プロセスによる化合物の調製は、ヒトまたは動物の体内(インビボ)で起こるものまたはインビトロで起こるプロセスを含む。
限定はされないが、(S,S)− N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−クメン)ルテニウム(II)等のキラル剤、限定はされないが、ギ酸、ギ酸アンモニウムまたはガス状の水素等の存在する中で(5)を還元することによって得ることができる。
[1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(3−フルオロフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(4−フルオロフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル{1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
ピリジン−2−イル{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
[1−(2−メチルフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(3−メチルフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(4−メチルフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル{1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
ピリジン−2−イル{1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
ピリジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル(1−ピリジン−2−イルシクロブチル)メタノール
ピリジン−2−イル(1−ピリジン−3−イルシクロブチル)メタノール
ピリジン−2−イル(1−ピリジン−4−イルシクロブチル)メタノール
[1−(1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(3−フェノキシフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(4−フェノキシフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(4−ベンジルフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
(S)−{1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
(S)−ピリジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(S)−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](3−メチルピリジン−2−イル)メタノール
ピリミジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
[1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル](ピリミジン−2−イル)メタノール
[1−(3−フルオロフェニル)シクロブチル](ピリミジン−2−イル)メタノール
[1−(4−フルオロフェニル)シクロブチル](ピリミジン−2−イル)メタノール
[1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロブチル](ピリミジン−2−イル)メタノール
ピリミジン−2−イル{1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
ピリミジン−2−イル{1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](ピリミジン−2−イル)メタノール
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](ピリミジン−2−イル)メタノール
(R)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](ピリミジン−2−イル)メタノール
(S)−ピリミジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(R)−ピリミジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロヘキシル](ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[1−(3−クロロフェニル)エチル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[1−(2−メチルフェニル)エチル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[1−(3−フルオロフェニル)エチル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[1−(2−フルオロフェニル)エチル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[1−(4−クロロフェニル)エチル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
{1−[1−(2−クロロフェニル)エチル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(1−フェニルエチル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(4−メチルベンジル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル(1−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロブチル)メタノール
ピリジン−2−イル(1−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロブチル)メタノール
[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)シクロブチル]メタノール
[1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル[1−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)シクロブチル]メタノール
[4−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(4−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール
[4−(3−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
[4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
[4−(3,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
[4−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}−メタノール
ピリジン−2−イル{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}−メタノール
ピリジン−2−イル{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}−メタノール
2−(1−フェニルシクロブチル)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
2−[1−(4−フルオロフェニル)シクロブチル]−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
2−[1−(3−フルオロフェニル)シクロブチル]−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
2−[1−(3−クロロフェニル)シクロブチル]−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
1−(ピリジン−2−イル)−2−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}エタノール
1−(ピリジン−2−イル)−2−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}エタノール
1−(ピリジン−2−イル)−2−{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}エタノール
1−(ピリジン−2−イル)−2−{1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}エタノール
ピリジン−2−イル{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}メタノール
4−{3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]テトラヒドロフラン−3−イル}ベンゾニトリル
ピリジン−2−イル{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}メタノール
3−{3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]テトラヒドロフラン−3−イル}ベンゾニトリル
[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジメトキシシクロブタンカルボキサミド
DMSO(100mL)および水(5mL)中の3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(9.30g、50mmol)、1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(13.10g、50mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(10.57g、110mmol)を125℃で1時間加熱し、次いで周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を1:1ジエチルエーテル/ヘキサンで摩砕し、固体を濾取して、実施例82A(7.16g、23.54mmol、収率47.1%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.61−7.55(m,2H),7.37(s,1H),7.29(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.95(s,1H),3.05(s,3H),2.99(s,3H),2.97−2.89(m,2H),2.46−2.37(m,2H).
エチル1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソシクロブタンカルボキシレート
実施例82A(9.73g、32.0mmol)をエタノール(160mL)および濃硫酸(40mL)に溶解し、2時間還流した。反応混合物を冷却し、水(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。混合物を氷と10N水酸化ナトリウム(75mL)との混合物上に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例82B(5.25g、18.28mmol、収率57.2%)を得た。MS(DCI+):m/z 304.0(M+NH4). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.68−7.63(m,2H),7.37(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.82−3.60(m,4H),1.12(t,J=7.1Hz,3H).
エチル1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
実施例82B(3.96g、13.79mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタン(10mL)中のDAST(3.64mL、27.6mmol)を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0−15%EtOAcを用いるAnaLogix SF40−120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例82C(3.06g、9.90mmol、収率71.8%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.70−7.60(m,2H),7.35(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.47−3.34(m,2H),3.29−3.11(m,2H),1.11(t,J=7.0Hz,3H).
[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(9.86mL、24.65mmol)をジエチルエーテル(60mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。2−ブロモピリジン(2.484mL、25.5mmol)をゆっくり加え、反応物を30分間撹拌した。ジエチルエーテル(15mL)中の実施例82C(5.08g、16.43mmol)を10分かけて滴下添加した。次いで冷却浴を除去することにより、反応物を周囲温度に加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF40−120gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20−35%ジクロロメタンで溶離して、実施例82D(5.00g、14.61mmol、収率89%)を得た。MS(DCI+):m/z 342.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(dt,J=4.7,1.2Hz,1H),8.03−7.93(m,2H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.62−7.53(m,2H),7.44(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),3.68−3.48(m,2H),3.46−3.32(m,2H).
[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
実施例82D(0.07g、0.205mmol)をエタノール(5mL)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(0.019g、0.511mmol)を加え、反応物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸(1.5mL)でクエンチし、NaHCO3溶液で塩基性化し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例82E(0.039g、0.113mmol、収率55.4%)を油状物として得た。MS(ESI+):m/z 344.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.57(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),6.81−6.73(m,2H),6.07(d,J=4.7Hz,1H),4.84(d,J=4.7Hz,1H),3.60−3.34(m,2H),2.99−2.75(m,2H).
[3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
[3−(3,4−ジメトキシフェニル)テトラヒドロフラン−3−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル{1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブチル}メタノール
[3−(3−クロロフェニル)オキセタン−3−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
[3−(3,4−ジクロロフェニル)オキセタン−3−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(anti)−ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}メタノール
(syn)−ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}メタノール
[2−(2−メチルフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
[2−(3−メチルフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(anti)−ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}メタノール
(syn)−ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}メタノール
(anti)−ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}メタノール
(syn)−ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}メタノール
(anti)−ピリジン−2−イル{2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}−メタノール
(syn)−ピリジン−2−イル{2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}−メタノール
(anti)−2−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(syn)−[2−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(anti)−[2−(3−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(syn)−[2−(3−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(anti)−[2−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(syn)−[2−(2−フルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(anti)−[2−(3−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(syn)−[2−(3−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(anti)−ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}−メタノール
(syn)−ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン−2−イル}−メタノール
(anti)−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(syn)−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル{1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブチル}メタノール
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノールヒドロクロリド
実施例82D(5g、14.61mmol)をギ酸(2.410mL、62.8mmol)およびトリエチルアミン(5.09mL、36.5mmol)に溶解した。(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.093g、0.146mmol)を加え、反応混合物を35℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF40−80gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、100%ジクロロメタンで溶離した。集めたフラクションを濃縮し、メタノール中2N塩化水素に溶解し、濃縮して、実施例111のHCl塩(4.60g、12.08mmol、収率83%)を得た。MS(DCI+):m/z 344.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.13−7.95(m,1H),7.65−7.51(m,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=6.7Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),6.82(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.10(s,1H),3.62−3.24(m,2H),3.04−2.78(m,2H). [α]D=−35.6°(c 0.715,MeOH).C16H13Cl2F2NO・HClとしての計算値:C50.49%、H3.71%、N3.68%;実測値:C50.65%、H3.69%、N3.59%。
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−アセトニトリルを2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリルの代わりに用い、実施例114の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z(M+H) 360.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36−8.37(d,J=4.8Hz,1H),7.42−7.85(m,2H),7.13−7.17(m,1H),7.03−7.05(d,J=8Hz,2H),6.84−6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.52−6.54(d,J=7.6Hz,1H),4.85(s,1H),4.60(br,1H),3.26−3.52(m,2H),2.70−2.88(m,2H).
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−アセトニトリルを2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリルの代わりに用い、実施例114の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z(M+H)344.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35−8.36(d,J=4.4Hz,1H),7.45−7.50(m,2H),7.33−7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.11−7.11(m,2H),6.88(s,1H),6.55−6.57(d,=8Hz,1H),4.87(s,1H),4.60(br,1H),3.31−3.52(m,2H),2.75−2.90(m,2H).
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
3,3−ジメトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボキサミド
1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(1310mg、5.00mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1057mg、11mmol)および2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル(1006mg、5mmol)のDMSO(12mL)中混合物を25℃で約16時間撹拌し、次いで約125℃で約30分間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで3回抽出した。有機相を飽和NH4Clで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%ヘキサン/EtOAcから100%EtOAc)により精製して、生成物(450mg、28.2%)を得た。LC−MS:m/z(M+H) 288. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.44−7.48(t,J=8Hz,1H),7.41(s,1H),7.34−7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.22−7.24(d,J=8Hz,1H),6.95(s,1H),3.05(s,3H),3.00(s,3H),3.00−2.95(d,J=14Hz,2H),2.43−2.40(d,J=12.8Hz,2H).
エチル3−オキソ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボキシレート
実施例114A(450mg、1.409mmol)のEtOH(30mL)中溶液に、濃H2SO4(6mL、113mmol)を加え、混合物を約90℃で約1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エーテル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。(400mg、94%)。LC−MS:m/z(M+H)303.1。
エチル3,3−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボキシレート
実施例114B(400mg、1.3mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、DAST(0.350mL、2.65mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を0℃で加えた。混合物を室温に加温し、約16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた混合物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(135mg、31.5%)を得た。LC−MS:m/z(M+H)325.1
(3,3−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブチル)メタノール
実施例114C(500mg、1.5mmol)のTHF(30mL)中溶液に、LiAlH4(123mg、3.24mmol)を0℃で加えた。混合物を室温に加温し、約16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO4水溶液によりクエンチし、濾過し、EtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た(400mg、92%)。
3,3−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタンカルバルデヒド
実施例114Dからの生成物(400mg、1.4mmol)および重炭酸ナトリウム(1.2g、14.17mmol)のジクロロメタン(30mL)中混合物に、デス−マーチンペルヨージナン(782mg、1.8mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で約16時間撹拌した。混合物を飽和NaS2O3水溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた混合物を更には精製せずに次のステップに直接使用した(380mg、96%)。
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
2−ブロモピリジン(321mg、2.034mmol)のTHF(20mL)中溶液に、窒素下−78℃でn−ブチルリチウム(1.356mL、2.170mmol)を加えた。混合物を−78℃で約20分間撹拌した。次いで実施例114E(380mg、1.356mmol)のTHF(5mL)中溶液を加え、得られた混合物を同じ温度で更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた混合物を分取−HPLC(水中50−80%アセトニトリル)により精製して、標題化合物(111.3mg、22.8%)を得た。LC−MS:m/z(M+H) 360.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37−8.38(d,J=4.4Hz,1H),7.44−7.48(m,1H),7.26−7.27(d,J=6.4Hz,1H),7.13−7.16(m,1H),7.05−7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.89−6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.50−6.52(d,J=8Hz,1H),4.85(s,1H),4.60(br,1H),3.27−3.52(m,2H),2.68−2.88(m,2H).
ピリジン−2−イル{1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}メタノール
ピリジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}メタノール
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン
メチル1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート
濃硫酸(25mL、469mmol)をMeOH(100mL)に溶解し、溶液を実施例82A(7.16g、23.54mmol)に加えた。反応物を還流状態で終夜加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム(30g)を溶解しておいた氷水上に注ぎ入れた。混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF40−150gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10−20%EtOAcで溶離して、実施例117A(4.29g、13.44mmol、収率57.1%)を得た。MS(DCI+):m/z 336.1(M+NH4). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.06(s,3H),3.01(s,3H),2.99−2.91(m,2H),2.62−2.53(m,2H).
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ピコリノイルシクロブタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(8.06mL、20.16mmol)をジエチルエーテル(25mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。2−ブロモピリジン(2.032mL、20.83mmol)を加え、反応物を30分間撹拌した。ジエチルエーテル(25mL)中の実施例117A(4.29g、13.44mmol)を10分かけて滴下添加し、反応物を周囲温度に加温した。反応物を水でクエンチし、終夜撹拌した。3N塩酸(25mL)を加え、反応物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を3N水酸化ナトリウム(25mL)で中和し、EtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。TLCは、中間体(ケトン/ケタール)と生成物(ケトン/ケトン)との混合物であることを示した。残留物をアセトン(50mL)に溶解し、12N塩酸(10mL)を加えた。反応物を45分間撹拌し、濃縮した。残留物を3N水酸化ナトリウムで塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF40−150gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中15%EtOAcで溶離して、実施例117B(3.03g、9.46mmol、収率70.4%)を得た。MS(DCI+):m/z 320.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.59(ddd,J=4.7,1.6,1.0Hz,1H),8.06−7.93(m,2H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.60−7.52(m,2H),7.42(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.13−3.98(m,2H),3.78−3.65(m,2H).
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン
実施例117B(0.3g、0.937mmol)、ギ酸(0.155mL、4.03mmol)、トリエチルアミン(0.326mL、2.343mmol)および(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニル−エタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(5.97mg、9.37μmol)をTHF(10mL)に溶解し、35℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾別した。濾液をAnaLogix SF10−4gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20%EtOAcで溶離した。単離した化合物をメタノール中2N塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例117CをHCl塩として得た(0.126g、0.351mmol、収率37.5%)。MS(DCI+):m/z 322.2(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.53(dt,J=4.7,1.3Hz,1H),7.97−7.91(m,2H),7.57−7.46(m,3H),7.22(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),3.34−3.23(m,2H),2.47−2.38(m,2H). [α]D=−0.6°(c 0.640,MeOH).
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノール
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブタン−カルボニトリル
実施例150A(33.6g、139mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(22.9g、152mmol)を無水アセトニトリル(140mL)中に溶解し、DIPEA(36mL、207mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2(200mL)中に溶解し、水で2回洗浄した。各水相をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中20−50%CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例118A(34.3g、96mmol、収率69.4%)を白色固体として得、これはプロトンNMRにより幾何異性体の混合物であった。
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン中溶液(58mL、145mmol)を、無水ジエチルエーテル(90mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。次いでジエチルエーテル(80mL)中の2−ブロモピリジン(14.6mL、150mmol)を50分かけて滴下添加し、混合物を更に1時間撹拌した。次いで実施例118A(34.3g、96mmol)のジエチルエーテル(100mL)中溶液を、約25分かけて滴下添加し、得られた混合物を室温に終夜ゆっくり加温した後、氷水浴で冷却し、10℃未満で維持しながら3M HCl水溶液(100mL)を滴下添加した。2相混合物を更に40分間冷却しながら撹拌し、次いで3M NaOH水溶液(150mL)でゆっくり塩基性化した。水相を分離し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、塩基性アルミナを通して濾過し、1:1CH2Cl2/ヘキサンで濯いだ。濾液を濃縮し、シリカ(ヘキサン中20−50%CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけた。不純物を含むフラクションを、更に分離するためにシリカ(ヘキサン中15−50%CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけた。2回目のカラムの不純物を含むフラクションもシリカ(ヘキサン中15−55%CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけた。最初に溶離する異性体の全てのロットを合わせて、実施例118B(11.41g、26.1mmol、収率27.2%)を淡色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 436(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.47(ddd,J=4.7,1.7,0.9Hz,1H),7.94(ddd,J=7.8,1.2,0.9Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,7.6,1.7Hz,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.40(ddd,J=7.6,4.7,1.2Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.24(tt,J=7.1,7.1Hz,1H),3.44−3.38(m,2H),2.50−2.45(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H).
実施例118B(11.3g、25.9mmol)を無水CH2Cl2(100mL)およびメタノール(10mL)中に溶解し、フラスコを水浴中に置いた後、固体の水素化ホウ素ナトリウム(1.03g、27.2mmol)を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、EtOAc(100mL)と水(50mL)との間で分配した。水相を分離し、更にEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、実施例118C(10.52g、23.99mmol、収率93%)を白色粉体として得た。MS(ESI+):m/z 438(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(ddd,J=4.7,1.7,0.7Hz,1H),7.59(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.1Hz,1H),6.93−6.86(m,2H),6.69(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.67(d,J=3.4Hz,1H),4.71(d,J=3.1Hz,1H),4.10(p,J=7.0Hz,1H),3.19−3.05(m,2H),1.97(dd,J=12.3,7.1Hz,2H),0.79(s,9H),−0.04(s,6H).
実施例118Cのエナンチオマー(2.7g、6.158mmol)をWhelk−O(S,S)カラム(21×250mm、5ミクロン)上でのキラル分取SFCにより分離した。2番目に溶離するピークを集め、濃縮して、実施例118D(1.18g、2.69mmol)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z 438(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.59(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.93−6.86(m,2H),6.69(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.68(d,J=2.2Hz,1H),4.71(s,1H),4.17−4.04(m,1H),3.19−3.05(m,2H),1.97(dd,J=12.5,6.9Hz,2H),0.79(s,9H),−0.04(s,6H). [α]D=−51.9°(c 1.0,MeOH).
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール
実施例118D(1.18g、2.69mmol)を無水THF(5mL)中に溶解し、THF中1M TBAF(3.2mL、3.2mmol)で処理し、室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(0.1mL)と共に撹拌し、真空下で濃縮してスラッジを得、MTBE中少量のEtOAcと共に終夜撹拌した。生成物は固化し、濾取し、更にMTBEで濯ぎ、EtOAc(110mL)中に溶解した。この溶液をヘキサン(20mL)で希釈し、水で洗浄した。水相を3:1EtOAc/ヘキサンで1回抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、白色粉体を得た。これをメタノール/CH2Cl2中に溶解し、CH2Cl2中10%MeOHを用いるシリカゲルに通し、濃縮して、実施例118E(719mg、2.218mmol、収率82%)を白色粉体として得た。MS(ESI+):m/z 324(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(ddd,J=4.9,1.8,0.9Hz,1H),7.58(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.64(d,J=4.7Hz,1H),4.90(d,J=6.8Hz,1H),4.72(d,J=4.7Hz,1H),4.10−3.94(m,1H),3.15−2.98(m,2H),2.03−1.87(m,2H).
[α]D=−92.3°(c1.0、MeOH)。
(cis)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール
実施例117B(3.6g、11.24mmol)、トリエチルアミン(3.92mL、28.1mmol)、ギ酸(1.854mL、48.3mmol)および(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニル−エタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.072g、0.112mmol)を合わせ、35℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、濃縮した。幾何異性体をSFCにより分離した。集めたフラクションをメタノール中2N塩化水素に溶解し、濃縮して、実施例118E(0.406g、1.126mmol、HCl塩)およびHCl塩として実施例119(0.650g、1.802mmol)を得た。MS(DCI+):m/z 324.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.29−8.10(m,1H),7.76−7.59(m,1H),7.49−7.36(m,2H),7.20(d,J=1.8Hz,1H),6.86(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.10(s,1H),2.66−2.53(m,3H),2.41(dd,J=11.4,8.0Hz,1H). [α]D=−14.9°(c 0.465,MeOH).
(3−アミノピリジン−2−イル){1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(3−アミノピリジン−2−イル){1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
(R)−ピリジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}メタノール
(S)−ピリジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}メタノール
(3−アミノピリジン−2−イル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
3−オキソシクロブタンカルボニトリル
3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(9.39g、101mmol)、ジクロロメタン(200mL)、水(300mL)、アセトニトリル(200mL)および塩化ルテニウム(III)水和物(0.500g、2.218mmol)の混合物を<5℃に冷却し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(88g、413mmol)を<20℃で少しずつ加え、10分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、分配した。有機相をシリカパッドを通して濾過し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン200mLで溶離するシリカプラグに再度通して、実施例125A(8.21g、86mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.60−3.22(m,5H).
3,3−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
ジクロロメタン(135mL)中の実施例125A(8.21g、86mmol)を室温で撹拌し、<10℃に冷却し、DAST(11.41mL、86mmol)を加え、室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)中に注ぎ入れ、分配した。水相をジクロロメタン2×50mLで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、実施例125B(9.14g、78mmol、収率90%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.06−2.91(m,5H).
3,3−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
実施例125Bおよび2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.900mL、7.39mmol)をトルエン(2.4mL)に溶解し、<5℃に冷却し、KHMDS(29.6mL、14.78mmol)を滴下添加し、室温にゆっくり加温し、90分間撹拌した。混合物をMTBEで希釈し、水(2×)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0−25%EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例125C(1.22g、4.65mmol、収率63.0%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.00−8.94(m,1H),8.04−7.99(m,1H),7.88(ddd,J=5.1,1.6,0.8Hz,1H),3.68−3.48(m,5H).
(3,3−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロブチル)(ピリジン−2−イル)−メタノン
2−ブロモピリジン(0.679mL、6.98mmol)のTHF(10mL)中混合物を<−70℃に冷却し、n−BuLi(2.79mL、6.98mmol)を<−70℃で滴下添加した。5分後、THF(1+0.5+0.5mL)中の実施例125C(1.22g、4.65mmol)を<−70℃で滴下添加し、続いて2N HCl(12mL)を加え、混合物を50℃に15分間加熱した。混合物を冷却し、MTBEで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、粗製の実施例125D(1.69g)を得た。MS(DCI+) M/Z 343(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.64(dd,J=5.1,0.9Hz,1H),8.41(ddd,J=4.7,1.7,0.9Hz,1H),8.11−7.92(m,3H),7.60(ddd,J=5.1,1.6,0.8Hz,1H),7.50(ddd,J=7.5,4.7,1.4Hz,1H),3.61−3.40(m,4H).
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例125D(1592mg、4.65mmol)、トリエチルアミン(1620μL、11.63mmol)およびギ酸(767μL、20.00mmol)の溶液は、ギ酸添加に従い50℃にまで発熱し、その後35℃に冷却した。(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−クメン)ルテニウム(II)(29.6mg、0.047mmol)を加え、反応物を35℃で24時間、室温で14時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(10−50%EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけて、70%eeの生成物約1.5gを得、これをAD−Hカラム(3/1ヘキサン/イソプロパノール)上で分離して、実施例125E(187mg、0.543mmol、収率11.68%)および実施例126(1.08g、3.14mmol、収率67.5%)を得た。MS(DCI+) M/Z 345(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.64(d,J=5.1Hz,1H),8.32(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.62−7.53(m,2H),7.36(s,1H),7.17(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),6.15(d,J=4.7Hz,1H),4.90(d,J=4.7Hz,1H),3.20−2.96(m,2H).
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例125D(1592mg、4.65mmol)、トリエチルアミン(1620μL、11.63mmol)およびギ酸(767μL、20.00mmol)の溶液は、ギ酸添加に従い50℃にまで発熱し、その後35℃に冷却した。(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−クメン)ルテニウム(II)(29.6mg、0.047mmol)を加え、反応物を35℃で24時間、室温で14時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(10−50%EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけて、70%eeの生成物約1.5gを得、これをAD−Hカラム(3/1ヘキサン/イソプロパノール)上で分離して、実施例125E(187mg、0.543mmol、収率11.68%)および実施例126(1.08g、3.14mmol、収率67.5%)を得た。MS(DCI+) M/Z 345(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.64(d,J=5.2Hz,1H),8.32(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.57(dd,J=15.3,1.8Hz,2H),7.57(t,J=2.0Hz,1H),7.38−7.33(m,1H),7.17(ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),6.15(s,1H),4.90(bs,1H),3.24−2.97(m,2H).
(3−アミノピリジン−2−イル){1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
3−ヒドロキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトニトリル(5.0g、24.86mmol)をTHF(40mL)に溶解し、−75℃に冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(15.54mL、24.86mmol)を滴下添加し、黄色溶液を−75℃で1時間撹拌した。THF(10mL)中のエピブロモヒドリン(2.057mL、24.86mmol)をゆっくり加え、反応物を−75℃で1時間撹拌した。ジエチルエーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド(8.29mL、24.86mmol)を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応物を水50mLでクエンチし、3N塩酸100mLで処理し、EtOAc200mLで2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中0−100%EtOAc(35mL/分)で溶離するGrace Reveleris80gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(6.377g、24.79mmol、収率100%)を黄色油状物として得た。MS(DCI+):m/z275.0(M+NH4)。
3−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
実施例128A(6.377g、24.79mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン(15.77g、37.2mmol)を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を100%ジクロロメタン(30mL/分)で溶離するGrace Reveleris80gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(5.752g、22.54mmol、収率91%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.77−7.70(m,2H),7.54−7.46(m,2H),4.17−4.07(m,2H),3.97−3.86(m,2H).
3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
実施例128B(5.752g、22.54mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液を0℃に冷却し、続いてジクロロメタン(20mL)中のDAST(7.5mL、56.8mmol)をゆっくり加えた。オレンジ色溶液を周囲温度で2日間撹拌し、飽和NaHCO3溶液200mLでクエンチした。反応混合物をジクロロメタン200mLで抽出し、飽和NaHCO3溶液200mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中0−30%EtOAc(35mL/分)で溶離するGrace Reveleris80gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(5.245g、18.92mmol、収率84%)をオレンジ色液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.71−7.64(m,2H),7.53−7.45(m,2H),3.66−3.50(m,2H),3.50−3.34(m,2H).
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(11.35mL、28.4mmol)およびジエチルエーテル(25mL)の溶液を−70℃に冷却し、続いてジエチルエーテル(25mL)中の2−ブロモピリジン(2.86mL、29.3mmol)を滴下添加し、40分間撹拌した。ジエチルエーテル(25mL)中の実施例128C(5.245g、18.92mmol)を滴下添加し、混合物を0℃に3時間かけてゆっくり加温した。混合物を3N塩酸200mLでクエンチし、続いてジエチルエーテル100mLを加えた。2相混合物を周囲温度で90分間撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム250mLを加え、EtOAc200mLで2回抽出し、ブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0−30%EtOAc(35mL/分)で溶離するGrace Reveleris80gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(5.667g、15.86mmol、収率84%)を暗黄色油状物として得た。(ESI+):m/z 358.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.64−8.57(m,1H),8.02−7.91(m,2H),7.66−7.59(m,2H),7.59−7.53(m,1H),7.30(dd,J=8.9,0.9Hz,2H),3.70−3.52(m,2H),3.42−3.25(m,2H).
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例128D(5.667g、15.86mmol)を、ギ酸(5.23mL、136mmol)とトリエチルアミン(10.99mL、79mmol)との混合物に溶解し、次いで(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.253g、0.397mmol)を加えた。黄色溶液を35℃で終夜加熱し、続いてジクロロメタン300mLを加えた。混合物を飽和NaHCO3溶液300mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0−100%EtOAc(40mL/分)で溶離するGrace Reveleris120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(5.537g、15.41mmol、収率97%)を黄色油状物として得た。黄色油状物(4.34g、12.08mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、次いでメタノール中1.25M塩化水素(50mL、62.5mmol)を加えた。溶液を濃縮して、標題化合物のHCl塩(4.50g、11.37mmol、収率94%)を灰白色固体として得た。(ESI+):m/z 360.0(M+H). 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48−8.38(m,2H),7.94−7.85(m,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,0.7Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),5.33(s,1H),3.55−3.35(m,2H),3.09−2.89(m,2H). [α]D=−24.6°(c 1.0,MeOH).C17H14F5NO2・HClとしての計算値:C51.59%、H3.82%、N3.54%;実測値:C51.55%、H3.91%、N3.49%。
{3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキサミド
2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトニトリル(7.86mL、50mmol)、1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(13.10g、50.0mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(10.57g、110mmol)をDMSO(100mL)および水(5mL)に溶解し、混合物を125℃で1時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物(17.02g、53.3mmol、収率107%)を得た。MS(DCI+):m/z 320.1(M+H),337.1(M+NH4). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),6.90(s,1H),3.05(s,3H),3.02−2.93(m,5H),2.41(d,J=13.4Hz,2H).
メチル3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタン−カルボキシレート
実施例129A(17.02g、49.6mmol)をメタノール(200mL)に溶解した。塩化アセチル(20mL、281mmol)をゆっくり加え、反応混合物を70℃で終夜加熱し、次いで冷却し、周囲温度で7日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF65−400gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中3−6%EtOAcで溶離して、標題化合物(6.55g、19.59mmol、収率39.5%)を得た。MS(DCI+):m/z 352.1(M+NH4). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.45−7.38(m,2H),7.38−7.30(m,2H),3.58(s,3H),3.07(s,3H),3.04−2.95(m,5H),2.58−2.52(m,2H).
{3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(11.67mL、29.2mmol)をジエチルエーテル(40mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。2−ブロモピリジン(2.94mL、30.1mmol)を注射器によりゆっくり加え、反応物を40分間撹拌した。ジエチルエーテル(30mL)中の実施例129B(6.50g、19.44mmol)を15分かけて滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中10%EtOAcを用いるAnaLogix SF40−240gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例131A(2.29g、6.01mmol、収率30.9%)を得た。カラムをヘキサン中50%EtOAcで溶離して、実施例129C(2.50g、6.52mmol、収率33.5%)を得た。MS(DCI+):m/z 384.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.44(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,0.9Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),6.54(d,J=7.9Hz,1H),5.69(d,J=4.6Hz,1H),4.90(d,J=4.5Hz,1H),3.16−3.07(m,4H),2.96(s,3H),2.92(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),2.35(d,J=12.4Hz,1H),2.22(d,J=12.9Hz,1H).
(3−アミノピリジン−2−イル)[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]メタノール
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール
{3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(11.67mL、29.2mmol)をジエチルエーテル(40mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。2−ブロモピリジン(2.94mL、30.1mmol)を注射器によりゆっくり加え、反応物を40分間撹拌した。ジエチルエーテル(30mL)中の実施例129B(6.50g、19.44mmol)を15分かけて滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中10%EtOAcを用いるAnaLogix SF40−240gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、所望の実施例131A(2.29g、6.01mmol、収率30.9%)を得た。MS(DCI+):m/z 382.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.59(dt,J=4.7,1.2Hz,1H),7.97−7.92(m,2H),7.58−7.49(m,3H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),3.18(d,J=13.5Hz,2H),3.04(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,J=13.6Hz,2H).
(S)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール
実施例131A(2.29g、6.01mmol)をトリエチルアミン(2.09mL、15.01mmol)およびギ酸(0.99mL、25.8mmol)に溶解した。(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.038g、0.060mmol)を加え、反応物を55℃で5日間加熱した。この間に更に触媒を加えたが、反応は緩慢なままであった。更にトリエチルアミン(2mL)およびギ酸(1mL)を加え、反応を3日間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトンに溶解し、12N塩酸(10mL)と共に終夜撹拌してケタールを除去した。混合物を3N水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中20−80%EtOAcを用いるAnaLogix SF40−120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例134B(0.22g、0.652mmol、収率10.9%)および所望の実施例131B(0.92g、2.711mmol、収率45.1%)をプロトンNMRにより幾何異性体の混合物として得た。MS(DCI+):m/z340.1(M+H)。
(cis)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール
実施例131Bの幾何異性体(0.92g、2.711mmol)をAnalogix SF40−120gカラム(EtOAc−ヘキサン、20%から80%)上でのクロマトグラフィーにより分離し、採取したフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をメタノール中2N塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例131CをHCl塩として得た(0.43g、1.144mmol)。MS(DCI+):m/z 340.0(M+H). 1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.52(dd,J=5.7,0.8Hz,1H),8.34(t,J=7.3Hz,1H),7.81(t,J=6.4Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.18−7.09(m,4H),5.20(s,1H),2.66−2.53(m,3H),2.45(dd,J=11.2,8.1Hz,1H). [α]D=−2.3°(c 0.535,MeOH).
(trans)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール
実施例131Bの幾何異性体(0.92g、2.711mmol)を、Analogix SF40−120gカラム(EtOAc−ヘキサン、20%から80%)上でのクロマトグラフィーにより分離し、採取したフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をメタノール中2N塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例132のHCl塩(0.31g、0.825mmol)を得た。MS(DCI+):m/z 340.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.22−7.99(m,1H),7.76−7.56(m,1H),7.39−7.22(m,1H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),5.03(s,1H),3.10−2.96(m,2H),2.05(dd,J=10.8,7.6Hz,2H). [α]D=−4.0°(c 0.515,MeOH).
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
3−オキソシクロブタンカルボニトリル
3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(5.2g、55.8mmol)および塩化ルテニウム(III)(0.255g、1.228mmol)のジクロロメタン(150mL)、アセトニトリル(150mL)および水(225mL)中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(49.0g、229mmol)を0℃にて30分内で加えた。反応温度を室温にゆっくり上げた。反応混合物を更に18時間撹拌した。固体を濾別し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、薄黄色結晶物を得た。生成物を次のステップに直接使用した(4.5g、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.50(d,J=8.0Hz,4H),3.18−3.26(m,1H).
5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例133A(6.0g、63.1mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸(0.543g、3.15mmol)を50mLフラスコに順次加え、続いてトルエン(200mL)を加えた。混合物を終夜還流し、反応の間に生成した水をディーン−スターク装置により除去した。室温に冷却した後、混合物をNaHCO3水溶液(3×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製して、標題化合物(8.6g、98%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.91(s,4H),2.87−2.91(m,1H),2.72−2.74(m,2H).
2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
50mL窒素吹込アダプター中で、トルエン(20mL)中の実施例133B(1.390g、10mmol)、1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.640g、10mmol)およびKHMDS(1.64g、10mmol)を共に混合した。得られた混合物を約60℃で約24時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Clおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(15%EtOAc/ヘプタン)上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色固体として得た(1.2g、42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,4H),4.01−4.04(m,2H),3.91−3.97(m,2H),3.29−3.32(m,2H),2.98−3.02(m,2H).
3−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロブタンカルボニトリル
実施例133C(1.0g、3.5mmol)に2,2,2−トリフルオロ酢酸(10.06g、88mmol)を加え、混合物を約25℃で約24時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次の反応に使用した(0.65g、77%)。LC−MS:MS(M+H):240.0。
実施例133D(0.45g、1.881mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、DAST(0.497mL、3.76mmol)を0℃にて10分で滴下添加した。反応温度を室温にゆっくり上げ、同じ温度で更に18時間撹拌した。反応溶液を飽和NaHCO3水溶液(200mL)中に注ぎ入れ、10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(5%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、実施例133Eを油状物として得た(0.33g、67%)。LC−MS:MS(M+H):262.3。
(3,3−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロブチル)(ピリジン−2−イル)メタノン
2−ブロモピリジン(0.181g、1.149mmol)の乾燥THF5mL中溶液に、n−ブチルリチウム、(ヘキサン中2.5M、0.6mL、1.149mmol)を−78℃で加えた。30分間撹拌した後、実施例133E(0.200g、0.766mmol)のTHF(1mL)中溶液を加えた。混合物を−78℃で45分間撹拌し、NH4Cl水溶液を加えた。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(10%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、実施例133Fを白色固体として得た(0.12g、46%)。LC−MS:MS(M+H):342.1。
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例133F(120mg、0.352mmol)の乾燥MeOH10mL中溶液に、NaBH4(13.30mg、0.352mmol)を0℃で加えた。5分間撹拌した後、温度を20℃に10分間で上げ、水10mLをゆっくり加えた。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(67mg、56%)。LC−MS:MS(M+H):344.1; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J=4.8Hz,1H),7.38−7.44(m,3H),7.07−7.19(m,1H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),4.82(d,J=5.6Hz,1H),4.49(d,J=7.2Hz,1H),3.37−3.46(m,1H),3.23−3.30(m,1H),2.67−2.83(m,2H).
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン
実施例202C(17.0g、44.6mmol)をアセトン(250mL)に溶解し、6M HCl水溶液(25mL)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、得られた油状物を3M NaOH水溶液(60mL)で塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、実施例134A(15.06g、44.6mmol、収率100%)を白色粉体として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41−8.37(m,1H),7.55(ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.22−7.12(m,3H),7.05−6.98(m,2H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),5.99(d,J=4.5Hz,1H),4.87(d,J=4.5Hz,1H),3.82−3.67(m,2H),3.33−3.24(m,2H).
(S)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン
実施例134Aのエナンチオマー(15.06g、44.6mmol)をChiralpak AD DACカラム(内径5cm×30cm、20ミクロン)上で分離し、80/4/16ヘキサン/EtOH/MeOHで100mL/分にて溶離した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例134B(7.52g、22.3mmol)を白色粉体として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.43(ddd,J=4.8,1.4,0.9Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),4.97(d,J=5.7Hz,1H),4.47(d,J=6.0Hz,1H),3.78(ddd,J=17.0,6.0,2.5Hz,1H),3.63(ddd,J=17.3,6.0,2.4Hz,1H),3.28(ddd,J=17.0,3.6,2.4Hz,1H),3.20(ddd,J=17.3,3.5,2.5Hz,1H). [α]D=−18.8°(c 1,MeOH).
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール
実施例134B(6.94g、20.5mmol)を無水THF(100mL)中に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(28.3mL、45mmol)をゆっくり加え、温度を0℃に終夜上げた。冷却浴を除去し、溶液を更に30分間撹拌した後、フラスコを水浴中に置き、反応物を1M KH2PO4水溶液(50mL)で滴下クエンチした。固体を濾別し、EtOAcで洗浄し、濾液の水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(30から100%EtOAc/ヘキサン、次いで1から5%MeOH/EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例203(0.77g、1.96mmol、収率9.5%)をゴム状物(最初のピーク)として、実施例134C(3.8g、9.68mmol、収率47%)をシロップ状物(2番目のピーク)として得た。実施例134C(3.8g、9.68mmol)をメタノール中過剰の塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例134CのHCl塩(3.62g、9.29mmol、収率96%)を白色粉体として得た。MS(ESI+):m/z 354(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=5.0Hz,1H),8.27−8.00(m,1H),7.78−7.54(m,1H),7.50−7.24(m,1H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),5.21(s,1H),2.82(dd,J=37.5,11.9Hz,2H),2.35(ddd,J=24.5,12.2,3.5Hz,2H),0.90(s,3H). [α]D=−15.2°(c 1.0,MeOH).
(R)−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)オキセタン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
(R)−[(2R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)オキセタン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
{3,3−ジフルオロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例133Cにおいて2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンを1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに用い、実施例133の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LC−MS:MS(M+H):345.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(t,J=1.2Hz,1H),8.30(d,J=4.4Hz,1H),7.73−7.75(m,1H),7.42−7.46(m,1H),7.15−7.19(m,1H),7.06−7.09(m,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),5.01(s,1H),4.76(s,1H),3.21−3.37(m,2H),3.02−3.08(m,1H),2.81−2.87(m,1H).
{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,3−ジフルオロシクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(440mg、2.0mmol)のTHF(8mL)中溶液に、エーテル中3Mメチルリチウム(0.67mL、2.0mmol)を−78℃で滴下添加した。混合物を約1時間撹拌し、次いで2−(ブロモメチル)オキシラン(274mg、2.0mmol)のTHF(2mL)中溶液を加え、最終混合物を−78℃で更に1.5時間撹拌した。エーテル中3Mメチルマグネシウムヨージド(0.67mL、2.0mmol)を混合物に加え、混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAc−ヘキサン、0−100%)上で精製して、実施例138Aを赤色がかった油状物として得た(0.41g、74.2%)。LC−MS:276.0(M+H). 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J=4.8Hz,1H),7.57−7.55(m,2H),4.83−4.74(m,0.34H),4.54−4.47(m,0.68H),3.26−3.20(m,0.66H),3.02−2.92(m,3H),2.55−2.49(m,0.69H),2.25(br,1H).
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル
実施例138A(0.41g、1.49mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.82g、1.93mmol)、NaHCO3(1.25g、14.9mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3(10mL)によりクエンチし、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例138Bを黄色固体として得た(0.32g、87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(s,1H),7.63(m,2H),4.15−4.09(m,2H),3.80−3.69(m,2H).
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
DAST(0.42g、2.57mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液を、実施例138B(0.32g、1.17mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例138C(0.27g、78%)を得た。
(1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル)(ピリジン−2−イル)メタノン
2−ブロモピリジン(0.26g、1.63mmol)のTHF(10mL)中溶液に、ヘキサン中2.5M n−BuLi(0.76mL、1.89mmol)を−78℃で滴下添加した。溶液を約半時間撹拌し、次いで実施例138C(0.4g、1.35mmol)のTHF(2mL)中溶液を一度に加え、約45分間撹拌を続けた。混合物を2N H2SO4(2mL)を加えることによりクエンチした。混合物を約1時間還流し、飽和重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例138D(0.27g、53.5%)を得た。LC−MS:MS(M+H):376。
{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,3−ジフルオロシクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例138D(272mg、0.72mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、NaBH4(82mg、2.17mmol)を加え、混合物を室温で約1時間撹拌した。反応混合物をNH4Clによりクエンチし、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をHPLC(カラム:BOSTON−C18 20×250mm 10μm、溶離液:水(0.05%NH4HCO3):アセトニトリル、1:1から1:4)により精製して、実施例138E(162mg、59.2%)を得た。LC−MS:MS(M+H):378.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(d,J=5.2Hz,1H),7.58−7.54(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.17(m,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,1H),4.46(br,1H),3.48−3.32(m,2H),2.87−2.74(m,2H).
{3,3−ジフルオロ−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例138Aにおいて2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)アセトニトリルを2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリルの代わりに用い、実施例138の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LC−MS:MS(M+H):362. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(d,J=5.2Hz,1H),7.56−7.52(m,1H),7.19−7.16(m,1H),7.06−7.03(m,2H),6.85(d,J=6.8Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.48(br,1H),3.46−3.32(m,2H),2.87−2.74(m,2H).
[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピペリジン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
tert−ブチル4−シアノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼン(1.64g、10mmol)のトルエン(25mL)中溶液に、tert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート(2.10g、10mmol)およびKHMDS(トルエン中0.5M)(2.99g、15.00mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、室温に冷却した。1N HCl(25mL)を加えた後、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取−TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:5で溶離)により精製して、実施例141Aを得た。LCMS:255[M−100]+。
tert−ブチル4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ピコリノイルピペリジン−1−カルボキシレート
2−ブロモピリジン(0.768g、4.86mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.6mL、4.86mmol)を−78℃で加えた。30分間撹拌した後、実施例141A(1.2g、3.24mmol)のTHF(5mL)中溶液を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、飽和NH4Cl(2×20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、実施例141Bを得た。
tert−ブチル4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例141B(500mg、1.11mmol)の乾燥MeOH(5mL)中溶液に、NaBH4(84mg、2.22mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、水(10mL)をゆっくり加えた。水相を分離し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、実施例141Cを得た。
[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
実施例141C(390mg、0.866mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、HCl/MeOH(2M、2mL、4mmol)を室温で加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取−HPLC(カラム:Waters X−bridge ODS C18 21.2×250mm、水(0.05%TFA):アセトニトリル45−85%)により精製して、実施例141Dを得た。LCMS:450[M+1]. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H).
[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピペリジン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
実施例141D(155mg、0.440mmol)、ホルムアルデヒド(13.33μL、0.484mmol)およびギ酸(42.2μL、1.100mmol)の混合物を90℃で18時間加熱した。濃HCl(1mL)を加えた後、揮発物を減圧下に除去し、得られた残留物をH2O(5mL)に溶解した。水溶液を30%NaOHでpH=8に調節し、ジエチルエーテル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取−HPLC(カラム:Waters X−bridge ODS C18 21.2×250mm、水(0.05%TFA):アセトニトリル45−85%)により精製して、実施例141Eを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H).
ピリジン−2−イル{4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
ピリジン−2−イル{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
実施例141Aにおいて1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例141Dの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H).
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例143Aを実施例141Dの代わりに用い、実施例141Eの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H).
ピリジン−2−イル{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
ピリジン−2−イル{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
実施例141Aにおいて1−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例141Dの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:353[M+1]. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.37(d,J=5.2Hz,1H),7.51−7.55(m,1H),7.13−7.24(m,5H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),4.68(s,1H),2.94−2.97(m,2H),2.50−2.61(m,3H),2.17−2.21(m,1H),1.99−2.10(m,2H).
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例145Aを実施例141Dの代わりに用い、実施例141Eの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:367 [M+1]. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.49−7.53(m,1H),7.10−7.21(m,5H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.68(s,1H),2.71−2.76(m,2H),2.54−2.67(m,1H),2.14(s,3H),2.07−2.20(m,5H).
{1−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
ピリジン−2−イル{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
実施例141Aにおいて1−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例141Dの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:353[M+1]. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H).
{1−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例146Aを実施例141Dの代わりに用い、実施例141Eの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:367 [M+1]. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.36(d,J=4.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.29−7.34(m,1H),7.13−7.21(m,4H),6.75(s,1H),5.49(s,1H),2.78−2.81(m,2H),2.64−2.67(m,4H),2.14(s,3H),1.97−2.21(m,5H).
ピリジン−2−イル{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
ピリジン−2−イル{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
{1−メチル−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
ピリジン−2−イル{4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メタノール
実施例141Aにおいて1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例141Dの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:353[M+1]; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.38(d,J=4.8Hz,1H),7.53−7.57(m,1H),7.32−7.36(m,1H),7.16−7.25(m,4H),6.80(s,1H),4.68(s,1H),2.95−2.99(m,2H),2.50−2.66(m,4H),1.99−2.15(m,2H).
{1−メチル−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例149Aを実施例141Dの代わりに用い、実施例141Eの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:367 [M+1]. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.36(d,J=4.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.29−7.34(m,1H),7.13−7.21(m,4H),6.75(s,1H),5.49(s,1H),2.78−2.81(m,2H),2.64−2.67(m,4H),2.14(s,3H),1.97−2.21(m,5H).
(S)−[cis−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)−メタノール
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(18.60g、100mmol)をTHF(30mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(62.5mL、100mmol)を20分かけて滴下添加し、反応物を−78℃で1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(8.28mL、100mmol)を加え、反応物を−78℃で1時間撹拌した。次いでジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド(33.3mL、100mmol)を5分かけて滴下添加し、反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、3N塩酸(50mL)で酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例150A(17.43g、72mmol、収率72%)を得、これはプロトンNMRにより幾何異性体の混合物であった。MS(DCI+):m/z259.0(M+NH4)。
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブタンカルボニトリル
THF(70mL)中の実施例150A(4.84g、20mmol)を、鉱油中60%水素化ナトリウム(0.880g、22.00mmol)に加えた。水素ガスの発生が観察された。1時間後、ヨウ化メチル(1.376mL、22.00mmol)を加え、反応物を周囲温度で4日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF40−150gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20%EtOAcで溶離して、実施例150B(3.93g、15.34mmol、収率77%)を得、これは幾何異性体の混合物であった。MS(DCI+):m/z273.1(M+NH4)。
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(7.37mL、18.41mmol)をジエチルエーテル(30mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。2−ブロモピリジン(1.945mL、19.95mmol)を加え、反応物を−78℃で40分間撹拌した。実施例150B(3.93g、15.34mmol)を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温した。反応物を3N塩酸(25mL)でクエンチし、週末にかけて撹拌した。反応混合物を3N水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中15%EtOAcを用いるAnaLogix SF40−120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、粗生成物(4.44g、13.2mmol、収率86%)を得た。この物質をAnaLogix SF40−150gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中0−1%EtOAcで溶離して、実施例150C(1.38g、4.70mmol)をプロトンNMRにより単一の幾何異性体として、実施例151A(2.50g、7.44mmol)を幾何異性体の混合物として得た。MS(DCI+):m/z 336.0(M+H). 1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.58(dt,J=4.5,1.1Hz,1H),7.99−7.91(m,2H),7.69(d,J=2.2Hz,1H),7.58−7.50(m,2H),7.41(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),3.90(p,J=7.0Hz,1H),3.12(s,3H),3.04−2.95(m,2H),2.72−2.62(m,2H).
(S)−[cis−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例150C(1.357g、4.04mmol)、トリエチルアミン(1.406mL、10.09mmol)、ギ酸(0.666mL、17.36mmol)および(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.026g、0.040mmol)のTHF(5mL)中溶液を、35℃で終夜加熱した。反応は完結しておらずほとんどが出発物のケトンであり、55℃で更に24時間加熱した。反応はまだ完結していなかった。更にキラルルテニウム触媒(0.026g、0.040mmol)を加え、反応物を75℃で4時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、1週間撹拌した。次いで反応物を75℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF25−40gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50%EtOAcで溶離して、実施例150D(0.33g、0.976mmol、収率24.2%)を得た。MS(DCI+):m/z 338.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.38(ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.56(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),6.85(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.79(d,J=7.9Hz,1H),5.72(d,J=4.3Hz,1H),4.78(d,J=4.0Hz,1H),3.61−3.48(m,1H),3.11(s,3H),2.69−2.52(m,2H),2.48−2.39(m,1H). [α]D=+10.1°(c 0.555,MeOH).
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(7.37mL、18.41mmol)をジエチルエーテル(30mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。2−ブロモピリジン(1.945mL、19.95mmol)を加え、反応物を−78℃で40分間撹拌した。実施例150B(3.93g、15.34mmol)を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温した。反応物を3N塩酸(25mL)でクエンチし、終夜撹拌した。反応混合物を3N水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中15%EtOAcを用いるAnaLogix SF40−120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、粗生成物(4.44g、13.2mmol、収率86%)を得た。この物質をAnaLogix SF40−150gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中0−1%EtOAcで溶離して、プロトンNMRにより、実施例150C(1.38g、4.70mmol)を単一の幾何異性体として、実施例151A(2.50g、7.44mmol)を幾何異性体の混合物として得た。MS(DCI+):m/z336.0(M+H)。
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
実施例151A(2.50g、7.44mmol)をトリエチルアミン(12.95mL、93mmol)およびギ酸(6.13mL、160mmol)に溶解した。(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.237g、0.372mmol)を加え、反応物を55℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をAnaLogix SF40−80gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50%EtOAcで溶離して、実施例151B(1.38g、4.08mmol、収率54.9%)を幾何異性体の2:1混合物として得た。MS(DCI+):m/z 338.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45−8.41(m,1/2H),8.40−8.36(m,1H),7.61−7.53(m,11/2H),7.39−7.34(m,11/2H),7.23−7.14(m,11/2H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,1.6Hz,1H),6.85−6.77(m,2H),6.66(dd,J=8.3,2.1Hz,1/2H),5.75(d,J=4.7Hz,1/2H),5.72(d,J=4.7Hz,1H),4.78(d,J=4.7Hz,1H),4.74(d,J=4.7Hz,1/2H),3.87(p,J=6.9Hz,1/2H),3.55(p,J=7.1Hz,1H),3.11(s,3H),3.19−3.03(m,11/2H),3.08(s,11/2H),2.69−2.53(m,2H),2.5−2.41(m,11/2H),2.03−1.92(m,1H).
ピリジン−2−イル{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}メタノール
tert−ブチル3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−アゼチジン−1−カルボキシレート
実施例141Aにおいて1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、tert−ブチル3−シアノアゼチジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用い、実施例141Cの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:409[M+1]. 1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.31(s,1H),7.41−7.37(m,3H),7.10−7.07(m,1H),6.81(d,J=8.0Hz,2H),6.60(s,1H),4.94(s,1H),4.55−4.45(m,3H),4.06−4.02(m,2H),1.36(s,9H).
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例133F(2.609g、7.64mmol)をギ酸(2.52mL、65.7mmol)およびトリエチルアミン(5.30mL、38.2mmol)に溶解し、続いて(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.122g、0.191mmol)を加えた。オレンジ色溶液を35℃で終夜加熱し、続いてジクロロメタン300mLを加え、飽和NaHCO3溶液300mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0−100%EtOAc(35mL/分)で溶離するGrace Reveleris80gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例154(2.423g、7.06mmol、収率92%)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z:344.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(ddd,J=4.8,1.7,0.9,1H),7.56−7.43(m,3H),7.18(ddd,J=7.5,4.8,1.2,1H),7.04(d,J=8.1,2H),6.71(d,J=7.9,1H),6.05(s,1H),4.87(s,1H),3.65−3.48(m,1H),3.48−3.32(m,1H),3.00−2.75(m,2H). [α]D=−76.0°(c 1.0,MeOH).C17H14F5NOとしての計算値:C59.48%、H4.11%、N4.08%;実測値:C59.58%、H3.96%、N3.97%。
{1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
ピリジン−2−イル{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}メタノール
実施例141Aにおいて1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、tert−ブチル3−シアノアゼチジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用い、実施例141Dの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:309 [M+1]. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H).
{1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}(ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例155Aを実施例141Dの代わりに用い、実施例141Eの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.46(m,3H),7.20(d,J=16.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H).
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例141Aにおいて1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例141Cの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:437[M+1]. 1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.36(d,J=4.0Hz,1H),7.54−7.52(m,3H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.23−7.20(t,J=6.0Hz,1H),6.67(d,J=7.6Hz,1H),3.92(d,J=9.4Hz,1H),3.90(s,1H),2.73(m,2H),2.72(m,2H),2.56(d,J=14.0Hz,2H),2.22(d,J=13.6Hz 1H),2.02−1.90(m,2H),1.43(s,9H).
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例141Aおいて1−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例141Cの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:453[M+1]. 1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.35(d,J=4.4Hz,1H),7.53−7.49(m,1H),7.21−7.11(m,5H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),4.65(s,1H),3.90(d,J=14.0Hz,2H),2.73(s,2H),2.50(d,J=12.8Hz,1H),2.16(d,J=13.6Hz 1H),2.01−1.90(m,2H),1.41(s,9H).
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例141Aにおいて1−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンを1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例141Cの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。LCMS:453[M+1]. 1H NMR:(400MHz,CD3OD:δ8.36(d,J=4.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.21−7.11(m,3Hz),6.90(s,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),4.66(s,1H),3.89−3.92(m,J=14.0Hz,2H),2.73(s,2H),2.47(d,J=14.0Hz,1H),2.11(m,1H),2.00−1.92(m,2H),1.43(s,9H).
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例128D(1.206g、3.38mmol)をギ酸(1.113mL、29.0mmol)およびトリエチルアミン(2.340mL、16.88mmol)に溶解し、続いて(R,R)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p−シメン)ルテニウム(II)(0.054g、0.084mmol)を加えた。黄色溶液を35℃で終夜加熱し、続いてジクロロメタン200mLを加え、飽和NaHCO3溶液200mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0−100%EtOAc(35mL/分)で溶離するGrace Reveleris80gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例159(1.157g、3.22mmol、収率95%)を淡黄色油状物として得、これは終夜で部分的に結晶化した。
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン
実施例161B(7.562g、20.70mmol)、アセトン(150mL)、水(15mL)および12M塩酸(15mL)の混合物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム200mLを加え、EtOAc300mLで2回抽出し、ブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中0−100%EtOAc(40mL/分)で溶離するGrace Reveleris120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例160(6.94g、21.60mmol、収率104%)を無色油状物として得、これは冷却して固化した。(ESI+):m/z 322.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(ddd,J=4.8,1.8,0.8Hz,1H),7.61−7.49(m,3H),7.19(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),6.03(s,1H),4.90(s,1H),3.87−3.69(m,2H),3.39−3.25(m,2H).
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル}−メタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(14.05mL、35.1mmol)およびジエチルエーテル(40mL)の溶液を−70℃に冷却し、続いてジエチルエーテル(25mL)中の2−ブロモ−ピリジン(5.73g、36.3mmol)を滴下添加し、45分間撹拌した。ジエチルエーテル(25mL)中の実施例133C(6.633g、23.42mmol)を反応混合物に滴下添加し、温度を2.5時間かけて0℃にゆっくり加温した。混合物を1N塩酸100mLでクエンチし、2相混合物を周囲温度で40分間撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム100mLを加え、EtOAc200mLで2回抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0−30%EtOAc(40mL/分)で溶離するGrace Reveleris120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例161A(7.722g、21.25mmol、収率91%)を黄色油状物として得、これは終夜で固化した。(ESI+):m/z 364.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.58−8.53(m,1H),8.01−7.90(m,2H),7.64(s,4H),7.52(ddd,J=6.8,4.7,2.0Hz,1H),3.86−3.74(m,4H),3.34−3.24(m,2H),3.02−2.93(m,2H).
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール
実施例161A(7.494g、20.63mmol)のジクロロメタン(80mL)およびメタノール(8mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.858g、22.69mmol)を加えた。混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム200mLを加え、EtOAc300mLで2回抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0−100%EtOAc(40mL/分)で溶離するGrace Reveleris120gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例161B(7.595g、20.79mmol、収率101%)を無色油状物として得た。(ESI+):m/z 366.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(ddd,J=4.7,1.7,0.8Hz,1H),7.51−7.42(m,3H),7.15(ddd,J=7.4,4.8,1.1Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),5.78(d,J=4.6Hz,1H),5.00(d,J=4.5Hz,1H),3.91−3.83(m,2H),3.80−3.70(m,2H),3.26(dd,J=9.9,2.7Hz,1H),3.07(dd,J=13.0,3.4Hz,1H),2.56(dd,J=13.1,2.1Hz,1H),2.44(dd,J=12.9,2.2Hz,1H).
(1−シクロヘキシルシクロブチル)(ピリジン−2−イル)メタノール
(1−シクロペンチルシクロブチル)(ピリジン−2−イル)メタノール
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン
実施例160のエナンチオマー(3.198g、9.95mmol)をChiralpak ADカラム(内径5cm×30cm、20ミクロン)上で分離し、ヘキサン中25−40%イソプロピルアルコールで40mL/分(2/30/10分の実行時間)にて溶離し、ラン毎にエタノール5mL中の試料溶液100mgで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例164(1.320g、4.11mmol)を無色油状物として得、これは終夜で固化した。(ESI+):m/z 322.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(ddd,J=4.8,1.7,0.8Hz,1H),7.62−7.49(m,3H),7.19(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),6.03(d,J=4.8Hz,1H),4.90(d,J=4.8Hz,1H),3.87−3.69(m,2H),3.38−3.25(m,2H). [α]D=−25.3°(c 1.0,MeOH).
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン
実施例160のエナンチオマー(3.198g、9.95mmol)をヘキサン中25−40%イソプロピルアルコールで40mL/分(2/30/10分の実行時間)にて溶離するChiralpak ADカラム(内径5cm×30cm、20ミクロン)上で分離し、ラン毎にエタノール5mL中の試料溶液100mgで注入した。2番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例165(1.426g、4.44mmol)を黄色油状物として得た。(ESI+):m/z 322.0(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(ddd,J=4.8,1.6,0.8Hz,1H),7.61−7.49(m,3H),7.19(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),6.03(d,J=4.8Hz,1H),4.90(d,J=4.8Hz,1H),3.86−3.69(m,2H),3.38−3.25(m,2H). [α]D=+20.0°(c 1.0,MeOH).
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール
実施例164(718mg、2.235mmol)をジクロロメタン(20mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(178mg、4.69mmol)を無色溶液に加えた。周囲温度で90分間撹拌した後、反応は完結した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム200mLを加え、混合物をEtOAc200mLで2回抽出した。合わせた有機相をブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をGrace Reveleris40gカラム上でクロマトグラフィーにかけ、EtOAc中1−10%メタノール(30mL/分)で溶離して、実施例166(655mg、2.026mmol、収率91%)を白色固体として得、これはプロトンNMRにより幾何異性体の約1:1混合物であった。(ESI+):m/z 324.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz,0.5H),8.35(ddd,J=4.9,1.8,0.9Hz,0.5H),7.59−7.42(m,3H),7.23−7.08(m,2H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,0.5H),6.74(d,J=7.9Hz,0.5H),5.62(dd,J=6.9,4.9Hz,1H),5.01(d,J=6.1Hz,0.5H),4.87(d,J=6.9Hz,0.5H),4.82(d,J=3.8Hz,0.5H),4.74(d,J=4.1Hz,0.5H),3.99(dd,J=14.3,7.2Hz,0.5H),3.73(dd,J=13.5,7.2Hz,0.5H),3.19−3.05(m,1H),2.70−2.55(m,1H),2.55−2.41(m,1H),2.05−1.93(m,1H).
(anti)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル][6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]−ピリジン−7−イル]メタノール
(syn)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル][6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]−ピリジン−7−イル]メタノール
(anti)−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロブチル][5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]−メタノール
(syn)−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロブチル][5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]−メタノール
(anti)−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロブチル][6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]−ピリジン−7−イル]メタノール
(syn)−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロブチル][6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]−ピリジン−7−イル]メタノール
(anti)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(syn)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(anti)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(syn)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(anti)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(syn)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(anti)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(syn)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(anti)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル][5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]−メタノール
(syn)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル][5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]−メタノール
(anti)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(syn)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(anti)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(syn)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(anti)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(syn)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(anti)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(syn)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(anti)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(syn)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(anti)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[2−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(syn)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[2−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(anti)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(syn)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル{1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(anti)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブチル}メタノール
(syn)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル{1−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブチル}メタノール
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール
実施例165(1.379g、4.29mmol)をジクロロメタン(30mL)およびメタノール(3mL)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.341g、9.01mmol)を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。1N水酸化ナトリウム200mLを加え、EtOAc200mLで2回抽出した。合わせた有機相をブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上に担持し、EtOAc中1−10%メタノール(30mL/分)で溶離するGrace Reveleris40gカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例199(1.164g、3.60mmol、収率84%)を白色固体として得、これはプロトンNMRにより幾何異性体の約1:1混合物であった。(ESI+):m/z 324.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz,0.5H),8.35(ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz,0.5H),7.59−7.42(m,3H),7.22−7.09(m,2H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,0.5H),6.74(d,J=7.9Hz,0.5H),5.62(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),5.01(d,J=6.1Hz,0.5H),4.87(d,J=6.8Hz,0.5H),4.82(d,J=4.5Hz,0.5H),4.74(d,J=4.7Hz,0.5H),3.99(dd,J=14.2,7.2Hz,0.5H),3.73(dd,J=13.9,7.3Hz,0.5H),3.19−3.05(m,1H),2.69−2.55(m,1H),2.55−2.41(m,1H),2.06−1.94(m,1H).
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール
実施例166の幾何異性体(660mg、2.041mmol)をChiralpak Whelk−O(S,S)カラム(21×250mm、5ミクロン)上でのキラル分取SFCにより分離した。2番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例200(231mg、0.714mmol)を白色固体として得た。(ESI+):m/z 324.0(M+H). 1H NMR(501MHz,DMSO−d6)δ8.41(d,J=4.1Hz,1H),7.53(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.17(dd,J=6.9,5.3Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),5.60(s,1H),4.87(d,J=6.5Hz,1H),4.74(s,1H),4.04−3.93(m,1H),3.15−3.05(m,2H),2.05−1.93(m,2H). [α]D=−68.0°(c 1.0,MeOH).C17H16F3NO2・0.27CH3OHとしての計算値:C62.49%、H5.19%、N4.22%;実測値:C62.39%、H4.82%、N4.17%。
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール
実施例166の幾何異性体(660mg、2.041mmol)をChiralpak Whelk−O(S,S)カラム(21×250mm、5ミクロン)上でのキラル分取SFCにより分離した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例201(190mg、0.588mmol)を白色固体として得た。(ESI+):m/z 324.1(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.35(ddd,J=4.8,1.7,0.8Hz,1H),7.52(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.18−7.10(m,3H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),5.64(s,1H),5.01(d,J=5.9Hz,1H),4.82(s,1H),3.81−3.65(m,1H),2.70−2.56(m,2H),2.55−2.41(m,2H). [α]D=−41.6°(c 1.0,MeOH).C17H16F3NO2・0.18CH3OHとしての計算値:C62.70%、H5.12%、N4.26%;実測値:C62.61%、H4.76%、N4.23%。
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール
2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例128B(30g、0.12moles)、エチレングリコール(8.4mL、0.15moles)および4−トルエンスルホン酸水和物(685mg、3.6mmol)を、ディーン−スタークトラップ中に蒸留しながら90分間無水トルエン(240mL)中で還流した。オルトギ酸トリメチル(5.0mL、46mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌し、次いで100℃に加温して約100分間維持した後、更にエチレングリコール(1.7mL、0.03moles)を加えた。溶液を100℃で終夜加熱し、フラスコを加熱浴から除去し、冷却し、反応混合物を0.5M K2HPO4水溶液で3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(10から25%EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例202A(28.55g、95mmol、収率81%)を淡色油状物として得、これはケタールと残った出発物との分離できない混合物であり、更には精製せずに使用した。
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル}メタノン
2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン中溶液(59mL、148mmol)を無水ジエチルエーテル(90mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。次いでジエチルエーテル(80mLおよび濯ぎ液)中の2−ブロモピリジン(14.8mL、152mmol)を約30分かけて滴下添加し、混合物を更に約45分間撹拌した。次いで実施例202A(28.5g、95mmol)のジエチルエーテル(100mL)中溶液を少なくとも20分かけて滴下添加し、冷却溶液を室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物を冷却し、3M HCl水溶液(100mL)を滴下添加する間、5℃でまたはそれ以下に維持した。2相混合物を3時間撹拌しながら室温に加温し、次いで3M NaOH水溶液(150mL)で塩基性化した。水相を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。水相を分離し、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、シリカ(2:3CH2Cl2/ヘキサン中0から5%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例202B(22g、58mmol、収率60.8%)を得た。MS(ESI+):m/z 380(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.59−8.55(m,1H),7.98−7.91(m,2H),7.58−7.50(m,3H),7.29−7.23(m,2H),3.82(dd,J=9.9,3.8Hz,2H),3.77(dd,J=9.9,3.8Hz,2H),3.3−3.23(m,2H),2.99−2.91(m,2H).
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル}メタノール
実施例202B(21.8g、57mmol)を無水CH2Cl2(200mL)およびメタノール(20mL)中に溶解し、フラスコを水浴中に置いた後、固体の水素化ホウ素ナトリウム(2.3g、61mmol)を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、EtOAc(200mL)と水(50mL)との間で分配した。水相を分離し、更にEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(20から40%EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例202C(17.05g、44.7mmol、収率78%)を白色粉体として得た。MS(ESI+):m/z 382(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(ddq,J=4.8,1.7,0.8Hz,1H),7.44(ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.10−7.04(m,2H),6.85−6.79(m,2H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),5.74(d,J=4.2Hz,1H),4.96(d,J=4.2Hz,1H),3.90−3.83(m,2H),3.78−3.71(m,2H),3.22(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),3.04(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.57−2.5(m,1H),2.41(dd,J=13.0,2.3Hz,1H).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノール
実施例134B(6.94g、20.5mmol)を無水THF(100mL)中に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(28.3mL、45mmol)をゆっくり加え、温度を0℃に終夜で上げた。冷却浴を除去し、溶液を更に30分間撹拌した後、フラスコを水浴中に置き、反応物を1M KH2PO4水溶液(50mL)で滴下クエンチした。固体を濾別し、EtOAcで洗浄し、濾液の水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、シリカ(30から100%EtOAc/ヘキサン、次いで1から5%MeOH/EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例203(0.77g、1.96mmol、収率9.5%)をゴム状物(最初のピーク)として、実施例134C(3.8g、9.68mmol、収率47%)をシロップ状物(2番目のピーク)として得た。実施例203(0.77g、1.96mmol)をメタノール中過剰の塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例203のHCl塩(0.71g、1.82mmol、収率92.9%)を淡色泡状物として得た。MS(ESI+):m/z 354(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(d,J=4.9Hz,1H),8.21−7.95(m,1H),7.74−7.50(m,1H),7.37−7.15(m,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),5.10(s,1H),2.89(dd,J=19.8,12.6Hz,2H),2.31(dd,J=19.1,12.3Hz,2H),1.38(s,3H). [α]D=−19.2°(c 1.0,MeOH).
(2−アミノシクロペンチル){1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロペンチル){1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロペンチル){1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロヘキシル){1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロペンチル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロヘキシル){1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロヘキシル){1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロヘキシル)[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]メタノール
(2−アミノシクロヘキシル){1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロブチル){1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロペンチル){1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メタノール
(2−アミノシクロペンチル)[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]メタノール
(R)−[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル][1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−メタノール
(S)−[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル][1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−メタノール
(R)−[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル][1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−メタノール
(S)−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル][1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−メタノール
(R)−[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル][1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル]−メタノール
(R)−[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(S)−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(R)−[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(R)−[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル][1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]メタノール
(S)−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル][1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]メタノール
(R)−[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル][1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル]メタノール
(R)−[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(R)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル][(1R,2R)−2−(メチルアミノ)−シクロペンチル]メタノール
(R)−[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}メタノール
(Z)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノンオキシム
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル](ピリジン−2−イル)メタノール
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール
実施例164(2.21g、6.88mmol)を無水THF(35mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(10mL、16mmol)をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を1M KH2PO4水溶液(40mL)でクエンチし、水(200mL)を加え、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例233(0.229g、0.679mmol、収率9.87%)を黄色油状物(最初のピーク)として、実施例232(1.141g、3.38mmol、収率49.2%)を黄色固体(2番目のピーク)として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.37(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.51−7.40(m,3H),7.13(ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,2H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),5.64(d,J=4.5Hz,1H),4.98(d,J=4.5Hz,1H),4.95(s,1H),2.97(d,J=12.2Hz,1H),2.77(d,J=12.0Hz,1H),2.39(dd,J=12.1,3.6Hz,1H),2.24(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),0.87(s,3H). [α]D=−45.0°(c 1.0,MeOH).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール
実施例164(2.21g、6.88mmol)を無水THF(35mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(10mL、16mmol)をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を1M KH2PO4水溶液(40mL)でクエンチし、水(200mL)を加え、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例233(0.229g、0.679mmol、収率9.87%)を黄色油状物(最初のピーク)として、実施例232(1.141g、3.38mmol、収率49.2%)を黄色固体(2番目のピーク)として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.51−7.39(m,3H),7.15(ddd,J=7.4,4.9,1.0Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),6.57(d,J=7.9Hz,1H),5.64(d,J=4.6Hz,1H),4.88(d,J=4.6Hz,1H),4.69(s,1H),3.02(d,J=12.2Hz,1H),2.88(dd,J=12.5,1.4Hz,1H),2.34(d,J=12.4Hz,1H),2.22(d,J=12.4Hz,1H),1.35(s,3H). [α]D=−61.1°(c 1.0,MeOH).
ピリジン−2−イル{1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}メタノール
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール
3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトニトリル(10.280g、51.1mmol)を無水THF(80mL)に溶解し、−75℃に冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(31.9mL、51.1mmol)を滴下添加し、黄色溶液を−75℃で1時間撹拌した。THF(15mL)中のエピブロモヒドリン(4.23mL、51.1mmol)をゆっくり加え、反応物を−75℃で1時間撹拌した。ジエチルエーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド(17.04mL、51.1mmol)を滴下添加し、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を水(50mL)でクエンチし、続いて3N塩酸(100mL)を加え、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例235A(11.970g、46.5mmol、収率91%)を黄色油状物として得た。MS(DCI+):m/z275(M+NH4)。
3−オキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
実施例235A(11.970g、46.5mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン(29.6g、69.8mmol)を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応物をシリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカ(100%ジクロロメタン)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例235B(11.318g、44.4mmol、収率95%)を黄色油状物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.68−7.59(m,3H),7.49−7.40(m,1H),4.17−4.05(m,2H),3.99−3.87(m,2H).
2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例235B(11.318g、44.4mmol)および1,2−ビス−(トリメチルシリルオキシ)エタン(17mL、69.2mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.0mL、5.53mmol)を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応物をトリエチルアミン(1.2mL、8.66mmol)でクエンチし、飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例235C(12.851g、42.9mmol、収率97%)を黄色液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.65−7.52(m,2H),7.48(s,1H),7.44−7.36(m,1H),4.00−3.92(m,2H),3.90−3.81(m,2H),3.23−3.13(m,2H),3.03−2.92(m,2H).
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル}メタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(25.8mL、64.4mmol)および無水ジエチルエーテル(90mL)の溶液を−75℃に冷却し、続いてジエチルエーテル(40mL)中の2−ブロモピリジン(6.35mL、66.6mmol)を滴下添加した。得られた赤オレンジ色溶液を1.5時間撹拌し、続いてジエチルエーテル(40mL)中の実施例235C(12.851g、42.9mmol)を滴下添加した。反応混合物を撹拌しながら0℃に3.5時間ゆっくり加温した。反応物を1N塩酸(150mL)でクエンチし、2相混合物を周囲温度で45分間撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム(150mL)を加え、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−50%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例235D(12.470g、32.9mmol、収率77%)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 380(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.50(dd,J=4.5,0.4Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.84(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.44−7.38(m,2H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.10−7.05(m,1H),3.87−3.78(m,4H),3.37−3.30(m,2H),3.01−2.94(m,2H).
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール
実施例235D(12.470g、32.9mmol)をジクロロメタン(100mL)およびMeOH(10mL)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.368g、36.2mmol)を黄色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム(200mL)を加え、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカ(ヘキサン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例235E(12.364g、32.4mmol、収率99%)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 382(M+H). 1H NMR(501MHz,CD3CN)δ8.32(d,J=4.8Hz,1H),7.50(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.14(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.06−7.02(m,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),6.79(d,J=7.9Hz,1H),6.64(s,1H),5.00(d,J=6.1Hz,1H),4.18(d,J=6.1Hz,1H),3.93−3.86(m,2H),3.81−3.75(m,2H),3.18(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.03(dd,J=13.0,3.2Hz,1H),2.58(dd,J=13.0,3.1Hz,1H),2.53(dd,J=12.9,3.1Hz,1H).
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール
実施例241(2.011g、6.26mmol)を無水THF(35mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(9mL、14.4mmol)をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を1M KH2PO4水溶液(50mL)でクエンチし、水(200mL)を加え、EtOAc(200mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例244(0.312g、0.925mmol、収率14.78%)を黄色油状物(最初のピーク)として、実施例236(1.176g、3.49mmol、収率55.7%)を黄色固体(2番目のピーク)として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.29(d,J=4.8Hz,1H),7.50(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.19−7.10(m,2H),6.99(s,1H),6.73(d,J=7.9Hz,1H),4.94(d,J=3.9Hz,1H),4.43(d,J=5.3Hz,1H),3.41(s,1H),2.93(d,J=12.0Hz,1H),2.78(d,J=12.2Hz,1H),2.50−2.40(m,2H),0.99(s,3H). [α]D=−48.6°(c 1.0,MeOH).
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン
実施例235E(12.364g、32.4mmol)のアセトン(200mL)、水(20mL)および12N塩酸(25mL)中溶液を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、元の容量の約半量にし、続いて3N水酸化ナトリウム(150mL)を加え、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例237(10.815g、32.1mmol、収率99%)を無色油状物として得、これは冷却して固化した。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.43(d,J=4.7Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.19(ddd,J=7.4,4.9,0.9Hz,1H),7.17−7.11(m,1H),7.05(dd,J=7.8,0.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(d,J=7.9Hz,1H),4.97(d,J=6.2Hz,1H),4.49(d,J=6.2Hz,1H),3.79(ddd,J=17.1,6.0,2.4Hz,1H),3.64(ddd,J=17.4,6.0,2.4Hz,1H),3.29(ddd,J=17.1,3.5,2.5Hz,1H),3.20(ddd,J=17.4,3.4,2.6Hz,1H).
(S)−ピリジン−2−イル{1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}メタノール
ピリジン−2−イル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロブチル]メタノール
(S)−ピリジン−2−イル{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブチル}メタノール
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン
実施例245のエナンチオマーの混合物(9.93g、30.9mmol)をChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上で分離し、ヘキサン中10%EtOHで45mL/分にて溶離した。混合物をラン毎に1:1EtOH−ヘキサン1.9mL中190mgで注入した。標題化合物を最初に溶離するピーク(4.52g、14.07mmol)として白色固体として採取した。MS(ESI+):m/z 322(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.45−8.40(m,1H),7.53(dd,J=7.7,0.5Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.8,1.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.47(br s,1H),3.81(ddd,J=17.1,6.0,2.5Hz,1H),3.67(ddd,J=17.4,6.1,2.4Hz,1H),3.32(ddd,J=17.1,3.6,2.5Hz,1H),3.25(ddd,J=17.4,3.5,2.6Hz,1H). [α]D=−34.3°(c 1.0,MeOH).
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール
3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル(10.249g、55.4mmol)を無水THF(80mL)に溶解し、−75℃に冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(34.6mL、55.4mmol)を滴下添加し、黄色溶液を−75℃で1時間撹拌した。THF(15mL)中のエピブロモヒドリン(4.58mL、55.4mmol)をゆっくり加え、反応物を−75℃で1時間撹拌した。ジエチルエーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド(18.45mL、55.4mmol)を滴下添加し、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を水(50mL)でクエンチし、3N塩酸(100mL)を加え、EtOAc(200mL)で2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例242A(12.207g、50.6mmol、収率91%)を黄色油状物として得た。MS(DCI+):m/z259(M+NH4)。
3−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタンカルボニトリル
実施例242A(12.207g、50.6mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(32.2g、76mmol)を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌し、シリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濾液を濃縮した。残留物をシリカ(100%ジクロロメタン)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例242B(11.364g、47.5mmol、収率94%)を黄色油状物として得た。MS(DCI+):m/z 257(M+NH4). 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.98−7.89(m,2H),7.85−7.70(m,2H),4.18−4.06(m,2H),4.05−3.93(m,2H).
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例242B(11.364g、47.5mmol)および1,2−ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(18mL、73.2mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.0mL、5.53mmol)を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌し、トリエチルアミン(1.2mL、8.66mmol)でクエンチし、飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。混合物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例242C(13.323g、47.0mmol、収率99%)を黄色液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.87−7.79(m,2H),7.79−7.66(m,2H),4.04−3.92(m,2H),3.91−3.82(m,2H),3.25−3.15(m,2H),3.06−2.96(m,2H).
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル}−メタノン
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(28.2mL、70.6mmol)プラス無水ジエチルエーテル(100mL)の溶液を−75℃に冷却し、続いてジエチルエーテル(40mL)中の2−ブロモピリジン(6.95mL、72.9mmol)を滴下添加した。赤オレンジ色溶液を1.5時間撹拌し、続いてジエチルエーテル(40mL)中の実施例242C(13.323g、47.0mmol)を滴下添加した。混合物を撹拌しながら0℃に3時間ゆっくり加温した。反応物を1N塩酸(150mL)でクエンチし、2相混合物を周囲温度で50分間撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム(150mL)を加え、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−50%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例242D(13.020g、35.8mmol、収率76%)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 364(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.51(d,J=4.6Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.88−7.81(m,2H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.50−7.39(m,3H),3.87−3.79(m,4H),3.36(d,J=13.7Hz,2H),3.02(d,J=13.6Hz,2H).
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール
実施例242D(13.020g、35.8mmol)をジクロロメタン(110mL)およびMeOH(11mL)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.491g、39.4mmol)を黄色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて3N水酸化ナトリウム(200mL)を加え、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘキサン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例242E(12.386g、33.9mmol、収率95%)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 366(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.34−8.29(m,1H),7.50(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.18−7.10(m,2H),6.97(s,1H),6.79(d,J=7.9Hz,1H),5.02(d,J=6.0Hz,1H),4.15(d,J=6.0Hz,1H),3.94−3.87(m,2H),3.82−3.75(m,2H),3.20(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.05(dd,J=13.0,3.3Hz,1H),2.64(ddd,J=13.1,3.2,0.7Hz,1H),2.55(dd,J=12.9,3.1Hz,1H).
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン
実施例245のエナンチオマーの混合物(9.93g、30.9mmol)をChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上で分離し、ヘキサン中10%EtOHで45mL/分にて溶離した。各ランにおいて、混合物を物質190mgの1:1EtOH−ヘキサン1.9mL中溶液として注入した。標題化合物を2番目に溶離するピーク(4.48g、13.94mmol)として灰白色固体として採取した。MS(ESI+):m/z 322(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.42(d,J=4.6Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.46(br s,1H),3.81(ddd,J=17.1,6.0,2.4Hz,1H),3.67(ddd,J=17.4,6.0,2.3Hz,1H),3.36−3.29(m,1H),3.29−3.21(m,1H). [α]D=+34.8°(c 1.0,MeOH).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]シクロブタノール
実施例241(2.011g、6.26mmol)を無水THF(35mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(9mL、14.4mmol)をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を1M KH2PO4水溶液(50mL)でクエンチし、続いて水(200mL)を加え、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例244(0.312g、0.925mmol、収率14.78%)を黄色油状物(最初のピーク)として、実施例236(1.176g、3.49mmol、収率55.7%)を黄色固体(2番目のピーク)として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.31(dd,J=4.8,0.4Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.17−7.11(m,2H),6.98(s,1H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),4.90(s,1H),4.16(br s,1H),3.06−3.00(m,1H),2.92−2.86(m,1H),2.83(t,J=6.9Hz,1H),2.40(d,J=12.9Hz,1H),2.34(d,J=12.7Hz,1H),1.41(s,3H). [α]D=−64.2°(c 1.0,MeOH).
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノン
実施例242E(12.386g、33.9mmol)のアセトン(200mL)、水(20mL)および12N塩酸(25mL)中溶液を周囲温度で終夜撹拌した。元の容量の半量に濃縮し、3N水酸化ナトリウム(150mL)を加え、EtOAc(300mL)で2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。シリカ(1:1ヘプタン:ジクロロメタン中の0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例245(10.037g、31.2mmol、収率92%)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z 322(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.42(d,J=4.8Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.22−7.17(m,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J=7.9Hz,1H),4.98(d,J=6.1Hz,1H),4.46(d,J=6.1Hz,1H),3.81(ddd,J=17.1,6.0,2.5Hz,1H),3.67(ddd,J=17.4,6.1,2.4Hz,1H),3.36−3.29(m,1H),3.29−3.22(m,1H).
3−{1−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブチル}テトラヒドロフラン−3−オール
cis−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトニトリル(26.42g、142.0mmol)の無水THF(220mL)中溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却し、続いてジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(約90mL、約144mmol)を滴下添加した。混合物を1時間冷却しながら撹拌した。エピブロモヒドリン(12.3mL、144mmol)の無水THF(50mL)中溶液を滴下添加し、反応混合物を70分間冷却しながら撹拌し、続いてジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムクロリド(47mL、142mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に終夜加温した。溶液を水/氷浴で冷却し、水(150mL)でゆっくりクエンチし、次いで3M HCl水溶液(80mL)で滴下クエンチした。水相を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(1から3%CH3CN/CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(33.6g)を粗製のシロップ状物として得た。MS(ESI)m/z=240(M−H)−。
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブタン−カルボニトリル
粗製の実施例248A(33.6g、138mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(22.9g、152mmol)を無水CH3CN(140mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(36mL、207mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、水で2回洗浄した。各水相をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(20から50%CH2Cl2/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(34.3g)をシロップ状物として得、これは終夜で固化して白色固体になった。
trans−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル)−(ピリジン−2−イル)メタノン
2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン中溶液(58mL、145mmol)を、無水ジエチルエーテル(90mL)に加え、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。次いでジエチルエーテル(80mL)中の2−ブロモピリジン(14.6mL、150mmol)を50分かけて滴下添加し、続いて実施例247B(34.3g、96mmol)のジエチルエーテル(100mL)中溶液を約25分かけて加え、冷却溶液を終夜で極めてゆっくり室温に加温した。反応混合物を氷水浴で冷却し、3M HCl水溶液(100mL)を滴下添加している間、内温が10℃を超えないように維持した。2相混合物を更に40分間冷却しながら撹拌し、次いで3M NaOH水溶液(150mL)でゆっくり塩基性化した。水相を分離し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、塩基性アルミナを通して濾過し、1:1CH2Cl2/ヘキサンで濯いだ。濾液を濃縮し、シリカ(20から50%CH2Cl2/ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(11.4g)および実施例247D(20.2g)を得た。MS(ESI) m/z=436(M+H)+.1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.47(ddd,J=4.7,1.7,0.9Hz,1H),7.94(ddd,J=7.8,1.2,0.9Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,7.6,1.7Hz,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.40(ddd,J=7.6,4.7,1.2Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.24(tt,J=7.1,7.1Hz,1H),3.44−3.38(m,2H),2.50−2.45(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H).
cis−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル)−(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例247Cのクロマトグラフィー分離から2番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物(20.2g)を得た。MS(ESI) m/z=436(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.51(ddd,J=4.7,1.7,0.9Hz,1H),7.92(ddd,J=7.9,1.2,0.9Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,7.7,1.7Hz,1H),7.69(dd,J=1.6,0.7Hz,1H),7.44−7.38(m,3H),4.33(tt,J=7.3,7.2Hz,1H),3.08−3.01(m,2H),2.74−2.66(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H).
cis−(R)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル)−(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例247D(20.0g、45.8mmol)を無水CH2Cl2(160mL)およびメタノール(16mL)中に溶解し、フラスコを水浴中に置いた後、固体の水素化ホウ素ナトリウム(1.82g、48.1mmol)を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(240mL)と水(60mL)との間で分配し、水相を分離し、更にEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、白色粉体19.82gを得た。エナンチオマーをChiralpak AD−H(5ミクロン、内径3.0cm×25cm、超臨界CO2および15%イソプロパノールを使用、流量100gm/mL並びに逆圧100bar)により分離して、実施例247E(>99%ee)を得た。[α]D=+40.1(c=1、MeOH);MS(ESI) m/z=438(M+H)+. 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.37(ddd,J=4.8,1.8,0.8Hz,1H),7.56(ddd,J=7.8,7.5,1.8Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.84−6.79(m,1H),5.69(d,J=3.6Hz,1H),4.75(d,J=3.2Hz,1H),3.93(tt,J=7.5Hz,1H),2.69−2.52(m,4H),0.84(s,9H),−0.01(s,6H).
cis−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール
実施例247E(154mg、0.35mmol)を無水THF(700μL)中に溶解し、THF中1Mテトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(420μL、0.42mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。水(200μL)を溶液に加え、粉体が沈殿し始めた。懸濁液を約90分間撹拌し、固体を濾取し、ジエチルエーテルで十分濯ぎ、真空乾固して、標題化合物94mgを得た。MS(ESI) m/z=324(M+H)+. 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.37(ddd,J=4.9,1.7,0.8Hz,1H),7.55(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.16(ddd,J=7.5,4.9,1.1Hz,1H),7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.85(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.80−6.75(m,1H),5.65(bs,1H),5.03(bs,1H),4.79(s,1H),3.74(tt,J=7.5,7.5Hz,1H),2.65−2.52(m,2H),2.48−2.36(m,2H).
(S)−{3−(ヒドロキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例134B(34mg、0.10mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(約8.3mg、0.12mmol)およびメチルモルホリン(13.5μL、0.12mmol)の混合物をメタノール(400μL)中55℃で2時間加熱した。溶液を室温にし、1:1EtOAc/ヘキサン(2mL)と0.5M KH2PO4水溶液(1mL)との間で分配した。水相を分離し、更に1:1EtOAc/ヘキサン溶液で2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄した。この洗液も1:1EtOAc/ヘキサン溶液で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、アルミナのプラグ(EtOAc)を通した。濾液を濃縮して、標題化合物(14mg)を灰白色粉体として得た。
MS(ESI) m/z=353(M+H)+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.26−10.24(m,1H),8.43−8.40(m,1H),7.54−7.47(m,1H),7.21−7.15(m,1H),7.15−7.10(m,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),6.74−6.68(m,1H),5.89−5.85(m,1H),4.80−4.76(m,1H),3.74−3.47(m,2H),3.09−2.85(m,2H).
(S)−{3−(メトキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例134B(34mg、0.10mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(10mg、0.12mmol)およびメチルモルホリン(13.5μL、0.12mmol)をメタノール(400μL)中55℃で2時間加熱した。溶液を室温にし、1:1EtOAc/ヘキサン(2mL)と0.5M KH2PO4水溶液(1mL)との間で分配した。水相を分離し、更に1:1溶液で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄した。この洗液も1:1溶液で逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、アルミナのプラグ(1:1から2:1EtOAc/ヘキサン)を通した。濾液を濃縮して、標題化合物(33mg)を白色粉体として得た。MS(ESI) m/z=367(M+H)+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d 8.43−8.39(m,1H),7.55−7.48(m,1H),7.21−7.16(m,1H),7.16−7.10(m,2H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),6.77−6.70(m,1H),5.93−5.89(m,1H),4.80−4.75(m,1H),3.77−3.50(m,2H),3.70−3.69(m,3H),3.12−2.90(m,2H).
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール
(R)−3−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−シクロブタノン
実施例134Aのエナンチオマー(15.06g、44.6mmol)をChiralpak AD DACカラム(内径5cm×30cm、20ミクロン)上で分離し、80/4/16ヘキサン/EtOH/MeOHで100mL/分にて溶離した。2番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物を白色粉体として得た。[α]D=+26.0(c=1、MeOH)。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.43(ddd,J=4.8,1.4,0.9Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),4.97(d,J=5.7Hz,1H),4.47(d,J=6.0Hz,1H),3.78(ddd,J=17.0,6.0,2.5Hz,1H),3.63(ddd,J=17.3,6.0,2.4Hz,1H),3.28(ddd,J=17.0,3.6,2.4Hz,1H),3.20(ddd,J=17.3,3.5,2.5Hz,1H).
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール
実施例250A(1.01g、3.0mmol)を無水THF(15mL)中に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。次いで溶液をTHF中1.6M MeLi(4.1mL、6.6mmol)でゆっくり処理し、浴を0℃に70分かけて加温した。次いでこれを除去し、反応物を室温で更に5時間撹拌した後、フラスコを水浴中に置き、反応物を1M KH2PO4水溶液(4.5mL)で滴下クエンチした。固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液の水相を分離し、EtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、シリカ(5から35%CH3CN/CH2Cl2、次いで5%MeOH/30%CH3CN/65%CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(632mg)を得た。MS(ESI) m/z=354(M+H)+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.36(dq,J=4.9,0.8Hz,1H),7.45(ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.12(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.09−7.03(m,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.56(d,J=7.9Hz,1H),5.58(d,J=4.6Hz,1H),4.94(d,J=4.6Hz,1H),4.92(s,1H),2.92(d,J=12.1Hz,1H),2.74(d,J=12.1Hz,1H),2.35(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),2.20(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),0.89(s,3H).
MeOH中過剰のHClと反応させることにより、標題化合物のHCl塩を調製した。[α]D=+12.7(c=1、MeOH)。
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン
実施例134Aのエナンチオマー(15.06g、44.6mmol)をChiralpak AD DACカラム(内径5cm×30cm、20ミクロン)上で分離し、80/4/16ヘキサン/EtOH/MeOHで100mL/分にて溶離した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物(7.52g、22.3mmol)を白色粉体として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.43(ddd,J=4.8,1.4,0.9Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.20(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),4.97(d,J=5.7Hz,1H),4.47(d,J=6.0Hz,1H),3.78(ddd,J=17.0,6.0,2.5Hz,1H),3.63(ddd,J=17.3,6.0,2.4Hz,1H),3.28(ddd,J=17.0,3.6,2.4Hz,1H),3.20(ddd,J=17.3,3.5,2.5Hz,1H). [α]D=−18.8°(c=1,MeOH).
[1−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(2−メチルベンジル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(3−フルオロベンジル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル](ピリジン−2−イル)−メタノール
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アセトニトリル(10.265g、60.5mmol)を無水THF(90mL)に溶解し、−75℃に冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(37.8mL、60.5mmol)を滴下添加し、黄色溶液を−75℃で1時間撹拌した。THF(20mL)中のエピブロモヒドリン(5.01mL、60.5mmol)をゆっくり加え、反応物を−75℃で1時間撹拌した。ジエチルエーテル中3.0Mメチルマグネシウムブロミド(20.18mL、60.5mmol)を滴下添加し、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を水(50mL)でクエンチし、続いて3N塩酸(100mL)を加え、EtOAc(200mL)で2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例255A(13.508g、59.9mmol、収率99%)を黄色油状物として得た。MS(DCI+):m/z243(M+NH4)。
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル
実施例255A(13.508g、59.9mmol)をジクロロメタン(230mL)に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン(38.1g、90mmol)を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濾液を濃縮した。残留物をシリカ(100%ジクロロメタン)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例255B(12.457g、55.7mmol、収率93%)を黄色油状物として得た。MS(DCI+):m/z 241(M+NH4). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.69(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),7.52(ddd,J=8.6,4.3,2.6Hz,1H),7.34(t,J=8.9Hz,1H),4.04−3.96(m,2H),3.81−3.73(m,2H).
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例255B(12.457g、55.7mmol)および1,2−ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(21mL、85mmol)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.2mL、6.64mmol)を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応物をトリエチルアミン(1.5mL、10.82mmol)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL)を加え、飽和NaHCO3溶液(200mL)で2回洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例255C(13.041g、48.7mmol、収率87%)を黄色油状物として得た。MS(DCI+):m/z 285(M+NH4). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.60(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.44(ddd,J=8.5,4.4,2.5Hz,1H),7.30(t,J=8.9Hz,1H),3.98(t,J=6.5Hz,2H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),3.19−3.13(m,2H),2.98−2.91(m,2H).
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル](ピリジン−2−イル)−メタノン
2.5M n−ブチルリチウム(29.2mL、73.1mmol)のヘキサンプラス無水ジエチルエーテル(120mL)中溶液を−75℃に冷却し、続いてジエチルエーテル(40mL)中の2−ブロモピリジン(7.20mL、76mmol)を滴下添加した。赤オレンジ溶液を1時間撹拌し、続いてジエチルエーテル(40mL)中の実施例255C(13.041g、48.7mmol)を滴下添加した。混合物を撹拌しながら0℃に2時間ゆっくり加温した。反応物を1N塩酸(160mL)でクエンチし、2相混合物を周囲温度で1時間撹拌した。3N水酸化ナトリウム(160mL)を加え、EtOAc(300mL)で2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−50%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例255D(13.080g、37.6mmol、収率77%)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 348(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.53(d,J=4.6Hz,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.85(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.64(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.46−7.38(m,2H),7.12(t,J=9.0Hz,1H),3.87−3.78(m,4H),3.35−3.28(m,2H),2.99−2.92(m,2H).
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル](ピリジン−2−イル)−メタノール
実施例255D(13.020g、37.4mmol)をジクロロメタン(110mL)およびMeOH(11mL)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.558g、41.2mmol)を黄色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。3N水酸化ナトリウム(200mL)を加え、EtOAc(300mL)で2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。シリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例255E(13.154g、37.6mmol、収率100%)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 350(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.35(d,J=4.8Hz,1H),7.53(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.16(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.97(t,J=9.0Hz,1H),6.86(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),6.74(ddd,J=8.5,4.7,2.3Hz,1H),4.98(d,J=6.0Hz,1H),4.18(d,J=6.0Hz,1H),3.92−3.86(m,2H),3.81−3.74(m,2H),3.15(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.00(dd,J=13.0,3.2Hz,1H),2.57(dd,J=13.0,3.1Hz,1H),2.49(dd,J=12.9,3.2Hz,1H).
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン
実施例237のエナンチオマーの混合物(10.2g、30.2mmol)をChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上で分離し、ヘキサン中10%EtOHで45mL/分にて溶離した。試料をラン毎に1:1EtOH−ヘキサン0.5mL中100mgで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物(4.0g、11.86mmol)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.43(d,J=4.8Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.22−7.17(m,1H),7.14(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,1H),4.51(br s,1H),3.79(ddd,J=17.1,6.0,2.4Hz,1H),3.64(ddd,J=17.4,6.0,2.3Hz,1H),3.33−3.25(m,1H),3.24−3.16(m,1H). [α]D=−22.9°(c 1.0,MeOH).
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノン
実施例237のエナンチオマーの混合物(10.2g、30.2mmol)をChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上で分離し、ヘキサン中10%EtOHで45mL/分にて溶離した。試料をラン毎に1:1EtOH−ヘキサン0.5mL中100mgで注入した。2番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物(4.1g、12.16mmol)を黄色固体として得た。MS(ESI+):m/z 338(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.43(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.19(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.16−7.10(m,1H),7.05(ddd,J=7.7,1.8,0.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(d,J=7.9Hz,1H),4.97(s,1H),4.49(br s,1H),3.79(ddd,J=17.1,6.0,2.4Hz,1H),3.64(ddd,J=17.4,6.0,2.4Hz,1H),3.29(ddd,J=17.1,3.6,2.5Hz,1H),3.20(ddd,J=17.4,3.5,2.5Hz,1H). [α]D=+19.9°(c 1.0,MeOH).
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン
実施例255E(13.105g、37.5mmol)のアセトン(200mL)、水(20mL)および12N塩酸(25mL)中溶液を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮して元の容量の半量にした。混合物に3N水酸化ナトリウム(150mL)を加え、EtOAc(300mL)で2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン中0−100%EtOAc)上でクロマトグラフィーにかけて、実施例258(10.73g、35.1mmol、収率94%)を黄色油状物として得た。MS(ESI+):m/z 306(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.47−8.41(m,1H),7.53(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.21(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.11−7.05(m,1H),7.04(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),6.89(ddd,J=8.6,4.6,2.4Hz,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),4.95(s,1H),4.47(br s,1H),3.76(ddd,J=17.1,6.0,2.5Hz,1H),3.61(ddd,J=17.4,6.0,2.4Hz,1H),3.26(ddd,J=17.1,3.6,2.5Hz,1H),3.18(ddd,J=17.4,3.6,2.6Hz,1H.
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール
実施例241(1.525g、4.75mmol)をジクロロメタン(30mL)およびMeOH(3mL)に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.377g、9.97mmol)を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。1N水酸化ナトリウム(200mL)を加え、混合物をEtOAc(200mL)で2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、幾何異性体の混合物(1.42g、4.39mmol、収率93%)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z324(M+H)。この混合物(1.35g、4.18mmol)をChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中5%(8:2MeOH−EtOH)(0.1%n−プロピルアミン)で45mL/分にて溶離した。試料をラン毎に1:1EtOH−ヘキサン0.5mL中25mgで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例259(0.458g、1.417mmol)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z 324(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.30(d,J=4.8Hz,1H),7.52(td,J=7.7,1.5Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.9Hz,1H),7.14(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.79(d,J=7.9Hz,1H),4.86(d,J=5.5Hz,1H),4.33(d,J=6.0Hz,1H),3.92−3.82(m,1H),3.26(d,J=5.8Hz,1H),2.74−2.61(m,3H),2.48(dd,J=11.3,7.6Hz,1H). [α]D=−45.6°(c 1.0,MeOH).
[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
ピリジン−2−イル{1−[5−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]シクロブチル}メタノール
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール
実施例256(2.0g、5.93mmol)を無水2−メチルテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(9.0mL、14.4mmol)をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を1M KH2PO4水溶液(50mL)でクエンチし、水(200mL)を加え、EtOAc(200mL)で2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例263(0.174g、0.492mmol、収率8.3%)を黄色油状物(最初のピーク)として、実施例262(0.943g、2.67mmol、収率45.0%)を黄色油状物(2番目のピーク)として得た。MS(ESI+):m/z 354(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.31(ddd,J=4.9,1.6,1.0Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.14(ddd,J=7.5,4.9,1.1Hz,1H),7.07−7.01(m,1H),6.95(ddd,J=7.8,1.5,1.0Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),6.66(s,1H),4.91(d,J=5.7Hz,1H),4.48(d,J=6.0Hz,1H),3.40(s,1H),2.94−2.86(m,1H),2.78−2.71(m,1H),2.44−2.36(m,2H),0.99(s,3H). [α]D=−43.7°(c 1.0,MeOH).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノール
実施例256(2.0g、5.93mmol)を無水2−メチルテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(9.0mL、14.4mmol)をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を1M KH2PO4水溶液(50mL)でクエンチし、水(200mL)を加え、EtOAc(200mL)で2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、2種の幾何異性体:実施例263(0.174g、0.492mmol、収率8.3%)を黄色油状物(最初のピーク)として、実施例262(0.943g、2.67mmol、収率45.0%)を黄色油状物(2番目のピーク)として得た。MS(ESI+):m/z 354(M+H). 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.32(ddd,J=4.9,1.6,1.0Hz,1H),7.49(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.14(ddd,J=7.6,4.9,1.1Hz,1H),7.05−6.99(m,1H),6.95−6.89(m,1H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),6.64(s,1H),4.87(d,J=5.1Hz,1H),4.20(d,J=5.7Hz,1H),3.04−2.97(m,1H),2.90−2.84(m,1H),2.82(s,1H),2.38−2.28(m,2H),1.40(s,3H). [α]D=−60.8°(c 1.0,MeOH).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール
標題化合物(0.316g、0.977mmol、ベージュ色固体)を、実施例259において得られた粗製の混合物のキラル分離からの2番目に溶離するピークとして採取した。MS(ESI+):m/z 324(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.16(d,J=4.8Hz,1H),7.31(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),6.97(ddd,J=7.4,4.9,0.8Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.57(d,J=7.9Hz,1H),4.61(d,J=3.4Hz,1H),4.05(p,J=7.1Hz,1H),3.97(d,J=5.5Hz,1H),3.02−2.89(m,2H),2.84(br s,1H),1.90(ddd,J=11.6,7.1,4.2Hz,2H). [α]D=−71.8°(c 1.0,MeOH).
tert−ブチル3−{1−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブチル}ピロリジン−1−カルボキシレート
[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
(S)−{3−(ジメチルヒドラジニリデン)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール
実施例251(51mg、0.15mmol)、1,1−ジメチルヒドラジン(15.5μL、0.20mmol)および酢酸(10μL、0.17mmol)を、無水テトラヒドロフラン(300μL)中60℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をCH2Cl2と1M K2HPO4水溶液との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(10から100%CH3CN/CH2Cl2、次いでMeOH/CH3CN中5%2M NH3)上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(39mg)を得た。MS(ESI) m/z=380(M+H)+. 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44−8.40(m,1H),7.55−7.47(m,1H),7.20−7.15(m,1H),7.15−7.10(m,2H),6.99−6.92(m,2H),6.76−6.70(m,1H),5.86−5.82(m,1H),4.78(d,J=4.7Hz,1H),3.82−3.43(m,2H),3.18−2.91(m,2H),2.48−2.45(m,6H).
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノン
実施例258のエナンチオマーの混合物(10.7g、35.0mmol)を、超臨界CO2(100bar)中の15%イソプロパノールで100mL/分にて溶離するChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上でのキラル分取SFCにより分離した。試料をラン毎にイソプロパノール1.0mL中100mgで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例268(4.02g、13.15mmol)を黄褐色固体として得た。MS(ESI+):m/z 306(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.24(d,J=4.8Hz,1H),7.33(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.04−6.98(m,1H),6.88(t,J=9.0Hz,1H),6.84(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),6.69(ddd,J=8.5,4.6,2.4Hz,1H),6.48(d,J=7.9Hz,1H),4.75(d,J=5.5Hz,1H),4.28(d,J=5.9Hz,1H),3.56(ddd,J=17.1,6.0,2.4Hz,1H),3.41(ddd,J=17.4,6.0,2.4Hz,1H),3.06(ddd,J=17.1,3.5,2.5Hz,1H),3.02−2.95(m,1H). [α]D=−35.8°(c 1.0,MeOH).
[1−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール
実施例256(1.32g、3.91mmol)をジクロロメタン(30mL)およびMeOH(3mL)に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.311g、8.22mmol)を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて1N水酸化ナトリウム(200mL)を加え、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(EtOAc中0−10%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、ジオールの幾何異性体の混合物(1.080g、3.18mmol、収率81%)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z340(M+H)。混合物(0.992g、2.92mmol)をChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上でのキラル分取SFCにより分離し、超臨界CO2(100bar)中の10%イソプロパノール(0.5%イソプロピルアミン)で100mL/分にて溶離した。試料をラン毎に1:1EtOH−イソプロパノール1.0mL中50mgで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物(0.242g、0.713mmol)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z 340(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.31(d,J=4.8Hz,1H),7.51(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.16−7.12(m,1H),7.05(dd,J=7.8,1.4Hz,2H),6.80−6.74(m,2H),4.83(d,J=6.2Hz,1H),4.37(d,J=6.2Hz,1H),3.92−3.83(m,1H),3.24(d,J=6.7Hz,1H),2.67−2.59(m,3H),2.46(dd,J=12.3,7.5Hz,1H). [α]D=−39.4°(c 1.0,MeOH).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール
実施例272の合成にて得られた幾何異性体(0.992g、2.92mmol)をChiralpak AD−Hカラム(内径3cm×25cm、5ミクロン)上でのキラル分取SFCにより分離し、超臨界CO2(100bar)中10%イソプロパノール(0.5%イソプロピルアミン)で100mL/分にて溶離した。試料をラン毎に1:1EtOH−イソプロパノール1.0mL中50mgで注入した。2番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物(0.419g、1.235mmol)をベージュ色固体として得た。MS(ESI+):m/z 340(M+H). 1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.37(d,J=4.7Hz,1H),7.51(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),6.60(s,1H),4.79(d,J=6.4Hz,1H),4.30−4.22(m,1H),4.20(d,J=6.4Hz,1H),3.15(ddd,J=11.8,7.3,4.7Hz,1H),3.09(ddd,J=11.9,7.3,4.7Hz,1H),3.02(d,J=6.9Hz,1H),2.07(ddd,J=14.8,11.8,7.1Hz,2H). [α]D=−67.6°(c 1.0,MeOH).
[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−シクロブタノール
実施例268(1.40g、4.58mmol)をジクロロメタン(35mL)およびMeOH(3.5mL)に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.364g、9.62mmol)を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて1N水酸化ナトリウム(200mL)を加え、EtOAc(400mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、有機層を1N塩酸(100mL)で抽出した。水層に1N水酸化ナトリウム(200mL)を加え、得られた溶液をEtOAc(400mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮して、実施例276(1.393g、4.53mmol、収率99%)を白色固体として得た。MS(ESI+):m/z 308(M+H). 1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.43(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,0.5H),8.37(d,J=4.7Hz,0.5H),7.56(td,J=7.7,1.8Hz,0.5H),7.54(td,J=7.7,1.7Hz,0.5H),7.23−7.08(m,2H),6.98(dd,J=7.3,2.2Hz,0.5H),6.85(ddd,J=8.5,4.7,2.2Hz,0.5H),6.84−6.76(m,1H),6.74(d,J=7.9Hz,0.5H),6.66(ddd,J=8.5,4.8,2.2Hz,0.5H),5.64(d,J=2.7Hz,0.5H),5.61(d,J=4.3Hz,0.5H),5.04(d,J=6.1Hz,0.5H),4.89(d,J=6.7Hz,0.5H),4.78(s,0.5H),4.71(d,J=4.2Hz,0.5H),4.11−3.96(m,0.5H),3.80−3.69(m,0.5H),3.15−2.98(m,1H),2.62−2.53(m,1H),2.48−2.37(m,1H),2.03−1.88(m,1H).
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン
3−オキソシクロブタンカルボニトリル
3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(9.2g、99mmol)のジクロロメタン(175mL)、CH3CN(175mL)および水(263mL)の混合物中溶液に、塩化ルテニウム(III)三水和物(0.614g、2.348mmol)を0℃で一度に加え、続いて温度を10℃未満に維持しながら過ヨウ素酸ナトリウム(86g、400mmol)を90分かけて少しずつ加えた。添加完了後、反応物をジクロロメタン(300mL)で希釈し、濾過して不溶物を除去した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(200mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(8.4g、88mmol、収率89%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.49(d,J=8.0Hz,4H),3.17−3.22(m,1H).
5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例277A(5.00g、52.6mmol)のトルエン(100mL)中溶液に、室温でエタン−1,2−ジオール(2.94ml、52.6mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.500g、2.63mmol)を加えた。反応物をディーン−スタークトラップ下2時間還流した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(5.6g、38.2mmol、収率72.7%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.84(s,4H),2.70−2.84(m,1H),2.64−2.68(m,4H).
2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例277B(15.13g、109mmol)および2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン(17.95g、109mmol)のトルエン(100mL)中溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド(239mL、120mmol)を加え、次いで反応物を60℃で4時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、標題化合物(20.8g、73.2mmol、収率67.3%)を白色固体として得た。MS:285.04 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78−8.79(d,J=4.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(t,J=0.8Hz,1H),3.96−4.00(m,2H),3.84−3.90(m,2H),3.24−3.27(m,2H),3.06−3.11(m,2H).
ピリジン−2−イル(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メタノン
2−ブロモピリジン(11.00ml、112.8mmol)のエーテル(50mL)中溶液に、n−BuLiの1.6M溶液(68.3ml、109mmol)を−78℃で滴下添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。実施例277C(20.7g、72.8mmol)のエーテル(120mL)中溶液を−78℃で加え、反応物を同じ温度で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。3M HCl水溶液(100mL)を−78℃でゆっくり滴下添加した。2相混合物を室温に加温し、0.5時間撹拌し、次いで混合物を3M NaOH水溶液(150mL)で塩基性化した。水相を分離し、EtOAc(150mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、標題化合物(28.0g、46.1mmol、収率63.3%)を白色固体として得た。MS:365.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.31(t,J=2.2Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H); 7.18−7.22(m,2H),3.82−3.88(m,4H),3.31−3.33(m,2H),3.02−3.06(m,2H).
ピリジン−2−イル(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メタノール
実施例277D(28.5g、78.0mmol)のジクロロメタン(100mL)およびMeOH(10mL)中溶液に、NaBH4(3.55g、94mmol)を一度に加え、次いで反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1−1/1)により精製して、標題化合物(28.6g、77mmol、収率98%)を白色固体として得た。MS:366.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.24(d,J=4.4Hz,1H),7.38−7.44(m,1H),7.21−7.22(m,1H),7.07(s,1H),7.00−7.04(m,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.10(d,J=6.8Hz,1H),4.68(d,J=7.6Hz,1H),3.86−3.92(m,2H),3.75−3.82(m,2H),3.06−3.12(m,2H),2.80−2.84(m,1H),2.65−2.70(m,1H).
(S)−3−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−シクロブタノン
実施例277E(28.6g、78mmol)のアセトン(112mL)中溶液に、室温で6N HCl(56mL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を3N NaOH(120mL)で塩基性化し、EtOAc(200mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例278および実施例277Fのエナンチオマー混合物(25g、76mmol、収率97%)を白色固体として得た。この混合物をキラルカラム(カラム:AD−H、50×250mm、5μm;CO2/イソプロパノール/ジエチルアミン=85/25/0.1;流量160g/分;試料溶液:MeOH400mL中37.7g)上で分離して、実施例278(10.2g、収率40%)および実施例277F(10.7g、収率43%)を白色固体として得た。MS:322.9 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),7.36−7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=0.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.08−7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),5.10(d,J=5.6Hz,1H),4.86(d,J=6.4Hz,1H),3.78−3.86(m,1H),3.58−3.64(m,1H),3.40−3.46(m,1H),3.22−3.29(m,1H). [α]D20=−21.8 °(c=1.0,MeOH).
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン
実施例277Fに記載した通りのキラル分離により、実施例278を得た。MS:322.9 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),7.36−7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=0.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.08−7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),5.10(d,J=5.6Hz,1H),4.86(d,J=6.4Hz,1H),3.78−3.86(m,1H),3.58−3.64(m,1H),3.40−3.46(m,1H),3.22−3.29(m,1H). [α]D 20=+21.5 °(c=1.0,MeOH).
tert−ブチル4−{1−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]シクロブチル}メタノール
ピリジン−2−イル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)シクロブチル]メタノール
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール
実施例277F(4.5g、13.96mmol)のジクロロメタン(30mL)およびMeOH(3.00mL)中溶液に、0℃でNaBH4(0.634g、16.76mmol)を加え、次いで反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をキラル分離(カラム:AD−H、50×250mm、5μm;CO2/イソプロパノール/ジエチルアミン=85/25/0.1;流量120g/分;試料溶液:MeOH(62mL)中4.3g)に供して、標題化合物(1.7g、収率39%)および実施例283(1.05g、収率24%)を白色固体として得た。MS:m/z 325.1 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.30−7.40(m,2H),7.11(d,J=6.4Hz,2H),6.35(d,J=8.0Hz,1H),5.23(d,J=6.0Hz,1H),5.03(d,J =6.0Hz,1H),4.15(d,J=6.0Hz,1H),2.95−2.98(m,1H),2.75−2.80(m,2H),2.56−2.60(m,1H). [α]D 20=−32.6 °(c=1.0,MeOH); > 99.9 % ee.
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール
実施例282に記載したキラル分離から、標題化合物を得た。MS:m/z 325.1 [M+H]+;1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3):δ8.66(d,J=5.2Hz,1H),8.44(d,J=4.0Hz,1H),7.42−7.47(td,J=2.0Hz,1H),7.30−7.33(dd,J1 =0.8Hz,J2=4.8Hz,1H),7.10−7.16(m,1H),7.06(s,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),4.98(d,J=4.8Hz,1H),4.82(d,J=6.4Hz,1H),4.36(t,J=6.8Hz,1H),3.12−3.25(m,2H),2.23−2.41(m,2H). [α]D20=−53.9 °(c=1.0,MeOH); > 99.9 % ee.
ピリジン−2−イル[1−(テトラヒドロフラン−3−イル)シクロブチル]メタノール
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]シクロブタノール
実施例277F(2.0g、6.21mmol)のTHF(60mL)中溶液に、メチルリチウム(4.76mL、14.27mmol)を−78℃で加え、次いで反応物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和KH2PO4溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をキラルカラム(カラム:AD−H、50×250mm、5μm;CO2/MeOH=80/20;流量:120g/分;試料溶液:MeOH(100mL)中10.2g)上で分離して、標題化合物(2.06g、4.75mmol、収率77%)および実施例286(2.08g、1.045mmol、収率16.84%)を白色固体として得た。MS:339.0 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3) :δ8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.40(d,J=4.4Hz,1H),7.30−7.37(m,2H),7.10−7.15(m,1H),6.97(s,1H),6.19(d,J=7.6Hz,1H),5.50(brs,1H),5.05(s,1H),3.90(brs,1H),2.99(d,J=2.0Hz,1H),2.79(d,J=2.0Hz,1H),2.70(d,J=1.2Hz,1H),2.48(d,J=1.2Hz,1H),1.20(s,3H). [α]D 20=−41.6 °(c=1.0,MeOH); > 99.9 % ee.
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール
実施例285に記載した通りのキラル分離から、標題化合物を得た。MS:339.0 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3):δ8.60(d,J=4.8Hz,1H),8.43(d,J=4.8Hz,1H),7.49−7.50(m,1H),7.25−7.30(m,2H),7.14(dd,J1=4.8Hz,J2=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),5.06(s,1H),4.85(br,1H),3.47(s,1H),2.99(d,J=13.2Hz,1H),2.89(d,J=13.2Hz,1H),2.64(dd,J1=2.8Hz,J2=9.2Hz,1H),2.48(dd,J1=2.8Hz,J2=9.2Hz,1H),1.39(s,3H). [α]D 20=−59.8 °(c=1.0,MeOH); > 99.9 % ee.
[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](5−メトキシピリジン−2−イル)メタノール
(S)−ピリジン−2−イル{1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}メチルアセテート
[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル](4−メトキシピリジン−2−イル)メタノール
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール
実施例278(5.80g、18.0mmol)を無水THF(90mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴で冷却した。溶液をジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(20mL、32mmol)でゆっくり処理した。この時点で、溶液はゼラチン状の塊になり、更にTHF(50mL)を加えて充分撹拌できるようにした。更にジエチルエーテル中1.6Mメチルリチウム(20mL、32mmol)をゆっくり加えた。浴を0℃にゆっくり加温し、これをこの温度で更に30分間維持し、次いで−20℃に再度冷却した。反応混合物を2M HCl水溶液(30mL)でゆっくりクエンチし、浴を除去した。ヘキサン(50mL)を加え、水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(1:2CH3CN/CH2Cl2中の0から6%MeOH)上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物1.26gを得た。MS(ESI) m/z=339(M+H)+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.28(ddd,J=4.8,1.7,1.0Hz,1H),7.54−7.45(m,2H),7.22−7.20(m,1H),7.12(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.72−6.67(m,1H),5.76(d,J=4.7Hz,1H),4.95−4.91(m,2H),2.84(d,J=12.0Hz,1H),2.76(d,J=12.0Hz,1H),2.57−2.49(m,1H),2.45(dd,J=12.0,3.7Hz,1H),0.84(s,3H).
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]シクロブタノン
実施例290において記載したクロマトグラフィーから、標題化合物を単離した。MS(ESI) m/z=337(M+H)+.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.31(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.63(ddd,J=7.9,7.5,1.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.13−7.08(m,1H),6.07(d,J=5.0Hz,1H),5.05(d,J=5.0Hz,1H),3.73−3.59(m,2H),3.52−3.33(m,2H),2.46(s,3H).
[1−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン
実施例277E(28.6g、78mmol)のアセトン(112mL)中溶液に、室温で6N HCl(56mL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を3N NaOH(120mL)で塩基性化し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(25g、76mmol、収率97%)を白色固体として得た。1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),7.36−7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=0.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.08−7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),5.10(d,J=5.6Hz,1H),4.86(d,J=6.4Hz,1H),3.783.86(m,1H),3.58−3.64(m,1H),3.40−3.46(m,1H),3.22−3.29(m,1H).
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノール
実施例277F(4.5g、13.96mmol)のジクロロメタン(30mL)およびMeOH(3.00mL)中溶液に、NaBH4(0.634g、16.76mmol)を0℃で加え、次いで反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS:325.1 [M+H]+. 1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),7.36−7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=0.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.08−7.12(m,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),5.10(d,J=5.6Hz,1H),4.86(d,J=6.4Hz,1H),3.783.86(m,1H),3.58−3.64(m,1H),3.40−3.46(m,1H),3.22−3.29(m,1H). [α]D 20=−21.8℃(c=1.0,MeOH).
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノン
(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(10.0g、52.3mmol)のTHF(250mL)中溶液に、トリエチルアミン(7.18mL、52.3mmol)を室温で加え、次いでクロロギ酸エチル(4.98mL、52.3mmol)を5℃でゆっくり滴下添加した。反応物を1時間撹拌して、エチル[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルカルボネートを得た。NaBH4(1.702g、45.0mmol)を混合物に−78℃で少しずつ加え、続いてMeOH(100mL)を30分かけて加えた。反応物を0℃に加温し、終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物を石油エーテル/酢酸エチル=2/1で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(5.7g、収率62%)を黄色油状物として得た。MS:178.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.70(d,J=1.2Hz,1H),7.92(d,J=0.4Hz,1H),4.77(s,2H),2.34(brs,1H).
(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
実施例295A(1.0g、4.91mmol)およびトリエチルアミン(0.685mL、4.91mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、N2下−20℃でメタンスルホニルクロリド(0.383mL、4.91mmol)を滴下添加した。45分後、反応物を室温に加温し、ジクロロメタン(75mL)で希釈した。反応混合物を水(75mL)、飽和NaHCO3(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。真空で濃縮して、標題化合物(0.825g、2.263mmol、収率46.1%)を黄色油状物として得た。MS:256.1[M+H]+
2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アセトニトリル
実施例295B(1.0g、3.92mmol)のDMSO(10mL)中溶液に、KCN(0.255g、3.92mmol)を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、有機層をH2O(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(460mg、収率61.2%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(s,1H),8.81(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H),3.88(s,2H).
3−ヒドロキシ−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロブタンカルボニトリル
実施例295C(9.60g、51.6mmol)のTHF(200mL)中溶液に、メチルリチウム(20.63mL、61.9mmol)を−78℃で0.5時間ゆっくり滴下添加し、次いで反応物を−78℃で1時間撹拌した。2−(ブロモメチル)オキシラン(8.48g、61.9mmol)のTHF(20mL)中溶液を、反応混合物に滴下添加し、次いで反応物を更に1時間撹拌し、メチルマグネシウムブロミド(20.63mL、61.9mmol)を−70℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。飽和NH4Cl溶液(50mL)を加え、混合物をEtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物(13.2g)を暗色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS:243.1[M+H]+。
3−オキソ−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロブタンカルボニトリル
実施例295D(12.4g、51.2mmol)のジクロロメタン(150mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(23.89g、56.3mmol)を0℃で少しずつ加え、次いで反応物を室温で3時間撹拌した。反応の完結をLCMSおよびTLCによりモニターした。飽和Na2S2O3溶液(115g)を加え、水層をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=15/1−10/1)により精製して、標題化合物(3.3g、13.74mmol、収率26.8%)を淡黄色固体として得た。MS:241.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(d,J=2.4Hz,1H),8.89(d,J=1.2Hz,1H),7.96(s,1H),4.14−4.23(m,2H),3.70−3.75(m,2H).
2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
実施例295E(1.28g、5.33mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、エタン−1,2−ジオール(2.71mL、53.3mmol)およびクロロトリメチルシラン(2.32g、21.32mmol)を加え、次いで反応物を室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた後、水層をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、標題化合物(970mg、3.34mmol、収率62.8%)を黄色油状物として得た。MS:285.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.81(d,J=0.8Hz,1H),8.03(s,1H),3.88−9.99(m,4H),3.25−3.33(dd,J1=4.8,J2=10.8,2H),2.92−2.96(dd,J1=4.8,J2=10.8,2H).
ピリジン−2−イル(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メタノン
2−ブロモピリジン(1.896g、12.00mmol)のジエチルエーテル(3mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(7.26ml、11.61mmol)を−78℃で滴下添加し、次いで反応物を1時間撹拌した。実施例295F(2.2g、7.74mmol)のジエチルエーテル(4mL)中溶液を、反応物に滴下添加した。添加完了後、混合物を−30℃に加温し、更に3時間撹拌した。混合物を3N HCl溶液でpH=4に酸性化し、0.5時間撹拌し、5%NaOH溶液で塩基性化し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、標題化合物(1.34g)を無色油状物として得た。MS:365.1[M+H]+。
ピリジン−2−イル(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メタノール
粗製の実施例295G(1.94g、5.33mmol)のジクロロメタン(40mL)およびMeOH(4.00mL)中混合物に、NaBH4(0.302g、7.99mmol)を一度に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。H2O(15mL)を加えた後、水層をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4:1)により精製して、標題化合物(780mg、2.129mmol、収率40.0%)を得た。MS:367.1[M+H]+
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノン
実施例295H(960mg、2.62mmol)のアセトン(5mL)中溶液に、6N HCl(2.5mL)を加え、次いで反応物を30℃で終夜撹拌した。反応物を3N NaOH溶液でpH=9に塩基性化し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)により洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(850mg、2.453mmol、収率94%)を得た。MS:323.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.51−7.55(m,1H),7.37(s,1H),7.21−7.26(m,1H),6.54(d,J=8.0Hz,1H),4.96(d,J=6.0Hz,1H),4.67(d,J=6.4Hz,1H),3.78−3.95(m,2H),3.20−3.40(m,2H).
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノン
実施例295Iのキラル分割(カラム:AD−H、30×250mm、5ミクロン;移動相CO2/EtOH=80/20、流量80g/分;試料溶液:MeOH(50mL)中850mg)により、標題化合物を得た。MS:322.9 [M+H]+. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(m,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.50−7.55(m,1H),7.37(s,1H),7.21−7.26(m,1H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.69(brs,1H),3.78−3.95(m,2H),3.22−3.41(m,2H). [α]D 20=−63.52°(c=1.0,MeOH); > 95.0 % ee.
ピリジン−2−イル{2−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール
2−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニトリル
4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(10.0g、55.1mmol)および実施例277B(11.57g、83mmol)のTHF(100mL)中溶液に、リチウムヘキサメチル−ジシラジド(83mL、82.6mmol)を−78℃で滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。反応溶液を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)により精製して、標題化合物(12.4g、43.2mmol、収率78%)を黄色油状物として得た。MS:285.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(d,J=5.2Hz,1H),7.91(d,J=0.8Hz,1H),7.74(dd,J1=1.6Hz,J2=5.2Hz,1H),3.91−4.06(m,4H),3.36(dd,J1=3.2Hz,J2=10.8Hz,2H),2.99(dd,J1=3.2Hz,J2=11.2Hz,2H).
ピリジン−2−イル(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メタノン
2−ブロモピリジン(25.5g、161mmol)のTHF(50mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(95mL、152mmol)を−78℃で滴下添加し、反応物を30分間撹拌した。ジエチルエーテル(120mL)中の実施例297A(27.8g、98mmol)を加え、反応物を−78℃で4時間撹拌した。反応物に2N HClを加えてpH=4になるまで酸性化した後、反応物を15分間撹拌し、EtOAc(100mL×2)で2回抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4:1)により精製して、標題化合物(34.0g、84mmol、収率86%)を黄色油状物として得た。MS:364.9[M+H]+。
ピリジン−2−イル{2−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール
実施例297B(34.0g、93mmol)のジクロロメタン(50mL)およびMeOH(5mL)中溶液に、NaBH4(5.30g、140mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。水(35mL)を加えた後、反応混合物をジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1から1:1)により精製して、標題化合物(20.6g、56.2mmol、収率60.3%)を無色油状物として得た。MS:367.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),7.55−7.61(m,1H),7.13−7.17(m,1H),6.99−7.04(m,2H),6.94(s,1H),5.13(d,J=6.4Hz,1H),4.43(d,J=7.2Hz,1H),3.97−4.01(m,2H),3.84−3.89(m,2H),3.09−3.23(m,2H),2.64−2.71(m,2H).
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノン
実施例297C(20.1g、54.9mmol)のアセトン(100mL)中溶液に、6N HCl(50.0mL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を3N NaOHでpH=8まで塩基性化し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(17.0g、50.6mmol、収率92.0%)を黄色固体として得た。MS:323.0 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.62(t,J=3.6Hz,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.48−7.53(m,1H),7.14−7.25(m,1H),7.14(t,J=1.6Hz,2H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.75(brs,1H),3.88−3.94(m,1H),3.74−3.81(m,1H),3.30−3.60(m,1H),3.17−3.23(m,1H).
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノン
実施例298のキラルHPLC分離(カラム:AD−H、30×250mm、5ミクロン;移動相:CO2/EtOH/ジエチルアミン=90/10/0.1;流量:70g/分;試料溶液:MeOH(230mL)中26g)により、標題化合物(5.0g、収率29%)を白色固体として得た。MS:323.0 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.62(t,J=3.6Hz,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.48−7.53(m,1H),7.14−7.25(m,1H),7.14(t,J=1.6Hz,2H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.75(brs,1H),3.88−3.94(m,1H),3.74−3.81(m,1H),3.30−3.60(m,1H),3.17−3.23(m,1H). [α]D 20=−42.4°(c=1.0. MeOH).
[1−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
[1−(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル]シクロブタノール
実施例299(2.8g、8.69mmol)のTHF(50mL)中溶液に、メチルリチウム(6.37ml、19.11mmol)を−78℃で滴下添加し、次いで反応物を終夜撹拌して温度を周囲温度にした。反応混合物を飽和KH2PO4溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)により洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をキラルHPLC(AD−H、30×250mm、5μm;移動相:CO2/EtOH/ヘキサン/ジエチルアミン=85/7.5/7.5/0.1;流量80g/分;試料溶液:MeOH(40mL)中2g)により分割して、標題化合物(600mg、1.77mmol、収率21%)および実施例307(100mg、0.30mmol、収率3.4%)を白色固体として得た。MS:339 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3) :δ8.49(d,J=4.8Hz,1H),8.32(d,J=4.4Hz,1H),7.35−7.40(m,1H),7.09−7.12(m,1H),6.93−6.97(m,2H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),4.83(s,1H),2.79−2.97(dd,J1=12.8Hz,J2=59.2Hz,2H),2.30−2.48(dd,J1=12.8Hz,J2=58.4Hz,2H),1.14(s,3H).
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール
実施例296(80mg、0.248mmol)のジクロロメタン(5mL)およびMeOH(0.5mL)中溶液に、NaBH4(9.39mg、0.248mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。H2O(5mL)を加えた後、混合物をジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を除去した後、残留物(80mg、収率99%)をキラルHPLC(AD−H、30×250mm、5μm;移動相:CO2/EtOH/ジエチルアミン=85/15/0.1;流量:80g/分;試料溶液:MeOH10mL中80mg)により分割して、標題化合物(40mg、収率50%)および実施例304(10mg、収率12.5%)を白色固体として得た。MS:325[M+H]+; 1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3) :δ8.57(s,1H),8.27(d,J=1.6Hz,1H),8.24(d,J=4.8Hz,1H),7.42−7.47(m,1H),7.22(s,1H),7.07(dd,J1=4.8Hz,J2=2.0Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.03−4.09(m,1H),2.64−2.73(m,4H).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール
実施例303において記載した通りのキラル分離によっても、標題化合物(10mg、収率12.5%)を白色固体として得た。MS:325 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3) :δ8.55(s,1H),8.29(d,J=4.4Hz,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H),7.45−7.49(m,1H),7.08−7.13(m,2H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),4.74(s,1H),4.48(t,J=7.2Hz,1H),3.12−3.19(m,2H),2.12−2.21(m,2H).
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノール
実施例299(500mg、1.551mmol)のジクロロメタン(15mL)およびMeOH(1.5mL)中溶液に、NaBH4(70.4mg、1.862mmol)を加え、反応物を終夜撹拌して温度を周囲温度にした。水(5mL)を加えた後、反応混合物をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をキラルHPLC(OZ−H、30×250mm、5μm;移動相:CO2/イソプロパノール/ジエチルアミン=80/20/0.1;流量80g/分;試料溶液:MeOH220mL中1.5g)により分割して、標題化合物(240mg、収率48%)および実施例306を得た。MS:325 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.30(d,J=4.8Hz,1H),7.40−7.45(m,1H),7.04−7.11(m,1H),7.00−7.02(m,2H),6.48(d,J=7.6Hz,1H),4.94(brs,1H),4.81(s,1H),4.05−4.08(m,1H),3.41(s,1H),2.71−2.74(m,2H),2.56−2.67(m,2H).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブタノール
実施例305において記載した通りのキラル分離によっても、標題化合物(200mg、40%)を白色固体として得た。MS:325 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,400MHz,CDCl3) :δ8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.32(d,J=4.8Hz,1H),7.43−7.48(m,1H),7.08−7.13(m,1H),6.92(d,J=2.0Hz,2H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),5.22(s,1H),4.71(s,1H),4.42−4.47(m,2H),3.11−3.16(m,2H),2.08−2.20(m,2H).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル]シクロブタノール
実施例302において記載した通りのキラルHPLC分離によっても、標題化合物(100mg、3.4%)を白色固体として得た。MS:339 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.24(d,J=4.8Hz,1H),7.45−7.50(m,1H),7.07−7.11(m,1H),6.96−7.00(m,2H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),4.80(d,J=6.0Hz,1H),4.48(d,J=6.4Hz,1H),2.92−2.97(m,2H),2.35−2.41(m,2H),1.47(s,3H).
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]シクロブタノール
実施例296(200mg、0.621mmol)のTHF(10mL)中溶液に、メチルリチウム(0.455mL、1.365mmol)を−78℃で滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、室温に終夜加温した。NH4Clの飽和溶液(10mL)を加えた後、水層をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をキラルHPLC分離(AD−H、20×250mm、5μm;移動相:CO2/MeOH/ジエチルアミン=85/15/0.1;流量:80g/分;試料溶液:MeOH22mL中200mg)により分割して、標題化合物(50mg、0.148mmol、収率23.81%)および実施例309(10mg、0.030mmol、収率4.76%)を得た。MS:339[M+H]+; 1H NMR:(400MHz,CDCl3) :δ8.62(s,1H),8.32(d,J=4.8Hz,1H),8.21(d,J=1.6Hz,1H),7.37−7.41(m,1H),7.08−7.16(m,2H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),5.23(s,1H),5.08(d,J=5.2Hz,1H),4.85(d,J=3.6Hz,1H),3.27(s,1H),2.94−2.97(m,1H),2.81−2.85(m,1H),2.49−2.52(m,1H),2.34−2.37(m,1H),1.15(s,3H).
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル]シクロブタノール
実施例308において記載した通りのキラル分離によっても、標題化合物(10mg、4.76%)を得た。MS:339 [M+H]+; 1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),8.17−8.22(m,2H),7.46−7.50(m,1H),7.16(s,1H),7.05−7.09(m,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.83(s,1H),4.47(brs,1H),2.95(t,J=11.6Hz,2H),2.41(t,J=10.0Hz,2H),1.47(s,3H).
trans−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタノール
trans−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−メチル−1−(4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)シクロブチル)(ピリミジン−2−イル)メタノール
2−ヨードピリミジン(391mg、1.90mmol)、trans−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−メチル−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタンカルバルデヒド(492mg、1.27mmol)および臭化リチウム(2.11mL、3.17mmol、THF中1.5M)の無水THF(15mL)中溶液に、−95℃でn−ブチルリチウム(1.19mL、1.90mmol、ヘキサン中1.6M)を約8−10分かけて滴下添加した。60分後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(3mL)でクエンチし、周囲温度に加温し、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0−25%酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配)により精製して、標題化合物(489mg、1.04mmol、収率82%)を得た。MS(DCI+)M/Z469(M+H)+。
(S)−((trans)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチル−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブチル)(ピリミジン−2−イル)メタノール
および
(R)−((trans)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−メチル−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブチル)(ピリミジン−2−イル)メタノール
実施例310Aからの混合物をCHIRALPAK OD−Hカラム、5−50%MeOH/CO2濃度勾配、流量70mL/分、150barrを用いるSFCにより分離して、実施例310Bを最初に溶離する異性体として、実施例310Cを2番目に溶離する異性体として得た。両異性体としてMS(DCI+)M/Z469(M+H)+。
(trans)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタノール
メタノールの溶液(0.68mL、1.67mmol)に、0℃で塩化アセチル(0.026mL、0.37mmol)を加えた。メタノール性HCl溶液を、実施例310B(87mg、0.19mmol)のMTBE(3mL)中溶液に室温で加えた。混合物を60分間撹拌し、次いでMTBE(10mL)で希釈し、2N NaOH(2mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−50%EtOAc/ヘプタン濃度勾配)により精製して、標題化合物(62mg、0.18mmol、収率94%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.64−8.57(m,2H),7.31(t,J=4.9Hz,1H),7.08−7.00(m,2H),6.89−6.82(m,2H),5.02(d,J=6.2Hz,1H),4.83(d,J=6.2Hz,1H),4.65(s,1H),3.20−3.03(m,1H),2.97(d,J=11.4Hz,1H),2.37−2.26(m,2H),1.57(s,3H). MS(DCI+) M/Z 355(M+H)+.
(trans)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタノール
実施例310Cを実施例310Bの代わりに用い、実施例310Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.63−8.57(m,2H),7.31(t,J=4.9Hz,1H),7.05(d,J=1.1Hz,1H),7.08−7.01(m,2H),6.89−6.82(m,1H),5.02(d,J=6.2Hz,1H),4.83(d,J=6.2Hz,1H),4.65(s,1H),3.20−3.03(m,1H),2.97(d,J=11.5Hz,1H),2.37−2.26(m,2H),2.02(s,3H). MS(DCI+) M/Z 355(M+H)+.
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール
((trans)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブチル)−(ピリミジン−2−イル)メタノール
(trans)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロブタン−カルバルデヒドを(trans)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−メチル−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブタンカルバルデヒドの代わりに用い、実施例310Aに記載した通りに、標題化合物を調製した。MS(DCI+)M/Z439、441(M+H)+。
(S)−((trans)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロブチル)(ピリミジン−2−イル)メタノール
および
(R)−((trans)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロブチル)(ピリミジン−2−イル)メタノール
実施例312Bと共に実施例310Aおよび310Bに記載した通りのキラルSFCにより、標題化合物を分離した。実施例312Bを最初に溶離する異性体として、実施例312Cを2番目に溶離する異性体として単離した。両異性体としてMS(DCI+)M/Z439、441(M+H)+。
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール
実施例312Bを実施例310Bの代わりに用い、実施例310Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.68(d,J=4.9Hz,2H),7.34(m,2H),6.93(d,J=2.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.25(d,J=6.4Hz,1H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),4.75(d,J=6.3Hz,1H),4.12−3.97(m,1H),3.23−3.13(m,2H),2.05−1.97(m,2H). MS(ESI+) M/Z 325(M+H)+.
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−シクロブタノール
実施例312Cを実施例310Bの代わりに用い、実施例310Dに記載した通りに、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.67(s,2H),7.35(dd,J=9.2,4.5Hz,2H),6.93(d,J=2.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.25(s,1H),4.89(d,J=6.5Hz,1H),4.75(s,1H),4.16−3.86(m,1H),3.24−3.02(m,2H),2.05−1.97(m,2H). MS(ESI+) M/Z 325(M+H)+.
Claims (74)
- 式(I):
RaおよびRbの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OH、O(アルキル)、またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
uは、0、1または2であり、
X3は、CH2であり、
X4は、(CH2)mであり、
X5は、(CH2)nであり、
mおよびnは、それぞれ1であり、
各Z1基は、X3、X4およびX5を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、オキソ、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、ハロゲン、ハロアルキル、−(C1−C6アルキレニル)−ORc、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rcz、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rczまたは−(C1−C6アルキレニル)−N(R1d)(R2d)であり、同じ炭素原子上に位置する2つのZ1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に4−6員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により場合によって置換されており、
Rz1、Rz2、Rz3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−C(O)(アルキル)、−C(O)−Gdまたはハロアルキルであり、
Rczは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、NH2、N(H)(アルキル)またはN(アルキル)2であり、
R1dは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、C(O)アルキルまたはC(O)O(アルキル)であり、
R2dおよびRcは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
pは、1、2、3または4であり、
X1は、−OHであり、X2は、水素であり、
G1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、O(アルキル)、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されており、ここで各Rgcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2は、G2dまたは−(CR1gR2g)r−G2dであって、ここで:
rは、1、2または3であり、
R1gおよびR2gは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)アルキルまたはハロアルキルであって、各R1gcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
R1aおよびR1bは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rfの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
Reの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
qは、各存在において、独立して、1、2または3であり、
Gdの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORj、−OC(O)Rj、−OC(O)N(Rj)2、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rj、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−ORj、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rj、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−C(O)ORj、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−N(Rj)S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)N(Rj)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
Rjの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、および
Rkの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。)。 - uが、0であり、および
pが、1または2である
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルもしくは−ORcであり、または同じ炭素原子上に位置づけられている2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に4から6員の単環式複素環の環を形成しており、
Rcが、水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、
G1が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C6アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、
請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - pが、1または2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルもしくは−ORcであり、または同じ炭素原子上に位置づけられている2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に2つの酸素環原子を含む5員単環式複素環の環を形成しており、
Rcが、水素、またはC1−C4アルキルであり、
G1が、ピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1または2個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、CN、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - pが、1または2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルもしくは−ORcであり、または同じ炭素原子上に存在している2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環の環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G1が、非置換ピリジニルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - pが、1または2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルもしくは−ORcであり、または同じ炭素原子上に位置づけられている2つのZ1基が、それらが結合している炭素原子と共に2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環の環を形成しており、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換のピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項7に記載の化合物またはその塩。 - G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項7に記載の化合物またはその塩。 - pが、2であり、
2つのZ1基が、同じ炭素原子上に位置づけられており、それらが結合している炭素原子と共に、2つの酸素環原子を含む非置換5員単環式複素環の環を形成しており、
G1が、非置換のピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - 2つのZ1基が、X3炭素原子上に位置づけられている、請求項10に記載の化合物またはその塩。
- pが、1または2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換のピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - 各Z1基が、X3炭素原子上に位置づけられている、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- pが、1であり、
Z1が、オキソであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - Z1基が、X3炭素原子上に位置づけられている、請求項14に記載の化合物またはその塩。
- pが、1または2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - 各Z1基が、X3炭素原子上に位置づけられている、請求項16に記載の化合物またはその塩。
- pが、1であり、
Z1が、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - Z1基が、X3炭素原子上に位置づけられている、請求項18に記載の化合物またはその塩。
- Z1が、C1−C3アルキルである、請求項19に記載の化合物またはその塩。
- Z1が、メチルである、請求項19に記載の化合物またはその塩。
- Z1が、−ORcであり、および
Rcが、水素である、
請求項19に記載の化合物またはその塩。 - Z1が、−ORcであり、および
Rcが、C1−C3アルキルである、
請求項19に記載の化合物またはその塩。 - Z1が、−ORcであり、および
Rcが、メチルである、
請求項19に記載の化合物またはその塩。 - pが、2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - pが、2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - pが、2であり、
各Z1基が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C3アルキルまたは−ORcであり、
Rcが、水素またはC1−C3アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその塩。 - 2つのZ1基が、X3炭素原子上に位置づけられている、請求項25、26または27のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 両方のZ1基が、ハロゲンである、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- 両方のZ1基が、C1−C3アルキルである、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- 両方のZ1基が、メチルである、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- 両方のZ1基が、−ORcであり、RcがC1−C3アルキルである、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- 両方のZ1基が、−ORcであり、Rcがメチルである、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- 1つのZ1基が、C1−C3アルキルであり、別のZ1基が、−ORcであり、Rcが水素である、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- 1つのZ1基が、メチルであり、別のZ1基が、−ORcであり、Rcが水素である、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- X1を含んでいる置換基および−ORc置換基が、シス型立体配置を有する、請求項22、23、24、34または35のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- X1を含んでいる置換基および−ORc置換基が、トランス型立体配置を有する、請求項22、23、24、34または35のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- [1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3,3−ジフルオロシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン;
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノール;
(cis)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノール;
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジメトキシ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
(trans)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,3−ジフルオロシクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
{3,3−ジフルオロ−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
(S)−[cis−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシシクロブチル](ピリジン−2−イル)メタノール;
(S)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
(R)−{3,3−ジフルオロ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
ピリジン−2−イル{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}メタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノン;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノン;
cis−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノール;
(S)−{3−(ヒドロキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
(S)−{3−(メトキシイミノ)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}(ピリジン−2−イル)−メタノール;
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノン;
[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタノン;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−シクロブタノール;
(S)−{3−(ジメチルヒドラジニリデン)−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロブチル}−(ピリジン−2−イル)メタノール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−シクロブタノール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]シクロブタノール;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノン;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノール;
cis−3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノール;
3−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−シクロブタノン;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]シクロブタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノン;
ピリジン−2−イル{2−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}−メタノール;
3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブタノン;
3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノン;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]シクロブタノール;
cis−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
trans−3−[(S)−ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−1−メチル−3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロブタノール;
(trans)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)−シクロブタノール;
(trans)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)−1−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)−シクロブタノール;
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((S)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)シクロブタノール;
(trans)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((R)−ヒドロキシ(ピリミジン−2−イル)メチル)シクロブタノール;および
それらの塩
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物またはその塩。 - 式(I):
RaおよびRbの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OH、O(アルキル)、またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
uは、0、1または2であり、
X3は、N(R1x)であって、R1xは、アルキル、−C(O)アルキルまたは−C(O)O(アルキル)であり、
X4は、(CH2)mであり、
X5は、(CH2)nであり、
mおよびnは、それぞれ1であり、
各Z1基は、X3、X4およびX5を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、オキソ、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、ハロゲン、ハロアルキル、−(C1−C6アルキレニル)−ORc、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rcz、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rczまたは−(C1−C6アルキレニル)−N(R1d)(R2d)であり、同じ炭素原子上に位置する2つのZ1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に4−6員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により場合によって置換されており、
Rz1、Rz2、Rz3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−C(O)(アルキル)、−C(O)−Gdまたはハロアルキルであり、
Rczは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、NH2、N(H)(アルキル)またはN(アルキル)2であり、
R1dは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、C(O)アルキルまたはC(O)O(アルキル)であり、
R2dおよびRcは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
pは、0であり、
X1は、−OHであり、およびX2は、水素であり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
G2は、G2dまたは−(CR1gR2g)r−G2dであって、ここで:
rは、1、2または3であり、
R1gおよびR2gは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)アルキルまたはハロアルキルであって、各R1gcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
R1aおよびR1bは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rfの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
Reの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
qは、各存在において、独立して、1、2または3であり、
Gdの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORj、−OC(O)Rj、−OC(O)N(Rj)2、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rj、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−ORj、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rj、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−C(O)ORj、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−N(Rj)S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)N(Rj)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
Rjの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、および
Rkの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。)。 - uが0である、請求項39に記載の化合物またはその塩。
- G1が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C6アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、
請求項39、40または41のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
G1が、ピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1または2個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
請求項42に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
G1が、非置換ピリジニルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
請求項42に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項42に記載の化合物またはその塩。 - G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項45に記載の化合物またはその塩。 - G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項45に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキルである、請求項45に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、メチルである、請求項45に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、−C(O)−C1−C4アルキルである、請求項45に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、−C(O)O−C1−C4アルキルである、請求項45に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、tert−ブトキシカルボニルである、請求項45に記載の化合物またはその塩。
- tert−ブチル3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−1−カルボキシレート、
{1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}(ピリジン−2−イル)メタノールおよび
それらの塩
からなる群から選択される請求項42に記載の化合物またはその塩。 - 式(I):
RaおよびRbの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OH、O(アルキル)、またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
uは、0、1または2であり、
X3は、N(R1x)であって、R1xは、アルキル、−C(O)アルキルまたは −C(O)O(アルキル)であり、
X4は、(CH2)mであり、
X5は、(CH2)nであり、
mおよびnは、それぞれ2であり、
各Z1基は、X3、X4およびX5を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の場合による置換基であって、独立して、アルキル、C(O)Rcz、S(O)2Rcz、N(R1d)(R2d)、ORc、オキソ、=NORz1、=NNRz1Rz2、=NRz3、ハロゲン、ハロアルキル、−(C1−C6アルキレニル)−ORc、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rcz、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rcz または−(C1−C6アルキレニル)−N(R1d)(R2d)であり、同じ炭素原子上に位置する2つのZ1基は、それらが結合している炭素原子と一緒に4−6員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基により場合によって置換されており、
Rz1、Rz2、Rz3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−C(O)(アルキル)、−C(O)−Gdまたはハロアルキルであり、
Rczは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、NH2、N(H)(アルキル)またはN(アルキル)であり、
R1dは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、C(O)アルキルまたはC(O)O(アルキル)であり、
R2dおよびRcは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
pは、0であり、
−X1は、−OHであり、X2は、水素であり、
G1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ORgc、N(Rgc)2、N(Rgc)C(O)アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、そのヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、O(アルキル)、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されており、ここで各Rgcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2は、G2dまたは−(CR1gR2g)r−G2dであって、ここで:
rは、1、2または3であり、
R1gおよびR2gは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、OR1gc、N(R1gc)2、C(O)アルキルまたはハロアルキルであって、各R1gcは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
G2dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Gd、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORf、−OC(O)Rf、−OC(O)N(Rf)2、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)2、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)2、−N(Rf)2、−N(Rf)C(O)Rf、−N(Rf)S(O)2Re、−N(Rf)C(O)O(Re)、−N(Rf)C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−Gd、−(CR1aR1b)q−ORf、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rf、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−C(O)ORf、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)2、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)Rf、−(CR1aR1b)q−N(Rf)S(O)2Re、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)O(Re)、−(CR1aR1b)q−N(Rf)C(O)N(Rf)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
R1aおよびR1bは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rfの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
Reの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Gdまたは−(CR1aR1b)q−Gdであり、
qは、各存在において、独立して、1、2または3であり、
Gdの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、−ORj、−OC(O)Rj、−OC(O)N(Rj)2、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)ORj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rj、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−ORj、−(CR1aR1b)q−OC(O)Rj、−(CR1aR1b)q−OC(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−S(O)2N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−C(O)ORj、−(CR1aR1b)q−C(O)N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)2、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)Rj、−(CR1aR1b)q−N(Rj)S(O)2Rk、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(CR1aR1b)q−N(Rj)C(O)N(Rj)2、および−(CR1aR1b)q−CNからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基により場合によって置換されており、
Rjの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Rkの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。)。 - uが0である、請求項54に記載の化合物またはその塩。
- G1が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C6アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである、
請求項54、55または56のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
G1が、ピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびN(Rgc)2からなる群から独立して選択される1または2個の置換基により場合によって置換されており、
Rgcが、水素またはC1−C4アルキルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
請求項57に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
G1が、非置換ピリジニルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである、
請求項57に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキル、−C(O)−C1−C4アルキルまたは−C(O)O−C1−C4アルキルであり、
G1が、非置換ピリジン−2−イルであり、
G2が、G2dであり、
G2dが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されており、および
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項57に記載の化合物またはその塩。 - G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項60に記載の化合物またはその塩。 - G2dが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよび−ORfからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Rfが、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルである、
請求項60に記載の化合物またはその塩。 - R1xが、C1−C4アルキルである、請求項60に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、メチルである、請求項60に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、−C(O)−C1−C4アルキルである、請求項60に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、−C(O)O−C1−C4アルキルである、請求項60に記載の化合物またはその塩。
- R1xが、tert−ブトキシカルボニルである、請求項60に記載の化合物またはその塩。
- [4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピペリジン−4−イル](ピリジン−2−イル)メタノール;
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
{1−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
{1−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
{1−メチル−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−ピペリジン−1−カルボキシレート;および
それらの塩
からなる群から選択される請求項57に記載の化合物またはその塩。 - 塩が、医薬として許容される塩である、請求項1から68までのいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1から68までのいずれか一項に記載の式(I)の治療有効量の化合物、または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から68までのいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
- 疼痛処置を必要としている対象の疼痛を処置する方法であって、請求項1から68までのいずれか一項に記載の治療有効量の式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩をその対象に投与することを含む、方法。
- 式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩を、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬およびそれらの組合せからなる群から選択される第二の治療薬と共に同時投与するステップをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項73に記載の方法。
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