MX2014004979A - Derivados de metanol como moduladores de trpv3. - Google Patents

Derivados de metanol como moduladores de trpv3.

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MX2014004979A
MX2014004979A MX2014004979A MX2014004979A MX2014004979A MX 2014004979 A MX2014004979 A MX 2014004979A MX 2014004979 A MX2014004979 A MX 2014004979A MX 2014004979 A MX2014004979 A MX 2014004979A MX 2014004979 A MX2014004979 A MX 2014004979A
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MX
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pyridin
methyl
phenyl
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MX2014004979A
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Arthur Gomtsyan
Jerome F Daanen
Eric A Voight
Erol K Bayburt
Bruce Clapham
Phil B Cox
Michael E Kort
Philip R Kym
Robert G Schmidt
Michael J Dart
Gregory Gfesser
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Abbvie Inc
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Abstract

En la presente solicitud se describen moduladores de TRPV3 de la Fórmula (I), en la cual p es 1, 2, 3, ó 4, y G1, X1, X2, X3, X4, X5, G2, Z1, Ra, Rb, y "u" son como se definen en la descripción. También se presentan composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

Description

DERIVADOS DE METANOL COMO MODULADORES DE TRPV3 Referencia cruzada a solicitudes de patente relacionadas Esta solicitud de patente reclama el beneficio de la solicitud de patente internacional No. PCT/CN2011 /001761 (presentada el 24 de octubre de 2011). El texto completo de dicha solicitud de patente internacional se incorpora para referencia en esta solicitud.
CAMPO DE LA INVENCION En la presente solicitud se describen compuestos que son moduladores del Vainilloide 3 de Potencial de Receptor Transitorio (TRPV3), composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un subconjunto de los canales vainilloides (TRPV1-4) son referidos como termoTRPs para reflejar la observación de que el calor provoca la apertura de canal a través de un continuo de temperaturas con valores umbrales que varían de 25°C a 52°C (Caterina, M.J.; Rosen, T.A.; Tominaga, M.; Brake, A.J.; Julius, D., Nature 1999, 398, 436-441). TRPV3 responde de manera característica a calor inocuo >31°C, exhibe sensibilidad exquisita alrededor de la temperatura fisiológica de los humanos, 37°C, y se sensibiliza dramáticamente después de calentamiento repetitivo (Smith, G.D.; Gunthorpe, M.J.; Kelsell, R.E.; Hayes, P.D.; Reilly, P.; Facer, P.; Wright, J. E.; Jerman, J.C.; Walhin, J.P.; Ooi, L.; Egerton, J.; Charles, K.J.; Smart, D.; Randall, A.D.; Anand, P.; Davis, J.B., Nature 2002, 418, 186-190; Xu, H.; Ramsey, I.S.; Kotecha, S.A.; Moran, M.M.; Chong, J.A.; Lawson, D.; Ge, P.; Lilly, J.; Silos-Santiago, I.; Xie, Y.; DiStefano, P.S.; Curtís, R.; Clapham, D.E., Nature 2002, 418, 181-186; Peier, A.M.; Reeve, A.J.; Andersson, D.A.; Moqrich, A.; Earley, T.J.; Hergarden, A.C.; Story, G.M.; Colley, S.; Hogenesch, J.B.; Mclntyre, P.; Bevan, S.; Patapoutian, A., Science 2002, 296, 2046-2049).
TRPV3 es un canal catióníco no selectivo con permeabilidad para calcio, pero también para otros cationes, por ejemplo sodio. Compuestos múltiples que han demostrado activar a TRPV3, incluyen: monoterpenos, alcanfor (Peier, A.M. et al., 2002; Moqrich, A.; Hwang, S.W.; Earley, T.J.; Petrus, M.J.; Murray, A.N.; Spencer, K.S.; Andahazy, M.; Story, G.M.; Patapoutian, A., Science 2005, 307, 1468-1472; Xu, H.; Blair, N.T.; Clapham, D.E., J Neurosci. 2005, 25, 8924-8937), carvacrol, y thymol (Xu, H.; Delling, M.; Jun, J.C.; Clapham, D.E. Nat Neurosci. 2006, 9, 628-635; Vogt-Eisele, A.K.; Weber, K.; Sherkheli, M.A.; Vielhaber, G.; Panten, J.; Gisselmann, G.; Hatt, H., Br J Pharmacol. 2007, 151, 530-540; Story, G.M., Mol Cell Neurosci. 2006, 32, 335-343; Vogt-Eisele, A.K. et al., 2007); cinamaldehído ( acpherson, L.J. et al., 2006); acetato de inciensol (Moussaieff, A.; Rimmerman, N.; Bregman, T.; Straiker, A.; Felder, C.C.; Shoham, S.; Kashman, Y.; Huang, S.M.; Lee, H.; Shohami, E.; Mackie, K.; Caterina, M.J.; Walker, J.M.; Fride, E.; Mechoulam, R., FASEB J. 2008, 22, 3024-3034.); y los análogos vainilloides, eugenol y etilvainillina (Hu, H.Z.; Gu, Q.; Wang, C; Colton, C.K.; Tang, J.; Kinoshita-Kawada, M.; Lee, L.Y.; Wood, J.D.; Zhu, M.X., J Biol Chem.2004, 279, 35741-35748; Vogt-Eisele, A.K. et al., 2007; Xu, H. et al., 2006). Aunque relativamente débiles (CE50) ~ 40 µ?) y no específicos a través de los TRPs, el 2-aminoetoxidifenilborato (2-APB) y el anhídrido difenilboronico (DPBA) han sido utilizados ampliamente y de manera productiva para caracterizar atributos clave de TRPV3 en pruebas celulares y en electrofisiología (Hu, H.Z. et al., 2004; Chung, M.K.; Lee, H.; Mizuno, A.; Suzuki, M.; Caterina, .J. J Neurosci. 2004, 24, 5177-5182; Chung, M.K.; Guler, A.D.; Caterina, M.J., J Biol Chem. 2005, 280, 15928-15941). Aunque el calor y la unión a ligando directa son claramente centrales para la farmacología de TRPV3, la evidencia cada vez mayor de potenciación por el ácido araquidónico, otros derivados de ácido graso insaturado (Hu, H.Z.; Xiao, R.; Wang, C; Gao, N.; Colton, C.K.; Wood, J.D.; Zhu, M.X., J Cell Physiol. 2006, 208, 201-212), y óxido nítrico (Aley, K.O.; McCarter, G.; Levine, J.D., J Neurosci. 1998, 18, 7008-7014; Yoshida, T.; Inoue, R.; Morii, T.; Takahashi, N.; Yamamoto, S.; Hará, Y.; Tominaga, M.; Shimizu, S.; Sato, Y.; Morí, Y., Nat Chem Biol. 2006, 2, 596-607) sugiere que la activación auténtica implica la estimulación de receptores acoplados a proteína G y cascadas de señal de segundo mensajero corriente abajo (por ejemplo, fosfolipasa C, proteina cinasa C) que median las respuestas inflamatorias locales y la sensibilización del nociceptor que podrían incrementar la función de TRPV3 (Xu, H. et al., 2006) en un estado fisiopatológico, en comparación con un estado basal.
La evidencia sugiere que la regulación de la transcripción del gen de TRPV3 restringe su expresión basal y es responsable de la expresión incrementada después de lesión del nervio. Los niveles de ARNm de TRPV3 recuperados a partir de neuronas L4 y L5 de DRG de rata están elevados en el modelo de ligación de nervio espinal de dolor neuropático, en comparación con ratas no lesionadas (US7396910). Se ha observado regulación positiva similar de TRPV3 en las neuronas sensoriales después de lesión de nervio periférico en humanos (Facer, P.; Casula, M.A.; Smith, G.D.; Benham, CD.; Chessell, LP.; Bountra, C; Sinisi, M.; Birch, R.¡ Anand, P., BMC Neurol.2007, 7, 11-22; Smith G.D. et al., 2002).
Un rasgo que distingue a TRPV3 de los otros termoTRPs es su localización relativamente predominante en la piel (Peier, A.M. ef al., 2002; Xu, H. et al., 2002). TRPV3 también es expresado en los ganglios de la raíz dorsal, ganglios del trigémino, médula espinal y cerebro (Xu, H. ef al., 2002; Smith G.D. et al., 2002). Su distintivo perfil en tejidos, con expresión significativa en queratinocitos proximales a las neuronas nociceptivas (Chung, M.K.; Lee, H.; Caterina, M.J., J Biol Chem. 2003, 278, 32037-32046; Chung, M.K.; Lee, H.; Mizuno, A.; Suzuki, M.; Caterina, M.J. J Biol Chem. 2004, 279, 21569-21575; Peier, A.M. et al., 2002; Xu, H. et al., 2002) así como la regulación positiva de TRPV3 en estados patológicos es consistente con un probable papel de TRPV3 en el dolor (Caterina MJ., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007, 292, R64-R76; Lee, H.; Caterina, M.J., Pflugers Arch. 2005, 451, 160-167; Güler, A.D.; Lee, H.; lida, T.; Shimizu, I.; Tominaga, M.; Caterina, ., J Neurosci. 2002, 22, 6408-6414; Chung, M.K. et al., 2003; Chung, M.K.; Lee, H.; Mizuno, A.; Suzuki, M.; Caterina, M.J. J Biol Chem. 2004, 279, 21569-21575). En una línea celular de queratinocito, la estimulación de TRPV3 lleva a la liberación de mediadores inflamatorios incluyendo interleucina-1. Por lo tanto TRPV3 también puede jugar un papel importante en la regulación de la inflamación, comezón (Steinhoff, M. y Biro, T. J. Invest. Dermatology, 2009, 129, 531-535) y dolor que resulta de la liberación de estímulos inflamatorios. Además, la localización de TRPV3 en tejidos no neuronales, especialmente la piel, sugiere también que la modulación farmacológica del canal podría proveer una terapia para tratar enfermedades que debilitan la barrera de la piel (Montell, C. Cell, 2010, abril 16, 218-220) y tener beneficio adicional, aunque aún no identificado, para estados patológicos más allá del dolor. Por consiguiente, los compuestos que puedan modular una o más funciones de TRPV3 pueden tener diversas utilidades terapéuticas.
BREVE DESCRI PCION DE LA INVENCION En la presente solicitud se describen compuestos de la Fórmula (I) y sales, solvatos, sales de solvatos, o solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales: cada vez que Ra y Rb aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalqu ilo, halógeno, OH , O(alquilo) , o un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; u es 0, 1 , ó 2 ; X3 es CH2, O , S , S(0)2, o N(R1 x) en el cual R1 x es hid rógeno, alquilo, -C(0)alquilo, ó -C(0)0(alquilo); X4 es un enlace o (CH2)m y X5 es (C H2)n. con la condición que cuando X4 sea un enlace y n sea 1 , entonces X3 es CH2; m y n son números enteros que pueden ser iguales o diferentes, y son cada u no de manera independiente 1 , 2 , 3, 4, ó 5; cada grupo Z1 es un sustituyente opcional en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y Xs, y es de manera independiente alquilo, C(0)Rcz, S(O)2R02, N(R1d)(R2d), ORc, oxo, =NOR21, =NNR21RZ2, =NRz3, halógeno, halogenoalquilo, -(alquileniKd-CeíJ-OR0, -(alqu¡lenil(C1-C6))-C(0)Rcz, -(alquilenil(Ci-C6))-S(0)2Rcz, o -(alquilenil(C1-C6))-N(R1d)(R2d); dos grupos Z que estén alojados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monoclclico o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; en el cual dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; Rz1, Rz2, Rz3 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, -C(0)(alquilo), -C(0)-Gd, o halogenoalquilo; Rcz, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, NH2, N(H)(alquilo), o N(alquilo)2; R1d, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, C(0)alquilo, o C(0)0(alquilo); R2d y R°, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; p es 0, 1, 2, 3, ó 4; -X1 es -OH y X2 es hidrógeno; o -X1 es =0 o =NOR10 y X2 está ausente; R10 es hidrógeno, alquilo, o -C(0)alquilo; G1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes q ue se seleccionan de manera independiente a partir del g rupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(0)alquilo, heteroarilo, y heterociclo; en los cuales las porciones heteroarilo y las porciones heterociclo están cada una de manera independiente no sustituidas o sustituidas con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del g rupo que consiste de alquilo, O(alquilo) , halógeno, y halogenoalquilo; y en los cuales cada R9C es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2 es G2d o -(CRl 9R2g)r-G2d en el cual: r es 1 , 2, ó 3; R1 g y R2g son los mismos o son diferentes, y son cada uno de manera independiente hid rógeno, alq uilo, halógeno, OR gc, N(R gc)2, C(0)alquilo, o halogenoalquilo; en los cuales cada R1 gc es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2d es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes q ue se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN , -O Rf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N (Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N (Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(R,)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1 aR1 b)q-Gd, -(C R1 aR1 b)q-ORf, -(CR1 aR b)q- OC(0)Rf, -(CR1aR1 )q-OC(0)N(Rf)2l -(CR1aR b)q-S(0)2Re, -(CR1aR1 )q-S(0)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-C(0)ORf, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1aR )q-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1aR b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1aR1b)q-CN; R1a y R1b, son los mismos o son diferentes, y cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; cada vez que Rf aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR b)q-Gd; cada vez que R' aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd; cada vez que Re aparece es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR b)q-Gd; q, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, ó 3; cada vez que Gd aparece es de manera independiente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; y cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORj, -OC(0)Rj, -OC(0)N(Rj)2, -S(0)2Rk, -S(0)2N(Rj)2, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -C(0)N(R¡)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N(Ri)S(0)2Rk, -N(Rj)C(0)0(Rk), -N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CR aR b)q-ORj, -(CR aR1 )q-OC(0)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Ri)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Rk, -(CR aR b)q- SÍO NÍF^ , -(CR1 aR1 b)q-C(0)Rj, -(C R1 aR1 b)q-C(0)ORj, -(CR1 aR1 )q-C(0)N(Rj)2, -(C R1 aR1 )q-N(Rj)2, -(CR1 aR1 b)q-N(RJ)C(0)Rj, -(CR1 aR1 )q-N(Rj)S(0)2Rk, -(CR1 aR1 b)q-N (R¡)C(0)0(Rk), -(CR1 aR1 b)q- N(Rj)C(0)N(Rj)2, y -(CR1 aR1 b)q-CN ; cada vez que Rj aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; y cada vez que Rk aparece es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo.
Otro aspecto se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente solicitud o sal, solvato, sal de un solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se pueden administrar de conformidad con los métodos descritos en la presente solicitud , típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con la actividad de TRPV3. De manera más particular, los métodos son útiles para tratar comezón y condiciones relacionadas con dolor tales como, pero sin limitarse a, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor osteoartrítico, dolor inflamatorio, fibromialgia , neu ralgia post-herpética, dolor por cáncer (por ejemplo dolor por cáncer de hueso) , dolor de espalda inferior, dolor post-operatorio, migraña , neuropatía diabética , y dolor ocular, o combinaciones de las mismas.
También , en la presente solicitud se proveen usos de los presentes compuestos o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad o condiciones descritas anteriores, solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, particularmente para el tratamiento de comezón o dolor tal como, pero sin limitarse a, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor osteoartrítico, dolor inflamatorio, fibromialgia, neuralgia post-herpético, dolor por cáncer (por ejemplo dolor por cáncer de hueso), dolor de espalda inferior, dolor post-operatorio, migraña, neuropatía diabética, y dolor ocular, o combinaciones de las mismas.
En la presente solicitud también se describen los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, sales, solvatos, sales de los solvatos, o solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos administrando los compuestos o composiciones de los mismos.
Estos y otros objetivos se describen también en los siguientes párrafos. No se debe considerar que estos objetivos estrechen el alcance de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se describen compuestos de la Fórmula (I): en la cual G1, X1, X2, X3, X4, X5, G2, Z1, Ra, Rb, u, y p son como se definieron anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y como se definen a continuación en la Descripción Detallada de la Invención. También se describen composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.
En diversas modalidades, los compuestos descritos en la presente solicitud pueden contener variables que se presentan más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto descrito o cualesquiera otras fórmulas en la presente solicitud. La definición de de una variable en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Además, las combinaciones de las variables son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Compuestos estables son compuestos que se pueden aislar a partir de una mezcla de reacción. a. Definiciones Se indica que, tal como se utiliza en esta descripción y las reivindicaciones pretendidas, la forma en singular "un", "uno(a)", y "el(la)" incluye los referentes en plural a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye un compuesto individual así como uno o más de los mismos compuestos o compuestos diferentes , la referencia a "opcional un vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un solo vehículo farmacéuticamente aceptable opcional así como a u no o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y similares.
Tal como se utilizan en la descripción y en las reivind icaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa una cadena de hidrocarbu ro recta o ramificada q ue contiene de 2 a 1 0 carbonos y q ue contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo de C2-C4" significa un grupo alquenilo que contiene 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de alquenilo incluyen buta-2 ,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo , 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa u n grupo divalente derivado a partir de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen , pero no se limitan a , -CH=CH- y -C H2CH=CH-.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo de Cx-Cy " significa un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquilo de C<t-C6" significa un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado a partir de una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilenilo de Ci-C6" significa un grupo divalente derivado a partir de una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -C(H)(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2 -C H 2C H2C H 2C H _ y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. El término "alquinilo de C2-C4" significa un grupo alquinilo que contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos no limitativos de los g rupos arilo incluyen dihidroindenilo (por ejemplo 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo), indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo (por ejemplo 1 ,2 ,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilo) . Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos , y el arilo bicíclico está unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono sustituible contenido dentro del sistema de anillo bicíclico.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa u no monocíclico o uno bicíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico q ue contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclico. El anillo cicloalquilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, consistiendo cada uno de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono, cada uno ligando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos no limitativos de dichos sistemas de anillo cicloalquilo con estructura en puente incluyen biciclo[3.1 . 1 ]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]octano , biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 ]nonano, biciclo[4.2.1 ]nonano, triciclo[3.3.1 .03, 7]nonano (octahidro-2 ,5-metanopentaleno o noradamantano) , y triciclo[3.3.1 . 1 3 , 7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monoclclicos y los cicloalquilos bicíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos, y están unidos a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete, u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres dobles enlaces. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclico incluyen , pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclo-octenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos puentes alq uileno, consistiendo cada uno de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono, cada uno ligando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1 ,6-dihidro-pentaleno. Los cicloalquenilos monocíclicos y bicíclicos pueden estar unidos a la porción molecular progenitora a través de cualq uier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo, y pueden estar no sustituidos o sustituidos.
El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa Cl , Br, I , o F .
El término "halogenoalquilo" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa u n g rupo alquilo, como el definido en la presente solicitud , en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hid rógeno están reemplazados con halógeno. El término "halogenoalquilo de C1-C4" significa un gru po alquilo de C -C4, como el definido en la presente solicitud , en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno están remplazados con halógeno. Los ejemplos representativos de halogenoalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo , trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo , 2-cloro-3-fluoropentilo, trifluorobutilo (tal como, pero sin limitarse a, 4,4,4-trifluorobutilo), y trifluoropropilo (tal como, pero sin limitarse al mismo, 3,3, 3-trifluoropropilo) .
El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa un heterociclo monocíclico o un heterociclilo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres , cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de manera independiente a partir del g rupo que consiste de O , N , y S. El an illo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo que se selecciona a partir del g rupo que consiste de O , N , y S . El anillo de cinco miembros contiene cero o u n doble enlace y uno, dos, o tres heteroátomos q ue se seleccionan a partir del g rupo que consiste de O, N, y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno, o dos dobles enlaces y u no, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de O , N , y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres dobles enlaces y uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de O , N , y S . Los ejemplos no limitativos de heterociclos monocíclicos incluyen azetidinilo, azepanilo , aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo , 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolin ilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperid in ilo, pi ranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo , pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrah idrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolin ilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfoli na) , tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado aun heterociclo monocíclico. Los ejemplos no limitativos de heterociclos bicíclicos incluyen por ejemplo dihidrocromenilo (por ejemplo 3,4-dihidro-2 H-cromen-4-ilo), benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2 ,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihid robenzotienilo, y 2 ,3-dihidro-1 H-indolilo. Los heterociclos monocíclicos y los heterociclos bicíclicos pueden contener u n puente alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono, o uno o dos puentes alquileno de 1 , 2 , 3 , ó 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos , en los cuales cada puente enlaza dos átomos no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos no limitativos de dichos heterociclos con estructura en puente incluyen octahidro-2 ,5-epoxipentaleno, azabiciclo[2.2.1 ]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo) , hexahidro-2H-2 ,5-metanociclopenta[b]furano, hexahidro-1 H-1 ,4-metanociclopenta[c]furano , aza-admantano (1 -azatriciclo[3.3. 1 .1 3 7]decano) , y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3. 1 .1 3 , 7]decano) . Los heterociclos monocíclicos y los heterociclos bicíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos, y están conectados a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenidos dentro de los anillos. Los heteroátomos nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos enlaces dobles El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo que se selecciona a partir de O o S; o uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen , pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo bicíclico incluyen benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo (por ejemplo 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo), 6,7-dihid ro-1 ,3-benzotiazolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, indazolilo, indolilo , isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo , piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo , tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo , y 5,6,7,8-tetrahidroqu inolinilo (por ejemplo 5,6, 7,8- tetrahidroquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo) . Los grupos heteroarilo monocíclico y heteroarilo bicíclico pueden estar sustituidos o no sustituidos y están conectados a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroátomo" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
El término "oxo" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa un grupo =0.
"Tratamiento", "tratar", o "para tratar" dolor incluye dolor ag udo o crónico y se refiere a: (1 ) prevenir el dolor, i .e. hacer que el dolor no se desarrolle o que se presente con menos intensidad en un individuo que podría estar expuesto o predispuesto al dolor pero que aún no experimenta o presenta dolor, (2) inhibir el dolor, es decir, detener el desarrollo de o revertir el dolor, o (3) aliviar el dolor, es decir, disminuir la cantidad de dolor experimentado por el individuo.
El término "individuo" incluye animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas , el individuo es un humano. b. Compuestos Los compuestos de la Fórmula (I) son como se describieron anteriormente.
Los valores particulares de los grupos variables en los compuestos de la Fórmula (I) son los siguientes. Dichos valores se pueden utilizar en donde sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones, o modalidades definidas anteriormente en la presente solicitud o que se definan posteriormente en la misma.
Ra, Rb, y u tienen valores como los descritos en la Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, en algunas modalidades, u es 0 ó 1. En ciertas modalidades, u es 0. Incluso en otras modalidades, u es 1. En conjunto con cualquiera de las modalidades descritas anteriormente o más adelante en la presente solicitud, Ra y Rb, por ejemplo, son hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo), o por ejemplo, Ra y Rb son hidrógeno.
Los ejemplos de compuestos de la Fórmula (I) en los cuales u es 0 se pueden ejemplificar mediante los compuestos de la Fórmula (l-a) (l-a) en la cual G\ G2, X1, X2, X3, X4, X5, Z1, y p son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y como se describen en modalidades más adelante en la presente solicitud.
X1 y X2 para la Fórmula (I) y (l-a) tienen valores como los descritos en la Breve Descripción de la Invención y como se describen en modalidades más adelante en la presente solicitud.
Por ejemplo, en algunas modalidades, -X1 es -OH y X2 es hidrógeno, como se ejemplifica mediante la Fórmula (l-i) (l-i) Los compuestos de la Fórmula (l-i) pueden existir como estereoisómeros en los cuales están presentes centros asimétricos o quirales. Por lo tanto, se contemplan compuestos de la Fórmula (l-i-a), (l-i-b), y mezclas (incluyendo mezclas racémicas) de diversas proporciones de los mismos: tanto, se incluyen, pero sin limitarse a, los compuestos de la Fórmula (l-ii): (I-ii) G\ G2, X3, X4, X5, Z1, R10, Ra, R , u, y p para la Fórmula (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), y (l-ii) tienen valores como los descritos en la Breve Descripción de la Invención para la Fórmula (I) y en modalidades en la presente solicitud.
En conjunto con cualquiera de las modalidades descritas anteriormente y las que se describen más adelante, R10 tiene valores como los descritos en la Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades R10 es hidrógeno.
X3, X4, y X5 para los compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), y (l-ii) son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención. X3, por ejemplo, es CH2, O, o N(R x). En ciertas modalidades, X3, por ejemplo, es O o N(R x). En ciertas modalidades, X3, por ejemplo, es CH2 u O. En ciertas modalidades, X3 es O. En ciertas modalidades, X3 es CH2. En ciertas modalidades, X3, por ejemplo, es N(R1 ).
En ciertas modalidades, X3 es O o N(R1x), X4 es (CH2)mi y X5 es (CH2)n en los cuales m es 1 , 2, ó 3, y n es 1 ó 2.
En ciertas modalidades, X3 es N(R1x), X4 es (CH2)m. y X5 es (CH2)n en los cuales m es 1 , 2, ó 3, y n es 1 ó 2.
En ciertas modalidades, X3 es N(R1x), X4 es un enlace, Xs es (CH2)n, y n es 2, 3, ó 4.
En ciertas modalidades, X3 es O, X4 es (CH2)m, y X5 es (CH2)n en los cuales m es 1 , 2, ó 3, y n es 1 ó 2.
En ciertas modalidades, X3 es O, X4 es un enlace, X5 es (CH2)n, y n es 2, 3, ó 4.
En ciertas modalidades, X3 es CH2, X4 es un enlace o (CH2)m, y X5 es (CH2)n; en los cuales m y n son cada uno de manera independiente 1 ó 2.
En conjunto con modalidades anteriores y posteriores en la presente solicitud, R1x tiene valores como los descritos en la Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, R1x es hidrógeno, alquilo (por ejemplo metilo), o -C(0)0(alquilo) (por ejemplo -C(0)0(ter-butilo)).
En ciertas modalidades, X3, X4, y X5 juntos es en las cuales G3 es O o N(R1 ), q1 es 1 , 2, 3, ó 4, q2 y q4, son cada uno de manera independiente 1, 2, ó 3; q3 es 1 ó 2; y las líneas curveadas representan los puntos de unión. En ciertas modalidades, X3, X4, y X5 juntos son la Fórmula (a). Incluso en otras modalidades, X3, X4, y X5 juntos son la Fórmula (a), y q1 es 1, 2, ó 4. Incluso en otras modalidades, X3, X4, y X5 juntos son la Fórmula (a), y q1 es 2. Incluso en otras modalidades, X3, X4, y X5 juntos son la Fórmula (b) o la Fórmula (c), en las cuales G3 es O, y q2, q3, y q4 son cada uno de manera independiente 1 ó 2. p es 0, 1, 2, 3, ó 4. En ciertas modalidades, p es 0, 1, ó 2. En otras modalidades, p es 0 ó 1. Incluso en otras modalidades, p es 0. Incluso en otras modalidades, p es 1. Incluso en otras modalidades, p es 2.
En conjunto con modalidades anteriores y posteriores en la presente solicitud, cada Z representa sustituyente opcional en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y X5> y tiene valores como los descritos en la Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, cada Z1, cuando está presente, es de manera independiente alquilo (por ejemplo metilo), ORc, oxo, o halógeno (por ejemplo F).
En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), y (l-ii), X3 es CH2, p es 1 ó 2, y cada Z es de manera independiente alquilo (por ejemplo metilo) u ORc.
En las modalidades en las cuales X3, X4, y X5 juntos son la Fórmula (a), los ejemplos de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen aquellos como los representados en la Fórmula (l-iii) (I-iii) en la cual q1 es 1, 2, 3, ó 4. En ciertas modalidades, q1 es 2.
En las modalidades en las cuales q1 es 2 en la Fórmula (l-iü), dichos compuestos se pueden representar mediante la Fórmula (l-iv) Las variables G1, G2, X1, X2, Ra, Rb, u, Z1, y p de la Fórmula (l-iii) y (l-iv) son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en las modalidades anteriores y posteriores en la presente solicitud.
En las modalidades en las cuales la variable, p, en la Fórmula (l-iv) es 2, y que dos grupos Z1 diferentes están situados en el tercer átomo de carbono de la porción ciciobutilo; o cuando p es 1 y el grupo Z1 está situado en el tercer átomo de carbono de la porción ciclobutilo; se contemplan diversos isómeros geométricos que resultan de la disposición de dichos sustituyentes (Z1) alrededor de dicha porción ciclobutilo simétrica y están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la Fórmula (l-iv-a) y (l-iv-b) en la cual p es 1 y el grupo Z1 es OR°, o p es 2, y uno de los grupos Z es alquilo y el otro es ORc representa algunas de las formas geométricas que poseen los compuestos de la Fórmula (l-iv): (I-iv-a) (l-iv-b) en las cuales las variables G1, G2, X1, X2, Ra, R , Rc, y u de la Fórmula (l-iv-a) y (l-iv-b) son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en las modalidades anteriores y posteriores en la presente solicitud.
En la Fórmula (l-iv-a) el grupo ORc está en la misma cara del anillo de ciclobutano que el sustituyente que contiene a X1 y se le asigna la configuración "cis" mientras que a la Fórmula (l-iv-b) se le asigna la configuración "trans" con el grupo ORc en la cara opuesta del anillo ciclobutano que el sustituyente que contiene a X1. Se entiende que tanto los isómeros geométricos como las mezclas de los mismos de diversas proporciones están dentro del alcance de la presente invención.
Cuando u es 0, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (l-iv-a) y (l-iv-b) que tienen una configuración "cis" o "trans" se pueden representar como se muestra en la Fórmula (l-iv-c) y la Fórmula (l-iv-d), respectivamente: en las cuales las variables G1, G2, X1, X2, y R° de la Fórmula (l-iv-c) y (l-iv-d) son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en las modalidades anteriores y posteriores en la presente solicitud.
G1 para la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (I- iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención. En ciertas modalidades, G es heteroarilo o cicloalquilo. En ciertas modalidades, G1 es heteroarilo. En ciertas modalidades, G1 es cicloalquilo. Cada anillo como el representado por G1 está opcionalmente sustituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades en la presente solicitud.
En las modalidades en las cuales G1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, G1, por ejemplo, es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, o pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido). Incluso en otras modalidades, G1 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido). En las modalidades en las cuales G es un heteroarilo opcionalmente sustituido, los ejemplos del grupo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a lo mismo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades en la presente solicitud. En ciertas modalidades, G1 es piridinilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G1 es piridin-2-ilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, G1 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G1 es un cicloalquilo sustituido Los ejemplos del grupo cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
En conjunto con las modalidades descritas anteriormente y posteriormente en la presente solicitud, los ejemplos de los sustituyentes de G , si están presentes, incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo metilo, etilo), halógeno, halogenoalquilo, y N(Rgc)2. En las modalidades en las cuales G1 es un cicloalquilo sustituido, el grupo cicloalquilo, por ejemplo, puede estar sustituido con un grupo N(R9C)2, y opcionalmente también está sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo (por ejemplo metilo, etilo), halógeno, o halogenoalquilo. En ciertas modalidades, el N(Rgc)2 en la porción cicloalquilo está situado en el átomo de carbono adyacente al punto de conexión. En conjunto con las modalidades anteriores y posteriores en la presente solicitud, Rgc, por ejemplo, es hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo).
G2 para la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (I-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención. En ciertas modalidades, G2 es G2d en el cual G2d es arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En otras modalidades, G2 es G2d en el cual G2d es arilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. En las modalidades en las cuales G2 es G2d y G2d es arilo opcionalmente sustituido, los ejemplos del grupo arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2,3-dihidroindenilo, y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención y en la presente. En ciertas modalidades, G2 es G d en el cual G d es fenilo opcionalmente sustituido. En las modalidades en las cuales G2 es G2 y G2d es heteroarilo opcionalmente sustituido, un ejemplo del heteroarilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, piridinilo opcionalmente sustituido. En las modalidades en las cuales G2 es G2d y G2d es heterociclo opcionalmente sustituido, un ejemplo del heterociclo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, dihidrocromenilo opcionalmente sustituido. En las modalidades en las cuales G2 es G2d y G2d es cicloalquilo opcionalmente sustituido, los ejemplos del cicloalquilo opcionalmente sustituido incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo opcionalmente sustituido y ciclohexilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales de los grupos G2d antes mencionados (incluyendo los anillos de ejemplo) son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades en la presente solicitud.
Incluso en otras modalidades, G2 es -(CRl9R29)r-G2d en el cual R1g, R29, r, y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades en la presente solicitud. En ciertas modalidades, G2 es -(CR1sR29)r-G2d en el cual G2d es arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), cada uno de los anillos G d (incluyendo los anillos de ejemplo) está opcionalmente sustituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades en la presente solicitud. Incluso en otras modalidades, G2 es -(CR 3R29)r-G2d en el cual G2d es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido). Incluso en otras modalidades, G2 es -(CRl9R2s)r-G2d en el cual G2d es heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, piridinilo opcionalmente sustituido). En conjunto con las modalidades descritas anteriormente y posteriormente en la presente solicitud, R1g, R2g, y r, y los sustituyentes opcionales de G2d, son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en la presente. En ciertas modalidades, R19 y R2g son, por ejemplo, hidrógeno. En ciertas modalidades, uno de R 9 y R2g es hidrógeno, y el otro es alquilo (por ejemplo metilo) o halogenoalquilo (por ejemplo trifluorometilo). Incluso en otras modalidades, uno de R1g y R29 es hidrógeno, y el otro es alquilo (por ejemplo metilo). Incluso en otras modalidades, uno de R19 y R29 es hidrógeno, y el otro es metilo, r, por ejemplo, es 1 ó 2. En ciertas modalidades, r es 1.
En conjunto con las modalidades anteriores y posteriores, los ejemplos de los sustituyentes opcionales de G2d incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo metilo), halógeno (por ejemplo F, Cl), halogenoalquilo (por ejemplo trifluorometilo), CN, -ORf (Rf es como se describió en la Breve Descripción de la Invención, por ejemplo, Rf es alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo; halogenoalquilo tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo; o fenilo opcionalmente sustituido), -S(0)2Re (Re, por ejemplo, es alquilo de C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo), Gd (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido), N(Rf)2 (cada Rf, por ejemplo, es de manera independiente hidrógeno, alquilo de d-C6 tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo), y -(CR aR1b)q-Gd (por ejemplo CH2-fenilo). En ciertas modalidades, los sustituyentes opcionales de G2d incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo metilo), halógeno (por ejemplo flúor, cloro), halogenoalquilo (por ejemplo trifluorometilo), -O(alquilo), u -O(halogenoalquilo).
Se apreciará que la presente invención contempla compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-¡), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iü), (I-¡v), (l-¡v-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyendo modalidades particulares, modalidades más particulares y modalidades preferidas.
Por consiguiente, un aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iü), (I-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y G2 es G2d. En ciertas modalidades, G2d es arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es heteroarilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G d es heterociclo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales y los anillos de ejemplo de G y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; y G2 es G2d. En ciertas modalidades, G2d es arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G es arilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es heteroarilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G2d es heterociclo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales y los anillos de ejemplo de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y G2 es G2d. En ciertas modalidades, G2d es arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2 es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es heteroarilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G2d es heterociclo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales y los anillos de ejemplo de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l.-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo); y G2 es G2d. En ciertas modalidades, G2d es arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es heteroarilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G2d es heterociclo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales y los anillos de ejemplo de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo); y G2 es G2d en el cual G2d es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, dihidroindenilo opcionalmente sustituido, o tetrahidronaftalenilo opcionalmente sustituido). Los sustituyentes opcionales de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo); y G2 es G2d en el cual G2d es fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo); y G2 es G2d en el cual G2d es heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridinilo opcionalmente sustituido). Los sustituyentes opcionales de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo); y G2 es G2d en el cual G2d es cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido). Los sustituyentes opcionales de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido; y G2 es G2d. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales y los anillos de ejemplo de G1 y G d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es cicloalquilo sustituido; y G2 es G d. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales y los anillos de ejemplo de G y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Incluso otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (I-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; y G2 es -(CR1gR29)r-G2cl. En una modalidad, G2d es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. R19, R g, r, los sustituyentes opcionales de G1 y G2d, y los anillos de ejemplo de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y G2 es -(CRl9R2g)r-G2d. En una modalidad, G2d es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. R19, R2g, r, los sustituyentes opcionales de G1 y G2d, y los anillos de ejemplo de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo); y G2 es -(CR 9R29)r-G2d. En una modalidad, G2d es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G2d es arilo opcionalmente sustituido. Incluso en otras modalidades, G2d es fenilo opcionalmente sustituido. R19, R2g, r, y los sustituyentes opcionales de G1 y G2d son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I) , (l-a), (l-¡) , (l-i-a), (l-i-b) , (Ni), (l-üi), (l-iv) , (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo); y G2 es -(CR1 gR2g)r-G2d en el cual G2d es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido). Los sustituyentes opcionales de G1 y G2d, R19, R2g, y r, son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Otro aspecto está dirigido a un g rupo de compuestos de la Fórmula (I) , (l-a) , (l-i) , (l-i-a) , (l-i-b) , (l-ii) , (l-iii), (l-iv) , (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G 1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo) ; y G2 es -(CRl 9R29)r-G2d en el cual G2d es fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales de G1 y G2d, R g, R2g, y r son como se describieron en la Breve Descripción de la I nvención y en modalidades anteriores en la presente solicitud .
I ncluso otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I) , (l-iii) , (l-iv) , (l-iv-a) , (l-iv-b) , (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo heteroarilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a , piridinilo, pirimidinilo, cada u no de los cuales está opcionalmente sustitu ido como se describe en la Breve Descripción de la I nvención y en modalidades anteriores en la presente solicitud) , -X1 es -OH , X2 es hidrógeno, u es 0 ó , G2 es G2d, y G2d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G 1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo). I ncluso en otras modalidades, G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo) y u es 0.
Incluso otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-iii), ( I -i v) , (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo heteroarilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, piridinilo, pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud), -X1 es -OH, X2 es hidrógeno, u es 0 ó 1 , G2 es G2d, y G2d es cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido). En ciertas modalidades, G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo). Incluso en otras modalidades, G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo), y u es 0.
Incluso otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) en la cual G1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo heteroarilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, piridinilo, pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud), -X1 es -OH, X2 es hidrógeno, u es 0 ó 1, G2 es -(CR1gR2g)r-G2d, y G d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo). Incluso en otras modalidades, G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo) , y u es 0. R1 g, R2g, y r son como se describieron en la Breve Descripción de la I nvención y en modalidades en la presente solicitud .
Incluso otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórmula (I) , (l-iii) , (l-iv) , (l-iv-a) , (l-iv-b) , (l-iv-c) , y (l-iv-d) en la cual G 1 es un cicloalq uilo opcionalmente sustituido (por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido) , -X1 es -OH , X2 es hidrógeno, u es 0 ó 1 , G2 es G2d, y G2d es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G 1 es un cicloalquilo sustituido (por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido como se describe en la Breve Descripción de la I nvención y en modalidades anteriores en la presente solicitud) y u es 0.
I ncluso otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la Fórm ula (I) , (l-iii) , (l-iv) , (l-iv-a) , (l-iv-b) , (l-iv-c) , y (l-iv-d) en la cual G1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo heteroarilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a , piridinilo, pirimidinilo, cada u no de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en la Breve Descripción de la I nvención y en modalidades anteriores en la presente solicitud) , -X1 es =NOR10, X2 está ausente, u es 0 ó 1 , G2 es G2d, y G2d es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridin-2-ilo) . I ncluso en otras modalidades , G1 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo pirid in-2-ilo) y u es 0. R es como se describió en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud.
Dentro de cada grupo de los compuestos descritos anteriormente, X3, X4, X5, u. Ra, Rb, Z1, p, X1, y X2 son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades anteriores en la presente solicitud. Por lo tanto, dentro de cada grupo de los compuestos descritos anteriormente, los ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es CH2, O, o N(R1X).
Los ejemplos de otro subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es CH2 u O.
Los ejemplos de otro subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es O.
Otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es CH2.
Otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv- b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es N(R x).
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (I-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es O, o N(R1x), X4 es (CH2)m, X5 es (CH2)n, m es 1, 2, ó 3, y n es 1 ó 2.
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), fiiv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es O, X4 es (CH2)mi X5 es (CH2)n, m es 1 , 2, ó 3, y n es 1 ó 2.
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (I-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es O, X4 es un enlace, X5 es (CH2)n, y n es 2, 3, ó 4.
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (I-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3 es CH2, X4 es un enlace o (CH2)m, X5 es (CH2)n, y m y n son cada uno de manera independiente 1 ó 2.
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (I-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales X3, X4, y Xs juntos son la Fórmula (a), (b), o (c). En ciertas modalidades, X3, X4, y X5 juntos son la Fórmula (a). X3, X4, y X5 juntos son la Fórmula (b) o la Fórmula (c). En ciertas modalidades, q1 es 1, 2, ó 4. En ciertas modalidades, q1 es 2. En ciertas modalidades, G3 es O y q2, q3, y q4 son cada uno de manera independiente 1 ó 2.
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-i), (l-i-a), (l-i-b), (l-ii), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales u es 0 ó 1.
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-lv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales -X1 es -OH y X2 es hidrógeno.
Incluso otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), (l-a), (l-iii), (l-iv), (l-iv-a), (l-iv-b), (l-iv-c), y (l-iv-d) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los cuales -X1 es =NOR10 y X2 está ausente.
Dentro de cada grupo y subgrupo de compuestos descritos en esta solicitud, Z1 y p son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención y en modalidades en la presente solicitud.
Las modalidades representativas adicionales se indican a continuación: (i) Anillo cicle-butilo sustituido En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: cada vez que Ra y R aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, halógeno, OH, O(alquilo), o un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; u es 0, 1 , ó 2; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; Xs es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es un sustituyente en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y X5, y es de manera independiente alquilo, C(0)Rcz, S(O)2R0z, N(R1d)(R2d), ORc, oxo, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, halógeno, halogenoalquilo, -(alquileniUd-CeJJ-OR0, -(alquilenil(C1-C6))-C(0)Rcz, -(alquilenil(d-C6))-S(0)2Rcz, o -(alquilenil(C1-C6))-N(R1d)(R2d); dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; en el cual dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; Rz1, Rz2, Rz3 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, -C(0)(alquilo), -C(0)-Gd, o halogenoalquilo; Rcz, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, NH2, N(H)(alquilo), o N(alquil)2; R1d, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, C(0)alquilo, o C(0)0(alquilo); R2d y R°, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; p es 1, 2, 3, ó 4; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, OR9°, N(Rgc)2, N(Rgc)C(0)alquilo, heteroarilo, y heterociclo; en los cuales las porciones heteroarilo y las porciones heterociclo están cada una de manera independiente no sustituidas o sustituidas con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, O(alquilo), halógeno, y halogenoalquilo; y en los cuales cada R9C es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2 es G2d o -(CRl9R29)r-G2d en el cual: r es 1 , 2, ó 3; R1g y R2g son los mismos o son diferentes, y son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, OR1gc, N(R19C)2, C(0)alquilo, o halogenoalquilo; en los cuales cada R1gc es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G d es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)p-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(0)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Re, -(CR1aR b)q-S(0)2N(Rf)2, -(CR1aR1 )q-C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-C(0)ORf, -(CR aR1 )q-C(0)N(Rf)2, -(CR aR b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR1 )q- N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1aR1 )q-CN; R1a y R b, son los mismos o son diferentes, y cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; cada vez que Rf aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd; cada vez que Re aparece es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd; q, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, ó 3; cada vez que Gd aparece es de manera independiente arito, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; y cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -OR¡, -OC(0)R\ -OC(0)N(Rj)2, -S(0)2Rk, -S(0)2N(Rj)2, -C(0)RJ, -CfOJOR', -C(0)N(R¡)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N(Rj)S(0)2Rk, -N(Rj)C(0)0(Rk), -N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CR aR1b)q-OC(0)Rj, -(CR aR1b)q-OC(0)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(RJ)2, -(CR1aR1b)q-C(0)Rj, -(CR1aR1b)q-C(0)OR¡, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rj)2) -(CR aR1 )q-N(RJ)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)Rj, -(CR aR )q-N(R')S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)0(Rk), -(CR1aR1b)q- N(R')C(0)N(Rj)2, y -(CR1aR1b)q-CN; cada vez que Rj aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; y cada vez que Rk aparece es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo.
En una modalidad preferida, u es 0 y p es 1 ó 2. En modalidades adicionales en las cuales u es 0 y p es 1 ó 2, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a): (l-i-a) En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es O; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de Ci-C6, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros; Rc es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, o halogenoalquilo de Ci-Ce¡ p es 1 , 2, 3, ó 4; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridinilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, y N(R9C)2; Rgc es hidrógeno o alquilo de d-C6; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de d-Ce, y -ORf; y Rf es alquilo de C Ce o halogenoalquilo de Ci-C6.
En una modalidad adicional, p es 1 ó 2, y el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C -C4, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de C1-C4; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de Ci-C4, y N(R9C)2; R9C es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC4, halogenoalquilo de CrC , y -ORf; y Rf es alquilo de C -CA o halogenoalquilo de C1-C4.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de Ci-C , u -ORc; o dos grupos Z1 que residen en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C ; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridinilo no sustituido; G2 es G2d; G es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C1-C3, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de CrC3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de CrC3 o halogenoalquilo de C-\-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de Ci-C3, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; R° es hidrógeno o alquilo de ? -03; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-C3, halogenoalquilo de C^-C^, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C1-C3, u -OR°¡ o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de C^-C3^, p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-C3 o halogenoalquilo de C^-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C^-C^, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C-i-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en el cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; los dos grupos Z1 están situados en el mismo átomo de carbono y, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; P es 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de CrC3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, cada grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1; los dos grupos Z1 están situados en el mismo átomo de carbono y, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; p es 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-C3, halogenoalquilo de CrC3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, cada grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de d-Ca, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es feniio o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C!-C3 o halogenoalquilo de C^-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, cada grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1; Z1 es oxo; P es 1 ; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; Z1 es oxo; p es 1 ; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C -C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C^-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de C!-Cs, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C^-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, cada grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de C -C3, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, cada grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; Z1 es halógeno, alquilo de C!-Ca, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de C^Cs; p es 1 ; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-C o halogenoalquilo de C-¡-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3 y Z1 es alquilo de C1-C3- En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3 y Z1 es metilo. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -ORc, y Rc es hidrógeno. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -ORc, y Rc es alquilo de C -Cz. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -ORc, y Rc es metilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1; Z1 es halógeno, alquilo de C^-C3, u -ORc; R° es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; p es 1 ; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (- -C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-C3 o halogenoalquilo de CrC3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3 y Z1 es alquilo de C1-C3. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3 y Z1 es metilo. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3, Z es -ORc, y Rc es hidrógeno. En una modalidad adicional, el grupo Z está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -OR°, y Rc es alquilo de C1-C3. En una modalidad adicional, el grupo Z está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -ORc, y Rc es metilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; Z1 es halógeno, alquilo de C^-C^, u -ORc; RC es hidrógeno o alquilo de CRC3; p es 1; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G d; G d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-C3, halogenoalquilo de CT-CS, y -ORF; y RF es alquilo de ?!-03 o halogenoalquilo de C^-Ca.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3 y Z1 es alquilo de C1-C3. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3 y Z1 es metilo. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -ORC, y RC es hidrógeno. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -ORC, y R° es alquilo de C1-C3. En una modalidad adicional, el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3, Z1 es -OR°, y RC es metilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de C^-C3, u -ORc¡ Rc es hidrógeno o alquilo de C^-C3¦, P es 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de (- C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C^-C3 o halogenoalquilo de C-i-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son halógeno. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son alquilo de C1-C3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son metilo. En una modalidad adicional, ambos grupos Z están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son -OR° en el cual Rc es alquilo de C1-C3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son -OR° en el cual R° es metilo. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3, un grupo Z1 es alquilo de CrC3, y el otro grupo Z1 es -ORc en el cual Rc es hidrógeno. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3, un grupo Z1 es metilo, y el otro grupo Z1 es -OR° en el cual Rc es hidrógeno.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de Ct-C3, u -ORc¡ Rc es hidrógeno o alquilo de C1-C3; p es 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C!-Ca, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son halógeno. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son alquilo de Ci-C3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son metilo. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son -ORc en el cual Rc es alquilo de C1-C3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son -ORc en el cual Rc es metilo. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3, un grupo Z1 es alquilo de C1-C3, y el otro grupo Z1 es -ORc en el cual Rc es hidrógeno. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3, un grupo Z1 es metilo, y el otro grupo Z1 es -ORc en el cual Rc es hidrógeno.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de C1-C3, u -OR°; P es 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; R° es hidrógeno o alquilo de C-i-C3; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-CZl halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son halógeno. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son alquilo de C-\-C3. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z son metilo. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son -ORc en el cual Rc es alquilo de C^Ca. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3 y ambos grupos Z1 son -ORc en el cual Rc es metilo. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3, un grupo Z1 es alquilo de C1-C3, y el otro grupo Z1 es -OR° en el cual Rc es hidrógeno. En una modalidad adicional, ambos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3, un grupo Z1 es metilo, y el otro grupo Z1 es -ORc en el cual R° es hidrógeno.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C1-C4, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es pirimidinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, y N(Rgc)2; R9C es hidrógeno o alquilo de CrC4; G2 es G d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C , halogenoalquilo de Ci-C4, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de Ci-C4.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m¡ X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de Ci-C4, u -OR°; o dos grupos Z que residen en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es pirimidinilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-CA o halogenoalquilo de Ci-C .
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; Xs es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de Ci-C3, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; R° es hidrógeno o alquilo de C-i-C3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G es pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC3, halogenoalquilo de Ci-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z es de manera independiente halógeno, alquilo de ^-C3, u -OR°; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d: G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de C -C3, u -OR°; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-C3l halogenoalquilo de C-|-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de d-Cs, u -OR°; R° es hidrógeno o alquilo de Ci-d; p es 1 ó 2; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C3l halogenoalquilo de Ci-C3) y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de d-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual : u es 0; X3 es C H2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es de manera independiente metilo u -O Rc; Rc es hidrógeno; p es 1 ó 2; X1 es -O H y X2 es hidrógeno; G1 es pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno , trifluorometilo, y -ORf; y R es trifluorometilo.
En una modalidad adicional , el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a) .
En modalidades adicionales, u n sustituyente Z1 es -ORc, y el sustituyente que contiene a X1 y el sustituyente -OR° tienen una config uración cis (por ejemplo, compuestos de la Fórmula l-iv-c) .
En modalidades adicionales, un sustituyente Z1 es -OR°, y el sustituyente que contiene a X1 y el sustituyente -ORc tienen una configuración trans (por ejemplo, compuestos de la Fórmula l-iv-d).
En una modalidad , la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) que se seleccionan a partir del g rupo que consiste de : [1 - (3,4-diclorofenil)-3,3-difluorociclobutil](piridin-2-il)metanol; (S)-[1 -(3,4-diclorofenil)-3,3-difluorociclobutil](piridin-2-il)metanol ; {3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; {3,3-difluoro-1 -[3-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; {3,3-difluoro-1 -[3-(trifluorometoxi)fen il]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanona; (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol ; (cis)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol; (R)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutil}(piridin-2-il)metanol; (S)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutil}(piridin-2-il)metanol ; (S)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; {3,3-d¡metoxi-1 -[4-(trifluorometoxi)fen¡l]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol ; cis-3-[(S)-h¡droxi-(piridin-2-M)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; (trans)-3-[(S)-hidrox¡-(p¡ridin-2-il)met¡l]-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol ; {3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)fenil]c¡clobutil}(pirid¡n-2-il)-metanol; cis-3-[(S)-h¡droxi-(pir¡d¡n-2-M)met¡l]-1 -metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol ; {3,3-difluoro-1 -[5-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]ciclobutil}(pirid¡n-2-il)-metanol ; {1 -[4-cloro-3-(trifluorometil)fen¡l]-3,3-difluorociclobutil}(piridin-2-il)metanol; {3,3-difluoro-1 -[4-fluoro-3- (trifluorometil)fen¡l]ciclobutil}(piridin-2-¡l)metanol; (S)-[c¡s-1 -(3,4-d¡clorofenil)-3-metoxiciclobut¡l](p¡ridin-2-il)-metanol; (S)-[1 -(3,4-diclorofen¡l)-3-metoxiciclobutil] (piridin-2-il)metanol; (S)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol ; (R)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometoxi)fen¡l]ciclobutil}(pir¡din-2-il)-metanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- ciclobutanona; piridin-2-il-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-il}-metanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; piridin-2-il-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il}-metanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; piridin-2-il-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il}-metanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-M)metil]-1 -metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol ; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; piridin-2-M-{2-[3-(trifluorometil)fenil]-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il}-metanol; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]- 1 -metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol ; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; cis-3-(3 ,4-diclorofenil)-3-[(R)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol; (S)-{3-(hid roxi-imino)-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)metanol; (S)-{3-(metoxi-imino)-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}-(piridin-2-il)metanol; cis-3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol ; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-M)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanona; [2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2- il](piridin-2-M)-metanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanona; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifruorometil)-fenil]ciclobutanol; (S)-{3-(dimetil-hidraziniliden)-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutil}(piridin-2-il)metanol; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol; 3-[(S)-h¡drox¡-(piridin-2-il)met¡l]-3-[4-(trifluorometil)p¡ridin-2-¡l]-ciclobutanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(pir¡din-2-il)met¡l]-3-[4-(trifluorometil)pir¡din-2-il]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(p¡rid¡n-2-il)metil]-3-[4-(trifruoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidrox¡-(pirid¡n-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(tr¡fluorometil)-piridin-2-il]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(p¡ridin-2-¡l)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutanol; cis-3-[(R)-hidroxi-(pir¡d¡n-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutanol; 3-[(R)-hidrox¡-(piridin-2-il)metil]-3-[6-met¡l-4-(trifluorometil)-piridin-2-il]-ciclobutanona; 3-[hidroxi-(p¡ridin-2-¡l)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(pirid¡n-2-il)metil]-3-[4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]-ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)met¡l]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5 (trifluorometil)pirid¡n-3-il]-ciclobutanona; piridin-2-¡l-{2-[2-(trifluorometil)pirid¡n-4-il]-5,8- dioxaspiro[3.4]oct-2-il}metanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-j|]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridm-4-il]-c¡clobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[2-(tr¡fluorometil)-piridi n-4-il]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(tr¡fluorometil)piridin-3-il]ciclobutanol ; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-M)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]ciclobutanol ; trans-3-[(S )-hid roxi-(piridin-2-il)metil]- 1 -metil-3-[2-(trifluorometil)pirid in-4-il]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-ciclobutanol ; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[5-(trifluorometil)-piridin-3-il]ciclobutanol ; (trans)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-1 -metil-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-ciclobutanol ; (trans)-3-((R)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-1 -metil-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-ciclobutanol ; (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-ciciobutanol; y (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-((R)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-ciclobutanol.
En una modalidad, la invención está dirigida compuestos de la Fórmula (l-iv-e): en la cual: G1 es piridin-2-ilo no sustituido o pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y R31 y R32 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, y metilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (l-iv-e) en la cual: G1 es piridin-2-ilo no sustituido o pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustitu ido con 1 6 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y R31 y R32 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, hidroxi , y metilo.
En una modalidad , la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (l-iv-c) en la cual : G1 es piridin-2-ilo no sustituido o pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de fluoro, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y uno de R31 y R32 es hidrógeno y el otro de R31 y R32 es hidroxi.
En una modalidad , la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (l-iv-e) en la cual : G1 es piridin-2-ilo no sustituido o pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes q ue se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de fluoro , trifluorometilo, y trifluorometoxi; y uno de R31 y R32 es hidrógeno y el otro de R31 y R32 es metilo.
En una modalidad , la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (l-iv-e) en la cual: G1 es piridin-2-ilo no sustituido o pirimidin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de fluoro , trifluorometilo, y trifluorometoxi; y R31 y R32 son cada uno fluoro .
En una modalidad , la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (l-iv-e) que se seleccionan a partir del grupo que consiste de: 3-(3,4-diclorofenil)-3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanol; {3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; 3-[hid roxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[4-(trifluorometoxi)- feniljciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-¡l)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol ; 3-[hid roxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metM-3-[4-(trifluorometil)-feniljciclobutanol ; 3-[hid roxi(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; 3-[hid roxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol ; 3-[hid roxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljciclobutanol; 3-[hid roxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-ciclobutano!; y 3-(3,4-diclorofenil)-3-(hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-ciclobutanol .
En otra modalidad , la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (l-iv-e) en la cual: (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)met¡l]-ciclobutanol; (cis)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol; (S)-{3,3-difluoro-1-[4- (trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3- (trifluorometoxi)fen¡l]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutanol; trans-3-[(S)-h¡droxi-(pirid¡n-2-il)met¡l]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-met¡l-3-[4-(trifluoromet¡l)-pir¡din-2-il]c¡clobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]c¡clobutanol¡ trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]ciclobutanol; y (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-ciclobutanol. (ii) Anillo azetidinilo sustituido En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: cada vez que Ra y Rb aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, halógeno, OH, O(alquilo), o un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; u es 0, 1 , ó 2; X3 es N(R1x), en el cual R1x es alquilo, -C(0)alquilo, o - C(0)0(alquilo); X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z1 es un sustituyente en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y X5, y es de manera independiente alquilo, C(0)Rcz, S(0)2Rcz, N(R1d)(R2d), OR°, oxo, =NORz1, =NNR21RZ2, =NRz3, halógeno, halogenoalquilo, -(alquilenil(C1-C6))-ORc, -(alquileni d-CeJJ-CÍOJR", -(alquilenil(Ci-C6))-S(0)2Rcz, o -(alquilenil(C,-C6))-N(R1d)(R2d);dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; en el cual dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; Rz1, Rz2, Rz3 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, -C(O)(alquil0), -C(0)-Gd, o halogenoalquilo; Rcz, cada vez que aparece, es de manera independiente, halogenoalquilo, NH2, N(H)(alquilo), o N(alquil)2; R1d, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, C(0)alquilo, o C(0)0(alquilo); R2d y R°, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G2d es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(0)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rf)2, -(CR1aR1 )q-S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-C(0)ORf, -(CR1aR1 )q-C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR1b)q- N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1aR1b)q-CN; G2 es G2d o -(CR gR29)r-G2d en el cual: r es 1 , 2, ó 3; R19 y R29 son los mismos o son diferentes, y son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, OR1gc, N(R19°)2, C(0)alquilo, o halogenoalquilo; en los cuales cada R19C es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2d es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2l -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(0)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Re, -(CR aR1 )q-S(0)2N(Rf)2l -(CR1aR1b)q-C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-C(0)ORf, -(CR1aR b)q-C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR aR1 )q-N(R')S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR b)q- N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1aR1b)q-CN; Ria y Rit> son |0S m¡smos o son diferentes, y cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; cada vez que Rf aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1 )q-Gd; cada vez que Re aparece es de manera independiente, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1 )q-Gd; q, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, ó 3; cada vez que Gd aparece es de manera independiente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; y cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORj, -OC(0)Rj, -OC(0)N(Rj)2, -S(0)2R\ -S(0)2N(Rj)2, -C(0)Ri, -C(0)ORj, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N(RJ)S(0)2Rk, -N(Rj)C(0)0(Rk), -N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR aR b)q - OC(0)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rj)2, -(CR1aR1 )q-C(0)Rj, -(CR1aR1b)q-C(0)ORj, -(CR1aR b)q-C(0)N(R')2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Ri)C(0)Rj, -(CR1aR1b)q- N(Rj)S(0)2R\ -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)0(Rk), -(CR1aR1b)q- N(Rj)C(0)N(Rj)2, y -(CR1aR1 )q-CN; cada vez que Rj aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; y cada vez que Rk aparece es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo.
En una modalidad preferida, u es 0. En modalidades adicionales en las cuales u es 0, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a): En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1x), en el cual R1x es alquilo, -C(0)alquilo, o - C(0)0(alquilo); X4 es (CH2) X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridinilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de Ci-C6, y (R9°)2; R9C es hidrógeno o alquilo de C -C8; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C -C6, halogenoalquilo de Ci-C6, y -ORf; y Rf es alquilo de d-C6 o halogenoalquilo de d-C6.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1 ), en el cual R1x es alquilo de CrC4, -C(O)-alquilo de CrC4, o -C(0)0-alquilo de d-C4; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G piridinilo; cada gno de los cuales opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, y N(R9C)2; R9C es hidrógeno o alquilo de C -C ; G2 es G fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-Cß, halogenoalquilo de Ci-C6, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de Ci-C4.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1X), en el cual R1x es alquilo de d-C4, -C(O)-alquilo de Ci-C4, o -C(0)0-alquilo de Ci-C4; X4 es (CH2) X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; es piridinilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1x), en el cual R1* es alquilo de C1-C4, -C(O)-alquilo de C -C4, o -C(0)0-alquilo de Ci-C4¡ X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de Ci-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-C3 o halogenoalquilo de C^-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, R1x es alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R1 es metilo. En una modalidad adicional, R1x es -C(0)-alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R es -C(0)0-alquilo de C-\-CA- En una modalidad adicional, R1x es ter-butoxicarbonilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R x), en el cual R x es alquilo de C1-C4, -C(O)-alquilo de CrC4, o -C(0)0-alquilo de C1-C4; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, R1 es alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R1x es metilo. En una modalidad adicional, R x es -C(0)-alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R x es -C(0)0-alquilo de CÍ-C4. En una modalidad adicional, R1x es ter-butoxicarbonilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1x), en el cual R x es alquilo de Ci-C4, -C(O)-alquilo de CrC4, o -C(0)0-alquilo de Ci-C4; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C3, halogenoalquilo de Ct-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, R1x es alquilo de d-C4. En una modalidad adicional, R1 es metilo. En una modalidad adicional, R1x es -C(0)-alquilo de C -C4. En una modalidad adicional , R es -C(0)0-alquilo de C 1 -C4. En una modalidad adicional , R1 x es ter-butoxícarbonilo.
En una modalidad , el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona a partir del g rupo que consiste de: 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo; y {1 -metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]azetidin-3-il}(piridin-2-il)metanol . (iii) Anillo piperidinilo sustituido En una modalidad , la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual : cada vez que Ra y Rb aparecen , son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, halógeno, OH, O(alquilo) , o un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes q ue se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; u es 0, 1 , ó 2; X3 es N(R1 ), en el cual R es alquilo, -C(0)alquilo, o -C(0)0(alquilo); X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n¡ m y n son cada uno 2 ; cada grupo Z es un sustituyente en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y X6, y es de manera independiente alquilo, C(0)Rcz, S(0)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, oxo, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, halógeno, halogenoalquilo, -(alquilenil(C1-C6))-ORc, -(alquileniKd-Ce^-CÍC R", -(alquilenil(d-C6))-S(0)2Rcz, o -(alquilenil(d-d))-N(R1d)(R2d); dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; en el cual dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; Rz1, Rz2, Rz3 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, -C(0)(alquilo), -C(0)-Gd, o halogenoalquilo; Rcz, cada vez que aparece, es de manera independiente, halogenoalquilo, NH2, N(H)(alquilo), o N(alquil)2; R1d, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, C(0)alquilo, o C(0)0(alquilo); R2d y Rc, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, ORgc, N(Rgo)2, N(Rgc)C(0)alquilo, heteroarilo, y heterociclo; en los cuales las porciones heteroarilo y las porciones heterociclo están cada una de manera independiente no sustituidas o sustituidas con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, O(alquilo), halógeno, y halogenoalquilo; y en los cuales cada R9C es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2 es G2d o -(CRl9R29) G2d en el cual: r es 1, 2, ó 3; R1g y R2g son los mismos o son diferentes, y son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, 0R19C, N(R1gc)2, C(0)alquilo, o halogenoalquilo; en los cuales cada R1gc es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2d es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(0)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rf)2, -(CR aR1 )q-C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-C(0)ORf, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rf)2, -(CR1aR b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1 )q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1aR1b)q- N(Rf)S(0)2Re, -(CR aR b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR1b)q- N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1aR1b)q-CN; Ria y Rib son |0S m¡smos o son diferentes, y cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; cada vez que Rf aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd; cada vez que Re aparece es de manera independiente, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1 )q-Gd; q, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, ó 3; cada vez que Gd aparece es de manera independiente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; y cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alqgenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -OR¡, -OC(0)R\ -OC(0)N(Rj)2, -S(0)2Rk, -S(0)2N(RJ)2, -C(0)RJ, -C(0)ORi, -C(0)N(R¡)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N(Rj)S(0)2Rk, -N(RJ)C(0)0(Rk), -N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CR1aR1 )q-ORj, -(CR aR1 )q-OC(0)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(RJ)2, -(CR aR1 )q-C(0)RJ, -(CR1aR1b)q-C(0)ORj, -(CR1aR1 )q-C(0)N(RJ)2, -(CR aR b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)0(Rk), -(CR1aR1b)q- N(Rj)C(0)N(Rj)2, y -(CR1aR1b)q-CN; cada vez que R' aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; y cada vez que RK aparece es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo.
En una modalidad preferida, u es 0. En modalidades adicionales en las cuales u es 0, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a): En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1x), en el cual R1x es alquilo, -C(0)alquilo, o -C(0)0(alquilo); X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n¡ m y n son cada uno 2; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridinilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de d-C6) y (Rgc)2; Rgc es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-C6 o halogenoalquilo de C -C6.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1x), en el cual R es alquilo de C1-C4, -C(O)-alquilo de CrC4, o -C(0)0-alquilo de XA es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 2; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-C4, halogenoalquilo de Ci-C4, y N(R9C)2; R9C es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de Ci-C4.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1 ), en el cual R1x es alquilo de d-C4, -C(O)-alquilo de C1-C4, o -C(0)0-alquilo de C1-C4; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 2; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridinilo no sustituido; G2 es G d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C4í halogenoalquilo de Ci-C4, y -ORf; y Rf es alquilo de C-i-C4 o halogenoalquilo de CrC4.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a).
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R x), en el cual R x es R1 es alquilo de C1-C4, -C(0)-alquilo de C1-C4, o -C(0)0-alquilo de d-C4; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 2; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, R1x es alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R1x es metilo. En una modalidad adicional, R1x es -C(0)-alquilo de C -C4. En una modalidad adicional, R x es -C(0)0-alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R1 es ter-butoxicarbonilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1 ), en el cual R1x es R1x es alquilo de C^-C4, -C(0)-alquilo de Ci-C4, o -C(0)0-alquilo de CrC4; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 2; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo el cual está opcionaímente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de CrC3 o halogenoalquilo de CrC3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, R1x es alquilo de C^-C4. En una modalidad adicional, R1x es metilo. En una modalidad adicional, R1x es -C(0)-alquilo de C -CA. En una modalidad adicional, R1 es -C(0)0-alquilo de CrC4. En una modalidad adicional, R1 es ter-butoxicarbonilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en la cual: u es 0; X3 es N(R1 ), en el cual R1x es R1x es alquilo de C1-C4, -C(0)-alquilo de C1-C4, o -C(0)0-alquilo de C1-C4; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 2; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C -C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3.
En una modalidad adicional, el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a). En una modalidad adicional, R1 es alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R x es metilo. En una modalidad adicional, R1x es -C(0)-alquilo de C1-C4. En una modalidad adicional, R es -C(0)0-alquilo de CrC4. En una modalidad adicional, R1x es ter-butoxicarbonilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) que se seleccionan a partir del grupo que consiste de: [4-(3,4-diclorofenil)-1 -metilpiperidin-4-il](piridin-2- il)metanol; {1 -metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; {1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; {1-metil-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; {1 -metil-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; 4-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-4-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-[hidroxi(piridin-2-il)metil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; y 4-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo.
En una modalidad, la invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) que se seleccionan a partir del grupo que consiste de: [1-(3,4-diclorofenil)-3 ,3-difluorociclobutil] (piridin-2-il)metanol; (S)-[1-(3,4-diclorofenil)-3,3-difluorociclobutil](piridin-2-il)metanol; {3,3-difluoro-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; {3,3-diflgoro-1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2- il)-metanol; {3,3-difluoro-1 -[3-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutM}(piridin-2-il)-metanol; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciciobutanona; (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol; (cis)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol ; (R)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutil}(piridin-2-il)metanol; (S)-{3, 3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutil}(piridin-2-il)metanol; (S)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol ; {3,3-dimetoxi-1 -[4-(trifluorornetoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-M)-metanol ; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; (trans)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-M)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol ; {3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol ; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol ; {3,3-difluoro-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-¡l]ciclobutil}(pir¡din-2-il)-metanol; {1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,3-d if I uo rocíelo b u ti l}(pir¡d i ?-2-il) meta nol; {3,3-difluoro-1-[4-fluoro-3- (trifluoromet¡l)fenil]ciclobutil}(pirid¡n-2-il)metanol; [4-(3,4-diclorofenil)-1 -metilpiperidin-4-M](piridin-2- ¡l)metanol; {1 -met¡l-4-[4-(tr¡fluorometil)fenil]p¡peridin-4-¡l}(pir¡din-2-il)-metanol; {1 -metil-4-[4-(trifluorometoxi)fen¡l]piperidin-4-il}(p¡ridin-2-il)-metanol; {1 -metil-4-[3-(trifluorometoxi)fen¡l]piperid¡n-4-il}(pirid¡n-2-il)-metanol; {1-metil-4-[2-(tr¡fluorometoxi)fenil]piperid¡n-4-il}(p¡rid¡n-2-¡l)-metanol; (S)-[cis-1 -(3,4-diclorofen¡l)-3-metoxiciclobutil](piridin-2-¡l)-metanol; (S)-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclobut¡l](piridin-2-il)metanol; 3-[hidroxi-(pir¡din-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)-fenil]azet¡din-1-carboxilato de ter-butilo; (S)-{3,3-difluoro-1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2-¡l)-metanol; {1-met¡l-3-[4-(trifluorometil)fenil]azetidin-3-il}(piridin-2-il)- metanol; 4-[hidroxi-(piridin-2-il)rnetil]-4-[4-(trifluorometil)-fenil]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)-fenil]p¡per¡din-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-[hidroxi(piridin-2-il)metil]-4-[3-(trifluorometoxi)-fen i IJpiperid i n-1 -carboxilato ter-butilo; (R)-{3,3-difluoro-1-[4-(trif luorometoxi)fenil]ciclobutil}(pi ridin-2-il) metanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; piridin-2-il-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-il}-metanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; piridin-2-il-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il}-metanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; piridin-2-il-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il}-metanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifruorometoxi)fenil]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; piridin-2-il-{2-[3-(trifluorometil)fenil]-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il}-metanol; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanona; cis-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]- ciclobutanol; (S)-{3-(hidroxi-imino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}-(piridin-2-il)metanol; (S)-{3-(metoxi-imino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}-(piridin-2-il)metanol; cis-3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanona; [2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il]-(piridin-2-il)-metanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)-fenilj-ciclobutanona; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)-feniljciclobutanol; (S)-{3-(dimetil-hidraziniliden)- 1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobut¡l}(pir¡d¡n-2-¡l)metanol; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-M)metil]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol ; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol ; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(S)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]-ciclobutanol; 3-[(S)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)-piridin-2-ii]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]ciclobutanol ; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]ciclobutanol; cis-3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)-piridin-2-il]ciclobutanol; 3-[(R)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]-3-[6-metil-4- (trifluorometil)-piridin-2-il]ciclobutanona ; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanona ; 3-[(S)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-ciclobutanona; piridin-2-il-{2-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-5,8-dioxaspiro[3.4]oct-2-il}metanol ; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifl uorometil)piridin-4-il]-ciclobutanona ; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[2-(trifluorometil)-piridin-4-il]ciclobutanol ; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)-piridin-3-il]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)-piridin-3-il]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)-piridin-4-il]-ciclobutanol ; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)-piridin-4-M]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[2-(trifluorometil)-piridin-4-il]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[5-(trifluorometil)-piridin-3-il]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[5- (trifluorometil)-piridin-3-il]ciclobutanol; (trans)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-1-metil-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutanol; (trans)-3-((R)-hidroxi-(pirimidin-2-M)metil)-1-metil-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutanol; (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-ciclobutanol; y (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-((R)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-ciclobutanol.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en los cuales están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente invención son configuraciones definidas en las Recomendaciones para la Sección E de la IUPAC de 1974, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
Varios estereoisómeros de los presentes compuestos y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de esta solicitud . Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis a partir de materiales de partida comercialmente disponibles los cuales contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido por resolución lo cual es bien conocido por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1 ) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente pu ro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatog ráficas quirales.
En los presentes compuestos pueden existir isómeros geométricos. Están contemplados diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos q ue resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, u n grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno están designados como de configuración Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo están designados como de configuración cis o trans.
Los compuestos descritos en la presente solicitud pueden presentar el fenómeno de tautomerismo .
Por lo tanto, los dibujos de las fórmu las dentro de esta descripción pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y mezclas de las mismas, y que no queda limitada simplemente a cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro de la nomenclatura de los compuestos o dibujos de las fórmulas.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma marcada con isótopo o enriquecida en dicho isótopo que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado más abundantemente en la Naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 3C, 1 C, 15N, 80, 32P, 35S, 1eF, 36CI, y 125l. Los compuestos que contienen otros isótopos de éstos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopo contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 1 C. Los compuestos marcados con isótopo de esta invención se pueden preparar utilizando los métodos generales bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopo se pueden preparar de manera conveniente efectuando los procedimientos descritos en las secciones de Ejemplos y Esquemas de Reacción sustituyendo un reactivo no marcado por un reactivo marcado con isótopo fácilmente asequible. En algunos casos, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones del PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; patentes E.U.A. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patente E.U.A. Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos quedan incorporados en la presente solicitud para referencia.
Los compuestos marcados con isótopo de la invención se pueden utilizar como patrones de referencia para determinar la efectividad de los moduladores de TRPV3 en las pruebas de unión. Los compuestos que contienen isótopo se han utilizado en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y ruta metabólica del compuesto progenitor no marcado con isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos, efectivos, seguros, ya sea debido a que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos que se producen a partir del compuesto progenitor demuestran ser tóxicos o carcinógenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen isótopo no radioactivo, tal como los fármacos deuterados llamados "fármacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de TRPV3. Incrementar la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100% molar. Se ha efectuado el reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado y se ha mantenido durante un periodo de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con el mínimo de efectos adversos observados (Czajka D y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Se encontró que el reemplazo agudo de una cantidad tan alta como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no causa toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1 994. Advanced Medical Publishing , Madison Wis. pp. 1 25-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1 997)).
Marcar u n fármaco con isótopo estable puede alterar sus propiedades fisicoqu ímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta una región implicada en una interacción ligando-receptor.
Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aq uellas de la molécula no marcada , las propiedades qu ímicas y biológicas son iguales, con una excepción : debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace q ue implique al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y dicho átomo.
Por consigu iente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática puede desacelerar dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia con relación al compuesto no isotópico. c. Datos biológicos (i) Antagonismo in vitro de la activación de TRPV3 recombinante de humano Los compuestos de prueba se evalúan respecto a su capacidad para antagonizar la activación de TRPV3 recombinante de humano utilizando el tamizaje celular FLI PR® Tetra. Específicamente, en el día antes del experimento se retiran de los matraces de cultivo células H EK293 recombinantes que expresan de manera estable TRPV3 de humano y se siembran en medio de crecimiento a 20,000 células/cavidad en una placa de 384 cavidades negras/claras revestidas con poli-d-lisina (Corn ing , 3845) utilizando un dispensador Multidrop® (ThermoScientific, Waltham , MA). Antes del inicio de la prueba, el medio se retira mediante aspiración , y las células se cargan con 30 µ? de colorante Calcium-4 para FLI PR® no lavable (??? = 470-495 nm, ?? = 51 5-575 nm; Molecular Devices, Su nnyvale, CA). Las células se incuban después durante 90- 1 20 minutos en la oscuridad antes de la adición del compuesto de prueba .
Se utiliza u n protocolo de doble adición . El compuesto de prueba (es decir, el antagonista de TRPV3) se agrega en el punto de tiempo de 10 segundos, seg uido por la adición de un agonista de TRPV3 tres minutos más tarde. Cada compuesto de prueba evaluado se disuelve primero en DMSO para preparar una solución de reserva 10 mM . Después se prepara una solución (5x) del compuesto de prueba en DPBS (Solución salina amortiguada con fosfatos de Dulbecco) y se agregan 1 0 µ? de dicha solución a las células a una velocidad de suministro de 40 µ?/seg . El agonista de TRPV3 utilizado para activar TRPV3 de h umano expresado por las células H EK3 es borato de 2-aminoetoxi-difenilo (2-APB;Tocris Cookson , Ellisville, MO) a 80 µ ? . El volumen final de la prueba es de 50 µ? . La duración total de una corrida experimental es 10 minutos.
Los cambios en fluorescencia se miden con respecto al tiempo utilizando el instrumento FLI PR®. Se captura la intensidad de la fluorescencia y se transfiere digitalmente a una computadora en interfaz. Se calcula la respuesta máxima menos la respuesta mínima y se expresa como el porcentaje de la respuesta máxima de 2-APB en ausencia de antagonista . La concentración de 2-APB corresponde a su CE8o- La Tabla 1 reporta los valores de Cl50 medidos para los compuestos de prueba como antagonistas de TRPV3 de humano. Tal como se utiliza en la Tabla 1 , "A" se refiere a un valor de Cl50 mayor de 20 µ , "B" se refiere a un valor de CI5o en el intervalo de 5.1 µ? a 20 µ , "C" se refiere a un valor de C l50 en el intervalo de 1 .1 µ ? a 5 µ? , "D" se refiere a un valor de Cl50 en el intervalo de 501 nM a 1 ,000 n M , y "E" se refiere a un valor de IC5o en el intervalo de 50 nM a 500 nM . Los valores medidos reales se muestran entre paréntesis después del intervalo reportado. En la mayoría de los casos, los valores reportados son valores promedio de por lo menos dos corridas (es decir, n= 2).
TABLA 1 TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 ícont.) TABLA 1 fcont.) ND = No determinado (ii) Estabilidad metabólica in vitro (estabilidad microsómica en humanos v ratas) Los compuestos de prueba se evalúan respecto a la estabilidad metabólica en una prueba de estabilidad microsómica en rata, in vitro, utilizando microsomas de hígado de rata (Sprague-Dawley, provenientes de BD Biosciences) y/o una prueba de estabilidad microsómica en humano, in vitro, utilizando microsomas de hígado humano (Xenotech). Las incubaciones se conducen utilizando una concentración de substrato de 0.5 µ? en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y 0.25 mg/ml de proteína microsómica en solución amortiguadora de fosfatos 50 mM a pH 7.4. Las incubaciones se efectúan a 37°C con un volumen final de incubación de 135 µ?. Las muestras de tiempo cero se preparan transfiriendo 13.5 µ? de la mezcla compuesto-microsomas a las placas de extinción que contienen 45 µ? de solución de extinción que consiste de carbutamida 50 n como patrón de referencia interno en metanol/acetonitrilo 1:1. También se agrega una alícuota de 1.5 µ? de nicotina adenina disfosfonucleótido reducida (NADPH) (Chem-lmpex Int'L Inc., Lote 12532024) a las places de tiempo cero. La reacción se inicia mediante la adición de 13.5 µ? de NADPH a la mezcla de compuesto-microsomas y luego se extingue después de 30 minutos mediante adición de 15 µ? de mezcla de incubación a 45 µ? de solución de extinción. El por ciento de compuesto progenitor que permanece después de la incubación microsómica de 30 minutos se confirma mediante HPLC-MS/MS y se reporta en la Tabla.
TABLA 2 TABLA 2 fcont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 fcont.) TABLA 2 fcont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (con TABLA 2 (cont.) TABLA 2 fcont.) ND = No determinado * La estabilidad microsómica no se determinó para aquellos Ejemplos no listados en la Tabla 2. (iii) Eficacia in vivo contra dolor neuropático Los compuestos de prueba se evalúan respecto al efecto analgésico en un modelo de dolor neuropático inducido por lesión por constricción crónica (CCI) in vivo. Para estos estudios se utilizan ratones CD1 (Charles River). Antes del análisis (2-4 semanas) los animales se someten a un procedimiento quirúrgico que consiste de aproximadamente 3 ligaduras sueltas alrededor del nervio ciático. Después de los procedimientos de esterilización, bajo anestesia con isofluorano, se efectúa una incisión de 1.5 cm dorsal a la pelvis. Se separan los músculos bíceps femoris y gluteous superficialis (lado derecho) y se expone el nervio ciático, se aisla, y se colocan alrededor de éste 2-4 ligadura sueltas (sutura crómica 5-0) con menos de 1 mm de separación. Después de la hemostasis, la herida se sutura (la capa de músculo se cierra con sutura de nylon 5-0, y la herida se cierra con broches quirúrgicos) y se recubre con yodo. Se deja que los ratones se recuperen en una parrilla de calentamiento y se regresan a sus jaulas (lecho suave) cuando son capaces de caminar por sí mismos.
Dos a cuatro semanas después de la cirugía, el compuesto de prueba se administra por vía oral (PO) en estos ratones, y la alodinia mecánica se evalúa 1 hora después de la dosificación por vía oral en donde la respuesta se evalúa utilizando monofilamentos de von Frey calibrados. Los monofilamentos de von Frey se aplican a la pata trasera con fuerzas cada vez mayores hasta que el animal responde levantando su pata. Normalmente, la fuerza de los monofilamentos de von Frey es inocua y los animales solamente responden a esta estimulación en el estado alterado (alodinia o hiperalgesia). Los compuestos de prueba se evalúan para determinar el grado al cual éstos muestran actividad analgésica prolongando la latencia para responder a la estimulación o incrementando los gramos de fuerza necesaria para provocar una respuesta de retirada. Al final del experimento, después del análisis conductual, se toma plasma (y en algu nos casos tejido cerebral) para el análisis de exposición .
Cada compuesto de prueba se evalúa en ocho ratones diferentes. Los datos reportados en la Tabla 3 representan el valor promedio del efecto en por ciento aproximado de cada compuesto para aliviar el dolor neuropático en ratones que reciben 100 mg/kg de dosis oral del compuesto de prueba. A los gramos de fuerza necesarios para provocar una respuesta de retirada del ratón lesionado fue desafiado con veh ículo se les asigna u n efecto de 0%, mientras que a los gramos de fuerza necesarios para provocar una respuesta de retirada del control se les da un efecto de 1 00% .
TABLA 3 Modelos adicionales de dolor in vivo Existe un número de modelos animales adicionales q ue pueden emplear para estudiar el dolor. En términos generales, estos modelos de dolor imitan uno de los mecanismos del dolor (por ejemplo, dolor nociceptivo, inflamatorio, o neuropático), más que el dolor asociado con cualquier enfermedad o lesión. Dichos modelos brindan evidencia de si un fármaco o terapia será o no efectivo para tratar cualquiera de un número de lesiones, enfermedades, o condiciones que generan dolor a través de un mecanismo particular. Además del Modelo de Lesión por Constricción Crónica (CCI) discutido anteriormente, otros modelos animales de dolor que se pueden utilizar para evaluar los compuestos de prueba incluyen, pero no se limitan a, el modelo de Chung, el modelo de hiperalgesia inducido por carragenina, y el modelo de hiperalgesia inducido con el coadyuvante completo de Freund (CFA).
Eficacia in vivo contra la comezón Los compuestos de prueba se evalúan respecto a eficacia contra la comezón en un modelo de comezón en ratón in vivo. Específicamente, se afeitan ratones CD1 de género masculino (aproximadamente 30 g) en la parte posterior de su cuello aproximadamente 18 horas antes del análisis. El compuesto de prueba en DMSO al 10%/PEG 400 se administra por vía oral. 60 minutos después de la administración por vía oral del compuesto de prueba, se inyecta cloroquina (400 Mg/50 µ?) con una jeringa Hamilton. Dentro de un minuto después de la inyección los ratones se observan durante 10 minutos y se registran los episodios de rascado. d. Métodos para utilizar los compuestos Los datos en la Tabla 1 demuestran que los presentes compuestos son moduladores de los receptores de TRPV3, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones, y/o trastornos modulados por TRPV3. La relación entre efecto terapéutico e inhibición de TRPV3 ha sido demostrada en los documentos WO2007/056124; Wissenbach, LJ. et al., Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. et al., Expert Opinión on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. et al., Journal of Cellular Physiology (2006), 208, 201-212.
Por lo tanto, una modalidad está dirigida a un método para tratar una enfermedad, condición, y/o trastorno modulado por TRPV3 en un individuo en necesidad de lo mismo, dicho método comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o sal, solvato, sal de un solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con o sin un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las enfermedades, condiciones, y/o trastornos que son modulados por TRPV3 incluyen, pero no se limitan a, migraña, artralgia, dolor cardiaco que surge de un miocardio isquémico, dolor agudo, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor debido a neuralgia (por ejemplo, neuralgia post-herpética, neuralgia traumática, fibromialgia, neuralgia del trigémino), dolor debido a neuropatía diabética, dolor dental y dolor por cáncer, condiciones de dolor inflamatorio (por ejemplo artritis y osteoartritis) .
Las enfermedades , condiciones , y/o trastornos que son modulados por TRPV3 también incluyen , pero no se limitan a, dolor tal como dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor dental , dolor por VIH , dolor cardiaco que surge de un miocardio isquémico, dolor debido a mig raña, artralgia , neuropatías, neu rodegeneración, retinopatía, trastorno neurótico de la piel , apoplej ía, hipersensibilidad de la vejiga urinaria , incontinencia u rinaria, vulvodinia, trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, enteritis, ileitis, úlcera estomacal-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn , enfermedad celíaca, una enfermedad inflamatoria tal como pancreatitis, un trastorno respiratorio tal como rinitis alérgica y no alérgica, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membranas mucosas, dermatitis, comezón , efervescencia, espasmos musculares, emesis, disquinesias, depresión , enfermedad de H untington , déficits de la memoria , función cerebral restringida, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia , artritis, osteoartritis, diabetes, obesidad , urticaria, queratosis actínica , queratocantoma, alopecia , enfermedad de Meniere , tinnitus, hiperacusia, trastornos de ansiedad e hiperplasia prostética benigna.
Una modalidad provee métodos para tratar el dolor (por ejemplo, migraña , dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático , dolor nociceptivo, dolor artrítico, dolor osteoartrítico, dolor post-operatorio, dolor por cáncer, dolor de la espalda baja, neuropatía diabética, dolor ocular) en un individuo (incluyendo humanos) en necesidad de dicho tratamiento.
Ciertas modalidades proveen métodos para tratar comezón en un individuo (incluyendo humanos) en necesidad de dicho tratamiento.
Los métodos comprenden administrar al individuo cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el descrito en la presente solicitud, o una sal, solvato, sal de un solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El método también comprende la administración del presente compuesto como una dosis individual. El método también comprende la administración repetida o crónica del presente compuesto a través de un periodo de días, semanas, meses, o más largo. En algunas modalidades, el método comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el descrito en la presente solicitud, o una sal, solvato, sal de un solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales apropiados para la enfermedad, condición o trastorno particular que está siendo tratado.
Cuando se administran combinaciones de un inhibidor de TRPV3 y uno o más de otros compuestos o agentes, la invención contempla la administración a través de la misma vía de administración o a través de vías de administración diferentes.
Otra modalidad provee método para incrementar la efectividad terapéutica o potencia de los compuestos descritos en la presente solicitud mediante administración repetida o crónica a través de un periodo de días, semanas , o meses. 1 030 Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración , la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular utilizado, la edad, género, peso, condición , salud general e historial médico previo del paciente que está siendo tratado, la gravedad de la condición que está siendo tratada, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
Un médico o veterinario que tenga habilidad ordinaria en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva requerida de la composición farmacéutica. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de los compuestos utilizados en las composiciones farmacéuticas a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas condiciones médicas, se podría requerir la administración repetida o crónica de los compuestos para lograr la respuesta terapéutica deseada. "Administración repetida o crónica" se refiere a la administración de los compuestos diariamente (es decir, cada día) o intermitentemente (es decir, no cada d ía) a lo largo de un periodo de días, semanas, meses, o más largo. En particular, se anticipa q ue el tratamiento de condiciones de dolor crónico requiera dicha administración repetida o crónica de compuestos descritos en la presente solicitud . Los compuestos se pueden hacerse más efectivos al administrarlos de manera repetida o crónica de modo tal que las dosis terapéuticamente efectivas en la administración repetida o crónica podrían ser más bajas que la dosis terapéuticamente efectiva a partir de u na sola administración .
Los compuestos también se pueden administrar como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones será decidido por el médico encargado dentro del alcance del juicio médico fundamentado. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está siendo tratado y la gravedad del trastorno; actividad del compuesto específico utilizado; la composición específica empleada ; la edad, peso corporal, salud general , género y dieta del paciente; el tiempo de administración , vía de administración , y velocidad de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico utilizado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. Por ejemplo, está dentro de la habilidad de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los req ueridos para logra r el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado.
Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en dosis múltiples para propósitos de administración . Por consiguiente, las composiciones de dosis individ ual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Se entiende que la dosis diaria efectiva puede variar con la duración del tratamiento.
Los compuestos se pueden administrar solos, o en combinación con uno o más de otros compuestos descritos en la presente solicitud , o en combinación (es decir co-administrados) con uno o más agentes farmacéuticos ad icionales. Por ejemplo, uno o más compuestos, o sales, solvatos, sales de solvatos, o solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar en combinación con uno o más analgésicos tales como, pero sin limitarse a acetaminofen , salicilatos, glucocorticoesteroides, opioides tal como, pero sin limitarse a morfina; y fármacos anti- inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el analgésico es opioide (por ejemplo, morfina) o fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs). En algunas modalidades, un compuesto de la invención se co-administra con fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs).
Los ejemplos no limitativos de NSAIDs incluyen aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, ketoprofen, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina y zomepirac. En algunas modalidades, el fármaco anti-inflamatorio no esferoidal (NSAID) es ibuprofen. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica individual que contiene uno o más de los compuestos y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de los compuestos y cada agente farmacéutico adicional, en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, uno o más compuestos descritos en la presente solicitud y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, se pueden administrar juntos al paciente, en una composición de dosis oral individual que tenga una relación fija de cada ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula; o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación oral separadas.
En casos en que se utilicen formulaciones de dosificación separadas, los compuestos y uno o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, en forma concurrente) o en tiempos separadamente escalonados (por ejemplo, en forma secuencial). c. Composiciones farmacéuticas En la presente solicitud también se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal, solvato, sal de un solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formulado junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto provee composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal, solvato, sal de un solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un analgésico (por ejemplo acetaminofen u opioide tal como morfina u otros opioides relacionados), o en combinación con un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal (NSAID), o una combinación de los mismos, formulado junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a humanos y otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como una aspersión oral o nasal. El término "por vía parenteral" tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a modos de administración los cuales incluyen inyección intravenosa , intramuscular, intraperitoneal , intra-esternón , subcutánea e intra-articular e infusión .
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa u n auxiliar de formulación o material encapsulante, diluyente, material de relleno sólido, semisólido o l íquido, no tóxico, inerte de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero sin limitarse a, lactosa , glucosa y sacarosa; almidones tales, pero sin limitarse a , almidón de maíz y almidón de papa ; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, etil-celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitarse a, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como, pero sin limitarse a , aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón , aceite de cártamo , aceite de ajonjolí, aceite de oliva , aceite de maíz y aceite de soya ; glicoles; tal como un propilenglicol ; ésteres tales como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como, pero sin limitarse a, h idróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica ; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tal como, pero sin limitarse a , laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes para liberación , agentes para recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y esencias , conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición , de conformidad con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para reconstitución como soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso. Los ejemplos de portadores , diluyentes, solventes o veh ículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) , aceites vegetales (tales como aceite de oliva) , ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas apropiadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido fenol-sórbico y similares. También sería deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede producir mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, sería deseable desacelerar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De manera alternativa , la absorción retardada de una forma de fármaco administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la natu raleza del pol ímero particular utilizado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhíd ridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o micro-emulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes del uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas , tabletas, pildoras , polvos y grán ulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede estar mezclado con por lo menos un excipiente o veh ículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia ; c) humectantes tales como glicerol ; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca , ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución tales como parafina ; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes h umectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol ; h) absorbentes tales como caol ín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
También se pueden utilizar composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura rellenas utilizando veh ículos tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que éstas liberen el ingrediente o ingredientes activos solamente, o en forma preferente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada , si fuera apropiado, con uno o más de los veh ículos antes mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico , alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón , de cacahuate, de maíz, de germen , de oliva, de ricino y de ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofu rfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y agentes para suspensión , agentes edulcorantes , saborizantes y esencias.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes para suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahid róxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal de preferencia son supositorios los cuales se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con veh ículos no irritantes apropiados o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los presentes compuestos también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente se obtienen a partir de fosfol ípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas están formados por cristales líquidos monolaminares o multilaminares hidratados los cuales están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier l ípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable que pueda formar liposomas. Las composiciones de la presente solicitud en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención , estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatid ilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticas utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica . Véase, por ejemplo, Prescott, Ed . , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N .Y. (1976), p. 33 et seq .
Las formas de dosificación para administración por vía tópica incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un veh ículo farmacéuticamente aceptable y cualesq uiera conservadores, amortig uadores o propelentes necesarios que pudieran ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención .
Los compuestos se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales las cuales, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, son apropiadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación , respuesta alérgica, y similares y están conmensuradas con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S . M . Berge et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en (J . Pharmaceutical Sciences, 1 977, 66: 1 et seq) . Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico apropiado. Las sales ácidas de adición representativas incluyen , pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato , hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. Además, los grupos q ue contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior tales como, pero sin limitarse a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo ; su lfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; halogenuros de cadena larga tales como, pero sin limitarse a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales básicas de adición se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base apropiada tal como, pero sin limitarse a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o en metales alcalinotérreos tales como, pero sin limitarse a, las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amoniaco y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales básicas de adición incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas asi como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. f. Síntesis general Los compuestos descritos en la presente solicitud cuando se preparan mediante procedimientos de síntesis o mediante procesos metabólicos quedan abarcados dentro del alcance de esta solicitud. La preparación de los compuestos mediante procesos metabólicos incluye aquellos que ocurren en el cuerpo humano o animal (¡n vivo) o procesos que ocurren in vitro.
Los compuestos se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente solicitud en los cuales los grupos G\ X1, X2, X3, X4, X5, G2, G2d, Rz , Rz2, R19, R10, u, p, y Z1 tienen los significados como se indicaron en la sección de Breve Descripción de la Invención a menos que se indique de otro modo, se pueden sintetizar como se muestra en los Esquemas de Reacción 1-9.
Las abreviaciones que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas de Reacción y en los Ejemplos que siguen son : (Boc)20 para dicarbonato de di-ter-butilo, DAST para trifluoruro de (dietilamino)azufre; DI BAL de D I BAL-H para hidruro de di-isobutilal uminio, DI PEA para di-isopropiletilamina , DMAP para 4-(dimetilamino)piridina, DM F para ? , ?-dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetilo, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1 -il)-N , N, N\ N'-tetrametiluronio, H M DS para hexametil-disililazida, H M PA para hexametilfosforamida, I PA para isopropanol, LC S o LC-MS para cromatografía liquida-espectroscopia de masas, LDA para diisopropilamida de litio; MeOH para metanol; MTBE para éter metil-ter-butílico, n-Bu Li para n-butil-litio, Prep-HPLC para cromatog rafía líquida de alto rendimiento preparativa, prep-CCG para cromatografía en capa gruesa preparatoria, SFC para cromatografía con fluido supercrítico, TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio, TFA para ácido trifluoroacético, THF para tetrahidrofurano, y TsOH para ácido p-toluensulfónico.
Los compuestos de la fórmula (I) en la cual u es 0 se pueden preparar utilizando procedimientos generales como los ilustrados en el Esquema de Reacción 1 .
ESQUEMA DE REACCION 1 La reducción de los nitrilos de la fórmula (1) con un agente reductor tal como, pero sin limitarse a, hidruro de di-isobutilaluminio, a una temperatura de aproximadamente -78°C, y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, produce los aldehidos de la fórmula (2). El tratamiento de los aldehidos (2) con trialquilestanilo de la fórmula (3) en presencia de n-butil-litio y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, provee los alcoholes de la fórmula (4). La reacción por lo general se efectúa a baja temperatura, tal como aproximadamente a -78°C hasta aproximadamente -100°C. La conversión de (2) en (4) también se puede lograr mediante tratamiento de (2) con G1-Li (preparado ¡n situ a partir de la reacción de G1-H o G1-Br con una base tal como n-butil-litio o hexametildisililazida de litio en un solvente tal como THF o éter dietílico aproximadamente a -78°C) aproximadamente a temperatura ambiente.
De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (4) se pueden preparar a partir de los nitrilos de la fórmula (1) mediante (a) tratamiento con un bromuro de la fórmula G1-Br en presencia de n-butil-litio y aproximadamente a -78°C; y (b) tratando el intermediario del paso (a) con ácido sulfúrico aproximadamente a 40°C hasta aproximadamente 60°C; para proveer las cetonas de la fórmula (5); y posteriormente reducir las cetonas con un agente reductor tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio aproximadamente a temperatura ambiente, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, metanol.
Los nitrilos de la Fórmula (1) se pueden preparar a partir de la reacción de los nitrilos de la Fórmula (16) con halogenuros de la Fórmula G2-R101 en la cual R101 es Br o F, en presencia de una base tal como hexametil-disilazida de litio, sodio, o potasio, o di-isopropilamida de litio, y en un solvente tal como, por ejemplo, tolueno, a aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 60°C.
Los alcoholes quirales de la Fórmula (4a) y (4b) se pueden obtener mediante separación de los enantiómeros utilizando columnas quirales o mediante reducción quiral de las cetonas de la Fórmula (5), por ejemplo, reduciendo (5) en presencia de un agente quiral tal como, pero sin limitarse a, (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamin(cloro)(p-cumen)rutenio (II), y una fuente de hidrógeno tal como, pero sin limitarse a , ácido fórmico, formiato de amonio, o hidrógeno gaseoso.
Las oximas de la fórmula (6) se pueden preparar mediante tratamiento de las cetonas (5) con compuestos de la fórmu la H2NOR10 utilizando condiciones de reacción que son conocidas por el experto en la técnica.
Los nitrilos de la fórmula (1 ) se pueden comprar o preparar utilizando procedimientos generales conocidos en la técnica tales como aquellos ilustrados en el Esquema de Reacción 2: ESQUEMA DE REACCION 2 Los nitrilos de la Fórmula (7) se pueden tratar con los compuestos de la Fórmula (1 a) en la cual q 1 es 1 , 2 , 3, 4, 5, ó 6, o de la Fórmula (1 b) en la cual X3 es O , v es 1 ó 2, y cada RA en la Fórmula (1 a) y ( 1 b) es el mismo o es diferente, y es cloro, bromo, mesilato , o tosilato, para proveer los nitrilos de la Fórmula (8) y (9) respectivamente. La reacción por lo general se conduce en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, hid ruro de sodio, y en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, DMSO , y a una temperatura que varía desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C , típicamente aproximadamente a temperatura ambiente. De manera alternativa, la conversión se puede lograr utilizando di-isopropilamida de litio como una base, y a una temperatura de aproximadamente -78°C.
El Esquema de Reacción 3 ilustra adicionalmente los métodos de síntesis para la preparación de los nitrilos intermediarios utilizados en el Esquema de Reacción 1 .
ESQUEMA DE REACCION 3 La reacción de las cetonas de la Fórmula (10) con cianometilfosfonato de dietilo en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a , hidruro de sodio aproximadamente a temperatura ambiente provee los alquenos de la Fórmula ( 1 1 ). La red ucción de los alquenos hasta los compuestos de la Fórmula (1 2) se puede lograr mediante hidrogenación en presencia de catalizador de Pd/C . De manera alternativa, la reacción de reducción se puede efectuar en presencia de un agente reductor tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio, en metanol, aproximadamente a temperatu ra ambiente. El tratamiento de los compuestos de la fórmula (12) con (1a) o (1b) utilizando condiciones como las descritas en el Esquema de Reacción 2 provee el nitrito intermediario de la fórmula (13a) o (13b) respectivamente.
ESQUEMA DE REACCION 4 Los nitrilos de la Fórmula (17) se pueden preparar a partir de los alcoholes de la Fórmula (14) a través de una reacción de dos pasos. Los alcoholes se tratan primero con tribromofosfina aproximadamente a temperatura ambiente, seguido por la reacción de los bromuros resultantes de la Fórmula (15) con los nitrilos de la Fórmula (16) en presencia de di-isopropil-amida de litio aproximadamente a -78°C.
Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual u es 0, X1 es OH, X2 es hidrógeno, X3 es O, X4 y X5 son CH2, y G2 es G2d se pueden preparar utilizando el procedimiento general como se muestra en el Esquema de Reacción 5.
ESQUEMA DE REACCION 5 (18) (19) (20) (21) Los aldehidos de la fórmula (1 8) se pueden tratar con paraformaldehído e hidróxido de calcio para formar los oxenatil- alcoholes de la fórmula (1 9) . La oxidación de Swern de (1 9) provee los aldeh idos de la fórmula (20). El tratamiento de (20) con bromuros de la fórmula G1-Br en presencia de n-butil-litio provee los compuestos de la fórmula (21 ) .
ESQUEMA DE REACCION 6 Los aldeh idos de la Fórmula (2) y las cetonas de la Fórmula (5) se pueden preparar utilizando condiciones de reacción conocidas por el experto en la técnica. Por ejemplo, como se ilustra en el esquema de reacción 6, los ésteres de la Fórmula (22) se pueden tratar con G1-Li (preparado in situ a partir de la reacción de G 1 -H o G 1 -Br con n-butil-litio, y en un solvente tal como, por ejemplo, TH F o éter dietílico, aproximadamente a -78°C) aproximadamente a temperatura ambiente para proveer las cetonas (5). La reducción de los ésteres (22) mediante tratamiento con un agente red uctor tal como, por ejemplo, hid ruro de litio y aluminio, y en un solvente tal como, por ejemplo, TH F , aproximadamente a temperatura ambiente provee los alcoholes primarios (23) . La oxidación de Swern de (23) provee los aldehidos (2) .
El Esquema de Reacción 7 ilustra procedimientos generales para la síntesis de los nitritos de la Fórmula (1 ) en la cual G2 es G2d, X3, X4, y X5 son CH2, p es 1 ó 2 y Z1 es F , O H , O(alq uilo) (por ejemplo OC H3), u oxo, o dos Z1 forman juntos un anillo tal como 1 ,3-dioxolanilo; y la preparación de los ésteres de la Fórmula (22) en la cual G2 es G2d, X3, X4, y X6 son CH2, y p es 1 y Z1 es oxo, o p es 2 , y ambos Z1 son F , o p es 2 y ambos Z1 son OCH3.
ESQUEMA DE REACCION 7 Los nitrilos (7) se pueden convertir en los compuestos (24) mediante reacción con ,3-dibromo-2,2-dimetoxipropano y una base tal como, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio y en un solvente tal como, por ejemplo, DMSO , a temperatura elevada (por ejemplo aproximadamente 1 00 hasta aproximadamente 1 30°C). El reflujo (24) con ácido sulfúrico concentrado en etanol provee los ésteres (25). La reacción de (25) con trifluoruro de (dietilamino)azufre en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano, a temperatura ambiente provee los compuestos (26) .
La reacción de (24) con cloru ro de acetilo en metanol o etanol provee los ésteres de la Fórmula (27).
La transformación de los nitrilos de la Fórmula (7) hasta los compuestos (28) se puede lograr (a) tratando (7) con metil-litio aproximadamente a -78°C , (b) tratando el intermediario formado en el paso (a) con epibromohidrina en u n solvente tal como, por ejemplo , TH F, aproximadamente a -78 °C ; y (c) tratando con brom uro de metil-magnesio aproximadamente a temperatura ambiente. La oxidación de (28) con un agente oxidante tal como, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin provee las cetonas (29) . (29) se puede convertir en (30) mediante reacción con 1 ,2-bis(trimetilsililoxi)etano o 1 ,2-etanodiol en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano, aproximadamente a temperatura ambiente. La reacción de (29) con trifluoruro de (dietilamino)azufre en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano, a temperatura ambiente provee los compuestos (31 ) .
El grupo hidroxi del anillo ciclobutano se puede proteger utilizando metodologías conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante tratamiento de (28) con cloruro de trialquilsililo (por ejemplo ter-butilclorodimetilsilano) en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o di-isopropiletilamina, en un solvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y aproximadamente a temperatura ambiente. La aiquilación de (28) para obtener los compuestos (33) se puede lograr mediante tratamiento de (28) con un halogenuro de alquilo (por ejemplo yoduro de metilo) en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente tal como, por ejemplo, THF o éter dietílico, aproximadamente a temperatura ambiente.
Los nitrilos (7) se pueden conseguir comercialmente o se pueden preparar utilizando síntesis análogas a aquellas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los nitrilos (7) se pueden preparar a partir de los ácidos o éster correspondientes como se indica en el Esquema de Reacción 8.
ESQUEMA DE REACCION 8 Los ácidos (34) se pueden convertir en los anhídridos mixtos correspondientes mediante reacción con los cloroformiatos apropiados (por ejemplo cloroformiatos de etilo) en un solvente tal como, por ejemplo, THF en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o di-isopropiletilamina, aproximadamente a 0°C hasta aproximadamente 1 0°C . Sin aislamiento, los anh ídridos mixtos resultantes obtenidos se pueden reducir hasta los alcoholes (35) en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, aproximadamente a -78°C . De manera alternativa , los ácidos se pueden (a) convertir en los ésteres utilizando metodologías conocidas por el experto en la técnica, y (b) reducir los ésteres resultantes con un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidru ro de sodio, en u n solvente tal como, metanol, aproximadamente a 60°C para proveer los alcoholes (35).
La conversión de (35) hasta los cloruros (36) en los cuales R1 02 es Cl se puede lograr mediante tratamiento de (35) con oxicloruro de fósforo en un solvente tal como, por ejemplo, D F, aproximadamente a temperatura ambiente. (35) también se puede convertir en los tosilatos o metansulfonatos (36) en los cuales R102 es tosilato o metansulfonato tratando los alcoholes (35) con cloruro de p-toluensulofonilo o cloru ro de metansulfonilo respectivamente, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina , en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano. La reacción de desplazamiento de los tosilatos, metansulfonatos, y cloruro (36) respectivamente con KCN en un solvente tal como, por ejemplo, D SO , o una mezcla de etanol y agua, aproximadamente a temperatura ambiente hasta aproximadamente 60°C provee los nitrilos (7).
Los compuestos de la Fórmula (4) en la cual X3, X4, y X5 son CH2 l p es 1 ó 2, y Z1 es OCH3, CH3, =NO Rz 1 , o N N (Rz2)2, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 9.
ESQUEMA DE REACCION 9 Los compuestos de la Fórmula (37) se pueden transformar hasta los compuestos de la Fórmula (38) utilizando condiciones de reacción conocidas por un experto en la técnica . Por ejemplo, (37) se puede tratar con los compuestos de la Fórmula Rz 1 ON H2, o las sales clorhidrato de los mismos, en un solvente tal como, por ejemplo, metanol, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, metilmorfolina , aproximadamente a 60°C, para proveer las oximas de la Fórmula (38).
Las hidrazonas (40) se pueden obtener a partir de la reacción de (37) con las hidrazinas de la Fórmula Rz 1 Rz2NN H2 en presencia de ácido acético, y en un solvente tal como, por ejemplo, TH F, aproximadamente a 60°C .
Los alcoholes terciarios (39a) y (39b) se pueden obtener a partir de la reacción de (37) con metil-litio aproximadamente a temperatura ambiente, en un solvente tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahid rofurano. Los isómeros obtenidos se pueden separar utilizando metodolog ías conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía .
Se apreciará que los esquemas de síntesis y los ejemplos específicos como se ilustra en la sección de Ejemplos son ilustrativos y no deben ser leídos como limitativos del alcance de la invención tal como está definido en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes de los métodos de síntesis y ejemplos específicos están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactantes particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactantes utilizados . A menos que se especifique de otra manera, los solventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por u n experto en la técnica . Los proced imientos específicos se proveen en la sección de Ejemplos. Las reacciones se pueden trabajar en la manera convencional, por ejemplo eliminando el solvente del residuo y purificar adicionalmente de conformidad con metodolog ías conocidas de manera general en la técnica tal como, pero sin limitarse a, cristalización , destilación, extracción , trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra manera , los materiales de partida y reactivos están comercialmente disponibles o pueden ser preparados por el experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando los métodos descritos en la literatu ra qu ímica .
Los experimentos de rutina, incluyendo la manipulación apropiada de las condiciones de reacción , reactivos y secuencia de la ruta de síntesis, protección de cualquier grupo fu ncional qu ímico que pudiera no ser compatible con las condiciones de reacción , y desprotección en un punto apropiado en la secuencia de reacción del método están incluidos en el alcance de la invención. Los grupos protectores apropiados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando dichos grupos protectores apropiados son bien conocidos por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts , Protecting G roups in Organic Synthesis (3a ed .) , John Wiley & Sons, NY ( 1 999), el cual se incorpora en la presente solicitud para refe rene i-a en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención se puede lograr mediante métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas de síntesis descritos anteriormente en la presente solicitud y en los ejemplos específicos.
Los materiales de partida, si no están comercialmente disponibles, se pueden preparar mediante procedimientos que se seleccionan a partir de técnicas estándar de química orgánica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares, conocidos, o técnicas que son análogas a los Esquemas de Reacción anteriormente descritos o a los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Cuando se requiera de una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, éste se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente solicitud utilizando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de un paso de reacción apropiado), o mediante resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De manera similar, cuando se requiera de un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, éste se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como un material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.
EJEMPLOS En términos generales, las mediciones de LCMS se corren en un sistema Agilent 1200 HPLC/6100 SQ utilizando la siguiente condición: Fase móvil: A: Agua (0.05% de TFA) B: Acetonitrilo (0.05% de TFA); Fase de gradiente: 5%-95% en 1.3 minutos; Velocidad de flujo: 1.6 ml/minuto; Columna: XBridge, 2.5 minutos; Temperatura del horno: 50°C.
La preparación de los Ejemplos 1-77 se reporta en la solicitud internacional No. PCT/CN2010/001213 presentada el 10 de agosto de 2010 (Publicación Internacional WIPO No. W012/19315 publicada el 16 de febrero de 2012).
EJEMPLO 1 G1 -(2-fluorofenil)ciclobut¡Hf Pir¡din-2-il)-metanol EJEMPLO 2 G1 -(3-fluorofenH)ciclobutil1(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 3 G1 -(4-fluorofen¡l)ciclobutil1(p¡ridin-2-il)-metanol EJEMPLO 4 G1 -(3.4-difluorofenil)ciclobutinípiridin-2-in-metanol EJEMPLO 5 Piridin-2-il-f 1 -r2-(trif luorometil)feniHc¡clobutil>metanol EJEMPLO 6 Piridin-2-il-f 1 -G3 -(trif I u prometí l)f en i ? ciclo bu ti limetanol EJEMPLO 7 G1 -(2-metilfenil)ciclobutiH(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 8 G1 -(3-metilfenil)ciclobut¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 9 G1 -(4-metilfenil)ciclobut¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 10 Piridin-2-il-(1 -r2-(trifluorometoxi)feniHciclobutil)metanol EJEMPLO 11 Piridin-2-il-f 1 -r3-(trifluorometoxi)feniHciclobutil)-metanol EJEMPLO 12 Pi ridi n-2-¡ l-f 1 -r4-(trifluorometoxi)fenMTciclobutil)metanol EJEMPLO 13 -r3.5-bis(trifluorometil)feninciclobutil>(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 14 (1 -r3-fluoro-5-(trifluorometil)feninciclobutil)(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 15 (1 -T4-f luoro-3-(trifluorometil)feninciclobutilKpiridin-2-il)-metanol EJEMPLO 16 (1 -r4-(metilsulfonihfeninciclobutil)(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 17 1-f3-fluoro-4-(trifluorometil)feninciclobutil>(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 18 { 1 -r4-(dietilam¡no)fen¡nciclobutil)(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 19 Piridin-2-il-(1 -piridin-2-ilciclobutiO-metanol EJEMPLO 20 Piridin-2-il-(1 -piridin-3-ilciclobutil)-metanol EJEMPLO 21 Piridin-2-il-(1 -piridin-4-ilciclobutil)-metanol EJEMPLO 22 ?-(1.1 '-bifenil-4-il)ciclobutill(piridin-2-ih-metanol EJEMPLO 23 G1 -(3-fenoxifenil)ciclobutill (piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 24 G1 -(4-fenox¡fenil)ciclobutin(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 25 ? -(4-bencilfenil)ciclobut¡n(pirid¡n-2-il)-metanol EJEMPLO 26 (S)-n-(3.4-diclorofenil)ciclobutin(piridin-2-in-metanol EJEMPLO 27 (S)-(1-r2-fluoro-4-(trifluorometinfeninciclobutil)(piridin-2-¡n- metanol EJEMPLO 28 (S)-piridin-2-il-f1-r4-(trifluorometil)fenil1ciclobutil>metanol EJEMPLO 29 (S)-n-r3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenillciclobutil)(piridin-2-in- metanol EJ EMPLO 30 (S)-H -(3,4-diclorofenil)ciclobutin (3-metilpiridin-2-il)-metanol EJEMPLO 31 Pi rimidin-2-il-f 1 -r4-(trifluorometoxi)fenil1ciclobutil)metanol EJEMPLO 32 ri -(2-fluorofen¡l)ciclobut¡H(pi rimidin-2-i l)-metanol EJEMPLO 33 ri -(3-fluorofenil)ciclobut¡n(pirimidin-2-il)-metanol EJEMPLO 34 n -(4-fluorofenil)ciclobutil1(pirimidin-2-i l)-metanol EJEMPLO 35 G1 -(3.4-difluorofenil)ciclobutiH (pirim idin-2-iH-metanol EJEMPLO 36 Pirim¡din-2-¡l-l1 -r2-(trifluorometoxi)feninciclobutil metanol EJEMPLO 37 Pirimidin-2-il-(1 -r3-(tr¡fluorometoxi)feninciclobutil)metanol EJEMPLO 38 G1 -(3.4-diclorofenil)ciclobutil1 (pirimidin-2-il)-metanol EJEMPLO 39 (S)-T1 -(3,4-diclorofenil)ciclobut¡n(pirimidin-2-il)-metanol EJEMPLO 40 (R)-T1 -(3,4-diclorofenil)ciclobutin(pirimidin-2-il)-metanol EJEMPLO 41 (S)-pirimidin-2-il-(1 -r4-(trifluorometil)feniHciclobutil)metanol EJEMPLO 42 (R)-pirimidin-2-il f 1 -r4-(tr8fluorometil)fenil1ciclobutil)-metanol EJEMPLO 43 G1 -(3.4-diclorofenil)cic[ohexin(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 44 (1 -? -(3-clorofenil)etinciclobutil)(pir¡din-2-il)-metanol EJEMPLO 45 (1-ri-(2-metilfenil)etinciclobutil>(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 46 ( -G1 -(4-fluorofenil)etinciclobutil>(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 47 (1 -G1 -(3-fluorofenil)etiHciclobutil)(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 48 f 1 -G1 -(2-fluorofenil)etiHciclobutil>(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 49 f 1-G1 -(4-clorofenil)etiHciclobutil>(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 50 f 1-G1 -(2-clorofenil)et¡nciclobutil)(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 51 ? -(1-feniletil)c¡clobutiH(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 52 G1 -(4-metilbencil)ciclobutil1(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 53 Piridin-2-il-(1-f 1 -r4-(trifluorometil)feninetil>c¡clobutil)-metanol EJEMPLO 54 Piridin-2-il-(1 -{1 -r3-(trifluorometil)feniHetil) ciclobutiD-metanol EJEMPLO 55 n-(2.3-dihidro-1 H-inden-1-¡nciclobutill(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 56 Piridin-2-il-H -(1 ,2.3,4-tetrahidronaftalen-1 -iDciclobutin-metanol EJEMPLO 57 G1 -f3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclobutin(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 58 Piridin-2-¡l-n-(2.2,2-trifluoro-1-feniletinciclobut¡n-metanol EJEMPLO 59 r4-(3.4-diclorofen¡l)tetrahidro-2H-piran-4-iH(piridin-2-¡l)-metanol EJEMPLO 60 (4-feniltetrahidro-2H-piran-4-in(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 61 r4-(3-fluorofen¡l)tetrahidro-2H-piran-4-¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 62 r4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 63 r4-(3.4-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-in(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 64 r4-(4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-in(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 65 Pirid¡n-2-il-f4-r4-(trifluorometil)fenil1tetrahidro-2H-piran-4-il)- metanol EJEMPLO 66 Piridin-2-il-(4-r3-(trifluorometoxi)fenintetrahidro-2H-piran-4-il>- metanol EJEMPLO 67 Piridin-2-il-f4-r4-(trifluorometoxi¾fenintetrahidro-2H-piran-4-il>- metanol EJEMPLO 68 2-(1 -fenilciclobutil)-1 -(pir¡din-2-il)-etanol EJEMPLO 69 2-G1 -(4-clorofenil)ciclobutil1-1 -(piridin-2-ih-etanol EJEMPLO 70 2-G1 -(4-fl uorofenil)ciclobutil1-1 -(piridin-2-il)-etanol EJEMPLO 71 2-H -(3-fluorofeni l)ciclobutiH-1 -(p¡ridin-2-il)-etanol EJEMPLO 72 2-? -(3-clorofeni l)ciclobutin-1 -(piridin-2-il)-etanol EJEMPLO 73 2-ri-(3,4-diclorofenil)ciclobut¡n-1 -(piridin-2-il)-etanol EJ EMPLO 74 -(piridin-2-in-2-n -r3-(trifl uorometinfeninciclobutil)-etanol EJEMPLO 75 -(piridin-2-il)-2-{ 1 -r4-(trifluorometil)feninciclobutil)-etanol EJ EMPLO 76 -(piridin-2-il)-2-(1 -r4-(trifluorometox¡)feniHciclobutil}-etanol EJEMPLO 77 1 -(piridin-2-il)-2-f 1 -r3-(trifluorometoxi)feninciclobutil}-etanol EJEMPLO 78 Piridin-2-il-(3-r4-(trifluoromet¡nfenintetrahidrofuran-3-il)-metanol EJEMPLO 79 4-(3-rhidrox¡-(pirid¡n-2-il)metintetrahidrofuran-3-il>-benzonitrilo EJEMPLO 80 P¡rid¡n-2-il-(3-r3-(trifluorometoxi)fen¡ntetrahidrofuran-3-il)- metanol EJEMPLO 81 3-n-rhidroxi-(piridin-2-inmetil1tetrahidrofuran-3-il)-benzonitrilo EJEMPLO 82 G1 -(3,4-diclorofenil)-3,3-dif luorociclobutill (piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 82A 1 -(3.4-diclorofenil)-3.3-dimetoxiciclobutancarboxamida Se calientan 3,4-diclorofenilacetonitrilo (9.30 g, 50 mmoles), 1 ,3-dibromo-2,2-dimetoxipropano (13.10 g, 50 mmoles), y ter-butóxido de sodio (10.57 g, 110 mmoles) en DMSO (100 mi) y agua (5 mi) a 125°C durante 1 hora, después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El producto crudo se tritura con éter dietílico/hexanos 1:1, y el sólido recolectado mediante filtración es el Ejemplo 82A (7.16 g, 23.54 mmoles, 47.1% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H).
EJEMPLO 82B 1 -(3.4-d¡clorofen¡l)-3-oxociclobutancarboxilato de etilo El Ejemplo 82A (9.73 g, 32.0 mmoles) se disuelve en etanol (160 mi) y ácido sulfúrico concentrado (40 mi), y se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua (100 mi) y se agita durante 30 minutos. La mezcla se vierte en una mezcla de hielo e hidróxido de sodio 10 N (75 mi), y se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan con MgS0 , se filtran, y se concentran para obtener el Ejemplo 82B (5.25 g, 18.28 mmoles, 57.2% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 304.0 ( + NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 4H), 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 82C 1 -(3,4-diclorofenil)-3,3-difluorociclobutancarboxilato de etilo El Ejemplo 82B (3.96 g, 13.79 mmoles) se disuelve en diclorometano (50 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega DAST (3.64 mi, 27.6 mmoles) en diclorometano (10 mi) mediante goteo. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se extingue con solución de NaHC03 saturada. La mezcla se extrae dos veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NH4CI, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-120g con 0-15% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 82C (3.06 g, 9.90 mmoles, 71.8% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 1.1 1 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 82D G1 -(3,4-diclorofenil)-3.3-difluorociclobutiH(piridin-2-il)-metanona Se agrega n-butil-litio 2.5 M (9.86 mi, 24.65 mmoles) en hexanos a éter dietílico (60 mi) y se enfría a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega lentamente 2-bromopiridina (2.484 mi, 25.5 mmoles), y la reacción se agita durante 30 minutos. Se agrega el Ejemplo 82C (5.08 g, 16.43 mmoles) en éter dietílico (15 mi) mediante goteo en el transcurso 10 minutos. La reacción después se calienta hasta temperatura ambiente mediante remoción del baño de enfriamiento. La reacción se extingue mediante la adición de solución saturada de NH4CI, y se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-120g y se eluye con 20-35% de diclorometano en hexanos para obtener el Ejemplo 82D (5.00 g, 14.61 mmoles, 89% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 342.0 (M + H).
H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (dt, J= 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 2H).
EJEMPLO 82E G1 -(3.4-diclorofen¡l)-3,3-difluorociclobutiH(Piridin-2-M)-metanol El Ejemplo 82D (0.07 g, 0.205 mmoles) se disuelve en etanol (5 mi). Se agrega borohidruro de sodio (0.019 g, 0.511 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico 1 N (1.5 mi), se hace básica con solución de NaHC03, se diluye con agua y se extrae con éter dietílico. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran para obtener el Ejemplo 82E (0.039 g, 0.113 mmoles, 55.4% de rendimiento) como un aceite.
MS (EST): m/z 344.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 2H).
EJEMPLO 83 r3-(4-metoxifenil)tetrahidrofuran-3-¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 84 r3-(3.4-dimetoxifen¡l)tetrahídrofuran-3-¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 85 Piridin-2-il-(1-f6-(trifluorometil)piridin-3-ilTciclobutil>metanol EJEMPLO 86 r3-(3-clorofenil)oxetan-3-il1-(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 87 r3-(3.4-diclorofenil)oxetan-3-in(piridi n-2-ih-metanol EJEMPLO 88 (ant¡)-p¡r¡d¡n-2-il-í2-r4-(trifluorometi j)fenintetrahidrofuran-2-íl - metanol EJEMPLO 89 (sin)-piridin-2-H-(2-r4-(trifl uorometil)fenintetrahidrofuran-2-il>- metanol EJEMPLO 90 r2-(2-metilfeni l)tetrahidrofuran-2-in(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 91 r2-(3-metilfeni l)tetrahidrofuran-2-¡n(piridin-2-il)-metanol EJ EMPLO 92 (anti)-piridi n-2-il-(2-r3-(trifl uorometoxi)fenintetrahidrofuran-2-il)- metanol EJEMPLO 93 (sin)-piridin-2-il-(2-r3-(trifl uorometoxi)fenintetrahidrofuran-2-il>- metanol EJEMPLO 94 (anti)-piridin-2-il-(2-r4-(trifluorometoxi)fen¡ntetrahidrofuran-2-il)- metanol EJ EMPLO 95 (si n)-piridin-2-i l-(2-r4-(trifl uorometoxi)fenintetrahidrofuran-2-il>- metanol EJEMPLO 96 (ant¡)-p¡ridin-2-il-(2-r2-(trifluorometoxi)fenilltetrahidrofuran-2-il)- metanol EJEMPLO 97 (sin)-pi ridin-2-i l-f 2-r2-(trifluorometoxi)fen¡ntetrah¡drofuran-2-¡l>- metanol EJEMPLO 98 (antí)-2-(3.4-diclorofenil)tetrahidrofuran-2-iH(pi r¡din-2-il)-metanol EJEMPLO 99 fsin)-r2-f3.4-diclorofenil tetrahidrofuran-2-in(pi ridin-2-il)-metanol EJEMPLO 1 00 (anti)-r2-(3-fl uorofenil)tetrahidrofuran-2-in(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 101 fsin)-r2-(3-fluorofenintetrahidrofuran-2-iH-(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 102 (anti)-r2-fluorofenintetrahidrofuran-2-¡n(pirid¡n-2-il)-metanol EJEMPLO 103 (sin)-r2-(2-fluorofenil)tetrahidrofuran-2-in(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 104 (anti)-r2-(3-clorofenintetrahidrofuran-2-ill(piridin-2-¡l)-metanol EJEMPLO 105 (sin -r2-f3-clorofenil)tetrahidrofuran-2-in(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 106 íanti)-piridin-2-il-f2-r3-(trifluorometihfenintetrahidrofuran-2-il)- metanol EJEMPLO 107 (sin)-piridin-2-il-(2-r3-(trifluorometil)fenintetrahidrofuran-2-il>- metanol EJEMPLO 108 (anti)-r2-(3.4-difluorofenihtetrahidrofuran-2-ill(Diridin-2-in- metanol EJEMPLO 109 (sin)-r2-(3.4-difluorofenil)tetrahidrofuran-2-iH(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 110 Piridin-2-il-f 1 -r5-(trifluorometil)piridin-3-iHciclobutil)-metanol EJEMPLO 111 Clorhidrato de (S)-H -(3.4-d¡clorofenil)-3.3-difluoroc¡clobutiiy (p¡ridin-2-¡l)-metanol El Ejemplo 82D (5 g, 14.61 mmoles) se disuelve en ácido fórmico (2.410 mi, 62.8 mmoles) y trietilamina (5.09 mi, 36.5 mmoles). Se agrega (S,S)-N-(p-toluenesulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (0.093 g, 0.146 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante toda la noche a 35°C. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano, y se lava con solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica se seca con MgSO_), se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-80g y se eluye con diclorometano al 100%. Las fracciones recolectadas se concentran, se disuelven en cloruro de hidrógeno 2 N en metanol y se concentran para obtener la sal HCI del Ejemplo 111 (4.60 g, 12.08 mmoles, 83% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 344.1 (M + H). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.62 - 3.24 (m, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 2H). [a]D = -35.6° (c 0.715, MeOH).
Calculado para C16H13CI2F2NO'HCI: C 50.49%, H 3.71%, N 3.68%; Encontrado: C 50.65%, H 3.69%, N 3.59%.
EJEMPLO 112 (3.3-difluoro-1-r4-(trifluorometoxi)feninciclobutil)(piridin-2-il)- metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 114, sustituyendo con 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-acetonitrilo el 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo.
LC-MS: m/z (M + H) 360.1. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d ß.36-8.37 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.42-7.85 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.03-7.05 (d, J=8Hz, 2H), 6.84-6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.52-6.54 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.60 (br, 1H), 3.26-3.52 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 2H).
EJEMPLO 113 (3.3-difluoro- -r3-(trifluoromet¡nfen¡nciclobutil)(piridin-2-in- metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 114, sustituyendo con 2-(3-(trifluorometil)fenil)-acetonitrilo el 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo.
LC-MS: m/z (M + H) 344.1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.35-8.36 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.33-7.37 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.55-6.57 (d, =8Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.60 (br, 1H), 3.31-3.52 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 114 (3,3-difluoro-1 -r3-(trifluorometoxi)feninciclobutil)(pir¡d¡n-2-il)- metanol EJEMPLO 114A 3.3-dimetoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutancarboxam¡da La mezcla de 1 ,3-dibromo-2,2-dimetoxipropano (1310 mg, 5.00 mmoles), ter-butóxido de sodio (1057 mg, 11 mmoles) y 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo (1006 mg, 5 mmoles) en DMSO (12 mi) se agita a 25°C durante aproximadamente 16 horas, después se calienta aproximadamente a 125°C durante aproximadamente 30 minutos. La solución se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con éter tres veces. La fase orgánica se lava con NH4CI saturado. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (50% de hexanos/EtOAc hasta 100% de EtOAc) para obtener el producto (450 mg, 28.2%).
LC-MS: m/z (M + H) 288. 1H R N (400 MHz, D SO-d6): d 7.44-7.48 (t, J=8Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.36 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, J = 8Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.00-2.95 (d, J = 14Hz, 2H), 2.43-2.40 (d, J=12.8Hz, 2H).
EJEMPLO 114B 3 -oxo-1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutancarboxilato de etilo A una solución del Ejemplo 114A (450 mg, 1.409 mmoles) en EtOH (30 mi) se agrega H2S04 concentrado (6 mi, 113 mmoles); y la mezcla se calienta aproximadamente a 90°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con éter (3 x 75 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran a presión reducida para obtener un residuo que se utiliza directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. (400 mg, 94%).
LC-MS: m/z (M + H) 303.1.
EJEMPLO 114C 3,3-difluoro-1 -(3-(trifluorometoxnfenil)ciclobutancarboxilato de etilo A una solución del Ejemplo 114B (400 mg, 1.3 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agrega una solución de DAST (0.350 mi, 2.65 mmoles) en diclorometano (5ml) a 0°C. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se extingue con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y el solvente se elimina al vacío. La mezcla resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para obtener el producto deseado (135 mg, 31.5%).
LC-MS: m/z (M + H) 325.1 EJEMPLO 114D (3,3-difluoro-1 -(3-(trifluorometoxi)feniOciclobutil)-metanol A una solución del Ejemplo 114C (500 mg, 1.5 mmoles) en THF (30 mi) se agrega LiAIH4 (123 mg, 3.24 mmoles) a 0°C. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se extingue con solución de Na2S04 acuosa satu rada, se filtra, y se lava dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran , y se concentran para obtener el producto como aceite amarillo (400 mg , 92%) .
EJEMPLO 1 14E 3,3-difluoro-1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutancarbaldehído A una mezcla del producto del Ejemplo 1 14D (400 mg , 1 .4 mmoles) y bicarbonato de sodio (1 .2 g , 14.1 7 mmoles) en diclorometano (30 mi) se agrega peryodinanq de Dess-Martin (782 mg , 1 .8 mmoles) en porciones y la reacción se agita du rante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extingue con NaS203 acuoso saturado, y se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran , y el solvente se elimina al vacío. La mezcla resultante se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación adicional (380 mg , 96%) .
EJEMPLO 1 14F f3,3-difluoro-1 -r3-(trifluorometoxi)fenillciclobutil)(piridin-2-il)- metanol A una solución de 2-bromopiridina (321 mg , 2.034 mmoles) en TH F (20 mi) se agrega n-butil-litio (1 .356 mi, 2.1 70 mmoles) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se agita durante aproximadamente 20 minutos a -78°C. Después se agrega una solución del Ejemplo 114E (380 mg, 1.356 mmoles) en THF (5 mi) y la mezcla resultante se agita durante otros 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se extingue con NH4CI acuoso saturado, y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y el solvente se elimina al vacío. La mezcla resultante se purifica mediante HPLC preparativa (50-80% de acetonitrilo en agua) para obtener el compuesto del título (111.3 mg, 22.8%).
LC-MS: m/z (M + H) 360.1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.37-8.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.26-7.27 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.05-7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89-6.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.50-6.52 (d. J=8Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.60 (br, 1H), 3.27-3.52 (m, 2H), 2.68-2.88 (m, 2H).
EJEMPLO 115 Piridin-2-il-f 1-r5-(trifluorometihpiridin-2-¡nciclobut¡l)metanol EJEMPLO 116 Piridin-2-il-f 1-r4- trifluorometil)piridin-2-8nciclobutil)-metanol EJEMPLO 117 3-(3.4-diclorofenil)-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metinciclobutanona EJEMPLO 117A 1 -(3,4-diclorofenil)-3,3-dimetoxiciclobutancarboxilato de metilo Se disuelve ácido sulfúrico concentrado (25 mi, 469 mmoles) en eOH (100 mi), y la solución se agrega al Ejemplo 82A (7.16 g, 23.54 mmoles). La reacción se calienta a reflujo durante toda la noche, después se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre hielo-agua en la cual se ha disuelto hidróxido de sodio (30 g). La mezcla se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-150g y se eluye con 10-20% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 117A (4.29 g, 13.44 mmoles, 57.1% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 336.1 (M + NH4). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H).
EJEMPLO 117B 3-(3,4-diclorofenil)-3-picolinoilciclobutanona Se agrega n-butil-litio 2.5 M (8.06 mi, 20.16 mmoles) en hexanos a éter dietílico (25 mi), y se enfría hasta -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega 2-bromopiridina (2.032 mi, 20.83 mmoles), y la reacción se agita durante 30 minutos. Se agrega el Ejemplo 117A (4.29 g, 13.44 mmoles) en éter dietílico (25 mi) mediante goteo en el transcurso 10 minutos, y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente. La reacción se extingue con agua y se agita durante toda la noche. Se agrega ácido clorhídrico 3 N (25 mi), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con hidróxido de sodio 3 N (25 mi), y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS0 , se filtran, y se concentran. CCF muestra una mezcla de intermediario (cetona/cetal) y producto (cetona/cetona). El residuo se disuelve en acetona (50 mi), y se agrega ácido clorhídrico 12 N (10 mi). La reacción se agita durante 45 minutos, y se concentra. El residuo se hace básico con hidróxido de sodio 3 N, y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-150g y se eluye con 15% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 117B (3.03 g, 9.46 mmoles, 70.4% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 320.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (ddd, J= 4, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H).
EJEMPLO 117C 3-(3,4-diclorofenil)-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)met¡nciclobutanona El Ejemplo 117B (0.3 g, 0.937 mmoles), ácido fórmico (0.155 mi, 4.03 mmoles), trietilamina (0.326 mi, 2.343 mmoles), y (S,S)-N-(p-toluensulfonil)- ,2-difenil-etandiamin(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (5.97 mg, 9.37 pinoles) se disuelven en THF (10 mi) y se calienta durante toda la noche a 35°C. La mezcla de reacción se diluye con solución de NaHC03 saturada y se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secan con MgS04 se filtran, y se concentran. El residuo se tritura con éter dietílico y los sólidos se retiran mediante filtración. El filtrado se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF10-4g y se eluye con 20% de EtOAc en hexanos. El compuesto aislado se disuelve en cloruro de hidrógeno 2 N en metanol, seguido por remoción del solvente para obtener el Ejemplo 117C como la sal HCI (0.126 g, 0.351 mmoles, 37.5% de rendimiento).
MS (DCT): m/z 322.2 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (dt, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.22 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H). [a]D = -0.6° (c 0.640, MeOH).
EJEMPLO 118 )-3-(3.4-diclorofenM)-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2 ¡Dmetillciclobutanol EJEMPLO 118A 3-(ter-butildímetilsHiloxh-1-(3.4- diclorofeniDciclobutancarbonitrilo Se disuelven el Ejemplo 150A (33.6 g, 139 mmoles) y ter-butilclorodimetilsilano (22.9 g, 152 mmoles) en acetonitrilo anhidro (140 mi), se trata con DIPEA (36 mi, 207 mmoles), y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, se disuelve en CH2CI2 (200 mi), y se lava dos veces con agua. Cada fase acuosa se vuelve a extraer con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ), se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (20-50% de CH2CI2 en hexanos) para obtener el Ejemplo 118A (34.3 g, 96 mmoles, 69.4% de rendimiento) como un sólido de color blanco, una mezcla de isómeros geométricos mediante RMN de protones.
EJEMPLO 118B Se agrega una solución de n-butil-litio 2.5M (58 mi, 145 mmoles) en hexanos a éter dietílico anhidro (90 mi) y se enfría en un baño de hielo seco/acetona. Después se ag rega mediante goteo 2-bromopiridina (14.6 mi , 1 50 mmoles) en éter dietílico (80 mi) en el transcurso 50 minutos, y la mezcla se agita durante otra hora. Después se agrega una solución del Ejemplo 1 1 8A (34.3 g , 96 mmoles) en éter dietílico (100 mi) mediante goteo en el transcurso de aproximadamente 25 minutos, y la mezcla resultante se calienta hasta temperatura ambiente lentamente durante toda la noche antes que se enfríe con un baño de agua-hielo y se mantiene a 10°C o menos a medida que se ag rega mediante goteo HCI 3 M acuoso ( 1 00 mi). La mezcla bifásica se agita en frío durante otros 40 minutos y después se basifica lentamente con NaOH 3M acuoso ( 1 50 mi). La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se concentran , y se filtran a través de alúmina básica con un enjuague de CH2CI2/hexanos 1 : 1 . El filtrado se concentra y se somete a cromatografía en sílice (20-50% de CH2CI2 en hexanos). Las fracciones impuras se someten a cromatografía en sílice (1 5-50% de CM2CI2 en hexanos) para separación adicional. Las fracciones impuras de la segunda columna también se someten a cromatografía en sílice (1 5-55% de CH2CI2 en hexanos). Todos los lotes del primer isómero en eludir se combinan para obtener el Ejemplo 1 1 8B (1 1 .41 g , 26.1 mmoles, 27.2% de rendimiento) como un aceite pálido.
MS (EST) : m/z 436 (M + H). 1 H R N (500 M Hz, CD3CN) d 8.47 (ddd , J= 4.7, 1 .7, 0.9 Hz, 1 H), 7.94 (ddd , J= 7.8, 1 .2, 0.9 Hz, 1 H), 7.83 (ddd, J= 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J= 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.24 (tt, J= 7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
EJEMPLO 118C El Ejemplo 118B (11.3 g, 25.9 mmoles) se disuelve en CH2CI2 anhidro (100 mi) y metanol (10 mi), y el matraz se coloca en un baño de agua antes de agregar borohidruro de sodio sólido (1.03 g, 27.2 mmoles) en una porción. La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, después se concentra y se particiona entre EtOAc (100 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa se separa y se extrae con más EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran para obtener el Ejemplo 118C (10.52 g, 23.99 mmoles, 93% de rendimiento) como un polvo de color blanco.
MS (ESI+): m/z 438 (M + H). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 8.43 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.69 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.10 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 12.3, 7.1 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.04 (s, 6H).
EJEMPLO 118D Los enantiómeros del Ejemplo 118C (2.7 g, 6.158 mmoles) se separan mediante SFC preparativa quiral en una columna Whelk-0 (S,S) (21 x 250 mm, 5 mieras). El segundo pico en eluir se recolecta y se concentra para obtener el Ejemplo 118D (1.18 g, 2.69 mmoles) como un sólido de color blanco.
MS (ESI+): m/z 438 (M + H).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.97 (dd, J= 12.5, 6.9 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.04 (s, 6H). [a]D = -51.9° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 118E (trans)-3-(3.4-diclorofenil -3-rfS)-hidroxi- piridin-2-il metin- ciclobutanol El Ejemplo 118D (1.18 g, 2.69 mmoles) se disuelve en THF anhidro (5 mi), se trata con TBAF 1 (3.2 mi, 3.2 mmoles) en THF, y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi), se agita con agua (0.1 mi), se concentra al vacío hasta un sedimento espeso, y se agita en MTBE con un poco de EtOAc durante toda la noche. El producto solidifica y se recolecta mediante filtración, se enjuaga con más MTBE, y se disuelve en EtOAc (110 mi). Esta solución se diluye con hexanos (20 mi) y se lava con agua. La fase acuosa se extrae una vez con EtOAc/hexanos 3:1. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S0 ), se filtran, y se concentran hasta un polvo de color blanco. Este se disuelve en metanol/CH2Cl2, se pasa a través de gel de sílice con eOH al 10% en CH2CI2, y se concentra para obtener el Ejemplo 118E (719 mg, 2.218 mmoles, 82% de rendimiento) como un polvo de color blanco.
MS (ESI+): m/z 324 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (ddd, J= 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 4 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.15 -2.98 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H). [a]D = -92.3° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 119 (cis)-3-(3.4-d¡clorofenin-3-r(St-hidroxi-(piridin-2-ihmetill- ciclobutanol Se combinan el Ejemplo 117B (3.6 g, 1 1.24 mmoles), trietilamina (3.92 mi, 28.1 mmoles), ácido fórmico (1.854 mi, 48.3 mmoles), y (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamin(cloro)(p- cimeno)rutenio(ll) (0.072 g, 0.1 12 mmoles) y se calienta durante toda la noche a 35°C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con solución de NaHC03 saturada, se extrae con EtOAc, y se concentra. Los isómeros geométricos se separan mediante SFC. Las fracciones recolectadas se disuelven en cloruro de hidrógeno 2 N en metanol, y se concentran para obtener el Ejemplo 118E (0.406 g, 1.126 mmoles, sal HCI) y el Ejemplo 119 como la sal HCI (0.650 g, 1.802 mmoles).
MS (DCT): m/z 324.0 (M + H). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 1H), 7.76 -7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.41 (dd, J= 1 1.4, 8.0 Hz, 1H). [a]D = -14.9° (c 0.465, MeOH).
EJEMPLO 120 (3-aminopiridin-2-il) ( 1-r3-(trifluorometil)fenM1ciclobutil}metanol EJEMPLO 121 (3-aminopiridin-2-il) ? -T4-(trif luorometoxOfeninciclobutiD- metanol EJEMPLO 122 (R)-piridin-2-il-{1-f4-(trifluorometil)piridin-2-¡nciclobutil>-metanol EJEMPLO 123 (S)-piridin-2-il-f 1 -r4-(trifluorometil)piridin-2-inciclobutil>metanol EJEMPLO 124 (3-aminopiridin-2-il)-( 1 -rS-ítrifluorometoxQfeniHciclobutiD- metanol EJEMPLO 125 (R)-n.3-d¡fluoro-1-r4-(trifluoromet¡npiridin-2-inciclobutil (piridin- 2-il)-metanol EJEMPLO 125A 3-oxociclobutancarbonitrilo Una mezcla de 3-metilenciclobutancarbonitrilo (9.39 g, 101 mmoles), diclorometano (200 mi), agua (300 mi), acetonitrilo (200 mi), e hidrato de cloruro de ruten io( I II) (0500 g, 2.218 mmoles) se enfría hasta <5°C, seguido por adición en porciones de peryodato de sodio (88 g, 413 mmoles) a <20°C, y se agita durante 10 minutos. La mezcla se diluye con diclorometano y se particiona. La fase orgánica se filtra a través de una almohadilla de sílice, se seca (Na2S0 ), se filtra, se concentra, y se pasa de nuevo a través de una almohadilla de sílice, eluyendo con 200 mi de diclorometano para proveer el Ejemplo 125A (8.21 g, 86 mmoles, 86 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.60 - 3.22 (m, 5H).
EJEMPLO 125B 3.3-difluorociclobutancarbonitrilo El Ejemplo 125A (8.21 g, 86 mmoles) en diclorometano (135 mi) se agita a temperatura ambiente, se enfría hasta <10°C, se agrega DAST (1 1.41 mi, 86 mmoles), se calienta hasta temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. La mezcla se vierte en NaHC03 acuoso saturado (200 mi) y se particiona. La fase acuosa se extrae con 2 x 50 mi de diclorometano. La fase orgánica combinada se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra para obtener el Ejemplo 125B (9.14 g, 78 mmoles, 90 % de rendimiento) como un aceite de color café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.06 - 2.91 (m, 5H).
EJEMPLO 125C 3,3-difluoro-1 -(4-(trif luorometil)piridin-2-il)ciclobutancarbonitrilo Se disuelven el Ejemplo 125B y 2-fluoro-4- (trifluorometil)piridina (0.900 mi, 7.39 mmoles) en tolueno (2.4 mi), se enfría hasta <5°C y se agrega KHMDS (29.6 mi, 14.78 mmoles) mediante goteo, se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante 90 minutos. La mezcla se diluye con MTBE y se lava con agua (2x). La fase orgánica se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-25% de EtOAc/hexanos) para proveer el Ejemplo 125C (1.22 g, 4.65 mmoles, 63.0 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.00 - 8.94 (m, 1H), 8.04 -7.99 (m, 1H), 7.88 (ddd, J= 5.1, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 5H).
EJEMPLO 125D (3,3-difluoro-1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclobutil)(piridin-2- il)-metanona Una mezcla de 2-bromopiridina (0.679 mi, 6.98 mmoles) en THF (10 mi) se enfría hasta < -70°C y se agrega n-BuLi (2.79 mi, 6.98 mmoles) mediante goteo a < -70°C. Después de 5 minutos, el Ejemplo 125C (1.22 g, 4.65 mmoles) en THF (1 + 0.5 + 0.5 mi) se mediante goteo a < -70°C, seguido por adición de HCI 2 N (12 mi) y la mezcla se calienta a 50°C durante 15 minutos. La mezcla se enfría, se diluye con MTBE, y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra para proveer el Ejemplo 125D crudo (1.69 g,).
MS (DCI+) M/Z 343 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.92 (m, 3H), 7.60 (ddd, J= 5.1, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 4H).
EJEMPLO 125E (R)-f3,3-difluoro-1-r4-(trifluorometil)piridin-2-inciclobutil)(piridin- 2-il)-metanol Una solución del Ejemplo 125D (1592 mg, 4.65 mmoles), trietilamina (1620 µ?, 11.63 mmoles), y ácido fórmico (767 µ?, 20.00 mmoles) se enfría hasta 35°C después de una exoterma a 50°C después de la adición de ácido fórmico. Se agrega (S.S)-N-(P-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cumeno) ruten io(ll) (29.6 mg, 0.047 mmoles) y la reacción se agita a 35°C durante 24 horas y 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con NaHC03 acuoso saturado, y se particiona. La capa acuosa se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (10-50% de EtOAc/hexanos) para dar aproximadamente 1.5 g de producto 70% ee el cual se separa en columna AD-H (3/1 hexanos/isopropanol) para proveer el Ejemplo 125E (187 mg, 0.543 mmoles, 11.68 % de rendimiento) y el Ejemplo 126 (1.08 g, 3.14 mmoles, 67.5 % de rendimiento).
MS (DCI+) M/Z 345 (M + H).
H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 2H).
EJEMPLO 126 (S)- 3,3-difluoro-1 -r4-(trifluorometinpiridin-2-il1ciclobutilHpiridin- 2-il)-metanol Una solución del Ejemplo 125D (1592 mg, 4.65 mmoles), trietilamina (1620 µ?, 11.63 mmoles), y ácido fórmico (767 µ?, 20.00 mmoles) se enfría hasta 35°C después de una exoterma a 50°C después de la adición de ácido fórmico. Se agrega (S.S)-N-(P-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cumeno)rutenio(ll) (29.6 mg, 0.047 mmoles) y la reacción se agita a 35°C durante 24 horas y 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con NaHC03 acuoso saturado, y se particiona. La capa acuosa se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (10-50% de EtOAc/hexanos) para dar aproximadamente 1.5 g de producto 70% ee el cual se separa en columna AD-H (3/1 hexanos/isopropanol) para proveer el Ejemplo 125E (187 mg, 0.543 mmoles, 11.68 % de rendimiento) y el Ejemplo 126 (1.08 g, 3.14 mmoles, 67.5 % de rendimiento).
MS (DCI+) M/Z 345 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 15.3, 1.8 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 3.24 - 2.97 (m, 2H).
EJEMPLO 127 (3-aminopiridin-2-il) f 1 -T4-(trif Iuorometil)fenil1ciclobutil)metanol EJEMPLO 128 (S)-n.3-difluoro-1-r4-(trifluorometoxi)feninciclobut¡I D¡ridin-2-in- metanol EJEMPLO 128A 3-hidroxi-1-r4-(trifluorometoxi)feniHciclobutancarbonitrilo Se disuelve 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetonltrilo (5.0 g, 24.86 mmoles) en THF (40 mi) y se enfría hasta -75°C. Se agrega metil-litio 1.6M (15.54 mi, 24.86 mmoles) en éter dietílico mediante goteo, y la solución de color amarillo se agita a -75°C durante 1 hora. Se agrega epibromohidrina (2.057 mi, 24.86 mmoles) en THF (10 mi) lentamente, y la reacción se agita a -75°C durante 1 hora. Se agrega bromuro de metil-magnesio 3.0M (8.29 mi, 24.86 mmoles) en éter dietílico mediante goteo, y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se extingue con 50 mi de agua, se trata con 100 mi de ácido clorhídrico 3 N, se extrae dos veces con 200 mi de EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S0 , se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris de 80 g, se eluye con 0-100% de EtOAc en heptano (35 ml/min) para proveer el compuesto del título (6.377 g, 24.79 mmoles, 100% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (DCI+): m/z 275.0 (M + NH4).
EJEMPLO 128B 3-OXO-1 -r4-(trif luorometox feniHciclobutancarbonitrilo El Ejemplo 128A (6.377 g, 24.79 mmoles) se disuelve en diclorometano (100 mi), y después se agrega peryodinano de Dess-Martin (15.77 g, 37.2 mmoles). La solución de color amarillo se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris de 80g, se eluye con 100% de diclorometano (30 ml/min) para proveer el compuesto del título (5.752 g, 22.54 mmoles, 91% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.54 -7.46 (m, 2H), 4.17 -4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H).
EJEMPLO 128C 3,3-difluoro-1 -r4-(trifluorometoxi)fen¡nciclobutancarbonitrilo Una solución del Ejemplo 128B (5.752 g, 22.54 mmoles) en diclorometano (40 mi) se enfría a 0°C, seguido por la adición lenta de DAST (7.5 mi, 56.8 mmoles) en diclorometano (20 mi). La solución de color naranja se agita durante 2 días a temperatura ambiente y se extingue con 200 mi de solución de NaHC03 saturada. La mezcla de reacción se extrae con 200 mi de diclorometano, se lava con 200 mi de solución de NaHC03 saturada, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 80g, se eluye con 0-30% de EtOAc en heptano (35 ml/min) para proveer el compuesto del título (5.245 g, 18.92 mmoles, 84% de rendimiento) como un líquido de color naranja. 1H RMN (300 IvIHz, DMSO-d6) d 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.53 -7.45 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 2H).
EJEMPLO 128D { 3.3-difluoro-1-r4-(trifluorometoxi)feninciclobutil>(p8ridin-2-il)- metanona Una solución de n-butil-litio 2.5 M (11.35 mi, 28.4 mmoles) en hexanos y éter dietílico (25 mi) se enfría a -70°C, seguido por la adición mediante goteo de 2-bromopiridina (2.86 mi, 29.3 mmoles) en éter dietílico (25 mi), y se agita durante 40 minutos. Se agrega el Ejemplo 128C (5.245 g, 18.92 mmoles) en éter dietílico (25 mi) mediante goteo, y la mezcla se calienta lentamente hasta 0°C a través de un periodo de 3 horas. La mezcla se extingue con 200 mi de ácido clorhídrico 3 N, seguido por la adición de 100 mi de éter dietílico. La mezcla bifásica se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de 250 mi de hidróxido de sodio 3 N, se extrae dos veces con 200 mi de EtOAc, se lava con 200 mi de salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 80g, se eluye con 0-30% de EtOAc en hexanos (35 ml/min) para proveer el compuesto del título (5.667 g, 15.86 mmoles, 84% de rendimiento) como un aceite de color amarillo oscuro.
(ESI+): m/z 358.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.02 -7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 2H).
EJEMPLO 128E (S)-f3.3-difluoro-1-r4- trifluorometoxi)feniHciclobutil>(piridin-2-il)- metanol El Ejemplo 128D (5.667 g, 15.86 mmoles) se disuelve en una mezcla de ácido fórmico (5.23 mi, 136 mmoles) y trietilamina (10.99 mi, 79 mmoles), después se agrega (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (0.253 g, 0.397 mmoles). La solución de color amarillo se calienta durante toda la noche a 35°C, seguido por la adición de 300 mi de diclorometano. La mezcla se lava con 300 mi de solución de NaHC03 saturada, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 120 g, se eluye con 0-100% de EtOAc en hexanos (40 ml/min) para proveer el compuesto del título (5.537 g, 15.41 mmoles, 97% de rendimiento) como un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo (4.34 g, 12.08 mmoles) se disuelve en metanol (40 mi), y después se agrega cloruro de hidrógeno 1.25 M en metanol (50 mi, 62.5 mmoles). La solución se concentra para obtener la sal HCI del compuesto del título (4.50 g, 11.37 mmoles, 94 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
(ESI+): m/z 360.0 (M + H). 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8.48 - 8.38 (m, 2H), 7.94 -7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.8, 0.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 2H). [a]D = -24.6° (c 1.0, MeOH).
Calculado para CuH^FgNOz'HCI: C 51.59%, H 3.82%, N 3.54%; Encontrado: C 51.55%, H 3.91%, N 3.49%.
EJEMPLO 129 (3.3-dimetoxi-1 -r4-(trifluorometoxi)fenil1ciclobutil)(pir¡din-2-¡l)- metanol EJEMPLO 129A 3.3-dimetoxi-1-r4-(trifluorometoxi)fen¡nciclobutancarboxamida Se disuelven 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetonitrilo (7.86 mi, 50 mmoles), 1 ,3-dibromo-2,2-dimetoxipropano (13.10 g, 50.0 mmoles), y ter-butóxido de sodio (10.57 g, 1 10 mmoles) en DIVISO (100 mi) y agua (5 mi), y la mezcla se calienta durante 1 hora a 125°C. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con éter diettlico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto del título (17.02 g, 53.3 mmoles, 107% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 320.1 (M + H), 337.1 (M + NH4). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.02 -2.93 (m, 5H), 2.41 (d, J= 13.4 Hz, 2H).
EJEMPLO 129B 3,3-dimetoxi-1 -r4-(trifluorometoxi)feniHciclobutan-carboxilato de metilo El Ejemplo 129A (17.02 g, 49.6 mmoles) se disuelve en metanol (200 mi). Se agrega cloruro de acetilo (20 mi, 281 mmoles) lentamente, y la mezcla de reacción se calienta durante toda la noche a 70°C, después se enfría y se agita durante 7 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se particiona entre éter dietílico y agua, y la capa acuosa se extrae con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan con MgS0 , se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF65-400g y se eluye con 3-6% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (6.55 g, 19.59 mmoles, 39.5% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 352.1 (M + NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 -7.30 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 5H), 2.58 -2.52 (m, 2H).
EJEMPLO 129C (3.3-dimetoxi-1 -r4-(trifluorometoxi)feniHc¡clobutil)(pirid¡n-2-il)- metanol Se agrega n-butil-litio 2.5 (11.67 mi, 29.2 mmoles) en hexanos a éter dietílico (40 mi) y se enfría a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega 2-bromopiridina (2.94 mi, 30.1 mmoles) lentamente mediante jeringa, y la reacción se agita durante 40 minutos. Se agrega el Ejemplo 129B (6.50 g, 19.44 mmoles) en éter dietílico (30 mi) mediante goteo en el transcurso de 15 minutos. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se extingue con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-240g con 10% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 131A (2.29 g, 6.01 mmoles, 30.9% de rendimiento). La columna se eluye con 50 % de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 129C (2.50 g, 6.52 mmoles, 33.5% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 384.1 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.7, 0.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.16 -3.07 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (dd, J= 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.22 (d, J= 12.9 Hz, 1H).
EJEMPLO 130 (3-aminopiridin-2-¡l)n-(3.4-diclorofenil)c¡clobutin-metanol EJEMPLO 131 ci3-3-r(S)-hidroxi- piridin-2-il)metin-3-r4-ftrifluorometoxi)fenin- ciclobutanol EJEMPLO 131A (3,3-dimetox¡-1 -r4-(trifluorometoxi)fenil1ciclobutil)(piridin-2-¡l)- metanona Se agrega n-butil-litio 2.5 M (11.67 mi, 29.2 mmoles) en hexanos a éter dietílico (40 mi) y se enfría a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega 2-bromopiridina (2.94 mi, 30.1 mmoles) lentamente mediante jeringa, y la reacción se agita durante 40 minutos. Se agrega el Ejemplo 129B (6.50 g, 19.44 mmoles) en éter dietílico (30 mi) mediante goteo en el transcurso de 15 minutos. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se extingue con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-240g con 10% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 131A deseado (2.29 g, 6.01 mmoles, 30.9% de rendimiento).
MS (DCf): m/z 382.1 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (dt, J= 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.26 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (d, J= 13.6 Hz, 2H).
EJEMPLO 131B (S)-3-rhidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r4-ftrifluorometoxi)fenil1- ciclobutanol El Ejemplo 131A (2.29 g, 6.01 mmoles) se disuelve en trietilamina (2.09 mi, 15.01 mmoles) y ácido fórmico (0.99 mi, 25.8 mmoles). Se agrega (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (0.038 g, 0.060 mmoles), y la reacción se calienta a 55°C durante 5 días. Se agrega catalizador adicional durante ese tiempo, pero la reacción permanece lenta. Se agregan trietilamina (2 mi) y ácido fórmico (1 mi) adicionales, y la reacción se continúa durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con solución de NaHC03, y se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinan, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se disuelve en acetona y se agita durante toda la noche con ácido clorhídrico 12 N (10 mi) para eliminar el cetal. La mezcla se basifica con hidróxido de sodio 3 N y se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-120g con 20-80% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 134B (0.22 g, 0.652 mmoles, 10.9% de rendimiento) y el Ejemplo 131B deseado (0.92 g, 2.711, mmoles, 45.1% de rendimiento) como una mezcla de isómeros geométricos mediante RMN de protones.
MS (DCI+): m/z 340.1 (M + H).
EJEMPLO 131C (cis)-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)met¡n-3-r4-(trifluorometox¡)fenin- ciclobutanol Los isómeros geométricos del Ejemplo 131 B (0.92 g, 2.711, mmoles) se separan mediante cromatografía en columna Analogix 5F40-120 g (EtOAc-hexano, 20% a 80%), y las fracciones recolectadas se combinan y se concentran. El residuo se disuelve en cloruro de hidrógeno 2 N en metanol, seguido por remoción del solvente para obtener el Ejemplo 131C como la sal HCI (0.43 g, 1.144 mmoles).
MS (DCI+): m/z 340.0 ( + H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (dd, J= 5.7, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.45 (dd, J= 11.2, 8.1 Hz, 1H). [a]D = -2.3° (c 0.535, MeOH).
EJEMPLO 132 (trans)-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-¡nmet¡n-3-r4-(tr¡fluorometoxi)- fenillciclobutartol Los isómeros geométricos del Ejemplo 131 B (0.92 g, 2.711, mmoles) se separan mediante cromatografía en columna Analogix SF40-120 g (EtOAc-hexano, 20% a 80%), y las fracciones recolectadas se combinan y se concentran. El residuo se disuelve en cloruro de hidrógeno 2 N en metanol, seguido por remoción del solvente para obtener la sal HCI del Ejemplo 132 (0.31 g, 0.825 mmoles).
MS (DCI+): m/z 340.1 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.22 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.05 (dd, J= 10.8, 7.6 Hz, 2H). [a]D = -4.0° (c 0.515, MeOH).
EJEMPLO 133 (3.3-difluoro-1 -r4-(trifluorometil)feniHciclobutll)(piridin-2-il)- metano! EJEMPLO 133A 3-oxociclobutancarbonitrilo A una solución de 3-metilenciclobutancarbonitrilo (5.2 g, 55.8 mmoles) y cloruro de rutenio(lll) (0.255 g, 1.228 mmoles) en diclorometano (150 mi), acetonitrilo (150 mi) y agua (225 mi) se agrega peryodato de sodio (49.0 g, 229 mmoles) dentro de 30 minutos a 0°C. La temperatura de la reacción se eleva lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante otras 18 horas. El sólido se retira mediante filtración y se separa la capa orgánica, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con MgS04, y se filtran. El solvente se elimina a presión reducida para obtener cristales de color amarillo claro. El producto se utiliza directamente para el siguiente paso (4.5 g, 85%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 3.50 (d, J=8.0 Hz, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H).
EJEMPLO 133B 5.8-dioxaespiror3.41octan-2-carbonitrilo El Ejemplo 133A (6.0 g, 63.1 mmoles) y ácido 4-metilbencensulfónico (0.543 g, 3.15 mmoles) se agregan en forma secuencial a un matraz de 50 mi, seguido por la adición de tolueno (200 mi). La mezcla se refluja durante toda la noche y el agua que se produce durante la reacción se elimina utilizando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lava con NaHC03 acuoso (3 x 50 mi). La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía con gel de sílice (diclorometano) para obtener el compuesto del título (8.6 g, 98%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 3.91 (s, 4H), 2.87-2.9 1 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 2H).
EJEMPLO 133C 2-(4-(trifluorometil)fenil)-5.8-dioxaespiror3.41octan-2-carbonitrilo En un adaptador de entrada de nitrógeno de 50 mi, el Ejemplo 133B (1.390 g, 10 mmoles), 1-fluoro-4-(trifluorometil)benceno (1.640 g, 10 mmoles) y KHMDS (1.64 g, 10 mmoles) en tolueno (20 mi) se mezclan entre sí. La mezcla resultante se agita aproximadamente a 60°C durante aproximadamente 24 horas. La solución se diluye con acetato de etilo, y se lava con NH4CI saturado y agua. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice (15% de EtOAc/heptano) para proveer el compuesto del título como un sólido de color blanco (1.2g, 42%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.68 (s,4H), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H).
EJEMPLO 133D 3-OXQ-1 -(4-(trifluorometil)fenil)ciclobutancarbonitrilo Al Ejemplo 133C (1.0 g, 3.5 mmoles) se agrega ácido 2,2,2-trifluoroacético (10.06 g, 88 mmoles) y la mezcla se agita a 25°C aproximadamente durante aproximadamente 24 horas. La solución se diluye con acetato de etilo, y se lava con NaHC03 saturado y agua. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. El producto crudo se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional (0.65 g, 77%).
LC-MS: MS (M + H): 240.0.
EJEMPLO 133E A una solución del Ejemplo 133D (0.45g, 1.881 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agrega DAST (0.497 mi, 3.76 mmoles) mediante goteo a 0°C en 10 minutos. La temperatura de la reacción se eleva lentamente hasta temperatura ambiente y se agita a la misma temperatura durante otras 18 horas. La solución de reacción se vierte en NaHC03 acuoso saturado (200 mi) y se agita durante 10 minutos. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 25 mi), se secan con MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica en columna con gel de sílice (5% de EtOAc/heptano) para obtener el Ejemplo 133E como un aceite (0.33 9, 67%).
LC-MS:MS (M + H): 262.3.
EJEMPLO 133F (3.3-difluoro-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclobutil)(piridin-2- ¡Pmetanona A una solución de 2-bromopiridina (0.181 g, 1.149 mmoles) en 5 mi de THF seco se agrega n-butil-litio, (2.5 M en hexano, 0.6 mi, 1.149 mmoles) a -78°C. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega la solución del Ejemplo 133E (0.200 g, 0.766 mmoles) en THF (1 mi). La mezcla se agita a -78°C durante 45 minutos y se agrega NH4CI acuoso. La fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica en columna con gel de sílice (10% de EtOAc/heptano) para obtener el Ejemplo 133F como un sólido de color blanco (0.12 g, 46%).
LC-MS:MS (M + H): 342.1.
EJEMPLO 133G (3.3-difluoro-1 -r4-(trifluorometM)fenM1ciclobutil)(piridin-2-il)- metanol A una solución del Ejemplo 133F (120 mg, 0.352 mmoles) en 10 mi de MeOH seco se agrega NaBH4 (13.30 mg, 0.352 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 5 minutos, la temperatura se eleva a 20°C durante 10 minutos y se agregan lentamente 10 mi de agua. La fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca con Na2S04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (67 mg, 56%).
LC-MS:MS (M + H): 344.1. 1H RMN (400MHz, CDC ): d 8.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.07-7.19 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H).
EJEMPLO 134 cis-3-r S)-hidrox¡-(pir¡din-2-¡nmetin-1-metil-3-r4-(trifluorometox¡)- fenillciclobutanol EJEMPLO 134A 3-fhidroxi-(piridin-2-iHmetin-3-r4- trifluorometoxi)fenin- ciclobutanona El Ejemplo 202C (17.0 g, 44.6 mmoles) se disuelve en acetona (250 mi), se trata con MCI 6M acuoso (25 mi), y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se concentra y el aceite resultante se hace básico con NaOH 3M acuoso (60 mi) y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se concentra para obtener el Ejemplo 134A (15.06 g, 44.6 mmoles, 100% de rendimiento) como un polvo de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.41 - 8.37 (m, 1H), 7.55 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.33- 3.24 (m, 2H).
EJEMPLO 134B (S)-3-rhidroxi-(piridin-2-¡nmetil1-3-r4-(tr¡fluorometoxi)fenin- ciclobutanona Los enantiómeros del Ejemplo 134A (15.06 g, 44.6 mmoles) se separan en una columna Chiralpak AD DAC (5 cm DI x 30 cm, 20 mieras) y se eluye con hexanos/EtOH/MeOH 80/4/16 a 100 ml/min. El primer pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el Ejemplo 134B (7.52 g, 22.3 mmoles) como un polvo de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.43 (ddd, J= 4.8, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J= 17.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J= 17.3, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J= 17.0, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J= 17.3, 3.5, 2.5 Hz, 1H). [a]D = -18.8° (c 1, eOH).
EJEMPLO 134C cis-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil1-1 -metil-3-r4-(trifluorometoxi)- fenillciclobutanol El Ejemplo 134B (6.94 g, 20.5 mmoles) se disuelve en THF anhidro (100 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega lentamente metil-litio 1.6M en éter dietílico (28.3 mi, 45 mmoles), y se deja que la temperatura se eleve hasta 0°C durante toda la noche. El baño frío se retira y la solución se agita durante otros 30 minutos antes que él matraz se coloque en un baño de agua y la reacción se extingue mediante goteo con KH2P04 1 M acuoso (50 mi). Los sólidos se retiran mediante filtración y se lavan con EtOAc, y la fase acuosa del filtrado se separa y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en sílice (30 a 100% de EtOAc/hexanos, después 1 a 5% de MeOH/EtOAc) para proveer dos isómeros geométricos: el Ejemplo 203 (0.77 g, 1.96 mmoles, 9.5% de rendimiento) como una goma (primer pico) y el Ejemplo 134C (3.8 g, 9.68 mmoles, 47% de rendimiento) como un jarabe (segundo pico). El Ejemplo 134C (3.8 g, 9.68 mmoles) se disuelve en cloruro de hidrógeno en exceso en metanol, seguido por remoción del solvente para obtener la sal HCI del Ejemplo 134C (3.62 g, 9.29 mmoles, 96% de rendimiento) como un polvo de color blanco.
MS (ESI): m/z 354 ( + H). 1H N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.00 (m, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 2.82 (dd, J = 37.5, 11.9 Hz, 2H), 2.35 (ddd, J= 24.5, 12.2, 3.5 Hz, 2H), 0.90 (s, 3H). [a]D = -15.2° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 135 (R)-r(2S)-2-(3.4-d¡clorofen¡noxetan-2-ilHp¡ridin-2-ih-metanol EJEMPLO 136 (R)-r(2R)-2-(3.4-diclorofenil)oxetan-2-¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 137 f3.3-difluoro-1-r5-(trifluorometinpiridin-2-iHciclobutil (piridín-2- il)-metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 133, sustituyendo con 2-fluoro-5-(trifluoromet¡l)-piridina el 1-fluoro-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 133C.
LC-MS:MS (M + H): 345.1. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.62 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J 4.4 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.21-3.37 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H).
EJEMPLO 138 f 1-r4-cloro-3- trifluorometil)fenin-3.3-difluorociclobutil>(piridin-2- il)-metanol EJEMPLO 138A 1 -(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-hidroxiciclobutancarbonitrilo A una solución de 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil)acetonitrilo (440 mg, 2.0 mmoles) en THF (8 mi) se agrega metil-litio 3 M en éter (0.67 mi, 2.0 mmoles) mediante goteo a -78°C. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora, después se agrega la solución de 2-(bromometil)oxirano (274 mg, 2.0 mmoles) en THF (2 mi); y la mezcla final se agita a -78°C durante otras 1.5 horas. Se agrega yoduro de metil-magnesio 3 M en éter (0.67 mi, 2.0 mmoles) a la mezcla y la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente lentamente y se agita durante toda la noche. La mezcla se extingue con HCI 2N acuoso (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (20 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica en gel de sílice (EtOAc-hexano, 0-100%) para obtener el Ejemplo 138A como un aceite rojizo (0.4 1 g, 74.2%).
LC- S: 276.0 (M+H). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 4.83-4.74 (m, 0.34H), 4.54-4.47 (m, 0.68H), 3.26-3.20 (m, 0.66H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.55-2.49 (m, 0.69H), 2.25 (br, 1H).
EJEMPLO 138B 1-(4-cloro-3-(trifluorometinfenil)-3-oxociclobutancarbonitrilo A una solución del Ejemplo 138A (0.41 g, 1.49 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agrega peryodinano de Dess-Martin (0.82 g, 1.93 mmoles), NaHC03 (1.25 g, 14.9 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se extingue con Na2S203 saturado (10 mi), se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtran, y se concentran para obtener el Ejemplo 138B como un sólido de color amarillo (0.32 g, 87%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.80 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H).
EJEMPLO 138C 1 -(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3,3- difluorociclobutancarbonitrilo Se agrega una solución de DAST (0.42 g, 2.57 mmoles) en diclorometano (2 mi) a una solución del Ejemplo 138B (0.32 g, 1.17 mmoles) en diclorometano (10 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio saturado, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para obtener el Ejemplo 138C (0.27 g, 78%).
EJEMPLO 138D (1 -(4-cloro-3-(trifluorometil>fenil)-3,3-difluorociclobutil)(piridin-2- ¡Dmetanona A una solución de 2-bromopiridina (0.26 g, 1.63 mmoles) en THF (10 mi) se agrega n-BuLi 2.5 en hexano (0.76 mi, 1.89 mmoles) mediante goteo a -78°C. La solución se agita durante aproximadamente media hora; después se agrega una solución del Ejemplo 138C (0.4 g, 1.35 mmoles) en THF (2 mi) en una porción y se continúa agitando durante aproximadamente 45 minutos. La mezcla se extingue con adición de H2S04 2 N (2 mi). La mezcla se refluja durante aproximadamente una hora, se extingue con bicarbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo (30 mi x 2). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra para proveer el Ejemplo 138D (0.27g, 53.5%).
LC- S:MS (M + H):376.
EJEMPLO 138E (1 -r4-cloro-3-(trifluorometil)fenin-3.3-difluorociclobutil>(piridin-2- ih-metanol A una solución del Ejemplo 138D (272 mg, 0.72 mmoles) en metanol (10 mi) se agrega NaBH4 (82 mg, 2.17 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. La mezcla de reacción se extingue con NH4CI y se extrae con acetato de etilo (30 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC (Columna: BOSTON-C18 20 x 250 mm 10 µ?t?, eluyente: agua (0.05% de NH4HC03):acetonitrilo, 1:1 hasta 1:4) para obtener el Ejemplo 138E (162 mg, 59.2%).
LC-MS: MS (M + H): 378. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.37 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H).
EJEMPLO 139 (3.3-difluoro-1 -T4-f luoro-3-(trifluorometil)feniHciclobutil)(piridin- 2-il)-metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 138, sustituyendo con 2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)acetonitrilo el 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo en el Ejemplo 138A.
LC-MS: MS (M + H): 362. 1H R N (400MHz, CDCI3): d 8.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H).
EJEMPLO 140 r4-(3,4-diclorofenil)piperid¡n-4-¡n(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 141 r4-(3.4-diclorofenil)-1 -metil iperidin-4-M1(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 141A 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)piperid¡n-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de 1 ,2-dicloro-4-fluorobenceno (1.64 g, 10 mmoles) en tolueno (25 mi) se agrega 4-cianopiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.10 g, 10 mmoles) y KHMDS (0.5 en tolueno) (2.99 g, 15.00 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 16 horas y se enfría hasta temperatura ambiente. Después de la adición de HCI 1N (25 mi), la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante Prep-CCF (eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo = 1:5) para proveer el Ejemplo 141 A.
LCMS: 255 [M-100]+.
EJEMPLO 141B 4-(3.4-diclorofenil)-4-picolinoylpiperidin-1 -carboxilato de ter- butilo A una solución de 2-bromopiridina (0.768 g, 4.86 mmoles) en THF seco (20 mi) se agrega n-butil-litio (2.5 M en hexano, 0.6 mi, 4.86 mmoles) a -78°C. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega la solución del Ejemplo 141A (1.2 g, 3.24 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos, se diluye con NH4CI saturado (2 x 20 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc =10/1) para obtener el Ejemplo 141B.
EJEMPLO 141 C 4-(3.4-diclorofeniM-4-(hidroxi-(piridin-2-inrnetil)-piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo A una solución del Ejemplo 141 B (500 mg, 1 .1 1 mmoles) en MeOH seco (5 mi) se agrega NaBH4 (84 mg , 2.22 mmoles) a 0°C. La mezcla se agita a 25°C du rante 1 hora y se agrega agua (1 0 mi) lentamente. La fase acuosa se separa y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04, se filtran , y se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1 /1 ) para obtener el Ejemplo 141 C.
EJEMPLO 141 D r4-(3.4-diclorofenil)p¡peridin-4-in(piridin-2-il)-metanol A una solución del Ejemplo 141 C (390 mg , 0.866 mmoles) en MeOH (2 mi) se agrega HCI/MeOH (2 M , 2 mi, 4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se elimina al vacío. El residuo resultante se particiona entre EtOAc (20 mi) y NaHC03 satu rado (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-bridge ODS C 1 8 21 .2 x 250 mm , agua (0.05% de TFA): 45-85% de acetonitrilo) para obtener el Ejemplo 141 D.
LCMS: 450[M + 1], 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): d 12.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 141E r4-(3.4-diclorofenil)-1 -met¡lpiperid¡n-4-in(piridin-2-M)-metanol La mezcla del Ejemplo 141D (155 mg, 0.440 mmoles), formaldehído (13.33 µ?, 0.484 mmoles) y ácido fórmico (42.2 µ?, 1.100 mmoles) se calienta a 90°C durante 18 horas. Después de la adición de HCI concentrado (1 mi), los volátiles se eliminan a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en M20 (5 mi). La solución acuosa se ajusta a pH = 8 con NaOH al 30% y se extrae con éter dietílico (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran, se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-bridge ODS C 18 21.2 x 250 mm, agua (0.05% de TFA):acetonitrilo 45-85%) para obtener el Ejemplo 141E.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 142 Piridin-2-il-(4-r2-(trifluorometoxi)feniHpiperidin-4-il>metanol EJEMPLO 143 (1 -metil-4-r4-(trifluorometil)fen¡npiperidin-4-il>(piridin-2-il)- metanol EJEMPLO 143A Piridin-2-il-(4-f4-(trifluorometil)fen¡npiperidin-4-il>metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141 D, sustituyendo con 1 -fluoro-4-(trifluorometil)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno en el Ejemplo 141A. 1H R N (400 MHz, DMSOd6): d 12.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 143B { 1 -metil-4-r4-(trifluorometil)feniHpiperidin-4-il}( piridin-2-il)- metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141E, sustituyendo con el Ejemplo 143A el Ejemplo 141D. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): d 12.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.61 (S, 3H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 144 Piridin-2-il-(4-r4-(trifluorometoxi)feninpiperidin-4-il>metanol EJEMPLO 145 (1 -metil-4-r4-(trifluorometoxi)feniHpiperidin-4-il)(piridin-2-il)- metanol EJEMPLO 145A Piridin-2-il-(4-r4-(trifluorometoxi)fenin iperidin-4-il>metanol El compuesto del titulo se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141 D, sustituyendo con 1-fluoro-4-(trifluorometoxi)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno en el Ejemplo 141A.
LCMS: 353[M + 1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.5 1-7.55 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 5H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 3H), 2.17-2.21 (m, 1H), 1.99-2. 10 (m, 2H).
EJEMPLO 145B (1-metil-4-r4-(trifluorometoxí)feniHpiperidiri-4-il>(piridin-2-il)- metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141E, sustituyendo con el Ejemplo 145A el Ejemplo 141D.
LCMS: 367 [ + 1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 5H), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07-2.20 (m, 5H).
EJEMPLO 146 (1-metil-4-r3-(trifluorometoxi)fenin iperidin-4-il>(piridin-2-il)- metanol EJEMPLO 146A Piridin-2-il-f4-r3-(trifluorometoxi)feninpiperidin-4-il>metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141 D, sustituyendo con 1-fluoro-3-(trifluorometoxi)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno en el Ejemplo 141A.
LCMS: 353[M + 1].
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.61 (S, 3H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 146B (1-metil-4-r3-(trifluorometoxi)fen¡npiperidin-4-il)(piridin-2-il)- metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141E, sustituyendo con el Ejemplo 146A el Ejemplo 141D.
LCMS: 367 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.97-2.2 1 (m, 5H).
EJEMPLO 147 Piridin-2-¡l- 4-r4-(trifluorometinfeninpiperidin-4-i limeta nol EJEMPLO 148 Pirid¡n-2-il-(4-r3-(trifluorometoxi)feniHp¡peridin-4-il)metanol EJEMPLO 149 f 1 -metil-4-r2-(tr¡fluorometoxi)fen¡npiperidin-4-il>(p¡ridin-2-¡l)- metanol EJEMPLO 149A Piridin-2-il-{4-r2-(trifluorometoxi)fen¡npiperid¡n-4-¡l>metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141 D, sustituyendo con 1 -fluoro-2-(trifluorometoxi)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno en el Ejemplo 141A.
LCMS: 353[M + 1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 2H).
EJEMPLO 149B (1-metil-4-r2-(trifluorometoxi)feniH i eridin-4-il (piridin-2-il)- metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141 E, sustituyendo con el Ejemplo 149A el Ejemplo 141 D.
LCMS: 367 [M + 1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.97-2.2 1 (m, 5H).
EJEMPLO 150 (S)-rcis-1-(3.4-diclorofenil)-3-metoxiciclobut¡n(pir¡din-2-¡l)- metanol EJEMPLO 150A 1-(3.4-diclorofenil)-3-hidroxiciclobutancarbonitrilo Se disuelve 3,4-diclorofenilacetonitrilo (18.60 g, 100 mmoles) en THF (30 mi) y se enfría hasta -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6M (62.5 mi, 100 mmoles) en éter dietílico mediante goteo en el transcurso 20 minutos, y la reacción se agita a -78°C durante 1 hora. Se agrega epibromohidrina (8.28 mi, 100 mmoles) y la reacción se agita durante 1 hora a -78°C. Después se agrega bromuro de metil-magnesio 3 (33.3 mi, 100 mmoles) en éter dietílico mediante goteo en el transcurso de 5 minutos y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se extingue con agua, se acidula con ácido clorhídrico 3 N (50 mi), y se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran para obtener el Ejemplo 150A (17.43 g, 72 mmoles, 72% de rendimiento), una mezcla de isómeros geométricos mediante RMN de protones. MS (DCI): m/z 259.0 (M + NH4).
EJEMPLO 150B 1 -(3.4-diclorofenih-3-metoxiciclobutancarbonitrilo Al Ejemplo 150A (4.84 g, 20 mmoles) en THF (70 mi) se agrega hidruro de sodio al 60% (0.880 g, 22.00 mmoles) en aceite mineral. Se observa desprendimiento de gas hidrógeno. Después de 1 hora, se agrega yoduro de metilo (1.376 mi, 22.00 mmoles), y la reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se extingue con agua, y se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix 5F40-150 g y se eluye con 20% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 150B (3.93 g, 15.34 mmoles, 77% de rendimiento), una mezcla de isómeros geométricos.
MS (DCI): m/z 273.1 (M + NH4).
EJEMPLO 150C Se agrega n-butil-litio 2.5 M (7.37 mi, 18.41 mmoles) en hexanos a éter dietílico (30 mi), y se enfría hasta -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega 2-bromopiridina (1.945 mi, 19.95 mmoles), y la reacción se agita a -78°C durante 40 minutos. Se agrega el Ejemplo 150B (3.93 g, 15.34 mmoles) mediante goteo, y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente. La reacción se extingue con ácido clorhídrico 3 N (25 mi) y se agita durante el fin de semana. La mezcla de reacción se hace básica con hidróxido de sodio 3 N y se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-120 g con 15% de EtOAc en hexanos para obtener el producto crudo (4.44 g, 13.2 mmoles, 86% de rendimiento). Este material se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-150 g y se eluye con 0-1% de EtOAc en diclorometano para obtener el Ejemplo 150C (1.38 g, 4.70 mmoles), un isómero geométrico individual mediante RMN de protones, y el Ejemplo 151A (2.50 g, 7.44 mmoles), una mezcla de isómeros geométricos.
MS (DCI + ): m/z 336.0 (M + H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (dt, J= 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.90 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H).
EJEMPLO 150D (S)-rc¡s-1-(3.4-diclorofenil)-3-metoxiciclobutin(piridin-2-¡l)- metanol Una solución del Ejemplo 150C (1.357 g, 4.04 mmoles), trietilamina (1.406 mi, 10.09 mmoles), ácido fórmico (0.666 mi, 17.36 mmoles), y (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (0.026 g, 0.040 mmoles) en THF (5 mi) se calienta durante toda la noche a 35°C. La reacción es incompleta, en su mayoría la cetona de partida, y se calienta a 55°C durante otras 24 horas. La reacción sigue siendo incompleta. Se agrega catalizador de rutenio quiral adicional (0.026 g, 0.040 mmoles), y la reacción se calienta a 75°C durante 4 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante una semana. La reacción se calienta después durante toda la noche a 75°C. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano, se lava con solución de NaHC03 saturada, se seca con MgS04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix 5F25-40 g y se eluye con 50% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 150D (0.33 g, 0.976 mmoles, 24.2% de rendimiento).
MS (DCI+): m/z 338.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (ddd, J 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (td, J 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.69 -2.52 (m, 2H), 2.48 -2.39 (m, 1H). [a]D = +10.10 (c 0.555, MeOH).
EJEMPLO 151 (S)-n -(3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclobutil1( piridin-2-ih-metanol EJEMPLO 151A G1 -(3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclobutin(piridin-2-il)metanona Se agrega n-butil-litio 2.5 M (7.37 mi, 18.41 mmoles) en hexanos a éter dietílico (30 mi), y se enfría hasta -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega 2-bromopiridina (1.945 mi, 19.95 mmoles), y la reacción se agita a -78°C durante 40 minutos. El Ejemplo 150B (3.93 g, 15.34 mmoles) mediante goteo, y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente. La reacción se extingue con ácido clorhídrico 3 N (25 mi) y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se hace básica con hidróxido de sodio 3 N y se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-120 g con 15% de EtOAc en hexanos para obtener el producto crudo (4.44 g, 13.2 mmoles, 86% de rendimiento). Este material se somete a cromatografía en una columna AnaLogix SF40-150 g y se eluye con 0-1% de EtOAc en diclorometano para obtener el Ejemplo 150C (1.38 g, 4.70 mmoles), un isómero geométrico individual, y el Ejemplo 151A (2.50 g, 7.44 mmoles), una mezcla de isómeros geométricos mediante RMN de protones.
MS (DCI + ): m/z 336.0 (M + H).
EJEMPLO 151B f S)-T1 -(3.4-diclorofenih-3-metoxiciclobutin( piridin-2-ih-metanol El Ejemplo 151A (2.50 g, 7.44 mmoles) se disuelve en trietilamina (12.95 mi, 93 mmoles) y ácido fórmico (6.13 mi, 160 mmoles). Se agrega (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (0.237 g, 0.372 mmoles), y la reacción se calienta durante toda la noche a 55°C. La reacción se enfría, se diluye con diclorometano, se lava con solución de NaHC03 saturada, se seca con MgS04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna AnaLogix 5F40-80 g y se eluye con 50% de EtOAc en hexanos para obtener el Ejemplo 151B (1.38 g, 4.08 mmoles, 54.9% de rendimiento), una mezcla 2:1 de isómeros geométricos.
MS (DCI + ): m/z 338.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.45 - 8.41 (m, 1/2H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1 1/2H), 7.39 - 7.34 (m, 1 1/2H), 7.23- 7.14 (m, 1 1/2H), 7.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.0, 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 6.66 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1/2H), 5.75 (d, J= 4.7 Hz, 1/2H), 5.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J= 4.7 Hz, 1/2H), 3.87 (p, J= 6.9 Hz, 1/2H), 3.55 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1 1/2H), 3.08 (s, 1 1/2H), 2.69 -2.53 (m, 2H), 2.5 - 2.41 (m, 1 1/2H), 2.03-1.92 (m, 1H).
EJEMPLO 152 Piridin-2-il-n-r4-(trifluorometil)fenin azetid i ?-3-i limeta nol EJEMPLO 153 3-rhidroxi- pirídin-2-il)metin-3-r4-(trifluoromet¡l)fenin-azetidin-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141C, sustituyendo con 1-fluoro-4-(trifluorometil)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno y sustituyendo con 3-cianoazetidin-1-carboxilato de ter-butilo el 4-cianopiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en el Ejemplo 141A.
LCMS: 409[M + 1]. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD): d 8.31 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7. 10-7.07 (m, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 3H), 4.06-4.02 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 154 (S)- 3.3-difluoro-1-r4-(trifluorometihfenil1ciclobutil)(p¡ridin-2-¡n- metanol El Ejemplo 133F (2.609 g, 7.64 mmoles) se disuelve en ácido fórmico (2.52 mi, 65.7 mmoles) y trietilamina (5.30 mi, 38.2 mmoles), seguido por la adición de (S,S)-N(p-toluensulfonil)-1 ,2- difeniletandiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (0.122 g, 0.19 1 mmoles). La solución de color naranja se calienta durante toda la noche a 35°C, seguido por la adición de 300 mi de diclorometano, se lava con 300 mi de solución de NaHC03 saturada, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 80 g, se eluye con 0-100% de EtOAc en hexanos (35 ml/min ml/min) para proveer el Ejemplo 154 (2.423 g, 7.06 mmoles, 92% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS (ESI + ): m/z: 344.0 (M + H).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.9, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.18 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2, 1H), 7.04 (d, J= 8.1, 2H), 6.71 (d, J= 7.9, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.65 -3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H). [ct]D = -76.0° (c 1.0, MeOH).
Calculado para C17H14F5NO: C 59.48%, H 4.11%, N 4.08%; Encontrado: C 59.58%, H 3.96%, N 3.97%.
EJEMPLO 155 (1-metil-3-r4-(trifluoromet¡l)fenillazetidin-3-il)(piridin-2-in- metanol EJEMPLO 155A Piridin-2-il-f 3-r4-(trifluorometil)fen¡n azetidin-3-illmetanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141 D, sustituyendo con 1-fluoro-4-(trifluorometil)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno y sustituyendo con 3-cianoazetidin-1-carboxilato de ter-butilo el 4-cianopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo, en el Ejemplo 141A.
LCMS: 309 [M + 1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 155B (1-metil-3-r4-(trifluoromet¡nfenil1azetidin-3-ilHpiridin-2-in- metanol El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141E, sustituyendo con el Ejemplo 155A el Ejemplo 141D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 156 4-rhidroxi-(piridin-2-il)metil1-4-r4-(trifluorometil)feniH-piper¡din-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141C, sustituyendo con 1 -fluoro-4-(trifluorometil)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno en el Ejemplo 141A.
LCMS: 437[M + 1]. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD): d 8.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m. 3H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.20 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J 9.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 157 4-rhidroxi-(piridin-2-¡l)metin-4-r4-(trif luorometoxpfenin-piperidin 1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141C, sustituyendo con 1 -fluoro-4-(trifluorometoxi)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno en el Ejemplo 141A.
LCMS: 453[M + 1]. 1H RMN: (400MHz, CD3OD): d 8.35 (d,J=4.4Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 5H), 6.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.90 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.50 (d, J= 12.8 Hz,1H), 2.16 (d, J= 13.6 Hz 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
EJEMPLO 158 4-rhidroxi-(piridin-2-il)metil1-4-r3-(trifluorometoxi>feniH-piperidin- 1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara utilizando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 141C, sustituyendo con 1 -fluoro-3-(trifluorometoxi)-benceno el 1,2-dicloro-4-fluorobenceno en el Ejemplo 141A.
LCMS: 453[M + 1]. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD): d 8.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 3Hz), 6.90 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.89-3.92 (m, J = 14.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.47 (d, J= 14.0 Hz,1H), 2.11 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 159 (R)-f3.3-difluoro-1-r4-(trifluorometox¡)fen¡nciclobutil)(pirid¡n-2-il)- metanol El Ejemplo 128D (1.206 g, 3.38 mmoles) se disuelve en ácido fórmico (1.113 mi, 29.0 mmoles) y trietilamina (2.340 mi, 16.88 mmoles), seguido por la adición de (R,R)-N-(p-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletandiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(ll) (0.054 g, 0.084 mmoles). La solución de color amarillo se calienta durante toda la noche a 35°C, seguido por la adición de 200 mi de diclorometano, se lava con 200 mi de solución de NaHC03 saturada, se seca con Na2S04) se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 80 g, se eluye con 0-100% de EtOAc en hexanos (35 ml/min) para proveer el Ejemplo 159 (1.157 g, 3.22 mmoles, 95% de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido el cual cristaliza parcialmente durante la noche.
El Ejemplo 159 (1.157 g, 3.22 mmoles) se disuelve en metanol (20 mi), seguido por la adición de cloruro de hidrógeno 1.25 M en metanol (35 mi, 43.8 mmoles). La solución se concentra para producir la sal HCI del Ejemplo 159 (1.225 g, 3.10 mmoles, 96% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
(ESI+): m/z 360.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.48 - 8.38 (m, 2H), 7.94 -7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.9, 0.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 2H). [a]D = +27.2° (c 1.0, MeOH).
Calculado para C17H14F5NCvHCI: C 5 1.59%, H 3.82%, N 3.54%; Encontrado: C 51.69%, H 3.43%, N 3.49%.
EJEMPLO 160 3-rhidroxi-(piridin-2-il)met¡n-3-r4-ftrifluorometil)fenin- ciclobutanona Una mezcla del Ejemplo 161B (7.562 g, 20.70 mmoles), acetona (150 mi), agua (15 mi) y ácido clorhídrico 12 M (15 mi) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de 200 mi de hidróxido de sodio 3 N, se extrae dos veces con 300 mi de EtOAc, se lava con 200 mi de salmuera, se seca con Na2S0 , se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 120 g, se eluye con 0-100% de EtOAc en heptano (40 ml/min) para proveer el Ejemplo 160 (6.94 g, 2 1.60 mmoles, 104% de rendimiento) como un aceite incoloro del cual solidifica al enfriarse.
(ESI): m/z 322.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.19 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 2H).
EJEMPLO 161 Pir¡din-2-il-(2-r4-(tr¡fluorometihfen¡n-5.8-dioxaespiror3.41oct-2-il)- metanol EJEMPLO 161A Piridin-2-il-f2-r4-(trifluorometll)fen¡n-5.8-dioxaespiror3.41octan-2- il)-metanona Una solución de n-butil-litio 2.5 M (14.05 mi, 35.1 mmoles) en hexanos y éter dietílico (40 mi) se enfría a -70°C, seguido por adición mediante goteo de 2-bromo-piridina (5.73 g, 36.3 mmoles) en éter dietílico (25 mi) y se agita durante 45 minutos. Se agrega el Ejemplo 133C (6.633 g, 23.42 mmoles) en éter dietílico (25 mi) mediante goteo a la mezcla de reacción, dejando que la temperatura lentamente se caliente hasta 0°C a través de un periodo de 2.5 horas. La mezcla se extingue con 100 mi de ácido clorhídrico 1N, y la mezcla bifásica se agita durante 40 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de 100 mi de hidróxido de sodio 3N, y se extrae dos veces con 200 mi de EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera (200 mi), se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 120 g, se eluye con 0-30% de EtOAc en hexanos (40 ml/min) para proveer el Ejemplo 161A (7.722 g, 2 1.25 mmoles, 91% de rendimiento) como un aceite de color amarillo el cual solidifica durante la noche.
(ESI): m/z 364.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.01 -7.90 (m, 2H), 7.64 (s, 4H), 7.52 (ddd, J= 6.8, 4.7, 2.0 Hz, 1H), 3.86 -3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 161B Piridin-2-il-f2-r4-(trifluorometil)fen¡n-5.8-d¡oxaespiror3.4Toct-2-il)- metanol A una solución del Ejemplo 161A (7.494 g, 20.63 mmoles) en diclorometano (80 mi) y metanol (8 mi) se agrega borohidruro de sodio (0.858 g, 22.69 mmoles). La mezcla se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, seguido por la adición de 200 mi de hidróxido de sodio 3N, y se extrae dos veces con 300 mi de EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera (200 mi), se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 120 g, se eluye con 0-100% de EtOAc en hexanos (40 ml/min) para proveer el Ejemplo 161 B (7.595 g, 20.79 mmoles, 101% de rendimiento) como un aceite incoloro.
(ESI+): m/z 366.1 ( + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.15 (ddd, J= 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.26 (dd, J= 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J= 13.0, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 13.1, 2.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 12.9, 2.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 162 (1-ciclohexilciclobutihf piridin-2-in-metanol EJEMPLO 163 G1419? (1-ciclopentilciclobutil)(piridin-2-il)-metanol EJEMPLO 164 3-r(S)-hidrox¡-(piridin-2-inmetill-3-r4-(trifluorometihfen¡n- ciclobutanona Los enantiómeros del Ejemplo 160 (3.198 g, 9.95 mmoles) se separan en una columna Chiralpak AD (5 cm DI x 30 cm, 20 mieras) y se eluye con 25-40% de alcohol isopropílico en hexanos a 40 ml/min (tiempo de corrida 2/30/10 minutos) y se inyectan con una solución de la muestra de 100 mg en 5 mi de etanol por corrida. El primer pico en eluir se recolecta y se concentra para obtener el Ejemplo 164 (1.320 g, 4.11 mmoles) como un aceite incoloro el cual solidifica durante la noche.
(ESI): m/z 322.1 ( + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.19 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H). [a]D = -25.3° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 165 3-r R)-hidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r4-ftrifluorometil)fenin- ciclobutanona Los enantiómeros del Ejemplo 160 (3.198 g, 9.95 mmoles) se separan en una columna Chiralpak AD (5 cm DI x 30 cm, 20 mieras), se eluye con 25-40% de alcohol isopropílico en hexanos a 40 ml/min (tiempo de corrida 2/30/10 minutos), y se inyecta con una solución de la muestra de 100 mg en 5 mi de etanol por corrida. El segundo pico en eluir se recolecta y se concentra para obtener el Ejemplo 165 (1.426 g, 4.44 mmoles) como un aceite de color amarillo.
(ESI): m/z 322.0 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (ddd, J= 4.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.19 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H). [a]D = +20.0° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 166 3-rfS)-hidroxi-(piridin-2-inmetin-3-r4-(trifluorometil)fen¡n- ciclobutanol El Ejemplo 164 (718 mg, 2.235 mmoles) se disuelve en diclorometano (20 mi) y metanol (2 mi), y después se agrega borohidruro de sodio (178 mg, 4.69 mmoles) a la solución incolora. La reacción se completa después de agitar durante 90 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregan 200 mi de hidróxido de sodio 1N, y la mezcla se extrae dos veces con 200 mi de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 200 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 40 g y se eluye con 1-10% de metanol en EtOAc (30 ml/min) para proveer el Ejemplo 166 (655 mg, 2.026 mmoles, 91% de rendimiento) como un sólido de color blanco, mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros geométricos mediante RMN de protones.
(ESI + ): m/z 324.1 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.42 (ddd, J 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 0.5H), 8.35 (ddd, J= 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 0.5H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.23- 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.9 Hz, 0.5H), 6,74 (d, J= 7.9 Hz, 0.5H), 5.62 (dd, J= 6.9, 4.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 4.87 (d, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.82 (d, J= 3.8 Hz, 0.5H), 4.74 (d, J= 4.1 Hz, 0.5H), 3.99 (dd, J= 14.3, 7.2 Hz, 0.5H), 3.73 (dd, J= 13.5, 7.2 Hz, 0.5H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.05 -1.93 (m, 1H).
EJEMPLO 167 (anti)-M -(3.4-diclorofenil)ciclobutínr6.7-dihidro-5H-ciclopentarb1- piridin-7-¡Hmetanol EJEMPLO 168 (sin)-M -f3.4-diclorofenil)ciclobutinr6.7-dihidro-5H-ciclopentarb1- piridin-7-iH metanol EJEMPLO 169 (anti)-ri-(3.4-difluorofenil)ciclobut¡nr5.6.7.8-tetrahidroauinolin-8- ill-metanol EJEMPLO 170 (sin)-M -(3.4-difluorofenihciclobutinr5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8- ¡n-metanol EJEMPLO 171 (anti)-ri -(3.4-difluorofenil)ciclobutinr6.7-dihidro-5H-ciclopentarb1- piridin-7-inmetanol EJEMPLO 172 (s¡n)-ri-(3.4-difluorofen¡nciclobutilir6.7-dih¡dro-5H-ciclopentarbl- piridin-7-iHmetanol EJEMPLO 173 (anti)-6,7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-7-il-f 1-G4- (trif luorometil)-fenil1ciclobut¡l}metanol EJEMPLO 174 (sin)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-7-il-(1-r4-(trifluorometil)- fenillciclobutillmetanol EJEMPLO 175 íanti)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-7-il-n-r4- (tr¡fluorometoxi)-feniHciclobutil)metanol EJEMPLO 176 (sin)-6.7-dihidro-5H-ciclODentarb1piridin-7-il-H-r4- (trifluorometoxi)-feniHciclobutil)metanol EJEMPLO 177 fanti)-5.6.7.8-tetrahidroauinolin-8-il-f1-r4-(trifluorometoxi)fenin- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 178 (sin)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-(1 -r4-(trifluorometoxi)fenil1- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 179 (anti)-5.6.7,8-tetrahidroauinolin-8-il-f 1 -r3-(trifluorometinfenil1- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 180 (sin)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-(1 -r3-(trifluorometil)fenil1- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 181 (anti)-ri-(3.4-diclorofenil)ciclobutinr5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8- ¡?-metanol EJEMPLO 182 (s¡n)-ri-(3.4-diclorofen¡nciclobutilir5,6.7.8-tetrahidroquinol¡n-8- ill-metanol EJEMPLO 183 (anti)-5, 6.7.8-tetrahidroqui noli n-8-il-f1 -r4-(trifl uorometiDfeniH- ciclobutiPmetanol EJEMPLO 184 (sin)-5.6, 7.8-tetrahidroqui noli n-8-il-(1 -T4-(trifl uorometihfenin- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 185 (anti)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarbTpiridin-7-il-(1-r3- (tr¡fluorometil)-fenillciclobutil)metanol EJEMPLO 186 (sin)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarbTpiridin-7-il-(1-r3-(trifluorometil>- fenilIciclobutiDmetanol EJEMPLO 187 (anti)-5,6,7.8-tetrahidroquinolin-8-il-(1 -r3-(trifluorometoxi)feniH- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 188 (sin)-5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8-il-(1 -r3-(trifluorometoxi)fenin- ciclobutiPmetanol EJEMPLO 180 (anti)-6.7-d¡hidro-5H-c¡clopentarbTpirid¡n-7-il-f l-rS- ftrifluorometoxO-feniHciclobutillmetanol EJEMPLO 190 (sin)-6,7-dihidro-5H-ciclopentarb1p¡r¡din-7-il-(1-r3- (trifluorometoxi)-feniHciclobuti limeta nol EJEMPLO 191 (anti)-5.6,7.8-tetrahidroquinolin-8-il-(1-r2-(trifluorometoxi)fenin- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 192 (sin)-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-8-il-( 1 -T2-(trif luorometoxDfenin- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 193 (anti)-6,7-dihidro-5H-ciclopentarb1piridin-7-il-(1-r2- (trifluorometoxí)-fen i llciclobuti limeta nol EJEMPLO 194 (sin)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-7-il-f1-r2- (trifluorometox¡)-feniHciclobutil)metanol EJEMPLO 195 (anti)-5.6.7.8-tetrahidroquinol¡n-8-il-(1-r2-(trifluorometil)fenill- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 196 (sin)-5,6,7.8-tetrahidroquinol¡n-8-il-( 1 -r2-(trifluorometil)fenil1- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 197 (anti)-6.7-dlhidro-5H-ciclopentarb1pirid¡n-7-il-(1-r2- (trifluorometil eniHciclobutillmetanol EJEMPLO 198 (sin)-6,7-dihidro-5H-ciclopentarbTpiridin-7-¡l-f 1-r2-(trifluorometih- fenilIciclobutiDmetanol EJEMPLO 199 3-r(R)-hidroxi-(piridin-2-¡l¾met¡n-3-r4-(trifluoromet¡nfenill- ciclobutanol El Ejemplo 165 (1.379 g, 4.29 mmoles) se disuelve en diclorometano (30 mi) y metanol (3 mi), y después se agrega borohidruro de sodio (0.34 1 g, 9.01 mmoles) a la solución incolora. La reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregan 200 mi de hidróxido de sodio 1 N y se extrae dos veces con 200 mi de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 200 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se soporta en gel de sílice, se somete a cromatografía en una columna Grace Reveleris 40 g, se eluye con metanol al 1-10% en EtOAc (30 ml/min) para proveer el Ejemplo 199 (1.164 g, 3.60 mmoles, 84% de rendimiento) como un sólido de color blanco, una mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros geométricos mediante R N de protones.
(ESI+): m/z 324.1 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 0.5H), 8.35 (ddd, J= 4.9, 1.8, 0.8 Hz, 0.5H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.9 Hz, 0.5H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 0.5H), 5.62 (dd, J= 7.3, 4.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 6.1 Hz, 0.5H), 4.87 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 4.82 (d, J= 4.5 Hz, 0.5H), 4.74 (d, J= 4.7 Hz, 0.5H), 3.99 (dd, J= 14.2, 7.2 Hz, 0.5H), 3.73 (dd,J= 13.9, 7.3 Hz, 0.5H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.06 -1.94 (m, 1H).
EJEMPLO 200 cis-3-r(S)-hidroxi-(pir¡din-2-il)metill-3-r4-(trifluoromet¡nfenill- ciclobutanol Los isómeros geométricos del Ejemplo 166 (660 mg, 2.041 mmoles) se separan mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralpak Whelk-O (S,S) (21 x 250mm, 5 mieras). Se recolecta el segundo pico en eluir y se concentra para obtener el Ejemplo 200 (231 mg, 0.714 mmoles) como un sólido de color blanco.
(ESI+): m/z 324.0 (M + H). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.53 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.87 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.05 -1.93 (m, 2H). [a]D = -68.0° (c 1.0, MeOH).
Calculado para C17H16F3NO2'0.27 CH3OH: C 62.49%, H 5.19%, N 4.22%; Encontrado: C 62.39%, H 4.82%, N 4.17%.
EJEMPLO 201 trans-3-r S)-hidroxi-(piridin-2-inmetin-3-r4-(trifluorometihfenin- ciclobutanol Los isómeros geométricos del Ejemplo 166 (660 mg, 2.041 mmoles) se separan mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralpak Whelk-0 (S,S) (21 x 250mm, 5 mieras). Se recolecta el primer pico en eluir y se concentra para obtener el Ejemplo 201 (190 mg, 0.588 mmoles) como un sólido de color blanco.
(ESI): m/z 324.1 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.01 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H). [a]D = -41.6° (c 1.0, MeOH).
Calculado para C17H16F3N02 ·0.18 CH3OH: C 62.70%, H 5.12%, N 4.26%; Encontrado: C 62.61%, H 4.76%, N 4.23%.
EJEMPLO 202 Piridin-2-il-(2-r4-(trifluorometoxi feniN-5.8-dioxaespiror3.41oct-2- ill-metanol EJEMPLO 202A 2-r4-(trifluorometoxi)fenin-5.8-dioxaespiror3.41octan-2- carbonitrilo El Ejemplo 128B (30 g, 0.12 moles), etilenglicol (8.4 ml, 0.15 moles), y ácido 4-toluensulfónico hidratado (685 mg, 3.6 mmoles) se reflujan en tolueno anhidro (240 ml) con destilación en una trampa Dean-Stark durante 90 minutos. Se agrega ortoformiato de trimetilo (5.0 ml, 46 mmoles) y la solución se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se calienta a 100°C donde se mantiene durante aproximadamente 100 minutos antes de agregar etilenglicol (1.7 ml, 0.03 moles) adicional. La solución se calienta a 1 00°C durante toda la noche, se retira el matraz del baño caliente y se deja enfriar, y la mezcla de reacción se lava tres veces con K2HP04 acuoso 0.5 M , se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice ( 1 0 a 25% de EtOAc/hexanos) para obtener el Ejemplo 202A (28.55 g , 95 mmoles, 81 % de rendimiento) como un aceite pálido , u na mezcla inseparable del cetal y el material de partida restante, y se utiliza sin purificación adicional.
EJEM PLO 202B piridi n-2-il-(2-r4-(trifluorometoxi)fenin-5.8-dioxaespiror3.41octan- 2-i nmetanona Se ag rega una solución de n-butl-litio 2.5 M (59 mi, 148 mmoles) en hexanos a éter dietílico an hidro (90 mi) y se enfría en un baño de hielo seco/acetona. Después se agrega 2-bromopiridina (14.8 mi, 1 52 mmoles) en éter dietílico (80 mi y enj uague) mediante goteo en el transcurso de casi 30 minutos, y la mezcla se agita durante aproximadamente otros 45 minutos . Después se agrega una solución del Ejemplo 202A (28.5 g, 95 mmoles) en éter dietílico ( 1 00 mi) mediante goteo en el transcu rso de por lo menos 20 minutos, y la solución fría se deja calentar hasta temperatura ambiente lentamente durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría y se mantiene a o por debajo de 5°C mientras se agrega HC I acuoso 3M ( 1 00 mi) mediante goteo. La mezcla bifásica se calienta hasta temperatura ambiente mientras se agita durante 3 horas, y después se basifica con NaOH acuoso 3M (1 50 mi). Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera. Se separa la fase acuosa y se extrae con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , se filtran, se concentran, y se someten a cromatografía en gel de sílice (0 a 5% de EtOAc en CH2CI2/hexanos 2:3) para obtener el Ejemplo 202B (22 g , 58 mmoles, 60.8% de rendimiento).
MS (EST) : m/z 380 (M + H). 1 H RM N (300 M Hz, D SO-d6) d 8.59 - 8.55 (m , 1 H) , 7.98 - 7.91 (m , 2H) , 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 3.82 (dd , J = 9.9, 3.8 Hz, 2H), 3.77 (dd , J= 9.9, 3.8 Hz, 2H), 3.3- 3.23 (m, 2H) , 2.99 - 2.91 (m, 2 H) .
EJEMPLO 202C P¡rid¡n-2-il-(2-r4-(trifluorometoxi)fenil1-5,8-dioxaespiror3.41octan- 2-¡l)metanol El Ejemplo 202B (2 1 .8 g , 57 mmoles) se disuelve en CH2CI2 anhidro (200 mi) y metanol (20 mi) , y el matraz se coloca en un baño de agua antes de agregar borohid ru ro de sodio sólido (2.3 g , 61 mmoles) en una porción . La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se concentra y se particiona entre EtOAc (200 mi) y agua (50 mi) . Se separa la fase acuosa y se extrae con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (20 a 40% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el Ejemplo 202C (17.05 g, 44.7 mmoles, 78% de rendimiento) como un polvo de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 382 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (ddq, J= 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.22 (dd, J= 12.9, 3.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.5 (m, 1H), 2.41 (dd, J= 13.0, 2.3 Hz, 1H).
EJEMPLO 203 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-ihmet¡ll-1-metil-3-r4- (trif luorometoxOfenilIciclobutanol El Ejemplo 134B (6.94 g, 20.5 mmoles) se disuelve en THF anhidro (100 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6M en éter dietílico (28.3 mi, 45 mmoles) lentamente, y la temperatura se deja elevar hasta 0°C durante toda la noche. Se retira el baño frío y la solución se agita durante otros 30 minutos antes de colocar el matraz en un baño de agua y la reacción se extingue mediante goteo con KH2P04 acuoso 1 M (50 mi). Los sólidos se eliminan mediante filtración y se lavan con EtOAc, y la fase acuosa del filtrado se separa y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se concentran, y se someten a cromatografía en gel de sílice (30 a 100% de EtOAc/hexanos, después 1 a 5% de MeOH/EtOAc) para obtener dos isómeros geométricos: el Ejemplo 203 (0.77 g, 1.96 mmoles, 9.5% de rendimiento) como una goma (primer pico) y el Ejemplo 134C (3.8 g, 9.68 mmoles, 47% de rendimiento) como un jarabe (segundo pico). El Ejemplo 203 (0.77 g, 1.96 mmoles) se disuelve en un exceso de cloruro de hidrógeno en metanol, seguido por la eliminación del solvente para obtener la sal HCI del Ejemplo 203 (0.7 1 g, 1.82 mmoles, 92.9% de rendimiento) como una espuma pálida.
MS (ESI + ): m/z 354 (M + H).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.21 - 7.95 (m, 1H), 7.74 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 19.8, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (dd, J= 19.1, 12.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H). [a]D = -19.2° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 204 (2-aminociclopentil)f 1 -r3-(trifluorometil)feniHciclobutil)metanol EJEMPLO 205 (2-aminociclopentilU 1 -r4-(trifluorometil)feniHciclobutil)metanol EJEMPLO 206 (2-aminociclopentil)(1-r4-(trifluorometoxi feninciclobutil metanol EJEMPLO 207 (2-aminociclohex¡l)f1-r4-(trifluorometil)feninciclobutil metanol EJEMPLO 208 (2-aminociclopentil)f1-r3-(trifluorometoxi)feninciclobutil)metanol EJEMPLO 209 (2-aminociclohexil)f 1-r4-(trifluorometoxi)feninciclobutil>metanol EJEMPLO 210 (2-aminociclohexil)f 1 -r3-(trifluorometoxi)fen¡ Me iclobuti limeta nol EJEMPLO 211 (2-am¡noc¡clohex¡l)ri-(3,4-diclorofenil)ciclobutinmetanol EJEMPLO 212 (2-aminociclohex8IU1 -r3-ftrifluorometihfeninciclobutil>metanol EJEMPLO 213 (2-aminociclobutil){1-r3-ítrifluorometil)feninciclobutil>metanol EJEMPLO 214 (2-am¡nociclopentilU1 -r2-(trifluorometoxi)fen¡nciclobutil)metanol EJEMPLO 215 (2-aminociclopentil)H -(3.4-diclorofenil)ciclobut¡nmetanol EJEMPLO 216 (R)-r(1S.2R)-2-aminociclopent¡nri-(3.4-diclorofenil)ciclobut¡n- metanol EJEMPLO 217 fSMM R.2S)-2-aminociclopentinn-(3.4-diclorofeninciclobutin- metanol EJEMPLO 218 (R)-rMR.2S)-2-aminoc¡clopent¡lin-(3.4-diclorofenihciclobutill- metanol EJEMPLO 219 S -rf1S.2S)-2-aminociclopentinn-f3.4-diclorofeninciclobutin- metanol EJEMPLO 220 (Rl-G? R.2R)-2-aminociclopentinn-(3.4-diclorofeninciclobut¡n- metanol EJEMPLO 221 (R)-r(1 S.2R)-2-aminocicloDentilU1 -r4-rtrifluorometoxHfenin- ciclobutiPmetanol EJEM PLO 222 (S)-r(1 S.2S)-2-aminociclopentilU1 -r4-(trifluorometoxi)fenill- ciclobutillmetanol EJEMPLO 223 (R)-r(1 R.2R)-2-aminociclopentilH1 -r4-(trifluorometoxi)fenin- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 224 (R -m R.2R)-2-aminociclopentinn -(4-clorofenil)ciclobutinmetanol EJEMPLO 225 (S)-r(1 S,2S)-2-am inociclopent¡nn -(4-clorofeninciclobutinmetanol EJEMPLO 226 (RMM R.2S)-2-am inociclopent¡liri -(2- fluorofenihciclobutillmetanol EJEMPLO 227 (R)-T(1 R.2R)-2-aminociclopentilU1 -r3-(trifluorometinfen¡n- ciclobutiDmetanol EJEMPLO 228 (R)-ri-(3.4-diclorofenil)ciclobutinr 1 R.2R)-2-(metilamino)- ciclopentillmetanol EJEMPLO 229 (R)-T(1 R.2S)-2-aminociclopentiHf 1 -r4-(trifluorometoxi)fen¡n- ciclobutiPmetanol EJEMPLO 230 Oxima de Z)-n- 3.4-diclorofenil ciclobutin piridin-2-inmetanona EJEMPLO 231 (S)-ri-(3.4-diclorofenil)ciclopropin(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 232 cis-3 fS)-hidroxi-ÍPiridin-2-il)metin-1-metil-3-r4- trifluorometil)- fenillciclobutanol El Ejemplo 164 (2.2 1 g, 6.88 mmoles) se disuelve en THF anhidro (35 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6M (10 mi, 16 mmoles) en éter dietílico lentamente, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con KH2P04 acuoso 1M (40 mi), se agrega agua (200 mi), y se extrae con EtOAc (200 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) para obtener los dos isómeros geométricos: el Ejemplo 233 (0.229 g, 0.679 mmoles, 9.87% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (primer pico) y el Ejemplo 232 (1.141 g, 3.38 mmoles, 49.2% de rendimiento) como un sólido de color amarillo (segundo pico).
MS (ESI+): m/z 338 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.13 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 2.97 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.39 (dd, J= 12.1, 3.6 Hz, 1H), 2.24 (dd, J= 12.1, 3.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H). [a]D = -45.0° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 233 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil1-1-metil-3-r4-(trifluorometil)- fenillciclobutanol El Ejemplo 164 (2.21 g, 6.88 mmoles) se disuelve en THF anhidro (35 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6M (10 mi, 16 mmoles) en éter dietílico lentamente, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con KH2P04 acuoso 1M (40 mi), se agrega agua (200 mi), y se extrae con EtOAc (200 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) para obtener los dos isómeros geométricos: el Ejemplo 233 (0.229 g, 0.679 mmoles, 9.87% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (primer pico) y el Ejemplo 232 (1.141 g, 3.38 mmoles, 49.2% de rendimiento) como un sólido de color amarillo (segundo pico).
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.15 (ddd, J 7.4, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.02 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 12.5, 1.4 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.22 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H). [a]D = -61.1° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 234 Piridin-2-il-f 1-r6-(trifluorometil)piridin-2-IHclclobutll)metanol EJEMPLO 235 Piridin-2-il-(2-r3-(trifluorometoxi)fen¡n-5.8-dioxaespiror3.41oct-2- ¡l)-metanol EJEMPLO 235A 3-hidroxi-1 -r3-(trifluorometoxi)feniHciclobutancarbonitr¡lo Se disuelve 2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetonitrilo (10.280 g, 51.1 mmoles) en THF anhidro (80 mi) y se enfría hasta -75°C. Se agrega metil-litio 1.6M (31.9 mi, 51.1 mmoles) en éter dietílico mediante goteo y la solución de color amarillo se agita a -75°C durante 1 hora. Se agrega epibromohidrina (4.23 mi, 51.1 mmoles) en THF (15 mi) lentamente y la reacción se agita a -75°C durante 1 hora. Se agrega bromuro de metil-magnesio 3.0 M (17.04 mi, 51.1 mmoles) en éter dietílico mediante goteo, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con agua (50 mi), seguido por la adición de ácido clorhídrico 3N (100 mi), y extracción con EtOAc (2 x 100 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 235A (11.970 g, 46.5 mmoles, 91% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (DCI+): m/z 275 (M + NH4).
EJEMPLO 235B 3-oxo-1-r3-(trifluorometoxi)feniHciclobutancarbonitrilo El Ejemplo 235A (11.970 g, 46.5 mmoles) se disuelve en diclorometano (200 mi), y después se agrega peryodinano de Dess-Martin (29.6 g, 69.8 mmoles). La solución de color amarillo se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice, se enjuaga con diclorometano, y el filtrado se concentra. El residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (100% de diclorometano) para obtener el Ejemplo 235B (11.318 g, 44.4 mmoles, 95% de rendimiento) como un aceite de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H).
EJEMPLO 235C 2-r3-(trifluorometoxi)fen¡n-5,8-dioxaespiror3.41octan-2- carbonitrilo A una solución del Ejemplo 235B (11.318 g, 44.4 mmoles) y 1 ,2-bis-(trimetilsililoxi)etano (17 mi, 69.2 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agrega trifluorometansulfonato de trimetilsililo (1.0 mi, 5.53 mmoles). La solución de color amarillo se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se extingue con trietilamina (1.2 mi, 8.66 mmoles), se lava dos veces con solución de NaHC03 saturado, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 235C (12.851 g, 42.9 mmoles, 97% de rendimiento) como un líquido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.23- 3.13 (m, 2H), 3.03- 2.92 (m, 2H).
EJEMPLO 235D Piridin-2-il-í2-r3-(trifluorometoxi)fen¡n-5.8-dioxaespiror3.41octan- 2-il)metanona Una solución de n-butil-litio 2.5 M (25.8 mi, 64.4 mmoles) en hexanos y éter dietílico anhidro (90 mi) se enfría hasta -75°C, seguido por la adición mediante goteo de 2-bromopiridina (6.35 mi, 66.6 mmoles) en éter dietílico (40 mi). La solución de color rojo anaranjado resultante se agita durante 1.5 horas, seguido por la adición mediante goteo del Ejemplo 235C (12.851 g, 42.9 mmoles) en éter dietílico (40 mi). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 0°C al tiempo que se agita durante 3.5 horas. La reacción se extingue con ácido clorhídrico 1N (150 mi) y la mezcla bifásica se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido de sodio 3N (150 mi), y extracción con EtOAc (2 x 300 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 235D (12.470 g, 32.9 mmoles, 77% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI + ): m/z 380 ( + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.50 (dd, J= 4.5, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (td, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H).
EJEMPLO 235E Piridin-2-il-(2-r3-(trifluorometoxi)fenin-5.8-dioxaespiror3.41oct-2- il)-metanol El Ejemplo 235D (12.470 g, 32.9 mmoles) se disuelve en diclorometano (100 mi) y MeOH (10 mi), después se agrega borohidruro de sodio (1.368 g, 36.2 mmoles) a la solución de color amarillo. La reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido de sodio 3N (200 mi), y extracción con EtOAc (2x300 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para obtener el Ejemplo 235E (12.364 g, 32.4 mmoles, 99% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI + ): m/z 382 (M + H).
H RMN (501 MHz, CD3CN) d 8.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.00 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.93- 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.18 (dd, J= 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 13.0, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.53 (dd, J= 12.9, 3.1 Hz, 1H).
EJEMPLO 236 cis-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metin-1 -metil-3-r3- (trifluorometil)feniHciclobutanol El Ejemplo 241 (2.011 g, 6.26 mmoles) se disuelve en THF anhidro (35 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6 M (9 mi, 14.4 mmoles) en éter dietílico lentamente, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con KH2P04 acuoso 1 M (50 mi), se agrega agua (200 mi), se extrae con EtOAc (200 mi), se lava con salmuera, se seca con Na2S04l se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) para obtener dos isómeros geométricos: el Ejemplo 244 (0.312 g, 0.925 mmoles, 14.78% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (primer pico) y el Ejemplo 236 (1.176 g, 3.49 mmoles, 55.7% de rendimiento) como un sólido de color amarillo (segundo pico).
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 0.99 (s, 3H). [ajo = -48.6° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 237 3-rhidrox¡-(piridin-2-ihmetill-3-r3-(trifluorometoxi)fen¡n- ciclobutanona Una solución del Ejemplo 235E (12.364 g, 32.4 mmoles) en acetona (200 mi), agua (20 mi) y ácido clorhídrico 12N (25 mi) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentra hasta aproximdamente la mitad del volumen original, seguido por la adición de hidróxido de sodio 3N (150 mi), y extracción con EtOAc (2 x 300 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 237 (10.815 g, 32.1 mmoles, 99% de rendimiento) como un aceite incoloro el cual solidifica después de enfriar.
S (ESI+): m/z 338 (M + H).
H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.43 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 7.8, 0.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J= 17.1, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 17.4, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J= 17.1, 3.5, 2.5 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J 17.4, 3.4, 2.6 Hz, 1H).
EJEMPLO 238 (S)-piridin-2-il-( 1 -r6-(trifluorometM)piridin-2-¡llciclobutil)metanol EJEMPLO 239 Piridin-2-il-H -(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclobutil1metanol EJEMPLO 240 (S)-piridin-2-il-{ 1 -f2-(trifluorometil)pirid¡n-4-¡ncic<obutil)metanol EJEMPLO 241 3-r(S)-h¡droxi-(piridin-2-il)metil1-3-r3- (trifluorometil)feninciclobutanona La mezcla de los enantiómeros del Ejemplo 245 (9.93 g, 30.9 mmoles) se separa en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras), y se eluye con 10% de EtOH en hexanos a 45 ml/min. La mezcla se inyecta a 190 mg en 1.9 mi de EtOH-hexanos 1:1 por corrida. El compuesto del título se recolecta como el primer pico en eluir (4.52 g, 14.07 mmoles) como un sólido de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 322 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.53 (dd, J= 7.7, 0.5 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.61 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.81 (ddd, J= 17.1, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J= 17.4, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J= 17.1, 3.6, 2.5 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J= 17.4, 3.5, 2.6 Hz, 1H). [a]D = 34.3° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 242 Piridin-2-il-(2-r3-(trifluorometihfenin-5.8-dioxaespiror3.41oct-2-il)- metanol EJEMPLO 242A 3-hidroxi-1-r3-(trifluorometil)feninciclobutancarbonitrilo Se disuelve 2-[3-(trifluorometil)fenil]aceton¡tr¡lo (10.249 g, 55.4 mmoles) en THF anhidro (80 mi) y se enfría hasta -75°C. Se agrega metil-litio 1.6 M (3 4.6 mi, 55.4 mmoles) en éter dietílico mediante goteo y la solución de color amarillo se agita a -75°C durante 1 hora. Se agrega epibromohidrina (4.58 mi, 55.4 mmoles) en THF (15 mi) lentamente y la reacción se agita a -75°C durante 1 hora. Se agrega bromuro de metil-magnesio 3.0 M (18.45 mi, 55.4 mmoles) en éter dietílico mediante goteo, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con agua (50 mi), se agrega ácido clorhídrico 3 N (100 mi), y se extrae dos veces con EtOAc (200 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 242A (12.207 g, 50.6 mmoles, 91% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (DCI + ): m/z 259 (M + NH4).
EJEMPLO 242B 3-QXO-1 -T3-(trif lu prometí Dfen i ? ciclo butan carbón ¡t rilo El Ejemplo 242A (12.207 g, 50.6 mmoles) se disuelve en diclorometano (200 mi), y se agrega peryodinano de Dess-Martin (32.2 g, 76 mmoles). La solución de color amarillo se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice, se enjuaga con diclorometano, y el filtrado se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (100% de diclorometano) para obtener el Ejemplo 242B (11.364 g, 47.5 mmoles, 94% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (DCI+): m/z 257 (M + NH4). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.85 -7.70 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H).
EJEMPLO 242C 2-r3-(trifluorometil)fenin-5,8-dioxaespirof3.4Toctan-2-carbonitrilo Se disuelven el Ejemplo 242B (11.364 g, 47.5 mmoles) y 1 ,2-bis(trimetilsililoxi)etano (18 mi, 73.2 mmoles) en diclorometano (100 mi), seguido por la adición de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (1.0 mi, 5.53 mmoles). La solución de color amarillo se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se extingue con trietilamina (1.2 mi, 8.66 mmoles), y se lava dos veces con solución de NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca con Na2S0 , se filtra, y se concentra. La mezcla se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 242C (13.323 g, 47.0 mmoles, 99% de rendimiento) como un líquido de color amarillo.
H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.79 -7.66 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H).
EJEMPLO 242D Piridin-2-il-(2-r3-(trifluorometil)fen¡n-5,8-dioxaesp¡ror3.41octan-2- il)-metanona Una solución de n-butil-litio 2.5 M (28.2 mi, 70.6 mmoles) en hexanos más éter dietílico anhidro (100 mi) se enfría hasta -75°C, seguido por la adición mediante goteo de 2-bromopiridina (6.95 mi, 72.9 mmoles) en éter dietílico (40 mi). La solución de color rojo anaranjado se agita durante 1.5 horas, seguido por la adición mediante goteo del Ejemplo 242C (13.323 g, 47.0 mmoles) en éter dietílico (40 mi). La mezcla se calienta lentamente hasta 0°C al tiempo que se agita durante 3 horas. La reacción se extingue con ácido clorhídrico 1N (150 mi) y la mezcla bifásica se agita durante 50 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido de sodio 3N (150 mi) y extracción con EtOAc (2x300 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 242D (13.020 g, 35.8 mmoles, 76% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI + ): m/z 364 (M + H).
H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.51 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.36 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 13.6 Hz, 2H).
EJEMPLO 242E Piridin-2-il-(2-r3-ftrifluorometinfenin-5.8-dioxaespiror3.41oct-2-il)- metanol El Ejemplo 242D (13.020 g, 35.8 mmoles) se disuelve en diclorometano (110 mi) y MeOH (11 mi), después se agrega borohidruro de sodio (1.491 g, 39.4 mmoles) a la solución de color amarillo. La reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido de sodio 3N (200 mi), y extracción con EtOAc (2x300 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para obtener el Ejemplo 242E (12.386 g, 33.9 mmoles, 95% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI + ): m/z 366 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.50 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.82 -3.75 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 13.0, 3.3 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J= 13.1, 3.2, 0.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 12.9, 3.1 Hz, 1H).
EJEMPLO 243 3-r(R)-h¡droxi-(pir¡din-2-¡nmetill-3-r3-(trifluorometil)fen¡n- ciclobutanona La mezcla de enantiómeros del Ejemplo 245 (9.93 g, 30.9 mmoles) se separa en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras) y se eluye con 10% de EtOH en hexanos a 45 ml/min. Para cada corrida, la mezcla se inyecta como una solución de 190 mg de material en 1.9 mi de EtOH-hexanos 1:1. El compuesto del título se recolecta como el segundo pico en eluir (4.48 g, 13.94 mmoles) como un sólido de color blanquecino.
MS (ESI+): m/z 322 ( + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.42 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.61 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.81 (ddd, J= 17.1, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J= 17.4, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 3.36 -3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H). [a]D = +34.8° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 244 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-ihmet¡n-1-metil-3-r3- (trif luorometiDfeninciclobutanol El Ejemplo 241 (2.011 g, 6.26 mmoles) se disuelve en THF anhidro (35 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6M (9 mi, 14.4 mmoles) en éter dietílico lentamente, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con KH2P04 acuoso 1 M (50 mi), seguido por la adición de agua (200 mi), y extracción con EtOAc (200 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% MeOH en EtOAc) para obtener dos isómeros geométricos: el Ejemplo 244 (0.312 g, 0.925 mmoles, 14.78% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (primer pico) y el Ejemplo 236 (1.176 g, 3.49 mmoles, 55.7% de rendimiento) como un sólido de color amarillo (segundo pico).
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.31 (dd, J= 4.8, 0.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.83 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.40 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H). [a]0 = -64.2° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 245 3-rhidroxi-(piridin-2-ihmetill-3-r3-(trifluorometil)fenin- ciclobutanona Una solución del Ejemplo 242E (12.386 g, 33.9 mmoles) en acetona (200 mi), agua (20 mi) y ácido clorhídrico 12N (25 mi) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se concentra hasta la mitad del volumen original, se agrega hidróxido de sodio 3N (150 mi), se extrae dos veces con EtOAc (300 mi), se lava con salmuera, y se seca con Na2S04. Se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano:diclorometano 1:1) para obtener el Ejemplo 245 (10.037 g, 31.2 mmoles, 92% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 322 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J= 17.1, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J= 17.4, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H).
EJEM PLO 246 3-f 1 -rhidroxi-Ípiridin-2-il)met¡nciclobutilUetrahidrofuran-3-ol EJEMPLO 247 cis-3-(3,4-d iclorofenil)-3-r(R)-hidroxi-(pi ridin-2-il)metin- ciclobutanol EJEMPLO 247A 1 -(3.4-diclorofeni l)-3-hidroxiciclobutancarbonitrilo Una solución de 2-(3,4-diclorofen¡l)acetonitr¡lo (26.42 g , 142.0 mmoles) en TH F anhidro (220 mi) se enfría en un baño de hielo seco/acetona , segu ido por la adición mediante goteo de metil-l itio 1 .6 M en éter dietílico (aproximadamente 90 mi , aproximadamente 144 mmoles) . La mezcla se agita fría durante una hora. Se agrega una solución de epibromoh idrina (12.3 mi, 144 mmoles) en TH F an hidro (50 mi) mediante goteo y la mezcla de reacción se agita en frío durante 70 minutos, seguido por la adición de cloru ro de metil-magnesio 3 M en éter dietílico (47 mi , 142 mmoles). La mezcla de reacción se agita y se deja calentar hasta temperatura ambiente d urante toda la noche. La solución se enfría con un baño de agua/hielo y se extingue lentamente con agua ( 1 50 mi) y después mediante goteo con HCI acuoso 3 M (80 mi) . Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran , y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (1 a 3% de CH3CN/CH2CI2) para proveer el compuesto del título (33.6 g) como un suero crudo.
MS (ESI) m/z = 240 (M-H)".
EJEMPLO 247B 3-(ter-butildimetilsililoxi)-1 -(3,4-diclorofenil)ciclobutan- carbonitrilo Se disuelven el Ejemplo 248A crudo (33.6 g, 138 mmoles) y cloruro de ter-butild imetilsililo (22.9 g, 152 mmoles) en CH3CN anhidro (140 mi), se tratan con N,N-di-isopropiletilamina (36 mi, 207 mmoles), y se agitan durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en CH2CI2 (200 mi), y se lava dos veces con agua. Cada fase acuosa se extrae de nuevo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ), se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (20 a 50% de CH2CI2/hexanos) para proveer el compuesto del título (3 4.3 g) como un jarabe el cual se solidifica hasta un sólido de color blanco durante toda la noche.
EJEMPLO 247C trans-3-(ter-butildimetilsililoxi)-1-(3,4-diclorofenil)ciclobutil)- (piridin-2-il)metanona Una solución de n-butl-litio 2.5 M en hexanos (58 mi, 145 mmoles) se agrega a éter dietílico anhidro (90 mi) y se enfría en un baño de hielo seco/acetona. Después se agrega 2-bromopiridina (14.6 mi, 150 mmoles) en éter dietílico (80 mi) mediante goteo en el transcurso de 50 minutos, seguido por la adición de una solución del Ejemplo 247B (3 4.3 g, 96 mmoles) en éter dietílico (100 mi) en el transcurso de aproximadamente 25 minutos, y la solución fría se deja calentar hasta temperatura ambiente muy lentamente durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría con un baño de agua de hielo y se mantiene la temperatura interna a no más de 10°C mientras se agrega HCI acuoso 3 M (100 mi) mediante goteo. La mezcla bifásica se agita fría durante otros 40 minutos y después se basifica lentamente con NaOH acuoso 3 M (150 mi). Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, se concentran, y se filtran a través de alumina básica con un enjuague de CH2CI2/hexanos 1:1. El filtrado se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice (20 a 50% de CH2CI2/hexanos) para proveer el compuesto del título (11.4 g) y el Ejemplo 247D (20.2 g).
MS (ESI) m/z = 436 ( + H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.47 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 1.2, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (S, 6H).
EJEMPLO 247D cis-3-(ter-butildimetilsililoxi)-1 -(3.4-diclorofenil)ciclobutil)- (piridin-2-il)metanona El segundo pico en eluir de la separación cromatográfica del Ejemplo 247C se recolecta y se concentra para proveer el compuesto del título (20.2 g).
MS (ESI) m/z = 436 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.51 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 4.33 (tt, J = 7.3, 7.2 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
EJEMPLO 247E cis-(R)-3-(ter-butildimetilsililoxi)-1 -(3,4-diclorofenil)ciclobutil)- (piridin-2-il)metanol El Ejemplo 247D (20.0 g, 45.8 mmoles) se disuelve en CH2CI2 anhidro (160 mi) y metanol (16 mi), y el matraz se coloca en un baño de agua antes de agregar borohidruro de sodio sólido (1.82 g, 48.1 mmoles) en una porción. La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentra y se particiona entre EtOAc (240 mi) y agua (60 mi), y la fase acuosa se separa y se extrae con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran hasta 19.82 g de un polvo de color blanco. Los enantiómeros se separan mediante Chiralpak AD-H (5 mieras, 3.0 cm DI x 25 cm, con C02 supercrítico e isopropanol al 15%, velocidad de flujo de 100 gm/ml y retro-presión de 100 barias) para obtener el Ejemplo 247E (>99% ee). [a]D = +40.1 (c=1, MeOH).
MS (ESI) m/z = 438 (M + H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 5.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.93 (tt, J = 7.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), -0.01 (s, 6H).
EJEMPLO 247F c¡s-3-(3.4-diclorofenil)-3-r(R)-hidroxi-(p¡ridin-2-ihmetill- ciclobutanol El Ejemplo 247E (154 mg, 0.35 mmoles) se disuelve en THF anhidro (700 µ?), se trata con fluoruro de tetra-N-butilamonio 1 M en THF (420 µ?, 0.42 mmoles), y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua (200 µ?) a la solución y comienza a precipitar un polvo. Se agita la suspensión durante aproximadamente 90 minutos y los sólidos se recolectan mediante filtración, se enjuaga exhaustivamente con éter dietilico y se secan al vacío para obtener 94 mg del compuesto del título.
MS (ESI) m/z = 324 (M + H) + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.03 (bs, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.74 (tt, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H).
EJEMPLO 248 (SM3-(hidroxi-imino)-1-r4- (trifluorometoxi)feninciclobutilKpir¡din52-il)metanol Una mezcla del Ejemplo 134B (34 mg, 0.10 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (aproximadamente 8.3 mg, 0.12 mmoles), y metilmorfolina (13.5 µ?, 0.12 mmoles) se calientan en metanol (400 µ?) a 55°C durante dos horas. La solución se lleva hasta temperatura ambiente y se particiona entre EtOAc/hexanos 1:1 (2 mi) y KH2P04 acuoso 0.5 M (1 mi). Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con más solución de EtOAc/hexanos 1:1. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua. Este lavado también se extrae de nuevo con solución de EtOAc/hexanos 1:1. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se hacen pasar a través de un tapón de alumina (EtOAc). El filtrado se concentra para proveer el compuesto del título (14 mg) como un polvo de color blanquecino.
MS (ESI) m/z = 353 (M + H) + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.26 - 10.24 (m, 1H), 8.43- 8.40 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.15 -7.10 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.89 -5.85 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.85 (m, 2H).
EJEMPLO 249 (5)-f3-(metoxi-¡mino)-1-r4-(trifluorometoxi)feniMciclobutil>(piridin- 2-inmetanol El Ejemplo 134B (34 mg, 0.10 mmoles), clorhidrato de metoxilamina (10 mg, 0.12 mmoles), y metilmorfolina (13.5 µ?, 0.12 mmoles) se calientan en metanol (400 µ?) a 55°C durante dos horas. La solución se lleva hasta temperatura ambiente y se particiona entre EtOAc/hexanos 1:1 (2 mi) y KH2P04 acuoso 0.5 M (1 mi). Se separa la fase acuosa y se extrae con más EtOAc/hexanos 1:1 y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua. Este lavado también se vuelve a extraer con solución 1:1, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se hacen pasar a través de un tapón de alumina (EtOAc/hexanos 1:1 a 2:1). El filtrado se concentra para proveer el compuesto del título (33 mg) como un polvo de color blanco.
MS (ESI) m/z = 367 (M + H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.43- 8.39 (m, 1H), 7.55 -7.48 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 5.93- 5.89 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 2H), 3.70 - 3.69 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 250 cis-3-r R^hidroxi- Diridin-2-ihmetiM-1-metil-3-r4-(trifluorometoxi>- fenillciclobutanol EJEMPLO 250A fR -3-(hidroxi-fpiridin-2-il)metin-3-(4-(trifluorometoxhfenih- ciclobutanona Los enantiómeros del Ejemplo 134A (15.06 g, 44.6 mmoles) se separan en una columna Chíralpak AD DAC (5 cm DI x 30 cm, 20 mieras) y se eluyen con hexanos/EtOH/MeOH 80/4/16 a 100 ml/min. El segundo pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el compuesto del título como un polvo de color blanco. [a]D = +26.0 (c=1, eOH).
MS (ESI*): m/z 338 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.43 (ddd, J= 4.8, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J= 17.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J= 17.3, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J= 17.0, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J= 17.3, 3.5, 2.5 Hz, 1H).
EJEMPLO 250B cis-3-r(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metiH-1 -metil-3-r4-(trifluorometoxi)- feninciclobutanol El Ejemplo 250A (1.01 g, 3.0 mmoles) se disuelve en THF anhidro (15 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Después la solución se trata lentamente con MeLi 1.6 M en THF (4.1 mi, 6.6 mmoles) y el baño se deja calentar hasta 0°C en el transcurso de 70 minutos. Después se retira y la reacción se agita a temperatura ambiente durante otras 5 horas antes de colocar el matraz en un baño de agua y la reacción se extingue mediante goteo con KH2P04 acuoso 1 (4.5 mi). Los sólidos se eliminan mediante filtración y se lavan con EtOAc. Se separa la fase acuosa del filtrado y se extrae con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se concentran, y se someten a cromatografía en gel de sílice (5 a 35% de CH3CN/CH2CI2 después a 5% MeOH/30% CH3CN/65% de CH2CI2) para obtener el compuesto del título (632 mg).
MS (ESI) m/z = 354 (M + H)+.
H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (dq, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H).
La sal HCI del compuesto del título se prepara reaccionando con exceso de HCI en MeOH. [a]D = + 12.7 (c=1, MeOH).
EJEMPLO 251 3-r(S)-hidrox¡-(piridin-2-¡nmet¡l1-3-r4-(trifluorometoxi)fen¡ll- ciclobutanona Los enantiómeros del Ejemplo 134A (15.06 g, 44.6 mmoles) se separan en una columna Chiralpak AD DAC (5 cm DI x 30 cm, 20 mieras) y se eluyen con hexanos/EtOH/MeOH 80/4/16 a 100 ml/min. El primer pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el compuesto del título (7.52 g, 22.3 mmoles) como un polvo de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.43 (ddd, J= 4.8, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J= 17.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J= 17.3, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J= 17.0, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J= 17.3, 3.5, 2.5 Hz, 1H). [a]D = -18.8° (c=1, MeOH).
EJEMPLO 252 n-(3.6-dihidro-2H-piran-4-il)ciclobutin(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 253 G1 -(2-metilbencil)ciclobutil1(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 254 ri-(3-fluorobencil)ciclobutin(piridin-2-ihmetanol EJEMPLO 255 r2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dioxaespiror3.41oct-2-in(piridin-2-il)- metanol EJEMPLO 255A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxiciclobutancarbonitrilo Se disuelve 2-(3-cloro-4-fluorofenil)acetonitrilo (10.265 g, 60.5 mmoles) en THF anhidro (90 mi) y se enfría hasta -75°C. Se agrega metil-litio 1.6M (37.8 mi, 60.5 mmoles) en éter dietílico mediante goteo y la solución de color amarillo se agita a -75°C durante 1 hora. Se agrega epibromohidrina (5.01 mi, 60.5 mmoles) en THF (20 mi) lentamente y la reacción se agita a -75°C durante 1 hora.
Se agrega bromuro de metil-magnesio 3.0 M (20.1 8 mi , 60.5 mmoles) en éter dietílico mediante goteo y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente du rante toda la noche. La reacción se extingue con agua (50 mi), seguido por la adición de ácido clorh ídrico 3N (100 mi) , y se extrae dos veces con EtOAc (200 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran , y se concentran . El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-1 00% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 255A (1 3.508 g , 59.9 mmoles, 99% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (DC I+) : m/z 243 (M + NH4).
EJEMPLO 255B 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-3-oxociclobutancarbonitrilo El Ejemplo 255A ( 1 3.508 g , 59.9 mmoles) se disuelve en diclorometano (230 mi), y después se agrega peryodinano de Dess-Martin (3 8.1 g , 90 mmoles). La solución de color amarillo se agita durante toda la noche a temperatu ra ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice, se enjuaga con diclorometano, y el filtrado se concentra. El resid uo se somete a cromatografía en gel de sílice (1 00% de diclorometano) para obtener el Ejemplo 255B ( 1 2.457 g , 55.7 mmoles, 93% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (DCI+) : m/z 241 (M + NH ). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 7.69 (dd, J= 6.7, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 8.6, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (rn, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H).
EJEMPLO 2S5C 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dioxaespiror3.41octan-2-carbonitrilo Se disuelven el Ejemplo 255B (12.457 g, 55.7 mmoles) y 1 ,2-bis(trimetils¡l¡loxi)etano (21 mi, 85 mmoles) en diclorometano (120 mi), seguido por la adición de trifluorometansulfonato de trimetilsililo (1.2 mi, 6.64 mmoles). La solución de color amarillo se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se extingue con trietilamina (1.5 mi, 10.82 mmoles), se agrega diclorometano (100 mi), y se lava dos veces con solución de NaHC03 saturado (200 mi). La fase orgánica se seca con Na2S04l se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 255C (13.041 g, 48.7 mmoles, 87% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (DCI+): m/z 285 (M + NH4). 1H R N (500 MHz, CD3CN) d 7.60 (dd, J= 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.5, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.98 -2.91 (m, 2H).
EJEMPLO 255D r2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5.8-dioxaespiror3.4Toctan-2-in(piridin-2- il)-metanona Una solución de n-butil-litio 2.5 M (29.2 mi, 73.1 mmoles) en hexanos más éter dietílico anhidro (120 mi) se enfría hasta -75°C, seguido por la adición mediante goteo de 2-bromopiridina (7.20 mi, 76 mmoles) en éter dietílico (40 mi). La solución de color rojo anaranjado se agita durante 1 hora, seguido por la adición mediante goteo del Ejemplo 255C (13.041 g, 48.7 mmoles) en éter dietílico (40 mi). La mezcla se calienta lentamente hasta 0°C al tiempo que se agita durante 2 horas. La reacción se extingue con ácido clorhídrico 1N (160 mi) y la mezcla bifásica se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega hidróxido de sodio 3N (160 mi) y se extrae dos veces con EtOAc (300 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 255D (13.080 g, 37.6 mmoles, 77% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI + ): m/z 348 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.53 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.85 (td, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.12 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H).
EJEMPLO 255E r2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dioxaespiror3.41oct-2-¡n(piridin-2-il)- metanol El Ejemplo 255D (13.020 g, 37.4 mmoles) se disuelve en diclorometano (110 mi) y MeOH (11 mi), después se agrega borohidruro de sodio (1.558 g, 41.2 mmoles) a la solución de color amarillo. La reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega hidróxido de sodio 3N (200 mi), se extrae dos veces con EtOAc (300 mi), se lava con salmuera, y se seca con Na2S04. Se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 255E (13.154 g, 37.6 mmoles, 100% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI+): m/z 350 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 7.2, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J= 8.5, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.15 (dd, J= 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 13.0, 3.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.49 (dd, J= 12.9, 3.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 256 3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metill-3-r3-(trifluorometoxi)fen¡n- ciclobutanona La mezcla de enantiómeros del Ejemplo 237 (10.2 g, 30.2 mmoles) se separa en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras) y se eluye con 10% de EtOH en hexanos a 45 ml/min. La mezcla se inyecta a 100 mg en 0.5 mi de EtOH-hexanos 1:1 por corrida. El primer pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el compuesto del título (4.0 g, 11.86 mmoles) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.79 (ddd, J = 17.1, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J= 17.4, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H). [a]D= -22.9° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 257 3-r(R)-hidrox¡-(piridin-2-¡l)metill-3-r3-(trifluorornetoxi)fenill- ciclobutanona La mezcla de enantiómeros del Ejemplo 237 (10.2 g, 30.2 mmoles) se separa en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras) y se eluye con 10% de EtOH en hexanos a 45 ml/min. La mezcla se inyecta a 100 mg en 0.5 mi de EtOH-hexanos 1:1 por corrida. El segundo pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el compuesto del título (4.1 g, 12.16 mmoles) como un sólido de color amarillo.
MS (ESI + ): m/z 338 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 8.43 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.05 (ddd, J= 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.49 (brs, 1H), 3.79 (ddd, J= 17.1, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J= 17.4, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J= 17.1, 3.6, 2.5 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 17.4, 3.5, 2.5 Hz, 1H). [a]D = +19.9° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 258 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-rhidroxi-(piridin-2- ¡DmetiHciclobutanona Una solución del Ejemplo 255E (13.105 g, 37.5 mmoles) en acetona (200 mi), agua (20 mi) y ácido clorhídrico 12N (25 mi) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, y se concentra hasta la mitad del volumen original. A la mezcla se agrega hidróxido de sodio 3N (150 mi) y se extrae dos veces con EtOAc (300 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2SO„, se filtra, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en heptano) para obtener el Ejemplo 258 (10.73 g, 35.1 mmoles, 94% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS (ESI+): m/z 306 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.53 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.11 -7.05 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 7.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J= 8.6, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.76 (ddd, J= 17.1, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J= 17.4, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J= 17.1, 3.6, 2.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J= 17.4, 3.6, 2.6 Hz, 1H.
EJEMPLO 259 cis-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r3- (trifluorometil)feninciclobutanol El Ejemplo 241 (1.525 g, 4.75 mmoles) se disuelve en diclorometano (30 mi) y MeOH (3 mi), seguido por la adición de borohidruro de sodio (0.377 g, 9.97 mmoles) a la solución incolora. La reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega hidróxido de sodio 1N (200 mi) y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc (200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) para obtener una mezcla de isómeros geométricos (1.42 g, 4.39 mmoles, 93% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 324 (M + H). Esta mezcla (1.35 g, 4.18 mmoles) se somete a cromatografía en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras) y se eluye con 5% (MeOH-EtOH 8:2) en hexanos (n-propilamina al 0.1%) a 45 ml/min. La mezcla se inyecta a 25 mg en 0.5 mi de EtOH-hexanos 1:1 por corrida. El primer pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el Ejemplo 259 (0.458 g, 1.417 mmoles) como un sólido de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 324 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.52 (td, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.26 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.48 (dd, J= 11.3, 7.6 Hz, 1H). [a]D = -45.6° (c 1.0, eOH).
EJEMPLO 260 n-(4.4-difluorociclohex-1 -en-1 -il)ciclobutil1(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 261 Piridin-2-il-(1-r5-(trifluoromet¡l)ciclohex-1-en-1- illciclobutillmetanol EJEMPLO 262 cis-3-r(S)-hidroxi-(p¡ridin-2-ihmetin-1-metil-3-r3- (trifluorometoxi)feninciclobutanol El Ejemplo 256 (2.0 g, 5.93 mmoles) se disuelve en 2-metiltetrahidrofurano anhidro (30 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6M (9.0 mi, 14.4 mmoles) en éter dietílico se agrega lentamente, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con KH2P04 acuoso 1M (50 mi), se agrega agua (200 mi), y se extrae dos veces con EtOAc (200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) para obtener los dos isómeros geométricos: Ejemplo 263 (0.174 g, 0.492 mmoles, 8.3% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (primer pico) y el Ejemplo 262 (0.943 g, 2.67 mmoles, 45.0% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (segundo pico).
MS (ESI+): m/z 354 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.31 (ddd, J= 4.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (ddd, J= 7.8, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.91 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 0.99 (s, 3H). [a]D = -43.7° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 263 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metiH-1 -metil-3-r3- (trifluorometoxi)fenillciclobutanol El Ejemplo 256 (2.0 g, 5.93 mmoles) se disuelve en 2-metiltetrahidrofurano anhidro (30 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. Se agrega metil-litio 1.6M (9.0 mi, 14.4 mmoles) en éter dietílico lentamente, y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extingue con KH2P0 acuoso 1 M (50 mi), se agrega agua (200 mi), y se extrae dos veces con EtOAc (200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) para obtener los dos isómeros geométricos: el Ejemplo 263 (0.174 g, 0.492 mmoles, 8.3% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (primer pico) y el Ejemplo 262 (0.943 g, 2.67 mmoles, 45.0% de rendimiento) como un aceite de color amarillo (segundo pico).
MS (ESI + ): m/z 354 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.32 (ddd, J= 4.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.87 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 3H). [a]D = -60.8° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 264 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r3-(trifluorometihfenin- ciclobutanol El compuesto del título (0.316 g, 0.977 mmoles, sólido de color beige) se recolecta como el segundo pico en eluir de la separación quiral de la mezcla cruda obtenida en el Ejemplo 259.
MS (ESI + ): m/z 324 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 7.4, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.05 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.84 (br s, 1H), 1.90 (ddd, J= 11.6, 7.1, 4.2 Hz, 2H). [a]D = -71.8° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 265 3-f 1-rhidrox¡-(piridin-2-íl)metil1ciclobut¡l) pirrolidine-1-carboxilato de ter-butilo EJEMPLO 266 G1- ,3-benzotiazol-2-il)ciclobutin(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 267 (5)-(3-(dimetil-hidraziniliden^-1-r4-(trifluorometoxi)fenin- ciclobutil)(piridin-2-il)metanol El Ejemplo 251 (51 mg, 0.15 mmoles), 1 ,1 -dimetilhidrazina (15.5 µ?, 0.20 mmoles), y ácido acético (10 µ?, 0.17 mmoles) se calientan en tetrahidrofurano anhidro (300 µ?) a 60°C durante tres horas y después se enfrían hasta temperatura ambiente. La mezcla se particiona entre CH2CI2 y K2HP04 acuoso 1 M. Se separa la fase acuosa y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (10 a 100% de CH3CN/CH2CI2, después a 5% de NH3 2M en MeOH/CH3CN) para obtener el compuesto del título (39 mg).
MS (ESI) m/z = 380 (M + H)+.
H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.55 -7.47 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.43 (m, 2H), 3.18 - 2.91 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 6H).
EJEMPLO 268 3-(3-cloro-4-fluorofen¡n-3-r(S -hidroxi-(D¡ridin-2-inmetin- ciclobutanona La mezcla de enantiómeros del Ejemplo 258 (10.7 g, 35.0 mmoles) se separa mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras), se eluye con isopropanol al 15% en C02 supercrítico (100 barias) a 100 ml/min. La mezcla se inyecta a 100 mg en 1.0 mi de isopropanol por corrida. El primer pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el Ejemplo 268 (4.02 g, 13.15 mmoles) como un sólido de color canela.
MS (ESI + ): m/z 306 (M + H).
H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.33 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 7.1, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J= 8.5, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J= 17.1, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J= 17.4, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J= 17.1, 3.5, 2.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H). [a]D = -35.8° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 269 G1 -(5.6-dihidro-2H-piran-3-il)ciclobutin(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 270 n- 3.4-dihidro-2H-piran-5-inciclobutin piridin-2-il)metanol EJEMPLO 271 G1 -(1.3-benzoxazol-2-¡l)ciclobutiH(piridin-2-inmetanol EJEMPLO 272 cis-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r3-ftrifluorometoxi)fenin- ciclobutanol El Ejemplo 256 (1.32 g, 3.91 mmoles) se disuelve en diclorometano (30 mi) y MeOH (3 mi), seguido por la adición de borohidruro de sodio (0.311 g, 8.22 mmoles) a la solución incolora. La reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido de sodio 1N (200 mi) y extracción con EtOAc (2x200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) para obtener Una mezcla de isómeros geométricos de dioles (1.080 g, 3.18 mmoles, 81% de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS (ESI + ): m/z 340 (M + H). La mezcla (0.992 g, 2.92 mmoles) se separa mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras) y eluyendo con 10% de isopropanol (0.5% isopropilamina) en C02 supercrítico (100 barias) a 100 ml/min. La mezcla se inyecta a 50 mg en 1.0 mi de EtOH-isopropanol 1:1 por corrida. El primer pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el compuesto del título (0.242 g, 0.7 13 mmoles) como un sólido de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 340 (M + H). 1H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 4.83 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.24 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.46 (dd, J= 12.3, 7.5 Hz, 1H). [a]D = -39.4° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 273 trans-3-r(S)-h¡droxi-(piridin-2-ihmet¡n-3-r3-(trifluorometox¡)fenin- ciclobutanol Los isómeros geométricos obtenidos durante la síntesis del Ejemplo 272 (0.992 g, 2.92 mmoles) se separan mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralpak AD-H (3 cm DI x 25 cm, 5 mieras) y se eluyen con 10% de isopropanol (0.5% isopropilamina) en C02 supercrítico (100 barias) a 100 ml/min. La mezcla se inyecta a 50 mg en 1.0 mi de EtOH-isopropanol 1.1 por corrida. El segundo pico en eluir se recolecta y se concentra para proveer el compuesto del título (0.4 19 g, 1.235 mmoles) como un sólido de color beige.
MS (ESI + ): m/z 340 (M + H).
H RMN (500 MHz, CD3CN) d 8.37 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.20 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J= 11.8, 7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 11.9, 7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 14.8, 11.8, 7.1 Hz, 2H). [a]D = -67.6° (c 1.0, MeOH).
EJEMPLO 274 G1 -(4,4-difluorociclohexil)ciclobutin(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 275 G1 -(1 -meti 1-1 H-bencimidazol-2-il)ciclobutil1(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 276 3-(3-cloro-4-fluorofenih-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-ihmetin- ciclobutanol El Ejemplo 268 (1.40 g, 4.58 mmoles) se disuelve en diclorometano (35 mi) y MeOH (3.5 mi), seguido por la adición de borohidruro de sodio (0.364 g, 9.62 mmoles) a la solución incolora. La reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido de sodio 1N (200 mi) y extracción con EtOAc (400 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, y la capa orgánica se extrae con ácido clorhídrico 1N (100 mi). Se agrega hidróxido de sodio 1N (200 mi) a la capa acuosa y la solución resultante se extrae con EtOAc (400 mi). Los extractos orgánicos se combinan y se concentran para obtener el Ejemplo 276 (1.393 g, 4.53 mmoles, 99% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS (ESI + ): m/z 308 (M + H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 0.5H), 8.37 (d, J= 4.7 Hz, 0.5H), 7.56 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 0.5H), 7.54 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 0.5H), 7.23- 7.08 (m, 2H), 6.98 (dd, J= 7.3, 2.2 Hz, 0.5H), 6.85 (ddd, J= 8.5, 4.7, 2.2 Hz, 0.5H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 0.5H), 6.66 (ddd, J=8.5, 4.8, 2.2 Hz, 0.5H), 5.64 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 5.61 (d, J 4.3 Hz, 0.5H), 5.04 (d, J=6.1 Hz, 0.5H), 4.89 (d, J= 6.7 Hz, 0.5H), 4.78 (s, 0.5H), 4.71 (d, J= 4.2 Hz, 0.5H), 4.11 - 3.96 (m, 0.5H), 3.80 - 3.69 (m, 0.5H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H).
EJEMPLO 277 3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-inmetill-3-r4-(trifluorometil)piridin-2-ill- ciclobutanona EJEMPLO 277A 3-oxociclobutancarbonitrilo A una solución de 3-metilenciclobutancarbonitrilo (9.2 g, 99 mmoles) en una mezcla de diclorometano (175 mi), CH3CN (175 mi) y agua (263 mi) se agrega cloruro de ruten io( 111 ) trihidratado (0.6 14 g, 2.348 mmoles) en una porción a 0°C, seguido por la adición de peryodato de sodio (86 g, 400 mmoles) en porciones en el transcurso de 90 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después que se completa la adición, la reacción se diluye con diclorometano (300 mi) y se filtra para eliminar el material insoluble. Se separa la fase orgánica, y la fase acuosa se extrae con diclorometano (200 mi x 2). Las capas orgánicas se combinan, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto del título (8.4 g, 88 mmoles, 89% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
H RMN (400 Hz, CDCI3): d 3.49 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 3.17-3.22 (m, 1H).
EJEMPLO 277B 5.8-dioxaespiror3.41octan-2-carbonitrllo A una solución del Ejemplo 277A (5.00 g, 52.6 mmoles) en tolueno (100 mi) se agrega etan-1 ,2-diol (2.94 mi, 52.6 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0.500 g, 2.63 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se refluja durante 2 horas bajo un trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se lava con solución saturada de NaHC03 (2 x 100 mi), se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra para obtener el compuesto del título (5.6 g, 38.2 mmoles, 72.7% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.84 (s, 4H), 2.70-2.84 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 4H).
EJEMPLO 277C 2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5.8-dioxaespiror3.41octan-2- carbonitrilo A una solución del Ejemplo 277B (15.13 g, 109 mmoles) y 2-fluoro-4-(trifluorometil)-piridina (17.95g, 109 mmoles) en tolueno (100 mi) se agrega exametildisilazida de potasio (239 mi, 120 mmoles), después la reacción se agita a 60°C durante 4 horas. La reacción se extingue con agua (100 mi) y se extrae con EtOAc (100 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=10/1) para obtener el compuesto del título (20.8 g, 73.2 mmoles, 67.3% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS: 285.04 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.78-8.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (t, J= 0.8 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H).
EJEMPLO 277D Piridin-2-il-(2-(4-(trifluorometihpiridin-2-in-5.8- dioxaespirof3.41octan-2-il)metanona A una solución de 2-bromopiridina (11.00 mi, 112.8 mmoles) en éter (50 mi) se agrega una solución de n-BuLi 1.6 M (68.3 mi, 109 mmoles) mediante goteo a -78°C. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1 hora. Se agrega una solución del Ejemplo 277C (20.7 g, 72.8 mmoles) en éter (120 mi) a -78°C y la reacción se agita durante 2 horas a la misma temperatura. El progreso de la reacción se monitorea mediante LCMS. Se agrega HCI acuoso 3 M (100 mi) mediante goteo lentamente a -78°C. La mezcla bifásica se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 0.5 horas, y después la mezcla se basifica con NaOH acuoso 3 M (150 mi). Se separa la fase acuosa y se extrae con EtOAc (150 mi x 2), y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=5/1 ) para obtener el compuesto del título (28.0 g, 46.1 mmoles, 63.3% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS: 365.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H);7.18-7.22 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 4H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H).
EJEMPLO 277E Piridin-2-il-(2-í4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5.8- dioxaespiror3.41octan-2-il)metanol A una solución del Ejemplo 277D (28.5 g, 78.0 mmoles) en diclorometano (100 mi) y MeOH (10 mi) se agrega NaBH4 (3.55 g, 94 mmoles) en una porción, y después la reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agrega agua (50 mi) y se extrae con diclorometano (80 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc =2/1-1/1) para proveer el compuesto del título (28.6 g, 77 mmoles, 98% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS: 366.1 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.21-7.22 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H).
EJEMPLO 277F (S)-3-(hidroxi-(piridin-2-il)metin-3- 4-(trifluorometinpirid¡n-2-il)- ciclobutanona A una solución del Ejemplo 277E (28.6 g, 78 mmoles) en acetona (112 mi) se agrega HCI 6N (56 mi) a temperatura ambiente y la reacción se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se basifica con NaOH 3N (120 mi), se extrae con EtOAc (200 mi x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 mi), se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran para obtener una mezcla enantiomérica del Ejemplo 278 y el Ejemplo 277F (25 g, 76 mmoles, 97% de rendimiento) como un sólido de color blanco. Esta mezcla se separa en una columna quiral (Columna: AD-H, 50 x250 mm, 5 pm; C02/isopropanol/dietilamina = 85/25/0.1; velocidad de flujo 160 g/min; solución de la muestra: 37.7 g en 400 mi de MeOH) para obtener el Ejemplo 278 (10.2g, 40% de rendimiento) y el Ejemplo 277F (10.7g, 43% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS: 322.9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H). [a]D20 = -21.8° (c = 1.0, MeOH).
EJEMPLO 278 3-r(R -hidroxi-(p¡ridin-2-inmetin-3-r4-(tr¡fluorometil)piridin-2-¡n- ciclobutanona La separación quiral tal como se describe en el Ejemplo 277F permite obtener el Ejemplo 278.
MS: 322.9 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H). [a]D20 = +21.5° (c = 1.0, MeOH).
EJEMPLO 279 4-(1 -rhidroxi- piridin-2-ihmetinciclobutil>piperidine-1 -carboxilato de ter-butilo EJEMPLO 280 Piridin-2-il-(1-r4-(trifluorometil)c¡clohexinciclobutil)metanol EJEMPLO 281 Piridin-2-il-n -(tetrah¡dro-2H-piran-3-il)ciclobut¡nmetanol EJEMPLO 282 c¡s-3-r(S)-h¡drox¡-(pirid¡n-2-il)metill-3-r4-(trifluoromet¡np¡ridin-2- illciclobutanol A una solución del Ejemplo 277F (4.5 g, 13.96 mmoles) en diclorometano (30 mi) y MeOH (3.00 mi) se agrega NaBH (0.634 g, 16.76 mmoles) a 0°C, después la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agrega agua (10 mi) y se extrae con diclorometano (40 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se somete a separación quiral (Columna: AD-H, 50 x250 mm, 5 pm; C02/isopropanol/dietilamina =85/25/0.1; velocidad de flujo 120 g/min; solución de la muestra: 4.3 g en 62 mi de MeOH) para obtener el compuesto del título (1.7 g, 39% de rendimiento) y el Ejemplo 283 (1.05 g, 24% de rendimiento) como sólidos de color blanco.
MS: m/z 325.1 [M+H]+. 1H RMN: (400 MHz, 400 MHz, CDCI3): d 8.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.56-2.60 (m. 1H). [a]D20 = -32.6 °(c =1.0, MeOH); > 99.9% ee.
EJEMPLO 283 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metiH-3-r4-(trifluorometil)piridin- 2-inciclobutanol El compuesto del título se obtiene a partir de la separación quiral descrita en el Ejemplo 282.
MS: m/z 325.1 [M+H]+.
HNMR: (400 MHz, 400 MHz, CDCI3): d 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.42-7.47 (td, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.33 (dd, J1=0.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.12-3.25 (m, 2H), 2.23-2.41 (m, 2H). [a]D20 = -53.9° (c = 1.0, MeOH); > 99.9% ee.
EJEMPLO 284 Piridin-2-?-? -ftetrahid rofu ra n-3-il)ci el obutill metano! EJEMPLO 285 cis-3-r(S)-hidrox¡-(pirid¡n-2-¡nmet¡ll-1-metil-3-r4-(trifluorometin- piridin-2-iHciclobutanol A una solución del Ejemplo 277F (2.0 g, 6.21 mmoles) en THF (60 mi) se agrega metil-litio (4.76 mi, 14.27 mmoles) a -78°C, después la reacción se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se extingue con solución de KH2P04 saturada (30 mi), se extrae con EtOAc (50 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se separa en una columna quiral (Columna: AD-H, 50 x250 mm, 5 µ?t?; CO2/ eOH = 80/20; velocidad de flujo: 120 g/min; solución de la muestra: 10.2 g en 100 mi de MeOH) para obtener los compuestos del título (2.06 g, 4.75 mmoles, 77% de rendimiento) y el Ejemplo 286 (2.08 g, 1.045 mmoles, 16.84% de rendimiento) como sólidos de color blanco.
MS: 339.0 [M + H]+. 1H R N: (400 MHz, 400 MHz, CDCI3): d 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.50 (brs, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.90 (brs, 1H), 2.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H). [a]D20 = -41.6° (c = 1.0, MeOH); > 99.9% ee.
EJEMPLO 286 trans-3-rfS)-hidroxi-(piridin-2-il)metiH-3-r4-(trifluorometil)piridin- 2-inciclobutanol El compuesto del título se obtiene a partir de la separación quiral tal como se describe en el Ejemplo 285.
MS: 339.0 [M + H]+.
H RMN: (400 MHz, 400 MHz, CDCI3): d 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.85 (br, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.99 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 2.48 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H). [a]D20 = -59.8° (c = 1.0, MeOH); > 99.9% ee.
EJEMPLO 287 ri-(3,4-diclorofenil)ciclobutin(5-metoxipiridin-2-il)metanol EJEMPLO 288 Acetato de (S)-piridin-2-il-f 1 -G4- (trifluorometoxOfenillciclobutil)metilo EJEMPLO 289 G1 -(3.4-diclorofenil)ciclobutin(4-metoxipiridin-2-ihmetanol EJ EMPLO 290 cis-3-r(R)-h¡droxi-(piridin-2-il)metiH-3-r4-(trifluorometil)piridin-2- illciclobutanol El Ejemplo 278 (5.80 g, 1 8.0 mmoles) se disuelve en TH F anhidro (90 mi) y se enfría con un baño de hielo seco/acetona. La solución se trata lentamente con metil-litio 1 .6 M en éter dietílico (20 mi, 32 mmoles) . En este punto, la solución se convierte en una masa gelatinosa y se agrega THF (50 mi) adicional para restaurar el agitado eficiente. Se agrega más metil-litio 1 .6 M en éter dietílico (20 mi, 32 mmoles) lentamente. El baño se deja calentar lentamente hasta 0°C , y se mantiene a esa temperatura d urante otros 30 minutos, después se vuelve a enfriar hasta -20°C . La mezcla de reacción se extingue lentamente con HCI acuoso 2 M (30 mi) y se retira el baño. Se agregan hexanos (50 mi) y la fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ), se filtran , y se concentran . El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (0 a 6% de MeOH en CH3C N/C H2CI2 1 :2) para obtener 1 .26 g del compuesto del título.
MS (ESI) m/z = 339 (M + H)+. 1 H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 8.60 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.28 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 5.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 2.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H).
EJEMPLO 291 3-r(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r6-metil-4-(trifluorometil)- piridin-2-iHciclobutanona Ei compuesto del título se aisla a partir de la cromatografía descrita en el Ejemplo 290.
MS (ESI) m/z = 337 (M + H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J= 7.9, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (ddd, J=7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13- 7.08 (m, 1H), 6.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.73- 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
EJEMPLO 292 G1 -(6-cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclobutiH(pirid¡n-2-il)metanol EJEMPLO 293 3-rhidroxi-(p¡ridin-2-il)metin-3-r4-(tr¡fluorometil)piridin-2-iH- ciclobutanona A una solución del Ejemplo 277E (28.6 g, 78 mmoles) en acetona (112 mi) se agrega HCI 6N (56 mi) a temperatura ambiente y la reacción se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se basifica con NaOH 3N (120 mi) y se extrae con EtOAc (200 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 mi), se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto del título (25 g, 76 mmoles, 97% de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.783.86 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H).
EJEMPLO 294 3-r(S)-hidrox¡-(pir¡din-2-inmet¡l1-3-r4-(trifluorometihp¡ridin-2-ill- ciclobutanol A una solución del Ejemplo 277F (4.5 g, 13.96 mmoles) en diclorometano (30 mi) y MeOH (3.00 mi) se agrega NaBH4 (0.634 g, 16.76 mmoles) a 0°C, después la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agrega agua (10 mi) y se extrae con diclorometano (40 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto del título.
MS: 325.1 [M + H]+. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.783.86 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H). [a]D20 = -21.8°C (c = 1.0, MeOH).
EJEMPLO 295 3-rhidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r5-(trifluorometil)piridin-3-iH- ciclobutanona EJEMPLO 295A (5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol A una solución de ácido 5-(trifluorometil)nicotínico (10.0 g, 52.3 mmoles) en THF (250 mi) se agrega trietilamina (7.18 mi, 52.3 mmoles) a temperatura ambiente, después se agrega cloroformiato de etilo (4.98 mi, 52.3 mmoles) mediante goteo a 5°C lentamente. La reacción se agita durante 1 hora para obtener [5-(trifluorometil)piridin-3-il]carbonilcarbonato de etilo. Se agrega NaBH4 (1.702 g, 45.0 mmoles) a la mezcla mediante porciones a -78°C seguido por la adición de MeOH (100 mi) en el transcurso de 30 minutos. La reacción se calienta hasta 0°C y se agita durante toda la noche. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1 para obtener el compuesto del título (5.7 g, 62% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS: 178.0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.34 (brs, 1H).
EJEMPLO 295B Metansulfonato de (5-(trif luorometil)piridin-3-¡l)metilo A una solución del Ejemplo 295A (1.0 g, 4.91 mmoles) y trietilamina (0.685 mi, 4.91 mmoles) en diclorometano (50 mi) a -20°C bajo N2 se agrega cloruro de metansulfonilo (0.383 mi, 4.91 mmoles) mediante goteo. Después de 45 minutos, se deja calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (75 mi). La mezcla de reacción se lava con agua (75 mi), NaHC03 saturado (75 mi), y salmuera (75 mi). La concentración al vacío permite obtener el compuesto del título (0.825 g, 2.263 mmoles, 46.1% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS: 256.1 [M + H]+.
EJEMPLO 295C 2-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetonitrilo A una solución del Ejemplo 295B (1.0 g, 3.92 mmoles) en DMSO (10 mi) se agrega KCN (0.255 g, 3.92 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi) y la capa orgánica se lava con H20 (50 mi), se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo:EtOAc = 3:1 para obtener el compuesto del título (460 mg, 61.2% de rendimiento) como un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 8.89 (s, 1H), 8.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.88 (s, 2H).
EJEMPLO 295D 3-hidroxi-1-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclobutancarbonitrilo A una solución del Ejemplo 295C (9.60 g, 51.6 mmoles) en THF (200 mi) se agrega metil-litio (20.63 mi, 61.9 mmoles) mediante goteo lentamente a -78°C durante 0.5 horas, después la reacción se agita durante 1 hora a -78°C. Se agrega una solución de 2-(bromometil)oxirano (8.48 g, 61.9 mmoles) en THF (20 mi) a la mezcla de reacción mediante goteo, después la reacción se agita durante 1 hora adicional y se agrega bromuro de metil-magnesio (20.63 mi, 61.9 mmoles) lentamente a -70°C. Después que se completa la adición, la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Se agrega una solución de solución de NH4CI saturada (50 mi) y la mezcla se extrae con EtOAc (300 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (200 mi), se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran para proveer el compuesto del título crudo (13.2 g) como un aceite oscuro el cual se utiliza para el siguiente paso sin purificación adicional.
MS: 243.1 [M + H]+.
EJEMPLO 295E 3-OXO-1 -(5-ftrifluorometH)piridin-3-il)ciclobutancarbonitrilo A una solución del Ejemplo 295D (12.4 g, 51.2 mmoles) en diclorometano (150 mi) se agrega peryodinano de Dess- Martin (23.89 g, 56.3 mmoles) mediante porciones a 0°C, después la reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se monitorea mediante LCMS y TLC. Se agrega solución de Na2S203 saturada (115 g) y la capa acuosa se extrae con diclorometano (100 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 15/1-10/1) para obtener el compuesto del título (3.3 g, 13.74 mmoles, 26.8% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido.
MS: 241.1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H).
EJEMPLO 295F 2-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5.8-dioxaespiror3.41octan-2- carbonitrilo A una solución del Ejemplo 295E (1.28 g, 5.33 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agrega etan-1 ,2-diol (2.7 1 mi, 53.3 mmoles) y clorotrimetilsilano (2.32 g, 2 1.32 mmoles), después la reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la adición de solución de NaHC03 saturada (20 mi), la capa acuosa se extrae con diclorometano (30 mi x2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=5/1 ) para obtener el compuesto del título (970 mg, 3.34 mmoles, 62.8% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS: 285.0 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.88-9.99 (m, 4H), 3.25-3.33 (dd, J1 =4.8, J2 = 10.8, 2H), 2.92-2.96 (dd, J1 = 4.8, J2 = 10.8, 2H).
EJEMPLO 295G Piridin-2-il-(2-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5.8- d¡oxaespirof3.41octan-2-il)metanona A una solución de 2-bromopiridina (1 .896 g, 12.00 mmoles) en éter dietílico (3 mi) se agrega n-butil-litio (7.26 mi, 1 1 .61 mmoles) mediante goteo a -78°C , después la reacción se agita durante 1 hora. Se agrega una solución del Ejemplo 295F (2.2 g, 7.74 mmoles) en éter dietílico (4 mi) a la reacción mediante goteo. Después que finaliza la adición, la mezcla se calienta hasta -30°C y se agita durante 3 horas adicionales . La mezcla se acidifica con solución de HCI 3N hasta pH = 4 , se agita du rante 0.5 horas, se basifica con solución de NaOH al 5% , y se extrae con EtOAc (30 mi x 2) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi) , se secan con MgS0 , y se filtran . Después de la eliminación del solvente, el residuo se pu rifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 ) para proveer el compuesto del título ( 1 .34 g) como un aceite incoloro.
MS : 365.1 [M + H]+.
EJEMPLO 295H Pi ridin-2-i l-(2-(5-(trifluorometi l)piridin-3-il)-5.8- dioxaespiror3.41octan-2-il)metanol A u na mezcla del Ejemplo 295G crudo (1 .94 g , 5.33 mmoles) en diclorometano (40 mi) y MeOH (4.00 mi) se agrega NaBH4 (0.302 g , 7.99 mmoles) en una porción . La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la adición de H20 (1 5 mi) , la capa acuosa se extrae con diclorometano (30 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para obtener el compuesto del título (780 mg, 2.129 mmoles, 40.0% de rendimiento).
MS: 367.1 [M+H]+.
EJEMPLO 2951 3-rhidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r5-(trifluorometil)piridin-3-¡n- ciclobutanona A una solución del Ejemplo 295H (960 mg, 2.62 mmoles) en acetona (5 mi) se agrega HCI 6N (2.5 mi), después la reacción se agita a 30°C durante toda la noche. La reacción se basifica con solución de NaOH 3N hasta pH = 9 y se extrae con EtOAc (20 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto del título (850 mg, 2.453 mmoles, 94% de rendimiento).
MS: 323.0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.77 (s, 1H), 8.46 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.78-3.95 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H).
EJEMPLO 296 3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-inmetill-3-r5-(trifluorometihpiridin-3-in- ciclobutanona La resolución quiral del Ejemplo 2951 (columna: AD-H, 30 x250 mm, 5 mieras; fase móvil C02/EtOH = 80/20 a una velocidad de flujo de 80 g/minuto; solución de la muestra: 850 mg en 50 mi de MeOH) provee el compuesto del título.
MS: 322.9 [M + H]+. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 8.76 (m, 1H), 8.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.69 (brs, 1H), 3.78-3.95 (m, 2H), 3.22-3.41 (m, 2H). [a]D20 = -63.52° (c = 1.0, MeOH); > 95.0% ee.
Ejemplo 297 Piridin-2-il-f2-r2-ftrifluorometjhpiridin-4-¡n-5.8- dioxaespiror3.41oct-2-il)metanol EJEMPLO 297A 2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-5.8-dioxaespiror3.41octan-2- carbonitrilo A una solución de 4-cloro-2-(trifluorometil)piridina (10.0 g, 55.1 mmoles) y el Ejemplo 277B (11.57 g, 83 mmoles) en THF (100 mi) se agrega hexametil-disilazida de litio (83 mi, 82.6 mmoles) mediante goteo a -78°C y la reacción se agita durante toda la noche. La solución de reacción se extingue con solución de NH4CI saturada (30 mi) y la capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mi). La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obtener el compuesto del título (12.4 g, 43.2 mmoles, 78% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS: 285.0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 3.91-4.06 (m, 4H), 3.36 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 10.8 Hz, 2H), 2.99 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 11.2 Hz, 2H).
EJEMPLO 297B Piridin-2-il-(2-(2-(trifluorometil)piridin-4-¡n-5,8- dioxaespiror3.41octan-2-il)metanona A una solución de 2-bromopiridina (25.5 g, 161 mmoles) en THF (50 mi) se agrega n-butil-litio (95 mi, 152 mmoles) mediante goteo a -78°C y la reacción se agita durante 30 minutos. Se agrega el Ejemplo 297A (27.8 g, 98 mmoles) en éter dietílico (120 mi) y la reacción se agita durante 4 horas a -78°C. Después de la acidificación mediante la adición de HCI 2N a la reacción hasta pH = 4, la reacción se agita durante 15 minutos y se extrae dos veces con EtOAc (100 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (200 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para obtener el compuesto del título (3 4.0 g, 84 mmoles, 86% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
MS: 364.9 [M + H]+.
EJEMPLO 297C Piridin-2-il-(2-r2-(trifluoromet¡npiridin-4-ill-5.8- dioxaespiror3.41oct-2-il)metanol A una solución del Ejemplo 297B (34.0 g, 93 mmoles) en diclorometano (50 mi) y MeOH (5 mi) se agrega NaBH4 (5.30 g, 140 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición de agua (35 mi), la mezcla de reacción se extrae con diclorometano (60 mi x 2). La fase orgánica se separa, se lava con salmuera (200 mi), se seca con MgS04 y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 2:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (20.6 g, 56.2 mmoles, 60.3% de rendimiento) como un aceite incoloro.
MS: 367.1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.13 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.97-4.01 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.09-3.23 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H).
EJEMPLO 298 3-rhidroxi-(piridin-2-il)metil1-3-r2-(trifluorometinpiridin-4-ill- ciclobutanona A una solución del Ejemplo 297C (20.1 g, 54.9 mmoles) en acetona (100 mi) se agrega HCI 6N (50.0 mi) y la reacción se agita durante toda la noche. La reacción se basifica con NaOH 3N hasta pH = 8 y se extrae con EtOAc (60 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto del título (17.0 g, 50.6 mmoles, 92.0% de rendimiento) como un sólido de color amarillo.
MS: 323.0 [M + H]+.
H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.62 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.14 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H).
EJEMPLO 299 3-f(S)-h¡droxi-(p¡rid¡n-2-il)metill-3-r2-(trifluorometil)piridin-4-¡n- ciclobutanona La separación mediante HPLC quiral (Columna: AD-H, 30 x250 mm, 5 mieras; fase móvil: C02/EtOH/dietilamina = 90/10/0.1; velocidad de flujo: 70 g/min; solución de la muestra: 26 g en 230 mi de MeOH) del Ejemplo 298 permite obtener el compuesto del título (5.0 g, 29% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS: 323.0 [M+H]+. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.62 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.14 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H). [a]D20 = -42.4° (c = 1.0. MeOH).
EJEMPLO 300 n-(6-fluoro-1.3-benzotiazol-2-¡l)ciclobutil1(piridin-2-¡l)metanol EJEMPLO 301 G1 -(6-cloro-1 ,3-benzoxazol-2-il)ciclobutiH(piridin-2-il)metanol EJEMPLO 302 c¡s-3-r(S)-hidrox¡-(p¡ridin-2-inmetill-1-metil-3-r2-(trifluorometih- piridin-4-inciclobutanol A una solución del Ejemplo 299 (2.8g, 8.69 mmoles) en THF (50 mi) se agrega metil-litio (6.3 7 mi, 19.11 mmoles) mediante goteo a -78°C y después la reacción se agita durante toda la noche permitiendo que la temperatura llegue a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extingue con solución de KH2P04 saturada (30 mi), se extrae con EtOAc (50 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se resuelve mediante HPLC quiral (AD-H, 30 x 250 mm, 5 µ?t?; fase móvil: C02/EtOH/hexanos/dietilamina =85/7.5/7.5/0.1; velocidad de flujo 80 g/min; solución de la muestra: 2 g en 40 mi de MeOH) para obtener el compuesto del título (600 mg, 1 .77 mmoles, 21% de rendimiento) y el Ejemplo 307 (100 mg, 0.30 mmoles, 3.4% de rendimiento) como sólidos de color blanco.
MS: 339 [M+H]+. 1H RMN: (400 MHz, 400 Hz, CDCI3) : d 8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.83 (s,1H), 2.79-2.97 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 59.2Hz, 2H), 2.30-2.48 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 58.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H).
EJEMPLO 303 c¡s-3-r(S)-h¡droxi-(piridin-2-ihmetin-3-r5-(trifluoromet¡npiridin-3- illciclobutanol A una solución del Ejemplo 296 (80 mg, 0.248 mmoles) en diclorometano (5 mi) y MeOH (0.5 mi) se agrega NaBH4 (9.39 mg, 0.248 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición de H20 (5 mi), la mezcla se extrae con diclorometano (15 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mi), se secan con MgS0 , y se filtran. Después de la eliminación del solvente, el residuo (80 mg, 99% de rendimiento) se resuelve mediante HPLC quiral (AD-H, 30 x 250 mm, 5 pm; fase móvil: C02/EtOH/dietilamina =85/15/0.1; velocidad de flujo: 80 g/min; solución de la muestra: 80 mg en 10 mi de MeOH) para obtener el compuesto del título (40 mg, 50% de rendimiento) y el Ejemplo 304 (10 mg, 12.5% de rendimiento) como sólidos de color blanco.
MS: 325[M + H]\ 1H RMN: (400 MHz, 400 MHz, CDCI3): d 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 4H).
EJEMPLO 304 trans-3-rfS)-hidroxi-(piridin-2-ihmetiH-3-r5-(trifluorometil)piridin- 3-illciclobutanol La separación quiral como se describe para el Ejemplo 303 también provee el compuesto del título (10 mg, 12.5% de rendimiento) como un sólido de color blanco.
MS: 325 [M+H]\ 1H RMN: (400 MHz, 400 Hz, CDCI3): d 8.55 (s, 1H), 8.29 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.48 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H).
EJEMPLO 305 cis-3-r(S)-hidroxi-(Diridin-2-il>metill-3-r2-(trifluorometinpiridin-4- ??-ciclobutanol A una solución del Ejemplo 299 (500 mg, 1.551 mmoles) en diclorometano (15 mi) y MeOH (1.5 mi) se agrega NaBH4 (70.4 mg, 1.862 mmoles) y la reacción se agita durante toda la noche permitiendo que la temperatura llegue a temperatura ambiente. Después que se agrega agua (5 mi), la mezcla de reacción se extrae con diclorometano (20 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se resuelve mediante HPLC quiral (OZ-H, 30 x 250 mm, 5 µ?t?; fase móvil: C02/isopropanol/deietilamina = 80/20/0.1; velocidad de flujo 80 g/min; solución de la muestra: 1.5 g en 220 mi de MeOH) para proveer el compuesto del título (240 mg, 48% de rendimiento) y el Ejemplo 306.
MS: 325 [M + H]+. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 6.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.94 (brs,1H), 4.81 (s, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.71-2.74 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 2H).
EJEMPLO 306 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metin-3-r2-(tri luorometil)piridin- 4-illciclobutanol La separación quiral como se describe para el Ejemplo 305 también provee el compuesto del título (200 mg, 40%) como un sólido de color blanco.
MS: 325 [M + H]+. 1H R N: (400 MHz, 400 MHz, CDCI3): d 8.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 6.92 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.71 (s,1H), 4.42-4.47 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H).
EJEMPLO 307 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-¡l)met¡n-1 -metil-3-r2-(trifluorometil)- piridin-4-iHciclobutanol La separación con HPLC quiral como se describe en el Ejemplo 302 también provee el compuesto del título (100 mg, 3.4%) como un sólido de color blanco.
MS: 339 [M + H]+. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.96- 7.00 (m, 2H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
EJEMPLO 308 cis-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-ihmetil1-1-metil-3-r5-(trifluorometil)- piridin-3-iHciclobutanol A una solución del Ejemplo 296 (200 mg, 0.62 1 mmoles) en THF (10 mi) se agrega metil-litio (0.455 mi, 1.365 mmoles) mediante goteo a -78°C. La reacción se agita durante 1 hora y se calienta hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la adición de solución de NH4CI saturada (10 mi), la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mi), se secan con Na2S04, y se filtran. Después de la eliminación del solvente, el residuo se resuelve mediante separación con HPLC quiral (AD-H, 20 x250 mm, 5 pm; fase móvil: C02/MeOH/dietilamina = 85/15/0.1; velocidad de flujo: 80 g/min; solución de la muestra: 200 mg en 22 mi de MeOH) para proveer el compuesto del título (50 mg, 0.148 mmoles, 23.8 1% de rendimiento) y el Ejemplo 309 (10 mg, 0.030 mmoles, 4.76% de rendimiento).
MS: 339[M + H]+. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.62 (s, 1H), 8.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.08 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.94-2.97 (m, 1H), 2.81-2.85 (m,1H), 2.49-2.52 (m,1H), 2.34-2.37 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
EJEMPLO 309 trans-3-r(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil1-1 -metil-3-r5-(trif luorometih- piridin-3-inciclobutanol La separación quiral como se describe para el Ejemplo 308 también provee el compuesto del título (10 mg, 4.76%).
MS: 339 [M + H]\ 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 8.49 (s, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.47 (brs, 1H), 2.95 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J 10.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H).
EJEMPLO 310 trans-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil -1 -metil-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutanol EJEMPLO 310A trans-3-((ter-butildimetils¡lil)oxi)-3-metil-1-(4-(trifluorometoxi)- fenil ciclobutil)(pirimidin-2-il)metanol A una solución de 2-yodopirimidina (391 mg, 1.90 mmoles), trans-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-metil-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutancarbaldehído (492 mg, 1.27 mmoles) y bromuro de litio (2.11 mi, 3.17 mmoles, 1.5 en THF) en THF anhidro (15 mi) a -95°C se agrega n-butil-litio (1.19 mi, 1.90 mmoles, 1.6 M en hexanos) mediante goteo en el transcurso de aproximadamente 8-10 minutos. Después de 60 minutos la mezcla se extingue con NH4CI acuoso saturado (3 mi), se calienta hasta temperatura ambiente, y se extrae con diclorometano (50 mi). El extracto orgánico se lava con NH CI acuoso saturado, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía (Si02, gradiente de 0-25% acetato de etilo/heptano) provee el compuesto del título (489 mg, 1.04 mmoles, 82% de rendimiento).
MS (DCT) M/Z 469 ( + H) + .
EJEMPLO 310B (S)-((trans)-3-(ter-butildimetilsililoxi)-3-metil-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)(pirimidin-2-inmetanol y.
EJEMPLO 310C (R)-((trans)-3-üter-butildimetilsilinoxi)-3-metil-1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)(pirimidin-2-il)metanol La mezcla proveniente del Ejemplo 310A se separa mediante SFC utilizando una columna CHIRALPAK OD-H, gradiente 5-50% de MeOH/C02, velocidad de flujo 70 ml/minuto, 150 barias, para proveer el Ejemplo 310B como el primer isómero en eluir y el Ejemplo 310C como el segundo isómero en eluir.
MS (DCT) M/Z 469 (M + H)+ para ambos isómeros.
EJEMPLO 310D (trans)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metin-1-metil-3-(4- (trifluorometoxi)fenihciclobutanol A una solución de metanol (0.68 mi, 1.67 mmoles) a 0°C se agrega cloruro de acetilo (0.026 mi, 0.37 mmoles). La solución de HCI metanólico se agrega a una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 310B (87 mg, 0.19 mmoles) en MTBE (3 mi). La mezcla se agita durante 60 minutos después se diluye con MTBE (10 mi) y se lava con NaOH 2N (2 mi), salmuera (10 mi), se seca con Na2S04 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, gradiente de 0-50% de EtOAc/heptanos) permite obtener el compuesto del título (62 mg, 0.18 mmoles, 94% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.64 - 8.57 (m, 2H), 7.31 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.02 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.97 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.57 (s, 3H).
MS (DCI + ) M/Z 355 (M + H) + .
EJEMPLO 311 -3-((R¾-hidroxi-(p¡r¡midin-2-ihmetm-1-metil-3-(4 (trifluorometoxi)fenil)ciclobutanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 310D, sustituyendo el Ejemplo 310C por el Ejemplo 310B.
H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.63 - 8.57 (m, 2H), 7.31 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.89 -6.82 (m, 1H), 5.02 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.97 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).
MS (DCT) M/Z 355 (M + H) + .
EJEMPLO 312 (trans)-3-(3.4-diciorofenil)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)- ciclobutanol EJEMPLO 312A ((trans)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(3.4-diclorofenil)ciclobutil)- (pirimidin-2-il)metanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 310A, sustituyendo con (trans)-3-((ter-butildimetilsilil)ox¡)-1 -(3,4-diclorofenil)ciclobutan-carbaldehído el (trans)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-metil-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)- ciclobutancarbaldehído.
MS (DCI + ) M/Z 439, 441 (M + H)+.
EJEMPLO 312B (S)-((trans)-3-((ter-but¡ld¡metilsilinoxi)-1-(3,4-diclorofenin- ciclobutil)(pirimidin-2-il)metanol y.
EJEMPLO 312C (R)-((trans)-3-((ter-butildimetilsilinoxi)-1-(3.4-d¡clorofenil)- ciclobutil)(pirimidin-2-il)metanol Los compuestos del título se separan mediante SFC quiral como se describe en los Ejemplos 310A y 310B con el Ejemplo 312B. El Ejemplo 312B se aisla como el primer isómero en eluir y el Ejemplo 312C como el segundo isómero en eluir.
MS (DCI+) M/Z 439, 441 (M + H)+ para ambos isómeros.
EJEMPLO 312D (trans)-3-(3,4-diclorofenin-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-inmetil)- ciclobutanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 310D, sustituyendo el Ejemplo 312B por el Ejemplo 310B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), .25 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 6.3 H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.23- 3.13 (m, 2H), 2.05 -1.97 (m, 2H).
MS (EST) M/Z 325 (M+H)+.
EJEMPLO 313 (trans)-3-(3.4-diclorofenil)-3-((R)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)- ciclobutanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 310D, sustituyendo con el Ejemplo 312C el Ejemplo 310B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.89 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.16 - 3.86 (m, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.05 -1.97 (m, 2H).
MS (ESP) M/Z 325 (M + H)+.
Se entenderá que la descripción detallada y ejemplos acompañantes anteriores son solamente ilustrativos y no se deben tomar como limitaciones sobre el alcance de la invención, el cual queda definido únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, se pueden hacer sin alejarse del alcance y campo de los mismos.
Todas las referencias (patentes y no patentes) citadas anteriormente se incorporan en esta solicitud de patente para referencia . La discusión de dichas referencias pretende simplemente resumir las aseveraciones hechas por sus autores. No se admite que cualquier referencia (o una porción de cualquier referencia) sea técnica antecedente relevante (o técnica antecedente en lo absoluto) . Los Solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la pertinencia de la exactitud de las referencias citadas.

Claims (4)

    REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de conformidad con la Fórmula (I): o una sal del mismo, en la cual: cada vez que Ra y Rb aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, halógeno, OH, O(alquilo), o un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; u es 0, 1 , ó 2; X3 es CH2; X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1; cada grupo Z1 es un sustituyente en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y X5, y es de manera independiente alquilo, C(0)Rcz, S(0)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, oxo, =NORz1, =NNRz Rz2, =NRz3, halógeno, halogenoalquilo, -(alquilenil(C1-C6))-ORc, -(alquileniKd-Ce^-CÍOJR", -(alquilenil(d- C6))-S(0)2RCZ, o -(alquilenil(Ci-Ce))-N(R1d)(R2d); dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; en el cual dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; Rz1, Rz2, Rz3 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, -C(0)(alquilo), -C(0)-Gd, o halogenoalquilo; Rcz, cada vez que aparece, es de manera independiente, alquilo, halogenoalquilo, NH2, N(H)(alquilo), o N(alquil)2; R1d, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, C(0)alquilo, o C(0)0(alquilo); R2d y Rc, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; p es 1, 2, 3, ó 4; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; G1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, ORgc, N(R9°)2, N(R9C)C(0)alquilo, heteroarilo, y heterociclo; en los cuales las porciones heteroarilo y las porciones heterociclo están cada una de manera independiente no sustituidas o sustituidas con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, O(alquilo), halógeno, y halogenoalquilo; y en los cuales cada Rgc es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2 es G2d o -(CRl9R29)r-G2d en el cual: r es 1, 2, ó 3; R1g y R29 son los mismos o son diferentes, y son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, 0R19C, N(R19C)2, C(0)alquilo, o halogenoalquilo; en donde cada R1gc es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2tJ es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(R)2, -N(R')2, -N(R)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), ¦Nf 'jCiO fR^, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(0)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rf)2, -(CR1aR b)q-C(0)Rf, -(CR aR1b)q-C(0)ORf, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rf)2, -(CR1aR b)q-N(Rf)2, -(CR aR1b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR aR1 )q-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR1b)q- N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR aR b)q-CN; R1a y R1b, son los mismos o son diferentes, y cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; cada vez que Rf aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR b)q-Gd; cada vez que Re aparece es de manera independiente, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd; q, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, ó 3; cada vez que Gd aparece es de manera independiente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; y cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORj, -OC(0)R\ -?0(?)?^)2, -S(0)2Rk, -S(0)2N(Rj)2, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -C(0)N(R')2, -N(R')2, -N(Rj)C(0)RJ, -N(Rj)S(0)2R\ -N(Rj)C(0)0(Rk), -N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORi, -(CR1aR1 )q-00(0)^, -(CR1aR1D)q-OC(0)N(Rj)2, -(CR1aR1 )q-S(0)2R\ -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(0)Rj, -(CR1aR b)q-C(0)ORj, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rj)2, -(CR1'R1b)q-N( l)2. -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)R\ -(CR1aR1b)q-N(R')S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)0(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(0)N(R')2, y -(CR1aR1b)q-CN; cada vez que RJ aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; y cada vez que Rk aparece es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde: u es 0; y p es 1 ó 2. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, en donde: u es 0; p es 1 ó 2; y el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a): 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 , ó 3, o una sal del mismo, en donde: cada grupo Z es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C^-C6, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros; R° es hidrógeno, alquilo de d-C6, o halogenoalquilo de C i -C 6 ¡ G1 es piridinilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-C3, halogenoalquilo de C ^-C6, y N(R9C)2; R9° es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes q ue se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-Ce o halogenoalq uilo de C^-Ce- 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: p es 1 ó 2 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de Ci-C4, u -ORc; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; G1 es piridinilo; cada u no de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1- C4 , halogenoalquilo de C1-C4 , y N(R9C)2; R9C es hid rógeno o alquilo de C^\-C4; G2 es G2d; G es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del g rupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C 1 - C4 , y -ORf; y Rf es alquilo de C i -C o halogenoalq uilo de C 1 -C4. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: p es 1 ó 2 ; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C 1-C4, u -ORc; o dos grupos Z1 que residen en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido q ue comprende dos átomos de oxígeno de anillo; R° es hidrógeno o alquilo de C-i -C4; G1 es piridinilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del g rupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C4 l halogenoalquilo de C i -C4, y -ORf; y Rf es alquilo de C1 -C4 o halogenoalq uilo de C-, -C . 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: p es 1 ó 2; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C -C3, u -OR°; o dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; R° es hidrógeno o alquilo de CrC3; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-C3, halogenoalquilo de ?!-03, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal del mismo, en donde: G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal del mismo, en donde: G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: P es 2; los dos grupos Z1 están situados en el mismo átomo de carbono y, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo heterociclo monocíclico de 5 miembros no sustituido que comprende dos átomos de oxígeno de anillo; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C3, halogenoalquilo de C^-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C!-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal del mismo, en donde los dos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: p es 1 ó 2; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, oxo, alquilo de C1-C3, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C3, halogenoalquilo de C^-C3, y -ORf; y Rr es alquilo de (- -03 o halogenoalquilo de C1-C3. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal del mismo, en donde cada grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: p es 1 ; Z1 es oxo; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C3, halogenoalquilo de Ci-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o una sal del mismo, en donde el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: p es 1 ó 2; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de d-Cs, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de CrC3; G es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC3, halogenoalquilo de C -C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de CrC3. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal del mismo, en donde cada grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: P es ; Z es halógeno, alquilo de C-i-C3, u -ORc¡ Rc es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o una sal del mismo, en donde el grupo Z1 está situado en el átomo de carbono de X3. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, o una sal del mismo, en donde Z1 es alquilo de 0·,-03. 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, o una sal del mismo, en donde Z1 es metilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, o una sal del mismo, en donde: Z es -ORc; y Rc es hidrógeno. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, o una sal del mismo, en donde: Z1 es -ORc; y Rc es alquilo de CrC3. 24 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, o una sal del mismo, en donde: Z1 es -ORc; y Rc es metilo. 25 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: P es 2; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de C1-C3, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de Ci-C3. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: p es 2; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de C^-C^, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de C-\-C3; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C3, halogenoalquilo de Ci-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C -C3 o halogenoalquilo de Ci-C3. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde: P es 2; cada grupo Z1 es de manera independiente halógeno, alquilo de d-Cs, u -ORc; Rc es hidrógeno o alquilo de C C3; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de d-C3- 28. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, ó 27, o una sal del mismo, en donde los dos grupos Z1 están situados en el átomo de carbono de X3. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal del mismo, en donde ambos grupos Z1 son halógeno. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal del mismo, en donde ambos grupos Z1 son alquilo de C1-C3. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal del mismo, en donde ambos grupos Z1 son metilo. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal del mismo, en el cual ambos grupos Z1 son -ORc en donde Rc es alquilo de C1-C3. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal del mismo, en el cual ambos grupos Z1 son -ORc en donde Rc es metilo. 34 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal del mismo, en el cual un grupo Z1 es alquilo de d-C3 y el otro grupo Z1 es -OR° en donde R° es hidrógeno. 35 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, o una sal del mismo, en el cual un grupo Z1 es metilo y el otro grupo Z1 es -ORc en donde Rc es hidrógeno. 36. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23, 24, 34, ó 35, o una sal del mismo, en donde el sustituyente que contiene X1 y el sustituyente -ORc tienen una configuración cis. 37. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23, 24, 34, ó 35, o una sal del mismo, en donde el sustituyente que contiene X1 y el sustituyente -OR° tienen una configuración trans. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal del mismo, que se selecciona a partir del grupo que consiste de: [1-(3,4-diclorofenil)-3,3-difluorociclobutil](piridin-2-il)-metanol; (S)-[1-(3,4-diclorofenil)-3,3-difluorociclobutil](piridin-2-il)-metanol; {3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; {3,3-difluoro-1 -[3-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; {3,3-difluoro-1 -[3-(trifluorometoxi)fenil]ciclobut¡l}(piridin-2-M)-metanol ;3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanona ; (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanol ; (cis)-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanol ; (R)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; (S)-{3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol ; (S)-{3 ,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; {3,3-dimetoxi-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol ; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; (trans)-3-[(S)-hid roxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol ; {3,3-difluoro-1 -[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1 -metil-3-[4-(trifluorometoxi)fen il]-ciclobutanol; {3,3-difluoro-1 -[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol ;
  1. {1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,3-difluorociclobutil}(piridin-2-il)-metanol; (3,3-difluoro-1-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]ciclobutM}(piridin-2-M)-metanol; (S)-[cis-1 -(3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclobutil](piridin-2-il)-metanol; (S)-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metoxiciclobutil](piridin-2-il)-metanol; (S)-{3,3-difluoro-1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; (R)-{3,3-difluoro-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutanona; piridin-2-il-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-M}metanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutanol; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4- (trifluorometil)fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; pindin-2-il-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-il}metanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; piridin-2-il-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-il}metanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]ciclobutanona; piridin-2-il-{2-[3-(trifluorometil)fenil]-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-il}metanol; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]ciclobutanona; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; 3-[hidroxi-(pirid¡n-2-¡l)met¡l]-3-[3-(trifluorometil)fenil]ciclobutanona; cis-3-(3,4-diclorofenil)-3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanol; (S)-{3-(hidroxi-imino)-1-[4- (trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; (S)-{3-(metoxi-imino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}(piridin-2-il)-metanol; cis-3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutanona;
  2. [2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-il](piridin-2-il)-metanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]ciclo-butanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]ciclo-butanona¡ 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[3- (trifluorometoxi)-fenil]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-ciclobutanol; (S)-{3-(dimetil-hidraziniliden)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutil}-(piridin-2-il)-metanol; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-ciclobutanol; 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]ciclobutanol; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]cicio-butanona; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanol; cis-3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanol; 3-[(R)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-ciclobutanona; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)piridin- 2- il]ciclo-butanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il] ciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-¡l)metil]-3-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n- 3- il]ciclobutanona; piridin-2-il-{2-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-5,8-dioxaespiro[3.4]oct-2-il}-metanol; 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-iljciclobutanona; 3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin- 4- il]-ciclobutanona; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2- (trifluorometil)piridin-4-il]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-ciclobutanol; trans-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il] ciclobutanol; cis-3-[(S)-hidroxi-(piridin-2-il)metil]-1-metil-3-[5-(t rif I uorometil)p i rid i ?-3-il] ciclobutanol; trans-3-[(S)-h id roxi-(piridin-2-il) metí l]-1 -metí l-3-[5-(trifluorometil)piridin-3il]ciclobutanol; (trans)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-1-metil-3-(4-(trifluorometoxi)-fenil)-ciclobutanol; (trans)-3-((R)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)-1-metil-3-(4-(trifluorometoxi)-fenil)-ciclobutanol; (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-((S)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)ciclobutanol; (trans)-3-(3,4-diclorofenil)-3-((R)-hidroxi-(pirimidin-2-il)metil)ciclobutanol; y sales de los mismos. 39.- Un compuesto de conformidad con la Fórmula (I): o una sal del mismo, en la cual cada vez que Ra y Rb aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, halógeno, OH, O(alquilo), o un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; u es 0, 1, 62; X3 es N(R1x), en el cual R1 es alquilo, -C(0)alquilo, o -C(0)0(alquilo); X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 1 ; cada grupo Z es un sustituyente en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y X5, y es de manera independiente alquilo, C(0)Rcz, S(0)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, oxo, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, halógeno, halogenoalquilo, -(alquilenil(Ci-C6))-ORc, -(alquileni d-CeJJ-CíOJR", -(alquilenil(Ci-C6))-S(0)2Rcz, o -(alquilenil(C.,-C6))-N(R1d)(R2d); dos grupos Z que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; en el cual dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; Rz1, Rz2, Rz3 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, -C(0)(alquilo), -C(0)-Gd, o halogenoalquilo; Rcz, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, NH2, N(H)(alquilo), o N(alquil)2; R1d, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, C(0)alquilo, o C(0)0(alquilo); R2d y Rc, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; p es 0; X1 es -OH y X2 es hidrógeno; GZd es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)R\ -OC(0)N(Rf)2l -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)OR\ -CíOJNíR' , -N(Rf)2> -N(Rf)C(0)Rf, -N(R')S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(0)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rf)2l -(CR1aR1b)q-S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(0)Rf, -(CR1aR b)q-C(0)ORf, -(CR1aR b)q-C(0)N(R')2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR aR1 )q-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR1b)q-N(R,)C(0)N(R,)2l y -(CR1aR1b)q-CN; G2 es G2d o -(CRl9R29)r-G2d en el cual: r es 1, 2, ó 3; R1g y R2g son los mismos o son diferentes, y son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, OR1gc, N(Rlgc)2, C(0)alquilo, o halogenoalquilo; en donde cada R1gc es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2d es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1 )q-OC(0)Rf, -(CR1aR1 )q-OC(0)N(R)2, -(CR1aR1b)q-S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(0)Rf, -(CR aR1b)q-C(0)ORf, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR aR1b)q- N(Rf)C(0)N(RT)2, y -(CR1aR1b)q-CN; R1a y R1b, son los mismos o son diferentes, y cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; cada vez que R aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1 )q-Gd; cada vez que Re aparece es de manera independiente, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd; q, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, ó 3; cada vez que Gd aparece es de manera independiente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; y cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORj, -OC(0)RJ, -OC(0)N(Rj)2, -S(0)2Rk, -3(0)2?^')2, -C(0)RJ, -C(0)ORj, -C(0)N(Ri)2, -N(Rj)2, -N(R')C(0)Rj, -N(Rj)S(0)2Rk, -N(Rj)C(0)0(Rk), -N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q-OCÍOJR', -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rj)2, -(CR1aR1 )q-S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(R')2, -(CR1aR1b)q-C(0)R', -(CR1aR1 )q-C(0)ORJ, -(CR1aR1b)q-C(0)N(RJ)2, -(CR1aR b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1 )q-N(Rj)c(°)RÍ. -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(0)2Rk, -(CR1aR1 )q-N(Rj)C(0)0(Rk), -(CR1aR1b)q- N(RJ)C(0)N(R¡)2, y -(CR1aR1b)q-CN; cada vez que R' aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; y cada vez que Rk aparece es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, o una sal del mismo, en donde u es 0. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, o una sal del mismo, en donde: u es 0; y el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a): 42. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, ó 41, o una sal del mismo, en donde: G1 es piridinilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C3, y N(Rgc)2; R9C es hidrógeno o alquilo de ?^?ß; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo de C^-Ce, halogenoalquilo de Cr C6, y -ORf; y Rf es alquilo de C^Ce o halogenoalquilo de d-Ce. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, o una sal del mismo, en donde: R1x es alquilo de CrC4, -C(0)-alquilo de C1-C4, o -C(0)0-alquilo de C1-C4; G1 es piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (- C4, halogenoalquilo de y N(R9°)2; Rgc es hidrógeno o alquilo de C1-C4; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, y -ORf; y Rf es alquilo de C-|-C4 o halogenoalquilo de C1-C4. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, o una sal del mismo, en donde: R es alquilo de C1-C4, -C(0)-alquilo de C1-C4, o -C(0)0-alquilo de C1-C4; G1 es piridinilo no sustituido; G2 es G2d; G d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de ^-C^, y -ORf; y R' es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, o una sal del mismo, en donde: R1x es alquilo de C -C4, -C(0)-alquilo de CrC4, o -C(0)0-alquilo de C1-C4', G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o píridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C -C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, o una sal del mismo, en donde: G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C3, halogenoalquilo de Ci-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, o una sal del mismo, en donde: G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de Ci-Ca, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-C3 o halogenoalquilo de Ci-C3. 48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, o una sal del mismo, en donde R1x es alquilo de C1-C4- 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, o una sal del mismo, en donde R1x es metilo. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, o una sal del mismo, en donde R1 es -C(0)-alquilo de C1-C4. 51 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, o una sal del mismo, en donde R1x es -C(0)0-alquilo de C -C*. 52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, o una sal del mismo, en donde R1x es ter-butoxicarbonilo. 53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, o una sal del mismo, que se selecciona a partir del grupo que consiste de:
  3. 3-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]azetidin-1-carboxilato de ter-butilo; {1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]azetidin-3-il}(piridin-2-il)-metanol; y sales de los mismos. 54. - Un compuesto de conformidad con la Fórmula (I): o una sal del mismo, en donde: cada vez que Ra y Rb aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, halógeno, OH, O(alquilo), o un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; u es 0, 1 , ó 2; X3 es N(R1x), en el cual R1x es alquilo, -C(0)alquilo, o -C(0)0(alquilo)¡ X4 es (CH2)m; X5 es (CH2)n; m y n son cada uno 2; cada grupo Z1 es un sustituyente en cualquier átomo de carbono sustituible de anillo que contiene a X3, X4, y X5, y es de manera independiente alquilo, C(0)Rcz, S(0)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, oxo, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, halógeno, halogenoalquilo, -(alquilenilíd-Ce^-OR0, -(alquilenil(Ci-C6))-C(0)Rcz, -(alquilenil(d-C6))-S(0)2Rcz, o -(.alquilenil(C1-Ce))-N(R1d)(R2d); dos grupos Z1 que estén situados en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; en el cual dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, y halógeno; Rz , Rz2, Rz3 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, -C(0)(alquilo), -C(0)-Gd, o halogenoalquilo; Rcz, cada vez que aparece, es de manera independiente, alquilo, halogenoalquilo, NH2, N(H)(alquilo), o N(alquil)2; R d, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, C(0)alq uilo, o C(0)0(alquilo); R2d y Rc, cada vez que aparecen , son cada uno de manera independiente h idrógeno, alquilo, o halogenoalq uilo; p es 0; X1 es -O H y X2 es hidrógeno; G 1 es arito, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, OR9C, N(R9C)2, N(Rgc)C(0)alquilo, heteroarilo, y heterociclo; en los cuales las porciones heteroarilo y las porciones heterociclo están cada una de manera independiente no sustituidas o sustituidas con 1 , 2 , 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del g rupo que consiste de alquilo , O(alquilo) , halógeno, y halogenoalquilo; y en los cuales cada Rgc es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G2 es G2d o -(CRl 9R2g)r-G2d en el cual : r es 1 , 2, ó 3; R1 g y R g son los mismos o son diferentes, y son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, OR1 gc, N(Rlgc)2, C(0)alquilo, o halogenoalquilo; en donde cada R1 gc es de manera independiente hidrógeno, alq uilo, o halogenoalquilo; G2d es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Gd, alquilo, alquenilo, alquínilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1aR1 )q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1 )q-OC(0)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(0)N(Rf)2, -(CR aR1 )q-S(0)2Re, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(0)Rf, -(CR1aR b)q-C(0)ORf, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rf)2, -(CR aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1aR b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1aR1b)q- N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1aR1 )q-CN; R1a y R1b, son los mismos o son diferentes, y cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; cada vez que Rf aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd; cada vez que Re aparece es de manera independiente, alquilo, halogenoalquilo, Gd, o -(CR1aR1b)q-Gd¡ q, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, ó 3; cada vez que Gd aparece es de manera independiente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, o cicloalquenilo; y cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halogenoalquilo, -CN, -0Rj, -OC(0)Rj, -OC(0)N(Rj)2, -S(0)2Rk, -S(0)2N(Rj)2, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -CíOíNÍR z, -N(Ri)2, -N(Rj)C(0)R', -N(Rj)S(0)2Rk, -N(Rj)C(0)0(Rk), -N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CR1aR1 )q-ORj, -(CR1aR1b)q-OC(0)Rj, -(CR1aR1 )q-OC(0)N(Ri)2, -(CR1aR b)q-S(0)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(0)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(0)RJ, -(CR1aR1b)q-C(0)ORj, -(CR1aR1b)q-C(0)N(Rj)2, -(CR1'R1b)q-N(RJ)2, -(CR aR1b)q-N(Rj)C(0)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(0)2Rk, -(CR1aR1 )q-N(Rj)C(0)0(Rk), -(CR1aR1b)q- N(RJ)C(0)N(RJ)2, y -(CR1aR1b)q-CN; cada vez que RJ aparece es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; y cada vez que Rk aparece es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo. 55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, o una sal del mismo, en donde u es 0. 56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, o una sal del mismo, en donde: u es 0; y el compuesto tiene la configuración de la Fórmula (l-i-a): 57.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54, 55, ó 56, o una sal del mismo, en donde: G es piridinilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^Ce, halogenoalquilo de ?t-?ß, y N(R9C)2; R9C es hidrógeno o alquilo de C-\-C6; G2 es G2d; G2d es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, alquilo de C -C6, halogenoalquilo de d-Ce, y -ORf; y Rf es alquilo de CrC6 o halogenoalquilo de C1-C6- 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, o una sal del mismo, en donde: R1x es alquilo de C1-C4, -C(0)-alquilo de Ci-C4, o -C(0)0-alquilo de Ci-C4; G1 es piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -C4, halogenoalquilo de C1-C4, y N(Rgc)2; Rgc es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de d-C6, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4. 59. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, o una sal del mismo, en donde: R1x es alquilo de C1-C4, -C(0)-alquilo de C -CA, o -C(0)0-alquilo de C -C4 G1 es piridinilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, y -ORf; y Rf es alquilo de Ci-C o halogenoalquilo de C1-C4. 60. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, o una sal del mismo, en donde: R1x es alquilo de C -C4, -C(0)-alquilo de C:-C4, o -C(0)0-alquilo de Ci-C4; G1 es piridin-2-ilo no sustituido; G2 es G2d; G2d es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C^-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 61. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, o una sal del mismo, en donde: G2d es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3, halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf; y Rf es alquilo de C1-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 62. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, o una sal del mismo, en donde: G2d es piridinilo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de halogenoalquilo de C1-C3, y -ORf¡ y Rf es alquilo de d-C3 o halogenoalquilo de C1-C3. 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, o una sal del mismo, en donde R1x es alquilo de Ci-C4. 64. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, o una sal del mismo, en donde R1* es metilo. 65. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, o una sal del mismo, en donde R1x es -C(O)-alquil0 de C -C4. 66. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, o una sal del mismo, en donde R1 es -C(0)0-alquilo de C1-C4. 67. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, o una sal del mismo, en donde R1x es ter-butoxicarbonilo. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, o una sal del mismo, que se selecciona a partir del grupo que consiste de: [4-(3,4-diclorofenil)-1 -metilpiperidin-4-il](pir¡din-2-il)-metanol; {1 -metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; {1-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; {1-metil-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; {1-metil-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}(piridin-2-il)-metanol; 4-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-4-[4- (trifluorometil)fenil]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo;
  4. 4-[hidroxi-(piridin-2-il)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo; y sales de los mismos. 69.- El compuesto, o una sal del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, en donde la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. 70.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 71. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. 72. - Un método para tratar dolor en un individuo en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 73. - El método de conformidad con la reivindicación 72 que comprende también el paso de co-administrar el compuesto de la Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un segundo agente terapéutico que se selecciona a partir del grupo que consiste de analgésicos, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales, y combinaciones de los mismos. 74. - El método de conformidad con la reivindicación 73, en donde el fármaco anti-inflamatorio no esferoidal es ibuprofeno.
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