KR101335845B1 - Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 CNS 장애의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112012016961684-pat00231

상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 사이클로알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 헤테로아릴 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 벤질이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 N-원자와 함께 2,3-다이하이드로인돌-1-일 또는 3,4-다이하이드로-퀴놀린-1-일을 형성하고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.

Description

ＴＡＡＲ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린{2-AMINOOXAZOLINES AS TAAR1 LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012016961684-pat00001
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 사이클로알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 헤테로아릴 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 벤질이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 N-원자와 함께 2,3-다이하이드로인돌-1-일 또는 3,4-다이하이드로-퀴놀린-1-일을 형성하고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명은 모든 라세믹 혼합물, 이들의 상응하는 모든 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 모든 호변체 형태가 본 발명에 포함된다.
일부 생리학적 효과(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 유도)가 아드레날린 작용성 수용체에 결합할 수 있는 화합물들에서 보고되었다(WO 02/076950, WO 97/12874 또는 EP 0 717 037). 이들 생리학적 효과는 전술된 중추 신경계 질환의 치료를 목적으로 하는 약제의 경우에서의 바람직하지 못한 부작용인 것으로 여겨질 수 있다. 그러므로, 아드레날린 작용성 수용체에 대한 TAAR1 수용체 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적물은 아드레날린 작용성 수용체에 대한 TAAR1 수용체 선택성, 특히 인간 및 래트 알파 1 및 알파 2 수용체에 대한 우수한 선택성을 보인다.
일반적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달제로서 중요한 역할을 담당한다[하기 참고문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 다수의 병리학적 상태 하에서 변형된 뇌 기능의 원인이 되는 것으로 알려져 있다[하기 참고문헌 2 내지 5]. 내인성 아민 화합물의 제 2 부류, 소위 미량 아민(TA)은 구조, 대사작용 및 세포 수준 이하의 국지화와 관련된 일반적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 포유동물 신경계에서 일반적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[하기 참고문헌 6].
이들의 조절부전(dysregulation)은 정신분열증 및 우울증과 같은 다양한 정신 질환[하기 참고문헌 7], 및 기타 상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애[하기 참고문헌 8,9]와 연관되어 있다.
오랜 기간 동안, TA-특이적 수용체는 오직 인간 및 다른 포유동물의 중추신경계(CNS)에서 해부학적으로 별개인 고친화성 TA 결합 부위들에 기초하는 것으로 가정되어 왔다[하기 참고문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 공지된 일반적인 생체 아민의 기계적 작용을 통해 이들의 방출을 개시하거나 이들의 재흡수를 억제하거나 또는 이들 수용체 시스템과 "교차반응시킴으로써(crossreacting)" 매개되는 것으로 생각되었다[하기 참고문헌 9, 12 및 13]. 이 견해는 최근 GPCR의 신규 부류의 일부, 미량 아민 결합 수용체(TAAR)의 확인으로 상당히 변하였다[하기 참고문헌 7 및 14]. 인간에게는 9개의 TAAR 유전자가 존재하고(3개의 슈도진(pseudogene)을 포함함), 마우스에게는 16개의 유전자가 존재한다(1개의 슈도진을 포함함). TAAR 유전자들은 인트론을 함유하지 않으며(하나의 경우는 제외되는데, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 분절 상에서 서로 인접하게 위치한다. 심층(in-depth) GPCR 파마코포어(pharmacophore) 유사성 비교 및 약리학적 데이터에 따른 수용체 유전자들의 계통발생학적 관계에서는 이들 수용체가 3개의 별개의 아과들을 형성하는 것으로 제시한다[하기 참고문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간과 설치동물 사이에서 잘 보존된 4개의 유전자의 제 1 하위부류(TAAR1 내지 4)에 든다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절부전은 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애와 같은 다양한 질환의 병인이 되는 것으로 보이며, 따라서 TAAR1 리간드는 이들 질환의 치료에 대해 큰 효능을 갖는다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 정보를 늘리는데 많은 관심이 있다.
참고문헌:
1 - 더치(Deutch, A.Y.) 및 로쓰(Roth, R.H.)의 문헌[(1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience(2nd edn)(Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press];
2 - 웡(Wong, M.L.) 및 리시니오(Licinio, J.)의 문헌[(2001) Research and treatment approaches to depression. Nat . Rev . Neurosci . 2, 343-351];
3 - 칼슨(Carlsson, A.) 등의 문헌[(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu . Rev . Pharmacol. Toxicol . 41, 237-260];
4 - 튜트(Tuite, P.) 및 리스(Riss, J.)의 문헌[(2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin . Investig. Drugs 12, 1335-1352],
5 - 카스텔라노스(Castellanos, F.X.) 및 탄노크(Tannock, R.)의 문헌[(2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat . Rev . Neurosci . 3, 617-628];
6 - 우스딘(Usdin, Earl) 및 샌들러(Sandler, Merton) 및 편집자의 문헌[Psychopharmacology series , Vol . 1: Trace Amines and the Brain . [Proceedings of a Study Group at the 14 th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico, (1976)];
7 - 린데만(Lindemann, L.) 및 회너(Hoener, M.)의 문헌[(2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci . 26, 274-281];
8 - 브란체크(Branchek, T.A.) 및 블랙번(Blackburn, T.P.)의 문헌[(2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr . Opin . Pharmacol . 3, 90-97];
9 - 프레몬트(Premont, R.T.) 등의 문헌[(2001) Following the trace of elusive amines. Proc . Natl . Acad . Sci . U. S. A. 98, 9474-9475];
10 - 무소(Mousseau, D.D.) 및 버터워스(Butterworth, R.F.)의 문헌[(1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog . Brain Res . 106, 285-291];
11 - 맥코마크(McCormack, J.K.) 등의 문헌[(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci . 6, 94-101];
12 - 딕(Dyck, L.E.)의 문헌[(1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci . 44, 1149-1156];
13 - 파커(Parker, E.M.) 및 쿠베두(Cubeddu, L.X.)의 문헌[(1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol . Exp . Ther. 245, 199-210];
14 - 린데만(Lindemann. L.) 등의 문헌[(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385].
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 미량 아민(trace amine) 결합된 수용체(TAAR)에 대한 친화도와 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 화학식 I의 범위에 포함되는 신규의 특정 화합물, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이들의 생산뿐만 아니라 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 장애 예컨대 정신분열증, 신경 질환 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 물질 남용 및 대사 장애 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 조치는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본 발명은 CNS 장애의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112012016961684-pat00002
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 사이클로알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 헤테로아릴 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 벤질이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 N-원자와 함께 2,3-다이하이드로인돌-1-일 또는 3,4-다이하이드로-퀴놀린-1-일을 형성하고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체, 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 불안 장애, 우울증, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애 예컨대 정신분열증, 신경 질환 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 물질 남용 및 대사 장애 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하며, 그 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리를 형성하는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 탄소환 고리계이며, 이때 성질상 하나 이상의 고리는 방향족이고, 예컨대 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 또는 인단-5-일이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 탄소환 고리계이며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되며, 성질상 하나 이상의 고리는 방향족이고, 예컨대 옥사졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐, 퀴놀린일, 피롤일, 퓨릴, 이미다졸일 등이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I-A]
Figure 112012016961684-pat00003
상기 식에서,
R1은 아릴이되, 이때 상기 아릴 기는 비치환되거나, 또는 사이클로알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체된 아릴이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 알콕시에 의해 치환된 벤질이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 N-원자와 함께 2,3-다이하이드로인돌-1-일 또는 3,4-다이하이드로-퀴놀린-1-일을 형성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 비치환된 페닐이고, R2가 저급 알킬인 것으로서, 예컨대 하기 화합물이 있다:
(R)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R2가 저급 알킬인 것으로서, 예컨대 하기 화합물이 있다:
(S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(4-브로모-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(4-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(3-브로모-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(3-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(3-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[에틸-(2-플루오로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(2-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(4-클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(2,4-다이플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(3,5-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-{[(3,5-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐 또는 CF3에 의해 치환된 페닐이고, R2가 수소인 것으로서, 예컨대 하기 화합물이 있다:
(S)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(2-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-[(2,4-다이플루오로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐 및 저급 알킬에 의해 치환된 페닐이고, R2가 수소인 것으로서, 예컨대 (S)-4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민이 있다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 CF3 및 저급 알킬에 의해 치환되거나 CF3 단독에 의해 치환된 페닐이고, R2가 저급 알킬인 것으로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(S)-4-{[에틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-{[에틸-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 피리딘-2-일이고, R2가 저급 알킬인 것으로서, 예컨대 ((S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일메틸)-(6-클로로-피리딘-2-일)-아민이 있다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐 및 메톡시에 의해 동시에 치환된 페닐인 것으로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(S)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[에틸-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(R)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐 및 메톡시에 의해 동시에 치환되거나 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R2가 벤질인 것으로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(S)-4-{[벤질-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[벤질-(4-플루오로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-{[벤질-(4-클로로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 저급 알킬에 의해 치환된 페닐이고, R2가 저급 알킬인 것으로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(S)-4-[(에틸-m-톨일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-{[에틸-(3-에틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-{[에틸-(4-에틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 나프틸이고, R2가 저급 알킬인 것으로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(S)-4-[(메틸-나프탈렌-2-일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(R)-4-[(메틸-나프탈렌-2-일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(R)-4-[(에틸-나프탈렌-2-일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐 및 CF3에 의해 치환된 페닐인 것으로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(S)-4-{[에틸-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
(S)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(R)-4-{[에틸-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 인단일이고, R2가 저급 알킬인 것으로서, 예컨대 (S)-4-[(에틸-인단-5-일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민이 있다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 헤테로아릴에 의해 치환된 페닐인 것으로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(S)-4-{[메틸-(3-옥사졸-5-일-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 또는
(S)-4-{[에틸-(3-옥사졸-5-일-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 공지의 방법 예컨대
a) 하기 화학식 II의 화합물을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정, 또는
b) R2가 벤질, 또는 알콕시에 의해 치환된 벤질인 하기 화학식 I의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 공정, 또는
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 공정
을 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure 112012016961684-pat00004
화학식 I-1
Figure 112012016961684-pat00005
화학식 II
Figure 112012016961684-pat00006
상기 식에서,
치환기의 정의는 상기 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 전술된 다양한 공정 및 하기의 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나(예: 다음과 같은 화학물질 공급업체 예컨대 알드리치, 플루카, 애크로스, 매이브리지, 아보카도, TCI, 또는 데이터베이스 예컨대 Chemical abstracts[오하이오주 콜롬부이스 소재의 아메리칸 케미칼 소사이어티] 또는 Available Chemical Abstracts[캘리포니아주 산 라몬 소재의 엘세비어(Elsevier) MDL]에 기재된 추가의 공급업체 중 하나 이상으로부터 입수), 화학 문헌에 공지되어 있거나, 실시예 부분에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 절차 1
[반응식 1]
Figure 112012016961684-pat00007
단계 A: 광학적 활성 가너스(Garner's) 알데히드(R3=H; L- 또는 D-세린으로부터 수득; 문헌[Garner, P.; Park, J. M. Org . Synth. 1998, IX, 300]) 또는 α-메틸-치환된 가너스 알데히드(R3=메틸; L- 또는 D-α-메틸세린으로부터 수득; 문헌[Avenoza, A. et al. Tetrahedron . Asymm. 2001, 12, 949])를 화학식 V-1의 화합물로 환원적 아민화시키는 것은 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 활성화 양성자성 산 예컨대 HCl 또는 카복실산, 또는 활성화 루이스산 예컨대 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4의 존재 하에 용매 예컨대 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 환원제 예컨대 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3에 의해 성취될 수 있다.
R1=아릴 및 R3=H인 경우에 바람직한 조건은 실온 내지 40℃에서 밤새 동안 MeOH 중에서 NaBH3CN 및 ZnCl2를 사용하는 것이다.
R1=아릴 및 R3=알킬인 경우에 바람직한 조건은 80℃에서 밤새 동안 MeOH 중에서 아닐린 및 케톤을 가열한 후 60℃에서 밤새 동안 MeOH 중에서 NaBH4로 처리하는 것이다.
R1=헤테로아릴 및 R3=H인 경우에 바람직한 조건은 60℃에서 밤새 동안 1,2-다이클로로에탄 중에서 NaBH(OAc)3 및 HOAc를 사용하는 것이다.
단계 B: 화합물 III-1의 화합물의 알킬화는 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 활성화 양성자성 산 예컨대 HCl 또는 카복실산, 또는 활성화 루이스산 예컨대 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4의 존재 하에 용매 예컨대 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 환원제 예컨대 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3의 존재 하에 적합한 (보호된) 알데히드 또는 케톤으로써 처리함에 의해 성취될 수 있다.
메틸 기의 도입에 바람직한 조건: 상응하는 화학식 III-1의 화합물을 40℃에서 2시간 동안 MeOH 중에서 NaBH3CN 및 ZnCl2의 존재 하에 37% 수성 폼알데히드 용액 또는 파라폼알데히드로 처리한다.
R1=아릴인 경우에서의 에틸 기의 도입에 바람직한 조건: 상응하는 화학식 III-1의 화합물을 40℃에서 2시간 동안 MeOH 중에서 NaBH3CN 및 ZnCl2의 존재 하에 아세트알데히드로 처리한다.
R1=헤테로아릴인 경우에서의 에틸 기의 도입에 바람직한 조건: 상응하는 화학식 III-1의 화합물을 실온에서 밤새 동안 1,2-다이클로로에탄 중에서 NaBH(OAc)3 및 HOAc의 존재 하에 아세트알데히드로 처리한다.
아이소프로필 기의 도입에 바람직한 조건: 상응하는 화학식 III-1의 화합물을 밤새 동안 1,2-다이클로로에탄 중에서 NaBH(OAc)3 및 트라이플루오로 아세트산의 존재 하에 2-메폭시프로펜으로 처리한다.
벤질, p-메톡시-벤질, p-브로모-벤질 또는 p-클로로-벤질 기의 도입에 바람직한 조건: 상응하는 화학식 III-1의 화합물을 밤새 동안 1,2-다이클로로에탄 중에서 NaBH(OAc)3 및 트라이플루오로아세트산의 존재 하에 벤즈알데히드 다이메틸 아세탈, p-메톡시-벤즈알데히드 다이메틸 아세탈, p-브로모-벤즈알데히드 다이메틸 아세탈 또는 p-클로로-벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로 처리한다.
단계 C: 다르게는 알킬-치환된 화학식 III의 화합물의 제조는 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 활성화 양성자성 산 예컨대 HCl 또는 카복실산, 또는 활성화 루이스산 예컨대 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4의 존재 하에 용매 예컨대 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 환원제 예컨대 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3의 존재 하에 화학식 V의 화합물 및 가너스 알데히드(L- 또는 D-세린으로부터 수득; 문헌[Garner, P.; Park, J. M. Org . Synth. 1998, IX, 300])의 환원적 아민화에 의해 성취될 수 있다.
바람직한 조건은 실온 내지 40℃에서 MeOH 중에서 NaBH3CN 및 ZnCl2를 사용하는 것이다.
[반응식 2]
Figure 112012016961684-pat00008
단계 D: 아미노 알콜 보호 기의 동시적 분리는 0 내지 60℃에서 용매 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 하에 1 내지 3시간 동안 EtOH 중에서 2N HCl을 사용하거나, 또는 실온에서 밤새 동안 다이옥산 중에서 4N HCl을 사용하는 것이다.
단계 E: 아미노알콜을 상응하는 화학식 I의 2-아미노옥사졸린으로 고리화시키는 것은 실온에서 밤새 동안 염기로서의 K2CO3 및 용매로서의 THF 중에서 사이아노겐 브로마이드로써 처리함에 의해 성취될 수 있다.
단계 F: R2가 보호 기 벤질인 경우, 탈보호는 승온(75℃)에서 밤새 동안 용매로서의 메탄올 중에서 촉매로서의 활성화된 목탄 상 팔라듐 및 환원제로서의 암모늄 폼에이트로써 처리함에 의해 성취될 수 있다. R2가 보호 기 p-메톡시-벤질인 경우, 탈보호는 실온에서 밤새 동안 용매로서의 다이클로로메탄 중에서 친핵성 소거제 예컨대 아니솔의 존재 하에 산 예컨대 트라이플루오로아세트산으로써 처리함에 의해 성취될 수 있다.
일반 절차 2
R1이 헤테로아릴 치환기 예컨대 피리미딘일 또는 피리딘일인 경우, 중간체 III은 또한 다음과 같이 생성될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112012016961684-pat00009
단계 G: 광학적 활성 가너스 알데히드(L- 또는 D-세린으로부터 수득; 문헌[Garner, P.; Park, J. M. Org. Synth. 1998, IX, 300])를 화학식 VI의 화합물로 환원적 아민화시키는 것은 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 활성화 분자체 또는 양성자성 산 예컨대 HCl 또는 카복실산, 또는 활성화 루이스산 예컨대 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4의 존재 하에 용매 예컨대 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 담체(예: 목탄) 상의 촉매(예: 팔라듐, 백금, 루테늄 등)와 함께 환원제 예컨대 H2에 의해 또는 환원제 예컨대 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3에 의해 성취될 수 있다.
바람직한 조건은 대기압 및 실온에서 밤새 동안 MeOH 중에서 Pd/C 및 H2를 사용하는 것이다.
단계 H: 헤테로아릴-치환된 화학식 III의 화합물의 제조는 60 내지 240℃ 범위의 승온에서 불활성 용매 예컨대 에탄올, 프로판올 또는 아이소프로판올 중에서 할로겐 치환된 헤테로사이클 예컨대 2-플루오로피리딘, 4-플루오로피리딘, 2-클로로-피리미딘, 4-클로로피리미딘 또는 추가 치환된 유사체로 화합물 III-2를 친핵성 치환시킴에 의해 성취될 수 있다. 이 치환 반응은 수 분 내지 수 시간 동안 통상적 가열 또는 마이크로파 가열에 의해 성취될 수 있다.
바람직한 조건은 180℃에서 30분 동안 아이소프로판올 중에서 밀폐 용기 내에서 마이크로파 가열하는 것이다.
중간체 III는 이후에 일반 절차 1의 반응식 2에 기재된 바와 같이 생성물 I로 추가 절차를 밟는다.
일반 절차 3
화학식 I의 화합물은 또한 하기와 같이 제조될 수도 있다.
[반응식 4]
Figure 112012016961684-pat00010
단계 J: 키랄 산 VII((S)-이성체는 문헌[Chattopadhyay et al., Synthesis 2006, 8, 1289]에 따르고, (R)-이성체는 문헌[Micale et al., J. Med . Chem. 2006, 49, 3064]에 따름)을 화학식 V-1의 화합물로 아미드 커플링시키는 것은 -10 내지 60℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 용매 예컨대 THF, DMF 또는 다이클로로메탄 중에서 아미드 커플링제 예컨대 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), 2-(1h-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1h-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 염기 예컨대 트라이에틸아민 또는 에틸다이아이소프로필아민에 의해 성취될 수 있다.
단계 K: 아미드 VIII의 알킬화는 실온 내지 120℃에서 1 내지 24시간 동안 용매 예컨대 아세톤, DMF, DMSO, 아세토나이트릴, 톨루엔, EtOH 또는 MeOH 중에서 염기 예컨대 NaH, Cs2CO3, KOH, LiOH, NaOMe 또는 NaOEt, 및 임의적으로는 적절한 경우 상 전이 촉매 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 첨가제 예컨대 크라운(crown) 에터, 테트라부틸암모늄 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드를 사용하여 성취될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 밤새 동안 다이메틸설폭사이드 중에서 나트륨 하이드라이드를 사용하는 것이다.
단계 L: 아미드의 환원은 불활성 용매 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 다른 에터 중에서 보란, 보란-테트라하이드로퓨란 착체, 보란-다이메틸설파이드 착체 또는 나트륨 보로하이드라이드/보르트라이플루오라이드 에터레이트로 처리 후, 부가적으로 아미노 알콜 보호기의 동시적 분리도 초래하는 산성 후처리(workup)에 의해 성취될 수 있다. 산성 후처리는 0 내지 60℃에서 용매 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 무기산 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 2시간 동안 보란/THF로 처리한 후 60℃에서 2시간 동안 4N HCl과 함께 가열하는 것이다.
단계 E: 아미노알콜을 상응하는 화학식 I의 2-아미노옥사졸린으로 고리화시키는 것은 실온에서 밤새 동안 염기로서의 K2CO3 및 용매로서의 THF 중에서 사이아노겐 브로마이드로써 처리함에 의해 성취될 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 설명은 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 과정 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며, 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 전환은 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 화학량론적 양 이상으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매 중에 첨가된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 동시에 침전되거나 덜 극성인 용매에 의해 용액을 형성할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 화학량론적 당량 이상의 적당한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 성질들을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 본원에서 제시되는 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 트랜스펙션된 ( transfected ) 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR 1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌에 기재된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭시켰다[상기 참고문헌 14]. 익스팬드 하이 피델러티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조업자의 지시사항에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen)) 내에 클로닝시켰다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(BD 클론테크(BD Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 내에 서브클로닝시키고, 세포주 내의 도입 전에 발현 벡터를 서열 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 트랜스펙션된 세포주를 생성시키기 위해, HEK293 세포를, 제조업자의 지시사항에 따라 (전술된) TAAR 암호화 서열이 함유된 pIRESneo2 발현 플라스미드로 리포펙트아민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)과 함께 트랜스펙션시키고, 트랜스펙션 24시간 후, 배양 배지를 G418(시그마(Sigma), 스위스 부흐 소재) 1mg/ml로 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리시키고, 확대시키고, 제조업자에 의해 제공된 비아세틸화 EIA 절차에 따라 cAMP 바이오트랙 엔자임 이뮤노어세이(Biotrak Enzyme immunoassay)(EIA) 시스템(앰머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입된 화합물임)에 대한 반응성을 시험하였다. 15회 통과의 배양 기간에 대해 안정적 EC50을 나타낸 단클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사성리간드 결합
왕성하게 자란 시점(confluence)에서의 세포를 Ca2 + 및 Mg2 + 없이 10mM EDTA가 함유된 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 헹구고, 1000rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리함으로써 펠렛화시켰다. 그 다음, 상기 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소 중에 침지시킴으로써 곧바로 동결시키고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 그 다음, 세포 펠렛을 10mM EDTA가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml 중에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 48,000xg에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA(완충액 A)가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 그 다음, 균질화물을 48,000xg에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 완충액 A 20ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 피어스(Pierce)(미국 일리노이즈주 록포드 소재)의 방법에 의해 단백질 농도를 측정하였다. 그 다음, 균질화물을 48,000xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, ml당 MgCl2(10mM) 및 CaCl2g 단백질이 포함된 pH 7.0의 HEPES-NaOH(20mM), 및 (2mM)(완충액 B) 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다.
결합 어세이를 1ml의 최종 부피 및 30분의 배양 시간으로 4℃에서 실시하였다. 총 첨가된 방사성리간드 농도의 약 0.1%에서의 결합, 및 총 결합의 약 70 내지 80%에 해당하는 특이적 결합을 얻기 위해, 방사성리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 K d 값과 동일한 농도에서 사용하였다. 비특이적 결합은 적절한 비표지된 리간드의 존재 하에서 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다(10μM). 경쟁 리간드들을 광범위한 농도에서 시험하였다(10pM 내지 30μM). 어세이에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이었으며, 이는 방사성리간드 결합에 영향을 미치지 않았다. 각각의 실험을 2번씩 실시하였다. 모든 배양은 유니필터-96 플레이츠(UniFilter-96 plates)(패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통한 신속한 여과를 통해 종결시키고, 폴리에틸렌이민 0.3% 중에서 필터메이트(Filtermate) 96 셀 하비스터(Cell Harvester)(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 적어도 2시간 동안 예비-침지시켰다. 그 다음, 관 및 필터를 차가운 완충액 B 1ml 분취량으로 3회 세척하였다. 필터들을 건조시키지 않고, 울티마 골드(Ultima gold)(45μl/웰, 패커드 인스트루먼트 캄파니) 중에 침지시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 캄파니)에 의해 계수하였다.
바람직한 화합물들은 하기 표에서 제시된 바와 같이 마우스 및/또는 래트에서 TAAR1에 대해 Ki 값(μM)이 0.01μM 미만의 범위 내인 것으로 나타났다.
Figure 112012016961684-pat00011
화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제의 형태로 직장투여되거나, 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 이용하여 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듬을 포함하는, 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추 신경계 장애를 포함하며, 그 예로는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이 있다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건들에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 1일 투여량은 매일 약 0.01 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 상기 상한치는 발견되는 징후에 따라 초과될 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure 112012016961684-pat00012
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 장비에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압축시킨다.
캡슐 제형
Figure 112012016961684-pat00013
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐 내에 채운다.
실시예
하기의 실시예들은 단지 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도하지는 않는다.
실시예 1
(R)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
a) (R)-2,2- 다이메틸 -4- 페닐아미노메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00014
실온에서 아르곤 분위기 하에 메탄올(25 ml) 중 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트(2.07 g)의 교반 용액에 아닐린(763 mg), ZnCl2(4.47 g) 및 NaBH3CN(1.55 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 황색 페이스트를 수득하였다. 이를 EtOAc 및 H2O에 취하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기상을 염소로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 (R)-2,2-다이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(2.21 g, 88 %)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 307.4 ([M+H]+).
b) (R)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00015
실온에서 아르곤 분위기 하에 메탄올(20 ml) 중 (R)-2,2-다이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(730 mg)의 교반 용액에 아세트알데히드(0.67 ml), ZnCl2(1.30 g) 및 NaBH3CN(0.45 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 40℃로 가온시키고, 그 온도에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 직접 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 (R)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(614 mg, 77 %)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 335.5 ([M+H]+).
c) (R)-2-아미노-3-(에틸- 페닐 -아미노)-프로판-1-올
Figure 112012016961684-pat00016
실온에서 아르곤 분위기 하에 다이옥산(5.5 ml) 중 (R)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(608 mg)의 교반 용액에 HCl 용액(다이옥산 중 4M; 4.54 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 취하고, 1N NaOH로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아이소루트(Isolute)(등록상표) SPE 플래시 NH2 컬럼, 아미노프로필-작용화된 실리카; CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1-올(297 mg, 84%)을 회백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 195.3 ([M+H]+).
d) (R)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00017
실온에서 아르곤 분위기 하에 THF(10 ml) 중 (R)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1-올(235 mg)의 교반 용액에 탄산 칼륨(334 mg) 및 THF(5 ml) 중 사이아노겐 브로마이드(256 mg)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 그 혼합물(회백색 현탁액)을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아이소루트(등록상표) SPE 플래시 NH2 컬럼, 아미노프로필-작용화된 실리카; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 (R)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(142 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 220.1 ([M+H]+).
실시예 2
(S)-4-[( 아이소프로필 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
a) (S)-2,2- 다이메틸 -4- 페닐아미노메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00018
실시예 1 a)와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트를 아닐린과 반응시켜 (S)-2,2-다이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 수득하였다. 담황색 고체. MS (ISP): 307.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-[( 아이소프로필 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00019
실온에서 아르곤 분위기 하에 1,2-다이클로로에탄(15 ml) 중 (S)-2,2-다이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(650 mg)의 교반 용액에 2-메톡시프로펜(0.30 ml), 트라이플루오로아세트산(0.16 ml) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(674 mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 40℃로 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 직접 흡착시키고, 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 7:3)로 정제하여 (S)-4-[(아이소프로필-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(659 mg, 89 %)를 담황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 349.5 ([M+H]+).
c) (S)-2-아미노-3-( 아이소프로필 - 페닐 -아미노)-프로판-1-올 다이하이드로클로라이드
Figure 112012016961684-pat00020
아르곤 분위기 하에 다이옥산(5 ml) 중 (S)-4-[(아이소프로필-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(650 mg)의 교반 용액에 HCl 용액(다이옥산 중 4M; 9.33 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 건조시켜 (S)-2-아미노-3-(아이소프로필-페닐-아미노)-프로판-1-올 다이하이드로클로라이드(616 mg, 정량)를 회백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 209.3 ([M+H]+).
d) (S)-4-[( 아이소프로필 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00021
실시예 1 d)와 유사하게 (S)-2-아미노-3-(아이소프로필-페닐-아미노)-프로판-1-올 다이하이드로클로라이드를 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[(아이소프로필-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 234.3 ([M+H]+).
실시예 3
(S)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
a) (S)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00022
실온에서 아르곤 분위기 하에 1,2-다이클로로에탄(10 ml) 중 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트(681 mg)의 교반 용액에 분자체 4Å(1.5 g) 및 N-에틸아닐린(0.25 ml)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.68 g)를 1분획으로 첨가한 후, 아세트산(5 방울)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 10% KHCO3(15 ml)를 조심스럽게 첨가함으로써 그 혼합물을 켄칭(quenching)시켰다. 이상(biphasic) 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 여과하였다. 여액의 수성 상을 CH2Cl2로 역추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로써 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(469 mg, 57%)를 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 335.5 ([M+H]+).
b) (S)-2-아미노-3-(에틸- 페닐 -아미노)-프로판-1-올
Figure 112012016961684-pat00023
실시예 1 c)와 유사하게 (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 (S)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1-올로 전환시켰다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 195.1 ([M+H]+).
c) (S)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00024
실시예 1 d)와 유사하게 (S)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 220.4 ([M+H]+).
실시예 4
(R)-4-[( 아이소프로필 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00025
3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 아닐린으로부터 출발하여 실시예 2와 유사하게 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 234.3 ([M+H]+).
실시예 5
(S)-4-{[(4-벤질- 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
a) (S)-2-아미노-3-[(4-벤질- 페닐 )-에틸-아미노]-프로판-1-올
Figure 112012016961684-pat00026
실온에서 아르곤 분위기 하에 다이옥산(5 ml) 중 (S)-4-{[(4-벤질-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(405 mg; 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-벤질아닐린으로부터 출발하여 실시예 1 a) 및 1 b)와 유사하게 제조됨)의 교반 용액에 HCl 용액(다이옥산 중 4M; 4.77 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 16시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 95:5 및 1N NaOH에 취하였다. 수성 상을 CH2Cl2/MeOH 95:5로 역추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아이소루트(등록상표) SPE 플래시 NH2 컬럼, 아미노프로필-작용화된 실리카; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[(4-벤질-페닐)-에틸-아미노]-프로판-1-올(192 mg, 71%)을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 285.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-{[(4-벤질- 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00027
실시예 1 d)와 유사하게 (S)-2-아미노-3-[(4-벤질-페닐)-아이소프로필-아미노]-프로판-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-{[(4-벤질-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 310.4 ([M+H]+).
실시예 6
(S)-4-{[(4-벤질- 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
a) (S)-2-아미노-3-[(4-벤질- 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]-프로판-1-올
Figure 112012016961684-pat00028
실시예 5 a)와 유사하게 (S)-4-{[(4-벤질-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-벤질아닐린으로부터 출발하여 실시예 2 a) 및 2 b)와 유사하게 제조됨)를 (S)-2-아미노-3-[(4-벤질-페닐)-아이소프로필-아미노]-프로판-1-올로 전환시켰다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 299.5 ([M+H]+).
b) (S)-4-{[(4-벤질- 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00029
실시예 1 d)와 유사하게 (S)-2-아미노-3-[(4-벤질-페닐)-아이소프로필-아미노]-프로판-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-{[(4-벤질-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 담황색 검. MS (ISP): 324.4 ([M+H]+).
실시예 7
(S)-4-{[(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00030
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,4-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 278.2 ([{37Cl37Cl}M+H]+), 276.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 274.2 ([{35Cl35Cl}M+H]+).
실시예 8
(S)-4-[( 바이페닐 -4-일-에틸-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00031
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-아미노바이페닐로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 296.1 ([M+H]+).
실시예 9
(S)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00032
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 242.2 ([{37Cl}M+H]+), 240.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 10
(S)-4-{[(3- 벤질옥시 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00033
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-벤질옥시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 비정절 무색 고체. MS (ISP): 326.3 ([M+H]+).
실시예 11
(S)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00034
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 256.3 ([{37Cl}M+H]+), 254.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 12
(S)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00035
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 270.3 ([{37Cl}M+H]+), 268.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 13
(S)-4-(2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00036
실시예 3과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 인돌린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 218.4 ([M+H]+).
실시예 14
(S)-4-[( 바이페닐 -3-일-에틸-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00037
Figure 112012016961684-pat00038
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-아미노바이페닐로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 296.5 ([M+H]+).
실시예 15
(S)-4-{[(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00039
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,4-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 306.2 ([{37Cl37Cl}M+H]+), 304.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 302.2 ([{35Cl35Cl}M+H]+).
실시예 16
(S)-4-{[(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00040
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 224.4 ([M+H]+).
실시예 17
(S)-4-{[에틸-(4- 플루오로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00041
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 238.3 ([M+H]+).
실시예 18
(S)-4-{[(4- 플루오로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00042
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 252.1 ([M+H]+).
실시예 19
(S)-4-{[에틸-(3- 페녹시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00043
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-페녹시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 비정질 황색 고체. MS (ISP): 312.3 ([M+H]+).
실시예 20
(S)-4-[(벤질- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
a) (S)-4-[(벤질- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00044
실온에서 아르곤 분위기 하에 1,2-다이클로로에탄(10 ml) 중 (S)-2,2-다이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(495 mg; 실시예 2 a))의 교반 용액에 벤즈알데히드 다이메틸 아세탈(0.37 ml), 트라이플루오로아세트산(0.13 ml) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(571 mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄 -> 헵탄/EtOAc 7:3)로 정제하여 (S)-4-[(벤질-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(492 mg, 77 %)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 397.4 ([M+H]+).
b) (S)-4-[(벤질- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00045
실시예 1 c) 및 1 d)와 유사하게 (S)-4-[(벤질-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 (S)-4-[(벤질-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로 전환시켰다. 무색 검. MS (ISP): 282.1 ([M+H]+).
실시예 21
(S)-4-{[(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00046
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 224.1 ([M+H]+).
실시예 22
(R)-4-(2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00047
실시예 3과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 인돌린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 218.4 ([M+H]+).
실시예 23
(R)-4-(3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 일메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00048
실시예 3과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 232.1 ([M+H]+).
실시예 24
(S)-4-{[(3- 플루오로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00049
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 252.4 ([M+H]+).
실시예 25
(S)-4-{[에틸-(3- 플루오로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00050
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 238.1 ([M+H]+).
실시예 26
(S)-4-(3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 일메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00051
실시예 3과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 232.1 ([M+H]+).
실시예 27
(S)-4-{[(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00052
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 272.3 ([{37Cl}M+H]+), 270.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 28
(S)-4-{[(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00053
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 286.2 ([{37Cl}M+H]+), 284.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 29
(S)-4-{[(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00054
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 검. MS (ISP): MS (ISP): 300.2 ([{37Cl}M+H]+), 298.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 30
(S)-4-[( 메틸 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
a) (S)-2,2- 다이메틸 -4-[( 메틸 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]- 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00055
실온에서 아르곤 분위기 하에 메탄올(10 ml) 중 (S)-2,2-다이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(500 mg; 실시예 2 a))의 교반 용액에 폼알데히드(H2O 중 37% 용액; 0.62 ml), 염화 아연(890 mg) 및 NaBH3CN(308 mg)을 첨가하였다. 그 혼합물을 40℃로 가열하고, 그 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 그 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc/H2O에 취하였다. 이상 혼합물을 여과시켰다. 여액에서의 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 85:15)로 정제하여 (S)-2,2-다이메틸-4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(462 mg, 88%)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 321.4 ([M+H]+).
b) (S)-4-[( 메틸 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00056
실시예 1 c) 및 1d)와 유사하게 (S)-2,2-다이메틸-4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 (S)-4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로 전환시켰다. 무색 검. MS (ISP): 206.1 ([M+H]+).
실시예 31
(S)-4-{[(4- 브로모 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00057
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-브로모아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 286.1 ([{81Br}M+H]+), 284.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 32
(S)-4-{[(4- 브로모 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00058
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-브로모아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 300.2 ([{81Br}M+H]+), 298.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 33
(S)-4-{[(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00059
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,4-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 292.1 ([{37Cl37Cl}M+H]+), 290.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 288.1 ([{35Cl35Cl}M+H]+).
실시예 34
(S)-4-{[(3- 브로모 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00060
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-브로모아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 286.1 ([{81Br}M+H]+), 284.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 35
(R)-4-[( 메틸 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00061
실시예 30과 유사하게 (R)-2,2-다이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(실시예 1 a))로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 206.1 ([M+H]+).
실시예 36
(S)-4-{[(3- 브로모 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00062
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-브로모아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): MS (ISP): 314.2 ([{81Br}M+H]+), 312.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 37
(S)-4-{[(3- 브로모 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00063
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-브로모아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 300.2 ([{81Br}M+H]+), 298.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 38
(S)-4-{[(4- 벤질옥시 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00064
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-벤질옥시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 326.3 ([M+H]+).
실시예 39
(S)-4-{[(3-벤질- 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00065
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-벤질아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 310.3 ([M+H]+).
실시예 40
(S)-4-{[(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00066
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 254.4 ([M+H]+).
실시예 41
(S)-4-{[(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00067
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 282.4 ([M+H]+).
실시예 42
(S)-4-{[벤질-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00068
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 330.4 ([M+H]+).
실시예 43
(S)-4-[(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00069
실온에서 메탄올(25 ml) 중 (S)-4-{[벤질-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(150 mg, 실시예 42)의 교반 용액에 암모늄 폼에이트(30 mg) 및 10% 활성화된 목탄 상 팔라듐(48 mg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 75℃에서 교반하고, 이후 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 다이클로로메탄 -> 다이클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 (S)-4-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(39 mg, 36 %)을 담황색 검으로서 수득하였다. MS (ISP): 240.1 ([M+H]+).
실시예 44
(S)-4-[( 메틸 -p-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00070
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 220.2 ([M+H]+).
실시예 45
(S)-4-[( 아이소프로필 -p-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00071
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 248.4 ([M+H]+).
실시예 46
(S)-4-[(벤질-p-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00072
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 296.3 ([M+H]+).
실시예 47
(S)-4-{[에틸-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00073
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 268.3 ([M+H]+).
실시예 48
(S)-4-(p- 톨일아미노 - 메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00074
실시예 43과 유사하게 (S)-4-[(벤질-p-톨일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 46)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 206.3 ([M+H]+).
실시예 49
(S)-4-{[ 메틸 -(4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00075
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-페녹시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 298.3 ([M+H]+).
실시예 50
(S)-4-{[에틸-(4- 페녹시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00076
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-페녹시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 312.4 ([M+H]+).
실시예 51
(S)-4-[(벤질-m-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00077
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 296.4 ([M+H]+).
실시예 52
(S)-4-[( 메틸 -m-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00078
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 220.3 ([M+H]+).
실시예 53
(S)-4-{[벤질-(4- 플루오로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00079
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담갈색 검. MS (ISP): 300.3 ([M+H]+).
실시예 54
(S)-4-{[벤질-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00080
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,4-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 354.2 ([{37Cl37Cl}M+H]+), 352.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 350.3 ([{35Cl35Cl}M+H]+).
실시예 55
(S)-4-{[벤질-(4- 클로로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00081
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 318.1 ([{37Cl}M+H]+), 316.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 56
(S)-4-(m- 톨일아미노 - 메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00082
실시예 43과 유사하게 (S)-4-[(벤질-m-톨일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 51)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 206.4 ([M+H]+).
실시예 57
(S)-4- 페닐아미노메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00083
실시예 43과 유사하게 (S)-4-[(벤질-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 20)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 192.3 ([M+H]+).
실시예 58
(S)-4-{[(4- 메톡시 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00084
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 304.0 ([M+H]+).
실시예 59
(R)-4-{[(4- 브로모 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00085
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-브로모아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 285.9 ([{81Br}M+H]+), 283.9 ([{79Br}M+H]+).
실시예 60
(S)-4-{[에틸-(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00086
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-메톡시-5-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 318.1 ([M+H]+).
실시예 61
(S)-4-{[에틸-(3- 아이소프로필 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00087
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-아이소프로필아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 262.3 ([M+H]+).
실시예 62
(S)-4-{[(3- 아이소프로필 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00088
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-아이소프로필아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 248.1 ([M+H]+).
실시예 63
(S)-4-{[(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00089
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-메톡시-5-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 304.0 ([M+H]+).
실시예 64
(S)-4-{[(3- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메톡시 -벤질)-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
a) (3- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메톡시 -벤질)-아민
Figure 112012016961684-pat00090
실온에서 아르곤 분위기 하에 메탄올(15 ml) 중 아니살데히드(0.30 ml)의 교반 용액에 3-플루오로아닐린(0.22 ml), ZnCl2(1.21 g) 및 NaBH3CN(0.43 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄 -> 헵탄/EtOAc 7:3)로 정제하여 (3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민(617 mg)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 232.1 ([M+H]+).
b) (S)-4-{[(3- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메톡시 -벤질)-아미노]- 메틸 }-2,2- 다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00091
실온에서 아르곤 분위기 하에 메탄올(15 ml) 중 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트(600 mg)의 교반 용액에 (3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민(654 mg), ZnCl2(1.44 g) 및 NaBH3CN(0.52 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄 -> 헵탄/EtOAc 7:3)로 정제하여 (S)-4-{[(3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(191 mg, 17%)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 445.5 ([M+H]+).
c) (S)-2-아미노-3-[(3- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메톡시 -벤질)-아미노]-프로판-1-올
Figure 112012016961684-pat00092
실시예 1 c)와 유사하게 (S)-4-{[(3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 (S)-2-아미노-3-[(3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-프로판-1-올로 전환시켰다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 305.4 ([M+H]+).
d) (S)-4-{[(3- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메톡시 -벤질)-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00093
실시예 1 d)와 유사하게 (S)-2-아미노-3-[(3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-프로판-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-{[(3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다. 담황색 검. MS (ISP): 330.3 ([M+H]+).
실시예 65
(S)-4-[(에틸-m-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00094
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 234.3 ([M+H]+).
실시예 66
(S)-4-{[에틸-(4- 메톡시 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00095
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 318.1 ([M+H]+).
실시예 67
(S)-4-{[(4- 사이클로헥실 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00096
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-사이클로헥실아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 288.0 ([M+H]+).
실시예 68
(S)-4-{[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00097
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 292.3 ([M+H]+).
실시예 69
(S)-4-{[(4- 사이클로헥실 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00098
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-사이클로헥실아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 302.3 ([M+H]+).
실시예 70
(S)-4-{[에틸-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00099
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 306.1 ([M+H]+).
실시예 71
(S)-4-{[ 메틸 -(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00100
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 273.9 ([M+H]+).
실시예 72
(S)-4-[( 메틸 -o-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00101
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 220.3 ([M+H]+).
실시예 73
(S)-4-{[에틸-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00102
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 288.0 ([M+H]+).
실시예 74
(S)-4-{[(2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00103
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 224.1 ([M+H]+).
실시예 75
(S)-4-{[에틸-(4- 아이소프로필 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00104
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-아이소프로필아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 왁스성 고체. MS (ISP): 262.3 ([M+H]+).
실시예 76
(S)-4-{[(4- 아이소프로필 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00105
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-아이소프로필아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 왁스성 고체. MS (ISP): 248.3 ([M+H]+).
실시예 77
(S)-4-[( 메틸 -나프탈렌-2-일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00106
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 β-나프틸 아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 256.1 ([M+H]+).
실시예 78
(S)-4-[(에틸-나프탈렌-1-일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00107
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 α-나프틸 아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 왁스성 고체. MS (ISP): 270.4 ([M+H]+).
실시예 79
(S)-4-[( 메틸 -나프탈렌-1-일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00108
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 α-나프틸 아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 왁스성 고체. MS (ISP): 256.1 ([M+H]+).
실시예 80
(S)-4-[(에틸-나프탈렌-2-일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00109
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 β-나프틸 아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 270.1 ([M+H]+).
실시예 81
(S)-4-{[에틸-(4- 옥사졸 -5-일- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00110
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-옥사졸-5-일-페닐아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담갈색 점성 오일. MS (ISP): 287.1 ([M+H]+).
실시예 82
(S)-4-{[(3- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00111
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 242.2 ([{37Cl}M+H]+), 240.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 83
(S)-4-{[(3- 클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00112
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 256.2 ([{37Cl}M+H]+), 254.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 84
(S)-4-{[(3- 사이클로프로필 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00113
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-사이클로프로필아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 246.2 ([M+H]+).
실시예 85
(S)-4-{[(3- 사이클로프로필 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00114
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-사이클로프로필아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 260.2 ([M+H]+).
실시예 86
(S)-4-{[ 메틸 -(4- 옥사졸 -5-일- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00115
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-옥사졸-5-일-페닐아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 273.0 ([M+H]+).
실시예 87
(S)-4-[(3- 클로로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
a) (S)-4-[(3- 클로로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00116
실시예 1 a)와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트를 3-클로로아닐린과 반응시켜 (S)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 343.2 ([{37Cl}M+H]+), 341.1 ([{35Cl}M+H]+).
b) (S)-4-{[(3- 클로로 - 페닐 )-(4- 메톡시 -벤질)-아미노]- 메틸 }-2,2- 다이메틸 -옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00117
실시예 20 a)와 유사하게 3급 부틸 (S)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 p-아니살데히드 다이메틸 아세탈과 반응시켜 (S)-4-{[(3-클로로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 463.1 ([{37Cl}M+H]+), 461.1 ([{35Cl}M+H]+).
c) (S)-4-{[(3- 클로로 - 페닐 )-(4- 메톡시 -벤질)-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00118
실시예 1 c) 및 1 d)와 유사하게 (S)-4-{[(3-클로로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 (S)-4-{[(3-클로로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민으로 전환시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 348.3 ([{37Cl}M+H]+), 346.1 ([{35Cl}M+H]+).
d) (S)-4-[(3- 클로로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00119
실온에서 다이클로로메탄(10 ml) 중 (S)-4-{[(3-클로로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(97 mg)의 교반 용액에 아니솔(0.31 ml) 및 트라이플루오로아세트산(2.74 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 다이클로로메탄 -> 다이클로로메탄/메탄올 85:15)로 정제하여 (S)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(22 mg, 35%)을 백색 검으로서 수득하였다. MS (ISP): 228.1 ([{37Cl}M+H]+), 226.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 88
(S)-4-{[(2- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00120
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 242.1 ([{37Cl}M+H]+), 240.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 89
(S)-4-{[ 메틸 -(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00121
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 260.0 ([M+H]+).
실시예 90
(S)-4-{[에틸-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00122
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 황색 점성 오일. MS (ISP): 274.4 ([M+H]+).
실시예 91
(S)-4-{[(3-에틸- 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00123
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-에틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 234.1 ([M+H]+).
실시예 92
(S)-4-{[에틸-(3-에틸- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00124
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-에틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 248.3 ([M+H]+).
실시예 93
(S)-4-{[(4-에틸- 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00125
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-에틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 234.1 ([M+H]+).
실시예 94
(S)-4-{[에틸-(4-에틸- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00126
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-에틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 248.2 ([M+H]+).
실시예 95
(S)-4-{[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00127
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-2-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 274.0 ([{37Cl}M+H]+), 272.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 96
(S)-4-{[에틸-(3-[ 2 H]- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00128
5.0 mg의 (S)-4-{[(3-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 37)을 0.5 ml의 THF에 용해시키고, 9.4 ㎕의 트라이에틸아민 및 1.8 mg의 Pd/C(10%)로써 처리하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 흑색 현탁액을 3회 배기시키고(evacuating), D2로 퍼징(purging)하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 흑색 반응 혼합물을 다이칼라이트(Dicalite) 상에서 여과하였다. 다이칼라이트-Pd/C 고체를 2 x 1 ml의 CH2Cl2로 세척하였다. 투명한 용액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 96:4 및 1%의 NH4OH(수 중 25%))로 정제하였다. 98% 순도로 생성물을 수득하기 위해 제 2 정제가 필수적이고, 이는 RP-18 컬럼(H2O/MeCN 9:1 + 1% AcOH)에 의해 수득되었다.
실시예 97
(S)-4-{[에틸-(3-[ 3 H]- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00129
1-ml 트리티에이션(tritiation)-플라스크에 2.5 mg의 Pd/C(10%)를 첨가하였다. 5.0 mg의 (S)-4-{[(3-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 37)을 0.4 ml의 THF에 용해시키고, 4.7 ㎕의 트라이에틸아민 및 0.4 ml의 MeOH로써 처리하였다. 또한 이 용액을 상기 트리티에이션-플라스크에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 4회 탈기시키고, 액체 N2로써 동결시키고, 트리튬(13 Ci)으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 808 mbar의 출발 압력이 관찰되었다. 1시간 20분 후, 반응 혼합물을 액체 N2로 냉각시키고, 트리튬 가스를 폐기물(waste)-저장소로 되돌렸다. 현탁액을 1회 탈기시키고, 용매를 앰풀로 응축시켰다. 흑색 고체를 1m의 MeOH로 3회 처리하고, 용매를 앰풀로 역-응축시켰다. 잔류물을 10 ml의 EtOH에 현탁시키고, 0.2 ㎛ 나일론 상에서 여과하여 385 mCi의 활성도를 갖는 조 생성물의 무색 용액을 수득하고, 이를 EtOH를 사용하여 50 ml로 추가 용해시켰다. 조 생성물을 88.3% 순도로 수득하고, 이를 방사성(radio)-TLC(고체 상: 메르크 RP-18 F254s, 용리액: MeCN/H2O 1:1 + 1% AcOH, Rf(생성물): 0.46, Rf(출발 물질): 0.38)로 조사하였다.
53.9 mCi(7.7 ml)의 에탄올-용액을 농축시키고, RP-18 컬럼 크로마토그래피(용리액 H2O/MeCN 9:1 + 1% AcOH)로 정제하였다. 분획을 HPLC(후술되는 조건 참조)로 분석하고, 98% 초과의 순도를 갖는 분획을 NH4OH(수 중 25%)로써 약 pH 10으로 조정하였다. 이 수용액을 버렸다. 생성물을 EtOH로써 RP-플라크(plaque)로부터 용리하고, 25 ml로 희석하였다. 25.0 mCi(46.4 %)의 생성물(순도 98.9%)을 수득하였다.
실시예 98
(S)-4-[(인단-5-일- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00130
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 5-아미노인단으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 246.4 ([M+H]+).
실시예 99
(S)-4-[(에틸-인단-5-일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00131
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 5-아미노인단으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 260.3 ([M+H]+).
실시예 100
(S)-4-{[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00132
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-2-플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 260.1 ([{37Cl}M+H]+), 258.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 101
(S)-4-{[ 메틸 -(3-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00133
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-피페리딘-1-일아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 황색 오일. MS (ISP): 289.3 ([M+H]+).
실시예 102
(S)-4-{[에틸-(3-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00134
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-피페리딘-1-일아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 303.3 ([M+H]+).
실시예 103
(S)-4-{[(2,6- 다이메틸 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00135
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2,6-다이메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 248.1 ([M+H]+).
실시예 104
(S)-4-{[(2,6- 다이메틸 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00136
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2,6-다이메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 234.3 ([M+H]+).
실시예 105
(S)-4-{[ 메틸 -(3- 옥사졸 -5-일- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00137
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-(1,3-옥사졸-5-일)아민으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 273.3 ([M+H]+).
실시예 106
(S)-4-{[에틸-(3- 옥사졸 -5-일- 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00138
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-(1,3-옥사졸-5-일)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 황색 오일. MS (ISP): 287.0 ([M+H]+).
실시예 107
(S)-4-{[에틸-(2- 플루오로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00139
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-플루오로-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 238.1 ([M+H]+).
실시예 108
( RS )-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00140
a) ( RS )-2,2,4- 트라이메틸 -4- 페닐아미노메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00141
실온에서 메탄올(3 ml) 중 (RS)-4-폼일-2,2,4-트라이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(300 mg)의 교반 용액에 아닐린(132 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후 NaBH4(93 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 (RS)-2,2,4-트라이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(181 mg, 46%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 321.1 ([M+H]+).
b) ( RS )-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-2,2,4- 트라이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00142
실시예 1 b)와 유사하게 (RS)-2,2,4-트라이메틸-4-페닐아미노메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 아세트알데히드와 반응시켜 (RS)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2,4-트라이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 349.5 ([M+H]+).
c) ( RS )-2-아미노-3-(에틸- 페닐 -아미노)-2- 메틸 -프로판-1-올
Figure 112012016961684-pat00143
실시예 1 c)와 유사하게 (RS)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2,4-트라이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 염화 수소와 반응시켜 (RS)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-2-메틸-프로판-1-올을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 209.3 ([M+H]+).
d) ( RS )-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00144
실시예 1 d)와 유사하게 (RS)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-2-메틸-프로판-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (RS)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP): 234.0 ([M+H]+).
실시예 109
(S)-4-{[에틸-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00145
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 왁스성 고체. MS (ISP): 306.1 ([M+H]+).
실시예 110
(S)-4-{[벤질-(4- 브로모 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00146
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-브로모아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 362.2 ([{81Br}M+H]+), 360.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 111
(S)-4-{[(2- 클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00147
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-클로로-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 256.2 ([{37Cl}M+H]+), 254.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 112
(S)-4-[(에틸-o-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00148
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 o-톨루이딘으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 234.3 ([M+H]+).
실시예 113
(S)-4-{[(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00149
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-플루오로-4-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 왁스성 고체. MS (ISP): 238.1 ([M+H]+).
실시예 114
(S)-4-{[(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00150
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-플루오로-4-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 왁스성 고체. MS (ISP): 266.0 ([M+H]+).
실시예 115
(S)-4-{[벤질-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00151
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-플루오로-4-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 314.1 ([M+H]+).
실시예 116
( RS )-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00152
실시예 109와 유사하게 (RS)-4-폼일-2,2,4-트라이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터 및 4-클로로-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 270.3 ([{37Cl}M+H]+), 268.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 117
(S)-4-[(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00153
실시예 20 및 43과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-플루오로-4-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 왁스성 백색 고체. MS (ISP): 224.4 ([M+H]+).
실시예 118
(S)-4-{[(4- 클로로 -벤질)-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00154
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-플루오로-3-메톡시아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 366.1 ([{37Cl}M+H]+), 364.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 119
(S)-4-[(2- 클로로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00155
a) (S)-4-[(2- 클로로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00156
실시예 1 a)와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트를 2-클로로아닐린과 반응시켜 (S)-4-[(2-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 343.2 ([{37Cl}M+H]+), 341.1 ([{35Cl}M+H]+).
b) (S)-2-아미노-3-(2- 클로로 - 페닐아미노 )-프로판-1-올
Figure 112012016961684-pat00157
실시예 1 c)와 유사하게 (S)-4-[(2-클로로-페닐아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 염화 수소와 반응시켜 (S)-2-아미노-3-(2-클로로-페닐아미노)-프로판-1-올을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 203.2 ([{37Cl}M+H]+), 201.2 ([{35Cl}M+H]+).
c) (S)-4-[( 아이소프로필 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00158
실시예 1 d)와 유사하게 (S)-2-아미노-3-(2-클로로-페닐아미노)-프로판-1-올을 사이아노겐 브로마이드와 반응시켜 (S)-4-[(아이소프로필-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP): 228.1 ([{37Cl}M+H]+), 226.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 120 및 121
(S)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민 및 (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00159
(RS)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 116)을 키랄 컬럼 크로마토그래피(키랄팩(Chiralpak) AD, EtOH/헵탄=1:10)로 분리시켜 (S)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS (ISP): 270.3 ([{37Cl}M+H]+), 268.2 ([{35Cl}M+H]+)) 및 (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS (ISP): 270.3 ([{37Cl}M+H]+), 268.2 ([{35Cl}M+H]+))을 수득하였다.
실시예 122
(S)-4-{[벤질-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00160
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 368.1 ([M+H]+).
실시예 123
((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00161
a) ((S)-4-[(2- 클로로 -피리딘-4- 일아미노 )- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3-카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00162
실온에서 아르곤 분위기 하에 1,2-다이클로로에탄(10 ml) 중 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트(500 mg)의 교반 용액에 2-클로로-4-아미노피리딘(255 mg)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(523 mg) 및 아세트산(0.11 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 10% 수성 Na2CO3로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 역추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 3:2)로 정제하여 (S)-4-[(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(179 mg, 26%)를 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 342.1 ([M+H]+).
b) ((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00163
실시예 1 c) 및 1 d)와 유사하게 (S)-4-[(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 상기 표제 화합물로 전환시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 227.3 ([M+H]+).
실시예 124
(S)-4-(o- 톨일아미노 - 메틸 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00164
실시예 119와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 o-톨루이딘으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 206.1 ([M+H]+).
실시예 125
(R)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00165
실시예 3과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-N-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 242.1 ([{37Cl}M+H]+), 240.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 126
(R)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00166
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 256.2 ([{37Cl}M+H]+), 254.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 127
(S)-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00167
실시예 20 및 43과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 278.1 ([M+H]+).
실시예 128
(R)-4-{[(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00168
실시예 3과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로-N-메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 224.4 ([M+H]+).
실시예 129
(R)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00169
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 270.2 ([{37Cl}M+H]+), 268.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 130
(S)-4-{[벤질-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00170
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 350.3 ([M+H]+).
실시예 131
(S)-4-{[ 아이소프로필 -(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00171
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 302.1 ([M+H]+).
실시예 132
(S)-4-[(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민
Figure 112012016961684-pat00172
실시예 20 및 43과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-트라이플루오로메틸-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 왁스성 백색 고체. MS (ISP): 260.1 ([M+H]+).
실시예 133
(S)-4-{[에틸-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00173
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-트라이플루오로메틸-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 288.0 ([M+H]+).
실시예 134
(S)-4-{[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00174
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-트라이플루오로메틸-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 274.0 ([M+H]+).
실시예 135
((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-(6- 클로로 -피리딘-2-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00175
실시예 123과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-아미노-6-클로로피리딘으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 227.4 ([M+H]+).
실시예 136
(S)-4-{[(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00176
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2,4-다이플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 270.4 ([M+H]+).
실시예 137
(S)-4-{[벤질-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00177
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2,4-다이플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 318.3 ([M+H]+).
실시예 138
(R)-4-{[(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00178
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 254.1 ([M+H]+).
실시예 139
(R)-4-{[에틸-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00179
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 검. MS (ISP): 268.4 ([M+H]+).
실시예 140
(R)-4-{[(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00180
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 272.3 ([{37Cl}M+H]+), 270.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 141
(R)-4-{[(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00181
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 286.1 ([{37Cl}M+H]+), 284.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 142
(S)-4-{[(4- 클로로 -벤질)-(4- 클로로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00182
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-클로로아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 검. MS (ISP): 354.1 ([{37Cl}M+H]+), 352.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 350.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 143
(S)-4-{[(4- 클로로 -벤질)-(4- 플루오로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00183
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-플루오로아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 336.2 ([{37Cl}M+H]+), 334.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 144
(R)-4-[( 메틸 -p-톨일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00184
실시예 3과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 N-메틸-p-톨루이딘으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 220.1 ([M+H]+).
실시예 145
(S)-4-{[(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00185
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2,4-다이플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 256.1 ([M+H]+).
실시예 146
(S)-4-{[(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00186
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2,4-다이플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 왁스성 백색 고체. MS (ISP): 242.1 ([M+H]+).
실시예 147
(R)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00187
실시예 109와 유사하게 (S)-4-폼일-2,2,4-트라이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터, 4-클로로-아닐린 및 폼알데히드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 256.1 ([{37Cl}M+H]+), 254.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 148
(S)-4-{[(4- 클로로 -벤질)-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00188
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 3,4-다이클로로아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 390.0 ([{37Cl}M+H]+), 388.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 386.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 384.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 149
(S)-4-{[(4- 브로모 - 페닐 )-(4- 클로로 -벤질)-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00189
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-브로모아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 398.0 ([{37Cl81Br}M+H]+), 396.0 ([{37Cl79Br, 35Cl81Br }M+H]+), 394.0 ([{35Cl79Cl}M+H]+).
실시예 150
(S)-4-{[(4- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00190
실시예 109와 유사하게 (R)-4-폼일-2,2,4-트라이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터, 4-클로로-아닐린 및 폼알데히드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 256.1 ([{37Cl}M+H]+), 254.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 151
((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-(6- 클로로 -피리딘-2-일)-에틸-아민
a) (S)-4-[(6- 클로로 -피리딘-2- 일아미노 )- 메틸 ]-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3-카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00191
실시예 123 a)와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트를 2-아미노-6-클로로피리딘과 반응시켰다. 담황색 고체. MS (ISP): 342.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-{[(6- 클로로 -피리딘-2-일)-에틸-아미노]- 메틸 }-2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터
Figure 112012016961684-pat00192
실온에서 아르곤 분위기 하에 1,2-다이클로로에탄(20 ml) 중 (S)-4-[(6-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(528 mg)의 교반 용액에 분자체 4Å(약 2 g) 및 아세트알데히드(044 ml)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.02 g)을 첨가한 후, 아세트산(0.13 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3로 세척하였다. 이상 혼합물을 여과하였다. 여액의 수성 상을 CH2Cl2로 역추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 85:15)로 정제하여 (S)-4-{[(6-클로로-피리딘-2-일)-에틸-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(244 mg, 43 %)를 점성 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 370.3 ([M+H]+).
c) (S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-(6- 클로로 -피리딘-2-일)-에틸-아민
Figure 112012016961684-pat00193
실시예 1 c) 및 1 d)와 유사하게 (S)-4-{[(6-클로로-피리딘-2-일)-에틸-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터를 상기 표제 화합물로 전환시켰다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 255.1 ([M+H]+).
실시예 152
(S)-4-[(2,4- 다이플루오로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00194
실시예 20 및 43과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2,4-다이플루오로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 왁스성 무색 고체. MS (ISP): 228.1 ([M+H]+).
실시예 153
(S)-4-{[(3,5- 다이클로로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00195
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,5-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 302.1 ([M+H]+).
실시예 154
(S)-4-{[벤질-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00196
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,5-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 350.1 ([M+H]+).
실시예 155
(S)-4-{[벤질-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00197
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-클로로-3-메톡시아닐린 및 벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 348.1 ([{37Cl}M+H]+), 346.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 156
(S)-4-{[(4- 클로로 -벤질)-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00198
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-클로로-3-메톡시아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 384.2 ([{37Cl}M+H]+), 382.3 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 380.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 157
(R)-4-{[(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00199
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,4-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 278.1 ([{37Cl}M+H]+), 276.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 274.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 158
(R)-4-{[(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00200
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,4-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 288.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 159
(R)-4-{[(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 아이소프로필 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00201
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,4-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 306.1 ([{37Cl}M+H]+), 304.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 302.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 160
(S)-4-{[(3,5- 다이클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00202
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,5-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 274.0 ([M+H]+).
실시예 161
(S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00203
실시예 123과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 점성 오일. MS (ISP): 261.5 ([M+H]+).
실시예 162
(R)-4-[( 메틸 -나프탈렌-2-일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00204
실시예 30과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-아미노나프탈렌으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 256.3 ([M+H]+).
실시예 163
(R)-4-[(에틸-나프탈렌-2-일-아미노)- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민
Figure 112012016961684-pat00205
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-아미노나프탈렌으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 270.4 ([M+H]+).
실시예 164
(R)-4-{[벤질-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00206
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-아미노-2-플루오로벤조나이트릴 및 벤즈알데히드 다이메틸 아세탈으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 368.1 ([M+H]+).
실시예 165
(S)-4-{[(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00207
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3,5-다이클로로아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 점성 오일. MS (ISP): 288.0 ([M+H]+).
실시예 166
(R)-4-{[에틸-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00208
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 왁스성 백색 고체. MS (ISP): 306.0 ([M+H]+).
실시예 167
(R)-4-{[에틸-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00209
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-아미노-5-플루오로벤조트라이플루오라이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 306.3 ([M+H]+).
실시예 168
(R)-4-{[ 아이소프로필 -(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00210
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-아미노-벤조트라이플루오라이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 302.4 ([M+H]+).
실시예 169
(R)-4-{[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-에틸-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00211
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 4-클로로-2-플루오로-아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 274.2 ([{37Cl}M+H]+), 272.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 170
(R)-4-{[(4- 브로모 - 페닐 )-(4- 클로로 -벤질)-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00212
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-브로모아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 황색 검. MS (ISP): 398.1 ([{37Cl81Br}M+H]+), 396.0 ([{37Cl79Br, 35Cl81Br }M+H]+), 394.0 ([{35Cl79Cl}M+H]+).
실시예 171
(R)-4-{[(4- 클로로 -벤질)-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00213
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (S)-(-)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 3,4-다이클로로아닐린 및 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 390.0 ([{37Cl}M+H]+), 388.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 386.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 384.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 172
(S)-4-{[(4- 브로모 -벤질)-(4- 브로모 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00214
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-브로모아닐린 및 4-브로모벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 442.0 ([{81Br}M+H]+), 440.1 ([{81Br79Br}M+H]+), 438.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예 173
(S)-4-{[(4- 브로모 -벤질)-(4- 클로로 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00215
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트, 4-클로로아닐린 및 4-브로모벤즈알데히드 다이메틸 아세탈로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검. MS (ISP): 398.1 ([{81Br37Cl}M+H]+), 395.9 ([{79Br37Cl, 81Br35Cl}M+H]+), 394.0 ([{79Cl35Cl}M+H]+).
실시예 174
(S)-4-{[벤질-(2- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00216
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-메틸-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 364.3 ([M+H]+).
실시예 175
(S)-4-{[에틸-(2- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5- 다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00217
실시예 1과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-메틸-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 302.4 ([M+H]+).
실시예 176
(S)-4-[(2- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00218
실시예 20 및 43과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-메틸-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 274.4 ([M+H]+).
실시예 177
(S)-4-{[ 아이소프로필 -(2- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]- 메틸 }-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00219
실시예 2와 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 2-메틸-4-트라이플루오로메틸아닐린으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 316.4 ([M+H]+).
실시예 178
(S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-에틸-(6- 트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00220
a) (R)-2,2- 다이메틸 -4-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3- 일카밤오일 )- 옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터
다이클로로메탄(6 ml) 중 (4S)-3-(3급 부톡시카본일)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실산(0.49 g, 2 mmol)의 용액에 3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.324 mg, 2 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스피닉 클로라이드(0.764 g, 3 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.388g, 3 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 중탄산 나트륨 용액(5 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매의 제거 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥탄/EtOAc = 4:1)로 정제하여 백색 고체(0.36 g, 46%)를 수득하였다. MS (ISP): 390.3 ([M+H]+).
b) (R)-4-[에틸-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 카밤오일 ]-2,2- 다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터
아르곤 분위기 하에 다이메틸설폭사이드(4 ml) 중 (R)-2,2-다이메틸-4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일카밤오일)-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(0.20 g, 0.51 mmol)의 교반 용액에 나트륨 하이드라이드(0.028 g, 0.59 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 20분간 교반하였다. 요오도에탄(0.05 ml, 0.61 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매의 제거 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc = 1:1)로 정제하여 담황색 오일(0.15 g, 70%)을 수득하였다. MS (ISP): 418.2 ([M+H]+).
c) (S)-2-아미노-3-[에틸-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-아미노]-프로판-1-올
아르곤 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(4 ml) 중 (S)-4-[(아이소프로필-페닐-아미노)-메틸]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(0.15 g, 0.36 mmol)의 교반 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 착체(1M 용액, 1.8 ml, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 다시 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 염기성 pH가 될 때까지 수성 수산화 나트륨 용액(1M)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매의 제거 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 다이클롤메탄/MeOH = 9:1)로 정제하여 백색 고체(0.04 g, 42%)를 수득하였다. MS (ISP): 264.2 ([M+H]+).
d) ((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-에틸-(6- 트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
아르곤 분위기 하에 THF(2 ml) 중 (S)-2-아미노-3-[에틸-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노]-프로판-1-올(0.04 g, 0.15 mmol) 및 K2CO3(0.025 g, 0.18 mmol)의 교반 혼합물에 THF(1 ml) 중 사이아노겐 브로마이드(0.025 g, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/MeOH = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.02 g, 46 %)로 수득하였다. MS (ISP): 289.0 ([M+H]+).
실시예 179
((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-메틸-아민
Figure 112012016961684-pat00221
상기 표제 화합물[MS (ISP): 236.9 ((M+H)+)]을 실시예 178에 기재된 절차와 유사하게 단계 a)에서 3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-아미노-2-메톡시피리딘 및 단계 b)에서 요오도에탄 대신 요오도메탄을 사용하여 대등한 수율로 수득하였다.
실시예 180
(S)-4-{[(4- 클로로 -벤질)-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민
Figure 112012016961684-pat00222
실시예 20과 유사하게 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트 및 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸아닐린로부터 출발하고 제 2 반응 단계에서 4-클로로벤즈알데히드 다이메틸아세탈을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. 점성 무색 오일. MS (ISP): 401.2 ([M+H]+).
실시예 181
((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-에틸-(2- 트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00223
a) (S)-4- 에틸아미노메틸 -2,2- 다이메틸 - 옥사졸리딘 -3- 카복실산 3급 부틸 에스터
메탄올(10 ml) 중 3급 부틸 (R)-(+)-4-폼일-2,2-다이메틸-3-옥사졸린카복실레이트(2.29 g, 10 mmol)의 용액에 메탄올 중 에틸아민의 용액(2M, 15 ml, 30 mmol) 및 분자체 4Å를 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반 후, 분자체를 여과해 내고, 목탄 상 팔라듐(0.3 g)을 첨가하였다. 촉매를 여과해 내고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/MeOH = 95:5)로 정제하여 무색 액체(2.45 g, 95%)를 수득하였다. MS (ISP): 259.0 ([M+H]+).
b) (S)-4-{[에틸-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-아미노]- 메틸 }-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터
아이소프로판올(3 ml) 중 (S)-4-에틸아미노메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(0.310 g, 1.2 mmol), 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(0.183 g; 1.0 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.34 ml, 2.0 mmol)의 용액을 180℃에서 30분간 마이크로파 오븐에서 밀봉 용기 내에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(20 ml) 및 실리카 겔(1 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피[컬럼: 아이소루트(등록상표) 플래시-NH2 (세파티스(Separtis)); 용리액: EtOAc/MeOH = 95:5]로 정재하여 담황색 오일(0.362 g, 90%)을 수득하였다. MS (ISP): 405.5 ((M+H)+).
c) (S)-2-아미노-3-[에틸-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-아미노]-프로판-1-올
(S)-4-{[에틸-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아미노]-메틸}-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급 부틸 에스터(0.339 g, 0.84 mmol)를 다이옥산(6 ml)에 용해시키고, 수성 염산(4N, 6 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 다이클로로메탄 중에 용해시켰다. 메탄올 중 암모니아의 용액(2N, 2 ml)을 첨가하고, 아이소루트(등록상표) 플래시-NH2 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 크로마토그래피(컬럼: 세파티스의 아이소루트(등록상표) 플래시-NH2; 용리액: 에틸 아세테이트/MeOH = 95:5)로 정제하여 담황색 액체(0.19 g, 86%)을 수득하였다. MS (ISP): 265.3 ((M+H)+).
d) ((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-에틸-(2- 트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
아르곤 분위기 하에 THF(5 ml) 중 (S)-2-아미노-3-[에틸-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아미노]-프로판-1-올(0.185 g, 0.7 mmol) 및 K2CO3(0.145 g, 1.05 mmol)의 교반된 혼합물에 THF(1 ml) 중 사이아노겐 브로마이드(0.111 g, 1.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 메탄올(1 ml)을 첨가하였다. 그 용액을 아이소루트(등록상표) 플래시-NH2 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 크로마토그래피(컬럼: 세파티스의 아이소루트(등록상표) 플래시-NH2; 용리액: 에틸 아세테이트/MeOH = 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 황색 오일(0.084 g, 42%)을 수득하였다. MS (ISP): 290.0 ((M+H)+).
실시예 182
((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-에틸-(4- 트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00224
상기 표제 화합물[MS (ISP): 290.0 ((M+H)+)]을 실시예 181에 기재된 절차와 유사하게 단계 b)에서 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 대등한 수율로 수득하였다.
실시예 183
((S)-2-아미노-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )- 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012016961684-pat00225
상기 표제 화합물[MS (ISP): 276.0 ((M+H)+)]을 실시예 181에 기재된 절차와 유사하게 단계 a)에서 에틸아민 대신 메틸아민 및 단계 b)에서 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 대등한 수율로 수득하였다.
HPLC 조건:
고체 상: Zorbax XDB C18, 150x4.6 mm, 5 ㎛
용리액: [A]: 50 mmol 암모늄 포미에이트/폼산 pH=3, [B]: MeCN, [C]: 5%의 B와 물.
구배:
Figure 112012016961684-pat00226
포스트(post) 시간: 3분
검출: 250 nm
오븐: 25℃
유속: 1.2 ml/분
체류 시간: 출발 물질 6.8분, 생성물 6.5분.

Claims (22)

  1. 하기 화합물을 함유하는, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 정신분열증, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 물질 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 또는 기능부전, 수면 또는 하루주기 리듬의 장애, 또는 심혈관 장애를 치료하기 위한 약제:
    (R)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-브로모-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3-브로모-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(2-플루오로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(2-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(2,4-다이플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,5-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,5-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(2-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(2,4-다이플루오로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[에틸-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[벤질-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[벤질-(4-플루오로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[벤질-(4-클로로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(에틸-m-톨일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(3-에틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(4-에틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는
    (R)-4-{[에틸-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
  2. 제1항에 기재된, 하기 화합물:
    (R)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-브로모-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3-브로모-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3-브로모-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(2-플루오로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(2-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(2,4-다이플루오로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,5-다이클로로-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(3,5-다이클로로-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(2-클로로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(2,4-다이플루오로-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[에틸-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (R)-4-{[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[벤질-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[벤질-(4-플루오로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[벤질-(4-클로로-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(에틸-m-톨일-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(3-에틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(4-에틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-{[에틸-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
    (S)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는
    (R)-4-{[에틸-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.
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Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
CA2647598A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MX2008015217A (es) * 2006-05-31 2008-12-12 Abbott Lab Compuestos de tiazol como ligandos del receptor de canabinoides y usos de los mismos.
MX2009010363A (es) 2007-03-28 2009-12-04 Abbott Lab Compuestos de 1,3-tiazol-2(3h)-ilideno como ligandos del receptor canabinoide.
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) * 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
MX2009012374A (es) * 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
RU2010104632A (ru) * 2007-07-27 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 2-азетидинметанамины и 2-пирролидинметанамины в качестве лигандов taar
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2274306A1 (en) 2008-03-11 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8653100B2 (en) 2008-04-01 2014-02-18 Abbvie Inc. Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
CN102170883A (zh) * 2008-08-05 2011-08-31 雅培制药有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的化合物
EP2331516B1 (en) * 2008-08-15 2013-03-13 Abbott Laboratories Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2012502917A (ja) * 2008-09-16 2012-02-02 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての置換ベンズアミド類
NZ592748A (en) 2008-10-17 2013-01-25 Akaal Pharma Pty Ltd 2-Amino-(oxadiazol-3-yl)-benzofuran derivatives and their use as S1P receptor modulators
US8604053B2 (en) * 2008-10-17 2013-12-10 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US9181182B2 (en) 2008-10-17 2015-11-10 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
JP2012505908A (ja) * 2008-10-17 2012-03-08 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１アンタゴニスト
EP2360155A4 (en) * 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
EP3666758A1 (en) 2008-12-05 2020-06-17 AbbVie Inc. Process for the preparation of a sulfonamide derivative
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
AU2010204555B2 (en) 2009-01-19 2013-03-07 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
NZ616828A (en) 2009-01-19 2015-03-27 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
EP2851366A1 (en) * 2009-03-27 2015-03-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8288428B2 (en) * 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2411371B1 (en) * 2009-03-27 2015-05-20 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8507493B2 (en) * 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
DK2435432T6 (da) 2009-05-26 2023-12-18 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immune og autoimmune sygdomme
WO2010138828A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US8629143B2 (en) * 2009-11-25 2014-01-14 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
TW201130855A (en) * 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2568611C2 (ru) 2010-03-25 2015-11-20 Эббви Инк. Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8586596B2 (en) 2010-06-15 2013-11-19 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
SG187811A1 (en) 2010-08-10 2013-03-28 Abbvie Inc Novel trpv3 modulators
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012041814A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
CA2817093A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
TW201238950A (en) 2010-11-15 2012-10-01 Abbott Lab NAMPT and rock inhibitors
WO2012067824A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
DK2642999T3 (en) 2010-11-23 2017-01-09 Abbvie Ireland Unlimited Co METHODS OF TREATMENT FOR USING selectivity-VE BCL-2 INHIBITORS
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
TW201302681A (zh) 2011-03-25 2013-01-16 Abbott Lab Ｔｒｐｖ１拮抗劑
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
US9073911B2 (en) 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
WO2013020930A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2013062966A2 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Novel trpv3 modulators
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
JP2014533675A (ja) 2011-11-18 2014-12-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー Ｎ置換アミノベンゾシクロヘプテン、アミノテトラリン、アミノインダンおよびフェナルキルアミン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
WO2013104591A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbott Laboratories Isoindolone derivatives
CA2873075A1 (en) 2012-05-11 2013-07-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
US8975398B2 (en) 2012-05-11 2015-03-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
US9193723B2 (en) 2012-05-11 2015-11-24 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
US9334264B2 (en) 2012-05-11 2016-05-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
CA2874953A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
UA116216C2 (uk) 2012-09-14 2018-02-26 Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
MY178667A (en) 2012-09-14 2020-10-20 Hoffmann La Roche Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease
MX361761B (es) 2012-09-17 2018-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de triazol carboxamida.
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
EP2970268A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 AbbVie Inc. Cdk9 kinase inhibitors
CN105189481A (zh) 2013-03-13 2015-12-23 艾伯维公司 吡啶cdk9激酶抑制剂
MX2015012393A (es) 2013-03-14 2016-04-28 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina.
AU2014231567A1 (en) 2013-03-14 2015-10-01 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine CDK9 kinase inhibitors
MX2015012008A (es) 2013-03-14 2016-04-15 Abbvie Deutschland Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a.
WO2014139328A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2014160028A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyrrolopyrimindine cdk9 kinase inhibitors
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
AU2014336153A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015091931A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015119712A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Abbvie Inc. Tetracyclic cdk9 kinase inhibitors
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
CN106470994B (zh) 2014-08-27 2019-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns疾病的取代的吡嗪并[2,1-a]异喹啉衍生物
BR112017000160A2 (pt) 2014-08-27 2017-10-31 Hoffmann La Roche derivados de azetidina substituidos como ligantes de taar
EP3191459A1 (en) 2014-09-05 2017-07-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016160938A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Abbvie Inc. N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
US20180339996A1 (en) 2015-11-25 2018-11-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2020-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar
CN109071518A (zh) * 2016-05-04 2018-12-21 普渡制药公司 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途
US10835535B2 (en) 2016-05-07 2020-11-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
WO2017210616A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Purdue Pharma L.P. Trace amine associated receptor 1 agonists and partial agonists for pain treatment
US11168078B2 (en) 2016-11-28 2021-11-09 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20200039930A1 (en) 2017-03-21 2020-02-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
JP7085566B2 (ja) 2017-04-18 2022-06-16 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド アポトーシス誘発剤
JP7294677B2 (ja) 2018-03-14 2023-06-20 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物及び置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン化合物
WO2019179525A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0167459B1 (fr) * 1984-07-05 1991-11-06 Albert ROLLAND S.A. Société dite 2-amino oxazolines et leur procédé d'obtention

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) 1956-01-17 Nxg hi
FR6551E (fr) 1905-07-27 1906-12-17 Carlo Chiesa Séchoir à tambour rotatif, démontable et transportable, et fonctionnant à ciel ouvert, pour cocons, céréales, etc.
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
DE842065C (de) 1950-07-30 1952-06-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung stickstoffhaltiger heterocyclischer Verbindungen
US2778836A (en) 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744909A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2744910A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1121054B (de) 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
DE1150180B (de) 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
FR1355049A (fr) 1962-04-12 1964-03-13 Merck Ag E Agent pour le traitement préalable de la peau en vue du rasage
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
US3377247A (en) 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
US3577428A (en) * 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
BE754935A (fr) 1969-08-13 1971-02-17 Hoechst Ag 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalcenes et leur preparation
US3622579A (en) 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3660423A (en) 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
US3818476A (en) * 1972-06-27 1974-06-18 Tull Aviation Corp Navigation aid transmitter-monitor system
DE2253555A1 (de) 1972-11-02 1974-05-09 Hoechst Ag Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2446758C3 (de) 1974-10-01 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
US4125620A (en) 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DE2849537C2 (de) 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SE431818C (sv) * 1979-03-16 1985-04-29 Turos Foodprocessing Ab Forfarande for framstellning av crumbprodukter genom blandning av floden av mjolkravara, proteiner och reducerande socker
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
PT77428B (fr) * 1982-10-05 1986-02-27 Cortial Procede pour preparer de nouvelles amino-2-substitue-5-oxazoli-nes-2 et des compositions les contenant
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
EP0166937B1 (en) 1984-06-06 1991-08-28 Abbott Laboratories Adrenergic compounds
US4665095A (en) 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
CA2211325C (en) 1993-10-13 2006-08-15 H. Joseph Horacek Extended release clonidine formulation
FR2726558B1 (fr) * 1994-11-03 1996-12-06 Adir Nouvelles 5-(aryloxymethyl) oxazolines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
US5866579A (en) 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
NZ504667A (en) 1997-12-04 2003-03-28 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
WO1999032112A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Eli Lilly And Company Method for treating diabetes
CA2328973A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Akio Ojida Naphthalene derivatives, their production and use
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
DE19858593A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
WO2002022801A2 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Oregon Health & Science University Mammalian receptor genes and uses
HUP0303156A3 (en) 2000-11-14 2004-03-29 Hoffmann La Roche Substituted 2-phenylaminoimidazoline derivatives as ip antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
JP4384052B2 (ja) 2002-11-25 2009-12-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドリル誘導体
MXPA06001480A (es) 2003-08-06 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
CN101212898A (zh) 2005-05-03 2008-07-02 拜尔农作物科学股份公司 杀虫的取代的氨基烷基杂环及杂芳基衍生物
AR056043A1 (es) 2005-08-25 2007-09-12 Schering Corp Agonistas de receptores adrenergicos alfa2c funcionalmente selectivos
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
RU2473545C2 (ru) 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0167459B1 (fr) * 1984-07-05 1991-11-06 Albert ROLLAND S.A. Société dite 2-amino oxazolines et leur procédé d'obtention

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