MXPA06001480A - Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula (I)) en la que R3, R5, R6, R7 y Z y otras variables enumeradas en uno o mas de R3, R5, R6, R7 y Z son como se han definido; los compuestos de formula I tienen actividad inhibidora de la produccion de peptido A(; esta invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas y a procedimientos de tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, en un mamifero, que comprenden compuestos de formula I.

Description

COMPUESTOS DE OXAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos en mamíferos, incluyendo seres humanos. Esta invención se refiere también a la inhibición en mamíferos, incluyendo seres humanos, de la producción de péptidos ?ß, que puede contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos de oxazol útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down, relacionados con la producción de péptido ?ß.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La demencia es el resultado de una amplia variedad de distintos procesos patológicos. Los procesos patológicos más comunes que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer (EA), la angiopatía amiloide cerebral (AAC) y las enfermedades mediadas por priones (véase, por ejemplo, Haan y col. Clin. Neurol. Neurosunq. 1990, 92(4):305-310; Glenner y col J. Neurol. Sci. 1S39, 94: 1-28). La EA afecta a casi la mitad de todo el mundo después de los 85 años, la porción de más rápido crecimiento de la población de los Estados Unidos. Como tal, el número de paciente de EA en los Estados Unidos se espera que aumente desde aproximadamente 4 millones hasta aproximadamente 14 millones a mediados del próximo siglo. El tratamiento de la EA es típicamente el apoyo proporcionado por un miembro de la familia en asistencia. Se ha mostrado que los ejercicios de memoria estimulada con regularidad retardan, pero no detienen, la pérdida de memoria. Unos pocos fármacos, por ejemplo Aricept™, proporcionan tratamiento de la EA. Es un rasgo de la EA la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extracelulares denominados placas amiloides y lesiones anormales en células neuronales denominadas marañas neurofibrilares. La formación de placa aumentada está asociada a un riesgo aumentado de EA. Es más, la presencia de placas amiloides, junto con las marañas neurofibrilares, es la base del diagnóstico patológico definitivo de la EA. Los componentes mayoritarios de las placas amiloides son los péptidos amiloides ?ß, también denominados péptidos ?ß, que están constituidos por tres proteínas que tienen 40, 42 ó 43 aminoácidos, designadas como los péptidos ?ß?- ?, ?ß?-42 y ?ß?.43, respectivamente. Se cree que los péptidos ?ß causan la destrucción de células nerviosas, en parte, porque son tóxicos para las neuronas in vitro e in vivo. Los péptidos ?ß derivan de proteínas precursoras amiloides mayores (proteínas APP), que consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, designadas como APP695, APP714, APP751 y APP771, respectivamente. Se cree que las proteasas producen los péptidos ?ß escindiendo secuencias aminoacídicas específicas en las diversas proteínas APP. Las proteasas se denominan "secretasas" porque los péptidos ?ß que producen se secretan por células en el entorno exíracelular. Estas secretasas se denominan cada una según la(s) escisión(es) que hacen para producir los péptidos ?ß. La secretasa que forma el extremo amino terminal de los péptidos ?ß se denomina la secretasa beta. La secretasa que forma el extremo carboxilo terminal de los péptidos ?ß se denomina la secretasa gamma (Haass, C. y Selkoe, D.J.. 1993, Cell 75: 1039-1042). Esta invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la producción de péptidos ?ß, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a procedimientos de uso de dichos compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que Z se selecciona de -C(=0)CHR1R2, -C(=S)CHR1R2, -(C=NR8)CHR1R2, -C(=0)C(=0)R1 y -S(0)2-R1; R1 se selecciona de -alquilo de C1-C2Q, -alquenilo de C2-C20, -alquinilo de C2-C2o, -alcoxi de C1-C20, -alquenoxi de C2-C2o, -alquinoxi de C2-C2o, -cicloalquilo de 03-?2?, -cicloalquenilo de C4-C2o, bi- o tricicloalquilo de C10-C20, bi- o tricicloalquenilo de C10-C20, heterocicloalquilo de 4-20 miembros, -arilo de C6-C2o y heteroariio de 5-20 miembros; estando opcionalmente R1 independientemente sustituido con uno a seis átomos de flúor o con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de R a; R a se selecciona independientemente en cada caso de -OH, -alquilo de C-1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -S(0)n-NR9R1°, -C(=0)R11, -S(0)n-R11, -C(=0)OR12, -cicloalquilo 1 de C3-C15, -cicloalquenilo de C4-C15, -bi o tricicloalquilo de C5-C^, -bi- o tricicloalquenilo de C7-Cn, -heterocicloalquilo de 4-20 miembros, -arilo de C6-C-15, -heteroariio de 5-15 miembros, -ariloxi de C6-C15 y -heteroariloxi de 5-15 miembros, en los que los citados cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroariio, ariloxi y heteroariloxi están opcionalmente cada uno independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R b; R1b se selecciona independientemente en cada caso de -OH, -alquilo de C-i-Ce, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de Ci-C6) -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -S(0)nNR9R1°, -S(0)n-R1\ - ariloxi de C6-Ci5 y -heteroariloxi de 5-15 miembros, en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C-i-C4 o con un grupo hidroxi; 5 R9 y R 0 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso de -H, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -CF3, -C(=0)R1 1 , -S(0)n-R1 1 , -C(=0)OR12, -C(=0)NR11 R12, -S(0)n-NR11 R12, -alquilen CCero-C4-cicIoalquilo C3-C20, -alquilen Ccero-C4-cicIoalquenilo C4-C8, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquiio C5-Cn, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquenilo Cri o Cu, -alquilen CCero-C4-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, -alquilen Ccero-C4- arilo C6-Cio y -alquilen Ccero-C4-heteroarilo de 5-1 0 miembros, en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C-i-C4 o 15 con un grupo hidroxi, y en los que opcionalmente dichos cicloalquilo, cicloaiqueniio, bi- o tricicloalquiio, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquiio, arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C-i-C 2l - alquenilo de C -C-^, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, 0 -alquinoxi de C2-C3, -hidroxialquilo de Ci-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, - NH2, -C(=0)NH2) -S(0)n-NH2, -C(=0)H y -C(=0)OH, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos además cada uno independientemente con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C-i-C4, o con un grupo hidroxi; o NR9R10 opcionalmente puede formar independientemente en cada caso un resto heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros de anillo, en el que opcionalmente dicho resto heterocicloalquilo contiene uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y opcionalmente contiene de uno a tres dobles enlaces, en el que opcionalmente están independientemente sustituidos los átomos de carbono del resto heterocicloalquilo de NR9R10 con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de C1-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -NH2, -C(=0)NH2, -S(0)n-NH2, -C(=0)R11, -S(0)n-R11, alquilen Ccero-C4-arilo C6-Ci0, alquilen Ccero-C4-heteroariIo de 5-10 miembros, alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C6-C10 y alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, y en los que el sustituyente alquilen Ccero-C-rheterocicIoalquílo de 5-10 miembros y los átomos de nitrógeno de dicho resto heterocicloalquilo de NR9R10 opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado de -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-C12, -C(=0)NH2, -S(0)n-NH2, C(=0)R11, -S(0)n-R11, alquilen Ccero-C4-arilo C6-C10, alquilen CCSro-C4-heteroarilo de 5-10 miembros, alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C6-C10 y alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, y en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos además con uno a seis átomos de flúor, o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C1-C4, o con un grupo hidroxi; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso de -alquilo de C1-C-15 (cadena lineal o ramificada), -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C3-C15, -alquilen Ccero-C4-cicloalquenilo C4-C8, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquilo C5-Cn, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquenilo C7-C11, -alquilen CCero-C4-arilo C6-Ci5, -alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 5-15 miembros y -alquilen Ccero-C4-heteroarilo de 5-15 miembros; en los que R11 y R12 opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a seis átomos de flúor o con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R b, y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-C 2, -alcoxi de C-|-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6l -hidroxialquilo de d-Ce, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH-alquilo d-Ce, -N-(alquilo Ci-C6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH-alquilo C C6, -C(=0)N-(alquilo C C6)2, -NR9R10, -C(=0)NR9R1°, -C(=0)R11, -S(0)nNR9R1°, -S(0)n-R11, -ariloxi de C6-C15 y -heteroariloxi de 5-15 miembros, -SO2NH2, -S02 H-alquilo C C6, -S02N-(alquilo Ci-C6)2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0-alquilo C1-C6, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos además con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de d-C4, o con un grupo hidroxi; N 1R12 opcionalmente puede formar independientemente en cada caso un resto heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros de anillo, conteniendo opcionalmente dicho resto heterocicloalquilo uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y conteniendo opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, en el que los átomos de carbono de dicho resto heterocicloalquilo de NR9R10 opcionalmente están independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de Ci-C12, -alquenilo de C2-C-12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de C1-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de d-Ce, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, -NH-alquilo Ci-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH-alquilo C C6, -C(=O)N-(alquilo C C6)2, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo Ci-C6> -SO2N-(aIquilo Ci-C6)2, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O-alquilo Ci-C6, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos además con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de Ci-C4,o con un grupo hidroxi; R2 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -CH2OH, -OC(=O)CH3l - C(CH3)20H, -C(CH3)(CH2CH3)(OH), -C(OH)-alquil CCero-C4-alquilo Ccero-C4, -OC(=0)R4 y -OC(=0)OR4, en los que dichos -OC(=0)R4 y -OC(=0)OR4 pueden ser opcionalmente un profármaco del correspondiente OH de R2; R4 se selecciona de -alquilo de C^-C4, -CH(OH)-alquilo Ci-C4, -CH(OH)-arilo C5-C6, -CH(OH)-heteroarilo de 5-6 miembros, -CH(OH)-cicloalquilo C5-C6, -CH(OH)-heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R3 se selecciona de -alquilo de C1-C-6, -alquenilo de C2-C3, -alquinilo de C2-C6 y -alquilen Ccero-C4-c¡cloalquilo C3-C6, en los que cuando R3 es alquilo, alquenilo, alilo o alquinilo, R3 opcionalmente está independientemente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de -alcoxi de Ci-C4l -OH y -S(alquilo C C^); R5 se selecciona de -H, -alquilo de Ci-C4, -alquenilo de C2-C , -alquinilo de C2-C4, -C(=0)-alquilo C-i-C4, -arilo de C6-C10, -heteroarilo de 5-20 miembros, -S(0)n-arilo C6-C10, -S(0)n-heteroar¡lo de 5-20 miembros, -S(0)n-CH2-arilo C6-C2o y -S(0)n-CH2-heteroarilo de 5-20 miembros; R6 se selecciona de -H, -alquilo de C-1-C4, -alquenilo de C2-C4, -alquinilo de C2-C4, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)NR9R10, -S(0)n-NR9R10, - -cicloalquilo de C3-C2o, -cicloalquenilo de C4-C2o y -arilo de C6-C10, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R b; R7 se selecciona de -H, -alquilo de CrC20l -alquenilo de C2-C2o, -alquinilo de C2-C20, -alcoxi de C1-C20, -alquenoxi de C2-C20, -alquinoxi de C2-C20, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -OH, -CF3, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -C(=0)OR12, -cicloalquilo de C3-C15, -alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C3-C2o, -heterocicloalquilo de 3-15 miembros, -arilo de C6-Ci5, -heteroarilo de 5-15 miembros, -CHO, -alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C3-C2o, -alquilen Ccero-C4-cicloalquenilo C4-C2o, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquilo C10-C20, -alquilen CCero-C4-bi o tricicloalquenilo C10-C20, -alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 3-20 miembros, -alquilen CCero-C4-arilo y -alquilen CCero-C4-heteroarilo de 5-15 miembros, -C(=0)-alquilo Ci-C15, -C(=0)-heterocicIoalquilo de 5-15 miembros, -C(=0)-heteroariIo de 5-15 miembros, -C(=0)-cicloalquilo C5-C15, -C(=0)0-alquilo CrC8, -C(=0)N-alqu¡l C C 0-alquilo d-do, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-arilo Ce-do, -C(=0)N-alqu¡l dero-Cio-heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-cicloalquilo C5-C10, -S(0)n-R11, -S(0)n-alquilo Ci-C6l -S(0)n-cicloalquilo C3-C3, -S(0)n-alquilo, -S(0)n-cicloalquilo, -S(0)n-arilo de 6 a 14 miembros, -S(0)n-heteroarilo de 5 a 14 miembros, -alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 4-15 miembros, en los que dicho heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a cuatro dobles o triples enlaces, en los que R7 está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R a; o como alternativa R7 se selecciona de -H, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de C1-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -cicloalquilo de C3-C15, -alquilen Ccero-d-cicloalquüo C3-C15, - heterocicloalquilo de 3-15 miembros, -arilo de C6-C15, -heteroarilo de 5-15 miembros, -CHO, -C(=0)-alquilo Ci-C15, -C(=0)-heterocicloalquilo de 5-15 miembros, -C(=0)-heteroarilo de 5- 5 miembros, -C(=0)-cicloalquilo C5-C15, -C(=0)0-alquilo Ci-C8, -C(=0)N-alquil C Cio-alquiio Ci-C10, C(=0)N-alqu¡l CCero-Cio-arilo C6-C 0, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio- eterocicloalquilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-aiquil Ccero-Cio-cicloalquilo C5-C10, -S(0)n-alquilo C-i-C6, -S(0)n-cicloalquilo C3-C8, -S(0)n-alquilo, -S(0)n-c¡cloalquilo, -S(0)n-arilo de 6 a 14 miembros, -S(0)n-heteroarilo de 5 a 14 miembros, -alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 4-15 miembros, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10, -alcoxi de C1-C10, -alquenoxi de C2-C-10, -alquinoxi de C2-C10, -NR9R10, alquil d-Cn-NR 0, -C(=O)R11, -S(O)n-R11, -C(=O)OR12, -C(=O)NR9R10, -S(O)n-NR9R10, -cicloalquilo C3-C15, -heterocicloalquilo de 4-15 miembros, -arilo de C6-Ci5, -heteroarilo de 5-15 miembros, heterocicloalcoxi de 5-15 miembros, -ariloxi de C6-C12 y heteroariloxi de 6-12 miembros; o R6 y R7 pueden formar opcionalmente, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo cicloalquilo de 5 a 14 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, un anillo bicicloalquilo de 10 a 14 miembros o un anillo bicicloheteroalquilo de 10 a 14 miembros condensado con el anillo de oxazol en el compuesto de fórmula I, en la que uno a tres miembros de dicho anillo heterocicloalquilo o dicho anillo bicicloheteroalquilo se seleccionan de N, O y S, y en la que dicho anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo o bicicloheteroalquilo contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces; y R8 se selecciona de -H y -alquilo de Ci-C6; o, cuando Z es -C(=NR8)CHR1R2, R8 y R pueden formar opcionalmente, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo heteroanlo de 5 a 14 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en los que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, y en los que dicho anillo heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, y en los que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R1b; n es en cada caso un número entero independientemente seleccionado de 0, 1 y 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas, diastereoisoméricas y meso. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. La presente invención incluye también todos los tautómeros de fórmula I. Cuando los compuestos de fórmula I de la presente invención contienen un centro óptico, se prefiere el enantiómero "S". En la medida en que los compuestos de fórmula I de esta invención contengan grupos básicos, pueden formar sales de adición de ácido con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, convertirla después simplemente en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y después de ello, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del solvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, concretamente, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido trifluoroacético, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (concretamente, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidrox¡-3-naftoato)). Son otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención las sales de ácido salicílico, ácido oxálico, ácido di-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, sodio, potasio, magnesio, calcio y litio. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la Fórmula I excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo tales como 2H, 3H, 13C, C, 14C, 5N, 180, 170, 18F, 23l y 125l, respectivamente. Los compuestos de fórmula I de la presente invención, los profármacos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos y los compuestos y derivados de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos de tritio, concretamente 3H, y de carbono 14, concretamente C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, concretamente 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida ¡n vivo aumentada o requisitos reducidos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de la presente invención y los profármacos y derivados de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas y en la discusión de los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones descritos en la presente memoria, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible en la preparación de dichos compuestos. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, los términos "halógeno" y "halo" incluyen F, Cl, Br e I. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno (-CH2-ciclopropilo) y íerc-butilo. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en los que alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "alquinilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, en los que alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo y 2-propinilo. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi" significa "alquil-O-", en el que "alquilo" es como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y aliloxi. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "alquenoxi" significa "alquenil-O-", en el que "alquenilo es como se define anteriormente. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "alquinoxi" significa "alquinil-O-", en el que "alquinilo" es como se define anteriormente.

En todos los grupos "alquilo de CrCx", "alquenilo de C Cx", "alquinilo de CrCx", "alcoxl de Ci-Cx", "alquenoxi de Ci-Cx" y "alquinoxi de C Cx" anteriormente definidos, cuando x es un número entero mayor de 2, dichos grupos "alquilo de CrCx", "alquenilo de Ci-Cx", "alquinilo de Ci-Cx", "alcoxi de Ci-Cx", "alquenoxi de C Cx" y "alquinoxi de C Cx" pueden estar opcionalmente reemplazados por un grupo "polifluoroalquilo de Ci-Cx", "polifluoroalquenilo de Ci-Cx", "polifluoroalquinilo de C Cx", "polifluoroalcoxi de Ci-Cx", "polifluoroalquenoxi de Ci-Cx" y "polifluoroalquinoxi de C-|-Cx". Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "polifluoroalquilo de CrCx" designa grupos alquilo, como se definen anteriormente, que comprenden al menos un grupo -CF2 y/o CF3. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" son restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos constituidos por dos o tres anillos, respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Con fines de la presente invención, y a menos que se indique otra cosa, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos fusionados. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin limitación, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo y espiro[4.2]hepti!o. Es un ejemplo de un grupo tricicloalquilo el adamantanilo. Son conocidos en la técnica otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, y dichos grupos están abarcados por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" en la presente memoria. "Cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" designan, respectivamente, restos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo no aromáticos respectivamente, como se definen anteriormente, excepto porque cada uno incluye uno o más doble enlaces carbono-carbono que conectan miembros de anillo al carbono (un doble enlace "endocíclico") y/o uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan un miembro de anillo al carbono y un carbono adyacente que no pertenece al anillo (un doble enlace "exocíclico"). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciclohexenilo. Es un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo el norbornenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo incluyen también grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos de dichos grupos con restos oxo oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcanforilo. Son conocidos en la técnica otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo, y dichos grupos están incluidos en las definiciones de "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" en la presente memoria. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo (Ph), naftilo, ¡ndenilo, indanilo y fluorenilo. "Arilo" abarca grupos de anillos fusionados en los que al menos un anillo es aromático. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo" designan grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente de O, S y N. Los grupos "heterobicicloalquilo" son grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). A menos que se indique otra cosa, con fines de la presente invención, los grupos heterobicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos fusionados. En una realización, cada anillo en el grupo heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (concretamente, de cero a cuatro heteroátomos, a condición de que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinllo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotioplranilo, morfollno, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4A -piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, ¡midazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3- azab¡ciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.5]deci!o, 1,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.3]octilo y 1 ,4-dioxaespiro[4.2]heptilo. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, "heteroarilo" designa grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N. Es un grupo "heteroarilo" un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden incluir también sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Son ejemplos de grupos heteroarilo piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenílo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalcoxi" significa "cicloalquil-O-", en el que "cicloalquilo" es como se define anteriormente. A menos que se indique otra cosa, corno se utiliza en la presente memoria, ei término "ariloxi" significa "aril-O-", en el que "arilo" es como se define anteriormente. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "heterocicloalcoxi" significa "heterocicloalquil-O-", en el que "heterocicloalquilo" es como se define anteriormente. A menos que se indique otra cosa, como se utiliza en la presente memoria, el término "heteroariloxi" significa "heteroaril-O-", en el que "heteroarilo" es como se define anteriormente. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol- -ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los términos que designan los grupos abarcan también todos los tautómeros posibles. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que la estereoquímica del sustituyente R3 es como se muestra en la fórmula l-A siguiente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmulas l y IA en las que Z es -C(=0)CHR1R2, R2 es -H, -OH o OC(=0)CH3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmulas I y IA en las que Z es -C(=0)C(=0)R1. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmulas I y IA en las que Z es -SO2R1. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 se selecciona de -alquilo de C C2o, -alquenilo de C2-C20, -alquinilo de C2-C20, -cicloalquilo de C3-C20, heterocicloalquilo de 4-20 miembros, -arilo de C6-C2o y heteroarilo de 5-20 miembros. En otro aspecto, R1 se selecciona de -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C-io, -cicloalquilo de C3-C10, fenilo, tienilo y piridilo, en los que R1 opcionalmente está independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de C C4, -CF3, -alcoxi de C1-C4, -F, -Cl, -Br, fenilo y fenoxi, en los que R1 contiene opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces. En otro aspecto, R es -cicloalquilo de C3-C7, por ejemplo, [2.2.1]heptanilo. En otro aspecto, R1 se selecciona de fenilo y piridilo, estando opcionalmente R independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl y -CF3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 se selecciona de -H, -OH, -NH2 y -OC(=0)CH3. En otro aspecto, R2 se selecciona de -H y -OH. En otro aspecto, R2 se selecciona de -OC(=0)CH3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona de -alquilo de C1-C4, alilo y -CH2CH2SCH3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R5 es H. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 se selecciona de -H, CH3, -F, -Cl, -Br, -CF3 y -C(=0)R11. En otro aspecto, R6 es -H. En otro aspecto, R6 es -CH3. En otro aspecto, R6 es -F. En otro aspecto, R6 es -CF3. En otro aspecto, R7 se selecciona de -H, -alquilo de C1-C20, -alquenilo de C2-C2o, -alquinilo de C2-C2o, -alcoxi de C1-C20, -alquenoxi de C2-C2o, -alquinoxi de C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -OH, -CF3, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R1\ -CHO, -S(0)n-R11, -C(=0)OR12, -alquileno Ccero-C4-cicloalquilo C3-C2o, -alquileno Ccero-C4-cicloaIquenilo C4-C20, -alquileno Ccero-C4-b¡- o tricicloalquilo Ci0-C2o, -alquileno Ccero-C4-b¡- o tricicloalquenilo C10-C20, -alquileno Ccero-C4-heterocicloalquilo de 3-20 miembros, -alquileno Ccero-C4-arilo C6-C15 y -alquileno Ccero-C4-heteroarilo de 5-15 miembros, en los que dicho heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a cuatro dobles o triples enlaces, en los que R7 está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de R1a.

Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I, todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, complejos de los mismos y derivados de los mismos que se convierten en un compuesto farmacéuticamente activo tras la administración: Ester etílico del ácido 2-{2-[2-(3,5-difluorofen¡l)acet¡lamino]but¡rilamino}-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico; (5-benzoiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-pentano¡co; (5-feniloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-pentanoico; (4,5-dimetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilam¡noj-pentanoico; [5-(tiofen-2-carbon¡l)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilam¡no]pentanoico; [5-(hidroxifenilmetil)-4-metiloxazol-2-¡l]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-pentanoico; [5-(4-fluorobenzoil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; [5-(3-bromobenzoil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofen¡l)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(3-metilbut¡lamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutirilamino)-pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-pentanoico; [5-(1-hidroxietil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(3,3-dimetiIbutilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(3,3-dimetilbutiIamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutiriIamino)pentanoico; {5-[1-(3-metilbutilamino)etil]oxazol-2-il}ann¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; [5-(1-isobutilaminoetil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; (5-hidroximetil-4-trifluorometiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; ésíer metílico del ácido 2-{2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]- pentanoilamino}-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico; cloruro ácido de {5-[1-(3-metilbutilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofen¡l)acetilamino]pentanoico; (5-benzoiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(5-fenox¡-3-piridil)acetilamino]-pentanoico; (5-acet¡loxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(5-fenoxi-3-piridil)acetilamino]-pentanoico; (5-feniloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(5-fenoxi-3-piridil)acetilamino]-pentanoico; [4-(fenil)-5-(etil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluorofenil)acetilamino]propanoico; [éster etílico del ácido 5-carboxílico-oxazol-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; [5-(2-hidroxipropil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-(carboxi)oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-(fenil)oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-pentanoico; y [(5-éster etílico del ácido carboxílico-5-trifluorometil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico. Los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben la producción de péptido ?ß (por tanto, la actividad secretasa gamma) en mamíferos, incluyendo seres humanos. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son por lo tanto capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades neurodegenerativos y/o neurológicos enumerados a continuación, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un mamífero afectado, incluyendo un ser humano. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir o modular la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir la producción de ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula l, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir la producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicha enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a un procedimiento de inhibición de la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la producción de ?ß. La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la producción de ?ß. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar una enfermedad o afección seleccionada de la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la producción de ?ß. La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicha afección. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar una enfermedad o afección seleccionada de la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicha afección. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección asociada a la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente antihipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente antihipertensivo; y (c) un vehículd farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente antihipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección. La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente antihipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección. La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente antihipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección. La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente antihipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección. Los compuestos de fórmula l pueden utilizarse solos o en combinación con cualquier otro fármaco, incluyendo pero sin limitación, cualquier agente potenciador de la memoria, por ejemplo, Aricept™, agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon™, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex™, Bextra™, etc., agente antioxidante, agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que reduce los LDL o aumenta los HDL), por ejemplo, Lipitor™, o agente antihipertensivo. En consecuencia, esta invención proporciona también una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, necesitado de ella que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y una cantidad eficaz de otro fármaco, por ejemplo, un agente potenciador de la memoria, por ejemplo, Aricept™, agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon™, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex™, Bextra™, etc., agente antioxidante, agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que reduce los LDL o aumenta los HDL), por ejemplo, Lipitor™, o agente antihipertensivo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona también un procedimiento para tratar la demencia, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero, incluyendo en un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y una cantidad eficaz de otro fármaco, por ejemplo, un agente potenciador de la memoria, por ejemplo, Aricept™, agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon™, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex™, Bextra™, etc., agente antioxidante, agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que reduce los LDL o aumenta los HDL), por ejemplo, Lipitor™, o agente antihipertensivo. Los compuestos de fórmula I o cualquiera de las combinaciones descritas en el párrafo inmediatamente anterior pueden utilizarse opcionalmente junto con un inhibidor de glicoproteína P conocido tal como verapamil. Las referencias en la presente memoria a enfermedades y afecciones "asociadas a la producción de péptido ?ß" se refieren a enfermedades o afecciones que están causadas, al menos en parte, por péptido ?ß y/o la producción del mismo. Por tanto, el péptido ?ß es un factor contribuyente, pero no necesariamente el único factor contribuyente, de "una enfermedad o afección asociada a la producción del péptido ?ß". Como se utiliza en la presente memoria, el término "tratar" designa revertir, aliviar o inhibir la progresión de una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección a los que se aplica dicho término. Como se utiliza en la presente memoria, "tratar" puede designar también reducir la probabilidad o incidencia de aparición de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero en comparación con una población control no tratada, o en comparación con el mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, como se utiliza en la presente memoria, "tratar" puede designar prevenir una enfermedad, trastorno o afección, y puede incluir retardar o prevenir el inicio de una enfermedad, trastorno o afección, o retardar o prevenir los síntomas asociados a una enfermedad, trastorno o afección. Como se utiliza en la presente memoria, "tratar" puede designar también reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección o síntomas asociados a dicha enfermedad, trastorno o afección previos al padecimiento por parte del mamífero de la enfermedad, trastorno o afección. Dicha prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección previos al padecimiento se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se describe en la memoria, a un sujeto que en el momento de la administración no padece la enfermedad, trastorno o afección. Como se utiliza en la presente memoria, "tratar" puede designar también prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más síntomas asociados a dicha enfermedad, trastorno o afección. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente" como se utilizan en la presente memoria designan el acto de tratar, como se define "tratar" anteriormente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique otra cosa, cuando se designan en los esquemas de reacción y discusión siguientes, R1, R a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y Z son como se definen anteriormente, Los compuestos de fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos y pueden existir por lo tanto en forma de mezclas racémicas, diastereoisómeros, isómeros geométricos o como isómeros ópticos individuales. La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula I en isómeros individuales puede realizarse según procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones descritas a continuación se realizan en solventes que son apropiados para los reactivos y los materiales empleados y que son adecuados para uso en las reacciones descritas. En la descripción de los procedimientos sintéticos descritos a continuación, ha de entenderse también que todas las condiciones de reacción, tanto reales como propuestas, incluyendo la selección de solvente, la temperatura de reacción, el tiempo de duración de la reacción, la presión de la reacción, etc. y otras condiciones de reacción (tales como condiciones anhidras, en atmósfera de argón, en atmósfera de nitrógeno, etc.) y procedimientos de tratamiento son aquellas condiciones estándar para esa reacción, como reconocería fácilmente un experto en la técnica. Pueden utilizarse también procedimientos alternativos.

ESQUEMA I El esquema I designa un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I, 10. Se acopla un aminooxazol 1 con un aminoácido protegido en el nitrógeno 2a-c utilizando reactivos y procedimientos de acoplamiento convencionales. El grupo protector de nitrógeno puede ser de tipo carbamato tal como butoxicarbonilo ("BOC", Y= íerc-butilo) o benciloxicarbonilo ("CBZ", Y= bencilo), que se prepara con dicarbonato de di-terc-butilo (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) o cloroformiato de bencilo (Aldrich) en presencia de una base inorgánica u orgánica (por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina) a 0 a 30°C en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno) o en una mezcla de agua y un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) (esquema II) (véase Muller, "Methoden der Organischen Chemie", 4a ed. "Synthesis von Peptiden I", Houben Weyl-Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974, vol. XV/1). Los reactivos de partida aminooxazoles 1 pueden prepararse según el procedimiento conocido en la bibliografía (referencias: Bioorg. Med. Chem. Lett, 12, 10; 2002; 1379-1382; Yakugaku Zasshi; 91; 1971, 425, 429, 430, 485, 487; Chem. Abstr. 75; 35848, 48692, 1971; Chem. Abstr. 79; 146503; Tetrahedron Lett., 25; 28; 1984; 2957-2960; Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 1 , 117; J. Chem. Soc, 1934, 1186, 1190; Chem. Ber. 99, 1966, 2110, 2 17; Zh. Obshch. Khim., 29, 1959, 2330, 2336; ed. inglesa, pág. 2294, 2299; J. Org. Chem. USSR (trad. ing.) 19, 1983, 818-820; J. Amer. Chem. Soc. 75; 1953, 2770; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 , 1978; 249-252; Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 286, 1953, 494, 499; J. Org. Chem., 49, 3, 1984, 566-570). Por ejemplo, los compuestos de fórmula i pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Vil, en la que L1 es un grupo saliente tal como bromo, cloro o yodo, con urea en un solvente o una mezcla de solvente adecuados, tales como alcohol de C1-C4, THF, 1 ,4-dioxano, tolueno, agua, cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura adecuada, tal como de aproximadamente 0°C a aproximadamente reflujo.

Pueden utilizarse numerosos reactivos que son bien conocidos en la técnica para acoplar 1 y 2a-c para formar 3 mediante procedimientos de acoplamiento peptídico estándar (2a) o el procedimiento de acoplamiento de trimetilaluminio (2b) o un grupo saliente (halógeno o un anhídrido mixto) (2c) conocidos en la técnica de la química orgánica (esquema I). La activación del ácido carboxílico 2a con haluro de oxalilo, cloruro de tionilo, carbodiimidazol o formiato de cloroalquilo de Ci-C4, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trialquilamina, piridina, dimetilaminopiridina o carbonato de sodio o similar) o carbodiimidas con o sin el uso de aditivos conocidos tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, etc., puede utilizarse para facilitar el acoplamiento. Los agentes de acoplamiento estándar incluyen HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio) o PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il)oxitrispirrolidinofosfonio) o HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-i - .A/.A/^/V-tetrametiluronio)/ trialquilamina o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)/clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC)/trialquilamina (NEt3) en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (D F) y similares o una mezcla de dos solventes para tener los reactivos bien mezclados para formar una solución transparente. Los agentes de acoplamiento de péptidos o resinas para síntesis en fase sólida tales como hidroxilamina protegida con Fmoc (fluorenilmetilcarbonilo) unida a perlas de poliestireno son habituales y bien conocidos en la bibliografía. Desprotección del grupo Fmoc en condiciones estándar utilizando 20% de piperidina en DMF. Referencias: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-^ /V^A/'-tetrametiluronio ("HBTU", Aldrich Chemical Company) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-A/)/V,/V iV-tetrametiluronio ("HATU", Aldrich) (véase Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1986, Wiley Interscience, Nueva York, vol. 12, pág. 44; Hruby, "Biorganlc Chemistry: Peptides and Proteins", 1998, Oxford University Press, Nueva York, pág. 27-64; Muller, "Methoden Der Organischen Chemie", 4a ed., "Synthese von Peptiden II", Houben Weyl, George-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, vol. XV/2). Cuando se emplean reactivos ópticamente activos, las condiciones de reacción tales como temperatura, tiempo y la selección de la base deben controlarse cuidadosamente para evitar la racemización. El grupo amino o grupo ácido carboxílico protegido puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la bibliografía para grupos protectores de aminoácidos, como se describe en Organic Chemistry Journal, un libro de texto de química orgánica tal como "Protective Groups in Organic Synthesis", de T.W. Green. Como alternativa, el acoplamiento puede realizarse haciendo reaccionar 1_ con el éster 2b en presencia de trialquilaluminio en un solvente apropiado, por ejemplo, THF, dioxano, tolueno o una mezcla de THF/tolueno en un tubo abierto o sellado a una temperatura entre 0°C-120°C hasta la conversión completa al producto deseado (3 en el esquema I); la temperatura preferida es de temperatura ambiente a 80°C. El intermedio 3 del esquema I se desprotege proporcionando la aminoamida 4 mediante tratamiento con ácido fuerte en el caso de tere- butoxicarbonilo o mediante hidrogenólisis en el caso de carbobenciloxicarbonilo. Específicamente, terc- OC-3 con tratamiento con ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un solvente orgánico (por ejemplo, dioxano, THF o cloruro de metileno) a temperatura ambiente a 30°C durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 19 horas, proporciona las correspondientes sales 4. Como alternativa, CBZ-3 puede desprotegerse mediante hidrogenólisis catalítica en presencia de hidrógeno (de aproximadamente 101.3 a aproximadamente 1.013 kPa), un catalizador de metal pesado (por ejemplo, paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, 1 a 10% de carga de catalizador, presente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.50 veces el sustrato) y un solvente (por ejemplo, metanol, etanol o acetato de etilo) a 20 a 50°C durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 9 horas. El compuesto de fórmula 1 0 en el esquema I puede prepararse mediante la reacción de 4 con 9, en la que L es un grupo saliente (por ejemplo, haluro, mesilato o triflato) y Z es como se define anteriormente. La reacción se lleva a cabo a 0 a 30°C en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno, acetato de etilo o DMF) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina) durante aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, el compuesto de fórmula I 10 puede prepararse según el procedimiento del esquema II (Z-L es un ácido carboxílico o L es un grupo saliente), empleando las condiciones generales descritas para el esquema I. En el esquema II, R puede ser alquilo o bencilo. El acoplamiento de 9 y 11 en el esquema II puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0 a 30°C en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno, dicloroetano, acetato de etilo o DMF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina). Cuando R es alquilo, puede utilizarse hidrólisis ácida o básica para convertir 12 en 13. Si R es bencilo, puede utilizarse también hidrogenólisis catalítica para preparar 13.

ESQUEMA II La formación del enlace amida anterior puede conseguirse acoplando el éster (12 en el esquema II) con 2 en presencia de trialquilaluminio (por ejemplo, AIMe3) en un solvente apropiado, por ejemplo, THF, tolueno o una mezcla de THF/tolueno o solventes similares en un tubo abierto o sellado a una temperatura de aproximadamente 0°C-110°C hasta que hay una conversión completa al producto deseado (10 en el esquema II). Preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80°C. El grupo éster de R7 puede convertirse en la correspondiente amida utilizando un procedimiento similar para la formación de enlace amida, preferiblemente empleando trimetilaluminio en un solvente o una mezcla de solventes apropiados tales como THF/tolueno dando la correspondiente amida. El grupo ceto de R7 puede convertirse en la correspondiente amina utilizando un procedimiento de aminación reductora bien establecido, haciendo reaccionar una cetona con una amina apropiada con o sin catalizador ácido o catalizador ácido de Lewis (Ti(iPrO)4, ZnCI2, NiCI2/acetato de sodio/agentes de secado (tales como tamices moleculares activados de 4A, Na2S04 o MgS0 anhidros) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, Zn(BH4)2, BusSnH, Bu2SnCIH, Bu2SnlH, decaborano, gel de sílice-Zn(BH4)2, Et3SiH-ácido trifluoroacético, piridina-BH3, fenilsilano-dicloruro de dibutilestaño o el correspondiente NaBH4 unido a polímero, NaBI-bCN unido a polímero, NaB(OAc)3H unido a polímero o cualquier agente reductor (por ejemplo, hidrogenación, Pd(OAc)2/formiato de potasio, Pd/C/H2) que sea conocido en la bibliografía por reducir el enlace imina a la correspondiente amina en un solvente apropiado tal como dicloroetano, cloroformo, 2-metoxietiléter, dicloroetano, DMF, THF, MeOH, etanol, algo de isopropanol, ferc-butanol o tolueno, a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 65°C. R6 de grupo halo puede generarse haciendo reaccionar el material de partida en el que R6 es H con NBS, NCS o S02CI2, l2 en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo. El grupo halo puede reemplazarse por otro grupo utilizando procedimientos conocidos en la técnica de la química orgánica tales como intercambio halógeno-metal, seguido de inactivación con un electrófilo, o utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki típicas empleando un catalizador tal como un complejo de paladio como tetraquis(trifenilfosfina)paladio con carbonato de sodio como base en un solvente adecuado tal como THF, D E, etanol y un ácido bórico. Los materiales de partida utilizados en los procedimientos de los esquemas anteriores cuyas síntesis no se describen anteriormente, están disponibles comercialmente, son conocidos en la técnica o son fácilmente obtenibles a partir de compuestos conocidos utilizando procedimientos que resultarán evidentes para los expertos en la técnica. En los compuestos descritos anteriormente en la presente memoria, se prefiere que el carbono unido a R3 esté en configuración S. Esta modalidad se prepara a partir del material de partida en el que el átomo de carbono unido al sustituyente R3 está en la configuración S. La estereoquímica deriva de la utilización del aminoácido L. Puesto que durante la síntesis no produce sustitución en este carbono asimétrico, la configuración estereoquímica se mantiene a lo largo de la síntesis hasta el producto final. Los compuestos de fórmula I, y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales tales como recristalización o separación cromatográfica, tales como en gel de sílice con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, un gradiente de elución de cloruro de metileno/metanol o un gradiente de elución de doroformo/metanol. Como alternativa, puede utilizarse una técnica de separación de HPLC preparativa en fase inversa o HPLC quiral. En cada una de las reacciones discutidas o ¡lustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Son generalmente aceptables presiones de aproximadamente 50.65 a aproximadamente 506.5 kPa, y se prefiere la presión ambiental, concretamente aproximadamente 101.3 kPa, por razones de conveniencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse de manera convencional tratando una solución o suspensión de la correspondiente base o ácido libre con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Pueden emplearse técnicas de concentración o cristalización convencionales para aislar las sales. Los ácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónicos tales como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y relacionados. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, de sodio, potasio y calcio. Un compuesto de fórmula I de la presente invención puede administrarse a mamíferos por vías oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrasternal y técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (por ejemplo mediante el uso de un parche). En general, estos compuestos se administran lo más deseablemente en dosis en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg al día, en dosis únicas o divididas (concretamente, de 1 a 4 dosis al día), aunque aparecerán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso, edad y estado del sujeto que se esté tratando, así como de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea lo más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 5 g/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Sin embargo, pueden aparecer variaciones dependiendo de la especie de animal que se esté tratando y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo e intervalo de tiempo en el que se lleve a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo anteriormente citado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar efectos secundarios perjudiciales, a condición de que dichos niveles mayores de dosificación se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. Un compuesto de fórmula I de la presente invención puede administrarse solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis única o múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable pueden administrarse después fácilmente en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicíonalmente, son a menudo útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones que contienen un compuesto de fórmula I de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente pH mayor de 8) si es necesario, y hacerse isotónico primero el diluyente líquido con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles para inhibir la producción de ?ß-péptido (por tanto, la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, y por lo tanto son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriormente citados en un mamífero afectado.

La capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de inhibir la producción de ?ß-péptido (por tanto, la actividad de gamma-secretasa) puede determinarse utilizando ensayos biológicos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, los ensayos descritos a continuación. Se determinó la actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención en la inhibición de la actividad de gamma-secretasa en una preparación de membrana solubilizada generalmente de acuerdo con la descripción proporcionada por McLendon et al., "Cell-free assays for ?-secretase activity", The FASEB Journal (vol. 14, diciembre de 2000, pág. 2383-2386). Utilizando dicho ensayo, se determinó que los compuestos de la presente invención tenían una actividad CI50 para la inhibición de la actividad de gamma-secretasa de menos de aproximadamente 100 µ?. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Ha de entenderse, sin embargo, que no se pretende que la invención, como se describe completamente en la presente memoria y como se enumera en las reivindicaciones, esté limitada por los detalles de los siguientes ejemplos.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES EJEMPLO 1 Ester etílico del ácido 2-{2-f2-(3,5-difluorofeninacetílamino1butirilamino-4- trífluorometiloxazol)-5-carboxílico Se agitó una mezcla de ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]butírico (54 mg, 0.2 mmoles), éster etílico del ácido 2-amino-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (45 mg, 0.2 mmoles), HBOT (32 mg, 0.24 mmoles), EDC HCI (58 mg, 0.3 mmoles) y trimetilamina (0.11 mi, 0.8 mmoles) en cloruro de metileno a temperatura ambiente hasta la desaparición del material de partida. Se inactivo la mezcla con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica con HCI diluido, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se retiró el solvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD) 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.6 (s, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1 H), 1.35 (t, 3H), 1.0 (t, 3H) ppm, M+1 = 463.36.

EJEMPLO 2 (5-Benzoiloxazol-2-il)amida del ácido 2-G2-G3- fenoxifeniDacetiiaminolpentanoíco Se agitó una mezcla de ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]pentanoico (65 mg, 0.2 mmoles), (2-aminooxazol-5-il)fenilmetanona (38 mg, 0.2 mmoles), HBOT (32 mg, 0.24 mmoles), EDC-HCI (58 mg, 0.3 mmoles) y trimetilamina (0.11 mi, 0.8 mmoles) en cloruro de metileno a temperatura ambiente hasta la desaparición del material de partida. Se inactivo la mezcla con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica con HCI diluido, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se retiró el solvente a presión reducida, proporcionando el compuesto del título, CL-EM M+1= 498.5. Se prepararon los siguientes ejemplos mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 1 ó 2, partiendo de un ácido apropiado y un 2-aminooxazol apropiado.

EJEMPLO 3 (5-Acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-G2-(3- fenoxifeniQacetilaminolpentanoico M+1 = 436.5.

EJEMPLO 4 (5-Feniloxazol-2-il)amida del ácido 2-G2-(3- fenoxifenil)acetilamino]pentanoico M+1= 470.5.

EJEMPLO 5 (4,5-Dimetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-r2-(3-fenoxifenil)acetilamino1- pentanoico M+1 = 422.5.

EJEMPLO 6 r5-(Tiofen-2-carbonil)-oxazol-2-inam¡da del ácido 2-G2-(3- fenoxifeniDacetilaminol-pentanoico M+1 = 504.4.

EJEMPLO 7 r5-(Hidroxifenilmetíl)-4-metiloxazol-2-inamida del ácido 2-G2-(3,5- difluorofeniD-acetilaminolpentanoico M+1- 458.6. EJEMPLO 8 (5-Acetiioxazol-2-il)amida del ácido 2-F2-f3,5-difIuorofenil)acetilamino1- pentanoico M+1 = 380.2. EJEMPLO 9 f5-(4-Fluorobenzoil)oxazol-2-inamida del ácido 2-r2-(3,5-difluorofenil)- acetilaminolpentanoico M+1 = 460.1. EJEMPLO 10 f5-f3-BromobenzoiQoxazol-2-inamida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenin- acetilaminolpentanoico M÷1= 521.9.

EJEMPLO 11 (5-Acetiloxazol-2-¡l)amida del ácido 2-r2-í3,5-difluorofenil)acetilamino1- pentanoico EJEMPL0 12 Ester metílico del ácido 2-{2-[2-(3,5- difluorofenil)acetilamino]pentanoilamino}-4-trifluorometiloxazol-5- carboxílico M+1= 464.1.

EJEMPLO 13 (5-Hidroximetil-4-trifluorometiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5- difluorofeniD-acetilaminolpentanoico Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 2-{2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoilamino}-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico (150 mg, 0.31 mmol) y borohidruro de sodio (150 mg, 3.947 mmol) en 3 mi de metanol a temperatura ambiente durante 10 min. Se templó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró, y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. APCI M+1= 436.1.

EJEMPLO 14 r5-f1-Hidroxietil)oxazol-2-inamida del ácido 2-G2-(3,5- difluorofeniDacetílaminol-pentanoíco Se añadió NaBH4 (130 mg, 3.9 mmol) a una solución de (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico (130 mg, 0.34 mmol) en una mezcla de MeOH (5 mi) y THF (5 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 min, se concentró la mezcla hasta un volumen pequeño, se templó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró, proporcionando 131 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. LC-MS, RT = 1.7 min, M+1= 382.2, M-1= 380.2.

EJEMPLO 15 Cloruro ácido de {5-[1-(3-metilbutilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-r2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico (100 mg, 0.26 mmol), isoamilamina (0.2 mi), NaOAc, Na2S04, AcOH (0.1 mi) en cloruro de metileno. Se añadió NaBH3CN (80 mg, 3.4 mmol). Se calentó la mezcla a 40-45°C hasta que se consumió todo el material de partida y se formó el producto. Se templó la mezcla con NaOH diluido, se extrajo con cloruro de metileno, después se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 (anhidro), se filtraron y se concentraron, proporcionando 120 mg del compuesto del título. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 1 % a 5% de MeOH en cloruro de metileno como eluyente, proporcionando el producto deseado, que se preparó hasta la sal HCI correspondiente con HCI en dioxano. Se tituló la sal con hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LC-MS, TR = 1.3 min, M-1= 449.2. Los siguientes ejemplos se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 15 anterior, partiendo de una cetona apropiada y una amina apropiada.

EJEMPLO 16 (5-Acetiloxazo.-2-i0am.da del ácido 2-(2-hidroxi-3,3-d¡metilbutirilamino)- pentanoico +1= 340.4, M-1= 338.4.

EJEMPLO 17 f5-n-í3,3-Dimet¡lbutilamino)et¡noxazol-2-il amida del ácido 2-G2-(3,5- difluorofenil)acetilamino]pentanoico M+1= 465.5, M-1= 463.5.

EJEMPLO 18 f5-H -(2.2.2 ¦Trifluoroetilamino)etinoxazol-2-il}amida del ácido 2-G2-?3,5- difluorofenil¾acetHamino]pentarioico M+1= 463.4, M-1= 461.4.

EJEMPLO 19 (5-n-f3,3-D¡metilbutilamino etinoxazol-2-il>amida del ácido 2-(2-hidroxi- 3,3-dimetilbutirilamino)pentanoico M+1= 425.6, M-1= 423.5.

EJEMPLO 20 {5-n-(3-Metilbutilamino)etinoxazol-2-il>amida del ácido 2-G2-(3,5- difluorofeninacetilaminolpentartoíco M+1= 451.5, M-1= 449.5.

EJEMPLO 21 r5-(1-lsobut¡lam¡noet¡l)oxazol-2-íl]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofeniD- acetilaminolpentanoico M-1= 435.5.

Preparación dej intermedio ácido 2-f2-(3-fenoxifeniOacetilaminolpentanoico Se agitó una mezcla de ácido (3-fenoxifenil)acético (10.00 g, 0.0438 mol), éster metílico del ácido 2-aminopentanoico (7.34 g, 0.0438 mol), HBOT (6.20 g, 0.046 mol), EDC-HCI (12.59 g, 0.067 mol) y una trimetilamina (30.45 mi, 0.22 mol) en cloruro de metileno (150 mi) a temperatura ambiente durante una noche. Se templó la mezcla con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica con HCI 1 N, después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se retiró el solvente a presión reducida, proporcionando 13.99 g de éster metílico del ácido (3-fenoxifenil)acético en forma de un aceite espeso, LC-EM M+1= 342. Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido (3-fenoxifenil)acético (7 g, 0.0205 mol) y NaOH 1 N (61.5 mi, 0.0651 mol) en 120 mi de metanol a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla a volumen bajo y se diluyó el residuo con HCI a un pH de aproximadamente 3.4, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgS04 y se filtró. Se concentró el filtrado hasta sequedad, proporcionando 5.86 g de ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]pentanoico en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 328.

EJEMPLO 22 (5-BenzoHoxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(5-fenoxí-3-pirídil)acetilamíno1- pentanoico EJEMPLO 23 (5-Acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-r2-(5-fenoxi-3-piridiUacetilamino1- pentanoico EJEMPLO 23 (5-Feniloxazol-2-i0amida del ácido 2-r2-(5-fenoxi-3-piridil)acetilamino1- pentanoico EJEMPLO 24 r4-(Fenil)-5-(etil)oxazol-2-inamida del ácido 2-G2-(3,5- difluorofeniDacetilaminol-propanoico EJEMPLO 25 [5-Éster etílico del ácido carboxílico-oxazol-2-illamida del ácido 2-[2-(3,5- dífluorofeníDacetilaminol-pentanoico EJEMPLO 26 {5-(2-Hidroxipropil)oxazol-2-mamida del ácido 2-G2-(3,5- difluorofeniDacetilaminol-pentanoico EJEMPLO 27 (5-(Carboxi)oxazol-2-il>amida del ácido 2-G2-(3.5- difluorofeniDacetílaminol-pentanoico EJEMPLO 28 (5-(Fenil)oxazol-2-il)amida del ácido 2-r2-(3,5-difluorofenil)acetilamino1- pentanoico EJEMPLO 29 f(5-Éster etílico del ácido carboxtlico-5-trifluorometil)oxazol-2-¡namida del ácido 2-r2-(3,5-difluorofenil)acetilamino1pentanoico Se determinó la actividad de los compuestos descritos en los ejemplos 1 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 29 en la inhibición de la actividad de gamma-secretasa en una preparación de membrana solubilizada generalmente según la descnpción proporcionada en McLendon et al., "Cell-free assays for ?-secretase activity", The FASEB Journal (vol. 14, diciembre de 2000, pág. 2383-2386). Al menos un 65% exhibió valores de Cl50 menores de 1000 nM. Un subgrupo de estos compuestos exhibió valores de CI50 preferibles menores de 300 nM. Un subgrupo adicional de estos compuestos exhibió valores de CI50 más preferibles de menos de 100 nM. Un subgrupo adicional de estos compuestos exhibió aún valores de CI50 más preferibles de menos de 20 nM.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de fórmula en la que Z se selecciona de -C(=0)CHR1R2, -C(=S)CHR1R2, -(C=NR8)CHR1R2, -C(=0)C(=0)R1 y -S(0)2-R1; R se selecciona de -alquilo de C1-C20, -alquenilo de C2-C20, -alquinilo de C2-C2o, -alcoxi de C C2o, -alquenoxi de C2-C20, -alquinoxi de C2-C20, -cicloalquilo de C3-C20, -cicloalquenilo de C4-C2o, bi- o tricicloalquilo de C10-C20. bi- o tricicloalquenilo de C10-C2o, heterocicloalquilo de 4-20 miembros, -arilo de C6-C20 y heteroarilo de 5-20 miembros; estando opcionaimente R independientemente sustituido con uno a seis átomos de flúor o con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R1a; R1a se selecciona independientemente en cada caso de -OH, -alquilo de Ci-Ci2, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de C1-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -S(0)n-NR9R °, -C(=0)R1\ -S(0)n-R11, -C(=0)OR12, -cicloalquilo de C3-C15, -cicloalquenilo de C4-Ci5, -bi o tricicloalquilo de C5-C11, -bi- o tricicloalquenilo de C7-C11, -heterocicloalquilo de 4-20 miembros, -arilo de C6-C15, -heteroarilo de 5-15 miembros, -ariloxi de C3- Ci5 y -heteroariloxi de 5-15 miembros, en los que los citados cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloaiquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi están opcionalmente cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo 1 ; R1b se selecciona independientemente en cada caso de -OH, -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6l -alcoxi de C1-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de Ci-C6, -F, -Cl, -Br, -l, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -S(0)nNR9R10, -S(0)n-R11, -ariloxi de C6-Ci5 y -heteroariloxi de 5-15 miembros, en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C1-C4 o con un grupo hidroxi; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso de -H, -alquilo de C C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -CF3) -C(=0)R11, -S(0)n-R11, -C(=0)OR12, -C(=0)NR1 R12, -S(0)n-NR11R12, -alquilen CCero-C4-cicloalquilo C3-C20, -alquilen Ccero-C4-c¡cloalquenilo C4-C8, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloaiquilo C5-C11, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquenilo C7-C11, -alquilen CCero-C4-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, -alquilen Ccero-C4-arilo Ce-Cío y -alquilen Ccero-C4-heteroarilo de 5-10 miembros, en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C1-C4 o con un grupo hidroxi, y en los que opcionalmente dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarílo están cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de Ci-C 2, -alquenilo de C2-C-I2, -alquinilo de C2-Ci2, -alcoxi de C1-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de Ci-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -C(=0)NH2l -S(0)n-NH2, -C(=0)H y -C(=0)OH, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos además cada uno independientemente con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C1-C4, o con un grupo hidroxi; o NR9R10 opcionalmente puede formar independientemente en cada caso un resto heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros de anillo, en el que opcionalmente dicho resto heterocicloalquilo contiene uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y opcionalmente contiene de uno a tres dobles enlaces, en el que opcionalmente están independientemente sustituidos los átomos de carbono del resto heterocicloalquilo de NR9R10 con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de Ci-C 2, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-Ci2, -alcoxi de C1-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -NH2, -C(=0)NH2, -S(O)n-NH2, -C(=O)R11, -S(0)n-R11, alquilen Ccero-C4-arilo C6-C-¡0, alquilen Ccero-C4-heteroarilo de 5-10 miembros, alquilen Ccero-C4-c¡cloalqu¡lo C6-Ci0 y alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, y en los que el sustituyente alquilen Ccero-C4-heterocicloalqu¡lo de 5-10 miembros y los átomos de nitrógeno de dicho resto heterocicloalquilo de NR9R10 opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado de -alquilo de Ci-Ci2, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-C12, -C(=0)NH2l -S(0)„-NH2, C(=0)R11, -S(0)n-R11, alquilen Ccero-C4-arilo C6-C10, alquilen CCero-C4-heteroarilo de 5-10 miembros, alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C6-C10 y alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, y en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos además con uno a seis átomos de flúor, o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -aicoxi de C1-C4, o con un grupo hidroxi; R1 y R12 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso de -alquilo de C1-C15 (cadena lineal o ramificada), -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C3-C15, -alquilen CCero-C4-cicloalquenilo C4-C8, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquilo C5-C11, -alquilen Ccero-C4-b¡ o tricicloalquenilo C7-C11, -alquilen Ccero-C4-arilo C6-Ci5, -alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 5-15 miembros y -alquilen Ccero-C4-heteroarilo de 5-15 miembros; en los que R11 y R12 opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a seis átomos de flúor o con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R1b, y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6-, -alquinoxi de C2-C6-, -hidroxialquilo de Ci-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH-alquilo Ci-C6, -N-(alquilo CrC6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH-alquilo C^-C6, -C(=0)N-(alqu¡lo C C6)2, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -S(0)nNR9R10, -S(0)n-R11, -ariloxi de C6-Ci5- y - eteroariloxi de 5-15 miembros, -SO2NH2, -S02NH-alquilo C C6, -S02N-(alquilo d-Ce^, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C{=0)0-alquilo C1-C6, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioalquiniio opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos además con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de Ci-C4, o con un grupo hidroxi; NR11R12 opcionalmente puede formar independientemente en cada caso un resto heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros de anillo, conteniendo opcionalmente dicho resto heterocicloalquilo uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y conteniendo opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, en el que los átomos de carbono de dicho resto heterocicloalquilo de NR9R10 opcionalmente están independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6-, -alquinoxi de C2-C6-, -hidroxialquilo de Ci-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH-alquilo Ci-C6, -N(alquilo C C6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH-alquilo C C6l -C(=0)N-(alquilo Ci-C6)2, -S02NH2, -S02NH-alquilo Ci-C6, -S02N-(alquiIo C C6)2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0-aiquilo Ci-C6, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos además con uno a seis átomos de flúor o con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de d-C4,o con un grupo hidroxi; R2 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -CH2OH, -OC(=0)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)(OH), -C(OH)-alquil Ccero-C4-alquilo Ccero-C4, -OC(=0)R4 y -0C(=0)0R4, en los que dichos -OC(=0)R4 y -OC(=0)OR4 pueden ser opcionalmente un profármaco del correspondiente OH de R2; R4 se selecciona de -alquilo de C C4, -CH(OH)-alquilo C1-C4, -CH(OH)-arilo C5-C6, -CH(OH)-heteroarilo de 5-6 miembros, -CH(OH)-cicloalquilo C5-C6, -CH(OH)-heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R3 se selecciona de -alquilo de C-i-Cs, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6 y -alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C3-C6, en los que cuando R3 es alquilo, alquenilo, alilo o alquinilo, R3 opcionalmente está independientemente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de -alcoxi de C1-C4, -OH y -S(alquilo Ci-C4); R5 se selecciona de -H, -alquilo de C^-CA, -alquenilo de C2-C4, -alquinilo de C2-C4, -C(=0)-alqu¡lo C1-C4, -arilo de C6-Ci0, -heteroarilo de 5-20 miembros, -S(0)n-arilo C6-C10, -S(0)n-heteroarilo de 5-20 miembros, -S(0)n-CH2-arilo C6-C20 y -S(0)n-CH2-heteroar¡lo de 5-20 miembros; R6 se selecciona de -H, -alquilo de C C4, -alquenilo de C2-C4, -alquinilo de C2-C4, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)NR9R10, -S(0)n-NR9R1°, -C(=0)R1\ -S(0)n-R11, -C(=0)OR12, -alquilen Ccero-C4-C(=0)OR12, -cicloalquilo de C3-C20, -cicloalquenilo de C4-C2o y -arilo de C-6-C10, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioalquenilo y arilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R1b; R7 se selecciona de -H, -alquilo de C1-C-20, -alquenilo de C2-C2o, -alquinilo de C2-C2o, -alcoxi de C C20, -alquenoxi de C2-C2o-, -alquinoxi de C2-C20-, F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -OH, -CF3, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -C(=0)OR12, -cicloalquilo de C3-C15, -alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C3-C20, -heterocicloalquílo de 3-15 miembros, -arilo C6-Ci5, -heteroarilo de 5-15 miembros, -CHO, -alquilen Ccero-C4-cicloalquilo C3-C2o, -alquilen Ccero-C4-cicloalquenilo C4-C20, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquilo C10-C20, -alquilen Ccero-C4-bi o tricicloalquenilo C10-C20, -alquilen Ccero-C4-heteroc¡cloalquilo de 3-20 miembros, -alquilen Ccero-C4-arilo C6-C15 y -alquilen Ccero-C4-heteroarilo de 5-15 miembros, -C(=0)-alquilo C-t-C15, -C(=0)-heterocicloalquilo de 5-15 miembros, -C(=0)-heteroarilo de 5-15 miembros, -C(=0)-cicloalquilo C5-C15, -C(=0)0-alquilo C C3l -C(=0)N-alquil d-Cio-alquilo Ci-C10, -C(=0)N-alqu¡l Ccero-Ci0-arilo C6-C10, -C(=0)N-alqu¡l Ccero-Cio-heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-heterocícloalquilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-cicloalquilo C5-C10, -S(0)n-R11, -S(0)n-alquilo C C6, -S(0)n-cicloalquilo C3-C8, -S(0)n-alquilo, -S(0)n-cicloalquilo, -S(0)n-arilo de 6 a 14 miembros, -S(0)n-heteroarilo de 5 a 14 miembros, -alquilen CCero-C4-heterocicloalquilo de 4-15 miembros, en los que dicho heterocicloalquílo contiene opcionalmente de uno a cuatro dobles o triples enlaces, en los que R7 está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R1a; o como alternativa R7 se selecciona de -H, -alquilo de C-1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de C1-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -cicloalquilo de C3-C15, -alquilen Ccero-C4-c¡cloalquilo C3-C15, -heterocicloalquilo de 3-15 miembros, -arilo de C6-C15, - eteroarilo de 5-15 miembros, -CHO, -C(=0)-alquilo Ci-C^, -C(=0)-heterocicloalqu¡lo de 5-15 miembros, -C(=0)-heteroarilo de 5-15 miembros, -C(=0)-cicloalquilo C5-C15, -C(=0)0-alquilo Ci-C8, -C(=0)N-alquil C C10-alqu¡lo C do, C(=0)N-alquil Ccero-C-io-arilo Ce-C-io, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-alquil Ccero-Cio-heterocicloalquilo de 5-10 miembros, -C(=0)N-alqu¡l CCero-C10-c¡cloalquilo C5-C10, -S(0)n-alquilo Ci-C6, -S(0)n-cicloalquilo C3-C8, -S(0)n-alquilo, -S(0)n-cicloalquilo, -S(0)n-arilo de 6 a 14 miembros, -S(0)n-heteroarilo de 5 a 14 miembros, -alquilen Ccera-C4-heterocicloalquilo de 4-15 miembros, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -alquilo de C-i-Cio, -alquenilo de C2-C10, -alcoxi de C1-C10, -alquenoxi de C2-C10- -alquinoxi de C2-C10-, -NR9R10, alquil d-Cn-NR^10, -C(=0)R11, -S(0)n- -S(O)n-NR9R10-cicloalquilo C3-C-15, -heterocicloalquilo de 4-15 miembros, -arilo de C6-C15, -heteroarilo de 5-15 miembros, heterocicloalcoxi de 5-15 miembros, -ariloxi de C6-C12- y heteroariloxi de 6-12 miembros; o R6 y R7 pueden formar opcionalmente, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo cicloalquilo de 5 a 14 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, un anillo bicicloalquilo de 10 a 14 miembros o un anillo bicicloheteroalquilo de 10 a 14 miembros fusionado con el anillo de oxazol en el compuesto de fórmula I, en la que uno a tres miembros de dicho anillo heterocicloalquilo o dicho anillo bicicloheteroalquilo se seleccionan de N, O y S, y en la que dicho anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo o bicicloheteroalquilo contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces; y R8 se selecciona de -H y -alquilo de Ci-C6; o, cuando Z es ~C(=NR8)CHR R2, R8 y R1 pueden formar opcionalmente, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en los que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, y en los que dicho anillo heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, y en los que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R1b; n es en cada caso un número entero independientemente seleccionado de 0, 1 y 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. 2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque la estereoquímica del sustituyente R3 es como se muestra en la fórmula l-A siguiente. 3. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados además porque Z es - C(=0)CHR R2, R2 es -H, -OH o OC(=0)CH3. 4. - Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados además porque Z es -C(=0)C(=0)R1. 5. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados además porque R1 se selecciona del grupo constituido por -alquilo de C1-C10, -alquenilo de C2-C10l -cicloalquilo de C3-C-10, fenilo, tienilo, piridilo y -cicloalquilo de C3-C7, en los que cuando R1 se selecciona del grupo constituido por -alquilo de C-i-C-to, -alquenilo de C2-C-io, -cicloalquilo de C3-C10, fenilo, tienilo y piridilo, R1 opcionalmente está independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de C1-C4, -CF3, -alcoxi de d-C4l -F, -Cl, -Br, fenilo y fenoxi, en los que R1 contiene opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces, y en los que cuando R1 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridilo, R1 opcionalmente está independientemente sustituido además con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -F y -Cl. 6. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados además porque R2 se selecciona del grupo constituido por -H, -OH y -OC(=0)CH3. 7.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados además porque R3 se selecciona de -alquilo de d-C4, alilo y -CH2CH2SCH3. 8.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados además porque R5 es H. 9. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados además porque R6 se selecciona del grupo constituido por -H, -CH3, -F, -Cl, -Br, -CF3 y -C(=0)R11, y R7 se selecciona del grupo constituido por -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C-12, -alquilen Ccer0-C4-cicloalquilo C3-C15 y -alquilen Ccero-C4-heterocicloalquilo de 4-15 miembros, en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente están cada uno independientemente sustituidos con un sustituyente seleccionado de -OH, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C3-, -alquinoxi de C2-C6- y -NR9R10 10. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque se seleccionan del grupo constituido por éster etílico del ácido 2-{2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]butirilamino}-4-trifluorometiloxazol-5-carboxílico; (5-benzoiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acet¡lam¡no]-pentanoico; (5-feniloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-pentanoico; (4,5-dimetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)aceti!amino]-pentanoico; [5-(tiofen-2-carbonil)oxazol-2- il]amida del ácido 2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]pentanoico; [5-(hidroxifenilmetil)-4-metiloxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acet¡lamino]pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-pentanoico; [5-(4-fluorobenzoil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofen¡l)acetilamino]pentanoico; [5-(3-bromobenzoil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(3-metilbutilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acet¡lamino]pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutirilamino)-pentanoico; (5-acetiloxazol-2-ll)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-pentanoico; [5-(1-hidroxietil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(3,3-dimetilbutilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-[1-(3,3-d¡metilbutilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutirilamino)peníanoico; {5-[1-(3-metilbutilamino)etil]oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; [5-(1-isobutilaminoetil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; (5-hidroximetil-4-trifluorometiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofeníl)acetilamino]pentanoico; éster metílico del ácido 2-{2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-pentanoilamino}-4-trifluorornetiloxazol-5-carboxílico; cloruro ácido de {5-[1-(3- metilbutilam¡no)etil]oxa2ol-2-¡l}am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acet¡lamino]pentanoico; (5-benzolloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(5-fenoxi-3-piridil)acetilamino]-pentanoico; (5-acetiloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(5-fenoxi-3-piridil)acetilamino]-pentanoico; (5-feniloxazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(5-fenoxi-3-piridil)acetilamino]-pentano¡co; [4-(fenil)-5-(etil)oxazol-2-iljamida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acet¡lam¡no]propanoico; [5-éster etílico del ácido carboxílico-oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluorofenil)acetilamino]pentanoico; [5-(2-hidroxipropil)oxazol-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-(carboxi)oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico; {5-(fenil)oxazol-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluorofenil)acetilamino]-pentanoico; y [(5-éster etílico del ácido carboxílico-5-trifluorometil)oxazol-2-iljamida del ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]pentanoico. 11- Una composición farmacéutica para inhibir la producción de péptido ?ß en un mamífero, o para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- El uso de un compuesto como el que se define en las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la inhibición de la producción de péptido ?ß en un mamífero, o de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero. 14.- El uso de un compuesto como el que se define en las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, 15. - Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección asociada a la producción de péptido ?ß en un mamífero, o para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero, que comprende (a) el compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente activo seleccionado del grupo constituido por un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol y agente antihipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que (a) y (b) están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección. 16. - El uso de (a) el compuesto como el que se define en las reivindicaciones 1- 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un agente activo seleccionado del grupo constituido por un agente potenciador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol y agente antihipertensivo; para preparar un medicamento para el de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la producción de péptido ?ß en un mamífero, o de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y el síndrome de Down en un mamífero.