CN113651805B - 一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症中的应用 - Google Patents

一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化合物制药应用技术领域，具体涉及一种1,2,4‑噁二唑‑吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症中的应用。该1,2,4‑噁二唑‑吡啶类化合物结构式如通式A所示：其中R为正丙胺、正丁胺、异丁胺、环丙胺、环戊胺、苯胺、3‑甲氧基苯胺、4‑氟苯胺、3‑氟苯胺、4‑氯苯胺、3‑氯苯胺、4‑溴苯胺、3，4‑二氟苯胺、4‑三氟甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、苄胺、4‑氟苄胺、4‑三氟甲基苄胺、3‑氟苄胺中的任意一种。该化合物具备抑制丁酰胆碱酯酶活性和神经保护作用，表明该类化合物有潜力可以发展成为治疗阿尔兹海默症的药物。

Description

一种1，2，4-噁二唑-吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症 中的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物及其在制备神经保护药物和制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默氏病是一种最常见的神经退行性疾病，其临床特征为患者出现认知功能障碍，尤其是记忆丧失。近年来，随着全球人口的老龄化，患病率逐年增加。到2050年，全世界的AD预计将达到1.3亿。目前FDA批准用于治疗AD的药物通常会暂时或不完全缓解症状，并伴有严重的副作用。因此，迫切需要开发更有效的阿尔茨海默病治疗药物。
AD的发病机制极为复杂，迄今为止尚有确切的病因。目前已有的研究表明AD的主要特征有神经元丧失和神经递质水平的降低，淀粉样肽(Aβ)沉积和神经原纤维缠结(NFT)。其中神经递质水平的降低主要表现为脑内乙酰胆碱(ACh)大量缺失。ACh位于中枢系统，研究表明在AD患者认知功能的下降与ACh水平的下降具有相关性。因此可以通过抑制ACh水平的下降治疗AD。ACh主要被乙酰胆碱酯酶(AChE)与丁酰胆碱酯酶(BuChE)水解，AChE主要由神经元表达，但BuChE的活性与神经斑，神经元纤维缠结以及神经胶质细胞有关。在AD后期的患者大脑中，AChE水平显着降低，BuChE活性增加，从而加重了Aβ的毒性。此外，BuChE可以替代AChE维持AChE敲除小鼠模型中AChE的丢失。有报道证明，经典的AChE抑制剂与非选择性胆碱酯酶抑制剂具有外周胆碱能样副作用，但在选择性的BuChE抑制剂中没有这一现象。这表明，开发具有选择性的BuChE抑制剂在AD是治疗阿尔茨海默病的重要途径。
此外，阿尔茨海默病作为一种神经系统疾病，H2O2诱导的氧化损伤引起的神经毒性大大加速了该疾病的进展，开发具有神经保护作用的化合物可以对阿尔茨海默病具有治疗作用。由于AD的致病机制复杂，且各因素之间存在相关性，传统的单分子靶向治疗策略对AD的有益作用很小，临床失败率较高。因此，多靶标配体(MTDLs)治疗策略对于AD这种复杂的疾病具有很多优势。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于提供一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物。
本发明采用的技术方案如下：一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物，其结构式如式(A)所示：
其中R为正丙胺、正丁胺、异丁胺、环丙胺、环戊胺、苯胺、3-甲氧基苯胺、4-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氯苯胺、3-氯苯胺、4-溴苯胺、3，4-二氟苯胺、4-三氟甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、苄胺、4-氟苄胺、4-三氟甲基苄胺、3-氟苄胺中的任意一种。
该1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物的制备路线如下：
制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行任何限制。
i.根据文献所报道的方法，用2-氯-4-氰基吡啶与4-三氟甲氧基苯胺发生亲核取代反应，加水析出后使用石油醚洗涤，得到化合物a；
ii.化合物a与盐酸羟胺在K2CO3作用下反应生成化合物b；
iii.化合物b与4-硝基苯甲酰氯反应得到化合物c；
iv.化合物c经过还原反应得到化合物d；
v.化合物d经过柱层析纯化后于氯乙酰氯反应得到中间体e。
vi.将中间体e溶于无水乙醇中，与具有各种取代基的胺反应(75℃)，柱层析纯化即得到化合物f1-f21。其中R为正丙胺、正丁胺、异丁胺、环丙胺、环戊胺、苯胺、3-甲氧基苯胺、4-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氯苯胺、3-氯苯胺、4-溴苯胺、3，4-二氟苯胺、4-三氟甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、苄胺、4-氟苄胺、4-三氟甲基苄胺、3-氟苄胺中的任意一种。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物在抑制丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性的应用。
本发明的目的之三在于提供一种如上所述的1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物在制备抗神经炎症药物中的应用。
基于所述的1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物在抑制丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性和制备抗神经炎症药物中的应用，本发明还提供所述的1，2,4-噁二唑-吡啶类化合物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
进一步的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中任意一种。
本发明的优点为：
1.本发明所涉及的1，2,4-噁二唑-吡啶类化合物对BuChE的活性具有抑制作用，表明该类化合物有潜力能够发展成为有效的BuChE抑制剂。
2.本发明所涉及的1，2，4-噁二唑-吡啶类化合物能够很好的提高H2O2诱导的PC12细胞的存活率，表明该类化合物可以作为神经保护药物应用。
3.本发明所涉及的化合物通过抑制BuChE活性和/或通过神经保护途径，有潜力发展成为治疗阿尔兹海默症的药物。
附图说明
图1-5为实施例24中小鼠在Morris水迷宫测试中的各项数据结果图。其中，
图1为不同浓度的化合物f9在7天的给药期内对小鼠体重产生的影响图；
图2为药物组和正常组之间小鼠的游泳速度差异结果；
图3表示了药物组和正常组小鼠找到平台的时间；
图4为平台被移除后药物组和正常组小鼠在目标象限的停留时间结果；
图5为平台被移除后药物组和正常组小鼠在虚拟平台上的交叉次数结果。
图6为实施例24中小鼠在Morris水迷宫测试中的代表性轨迹图。从图上可以看出，移除平台后，除正常组外，以30mg/kg剂量治疗的小鼠进入平台象限所花时间和进入该区的次数明显优于模型组。
具体实施方式
除非另有说明，本文中所使用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义。
下面结合实施例对本发明的技术方案做出更为具体的说明：
实施例1
化合物f1的合成：
将化合物e(294mg，0.6mM)溶于80mL无水乙醇中，随后加入正丙胺(457mg，4.8mM)与三乙胺(101mg，1.2mM)，于75℃回流8-12h。TLC检测反应进程。反应结束后，除去反应溶剂。通过柱层析中以乙酸乙酯:石油醚(1:4)纯化即得到化合物f1。化合物f1为白色固体，产率72％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.38–7.26(m,3H),3.34(s，2H)，2.53(d，J＝3.3Hz,2H),1.47(h,J＝7.3Hz,2H)，0.90(t，J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ12.18,23.10,51.54,53.41,109.27,111.84,117.92,119.55,119.71,119.75,121.73,122.07,129.52,135.11,141.02,142.22，143.77,149.02，156.68，167.48,171.83,176.06。
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实施例2
化合物f2的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为正丁胺，得白色固体即化合物f2，产率68％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.41–7.25(m，3H)，3.34(s，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，1.43(td，J＝13.7，12.6，6.1Hz，2H),1.34(h，J＝7.3Hz,2H),0.89(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ14.36,20.34,32.12,49.27,53.47,109.27,111.84,117.91,119.55，119.74,121.73,122.06,123.99，129.51,135.11,141.02,142.22,143.77，149.01,156.68,167.48,171.82,176.05。
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实施例3
化合物f3的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为异丁胺，得白色固体即化合物f3，产率67％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝9.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.36(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),3.34(s,4H),2.36(d,J＝6.7Hz,2H),1.70(dp,J＝13.3,6.7Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ21.07,28.47,53.61,57.74,109.28,111.88,117.94,119.57,119.71,119.73,121.74,122.11,129.59,135.14,141.02,142.23,142.25,143.76,149.08,156.70,167.51,171.84,176.09,179.25。
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实施例4
化合物f4的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为环丙胺，得白色固体即化合物f4，产率64％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.66(s，1H),8.37(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(dd,J＝43.7,8.5Hz,4H),7.56(s,1H),7.43–7.23(m,3H),2.20(s,1H),0.36(d,J＝36.4Hz,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ6.55,30.51,53.25,109.27,111.86,117.89,119.57,119.71,119.78,121.74,122.84,129.53,135.13,141.02,142.23,143.89,149.04,156.69,167.50,171.86,176.09。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:511.16608calcd for C25H21F3N6O3:511.16913。
实施例5
化合物f5的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为环戊胺，得白色固体即化合物f5，产率65％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝9.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.29(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H)，7.23(d,J＝8.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.02(p,J＝6.2Hz,1H),1.74-1.53(m,4H),1.47-1.28(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ23.90,32.55,51.84,59.55,109.27,111.88,118.02,119.58,119.71,119.78,121.74,122.09,129.59,135.13,141.02,142.25,143.69,149.07,156.71,167.52,171.37,176.08。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:539.19738calcd for C27H25F3N6O3:539.20026。
实施例6
化合物f6的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为苯胺，得白色固体即化合物f6，产率62％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,2H),7.57(t,J＝1.1Hz,1H),7.36(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.13–7.09(m,2H),6.64–6.57(m,3H),3.95(s,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ47.88,109.28,111.90,112.81,116.98,118.00,119.60,119.71,119.91,121.74,122.12,129.39,129.59,135.16,141.01,142.27,143.96,148.70,149.09,156.71,167.53,170.75,176.11。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:547.16608calcd for C28H21F3N6O3:547.16919。
实施例7
化合物f7的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为3-甲氧基苯胺，得白色固体即化合物f7，产率52％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.18–8.13(m,2H),7.95–7.90(m,2H),7.87–7.82(m,2H),7.57(s,1H),7.36(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.23(dd，J＝7.5,2.0Hz,1H),6.20–6.17(m,2H),6.07(t,J＝6.2Hz,1H),3.93(d,J＝6.0Hz,2H),3.67(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ47.88,55.13,98.72,102.42,105.82,109.28,111.89,118.00,119.58,119.71,119.89,121.74,122.11,129.60,130.14,135.15,141.02,142.25,143.95,149.10,150.08,156.71,160.77,167.53,170.69,176.10。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:577.17664 calcd for C29H23F3N6O4:577.17950。
实施例8
化合物f8的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为3-氟苯胺，得白色固体即化合物f8，产率47％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.67(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(s,1H),7.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(q,J＝7.9Hz,1H),6.40(ddt,J＝24.0,16.1,7.9Hz,4H),3.98(s,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ47.49,102.81,102.98,108.96,109.26,111.90,118.03,119.59,119.89,122.12,129.62,130.74,130.82,135.14,141.01,142.25,143.92,149.10,150.86,150.95,156.70,162.91,164.89,167.52,170.25,176.09。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:565.15666 calcd for C28H20F4N6O3:565.15961。
实施例9
化合物f9的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为4-氟苯胺，得白色固体即化合物f9，产率56％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝9.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.35(dd，J＝5.2,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(t，J＝8.9Hz,2H),6.63(dd，J＝9.0，4.5Hz,2H),6.03(t,J＝6.1Hz,1H),3.94(d,J＝5.8Hz,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ48.28,109.26,113.53,113.59,115.67,115.85,118.00,119.56,119.71,119.87,121.73,122.07,129.54,135.11,141.02,142.23,143.91,145.42,149.03,154.24,156.08,156.68,167.50,170.62,176.05。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:565.15666calcd for C28H20F4N6O3:565.15985。
实施例10
化合物f10的合成：
方法同实施例1，所不同的是将R基团替换为4-氯苯胺，得白色固体即化合物f10，产率54％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.66(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.89–7.83(m,2H),7.56(s,1H),7.36–7.26(m,3H),7.17–7.12(m,2H),6.70–6.63(m,2H),6.28(t,J＝6.1Hz,1H),3.97(d,J＝6.1Hz,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ47.69,109.26,111.82,114.16,117.68,118.01,119.54,119.71,119.84,120.24,121.74,122.01,123.77,129.05,129.50,135.09,141.02,142.23,143.88,147.71,148.96,156.66,167.48,170.28,176.01。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:581.12711 calcd for C28H20ClF3N6O3:581.13049。
实施例11
化合物f11的合成：
方法同实施例1，所不同的是R基团替换为3-氯苯胺，得白色固体即化合物f11，产率45％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.67(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,2H),7.57(s,1H),7.36(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(t,J＝2.1Hz,1H),6.58(ddd,J＝11.1,7.7,2.1Hz,2H),6.41(t,J＝6.2Hz,1H),3.98(d,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ21.07,28.47,53.61,57.74,109.28,111.88,117.94,119.57,119.71,119.73,121.74,122.11,129.59,135.14,141.02,142.25,143.76,149.08,156.70,167.51,171.84,176.09。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:581.12711 calcd for C28H20ClF3N6O3:581.13025。
实施例12
化合物f12的合成：
方法同实施例一，所不同的是R基团替换为4-溴苯胺，得白色固体即化合物f12，产率48％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.88–7.81(m,2H),7.57(s,1H),7.35(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.27–7.23(m,2H),6.63–6.57(m,2H),6.31(s,1H),3.96(d,J＝3.3Hz,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ47.58,107.58,109.27,111.86,114.73,118.01,119.57,119.71,119.87,121.74,122.08,123.76,129.56,131.88,135.12,141.02,142.24,143.91,148.10,149.04,156.69,167.50,170.28,176.06。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:625.07659 calcd for C28H20BrF3N6O3:625.08014。
实施例13
化合物f13的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为3，4-二氟苯胺，得白色固体即化合物f13，产率43％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.66(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.18–8.10(m,2H),7.95–7.89(m,2H),7.89–7.82(m,2H),7.57(t,J＝1.1Hz,1H),7.35(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.21–7.12(m,1H),6.63(ddd,J＝13.6,6.8,2.8Hz,1H),6.42(d,J＝8.9Hz,1H),6.30(s,1H),4.07–3.92(m,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ47.78,100.91,101.07,108.20,109.26,111.84,117.68,117.79,117.92,118.03,119.56,119.71,119.84,121.73,122.04,123.76,129.54,135.10,141.01,142.23,142.78,142.88,143.88,146.42,146.49,149.00,149.38,149.49,151.30,151.41,156.67,167.49,170.12,176.03。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:583.14723 calcd for C28H19F5N6O3:583.15039。
实施例14
化合物f14的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为4-三氟甲基苯胺，得白色固体即化合物f14，产率48％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.67(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.88–7.81(m,2H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(t,J＝6.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ47.01,109.27,111.90,112.20,116.38,116.62,118.06,119.60,119.90,122.12,126.69,126.73,129.63,135.15,141.02,142.26,143.92,149.11,151.91,156.71,167.54,169.91,176.09。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:615.15346 calcd for C28H19F5N6O3:615.15649。
实施例15
化合物f15的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为邻甲基苯胺，得白色固体即化合物f15，产率43％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(s,1H),7.36(d,J＝5.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(s,2H),6.57(t,J＝7.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.2Hz,1H),5.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.00(d,J＝5.9Hz,2H),2.18(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ17.99,48.04,109.29,109.72,111.87,117.01,118.01,119.57,119.71,119.92,121.73,122.10,122.52,127.28,129.57,130.32,135.12,141.02,142.24,143.90,146.35,149.07,156.70,167.51,170.76,176.07。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:561.18173 calcd for C29H23F3N6O3:561.18457。
实施例16
化合物f16的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为间甲基苯胺，得白色固体即化合物f16，产率58％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.68(s,1H),8.37(s,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,2H),7.94(t,J＝8.1Hz,2H),7.91–7.81(m,2H),7.57(s,1H),7.32(dt,J＝16.4,6.6Hz,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.61–6.35(m,3H),5.97(s,1H),3.94(d,J＝6.2Hz,2H),2.22(dd,J＝9.5,6.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ21.81,47.94,109.28,110.01,112.27,113.58,117.97,119.57,119.71,119.89,121.65,121.73,122.09,129.27,129.55,135.12,138.36,141.02,142.25,143.95,148.69,149.05,156.70,167.51,170.79,176.07。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:561.18173 calcd for C29H23F3N6O3:561.18488。
实施例17
化合物f17的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为对甲基苯胺，得白色固体即化合物f17，产率63％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.66(s,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.90–7.83(m,2H),7.56(s,1H),7.33(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(d,J＝8.3Hz,2H),5.86(s,1H),3.93(s,2H)，2.17(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ20.48,48.29,109.27,111.80,112.98,117.69，117.97，119.53,119.72,119.82,121.74,121.98,123.77,125.51,129.44,129.82,135.08,141.02,142.22,143.88,146.38,148.91,156.65,167.46,170.82,175.99。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:561.18173 calcd for C29H23F3N6O3:561.18488。
实施例18
化合物f18的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为苄胺，得白色固体即化合物f18，产率64％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.66(s,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.90–7.83(m,2H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),7.27(dd，J＝18.1,8.0Hz,3H),3.80(s,2H),3.37(s,2H)；13CNMR(126MHz，DMSO)δ52.52,53.02,109.27，111.80,117.90,119.53,119.72,122.00,127.20，128.51,128.66,129.42,135.07,140.68,141.03,142.21,143.78,148.92,156.65,167.45,171.43,175.99。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:561.18173 calcd for C29H23F3N6O3:561.18439。
实施例19
化合物f19的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为4-氟苄胺，得白色固体即化合物f19，产率57％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,2H)，7.97–7.90(m，2H),7.89–7.84(m，2H)，7.56(s,1H),7.43(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.35(dd，J＝5.3,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(t，J＝8.9Hz,2H),3.77(s,2H),3.35(s,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ52.16,52.44,109.27，111.84,115.25,115.42,117.91,119.55,119.71,119.79,121.74,122.07,123.77,129.48,130.35,130.41,135.11,136.85,136.87,141.03,142.22,143.82,149.01,156.68,160.69,162.62,167.48,171.45,176.06。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:579.17231 calcd for C29H22F3N6O3:579.17523。
实施例20
化合物f20的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为4-三氟甲基苄胺，得白色固体即化合物f20，产率49％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,3H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(s,1H),7.36(d,J＝5.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),3.88(s,2H),3.37(s,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ52.36,52.50,109.27,111.88,117.93,119.57,119.71,119.83,121.74,122.11,125.49,125.52,127.76,128.01,129.15,129.53,135.14,141.02,142.24,143.85,145.82,149.08,156.70,167.51,171.40,176.10。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:629.16911 calcd for C30H22F6N6O3:629.17194。
实施例21
化合物f21的合成：
方法同实施例1，所不同的是R的基团为3-氟苄胺，得白色固体即化合物f21，产率51％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d，J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,2H),7.57(s,1H),7.41–7.33(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(dd,J＝15.6,8.5Hz,2H),7.07(td,J＝8.2,2.3Hz,1H),3.80(s,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ52.33,52.47,109.28,111.89,113.84,114.01,114.92,115.09,117.94,119.58,119.71,119.86,121.74，122.11，124.45，124.47，129.53，130.49，130.56，135.14，141.02，142.24，143.85,143.93,143.98,149.08,156.70,161.84，163.77,167.51,171.45,176.10。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:579.17231 calcd for C29H22F4N6O3:579.17487。
实施例22：BuChE活性抑制性实验
1)化合物溶液的配制：以化合物f1-f21为测试化合物，将测试化合物配成100μM浓度溶液(溶剂：DMSO)，-20℃低温保存，使用时用所需溶剂或细胞培养基将其稀释到所需浓度。
2)激酶抑制性实验
将溶解在DMSO中的测试化合物用PB(磷酸盐缓冲液)溶液稀释至不同浓度，然后加入48孔板中(每孔100μL)，然后与100μL AChE或BuChE在37℃下孵育。20min后，将100μL底物(碘代硫代乙酰胆碱或S-碘化丁酰硫代胆碱)和100μL PB溶液加入48孔板中。再加入100μL显色物质(5,5-二硫双-(2-硝基苯甲酸)，DTNB，Ellman试剂)孵育5min，然后使用多功能酶标仪在419nm处检测吸光度。
IC50定义为抑制50％BuChE活性时化合物的浓度，结果以三次实验的平均值±SD表示。结果如表1所示，表中多奈哌齐为对照实验结果。
表1测试化合物对AChE和BuChE的抑制作用
从表1可以看出，所有合成的化合物对BuChE均具有一定的抑制作用。其中化合物f9对激酶的抑制作用最突出，IC50＝1.21±0.19μM。证明这些化合物可以选择性的抑制BuChE的活性，具备发展成为治疗AD药物的潜力。
实施例23：神经保护研究
在H2O2诱导的PC12细胞模型中，通过测试化合物对细胞存活率的影响来评估其神经保护作用。
实验用PC12细胞培养在改良的DMEM培养基(10％胎牛血清、青霉素100U/mL、链霉素100U/mL)。细胞活力通过MTT法测定。PC12细胞(4×104/孔)接种于96孔板。在37℃下用5％的CO2培养24小时后，每孔加入100μL不同浓度(30和50μM)的测试化合物。在黑暗条件下，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，然后孵育4小时，在570nm下用多功能酶标仪测定吸光度。
将PC12细胞(4×104/孔)接种于96孔板中培养24h(37℃，5％CO2)。弃掉旧培养基，加入预先配制的不同浓度含测试化合物f1-f21的培养基预处理3小时，以姜黄素作为阳性对照。将细胞暴露于H2O2(250μM)中24小时后采用MTT方法测定吸光度。
细胞存活率通过MTT方法得到，结果以三次实验的平均值±SD表示，结果如表2所示：
表2测试化合物对H2O2诱导的PC12细胞的保护作用
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从表2可以看出，测试化合物f1-f21增加了H2O2诱导的PC12细胞的存活率，其中化合物f9表现出最好的抑制活性。化合物f9在20μM时，H2O2诱导的PC12细胞的存活率为66.4±1.8％，并明显优于阳性药姜黄素。这表明该类化合物在某种程度上具有神经保护作用。
实施例24：Morris水迷宫试验
1.实验材料：雄性C57BL小鼠(18-23g)，8周龄，购自安徽中医药大学实验中心。小鼠在标准条件下饲养，在温湿度可控的环境中(23℃～25℃，40％～60％，12h)。
2.治疗和建模：
将30只小鼠随机分为5组，正常组和模型组采用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液灌胃7天，药物组和阳性对照组灌胃分别具有不同浓度的化合物f9(30mg/kg、10mg/kg)和多奈哌齐Donepezil(10mg/kg)。第7天，除正常组(生理盐水)外，其余各组小鼠注射东莨菪碱，建立AD模型。
3.Morris水迷宫测试
Morris水迷宫(Morris water maze,MWM)装置主要由圆形水池(直径150厘米，高60厘米)、直径10厘米的逃生平台、数据采集系统和分析系统组成。首先将圆形水池注满水(逃生平台上方1.0cm)，并加入二氧化钛(0.25g/L)使水混浊。平台固定在圆形水池的第三象限(共四个象限)，所有小鼠均训练4天。

Claims (9)

1.一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物，其特征在于，其结构式如式(A)所示：
其中R为正丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环戊基、苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、苄基、4-氟苄基、4-三氟甲基苄基、3-氟苄基中的任意一种。
2.一种如权利要求1所述的1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物在制备抑制丁酰胆碱酯酶活性的药物中的应用。
3.一种如权利要求2所述的应用，所述药物用于治疗阿尔茨海默症。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
5.一种如权利要求1所述的1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物在制备抑制神经细胞氧化损伤药物中的应用。
6.一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物在制备抑制丁酰胆碱酯酶活性的药物中的应用，所述的1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物的结构为：
7.一种如权利要求6所述的应用，所述药物用于治疗阿尔茨海默症。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
9.一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物在制备抑制神经细胞氧化损伤药物中的应用，所述的1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物的结构为：
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