KR102493756B1 - 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 발명은 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체는 결핵을 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 {Novel 5-oxo-1,2,4-oxadiazole derivatives, preparation method thereof, and use thereof}
본 발명은 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
결핵(tuberculosis, TB)은 막대 모양의 병원균인 결핵균(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)에 의해 발생하는 전염성이 높은 질환으로, 폐에 주로 영향을 미친다. 결핵은 개발도상국에서 성인 사망원인 1위의 감염병이다. 세계 보건 기구(WHO)에 따르면, 매일 약 4,000명이 결핵으로 사망하며, 약 28,000명이 결핵에 걸린다. 전세계적으로 매년 약 천만 명이 결핵에 걸린다. COVID-19 발생 첫 해에는 140만 명의 결핵 환자들이 적절한 치료를 받지 못하였다고 알려져 있다.
일반적으로 결핵의 치료방법은 1차(first line) 항결핵제인 이소니아지드(Isoniazid,INH), 리팜핀(Rifampin, RIF), 에탐부톨(Ethambutol, EMB), 피라진아미드(Pyrazinamide, PZA)를 병용하는 것이다. 결핵의 치료에 있어서 주요 문제점은 1차 항결핵제에 대한 내성이다. 1차 항결핵제에 내성이 생기는 경우, 현재까지는 이를 치료할 적절한 방법이 없으며, 이로 인하여 결핵은 여전히 정복이 불가한 질병으로 남아 있게 되었다. 최근 발생한 내성결핵, 수퍼 결핵은 심각한 보건 문제로 대두되고 있다. 이에 따라 새로운 항결핵제를 찾기 위한 연구가 근래 계속되고 있으나, 1차 항결핵제를 대체할 수 있을 정도의 효과를 가진 2차 항결핵제는 개발되지 않았다. 따라서, 기존 1차 항결핵제를 대체할 새로운 항결핵제의 개발이 절실히 요구되는 실정이다.
한편, 옥사다이아졸(oxadiazole)은 헤테로고리 코어로서 약물 관련 합성및 비의약적 응용 분야에서 그 유도체의 적용으로 인하여 주목을 받고 있다. 옥사다이아졸을 함유하는 시판 약물에는 랄테그라빌(Raltegravir, 항레트로바이러스제), 파시플론(Fasiplon, 불안 완화제), 부탈라민(Butalamine, 혈관 확장제), 옥살라민(oxalamine, 기침 억제제), 푸라미졸(Furamizole, 항생제), 뷰틸 PBD(butyl PBD, 액체 신틸레이터 중성미자), 플레코나릴(Pleconaril, 천식 증상 억제제), 지보텐탄(Zibotentan, 항암제) 및 네사피딜(Nesapidil, 항고혈압제)등이 있다.
인돌은 뚜렷한 반응성을 나타내는 방향족 헤테로고리 화합물로, 곰팡이 대사산물, 인돌 알칼로이드 및 해양 천연물과 같은 다양한 천연물에서 발견되며, 화학적, 생물학적으로 중요한 화합물이다.　
Molecular hybridization이란 서로 다른 생리활성 물질의 약리작용 모이어티(pharmacophoric moiety)의 조합을 기반으로 하는 약물 설계 및 개발의 새로운 개념으로, 이를 통하여 모약물(parent drug)에 비하여 친화성과 효능이 개선된 새로운 하이브리드 화합물을 생성할 수 있다. 본 발명자들은 이를 이용하여 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸과 인돌 각각의 약리작용발생단(pharmacophore)을 모두 포함하는 하이브리드 분자를 합성하여 새로운 항결핵제로 제안하고자 한다.
CN 113651805 A
본 발명자들은 항결핵 활성을 갖는 저분자 화합물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸과 인돌 각각의 약리작용발생단(pharmacophore)을 모두 포함하는 하이브리드 분자가 항결핵 활성을 나타냄을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 항결핵 활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112022043830231-pat00001
상기 화학식 I에서,
상기 R은 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카보닐 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 나프틸; 또는 비치환된 1-나프틸이다.
본 발명자들은 항결핵 활성을 갖는 저분자 화합물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸과 인돌 각각의 약리작용발생단(pharmacophore)을 모두 포함하는 하이브리드 분자가 항결핵 활성을 나타냄을 규명하였다.
본 명세서의 임의의 화학식은 구조식에 의해 도시된 구조 및 특정 변형 또는 형태를 갖는 화합물을 나타낸다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체(enantiomer) 형태로 존재할 수 있다. 상기 일반 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체(optical isomer) 및 이의 혼합물은 상기 화학식의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체(racemate), 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체(diastereomer) 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체(atropisomer) 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내고자 한다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(geometric isomer, 즉 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체(tautomer) 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다.
본 명세서 상의 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 성질 또는 시퀀스 또는 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고, 거울상들이 서로 겹쳐지지 않는 것을 "거울상이성질체"라고 한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 이것은 4개의 다른 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특성화될 수 있으며 Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 설명되거나 분자가 편광면을 회전시키고 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체로서) 지정되는 방식에 의해 설명된다. 카이랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체들을 포함하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다. "호변이성질체"는 특정 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위가 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서 두 구조는 ð 전자 및 원자(보통 H)의 이동을 통하여 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 엔올과 케톤은 산 또는 염기 처리에 의해 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질체의 또 다른 예로는 페닐 니트로메탄의 산- 및 니트로-형태가 있으며, 이들도 마찬가지로 산 또는 염기 처리에 의해 형성된다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물(라세미 혼합물 또는 기타) 모두를 포함하고자 한다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서의 임의의 화학식은 이러한 형태가 명시적으로 열거되지 않은 경우에도 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체 및 이들의 혼합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 수득될 수 있다. 용매화물은 용액 상태의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의 상호작용 또는 착물화로부터 형성된 것을 포함한다.
본 명세서 상의 용어 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자 1-4개로 된 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 알킬기를 지칭한다. "C1-C4 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 바이닐, 알릴, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 상의 용어 "C1-C4 알콕시"는 상기 C1-C4 알킬기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것을 의미한다. "C1-C4 알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시　및 tert-부톡시 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 상의 용어 "C1-C4 알킬카보닐"이란, 상기 "C1-C4 알킬"이 카보닐기에 결합한 관능기를 의미한다. "C1-C4 알킬카보닐"의 예로는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐, tert-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, sec-부틸카보닐 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 상의 용어 "할로" 및 "할로젠"은 모두 할로젠을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서 상의 용어 "치환된"은 명시된 관능기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. 치환은 상기 시스템의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어남을 의미한다. 본 명세서 상의 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환체를 갖지 않음을 의미한다. 특정 모이어티 또는 기가 임의의 특정 치환체로 치환되거나 선택적으로 치환된 것으로 명시적으로 언급되지 않은 경우, 이러한 모이어티 또는 기는 비치환된 것임을 의미한다.
용어 "파라(para)", "메타(meta)", 및 "오르토(ortho)"는 당업계에서 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 완전히 치환된 페닐 기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 "오르토"(o) 위치 둘 모두, "메타"(m) 위치 둘 모두, 및 상기 부착점의 맞은편의 하나의 "파라"(p) 위치에 치환체를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환체의 위치를 더 명확히 하기 위하여, 하기 예시된 바와 같이 상기 2개의 다른 오르토 위치를 오르토 및 오르토'로 표기하고 상기 2개의 다른 메타 위치를 메타 및 메타'로 표기한다.
Figure 112022043830231-pat00002
피리딜 기 상의 치환체를 언급할 때, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환체의 배치를 지칭한다. 예를 들어, 아래의 구조는 오르토 위치에 X1 치환체, 메타 위치에 X2 치환체, 파라 위치에 X3 치환체가 있는 3-피리딜로 설명된다:
Figure 112022043830231-pat00003
.
본 명세서 상의 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인, 치환된 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6-내지 20-원 고리, 6-내지 14-원 고리, 6-내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리 또는 10-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 아릴기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.
본 명세서 상의 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인, 치환 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합 한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. "헤테로아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리계일 경우, 고리 중 1개 이상은 헤테로방향족이고, 다른 사이클릭 고리는 예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. "헤테로아릴"은 예를 들어, 벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라졸, 피리 딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.
본 명세서 상의 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모계 화합물(parent compounds)의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 1회 용량(dosage)이 투여될 때, 생물학적으로 또는 다른 방향으로 해롭지 않은 염들을 의미할 수 있 다.
예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염들은 무기 및 유기 염기들로부터 제조될 수 있다. 무기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염들을 포함할 수 있다. 유기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민; 천연적으로 발생하는 치환된 아민들을 포함하는 치환된 아민들; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 트로메타민(tromethamine), 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인(procaine), 히드라바민 (hydrabamine), 콜린(choline), 베타인(betaine), 에틸렌다이아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민(theobromine), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 및/또는 N-에틸피페리딘을 포함하는 사이클릭 아민들의 염들을 포함할 수 있다. 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복사마이드(carboxamides), 저급 알킬 카르복사마이드, 다이(저급 알킬) 카르복사마드 등을 포함하는 카르복실산 아마이드도 본 발명의 실시에 있어서 유용하다는 것 또한 이해되어야 할 것이다.
예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염들은 무기 및 유기산들로부터 제조될 수 있다. 무기산들로부터 유도된 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산들로부터 유도된 염들은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산 (malic acid), 말론산, 숙신산, 말레산(maleic acid), 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 및/또는 살리실산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 할로젠 치환된 C1-C4 알킬은 -(CH2)nCX3(n은 0 내지 3의 정수이고, X는 F, Cl, Br, 또는 I이다)인 것이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 할로젠 치환된 C1-C4 알콕시는 -O(CH2)nCX3(n은 0 내지 3의 정수이고, X는 F, Cl, Br, 또는 I이다)인 것이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 나프틸은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CX3, -OCX3, -OCH3 및 -C(=O)CH3(X는 F, Cl, Br, 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 어느 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 것이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 I에서 상기 R은
Figure 112022043830231-pat00004
,
Figure 112022043830231-pat00005
,
Figure 112022043830231-pat00006
,
Figure 112022043830231-pat00007
,
Figure 112022043830231-pat00008
,
Figure 112022043830231-pat00009
,
Figure 112022043830231-pat00010
,
Figure 112022043830231-pat00011
,
Figure 112022043830231-pat00012
,
Figure 112022043830231-pat00013
,
Figure 112022043830231-pat00014
,
Figure 112022043830231-pat00015
,
Figure 112022043830231-pat00016
,
Figure 112022043830231-pat00017
,
Figure 112022043830231-pat00018
,
Figure 112022043830231-pat00019
,
Figure 112022043830231-pat00020
,
Figure 112022043830231-pat00021
,
Figure 112022043830231-pat00022
,
Figure 112022043830231-pat00023
또는
Figure 112022043830231-pat00024
인 것이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것이다:
(1) N-(2-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(2) N-(3-클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1- 일)메틸)벤즈아마이드;
(3) N-(2-브로모페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(4) 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(5) 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드;
(6) N-(3-메톡시페닐)-4((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(7) N-(3-아세틸페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(8) 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(m-톨릴)벤즈아마이드;
(9) N-(4-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(10) N-(4-클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(11) 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드;
(12) 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
(13) N-(4-메톡시페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(14) 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(p-톨릴)벤즈아마이드;
(15) N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(16) N-(2,3-다이클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(17) N-(2,6-다이메틸페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(18) N-(2-클로로피리딘-3-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(19) N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
(20) N-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드; 및
(21) N-(나프탈렌-1-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것이다:
4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드; 및
N-(4-메톡시페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 NaH를 처리하여 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 1]
Figure 112022043830231-pat00025
,
[화학식 2]
Figure 112022043830231-pat00026
,
[화학식 3]
Figure 112022043830231-pat00027
;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 NH2OH를 처리하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 4]
Figure 112022043830231-pat00028
;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 2,4,6-트리메틸피리딘(2,4,6-trimethylpyridine); CDI(Carbonyldiimidazole) 및 DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene); ACI(di-1H-imidazol-2ylmethanethione); 또는 CDI(Carbonyldiimidazole) 및 K2CO3를 처리하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 5]
Figure 112022043830231-pat00029
;
(d) 상기 단계 (c)에서 제조된 상기 화학식 5으로 표시되는 화합물에 KOH; NaOH; 또는 LiOH를 처리하여 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 6]
Figure 112022043830231-pat00030
; 및
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 7로 표시되는 화합물에 HATU(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium), BOP(Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate), PyBOP(Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate), AOP(7-(Azabenzotriazol-1-yl)oxy tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate), PyAOP((7-Azabenzotriazol-1-yloxy)trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)), HBTU(Hexafluorophosphate Benzotriazole Tetramethyl Uronium), HOBt(Hydroxybenzotriazole), HOAt(1-Hydroxy-7-azabenzotriazole), DCC(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide), EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), BOP-Cl(Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride), TFFH(Tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate), BroP(Bromotris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate), PyBroP(Bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate), EEDQ(N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline), IIDQ(2-Isobutoxy-1-isobutoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline), CIP(2-Chloro-1,3-dimethylimidazolidinium hexafluorophosphate), DPPA(Diphenylphosphoryl azide), COMU((1-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate), 및 PyOxim([Ethyl cyano(hydroxyimino)acetato-O2]tri-1-pyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시약; 및 DIPEA(diisopropylethylamine)를 처리하여 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 7]
Figure 112022043830231-pat00031
,
[화학식 I]
Figure 112022043830231-pat00032
,
상기 화학식 7 및 화학식 I에서,
상기 R은 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카보닐 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 나프틸; 또는 비치환된 1-나프틸이다.
본 명세서에서, 상기 BOP, PyBOP, AOP, PyAOP, HBTU, HATU, HOBt, HOAt, DCC, EDCI, BOP-Cl, TFFH, BroP, PyBroP, EEDQ, IIDQ, CIP, DPPA, COMU 및 PyOxim의 화학식은 다음과 같다:
Figure 112022043830231-pat00033
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서 상의 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 결핵을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서 상의 용어 "치료"란 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 결핵에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기　결핵은　안결핵, 피부 결핵, 신장 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 장결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후 결핵, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기　결핵은　당 분야에 알려진 결핵 유발 균에 의하여 발병하는 결핵을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 마이코박테리움 튜버쿨로시스(M. tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis) BCG, 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 카네티(M. canetti), 마이코박테리움 카프라에(M. caprae), 마이코박테리움 마이크로티(M. microti) 및 한국형 고병원성 결핵균인 K 균주(Mycobacterium tuberculosis K strain)의 감염에 의해 유발되는 것일 수 있다.　
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 유효량으로 유효한 양의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효량은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 구체적으로, 이소니아지드(Isoniazid,INH), 리팜핀(Rifampin, RIF), 에탐부톨(Ethambutol, EMB), 피라진아미드(Pyrazinamide, PZA), 스트렙토마이신(streptomycin) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 약물과 병용 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 시럽 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형, 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화 할 경우 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 0.01 내지 1000 mg/kg (체중)의 양을 1 일 1 회 내지 수회 투여할 수 있으며, 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 결핵의 예방 또는 치료를 위해 적용되는 점을 감안하면, 투여는 경구 투여 또는 다양한 경로에 대한 주사 주입을 통해 이루어지는 것이 바람직하다.
바람직하게 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여할 수 있고, 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제 인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제 제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝 솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 항결핵 활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(b) 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다.
(c) 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
(d) 본 발명에 따른 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체는 결핵을 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 전체적인 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 Ia의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 Ib의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 Ic의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 화합물 Id의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 화합물 Ie의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 화합물 If의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8은 화합물 Ig의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 화합물 Ih의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은 화합물 Ii의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은 화합물 Ij의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12는 화합물 Ik의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 13은 화합물 Il의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 14는 화합물 Im의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 15는 화합물 In의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 16은 화합물 Io의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 17은 화합물 Ip의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 18은 화합물 Iq의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 19는 화합물 Ir의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 20은 화합물 Is의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 21은 화합물 It의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 22는 화합물 Iu의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 23은 화합물 Ie, Ih, Ii, Ik, Il, Im 및 In의 세포독성시험 결과 억제율을 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체(5-oxo-1,2,4-oxadiazole derivatives)의 제조
신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체(5-oxo-1,2,4-oxadiazole derivatives)를 합성하는 전체적인 합성 경로는 다음과 같다(도 1).
Figure 112022043830231-pat00034
각 단계에서 용매와 시약은 상업적으로 구입하였으며 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 합성에 사용하였다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 DMSO-d6 또는 CDCl3와 같은 중수소 용매에서 Bruker AVANCEIII-400 분광계를 사용하여 검출하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준인 TMS에 대하여 ppm 단위로 표시되며, 커플링 상수 J는 헤르츠로 표시된다. 모든 반응은 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC) 플레이트로 모니터링하였으며, UV 광 또는 아이오딘 증기 염색을 통하여 검출하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리는 석유에테르, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 용리액으로 하고 실리카 겔(200 메쉬 내지 300 메쉬)을 이용하여 수행하였다. THF는 사용 직전에 나트륨-벤조페논으로부터 증류되었다. IR 스펙트럼(KBr, λ Max, cm-1)은 Perkin Elmer FTIR 분광광도계에서 수행하였다.
이하에서 각 단계 별 합성 방법을 상세히 설명한다.
1) 메틸 4-((5-사이아노-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트 (methyl 4-((5-cyano-1H-indol-1-yl)methyl)benzoate)) (화합물 3)의 합성
Figure 112022043830231-pat00035
미네랄 오일에 현탁된 60%의 NaH (1.2 당량)를 8 배 부피비의 dry DMF 중 5-사이아노인돌(화합물 1) 교반 용액에 0℃에서 lot wise 첨가하였고, 15 분 후 DMF 중 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(화합물 2) (1.1 당량)을 0℃에서 drop wise 로 첨가하였다. 완전한 반응 후 실온이 되도록 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였고, 반응 완료 후 얼음물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 화합물을 추출하고 물로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 70%였다.
2) 메틸 4-((5-(N-하이드록시카르바미미도일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트 (methyl 4-((5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzoate) (화합물 4)의 합성
Figure 112022043830231-pat00036
에탄올(10 ml) 중 메틸 4-((5-사이아노-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트(1 당량)의 용액에 NH2OH(1.5 당량)을 첨가하고, 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 식혔다. 과량의 에탄올을 진공으로 제거하고, 얼음물에 퀀칭하여 얻은 고체를 여과한 다음, 진공으로 건조시켜 회백색 고체를 얻었으며, 수율은 89%였다.
3) 메틸 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트 (methyl 4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzoate) (화합물 5)의 합성
Figure 112022043830231-pat00037
THF(10 배 부피비)에 용해된 메틸 4-((5-(N-하이드록시카르바미미도일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트 (methyl 4-((5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzoate)(화합물 4)의 용액에 K2CO3(1.5 당량) 및 CDI(Carbonyldiimidazole)(1 당량)를 첨가하고, 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 과량의 THF를 감압 하에서 제거하고 혼합물을 물로 퀀칭하고, 묽은 염산으로 중화시켰다. 이렇게 하여 얻어진 고체를 여과한 다음, 진공으로 건조시켜 회백색 고체를 얻었으며, 수율은 88%였다.
4) 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조산 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzoic acid) (화합물 6)의 합성
Figure 112022043830231-pat00038
10 배 부피비의 THF, 메탄올, 물(3:2:1) 중 메틸 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 5) (1 당량)의 용액에 KOH(1.1 당량)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 감압 하에서 증류시켰다. 조 화합물(crude compound)을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 1 N HCl을 사용하여 수성층의 pH를 5 내지 6으로 조정하고, 수득한 고체를 여과한 다음 진공 하에 건조시켜 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 96%였다.
5) 최종 생성물(화합물 Ia 내지 화합물 Iu)의 합성을 위한 일반적인 방법
Figure 112022043830231-pat00039
DMF(3 ml) 중의 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조산 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzoic acid) (화합물 6) (1 당량)의 용액에 HATU 및 DIPEA(3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후 화합물 Ar-NH2(1.2 당량)를 첨가하였다. 화합물 별 첨가한 Ar-NH2의 Ar을 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 Ar 화합물 Ar 화합물 Ar
Ia
Figure 112022043830231-pat00040
 Ib
Figure 112022043830231-pat00041
 Ic
Figure 112022043830231-pat00042
Id
Figure 112022043830231-pat00043
 Ie
Figure 112022043830231-pat00044
 If
Figure 112022043830231-pat00045
Ig
Figure 112022043830231-pat00046
 Ih
Figure 112022043830231-pat00047
 Ii
Figure 112022043830231-pat00048
Ij
Figure 112022043830231-pat00049
 Ik
Figure 112022043830231-pat00050
 Il
Figure 112022043830231-pat00051
Im
Figure 112022043830231-pat00052
 In
Figure 112022043830231-pat00053
 Io
Figure 112022043830231-pat00054
Ip
Figure 112022043830231-pat00055
 Iq
Figure 112022043830231-pat00056
 Ir
Figure 112022043830231-pat00057
Is
Figure 112022043830231-pat00058
 It
Figure 112022043830231-pat00059
 Iu
Figure 112022043830231-pat00060
유기상을 합하여 염수(brine)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 생성물을 헥세인 중 에틸 아세테이트(85-90%)를 사용하여 실리카겔 상의 콤비플래시(CombiFlasg, NextGen)에 의해 정제하였다.
실시예 2: 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체(5-oxo-1,2,4-oxadiazole derivatives)(화합물 Ia 내지 화합물 Iu)의 특성화
1) 화합물 Ia: N-(2-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(2-fluorophenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00061
백색 고체;
수율 90 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.81 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H);
삭제
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.6, 161.1, 159.1, 157.4, 155.0, 142.1, 137.8, 133.6, 131.7, 128.6, 127.5, 127.5, 126.2, 126.1, 124.8, 119.9, 119.3, 116.3, 116.2, 115.1, 111.6, 102.9, 70.3, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 429.5 (M + H)+ .
2) 화합물 Ib: N-(3-클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1- 일)메틸)벤즈아마이드 (N-(3-chlorophenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00062
백색 고체;
수율 93 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.81 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.0, 160.9, 159.0, 142.1, 141.1, 137.8, 133.5, 131.8, 130.8, 128.6, 127.5, 123.8, 120.1, 119.4, 119.0, 115.0, 111.6, 103.0, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 445.2 (M + H)+.
3) 화합물 Ic: N-(2-브로모페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(3-bromophenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00063
백색 고체;
수율 92 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.80 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.0, 160.9, 159.0, 142.1, 141.2, 137.8, 134.4, 131.7, 131.1, 128.6, 127.5, 126.7, 122.9, 121.9, 120.0, 119.4, 115.0, 111.6, 102.9, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 490.1 (M + H)+.
4) 화합물 Id: 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00064
백색 고체;
수율 85 %;
1H NMR (500 MHz DMSO-d6 ) δ = 12.80 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.1, 162.8, 160.6, 142.2, 140.4, 137.8, 134.2, 131.8, 130.3, 130.0, 128.6, 127.5, 124.1, 120.4, 120.0, 119.3, 116.7, 114.8, 111.6, 103.0, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 479.3 (M + H)+.
5) 화합물 Ie: 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00065
백색 고체;
수율 81%;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.80 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 -7.83 (m, 3H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.1, 160.7, 158.9, 148.9, 142.2, 141.3, 137.8, 134.3, 131.8, 130.8, 128.6, 127.5, 121.6, 120.0, 119.3, 119.2, 116.1, 114.9, 112.7, 111.6, 103.0, 49.5;
LRMS (ESI) m/z : 495.4 (M + H)+.
6) 화합물 If: N-(3-메톡시페닐)-4((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(3-methoxyphenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00066
백색 고체;
수율 89 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.83 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.8, 161.2, 159.9, 159.2, 141.8, 140.8, 137.8, 134.8, 131.7, 129.9, 128.6, 128.5, 127.4, 119.9, 119.3, 115.2, 112.94, 111.59, 109.62, 106.42, 102.9, 55.5, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 441.3 (M + H)+.
7) 화합물 Ig: N-(3-아세틸페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(3-acetylphenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00067
백색 고체;
수율 88 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.81 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 198.1, 165.9, 160.7, 158.8, 142.0, 140.0, 137.8, 137.7, 134.4, 131.8, 129.5, 128.6, 128.6, 127.5, 125.2, 124.1, 120.0, 119.3, 114.8, 111.6, 103.0, 49.5, 27.2;
LRMS (ESI) m/z: 453.2 (M + H)+.
8) 화합물 Ih: 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(m-톨릴)벤즈아마이드 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)-N-(m-tolyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00068
백색 고체; 수율 90 %;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.11 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.29 (s, 4H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.7, 160.9, 159.0, 141.8, 139.5, 138.2, 137.8, 134.8, 131.7, 128.9, 128.6, 128.5, 127.4, 124.9, 121.3, 120.0, 119.3, 117.9, 114.9, 111.6, 102.9, 49.5, 21.7;
LRMS (ESI) m/z: 425.2 (M + H)+.
9) 화합물 Ii: N-(4-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(4-fluorophenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00069
백색 고체;
수율 88 %;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.7, 161.3, 159.9, 142.0, 137.5, 135.9, 134.5, 131.4, 128.6, 128.5, 127.4, 122.6, 122.5, 119.8, 119.5, 116.9, 115.8, 115.5, 111.3, 102.8, 49.4;
LRMS (ESI) m/z: 429.2 (M + H)+.
10) 화합물 Ij: N-(4-클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(4-chlorophenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00070
백색 고체;
수율 90 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.82 (s, 1H),10.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.9, 161.1, 159.2, 142.0, 138.6, 137.8, 134.6, 131.7, 129.0, 128.6, 127.7, 127.5, 122.2, 120.0, 119.4, 115.1, 111.6, 102.9, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 445.2 (M + H)+.
11) 화합물 Ik: 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00071
백색 고체;
수율 81 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.82 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 4H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.70 (s, 1H), 5.61 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.0, 161.0, 159.1, 144.4, 142.0, 138.8, 137.8, 134.5, 131.7, 128.6, 127.5, 122.0 (d, J = 17.9 Hz), 120.0, 119.4, 115.0, 111.6, 103.0, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 495.4 (M + H)+.
12) 화합물 Il: 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00072
백색 고체;
수율 85 %;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 22.2, 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.3, 162.7, 160.0, 143.2, 142.3, 137.7, 134.3, 131.6, 128.7, 127.5, 126.4, 126.4, 126.2, 124.2, 123.9, 123.5, 120.5, 119.9, 119.4, 115.8, 111.5, 102.9, 49.4;
LRMS (ESI) m/z: 479.3 (M + H)+.
13) 화합물 Im: N-(4-메톡시페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(4-methoxyphenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00073
백색 고체;
수율 88 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 26.4, 18.3, 5.8 Hz, 5H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H) 3.75 (s, 3H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.3, 156.0, 141.7, 137.5, 134.8, 132.7, 131.4, 128.6, 128.4, 127.4, 122.4, 119.7, 119.5, 116.9, 114.2, 111.3, 102.8, 55.6, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 441.3 (M + H)+.
14) 화합물 In: 4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(p-톨릴)벤즈아마이드 (4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)-N-(p-tolyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00074
백색 고체;
수율 94 %;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 10.1, 8.6, 2.5 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H). 2.26 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.6, 163.1, 160.6, 141.8, 137.6, 137.0, 134.8, 133.1, 131.5, 129.5, 128.6, 128.4, 127.4, 120.8, 119.8, 119.4, 116.3, 111.4, 102.8, 49.44, 21.0;
LRMS (ESI) m/z: 425.2 (M + H)+.
15) 화합물 Io: N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(2-bromo-6-fluorophenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00075
백색 고체;
수율 80 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.92 (s, 2H), 8.76 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94- 7.86 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 -7.63 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 167.4, 160.6, 158.8, 151.4, 143.3, 140.1, 137.9, 135.1, 131.8, 130.5, 130.2, 129.3, 128.6, 128.3, 127.4, 127.2, 121.1, 120.0, 119.4, 114.8, 111.6, 103.0, 49.4;
LRMS (ESI) m/z: 508.1 (M + H)+.
16) 화합물 Ip: N-(2,3-다이클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(2,3-dichlorophenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00076
백색 고체;
수율 87 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.80 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73-7.55 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.4, 160.8, 158.9, 143.8, 137.9, 131.7, 130.0, 129.3, 128.6, 127.6, 120.0, 119.4, 114.9, 111.5, 103.0, 49.4;
LRMS (ESI) m/z: 479.1 (M + H)+.
17) 화합물 Iq: N-(2,6-다이메틸페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(2,6-dimethylphenyl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00077
백색 고체;
수율 84 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.81 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 22.0, 5.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (s, 3H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 2.16 (s, 6H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.1, 160.8, 159.0, 141.8, 137.8, 136.1, 135.7, 134.1, 131.7, 128.6, 128.4, 128.2, 127.5, 127.2, 120.0, 119.4, 114.9, 111.6, 102.9, 49.5, 18.5;
LRMS (ESI) m/z: 439.2 (M + H)+.
18) 화합물 Ir: N-(2-클로로피리딘-3-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(2-chloropyridin-3-yl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00078
백색 고체;
수율 87 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.92 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 26.9, 6.0 Hz, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 167.5, 160.6, 158.8, 151.3, 143.3, 137.9, 131.8, 130.5, 130.2, 129.2, 128.6, 127.5, 121.1, 120.0, 119.4, 114.8, 111.6, 103.0, 49.4;
LRMS (ESI) m/z: 446.5 (M + H)+.
19) 화합물 Is: N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(5-methylpyridin-2-yl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00079
백색 고체;
수율 80 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.80 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.28 (s, 3H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 165.8, 160.8, 158.9, 150.4, 148.1, 142.2, 138.9, 137.8, 133.8, 131.8, 129.2, 128.8, 128.6, 127.3, 112.0, 119.3, 114.9, 114.7, 111.6, 103.0, 49.4, 17.8;
LRMS (ESI) m/z: 426.8 (M + H)+.
20) 화합물 It: N-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00080
백색 고체;
수율 79 %;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.96 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 167.5, 160.6, 158.8, 151.4, 143.3, 140.1, 137.9, 135.1, 131.8, 131.2, 130.4, 130.2, 129.3, 128.6, 127.5, 121.1, 112.0, 119.3, 114.8, 111.6, 103.0, 49.4;
LRMS (ESI) m/z: 481.2 (M + H)+.
21) 화합물 Iu: N-(나프탈렌-1-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드 (N-(naphthalen-1-yl)-4-((5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indol-1-yl)methyl)benzamide)
Figure 112022043830231-pat00081
백색 고체;
수율 82 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.79 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 16.0, 14.9, 8.3 Hz, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 166.3, 161.3, 159.4, 142.0, 137.8, 134.2, 131.7, 129.6, 128.7, 128.5, 127.5, 126.8, 126.5, 126.4, 126.0, 124.3, 123.8, 112.0, 119.4, 115.3, 111.6, 102.9, 70.3, 49.5;
LRMS (ESI) m/z: 461.3 (M + H)+.
실시예 3: 화합물 Ia 내지 화합물 Iu의 항결핵 활성의 확인
합성된 모든 화합물(화합물 Ia 내지 화합물 Iu)의 Mycobacterium tuberculosis H37Rv(MTB) 균주에 대한 in vitro 항결핵 활성을 평가하였다.
임상검사표준위원회(National Committee for Clinical Laboratory Standards)의 권고에 따라, OADC(Oleic Albumin Dextrose Catalase)로 보충된 Middle brook 7H9 배지에서 Mycobacterium tuberculosis H37Rv(MTB) (ATCC 27294)에 대한 MIC(Minimum inhibitory concentration, 최소저지농도)를 MABA(Microplate Alamar Blue Assay) 방법을 통하여 측정하였다.
접종물은 신선한 7H9 배지에서 제조되었다. 시험 화합물의 스톡 용액은 2mg/mL DMSO으로 제조하고 추가적으로 2배의 7H9 배지에서 희석하였다. 시험한 최종 최고 농도는 100 μg/mL이었다. 100μL의 배지를 사용하여 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 각 화합물에 대해 연속 희석을 수행하였다. 그 후 0.0008의 OD λ600에서 증가하는 농도의 시험 화합물을 포함하는 배지가 있는 96-웰 플레이트에 대수적으로 성장하는 MTB를 웰 당 4x105 CFU/mL, 200 μL로 접종하였다. 분석은 각 샘플에 대해 이중으로 수행하였으며 판독 값은 표준 결핵 약물인 에탐부톨(Ethambutol)과 비교하였다. 멸균수를 모든 주변 웰에 첨가하여 37℃에서 7 일의 인큐베이션 기간 동안 습도를 유지하였다. 인큐베이션 후, 32.5 μL의 레자주린-트윈(Resazurin-Tween mixture) 혼합물(1X PBS 중 0.6mM 레자주린 대 20% 트윈 80의 8:5 비율)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 오버나이트로 재인큐베이션하였다.
MABA는 염료인 알라마르 블루(alamar blue)의 산화 환원을 기반으로 세포 성장을 판단하는 방법이다. 알라마르 블루는 산화된 경우 파란색을 띄고 비형광성이나, 성장하는 세포의 존재 하에서 환원되어 분홍색 및 형광성이 된다. 이러한 색상 변화를 측정하고, 박테리아 성장을 99% 억제하는 데 필요한 최소 화합물 농도를 MIC로 정의하였다.
측정된 MIC 값을 표 2에 나타내었다.
화합물 Ar 수율
(%) 		MIC
(μg/mL) 		화합물 Ar 수율
(%) 		MIC
(μg/mL)


Ia
Figure 112022043830231-pat00082
 85 25

Il
Figure 112022043830231-pat00083
 85 0.78


Ib
Figure 112022043830231-pat00084
 83 12.5

Im
Figure 112022043830231-pat00085
 81 1.56


Ic
Figure 112022043830231-pat00086
 90 25

In
Figure 112022043830231-pat00087
 89 3.156


Id
Figure 112022043830231-pat00088
 86 12.5

Io
Figure 112022043830231-pat00089
 85 12.5


Ie
Figure 112022043830231-pat00090
 80 6.125

Ip
Figure 112022043830231-pat00091
 83 25


If
Figure 112022043830231-pat00092
 89 12.5

Iq
Figure 112022043830231-pat00093
 87 25


Ig
Figure 112022043830231-pat00094
 87 12.5

Ir
Figure 112022043830231-pat00095
 86 25


Ih
Figure 112022043830231-pat00096
 90 6.25

Is
Figure 112022043830231-pat00097

80		 25


Ii
Figure 112022043830231-pat00098
 85 3.125

It
Figure 112022043830231-pat00099
 84 12.5


Ij
Figure 112022043830231-pat00100
 82 25

Iu
Figure 112022043830231-pat00101
 85

25

Ik
Figure 112022043830231-pat00102
 87 3.125 - - - -
표 1에 나타난 바와 같이, N-페닐 고리의 오르토 위치를 -F로 치환한 2-플루오로-N-페닐 유도체인 화합물 Ia는 MIC = 25mg/mL로, 보고된 약물인 에탐부톨(MIC = 1.56㎍/mL)보다 활성이 낮은 것으로 나타났다.
N-페닐 고리의 메타 위치를 각각 -Cl (화합물 Ib), -Br (화합물 Ic), -CF3 (화합물 Id), -OCF3 (화합물 Ie), -OMe (화합물 If), -COMe (화합물 Ig), and -Me (화합물 Ih)로 치환한 화합물들도 황진균 활성의 개선 정도가 크지 않았다. 메타 치환 유도체들 중, 화합물 If는 3.125㎍/mL의 MIC로 중간 활성을 나타냈다.
파라-치환 유도체(화합물 Ii, 화합물 Ij, 화합물 Ik, 화합물 Il, 화합물 Im 및 화합물 In)는 유망한 활성을 보였다. 특히 화합물Il은 시험된 모든 항균 균주에 대해 유망한 항결핵 활성(0.78㎍/mL의 MIC)을 나타내었고, 에탐부톨(1.56㎍/mL의 MIC)보다 더 강력한 활성을 나타냈다. 이러한 결과는 파라-치환 N-페닐 고리의 경우가 오르토-치환 유도체(화합물 Ia)나 메타-치환 유도체(화합물 Ib 내지 화합물 Ih)보다 우수함을 보여준다.
이치환된 N-페닐 유도체(화합물 Io 내지 화합물 Iq)의 경우에는 활성에 거의 영향이 없었다.
N-페닐 고리가 아닌 다른 N-방향족 고리의 항진균 활성을 알아보기 위하여, N-피리딜(화합물 Ir 내지 화합물 It) 및 N-나프틸(화합물 Iu) 유도체에 대하여도 실험하였다. 그 결과, N-피리딜(화합물 Ir 내지 화합물 It) 및 N-나프틸(화합물 Iu) 유도체도 항진균 활성이 우수하지 않은 것을 알 수 있었다.
이러한 결과를 통하여, 화합물 Il(0.78μg/mL의 MIC) 및 화합물 Im(1.56㎍/mL의 MIC)이 강력한 항진균 활성을 나타내어 항결핵제로서 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다. 특히, 합성된 화합물 중 가장 강력한 항진균 활성을 나타낸 화합물 Il(0.78μg/mL의 MIC)은 1차(first line) 항진균제인 에탐부톨보다 항진균 활성이 더 강력하여, 항결핵제로서 유망한 선도 화합물임을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 선별된 화합물의 세포독성시험
상기 실시예 3의 실험 결과 MIC 값이 0.78이상 6.25 이하의 범위에 속하는 화합물 (Ie (6.125), Ih(6.25), Ii(3.125), Ik(3.125), Il (0.78), Im(1.56), In(3.156)에 대하여 추가적으로 세포독성시험을 수행하였다. 세포독성시험은 MTT 어세이(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay)로 수행하였다.
대식세포인 RAW 264.7 세포주를 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃으로 유지하고 부착된 세포를 분리한 다음 원심분리하여 세포 펠렛을 얻었다. 96-웰 플레이트에 웰당 5,000-6,000 개 범위의 세포가 있는 100 μl의 배지(DMEM)를 플레이팅하였다. 24 시간 후, 배지를 사용되어 희석된 25㎍/mL의 시험 화합물을 세포에 처리하고 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 PBS(5mg/ml)에 용해된 MTT로 처리하고 37℃에서 3 시간 내지 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 형성된 포마잔(formazan) 결정을 100 μl DMSO에 녹이고 540 nm에서 멀티모드 리더기(Spectra max)로 세포 생존율을 측정하였다. 시험 화합물들의 세포독성을 알 수 있도록 억제율에 대한 값을 추가적으로 계산하였다. 억제율은 하기 표 3 및 도 23에 나타내었다.
화합물 %억제율(% Inhibition)
Ie 21.09
Ih 17.67
Ii 21.48
Ik 20.95
Il 25.32
Im 18.15
In 15.39
표 1 및 도 23에 나타난 바와 같이, 시험 화합물의 억제율이 낮아 세포 독성이 낮으며, 약제학적 조성물로 사용 시 안전하다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112022062679334-pat00103

    상기 화학식 I에서,
    상기 R은 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카보닐 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 나프틸; 또는 비치환된 1-나프틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 할로젠 치환된 C1-C4 알킬은 -(CH2)nCX3(n은 0 내지 3의 정수이고, X는 F, Cl, Br, 또는 I이다)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 할로젠 치환된 C1-C4 알콕시는 -O(CH2)nCX3(n은 0 내지 3의 정수이고, X는 F, Cl, Br, 또는 I이다)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 나프틸은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CX3, -OCX3, -OCH3 및 -C(=O)CH3(X는 F, Cl, Br, 또는 I이다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 어느 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-(2-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1- 일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-브로모페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드;
    N-(3-메톡시페닐)-4((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-아세틸페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(m-톨릴)벤즈아마이드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(4-클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드;
    4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    N-(4-메톡시페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(p-톨릴)벤즈아마이드;
    N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2,3-다이클로로페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2,6-다이메틸페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드; 및
    N-(나프탈렌-1-일)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드; 및
    N-(4-메톡시페닐)-4-((5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드.
  7. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 NaH를 처리하여 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 1]
    Figure 112022062679334-pat00104
    ,
    [화학식 2]
    Figure 112022062679334-pat00105
    ,
    [화학식 3]
    Figure 112022062679334-pat00106
    ;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 NH2OH를 처리하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 4]
    Figure 112022062679334-pat00107
    ;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 2,4,6-트리메틸피리딘(2,4,6-trimethylpyridine); CDI(Carbonyldiimidazole) 및 DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene); ACI(di-1H-imidazol-2ylmethanethione); 또는 CDI(Carbonyldiimidazole) 및 K2CO3를 처리하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 5]
    Figure 112022062679334-pat00108
    ;
    (d) 상기 단계 (c)에서 제조된 상기 화학식 5으로 표시되는 화합물에 KOH; NaOH; 또는 LiOH를 처리하여 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 6]
    Figure 112022062679334-pat00109
    ; 및
    (e) 상기 단계 (d)에서 제조된 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 7로 표시되는 화합물에 BOP(Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate), PyBOP(Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate), AOP(7-(Azabenzotriazol-1-yl)oxy tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate), PyAOP((7-Azabenzotriazol-1-yloxy)trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)), HATU(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium), HBTU(Hexafluorophosphate Benzotriazole Tetramethyl Uronium), HOBt(Hydroxybenzotriazole), HOAt(1-Hydroxy-7-azabenzotriazole), DCC(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide), EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), BOP-Cl(Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride), TFFH(Tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate), BroP(Bromotris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate), PyBroP(Bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate), EEDQ(N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline), IIDQ(2-Isobutoxy-1-isobutoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline), CIP(2-Chloro-1,3-dimethylimidazolidinium hexafluorophosphate), DPPA(Diphenylphosphoryl azide), COMU((1-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate) 및 PyOxim([Ethyl cyano(hydroxyimino)acetato-O2]tri-1-pyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시약; 및 DIPEA(diisopropylethylamine)를 처리하여 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure 112022062679334-pat00110
    ,
    [화학식 I]
    Figure 112022062679334-pat00111
    ,

    상기 화학식 7 및 화학식 I에서,
    상기 R은 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로젠 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카보닐 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 나프틸; 또는 비치환된 1-나프틸이다.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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CN113651805A (zh) 2021-07-19 2021-11-16 安徽医科大学 一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症中的应用
WO2021243018A1 (en) * 2020-05-27 2021-12-02 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted indoles with inhibitory activity

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