JP6535034B2 - アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途 - Google Patents
アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6535034B2 JP6535034B2 JP2016574055A JP2016574055A JP6535034B2 JP 6535034 B2 JP6535034 B2 JP 6535034B2 JP 2016574055 A JP2016574055 A JP 2016574055A JP 2016574055 A JP2016574055 A JP 2016574055A JP 6535034 B2 JP6535034 B2 JP 6535034B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- aminopyran
- alkyl group
- alkyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C[C@@](C1)[C@](C(F)(F)F)O[C@](*)[C@]1N Chemical compound C[C@@](C1)[C@](C(F)(F)F)O[C@](*)[C@]1N 0.000 description 9
- DQPHCQKSPXNOKC-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CNC2)c2n[n]1S(C1COC1)(=O)=O Chemical compound Cc1c(CNC2)c2n[n]1S(C1COC1)(=O)=O DQPHCQKSPXNOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INGUKSVTMLMZCM-KYTPXPQDSA-N CC(CC1=N)[C@H](C(F)(F)F)O[C@@H]1c(cc(cc1)F)c1F Chemical compound CC(CC1=N)[C@H](C(F)(F)F)O[C@@H]1c(cc(cc1)F)c1F INGUKSVTMLMZCM-KYTPXPQDSA-N 0.000 description 1
- BYRMAHQRLNONLT-DRGRDKFZSA-N CC/S(/[n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3N)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c(cc(cc3)F)c3F)c2c1)=[O]/C Chemical compound CC/S(/[n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3N)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c(cc(cc3)F)c3F)c2c1)=[O]/C BYRMAHQRLNONLT-DRGRDKFZSA-N 0.000 description 1
- LAMIFVIPOQHPLX-UHFFFAOYSA-N CCCC(C1)COC(C)C1N Chemical compound CCCC(C1)COC(C)C1N LAMIFVIPOQHPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSBWENNTOYHRX-KCLUMXDGSA-N CCS([n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3NC(OC(C)(C)C)=O)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c3cc(F)ccc3F)c2c1)(=O)=O Chemical compound CCS([n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3NC(OC(C)(C)C)=O)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c3cc(F)ccc3F)c2c1)(=O)=O XHSBWENNTOYHRX-KCLUMXDGSA-N 0.000 description 1
- MVULCVXAVCCIBQ-UHFFFAOYSA-N CCS([n]1nc(CNC2)c2c1)(=O)=O Chemical compound CCS([n]1nc(CNC2)c2c1)(=O)=O MVULCVXAVCCIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBOXFWNNXSQNH-QMCVQRASSA-N CS([n]1nc(CN(C2)[C@@H](C[C@@H]3N)[C@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c3cc(F)ccc3F)c2c1)(=O)=O Chemical compound CS([n]1nc(CN(C2)[C@@H](C[C@@H]3N)[C@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c3cc(F)ccc3F)c2c1)(=O)=O GUBOXFWNNXSQNH-QMCVQRASSA-N 0.000 description 1
- NIVAGONUJKAVTN-SVGFKBNWSA-N CS([n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3N)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c(cc(c(F)c3)F)c3F)c2c1)(=O)=O Chemical compound CS([n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3N)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c(cc(c(F)c3)F)c3F)c2c1)(=O)=O NIVAGONUJKAVTN-SVGFKBNWSA-N 0.000 description 1
- GUBOXFWNNXSQNH-SVGFKBNWSA-N CS([n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3N)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c(cc(cc3)F)c3F)c2c1)(=O)=O Chemical compound CS([n]1nc(CN(C2)[C@H](C[C@@H]3N)[C@@H](C(F)(F)F)O[C@@H]3c(cc(cc3)F)c3F)c2c1)(=O)=O GUBOXFWNNXSQNH-SVGFKBNWSA-N 0.000 description 1
- OUQPXVIUNRRSBS-AITUJVMLSA-N N[C@@H](C[C@H]1N(Cc2c3)Cc2n[n]3S(C2CC2)(=O)=O)[C@@H](c(cc(cc2)F)c2F)O[C@@H]1C(F)(F)F Chemical compound N[C@@H](C[C@H]1N(Cc2c3)Cc2n[n]3S(C2CC2)(=O)=O)[C@@H](c(cc(cc2)F)c2F)O[C@@H]1C(F)(F)F OUQPXVIUNRRSBS-AITUJVMLSA-N 0.000 description 1
- DKTOHAOQDJRKGL-DMPNELJDSA-N N[C@@H](C[C@H]1N(Cc2c3)Cc2n[n]3S(C2COCC2)(=O)=O)[C@@H](c2cc(F)ccc2F)O[C@@H]1C(F)(F)F Chemical compound N[C@@H](C[C@H]1N(Cc2c3)Cc2n[n]3S(C2COCC2)(=O)=O)[C@@H](c2cc(F)ccc2F)O[C@@H]1C(F)(F)F DKTOHAOQDJRKGL-DMPNELJDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(1)特許文献1には、下記の構造の化合物がDPP-IV阻害剤として開示されている。
Arは、ハロゲン、水酸基、C1-6アルキル等から選ばれる置換基1-5個で置換されたフェニル基から選ばれ;
Vは、
Arは、水素、アルキル基等の基から選ばれ;
Vは、
Arは、任意に、独立してハロゲン、シアノ基、水酸基等から選ばれる基1-5個で置換されたフェニル基であり;
Vは、
Arは、置換又は無置換のフェニル基から選ばれ、置換された場合、フェニル基は、ハロゲン、水酸基、C1-6アルキル基等から選ばれる基1-3個で置換され;
Vは、
Vは、
Arは、0乃至5個のR1基で置換されたベンゼン環であり、好ましくは2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルであり;
R1は、H、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15員ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5から選ばれ、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;R1は、好ましくはH又はFであり;
R2a及びR2bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;好ましくはR2a及びR2bは、それぞれ、独立してH、C1-6アルキル基、-(CH2)m-C3-6シクロアルキル基又は-(CH2)m-3乃至8員ヘテロシクロアルキル基であり、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基を含む1乃至3個を含み;更に好ましくは、R2bは、Hから選ばれ、R2aは、H、C1-6アルキル基又は-(CH2)m-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基又はC1-8アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され;R3a及びR3bは、それぞれ、独立して、H又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;更に好ましくは、R3a及びR3bは、それぞれ独立してHから選ばれ;
R4a及びR4bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基又はC1-8アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され、且つR4a及びR4bは、同時にHではなく;
R4は、H、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15員ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5から選ばれ、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;R4は、好ましくは、H又は-(CH2)m-S(=O)n-R8から選ばれ;更に好ましくは-S(=O)2-CH3であり;
R5は、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基、-O-C3-15シクロアルキル基、-O-C6-10アリール基又は-O-(6乃至10員ヘテロアリール基)から選ばれ、好ましくはC1-8アルキル基又はC1-8アルコキシ基であり、更に好ましくはC1-8アルコキシ基であり;
R6、R7及びR9は、それぞれ、独立してH、C1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基であり;好ましくは、それぞれ独立してH又はC1-8アルキル基であり;
R8は、C1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ;好ましくはC1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基であり、更に好ましくはC1-8アルキル基であり;その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;
mは、0、1又は2から選ばれ、好ましくは0又は1であり、更に好ましくは0であり;
nは、0、1又は2から選ばれ、好ましくは0又は2であり、更に好ましくは2である。]
R1は、H又はFから選ばれ;
R2a及びR2bは、それぞれ、独立して、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含み;R2a及びR2bは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して、好ましくはHであり;
R4は、H又は-S(=O)2-R8から選ばれ、好ましくは-S(=O)2-R8であり;
R8は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基であり、好ましくはC1-2アルキル基、4乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、更に好ましくはC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至5個を含む。
Vは、
Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ;
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり、好ましくは、-S(=O)2-CH3であり;
R8は、C1-2アルキル基、3乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む。
R2aは、H、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;R2aは、好ましくはH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;R2aは、更に好ましくはH又はメチル基である。
Vは、
Arは、2,5-ジフルオロフェニル基又は2,4,5-トリフルオロフェニル基から選ばれ、
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり、好ましくは、-S(=O)2-CH3であり;
R8は、C1-2アルキル基、3乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む。
Vは、
Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ、
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり;
R8は、C1-2アルキル基、4乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む。
R8は、メチル基、エチル基、
R8は、メチル基、エチル基、
Vは、
Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ、
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり;
R8は、メチル基、エチル基、
好ましくは
更に好ましくは
本発明の前記の方法によれば、前記の代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセリンの上昇のレベル、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化又は高血圧を含む。
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
ethyl 2-aminopent-4-ynoate
室温下でジフェニルメチレングリシンエチルエステル1A(50 g、0.187 mol)をメチル-tert-ブチルエーテル(300 mL)に溶解し、プロパルギルベンゼンスルホン酸エステル(44 g、0.224 mol)、臭化テトラブチルアンモニウム(6.1 g、0.019 mol)を反応液に添加し、50℃に昇温し、炭酸セシウム(121.8 g、0.374 mol)を添加し、50℃温度下で一晩反応させた。反応液を濾過し、メチル-tert-ブチルエーテル(40 mL × 2)で濾過ケーキを洗浄し、有機相を合併し、半分の体積となるまで回転蒸発・濃縮し、塩酸溶液(3 mol/L, 100 mL)を添加し、室温下で1hour攪拌し、静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(70 mL × 2)で抽出し、水相を収集し、1Bを得た。
2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pent-4-ynoic acid
水酸化ナトリウム(33.7 g、0.842 mol)を水(100 mL)に溶解し、一滴ずつ1B(26.4 g、0.187 mol)の反応液に滴下し、室温下で2hour攪拌した。ジ炭酸ジ-tert-ブチル(45 g、0.206 mol)をメチル-tert-ブチルエーテル(125 mL)に溶解し、反応液に添加し、室温下で4hour攪拌した。静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(80 mL × 2)で洗浄し、水相を3 mol/Lの塩酸溶液でpH3に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(100 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾燥して、黄色油状液体1C(33 g、収量83%)を得た。
MS m/z(ESI):212.0 [M-1]。
tert-butyl(1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate
1C(33 g、0.155 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解し、温度を10℃未満に制御し、N,N’-カルボニルジイミダゾール(32.58 g、0.201 mol)を反応液に添加し、0℃で1hour反応させた。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19.6 g、0.186 mol)を反応液に添加し、室温で一晩攪拌した。水(150 mL)を一滴ずつ添加し、1hour攪拌し、酢酸エチル(100 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(60 mL × 3)、飽和塩化ナトリウム溶液(60 mL × 3)で有機相を洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1)、白色固体1D(35 g、収量88.2%)を得た。
MS m/z(ESI):156.9 [M-99]。
tert-butyl(1-(2,5-difluorophenyl)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate
窒素保護下で、2,5-ジフルオロブロモベンゼン(15.05 g、78 mmol)を乾燥トルエン(50 mL)に溶解し、氷塩浴で-10℃以下に降温し、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウムテトラヒドロフラン溶液(66 mL、1.3 mol/L)を一滴ずつ添加し、-10℃程度を保持しながら、1hour攪拌した。1D(10 g、39 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、反応液に一滴ずつ添加し、温度を-10℃に保持し、添加完了後、室温下で4hour反応させた。温度を-10℃程度に下げ、飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)を一滴ずつ添加し、10分間攪拌し、3 mol/Lの塩酸溶液でpH5〜6に調整し、静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 50:1-8:1)、淡黄色固体1E(10.1 g、収量83.5%)を得た。
MS m/z(ESI):210.1 [M-99]。
tert-butyl((1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxypent-4-yn-2-yl)carbamate
1E(16.07 g、52 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL) に溶解し、トリエチレンジアミン(17.39 g、155 mmol)及び[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド]クロロ(p-シメン)ルテニウム(II)(即ち、RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.37 g、0.52 mmol)を添加し、蟻酸(14.27 g、310 mmol)を一滴ずつ添加し、添加完了後、40℃で一晩反応させた。反応液中におけるテトラヒドロフラン及び蟻酸を回転蒸発除去し、水(60 mL)、塩酸(3 mol/L, 10 mL)を添加し、メチル-tert-ブチルエーテル(90 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(35 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 60:1-10:1)、淡黄色ゲル状物1F(15.37 g、収量95%)を得た。
MS m/z(ESI):334.2 [M+23]。
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
加熱条件下で1F(15.37 g、49.4 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(75 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート(2.49 g、6.42 mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(2.84 g、24.75 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.86 g、3.26 mmol)、重炭酸ナトリウム(2.16 g、25.69 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、シクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(即CpRuCl(PPh3)2)(1.79 g、2.47 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、窒素保護下で、85℃に昇温し、一晩反応させた。反応液に水(300 mL)、メチル-tert-ブチルエーテル(200 mL)を添加し、シリカゲルで濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(90 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(60 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 80:1-30:1)、淡黄色粉末固体1G(8.9 g、収量57.9%)を得た。
MS m/z(ESI):256.2 [M-55]。
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
1G(8.9g、28.6mmol)を乾燥メチル-tert-ブチルエーテル(90 mL)に溶解し、乾燥トルエン(9 mL)を添加し、温度を-10℃に下げ、ボラン-ジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液(2 mol/L, 35.9 mL)を一滴ずつ添加し、0℃で3.5hour反応させた。水(4 mL)をゆっくりと添加し、水酸化ナトリウム溶液(1 mol/L, 89 mL)を一滴ずつ添加し、15分間攪拌し、過ホウ酸ナトリウム(13.2 g、85.8 mmol)を複数回に分けて添加し、室温で一晩攪拌した。静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL × 2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過・濃縮し、トルエン(50 mL)を添加し、90℃に加熱して溶解し、n-ヘキサン(200 mL)を反応液に滴下し、白色固体を析出させ、濾過し、n-ヘキサン(30 mL × 2)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮し、溶剤を除去して、白色固体粉末1H(7.9g,収量84%)を得た。
MS m/z(ESI):274.1 [M-55]。
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
1H(11.53 g、35.03 mmol)をジクロロメタン(130 mL)に溶解し、0℃に降温し、デス・マーチン酸化剤(29.72 g、70.06 mmol)を反応液に複数回に分けて添加し、室温に自然昇温し、4hour反応させた。0℃に降温し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(60 mL)を反応液に滴下し、20分間攪拌し、濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(60 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 10:1-4:1)、白色晶状粉末1I(10.85g、収量94.7%)を得た。
MS m/z(ESI):272.0 [M-55];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ7.29-7.13(m, 4H), 4.77 - 4.75(d, 1H), 4.22-4.02(m, 3H), 2.75-2.70(m, 2H), 1.23(s, 9H)。
tert-butylN-[(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-morpholino-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl]carbamate
1I(2.5 g、7.64 mmol)を40 mLのトルエン溶液に添加し、モルホリン(1.30 g、15.30 mmol)を添加し、反応させながら、還流まで加熱し、水分離器で水を分離し、6hour反応させた。反応液を室温に降温し、固体を析出させ、真空濾過し、トルエンで洗浄して、白色固体1J(2.1 g、収率70%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 7.27 - 7.12(m, 3H), 6.89(d, 1H), 6.10(s, 1H), 4.55(d, 1H), 3.99 - 3.83(m, 1H), 3.61(t, 4H), 2.64(qd, 4H), 2.41 - 2.20(m, 2H), 1.27 - 1.10(m, 9H)。
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
1J(2.3 g、5.80 mmol)を30 mL N,N-ジメチルホルムアミド溶液に添加し、更に4-ジメチルアミノピリジン(0.070 g、0.58 mmol)を添加し、無水無酸素・窒素保護の条件下で、S-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート(2.33 g、5.80 mmol)を添加し、0℃で2hour反応させた。上記反応液に30 mLの水を添加し、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1)、黄色固体を得た。その固体を7 mLの テトラヒドロフラン溶液に添加し、塩酸(3 mL、1 mol/L)を添加し、反応させながら、室温で3hour攪拌した。2 mol/Lの水酸化ナトリウム溶液で反応液をpH7に調整し、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮・回転蒸発乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)= 8:1)、淡黄色固体中間体1(0.41 g、収量18%)を得た。
MS m/z(ESI):394.0 [M-1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 7.27(dd, 4H), 5.20(q, 1H), 5.07(d, 1H), 4.13(dd, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.83(dd, 1H), 1.26 -; 1.15(m, 9H)。
tert-butyl 4,6-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate
tert-butyl(3Z)-3-(dimethylaminomethylene)-4-oxo-pyrrolidine-1-carboxylate
1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリドン2A(100 g、0.54 mol)をN,N-ジメチルアセトアミド(600 mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(83.6 g、0.70 mmol)を添加し、105℃に昇温し、40min攪拌反応させた。500 mLの水で反応をクエンチし、酢酸エチル(500 mL × 2)で反応液を抽出し、水(500 mL × 2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 4:1 〜 1:1)、淡黄色液体状2B(50 g、収量47%)を得た。
tert-butyl 6a-hydroxy-1,3a,4,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate
2B(50 g、0.21mol)をメタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(7.8 g、0.16 mmol)を添加し、室温下で4hour反応させ、回転蒸発乾燥し有機溶剤をそのまま次の工程に用いた。
tert-butyl 4,6-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate
前の反応で得られた2C(47.5 g、0.21mol)をジクロロメタン(300 mL)とメタノール(180 mL)の混合溶剤に溶解し、0℃でトルエンスルホン酸(5.64 g、0.029 mmol)を添加し、一晩反応させた。反応液における溶剤を回転蒸発乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン)、淡黄色固体中間体2(20 g、収量44%)を得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.44(d, 1H), 4.53 - 4.33(m, 4H), 1.54(s, 9H)。
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,3,5-trifluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
tert-butyl(1-oxo-1-(2,4,5-trifluorophenyl)pent-4-yn-2-yl)carbamate
窒素保護下で、2,3,5-トリフルオロブロモベンゼン(42.2 g、200 mmol)を乾燥トルエン(130 mL)に溶解し、氷塩浴で-10℃以下に降温し、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウムテトラヒドロフラン溶液(100 mL、2.2 mol/L)を一滴ずつ添加し、-10℃程度を保持しながら、1hour攪拌した。1D(25.6 g、100 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、反応液に一滴ずつ滴下し、温度を-10℃に保持し、添加完了後、室温下で4hour反応させた。温度を-10℃程度に下げ、飽和塩化アンモニウム溶液(100 mL)を一滴ずつ添加し、10分間攪拌し、3 mol/Lの塩酸溶液でpH5〜6に調整し、静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(150 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 50:1-8:1)、白色固体3A(27 g、収量82.6%)を得た。
tert-butyl((1R,2S)-1-hydroxy-1-(2,4,5-trifluorophenyl)pent-4-yn-2-yl)carbamate
3A(27 g、82.6 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、トリエチレンジアミン(27.8 g、248 mmol)及び[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド]クロロ(p-シメン)ルテニウム(II)(即ち、RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.57 g、0.8 mmol)を添加し、蟻酸(22.8 g、496 mmol)を一滴ずつ添加し、添加完了後、40℃で一晩反応させた。反応液におけるテトラヒドロフラン及び蟻酸を回転蒸発除去し、水(120 mL)、塩酸(3 mol/L, 20 mL)を添加し、メチル-tert-ブチルエーテル(180 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(70 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 60:1-10:1)、白色固体3B(23.6 g、収量87.4%)を得た。
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
加熱条件下で3B(23.6 g、71.7 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムヘキサフルオロホスファート(3.6 g、9.3 mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(4.1 g、35.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.24 g、4.73 mmol)、重炭酸ナトリウム(3.13 g、37.3 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、シクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(即ち、CpRuCl(PPh3)2)(2.6 g、3.58 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、窒素保護下で、85℃に昇温し、一晩反応させた。反応液に水(500 mL)、メチル-tert-ブチルエーテル(300 mL)を添加し、シリカゲルで濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(150 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 80:1-30:1)、白色粉末固体3C(9.0 g、収量38.1%)を得た。
tert-butyl((2R,3S)-5-hydroxy-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3C(9.0 g、27.4 mmol)を乾燥メチル-tert-ブチルエーテル(60 mL)に溶解し、乾燥トルエン(9 mL)を添加し、温度を-10℃に下げ、ボラン-ジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液(2 mol/L, 34.2 mL)を一滴ずつ添加し、0℃で3.5hour反応させた。水(4 mL)をゆっくりと添加し、水酸化ナトリウム溶液(1 mol/L, 90 mL)を一滴ずつ添加し、15分間攪拌し、過ホウ酸ナトリウム(12.6 g、82.2 mmol)を複数回に分けて添加し、室温で一晩攪拌した。静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL × 2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過・濃縮し、トルエン(50 mL)を添加し、90℃に加熱して溶解し、n-ヘキサン(200 mL)を反応液に滴下し、白色固体を析出させ、濾過し、n-ヘキサン(30 mL × 2)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して、白色固体粉末3D(8.6 g、収量90.5%)を得た。
tert-butyl((2R,3S)-5-oxo-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3D(8.6 g、24.8 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、0℃に降温し、フタル酸ジメチル(21.1 g、49.6 mmol)を反応液に複数回に分けて添加し、室温に自然昇温し4hour反応させた。0℃に降温し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)を反応液に滴下し、20分間攪拌し、濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1 〜 4:1)、白色晶状粉末3E(6.8 g、収量80%)を得た。
MS m/z(ESI):290.1 [M-55];
tert-butyl((2R,3S)-5-morpholino-2-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3E(6.8 g、19.7 mmol)を70 mLのトルエン溶液に添加し、モルホリン(6.8 g、78.8 mmol)を添加し、反応させながら138℃加熱して還流させ、水分離器で水分離して、6hour反応させた。反応液を室温に降温し、固体を析出させ、真空濾過し、トルエンで洗浄して、白色固体3F(6.7 g、収率82%)を得た。
MS m/z(ESI):415.1 [M+1];
tert-butyl((2R,3S)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3F(6.7 g、16.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)に添加し、4-ジメチルアミノピリジン(0.19 g、1.62 mmol)を添加し、無水無酸素・窒素保護の条件下で、S-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート(6.5g、16.2 mmol)を添加し、0℃で2hour反応させた。上記反応液に水(200 mL)を添加し、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1)、得られた黄色固体を70 mLの テトラヒドロフランに添加し、塩酸(30 mL、1 mol/L)を添加し、室温で攪拌しながら3hour反応させた。2 mol/Lの水酸化ナトリウム溶液で反応液をpH7に調整し、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮し、回転蒸発乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)= 8:1)、淡黄色固体中間体3(3.0 g、収量44%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61-7.49(m, 2H), 7.31(d, 1H), 5.21-5.17(m, 1H), 5.05(d, 1H), 4.17-4.09(m, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.85(dd, 1H), 1.22(s, 9H)。
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロプロピルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物1)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
tert-butyl 2-(cyclopropylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(604 mg、2.87 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、0℃に降温し、水素化ナトリウム(180 mg、60 wt%, 4.5 mmol)を添加し、30分間攪拌し、シクロプロパンスルホニルクロリド(1.27 g、9.0 mmol)を滴下し、室温に自然昇温し1hour反応させた。反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、改めて5 mLのテトラヒドロフランに溶解し、-10℃乃至0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(36 mg、0.32 mmol)を添加し、この温度を保持しながら28hour反応させた。反応終了後、枸櫞酸水溶液(1 mL、15%)を添加し、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 2:1)、白色固体1a(660 mg、収量73%)を得た。
2-(cyclopropylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
1a(645 mg、2.06 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(8 mL)を添加し、室温下で2hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、アンモニア水(1 mL)を添加して反応をクエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 10:1)、淡黄色固体1b(400 mg、収量91%)を得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.85(s, 1H), 4.01-3.94(m, 4H), 3.36(s, 3H)。
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(305 mg、0.77 mmol)及び2-(シクロプロピルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール 1b(197 mg,0.93 mmol)を5 mLのトルエンに添加し、140℃の油浴温度下で開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、改めて1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(650 mg、3.08 mmol)及び酢酸(92.5 mg、1.54 mmol)を順に添加し、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 4:1)で分離・精製して、白色泡状固体1c(190 mg、収量42%)を得た。
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
1c(190 mg、0.32 mmol)をジクロロメタン(4.5 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.5 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物1(126 mg、収量80%)を得た。
MS m/z(ESI):493.1[M+1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.98(m, 1H), 7.27(m, 3H), 4.81 - 4.68(qd, 1H), 4.50(d, 1H), 3.94(dd, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.46(m, 1H), 3.11 - 3.04(m, 1H), 3.03 - 2.94(ddd, 1H), 2.37 - 2.26(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.28 - 1.21(m, 4H)。
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(エチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物2)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
tert-butyl 2-(ethylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(627 mg、3.0 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、0℃に降温し、水素化ナトリウム(180 mg、60 wt%, 4.5 mmol)を添加し、30分間攪拌し、エチルスルホニルクロリド(1.16 g、9.0 mmol)を滴下し、室温に自然昇温して1hour反応させた。反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、改めてテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、-10℃乃至0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(35 mg、0.31 mmol)を添加し、この温度を保持しながら24hour反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)、白色固体2a(730 mg、収量81%)を得た。
2-(ethylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
2a(710 mg、2.36 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(8 mL)を添加し、室温下で2hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、アンモニア水(1 mL)を添加して反応をクエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 10:1)、淡黄色固体2b(460 mg、収量97%)を得た。
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(350 mg、0.89 mmol)及び2-(エチルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール 2b(244 mg,1.21 mmol)をトルエン(5 mL)に添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、改めて1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解した。窒素雰囲気中で、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(854 mg、4.04 mmol)及び酢酸(0.115 mL、2.02 mmol)を順に添加し、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)で分離・精製して、白色泡状固体2c(220 mg、収量38%)を得た。
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
2c(220 mg、0.38 mmol)をジクロロメタン(4.5 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.5 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物2(60 mg、収量33%)を得た。
MS m/z(ESI):481.1[M+1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.98(m, 1H), 7.33 - 7.22(m, 3H), 4.88 - 4.71(qd, 1H), 4.51(d, 1H), 3.95(dd, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.64(q, 2H), 3.49 - 3.43(m, 1H), 3.05 - 2.97(ddd, 1H), 2.35 - 2.29(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.12(t, 3H)。
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)-ピロロ[3,4]ピロール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物3)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
tert-butyl 2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate
中間体2(3.5g、16.7 mmol)をテトラヒドロフラン(35 mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(1.0 g、25.4 mmol, 60%)を添加し、30分間反応させ、塩化メタンスルホニル(2.9 g、25.4 mmol)を添加して1hour反応させた。反応液に水(10 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(50 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 1:1)、白色固体3a(2.1 g、収量44%)を得た。
2-methylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-c]pyrazole
3a(2.1 g、7.3mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(5 mL)を添加して、0℃で2hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、アンモニア水(2 mL)を添加して反応をクエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色固体3b(1.1 g、収量80.5%)を得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD):δ 7.85(s, 1H), 4.01-3.94(m, 4H), 3.36(s, 3H)。
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(490 mg、1.24 mmol)及び3b(254 mg,1.36 mmol)を10 mLのトルエンに添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、改めて1,2-ジクロロエタン(15 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(1.05 mg、4.96 mmol)及び酢酸(149 mg、2.48 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(20 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 3:1)で分離・精製して、白色油状液体3c(455 mg、収量60%)及び白色固体3d(45 mg、収量5.9%)を得た。
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
3c(410 mg、0.72 mmol)を6 mLのジクロロメタン及び2 mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させた後、酢酸エチルで水相を抽出し(30 mL × 2)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 30:1)、白色粉末状固体化合物3(250 mg、収量75%)を得た。
MS m/z(ESI):467.1[M+1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96(m, 1H), 7.35 - 7.04(m, 3H), 4.86 - 4.63(qd, 1H), 4.50(d, 1H), 3.95(dd, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.49(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.00(ddd, 1H), 2.33(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.48(br, 2H)。
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(メチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物4)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体3(3 g、7.26 mmol)及び3b(1.76 g、9.44 mmol)を100 mLのトルエンに添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、残留物を改めて1,2-ジクロロエタン(30 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(4.62 g、21.8 mmol)及び酢酸(0.87 g、14.5 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(30 mL × 2)で水相を抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 3:1)で分離・精製して、白色油状液体4a(1.3 g、収量30.6%)を得た。
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
4a(1.3 g , 2.44 mmol)をジクロロメタン(7.8 mL)及びトリフルオロ酢酸(2.6 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(30 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 30:1)、白色粉末状固体化合物4(700 mg、収量65%)を得た。
MS m/z(ESI): 485.0[M+1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97(s, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 4.78-4.74(m, 1H), 4.47(d, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.81-3.73(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.46-3.43(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.82(q, 1H), 1.50(s, 2H)。
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)スルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物5)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
(R)-tert-butyl 2-((tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(1000 mg、4.78 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、-15℃に降温し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.78 mL、2 mol/L, 9.56 mmol)を添加し、30分間攪拌し、S-テトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリド(1.39 g、8.13 mmol)を反応液に滴下し、この温度を保持しながら16hour反応させた。反応終了後、0℃に昇温し、反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、改めてテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、-10℃乃至0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド(85 mg,0.76 mmol)を添加して、この温度を保持しながら24hour反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)、白色固体5a(810 mg、収量62.3%)を得た。
(R)-2-((tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
5a(400 mg、1.17 mmol)を塩酸の酢酸エチル溶液(5 mL、4mol/L)に溶解し、室温下で1hour反応させた。反応終了後、静置し、液体を除去し、酢酸エチルを添加して1分間攪拌し、静置し、液体を除去した。残留固体をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 20:1, アンモニア水を少し添加した)、淡黄色固体5b(210 mg、収量74%)を得た。
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(271 mg、0.686 mmol)及び5b(200 mg、0.823 mmol)をトルエン(5 mL)に添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(580 mg、2.744 mmol)及び酢酸(103 mg、2.50 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)で分離・精製して、白色泡状固体5c(255 mg、収量61%)を得た。
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
5c(255 mg、0.41 mmol)を6 mLのジクロロメタン及び2 mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物5(175 mg、収量82%)を得た。
MS m/z(ESI):523.1[M+1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.05(s, 1H), 7.32 - 7.22(m, 3H), 4.82 - 4.72(m, 1H), 4.49(m, 2H), 4.09(ddd, 1H), 4.00 - 3.80(m, 4H), 3.80 - 3.72(m, 2H), 3.64(dd, 1H), 3.49 - 3.42(m, 1H), 3.00(ddt, 1H), 2.36 - 2.28(m, 1H), 2.23(dt, 2H), 1.81(dd, 1H)。
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロペンチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物6)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopentylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
tert-butyl 2-(cyclopentylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(1000 mg、4.78 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、-15℃に降温し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.78 mL、2 mol/L, 9.56 mmol)を添加して、30分間攪拌し、S-シクロペンチルスルホニル(1.37 g、8.13 mmol)を滴下し、-15℃を保持しながら16hour反応させた。反応終了後、0℃に昇温し、反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。改めてテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、-10℃乃至0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(85 mg、0.76 mmol)を添加して、この温度を保持しながら24hour反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)、白色固体6a(800 mg、収量62%)を得た。
2-(cyclopentylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
6a(430 mg、1.26 mmol)を塩酸の酢酸エチル溶液(8 mL、4mol/L)に溶解し、室温下で1hour反応させた。反応終了後、静置し、液体を除去した。酢酸エチルを添加して1分間攪拌し、静置し、液体を除去した。カラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 20:1, アンモニア水を少し添加した)、淡黄色固体6b(290 mg、収量95%)を得た。
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopentylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(327 mg、0.828 mmol)及び6b(280 mg,1.16 mmol)をトルエン(8 mL)に添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(700 mg、3.31 mmol)及び酢酸(0.1 ml, 1.82 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)で分離・精製して、白色泡状固体6c(210 mg、収量41%)を得た。
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopentylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
6c(210 mg、0.34 mmol)をジクロロメタン(6 mL)及びトリフルオロ酢酸(2 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物6(105 mg、収量60%)を得た。
MS m/z(ESI):521.1[M+1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.00(m, 1H), 7.34 - 7.19(m, 3H), 4.81 - 4.70(qd, 1H), 4.50(d, 1H), 4.09(m, 1H), 4.00 - 3.89(m, 2H), 3.84 - 3.73(m, 2H), 3.50 - 3.40(m, 1H), 3.00(td, 1H), 2.37 - 2.27(m, 1H), 1.96 - 1.85(m, 4H), 1.85 - 1.75(m, 1H), 1.63 - 1.56(m, 4H)。
(2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物7)
(2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
(2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
3d(400 mg ,0.7 mmol)をジクロロメタン(6 mL)及びトリフルオロ酢酸(2 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(30 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 30:1)、白色粉末状固体化合物7(200 mg、収量61%)を得た。
MS m/z(ESI):467.0[M+1];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94(s, 1H), 7.39 - 7.06(m, 3H), 4.52 - 4.41(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.49(m, 4H), 3.28(d, 1H), 2.48(d, 1H), 1.75(ddd, 1H), 1.38(s, 2H)。
1、ラット薬物動態学評価
200-240gの雄のSDラット(Vital River Laboratory Animal Technology Co. LTDから購入され、ライセンス番号:11400700005540である)を一晩絶食させた。実験当日に、3匹SDラットを5 mg×kg-1で胃内投与し、投薬前及び投薬後15min、30min、45min、1h、2h、4h、8h、12h及び24hの各時点で頚静脈から0.20 mL採血し、EDTA試験管に置いた。血液サンプルを採集した後、内部標準(ベラパミル5.00ng/mL、及びグリブリド50.0ng/mL)を含むアセトニトリルを添加して、激しく渦巻いた後、13000rpmで10min遠心分離した。上澄みを取り、LC-MS/MS検出を行った。Pharsight Phoenix 6.3中の非コンパートメントモデルで、薬物動態学パラメータを計算した。実験結果を表5に示す。
経口的葡萄糖負荷試験(OGTT)により本発明化合物のマウスにおける降糖効果を評価した。動物は、8週齢の雄のC57マウス(北京維通利華実験動物技術有限公司から購入され、動物生産合格証号:SCXK(京)2012-0001である)を使用した。絶食後のベースライン血糖値によって各群10匹で群分けた。被験化合物を1 mg/mLの懸濁液に調製した。投薬用量10mg/kgで胃内投薬した。空白対照群に対して試薬ブランクを投与した。投薬した60 min後、50%の葡萄糖水溶液(5g/kg)を投与し、0min、15min、30min、45min、60min、120 minの各時点でワンタッチウルトラ血糖測定器を使用して各マウスの血糖値を測定し、薬-時間曲線下面積(AUC)の低下率を計算した。実験結果を表6に示す。
試験化合物を0.5%のCMC-Naで0.3mg/mL、1.0mg/mL又は3.0mg/mLの溶液に調製した。上海薬物所由来のob/obマウスを事前に16hour絶食させたが、絶水させなかった。翌日、体重によって均一に5群分けた。各被験群に異なる用量の化合物を、対照群に空白溶剤を投与体積10mL/kgで投与した。その後、0h、2h、4h、10h、24h、34h、48h、58h及び72hの時点でマウスを眼窩採血した。EDTA-2Naで抗凝固処理した後、40μl血漿を取り出し、同時にAFC(0.2mM)基質10μlを添加して、室温で15min反応させた後、マイクロプレートリーダーで血漿中におけるDPP4酵素活性を測定した。実験結果を表7及び図13に示す。
実験動物は、8週齢の雄のSDラットであり、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入され、動物生産合格証号:SCXK(京)2012-0001であった。絶食後のラットを体重によって群分けた。ラットを眼窩採血し、EDTA-2Naで抗凝固処理後、用量3.0 mg/kgで被験群に被験化合物を経口投与し;対照群に試薬ブランクを経口投与した。投薬後、異なる時点で採血した。血液サンプルを2500rpmで15min遠心分離し、血漿を取り出し、-20℃で保存した。酵素活性測定は、各被験サンプルから40μl血漿を取り、10μl H-Ala-Pro-AFC基質(0.2mM)を添加して、15min反応させた後、マイクロプレートリーダーで測定し(励起波長Excitation=405nM;発光波長Emission=535nM)、Origin 7.5で統計分析し、被験化合物の血漿DPP-IV酵素活性に対する阻害率≧70%の持続時間を計算した。結果を下記の表8に示す。
実験動物は、雄ビーグル犬であり、成都達碩生物科技有限公司から提供された。絶食後のビーグル犬を体重によって群分けた。用量10.0mg/kgで被験群に被験化合物を経口投与した。投薬後、異なる時点で採血し、EDTA-2Naで抗凝固処理した。血液サンプルを2500rpmで15min遠心分離し、血漿を取り出し、-20℃で保存した。酵素活性測定は、各被験サンプルから40μl血漿を取り、10μl H-Ala-Pro-AFC基質(0.2mM)を添加して、15min反応された後、マイクロプレートリーダーで測定し(励起波長Excitation=405nM;発光波長Emission=535nM),Origin 7.5で統計分析し、試験化合物の血漿DPP-IV酵素活に対する阻害率≧80%の持続時間を計算した。結果を下記の表9に示す:
実験動物は、健康的な5kg程度の雄の赤毛猿であり,Sichun Primed Shines Bio-Tech Co., Ltd.から提供された。絶食後の赤毛猿を体重によって群分けた。用量10.0 mg/kgで被験群に被験化合物を経口投与した。投薬後、異なる時点で採血し、EDTA-2Naで抗凝固処理した。血液サンプルを2500rpmで15min遠心分離し、血漿を取り出し、-20℃で保存した。酵素活性測定は、各被験サンプルから40μl血漿を取り、10μl H-Ala-Pro-AFC基質(0.2mM)を添加して、15min反応させた後、マイクロプレートリーダーで測定し(励起波長Excitation=405nM;発光波長Emission=535nM)、Origin 7.5を使用し、統計分析を行い、試験化合物の血漿DPP-IV酵素活阻害率≧80%の持続時間を計算した。同時に、LC-MS/MSで血漿における化合物の濃度を検出した。結果を図14及び下記の表10に示す:
Claims (15)
- 一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体若しくは薬学上許容される塩。
Vは、
Arは、0乃至5個のR1基で置換されたベンゼン環であり;
R1は、H、F、Cl、Br、I又は水酸基から選ばれ;
R 2a は、H、C 1-6 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3 、又はC1-4アルキル基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O) 2 から選ばれる原子又は基1乃至3個を含み;
R3a及びR3bは、それぞれ、独立してH又はC 1-2 アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更に0乃至3個のFで置換され;
R 4 は、H又は-S(=O) 2 -R 8 であり;
R 8 は、C 1-6 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O) 2 から選ばれる原子又は基1乃至5個を含む。] - 式中:
Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ;
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至3個のF又はC1-4アルキル基で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更に0乃至3個のFで置換され;
R4は、-S(=O)2-R8であり;
R8は、C1-2アルキル基、3乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む、
請求項1に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体若しくは薬学上許容される塩。 - 式中:
R4は、-S(=O)2-R8であり;
R8は、C1-2アルキル基、4乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む、
請求項3に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体若しくは薬学上許容される塩。 - 有効投薬用量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体若しくは薬学上許容される塩と、薬学上許容されるキャリア又は賦形剤を含む薬物組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体若しくは薬学上許容される塩又は請求項11に記載の組成物を含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤。
- 請求項12に記載のジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤を含有する代謝性疾患治療薬。
- 前記の代謝性疾患が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセリンの上昇のレベル、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化及び高血圧からなる群から選択される、請求項13に記載の代謝性疾患治療薬。
- 前記の糖尿病は、2型糖尿病である、請求項14に記載の代謝性疾患治療薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410269691 | 2014-06-17 | ||
CN201410269691.5 | 2014-06-17 | ||
PCT/CN2015/078923 WO2015192701A1 (zh) | 2014-06-17 | 2015-05-14 | 氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017518350A JP2017518350A (ja) | 2017-07-06 |
JP6535034B2 true JP6535034B2 (ja) | 2019-06-26 |
Family
ID=54934846
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016574055A Active JP6535034B2 (ja) | 2014-06-17 | 2015-05-14 | アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10065962B2 (ja) |
EP (1) | EP3159344B1 (ja) |
JP (1) | JP6535034B2 (ja) |
CN (1) | CN105518008B (ja) |
ES (1) | ES2963299T3 (ja) |
MY (1) | MY181641A (ja) |
PT (1) | PT3159344T (ja) |
WO (1) | WO2015192701A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10221185B2 (en) | 2015-12-25 | 2019-03-05 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of substituted aminopyran derivativek |
CN109071551B (zh) * | 2016-05-25 | 2020-12-08 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法 |
CN108699068B (zh) * | 2016-05-25 | 2021-01-08 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法 |
PL3448859T3 (pl) | 2017-03-20 | 2020-02-28 | Forma Therapeutics, Inc. | Kompozycje pirolopirolu jako aktywatory kinazy pirogronianowej (PKR) |
CN109796455B (zh) * | 2017-11-17 | 2021-02-26 | 四川海思科制药有限公司 | 一种氨基吡喃衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途 |
JP7150862B2 (ja) | 2018-02-06 | 2022-10-11 | スーチュアン ハイスーク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | アミノピラン誘導体の組成物 |
JP7450610B2 (ja) | 2018-09-19 | 2024-03-15 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | ピルビン酸キナーゼrの活性化 |
US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
CN111253403B (zh) * | 2018-12-03 | 2023-05-12 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用 |
CN111269218A (zh) * | 2018-12-04 | 2020-06-12 | 四川海思科制药有限公司 | 三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200806669A (en) * | 2006-03-28 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CN101410400B (zh) * | 2006-03-28 | 2012-09-05 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
WO2008060488A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic heteroaromatic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
AU2008289573B2 (en) | 2007-08-21 | 2013-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JO2870B1 (en) * | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
BR112012004335A8 (pt) | 2009-09-02 | 2016-06-21 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. |
US8716482B2 (en) | 2009-09-25 | 2014-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes |
EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
EP2874626A4 (en) * | 2012-07-23 | 2016-03-23 | Merck Sharp & Dohme | TREATMENT OF DIABETES BY ADMINISTRATION OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS |
EP2874622A4 (en) * | 2012-07-23 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme | TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS |
-
2015
- 2015-05-14 JP JP2016574055A patent/JP6535034B2/ja active Active
- 2015-05-14 PT PT158099192T patent/PT3159344T/pt unknown
- 2015-05-14 US US15/319,591 patent/US10065962B2/en active Active
- 2015-05-14 MY MYPI2016704666A patent/MY181641A/en unknown
- 2015-05-14 ES ES15809919T patent/ES2963299T3/es active Active
- 2015-05-14 WO PCT/CN2015/078923 patent/WO2015192701A1/zh active Application Filing
- 2015-05-14 CN CN201580001776.8A patent/CN105518008B/zh active Active
- 2015-05-14 EP EP15809919.2A patent/EP3159344B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT3159344T (pt) | 2023-11-30 |
WO2015192701A1 (zh) | 2015-12-23 |
EP3159344A4 (en) | 2017-10-25 |
MY181641A (en) | 2020-12-30 |
ES2963299T3 (es) | 2024-03-26 |
JP2017518350A (ja) | 2017-07-06 |
CN105518008A (zh) | 2016-04-20 |
EP3159344B1 (en) | 2023-09-20 |
US20170121338A1 (en) | 2017-05-04 |
CN105518008B (zh) | 2018-03-27 |
EP3159344A1 (en) | 2017-04-26 |
US10065962B2 (en) | 2018-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6535034B2 (ja) | アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途 | |
ES2791315T3 (es) | Agonistas triazoles del receptor APJ | |
US9242977B2 (en) | Trk-inhibiting compound | |
US20190255013A1 (en) | Combination comprising ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor | |
AU2016360481A1 (en) | Novel biphenyl compound or salt thereof | |
CA3182610A1 (en) | 2-oxo-oxazolidine-5-carboxamides as nav1.8 inhibitors | |
CA2917965C (fr) | Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
TW202143954A (zh) | 三環性螺化合物之用途 | |
JP2024016225A (ja) | がんおよび糖尿病の治療に有用な6-アリール-4-モルホリン-1-イルピリドン化合物 | |
ES2929424T3 (es) | Compuestos de piridinamina-piridona y pirimidinamina-piridona | |
JP2023513373A (ja) | P2x3修飾薬 | |
JP2014159376A (ja) | アザスピロアルカン化合物 | |
CN110872285A (zh) | 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物 | |
WO2014055595A1 (en) | Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitiors related applications | |
JPWO2006112331A1 (ja) | 新規縮合ピロール誘導体 | |
TWI640524B (zh) | Aminopyran ring derivatives and compositions and uses thereof | |
RU2649575C1 (ru) | Азаиндольное производное | |
KR20230078737A (ko) | Fxr 저분자 작용제 및 이의 제조 방법과 용도 | |
WO2016034634A1 (fr) | Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak | |
CN113474344A (zh) | 作为pask抑制剂的吡唑并吡啶衍生物 | |
KR102493756B1 (ko) | 신규 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
FR2953838A1 (fr) | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
WO2016204135A1 (ja) | 5員ヘテロ環誘導体 | |
TWI682932B (zh) | 胺基六員環類衍生物及其在醫藥上的應用 | |
WO2012038905A1 (fr) | Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161221 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181016 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181011 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190528 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190530 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6535034 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |