CN104936964B - 具有增强抗生素活性的活性的螺异噁唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的螺异噁唑啉化合物：

Description

具有增强抗生素活性的活性的螺异噁唑啉化合物
本发明涉及用于治疗细菌和分支杆菌感染，例如结核、麻风病和非典型分支杆菌感染的螺异噁唑啉类化合物。
本发明还涉及可用作药物的新化合物，特别是用作治疗细菌和分支杆菌感染，例如结核、麻风病和非典型分支杆菌感染的药物的新化合物。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含作为活性组分的至少一种前述的化合物和任选地具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素，特别是可通过EthA途径激活的抗生素。
本发明还涉及产品(试剂盒)，所述产品(试剂盒)含有至少一种前述的化合物和至少一种具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素、特别是可通过EthA途径激活的抗生素作为组合产品，以在结核、麻风病或普通分支杆菌感染的治疗中同时地、分别地或在时间上分散地使用。
在全世界，结核病每年杀死两百万人。AIDS流行和对抗生素多重耐受的菌株的出现使得加剧了该疾病的影响，国际卫生组织认为这是越来越危险的世界范围流行病的原因，并且是全球范围内的卫生紧急事件。
目前，越来越多的结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株具有对一线抗生素，例如异烟肼(INH)和利福平(RIF)多重耐受的特征。这些抗生素因而必须被所述菌株对其不耐受的二线抗生素例如乙硫异烟胺(ETH)代替，但是这些二线抗生素具有低治疗指数(活性组分的治疗指数是治疗剂量与毒性剂量的比值)的缺点。
已经考虑的一种策略包括通过将乙硫异烟胺(ETH)与特定化合物缔合来增强乙硫异烟胺的活性。实际上，ETH是前药，其在体内通过EthA酶转化为治疗活性形式(参见文章“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria”,A.R.Baulard等，Journal of Biological Chemistry,2000,275,28326-28331)。观察到的对ETH的耐受性是由结核分支杆菌的转录抑制子EthR控制EthA酶的表达并制约ETH转化为治疗活性物质而引起。
本发明的一个目的是提供新的化合物，所述化合物很可能增强具有尤其是抗分支杆菌活性的抗生素、特别是具有抗分支杆菌活性且可通过EthA途径激活的抗生素的活性，所述抗生素例如硫代酰胺家族的全部抗生素、并且特别是乙硫异烟胺和丙硫异烟胺。
本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物与具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素、特别是具有抗分支杆菌活性且可通过EthA途径激活的抗生素组合，并且在相同的抗生素剂量下，使得能够获得更大的功效，或者使得能够减少前述抗生素的剂量并同时获得给定的功效。
本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物简单且廉价地制备。
本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物令人满意地溶解于生物流体中。
本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物特别在口服时很可能是活性的和/或产生较小的副作用。
为了实现至少一种前述的目的，本发明因此提供通式(I)的化合物：
其中：
m＝0或1；
n＝0或1；
R1表示选自以下基团的基团：
直链或支链的C1-C5烷基链；
直链或支链的且被取代的C1-C5烷基链；
特别是被至少一个氟原子(F)取代的，
特别是被至少一个氟原子(F)或被饱和或不饱和的C3-C6环状基团取代的直链或支链的C1-C3烷基链；
饱和或不饱和的C3-C6环状基团；和
CN、CH2CN、CH2N3基团；
R2选自以下基团：
苯基；
任选地被取代的苄基，特别是被Cl或F原子取代的苄基；
萘基；
被取代的苯基，特别是被至少一个直链或支链的C1-C4烷基链取代的苯基；
被至少一个直链或支链的且被取代(特别是被至少一个氟原子(F)取代)的C1-C4烷基链取代的苯基；
被至少一个选自OCH3、OCF3、Cl、F、CH3SO2和CF3的基团取代的苯基；
具有被相同O-CH2-O基团取代的两个连续碳原子的苯基；
环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；和
具有5或6个顶点、饱和或不饱和的、在环中包含至少一个选自S、N和O的原子的杂环，特别是具有5或6个顶点、在环中包含至少一个选自S、N和O的原子的芳香族杂环。
根据本发明，m和n可以彼此相同或不同。有利地，m＝n＝1。这样的组分与乙硫异烟胺组合对分支杆菌、特别是对结核分支杆菌显示出特别的活性。
R1可表示选自以下基团的基团；
-CH2CF3、-CF2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2-异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、-CH2-环丙基，-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、任选地被取代的苯基、特别是被氯(Cl)或氟(F)原子取代的苯基、任选地被取代的苄基、特别是被Cl或F原子取代的苄基、-O-苯基和噻吩基(thiophenyl)。
前述被取代的R1基团可以是单取代的或多取代的。根据一个实施方式，前述基团是单取代的；苯基或苄基然后只被Cl原子或F原子取代。该Cl或F原子的位置根据本发明不受限定，无论所述苯基或苄基是单取代的还是多取代的。因此，所述Cl或F原子可以在相对于苯环的碳的邻位、间位或对位，所述苯环的碳与具有通式(I)的分子的剩余部分连接；或者在苄基的情况下，所述Cl或F原子可以在相对于苯环的与CH2基团连接的碳的邻位、间位或对位，所述CH2基团与具有通式(I)的分子的剩余部分连接。
有利地，R1选自-CH2CF3和-(CH2)2CF3。这两个基团赋予本发明的化合物增加的功效。看起来，特别是当R1＝CH2CF3时，本发明的化合物在增加乙硫异烟胺对于分支杆菌、特别是对于结核分支杆菌的活性上是特别有效的。
根据一个实施方式，R2选自以下基团：苯基、被OCH3、OCF3、Cl、F或CF3邻位取代的苯基、特别是被OCH3或Cl在邻位取代的苯基。有利地，所述苯基在邻位被选自OCH3、OCF3、Cl、F或CF3的基团单取代，特别是在邻位被OCH3或Cl单取代。这样的基团提高了本发明的化合物对于乙硫异烟胺活性的增强。取代基的邻位提高了本发明的化合物对于乙硫异烟胺活性的增强。
根据另一个实施方式，R2选自具有5或6个原子的芳香族杂环，其中至少一个邻近杂环原子的原子是硫原子、氧原子或氮原子，所述杂环原子连接在相对于本发明具有通式(I)的化合物的环的氮的α位。根据本发明，所述具有5或6个原子的杂环可以因此包含两个选自S、N和O原子的原子。在这种情况下，所述两个选自S、N和O的原子可以位于杂环原子的任意一侧，所述杂环原子与式(I)中的环的氮的α位的碳环连接，并直接邻近于后者。
与前述环连接的杂环原子有利地是碳原子。
有利地，R2选自以下基团：
这样的化合物与乙硫异烟胺组合用于对抗分支杆菌、特别是结核分支杆菌特别有效。
根据另一个实施方式，R2选自以下基团：
本发明的化合物有利地选自下列化合物：
本发明还涉及将前述化合物用作药物，特别是用于治疗细菌和分支杆菌感染，特别是用于治疗结核、麻风病或非典型分支杆菌感染。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种之前提到的通式(I)的化合物作为活性组分、和药学上可接受的赋形剂。
在根据本发明的药物组合物内，作为活性组分使用的一种或多种化合物可以以这样的量使用，所述量使得待给药的单位剂量包含在约0.3mg和1g之间。在根据本发明的药物组合物内，所述一种或多种可通过酶EthA途径激活的抗生素(当存在时)有利地以这样的量使用，所述量使得给药的单位剂量等于或低于由世界卫生组织(WHO，Treatment oftuberculosis:Guidelines for National Programs.2003；WHO/CDS/TB2003.313.)、国家或非政府卫生组织或有法定资格的药学实验室通常推荐的剂量。
取决于所述药物组合物的给药途径，本领域技术人员能够选择一种或几种药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员当然会确保这样做使得所用的一种或多种赋形剂与根据本发明组合物所附属的固有性质相容。而且，所述药物或药物组合物的形式(例如溶液、悬浮液、乳液、片剂、胶囊、栓剂等)将取决于所选择的给药途径。
因此，从本发明的意义上说，所述药物或药物组合物可以通过任何合适的途径给药，例如口服、直肠、局部(例如外用)、全身、静脉、肌肉或粘膜途径，又或者通过使用药贴，又或者微脂囊、微粒、微胶囊内的或是固定在微脂囊、微粒、微胶囊上、连接在纳米颗粒或类似物上的包封形式。通过适用于经口服途径给药的赋形剂的非限制性实例，可以特别地例举滑石、乳糖、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、聚乙二醇、丙烯酸聚合物、明胶、硬脂酸镁、动物油脂、植物油脂或合成油脂、石蜡衍生物、二醇类、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、润湿剂、抗粘接剂、分散剂、乳化剂、味觉改性剂、渗透剂、增溶剂等。本文考虑的用于所述药物和药物组合物的制剂和给药技术在本领域是公知的，本领域的技术人员可以特别地参考最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences著作。
本发明的目的还在于使用至少一种根据本发明的化合物以制备旨在预防和/或治疗细菌感染，优选分支杆菌感染，且更特别是结核、麻风病或非典型分支杆菌感染的药物。
有利地，所述药物组合物进一步包含至少一种具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素作为活性组分，所述抗生素特别是选自可通过酶EthA途径激活的抗生素，特别是乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、戊氧苯硫脲和氨硫脲，这些是可通过EthA途径激活的抗生素的实例。但是，本发明并不限于这些抗生素。
本发明还涉及试剂盒或产品，所述试剂盒或产品含有至少一种式(I)的化合物和至少一种具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素(特别是选自可经酶EthA途径激活的抗生素的抗生素)作为组合产品，以在结核、麻风病或普通分支杆菌感染的治疗中同时地、分别地或在时间上分散地使用。
定义
在本发明的含义中，噻吩基被定义包含4个碳原子和一个硫原子的环状基团。
在本发明的含义中，当没有指出基团被取代时，该基团未被取代。
当没有指出取代基的位置时，术语被取代的苯基涉及其中至少一个氢原子被例如所指出的基团或原子取代的任意苯基。优选地，对于R2，苯基是单取代的，优选被OCH3基团、氯原子或氟原子单取代。然而，它可以包含至少两个取代基。
苯基所负荷的取代基的邻位是指与相对于本发明化合物的环的氮的α位上的碳原子连接的苯基碳原子。
具有5或6个原子的杂环可以是饱和的或不饱和的。它们可以包含一个或多个双键。它们还可以是芳香族环。因此，在本发明的含义中，术语“具有5或6个顶点、在环中包含至少一个选自N、O和S的原子的芳香族杂环”特别包含具有5或6个顶点、在环中包含至少一个氮原子和在环中仅包含一个或若干个N原子作为杂原子的芳香族杂环；具有5或6个顶点、特别是具有5个顶点、在环中包含至少一个O原子和在环中仅包含一个或若干个O原子作为杂原子的芳香族杂环；具有5或6个顶点、在环中包含至少一个S原子和在环中仅包含一个或若干个S原子作为杂原子的芳香族杂环；具有5或6个顶点、特别是具有5个顶点、在环中包含至少一个氮原子和/或在环中包含至少一个O或S原子作为杂原子的芳香族杂环。特别地，具有5或6个顶点、包含选自S、N和O的两个不同或相同杂原子的芳香族杂环属于根据本发明的具有5或6个顶点的芳香族杂环。
非典型分支杆菌感染在本文中定义为由除结核分支杆菌素(M.Tuberculinum)以外的至少一种分支杆菌引起的分支杆菌感染，并且特别是涉及堪萨斯分支杆菌(M.Kansasii)的分支杆菌感染。
根据本发明，术语“治疗”是指前述感染的治愈性治疗和/或预防性治疗。术语“治疗”包括所有的患者状态改善，特别是存在于患者的至少一个感染部位的细菌数量的任何减少。
在本发明中，可通过EthA途径激活的抗生素定义为至少在体外与EthA酶反应以生成具有抗菌性质的物质的任何物质。本领域技术人员例如通过应用以下出版物中描述的方法能够确定抗生素是否可通过EthA途径激活：“Activation of the prodrug ethionamideis regulated in mycobacteria”A.R.Baulard等，Journal of Biological Chemistry,2000,275,28326-28331。
在本发明的含义内，具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素定义为能够至少在体外限制或减少细菌和/或分支杆菌(特别是结核分支杆菌)增殖的任何试剂。能够至少在体外破坏分支杆菌(特别是结核分支杆菌)的试剂也是本发明含义内的具有抗分支杆菌活性的抗生素。在具有抗分支杆菌活性且可经酶EthA途径激活的抗生素中，乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、戊氧苯硫脲、氨硫脲和这些抗生素中的至少两种的混合物可被提及。
在本发明含义范围内的抗生素还可以是可通过除前述途径以外的另一条生物激活途径激活的抗生素。
实验部分
合成方法
在环境温度下在Bruker TM DPX 300MHz谱仪中执行1H和13C核磁共振谱(NMR)。化学位移用百万分率(ppm)表达。使用1H和13C一维(1D)或二维(2D)HSQC-COSY实验进行归属。在装配有三重四极子系统(Varian 1200ws)的LCSM质谱仪或在LCMS Waters AllianceMicromass ZQ 2000系统上执行质谱。商业化试剂和溶剂不经进一步纯化而使用。
化合物1-3的合成方法流程图：
中间产物1、2和3的合成。在氩气下将叔丁醇钾(1.5毫摩尔)加入三苯基甲基碘化鏻(1.5毫摩尔)在无水醚(2.0mL)中的悬浮液。混合物回流1h，然后变为黄色。然后分批加入酮类化合物。在环境温度下搅拌30分钟后，TLC分析指出反应已经完成。然后使用蒸馏水(1mL)将反应介质水解，并用醚萃取两次。合并的有机相在MgSO4中干燥并浓缩为干燥物。所获得的残余物在硅胶柱(环己烷/乙酸乙酯洗脱液)上纯化，以给出无色油形式的预期产物。
1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶(1)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.47(s，9H，CH3Boc)，2.18(t，4H，J＝5.9Hz，CH2)，3.42(t，4H，J＝5.8Hz，CH2N)，4.74(s，2H，＝CH2)。70％产率。[(M-tBu),H]+142.1。纯度>95％。
1-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基吡咯烷(2)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.48(s，9H，CH3Boc)，2.55(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，3.48(m，2H，CH2)，3.93(m，2H，CH2)，4.98(m，2H，＝CH2)。83％产率。[(M-tBu),H]+128.1。纯度>95％。
1-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基氮杂环丁烷(3)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.46(s，9H CH3Boc)，4.49(t，4H，J＝2.7Hz，CH2)，4.99(q，2H，J＝2.4Hz，CH2)。69％产率。[(M-tBu),H]+114.3。纯度>95％。
化合物4、5和10的合成方法流程图
化合物6-9的合成方法流程图
化合物11-59的合成方法流程图
操作条件：(a)NH2OH.HCl，CH2Cl2，吡啶，室温；(b)NaOCl 13％，CH2Cl2，0℃至室温；(c)(i)1,4-二噁烷中的HCl(4M)，(ii)R’-CO2H，HOBt，EDCI.HCl，DIEA，DMF；
(d)NCS，DMF，RT，(e)1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基-哌啶，Et3N，THF，室温；(f)(i)1,4-二噁烷中的HCl(4M)，(ii)CF3(CH2)2-CO2H，HOBt，EDCI.HCl，DIEA，DMF。
步骤1：肟的合成：将盐酸羟胺(1毫摩尔)加入到醛(1毫摩尔)的二氯甲烷(860μL)和吡啶(80μL)的溶液中。然后在环境温度下搅拌该混合物。该反应的进程和结束用薄层色谱(TLC)跟踪。加入二氯甲烷，然后将有机相用蒸馏水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩为干燥物。由此获得的肟不必进行任何后续纯化来使用。
步骤2：合成中间产物8c-29c的方法。将次氯酸钠溶液(13％氯溶液，3.4mL)加入冷却到0℃的肟(1毫摩尔)和烯烃1、2或3(0.08毫摩尔)的CH2Cl2溶液中。在环境温度下搅拌混合物直到反应完全。将两个相分离，然后有机相在减压蒸发前使用1N HCl(两次)、NaHCO3饱和溶液和盐水连续洗涤。如果必要的话，使用制备型HPLC或快速色谱(环己烷/乙酸乙酯洗脱液)纯化所获得的螺异噁唑啉衍生物。
步骤2’和2”：衍生物6b-6c和7b-7c的合成方法。将N-氯-琥珀酰亚胺(1毫摩尔)加入到肟(1毫摩尔)的DMF(1.9mL)溶液中。在环境温度下搅拌1h后(LC/MS对照显示出反应结束)，DMF在减压下蒸发。所获得的残余物溶解在CH2Cl2中，然后使用盐水洗涤两次。有机相在MgSO4上干燥并浓缩为干燥物。将三乙胺(2毫摩尔)的THF(32mL)溶液在4h内逐滴加入氯-肟和1-N-叔丁氧羰基-4-亚甲基-哌啶(1.3毫摩尔)的THF(32mL)溶液中。在环境温度下搅拌反应介质。由此形成的盐酸三乙胺通过过滤除去，THF在减压下蒸发。所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，并使用1N HCl和盐水连续洗涤。有机相然后在MgSO4上干燥并浓缩为干燥物。收集的残余物在硅胶柱(CH2Cl2/EtOAc洗脱液)上纯化。
步骤3：N-叔丁氧羰基的去保护。将4N HCl的二噁烷溶液(2.2mL)加入到N-叔丁氧羰基-胺(1毫摩尔)的二噁烷溶液(4.4mL)中。在环境温度下搅拌反应介质。一旦反应完成(用TLC跟踪)，形成的沉淀在烧结玻璃上离心，并且不经后续纯化而在偶联步骤中使用。
与羧酸偶联：羧酸(1.5毫摩尔)、EDCI.HCl(1.5毫摩尔)、HOBt(0.5毫摩尔)和二异丙基乙胺(4毫摩尔)在DMF中的溶液在环境温度下搅拌15分钟。然后向其中加入螺异噁唑啉盐酸化物(1毫摩尔)。随着反应在搅拌2h后完成(用LC/MS跟踪)，溶剂在减压下蒸发。所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，并使用1N HCl(两次)、NaHCO3饱和溶液和盐水连续洗涤。有机相然后在MgSO4上干燥并浓缩为干燥物。然后使用制备型HPLC纯化化合物。
化合物活性评价
乙硫异烟胺增强作用的细胞试验
所用的试验使得可以确认这些化合物能够增强乙硫异烟胺对于被结核分支杆菌感染的巨噬细胞的杀菌活性。这个试验是“高内涵筛选”(HCS)或密集内涵筛选试验。HCS试验在细胞培养基上进行，所述培养基使得能够研究给定环境中的微生物(例如细菌)的某种表型特征。观察到的表型变化可以是从某种标记蛋白的产生的增加(或减少)到所关注的微生物形态学的改变。所述方法在以下出版物中描述：“Ethionamide Boosters:Synthesis,Biological Activity,和Structure-Activity Relationships of a Series of 1,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors”,M.Flipo等,Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(8),2994-3010”。
这个试验的目的在于确定将乙硫异烟胺(ETH)的活性增强10倍所需要的配体浓度。
为了测量将ETH的活性增强10倍所需要的配体浓度，选择乙硫异烟胺的恒定浓度(0.1μg/mL，相当于其CMI99的十分之一)。通过改变配体浓度，可以确定抑制50％的细菌生长所需要的浓度，即将乙硫异烟胺的活性增强10倍所需要的浓度。这个浓度将表示为EC50。
溶解度的测量
将样品在DMSO中的40μL(10mM溶液)加入到1.96mL MeOH或pH为7.4的PBS中。然后将样品在室温下搅拌24小时，离心5分钟，然后在0.45μm孔径的过滤器上过滤。然后将20μL的每份溶液加至180μL MeOH，然后用LC-MS分析。溶解度确定为PBS/MeOH质谱信号的表面的比值。
测得的细胞活性
下面的表I总结了受试的本发明化合物的结构式以及根据前述实验方案实验性地测得的EC50值。
表I
作为测得的溶解度的实例，化合物10(BDM41420)表现出根据前述实验方案测得的等于150μM的溶解度。

Claims (18)

1.式(I)的化合物：
其中：
m为0或1；
n为0或1；
R1选自以下基团：直链或支链的C1-C5烷基；被氟取代的直链或支链的C1-C5烷基；-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基；饱和或不饱和的C3-C6环烷基；被Cl或F取代的苯基；苄基；被Cl或F取代的苄基；-O-苯基；和噻吩基；
R2选自以下基团：苯基；任选地被Cl或F取代的苄基；萘基；被直链或支链的C1-C4烷基取代的苯基；被由氟取代的直链或支链的C1-C4烷基取代的苯基；被选自OCH3、OCF3、Cl、F和CH3SO2的一个或多个取代基取代的苯基；具有被-O-CH2-O-基团取代的两个连续碳原子的苯基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；和包含一个或多个选自S、N和O的杂原子的五元或六元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述不饱和的C3-C6环烷基是苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述被由氟取代的直链或支链的C1-C4烷基取代的苯基是被一个或多个CF3取代的苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中m为1和n为1。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1选自-CH2CF3、-CF2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2-异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、-CH2-环丙基，-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、被Cl或F取代的苯基、苄基、被Cl或F取代的苄基、-O-苯基、和噻吩基。
6.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1为-CH2CF3和-(CH2)2CF3。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是苯基或在邻位被OCH3、OCF3、Cl、F或CF3取代的苯基。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是包含一个或多个选自S、N和O的杂原子的五元或六元杂环，其中一个杂原子邻近与相对于式(I)的环的氮原子的α位的碳原子连接的杂环原子。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为 其中箭头表示指向相对于式(I)的环的氮原子的α位的碳原子的键。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自以下基团：
其中键表示指向相对于式(I)的环的氮原子的α位的碳原子的键。
11.化合物，其选自：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备治疗细菌和分支杆菌感染的药物的用途。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备治疗结核、麻风病或非典型分支杆菌感染的药物的用途。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物作为活性组分和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含可通过酶EthA途径激活的抗生素。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含选自乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、戊氧苯硫脲或氨硫脲的抗生素。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物和选自乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、戊氧苯硫脲或氨硫脲的抗生素的组合，其用于制备治疗结核、麻风病或非典型分支杆菌感染的药物。
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