KR102657360B1 - 신규 화합물 - Google Patents

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KR102657360B1
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 요법 예를 들어 미코박테리아 감염의 치료 또는 미코박테리움에 의해 유발된 질환, 예컨대 결핵의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 화합물
본 발명은 신규 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 요법 예를 들어 미코박테리아 감염의 치료 또는 미코박테리움에 의해 유발된 질환, 예컨대 결핵 (TB로도 공지됨)의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다
2014년에 세계보건기구에 의해 간행된 보고서에 따르면, 매년 거의 1000만명의 사람들이 결핵 (TB)에 감염되고, 매년 150만명의 사망을 야기한다. 결핵에 대한 이용가능한 치료에도 불구하고, 질환의 발생은 TB에 대한 원인 박테리아 요소인 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 감염이 많은 1차 치료 예컨대 이소니아지드 및 리팜피신에 내성이 되기 때문에 여전히 발생하고 있다.
이소니아지드만큼 효율적인, 이소니아지드의 구조 유사체인 에티온아미드는 다중약물-내성 TB (MDR TB)의 치료에 빈번하게 처방된다. 그러나, 에티온아미드의 사용과 연관된 단점은, 혈액 중 허용되는 약물의 농도를 수득하기 위해 최대 1 g/일이 요구되는데, 이는 신경독성 및 치명적 간독성을 비롯한 심각한 부작용과 연관된다는 것이다. 따라서, 에티온아미드에 대한 임상 용량 및 노출을 감소시킬 필요가 존재한다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 TB의 치료에 사용되는 약물, 특히 EthA 경로를 통해 활성가능한 약물, 예컨대 에티온아미드의 활성을 강화할 가능성이 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 TB의 치료를 위한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
PCT 공개 번호 WO 2014/096369는 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 치환기를 보유한 스피로이속사졸린 화합물을 기재한다. 이러한 화합물이 TB의 치료에 유용한 것으로 언급된다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112020025648056-pct00001
여기서
R1은 할로겐; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시; 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시이다.
본 발명의 제2 측면에서, 요법에 사용하기 위한, 특히 결핵의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서, 미코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서, 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제5 측면에서, 미코박테리아 감염 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 제6 측면에서, 미코박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 제7 측면에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제8 측면에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 적어도 1종의 다른 항-미코박테리아 작용제의 조합이 제공된다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020025648056-pct00002
여기서
R1은 할로겐; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시; 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로 또는 브로모; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시; 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로 또는 브로모; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시; 2-플루오로에틸; 2,2-디플루오로에틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시; 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 클로로 또는 브로모; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시; 2-플루오로에틸; 2,2-디플루오로에틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시; 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, C1-6 직쇄형 알킬, C3-4 분지형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C3-4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 클로로, 브로모, 시아노, C1-6 직쇄형 알킬, C3-4 분지형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C3-4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, C1-6 직쇄형 알킬, C3-4 분지형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C3-4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 클로로, 브로모, 시아노, C1-6 직쇄형 알킬, C3-4 분지형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C3-4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 플루오로, 브로모, 시아노, C1-4 직쇄형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 브로모, 시아노, C1-4 직쇄형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
한 실시양태에서, R1은 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-부톡시 또는 헥실옥시이다.
한 실시양태에서, R1은 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-부톡시 또는 헥실옥시이다.
한 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸이다.
본 발명에 유용한 특정한 화합물은 하기를 포함한다:
4,4,4-트리플루오로-1-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일]부탄-1-온;
4,4,4-트리플루오로-1-(3-프로폭시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
4,4,4-트리플루오로-1-(3-이소부톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
4,4,4-트리플루오로-1-(3-헥실옥시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
1-(3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온;
1-(3-에톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온;
4,4,4-트리플루오로-1-(3-메톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
4,4,4-트리플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
1-(3-에틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온;
8-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-카르보니트릴; 및
4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온.
용어 및 정의
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다. 그러나, 보다 특히, 이는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 직쇄형 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "C1-6 직쇄형 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-4 분지형 알킬"은 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "C3-4 분지형 알킬"은 이소-프로필, sec-부틸 및 이소-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 직쇄형 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알콕시 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "C1-6 직쇄형 알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-4 분지형 알콕시"는 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "C3-4 분지형 알콕시"는 이소-프로폭시, sec-부톡시 및 이소-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸"은 1, 2 또는 3개의 플루오린 원자에 의해 치환된 메틸 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸"은 모노-플루오로메틸 (-CH2F), 디-플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오린 원자에 의해 치환된 에틸 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸"은 2-플루오로에틸 (-CH2CH2F), 2,2-디플루오로에틸 (-CH2CHF2) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 (-CH2CF3)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시"는 메틸 기의 탄소가 1, 2 또는 3개의 플루오린 원자에 의해 치환된 메톡시 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸"은 모노-플루오로메톡시 (-OCH2F), 디-플루오로메톡시 (-OCHF2) 및 트리플루오로메톡시 (-OCF3)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시"는 에틸 기의 탄소가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오린 원자에 의해 치환된 에톡시 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸"은 2-플루오로에톡시 (-OCH2CH2F), 2,2-디플루오로에톡시 (-OCH2CHF2) 및 2,2,2-트리플루오로에톡시 (-OCH2CF3)를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있음은 이해될 것이다. 모든 가능한 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 용어 "본 발명의 화합물"은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 중 어느 하나를 의미한다.
게다가, "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염" 또는 "본 발명의 화합물"과 같은 어구는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 임의의 제약상 허용되는 조합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예시 목적을 위해 본원에서 사용되는 비제한적인 예에 의해, "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 용매화물로서 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 이 어구는 또한 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 염의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 언급은 유리 염기로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
용어 "제약상 허용되는"은 철저한 의학적 판단의 영역 내에서 합리적인 이익/위험 비에 준하여 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물 (염 포함), 물질, 조성물 및 투약 형태를 지칭한다.
제약상 허용되는 염은 이들 중에서 문헌 [Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것, 또는 문헌 [P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (see http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)]에 기재된 것을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 염은 임의로 적합한 용매 예컨대 유기 용매 중에서, 적절한 산과의 반응에 의해 형성되어, 염을 제공할 수 있으며, 이는 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있다.
대표적인 제약상 허용되는 산 부가염은 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 벤조에이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 에데트산칼슘, 캄포레이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 디글루코네이트, 2,5-디히드록시벤조에이트, 디숙시네이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에데테이트 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 헥실레조르시네이트, 히푸레이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시나프토에이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, p-아미노벤젠술포네이트, p-아미노살리살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 페닐에틸바르비투레이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 피로글루타메이트, 피루베이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 티오시아네이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 운데실레네이트, 및 발레레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교할 때, 질환, 장애 또는 부작용의 증진된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애 진행 속도의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다.
적절한 "치료 유효량"은 예를 들어 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 특성 및 투여 경로를 포함한 수많은 인자들에 따라 다르고, 궁극적으로는 담당 의사의 판단 하에 있을 것이다.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 임의의 상기 정의된 가변기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법은 하기 반응식에 제시되어 있고, 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 적합화할 수 있다. 본 발명의 구체적 화합물은 실시예 섹션에 개시된 실험 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용된 일반적 절차는 하기 반응식 1 내지 7에 기재되고, 실시예에 예시되어 있다.
화학식 (Ia)의 화합물의 제조
Figure 112020025648056-pct00003
화학식 (I)의 알콕시스피로 화합물인 화학식 (Ia)의 화합물은, 예를 들어 TFA에 의한 화학식 (II)의 알콕시스피로 화합물의 Boc 보호기의 탈보호, 및 TFA 염 아미노 기와 4,4,4-트리플루오로부탄산의 추가의 커플링에 의해 반응식 1 (하기)에 따라 제조할 수 있다. 중간체 화합물 화학식 (II)는 상응하는 상업적으로 입수가능한 알콜 (ROH)과 화학식 (IV)의 할로겐화 스피로 N-Boc 보호된 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있고, 그의 합성은 하기에 기재된다.
Figure 112020025648056-pct00004
반응식 1 - R1은 C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시; 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시인 화학식 (I)의 화합물의 제조
대안적으로, 알콕시스피로 화합물인 화학식 (Ia)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 상응하는 상업적으로 입수가능한 알콜 (ROH)과 화학식 (IIIa)의 할로겐화 스피로 트리플루오로부탄아미드 화합물의 반응에 의해 반응식 2 (하기)에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112020025648056-pct00005
반응식 2 - R1은 C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시; 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시인 화학식 (I)의 화합물의 대안적 제조
화학식 (Ib)의 화합물의 제조
알킬스피로 화합물인 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물과 4,4,4-트리플루오로부탄산의 커플링에 의해 반응식 3 (하기)에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 옥심 화합물에 의한 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트의 고리화 및 산, 예컨대 염화수소에 의한 N-Boc 보호기의 추가의 절단에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112020025648056-pct00006
반응식 3 - R1은 C1-6 직쇄형 알킬 또는 C3-4 분지형 알킬인 화학식 (I)의 화합물의 제조
화학식 (Ic)의 화합물의 제조
화학식 (Ic)의 시아노 화합물은 반응식 4 (하기)에 따라, 예를 들어 적합한 용매 예컨대 DMF에서 시안화나트륨에 의한 화합물 (IIIa)의 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112020025648056-pct00007
반응식 4 - R1은 CN인 화학식 (I)의 화합물의 제조
화학식 (Id)의 화합물의 제조
화학식 (Id)의 플루오린 화합물은 반응식 5 (하기)에 따라, 예를 들어 적합한 용매 예컨대 DMSO에서 플루오린화칼륨에 의한 화합물 (IIIa)의 할로겐 치환에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112020025648056-pct00008
반응식 5 - R1은 F인 화학식 (I)의 화합물의 제조
중간체 (IIIa) 및 (V)의 제조
화학식 (V)의 옥심 중간체는 화학식 (VI)의 중간체 화합물과 N-할로겐숙신이미드, 예컨대 NBS 또는 NCS의 할로겐화 반응에 의해 반응식 6 (하기)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. R은 메틸 또는 에틸인 화학식 (VI)의 옥심 중간체는 화학식 (VII)의 상응하는 알데히드와 예를 들어 히드록실아민의 반응에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, R은 트리플루오로메틸인 트리플루오로메틸옥심 중간체는 2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에탄올과 히드록실 아민의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112020025648056-pct00009
반응식 6 - 중간체 V의 제조
화학식 (III)의 할로겐화 스피로 N-Boc 보호된 중간체는 예를 들어 중탄산나트륨 (반응식 7)의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트와 히드록시카르보이미드 디브로마이드의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112020025648056-pct00010
반응식 7 - 중간체 III의 제조
유사한 방식에서, 중간체 (IIIa)는 상기 기재된 바와 같은 동일한 조건 하에 알켄 (VIII)과 히드록시카르보이미드 디브로마이드의 반응에 의해 제조할 수 있다. 중간체 (VIII)는 표준 조건 하에 아미노 히드로클로라이드 중간체 (IX)와 4,4,4-트리플루오로부탄산의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 최종적으로, 아미노 중간체 (IX)는 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트로부터 염화수소로 처리하여 제조할 수 있다. 이와 관련하여 하기 반응식 8을 참조한다.
Figure 112020025648056-pct00011
반응식 8 - 중간체 IIIa의 제조
사용 방법
한 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미코박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 미코박테리아 감염은 미코박테리움의 감염에 의해 유발되는 것이다.
미코박테리움은 하기 미코박테리움의 군 중 하나의 구성원일 수 있다: 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 복합체 (MTC), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (MAC), 미코박테리움 고르도나에 계통군(Mycobacterium gordonae clade), 미코박테리움 칸사시이 계통군(Mycobacterium kansasii clade), 미코박테리움 켈로나에 계통군(Mycobacterium chelonae clade), 미코박테리움 포르투이툼 계통군(Mycobacterium fortuitum clade), 미코박테리움 파라포르투이툼 계통군(Mycobacterium parafortuitum clade) 또는 미코박테리움 바카에 계통군(Mycobacterium vaccae clade). 미코박테리움은 또한 미코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans) 또는 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae)일 수 있다.
미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 복합체 (MTC)의 구성원은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 보비스 BCG(Mycobacterium bovis BCG), 미코박테리움 카네티(Mycobacterium canetti), 미코박테리움 카프라에(Mycobacterium caprae), 미코박테리움 미크로티(Mycobacterium microti) 및 미코박테리움 핀니페디이(Mycobacterium pinnipedii)를 포함한다. 이들 미코박테리아는 인간 및 동물 결핵의 병원체이다. 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 인간 결핵의 주요 원인이다.
한 실시양태에서, 미코박테리움은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 복합체 (MTC)의 구성원이다.
한 실시양태에서, 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염이다. 다시 말해서, 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 감염에 의해 유발된다.
한 실시양태에서, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 다중약물-내성이다.
또 다른 실시양태에서, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 에티온아미드에 내성이다.
미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (MAC)의 구성원은 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium paratuberculosis), 미코박테리움 아비움 실라티쿰(Mycobacterium avium silaticum), 미코박테리움 아비움 호미니수이스(Mycobacterium avium hominissuis), 미코박테리움 콜럼비엔세(Mycobacterium columbiense) 및 미코박테리움 인디쿠스 프라니이(Mycobacterium indicus pranii)를 포함한다.
미코박테리움 고르도나에 계통군의 구성원은 미코박테리움 아시아티쿰(Mycobacterium asiaticum) 및 미코박테리움 고르도나에(Mycobacterium gordonae)를 포함한다.
미코박테리움 칸사시이 계통군(Mycobacterium kansasii clade)의 구성원은 미코박테리움 가스트리(Mycobacterium gastri) 및 미코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii)를 포함한다.
미코박테리움 켈로나에 계통군(Mycobacterium chelonae clade)의 구성원은 미코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 볼레티이(Mycobacterium bolletii) 및 미코박테리움 켈로나에(Mycobacterium chelonae)를 포함한다.
미코박테리움 포르투이툼 계통군(Mycobacterium fortuitum clade)의 구성원은 미코박테리움 보에닉케이(Mycobacterium boenickei), 미코박테리움 브리스바넨세(Mycobacterium brisbanense), 미코박테리움 코스메티쿰(Mycobacterium cosmeticum), 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 포르투이툼 아종 아세타미돌리티쿰(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum), 미코박테리움 호우스토넨세(Mycobacterium houstonense), 미코박테리움 마게리텐세(Mycobacterium mageritense), 미코박테리움 뉴올레안센세(Mycobacterium neworleansense), 미코박테리움 페레그리눔(Mycobacterium peregrinum), 미코박테리움 포르시눔(Mycobacterium porcinum), 미코박테리움 세네갈렌세(Mycobacterium senegalense) 및 미코박테리움 셉티쿰(Mycobacterium septicum)을 포함한다.
미코박테리움 파라포르투이툼 계통군(Mycobacterium parafortuitum clade)의 구성원은 미코박테리움 아우스트로아프리카눔(Mycobacterium austroafricanum), 미코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 미코박테리움 프레데릭스베르젠세(Mycobacterium frederiksbergense), 미코박테리움 호들레리(Mycobacterium hodleri), 미코박테리움 네오아우룸(Mycobacterium neoaurum) 및 미코박테리움 파라포르투이툼(Mycobacterium parafortuitum)을 포함한다.
따라서, 미코박테리아 감염은 하기로부터 선택된 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발될 수 있다: 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 보비스 BCG(Mycobacterium bovis BCG), 미코박테리움 카네티(Mycobacterium canetti), 미코박테리움 카프라에(Mycobacterium caprae), 미코박테리움 미크로티(Mycobacterium microti), 미코박테리움 핀니페디이(Mycobacterium pinnipedii), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium paratuberculosis), 미코박테리움 아비움 실라티쿰(Mycobacterium avium silaticum), 미코박테리움 아비움 호미니수이스(Mycobacterium avium hominissuis), 미코박테리움 콜럼비엔세(Mycobacterium columbiense), 미코박테리움 인디쿠스 프라니이(Mycobacterium indicus pranii), 미코박테리움 아시아티쿰(Mycobacterium asiaticum), 미코박테리움 고르도나에(Mycobacterium gordonae), 미코박테리움 가스트리(Mycobacterium gastri), 미코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 볼레티이(Mycobacterium bolletii), 미코박테리움 켈로나에(Mycobacterium chelonae), 미코박테리움 보에닉케이(Mycobacterium boenickei), 미코박테리움 브리스바넨세(Mycobacterium brisbanense), 미코박테리움 코스메티쿰(Mycobacterium cosmeticum), 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 포르투이툼 아종 아세타미돌리티쿰(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum), 미코박테리움 호우스토넨세(Mycobacterium houstonense), 미코박테리움 마게리텐세(Mycobacterium mageritense), 미코박테리움 뉴올레안센세(Mycobacterium neworleansense), 미코박테리움 페레그리눔(Mycobacterium peregrinum), 미코박테리움 포르시눔(Mycobacterium porcinum), 미코박테리움 세네갈렌세(Mycobacterium senegalense), 미코박테리움 셉티쿰(Mycobacterium septicum), 미코박테리움 아우스트로아프리카눔(Mycobacterium austroafricanum), 미코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 미코박테리움 프레데릭스베르젠세(Mycobacterium frederiksbergense), 미코박테리움 호들레리(Mycobacterium hodleri), 미코박테리움 네오아우룸(Mycobacterium neoaurum), 미코박테리움 파라포르투이툼(Mycobacterium parafortuitum), 미코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans) 및 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 상기에 기재된 것으로부터 선택된 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환은 결핵 (예를 들어 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 유래), 나병 (예를 들어 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 유래), 요네병 (예를 들어 미코박테리움 아비움 아종 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis) 유래), 부룰리 또는 베언스데일 궤양 (예를 들어 미코박테리움 울세란(Mycobacterium ulceran) 유래), 크론병 (예를 들어 미코박테리움 아비움 아종 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis) 유래), 폐 질환 또는 폐 감염, 폐렴, 윤활낭, 활막, 건초, 국소화된 농양, 림프절염, 피부 및 연조직 감염, 레이디 윈더미어 증후군 (예컨대 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (MAC) 유래), MAC 폐 질환, 파종성 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (DMAC), 파종성 미코박테리움 아비움 인트라셀룰루라레(Mycobacterium avium intraceullulare) 복합체 (DMAIC), 온수-욕조 (hot-tub) 폐 (예컨대 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 유래), MAC 유방염, MAC 화농근육염 또는 육아종 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 질환은 결핵이다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 결핵의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 미코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 미코박테리아 감염은 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 것이다. 미코박테리움은 상기 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 질환은 결핵이다. 따라서, 결핵의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 결핵을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다.
한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에서 치료에 대한 언급이 확립된 상태의 치료를 지칭함을 인지할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물은, 상태에 따라, 또한 특정 질환의 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 질환 예컨대 TB의 치료 또는 예방이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 질환 예컨대 TB의 치료가 제공된다. 추가 실시양태에서, 질환 예컨대 TB의 예방이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 미코박테리움에 의한 감염의 치료 또는 미코박테리아 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
결핵의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 본원에 기재된다.
한 실시양태에서, TB의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 티오아미드와 공투여된다. 추가 실시양태에서, 티오아미드는 에티온아미드이다. 대안적 실시양태에서, 티오아미드는 프로티온아미드이다.
따라서, 한 실시양태에서 (a) 화학식 (I)의 화합물; (b) 티오아미드, 예를 들어 에티온아미드 또는 프로티온아미드; 및 임의로 (c) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 TB의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 미코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 에티온아미드일 수 있는 티오아미드와 조합하여 투여하는 것 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 대안적 실시양태에서, 티오아미드는 프로티온아미드이다. 본원에 기재된 바와 같이, 미코박테리아 감염은 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발되는 것이다. 미코박테리움은 상기 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 에티온아미드일 수 있는 티오아미드와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 대안적 실시양태에서, 티오아미드는 프로티온아미드이다.
한 실시양태에서, 질환은 결핵이다. 따라서, 결핵의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 에티온아미드일 수 있는 티오아미드와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 결핵을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다. 대안적 실시양태에서, 티오아미드는 프로티온아미드이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 미코박테리아 감염의 치료 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 티오아미드 (예를 들어, 에티온아미드)와 조합하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 대안적 실시양태에서, 티오아미드는 프로티온아미드이다.
또한, 결핵의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 티오아미드 (예를 들어, 에티오아미드)와 조합하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 기재된다. 대안적 실시양태에서, 티오아미드는 프로티온아미드이다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 방법 및 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 4,4,4-트리플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온이다:
Figure 112020025648056-pct00012
제약 조성물
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 반드시 그러한 것은 아니지만 일반적으로 환자에게 투여되기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함) 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 제약 조성물은 경구 또는 정맥내 경로를 통해 투여될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 담체, 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미-차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제.
본 발명의 화합물을 제제화하기 위한 적합한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이며, 이는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2006]에 기재된다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과 투여를 위함), 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 결핵의 치료에 사용되는 경우, 이들을 단독으로 또는 추가의 치료제, 예컨대 추가의 항-미코박테리아제, 예를 들어 추가의 항-결핵 작용제 및/또는 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제와 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명은 추가의 항-결핵 작용제와 조합하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 실시양태에서, 상기 조합물은 2종, 3종, 4종, 5종, 6종 또는 7종의 추가의 항-결핵 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중약물-내성 결핵의 치료에서는, 4종 이상 약물의 조합물이 환자에게 투여되는 것이 일반적이다. 예를 들어, 약물-감수성 결핵의 치료에서는, 3종 또는 4종 약물의 조합물이 환자에게 투여되는 것이 일반적이다.
추가의 항-결핵 작용제는 결핵의 치료를 위해 개발 중이거나, 승인되거나 또는 권장되는 작용제이고, 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티온아미드, 프로티온아미드, 이속실, 티아세타존, 리파부틴, 디아릴퀴놀린 예컨대 베다퀼린 (TMC207) 또는 TBAJ-587, 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논 예컨대 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480), 포시졸리드 (AZD-5847) 또는 TBI-223, EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (GSK070으로도 공지됨), GSK2556286, GSK3211830, 벤조티아지논 예컨대 BTZ043 또는 PBTZ169, 아자인돌 예컨대 TBA-7371, 디니트로벤즈아미드, 또는 베타-락탐 예컨대 메로페넴, 파로페넴, 에르타페넴, 테비페넴 또는 베타-락탐 조합 예컨대 오구멘틴 (아목시실린-클라불라네이트)로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 항-결핵 작용제는 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티온아미드, 프로티온아미드, 이속실, 티아제타존, 베다퀼린 (TMC207), 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논 예컨대 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480) 또는 포시졸리드 (AZD-5847), EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (또한 GSK070으로도 공지됨), GSK2556286, GSK3211830 및 벤조티아지논 또는 디니트로벤즈아미드로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조합은 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 항레트로바이러스제는 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068과 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르 및 다루나비르로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 EthA 경로를 통해 활성화가능한 항-결핵 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 화합물이 EthA 경로를 통해 활성화가능할지를, 예를 들어, 하기 간행물에 기재된 방법을 적용함으로써 결정할 수 있다: "Activation of the prodrug ethionamide is regulated by mycobacteria" A. R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, pages 28326-28331.
보다 상세하게는, 항-결핵 작용제는 티오아미드 패밀리, 예컨대 에티온아미드, 프로티온아미드, 이속실 및 티아제타존으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 에티온아미드와 조합하여 사용된다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 에티온아미드의 활성을 강화하는 것으로 나타났다.
조합물은 사용에 편리하게 제약 조성물 또는 제제의 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 본원에서 또한 고려되는 것은 (a) 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 (b) 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 (c) 적어도 1종의 다른 항-결핵 작용제 및 (d) 임의로 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 추가의 치료제는 함께 또는 개별적으로 투여되고, 개별적으로 투여되는 경우, 이는 개별적으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 (동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해) 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물 (즉 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 추가의 치료 활성제(들) 및 투여의 상대 시점은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
실시예
이제 본 발명은 하기 비제한 실시예에 의해 예시될 것이다. 본 발명의 특정한 실시양태가 하기에 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다른 제조법과 유사한 방식으로 또는 그의 일반적 방법에 의해 수행되는 제조법에 대한 언급은 시간, 온도, 후처리 조건, 시약 양에서의 소량의 변화 등과 같은 상용 파라미터에서의 변동을 포괄할 수 있다.
약어
하기 목록은 본원에 사용된 특정 약어 및 기호의 정의를 제공한다. 상기 목록이 포괄적인 것은 아니나, 본원에서 이하에 정의되지 않은 그들 약어 및 기호의 의미는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것임이 인지될 것이다. 본 발명을 기재하는데 있어서, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다.
ACN 아세토니트릴
anh 무수
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD2Cl2 중수소화 디클로로메탄
CyHex 시클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO-d 6 중수소화 디메틸술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
Ex. 실시예
HBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
lnt. 중간체
M 몰
MS 질량 분광분석법
min 분
N 노르말
NaH 수소화나트륨
NMR 핵 자기 공명
TFA 트리플루오로아세트산
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
rt 실온
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 기록하였으며, 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만분율 (δ) 다운필드로 보고되어 있다. NMR 데이터의 약어는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 겉보기, br = 넓은. 질량 스펙트럼은 전기분무 (ES) 이온화 기술을 사용하여 수득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도로 보고된다.
특정 하기 중간체 및 실시예에서, 출발 물질은 다른 중간체 또는 실시예 번호를 참조하여 확인된다. 이는 임의의 특정한 중간체 또는 실시예로부터 수득된 실제 물질이 본원에 예시된 후속 단계에 반드시 사용되었다는 것을 의미하지는 않으며, 관련 화합물 명칭을 나타내는 간편한 수단으로서 사용된다.
중간체
중간체 1: tert-부틸 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트
Figure 112020025648056-pct00013
EtOAc (50 mL) 중 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (플루오로켐(FLUOROCHEM), 2 g, 10.14 mmol) 및 중탄산나트륨 (8.52 g, 101.38 mmol)의 현탁액에 디브루모포름알독심 (플루오로켐, 5 g, 24.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 생성된 슬러리를 진공 하에 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 칼럼에 의해 용리액 (CyHex/EtOAc 95/5에서 90/10)으로서 CyHex/EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (7.29 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.72-3.64 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[ES+ MS] m/z 319, 321 (MH+).
중간체 2: tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트
Figure 112020025648056-pct00014
2 mL THF 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (시그마-알드리치(SIGMA-ALDRICH), 282 mg, 2.82 mmol)의 용액에 NaH (시그마-알드리치, 112,8 mg, 2,82 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 1 tert-부틸 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트 (300 mg, 0.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 층을 (anh) MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 칼럼에 의해 용리액으로서 CyHex/EtOAc의 구배 (30분 동안 0-20% EtOAc 및 10분 동안 20% EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 63%)을 수득하였다.
[ES+ MS] m/z 339 (MH+).
중간체 3-5는 알콜 (2,2,2-트리플루오로에탄올)을 표 1에 나타낸 것으로 대체하지만 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피 칼럼에 의해 용리액으로서 CyHex/EtOAc의 구배 (30분 동안 0-10% EtOAc 및 10분 동안 10% EtOAc)를 사용하여 정제하였다.
표 1
중간체 6: 4-메틸렌피페리딘 히드로클로라이드
Figure 112020025648056-pct00016
디옥산 (130 mL) 중 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (아폴로(APOLLO), 10 g, 50. 7 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (알파-에이사(ALFA-AESAR), 130mL, 507 mmol, 10 당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. UPLC 및 TLC에 의한 모니터링은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 4-메틸리덴피페리딘 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (7.6 g, 100%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.19 (br s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H).
중간체 7: 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸리덴피페리딘-1-일)부탄-1-온
Figure 112020025648056-pct00017
DCM (200 mL) 중 EDC.HCl (알파-에이사, 19.4 g, 101.3 mmol), TEA (알파-에이사, 28 mL, 202.5 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부티르산 (알파-에이사, 14.4 g, 101.3 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 중간체 6 (6.77 g, 50.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 2상을 분리하고, 수성 상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 수집된 유기 층을 (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이와 같이 수득된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (Si 스냅 340, 9/1로부터 6/4까지의 CyHex/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (10.34 g, 92%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.83 (s, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.65-2.47 (m, 4H), 2.30-2.21 (m, 4H).
[ES+ MS] m/z 222(MH+).
중간체 8: 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 옥심
Figure 112020025648056-pct00018
메탄올 (30 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에탄올 (알파-에이사, 20 g, 153.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (아브라(AVRA), 12.8 g, 184.5 mmol)의 교반 용액에 물 (70 mL)을 0℃에서 첨가한 다음, 50% 수산화나트륨의 용액 (피나르, 36 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 26℃로 세정하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 시, n-헥산 (250 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 6M HCl을 사용하여 산성화 (pH = 3)시킨 다음, 디에틸 에테르 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 액체 (18 g, 조 물질)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.11 (br s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H).
중간체 9: 2,2,2-트리플루오로-N-히드록시아세트이미도일 브로마이드
Figure 112020025648056-pct00019
DMF (90 mL) 중 중간체 8 (18 g, 159.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DMF (90 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (아브라, 31.1 g, 175.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 시, 반응 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (25 g, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.55 (br s, 1H).
중간체 10: 프로피온알데히드 옥심
Figure 112020025648056-pct00020
DCM (30 mL), 히드록실아민 히드로클로라이드 (아브라, 2.86 g, 41.32 mmol) 중 프로피온알데히드 (알파-에이사, 2 g, 34.43 mmol) 및 K2CO3 (켐랩스(CHEMLABS), 9.36 g, 68.87 mmol)의 교반 용액에 로트에 대해 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결 시 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (br s, 1H), 6.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 3H).
중간체 11: N-히드록시프로피온이미도일 클로라이드
Figure 112020025648056-pct00021
DMF (10 mL) 중 중간체 10 (1 g, 13.681 mmol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드 (아브라, 2.19 g, 16.41 mmol)를 26℃에서 로트에 대해 첨가하고, 반응 혼합물을 26℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결 시 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 액체 (1.0 g, 68.4%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.32 (br s, 1H), 2.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 12: N-히드록시아세트이미도일 클로라이드
Figure 112020025648056-pct00022
DMF (10 mL) 중 (E)-아세트알데히드 옥심 (TCI, 1 g, 16.949 mmol)의 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (아브라, 2.9 g, 22.03 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 26℃로 상승시키고, 동일한 온도에서 3시간 동안. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 시, 반응 혼합물를 빙수 (100 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 조 물질)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.48 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H).
중간체 13: tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복실레이트.
Figure 112020025648056-pct00023
DCM (60 mL) 중 중간체 9 (6 g, 30.41 mmol)의 교반 용액에 중탄산칼륨 (알파-에이사, 6.09 g, 60.83 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, tert-부틸 4-메틸렌시클로헥산카르복실레이트 (오크우드(OAKWOOD), 5.86 g, 30.415 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.5 g, 56%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.80-3.63 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.91 (q, J = 1.5 Hz, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). [ES- MS] m/z 307 (M-H).
중간체 14 및 15: 중간체 9를 표 2에 기재된 것으로 대체하고 또한 중탄산칼륨을 TEA로 변경하여 중간체 13에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
표 2
중간체 16: 3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔 히드로클로라이드
Figure 112020025648056-pct00025
EtOAc (30 mL) 중 중간체 13 (3 g, 9.73 mmol)의 교반 용액에 EtOAc 중 4M HCl (시맥스(SYMAX), 30 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (2.21 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (br s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.20-3.04 (m, 4H), 2.14-2.00 (m, 4H).
[ES+ MS] m/z 209 (MH+).
중간체 17 및 18은 중간체 13을 표 3에 나타낸 것으로 대체하여 중간체 16에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
표 3
실시예 1
4,4,4-트리플루오로-1-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일]부탄-1-온
Figure 112020025648056-pct00027
중간체 2 (200 mg, 0.59 mmol)를 DCM 2 mL 중에 용해시키고, TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 (anh) MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 0℃에서 DMF (5 mL) 아르곤 하에 중 DIPEA (알파-에이사, 0.3 ml, 1.76 mmol)의 용액에 HBTU (시그마-알드리치, 669 mg, 1.76 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부탄산 (알파-에이사, 125 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 잔류물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 이어서, DMF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (등용매 구배, ACN/H2O 포름산암모늄 pH 3.8: 36/64)에 의해 정제하여 표제 화합물 (137 mg, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 4.54 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.66-3.45 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.68-2.37 (m, 4H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H).
[ES+ MS] m/z 363 (MH+).
실시예 2-4는 중간체 2를 표 4에 나타낸 것으로 대체하여 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 정제 단계에서의 변형이 또한 나타내어진다.
표 4
aHPLC에 의한 정제 (pH 3.8, 등용매 구배, ACN/H2O 포름산암모늄: 33/67)
bHPLC에 의한 정제 (pH 3.8, 등용매 구배, ACN/H2O 포름산암모늄: 39/61)
cHPLC에 의한 정제 (pH 3.8, 등용매 구배, ACN/H2O 포름산암모늄: 54/46)
실시예 5 및 중간체 19: 1-(3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온
Figure 112020025648056-pct00029
EtOAc (300 ml) 중 중간체 7 (9.3 g, 42 mmol) 및 중탄산나트륨 (알파-에이사, 35.3 g, 420 mmol)의 현탁액에 디브루모포름알독심 (콤비-블락스(COMBI-BLOCKS), 10.2 g, 50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 셀라이트를 첨가하고, 생성된 슬러리를 진공 하에 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 증발시키고, 잔류물 (약 20 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (Si 스냅 340, 8/2로부터 1/1까지의 CyHex/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.23 g, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.32-4.20 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.67-2.43 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H).
[ES+ MS] m/z 343, 345 (MH+).
실시예 6
1-(3-에톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온
Figure 112020025648056-pct00030
EtOH (4 mL) 중 중간체 19 (0.100 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에, 고체 탄산칼륨 (알파-에이사, 0.101 g, 0.73 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밀봉된 바이알에서 70℃에서 20시간 동안 격렬히 교반하였다. UPLC 점검은 여전히 출발 물질의 존재를 보였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 K3PO4 (알파-에이사, 0.168 g, 0.73 mmol)을 첨가하고, 출발 물질이 소모될 때까지 가열을 70℃에서 4시간 동안 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 반정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.0427 g, 47%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.08 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 3H).
[ES+ MS] m/z 309 (MH+).
실시예 7
4,4,4-트리플루오로-1-(3-메톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온
Figure 112020025648056-pct00031
메탄올 (10 mL) 중 중간체 19 (1 g, 2.914 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 소듐 메톡시드 (아브라, 786 mg, 14.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 시, 반응 혼합물를 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.24-4.17 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.62-2.44 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H).
[ES+ MS] m/z 295 (MH+).
실시예 8
4,4,4-트리플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온
Figure 112020025648056-pct00032
DMF (25 mL) 중 중간체 16 (2.2 g, 9.016 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부탄산 (오크우드, 1.53 g, 10.819 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 EDC.HCl (실버리(SILVERY), 4.3 g, 22.54 mmol) 및 DMAP (아브라, 3.2 g, 27.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질 (3.2 g)을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-20% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.33-4.25 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.64-2.45 (m, 4H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H).
[ES+ MS] m/z 333 (MH+).
실시예 9 및 10은 중간체 16를 표 5에 나타낸 것으로 대체하여 실시예 8에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112020025648056-pct00033
표 5
실시예 11
8-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-카르보니트릴
Figure 112020025648056-pct00034
EtOAc (50 mL) 중 중간체 1 (5.5 g, 17.231 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 EtOAc 중 4M HCl (시맥스, 50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 연화처리하고, 고체를 건조시켜 3-클로로-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔 히드로클로라이드 (주요, [ES+ MS] m/z 175 (MH+)) 및 3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔 히드로클로라이드 (부차, [ES+ MS] m/z 219, 221 (MH+))의 혼합물 (4.0 g, 조 물질)을 연황색 고체로서 수득하였다.
DMF (10 mL) 중 이 혼합물 (500 mg) 및 4,4,4-트리플루오로부탄산 (매트릭스(MATRIX), 500 mg, 3.554 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DMAP (아브라, 860 mg, 4.109 mmol) 및 EDC.HCl (아쉬바르샤(ASHVARSHA), 1.13 g, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl (50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 화합물 1-(3-클로로-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온 및 1-(3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온의 하기 혼합물 600 mg을 갈색 농후한 액체로서 수득하였다.
DMF (5 mL) 중 화합물의 이전 혼합물 (200 mg)의 용액에 26℃에서 시안화나트륨 (아쉬바르샤, 65 mg, 1.342 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 시, 반응 혼합물를 빙냉수 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 80% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.35-4.25 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.64-2.43 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 2 H), 1.80-1.68 (m, 2 H).
[ES+ MS] m/z 290 (MH+).
실시예 12
4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온
Figure 112020025648056-pct00035
DMSO (20 mL) 중 실시예 11 (1-(3-클로로-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온 로서의 동일한 중간체및 1-(3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온) (3 g)의 혼합물에 26℃에서 플루오린화칼륨 (콤비블락스, 1.7 g, 30.131 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 가열하고, 마이크로웨이브 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 시, 반응 혼합물를 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, (anh) Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (크로마실 칼럼) 구배 16분 0%에서 100% ACN/H2O까지 (0.2% 포름산)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 동결건조 하에 제거하여 표제 화합물 (11 mg, 0.4%)을 연황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.61-3.41 (m, 4H), 3.14 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 1.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
[ES+ MS] m/z 283 (MH+).
생물학적 활성
에티온아미드 (ETH) 및 실시예 1-11의 조합에 의한 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) GFP 균주의 성장 억제의 측정
1. 미코박테리아 재조합 균주의 구축.
균주 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) H37Rv-GFP. 녹색 형광 단백질을 발현하는 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) H37Rv의 재조합 균주 (H37Rv-GFP)를 통합 플라스미드 pNIP48의 형질전환에 의해 수득하였다 (Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002). Ms6 미코박테리오파지로부터 유래된 본 플라스미드에서, GFP 유전자를 강한 미코박테리아 프로모터 pBlaF 하에 클로닝하고, GFP를 구성적으로 발현시켰다. 본 플라스미드는 또한 히그로마이신 내성 유전자를 함유하였다.
균주 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) W4-E1-GFP (돌연변이체). 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) 균주 E1은 에티온아미드-함유 한천 플레이트 (20μg/ml) 상에서 선택된 베이징 균주 W4의 유도체였다. 이러한 균주는 EthA에 Gly343Ala 돌연변이를 보유한다. W4-E1 균주를 상기 기재된 바와 같이 pNIP48을 사용하여 형질전환시켜 형광 균주 W4-E1-GFP를 수득하였다.
2. 형광 미코박테리아의 성장 및 제조
-80℃에서 유지된 박테리아 원액을 사용하여 25 cm2 조직-배양 플라스크 내에 올레산-알부민-덱스트로스-카탈라제 (OADC, 디프코(Difco), 미국 메릴랜드주 스팍스) 및 50 μg ml-1 히그로마이신 (인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드)이 보충된 미들브룩 7H9 배지 5 ml를 접종하였다. 플라스크를 7일 동안 진탕 없이 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 배양물을 0.1의 OD600에 도달하도록 신선한 배양 배지로 희석하였다. 배양 플라스크 (75 cm2)에 50 ml의 이 희석된 배양물을 채우고, 이를 진탕 없이 37℃에서 7일 동안 배양하였다.
3. 마이크로플레이트 제조
에티온아미드 (시그마(Sigma), E6005)를 DMSO 중에 0.1 mg/mL 및 0.8 mg/mL로 희석하고; 분취물을 -20℃에서 동결 저장하였다. 시험-화합물을 DMSO 중에 최종 농도 10μM로 재현탁시켰다. 에티온아미드 및 시험 화합물을 384-웰 저-부피 폴리프로필렌 플레이트 (코닝(Corning), no. 3672)로 옮기고, 검정 플레이트를 제조하는데 사용하였다. 화합물의 10개의 3배 연속 희석 (전형적으로 30 내지 4.5e-3 μM 범위)을 에코 550 액체 핸들러 (랩사이트(Labcyte))를 사용하여 흑색 그라이너 384-웰 투명 바닥 폴리스티렌 플레이트 (그라이너(Greiner), no. 781091) 내로 수행하였다. DMSO 부피는 모든 웰에 걸쳐 농도가 동일 (0.3%)하도록 보충하였다.
이어서, 에티온아미드를 에코를 사용하여 384-웰 플레이트로 옮겼다. ETH의 최종 농도는 H37Rv-GFP를 수반하는 검정에 대해 0.1 μg/ml이고, W4-E1-GFP를 수반하는 검정에 대해 0.8 μg/ml였다. 검정 플레이트 내의 DMSO의 최종 양은 각각의 웰에 대해 <1% v/v로 유지하였다.
검정 플레이트 내의 대조군은 0.3%의 DMSO (음성 대조군) 및 1 μg/ml의 INH (양성 대조군)를 포함한다. 참조 플레이트는 리팜피신, INH 및 ETH를 30 내지 1.8e-3μg/ml 범위로 포함하였다 (15점, 2x 희석).
검정 플레이트에 첨가될 H37Rv-GFP 또는 W4-E1-GFP의 배양물을 PBS (깁코, 14190) 내에서 2회 세척하고, 신선한 배양 배지 (히그로마이신 무함유) 내에 재현탁시키고, 5일 동안 37℃에서 성장시켰다.
최종적으로, 배양물을 0.02의 OD600 nm으로 희석하고 (히그로마이신을 첨가하지 않은 신선한 배양 배지 사용), 50μl을 각각의 검정 플레이트로 옮겼다. 검정 플레이트를 37℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 빅터 3 멀티라벨 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서, exc=485nm/em=535nm을 사용하여 형광 신호를 획득하였다.
결과
EC50_H37Rv는 H37Rv 균주에 대한 에티온아미드 활성을 강화하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하는 한편, EC50_돌연변이체는 본 발명의 화합물이 에티온아미드에 대해 내성인 TB의 균주에 대한 에티온아미드 활성을 강화하는 능력을 측정하였다.
실시예 1 내지 12는 본질적으로 상기 기재된 절차에 따라 시험하고, 모두는 <0.75 μM의 평균 EC50_H37Rv 및 <3.0 μM의 평균 EC50_돌연변이체를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 1, 2, 5 내지 8, 10 및 11은 <0.20 μM의 평균 EC50_H37Rv 및 <1.0 μM의 평균 EC50_돌연변이체를 가졌다.
실시예 6 내지 8은 <0.04 μM의 평균 EC50_H37Rv 및 <0.45 μM의 평균 EC50_돌연변이체를 가졌다. 실시예 8은 0.038 μM의 평균 EC50_H37Rv 및 0.14 μM의 평균 EC50_돌연변이체를 가졌다.
비교를 위해, WO 2014/096369의 실시예 10을 상기 기재한 바와 같이 동일한 검정에서 시험하였고, 0.89 μM의 EC50_H37Rv 및 3.5 μM의 EC50_돌연변이체를 갖는 것으로 확인되었다.
인간 대식세포 THP-1에서의 시험관내 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv 억제 검정 (세포내 검정)
세포내 스크리닝은 인간 대식세포에서 활성인 신규 항-결핵 화합물을 확인하기 위한 타당한 도구이다. 이러한 생체외 검정은 질환을 모방하고 숙주 세포의 바람직한 기여를 고려하는 생리학적 조건을 나타낼 수 있다. (Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645.)
절차는 THP-1 감염된 세포를 384 웰 플레이트에 시딩하기 전에, 감염된 대식세포를 40um 세포 스트레이너를 사용한 세척 단계의 최종 단계에서 여과하여 세포 덩어리를 제거하고 단일 세포 현탁액을 수득한 것을 제외하고는, 문헌 [Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645 (supplemental material)]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예의 화합물을 본질적으로 상기 언급된 검정 (에티온아미드의 부재 하에)에 따라 시험하고, 실시예 1, 2 및 4 내지 10은 0.5 μM 미만의 IC50를 갖는 것으로 확인되었다. 실시예 5, 6, 7, 8 및 10은 0.1 μM 미만의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다. 실시예 6, 7 및 8은 0.05 μM 이하의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다.

Claims (22)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020025648056-pct00036

    여기서
    R1은 할로겐; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시; 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 플루오로, 클로로 또는 브로모; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에틸; 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 메톡시; 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 플루오로, 클로로 또는 브로모; 시아노; C1-6 직쇄형 알킬; C3-4 분지형 알킬; C1-6 직쇄형 알콕시; C3-4 분지형 알콕시; 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시; 2-플루오로에틸; 2,2-디플루오로에틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시; 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, C1-6 직쇄형 알킬, C3-4 분지형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C3-4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, C1-6 직쇄형 알킬, C3-4 분지형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C3-4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1은 플루오로, 브로모, 시아노, C1-4 직쇄형 알킬, C1-6 직쇄형 알콕시, C4 분지형 알콕시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-부톡시 또는 헥실옥시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    4,4,4-트리플루오로-1-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일]부탄-1-온;
    4,4,4-트리플루오로-1-(3-프로폭시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
    4,4,4-트리플루오로-1-(3-이소부톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
    4,4,4-트리플루오로-1-(3-헥실옥시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
    1-(3-브로모-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온;
    1-(3-에톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온;
    4,4,4-트리플루오로-1-(3-메톡시-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
    4,4,4-트리플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
    4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온;
    1-(3-에틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온;
    8-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-카르보니트릴; 및
    4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 하기 구조를 갖는 4,4,4-트리플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)부탄-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020025648056-pct00037
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 미코박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 미코박테리아 감염이 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염인 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 결핵의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 미코박테리아 감염, 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환, 또는 결핵의 치료에 사용하기 위한, (a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 미코박테리아 감염, 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환, 또는 결핵의 치료에 사용하기 위한, (a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 추가의 항-미코박테리아 작용제의 조합물.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 1종의 다른 항-미코박테리아 작용제가 항-결핵 작용제인 조합물.
  16. 제15항에 있어서, 항-결핵 작용제가 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티온아미드, 프로티온아미드, 이속실, 티아세타존, 리파부틴, 디아릴퀴놀린, 또는 베다퀼린 (TMC207) 또는 TBAJ-587, 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논, 또는 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480), 포시졸리드 (AZD-5847) 또는 TBI-223, EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (GSK070으로도 공지됨), GSK2556286, GSK3211830, 벤조티아지논, 또는 BTZ043 또는 PBTZ169, 아자인돌, 또는 TBA-7371, 디니트로벤즈아미드, 또는 베타-락탐, 또는 메로페넴, 파로페넴, 에르타페넴, 테비페넴 또는 베타-락탐 조합, 또는 오구멘틴 (아목시실린-클라불라네이트)으로부터 선택된 것인 조합물.
  17. 제14항에 있어서, 항레트로바이러스제를 포함한 항바이러스제를 추가로 포함하는 조합물.
  18. 제17항에 있어서, 항레트로바이러스제가 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르 또는 다루나비르로부터 선택된 것인 조합물.
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