BR112020003192A2 - novos compostos - Google Patents

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BR112020003192A2
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mycobacterium
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BR112020003192-5A
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Esther Porras De Francisco
Modesto Jesús Remuiñan-Blanco
Marilyne BOUROTTE
Benoit Deprez
Nicolas Willand
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Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited
BioVersys AG
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Abstract

A invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e ao seu uso em terapia, por exemplo, no tratamento de infecções micobacterianas ou no tratamento de doenças causadas por micobactérias, como a tuberculose.

Description

"NOVOS COMPOSTOS" Campo da invenção
[001]A invenção refere-se a novos compostos, às composições que os contêm e ao seu uso em terapia, por exemplo, no tratamento de infecções micobacterianas ou no tratamento de doenças causadas por micobactéria, como a tuberculose (também conhecida como TB). Antecedentes da invenção
[002]Quase dez milhões de pessoas são infectadas com tuberculose (TB) a cada ano, causando 1,5 milhão de mortes a cada ano, de acordo com um relatório publicado pela Organização Mundial da Saúde em 2014. Apesar dos tratamentos disponíveis para a tuberculose, a incidência da doença, todavia, começa a ressurgir, devido à infecção por Mycobacterium tuberculosis, o agente bacteriano causador da TB, que está se tornando resistente a muitos dos tratamentos de primeira linha, como a isoniazida e a rifampicina.
[003]A etionamida, um análogo estrutural da isoniazida, é frequentemente prescrita para o tratamento da TB resistente a múltiplos fármacos (TB MDR), que é tão eficiente quanto a isoniazida. No entanto, uma desvantagem associada ao uso de etionamida é que, para obter uma concentração aceitável do fármaco no sangue, até 1 g/dia é necessário, o que está associado a efeitos colaterais graves, incluindo neurotoxicidade e hepatotoxicidade fatal. Portanto, existe uma necessidade de reduzir a dose clínica e a exposição à etionamida.
[004]Consequentemente, um objetivo da presente invenção é proporcionar novos compostos que sejam provavelmente capazes de potencializar a atividade dos fármacos usados no tratamento da TB, em particular dos fármacos que sejam ativáveis por meio da via de EthA, como a etionamida. Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar novos compostos para o tratamento da TB.
[005]A publicação PCT número WO 2014/096369 descreve compostos de espiroisoxazolina contendo um grupo substituinte arila, cicloalquila ou heteroarila. Diz- se que tais compostos são úteis no tratamento da TB. Resumo da invenção
[006]Em um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de Fórmula (I): (I) em que R1 é halogênio; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; metila substituída por um ou mais flúor; etila substituída por um ou mais flúor; metóxi substituído por um ou mais flúor; ou etóxi substituído por um ou mais flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[007]Em um segundo aspecto da invenção, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia, em particular para uso no tratamento de tuberculose.
[008]Em um terceiro aspecto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero que necessita dele, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[009]Em um quarto aspecto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero que necessita dele, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[010]Em um quinto aspecto da invenção, é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou uma doença resultante causada por infecção com uma micobactéria.
[011]Em um sexto aspecto da invenção, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou para uso no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
[012]Em um sétimo aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[013]Em um oitavo aspecto da invenção, é proporcionada uma combinação de (a) um composto de Fórmula (I) ou farmaceuticamente aceitável; e (b) pelo menos um outro agente antimicobacteriano. Descrição detalhada da invenção
[014]Como descrito acima, um aspecto da invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável: (I) em que R1 é halogênio; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; metila substituída por um ou mais flúor; etila substituída por um ou mais flúor; metóxi substituído por um ou mais flúor; ou etóxi substituído por um ou mais flúor.
[015]Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I).
[016]Em uma modalidade, R1 é flúor, cloro ou bromo; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; metila substituída por um ou mais flúor; etila substituída por um ou mais flúor; metóxi substituído por um ou mais flúor; ou etóxi substituído por um ou mais flúor.
[017]Em uma modalidade, R1 é flúor, cloro ou bromo; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; mono- , di- ou trifluormetila; mono-, di- ou trifluormetóxi; 2-fluoretila; 2,2-difluoretila; 2,2,2- trifluoretila; 2-fluoretóxi, 2,2-difluoretóxi; ou 2,2,2-trifluoretóxi.
[018]Em uma modalidade, R1 é cloro ou bromo; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; mono-, di- ou trifluormetila; mono-, di- ou trifluormetóxi; 2-fluoretila; 2,2-difluoretila; 2,2,2-trifluoretila; 2-fluoretóxi, 2,2-difluoretóxi; ou 2,2,2-trifluoretóxi.
[019]Em uma modalidade, R1 é flúor, cloro, bromo, ciano, alquila de C1-6 linear, alquila de C3-4 ramificada, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C3-4 ramificado, trifluormetila, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2-trifluoretóxi.
[020]Em uma modalidade, R1 é cloro, bromo, ciano, alquila de C1-6 linear, alquila de C3-4 ramificada, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C3-4 ramificado, trifluormetila, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2-trifluoretóxi.
[021]Em uma modalidade, R1 é flúor, cloro, bromo, ciano, alquila de C1-6 linear, alquila de C3-4 ramificada, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C3-4 ramificado, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2-trifluoretóxi.
[022]Em uma modalidade, R1 é cloro, bromo, ciano, alquila de C1-6 linear, alquila de C3-4 ramificada, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C3-4 ramificado, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2-trifluoretóxi.
[023]Em uma modalidade, R1 é flúor, bromo, ciano, alquila de C1-4 linear, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C4 ramificado, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2- trifluoretóxi.
[024]Em uma modalidade, R1 é bromo, ciano, alquila de C1-4 linear, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C4 ramificado, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2-trifluoretóxi.
[025]Em uma modalidade R1 é flúor, bromo, ciano, metila, etila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretóxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-butóxi ou hexilóxi.
[026]Em uma modalidade, R1 é bromo, ciano, metila, etila, trifluormetila, 2,2,2- trifluoretóxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-butóxi ou hexilóxi.
[027]Em uma modalidade, R1 é trifluormetila.
[028]Os compostos particulares que são úteis na presente invenção incluem: 4,4,4-triflúor-1-[3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il]butan-1- ona ; 4,4,4-triflúor-1-(3-propóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-isobutóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-hexilóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 1-(3-bromo-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona; 1-(3-etóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-metóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-(trifluormetil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-metil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 1-(3-etil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona; 8-(4,4,4-trifluorbutanoil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-carbonitrila; e 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona. Termos e Definições
[029]Como usado neste documento, o termo "halogênio" refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo. No entanto, mais particularmente, pretende-se que ele refira ao flúor, cloro ou bromo.
[030]Como usado neste documento, o termo "ciano" refere-se a -CN.
[031]Como usado neste documento, o termo "alquila de C1-6 linear" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear tendo um a seis átomos de carbono. Portanto, o termo "alquila de C1-6 linear" inclui a metila, a etila, a n-propila, a n-butila, a n-pentila e a n-hexila.
[032]Como usado neste documento, o termo "alquila de C3-4 ramificada" refere-se a um grupo alquila ramificado tendo três ou quatro átomos de carbono. Portanto, o termo "alquila de C3-4 ramificada" inclui a isopropila, a sec-butila e a iso- butila.
[033]Como usado neste documento, o termo "alcóxi de C1-6 linear" refere-se a um grupo alcóxi de cadeia linear tendo um a três átomos de carbono. Portanto, o termo "alcóxi de C1-6 linear" inclui o metóxi, o etóxi, o n-propóxi, o n-butóxi, o n-pentilóxi e o n-hexilóxi.
[034]Como usado neste documento, o termo "alcóxi de C3-4 ramificado" refere- se a um grupo alcóxi de cadeia ramificada tendo três ou quatro átomos de carbono. Portanto, o termo "alcóxi de C3-4 ramificado" inclui o iso-propóxi, o sec-butóxi e o iso- butóxi.
[035]Como usado neste documento, o termo "metila substituída por um ou mais flúor" refere-se a um grupo metila que é substituído por um, dois ou três átomos de flúor. Portanto, o termo "metila substituída por um ou mais flúor" inclui a monofluormetila (-CH2F), a difluormetila (-CHF2) e a trifluormetila (-CF3).
[036]Como usado neste documento, o termo "etila substituída por um ou mais flúor" refere-se a um grupo etila que é substituído por um, dois, três, quatro ou cinco átomos de flúor. Portanto, o termo "etila substituída por um ou mais flúor" inclui a 2- fluoretila (-CH2CH2F), a 2,2-difluoretila (-CH2CHF2) e a 2,2,2-trifluoretila (-CH2CF3).
[037]Como usado neste documento, o termo "metóxi substituído por um ou mais flúor" refere-se a um grupo metóxi em que o carbono do grupo metila é substituído por um, dois ou três átomos de flúor. Portanto, o termo "metila substituída por um ou mais flúor" inclui o monofluormetóxi (-OCH2F), o difluormetóxi (-OCHF2) e o trifluormetóxi (-OCF3).
[038]Como usado neste documento, o termo "etóxi substituído por um ou mais flúor" refere-se a um grupo etóxi em que um carbono do grupo etila é substituído por um, dois, três, quatro ou cinco átomos de flúor. Portanto, o termo "etila substituída por um ou mais flúor" inclui o 2-fluoretóxi (-OCH2CH2F), o 2,2-difluoretóxi (-OCH2CHF2) e o 2,2,2-trifluoretóxi (-OCH2CF3).
[039]Será percebido que um composto de Fórmula (I) pode existir em diferentes formas tautoméricas. Todos os tautômeros possíveis são contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.
[040]O termo "compostos da invenção", como utilizado neste documento, significa um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele. O termo "um composto da invenção" significa qualquer um dos compostos da invenção como definidos acima.
[041]Além disso, será entendido que se pretende que expressões como "um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele" ou "compostos da invenção" incluam o composto de Fórmula (I), um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitável destes. Assim, por meio de um exemplo não limitativo, usado aqui para fins ilustrativos, "um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele" inclui um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), o qual está presente como um solvato, e esta expressão também inclui uma mistura de um composto de Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I).
[042]Deve ser entendido que as referências aqui contidas a um composto de Fórmula (I) ou a um sal farmaceuticamente aceitável dele incluem um composto de Fórmula (I) como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável dele. Assim, em uma modalidade, a invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I). em outra modalidade, a invenção pode ser dirigida a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I).
[043]O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos (incluindo os sais), materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico correto, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefício/risco razoável.
[044]Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, aqueles descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, ou aqueles listados em P H Stahl e C G Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Segunda Edição Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (ver http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).
[045]Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir os sais de adição ácidos. Tais sais podem ser formados por reação com o ácido apropriado, opcionalmente em um solvente adequado, como um solvente orgânico, para dar o sal que pode ser isolado por cristalização e filtração.
[046]Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, porém não estão limitados ao, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartarato, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforassulfonato (cansilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato,
ciclamato, digluconato, 2,5-di-hidroxibenzoato, dissuccinato, sulfato de dodecila (estolato), edetato (etilenodiaminotetracetato), estolato (sulfato de laurila), etano-1,2- dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-di-hidroxibenzoato), gluco-heptonato (gluceptado), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, resorcinato de hexila, hipurato, hidrabamina (N,N'-di(desidroabietil)-etilenodiamina), bromidrato, cloridrato, iodidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), sulfato de metila, mucato, naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenossulfonato, p-aminossaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, acetato de fenila, barbiturato de feniletila, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato e valerato.
[047]Como usado neste documento, o termo "quantidade terapeuticamente efetiva" significa qualquer quantidade que, em comparação com um paciente correspondente que não tenha recebido essa quantidade, resulte em melhor tratamento, cura, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio.
[048]Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" apropriada dependerá de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do paciente, a condição exata que requer tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação e a rota de administração, e serão, em última análise, a critério do médico assistente. Preparação do Composto
[049]Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo a química padrão. Qualquer variável definida anteriormente continuará a ter o significado definido anteriormente, salvo indicação ao contrário. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados nos esquemas a seguir e podem ser prontamente adaptados para preparar outros compostos da invenção. Os compostos específicos da invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos experimentais divulgados na seção Exemplos.
[050]Os procedimentos gerais utilizados para sintetizar os compostos de Fórmula (I) são descritos nos Esquemas de reação 1 a 7 abaixo e são ilustrados nos Exemplos. Preparação dos compostos de Fórmula (Ia) (Ia)
[051]Os compostos de Fórmula (Ia), que são os compostos de alcoxispiro de Fórmula (I), podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 (abaixo) por desproteção do grupo protetor Boc do composto de alcoxispiro de Fórmula (II) com, por exemplo, o TFA, e ligação adicional do grupo amino do sal de TFA com o ácido 4,4,4-trifluorbutanóico. O composto intermediário de Fórmula (II) pode ser preparado por reação dos álcoois correspondentes (ROH) disponíveis comercialmente com o composto de espiro halogenado com N protegido por Boc de Fórmula (IV), cuja síntese é descrita abaixo.
dias
Esquema 1 - Preparação dos compostos de Fórmula (I), em que R1 é alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; metóxi substituído por um ou mais flúor; ou etóxi substituído por um ou mais flúor
[052]Alternativamente, os compostos de Fórmula (Ia), que são os compostos de alcoxispiro, podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 (abaixo) por reação dos álcoois correspondentes (ROH) comercialmente disponíveis com o composto de espiro trifluorbutanamida halogenado de fórmula (IIIa), na presença de uma base adequada, como o carbonato de potássio.
Esquema 2 - Preparação alternativa dos compostos de Fórmula (I), em que R1 é alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; metóxi substituído por um ou mais flúor; ou etóxi substituído por um ou mais flúor Preparação dos compostos de Fórmula (Ib)
[053]Os compostos de Fórmula (Ib), que são os compostos de alquilspiro, podem ser preparados de acordo com o Esquema 3 (abaixo) por ligação de um composto de Fórmula (IV) com o ácido 4,4,4-trifluorbutanóico. Os compostos de Fórmula (IV) podem ser preparados por ciclização do 4-metilenopiperidina-1- carboxilato de terc-butila disponível comercialmente com os compostos de oxima de Fórmula (V) e clivagem adicional do grupo protetor Boc em N com um ácido, como o cloreto de hidrogênio.
EDC, HCl, DMAP, DMF, ta, 16h
Esquema 3 - Preparação dos compostos de Fórmula (I), em que R1 é alquila de C1-6 linear ou alquila de C3-4 ramificada Preparação do composto de Fórmula (Ic)
[054]O composto de ciano de Fórmula (Ic) pode ser preparado por substituição nucleofílica do composto (IIIa) com, por exemplo, o cianeto de sódio, em um solvente adequado, como a DMF, de acordo com o Esquema 4 (abaixo).
Esquema 4 - Preparação dos compostos de Fórmula (I), em que R1 é CN Preparação do composto de Fórmula (Id)
[055]O composto de flúor de fórmula (Id) pode ser preparado por substituição do halogênio do composto (IIIa) com, por exemplo, fluoreto de potássio em um solvente adequado, como o DMSO, de acordo com o esquema 5 (abaixo).
micro-ondas 150ºC, 3 h Esquema 5 - Preparação dos compostos de Fórmula (I), em que R1 é F Preparação dos intermediários (IIIa) e (V)
[056]Os intermediários de oxima de Fórmula (V) podem ser preparados por reação de halogenação dos compostos intermediários de Fórmula (VI) com a N- halogensuccinimida, como NBS ou NCS, conforme mostrado no Esquema 6 (abaixo). Os intermediários de oxima de Fórmula (VI), em que R é metila ou etila, podem ser preparados por reação do aldeído correspondente de Fórmula (VII) com, por exemplo, a hidroxilamina. Alternativamente, o intermediário de trifluormetiloxima, em que R é trifluormetila, pode ser preparado por reação do 2,2,2-triflúor-1-metoxietanol com hidroxil amina.
Esquema 6 - Preparação do intermediário V
[057]O intermediário de espiro halogenado com N protegido por Boc de Fórmula (III) pode ser preparado por reação do 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível e o dibrometo hidroxicarbonimídico, na presença de, por exemplo, bicarbonato de sódio (Esquema 7).
NaHCO3 EtOAc, EtOAc, TA, RT, 55 days dias Esquema 7 - Preparação do intermediário III
[058]De um modo semelhante, o intermediário (IIIa) pode ser preparado por reação do alceno (VIII) com o dibrometo hidroxicarbonimídico sob as mesmas condições conforme descritas acima. O intermediário (VIII) pode ser preparado por reação de ligação do intermediário de amino cloridrato (IX) com o ácido 4,4,4- trifluorbutanóico, sob condições padrão. Finalmente, o intermediário de amino (IX) pode ser preparado a partir do 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível por tratamento com o cloreto de hidrogênio. A este respeito, ver o Esquema 8 abaixo.
Esquema 8 - Preparação do intermediário IIIa Métodos de Uso
[059]Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para uso em terapia.
[060]Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana. Uma infecção micobacteriana é aquela causada por infecção com uma micobactéria.
[061]A micobactéria pode ser um membro de um dos seguintes grupos de micobactéria: complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC), complexo Mycobacterium avium (MAC), clado Mycobacterium gordonae, clado Mycobacterium kansasii, clado Mycobacterium chelonae, clado Mycobacterium fortuitum, clado Mycobacterium parafortuitum ou clado Mycobacterium vaccae. A micobactéria também pode ser a Mycobacterium ulcerans ou a Mycobacterium leprae.
[062]Os membros do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC) incluem Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti e Mycobacterium pinnipedii. Essas micobactérias são agentes causadores da tuberculose humana e animal. A Mycobacterium tuberculosis é a principal causa de tuberculose humana.
[063]Em uma modalidade, a micobactéria é um membro do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC).
[064]Em uma modalidade, a infecção é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis. Em outras palavras, a infecção micobacteriana é causada por infecção com Mycobacterium tuberculosis.
[065]Em uma modalidade, a Mycobacterium tuberculosis é resistente a múltiplos fármacos. Em outra modalidade, a Mycobacterium tuberculosis é resistente à etionamida.
[066]Os membros do complexo Mycobacterium avium (MAC) incluem Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense e Mycobacterium indicus pranii.
[067]Os membros do clado Mycobacterium gordonae incluem Mycobacterium asiaticum e Mycobacterium gordonae.
[068]Os membros do clado Mycobacterium kansasii incluem Mycobacterium gastri e Mycobacterium kansasii.
[069]Os membros do clado Mycobacterium chelonae incluem Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii e Mycobacterium chelonae.
[070]Os membros do clado Mycobacterium fortuitum incluem Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subespécie acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense e Mycobacterium septicum.
[071]Os membros do clado Mycobacterium parafortuitum incluem Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum e Mycobacterium parafortuitum.
[072]Portanto, a infecção micobacteriana pode ser causada por uma infecção com uma micobactéria selecionada a partir das que seguem: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium chelonae, incluem Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subespécie acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium ulcerans e Mycobacterium leprae.
[073]Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para uso no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria, onde a micobactéria é selecionada a partir das descritas anteriormente.
[074]As doenças causadas por infecção com uma micobactéria incluem, porém não estão limitadas à, tuberculose (p.ex., a partir de Mycobacterium tuberculosis), hanseníase (p.ex., a partir de Mycobacterium leprae), doença de Johne (p.ex., a partir de Mycobacterium avium subespécie paratuberculosis), úlcera de Buruli ou Bairnsdale (p.ex., a partir de Mycobacterium ulceran), doença de Crohn (p.ex., a partir de Mycobacterium avium subespécie paratuberculosis), doença pulmonar ou infecção pulmonar, pneumonia, bursa sinovial, bainhas do tendão, abscesso localizado, linfadenite, infecções de pele e tecidos moles, síndrome de Lady Windermere (p.ex., a partir do complexo Mycobacterium avium (MAC)), doença pulmonar por MAC, complexo Mycobacterium avium disseminado (DMAC), complexo Mycobacterium avium intraceullulare disseminado (DMAIC), pulmão de banheiras aquecidas (“hot-tub lung”) (p.ex., a partir do complexo Mycobacterium avium), mastite por MAC, piomiosite por MAC ou doença de granuloma.
[075]Em uma modalidade, a doença é a tuberculose. Assim, um aspecto da invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para uso no tratamento da tuberculose.
[076]Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero que necessita dele, compreendendo o dito tratamento a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele. Como descrito neste documento, uma infecção micobacteriana é aquela causada por infecção com uma micobactéria. A micobactéria é conforme descrito anteriormente.
[077]Em uma modalidade, a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
[078]Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero que necessita dele, compreendendo o dito tratamento administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[079]Em uma modalidade, a doença é a tuberculose. Portanto, também é descrito neste documento um método de tratamento da tuberculose em um mamífero que necessita dele, compreendendo o dito tratamento a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[080]Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.
[081]Será percebido pelos especialistas na técnica que as referências aqui contidas ao tratamento se referem ao tratamento de condições estabelecidas. No entanto, os compostos da invenção podem, dependendo da condição, também ser úteis na prevenção de certas doenças. Assim, em uma modalidade, é proporcionado o tratamento ou a prevenção de uma doença, como a TB. Em outra modalidade, é proporcionado o tratamento de uma doença, como a TB. Em uma modalidade adicional, é proporcionada a prevenção de uma doença, como a TB.
[082]Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
[083]Também é descrito neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de tuberculose.
[084]Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para uso no tratamento de TB é coadministrado com uma tioamida. Em uma outra modalidade, a tioamida é a etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é a protionamida.
[085]Consequentemente, em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica para uso no tratamento da TB, em que a dita composição compreende (a) um composto de Fórmula (I); (b) uma tioamida, por exemplo,
etionamida ou protionamida; e opcionalmente (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[086]Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero que necessita dele, compreendendo o dito tratamento a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, em combinação com uma tioamida, em que a dita tioamida pode ser a etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é a protionamida. Como descrito neste documento, uma infecção micobacteriana é aquela causada por infecção com uma micobactéria. A micobactéria é conforme descrito anteriormente.
[087]Em uma modalidade, a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
[088]Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero que necessita dele, compreendendo o dito tratamento administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em combinação com uma tioamida, em que a dita tioamida pode ser a etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é a protionamida.
[089]Em uma modalidade, a doença é a tuberculose. Portanto, também é descrito neste documento um método de tratamento da tuberculose em um mamífero que necessita dele, compreendendo o dito tratamento a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em combinação com um tioamida, em que a dita tioamida pode ser a etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é a protionamida.
[090]Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, em combinação com uma tioamida (p.ex., etionamida), na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é a protionamida.
[091]Também é descrito neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em combinação com uma tioamida (por exemplo, etionamida) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de tuberculose. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é a protionamida.
[092]Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) para uso nos métodos e tratamentos descritos acima é a 4,4,4-triflúor-1-(3-(trifluormetil)-1-oxa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona tendo a seguinte estrutura: . Composições farmacêuticas
[093]Os compostos de Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão normalmente, porém não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Por conseguinte, em outro aspecto, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[094]As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer rota apropriada, por exemplo, pela rota oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, inalada, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica) ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Em particular, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por rota oral ou intravenosa.
[095]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: veículos, diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes que mascaram o sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentam a viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes de tamponamento.
[096]Os métodos adequados para a formulação dos compostos da invenção serão familiares para os especialistas na técnica, os quais são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição 2006.
[097]As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou subdose diária, ou uma fração apropriada dela, de um ingrediente ativo. Tais doses unitárias podem, portanto, ser administradas mais de uma vez ao dia. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou subdose diária (para administração mais de uma vez ao dia), como descrito acima neste documento, ou uma fração apropriada dela, de um ingrediente ativo.
[098]Quando os compostos da invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis forem utilizados no tratamento da tuberculose, eles podem ser empregados isoladamente ou em combinação com um agente terapêutico adicional, tal como um agente antimicobacteriano adicional, por exemplo, um agente antituberculose e/ou agente antiviral, incluindo os agentes antirretrovirais.
[099]Por exemplo, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um agente antituberculose adicional. Em uma modalidade, a combinação compreende dois, três, quatro, cinco, seis ou sete agentes antituberculose adicionais. Por exemplo, no tratamento da tuberculose resistente a múltiplos fármacos, é comum que sejam administradas aos pacientes combinações de quatro ou mais fármacos. Por exemplo, no tratamento da tuberculose sensível a fármacos, é comum que sejam administradas aos pacientes combinações de três ou quatro fármacos.
[0100]O agente antituberculose adicional é um agente em desenvolvimento, aprovado ou recomendado para o tratamento da tuberculose e pode ser selecionado a partir de isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxil, tiacetazona, rifabutina, uma diarilquinolina, como bedaquilina (TMC207) ou TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA- 824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona, como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD-5847) ou TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (também conhecido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, uma benzotiazinona, como BTZ043 ou PBTZ169, um azaindol, como TBA-7371, uma dinitrobenzamida ou beta-lactam, como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem ou combinações de beta-lactam, como AUGMENTIN (amoxicilina-clavulanato).
[0101]Em uma modalidade, o agente antituberculose pode ser selecionado a partir de isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxil, tiazetazona, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona, como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480) ou posizolida (AZD-5847), análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (também conhecido como
GSK070), GSK2556286, GSK3211830 e uma benzotiazinona ou uma dinitrobenzamida.
[0102]Uma combinação de acordo com a presente invenção pode ainda compreender um agente antiviral, incluindo um agente antirretroviral.
[0103]Tais agentes antirretrovirais podem ser selecionados a partir de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, imunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS- 806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir e darunavir.
[0104]Um composto da invenção (i.e., um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele) pode ser usado em combinação com um agente antituberculose que seja ativável por meio da via de EthA. Um especialista na técnica é capaz de determinar se um composto particular é ativável por meio da via de EthA, por exemplo, aplicando o método descrito na seguinte publicação: “Activation of the prodrug ethionamide is regulated by mycobacteria” A. R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, páginas 28326-28331.
[0105]Mais particularmente, o agente antituberculose pode ser escolhido da família das tioamidas, como etionamida, protionamida, isoxil e tiazetazona.
[0106]Em uma modalidade, um composto da invenção (i.e., um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele) é usado em combinação com a etionamida. Nesta modalidade, os compostos da invenção (i.e., um composto de
Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele) mostraram potencializar a atividade da etionamida.
[0107]As combinações podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Portanto, também é contemplada neste documento uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto da invenção (i.e., um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele), conforme descrito neste documento, juntamente com (b) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito neste documento, e (c) pelo menos um outro fármaco antituberculose e (d) opcionalmente um agente antiviral, incluindo os agentes antirretrovirais.
[0108]Um composto da invenção (i.e., um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável) e outro agente terapêutico podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer separada ou sequencialmente em qualquer ordem (pelas mesmas ou por diferentes rotas de administração). A quantidade de um composto da invenção (i.e., um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável) e o(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) e os tempos certos relativos de administração serão selecionados para atingir o efeito terapêutico combinado desejado . Exemplos
[0109]A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitativos. Embora sejam descritas abaixo modalidades particulares da invenção, uma pessoa versada perceberá que várias alterações e modificações podem ser feitas. As referências às preparações realizadas em uma maneira semelhante às, ou pelo método geral de, outras preparações, podem incluir variações nos parâmetros de rotina, como tempo, temperatura, condições de trabalho, pequenas alterações nas quantidades de reagentes, etc. Abreviações
[0110]A lista a seguir proporciona definições de certas abreviações e símbolos, conforme usados neste documento.
Será percebido que a lista não é exaustiva, porém o significado dessas abreviações e símbolos não definido aqui abaixo será prontamente aparente para os especialistas na técnica.
Ao descrever a invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos.
ACN Acetonitrila anid Anidro CDCl3 Clorofórmio deuterado CD2Cl2 Diclorometano deuterado CyHex Ciclo-hexano DCM Diclorometano DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO-d6 Sulfóxido de dimetil deuterado EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida EtOAc Acetato de etila Ex.
Exemplo HBTU Hexafluorfosfato de N,N,N′,N′-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1- il)urônio HPLC Cromatografia Líquida de Alta Performance lnt.
Intermediário M Molar MS Espectroscopia de massa min Minutos N Normal
NaH Hidreto de sódio RMN Ressonância Magnética Nuclear TFA Ácido trifluoracético TEA Trietilamina THF Tetraidrofurano TLC Cromatografia em camada fina ta Temperatura ambiente UPLC Cromatografia Líquida de Ultra Performance
[0111]Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN ¹H) foram descritos e os deslocamentos químicos são descritos em partes por milhão () na direção de intensidade de campo decrescente a partir do tetrametilsilano (TMS) padrão interno. As abreviações para os dados de RMN são as seguintes: s = singlete, d = dublete, t = triplete, q = quarteto, m = multiplete, dd = dublete de dubletes, dt = dublete de tripletes, app = aparente, br = amplo. Os espectros de massa foram obtidos usando técnicas de ionização por eletropulverização (ES). Todas as temperaturas são descritas em graus centígrados.
[0112]Em alguns dos Intermediários e Exemplos que se seguem, os materiais de partida são identificados por referência a outros números de Intermediários ou Exemplos. Isso não significa que o material real a partir de qualquer Intermediário ou Exemplo particular foi necessariamente usado em uma etapa subsequente exemplificada aqui, porém é usado como um meio abreviado de indicar o nome do composto relevante. Intermediários Intermediário 1: 3-bromo-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butila
[0113]A uma suspensão de 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (FLUOROCHEM, 2 g, 10,14 mmol) e bicarbonato de sódio (8,52 g, 101,38 mmol), em EtOAc (50 mL), foi adicionada a dibromoformaldoxima (FLUOROCHEM, 5 g, 24,74 mmol) A mistura de reação foi agitada por 5 dias na ta. Foi adicionada a Celite e a pasta resultante foi filtrada sob vácuo e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por coluna de cromatografia sobre sílica usando um gradiente de CyHex/EtOAc como eluentes (CyHex/EtOAc 95/5 a 90/10) para produzir o composto do título (7,29 g, 92%) como um sólido branco. RMN ¹H (300 MHz, CDCl3)  ppm: 3,72-3,64 (m, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,72- 1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 319, 321 (MH+). Intermediário 2: 3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8- carboxilato de terc-butila
[0114]A uma solução de 2,2,2-trifluoretanol (SIGMA-ALDRICH, 282 mg, 2,82 mmol) em 2 mL de THF, a 0°C, foi adicionado o NaH (SIGMA-ALDRICH, 112,8 mg, 2,82 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. O intermediário 1 3-bromo-1-oxa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,94 mmol) foi então adicionado, a 0°C, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 dias. A solução foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída por EtOAc (x2). As camadas orgânicas foram secadas sobre MgSO4 (anid) e filtradas. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia sobre sílica usando um gradiente de CyHex/EtOAc como eluentes (0-20% de EtOAc por 30 min e 20% de EtOAc por 10 min) para dar o composto do título (200 mg, 63%). [ES+ MS] m/z 339 (MH+).
[0115]Os Intermediários 3-5 foram preparados por métodos análogos ao descrito para o Intermediário 2, porém substituindo o álcool (2,2,2-trifluoretanol) pelo indicado na Tabela 1. Os produtos foram purificados por coluna de cromatografia sobre sílica usando um gradiente de CyHex/EtOAc como eluentes (0-10% de EtOAc por 30 min e 10% de EtOAc por 10 min).
Int. Estrutura Material de Dados físicos partida 3 [ES+ MS] m/z 299 (MH+). SIGMA-
ALDRICH 4 [ES+ MS] m/z 313 (MH+). SIGMA-
ALDRICH 5 [ES+ MS] m/z 341 (MH+).
ACROS Tabela 1 Intermediário 6: cloridrato de 4-metilenopiperidina
[0116]A uma solução de 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (APOLLO, 10 g, 50,7 mmol) em dioxana (130 mL), a 0 ⁰C, foi adicionada uma solução de HCl 4 M em dioxana (ALFA-AESAR, 130 mL, 507 mmol, 10 eq) e a mistura foi agitada na ta, durante a noite. O monitoramento por UPLC e TLC mostrou que a reação foi concluída. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto desejado cloridrato de 4-metilidenopiperidina, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (7,6 g, 100%). RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm: 9,19 (br s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 6,0 Hz, 4H) Intermediário 7: 4,4,4-triflúor-1-(4-metilenopiperidin-1-il)butan-1-ona
[0117]Uma solução de EDC.HCl (ALFA-AESAR, 19,4 g, 101,3 mmol), TEA (ALFA-AESAR, 28 mL, 202,5 mmol) e ácido 4,4,4-trifluorbutírico (ALFA-AESAR, 14,4 g, 101,3 mmol), em DCM (200 mL), foi agitada na ta, durante 10 min, em seguida foi adicionado o intermediário 6 (6,77 g, 50,6 mmol) e a mistura foi agitada na ta, durante a noite. A mistura foi então lavada com água, as 2 fases foram separadas e a aquosa foi ainda extraída com DCM. A camada orgânica coletada foi secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e evaporada. O produto bruto assim obtido foi purificado por cromatografia flash (Si SNAP 340, CyHex/EtOAc de 9/1 a 6/4) para dar o produto desejado (10,34 g, 92%) como um óleo amarelo claro. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 4,83 (s, 2H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,65-2,47 (m, 4H), 2,30- 2,21 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 222 (MH+). Intermediário 8: 2,2,2-trifluoracetaldeído oxima
[0118]A uma solução agitada de 2,2,2-triflúor-1-metoxietanol (ALFA-AESAR, 20 g, 153,8 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (AVRA, 12,8 g, 184,5 mmol), em metanol (30 mL), foi adicionada a água (70 mL), a 0 °C, seguido pela adição lenta de uma solução de hidróxido de sódio a 50% (FINAR, 36 mL), a 0°C. A temperatura da mistura reacional foi aumentada para 26 °C e agitou-se durante 16 h na mesma temperatura. A reação foi monitorada por TLC. No término da reação, o n-hexano (250 mL) foi adicionado à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada (pH = 3) com HCl 6 M, depois foi extraída com éter dietílico (3 x 500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 (anid),
filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um líquido incolor (18 g, bruto). RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 9,11 (br s, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H). Intermediário 9: brometo de 2,2,2-triflúor-N-hidroxiacetimidoíla
[0119]A uma solução agitada do Intermediário 8 (18 g, 159,2 mmol) em DMF (90 mL) foi adicionada uma solução de N-bromossuccinimida (AVRA, 31,1 g, 175,2 mmol) em DMF (90 mL), a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 26 °C, por 3 h. A reação foi monitorada por TLC. No término da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (300 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 400 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 mL), secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (25 g, bruto) como um óleo marrom. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 11,55 (br s, 1H).
Intermediário 10: propionaldeído oxima
[0120]A uma solução agitada de propionaldeído (ALFA-AESAR, 2 g, 34,43 mmol) e K2CO3 (CHEMLABS, 9,36 g, 68,87 mmol), em DCM (30 mL), foi adicionado o cloridrato de hidroxilamina (AVRA, 2,86 g, 41,32 mmol), a mistura de reação resultante foi agitada por 16 h, a 26 °C. A reação foi monitorada por TLC. No término, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4 (anid), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,0 g) como um sólido branco. O composto bruto foi utilizado para a etapa seguinte, sem qualquer purificação adicional. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) : 8,50 (br s, 1H), 6,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,14-1,09 (m, 3H). Intermediário 11: cloreto de N-hidroxipropionimidoíla
[0121]A uma solução agitada do Intermediário 10 (1 g, 13,681 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada a N-clorossuccinimida (AVRA, 2,19 g, 16,41 mmol) em grandes porções, a mistura de reação foi agitada por 30 min, a 26°C. A reação foi monitorada por TLC. No término, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4 (anid), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um líquido incolor (1,0 g, 68,4%). RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 8,32 (br s, 1H), 2,53 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intermediário 12: cloreto de N-hidroxiacetimidoíla
[0122]À solução de (E)-acetaldeído oxima (TCI, 1 g, 16,949 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada a N-clorosuccinimida (AVRA, 2,9 g, 22,03 mmol), em porções, a 0 °C. A temperatura da mistura de reação foi aumentada para 26 °C, durante 3 h, na mesma temperatura. A reação foi monitorada por TLC. No término da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com éter dietílico (2 x 300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,2 g, bruto) como um líquido incolor. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 8,48 (br s, 1H), 2,27 (s, 3H).
Intermediário 13: 3-(trifluormetil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8- carboxilato de terc-butila.
[0123]A uma solução agitada do Intermediário 9 (6 g, 30,41 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado o bicarbonato de potássio (ALFA-AESAR, 6,09 g, 60,83 mmol),
em porções, a 0°C, seguido pela adição de 4-metilenociclo-hexanocarboxilato de terc- butila (OAKWOOD, 5,86 g, 30,415 mmol), gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 26 °C por 16 h. A reação foi monitorada por TLC. No término, a mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL) e secada sobre Na2SO4 (anid), depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, malha 100-200), eluído com 0-10% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (6,5 g, 56%) como um líquido amarelo claro. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 3,80-3,63 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 2,91 (q, J = 1,5 Hz, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). [ES-MS] m/z 307 (M-H).
[0124]Os Intermediários 14 e 15 foram preparados por métodos análogos ao descrito para o Intermediário 13, porém substituindo o Intermediário 9 pelo indicado na Tabela 2 e trocando o bicarbonato de potássio pela TEA.
Int. Estrutura Material de Dados físicos partida RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 3,73-3,60 (m, 2H), 3,44-3,27 (m, 2H), 2,67 (s, 14 2H), 1,98 (s, 3H), 1,85- Intermediário 1,77 (m, 2H), 1,68-1,58 12 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 255 (MH+).
RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) 15  ppm: 3,77-3,60 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,67 (s,
Intermediário 2H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 11 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Tabela 2 Intermediário 16: cloridrato de 3-(trifluormetil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2- eno
[0125]A uma solução agitada do Intermediário 13 (3 g, 9,73 mmol) em EtOAc (30 mL) foi adicionado o HCl 4 M em EtOAc (SYMAX, 30 mL), gota a gota, a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 26 ºC por 2 h. A reação foi monitorada por TLC. No término, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico (150 mL) e secado para proporcionar o composto do título (2,21 g, bruto) como um sólido esbranquiçado. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm: 9,42 (br s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,20-3,04 (m, 4H), 2,14-2,00 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 209 (MH+).
[0126]Os Intermediários 17 e 18 foram preparados por métodos análogos ao descrito para o Intermediário 16, porém substituindo o Intermediário 13 pelo indicado na Tabela 3.
Int. Estrutura Material de partida Dados físicos RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm: 9,12 (br s, 2H), 3,08-3,01 17 Intermediário 14 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,88-1,80 (m, 7H). [ES+ MS] m/z 155 (MH+).
RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm: 9,00 (br s, 2H), 3,20-3-10 18 Intermediário 15 (m, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,28 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93-1,81 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Tabela 3 Exemplos Exemplo 1: 4,4,4-triflúor-1-[3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1-oxa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il]butan-1-ona
[0127]O Intermediário 2 (200 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM e o TFA (2 mL) foi adicionado, gota a gota, a 0 °C. A mistura foi agitada durante 10 min a 0 °C. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 (anid) e filtrada, então concentrada até a secura para dar um resíduo amarelo.
[0128]A uma solução de DIPEA (ALFA-AESAR, 0,3 ml, 1,76 mmol) em DMF (5 mL), sob argônio, a 0°C, foram adicionados o HBTU (SIGMA-ALDRICH, 669 mg, 1,76 mmol) e o ácido 4,4,4-trifluorbutanóico (ALFA-AESAR, 125 mg, 0,88 mmol). O resíduo acima mencionado foi então adicionado e a mistura foi agitada, sob argônio, na ta, durante a noite. A DMF foi então removida sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (gradiente isocrático, ACN/H2O formiato de amônio pH 3,8: 36/64) para produzir o composto do título (137 mg, 64%). RMN ¹H (300 MHz, CD2Cl2)  ppm: 4,54 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,66-3,45 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,68-2,37 (m, 4H), 2,10-1,84 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 363 (MH+).
[0129]Os Exemplos 2-4 foram preparados por métodos análogos ao descrito para o Exemplo 1, substituindo o Intermediário 2 pelos indicados na Tabela 4. Também são indicadas as modificações na etapa de purificação.
Ex. Estrutura Material de Dados físicos partida RMN ¹H (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 4,07 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 3,64-3,42 (m, 2H), Intermediário 3,36-3,27 (m, 1H), 2,83- 2 4,4,4-triflúor-1-(3-propóxi-1- 3 2,70 (m, 2H), 2,68-2,39 (m, oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2- 0,51 mmol 4H), 2,01-1,86 (m, 2H), en-8-il)butan-1-ona 1,80-1,56 (m, 4H), 0,99 (t, Ver a nota de rodapé a 3H, J = 7,4 Hz). ES+ MS] m/z 323 (MH+).
RMN ¹H (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 4,10-4,02 (m, 1H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), Intermediário 3,59-3,46 (m, 2H), 3,36- 3 4,4,4-triflúor-1-(3-isobutóxi-1- 4 3,27 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2- 0,67 mmol 2,67-2,37 (m, 4H), 2,12- en-8-il)butan-1-ona 1,84 (m, 3H), 1,74-1,64 (m, Ver a nota de rodapé b 2H), 0,97 (d, 6H). [ES+ MS] m/z 337 (MH+).
RMN ¹H (300 MHz, CD2Cl2) Intermediário δ ppm: 4,26-3,95 (m, 3H), 4 5 4,4,4-triflúor-1-(3-hexilóxi-1- 3,59-3,41 (m, 2H), 3,36- 0,77 mmol oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2- 3,27 (m, 1H), 2,76 (s, 2H),
en-8-il)butan-1-ona 2,65-2,35 (m, 4H), 2,04- Ver a nota de rodapé c 1,80 (m, 2H), 1,77-1,57 (m, 4H), 1,47-1,18 (m, 6H), 0,98-0,82 (m, 3H). [ES+ MS] m/z 365 (MH+).
Tabela 4 apurificação por HPLC (pH 3,8, gradiente isocrático, ACN/H2O formiato de amônio: 33/67) bpurificação por HPLC (pH 3,8, gradiente isocrático, ACN/H2O formiato de amônio: 39/61) cpurificação por HPLC (pH 3,8, gradiente isocrático, ACN/H2O formiato de amônio: 54/46) Exemplo 5 e Intermediário 19: 1-(3-bromo-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en- 8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona
[0130]A uma suspensão do Intermediário 7 (9,3 g, 42 mmol) e o bicarbonato de sódio (ALFA-AESAR, 35,3 g, 420 mmol), em EtOAc (300 ml), foi adicionada a dibromoformaldoxima (COMBI-BLOCKS, 10,2 g, 50 mmol) e a mistura de reação foi agitada na ta, por 2 dias. Em seguida, a celite foi adicionada e a pasta resultante foi filtrada sob vácuo e lavada com EtOAc, o solvente foi evaporado e o resíduo (cerca de 20 g) foi purificado por cromatografia flash (Si SNAP 340, CyHex/EtOAc de 8/2 a 1/1) para dar o composto do título (12,23 g, 85%) como um óleo incolor. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 4,32-4,20 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,31- 3,20 (m, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,67-2,43 (m, 4H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 343, 345 (MH+).
Exemplo 6: 1-(3-etóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4- trifluorbutan-1-ona
[0131]A uma solução agitada do Intermediário 19 (0,100 g, 0,29 mmol) em EtOH (4 mL) foi adicionado o carbonato de potássio sólido (ALFA-AESAR, 0,101 g, 0,73 mmol) e a suspensão resultante foi vigorosamente agitada a 70°C em um frasco vedado, por 20 h. O controle por UPLC mostrou ainda presença de material de partida. À mistura de reação foi então adicionado o K3PO4 (ALFA-AESAR, 0,168 g, 0,73 mmol) e o aquecimento a 70°C prolongou-se por 4 h, até o consumo do material de partida. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar o material bruto que foi submetido à purificação por LCMS semipreparativa para proporcionar o composto do título (0,0427 g, 47%) como um sólido amarelo claro. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm: 4,08 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 3H), 2,84 (s, 2H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,03 Hz, 3H). [ES+ MS] m/z 309 (MH+). Exemplo 7: 4,4,4-triflúor-1-(3-metóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8- il)butan-1-ona
[0132]A uma solução agitada do Intermediário 19 (1 g, 2,914 mmol) em Metanol (10 mL) foi adicionado o metóxido de sódio (AVRA, 786 mg, 14,5 mmol), em porções, a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para 70 °C por 16 h. A reação foi monitorada por TLC. No término da reação, a mistura de reação foi finalizada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, malha
100-200), eluído com 0-30% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (800 mg, 93%) como um sólido esbranquiçado. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 4,24-4,17 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,62-2,44 (m, 4H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 295 (MH+). Exemplo 8: 4,4,4-triflúor-1-(3-(trifluormetil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en- 8-il)butan-1-ona
[0133]A uma solução agitada do Intermediário 16 (2,2 g, 9,016 mmol) e o ácido 4,4,4-trifluorbutanóico (OAKWOOD, 1,53 g, 10,819 mmol) em DMF (25 mL) foram adicionados o EDC.HCl (SILVERY, 4,3 g, 22,54 mmol) e a DMAP (AVRA, 3,2 g, 27,04 mmol), a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 26ºC por 16 h. A reação foi monitorada por TLC. No término, a mistura de reação foi vertida em água gelada com gelo (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (3,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, malha 100-200), eluído com 0-20% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,7 g, 56 %) como um sólido branco. RMN ¹H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 4,33- 4,25 (m, 1H), 3,74-3,62 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,33-3,21 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,64-2,45 (m, 4H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 333 (MH+).
[0134]Os Exemplos 9 e 10 foram preparados por métodos análogos ao descrito para o Exemplo 8, substituindo o intermediário 16 pelos indicados na Tabela
5.
Ex. Estrutura Intermediário Dados físicos
RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,26-4,21 (m, 1H), 3,68-3,46 (m, 2H), 3,26-3,21 1,83 mmol (m, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,64- 9 4,4,4-triflúor-1-(3-metil-1-oxa- Intermediário 2,42 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en- 17 1,95-1,82 (m, 2H), 1,70-1,58 8-il)butan-1-ona (m, 2H). [ES+ MS] m/z 279 (MH+).
RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,26-4,21 (m, 1H), 3,67-3,45 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,69 (s, 2H), 2,63- 10 2,1 mmol 2,43 (m, 4H), 2,36 (q, J = 7,5 1-(3-etil-1-oxa-2,8- Intermediário Hz, 2H), 1,97-1,81 (m, 2H), diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)- 18 1,70-1,58 (m, 2H), 1,17 (t, J 4,4,4-trifluorbutan-1-ona = 7,6 Hz, 3H). [ES+ MS] m/z 293 (MH+).
Tabela 5 Exemplo 11: 8-(4,4,4-trifluorbutanoil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3- carbonitrila
[0135]A uma solução agitada do Intermediário 1 (5,5 g, 17,231 mmol) em EtOAc (50 mL) foi adicionado o HCl 4 M em EtOAc (SYMAX, 50 mL), a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada na ta, por 3 h. A reação foi monitorada por TLC. No término, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico (3 x 20 mL) e o sólido foi secado para proporcionar uma mistura (4,0 g, bruta) de cloridrato de 3-cloro-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno (principal, [ES+ MS] m/z 175 (MH+)) e cloridrato de 3-bromo-1-oxa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-eno (secundário, [ES+ MS] m/z 219, 221 (MH+)) como um sólido amarelo claro.
[0136]A uma solução agitada desta mistura (500 mg) e o ácido 4,4,4- trifluorbutanóico (MATRIX, 500 mg, 3,554 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados a DMAP (AVRA, 860 mg, 4,109 mmol) e o EDC.HCl (ASHVARSHA, 1,13 g, 5,92 mmol), a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na ta, durante 16 h. A reação foi monitorada por TLC. No término, a mistura de reação foi vertida em água gelada com gelo (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (50 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 600 mg da seguinte mistura de compostos 1-(3-cloro-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona e 1-(3-bromo-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona como um líquido espesso de cor marrom.
[0137]A uma solução da mistura anterior de compostos (200 mg) em DMF (5 mL) foi adicionado o cianeto de sódio (ASHVARSHA, 65 mg, 1,342 mmol), a 26 °C. A mistura de reação foi aquecida para 100 °C e agitada por 8 h na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. No término da reação, a mistura de reação foi finalizada com água gelada com gelo (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, malha 100-200), eluído com 80% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (150 mg, 78%) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm: 4,35-4,25 (m, 1H), 3,75-3,63
(m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,64-2,43 (m, 4H), 2,05- 1,92 (m, 2 H), 1,80-1,68 (m, 2 H). [ES+ MS] m/z 290 (MH+). Exemplo 12: 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8- il)butan-1-ona
[0138]A uma mistura dos mesmos intermediários que o Exemplo 11 (1-(3- cloro-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona e 1-(3-bromo-1- oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona (3 g), em DMSO (20 mL), foi adicionado o fluoreto de potássio (COMBIBLOCKS, 1,7 g, 30,131 mmol), em porções, a 26 °C. A mistura de reação foi aquecida para 150 °C e agitada por 3 h, sob condições de micro-ondas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. No término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 mL), secada sobre Na2SO4 (anid), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por gradiente da HPLC preparativa (coluna Kromosil), 16 min de 0% a 100% de ACN/H2O (0,2% de ácido fórmico). As frações puras foram coletadas e o solvente foi removido sob liofilização para proporcionar o composto do título (11 mg, 0,4%) como uma goma amarela clara. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm: 3,61- 3,41 (m, 4H), 3,14 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,55-2,44 (m, 2H), 1,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 283 (MH+). Atividade Biológica Medição da inibição do crescimento das cepas de M. tuberculosis GFP por combinação da etionamida (ETH) e os Exemplos 1-11
1. Construção das cepas recombinantes micobacterianas.
[0139]Cepa M. tuberculosis H37Rv-GFP. Uma cepa recombinante de M. tuberculosis H37Rv, que expressa a proteína fluorescente verde (H37Rv-GFP), foi obtida por transformação do plasmídeo integrativo pNIP48 (Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002). Neste plasmídeo derivado do micobacteriófago Ms6, o gene da GFP foi clonado sob o promotor forte micobacteriano pBlaF e a GFP foi expressa constitutivamente. Este plasmídeo também continha um gene de resistência à higromicina.
[0140]Cepa M. tuberculosis W4-E1-GFP (Mutante). A cepa de M. tuberculosis E1 era um derivado da cepa Beijing W4, que foi selecionada sobre placas de ágar contendo etionamida (20 µg/ml). Esta cepa carrega uma mutação Gly343Ala em EthA. A cepa W4-E1 foi transformada utilizando o pNIP48 como descrito acima para dar a cepa fluorescente W4-E1-GFP.
2. Crescimento e preparação das micobactérias fluorescentes
[0141]As linhagens bacterianas mantidas a -80°C foram utilizadas para inocular 5 ml de meio Middlebrook 7H9 suplementado com ácido oleico-albumina- dextrose-catalase (OADC, Difco, Sparks MD, EUA) e com 50 µg ml-1 de higromicina (Invitrogen, Carlsbad, CA EUA) em frascos de cultura de tecidos de 25 cm². Os frascos foram incubados a 37°C, sem agitação, durante 7 dias. As culturas foram então diluídas com meio de cultura fresco para atingir uma DO600 de 0,1. Os frascos de cultura (75 cm2) foram cheios com 50 ml desta cultura diluída, que foram cultivados 7 dias, a 37°C, sem agitação.
3. Preparação das microplacas
[0142]A etionamida (Sigma, E6005) foi diluída em DMSO, a 0,1 mg/mL e 0,8 mg/mL; as alíquotas foram armazenadas congeladas a -20 °C. Os compostos de teste foram suspensos novamente em DMSO, a uma concentração final de 10 µM. A etionamida e os compostos de teste foram transferidos para uma placa de polipropileno de baixo volume e 384 poços (Corning, nº 3672) e usados para preparar as placas de ensaio. Dez diluições em série de três vezes dos compostos (tipicamente nas faixas de 30 a 4,5e-3 µM) foram realizadas nas placas de poliestireno de fundo transparente e 384 poços Greiner, pretas (Greiner, nº 781091), usando um Controlador de líquidos Echo 550 (Labcyte). O volume de DMSO foi equilibrado de modo que a concentração em todos os poços fosse igual (0,3%).
[0143]A etionamida foi então transferida para as placas de 384 poços, usando o Echo. A concentração final de ETH era 0,1 µg/ml para os ensaios envolvendo a H37Rv-GFP e era 0,8 µg/ml para os ensaios envolvendo a W4-E1-GFP. A quantidade final de DMSO na placa de ensaio permaneceu <1% v/v para cada poço.
[0144]Os controles na placa de ensaio incluem o DMSO a 0,3% (controle negativo) e a INH a 1 µg/ml (controle positivo). Uma placa de referência incluiu a rifampicina, a INH e a ETH variando de 30 a 1,8e-3 µg/ml (15 pontos, diluições de 2x).
[0145]As culturas de H37Rv-GFP ou de W4-E1-GFP a serem adicionadas às placas de ensaio foram lavadas duas vezes em PBS (Gibco, 14190), suspensas novamente em meio de cultura novo (sem Higromicina) e desenvolvidas por 5 dias, a 37°C.
[0146]Finalmente, as culturas foram diluídas até uma DO600 nm de 0,02 (usando meio de cultura novo, sem Higromicina adicionada) e 50 μL foram transferidos para cada placa de ensaio. As placas de ensaio foram incubadas a 37ºC por 5 dias. O sinal fluorescente foi adquirido em uma leitora de placas multimarca Victor 3 (Perkin Elmer), usando exc = 485 nm/em = 535 nm. Resultados
[0147]A EC50_H37Rv mede a capacidade dos compostos da invenção de potencializar a atividade da etionamida contra as cepas H37Rv, enquanto a EC50_Mutante mede a capacidade dos compostos da invenção de potencializar a atividade da etionamida contra as cepas de TB que são resistentes à etionamida.
[0148]Os Exemplos 1 a 12 foram testados essencialmente de acordo com o procedimento descrito acima e todos foram verificados ter uma EC50_H37Rv média de <0,75 µM e uma EC50_Mutante média de <3,0 µM.
[0149]Os Exemplos 1, 2, 5 a 8, 10 e 11 tinham uma EC50_H37Rv média de <0,20 µM e uma EC50_Mutante média de <1,0 µM.
[0150]Os Exemplos 6 a 8 tinham uma EC50_H37Rv média de <0,04 µM e uma EC50_Mutante média de <0,45 µM. O Exemplo 8 tinha uma EC50_H37Rv média de 0,038 µM e uma EC50_Mutante média de 0,14 µM.
[0151]Para comparação, o Exemplo 10 do WO 2014/096369 foi testado no mesmo ensaio como descrito acima e verificado ter uma EC50_H37Rv de 0,89 µM e uma EC50_Mutante de 3,5 µM. Ensaio de Inibição da Mycobacterium tuberculosis in vitro H37Rv nos macrófagos humanos THP-1 (Ensaio Intracelular)
[0152]O exame intracelular é uma ferramenta valiosa para identificar novos compostos antituberculose que sejam ativos nos macrófagos humanos. Este ensaio ex vivo pode representar condições fisiológicas que imitam a doença e levam em consideração a contribuição favorável das células hospedeiras. (Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645.)
[0153]O procedimento foi realizado como descrito em Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645 (material suplementar), exceto que antes das células infectadas THP-1 serem semeadas em placas de 384 poços, os macrófagos infectados foram filtrados na última etapa das etapas de lavagem com um filtro de células de 40 um para remover os aglomerados de células e obter uma suspensão de célula única.
[0154]Os compostos dos exemplos foram testados essencialmente de acordo com o ensaio acima mencionado (sem a presença de etionamida) e os Exemplos 1, 2 e 4 a 10 foram verificados ter uma IC50 de menos do que 0,5 µM. Os Exemplos 5, 6, 7, 8 e 10 foram verificados ter uma IC50 de menos do que 0,1 µM. Os Exemplos 6, 7 e 8 foram verificados ter uma IC50 de menos do que, ou igual a, 0,05 µM.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável: (I) CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é halogênio; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; metila substituída por um ou mais flúor; etila substituída por um ou mais flúor; metóxi substituído por um ou mais flúor; ou etóxi substituído por um ou mais flúor.
2. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor, cloro ou bromo; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; metila substituída por um ou mais flúor; etila substituída por um ou mais flúor; metóxi substituído por um ou mais flúor; ou etóxi substituído por um ou mais flúor.
3. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor, cloro ou bromo; ciano; alquila de C1-6 linear; alquila de C3-4 ramificada; alcóxi de C1-6 linear; alcóxi de C3-4 ramificado; mono-, di- ou trifluormetila; mono-, di- ou trifluormetóxi; 2-fluoretila; 2,2-difluoretila; 2,2,2-trifluoretila; 2-fluoretóxi, 2,2- difluoretóxi; ou 2,2,2-trifluoretóxi.
4. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor, cloro, bromo, ciano, alquila de C1-6 linear, alquila de C3-4 ramificada, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C3-4 ramificado, trifluormetila, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2- trifluoretóxi.
5. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor, cloro, bromo, ciano, alquila de C1-6 linear, alquila de C3-4 ramificada, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C3-4 ramificado, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2-trifluoretóxi.
6. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor, bromo, ciano, alquila de C1-4 linear, alcóxi de C1-6 linear, alcóxi de C4 ramificado, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2,2-trifluoretóxi.
7. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor, bromo, ciano, metila, etila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretóxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-butóxi ou hexilóxi.
8. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: 4,4,4-triflúor-1-[3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il]butan-1- ona ; 4,4,4-triflúor-1-(3-propóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-isobutóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-hexilóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 1-(3-bromo-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona; 1-(3-etóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-metóxi-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-(trifluormetil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(3-metil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
1-(3-etil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorbutan-1-ona; 8-(4,4,4-trifluorbutanoil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-carbonitrila; e 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona.
9. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é a 4,4,4-triflúor-1- (3-(trifluormetil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona tendo a seguinte estrutura: . .
10. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
11. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou para uso no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
12. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável para uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
13. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento da tuberculose.
14. Método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero que necessita dele, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
15. Método para o tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero que necessita dele, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
16. Uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido nas reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Combinação, CARACTERIZADA pelo fato de que é de (a) um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e (b) um outro agente antimicobacteriano.
19. Combinação, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um outro agente antimicobacteriano é um agente antituberculose.
20. Combinação, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente antituberculose é selecionado a partir de isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxil, tiacetazona, rifabutina, uma diarilquinolina, como bedaquilina (TMC207) ou TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona, como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480),
posizolida (AZD-5847) ou TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (também conhecido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, uma benzotiazinona, como BTZ043 ou PBTZ169, um azaindol, como TBA-7371, uma dinitrobenzamida, ou uma beta-lactam, como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem ou combinações de beta-lactam, como AUGMENTIN (amoxicilina- clavulanato).
21. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um agente antiviral, incluindo um agente antirretroviral.
22. Combinação, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente antirretroviral é selecionado a partir de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, imunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir ou darunavir.
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