BR112020003272A2 - novos compostosq - Google Patents

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BR112020003272A2
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pyridyl
butan
trifluoro
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BR112020003272-7A
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Inventor
Esther Porras De Francisco
Modesto Jesús Remuiñan-Blanco
Marilyne BOUROTTE
Benoit Deprez
Geoffroy DEQUIREZ
Nicolas Willand
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Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited
BioVersys AG
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Abstract

Trata-se de compostos de fórmula (I) e seu uso em terapia, por exemplo, no tratamento de infecções micobacterianas ou no tratamento de doenças causada por micobactérias, como tuberculose. (I).

Description

“NOVOS COMPOSTOS”.
Campo da Invenção
[001] Esta invenção refere-se aos novos compostos, às composições que os contêm, e ao seu uso em terapia, por exemplo, no tratamento de infecções micobacterianas ou no tratamento de doenças causadas por micobactérias, como tuberculose (também conhecida como TB).
Fundamentos da Invenção
[002] Quase dez milhões de pessoas são infectadas com tuberculose (TB) a cada ano, causando 1,5 milhão de mortes a cada ano, de acordo com um relatório publicado pela Organização Mundial da Saúde em 2014. Apesar dos tratamentos disponíveis para a tuberculose, a incidência da doença ainda começa a aumentar devido à infecção por Mycobacterium tuberculose, o agente bacteriano causador da TB, tornando-se resistente a muitos dos tratamentos de primeira linha, como isoniazidaa e rifampicina.
[003] A etionamida, um análogo estrutural da isoniazidaa, é frequentemente prescrita para o tratamento da TB multirresistente (TB MDR), que é tão eficiente quanto a isoniazidaa. No entanto, uma desvantagem associada ao uso de etionamida é que, para obter uma concentração aceitável da droga no sangue, são necessários até 1 g/dia, o que está associado aos efeitos colaterais graves, incluindo neurotoxicidade e hepatotoxicidade fatal. Portanto, existe a necessidade de reduzir a dose clínica e a exposição à etionamida.
[004] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que possam potencializar a atividade de medicamentos não utilizados no tratamento da TB, em particular, medicamentos ativáveis pela via EthA, como a etionamida. Outro objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos para o tratamento da TB.
Sumário da invenção
[005] Em um primeiro aspecto da presente invenção, apresenta-se um composto de fórmula MW ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: RI. n R (1) em que né 1lou2; R' é hidrogênio, flúor, metila ou metóxi; e R? é fenila, piridila, Ca.6 cicloalquila, piperidin-1-ila ou tetra-hidropiranila; em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituído por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor; e cicloalquila, —piperidin-1-ila e tetra-hidropiranila são opcionalmente substituídas por um ou dois de flúor.
[006] Em um segundo aspecto da presente invenção, apresenta-se um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia. Em particular, para o uso no tratamento de tuberculose, uma infecção micobacteriana ou uma doença causada por infecção por micobactérias.
[007] Em um terceiro aspecto da invenção, apresenta-se um método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[008] Em um quarto aspecto da invenção, apresenta-se um método para o tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias em um mamífero em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009] Em um quinto aspecto da invenção, apresenta-se o uso de um composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou uma doença resulting causada por infecção por micobactérias.
[010] Em um sexto aspecto da presente invenção, apresenta-se uma composição farmacêutica que compreende (a) um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[011] Em um sétimo aspecto da presente invenção, apresenta-se uma combinação de (a) um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável; e (b) pelo menos outro agente antimicobacteriano.
Descrição Detalhada da Invenção
[012] Como descrito acima, um aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo om RI. n R (1) em que né 1lou2;, R' é hidrogênio, flúor, metila ou metóxi; e R? é fenila, piridila, Ca-.6 cicloalquila, piperidin-1-ila ou tetra-hidropiranila, em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituído por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor; e cicloalquila, —piperidin-1-ila e tetra-hidropiranila são opcionalmente substituídos por um ou dois de flúor.
[013] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de fórmula (1).
[014] Quando cicloalquila, o grupo de piperidin-1-ila e tetra-hidropiranila tem dois substituintes de flúor, eles podem ser fixos ao mesmo átomo de carbono.
[015] Em uma modalidade, n é 1.
[016] Em uma modalidade, R' é H.
[017] Em uma modalidade, R? é fenila, piridila, Ca.6 cicloalquila, piperidin-1- ila ou tetra-hidropiranila; em que fenila e piridila são substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituído por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor; cicloalquila é não substituída; e piperidin-1-ila e tetra-hidropiranila são opcionalmente substituídas por um ou dois de flúor cada um dos quais é fixo ao mesmo átomo de carbono.
[018] Em uma modalidade, R? é fenila, piridila ou C3-6 cicloalquila; em que fenila e piridila são substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituído por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor; e cicloalquila é não substituída.
[019] Em uma modalidade, R? é fenila, piridila ou C3-6 cicloalquila;
em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, metila opcionalmente substituídos por um ou mais de flúor, ou metóxi substituídos por um ou mais de flúor; e cicloalquila é não substituída.
[020] Em uma modalidade, R? é fenila, piridila ou C36 cicloalquila; em que fenila e piridila são substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, metila opcionalmente substituídos por um ou mais de flúor, ou metóxi substituídos por um ou mais de flúor; e cicloalquila é não substituída.
[021] Em uma modalidade, R? é fenila, piridila ou Ca. cicloalquila; em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, trifluorometila, metóxi ou trifluorometóxi; e cicloalquila é não substituída.
[022] Em uma modalidade, particularmente, quando R' é hidrogênio, R? é fenila, piridila ou C3-6 cicloalquila; em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro e flúor; e cicloalquila é não substituída.
[023] Em uma modalidade, particularmente, quando R' é hidrogênio, R? é fenila, piridila ou C3-6 cicloalquila; em que fenila e piridila são substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro e flúor; e cicloalquila é não substituída.
[024] EM uma modalidade, R? é piridila opcionalmente substituída por qualquer um dos substituentes opcionais definidos por qualquer uma das modalidades mencionadas acima, ou R? é C3.6 cicloalquila não substituída.
[025] Em uma modalidade, R? é fenila ou piridila opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituídos por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor.
[026] Em uma modalidade, R? é fenila ou piridila opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de flúor, cloro, metila, metóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, iso-propóxi, -OCH2CF3.
[027] Em uma modalidade, R? é fenila ou piridila substituídos por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de flúor, cloro, metila, metóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, iso-propóxi, -OCH2CF3.
[028] Em outra modalidade, R? é piridila opcionalmente substituído por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de flúor, cloro, metóxi, trifluorometila, iso-propóxi, -OCH2CF3.
[029] Em outra modalidade, R? é piridila substituídos por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de flúor, cloro, metóxi, ciano, trifluorometila, iso-propóxi, -OCH2CF3. Em uma modalidade, a piridila é substituída por um ou desses grupos apenas.
[030] Em outra modalidade, R? é fenila opcionalmente substituída por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de flúor, cloro, metila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi.
[031] Em outra modalidade, Rº é fenila substituída por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de flúor, cloro, metila, ciano, trifluorometila, triluorometóxi.
[032] Em uma modalidade, R' é flúor, metila ou metóxi.
[033] Em uma modalidade, quando R' é flúor, metila ou metóxi, R? é fenila opcionalmente substituída por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituído por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor.
[034] Em uma modalidade, quando R' é flúor, metila ou metóxi, R? é fenila opcionalmente substituída por flúor. Em particular, nessa modalidade, R? é fenila substituída por flúor.
[035] Em cada uma das modalidades descritas acima, onde é declarado que cada grupo pode ser opcionalmente substituído ou substituído por um ou três substituentes, cada grupo pode ser substituído por um ou dois de substituentes, apenas.
[036] Em particular, quando R? é piridila ou fenila, é opcionalmente substituído por um ou dois dos selecionados a partir daqueles definidos acima.
[037] Em todas as modalidades descritas acima, é preferível que R?, quando substituído, seja substituído por um substituente apenas.
[038] Além disso, quando R? é fenila ou piridila substituídas por dois ou três grupos, esses grupos são, de preferência, selecionados de maneira independente a partir de cloro e flúor.
[039] Qualquer referência a “piridila” é, de preferência, uma referência a “2- piridila” ou “3-piridila”.
[040] Os compostos específicos que são úteis na presente invenção incluem: 4,4 A4-trifluoro1-[3-(4-fluorofenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[3-(trifluorometila)fenila]Jazetidin-1-ila]lbutan-1-ona; 5,5,5-trifluoro 1-[3-(4-fluorofenila)azetidin-1-ila]pentan-1-ona; 1-(3-ciclopropilazetidin-1-ila)-4,4 4-trifluorobutan-1-ona;
1-(3-ciclopentilazetidin-1-ila)-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(3-ciclo-hexilazetidin-1-ila)-4,4 4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[4-(trifluorometila)-2-piridila]azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[5-(trifluorometila)-2-piridila]azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro1-[3-(5-fluoro2-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(3,5-difluoro2-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(4-cloro-2-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[2-(trifluorometila)-4-piridila]azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(4-clorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 4-trifluoro1-[3-[4-(trifluorometóxi)fenila]Jazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[3-(trifluorometóxi)fenila]Jazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro1-[3-[4-(trifluorometóxi)fenila]Jazetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(3-clorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(2,4-difluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(2,4-difluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[6-(trifluorometila)-3-piridilalazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(6-metóxi-3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(5-cloro-3-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[5-(trifluorometila)-3-piridilalazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro1-[3-[4-fluoro2-(trifluorometila)fenila]Jazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-(3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(3,4-difluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro1-[3-(4-fluoro2-metil-fenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(3-fluorofenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(4-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-(2-fluoro4-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona;
1-[3-(2-cloro-4-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(6-fluoro3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(3,4,5-trifluorofenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(4,4-difluoro 1 -piperidila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(6-isopropóxi-3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-piridilalazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)azetidin-1-ila)butan-1-ona; 1-(3-(4 ,4-difluorociclo-hexila)azetidin-1-ila)-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-(3-(piperidin-1-ila)azetidin-1-ila)butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-(3-(4-fluorofenila)-3-metóxiazetidin-1-ila)butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-(3-(4-fluorofenila)-3-metilazetidin-1-ila)butan-1-ona; 4-(1-(4,4 4-trifluorobutanoila)azetidin-3-ila)benzonitrila; e 4,4 4-trifluoro 1-(3-fluoro3-(4-fluorofenila)azetidin-1-ila)butan-1-ona.
Termos e Definições
[041] Como usado aqui, o termo “C3-6 cicloalquila" refere-se a um monociclic saturated ring que contêm three to six átomos de carbono. Portanto, o termo inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[042] Como usado aqui, o termo “ciano” refere-se a -CN.
[043] Como usado aqui, o termo “C1-3 alquila” refere-se a um grupo alquila de cadeira simples ou ramiíificada que tem um a três átomos de carbono. Portanto, o termo “C1-3 alquila” inclui metila, etila, n-propila e iso-propila.
[044] Como usado aqui, o termo “C1-3 alcóxi” refere-se a um grupo alcóxi de cadeira simples ou ramificada que tem um a três átomos de carbono. Portanto, o termo “C1-3 alcóxi” inclui metóxi, etóxi, n-propóxi e iso-propóxi.
[045] O termo "compostos da invenção", como usado aqui, significa um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo
"um composto da invenção" significa qualquer um dos compostos da invenção como definido acima.
[046] Além disso, será entendido que as expressões como "um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" ou "compostos da invenção" destinam-se a abranger o composto de fórmula (l)) um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do composto de fórmula (1), ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitável desses. Assim, a título de exemplo não limitante usado aqui com o propósito ilustrativo, "um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" abrange um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1) que está presente como um solvato, e essa expressão também abrange uma mistura de um composto de fórmula (|) e um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1).
[047] Deve ser entendido que as referências feitas aqui a um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem um composto de fórmula (1) como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Assim, em uma modalidade, a invenção é direcionada a um composto de fórmula (1). Em outra modalidade, a invenção pode ser direcionada a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1).
[048] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos (que incluem sais), materials, composições, e formas de dosage que são, dentro o escopo de bom julgamento médico, adequado para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação razoável de benefício/risco.
[049] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, aqueles descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, ou aqueles listados em P H Stahl e C G Wermuth, editores, “Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection e Use” segunda edição, StahlWermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (ver http:/Awww.wiley.com/Wiley CDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).
[050] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir os sais de adição ácida. Tais sais podem ser formados pela reação com o ácido adequado, opcionalmente em um solvente adequado como um solvente orgânico, para resultar no sal que pode ser isolado por cristalização e filtração.
[051] Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não se limitam a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de cálcio, camforato, camphorsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinnamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-di-hidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilenodiaminatetraacetato), estolato (lauril sulfato), eteno-1,2-disulfonato (edisilato), etenosulfonato (esilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato — (2,5-di-hidroxibenzoato), — gluco-heptonato — (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hippurato, hidrabamina (N,N=-di(de-hidroabietila)-etilenodiamina), - hidrobrometo, cloridrato, hidroiodeto, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metenosulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenossulfonato, p-aminosaliciclato, pamoato — (embonato), pantothenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenesulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, stearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato, e valerato.
[052] Como usado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quatidade que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta no tratamento aprimorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio.
[053] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” adequada irá depender de inúmeros fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do indivíduo, a condição exata que requer tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação, e a via de administração e, em última análise, ficará a critério do médico assistente.
Preparação de Composto
[054] Os compostos da invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável definida anteriormente continuará tendo o significado definido a menos que seja indicado de outra forma. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados nos esquemas a seguir, e podem ser facilmente adaptados para preparar outros compostos da invenção. Os compostos específicos da invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos experimentais divulgados na seção Exemplos.
[055] Os procedimentos gerais usados para sintetizar os compostos de fórmula (1) são descritos nos esquemas de reação 1 a 11 abaixo e são ilustrados nos exemplos.
Preparação de Compostos de fórmula (1)
[056] Os compostos de fórmula (1), em que R' e R? são como definidos anteriormente, podem ser preparados de acordo com o esquema 1 por desproteção de BOC de compostos amino de fórmula (Ill) com o uso de cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoroacético seguido por acoplamento de TFA correspondente ou sal de HCI de fórmula (11) com ácido 4,4 4-trifluorobutanoico ou 4,4,4- trifluorobutanoilbenzotriazol ou 5,5,5-trifluoropentanoilbenzotriazol.
o
PISOS (XXVIII) GS o F NE mam ato a OE RA or JC NEt0Ae Re TA TIA A.
Sm So ted, 0 EDC.HCI, DMAP, DMF, 0ºC-27ºC, 16 h Esquema 1
[057] Em alternativa, os compostos com fórmula (1) podem ser preparados pela reação dos compostos de amino livre comercialmente disponíveis correspondentes de fórmula (Il) com 4,4 4-trifluorobutanoilbenzotriazol.
[058] Os compostos de fórmula (IV) que são os compostos de alcoxipiridina de fórmula (1), em que R' é H e R? é piridila substituída por C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 pela reação dos álcoois comercialmente disponíveis correspondentes com composto de fluoropiridina de fórmula (V).
9 F Q F ATÉ ROH, NaH ÉS o THF, 22 h, 80ºC os FO [) q > (v)
R Esquema 2
[059] Composto de fórmula (VI) que é um composto de 3-fluoroazetidina de fórmula (1), em que R' é F e R? é 4-fluorofenila podem ser preparados de acordo com o Esquema 3 pela reação de desoxifluoração com o uso de trifluoreto de N, N- dietilaminoenxofre com o composto de hidroxiazetidina correspondente de fórmula (VII).
Q Q A /7eF; Xe
N DAST N HO. TA E DCM, -78ºC, 1 h, 26ºC, 30 min (VI) (V)
F F Esquema 3
[060] Composto de fórmula (VIII) que é um composto de 4-metilazetidina de fórmula (1), em que R' é metila e R? é 4-fluorofenila podem ser preparados de acordo com o Esquema 4 pelo acoplamento do composto de fórmula (IX) com ácido 4,4,4- trifluorobutanoico. O composto de fórmula (IX) pode ser preparado pela ciclização de composto ciano de fórmula (X) com o uso de hidreto de alumínio e lítio. O composto de fórmula (X) pode ser preparado começando a partir de 2-(4- fluorofenila)acetonitrila que está reagindo com iodometeno e terc-butóxido de potássio seguido por uma reação com paraformaldeído para resultar no álcool intermediário de fórmula (XI) que pode, por fim, reagir com cloreto de p- toluenesulfonila em piridina para resultar no composto de fórmula (X). Ho, NC. NC NC KOtBu, Mel para formaldehyde TSCI 40%BenzyItrimethyl j THF e Pyridine, ºC I7 ammonium hydroxide C7o É -78ºC-27ºC,16h T Pyridine, 0ºC-27ºC, 16 h 0ºC-27ºC, 16 h XI) SS o PRO o Lo H CF; ne Lam No nemrlon N THF, EDC.HCl, DMAP, 0ºC-27ºC, 4h DMF, 0ºC-27ºC, 16 h (X) (1X) (VII)
É F F Esquema 4 Preparação de Intermediários
[061] Os intermediários de azetidina de fórmula (XII), em que R' é He Ré 4- ou 5-trifluoropiridin-2-ila podem ser preparados de acordo com o Esquema 5 por uma reação de CH-ativação de uma piíiridina adequada com intermediário de sulfinato de fórmula (XIV) seguido por uma etapa de desproteção dos compostos de fórmula (XIII) com trietilsilano. O intermediário de sulfonate de fórmula (XIV) pode ser preparado pela clivagem do grupo piridina do composto de fórmula (XV) com etenotiolato de sódio. O composto sulfona de fórmula (XV) pode ser obtido atráves da hemólise do composto éster de fórmula (XVII) em substrato de tiopiridila (XVI) seguido por uma oxidação de cloreto de rutênio. O composto de fórmula (XVII) pode ser obtido pela reação de ácido carboxílico de fórmula (XIX) com ácido carboxílico seguido pela formação do intermediário éster de Barton com o uso de N-óxido de 2- mercaptopiridina. O composto de fórmula (XIX) pode ser obtido por uma etapa de proteção do composto amino correspondente com benzilcloroformato. HQ Ê. HQ 2. ide O, 5 ox .” º PO came dO Momeso QUO omeeação OS (XIX) (XVIII) XVII) QD ce QD ma 4 EO Es AOS mms Or fe) ov) then RT, 10h mM CFs O Ho 1 dietratesrvonete cum MeOH, RT Qu Esquema 5
[062] Intermediários de fórmula (XX), em que R? é as defined hereinbefore e R' é H pode ser preparados de acordo com o Esquema 6 by reação de acoplamento cruzado of comercialmente disponível iodoazetidine composto de fórmula (XXI) with appropriate ácido borônicos com o uso do níquel(ll) iodeto as catalyst, sódio ou potassium bis(trimetilsilla)>amida e trans-2-aminociclo-hexanol. Em alternativa, intermediários de fórmula (XX) pode ser preparado pela Negishi coupling reaction of comercialmente disponível iodoazetidine composto de fórmula (XXI) with appropriate halogenated compostos. HO, OH "Boc 8 Bor N Ro N Rr , DP Nib, NaimDSorKHmMos = H XXI) Trans-2-aminocyclonexanol.HCI Ra ; sealea tube, iPrOH, 0.5 h, 80-90ºC 00X) Zn, Pd cat, la, LICI THF, 22h, 50ºC or Zn, Pd cat, NaCl, TMEDA, sodium octaroate, 1-octanol, water, 36 h, 45º"C or pre-activated Zn dust, Pd catalyst Cul, 1 2-dibromoethane, TMSCI, DMA 17h, 80ºC Esquema 6
[063] Os intermediários de heterocicloalquila ou difluorocicloalguila de fórmula (XXII), em que R' é H e R? é como definido anteriormente para um composto de fórmula (1) podem ser preparados de acordo com o Esquema 7 por uma reação de acoplamento cruzado de composto iodoazetidina de fórmula (XXI) com composto de pinacolborano adequado com o uso de cloreto de níquel(ll) seguido por uma etapa de redução do intermediário de fórmula (XXIII) na presença de dihidrogênio e paládio em carvão ativado. Ok nO O NãO NA Pdre. Fz H MeOH r Nilz, NaHMDS, e Trens-2-Aminocyclohexanol.HC!, 7 270, 4h 0X) ÍPrOH, 80ºC, 18h x x [60.0] OX — X=0 CHEF, Esquema 7
[064] O intermediário de heterocicloalquila de fórmula (XXIV), em que R' é H e R? é um grupo 4,4-difluoropiperidina pode ser preparado de acordo com o Esquema 8 por uma reação de substituição do composto iodoazetidina de fórmula
(XXI) com 4,4-difluoropiperidina comercialmente disponível na presença de carbonato de potássio.
FF NãO Q. NãO Rea O XI) mw, 130ºC O) DXIV) Esquema 8
[065] O intermediário de heterocicloalquila de fórmula (XXV), em que R' é H e R? é uma piperidina pode ser preparado de acordo com o Esquema 9 por uma reação de aminação redutora de azetidin-4-ona protegida por N-Boc e piperidina comercialmente disponíveis na presença de ácido fórmico e triacetoxiboro-hidreto de sódio.
Vê ce CO po r HCCOH, DCM O 0ºC-26ºC, 4h (CH;COO);sBHNa OXV) MeOH. CºC-26ºC, 18 h Esquema 9
[066] O intermediário de fórmula (XXVI), em que R' é OCH; e RR é a 4- fluorofenila pode ser preparado de acordo com o Esquema 10 a partir de uma reação de alquilação do álcool correspondente de fórmula (XXVII) com o uso de hidreto de sódio e iodometeno. O composto de fórmula (XXVII) pode ser preparado a partir de azetidin-3-ona protegida por N-Boc comercialmente disponível e brometo de 4-fluorofenilorganomagnésio de reagente Grignard. Em alternativa composto de fórmula (XXVII) pode ser preparado por uma reação de adição de derivado de organolítio preparado com o uso de 4-fliorbromofenila e butil-lítio em THF e a azetidin-3-ona protegida por N-Boc comercialmente disponível.
MgBr
BOC O BOC BOC N F N Name N 1 — HO — 9 THF DNF 0ºC-27ºC, 2h 0ºC-27ºC, 2h
XVI É po oo)
SS
F nBuLi THF -78%C, 2 h Esquema 10
[067] O intermediário de fórmula (XXVIII), em que n = 1 ou 2 pode ser preparado de acordo com o esquema 11 por uma reação entre benzotriazol e ácido 4,4 4-trifluorobutanoico ou ácido 5,5,5-trifluoropentanoico na presença de cloreto de tionila.
-N SOC, R os + HNOS -N (XXVII) Esquema 11 Métodos de Uso
[068] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (!), ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia.
[069] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (!), ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana. A infecção micobacteriana é one causada por infecção por micobactérias.
[070] As micobactérias podem ser um membro de um dos grupos a seguir de micobactérias: Mycobacterium tuberculose complex (MTC) complexo Mycobacterium avium (MAC), Mycobacterium gordonae clade, Mycobacterium kansasii clade, Mycobacterium chelonae clade, Mycobacterium fortuitum clade, Mycobacterium parafortuitum clade ou Mycobacterium vaccae clade. As micobactérias também podem ser Mycobacterium ulcerans ou Mycobacterium leprae.
[071] Os membros de Mycobacterium tuberculose complex (MTC) incluem Mycobacterium tuberculose, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti e Mycobacterium pinnipedii. Essas micobactérias são agentes causativos de turbeculose human ae animal. Mycobacterium tuberculose é a principal causa de tuberculose humana.
[072] Em uma modalidade, as micobactérias são um membro do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC).
[073] Em uma modalidade, a infecção é uma infecção de Mycobacterium tuberculose. Em outras palavras, a infecção micobacteriana é causada por infecção com Mycobacterium tuberculose.
[074] Em uma modalidade, a Mycobacterium tuberculose é resistente a múltiplos fármacos. Em outra modalidade, a Mycobacterium tuberculose é resistante a etionamida.
[075] Os membros de complexo Mycobacterium avium (MAC) incluem Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculose, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuisó, Mycobacterium columbiense e Mycobacterium indicus pranii.
[078] Os membros de Mycobacteriim gordonae clade incluem Mycobacterium asiaticum e Mycobacterium gordonae.
[077] Os membros de Mycobacterium kansasii clade incluem Mycobacterium gastri e Mycobacterium kKkansasii.
[078] Os — membros de Mycobacterirm chelonae clade incluem Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii e Mycobacterium chelonae.
[079] Os membros de Mycobacterium fortuitim clade incluem Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum, Mycobacterium — houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, — Mycobacterium — peregrinum,y — Mycobacterium — porcinum, Mycobacterium senegalense e Mycobacterium septicum.
[080] Os membros de Mycobacterium parafortuitim clade incluem Mycobacterium —austroafricanum, “Mycobacterium diernhoferi Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium — hodleri “Mycobacterium neoaurum e Mycobacterium parafortuitum.
[081] Portanto, a infecção micobacteriana pode ser causada por infecção por micobactérias selecionadas a partir das seguintes: Mycobacterium tuberculose, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium — canetti Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium —pinnipedii Mycobacterium avium,y Mycobacterium avium paratuberculose, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense, Mycobacterium indicus pranii Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolleti, Mycobacterium chelonae, incluem Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum,y Mycobacterium fortuituim subspecies acetamidolyticum, “Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium “neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium ulcerans e Mycobacterium leprae.
[082] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias, em que a micobactéria é selecionada a partir daquelas descritas anteriormente.
[083] As doenças causada por infecção por micobactérias incluem, mas não se limitam a, tuberculose (por exemplo, a partir de Mycobacterium tuberculose), lepra (por exemplo, a partir de Mycobacterium leprae), doença de Johne (por exemplo, a partir de Mycobacterium avium subspecies paratuberculose), úlcera de Buruli ou Bairnsdale (por exemplo, a partir de Mycobacterium ulceran), doença de Crohn (por exemplo, a partir de Mycobacterium avium subspecies paratuberculose), doença pulmonar ou infecção pulmonar, pneumonia, bursa, sinovial, bainhas tendíneas, abscesso localizado, linfadenite, infecções de pele e tecidos moles, síndrome de Lady Windermere (por exemplo, a partir de complexo Mycobacterium avium (MAC)), MAC lung disease, disseminated complexo Mycobacterium avium (DMAC), complexo Mycobacterium avium intracelular disseminada (DMAIC), pulmão “hot-tub” (por exemplo, a partir de complexo Mycobacterium avium), mastite MAC, piomiosite MAC, ou doença de granuloma.
[084] Em uma modalidade, a doença é tuberculose. Assim, um aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula (1), ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de tuberculose.
[085] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo. Como descrito aqui, a infecção micobacteriana é uma causada por infecção por micobactérias. A micobactéria é como descrito anteriormente.
[086] Em uma modalidade, a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculose.
[087] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[088] Em uma modalidade, a doença é tuberculose. Portanto, também descrito aqui é um método para o tratamento de tuberculose em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[089] Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.
[090] Será observado pelo versado na técnica que as referências feitas aqui ao tratamento se referem ao tratamento de condições estabelecidas. No entanto, os compostos da invenção podem, dependendo da condição, também ser úteis na prevenção de determinadas doenças. Assim, em uma modalidade, apresenta-se o tratamento ou prevenção de uma doença como TB. Em outra modalidade, apresenta-se o tratamento de uma doença como TB. Em uma modalidade adicional, apresenta-se a prevenção de uma doença como TB.
[091] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou no tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias.
[092] Também descrito aqui é o uso de um composto de fórmula (1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de tuberculose.
[093] Em uma modalidade, um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de TB, é coadministrado com tioamida. Em uma modalidade adicional, a tioamida é etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tivamida é protionamida.
[094] Consequentemente, em uma modalidade apresenta-se uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de TB, em que a dita composição compreende (a) um composto de fórmula (1); (b) uma tioamida, por exemplo, etionamida ou protionamida; e opcionalmente, (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[095] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com tioamida, em que a dita tivcamida pode ser etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida. Como descrito aqui, a infecção micobacteriana é aquela causada por infecção por micobactérias. A micobactéria é como descrito anteriormente.
[096] Em uma modalidade, a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculose.
[097] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com tioamida, em que a dita ticamida pode ser etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida.
[098] Em uma modalidade, a doença é tuberculose. Portanto, também descrito aqui é um método para o tratamento de tuberculose em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com a tioamida, em que a dita ticamida pode ser etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida.
[099] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com a tioamida (por exemplo, etionamida), na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou no tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias. Em uma modalidade alternativa, a tivoamida é protionamida.
[0100] Também descrito aqui é o uso de um composto de fórmula (1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com a tioamida (por exemplo, etioamida) na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de tuberculose. Em uma modalidade alternativa, a tivoamida é protionamida.
Composições Farmacêuticas
[0101] Os compostos de fórmula (l) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas antes da administação a um paciente. Em conformidade, em outro aspecto apresenta-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0102] As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via apropriada, por exemplo, pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, inalada, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica) ou parenteral
(incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Em particular, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por via oral ou intravenosa.
[0103] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os tipos de excipientes a seguir: transportadores, diluentes, agentes de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, “emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes mascaradores de sabor, corantes, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentam a viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, surfactantes e agentes tamponantes.
[0104] Os métodos adequados para a formulação de compostos da invenção serão familiares para os especialistas na técnica, os quais são descritos em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 21º edição, 2006.
[0105] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária que contém uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou subdosagem diária, ou uma fração apropriada, de um ingrediente ativo. Tais doses unitárias podem, portanto, ser administradas mais de uma vez ao dia. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou subdosagem diária (para administração mais de uma vez por dia), como aqui descrito acima, ou uma fração apropriada dela, de um ingrediente ativo.
[0106] Quando os compostos da invenção ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são utilizados no tratamento da tuberculose, eles podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um agente terapêutico adicional,
tal como um agente antimicobacteriano adicional, por exemplo, um agente antituberculose e/ou agente antiviral, incluindo agentes antirretrovirais.
[0107] Por exemplo, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (1) ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um agente antituberculose adicional. Em uma modalidade, a combinação compreende dois, três, quatro, cinco, seis ou sete agentes antituberculose adicionais. Por exemplo, no tratamento da tuberculose multirresistente, é comum que combinações de quatro ou mais drogas sejam administradas aos pacientes. Por exemplo, no tratamento da tuberculose sensível a medicamentos, é comum que combinações de três ou quatro drogas sejam administradas aos pacientes.
[0108] O agente antituberculose adicional é um agente em desenvolvimento, aprovado ou recomendado para o tratamento da tuberculose e pode ser selecionado entre isoniazidaa, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxil, tiacetazona, rifabutina, rifabutina, diarilquinolina como bedaquilina (TMC207) ou TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA- 824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD-5847) TBI-223, análogo EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (também conhecido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, uma benzotiazinona como BTZ043 ou PBTZ169, um azaindol como TBA-7371, uma dinitrobenzamida ou beta-benzamida combinações de meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem ou beta-lactâmicos, como AUGMENTIN (clavulanato de amoxicilina).
[0109] Em uma modalidade, o agente antituberculose pode ser selecionado dentre isoniazidaa, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxil, tiazetazona, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxa (67683), uma oxazolidinona como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480) ou posizolida (AZD-5847), análogo a EMB SQ109, OPC-
167832, GSK3036656A (também conhecido como GSK070), GSK2556306, GSK3256306 benzotiazinona ou uma dinitrobenzamida.
[0110] Uma combinação de acordo com a presente invenção pode ainda compreender um agente antiviral, incluindo os agentes antitretrovirais.
[0111] Tais agentes antiretrovirais podem ser selecionados a partir de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, stavudina, adefovir, adefovir dipivoxila, fozivudina, todoxila, emitricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO- 140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK7T79, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir e darunavir.
[0112] Um composto da invenção (isto é, um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser usado em combinação com um agente antituberculose que é ativado através da via EthA. Um versado na técnica é capaz de determinar se um composto específico é pode ser ativado através da via EthA, por exemplo, ao aplicar o método descrito na publicação a seguir: “Activation of the prodrug ethionamide is regulated by mycobacteria” A. R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, páginas 28326 a 28331.
[0113] Mais particularmente, o agente antituberculose pode ser escolhido a partir da família ticamida, como etionamida, protionamida, isoxila e tiazetazona.
[0114] Em uma modalidade, um composto da invenção (isto é, um composto de fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é usado em combinação com etionamida. Nessa modalidade, os compostos da invenção (isto é,
um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) mostraram pontencializar a atividade de etionamida.
[0115] As combinações podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Portanto, também é contemplada aqui uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto da invenção (ou seja, um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), como aqui descrito, juntamente com (b) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis como aqui descrito e (c) pelo menos outro medicamento antituberculose e (d) opcionalmente um agente antiviral incluindo os agentes antirretrovirais.
[0116] Um composto da invenção (ou seja, um composto de Fórmula (1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável) e outro agente terapêutico podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer separado ou sequencialmente em qualquer ordem (da mesma ou por diferentes vias de administração). A quantidade de um composto da invenção (isto é, um composto de fórmula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e o(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) e os tempos relativos de administração serão selecionados a fim de alcançar o efeito terapêutico combinado desejado.
Exemplos
[0117] A invenção será agora ilustrada por meio dos exemplos não limitativos a seguir. Embora as modalidades específicas da invenção sejam descritas abaixo, uma pessoa versada na técnica observará que várias alterações e modificações podem ser feitas. As referências a preparações realizadas de maneira semelhante a, ou pelo método geral de outras preparações, podem incluir variações nos parâmetros de rotina, como tempo, temperatura, condições de trabalho, pequenas alterações nas quantidades de reagentes, etc.
Abreviações
[0118] A lista a seguir fornece definições de certas abreviações e símbolos, conforme usado aqui. Será observado que a lista não é exaustiva, mas o significado dessas abreviações e símbolos não aqui abaixo definidos será prontamente aparente para os especialistas na técnica. Ao descrever a invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos.
anh Anidro aq. Aquoso CDCIs Clorofórmio deuterado CD2CI2 Diclorometeno deuterado CyHex Ciclo-hexano DCM Diclorometeno DIPEA Di-isoproiletilamina DMA Dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO-ds Dimetilsulfóxido deuterado EDC.HCI N-(3-dimetilaminopropila)-N'-etilcarbodi-imida-cloridrato Eq Equivalentes EtoAc acetato de etila HBTU hexafluorofosfato de N,N,N' Ni-tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-ila)urônio HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho Int. Intermediário LC Cromatografia líquida LAH Hidreto de alumínio e lítio M Molar MeOH Metanol
EtoH Etanol MS Espectroscopia de massa min Minutos N Normal NaH Hidreto de sódio NMR Ressonância Magnética Nuclear p-TsOH-H2O0 mono-hidratado de ácido p-toluenossulfônico quant. quantitativo [48 temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético TEA Trietilamina THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em camada fina TMEDA Tetrametiletilenodiamina TMSCI cloreto de trimetilsilila UPLC Cromatografia Líquida de ultradesempenho
[0119] Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H NMR) foram registrados, e as mudanças químicas são relatadas em partes por milhão (5)de campo abaixo do tetrametilsilano padrão interno (TMS). As abreviaturas para dados de RMN são as seguintes: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, app = aparente, br = amplo. Os espectros de massa foram obtidos usando técnicas de ionização por eletropulverização (ES). Todas as temperaturas são relatadas em graus centígrados.
[0120] Em alguns dos Intermediários e Exemplos a seguir, os materiais de partida são identificados por referência a outros números Intermediários ou de Exemplo. Isso não signifca que o material real de qualquer Exemplo ou Intermediário em particular foi necessariamente usado em uma etapa subsequente exemplificada aqui, mas é usado como um meio abreviado de denotar o nome do composto relevante.
Intermediários
[0121] Intermediário 1: 1-(benzotriazol-1-ila)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona o Fo
[0122] Cloreto de tionila (SIGMA-ALDRICH, 6,74 mL, 93 mmol) e 1H- benzotriazol (ALFA-AESAR, 31,2 g, 262 mmol) em DCM (150 mL) foram acionados gota a gota a uma solução de ácido 4,4, 4-trifluorobutanoico (FLUOROCHEM, 12 9, 85 mmol) em DCM (150 mL).A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi seco a vácuo para render o composto título (19,6 g, 94%) como um sólido quase branco. *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, JU = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 3,77 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,91-2,73 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 244 (MH*).
[0123] Intermediário 2: 1-(benzotriazol-1-ila)-5,5,5-trifluoropentan-1-ona 3
[0124] O intermediário 2 foi preparado com o uso do método análogo àquele descrito para o Intermediário 1, mas substituindo o ácido 4,4,4-trifluorobutanoico por ácido 5,5,5-trifluoropentanoico (APOLLO, 1,82 ml, 15,05 mmol). *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 8,30-8,26 (m, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 3,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27-2,44 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 2H).
[0125] Intermediário 3: 1-benziloxicarbonilazetidina-3-ácido carboxílico
HO 5
FO
[0126] Benzilcloroformato (ALFA-AESAR, 7,98 mL, 55,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de azetidina-3-ácido carboxílico (FLUOROCHEM, 4,32 g, 42,7 mmol) e K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 13,6 g, 98,3 mmol) em H2O (50 mL) a O ºC. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi lavada com EtOAc (50 mL) e dividida. Em seguida, a fase aquosa foi acidificada com HCI (1N) até alcançar o pH = 2 e extraída com EtOAc (x2), seca e concentrada para resultar no composto título (9,2 g, 91%). ?*H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 10,03 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,31-4,15 (m, 4H), 3,51-3,41 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 236 (MH*).
[0127] Intermediário 4: 03-(2-tioxo-1-piridila) azetidina-1,3-dicarboxilato de 1- benzila Sa o — A,
[0128] O intermediário 3 (5,25 g, 22,3 mmol) foi dissolvido em DCM (60 mL) a 0 ºC. DMF (0,17 mL, 2,2 mmol) foi adicionado seguido por adição lenta de ácido carboxílico (ACROS, 2,9 mL, 33,4 mmol) sob uma corrente de argônio. A reação foi resfriada a O ºC, embrulhada em folha de alumínio, e protegida da luz. DCM (60 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi resfriada até O ºC. DMAP (SIGMA- ALDRICH, 272 mg, 2,2 mmol) foi adicionado seguido por adição parcial de sal 2- mercaptopiridina N-óxido de sódio (SIGMA-ALDRICH, 5 g, 33,4 mmol). A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a conclusão da reação, o frasco de reação foi resfriado a 0 ºC e a água (60 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas (em um funil de separação que foi embrulhado em folha de alumínio) e os orgânicos foram filtrados através de uma almofada de Celite enquanto foi realizada a lavagem com DCM (com o uso de um funil poroso e balão de fundo redondo coberto com folha de alumínio). Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida em um banho de água em não mais que 25 ºC, enquanto protegidos da luz (o banho foi coberto com folha de alumínio). O frasco foi embrulhado em folha de alumínio e colocado sob alto vácuo para remover qualquer DCM residual para resultar em um composto título que foi usado na próxima etapa sem purificação. [ES+ MS] m/z 345 (MH*).
[0129] Intermediário 5: 3-(2-piridilsulfanila)azetidina-1-carboxilato de benzila
P So.
[0130] O intermediário 4 (7,7 g, 22,3 mmol) foi dissolvido in EtOAc (60 mL) e o frasco foi encaixado em um condensador de refluxo. A reação foi irradiada com uma lâmpada de halogênio de 400 W até o consumo do éster de Barton (1 h) (EtOAc geralmente sofreu refluxo depois de 20 minutos de irradiação e os ésteres de Barton geralmente aparecem como um ponto amarelo sem a visualização de UV em TLC). Após a conclusão da reação, a água (60 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (x2), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com o uso de um gradiente linear de CyHex/EtOAc como eluentes para resultar o composto título (4,1 g, 61%). *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 8,41-8,36 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,56-4,45 (m, 3H), 4,01-3,93 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 301 (MH*).
[0131] Intermediário 6: 3-(2-piridylsulfonila)azetidina-1-carboxilato de benzila Qu
OA
[0132] Tricloreto hidrato de rutênio (SIGMA-ALDRICH, 13,9 mg, 0,07 mmol) foi adicionado seguido por adição parcial de sódio metaperiodato (SIGMA-ALDRICH,
17,3 g, 80,7 mmol) em uma solução de Intermediário 5 (4,04 g, 13,45 mmol) em EtoAc/H20 (30 mL/380 mL) a O ºC. A reação foi deixada agitar por 1 h em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, dietil éter (50 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 min. Água foi adicionada (50 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e os orgânicos foram secos por (anh) MgSO: e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com o uso de um gradiente linear de CyHex/EtOAc como eluentes para resultar o composto título (4,4 g, 98%) como um óleo sem cor. 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à ppm: 8,72-8,69 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,43-7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,49-4,40 (m, 3H), 4,27 (t, J = 9,0 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 333 (MH*).
[0133] Intermediário 7: (1-benziloxicarbonilazetidin-3-ila)sulfonil sódio Na a ERA,
[0134] Etanotiol (SIGMA-ALDRICH, 6,58 mL, 91,2 mmol) foi adicionado lentamente em uma suspensão de NaH 60% (SIGMA-ALDRICH, 1,56 g, 39,1 mmol) em THF (20 mL) a 0 ºC sob atmosfera de argônio. Depois de agitar a O ºC por 5 min, a mistura de reação foi adicionado gota a gota em uma solução de THF (10 mL) de Intermediário 6 (4,33 g, 13,0 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC por 2 h, em seguida, em temperatura ambiente por 10 h. Depois da remoção de solvente sob vácuo, o resíduo foi tratado com H2O (20 mL) e o pH foi ajustado para 7 com HCI (1 M) e sódio bicarbonato (solução saturada). A camada aquosa foi lavada com dietiléter para remover 2-(etiltio)piridina e etenotiol. A fase aquosa foi concentrada e o resíduo foi purificado por gradiente de HPLC preparativa (OmniSpher coluna C18, 1, 41 x 250 mm) por 15 min, 5% a 50% de ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico) em seguida, 5 min, 100% de ACN para render o composto título (2,9 g, 80%) como um óleo sem cor. [ES- MS] m/z 254 (M-Na).
[0135] Intermediário 8: 3-[4-(trifluorometila)-2-piridilaJazetidina-1-carboxilato de benzila F. FF D O. Qok
[0136] A uma solução de 4-(trifluorometila)piridina (SIGMA ALDRICH, 59 uL, 0,51 mmol), p-TsSOH-H2O0 (ACROS, 97 mg, 0,51 mmol), Intermediário 7 (282,7 mg, 1,02 mmol) e cloreto de zinco (ACROS, 104,2 mg, 0,76 mmol) em H2O (4 mL) e carbonato de dietila (6 mL), o hidroperóxido de terc-butila foi adicionado (SIGMA ALDRICH, 0,28 ml, 2,04 mmol) por adição lenta a O ºC com agitação vigorosa. Depois de 5 min, a reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 1 h. A mistura resultante foi diluída com DCM e solução aquosa saturada de K2CO3. A camada orgânica foi seca em (anh) Na2SO2, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash com o uso de um gradiente linear de CyHex/EtOAc como eluentes para resultar o composto título (46 mg, 27%). *H NMR (300 MHz, CD2CI2) à ppm: 8,89-8,79 (m, 1H), 7,50-7,25 (m, 7H), 5,13 (s, 2H), 4,41 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,34-4,19 (m, 2H), 4,07-3,98 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 337 (MH”*).
[0137] Intermediário 9: 3-[5-(trifluorometila)-2-piridilaJazetidina-1-carboxilato de benzila F nº AQOS,
[0138] O intermediário 9 foi preparado com o uso do um método análogo àquele descrito para o Intermediário 8, mas substituindo 4-(trifluorometila)piridina por 3-(trifluorometila)piridina (SIGMA-ALDRICH, 0,68 mmol). *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 3 ppm: 9,03-8,87 (m, 1H), 8,01-7,82 (m, 1H), 7,48-7,26 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,33-4,21 (m, 2H), 4,08-3,97 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 337 (MH”*).
[0139] Intermediário 10: 2-(azetidin-3-ila)-4-(trifluorometila)piridina
F. F =N
[0140] A uma solução agitada de Intermediário 8 (53 mg, 0,16 mmol) e 10% Pd-C (ALFA-AESAR, 10-20% em peso) in MeOH (0,5 mL) foi adicionado trietilsilano puro (SIGMA-ALDRICH, 251,7 ul, 1,58 mmol) gota a gota a partir de um funil de queda com equalização de pressão sob um balão preenchido com argônio. Quando uma reação foi finalizada (1 h, TLC), a mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi removido a vácuo para resultar o composto título que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [ES+ MS] m/z 203 (MH*).
[0141] Intermediário 11: 2-(azetidin-3-ila)-5-(trifluorometila)piridina
ANDO FF WTN
[0142] O intermediário 11 foi preparado com o uso do um método análogo àquele descrito para o Intermediário 10, mas substituindo o Intermediário 8 pelo Intermediário 9 (0,18 mmol). [ES+ MS] m/z 203 (MH+).
[0143] Intermediário 12: 1-(benzotriazol-1-ila)-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona Ta
N É S
[0144] O ácido [4-(trifluorometóxi)fenila]borônico (FLUOROCHEM, 206 mg, 1,0 mmol), Nil2z (ALFA-AESAR, 9,388 mg, 0,038 mmol), cloridrato de trans-2- aminociclo-hexanol (SIGMA-ALDRICH, 4,55 mg, 0,03 mmol) e hexametildisilazano de potássio (SIGMA-ALDRICH, 199,5 mg, 1,00 mmol) foram pesados em um frasco de micro-ondas. A mistura foi, em seguida, tampada e colocada sob uma atmosfera de argônio. Isopropanol (1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada sob nitrogênio para 2 h. O 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (FLUOROCHEM, 141,6 mg, 0,50 mmol) em solução de Isopropanol (0,25 mL + 0,25 mL rinse) foi rapidamente adicionado. A atmosfera de argônio foi removida e a mistura foi aquecida a 80 ºC para 30 min. Depois de deixar a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOH (5 mL) e filtrada através de um tampão de celite. O bolo de filtro foi lavado duas vezes com EtOH (2 x 5 mL) e o filtrado foi concentrado sob vácuo para resultar no óleo amarelo bruto. O resíduo foi purificado em cromatografia flash com o uso de um gradiente linear de CyHex/EtOAc como eluentes para render o composto título (102 mg, 61%). *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,78-3,68 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 318 (MH*).
[0145] Os intermediários 13-33 foram preparados pelos métodos análogos àquele descrito para o Intermediário 12, mas substituindo o ácido borônico por aquele indicado na Tabela 1. As modificações na etapa de purificação também foram indicadas.
Cl Cc *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à O ppm: 7,36 (d, J = 85 Hz, gn 2H),7,29 (d/ J = 85 Hz, 13 v OH 2H),4,32 (tl J = 86 Hz, No SIGMA- 2H), 3,94-3,89º (m, 2H),3,78- Õ ALDRICH 3,68 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). [ES+ Ver nota de rodapé a MS] m/z 268, 270 (MH).
FF FF O 'H NMR (300 MHz, CDC) FX Fo 8H 3ppm: 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), v OH |7,27 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,15(s, 14 N Qd 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 4,35 (t, S J = 8,5 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, FLUOROCHE | 2H), 3,80-3,70 (m, 1H), 1,48 (s, M 9H). [ES+ MS] m/z 318 (MH*).
FF RJ 1 F F H NMR (300 MHz, CDCI3) à ox | ppm: 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), E /7,44(d,J=8,2Hz, 2H), 4,37 (t, vv OH |y=88 Hz, 2H), 3,99-3,94 (m, No SIGMA. 2H), 3,84-3,74 (m, 1H), 1,48 (s, - + O ALDRICH 9H). [ES+ MS] m/z 302 (MH*).
CI a 'H NMR (300 MHz, CDCIs) à ppm: 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26- or | 7,24 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), V B” 4,34 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,99- N à OH 3,94 (m, 2H), 3,75-3,69 (m, 1H), & 1,49 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 268, AVOCADO 270 (MH). F F. F F TX ou | "H NMR (300 MHz, CDC) à 8 ppm: 7,37-27 (m, 1H), 6,94-6,75 17 y OH —|(m,2H),4,33(tJ=8,3Hz,2H), No 4,05-3,91 (m, 3H), 1,47 (s, 9H). d SIGMA- [ES+ MS] m/z 270 (MH*).
ALDRICH kk q PEN 'H NMR (300 MHz, CDCIs) 5 FS TÚ. ppm: 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), = v Ag oH | 7,72-7,65 (m, 1H), 7,34 (d, J = N àu |83Hz 1H),4,37 (tJ=8,8 Hz, yº 2H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,77- o ACROS 3,66 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). [ES+ Ver nota de rodapé b) MS] m/z 269, 271 (MH*). F E ci | 'H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 e TX ppm: 7,45-7,40 (m, 1H), 7,19- g-H | 7,15 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 1H), vv Ou [4,34 (tJ=81 Hz, 2H), 414 No 4,04 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 2H), d - 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 286, ALFA-AESAR | 12 2 É F RÁ *H NMR (300 MHz, CDCI3) à y N PO ppm: 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), = WÁAg- OH | 7,95-7,92 (m, 1H), 7,73 (d, J = Yy OH —|81Hz, 1H),4,40 (t J=8,9 Hz, No 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,87- õ FLUOROCHE |3,83 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). [ES+ Ver nota de rodapé b) | M MS] m/z 303 (MH*).
O, q ZON *H NMR (300 MHz, CDC) 5 FS Tl 64 | ppm: 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), = B&B |7,67-7,64 (m, 1H), 6,78 (d, J = 21 N + OF |85Hz 1H) 4,31 (tJ=88 Hz, Y 2H), 3,92 (s, 3H), 3,92-3,86 (m, O FLUOROCHE | 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 1,46 (s, Ver nota de rodapé b M 9H). [ES+ MS] m/z 265 (MH*). N Ns '*H NMR (300 MHz, CDC) 5 ls O: OH | ppm: 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), v c B [8,43 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,77- 22 N OH |3,75(m, 1H) 4,37 (tJ=8,9 Hz, Vs 2H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,78- FLUOROCHE | 3,74 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). [ES+ Ver nota de rodapé b) | M MS] m/z 269, 271 (MH*). N N '*H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 EA (> ppm: 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7 RAN AÇO | 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98- 23 N + Fi às —|7,95(m, 1H), 4,40 (t,J=8,7 Hz, E 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,87- , ACROS 3,83 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).[ES+ Ver nota de rodapé b) MS] m/z 303 (MH*).
E
F ou | "H NMR (300 MHz, CDC) 5 B | ppm: 7,76-7,69 (m, 1H), 7,36- OH —|7,27(m,2H),4,33(t J=8,6Hz, 24 FE Na FR F 2H), 4,16-4,04 (m, 1H), 3,97- à 3,88 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). [ES+ FLUOROCHE | MS] m/z 320 (MH*).
M N V '*H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 TA ( ppm: 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), v Ago! —|8,54-8,49(m, 1H),7,75-7,71 (m, N OH 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 4,35 (t, XT J=8,8 Hz, 2H), 3,97-3,98 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 1H), 1,47 (s,
LANCASTER 9H). [ES+ MS] m/z 235 (MH*).
F F O ou | H NMR (300 MHz, CDCI3) à F F B ppm: 7,19-7,09 (m, 2H), 7,05- 26 vv oH —|6,99(m, 1H) 4,33(t J=8,6Hz, Ne 2H), 3,93-3,88 (m, 2H), 1,47 (s, à SIGMA- 9H). [ES+ MS] m/z 270 (MH*).
ALDRICH
F 1H NMR (300 MHz, CDC) 5 F ( ) os |) ppm: 7,32-7,29 (m, 1H), 6,95- 8º“ | 6,89 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 27 v OH [4,31 (t J=84 Hz, 2H), 4,01- No 3,95 (m, 2H), 3,99-3,84 (m, 1H), d FLUOROCHE |2,21 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). [ES+ M MS] m/z 266 (MH*). 1H NMR (300 MHz, CDC) à ppm: 7,34-7,28 (m, 1H), 7,09 (d, F Lou |J=7,9 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 28 N + F B 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 4,34 (t, Y OH |y=88 Hz, 2H), 3,99-3,94 (m, Õ LANCASTER | 2H), 3,76-3,70 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 252 (MH*). NA x 'H NMR (300 MHz, CDCIs) à q, Wg-H | ppm: 7,30 (d,J=4,2 Hz, 2H), : 7,26 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,36 (t,
OH 2º N + J=86 Hz, 2H), 4,00-3,95 (m, MATRIX 2H), 3,74-3,69 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 235 (MH*).
E F '*H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 mA N Di ppm: 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1 A geH |715-7,13 (m, 1H), 687 (br s, v OH 1H), 4,35 (t, J = 8,7 Hz, 2H), No 3,97-3,92 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z Ó APOLLO 253 (NH. CI e! *H NMR (300 MHz, CDCIs) à Mr NES ppm: 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), E 1 ey |7,28(s1H),7,17(d, J=5,3 Hz, 31 v B” 1H), 4,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H), N dd OH 3,96-3,91 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, Rs 1H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z APOLLO 269, 270 (MH*).
FAN Fx Ss 1H NMR (300 MHz, CDCIs)õ q. AN g-OH | ppm: 8,10 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, = ; 1H), 6,97-3,93 (m, 1H), 4,36 (t, 32 N + OH 17288 Hz, 2H), 3,95-3,88 (m, = 2H), 3,78-3,69 (m, 1H), 1,46 (s, Õ FLUOROCHE | 9H): [ES+ MS] m/z 253 (MH).
É FU F 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) à E F go! ppm: 6,96-3,91 (m, 2H), 4,32 (t, 33 y Ou |J=8,9 Hz, 2H), 3,89-3,85 (m, No 2H), 3,69-3,58 (m, 1H), 1,46 (s, Ó SIGMA- 9H). [ES+ MS] m/z 288 (MH*).
ALDRICH Tabela 1 a) Purificado por HPLC preparativa (Varian, ACN/H20/HCOOH 0,1% 10/90 a 100/0) b) Purificação com gradiente de DCM puro a DOM/MeOH 98/2
[0146] Intermediário 34: 3-(4-cianofenila)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
CN N
[0147] A uma solução agitada de 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (CNH TECHNOLOGIES, 2 g, 7,067 mmol), (4-cianofenila) ácido borônico (COMBIBLOCKS, 2 g, 14,134 mmol) em álcool de isopropila (20 mL) foram acionados Nil2z (SIGMA-ALDRICH, 132 mg, 0,424 mmol) e trans-2-amino ciclo- hexanol cloridrato (SIGMA-ALDRICH, 64 mg, 0,424 mmol) a 26 ºC. A mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 10 min, seguido pela adição de hexametildisilazano de sódio (IM em THF) (HYCHEM, 14 mL, 14,134 mmol) a 26 ºC. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 1,5 h em micro-ondas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (100 mL), seca sobre (anh) Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto título (1,1 g, 58%) como um líquido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 3 pom: 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 4,40-4,33 (m, 2H) 3,97-3,91 (m, 2H) 3,82-3,73 (m, 1H) 1,47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 203 (M-57).
[0148] Intermediário 35: 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-ila)azetidina-1-carboxilato de terc-butila jo)
Y n Boc
[0149] A uma solução agitada de 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (CNH TECHNOLOGIES, 2 g, 7,067 mmol), e 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-ila)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (OAKWOOD, 2,37 g, 11,807 mmol) em álcool de isopropila (20 mL) foram acionados sequencialmente Nil2 (STREM, 221 mg, 0,7067 mmol) e (1R, 2R) cloridrato de trans-2-amino ciclo-hexanol (COMBIBLOCKS, 107 mg, 0,7067 mmol) a 26 ºC. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min e agitada por 10 min a 26 ºC, seguido pela adição de hexametildisilazano de sódio (IM em THF) (HYCHEM, 14 mL, 14,134 mmol) a 26 ºC. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre (anh) Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc para render o composto título (750 mg, 44%) como um líquido marrom. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 5,54 (br d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 4,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90-3,75 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,09 (br t, J = 2,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 240 (MH*).
[0150] Intermediário 36: 3-(4 4-difluorociclo-hex-1-en-1-ila)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
RF
S Boc
[0151] O intermediário 36 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o intermediário 35, mas substituindo o 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-ila)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(4 4-difluorociclo-hex-1-en-1-ila)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (COMBIBLOCKS). *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 5,40 (br d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,63-2,46 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[0152] Intermediário 37: 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)azetidina-1-carboxilato de terc-butila O.
S Boc
[0153] A uma solução de Intermediário 35 (750 mg, 3,138 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 10% Pd/C (HINDUSTAN, 500 mg) a 27 ºC. A mistura de reação foi agitada por 4 h sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) na mesma temperatura. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para render o composto título (700 mg, 92%) as a brown gum. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 4,05-3,85 (m, 4H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,36-2,15 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 2H).
[0154] Intermediário 38: 3-(4,4-difluorociclo-hexila)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
RF
S Boc
[0155] O intermediário 38 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o intermediário 37, mas substituindo o Intermediário 35 pelo Intermediário 36. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 3,97 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,67-3,59 (m, 2H), 2,33- 2,21 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,82-1,58 (m, 4H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,31-1,13 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 275 (M).
[0156] Intermediário 39: 3-(3,5-difluoro2-piridila)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
F [| )N . Y y O
O
[0157] O cloreto de lítio (SIGMA-ALDRICH, 316,38 mg, 7,46 mmol) foi adicionado a um tubo Schlenk equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de borracha e foi aquecido com uma pistola de aquecimento por 10 min sob vácuo e preenchido com argônio 3 vezes. O pó de zinco (SIGMA-ALDRICH, 487,9 mg, 7,46 mmol) foi pesado e adicionado ao tubo depois de resfriar até a temperatura ambiente. Os pós foram novamente aquecidos com uma pistola de aquecimento por min sob vácuo e preenchidos com argônio 3 vezes. Depois do resfriamento à temperatura ambiente, THF (5 mL) e iodo (ALFA AESAR, 23,7 mg, 0,09 mmol) foram acionados e aquecido a 60 ºC em um banho de óleo por 20 min. Depois de resfriar à temperatura ambiente, 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (ACTIVATE SCIENTIFIC, 647 uL, 3,73 mmol) foi adicionado e a mistura de reação cinza foi substituída no banho de óleo a 50 ºC durante 22 h. Depois do resfriamento à temperatura ambiente, PAd(PPh3)2Cl2 (ACROS, 47,1 mg, 0,07 mmol) e 2-bromo-3,5-
difluoropiridina (ENAMINA, 133 uL, 1,24 mmol) foram acionados ao tubo Schlenk a O ºC. A mistura foi agitada 4,5 h. A mistura de reação preta foi em seguida, resfriada pela adição de solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com EtOAc (x3). À camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre (anh) MgSO. e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash com o uso de um gradiente linear de DOCM/MeOH como eluentes para resultar o composto título (0,4 9, 79 %) como um óleo amarelo. *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à ppm: 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 4,30-4,08 (m, 5H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 279 (MH*).
[0158] Intermediário 40: 3-(4-cloro-2-piridila)azetidina-1-carboxilato de terc- butila e a
O
[0159] O intermediário 40 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Intermediário 39, mas substituindo o 2-bromo-3,5-difluoropiridina pelo 2- bromo-4-cloro-piridina (FLUOROCHEM, 1,25 mmol). *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à ppm: 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,89-3,81 (m, 1H), 1,46 (s, 9 H). [ES+ MS] m/z 269, 271 (MH*).
[0160] Intermediário 41: terc-butila 3-[2-(trifluorometila)-4-piridila]Jazetidina-1- carboxilato F =
F E O
[0161] Um frasco com tampa de rosca de 20 mL equipado com a barra de agitação magnética e equipado com um septo de sopro de teflon foi carregado com pó de zinco (SIGMA ALDRICH, 163 mg, 2,50 mmol), XPhos-Pd-precatalyst (Angew.
Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1849-1853., 43 mg, 5 mmol%), octanoato de sódio (FLUOROCHEM, 83 mg, 0,5 mmol), cloreto de sódio (VWR, 116 mg, 2,00 mmol). Um tubo de reação foi evacuado e preenchido com argônio (3 times). 4-bromo-2- (trifluorometila)piridina (APOLLO, 123,7uL, 1,00 mmol), 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (ACTIVATE SCIENTIFIC, 260 ul, 1,50 mmol), TMEDA (SIGMA- ALDRICH, 377 uL, 2,50 mmol), 1-octanol (LANCASTER, 237 uL, 1,50 mmol) e água desgaseificada (3,3 mL) foram, em seguida, adicionados. O septo com tampa de rosca foi quickly substituída by a new unpunctured septum sob a flow of argônio e a mistura de reação foi agitada a 45 ºC por 36 h. O tubo foi resfriado à temperatura ambiente e diluído com EtOAc. Depois de agitar a mistura de reação, os conteúdos foram filtrados através de uma pequena almofada de Celite. Um tubo de reação e a almofada de Celite foram lavados com 50 mL adicionais de EtOAc. Os filtrados combinados foram transferidos para um funil de separação e lavados com 0,3M de solução aquosa de de HCI (x2) e O0,3N de solução aquosa de NaOH (x2). Uma camada orgânica foi separada, seca sobre (anh) Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com o uso de um gradiente linear de DCM/MeOH para resultar o composto título (100 mg, 15 %) como óleo amarelo. *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 8,69 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 4,38 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,89-3,76 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 303 (MH*).
[0162] Intermediário 42: 3-(5-fluoro2-piridila)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
F Da.
O
[0163] A poeira de zinco (SIGMA-ALDRICH) foi lentamente adicionada a um poço agitado com solução aquosa a 2N de HCI (FISHER SCIENTIFIC, 6 mL). O material foi deixado agitar por 30 min e nesse ponto foi filtrado, lavado com água, EtOH, e dietil éter. O material foi seco sob pressão reduzida.
[0164] Um balão de fundo redondo equipado com um agitador magnético sob argônio foi carregado com Zinc Dust (SIGMA-ALDRICH, 138 mg, pré-ativado de acordo com a preparação acima, 2,1 mmol) e DMA (0,5 mL, anh). 1,2-dibromoeteno (ALFA-AESAR, 14 uL, 0,158 mmol) foi, em seguida, adicionado lentamente, seguido pela adição lenta de TMSCI (SIGMA-ALDRICH, 20 uL, 0,158 mmol, 0,15 eq). À mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. A solução de 3- iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (ACTIVATE SCIENTIFIC, 0,275 mL, 1,583 mmol) em DMA (1 mL, anh) foi adicionada por 5 min a 65 ºC com o uso de um banho de água. A suspensão foi agitada por 1h em temperatura ambiente e nesse ponto foi desgaseificada com argônio. A agitação foi interrompida e a suspensão foi deixada repousar. Um tubo vedado foi carregado com 2-bromo-5-fluoropiridina (ENAMINA, 186 mg, 1,06 mmol), PdCladppf: CH2Cl2 (SIGMA-ALDRICH, 25,8 mg, 0,032 mmol, 0,03), Cul (SIGMA-ALDRICH, 12,5 mg, 0,065 mmol), e DMA (1 mL, anh). A solução foi desgaseificada com argônio. A solução de reagente de zinco claro acima do zinco sólido residual foi despejada no frasco sob argônio. A solução marrom foi desgaseificada com argônio, o tubo foi vedado e aquecido a 80 ºC por 17 h. A salmoura (5 mL) foi adicionada em uma mistura de reação que foi extraída com EtOAc. A camada aquosa foi lavada duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre (anh) MgSO. e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com o uso de um gradiente linear de DOCM/MeOH para resultar o composto título (103 mg, 26 %) como um óleo laranja. *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 8,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 2 H), 3,92-3,84 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 253 (MH*).
[0165] Intermediário 43: 3-(4,4-difluoro1-piperidila)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
F O
N ar
O
[0166] Uma mistura de 4,4-difluoropiperidina cloridrato (FLUOROCHEM, 167 mg, 1,1 mmol), K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 390 mg, 2,8 mmol) e 3-iodoazetidina-1- carboxilato de terc-butila (FLUOROCHEM, 123 uL, 0,71 mmol) em ACN (3 mL) foi aquecido em um aparelho de micro-ondas 50 (Anton Paar) a 120 ºC por 1,5h e em seguida, aquecida a 130 ºC por 1h. A solução resultante foi concentrada para resultar em um resíduo que foi diluído com H2O, e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre (anh) MgSO. e concentrado para resultar o composto título (200 mg, quant.) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [ES+ MS] m/z 277 (MH”*).
[0167] Intermediário 44: 3-(piperidin-1-ila)azetidina-1-carboxilato de terc- butila * * oo
PS
[0168] A uma solução agitada de 3-oxo0azetidina-1-carboxilato de terc-butila (ARK PHARMA, 1 g, 5,841 mmol) em DCM (10 mL) foram acionados piperidina (AVRA, 744 mg, 8,762 mmol) e ácido fórmico (SIGMA-ALDRICH, quantidade catalítica) a O ºC. A mistura de reação foi deixada a 26 ºC e agitada por 4h na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com MeOH (10 mL) e seguido pela adição parcial de sódio triacetóxi boro-hidreto (ALFA AESAR, 2,47 g, 11,682 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação resultante foi deixada a 26 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com water (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre (anh) Na2SO:, filtradas e a concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para resultar no composto título (800 mg, 52%) como um líquido amarelo claro. [ES+ MS] m/z 241 (MH*).
[0169] Intermediário 45: 3-(4-fluorofenila)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
2.
N oo
À
[0170] Método A: a uma solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc- butila (ARKPHARMA, 5 g, 29,207 mmol,) em THF (50 mL) foi adicionado brometo de (4-fluorofenila)magnésio (2M em THF) (SIGMA-ALDRICH, 29,2 mL, 58,414 mmol,) gota a gota a O ºC. A mistura de reação foi deixada a 27 ºC e agitada por 2h. À mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (anh) Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para resultar no composto título (6,0 9, 80%) como um sólido amarelo pálido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) à ppm: 7,51-7,45 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,27-4,21 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 1,47 (s, 9 H). [ES+ MS] m/z 268 (MH*).
[0171] Método B: à solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (OAKWOOD, 1 g, 5,841 mmol), 1-bromo-4-flúorbenzeno (ALFA AESAR, 1 g, 5,841 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5M in hexane) (HYCHEM, 2,3 mL, 5,841 mmol) a1 -78 ºC e foi agitada por 2h nessa temperatura. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre (anh) Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto título (700mg, 33,65%) como um líquido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm : 7,52-7,45 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 4,27-4,13 (m, 4H), 2,87 (br s, 1H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 212 (M-57).
[0172] Intermediário 46: 3-(4-fluorofenila)-3-metóxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
F 2
N oo
A
[0173] A uma solução de Intermediário 45 (1 g, 3,741 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 60% de hidreto de sódio (ALFA AESAR, 300 mg, 7,482 mmol) parcialmente a O ºC e agitada por 20 min na mesma temperatura, seguido pela adição gota a gota de iodeto de metila (SYMAX FINECHEMICALS, 0,28 mL, 4,489 mmol) a 0 “ºC. A mistura de reação foi deixada a 27 ºC e agitada por 2h na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (anh) Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para resultar no composto título (1,0 g, 95%) como um líquido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, CDCI3) à ppm: 7,41-7,33 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 4,21-4,09 (m, 4H), 3,07 (s, 3H) 1,45 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 282 (M-100).
[0174] Intermediário — 47: 2-(azetidin-3-ila)-S-fluoropiridina bis(2,2,2- trifluoroacetato)
O
E Exp on F. Fo
TN E Tt Êo
F N H
[0175] O intermediário 42 (103,0 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM. TFA (SIGMA-ALDRICH, 0,25 mL, 3,27 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1h. O solvente foi removido sob pressão reduzida mediante a adição de MeOH (dez vezes) na ordem para remover o excesso de TFA, para resultar o composto título (155,2 mg, 100%). [ES+ MS] m/z 318 (MH*).
[0176] Os intermediários 48-72 foram preparados pelo método análogo àquele descrito para o Intermediário 47, mas substituindo o Intermediário 42 por aquele indicado na Tabela 2.
Int. | Estrutura Int. inicial Dados físicos 6 Tor
F F F PD O 43 [ESt MS] m/z 177 N Ex or (MH).
É KR
H Ver nota de rodapé a
F
RF o O. [ESt MS] mz 218
N H O
F o 50 [FA XT Por 14 [ES+ MS] mz 218 FF N (MH.
H FF
E [ESt MS] m/z 202 “ 15 (MH).
N
H Ver nota de rodapé b) AQ [ES+ MS] m/z 168, 170 + miz ; ”? N 16 (MH).
H Ver nota de rodapé b)
F
EX oH [ESt MS] m/z 170 * A, FF v (MH).
N
H o E. Cl Por
O ES ES+ MS] m/z 169, 171 54 N Ex on 18 o. 1
F N
H Ver nota de rodapé a F. o
E 55 Ex or 19 Ss MS] m/z 186, 188 dd O (MH).
H EF Fon F SN " G [ES MS] /z 203 À + miz N F. 20 + = Ex or (MH).
N
H Ver nota de rodapé a
O F. do PÉ o DS [ESt MS] m/z 165 57 N F. 21 . q. Ex on (MH).
N
H Ver nota de rodapé a
Q CI Ex on O [ES+ MS] m/z 169, 171 58 FR 22 ' N F. MH*). q, Ex or (MH*)
N
H e do
E N [ESt MS] m/z 203 59 F. D 23 + RA. eo, (MH).
F F N H
F. o
F Ex on 24 [ESt MS] m/z 220 F F (MH+).
FF AN À
F oH 61 | AN Las 25 [ES+ MS] mz 135 F MH*). q. Ex on (MH)
N H F. Q
F 62 A Fx or 26 [ES+t MS] mz 170 N (MH*).
E Ver nota de rodapé a
F o. o O 7 .
KR
E À F FE OH 28 [ESt MS] m/z 152 F (MH*).
N
H o Ex on
F NA o V F [ESt MS] m/z 135 65 q. Ex on 29 (MH).
N
H Ver nota de rodapé a on
F RR R ES+ MS] m/z 1 ( F. 30 [ ] m/z 153 a Ex on (MH.
N
H Ver nota de rodapé a o
F Ex on RR j ES+ MS] m/z 169, 171 67 í F 31 [ES+ MS] m/z 169, e Ex om (MH).
N
H Ver nota de rodapé a
O Exton F n F FS EX 32 [ESt+ MS] m/z 153 = F OH (MH*).
F N
H Ver nota de rodapé a 2 o F. F Ex mon [ESt MS] m/z 188 F 33 + (MH*).
N
H Ver nota de rodapé a e À
OH
FF FE | N EX [ESt MS] m/z 171 rm | es
É F N
H Ver nota de rodapé a
O
F Ex on R o [ES+ MS] m/z 169, 171 71 FN E + ' MH*). A Ex om (MH*)
N
H Ver nota de rodapé a
O mn 72 RA. Ex tor mM no. MS] m/z 203
N Ver nota de rodapé a Tabela 2 a) Mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite b) O produto bruto material foi triturado com Amberlyst A21 (5 g) durante 20 min e filtrada o! 77] Intermediário 73: cloridrato de 3-(4-clorofenila)azetidina [ES HCl
[0178] O intermediário 13 (85,0 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCl a 4N em 1,4-dioxano (SIGMA-ALDRICH, 1,59 mL, 6,35 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para resultar o composto título (90 mg, quant.) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [ES+ MS] m/z 168 (MH*).
eva Intermediário 74: cloridrato de 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)azetidina
S .HCl
[0180] O intermediário 74 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Intermediário 73, mas substituindo o Intermediário 13 pelo Intermediário 37. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm: 8,96-8,53 (m, 2H), 3,98-3,79 (m, 4H), 3,78-
3,66 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,60-1,42 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 2H).
[0181] Intermediário 75: cloridrato de 4-(azetidin-3-ila)benzonitrila
CN N
H HCl
[0182] A uma solução de Intermediário 34 (1,1 g, 4,258 mmol) em EtOAc (8 mL) foi adicionado HCI a 4M em EtOAc (SYMAX, 8 mL) a 0 ºC. A mistura de reação foi deixada a 26 ºC e agitada por 2h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com dietil éter (50 mL) e seco sob vácuo para render o composto título (800 mg) como um sólido quase branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,45 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 81 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,34-4,20 (m, 3H), 4,13-4,01 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 159 (MH*).
[0183] Os intermediários 76-79 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o intermediário 75, mas substituindo o Intermediário 34 pelos intermediários indicado na Tabela 3.
RF 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm: 9,16-8,74 (m, 2H), 3,95- 76 38 3,85 (m, 2H), 3,77-3,66 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 4H), 1,29-1,22 N He (m, 1H), 1,11-0,98 (m, 2H). .HC! 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à O ppm: 10,12 (br s, 1H), 9,22 (br s, 77 N 44 1H), 4,58-4,44 (m, 2H), 4,30-4,16 EN (m, 1H), 4,15-3,99 (m, 2H) 3,37- N 3,24 (m, 2H), 2,89-2,71 (m, 2H), H HCl 1,90-1,61 (m, 5H), 1,47-1,26 (m,
F 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm: 9,55 (br s, 2H), 7,70-7,61 78 45 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 2H), 5,00 OH (s, 1H), 4,37-4,21 (m, 2H), 4,18- 4,03 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 168 N HCl (MH*).
F 7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,88-9,48 (m, 2H), 7,56- 79 o 46 7,46 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 2H), > 4,36-4,22 (m, 2H), 4,21-4,08 (m, N 2H), 2,96 (s, 3H). Fo Tabela 3
[0184] Intermediário 80: 2-(4-fluorofenila)propanenitrila
F CN
[0185] A uma solução agitada de 2-(4-fluorofenila)acetonitrila (MATRIX SCIENTIFIC, 5 g, 36,998 mmol) e metila iodeto (SYMAX FINE CHEMICALS, 2,3 mL, 36,998 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (IM em THF) (HYCHEM, 55,5 mL, 55,498 mmol) gota a gota a -78 “ºC. A mistura de reação foi deixada a 27 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (anh) Na2SO2, filttadas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto título (3 g, 54%) como um líquido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,37-7,29 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 2H), 3,89 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[0186] Intermediário 81: 2-(4-fluorofenila)-3-hidróxi-2-metilpropanenitrila
FR Z OH
[0187] A uma solução de Intermediário 80 (1 g, 6,704 mmol) e formaldeído (FINAR, 0,8 g, 26,816 mmol) em piridina (7 mL) foi adicionado 40% de benzil trimetil hidróxido de amônio em MeOH (ALFA AESAR, 2,8 mL, 6,704 mmol) gota a gota a O ºC. A mistura de reação foi deixada a 27 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com IN de solução de HCI (20 mL) e extraída com dietil éter (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (anh) Na2SO;, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto título (600 mg, 46%) como um líquido espesso amarelo pálido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm: 7,50-7,41 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 2H), 3,91-3,76 (m, 2H), 1,74 (s, 3H). [ES+ MS] m/z 180 (MH*).
[0188] Intermediário = 82: 4-metilbenzenossulfonato de 2-ciano-2-(4- fiuorofenila)propila
Z Q Õ
[0189] A uma solução de Intermediário 81 (600 mg, 3,348 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de p-tolueno sulfonila (AVRA, 766 mg, 4,018 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi deixada a 27 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com 1N de solução de HCI (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre (anh) Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para resultar no composto título (800 mg, 65%) como um sólido amarelo pálido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 3 ppm: 7,74-7,67 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,09-7,00 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 245 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). [ES+ MS] m/z 333 (MH*).
[019] Intermediário 83: 3-(4-fluorofenila)-3-metilazetidina q
[0191] A uma solução de Intermediário 82 (800 mg, 2,399 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado LAH (IM em THF) (SIGMA-ALDRICH, 3,6 mL, 3,599 mmol) gota a gota a 0 “C. A mistura de reação foi deixada a 27 ºC e agitada por 4h na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (anh) Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render o composto título (500 mg) como um líquido amarelo claro. *'H NMR (400 MHz, CDCI3) à ppm: 7,74-7,68 (m, 2H), 7,15-6,89 (m, 2H), 4,40-4,32 (m, 2H), 3,99-4,05 (m, 2H), 1,78 (s, 3H). [ES+ MS] m/z 166 (MH*).
[0192] Intermediário 84: 4,4,4-trifluoro1-(3-(4-fluorofenila)-3-hidroxiazetidin-1- ila)butan-1-ona
F N
À CF3
[0193] À solução de Intermediário 78 (500 mg, 2,455 mmol), ácido 4,4,4- trifluorobutanoico (OAKWOOD, 418 mg, 2,946 mmol) em DMF (10 mL) foram acionados DMAP (AVRA, 898 mg, 7,365 mmol) e EDC.HCI (CHEMICALS, 1,17 9, 6,138 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi deixada a 26 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre (anh) Na2SO;,, filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto título (400 mg, 52,6%) como um líquido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,62-7,49 (m, 2H), 7,26-7,14 (m, 2H), 6,43 (br s, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 1H), 4,13-3,96 (m, 2H), 2,49-2,34 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 292 (MH*). Exemplos
[0194] Exemplo 1: 4,4 ,4-trifluoro1-[3-(4-fluorofenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona F Fr
[0195] O cloridrato = de 3-(4-fluorofenila)azetidina (ENAMINA, 97 mg, 0,52 mmol) foi suspenso em clorofórmio (1 mL) e DMAP (SIGMA-ALDRICH, 63,3 mg, 0,52 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por for 5 min e o Intermediário 1 (120 mg, 0,49 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi exposta à irradiação de microondas por 20 min a 100 ºC. A mistura de reação foi lavada com a solução saturada de Na2CO;s (x3), em seguida, com 1N de solução de HCl. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre (anh) MgSO:. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com o uso de um gradiente linear de CyHex/EtOAc (de 100/0 a 50/50) para resultar o composto título (80 mg, 59%) como um óleo sem cor. *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à ppm: 7,36- 3,31 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 2,59-244 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 276 (MH*).
[0196] Os exemplos 2 a 35 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, mas substituindo o cloridrato de 3-(4- fluorofenila)azetidina por aquele indicado na Tabela 4. As modificações no protocolo e na etapa de purificação também são indicadas. Quando os exemplos continham um anel piridina, a camada orgânica não foi lavada com solução ácida Ex. Int. ou | Dados físicos Reagente
FF F RF 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) nO F 3 ppm: 7,48-7,63 (m, 4H), 4,57 .s nH | (t J = 8,6 Hz, 1H), 4,42 (t J= 2 F 8,6 Hz, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), FF 4,00-4,11 (m, 1H), 3,87-3,99 (m, 4,4 4-trifluoro1-[3-[3- 0,41 mmol 1H), 2,34-2,62 (m, 4H). [ES+ (trifluorometila)fenilalaz | ENAMINA MS] m/z 326 (MH*).
etidin-1-ila]butan-1-ona Ver nota de rodapé a), b)ec P 1 FA Y< »N H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à AN FX NO | ppm: 7,28-7,33 (m, 2H), 7,03- É He 7,10 (m, 2H), 4,49 (t, J = 8,6 Hz, 3 | 5,5,5-trifluoro1-[3-(4- aos & 4) 305.4 00 (mM fluorofenila)azetidin-1- | 1,58 mmol ; : AR o | ' : 1H), 3,77-3,86 (m, 1H), 2,11- ilalpentan-1-ona ENAMINA Ver nota de rodapé b) 2,28 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 2H).
d Pp ' [ES+ MS] m/z 290 (MH*).
em v Pp 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 D O No ppm: 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), F Hei 4,01 (t J = 9,3 Hz, 1H), 3,84- FF 3,79 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), : ii aetidi 2,55-2,37 (m, 2H), 2,35-2,17 (m, 1-(3-ciclopropilazetidin- | 0,71 mmol 1-ila)-4,4,4- ENAMINA à. a) CC e230 nO tm trifluorobutan-1-ona ; ' o ads O Ver nota de rodapé h 2H). [ES+ MS] m/z 222 (MH"). o 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 DO ppm: 4,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,78- F E NH 3,73 m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), ne 2,56-2,36 (m, 3H), 2,35-2,26 (m, 1-(3-ciclopentilazetidin- 2H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,84- 1ila)-4,4,4- 0,59 mmol 1,70 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 4H), trifluorobutan-1-ona 1,19-1,04 (m, 2H). [ES+ MS] s ENAMINA : : : Ver nota de rodapé h) m/z 250 (MH*). o 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 OO ppm: 4,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,82- F 3,77 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), FF ve NH 2,54-2,36 (m, 2H), 2,36-2,23 (m, 1-(3-ciclo-hexilazetidin- 3H), 1,81-1,60 (m, 5H), 1,48- 1-ila)-4,4,4- 1,39 (m, 1H), 1,35-1,12 (m, 3H), triluorobutan-1-ona esta! 0,93-0,75 (m, 2H). [ES+ MS] Ver nota de rodapé h) m/z 264 (MH*). F.
CF Do | =N F 17H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 3 Er ppm: 8,87-8,84 (m, 1H), 7,51- " Int. 10 7,46 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7 4,4 A-trifluoro 1-[3-[4- o 16 mmol! 4,57-4,35 (m, 3H), 4,24-4,19 (m, (trifluorometila)-2- ' 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 2,61- piridilaJlazetidin-1- 2,37 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 327 ilalbutan-1-ona (MH*). Ver nota de rodapé a) e e)
FF
OA é =N o 1H NMR (300 MHz, CD2Cb2) 5 pF ppm: 8,94-8,91 (m, 1H), 7,98- : 7,91 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 4,4,A-trifluoro1-[3-15- Gt mo! 4,57-4,36 (m, 3H), 4,24-4,19 (m, (triluorometila)-2- ' 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 2,62- albutan tana 2,45 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H). o ES+ M 27 (MH*). Ver nota de rodapé a) e [ES+ MS] m/2 327 ( ) e =N o
F ÁS 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) à FA = ppm: 8,50 (d, J = 2,9 Hz, F 1H), 7,45-7,388 (m, 1H), 7,25- Int. 47 7,20 (m, 1H),4,50-445 (m, 4,4 A-trifluoro1-[3-(5- 0,41 mmo! 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 4,17- fluoro2-piridila)azetidin- 4,12 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 1-ilalbutan-1-ona 1H), 2,59-2,36 (m, 4H). [ES+ Ver nota de rodapé f) e MS] m/z 277 (MH). g o — H NMR (300 MHz, CD2Cl) 5 EN F ppm: 8,40 (d, J = 24 Hz, F Int. 70 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 4,49 (d, | 1-[3-(3,5-difluoro2- 1.05 mmol J=6,7 Hz, 2H), 4,39-4,32 (m, piridila)azetidin-1-ila]- ' 1H), 4,28-4,18 (m, 2H), 2,59 4,4 4-trifluorobutan-1- 2,44 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 3H). ona [ES+ MS] m/z 295 (MH*). Ver nota de rodapé i) e | Oo
PO Cc FF 1H NMR (300 MHz, CD2Cl) 5 F ppm: 8,57-8,55 (m, 1H), 7,29- Int. 71 7,26 (m, 2H), 4,52-4,33 (m, 3H), 1-[3-(4-cloro-2---- 1,14 mmol 4,20-4,15 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, piridila)azetidin-1-ila]- 1H), 2,60-2,37 (m, 4 H). [ES+ 4,4 A-trifluorobutan-1- MS] m/z 293, 295 (MH*). ona Ver nota de rodapé i) e
== o NO DOS 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 ppm: 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), A FF 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50- , 7,48 (m, 1H), 4,61 (t, J = 8,6 Hz, 12º | 4,4,4trifluvoro1-[3-[2- mo! 1H), 447 (t, J = 9,3 Hz, 1H), (triftuorometila)-4- ' 4,21-4,16 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, piridilalazetidin-1- 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,60- ilalbutan-t-oma 2,37 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 327 Ver nota de rodapé i) e + À (MH*). 9 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 O ppm: 7,38 (d, J = 8,5 Hz, FF 2H), 7,30 (d, J = 85 Hz, F Int 73 2H), 4,57-4,51 m, 1H), 4,43- 13 | 143-(4 0.32 mmol 4,37 (m, 1H), 4,14-4,09 (Mm, clorofenila)azetidin-1- ' 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,90- ila)-4,4,4-trifluorobutan- 3,82 (m, 1H), 2,61-237 (m, 1-ona 3H). [ES+ MS] m/z 292, 294 Ver nota de rodapé d) (MH). p 1 O O H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 O. N. FE . ppm: 7,36-7,31 (m, 2H), 7,22 (d, a J=8,7 Hz, 2H), 4,57 (tl J=8,8 Int. 49 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,4 4-trifluoro1-[3-[4- 0,25 mmol 4,18-4,11 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, ; Ea 1H), 3,92-3,81 (m, 1H), 2,60- (trifluorometóxi)fenilaJaz id 2,42 (m, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H). etidin-1-ilalbutan-1-ona ES+ MS] m/2z 342 (MH"* Ver nota de rodapé d [| ] m/z 342 (MH*). o o F 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 2º FF ppm: 7,23-7,13 (m, 4H), 3,66- Int. 50 362 (m, 2H),3,50-346 (m, ae aa. 0,15 mmol 2H), 2,87 (s, 4H), 2,65-2,45 (m, 4,4 Atrifluoro1-[3-[3 4H), 1,68-1,60 (m, 4H). [ES+ (trifluorometóxi)fenilaJaz MS] m/z 342 (MH*) etidin-1-ilalbutan-1-ona ' Ver nota de rodapé d
F ADO" P 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 FE ppm: 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), EF 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,59 (t, Int. 51 J=8,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J=9,3 16 : : Hz, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), A A A trinuoro STA 0,68 mmol 4,09-4,04 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, o AA enitalaz 1H), 2,61-2,45 (m, 2H), 2,45- etidin-1-ilabutan-1-ona 2,36 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 326 Ver nota de rodapé a) e (MH) d :
o IO" 1H NMR (300 MHz, CDC) 5 CÍ FF ppm: 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33- F 7,27 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), Int. 52 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,42 (t, 17 143 0.92 mmol J=9,4 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, clorofenila)azetidin-1- ' 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,91- ila]--4,4,4-trifluorobutan- 3,80 (m, 1H), 2,61-2,44 (m, 2H), 1-ona 2,44-2,36 (m, 2H). [ES+ MS] Ver nota de rodapé a) e m/z 292, 294 (MH"). d) o AQO 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 F FMF ppm: 7,40-7,30 (m, 1H), 6,99- F 6,92 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 16 | 1413-(2,4- Int. 53 4,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (t, difluorofenila)azetidin-1- | 0,44 mmol J=8,4 Hz, 1H), 4,20 (t, J= 8,1 ila]--4,4,4-trifluorobutan- Hz, 1H), 4,14-4,01 (m, 2H), 1-ona 2,59-2,42 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, Ver nota de rodapé a) e 2H). [ES+ MS] m/z 294 (MH*). d = o ADA 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 FYF ppm: 8,36-8,31 (m, 1H), 7,75- F 7,68 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), Int. 54 4,59 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,45 (t, 1-[3-(2,4- 0,95 mmol J=8,9 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, difluorofenila)azetidin-1- | 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,95- ila]-4,4 ,4-trifluorobutan- 3,84 (m, 1H), 2,61-2,44 (m, 2H), 1-ona 2,44-2,36 (m, 2H). [ES+ MS] Ver nota de rodapé d) e m/z 293 (MH*). i o AQ 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à - ppm: 7,44-7,37 (m, 1H), 7,22- e! RT 7,16 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), Int. 55 4,59 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,41 (t, (actor idin-12 | 9:58 mmol J=8,8 Hz, 1H), 4,26-4,08 (m, fluorofeni a)azetidin- - 3H), 2,59-2,43 (m, 2H), 2,43- ia-4 4 4-trifivorobutan- 2,34 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 310 Ver nota de rodapé d (MH). F = o 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 PAIAO ppm: 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 21 =X |Int.56 7,95-7,91 (m, 1H), 7,74 (d J = F 1,07 mmol 8,1 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,4 A-trifluoro1-[3-[6- 4,22-4,17 (m, 1H), 4,10-4,05 (m,
(trifluorometila)-3- 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 2,60- piridilaJazetidin-1- 2,44 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 2H). ilalbutan-1-ona [ES+ MS] m/z 327 (MH*). Ver nota de rodapé d) = o 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 PÁDAO ppm: 8,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), FF 7,66-7,63 (m, 1H), 6,80 (d, J = F 8,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 22 | 4,4,4-trifluoro1-[3-(6- Int. 57 1H), 4,40 (t, J = 9,1 Hz, 1H), metóxi-3- 0,94 mmol! 4,14-4,09 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, piridila)azetidin-1- 1H), 3,93 (s, 3H), 3,86-3,80 (m, ilalbutan-1-ona 1H), 2,60-243 (m, 2H), 2,43- Ver nota de rodapé d) e 2,35 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 289 i (MH*). C| OO 9 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 N / ppm: 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), FA 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (t, F Int. 58 J=2,2 Hz, 1H), 4,60 (t J = 8,8 23 | 1-[3-(5-cloro-3- o 91 mmol! Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,4 Hz, 1H), aaa 1H) S.03387 Qn, 1H): 2.60: 4 4-trifluorobutan-1- , 3,95-3, , , 2,00- ona 2,44 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 2H). Ver nota de rodapé d) e [ES+ MS] m/z 293, 295 (MH*). i
FF F 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 - NA ppm: 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), NA e 8,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (t, FAF J=211 Hz, 1H), 7,74 (d J=81 24 F Int. 59 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,4 4-trifluoro 1-[3-[5- 0,29 mmol 4,50 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,23- (trifluorometila)-3- 4,18 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), piridilaJazetidin-1- 4,03-3,97 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, ilalbutan-1-ona 2H), 2,46-2,38 (m, 2H). [ES+ Ver nota de rodapé d) e MS] m/z 327 (MH*). l E A 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) es ppm: 7,74 (dd, J = 8,6 Hz, 5,2 E RT Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,57 ; Int. 60 t, J = 8,6 Hz, 1H), 441 (tl J = |4,4,4trifluoro1-[3-[4- 0,22 mmol! & Hz, 1H), A 394.0) e 1H), fuoro2 4,16-4,08 (m, 2H), 2,61-2,44 (m, (trifluorometila)fenilaJaz 2H), 2,44-2,36 (m, 2H). [ES+ etidin-1-ilalbutan-1-ona MS] m/z 344 (MH*). Ver nota de rodapé d
— o 1H NMR (300 MHz, CD2CL) 5 IO ppm: 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), N 8,54-8,52 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, FF 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,58 (t, z6 | F Int. 61 J=8,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J= 9,4 4,4 4-trifluoro 1-[3-(3- 0,77 mmol Hz, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), piridila)azetidin-1- 4,09-4,03 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, ilalbutan-1-ona 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,45- Ver nota de rodapé k) e 2,36 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 259 i) MH*). FADO / 1H NMR (300 MHz, CD2Cl) 5 a ppm: 7,27-7,16 (m, 2H), 7,13- F F F 7,06 (m, 1H), 4,56 (t, J = 8,6 Hz, Int. 62 1H), 4,41 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 27 BB a 0,52 mmol 4,14-4,09 (m, 1H), 4,03-3,98 difluorofenila)azetidin-1- (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), ila--4,4 ,4-trifluorobutan- 2,61-2,43 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 1-ona . 2H). [ES+ MS] m/z 294 (MH*). Ver nota de rodapé k.
F.
NA 1H NMR (300 MHz, CD2Cl) 5 e ppm: 7,37-7,32 (m, 1H), 7,02- Fe F 6,91 (m, 2H), 4,55 (t, J = 7,8 Hz, 28 , Int. 63 1H), 4,45-4,45 (m, 1H), 4,21- 4,4 A-trifluoro1-[3-(4- — | 949 mmol 4,14 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 2H), fluoro2-metil- 2,60-2,44 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, fenila)azetidin-1- 2H), 2,26 (s, 3H). [ES+ MS] m/z ilalbutan-1-ona 290 (MH*). Ver nota de rodapé k. - 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 IO ppm: 7,42-7,33 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, F FF 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 4,55 (t, 29 F Int. 64 J=8,7 Hz, 1H), 441 (tl J= 9,4 1,14 mmol! Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 4,4 4-trifluoro1-[3-(3- 4,07-4,00 (m, 1H), 3,93-3,82 fluorofenila)azetidin-1- (m, 1H), 2,60-242 (m, 2H), ilalbutan-1-ona 2,42-2,34 (m, 2H). [ES+ MS] Ver nota de rodapé k) m/z 276 (MH*). E v P 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) à CIO ppm: 8,64 (d, J = 4,3 Hz, 2H), a. 7,38 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,59 (t, F Int. 65 J=8,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,3 0,39 mmol Hz, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,4 A-trifluoro1-[3-(4- 4, 104.03 dão as 3.963,85 piridila)azetidin-1- (m, 1H), 2,60-2,43 (m, 2H), ila]butan-1-ona 2,43-2,36 (m, 2H). [ES+ MS] Ver nota de rodapé k) e m/z 259 (MH").
DER MM — o O 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 3 ppm: 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), F FI-F 7,20-7,15 (m, 1H), 6,91 (d J = F Int. 66 1,7 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 8,9 Hz, 31 | 0.32 mmol 1H), 4,44 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,4 A-trifluoro1-[3-(2- ' 4,19-4,12 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, fluoro4-piridila)azetidin- 1H), 3,95-3,84 (m, 1H), 2,60- 1-ila]butan-1-ona 2,44 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H). Ver nota de rodapé k) e [ES+ MS] m/z 277 (MH*). | — o IO 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) à ppm: 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), e FF 7,30 (brs, 1H), 7,23-7,19 (m, F 1H), 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 32 | 1-13-(2-cloro-4- o mel 4,40 (t J = 9,6 Hz, 1H), 4,18- piridila)azetidin-1-ila]- 0,86 mmo 4,11 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 1H), 4,4 4-trifluorobutan-1- 3,90-3,78 m, 1H), 2,58-2,42 (m, ona 2H), 2,42-2,33 (m, 2H). [ES+ Ver nota de rodapé k) e MS] m/z 293, 295 (MH*). | N— o F N 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 ADO “. ppm: 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), Er 7,85-7,79 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, : Int. 68 1H), 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 33 |4,4,4-trifluoro1-[3-(6--— | 9,94 mmol 42 (t a: 9,4 Hz, 1H), 112 fluoro3-piridila)azetidin- 4,08 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 1ilalbutan-1-ona 3,92-3,82 (m, 1H), 2,57-2,33 (m, ver nota de rodapé k) e 4H). [ES+ MS] m/z 277 (MH*). F c 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) à ADO ppm: 7,05-6,94 (m, 2H), 4,54 (t, — J=8,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 9,6 34 F “7 TF |int69 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 4,4 4-trifluoro1-[3-(3,4,5- | 9.99 mmol to BOA Am at a m trifluorofenila)azetidin-1- 2 34 (mm 2H) [ES+ MS] mz 312 ilalbutan-1-ona (MH) OO Ver nota de rodapé k. : F. o 1H NMR (300 MHz, CD2Cb) 5 FX NAOS ppm: 4,17-4,12 (m, 1H), 4,04- FF | ntas 4,01 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), F 0.69 mmol 3,83-3,78 (m, 1H), 3,26-3,21 m, 1-[3-(4,4-difluoro 1- ' 1H), 2,52-2,39 (m, 6H), 2,36- piperidila)azetidin-1-ila]- 2,30 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 4H). 4,4 4-trifluorobutan-1- [ES+ MS] m/z 301 (MH*).
[Atraso men
Ver nota de rodapé f) e
|
Tabela 4 a) A reação foi realizada em DMAP b) 15 min a 100 ºC c) Purificação em sílica gel (CyHex/EtOAc 90/10 to 50/50)
d) Purificação por gradiente de HPLC preparativa (OmniSpher coluna C18, u, 41 x 250 mm) por 15 min, de 10% a 100% de ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico)
e) Purificação por gradiente de HPLC preparativa (XBridge coluna C18, 5 yu, x 150 mm) por 20 min, de 10% a 50% de ACN/H2O (pH = 9, formato de amônio)
f)3 eq DMAP g) Purificação por gradiente de HPLC preparativa (OmniSpher coluna C18, 10 u, 41 x 250 mm) por 30 min, de 10% a 100% de ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico)
h) Purificação em sílica gel (DCM/MeOH 100/0 a 99/1)
i)2 eq DMAP j) Purificação por gradiente de HPLC preparativa (OmniSpher coluna C18, 10 u, 41 x 250 mm) por 19 min, de 10% a 100% de ACN/H20O (0,1% de ácido fórmico)
k) Purificação por gradiente de HPLC preparativa (OmniSpher coluna C18, 10 u, 41 x 250 mm) por 35 min, de 10% a 100% de ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico)
1) Purificação por gradiente de HPLC preparativa (OmniSpher coluna C18, 10 up, 41 x 250 mm) por 25 min, de 10% a 100% de ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico)
m) O exemplo 3 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Exemplo 1, mas com o uso do intermediário 2 ao invés do intermediário 1
[0197] Exemplo — 36: 4,4,4-trifluoro1-[3-(6-isopropóxi-3-piridila)azetidin-1- ilalbutan-1-ona
OS F FF
[0198] A uma solução de NaH (SIGMA-ALDRICH, 15,2 mg, 0,634 mmol) em (anh) THF (1,4 mL) foi adicionado propan-2-ol (SIGMA-ALDRICH, 0,048 mL, 0,634 mmol) a O ºC sob argônio. Depois de 10 min, Exemplo 33 (35 mg, 0,127 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a reflux 80 ºC durante a noite. A reação foi monitorada por LCMS. Uma nova solução de NaH (15,2 mg, 0,634 mmol, 5) em (anh) THF (1,40 mL) com propan-2-ol (0,048 mL, 0,634 mmol) a O ºC sob argônio foi adicionada a uma mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida novamente em refluxo 80 ºC durante a noite. A mistura de reação foi extinta com salmoura/água (50/50) seguido por água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3). Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre (anh) MgSO:, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por gradiente de HPLC preparativa (XBridge coluna C18, 5 u, 10 x 150 mm) por 20 min, de 0% a 98% de ACN/H2O (pH = 3,8, formato de amônio) para resultar o composto título (10 mg, 25%) como um óleo amarelo. *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 8,01 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,5 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,83-3,73 (m, 1H), 2,56-2,32 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 6H). [ES+ MS] m/z 317 (MH*).
[0199] Exemplo 37: 4,4 4-trifluoro 1-[3-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3- piridilalazetidin-1-ilalbutan-1-ona OA,
F F FF
[0200] O exemplo 37 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Exemplo 36 a partir do Exemplo 33 (0,16 mmol), mas substituindo o propan-
2-0l com 2,2,2-trifluoroetanol (SIGMA-ALDRICH, 0,81 mmol). *H NMR (300 MHz, CD2Cl2) 5 ppm: 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,78 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 2,56-2,33 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 357 (MH*).
[0201] Exemplo 38: 4,4 ,4-triluoro1-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)azetidin-1- ila)butan-1-ona O. $
À CFa
[0202] A uma solução de ácido 4,4 ,4-trifluorobutanoico (OAKWOOD, 337 mg, 2,3728 mmol) em DCM (3,3 mL) foram acionados ácido carboxílico (AVRA, 251 mg, 1,977 mmol) e quantidade catalítica de DMF a 27 ºC. A mistura de reação foi agitada por 2h na mesma temperatura. A uma mistura do Intermediário 74 (350 mg, 1,977 mmol), a solução saturada de bicarbonato de sódio (6,2 mL) e EtOAc (3,3 mL), a mistura de reação acima foi adicionada a O “C. A mistura de reação foi deixada a 27 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi despejada em uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). O orgânico foi seco sobre (anh) Naz2SO;, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de DOCM/MeOH como eluentes. O composto obtido foi purificado por gradiente de HPLC preparativa (X SELECT coluna C18, 5 1, 19 x 150 mm) por 15 min, de 0% a 15% dde ACN/NHaHCO; (aq. 10mM) para resultar no composto título (95 mg, 18%) como uma goma branca. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm: 4,17-4,09 (m, 1H), 3,90-3,80 (m,
4H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 3H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,15-1,00 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 266 (MH*).
[0203] Exemplo 39: 4,4,4-trifluoro1-(3-(piperidin-1-ila)azetidin-1-ila)butan-1- ona * * ff F3C
[0204] A uma solução de Intermediário 79 (500 mg, 2,84 mmol), ácido 4,4,4- triluorobutanoico (OAKWOOD, 484 mg, 3,409 mmol) em DMF(10 mL), foram acionados DMAP (AVRA, 1,03 g, 8,522 mmol), e EDC.HCI (VINSA, 1,35 g, 7,102 mmol) de forma gradual a O ºC. A mistura de reação resultante foi deixada a 26 “Ce agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com etila EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (150 mL), secas sobre (anh) Na2zSO, filttadas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto título (120 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 4,15-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,53-2,13 (m, 8 H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,52-1,43 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 265 (MH*).
[0205] Os exemplos 40 a 42 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 39, substituindo o Intermediário 77 pelos Intermediários indicados na Tabela 5. As modificações na etapa de purificação também foram indicadas.
RF 1H NMR (400 MHz, CDCI3) à ppm: 4,22-4,15 (m, 1H), 4,10- 76 4,03 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, N 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 2,54- 40 o 0.6616 2,35 (m, 3H), 2,34-2,26 (m, mmol 2H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,81- CF; 1,61 (m, 4H), 1,54-1,46 (m, 1-(3-(4,4-difluorociclo- 1H), 1,30-1,14 (my, 2H). hexila)azetidin-1-ila)-4,4,4- [ES+MS] m/z 300 (MH+). trifluorobutan-1-ona Ver nota de rodapé a
F à 1H NMR (400 MHz, CDC) 5 79 ppm: 7,39-7,31 (m, 2H), 7,16- N 7,08 (m, 2H), 4,39-4,20 (m, 41 Oo 3,215 4H), 3,07 (s, 3H), 2,56-2,31 no! (m, 4 H). [ES+ MS] m/z 306 F3C mmo (MH). 4,4 4-trifluoro 1-(3-(4- fluorofenila)-3- metóxiazetidin-1-ila)butan- 1-ona Ver nota de rodapé b
F 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 83 ppm: 7,21-7,14 (m, 2H), 7,09- N 7,02 (m, 2H), 4,37-4,24 (m, 42 o 3.026 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 2,57- mmol 2,31 (m, 4H), 1,65 (s, 3H). SF. [ES+ MS] m/z 290 (MH*). 4,4 4-trifluoro1-(3-(4- fluorofenila)-3- metilazetidin-1-ila)butan-1- ona Ver nota de rodapé b Tabela 5 a) Purificação por gradiente de HPLC preparativa (coluna X Bridge C18, 5, 19 x 150 mm) por 15 min, de 0% a 10% de ACN/NH4 HCO; (aq. 10mM) b) Purificação com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/ACOEt
[0206] Exemplo 43: 4-(1-(4,4 A4-trifluorobutanoila)azetidin-3-ila)benzonitrila
Ç ff F2aC
[0207] A uma solução de Intermediário 75 (800 mg, 4,102 mmol) em DMF (15 mL) foram acionados EDC.HCI (SILVARY, 1,95 g, 10,256 mmol), ácido 4,4,4- trifluorobutanoico (OAKWOOD, 699 mg, 4,923 mmol) a 0 ºC, seguido pela adição de DMAP (AVRA, 1,5 g, 12,307 mmol) a O “ºC. A mistura de reação resultante foi deixada a 26 ºC e agitada por 16h na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com água gelada (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (100 mL), secas sobre (anh) Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto título (500 mg, 42%) as a goma sem cor. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,71-7,65 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,64-4,42 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 283 (MH*).
[0208] Exemplo — 44: 4,4 ,4-trifluoro1-(3-fluoro3-(4-fluorofenila)azetidin-1- ila)butan-1-ona
F S N À CF;
[0209] À solução de Intermediário 84 (400 mg, 1,373 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado uma solução de DAST (ALFA AESAR, 0,18 mL, 1,373 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota a -78 “C e agitada por 1h. A mistura de reação temperature foi deixada a 26 ºC e agitada por 30 min na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre (anh) Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de sílica com o uso de um gradiente linear de ether/EtOAc de petróleo como eluentes e o composto obtido que foi ainda purificado por gradiente de HPLC preparativa (Kromosil coluna C18, 1014, 21,2 x 250 mm) por 17 min, de 0% a 30% de ACN/NH«HCO; (aq. 10mM) para resultar no composto título (61 mg, 14,8%) como uma goma sem cor. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7,46- 7,39 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 4,67-4,34 (m, 4H), 2,60-2,36 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 294 (MH*).
Atividade Biológica Medição da inibição do crescimento de cepas GFP de M. tuberculosis por combinação de etionamida (ETH) e Exemplos 1-11
1. Construção de cepas recombinantes micobacterianas.
[0210] Cepa M. tuberculosis H37Rv-GFP. Uma cepa recombinante de M. tuberculosis H37Rv que expressa a proteína fluorescente verde (H37Rv-GFP) foi obtida pela transformação do plasmídeo integrativo pNIP48 (Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002). Nesse plasmídeo derivado do micobacteriófago Ms6, o gene
GFP foi clonado sob o forte promotor micobacteriano pBlaF e o GFP foi expresso constitutivamente. Este plasmídeo também continha um gene de resistência à higromicina.
[0211] Cepa M. tuberculosis W4-E1-GFP (Mutante). A cepa El de M. tuberculosis foi um derivado da cepa W4 Beijing que foi selecionada em placas de ágar contendo etionamida (20 pg/ml). Esta cepa carrega uma mutação Gly343Ala em EthA. A cepa W4-E1 foi transformada com o uso de pNIP48, como descrito acima, para resultar na cepa fluorescente W4-E1-GFP.
2. Crescimento e preparação das micobactérias fluorescentes
[0212] Os estoques bacterianos mantidos a -80 º C foram utilizados para inocular 5 ml de meio Middlebrook 7H9 suplementado com ácido oleico-albumina- dextrose-catalase (OADC, Difco, Sparks MD, EUA) e com 50 ug ml — 1 de higromicina (Invitrogen, Carlsbad, CA EUA) em frascos de cultura de tecidos de 25 cem?. Os frascos foram incubados a 37 ºC sem agitação durante 7 dias. As culturas foram, em seguida, diluídas com meio de cultura fresco para atingir um OD600 de 0,1. Os frascos de cultura (75 cm?) foram cheios com 50 ml dessa cultura diluída, que foram cultivados 7 dias a 37 ºC sem agitação.
3. Preparação de microplacas
[0213] A etionamida (Sigma, E6005) foi diluída em DMSO a 0,1 mg/mL e 0,8 mg/mL; alíquotas foram armazenadas congeladas a -20 ºC. Os compostos de teste foram ressuspensos em DMSO a uma concentração final de 10 uM. A etionamida e os compostos de teste foram transferidos para uma placa de polipropileno de baixo volume e 384 poços (Corning, nº 3672) e usados para preparar placas de ensaio. Realizaram-se dez diluições em série de três vezes dos compostos (tipicamente na faixa de 30 a 4,56€-3 UM) em placas de poliestireno de fundo transparente de 384 poços Greiner pretas (Greiner, nº 781091) com o uso de um manipulador de líquidos
Echo 550 (Labcyte). O volume de DMSO foi compensado para que a concentração em todos os poços fosse igual (0,3%).
[0214] A etionamida foi, em seguida, transferida para as placas de 384 poços, com o uso de Echo. A concentração final de ETH foi de 0,1 pg/ml para ensaios envolvendo H37Rv-GFP e foi de 0,8 ug/ml para ensaios envolvendo W4-E1- GFP. A quantidade final de DMSO na placa de ensaio permaneceu < 1% em volume para cada poço.
[0215] Os controles na placa de ensaio incluem DMSO a 0,3% (controle negativo) e INH a 1 ug/ml (controle positivo). Uma placa de referência incluiu rifampicina, INH e ETH variando de 30 a 1,8e-3 ug/ml (15 pontos, 2x diluições).
[0216] As culturas de H37Rv-GFP ou W4-E1-GFP a serem adicionadas às placas de ensaio foram lavadas duas vezes em PBS (Gibco, 14190), ressuspensas em meio de cultura fresco (sem higromicina) e crescidas por 5 dias a 37 ºC.
[0217] Por fim, as culturas foram diluídas para uma OD600 nm de 0,02 (usando meio de cultura fresco, sem adição de higromicina) e 50 ul foram transferidos para cada placa de ensaio. As placas de ensaio foram incubadas a 37ºC por 5 dias. O sinal fluorescente foi adquirido em um leitor de placas multimarca Victor 3 (Perkin Elmer), usando exc = 485 nm/em = 535 nm.
Resultados
[0218] Todos os compostos de Exemplo foram testados essencialmente de acordo com o procedimento descrito acima e constatou-se que os valores de atividade foram relatados abaixo.
[0219] O EC50 H37Rv mede a capacidade dos compostos da invenção em potencializar a atividade da etionamida contra as cepas H37Rv, enquanto o EC50 Mutante mede a capacidade dos compostos da invenção em potencializar a atividade da etionamida contra as cepas de TB resistentes à etionamida.
LB e ===
BE E A 9 rr Ar 12 +++ + 22 +++++ ++++ 29 +++++ ++++ 39 + + <50 nM = +++++
250 nM a <250 nM = ++++ 2250 nM a <500 nM = +++ 2500 nM a <1,0 uM (2500 nM a <1000 nM) = ++ 21,0 UM a $10 UM (21000 nM a <10,000 nM) = +
[0220] Em particular, verificou-se que os Exemplos 6, 17, 18, 34 e 45 têm uma EC50 H37Rv média de $10 nM e uma EC50 Mutante média de <75 nM.
[0221] Mycobacterium tuberculosis in vitro H37Rv em Ensaio de Inibição THP-1de macrófagos humanos (Ensaio Intracelular).
[0222] A triagem intracelular é uma ferramenta valiosa para identificar novos compostos antituberculose que são ativos em macrófagos humanos. Este ensaio ex- vivo pode representar condições fisiológicas que imitam a doença e levam em consideração a contribuição favorável das células hospedeiras. (Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645).
[0223] O procedimento foi realizado como descrito em Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agentes Chemother. 60 (1), 640-645 (material suplementar), exceto que antes das células infectadas com THP-1 serem semeadas em placas de 384 poços, os macrófagos infectados foram filtrados na última etapa das etapas de lavagem com um filtro de 40 um para remover aglomerados de células e obter suspensão de célula única.
[0224] Os compostos dos exemplos foram testados essencialmente de acordo com o ensaio acima mencionado (sem a presença de etionamida). Os resultados são fornecidos na tabela abaixo.
BE EN
23 +++++
<50 nM = +++++
250 nM a <250 nM = ++++
2250 nM a <500 nM = +++
2500 nM a <1,0 uM (2500 nM a <1000 nM) = ++ 21,0 UM a $10 UM (21000 nM a $10,000 nM) = +

Claims (23)

U7 REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que:
OO Ré (1) né 1lou2;, R' é hidrogênio, flúor, metila ou metóxi; e R? é fenila, piridila, Ca. cicloalquila, piperidin-1-ila ou tetra-hidropiranila, em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituídos por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor; e cicloalquila, —piperidin-1-ila e tetra-hidropiranila são opcionalmente substituídas por um ou dois de flúor.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R' é hidrogênio.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é fenila, piridila ou C3-6 cicloalquila, em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, metila opcionalmente substituídos por um ou mais de flúor, ou metóxi substituídos por um ou mais de flúor, e cicloalquila é não substituída.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é fenila, piridila ou C3.6 cicloalquila, em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, metila, trifluorometila, metóxi ou trifluorometóxi, e cicloalquila é não substituída.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é fenila, piridila ou C3a.6 cicloalquila, em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro e flúor, e cicloalquila é não substituída.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R' é flúor, metila ou metóxi.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é fenila opcionalmente substituída por um ou três substituentes selecionados de maneira independente a partir de cloro, flúor, ciano, C1-3 alquila opcionalmente substituídos por um ou mais de flúor, ou C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é fenila opcionalmente substituída por flúor.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: 4,4 A-trifluoro1-[3-(4-fluorofenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[3-(trifluorometila)fenila]Jazetidin-1-ilalbutan-1-ona; 5,5,5-trifluoro 1-[3-(4-fluorofenila)azetidin-1-ila]pentan-1-ona; 1-(3-ciclopropilazetidin-1-ila)-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(3-ciclopentilazetidin-1-ila)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(3-ciclo-hexilazetidin-1-ila)-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[4-(trifluorometila)-2-piridila]lazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[5-(trifluorometila)-2-piridila]lazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-(5-fluoro2-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(3,5-difluoro2-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(4-cloro-2-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[2-(trifluorometila)-4-piridila]lazetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(4-clorofenila) azetidin-1-ila]-4,4 4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[4-(trifluorometóxi)fenila]Jazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[3-(trifluorometóxi)fenila]azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A-trifluoro 1-[3-[4-(trifluorometóxi)fenila]azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(3-clorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(2,4-difluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(2,4-difluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-[6-(trifluorometila)-3-piridila]azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(6-metóxi-3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(5-cloro-3-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[5-(trifluorometila)-3-piridila]lazetidin-1-ila]butan-1-ona;
4,4 A-trifluoro 1-[3-[4-fluoro2-(trifluorometila)fenila]azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(3,4-difluorofenila)azetidin-1-ila]-4,4 ,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(4-fluoro2-metil-fenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(3-fluorofenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(4-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(2-fluoro4-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(2-cloro-4-piridila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-[3-(6-fluoro3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-(3,4,5-trifluorofenila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 1-[3-(4,4-difluoro 1 -piperidila)azetidin-1-ila]-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-(6-isopropóxi-3-piridila)azetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-[3-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-piridilaJazetidin-1-ila]butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ila)azetidin-1-ila)butan-1-ona; 1-(3-(4,4-difluorociclo-hexila)azetidin-1-ila)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-(3-(piperidin-1-ila)azetidin-1-ila)butan-1-ona; 4,4 4-trifluoro 1-(3-(4-fluorofenila)-3-metóxiazetidin-1-ila)butan-1-ona; 4,4 A4-trifluoro 1-(3-(4-fluorofenila)-3-metilazetidin-1-ila)butan-1-ona; 4-(1-(4,4 4-trifluorobutanoila)azetidin-3-ila)benzonitrila; e 4,4 A-trifluoro 1-(3-fluoro3-(4-fluorofenila)azetidin-1-ila)butan-1-ona.
11. Composto de fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso em terapia.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou para o uso no tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias.
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculose.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento de tuberculose.
15. Método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
16. Método para o tratamento de uma doença causada por infecção por micobactérias em um mamífero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 to 10.
17. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as reivindicações 1 a 10, na fabricação de um medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou uma doença causada por infecção por micobactérias.
18. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Combinação, CARACTERIZADA pelo fato de que é (a) um composto ou farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a e (b) pelo menos outro agente antimicobacteriano.
20. Combinação, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos outro agente antimicobacteriano é um agente antituberculose.
21. Combinação, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente antituberculose é selecionado a partir de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, ethambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxila, tiacetazona, rifabutina, um diarilquinolina como bedaquilina (TMC207) ou TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD-5847) ou TBI-223, EMB análogo SQ109, OPC- 167832, GSK3036656 (também conhecida como GSK070) GSK2556286, GSK3211830, uma benzotiazinona como BTZ043 ou PBTZ169, um azaindol como TBA-7371, uma dinitrobenzamida, ou beta-lactâmico como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem ou beta-lactâmicos combinações como AUGMENTIN (clavulanato de amoxicilina).
22. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um agente antiviral, que inclui um agente antirretroviral.
23. Combinação, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente antirretroviral é selecionado a partir de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, stavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC- 278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc
(Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir, ou darunavir.
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