JP2020531577A

JP2020531577A - 新規化合物

Info

Publication number: JP2020531577A
Application number: JP2020530729A
Authority: JP
Inventors: エスター、ポラス、デ、フランシスコ; モデスト、ヘスス、レムイニャン−ブランコ; マリリン、ブロッテ; ブノワ、デュプレ; ジョフロワ、ドキレ; ニコラス、ウィランド
Original assignee: Bioversys AG; GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: Bioversys AG; GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2017-08-16
Filing date: 2018-08-15
Publication date: 2020-11-05
Also published as: CN111225909A; EP3668854B1; RU2020110521A; KR20200041346A; US20200170997A1; WO2019034702A1; US11253499B2; AU2018318379A1; CA3072292A1; BR112020003272A2; EP3668854A1; AU2018318379B2

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物および療法、例えば、マイコバクテリア感染症の治療または結核などのマイコバクテリウムにより生じる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物、および療法、例えば、マイコバクテリア感染症の治療または結核（ＴＢとしても知られる）などのマイコバクテリウムにより生じる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

発明の背景
２０１４年に世界保健機関により発表された報告書によれば、毎年ほぼ１，０００万人が結核（ＴＢ）に感染し、毎年１，５００万例の死亡が生じている。結核に対する治療が利用可能であるにもかかわらず、この疾患の発生率は、ＴＢの原因となる細菌病原体である結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染症のために依然として上昇し始めており、この結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、イソニアジドおよびリファンピシンなどの多くの第一選択治療に対して耐性を示すようになってきている。

イソニアジドの構造類似体であるエチオナミドは、多剤耐性ＴＢ（ＭＤＲＴＢ）の治療のために頻繁に処方されており、イソニアジドと同等の効果がある。しかしながら、エチオナミドの使用と関連する不利点として、許容可能な血中薬物濃度を得るためには最大１ｇ／日が必要であるが、これは神経毒性および致死的な肝毒性を含む重度の副作用と関連することが挙げられる。従って、臨床用量およびエチオナミドへの曝露を減らす必要性が存在する。

従って、本発明の目的の一つは、ＴＢの治療に使用される薬物、特に、エチオナミドなどのＥｔｈＡ経路を介して活性化され得る薬物の活性を増強できる可能性が高い新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、ＴＢの治療のための新規化合物を提供することである。

本発明の第１の側面では、式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ピペリジン−１−イルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、
フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびテトラヒドロピラニルは、１または２個のフルオロにより置換されていてもよい。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。

本発明の第２の側面では、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。特に、結核、マイコバクテリア感染症またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するためのものである。

本発明の第３の側面では、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療のための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。

本発明の第４の側面では、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療のための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。

本発明の第５の側面では、マイコバクテリア感染症またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬（medicament）の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。

本発明の第６の側面では、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

本発明の第７の側面では、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種の他の抗マイコバクテリア剤の組合せが提供される。

発明の詳細な説明
上記のように、本発明の一側面は、式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ピペリジン−１−イルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、
フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびテトラヒドロピラニルは、１または２個のフルオロにより置換されていてもよい。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。

一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物である。

シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびテトラヒドロピラニル基が、２個のフルオロ置換基を有する場合、それらは、同じ炭素原子に結合してよい。

一実施形態において、ｎは１である。

一実施形態において、Ｒ^１はＨである。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ピペリジン１−イルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換され、
シクロアルキルは非置換であり、
ピペリジン−１−イルおよびテトラヒドロピラニルは、各々が同じ炭素原子に結合してよい１または２個のフルオロにより置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換され、
シクロアルキルは非置換である。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、または１個以上のフルオロにより置換されたメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは非置換である。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、または１個以上のフルオロにより置換されたメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換され、
シクロアルキルは非置換である。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは非置換である。

一実施形態において、特にＲ^１が水素である場合、Ｒ^２は、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルは、クロロおよびフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは非置換である。

一実施形態において、特にＲ^１が水素である場合、Ｒ^２は、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、フェニルおよびピリジルは、クロロおよびフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基により置換され、
シクロアルキルは非置換である。

一実施形態において、Ｒ^２は、上記の実施形態のいずれか一つに定義される任意選択の置換基のいずれか一つにより置換されていてもよいピリジル、またはＲ^２は、非置換Ｃ_３−６シクロアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^２は、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。

一実施形態において、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソ−プロポキシ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。

一実施形態において、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソ−プロポキシ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、イソ−プロポキシ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、イソ−プロポキシ、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されたピリジルである。ある実施形態において、ピリジルは、これらの基の１個のみにより置換される。

別の実施形態において、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１は、フルオロ、メチルまたはメトキシである。

一実施形態において、Ｒ^１が、フルオロ、メチルまたはメトキシである場合、Ｒ^２は、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１が、フルオロ、メチルまたはメトキシである場合、Ｒ^２は、１個のフルオロにより置換されていてもよいフェニルである。特に、この実施形態において、Ｒ^２は、１個のフルオロにより置換されたフェニルである。

上記の実施形態の各々では、各基が、１〜３個の置換基により置換されてよいまたは置換されてよいと述べられている場合、各基は、１または２個の置換基のみにより置換されてよい。

特に、Ｒ^２が、ピリジルまたはフェニルである場合、それは、上記で定義されたものから選択される１または２個の基により置換されていてもよい。

上記の実施形態の総てにおいて、Ｒ^２は、置換される場合、１個の置換基のみにより置換されることが好ましい。

さらに、Ｒ^２が、２または３個の基により置換されたフェニルまたはピリジルである場合、それらの基は、好ましくは、クロロおよびフルオロから独立に選択される。

「ピリジル」に対するいずれかの言及は、好ましくは、「２−ピリジル」または「３−ピリジル」に対する言及である。

本発明において有用である特定の化合物は、
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
５，５，５−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ペンタン−１−オン；
１−（３−シクロプロピルアゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−（３−シクロペンチルアゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−（３−シクロヘキシルアゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（５−フルオロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（４−クロロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（４−クロロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（３−クロロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（６−メトキシ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（５−クロロ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（４−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（２−クロロ−４−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４−（１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル；および
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン
を含む。

用語および定義
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する単環式飽和環を指す。従って、この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１−３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。従って、用語「Ｃ_１−３アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含む。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１−３アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。従って、用語「Ｃ_１−３アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソ−プロポキシを含む。

用語「本発明の化合物」は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を意味する。用語「本発明の化合物」は、上記で定義される本発明の化合物のいずれか一つを意味する。

さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩」または「本発明の化合物」などの句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはこれらの任意の薬学上許容可能な組合せを包含するものとすることが理解されるであろう。従って、例示的目的のために本明細書で使用される限定されない例により、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩」は、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を包含し、この句はまた、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の混合物を包含する。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に対する本明細書における言及は、遊離塩基としてのまたはその薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。従って、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とし得る。

用語「薬学上許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するために好適なそれらの化合物（塩を含む）、材料、組成物、および剤形を指す。

薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 （http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照）に収載のものが含まれる。

好適な薬学上許容可能な塩は、酸付加塩を含み得る。このような塩は、場合により、有機溶媒などの好適な溶媒中で、適当な酸との反応により形成することができ、結晶化および濾過により単離され得る塩を生じる。

代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリル酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（硫酸ラウリル）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「治療上有効な量」は、このような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行の速度の減少をもたらす任意の量を意味する。

適当な「治療上有効な量」は、例えば、対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的に担当医の判断による。

化合物の調製
本発明の化合物は、標準化学を含む多様な方法により調製してよい。先に定義されたいずれの変数も、特に断りのない限り、先に定義された意味を継続して有する。先に定義されたいずれの変数も、特に断りのない限り、先に定義された意味を継続して有する。例示的な一般的合成法を以下のスキームにおいて説明するが、これらは、本発明の他の化合物を調製するために容易に適合することができる。本発明の特定の化合物は、実施例の項に開示される実験手順に従って調製することができる。

式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される一般的手順を、以下の反応スキーム１〜１１に記載し、実施例において説明する。

式（Ｉ）の化合物の調製
Ｒ^１およびＲ^２が前述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、塩化水素を用いた式（ＩＩＩ）のアミノ化合物のＢＯＣ脱保護、次いで、４，４，４−トリフルオロブタン酸または４，４，４−トリフルオロブタノイルベンゾトリアゾールまたは５，５，５−トリフルオロペンタノイルベンゾトリアゾールとの式（ＩＩ）の対応するＴＦＡまたはＨＣｌ塩のカップリングにより、スキーム１に従って調製してよい。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、４，４，４−トリフルオロブタノイルベンゾトリアゾールとの、式（ＩＩ）の対応する市販の遊離アミノ化合物の反応により調製することができる。

Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２が、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシにより置換されたピリジルである、式（Ｉ）のアルコキシピリジン化合物である式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）のフルオロピリジン化合物との対応する市販のアルコールの反応により、スキーム２に従って調製してよい。

Ｒ^１がＦであり、Ｒ^２が４−フルオロフェニルである、式（Ｉ）の３−フルオロアゼチジン化合物である式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の対応するヒドロキシアゼチジン化合物との三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄を用いた脱酸素的フッ素化反応により、スキーム３に従って調製することができる。

Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が４−フルオロフェニルである、式（Ｉ）の４−メチルアゼチジン化合物である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、４，４，４−トリフルオロブタン酸との式（ＩＸ）の化合物のカップリングにより、スキーム４に従って調製することができる。式（ＩＸ）の化合物は、水素化リチウムアルミニウムを用いた式（Ｘ）のシアノ化合物の環化により、調製してよい。式（Ｘ）の化合物は、以下のように調製することができる。ヨードメタンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応している２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリルから出発し、次いで、パラホルムアルデヒドとの反応により、式（ＸＩ）の中間体アルコールを得、これを最後にピリジン中塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させ、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。

中間体の調製
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２が４−または５−トリフルオロピリジン−２−イルである式（ＸＩＩ）のアゼチジン中間体は、式（ＸＩＶ）のスルフィン酸塩中間体との適当なピリジンのＣＨ活性化反応、次いで、トリエチルシランによる式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護工程により、スキーム５に従って調製することができる。式（ＸＩＶ）のスルホン酸塩中間体は、ナトリウムエタンチオラートによる式（ＸＶ）の化合物のピリジン基の切断により、調製してよい。式（ＸＶ）のスルホン化合物は、式（ＸＶＩＩ）のエステル化合物のチオピリジル基質（ＸＶＩ）へのホモリシス、次いで、塩化ルテニウムによる酸化を介して得ることができる。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、塩化オキサリルとの式（ＸＩＸ）のカルボン酸の反応、次いで、２−メルカプトピリジンＮ−オキシドを用いたバートンエステル中間体の形成により得てよい。式（ＸＩＸ）の化合物は、クロロギ酸ベンジルによる対応するアミノ化合物の保護工程により、得ることができる。

Ｒ^２が前述の定義の通りであり、Ｒ^１がＨである式（ＸＸ）の中間体は、触媒としてのヨウ化ニッケル（ＩＩ）、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびトランス−２−アミノシクロヘキサノールを用いた、適当なボロン酸との式（ＸＸＩ）の市販のヨードアゼチジン化合物のクロスカップリング反応により、スキーム６に従って調製してよい。あるいは、式（ＸＸ）の中間体は、適当なハロゲン化化合物との式（ＸＸＩ）の市販のヨードアゼチジン化合物の根岸カップリング反応により、調製してよい。

Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２が式（Ｉ）の化合物に関して前述の定義の通りである、式（ＸＸＩＩ）のヘテロシクロアルキルまたはジフルオロシクロアルキル中間体は、塩化ニッケル（ＩＩ）を用いた適当なピナコールボラン化合物との式（ＸＸＩ）のヨードアゼチジン化合物のクロスカップリング反応、次いで、活性炭上での二水素およびパラジウムの存在下での式（ＸＸＩＩＩ）の中間体の還元工程により、スキーム７に従って調製することができる。

Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２が４，４−ジフルオロピペリジン基である式（ＸＸＩＶ）のヘテロシクロアルキル中間体は、炭酸カリウムの存在下で、市販の４，４−ジフルオロピペリジンとの式（ＸＸＩ）のヨードアゼチジン化合物の置換反応により、スキーム８に従って調製することができる。

Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がピペリジンである式（ＸＸＶ）のヘテロシクロアルキル中間体は、ギ酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、市販のＮ−Ｂｏｃ保護アゼチジン−４−オンおよびピペリジンの還元アミノ化反応により、スキーム９に従って調製することができる。

Ｒ^１がＯＣＨ_３であり、Ｒ^２が４−フルオロフェニルである式（ＸＸＶＩ）の中間体は、水素化ナトリウムおよびヨードメタンを用いた式（ＸＸＶＩＩ）の対応するアルコールのアルキル化反応から、スキーム１０に従って調製することができる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販のＮ−Ｂｏｃ保護アゼチジン−３−オンおよびグリニャール試薬臭化４−フルオロフェニルオルガノマグネシウムから調製してよい。あるいは、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ中、４−フルオロブロモフェニルおよびブチルリチウム、ならびに市販のＮ−Ｂｏｃ保護アゼチジン−３−オンを用いて調製された有機リチウム誘導体の付加反応により、調製してよい。

ｎ＝１または２である式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、塩化チオニルの存在下で、ベンゾトリアゾールと４，４，４−トリフルオロブタン酸または５，５，５−トリフルオロペンタン酸との反応により、スキーム１１に従って調製してよい。

使用方法
一側面において、本発明は、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。

一側面において、本発明は、マイコバクテリア感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウムの感染により生じるものである。

マイコバクテリウムは、以下のマイコバクテリウムの群：結核菌群(mycobacterium tuberculosis complex)（ＭＴＣ）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群(Mycobacterium gordonae clade)、マイコバクテリウム・カンサシ分岐群(Mycobacterium kansasii clade)、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群(Mycobacterium chelonae clade)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群(Mycobacterium fortuitum clade)、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群(Mycobacterium parafortuitum clade)またはマイコバクテリウム・バッカエ分岐群(Mycobacterium vaccae clade)のうちの一つのメンバーであってよい。マイコバクテリウムはまた、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)またはらい菌(Mycobacterium leprae)であってもよい。

結核菌群(Mycobacterium tuberculosis complex)（ＭＴＣ）のメンバーには、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)ＢＣＧ、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)およびマイコバクテリウム・ピニペディイ(Mycobacterium pinnipedii)が含まれる。これらのマイコバクテリアは、ヒトおよび動物の結核の原因病原体である。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、ヒトの結核の主原因である。

一実施形態において、マイコバクテリウムは、結核菌群(Mycobacterium tuberculosis complex)（ＭＴＣ）のメンバーである。

一実施形態において、感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症である。すなわち、マイコバクテリア感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の感染により生じる。

一実施形態において、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、多剤耐性である。別の実施形態において、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、エチオナミドに対して耐性である。

マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)（ＭＡＣ）のメンバーには、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シラチカム(Mycobacterium avium silaticum)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス(Mycobacterium avium hominissuis)、マイコバクテリウム・コロンビエンス(Mycobacterium columbiense)およびマイコバクテリウム・インディカス・パラニ(Mycobacterium indicus pranii)が含まれる。

マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群(Mycobacterium gordonae clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・アジアティカム(Mycobacterium asiaticum)およびマイコバクテリウム・ゴルドナエ(Mycobacterium gordonae)が含まれる。

マイコバクテリウム・カンサシ分岐群(Mycobacterium kansasii clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)およびマイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)が含まれる。

マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群(Mycobacterium chelonae clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ボルレティイ(Mycobacterium bolletii)およびマイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)が含まれる。

マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群(Mycobacterium fortuitum clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・ボエニッキイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ブリスベネンス(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメティカム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム亜種アセトアミドリティカム(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ヒューストネンス(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・マジェリテンス(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・ポルシナム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンス(Mycobacterium senegalense)およびマイコバクテリウム・セプティカム(Mycobacterium septicum)が含まれる。

マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群(Mycobacterium parafortuitum clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・オーストロアフリカーナム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス(Mycobacterium frederiksbergense)、マイコバクテリウム・ホドレリ(Mycobacterium hodleri)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)およびマイコバクテリウム・パラフォーチュイタム(Mycobacterium parafortuitum)が含まれる。

従って、マイコバクテリア感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)ＢＣＧ、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ピニペディイ(Mycobacterium pinnipedii)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シラチカム(Mycobacterium avium silaticum)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス(Mycobacterium avium hominissuis)、マイコバクテリウム・コロンビエンス(Mycobacterium columbiense)、マイコバクテリウム・インディカス・パラニ(Mycobacterium indicus pranii)、マイコバクテリウム・アジアティカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ボルレティイ(Mycobacterium bolletii)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・ボエニッキイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ブリスベネンス(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメティカム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム亜種アセトアミドリティカム(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ヒューストネンス(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・マジェリテンス(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・ポルシナム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンス(Mycobacterium senegalense)、マイコバクテリウム・セプティカム(Mycobacterium septicum)、マイコバクテリウム・オーストロアフリカーナム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス(Mycobacterium frederiksbergense)、マイコバクテリウム・ホドレリ(Mycobacterium hodleri)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム(Mycobacterium parafortuitum)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)およびらい菌(Mycobacterium leprae)から選択されるマイコバクテリウムの感染により生じ得る。

別の側面では、本発明は、マイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関し、ここで、マイコバクテリウムは、前述のものから選択される。

マイコバクテリウムの感染により生じる疾患としては、限定されるものではないが、結核（例えば、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による）、ハンセン病（例えば、らい菌(Mycobacterium leprae)による）、ヨーネ病（例えば、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis)による）、ブルーリもしくはベアンズデイル潰瘍（例えば、マイコバクテリウム・ウルセラン(Mycobacterium ulceran)による）、クローン病（例えば、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis)による）、肺疾患もしくは肺感染症、肺炎、嚢、滑膜、腱鞘、限局性膿瘍、リンパ節炎、皮膚および軟組織感染症、ＬａｄｙＷｉｎｄｅｒｍｅｒｅ症候群（例えば、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)（ＭＡＣ）による）、ＭＡＣ肺疾患、播種性マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(disseminated Mycobacterium avium complex)（ＤＭＡＣ）、播種性マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(disseminated Mycobacterium avium intracellulare complex)（ＤＭＡＩＣ）、ホットタブ肺(hot-tub lung)（例えば、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)による）、ＭＡＣ乳腺炎、ＭＡＣ化膿性筋炎、または肉芽腫疾患が含まれる。

一実施形態において、疾患は結核である。従って、本発明の一側面は、結核の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。

一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療の方法であって、前記治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関する。本明細書に記載の通り、マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウムの感染により生じるものである。マイコバクテリウムは、前述の通りである。

一実施形態において、マイコバクテリア感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症である。

別の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療の方法であって、前記治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関する。

一実施形態において、疾患は結核である。従って、それを必要とする哺乳動物における結核の治療の方法であって、前記治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法も、本明細書に記載される。

一実施形態において、哺乳動物はヒトである。

治療に対する本明細書における言及は、確立された病態の治療を指すことが、当業者により認識されるであろう。しかしながら、本発明の化合物は、病態に応じて、特定の疾患の予防においても有用であり得る。従って、一実施形態では、ＴＢなどの疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、ＴＢなどの疾患の治療が提供される。さらなる実施形態では、ＴＢなどの疾患の予防が提供される。

別の実施形態において、本発明は、マイコバクテリア感染症の治療またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬（medicament）の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。

結核の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も、本明細書に記載される。

一実施形態において、ＴＢの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、チオアミドと併用投与される。さらなる実施形態において、チオアミドはエチオナミドである。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。

従って、一実施形態では、ＴＢの治療に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、前記組成物は、（ａ）式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）チオアミド、例えばエチオナミドまたはプロチオナミドと、場合により、（ｃ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。

別の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療の方法であって、前記治療は、チオアミドと組み合わせて、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関し、ここで、前記チオアミドはエチオナミドであってよい。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。本明細書に記載の通り、マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウムの感染により生じるものである。マイコバクテリウムは、前述の通りである。

別の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療の方法であって、前記治療は、チオアミドと組み合わせて、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関し、ここで、前記チオアミドはエチオナミドであってよい。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。

一実施形態において、疾患は結核である。従って、それを必要とする哺乳動物における結核の治療の方法であって、前記治療は、チオアミドと組み合わせて、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法も、本明細書に記載され、ここで、前記チオアミドはエチオナミドであってよい。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。

別の実施形態において、本発明は、マイコバクテリア感染症の治療またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬（medicament）の製造における、チオアミド（例えば、エチオナミド）と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。

結核の治療に使用するための医薬の製造における、チオアミド（例えば、エチオナミド(ethioamide)）と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も、本明細書に記載される。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。

医薬組成物
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、通常、必ずしもそうではないが、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。従って、別の側面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口（頬もしくは舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（頬、舌下もしくは経皮を含む）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内）経路により、投与してよい。特に、本発明の医薬組成物は、経口または静脈内経路により投与してよい。

好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：担体、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁剤、乳化剤、甘味剤(sweetner)、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。

本発明の化合物を処方するための好適な方法は、当業者にはよく知られているであろうが、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版 2006に記載されている。

医薬組成物は、単位用量あたり所定の量の有効成分を含有する単位剤形で提示されてよい。好ましい単位用量の組成物は、有効成分の一日量もしくは部分用量(sub-dose)、またはその適当な分割量を含有するものである。従って、このような単位用量は、１日２回以上投与してよい。好ましい単位用量の組成物は、有効成分の、本明細書において上記で列挙したような一日量もしくは部分用量(sub-dose)（１日２回以上の投与用）、またはその適当な分割量を含有するものである。

本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩が結核の治療において使用される場合、それらは単独で用いてもよいし、または、さらなる抗マイコバクテリア剤、例えば、抗結核剤および／または抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤などのさらなる治療薬と組み合わせて用いてもよい。

例えば、本発明は、さらなる抗結核剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。ある実施形態において、組合せは、２、３、４、５、６または７種のさらなる抗結核剤を含んでなる。例えば、多剤耐性結核の治療においては、４種以上の薬物の組合せが患者に投与されることが一般的である。例えば、薬剤感受性結核の治療においては、３または４種の薬物の組合せが患者に投与されることが一般的である。

さらなる抗結核剤は、結核の治療のために開発中の、承認されたまたは推奨された剤であり、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、リファブチン、ジアリルキノリン系、例えば、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）もしくはＴＢＡＪ−５８７、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン系、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、ポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）もしくはＴＢＩ−２２３、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０、ベンゾチアジノン系、例えば、ＢＴＺ０４３もしくはＰＢＴＺ１６９、アザインドール系、例えば、ＴＢＡ−７３７１、ジニトロベンズアミド、またはβラクタム系、例えば、メロペネム、ファロペネム、エルタペネム、テビペネムまたはβラクタム系の組合せ、例えば、オーグメンチン（アモキシシリン−クラブラン酸）から選択され得る。

ある実施形態において、抗結核剤は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン(thiazetazone)、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン系、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、もしくはポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６Ａ（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０およびベンゾチアジノン系またはジニトロベンズアミドから選択され得る。

本発明による組合せは、抗レトロウイルス剤(antitretroviral agent)を含む抗ウイルス剤をさらに含んでなってもよい。

このような抗レトロウイルス剤は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９、５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルならびにダルナビルから選択され得る。

本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）は、ＥｔｈＡ経路を介して活性化され得る抗結核剤と組み合わせて使用してよい。当業者ならば、例えば、以下の刊行物：“Activation of the prodrug ethionamide is regulated by mycobacteria” A. R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, 28326-28331頁に記載の方法を適用することにより、特定の化合物がＥｔｈＡ経路を介して活性化され得るかどうかを決定することができる。

より詳しくは、抗結核剤は、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシルおよびチアセタゾン(thiazetazone)などのチオアミドファミリーから選択され得る。

一実施形態において、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）は、エチオナミドと組み合わせて使用される。この実施形態において、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）は、エチオナミドの活性を増強することが示されている。

組合せは、好都合には、医薬組成物または製剤の形態での使用のために提示されてよい。従って、（ａ）本明細書に記載の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）とともに、（ｂ）本明細書に記載の１以上の薬学上許容可能な担体と、（ｃ）少なくとも１つの他の抗結核剤と、（ｄ）場合により、抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤とを含んでなる医薬組成物も、本明細書で企図される。

本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）およびさらなる治療薬は、一緒に投与してもよいし、または別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、任意の順序で別々にまたは逐次的に行ってよい（同じまたは異なる投与経路により）。本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）およびさらなる治療上有効な薬剤の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。

ここで本発明を以下の限定されない実施例により説明する。本発明の特定の実施形態を以下に記載するが、当業者ならば、種々の変更および改変を行うことができると認識するであろう。他の調製と同様に、または他の調製の一般的な方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、ワークアップ条件などの慣例的パラメーターの変動、試薬量の軽微な変更などを包含し得る。

略語
以下の一覧は、本明細書で使用される特定の略語および記号の定義を示す。この一覧は網羅的ではないが、本明細書で以下に定義されない略語および記号の意味は、当業者には容易に明らかであろうと認識されるであろう。本発明の記載において、化学元素は、元素周期表に従って同定される。

ａｎｈ無水
ａｑ．水
ＣＤＣｌ_３重水素化クロロホルム(Deuterated chlorofom)
ＣＤ_２Ｃｌ_２重水素化ジクロロメタン
ＣｙＨｅｘシクロヘキサン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン(Diisoproylethylamine)
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ_６重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｑ当量
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＨＢＴＵヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ｌｎｔ．中間体
ＬＣ液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ水素化リチウムアルミニウム
Ｍモル
ＭｅＯＨメタノール
ＥｔＯＨエタノール
ＭＳ質量分析
ｍｉｎ分
Ｎ規定
ＮａＨ水素化ナトリウム
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ｑｕａｎｔ．定量
ｒｔ室温
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡテトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ塩化トリメチルシリル
ＵＰＬＣ超高速液体クロマトグラフィー

プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側の百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略語は、以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。総ての温度は、摂氏度で報告する。

以下の特定の中間体および実施例において、出発材料は、他の中間体または実施例の数字を参照することにより、同定される。これは、いずれかの特定の中間体または実施例に由来する実際の材料が、本明細書に例示される後の工程で必ず使用されたことを意味するわけではないが、関連する化合物名を示す簡略表現手段として使用される。

中間体
中間体１：１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、塩化チオニル（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、６．７４ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、３１．２ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１２ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。沈殿物を濾別し、濾液を真空で乾燥させ、標題化合物（１９．６ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空で乾燥させ、標題化合物（１９．６ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 3.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91-2.73 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 244 (MH⁺)。

中間体２：１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン−１−オン

中間体２は、中間体１に関して記載したものと類似した方法によってであるが、４，４，４−トリフルオロブタン酸を５，５，５−トリフルオロペンタン酸（ＡＰＯＬＬＯ、１．８２ｍｌ、１５．０５ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.30-8.26 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.44 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H)。

中間体３：１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸

クロロギ酸ベンジル（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、７．９３ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中、アゼチジン−３−カルボン酸（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、４．３２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１３．６ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応物を室温に加温させ、一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、分配した。次に、水相をｐＨ＝２までＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（９．２ｇ、９１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 10.03 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.31-4.15 (m, 4H), 3.51-3.41 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 236 (MH⁺)。

中間体４：Ｏ３−（２−チオキソ−１−ピリジル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル

中間体３（５．２５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした。ＤＭＦ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アルゴン流下で塩化オキサリル（ＡＣＲＯＳ、２．９ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を０℃で冷却し、アルミニウム箔に包み、遮光した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、２７２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２−メルカプトピリジンＮ−オキシドナトリウム塩（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温に加温させ、２時間撹拌した。反応完了時、反応フラスコを０℃に冷却し、水（６０ｍＬ）を加えた。層を分離し（アルミニウム箔に包んだ分液漏斗において）、有機物を、ＤＣＭで洗浄しながら（アルミニウム箔で覆ったフリット漏斗および丸底フラスコを用いて）、セライトパッドで濾過した。有機物を、遮光しながら（浴槽をアルミニウム箔で覆った）、２５℃以下の水浴中にて減圧下で濃縮した。フラスコをアルミニウム箔で包み、高真空下に置き、いずれかの残渣ＤＣＭを除去し、標題化合物を得、これを精製することなく次の工程に用いた。[ES+ MS] m/z 345 (MH⁺)。

中間体５：３−（２−ピリジルスルファニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル

中間体４（７．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かし、フラスコに還流冷却器を取り付けた。バートンエステルが消費されるまで（１時間）、反応物に４００Ｗハロゲンランプを照射した（ＥｔＯＡｃは通常、照射の２０分後に還流し、バートンエステルは通常、ＴＬＣでのＵＶ可視化なしに黄色スポットとして出現した）。反応完了時、水（６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離液としてＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４．１ｇ、６１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.41-8.36 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56-4.45 (m, 3H), 4.01-3.93 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 301 (MH⁺)。

中間体６：３−（２−ピリジルスルホニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル

三塩化ルテニウム水和物（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中、中間体５（４．０４ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１７．３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌させた。反応完了時、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。水を加え（５０ｍＬ）、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機物を（無水）ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４．４ｇ、９８％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.72-8.69 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.49-4.40 (m, 3H), 4.27 (t, J = 9.0 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 333 (MH⁺)。

中間体７：（１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル）スルホニルナトリウム

エタンチオール（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、６．５８ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ６０％（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１．５６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下にて０℃で徐々に加えた。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物を、中間体６（４．３３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を、０℃で２時間、次に室温で１０時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＨＣｌ（１Ｍ）および重炭酸ナトリウム（飽和溶液）を用いてｐＨを７に調整した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、２−（エチルチオ）ピリジンおよびエタンチオールを除去した。水相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒＣ１８カラム、１０μ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント１５分５％〜５０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）、次に５分１００％ＣＡＮにより精製し、標題化合物（２．９ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。[ES- MS] m/z 254 (M-Na)。

中間体８：３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル

Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）および炭酸ジエチル（６ｍＬ）中、４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＳＩＧＭＡＡＬＤＲＩＣＨ、５９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（ＡＣＲＯＳ、９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体７（２８２．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＡＣＲＯＳ、１０４．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＳＩＧＭＡＡＬＤＲＩＣＨ、０．２８ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら０℃で徐々に加えた。５分後、反応物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた混合物を、ＤＣＭおよびＫ_２ＣＯ_３の飽和水溶液で希釈した。有機層を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下(under reduce pressure)で濃縮し、残渣を、溶離液としてＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４６ｍｇ、２７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.89-8.79 (m, 1H), 7.50-7.25 (m, 7H), 5.13 (s, 2H), 4.41 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 337 (MH⁺)。

中間体９：３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル

中間体９は、中間体８に関して記載したものと類似した方法によってであるが、４−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、０．６８ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 9.03-8.87 (m, 1H), 8.01-7.82 (m, 1H), 7.48-7.26 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 337 (MH⁺)。

中間体１０：２−（アゼチジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン

ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、中間体８（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、１０〜２０重量％）の撹拌溶液に、アルゴン充填バルーン下で均圧滴下漏斗から、純トリエチルシラン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、２５１．７μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応完了時（１時間、ＴＬＣ）、混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去し、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。[ES+ MS] m/z 203 (MH⁺)。

中間体１１：２−（アゼチジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン

中間体１１は、中間体１０に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体８を中間体９（０．１８ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。[ES+ MS] m/z 203 (MH+)。

中間体１２：１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン

［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮｉＩ_２（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、９．３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、４．５５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびカリウムヘキサメチルジシラザン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１９９．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに秤量した。次に、混合物に栓をし、アルゴン雰囲気下に置いた。イソプロパノール（１．０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で２時間撹拌した。イソプロパノール（０．２５ｍＬ＋０．２５ｍＬすすぎ）の溶液中、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１４１．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。アルゴン雰囲気を除去し、混合物を８０℃に３０分間加熱した。室温にさせた後、混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、セライトプラグで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で２回すすぎ、濾液を真空下で濃縮し、粗黄色油状物を得た。残渣を、溶離液としてＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０２ｍｇ、６１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 318 (MH⁺)。

中間体１３〜３３は、中間体１２に関して記載したものと類似した方法によってであるが、ボロン酸を表１に示したものと置き換えることにより、調製した。精製工程の改変も示す。

中間体３４：３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＮＨＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ、２ｇ、７．０６７ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（ＣＯＭＢＩＢＬＯＣＫＳ、２ｇ、１４．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮｉＩ_２（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１３２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、６４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を２６℃で加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いで、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ）（ＨＹＣＨＥＭ、１４ｍＬ、１４．１３４ｍｍｏｌ）を２６℃で加えた。反応混合物を、マイクロ波中で８０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（１．１ｇ、５８％）を淡黄色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 4.40-4.33 (m, 2H) 3.97-3.91 (m, 2H) 3.82-3.73 (m, 1H) 1.47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 203 (M-57)。

中間体３５：３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＮＨＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ、２ｇ、７．０６７ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＯＡＫＷＯＯＤ、２．３７ｇ、１１．３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮｉＩ_２（ＳＴＲＥＭ、２２１ｍｇ、０．７０６７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（ＣＯＭＢＩＢＬＯＣＫＳ、１０７ｍｇ、０．７０６７ｍｍｏｌ）を２６℃で逐次的に加えた。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、２６℃で１０分間撹拌し、次いで、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ）（ＨＹＣＨＥＭ、１４ｍＬ、１４．１３４ｍｍｏｌ）を２６℃で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（７５０ｍｇ、４４％）を褐色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.54 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 4.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.09 (br t, J = 2.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 240 (MH⁺)。

中間体３６：３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

中間体３６は、中間体３５に関して記載したものと類似した方法によってであるが、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＯＭＢＩＢＬＯＣＫＳ）と置き換えることにより、調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.40 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。

中間体３７：３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体３５（７５０ｍｇ、３．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＨＩＮＤＵＳＴＡＮ、５００ｍｇ）を２７℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で、水素雰囲気下（バルーン圧）で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ、９２％）を褐色ガム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.05-3.85 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.36-2.15 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 2H)。

中間体３８：３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３８は、中間体３７に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体３５を中間体３６と置き換えることにより、調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.97 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.13 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 275 (M)。

中間体３９：３−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

塩化リチウム（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、３１６．３ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌子およびゴムセプタムを備えたシュレンクチューブに加え、真空下にてヒートガンで１０分間加熱し、アルゴンで３回バックフィルした。亜鉛粉末（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、４８７．９ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を秤量し、室温に冷却した後、チューブに加えた。この粉末を、真空下にてヒートガンで１０分間再度加熱し、アルゴンで３回バックフィルした。室温に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびヨウ素（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、２３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、油浴中で６０℃にて２０分間加熱した。室温で冷却した後、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＴＩＶＡＴＥＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、６４７μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、灰色反応混合物を油浴中で５０℃にて２２時間置き換えた。室温で冷却した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（ＡＣＲＯＳ、４７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ピリジン（ＥＮＡＭＩＮＥ、１３３μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、シュレンクチューブに０℃で加えた。混合物を４．５時間撹拌した。次に、黒色反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることにより急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線グラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４ｇ、７９％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.30-4.08 (m, 5H), 1.46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 279 (MH⁺)。

中間体４０：３−（４−クロロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

中間体４０は、中間体３９に関して記載したものと類似した方法によってであるが、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ピリジンを２−ブロモ−４−クロロ−ピリジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１．２５ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H),7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.27-7.22 (m, 1H),4.29-4.24 (m, 2H),4.13-4.08 (m, 2H),3.89-3.81 (m, 1H),1.46 (s, 9 H). [ES+ MS] m/z 269, 271 (MH⁺)。

中間体４１：３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

電磁撹拌子を備え、テフロンブローアウトセプタムを取り付けた２０ｍＬねじ口バイアルに、亜鉛粉末（ＳＩＧＭＡＡＬＤＲＩＣＨ、１６３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−プレ触媒（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1849-1853.、４３ｍｇ、５ｍｍｏｌ％）、オクタン酸ナトリウム（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（ＶＷＲ、１１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を充填した。反応チューブを排気し、アルゴンでバックフィルした（３回）。次に、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＡＰＯＬＬＯ、１２３．７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＴＩＶＡＴＥＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、２６０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、３７７μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、１−オクタノール（ＬＡＮＣＡＳＴＥＲ、２３７μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および脱気水（３．３ｍＬ）を加えた。ねじ口セプタムを、アルゴン流下で新しい未穿刺セプタムと迅速に交換し、反応混合物を４５℃で３６時間撹拌した。チューブを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を振り混ぜた後、内容物を小さなセライトパッドで濾過した。反応チューブおよびセライトベッドをさらに５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、ＨＣｌの０．３Ｍ水溶液（２回）およびＮａＯＨの０．３Ｎ水溶液（２回）で洗浄した。有機層を分離し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線グラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１００ｍｇ、１５％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.69 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.89-3.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 303 (MH⁺)。

中間体４２：３−（５−フルオロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

亜鉛末（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）を、十分に撹拌した２ＮＨＣｌ水溶液（ＦＩＳＨＥＲＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、６ｍＬ）に徐々に加えた。材料を３０分間撹拌させ、その時点で、それを濾過し、水、ＥｔＯＨ、およびジエチルエーテルで洗浄した。材料を減圧下で乾燥させた。

アルゴン下で電磁撹拌子を取り付けた丸底フラスコに、亜鉛末（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１３８ｍｇ、上記の調製に従って事前活性化した、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（０．５ｍＬ、無水）を充填した。次に、１，２−ジブロモエタン（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、１４μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで、ＴＭＳＣｌ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、２０μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を徐々に加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡ（１ｍＬ、無水）中３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＣＴＩＶＡＴＥＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、０．２７５ｍＬ、１．５８３ｍｍｏｌ）の溶液を、水浴を用いて６５℃で５分間かけて加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、その時点で、それをアルゴンで脱気した。撹拌を停止し、懸濁液を放置した。密閉チューブに、２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（ＥＮＡＭＩＮＥ、１８６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、２５．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０３）、Ｃｕｌ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１２．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１ｍＬ、無水）を充填した。溶液をアルゴンで脱気した。残留した固体亜鉛の上の澄明な亜鉛試薬溶液を、アルゴン下でフラスコに注いだ。褐色溶液をアルゴンで脱気し、チューブを密閉し、８０℃に１７時間加熱した。ブライン（５ｍＬ）を反応混合物に加え、これをＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線グラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０３ｍｇ、２６％）を橙黄色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H),7.43-7.36 (m, 1H),7.25-7.21 (m, 1H),4.29-4.23 (m, 2H),4.12-4.07 (m, 2 H),3.92-3.84 (m, 1H),1.46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 253 (MH⁺)。

中間体４３：３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＡＣＮ（３ｍＬ）中、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、３９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１２３μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波５０装置（ＡｎｔｏｎＰａａｒ）において１２０℃に１．５時間加熱し、次に、１３０℃に１時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、残渣を得、これをＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を（無水）ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、定量）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。[ES+ MS] m/z 277 (MH⁺)。

中間体４４：３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＲＫＰＨＡＲＭＡ、１ｇ、５．８４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（ＡＶＲＡ、７４４ｍｇ、８．７６２ｍｍｏｌ）およびギ酸（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、触媒量）を０℃で加えた。反応混合物を２６℃にし、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、２．４７ｇ、１１．６８２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた反応混合物を２６℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（８００ｍｇ、５２％）を淡黄色液体として得た。[ES+ MS] m/z 241 (MH⁺)。

中間体４５：３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

方法Ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＲＫＰＨＡＲＭＡ、５ｇ、２９．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、２９．２ｍＬ、５８．４１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２７℃にし、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（６．０ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.51-7.45 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.47 (s, 9 H). [ES+ MS] m/z 268 (MH⁺)。

方法Ｂ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＯＡＫＷＯＯＤ、１ｇ、５．８４１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、１ｇ、５．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（ＨＹＣＨＥＭ、２．３ｍＬ、５．８４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（７００ｍｇ、３３．６５％）を淡黄色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.52-7.45 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 4.27-4.13 (m, 4H), 2.87 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 212 (M-57)。

中間体４６：３−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体４５（１ｇ、３．７４１ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、３００ｍｇ、７．４８２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、同じ温度で２０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（ＳＹＭＡＸＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、０．２８ｍＬ、４．４８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（１．０ｇ、９５％）を淡黄色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.41-7.33 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.07 (s, 3H) 1.45 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 282 (M-100)。

中間体４７：２−（アゼチジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）

中間体４２（１０３．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶かした。ＴＦＡ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、０．２５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ過剰量を除去するためにＭｅＯＨを加えることにより（１０回）、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１５５．２ｍｇ、１００％）を得た。[ES+ MS] m/z 318 (MH⁺)。

中間体４８〜７２は、中間体４７に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体４２を表２に示したものと置き換えることにより、調製した。

中間体７３：３−（４−クロロフェニル）アゼチジン塩酸塩

中間体１３（８５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１．５９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）中ＨＣｌ４Ｎを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（９０ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。[ES+ MS] m/z 168 (MH⁺)。

中間体７４：３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン塩酸塩

中間体７４は、中間体７３に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体１３を中間体３７と置き換えることにより、調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.96-8.53 (m, 2H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 2H)。

中間体７５：４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩

ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中、中間体３４（１．１ｇ、４．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（ＳＹＭＡＸ、８ｍＬ）中ＨＣｌ４Ｍを０℃で加えた。反応混合物を２６℃にし、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（８００ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.45 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34-4.20 (m, 3H), 4.13-4.01 (m, 2H).[ES+ MS] m/z 159 (MH⁺)。

中間体７６〜７９は、中間体７５に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体３４を表３に示した中間体と置き換えることにより、調製した。

中間体８０：２−（４−フルオロフェニル）プロパンニトリル

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（ＭＡＴＲＩＸＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、５ｇ、３６．９９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（ＳＹＭＡＸＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、２．３ｍＬ、３６．９９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（ＨＹＣＨＥＭ、５５．５ｍＬ、５５．４９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（３ｇ、５４％）を淡黄色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.37-7.29 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

中間体８１：２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル

ピリジン（７ｍＬ）中、中間体８０（１ｇ、６．７０４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（ＦＩＮＡＲ、０．８ｇ、２６．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、２．８ｍＬ、６．７０４ｍｍｏｌ）中４０％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムを０℃で滴下した。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（６００ｍｇ、４６％）を淡黄色濃厚液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.50-7.41 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 3.91-3.76 (m, 2H), 1.74 (s, 3H). [ES+ MS] m/z 180 (MH⁺)。

中間体８２：４−メチルベンゼンスルホン酸２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル

ピリジン（１０ｍＬ）中、中間体８１（６００ｍｇ、３．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ＡＶＲＡ、７６６ｍｇ、４．０１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.74-7.67 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).[ES+ MS] m/z 333 (MH⁺)。

中間体８３：３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルアゼチジン

乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体８２（８００ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、３．６ｍＬ、３．５９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ）を淡黄色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.74-7.68 (m, 2H), 7.15-6.89 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 1.78 (s, 3H).[ES+ MS] m/z 166 (MH⁺)。

中間体８４：４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体７８（５００ｍｇ、２．４５５ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＯＡＫＷＯＯＤ、４１８ｍｇ、２．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（ＡＶＲＡ、８９８ｍｇ、７．３６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、１．１７ｇ、６．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２６℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（４００ｍｇ、５２．６％）を淡黄色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.62-7.49 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 292 (MH⁺)。

実施例
実施例１：４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン

３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン塩酸塩（ＥＮＡＭＩＮＥ、９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、６３．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、中間体１（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射に１００℃で２０分間曝露させた。反応混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液（３回）、次にＨＣｌ１Ｎ溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣を、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）の直線グラジエントを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８０ｍｇ、５９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 7.36-3.31 (m, 2H),7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H),4.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H),4.40 (t, J = 9.3 Hz, 1H),4.15-4.10 (m, 1H),4.05-3.99 (m, 1H),3.89-3.84 (m, 1H),2.59-2.44 (m, 2H),2.44-2.36 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 276 (MH⁺)。

実施例２〜３５は、実施例１に関して記載したものと類似した方法によってであるが、３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン塩酸塩を表４に示したものと置き換えることにより、調製した。プロトコールおよび精製工程の改変も示す。実施例がピリジン環を含有していた場合、有機層は酸性溶液で洗浄しなかった。

実施例３６：４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン

（無水）ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中ＮａＨ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１５．２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−２−オール（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０４８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃にて加えた。１０分後、実施例３３（３５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で一晩還流加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。アルゴン下で０℃にて、プロパン−２−オール（０．０４８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）とともに、（無水）ＴＨＦ（１．４０ｍＬ）中ＮａＨ（１５．２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、５）の新しい溶液を、反応混合物に加えた。反応混合物を、８０℃で一晩再度還流加熱した。反応混合物を、ブライン／水（５０／５０）に次いで水で急冷した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次に、有機層を（無水）ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、５μ、１０×１５０ｍｍ）グラジエント２０分０％〜９８％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ｐＨ＝３．８、ギ酸アンモニウム）により精製し、標題化合物（１０ｍｇ、２５％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.5 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 2.56-2.32 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H). [ES+ MS] m/z 317 (MH⁺)。

実施例３７：４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン

実施例３７は、実施例３３（０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例３６に関して記載したものと類似した方法によってであるが、プロパン−２−オールを２，２，２−トリフルオロエタノール（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、０，８１ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm: 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.56-2.33 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 357 (MH⁺)。

実施例３８：４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン

ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＯＡＫＷＯＯＤ、３３７ｍｇ、２．３７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（ＡＶＲＡ、２５１ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）および触媒量(catalytic mount)のＤＭＦを２７℃で加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。中間体７４（３５０ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６．２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３．３ｍＬ）の混合物に、上記反応混合物を０℃で加えた。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製した。得られた化合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴＣ１８カラム、５μ、１９×１５０ｍｍ）グラジエント１５分０％〜１５％ＡＣＮ／ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水１０ｍＭ）により精製し、標題化合物（９５ｍｇ、１８％）を白色ガム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 4.17-4.09 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 266 (MH⁺)。

実施例３９：４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体７９（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＯＡＫＷＯＯＤ、４８４ｍｇ、３．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（ＡＶＲＡ、１．０３ｇ、８．５２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（ＶＩＮＳＡ、１．３５ｇ、７．１０２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた反応混合物を２６℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、１５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.15-4.09 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.53-2.13 (m, 8 H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 265 (MH⁺)。

実施例４０〜４２は、実施例３９に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体７７を表５に示したものと置き換えることにより、調製した。精製工程の改変も示す。

実施例４３：４−（１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、中間体７５（８００ｍｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（ＳＩＬＶＡＲＹ、１．９５ｇ、１０．２５６ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＯＡＫＷＯＯＤ、６９９ｍｇ、４．９２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、ＤＭＡＰ（ＡＶＲＡ、１．５ｇ、１２．３０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を２６℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（５００ｍｇ、４２％）を無色のガム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.71-7.65 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.64-4.42 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 283 (MH⁺)。

実施例４４：４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、中間体８４（４００ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中ＤＡＳＴ（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、０．１８ｍＬ、１．３７３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。反応混合物の温度を２６℃にし、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油(petroelum)エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、得られた化合物を、分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍｏｓｉｌＣ１８カラム、１０μ、２１．２×２５０ｍｍ）グラジエント１７分０％〜３０％ＡＣＮ／ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水１０ｍＭ）によりさらに精製し、標題化合物（６１ｍｇ、１４．８％）を無色のガム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.46-7.39 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 4.67-4.34 (m, 4H), 2.60-2.36 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 294 (MH⁺)。

生物活性
エチオナミド（ＥＴＨ）と実施例１〜１１の組合せによる結核菌(M. tuberculosis)ＧＦＰ株の成長阻害の測定
１．マイコバクテリア組換え株の構築。
結核菌(M. tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ株。緑色蛍光タンパク質を発現する結核菌(M. tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖの組換え株（Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ）を、組込みプラスミドｐＮＩＰ４８のトランスフォーメーションにより得た(Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002)。Ｍｓ６マイコバクテリオファージに由来するこのプラスミドにおいて、ＧＦＰ遺伝子を強力マイコバクテリアプロモーターｐＢｌａＦの下でクローン化し、ＧＦＰを構成的に発現させた。このプラスミドは、ハイグロマイシン耐性遺伝子も含有していた。

結核菌(M. tuberculosis)Ｗ４−Ｅ１−ＧＦＰ株（変異体）。結核菌(M. tuberculosis)株Ｅ１は、エチオナミド含有寒天プレート（２０μｇ／ｍｌ）上で選択されたＢｅｉｊｉｎｇ株Ｗ４の誘導体であった。この株は、ＥｔｈＡにおけるＧｌｙ３４３Ａｌａ変異を有する。Ｗ４−Ｅ１株を、上記のようにｐＮＩＰ４８を用いてトランスフォームさせ、蛍光株Ｗ４−Ｅ１−ＧＦＰを得た。

２．蛍光マイコバクテリアの成長および調製
−８０℃で保存した細菌ストックを用いて、２５ｃｍ^２組織培養フラスコ中で、オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（ＯＡＤＣ、Ｄｉｆｃｏ、スパークス、メリーランド州、米国）および５０μｇｍｌ−１ハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバッド、カリフォルニア州、米国）を添加したミドルブルック７Ｈ９培地５ｍｌを接種した。フラスコを振り混ぜずに３７℃で７日間インキュベートした。次に、培養液を新鮮培養培地で希釈し、ＯＤ_６００を０．１とした。培養フラスコ（７５ｃｍ^２）をこの希釈培養液５０ｍｌで満たし、振り混ぜずに３７℃で７日間培養した。

３．マイクロプレートの調製
エチオナミド（Ｓｉｇｍａ、Ｅ６００５）を、０．１ｍｇ／ｍＬおよび０．８ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯに希釈し、アリコートを−２０℃で凍結保存した。試験化合物を終濃度１０μＭでＤＭＳＯに再懸濁した。エチオナミドおよび試験化合物を３８４ウェル低容量ポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｎｏ．３６７２）に移し、これを用いて、アッセイプレートを調製した。化合物の１０回の３倍段階希釈（一般に、３０〜４．５ｅ−３μＭの範囲）を、Ｅｃｈｏ５５０ＬｉｑｕｉｄＨａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、黒色のＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル透明ボトムポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、ｎｏ．７８１０９１）の中に行った。全ウェルにわたる濃度が等しくなる（０．３％）ように、ＤＭＳＯ量を補償した。

次に、Ｅｃｈｏを用いて、エチオナミドを３８４ウェルプレートに移した。ＥＴＨの終濃度は、Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰが関与するアッセイでは０．１μｇ／ｍｌ、Ｗ４−Ｅ１−ＧＦＰが関与するアッセイでは０．８μｇ／ｍｌであった。アッセイプレート中のＤＭＳＯの最終量は、各ウェルに対して１％ｖ／ｖ未満のままであった。

アッセイプレート中の対照は、０．３％のＤＭＳＯ（陰性対照）および１μｇ／ｍｌのＩＮＨ（陽性対照）を含む。参照プレートは、３０〜１．８ｅ−３μｇ／ｍｌ（１５点、２倍希釈）の範囲のリファンピシン、ＩＮＨおよびＥＴＨを含んだ。

アッセイプレートに添加するＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰまたはＷ４−Ｅ１−ＧＦＰの培養液を、ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１４１９０）中で２回洗浄し、新鮮培養培地（ハイグロマイシン不添加）に再懸濁し、３７℃で５日間成長させた。

最後に、培養液を０．０２のＯＤ６００ｎｍまで希釈し、（ハイグロマイシン不添加新鮮培養培地を用いて）、５０μＬを各アッセイプレートに移した。アッセイプレートを３７℃で５日間インキュベートした。ｅｘｃ＝４８５ｎｍ／ｅｍ＝５３５ｎｍを用いたＶｉｃｔｏｒ３マルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、蛍光シグナルを得た。

結果
総ての実施例の化合物は、基本的に上記の手順に従って試験し、以下に報告する活性値を有することが認められた。

ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖは、Ｈ３７Ｒｖ株に対するエチオナミド活性を増強する本発明の化合物の能力を測定し、一方、ＥＣ５０＿変異体は、エチオナミドに耐性を示すＴＢの株に対するエチオナミド活性を増強する本発明の化合物の能力を測定する。

特に、実施例６、１７、１８、３４および４５は、１０ｎＭ以下の平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび７５ｎＭ未満の平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。

ヒトマクロファージＴＨＰ−１阻害アッセイ（細胞内アッセイ）における結核菌(Mycobacterium tuberculosis)ｉｎｖｉｔｒｏＨ３７Ｒｖ
細胞内スクリーニングは、ヒトマクロファージにおいて活性を示す新規抗結核化合物を同定するために有用なツールである。この生体外アッセイは、疾患を模倣し、宿主細胞の好ましい寄与を考慮した生理学的条件を表し得る(Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645.)。

手順は、ＴＨＰ−１感染細胞を３８４ウェルプレートに播種する前に、感染マクロファージを、４０μｍセルストレーナーを用いた洗浄工程の最終工程において濾過し、細胞集塊を除去し、単一細胞懸濁液を得たことを除き、Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645（補足資料）に記載の通りに行った。

実施例の化合物は、基本的に上記のアッセイ（エチオナミドの存在なし）に従って試験した。結果を以下の表に示す。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ピペリジン−１−イルまたはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、
フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキル、ピペリジン−１−イルおよびテトラヒドロピラニルは、１または２個のフルオロにより置換されていてもよい。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
ｎが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^１が水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^２が、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、
フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは非置換である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^２が、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、
フェニルおよびピリジルは、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは非置換である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^２が、フェニル、ピリジルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
ここで、
フェニルおよびピリジルは、クロロおよびフルオロから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは非置換である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^１が、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^２が、クロロ、フルオロ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ^２が、１個のフルオロにより置換されていてもよいフェニルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
５，５，５−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ペンタン−１−オン；
１−（３−シクロプロピルアゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−（３−シクロペンチルアゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−（３−シクロヘキシルアゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（５−フルオロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（４−クロロ−２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（４−クロロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（３−クロロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（６−メトキシ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（５−クロロ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（４−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（２−クロロ−４−ピリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
１−［３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）アゼチジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］アゼチジン−１−イル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４−（１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル；および
４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
療法に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
マイコバクテリア感染症の治療に使用するための、またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
マイコバクテリア感染症が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症である、請求項１２に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
結核の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療のための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療のための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
マイコバクテリア感染症またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
（ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
（ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種の他の抗マイコバクテリア剤との組合せ。
少なくとも１種の他の抗マイコバクテリア剤が抗結核剤である、請求項１９に記載の組合せ。
抗結核剤が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、リファブチン、ジアリルキノリン系、例えば、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）もしくはＴＢＡＪ−５８７、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン系、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、ポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）もしくはＴＢＩ−２２３、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０、ベンゾチアジノン系、例えば、ＢＴＺ０４３もしくはＰＢＴＺ１６９、アザインドール系、例えば、ＴＢＡ−７３７１、ジニトロベンズアミド、またはβラクタム系、例えば、メロペネム、ファロペネム、エルタペネム、テビペネムまたはβラクタム系の組合せ、例えば、オーグメンチン（アモキシシリン−クラブラン酸）から選択される、請求項２０に記載の組合せ。
抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤をさらに含んでなる、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組合せ。
抗レトロウイルス剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９、５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、またはダルナビルから選択される、請求項２２に記載の組合せ。