JP6013375B2 - キナーゼ阻害剤としてのチアゾリルフェニル−ベンゼンスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
n及びmは各々独立して1または2であり;
R1は水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8 )アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはR1はNR7R8またはCOR9であり、ここで
R7及びR8は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、R7及びR8は場合によりS、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し得;或いは
R7は水素であり、R8はCOR10であり、ここで
R10はOR11、NR12R13、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、ここで
R11は直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
R12及びR13は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、R12及びR13はS、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
R9はOR14またはNR15R16であり、ここで
R14は水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
R15及びR16は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、R15及びR16は場合によりS、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
R2及びR3は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはR2及びR3は各々独立して、NR17R18、CONR19R20、OR21、SR21またはSO2R21であり、ここで
R17及びR18は独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、R17及びR18は場合によりS、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;或いは
R17は水素であり、R18はCOR22であり、ここで
R22はOR23、NR24R25、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、ここで
R23は直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
R24及びR25は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、R24及びR25はS、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
R19及びR20は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、R19及びR20は場合によりS、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
R21は水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;或いは
mが1であり、R3がピリジン核の3位にあるときには、R2及びR3は一緒にヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールの一部であり得;
R4及びR5は各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、OR26、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル及び(C3−C8)シクロアルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここで
R26は水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル及び(C3−C8)シクロアルキルから選択される場合により置換されている基であり;
Rxは水素、場合により置換されている直鎖または分岐状(C1−C3)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アシル基、または場合により置換されている(C2−C6)アルコキシカルボニル基であり;
R6は直鎖または分岐状(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である)
で表される置換チアゾリルフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物またはその医薬として許容され得る塩を提供することである。
1) N−{3−[2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
2) N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(メチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
3) N−{3−[2−(ジエチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
4) N−(2,4−ジフルオロ−3−{2−[(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
5) N−(2,4−ジフルオロ−3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
6) N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
7) N−(3−{2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}−2,4−ジフルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
8) N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
9) N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(ピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
10) N−(3−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}−2,4−ジフルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
11) N−{3−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
12) N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−オキソピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
13) N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
14) N−{3−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
15) N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(モルホリン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
16) N−{3−[2−(ジエチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
17) N−{3−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
18) N−{3−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
19) 2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
20) 2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
21) N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
22) N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
23) N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
24) N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
25) 2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−3−{5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド、
26) 2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
27) 2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
28) 2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
29) N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}−2−メチルプロパンアミド、
30) N−{4−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
31) N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
32) N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
33) N−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−2−イル]アセトアミド、
34) 2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
35) N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
36) N−[2−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]アセトアミド、
37) N−(3−{2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾル−4−イル}−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
38) 2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−3−{5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド、
39) N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
40) N−{3−[5−(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
41) [(2S)−1−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル、
42) N−{4−[2−tert−ブチル−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
43) N−{3−[2−tert−ブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
44) N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
45) [(2S)−1−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル、
46) 2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
47) N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
48) [(2S)−1−({4−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル、
49) N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
50) N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−tert−ブチル−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
51) N−(3−{2−tert−ブチル−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾル−4−イル}−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び
52 [(2S)−1−({4−[2−tert−ブチル−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル。
R2”はR2またはNR18COR22と同じであり、ここでR18及びR22は上に規定されている通りであり;
XはS、O、NHまたはNR’であり、ここでR’は直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはPG”基であり、ここでPG”は適当な窒素保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル)であり;
R”は直鎖または分岐状(C1−C8)アルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルであり;
YはS、O、NHまたはNR”’基であり、ここでR”’は直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
アッセイ
インビトロ細胞増殖アッセイ
対数増殖しているヒトメラノーマ細胞A375(変異B−Rafを有する)及びヒトメラノーマ細胞Mewo(野生型B−Rafを有する)を接種し、湿潤化5% CO2雰囲気中37℃でインキュベートした。24時間後、スカラー用量の化合物を培地に添加し、細胞を72時間インキュベートした。処理後、細胞を洗浄し、カウントした。細胞数を細胞アデノシントリホスフェートモニタリングシステムにより調べた。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞増殖を50%抑制する濃度を計算した。
変異B−Rafを有するA375ヒトメラノーマ細胞を384ウェルのポリリシン被覆プレート(Matrix)において10% FCSを補充した適切な培地を用いて1000細胞/ウェルの密度で接種し、16〜24時間インキュベートした。化合物の用量を漸増させながら(出発用量10μM,2.5の希釈係数)、細胞を1.5または2時間処理した。処理後、細胞を3.7% p−ホルムアルデヒドで15〜30分間固定した後、D−PBS(80μL/ウェル)で2回洗浄し、0.1% トリトンX−100及び1% BSA(Sigma−Aldrich)を含有しているD−PBS(染色液)を用いて室温で15分間透過処理した。1:100希釈した抗ホスホ−MAPK(T202/Y204)モノクローナル抗体E10(Cell Signaling,カタログ#9106)を染色液に添加し、37℃で1時間インキュベートした。一次抗体溶液を除去した後、2μg/mL DAPIを含有している染色液で1:500希釈した抗マウスCy(商標)2複合(緑色)二次抗体(Amersham)を添加した。プレートを37℃で1時間インキュベートし、2回洗浄した後、Cellomics’ArrayScan VTI(4フィールド/ウェル,CytoNucTransアルゴリズム)で測定した。
ハーラン(イタリー)からのBalb Nu/Nu雄マウスをペーパーフィルターカバー、滅菌した餌及び寝わら、及び酸性化した水を含むケージにおいて維持した。(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションからの)3×106個のA375ヒトメラノーマ細胞を皮下注射した。化合物を10mL/kgの容量で経口ルートにより連続10日間投与した。腫瘍増殖及び体重を3日毎に測定した。腫瘍増殖はカリパスにより評価した。腫瘍量は以下のように計算した:腫瘍組織の密度をd=1mg/mm3と仮定して、腫瘍重量(mg)=長さ(mm)・幅2(mm2)/2・d(mg/mm3)。腫瘍増殖抑制(TGI)は、式% TGI=100−(処理群の平均腫瘍重量/対照群の平均腫瘍重量)×100に従って調べた。毒性は体重減少に基づいて評価した。
インビトロ方法に加え、薬物動態研究のようなインビボ方法が広範囲の動物で実施され得る。本発明の式(I)の化合物は、動物(例えば、マウス)に対して異なる用量で異なる投与ルート、好ましくは経口により投与され得る。血液サンプルを一連の時点で集め、サンプルを式(I)の化合物の存在についてアッセイし得る。
g(グラム)
mg(ミリグラム)
mL(ミリリットル)
μL(マイクロリットル)
mM(ミリモル)
mmol(ミリモル)
μM(マイクロモル)
Rt(保持時間)
h(時)
MHz(メガヘルツ)
mm(ミリメートル)
Hz(ヘルツ)
M(モル)
min(分)
mol(モル)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
r.t.(室温)
TEA(トリエチルアミン)
DMAP(ジメチルアミノピリジン)
DME(ジメトキシエタン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DIPEA(N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン)
DCM(ジクロロメタン)
THF(テトラヒドロフラン)
Hex(ヘキサン)
MeOH(メタノール)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
DPPP(1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)
acac(アセチルアセトネート)
Dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)
ESI=エレクトロスプレーイオン化
RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Merckグレード9395,60A)で実施した。
N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式3[n=1;R4=F;R5=H;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物
方法A、段階a
3−ブロモ−2−フルオロアニリン(10g,52.63mmol)を窒素雰囲気下でDCM(100mL)中に溶解した。脱水ピリジン(6mL,73.68mmol)を添加した後、2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(7.08mL,52.63mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、DCMで希釈し、0.5N HCl水溶液(3×80mL)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。固体をジエチルエーテルに取り、30分間撹拌した。次いで、濾過し、減圧下40℃で乾燥して、17.8g(92%)のN−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを薄黄色固体として得た。
HPLC:Rt:6.28min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.86(s,1H),7.50−7.73(m,4H),7.23−7.31(m,1H),7.12(dt,J=1.3,8.1Hz,1H)。
方法A、段階b
N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(17.8g,48.61mmol)を無水DCM(160mL)中に含む溶液に0℃でDIPEA(12.5mL,73mmol)を添加した後、メトキシメチルクロリド(5.7mL,73mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温まで加温した。2時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。残渣をHexで処理し、30分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、18.52g(93%)の標記化合物を白色粉末として得た。
HPLC:Rt:6.88min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.78(ddd,J=1.7,6.4,8.1Hz,1H),7.67−7.73(m,1H),7.61(dt,J=4.3,9.6,1H),7.49−7.55(m,1H),7.28−7.34(m,1H),7.17−7.23(m,1H),5.06(s,2H),3.35(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C14H11BrF3NO3SNa)[M+Na]+ 431.9487,実測値 431.9487。
方法A、段階c
そこを介して窒素を針によりフラックスさせるゴムセプタムを備えているフラスコにおいてN−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(6.15g,15mmol)をエチレングリコール(35mL)中に含む溶液に酢酸パラジウム(37.5mg,0.15mmol)、DPPP(129mg,0.30mmol)、TEA(5.4mL,37.5mmol)及びn−ブチルビニルエーテル(5.9mL,45mmol)を逐次添加した。混合物を撹拌しながら120℃で6時間加熱した後、DCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させると、N−[3−(1−ブトキシエテニル)−2−フルオロフェニル]−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミドが褐色油状物として生じた。後者を更に精製することなく1,4−ジオキサン(65mL)中に溶解し、生じた溶液に1N HCl(11mL)を添加した。撹拌しながら室温で1時間後、反応が完了した。次いで、溶媒を除去し、残渣をDCMに再溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、蒸発させた。ジエチルエーテルと摩砕した後、4.82g(86%)の標記化合物を濾過により集めた。
HPLC:Rt:6.28min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.81−7.89(m,1H),7.47−7.73(m,5H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),5.05−5.10(m,2H),3.35−3.38(m,3H),2.48−2.49(m,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C16H14F3NO4SNa)[M+Na]+ 396.0488,実測値 396.0488。
3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロ安息香酸
N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(製造1に記載されているように製造した,10.92g,26.62mmol)を無水THF(53mL)中に溶解し、0℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムの溶液(THF中2N)(13.3mL,26.62mmol,1当量)を1滴ずつ添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、黄色溶液を0℃に逆冷却し、溶液にガス状無水炭酸(固体無水炭酸から発生させ、濃硫酸を用いて乾燥させた)を20分間通気した。次いで、0.5N HCl溶液(50mL)を添加し、混合物をジイソプロピルエーテル(3×130mL)で抽出した。次いで、所望生成物を有機相から1N 水酸化ナトリウム溶液(3×100mL)で抽出した。次いで、激しく撹拌しながら、2N HCl(150mL)を添加した。沈殿を濾過により集め、水及びHexで洗浄し、オーブンにおいて乾燥して、9.07g(91%)の標記化合物を白色固体として得た。
HPLC:Rt:3.67min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.88(t,J=6.7Hz,1H),7.71−7.64(m,1H),7.61(dt,J=4.1,9.4Hz,1H),7.53−7.44(m,2H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),5.06(s,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C15H12NO5F3SNa)[M+Na]+ 398.0280,実測値 398.0280。
3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロ安息香酸(8.86g,23.61mmol)を窒素雰囲気下でDCM(73mL)中に溶解した。脱水DMF(14mL)を添加した後、N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩(3.72g,38.13mmol,1.6当量)、N−メチルモルホリン(4.1mL,37.3mmol,1.6当量)及びDMAP(293mg,2.4mmol,0.1当量)を添加した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、EDC塩酸塩(5.38g,28.06mmol,1.2当量)を少しずつ添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。次いで、0℃に冷却し、冷1N HCl溶液(100mL)を添加した。混合物をジイソプロピルエーテルで抽出し、有機相を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 98:2)により精製して、8.97g(91%)の標記化合物を非晶質無色固体として得た。
HPLC:Rt:5.25min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d)δ ppm 7.70−7.64(m,1H),7.61(dt,J=3.9,9.4Hz,1H),7.54−7.44(m,2H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),5.07(s,2H),3.36(s,3H),3.29(s,3H),3.21(br.s.,1H)。
HRMS(ESI) 計算値(C17H18N2O5F3S)[M+H]+ 419.0883,実測値 419.0893。
4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ピペリジン−4−カルボキサミド(2g,15.6mmol)をアセトニトリル(30mL)中に含む溶液にtert−ブチルジカーボネート(4.4g,20.2mmol,1.3当量)及びDMAP(190mg,1.56mmol,0.1当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、DCMに取り、飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、ブライン及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕し、白色固体を濾過し、乾燥して、2.65g(74%)の標記生成物を得た。
HPLC:Rt:4.23min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.24(br.s.,1H),6.75(br.s.,1H),4.06−3.73(m,2H),2.71(br.s.,2H),2.23(tt,J=3.8,11.5Hz,1H),1.66(dd,J=2.7,13.2Hz,2H),1.44−1.26(m,2H),1.36(s,9H)。
4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.65g,11.62mmol)をDME/DCM 2:1混合物(78mL)中に含む溶液にローソン試薬(2.35g,5.81mmol,0.5当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和K2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕し、乾燥して、2.65g(92%)の標記化合物を白色固体として得た。
HPLC:Rt:5.06min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.39(br.s.,1H),9.09(br.s.,1H),4.00(d,J=12.6Hz,2H),2.77−2.61(m,3H),1.71−1.51(m,4H),1.39(br.s.,9H)。
4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
pHを6〜8に維持しながら、ピペリジン−4−カルボキサミド(5g,39mmol)及びクロロギ酸ベンジル(5.54mL,39mmol)を水(30mL)とアセトン(40mL)の混合物中に含む溶液に1N NaOH(39mL,39mmol)を1滴ずつ添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、アセトンを蒸発させ、生じた沈殿を濾過し、減圧下70℃で乾燥して、7.75g(76%)の4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを得た。
HPLC:Rt:4.54min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.41−7.29(m,5H),7.25(br.s.,1H),6.76(br.s.,1H),5.07(s,2H),4.06−3.81(m,J=13.2Hz,2H),2.92−2.72(m,2H),2.27(tt,J=3.7,11.5Hz,1H),1.75−1.64(m,2H),1.40(dq,J=4.3,12.4Hz,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C14H18O3N2) 263.1390,実測値 263.1390。
4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(7.5g,38.6mmol)をTHF(160mL)中に溶解し、ローソン試薬(6.9g,17.1mmol)を添加した。4時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(DCM−MeOH 95/5)により精製して、1.8g(23%)の標記化合物を得、MeOHから結晶化した。
HPLC:Rt:5.28min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),7.42−7.24(m,5H),5.07(s,2H),4.07(d,J=13.2Hz,2H),2.90−2.73(m,2H),2.69(tt,J=3.8,11.6Hz,1H),1.70−1.64(m,2H),1.64−1.55(m,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C14H18O2N2S) 279.1162,実測値 279.1163。
4−カルバモチオイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(製造3に記載されているように製造した,2.65g,10.86mmol)を脱水ジオキサン(40mL)中に含む懸濁液にジオキサン中HClの4M溶液(16mL,64mmol,5.9当量)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、更にHCl(10mL)を添加し、もう2時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をトルエンに取り、2回蒸発乾固させた。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.35(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),3.44−3.19(m,2H),2.86(br.s.,2H),2.44(t,J=10.2Hz,1H),2.21(br.s.,3H),1.82−1.73(m,2H),1.63(d,J=11.9Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C7H15N2S)[M+H]+ 159.0951,実測値 159.0944。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル(7g,48.6mmol)と30% アンモニア(20mL)水溶液の混合物を密閉ボトルにおいて室温で18時間撹拌した。過剰アンモニアを減圧下で除去し、残渣をエタノールから結晶化して、5.6g(89%)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを得た。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.21(br.s.,1H),6.73(br.s.,1H),3.90−3.80(m,2H),3.30−3.23(m,2H),2.36−2.24(m,1H),1.66−1.47(m,4H)。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(2g,15.5mmol)を脱水THF(20mL)中に懸濁し、ローソン試薬(3.13g,7.75mmol)を添加した。4時間還流した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ、次いでジエチルエーテル(4×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させて、1.2g(54%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:2.79min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.37(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),3.87(dd,J=4.0,11.0Hz,2H),3.37−3.23(m,2H),2.78−2.67(m,1H),1.75(dq,J=4.5,12.5Hz,2H),1.63−1.52(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C16H11NOS)[M+H]+ 146.0634,実測値 146.0634。
ピペリジン−4−カルボキサミド(1g,7.8mmol)をMeOH(80mL)中に含む溶液に1−エトキシ−1−トリメチルシリルオキシシクロプロピン(2.35mL,11.7mmol,1.5当量)を添加した後、酢酸(1.34mL,23.4mmol,3当量)及びシアノホウ水素化ナトリウム(923mg,12.48mmol,1.6当量)を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/MeOH中7N NH3 90:9:1)により精製して、1.6gの1−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミドを得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.32(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),2.95(br.s.,2H),2.54−2.43(m,1H),2.20−2.04(m,2H),1.75−1.38(m,5H),0.39(br.s.,2H),0.27(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C9H17N2S)[M+H]+ 185.1107,実測値 185.1104。
脱水DCM(25mL)にTHF中2M メチルアミン(15mL,33mmol)及びTEA(4.35mL)を添加し、撹拌しながら−20℃に冷却した。−20〜−10℃の温度を維持しながら、反応混合物にジ炭酸ジ−tert−ブチル(7.2g,33mmol)をDCM(25mL)中に含む溶液を滴下した。次いで、温度を一晩で室温まで上昇させた。次いで、混合物をブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させて、2.83g(66%)の標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.63(br.s.,1H),2.49(br.s.,3H),1.37(s,9H)。
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)A[m,n=1;R2,R3,Rx=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R1’=4−メチルピペラジン−1−イル]の化合物(化合物8)の合成
方法A、段階d
N−(3−アセチル−2,4−ジフルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(7.6g,21.88mmol,WO 2010/10154に記載されているように製造した)を酢酸(30mL)中に溶解した。次いで、臭素(1.12mL,26.25mmol)を酢酸(2mL)中に含む溶液を3回に分けて添加した。次いで、酢酸(1mL)中に溶解した48% 臭化水素酸水溶液(0.248mL,2.19mmol)を添加し、混合物を室温で21時間撹拌した。5% NaHCO3水溶液(50mL)を1滴ずつ添加し、混合物をメチルtert−ブチルエーテル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物を酢酸エチル/トルエン/シクロヘキサンの混合物から再結晶して、5.79g(61%)の標記化合物を明褐色固体として得た。
HPLC:Rt:6.10min。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.75(br.s.,1H),7.68−7.39(m,4H),7.29−7.17(m,1H),4.34(s,2H)。
方法A、段階e
4−メチルピペラジン−1−カルボチオアミド(Heterocycles,1989,29,1601に記載されているように製造した,50mg,0.31mmol)をエタノール(15mL)中に溶解し、生じた溶液にN−[3−(ブロモアセチル)−2,4−ジフルオロフェニル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(134mg,0.31mmol)を添加した。混合物をマイクロ波オーブンにおいて60℃で20分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルと摩砕して、140mg(97%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:5.51min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.50(s,1H),7.60−7.66(m,1H),7.53−7.60(m,1H),7.46−7.53(m,1H),7.27(td,J=5.7,8.7Hz,1H),7.15(td,J=1.5,9.2Hz,1H),7.11(s,1H),2.80(br.s.,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C20H19F4N4O2S2)[M+H]+ 487.0880,実測値 487.0857。
N−[3−(2−アミノ−1,3−チアゾル−4−イル)−2,4−ジフルオロフェニル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式9[n=1;Rx=H;R1=NH2;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物
HPLC:Rt:5.50min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.60(s,1H),7.46−7.65(m,3H),7.24(td,J=5.7,8.8Hz,1H),7.11(td,J=1.6,9.3Hz,1H),7.07(br.s.,2H),6.69(s,7H)。
HRMS(ESI) 計算値(C15H10F4N3O2S2)[M+H]+ 404.0145,実測値 404.0142。
方法A、段階f
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−チアゾル−4−イル]−フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(150mg,0.31mmol)を脱水DCM(15mL)中に懸濁し、N−ブロモスクシンイミド(103mg,0.62mmol)を添加した。反応物を室温で1時間維持した後、同一溶媒で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残渣を石油エーテルと摩砕し、濾過して、128mg(73%)のN−{3−[5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを得た。
HPLC:Rt:6.33min。
HRMS(ESI) 計算値(C20H18BrF4N4O2S2)[M+H]+ 564.9985,実測値 564.9982。
N−[3−(2−アミノ−5−ブロモ−1,3−チアゾル−4−イル)−2,4−ジフルオロフェニル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式10[n=1;Rx=H;R1=NH2;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Hal=Br]の化合物
HPLC:Rt:5.91min
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(s,1H),7.43−7.65(m,3H),7.36−7.42(m,1H),7.35(br.s.,2H),7.17(td,J=1.5,8.9Hz,1H)。
HRMS(ESI) 計算値(C15H9BrF4N3O2S2)[M+H]+ 481.9250,実測値 481.9232。
方法A、段階h
N−{3−[5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg,0.18mmol)をDME(9mL)及び水(1mL)中に溶解した。混合物にCS2CO3(170mg,0.54mmol)、4−ピリジル−ボロピナコレート(116mg,0.35mmol)及びPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(42mg,0.05mmol)を添加し、110℃で1時間マイクロ波照射にかけた。粗な生成物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をDCMに取り、15% NH4OHで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。最後に、生成物をシリカゲル予被覆カラムでDCM−MeOH 95/5で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、30mg(30%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:5.44min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.38−8.44(m,2H),7.53−7.62(m,1H),7.38−7.52(m,3H),7.19(td,J=1.4,8.8Hz,1H),6.79−6.96(m,2H),3.64(br.s.,4H),3.15(br.s.,4H),2.73(br.s.,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H21F4N5O2S2)[M+H]+ 523.0516,実測値 523.0508。
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(メチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)A[m,n=1;R2,R3,Rx=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R1’=メチルアミノ]の化合物(化合物2)
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.29−8.44(m,2H),8.14(q,J=4.8Hz,1H),7.52−7.61(m,1H),7.38−7.52(m,3H),7.19(td,J=1.5,8.8Hz,1H),6.83−6.91(m,2H),2.85(d,J=4.8Hz,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C21H14F4N4O2S2)[M+H]+ 495.0567,実測値 495.0548。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.33(d,J=5.7Hz,2H),7.59−7.51(m,3H),7.50−7.35(m,3H),7.20−7.11(m,1H),6.82(d,J=5.9Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C20H12F4N4O2S2)[M+H]+ 481.0411,実測値 481.0394。
N−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−2−イル]アセトアミド,式(I)M[m,n=1;R2,R3=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R10=メチル]の化合物(化合物33)の合成
方法B、段階g及びb5
HPLC:Rt:5.23min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.48(s,1H),8.40−8.48(m,2H),7.30−7.62(m,4H),7.12(br.s.,1H),7.02−7.07(m,2H),2.19(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C22H14F4N4O3S2)[M+H]+ 523.0516,実測値 523.0497。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)R2[m,n=1;R2,R3,R5=H;R4=F,R6=2,5−ジフルオロフェニル;R”=メチル]の化合物(化合物19)の合成
方法A、段階d1
条件1:
N−(3−アセチル−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.27mmol)を脱水THF(10mL)中に溶解し、過臭化臭化ピリジニウム(100mg,0.3mmol)を添加した。生じた溶液をマイクロ波装置において80℃で15分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに取り、0.5N HClで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。
N−(3−アセチル−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.27mmol)を窒素雰囲気下で脱水DCM(4mL)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、TEA(94μL,0.65mmol)及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(106μL,0.54mmol)を添加した。溶液を同一温度で15分間撹拌した後、DCMで希釈し、ブラインで迅速に洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させると、2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]エテニル}フェニル)−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミドが透明油状物として生じた。後者を窒素雰囲気下で脱水DCM(4mL)中に再溶解し、N−ブロモスクシンイミド(58mg,0.32mmol)を0℃で添加した。30分後、反応が完了した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標記化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。
HPLC:Rt:6.77min。
HPLC/MS(ESI):469−471[M+NH4]+。
方法A、段階e
N−[3−(ブロモアセチル)−2−フルオロフェニル]−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(122mg,0.27mmol)をエタノール(5mL)中に含む溶液にチオ尿素(21mg,0.27mmol)を添加した。混合物をマイクロ波装置において60℃で20分間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をDCMに取り、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗な生成物をDCM−CH3OH 95/5で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、92mg(80%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:6.26min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.97(td,J=1.8,7.5Hz,1H),7.57−7.76(m,2H),7.40−7.54(m,1H),7.21−7.30(m,1H),7.13−7.19(m,1H),7.11(s,2H),6.82(d,J=2.6Hz,1H),5.09(s,2H),3.37(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C17H15F3N3O3S2)[M+H]+ 430.0505,実測値 430.0493。
方法A、段階f
N−[3−(2−アミノ−1,3−チアゾル−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.26g,2.94mmol)を脱水DCM(30ml)中に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(523mg,2.94mmol)を添加した。生じた溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を同一溶媒で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルと摩砕し、濾過して、1.4g(93%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:6.52min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.57−7.71(m,2H),7.44−7.55(m,2H),7.31−7.42(m,2H),7.24−7.32(m,1H),4.96−5.21(m,2H),3.36−3.39(m,3H)。
方法A、段階g
N−[3−(2−アミノ−5−ブロモ−1,3−チアゾル−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.4g,2.75mmol)を脱水DMF(30mL)中に溶解し、混合物にジメチルホルムアミドジメチルアセテート(448μL,2.75mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMに取り、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。最後に、粗な生成物をシクロヘキサン−エタノール 9/1で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.8g(52%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:7.18min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.25(s,1H),7.72−7.57(m,2H),7.57−7.52(m,1H),7.52−7.45(m,1H),7.45−7.37(m,1H),7.34−7.28(m,1H),5.09(s,2H),3.38(s,3H),3.11(s,3H),2.97(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C20H19BrF3N4O3S2)[M+H]+ 563.0029,実測値 563.0049。
N−[3−(5−ブロモ−2−{[(E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}−1,3−チアゾル−4−イル)−2,4−ジフルオロフェニル]−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式11[n=1;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル;PG’=ジメチルアミノメチレン;Hal=Br]の化合物
HPLC:Rt:7.00min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.25(s,1H),7.57−7.71(m,2H),7.45−7.56(m,2H),7.25−7.34(m,1H),5.07(s,2H),3.37(s,3H),3.11(s,3H),2.97(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C20H18BrF4N4O3S2)[M+H]+ 580.9935,実測値 580.9921。
HPLC:Rt:6.47min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.70(s,1H),8.24(s,1H),7.65−7.59(m,1H),7.59−7.52(m,1H),7.51−7.46(m,1H),7.42(dt,J=5.9,8.9Hz,1H),7.24−7.17(m,1H),3.11(s,3H),2.97(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C18H14BrF4N4O2S2)[M+H]+ 536.9672,実測値 536.9646。
方法A、段階h1
N−[3−(5−ブロモ−2−{[(E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}−1,3−チアゾル−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(342mg,0.61mmol)をDME(12mL)と水(2mL)の混合物中に含む溶液にCs2CO3(596mg,1.83mmol)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(160mg,0.2mmol)及び4−ピリジル−ボロピナコレート(244mg,1.22mmol)を逐次添加した。混合物をマイクロ波オーブンにおいて110℃で1時間加熱した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗な生成物をDCMに取り、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去した。生成物をDCM−MeOH 98/2で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、240mg(70%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:6.30min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.39(s,1H),8.40−8.37(m,2H),7.68−7.59(m,1H),7.59−7.52(m,2H),7.50−7.45(m,1H),7.38−7.25(m,2H),7.03−6.90(m,2H),4.98(s,2H),3.27(s,3H),3.14(s,3H),3.01(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H23F3N5O3S2)[M+H]+ 562.1189,実測値 562.1183。
N−{3−[2−{[(E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式13[m,n=1;R2,R3=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル;PG’=ジメチルアミノメチレン]の化合物
HPLC:Rt:6.20min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.40−8.44(m,2H),8.38(s,1H),7.58−7.68(m,1H),7.42−7.58(m,4H),7.22−7.30(m,1H),6.93−6.99(m,2H),5.01−5.04(m,2H),5.03(s,2H),3.14(s,3H),3.01(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H22F4N5O3S2)[M+H]+ 580.1095,実測値 580.1072。
方法A、段階i
HPLC:Rt:5.68min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15−8.35(m,2H),7.58−7.66(m,1H),7.42−7.57(m,5H),7.24−7.36(m,2H),6.84−6.91(m,2H),4.99(s,2H),3.27(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C22H18F3N4O3S2)[M+H]+ 507.0767,実測値 507.0769。
N−{3−[2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式(I)U1[m,n=1;R2,R3=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル]の化合物
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.34−8.38(m,2H),7.59−7.67(m,2H),7.49−7.59(m,5H),7.41−7.49(m,1H),7.20−7.27(m,1H),6.85−6.90(m,2H),5.02(s,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C22H17F4N4O3S2)[M+H]+ 525.0673,実測値 525.0659。
方法B、段階c
HPLC:Rt:7.14min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.52(d,J=5.2Hz,2H),7.57−7.70(m,2H),7.42−7.57(m,2H),7.25−7.42(m,2H),7.14(d,J=6.0Hz,2H),4.97(s,2H),3.23(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C22H16BrF3N3O3S2)[M+H]+ 569.9763,実測値 569.9789min。
N−{3−[2−ブロモ−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式(I)F[m,n=1;R2,R3=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル;Hal=Br]の化合物
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.53−8.59(m,2H),7.60−7.68(m,1H),7.45−7.59(m,3H),7.26−7.34(m,1H),7.12−7.18(m,2H),5.01(s,2H),3.27(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C22H15BrF4N3O3S2)[M+H]+ 587.9669,実測値 587.9645。
方法C、段階a
HPLC:Rt:7.91min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28−8.65(m,2H),7.49−7.73(m,4H),7.46(ddd,J=3.2,5.1,7.9Hz,1H),7.24−7.40(m,2H),7.03−7.19(m,2H),4.97(s,2H),3.96−4.08(m,J=12.8Hz,2H),3.21−3.24(m,3H),2.92(br.s..2H),2.08(dd,J=3.4,14.1Hz,2H),1.60(qd,J=4.3,12.1Hz,2H),1.41(s,9H)。
HRMS(ESI) 計算値(C32H32F3N4O5S22)[M+H]+ 673.1761,実測値 673.1771。
N−{3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式(I)H1[m,n=1;R2,R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル;X=O]の化合物
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.49(d,J=6.1Hz,2H),7.57−7.69(m,2H),7.50−7.57(m,1H),7.42−7.49(m,1H),7.28−7.41(m,2H),7.07−7.17(m,2H),6.79(s,1H),4.98(s,2H),4.29(d,J=2.8Hz,2H),3.79−3.87(m,2H),3.24(s,3H),2.57(br.s.,2H),2.02−2.10(m,1H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H23F3N3O4S2)[M+H]+ 574.1077,実測値 574.1086。
方法C、段階b
HPLC:Rt:7.72min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28−8.65(m,2H),7.49−7.73(m,4H),7.46(ddd,J=3.2,5.1,7.9Hz,1H),7.24−7.40(m,2H),7.03−7.19(m,2H),4.97(s,2H),3.96−4.08(m,J=12.8Hz,2H),3.21−3.24(m,3H),2.92(br.s..2H),2.08(dd,J=3.4,14.1Hz,2H),1.60(qd,J=4.3,12.1Hz,2H),1.41(s,9H)。
HRMS(ESI) 計算値(C32H34F3N4O5S2)[M+H]+ 675.1917,実測値 675.1938。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式(I)Q[m,n=1;R2,R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル;X=O]の化合物
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.46−8.50(m,J=4.9Hz,2H),7.41−7.67(m,4H),7.28−7.38(m,2H),7.07−7.17(m,3H),4.97(s,2H),3.91−3.99(m,1H),3.44−3.52(m,1H),1.98−2.06(m,2H),1.70−1.84(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H25F3N3O4S2)[M+H]+ 576.1233,実測値 576.1252。
方法C、段階d
HPLC:Rt:4.82min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.48(d,J=6.1Hz,2H),7.42−7.69(m,5H),7.27−7.39(m,2H),7.04−7.15(m,2H),4.97(s,2H),3.23(s,3H),3.15(tt,J=3.6,11.6Hz,1H),2.96−3.08(m,J=8.9Hz,2H),2.60−2.69(m,2H),1.97−2.06(m,J=11.1Hz,2H),1.63(qd,J=3.8,12.1Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H26F3N4O3S2)[M+H]+ 575.1393,実測値 575.1418。
方法C、段階e
HPLC:Rt:4.91min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.48(d,J=6.0Hz,2H),7.41−7.71(m,5H),7.27−7.39(m,2H),6.97−7.18(m,2H),4.97(s,2H),3.23(s,3H),3.01(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),2.73−2.91(m,J=11.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.90−2.12(m,4H),1.60−1.87(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C28H28F3N4O3S2)[M+H]+ 589.1549,実測値 589.1551。
方法C,段階c2
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(140mg,0.24mmol)をTFA(9mL)及び水(1mL)中に含む溶液を撹拌しながら80℃で1.5時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM中に再溶解し、15% NH4OHで洗浄し、DCM−MeOH 9/1の混合物で数回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。最後に、生成物を0.05% NH4OH−CH3CN 95/5で溶離させる分取RP−HPLCにより精製し、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルと摩砕後、70mg(54%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:4.57min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.46(d,J=5.9Hz,2H),7.35−7.43(m,2H),7.21−7.34(m,2H),7.07−7.16(m,2H),7.00(t,J=7.9Hz,1H),6.80−6.95(m,1H),2.97−3.17(m,4H),2.42(s,4H),2.10−2.21(m,2H),1.68−1.96(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H23F3N4O2S2)[M+H]+ 545.1287,実測値 545.1298。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)R[m,n=1;R2,R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物(化合物20)
方法C、段階c
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H),8.46(d,J=6.0Hz,2H),7.51−7.61(m,1H),7.27−7.49(m,4H),7.17−7.26(m,1H),7.07(d,J=6.1Hz,2H),3.94(dt,J=2.3,9.4Hz,2H),3.47(td,J=1.9,11.6Hz,2H),1.94−2.05(m,J=1.9,12.8Hz,2H),1.76(qd,J=4.2,12.2Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H20F3N3O3S2)[M+H]+ 532.0971,実測値 532.0991。
N−{3−[2−ブロモ−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)G[m,n=1;R2,R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Hal=Br]の化合物
方法B、段階b1
HPLC:Rt:5.81min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.71(s,1H),8.53(d,J=4.8Hz,2H),7.32−7.72(m,5H),7.26(q,J=7.7Hz,1H),7.11−7.19(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C20H11BrF3N3O2S2)[M+H]+ 525.9501,実測値 525.9508。
N−{3−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)U[m,n=1;R2,R3,R5,Rx=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R7−R8=−(CH2CH2)2CF2]の化合物(化合物18)の合成
方法B、段階e
HPLC:Rt:6.1min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H),8.35(d,J=5.7Hz,2H),7.55(br.s.,1H),7.39−7.49(m,2H),7.32−7.37(m,1H),7.10−7.30(m,2H),6.73−6.96(m,2H),3.59−3.73(m,4H),2.03−2.19(m,4H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H19F5N4O2S2)[M+H]+ 567.0943,実測値 567.0963。
N−{3−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)U[m,n=1;R2,R3,R5,Rx=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R7−R8=−(CH2CH2)2C(OCH2CH2O]の化合物(化合物17)
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H),8.18−8.40(m,2H),7.52−7.61(m,1H),7.40−7.48(m,2H),7.36(td,J=1.8,7.6Hz,1H),7.25−7.31(m,1H),7.17−7.24(m,1H),6.83−6.90(m,2H),3.93(s,4H),3.54−3.60(m,4H),1.70−1.78(m,4H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H23F3N4O4S2)[M+H]+ 589.1186,実測値 589.1193。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H),8.31(d,J=6.1Hz,2H),7.51−7.59(m,1H),7.40−7.48(m,1H),7.32−7.39(m,J=1.8Hz,1H),7.26−7.31(m,1H),7.27(d,J=5.6Hz,1H),7.16−7.25(m,1H),6.82−6.87(m,2H),3.47(q,J=7.0Hz,4H),1.14−1.23(m,6H)。
HRMS(ESI) 計算値(C24H21F3N4O2S2)[M+H]+ 519.1131,実測値 519.1134。
N−{3−[2−(シクロヘキシルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)V[m,n=1;R2,R3,R7=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R8=シクロヘキシル]の化合物の合成
方法B、段階e及びb3
HPLC:Rt:7.08min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.33(d,J=5.6Hz,2H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.54(td,J=4.1,8.1Hz,1H),7.37−7.48(m,3H),7.17(t,J=9.1Hz,1H),6.77−6.83(m,2H),3.40−3.52(m,J=7.8Hz,1H),1.84−1.97(m,J=3.1,9.6Hz,2H),1.65−1.78(m,J=4.6Hz,2H),1.48−1.60(m,J=3.3Hz,1H),1.09−1.37(m,J=11.8Hz,6H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H22F4N4O2S2)[M+H]+ 563.1193,実測値 563.1194。
N−(2,4−ジフルオロ−3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)V[m,n=1;R2,R3,R7=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R8=2−メトキシエチル]の化合物(化合物5)
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.34(d,J=5.9Hz,2H),8.18−8.28(m,1H),7.51−7.61(m,1H),7.36−7.51(m,3H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.82(d,J=6.1Hz,2H),3.45−3.51(m,2H),3.39−3.44(m,2H),3.27(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C23H18F4N4O3S2)[M+H]+ 539.0829,実測値 539.0845。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.66(t,J=5.7Hz,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.50(d,J=1.3Hz,1H),8.35(d,J=6.1Hz,2H),7.70−7.85(m,1H),7.50−7.57(m,J=6.5Hz,1H),7.32−7.48(m,4H),7.16(t,J=9.9Hz,1H),6.79−6.86(m,2H),4.48−4.54(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H17F4N5O2S2)[M+H]+ 572.0833,実測値 572.0829。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.33(d,J=6.1Hz,2H),8.20(t,J=5.6Hz,1H),7.33−7.60(m,5H),7.15(br.s.,1H),6.78−6.85(m,2H),3.05(dd,J=5.9,6.7Hz,2H),1.80−1.94(m,1H),0.87−0.94(m,6H)。
HRMS(ESI) 計算値(C24H20F4N4O2S2)[M+H]+ 537.1037,実測値 537.1043。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H),8.34(d,J=6.0Hz,2H),7.35−7.61(m,4H),7.11−7.20(m,1H),6.79−6.87(m,2H),3.70−3.84(m,1H),2.95(s,3H),1.77(br.s.,4H),1.57(br.s.,3H),1.35(br.s.,2H),1.06−1.23(m,1H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H24F4N4O2S2)[M+H]+ 577.135,実測値 577.1358。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.25−8.44(m,2H),7.49(s,4H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=6.2Hz,2H),3.84(t,J=6.3Hz,4H),2.56(t,J=6.3Hz,4H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H18F4N4O3S2)[M+H]+ 563.0829,実測値 563.083。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.35(d,J=5.6Hz,2H),7.36−7.61(m,4H),7.18(s,1H),6.80−6.87(m,2H),3.47(q,J=7.2Hz,4H),1.18(t,J=7.0Hz,6H)。
HRMS(ESI) 計算値(C24H20F4N4O2S2)[M+H]+ 537.1037,実測値 537.1025。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),9.60(br.s.,1H),8.35−8.44(m,2H),7.53−7.62(m,1H),7.37−7.50(m,3H),7.16−7.23(m,1H),6.85−6.89(m,2H),4.04(d,J=13.7Hz,2H),3.38−3.47(m,1H),3.15(t,J=11.7Hz,3H),2.78(s,6H),2.07−2.14(m,2H),1.62−1.78(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H25F4N5O2S2・C2HF3O2)[M+H]+ 592.1459,実測値 592.1483。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.33−8.45(m,2H),7.52−7.61(m,1H),7.38−7.50(m,3H),7.18(t,J=8.4Hz,1H),6.81−6.91(m,2H),3.46(br.s.,4H),1.61(br.s.,6H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H20F4N4O2S2)[M+H]+ 549.1037,実測値 549.1046。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.34−8.47(m,2H),7.51−7.63(m,1H),7.33−7.51(m,3H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),6.78−7.00(m,2H),3.66−3.79(m,4H),3.39−3.49(m,4H)。
HRMS(ESI) 計算値(C24H18F4N4O3S2)[M+H]+ 551.0829,実測値 551.0855。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.32−8.41(m,1H),7.52−7.63(m,J=7.8Hz,1H),7.37−7.51(m,3H),7.32(s,1H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),6.84−6.87(m,J=1.5Hz,2H),6.82(br.s.,1H),3.89(d,J=12.6Hz,2H),3.03−3.19(m,2H),1.82(d,J=10.1Hz,2H),1.49−1.69(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H21F4N5O3S2)[M+H]+ 592.1095,実測値 592.11。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.36(d,J=6.1Hz,2H),7.50−7.59(m,1H),7.36−7.50(m,5H),7.17(t,J=8.5Hz,1H),6.78−6.88(m,2H),4.82(d,J=4.2Hz,1H),3.66−3.85(m,3H),1.77−1.91(m,J=4.3,8.5Hz,1H),1.39−1.56(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H20F4N4O3S2)[M+H]+ 565.0986,実測値 565.0993。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),8.39(d,J=6.1Hz,2H),7.50−7.61(m,1H),7.34−7.50(m,3H),7.18(t,J=8.5Hz,1H),6.84−6.95(m,2H),3.54−3.69(m,4H),2.00−2.22(m,4H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H18F6N4O2S2)[M+H]+ 585.0848,実測値 585.0858。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.70(s,1H),8.28−8.38(m,2H),8.10(t,J=5.4Hz,1H),7.50−7.59(m,1H),7.35−7.50(m,3H),7.10−7.20(m,1H),6.76−6.86(m,2H),3.50−3.60(m,4H),3.37(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H23F4N5O3S2)[M+H]+ 594.1251,実測値 594.127。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.28−8.41(m,2H),8.18(d,J=7.1Hz,1H),7.22−7.49(m,4H),6.91−7.00(m,1H),6.85−6.91(m,2H),3.70(br.s.,1H),2.01−2.13(m,2H),1.54−1.66(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H23F4N5O2S2)[M+H]+ 578.1302,実測値 578.1301。
N−(3−{2−[(エチルカルバモイル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}−2,4−ジフルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)K[m,n=1;R2,R3=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R12=エチル]の化合物の合成
方法B、段階f及びb4
HPLC:Rt:5.59min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.82(s,1H),10.68(br.s.,1H),8.42(d,J=5.4Hz,2H),7.56(d,J=11.4Hz,1H),7.36−7.51(m,4H),7.17(t,J=8.6Hz,1H),6.93−7.02(m,2H),6.59(br.s.,1H),3.11−3.23(m,2H),1.05−1.11(m,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C23H17F4N5O3S2)[M+H]+ 552.0782,実測値 552.078。
N−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド,式(I)M[m,n=1;R2,R3=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R10=シクロヘキシル]の化合物の合成
方法B、段階g,h及びb5
HPLC:Rt:6.75min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.43(s,1H),10.69(br.s.,1H),8.45(d,J=6.0Hz,2H),7.55(br.s.,2H),7.34−7.49(m,4H),7.17(br.s.,1H),7.00−7.05(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H22F4N4O3S2)[M+H] 591.1142,実測値 591.1124。
N−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−2−イル]−2−メチルプロパンアミド,式(I)M[m,n=1;R2,R3=H;R4=F;R5=4−F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R10=イソプロピル]の化合物
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.48(s,1H),10.69(d,J=0.5Hz,1H),8.43−8.47(m,2H),7.51−7.60(m,1H),7.36−7.52(m,4H),7.18(br.s.,1H),7.00−7.06(m,2H),2.76(quin,J=6.8Hz,1H),1.15(d,J=6.8Hz,6H)。
HRMS(ESI) 計算値(C24H18F4N4O3S2)[M+H]+ 551.0829,実測値 551.0809。
方法B、段階g及びb5
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.07(s,1H),10.72(s,1H),8.44−8.50(m,2H),8.07−8.19(m,2H),7.63−7.73(m,1H),7.54−7.62(m,3H),7.40−7.50(m,4H),7.18−7.26(m,1H),7.01−7.12(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H16F4N4O3S2)[M+H]+ 585.0673,実測値 585.0679。
N−{3−[5−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)T[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R2=Cl;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物の合成
方法D,段階f
脱水ジイソプロピルアミン(1.2mL,8.604mmol,1.2当量)をアルゴン雰囲気下で脱水THF(16mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。次いで、ヘキサン中2.5M ブチルリチウム(3.44mL,8.604mmol,1.2当量)を添加し、次いで5分後2−Cl−4−メチルピリジン(0.628mL,7.17mmol,1当量)をTHF(10mL)中に含む溶液を添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)−スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(製造2に記載されているように製造した,3.0g,7.17mmol,1当量)をTHF(20mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加した。−78℃で10分後、濃黄色混合物を0℃に加温し、1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(Hex/酢酸エチル 1:1)により精製して、2.37g(68%)の標記化合物を黄色油状物として得た。
HPLC:Rt:6.04min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.35(d,J=5.1Hz,1H),7.97−7.93(m,1H),7.73−7.66(m,1H),7.65−7.56(m,2H),7.52(ddd,J=3.3,5.0,7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.29(dd,J=5.1,1.1,1H),5.09(s,2H),4.39(s,2H),3.37(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C21H17N2O4F3SCl)[M+H]+ 485.0544,実測値 485.0539。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アセチル]フェニル}−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式28[m,n=1;R2=F;R3,R5=H;R4=F;Rx=メトキシメチル;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物
HPLC:Rt:5.97min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.18(d,J=5.1Hz,1H),7.95(t,J=6.5Hz,1H),7.71−7.65(m,1H),7.64−7.55(m,2H),7.54−7.49(m,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=5.1Hz,1H),7.07(s,1H),5.09(s,2H),4.42(s,2H),3.37(s,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C21H17N2O4F4S)[M+H]+ 469.0840,実測値 469.0828。
HPLC:Rt:5.31min。
HRMS(ESI) 計算値(C21H18N2O4F3S)[M+H]+ 451.0934,実測値 451.0922。
HPLC:Rt:6.49min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.67(s,1H),8.15(d,J=4.9Hz,1H),7.93(t,J=6.9Hz,1H),7.70−7.65(m,2H),7.61−7.54(m,2H),7.53−7.46(m,1H),7.38(t,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=4.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.27(s,2H),3.31(s,3H),1.46(s,9H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H27N3O6F3S)[M+H]+ 566.1567,実測値 566.1579。
方法D、段階I及びm
HPLC:Rt:7.14min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.33(dd,J=0.5,5.1Hz,1H),7.68−7.60(m,2H),7.55(dt,J=3.9,9.4Hz,1H),7.47−7.44(m,1H),7.35−7.32(m,2H),7.24(dd,J=0.6,1.6Hz,1H),7.16(dd,J=1.6,5.1Hz,1H),4.98(s,2H),3.98−3.93(m,2H),3.52−3.46(m,2H),3.39−3.31(m,1H),3.24(s,3H),2.06−2.01(m,J=2.9,13.7Hz,2H),1.82−1.74(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H24N3O4F3S2Cl)[M+H]+ 610.0844,実測値 610.0860。
N−{3−[5−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド,式(I)S[m,n=1;R1=1−シクロプロピルピペリジン−4−イル;R2=Cl;R3,R5=H;R4=F;Rx=メトキシメチル;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物
方法D、段階l及びm
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.70−7.60(m,2H),7.56(dt,J=4.0,9.3Hz,1H),7.46(ddd,J=3.2,5.1,7.8Hz,1H),7.37−7.27(m,2H),7.26−7.20(m,1H),7.15(dd,J=1.4,5.3Hz,1H),4.98(s,2H),3.24(s,3H),3.14−2.94(m,3H),2.32(t,J=11.1Hz,2H),2.06(d,J=11.9Hz,2H),1.73−1.56(m,3H),0.50−0.35(m,J=5.0Hz,2H),0.31(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C30H29N4O3F3S2Cl)[M+H]+ 649.1316,実測値 649.1313。
方法D、段階l及びm
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.32(d,J=5.1Hz,1H),7.67−7.61(m,2H),7.55(dt,J=4.0,9.4Hz,1H),7.48−7.43(m,1H),7.36−7.30(m,2H),7.25(d,J=0.9Hz,1H),7.16(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),4.98(s,2H),3.24(s,3H),1.47−1.43(m,9H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H24N3O3F3S2Cl)[M+H]+ 582.0894,実測値 582.0913。
方法D、段階I及びm
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.32(d,J=5.1Hz,1H),7.68−7.59(m,2H),7.55(dt,J=4.1,9.4Hz,1H),7.48−7.42(m,1H),7.40−7.35(m,4H),7.35−7.30(m,3H),7.24(d,J=0.9Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),5.10(s,2H),4.98(s,2H),4.15−3.98(m,2H),3.38−3.33(m,1H),3.24(s,3H),3.09−2.93(br.s.,2H),2.15−2.09(m,2H),1.65(dq,J=4.2,12.2Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C35H31N4O5F3S2Cl)[M+H]+ 743.1371,実測値 743.1379。
方法D、段階n
N−{3−[5−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(50mg,0.082mmol)をTFA/水 9:1(1mL)中に溶解し、60℃で5時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、DCMに取り、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 6:4)により精製すると、38mg(82%)の生成物が生じた。この生成物をジエチルエーテル/酢酸エチルと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥した。34mgの標記化合物を白色固体として得た。
HPLC:Rt:6.94min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.69(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),7.63−7.52(m,1H),7.50−7.44(m,1H),7.44−7.39(m,1H),7.39−7.32(m,2H),7.29−7.23(m,1H),7.22(d,J=0.9Hz,1H),7.08(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),3.97−3.91(m,2H),3.48(dt,J=1.9,11.6Hz,2H),3.39−3.34(m,1H),2.05−1.94(m,2H),1.84−1.57(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H20N3O3F3S2Cl)[M+H]+ 566.0581,実測値 566.0588。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)T[m,n=1;R1=1−メチルピペリジン−4−イル;R2=F;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物(化合物27)
方法D、段階n
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(d,J=5.3Hz,1H),7.45−7.35(m,2H),7.35−7.24(m,2H),7.15−6.96(m,3H),6.89(s,1H),3.41−3.36(m,1H),3.23−3.09(m,2H),2.60−2.40(m,3H),2.18(d,J=12.6Hz,2H),1.93−1.77(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H23N4O2F4S2)[M+H]+ 563.1193,実測値 563.1202。
方法D、段階n
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.65(br.s.,1H),8.49−8.40(m,2H),7.63−7.52(m,1H),7.51−7.43(m,1H),7.44−7.37(m,1H),7.37−7.30(m,2H),7.27−7.18(m,1H),7.12−6.90(m,2H),1.43(s,9H)。
HRMS(ESI) 計算値(C24H21N3O2F3S2)[M+H]+ 504.1022,実測値 504.1031。
方法D、段階n
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.53(br.s.,1H),8.47−8.44(m,2H),7.57−7.51(m,1H),7.46−7.43(m,1H),7.40(ddd,J=3.2,5.1,7.8Hz,1H),7.36−7.32(m,1H),7.28(m,1H),7.22−7.18(m,1H),7.08−7.05(m,2H),3.12−2.98(m,3H),2.35−2.42(m,2H),2.06(d,J=9.9Hz,2H),1.73(m,1H),1.71−1.64(m,2H),0.45(d,J=4.8Hz,2H),0.35(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C28H26N4O2F3S2)[M+H]+ 571.1444,実測値 571.1463。
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)T[m,n=1;R1=1−シクロプロピルピペリジン−4−イル;R2=NH2;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物(化合物22)
方法D、段階I,m,n
HPLC/MS(ESI):730[M+H]+,728[M−H]−。
HPLC:Rt:5.49min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.99−10.01(br.s,1H),7.70(d,J=5.3Hz,1H),7.57−7.51(m,1H),7.48−7.40(m,2H),7.31(m,1H),7.21(br.s.,1H),7.18−7.11(m,1H),6.33(s,1H),6.01(s,2H),5.98(d,J=5.3Hz,1H),3.09−2.95(m,3H),2.40−2.28(m,2H),2.10−1.98(m,2H),1.75−1.54(m,3H),0.50−0.41(m,2H),0.37−0.29(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C28H27N5O2F3S2)[M+H]+ 586.1553,実測値 586.1556。
N−{4−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド,式(I)T[m,n=1;R1=1−シクロプロピルピペリジン−4−イル;R2=アセチルアミノ;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物(化合物30)の合成
HPLC:Rt:5.57min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.54(s,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(t,J=8.3Hz,1H),7.47−7.37(m,2H),7.33−7.23(m,2H),7.21−7.12(m,1H),6.62(dd,J=1.6,5.3Hz,1H),3.14−2.96(m,3H),2.38(dd,J=1.8,3.7Hz,2H),2.12−2.01(m,2H),2.06(s,3H),1.79−1.56(m,3H),0.45(d,J=4.8Hz,2H),0.35(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C30H29N5O3F3S2)[M+H]+ 628.1659,実測値 628.1659。
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)Z2[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物(化合物24)の合成
方法F、段階c1
HPLC:Rt:7.57min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.83(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.65−7.56(m,2H),7.56−7.50(m,1H),7.48−7.42(m,1H),7.36−7.25(m,2H),6.60(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),3.95(td,J=1.9,9.6Hz,2H),3.48(dt,J=1.8,11.6Hz,2H),3.36−3.32(m,1H),3.23(s,3H),2.11−1.99(m,2H),1.82−1.73(m,2H),1.44(s,9H)。
HRMS(ESI) 計算値(C32H34N4O6F3S2)[M+H]+ 691.1867,実測値 691.1866。
4−[5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル,式(I)X[m,n=1;R1=1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R18=tert−ブトキシカルボニル]の化合物
方法F、段階c1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.83(s,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),7.76(s,1H),6.60(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),5.10(s,2H),4.96(s,2H),4.16−4.07(m,J=13.4Hz,2H),3.25−3.22(m,3H),3.02(br.s.,2H),2.11(d,J=11.0Hz,2H),1.71−1.61(m,2H),1.44(s,9H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C40H40O7N5S2F3) 824.2394,実測値 824.2386。
方法F、段階e1
{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル(58mg,0.084mmol)を9:1 TFA/水混合物中に溶解し、70℃で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、DCMに取り、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(純粋な酢酸エチル)により精製すると、32mg(70%)の生成物が生じた。この生成物をジエチルエーテルと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥して、30mgの標記化合物を白色固体として得た。
HPLC:Rt:5.86min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.69(br.s.,1H),7.70(d,J=5.3Hz,1H),7.61−7.52(m,J=4.8,7.7Hz,1H),7.51−7.42(m,2H),7.33(t,J=7.0Hz,1H),7.30−7.23(m,1H),7.22−7.15(m,1H),6.34(s,1H),6.04(br.s.,2H),5.98(d,J=5.1Hz,1H),3.99−3.78(m,2H),3.46(dt,J=1.8,11.6Hz,2H),3.34−3.26(m,1H),2.05−1.86(m,2H),1.80−1.65(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H22N4O3F3S2)[M+H]+ 547.1080,実測値 547.1092。
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)Z2[m,n=1;R1=ピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物
方法F、段階e1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)(選択シグナル)δ ppm 8.47(s,1H),7.73(d,J=5.3Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.40−7.24(m,2H),7.21(br.s.,1H),6.36(s,1H),6.13(br.s.,1H),5.99(s,2H),2.27−2.19(m,2H),1.98−1.86(m,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C25H22O2N5S2F3) 546.1240,実測値 546.1251。
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)R2[m,n=1;R2=NH2;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R”=メチル]の化合物(化合物39)の合成
方法C、段階d、e及びc2
HPLC/MS(ESI):690[M+H]+,688[M−H]−。
HPLC/MS(ESI):704[M+H]+,702[M−H]−。
HPLC:Rt:3.65min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.72(d,J=5.2Hz,1H),7.47−7.37(m,2H),7.38−7.29(m,1H),7.25(dt,J=1.8,7.9Hz,1H),7.04−6.96(m,1H),6.92(br.s.,1H),6.35(d,J=0.9Hz,1H),6.07(dd,J=1.3,5.2Hz,1H),5.98(s,2H),3.18−2.91(m,4H),2.43(br.s.,5H),2.18−2.10(m,J=12.5Hz,2H),1.89−1.76(m,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C26H24O2N5S2F3) 560.1396,実測値 560.1403。
2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−3−{5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド,式(I)Z[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R3,R5,R18=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R17=メチル]の化合物(化合物25)の合成
方法F、段階f及びd
HPLC:Rt:6.24min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H),7.80(d,J=5.3Hz,1H),7.56(t,J=8.6Hz,1H),7.52−7.40(m,2H),7.36−7.31(m,1H),7.30−7.23(m,J=6.0Hz,1H),7.22−7.16(m,1H),6.54(br.s.,1H),6.24(s,1H),6.03(d,J=4.4Hz,1H),3.96−3.89(m,2H),3.46(dt,J=1.9,11.6Hz,2H),3.32−3.26(m,1H),2.66(d,J=4.8Hz,3H),2.04−1.94(m,2H),1.79−1.68(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H24N4O3F3S2)[M+H]+ 561.1237,実測値 561.1223。
N−(3−{2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾル−4−イル}−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)Z[m,n=1;R1=1−シクロプロピルピペリジン−4−イル;R3,R5,R18=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R17=メチル]の化合物(化合物37)
方法F、段階f及びd
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.56(br.s.,1H),7.80(d,J=5.5Hz,1H),7.58−7.51(m,1H),7.47−7.39(m,2H),7.35−7.29(m,1H),7.26−7.18(m,1H),7.18−7.09(m,1H),6.52(q,J=4.6Hz,1H),6.23(s,1H),6.04(d,J=5.3Hz,1H),3.03(m,3H),2.66(d,J=4.6Hz,3H),2.38−2.30(m,2H),2.09−2.01(m,2H),1.76−1.60(m,3H),0.49−0.42(br.d,J=4.8Hz,2H),0.34(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C29H29N5O2F3S2)[M+H]+ 600.1709,実測値 600.1710。
N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド,式(I)Z1[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R18=アセチル]の化合物(化合物35)
方法F、段階c1
MS(ESI)[M+H]+ 633,[M−H]− 631。
N−{4−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド,式(I)X[m,n=1;R1=1−シクロプロピルピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルエフェニル;R18=アセチル;Rx=メトキシメチル]の化合物
方法F、段階c1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.52(s,1H),8.16(d,J=5.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.67−7.50(m,3H),7.46−7.40(m,1H),7.33−7.22(m,2H),6.73(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),4.95(s,2H),3.23(s,3H),3.11−2.95(m,3H),2.40−2.26(m,2H),2.12−2.06(m,J=1.7,4.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.76−1.55(m,3H),0.49−0.38(m,J=4.8Hz,2H),0.31(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C32H33N5O4F3S2)[M+H]+ 672.1921,実測値 672.1926。
方法F、段階c1
方法F、段階c1
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.52(s,1H),8.17(dd,J=0.7,5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.66−7.48(m,3H),7.46−7.41(m,1H),7.39−7.35(m,3H),7.34−7.26(m,3H),6.73(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),5.10(s,2H),4.96(s,2H),4.10(td,J=3.9,13.7Hz,1H),3.23(s,3H),3.05(br.s.,2H),2.11(d,J=10.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.76−1.56(m,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C37H34O6N5S2F3) 766.1976,実測値 766.1995。
方法F、段階d1
粗なN−{4−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(50mg)を9:1 TFA/水混合物(1mL)で処理し、70℃で1.5時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、DCMに取り、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)により精製すると、35mgの生成物が生じた。この生成物をエチルエーテルと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥した。28mg(60%)の標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
HPLC:Rt:5.84min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.63(s,1H),10.54(s,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.59−7.51(m,1H),7.47−7.42(m,1H),7.42−7.38(m,1H),7.37−7.28(m,2H),7.25−7.17(m,1H),6.62(dd,J=1.6,5.3Hz,1H),3.93(td,J=2.2,9.4Hz,2H),3.47(dt,J=2.2,11.6Hz,2H),3.39−3.31(m,1H),2.07(s,3H),2.03−1.97(m,2H),1.81−1.69(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H24N4O4F3S2)[M+H]+ 589.1186,実測値 589.1187。
N−{4−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド,式(I)Z1[m,n=1;R1=1−シクロプロピルピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R18=アセチル]の化合物(化合物30)
方法F、段階d1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.54(s,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(t,J=8.3Hz,1H),7.47−7.37(m,2H),7.33−7.23(m,2H),7.21−7.12(m,1H),6.62(dd,J=1.6,5.3Hz,1H),3.14−2.96(m,3H),2.38(dd,J=1.8,3.7Hz,2H),2.12−2.01(m,2H),2.06(s,3H),1.79−1.56(m,3H),0.45(d,J=4.8Hz,2H),0.35(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C30H29N5O3F3S2)[M+H]+ 628.1659,実測値 628.1659。
方法F、段階d1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.63(s,1H),10.54(s,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.59−7.51(ddd,J=4.2,4.2,8.4Hz,1H),7.45(dt,J=3.9,9.1Hz,1H),7.43−7.38(m,1H),7.37−7.29(m,2H),7.25−7.16(m,1H),6.61(dd,J=1.6,5.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.43(s,9H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H24N4O3F3S2)[M+H]+ 561.1237,実測値 561.1257。
方法F、段階d1
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)(選択シグナル)δ ppm 10.56(s,1H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),7.43−7.17(m,4H),6.92(br.s.,1H),6.72−6.67(m,1H),3.04(dt,J=2.9,12.5Hz,1H),2.30−2.19(m,J=2.8,14.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.99−1.85(m,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C27H24O3N5S2F3) 588.1346,実測値 588.1349。
N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド,式(I)Z1[m,n=1;R1=1−メチルピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R18=アセチル]の化合物(化合物23)の合成
方法F(方法C、段階eと同様に)
HPLC:Rt:3.72min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)(選択シグナル)δ ppm 10.55(s,1H),8.11(d,J=5.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.44−7.36(m,J=5.3Hz,2H),7.35−7.28(m,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.02(br.s.,2H),6.66(dd,J=1.4,5.2Hz,1H),3.18−2.97(m,3H),2.44(br.s.,3H),2.20−2.12(m,J=14.1Hz,2H),2.07(s,3H),1.91−1.78(m,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C28H26O3N5S2F3) 602.1502,実測値 602.1503。
2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−3−{5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド,式(I)Z[m,n=1;R1=1−メチルピペリジン−4−イル;R3,R5,R17=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R18=メチル]の化合物(化合物38)の合成
方法F、段階c
4−[5−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例9に記載されているように製造した,100mg,0.14mmol)を脱水THF(6mL)中に溶解し、CS2CO3(90mg,0.28mmol)、キサントホス(17mg,0.03mmol)、メチルカルバミン酸tert−ブチル(製造8に記載されているように製造した,74mg,0.56mmol)及びPd(AcO)2(12mg,0.03mmol)を逐次添加した。混合物を密閉バイアルにおいて120℃で2時間のマイクロ波照射に3回かけた。次いで、懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−酢酸エチル−エタノール 4/0.5/0.5)により精製して、73mg(62%)の4−[5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピリジン−4−イル}−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを得た。
HPLC:Rt:7.66min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.24(d,J=5.3Hz,1H),7.65−7.57(m,2H),7.53(dt,J=3.9,9.4Hz,1H),7.43(ddd,J=3.1,5.0,7.6Hz,1H),7.39−7.35(m,3H),7.34−7.29(m,2H),6.75(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),5.10(s,2H),4.96(s,2H),4.17−4.06(m,J=7.9Hz,2H),3.28−3.27(m,3H),3.24−3.19(m,3H),3.02(br.s.,2H),2.12(d,J=4.6Hz,1H),1.71−1.62(m,2H),1.41(s,9H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C41H42O7N5S2F3) 838.2551,実測値 838.2573。
方法C、段階d
4−[5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピリジン−4−イル}−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(177mg,0.21mmol)を窒素雰囲気下で無水エタノール(7mL)中に溶解した。次いで、ギ酸アンモニウム(53mg,0.84mmol)及び炭素担持5% パラジウム(150mgずつ)を添加した。混合物を2日間還流した後、セライトパッドを用いて濾過し、蒸発乾固させた。次いで、残渣をDCMに取り、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。次いで、粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(不純物を溶離させるためにDCM−MeOH、次いで生成物を溶離させるためにDCM−MeOH−30% NH4OH 20−5−0.5)により精製して、65mg(44%)の標記化合物を得た。
HPLC:Rt:5.60min。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.24(d,J=5.2Hz,1H),7.70−7.52(m,5H),7.44(br.s.,1H),6.76(d,J=5.2Hz,1H),4.96(s,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C33H36O5N5S2F3) 704.2183,実測値 704.2191。
方法C、段階e
{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(65mg,0.09mmol)をMeOH(5mL)及び氷酢酸(15μL,0.26mmol)中に溶解した。次いで、混合物に37% ホルムアルデヒド水溶液(6.5μL,0.13mmol)及びシアノホウ水素化ナトリウム(8.5mg,0.17mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと15% アンモニア水溶液に分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させて、34mgの{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}メチルカルバミン酸tert−ブチルを得、これを更に精製することなく次段階のために使用した。
HPLC/MS(ESI):718[M+H]+,716[M−H]−。
方法F、段階d
{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(34mg,0.05mmol)を9/1 TFA−H2O混合物(5mL)中に溶解し、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMと15% NH4OH水溶液に分配した。水相を更に酢酸エチルで2回抽出し、溶媒を蒸発乾固させた。粗な生成物をRP−HPLC(移動相A:水中0.05% NH3/アセトニトリル(95:5),移動相B:アセトニトリル/H2O(95:5);15分で0から60% Bに勾配、次いで0.1分で100% Bに勾配)により精製して、15mg(37%)の標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
HPLC:Rt:3.85min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.70(br.s.,1H),9.46(br.s.,1H),7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.64−7.54(m,1H),7.52−7.41(m,2H),7.39−7.30(m,1H),7.27−7.21(m,1H),6.65−6.39(m,1H),6.27(br.s.,1H),3.56(br.s.,2H),3.14−3.04(m,2H),2.82(d,J=3.5Hz,2H),2.78(br.s.,2H),2.35−2.28(m,J=14.3Hz,2H),1.99−1.86(m,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C27H26O2N5S2F3) 574.1553,実測値 574.1564。
N−(3−{2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾル−4−イル}−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)Z[m,n=1;R1=1−エチルピペリジン−4−イル;R3,R5,R17=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R18=メチル]の化合物
方法F、段階d
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.70(br.s.,1H),9.19(br.s.,1H),7.82(d,J=5.9Hz,1H),7.58(t,J=8.4Hz,1H),7.52−7.41(m,3H),7.37−7.29(m,2H),7.27−7.20(m,1H),6.48(br.s.,1H),6.24(br.s.,1H),3.64−3.56(m,J=12.3Hz,2H),3.19−3.12(m,2H),3.09−3.00(m,2H),2.76(br.s.,3H),2.33(d,J=13.6Hz,2H),2.00−1.86(m,2H),1.27−1.22(m,3H)。
HRMS(ESI)[M+H]+ 計算値(C28H28O2N5S2F3) 588.1709,実測値 588.1729。
N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)AC[m,n=1;R1=1−シクロプロピルピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R2’=メチル]の化合物(化合物31)の合成
方法F、段階g及びd2
HPLC:Rt:6.00min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.56(br.s.,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),7.51−7.59(m,1H),7.44(dt,J=4.0,9.2Hz,1H),7.40−7.36(m,1H),7.33(dt,J=1.5,7.7Hz,1H),7.27(m,1H),7.22−7.15(m,1H),7.02(s,1H),6.79(dd,J=1.4,5.3Hz,1H),3.07−3.00(m,3H),2.38(s,3H),2.42−2.33(m,2H),2.06(d,J=12.6Hz,2H),1.76−1.60(m,3H),0.45(br.d,J=4.6Hz,2H),0.35(br.s.,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C29H28N4O2F3S2)[M+H]+ 585.1601,実測値 585.1599。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)AC[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R2’=メチル]の化合物(化合物28)
方法F、段階g及びd2
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)(選択シグナル)δ ppm 10.67(s,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),7.63−7.53(m,1H),7.46(dt,J=3.9,9.2Hz,1H),7.43−7.38(m,1H),7.37−7.29(m,2H),7.25−7.17(m,1H),7.03(s,1H),6.79(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),3.93(td,J=2.1,9.6Hz,2H),3.53−3.42(m,2H),2.39(s,3H),2.01(m,2H),1.81−1.63(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H23N3O3F3S2)[M+H]+ 546.1128,実測値 546.1127。
方法F、段階g及びd2
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.33(d,J=5.3Hz,1H),7.42−7.35(m,1H),7.30−7.14(m,3H),7.08(br.s,1H),6.91(d,J=5.3Hz,1H),6.88−6.78(m,1H),6.60(br.s.,1H),3.49−3.27(m,3H),3.02(dt,J=2.4,12.4Hz,2H),2.37(s,3H),2.23(dd,J=2.4,14.0Hz,2H),1.96−1.83(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C26H24N4O2F3S2)[M+H]+ 545.1288,実測値 545.1304。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)AC[m,n=1;R1=1−メチルピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R2’=メチル]の化合物(化合物26)の合成
方法F(方法C、段階eと同様に)
HPLC:Rt:4.87min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.29(d,J=5.1Hz,1H),7.41−7.37(m,1H),7.37−7.33(m,1H),7.29(dt,J=4.0,8.9Hz,1H),7.27−7.21(m,1H),7.06(br.s,1H),6.97(t,J=7.4Hz,1H),6.86(dd,J=1.1,5.1Hz,1H),6.86−6.82(m,1H),3.13−3.06(m,1H),3.06−2.98(m,1H),2.44−2.27(m,5H),2.15−2.10(m,2H),1.87−1.76(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H26N4O2F3S2)[M+H]+ 559.1444,実測値 559.1464。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)AC[m,n=1;R1=1−エチルピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R2’=メチル]の化合物
方法F(方法C、段階eと同様に)
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.45−7.36(m,2H),7.36−7.30(m,2H),7.27(m,1H),7.05(br.s,1H),7.04−6.89(m,2H),6.85(br.d,J=5.3Hz,1H),2.87−2.54(m,3H),2.42−2.28(m,5H),2.27−2.10(m,2H),2.09−2.09(m,2H),1.92−1.73(m,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C28H28N4O2F3S2)[M+H]+ 573.1601,実測値 573.1600。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)B[m,n=1;R2,R5=H;R3=3−F;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R1’=テトラヒドロピラン−4−イル]の化合物(化合物34)の合成
方法A、段階d1及びe
N−(3−アセチル−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(製造1に記載されているように製造した,2.55g,6.830mmol)を脱水THF(34mL)中に含む溶液に過臭化臭化ピリジニウム(2.18g,6.83mmol,1当量)を添加し、混合物を1時間還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、0.25M HCl、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させると、4.1gの粗なN−[3−(ブロモアセチル)−2−フルオロフェニル]−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミドが生じた。
HPLC:Rt:7.07min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17−8.05(m,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.71−7.64(m,1H),7.61(dt,J=4.0,9.3Hz,1H),7.54−7.46(m,1H),7.34−7.29(m,1H),7.29−7.21(m,1H),5.10(s,2H),3.98−3.90(m,J=2.1,2.1,9.6Hz,2H),3.48(dt,J=1.9,11.6Hz,2H),3.38(s,3H),3.37−3.31(m,1H),2.04−1.99(m,J=1.8,12.8Hz,2H),1.81−1.66(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C22H22N2O4F3S2)[M+H]+ 499.0968,実測値 499.0974。
4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル,式9[n=1;R1=1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル;R4=F;R5=H;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル]の化合物
方法A、段階d1及びe
HPLC:Rt:7.90min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.15−8.07(m,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.70−7.64(m,1H),7.63−7.57(m,1H),7.53−7.46(m,1H),7.40−7.34(m,4H),7.34−7.28(m,2H),7.28−7.24(m,1H),5.10(s,2H),5.09(s,2H),4.14−4.05(m,2H),3.12−2.93(m,2H),3.37(s,3H),3.37−3.31(m,1H),2.13−2.03(m,J=11.5Hz,2H),1.63(dq,J=4.2,12.2Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C30H29N3O5F3S2)[M+H]+ 632.1495,実測値 632.1501。
方法A、段階f
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.4g,2.808mmol)を酢酸(28mL)中に溶解し、酢酸ナトリウム(461mg,5.616mmol,2当量)を添加し、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、臭素(0.2mL,3.9mmol,1.4当量)を45分間かけて1滴ずつ添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水酸化ナトリウムの冷1N 溶液(300mL)に1滴ずつ添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を0.5N 水酸化ナトリウム、5% NaHSO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固させて、1.26g(78%)の標記生成物を無色油状物として得た。
HPLC:Rt:7.24min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.69−7.64(m,1H),7.63−7.56(m,2H),7.53−7.48(m,1H),7.47−7.42(m,1H),7.35(t,J=7.9,1H),5.10(s,2H),3.95−3.85(m,2H),3.44(dt,J=1.9,11.6Hz,2H),3.38(s,3H),3.31−3.23(m,1H),1.98−1.92(m,2H),1.75−1.65(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C22H21N2O4F3S2Br)[M+H]+ 577.0073,実測値 577.0075。
4−[5−ブロモ−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル,式10[n=1;R1=1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル;R4=F;R5=H;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル;Hal=Br]の化合物
方法A、段階f
HPLC:Rt:8.03min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.67−7.62(m,1H),7.62−7.55(m,2H),7.53−7.47(m,1H),7.47−7.42(m,1H),7.40−7.33(m,5H),7.33−7.29(m,1H),5.09(br.s.,2H),5.08(br.s.,2H),4.10−4.04(m,J=13.2Hz,2H),3.38(s,3H),3.29−3.22(m,1H),3.05−2.93(m,J=11.0Hz,2H),2.05−1.99(m,J=11.5Hz,2H),1.63−1.54(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C30H28N3O5F3S2Br)[M+H]+ 710.0601,実測値 710.0618。
方法A、段階h及びj
N−{3−[5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロ−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(105mg,0.182mmol)をマイクロ波チューブにおいて9:1 DME/H2O混合物(2.2mL)中に溶解し、アルゴンを溶液中に5分間通気した。炭酸セシウム(148mg,0.454mmol,2.5当量)を添加した後、3−F−4−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(82mg,0.368mmol,2当量)及びPd(dppf)Cl2・DCM(15mg,0.018mmol,0.1当量)を添加し、混合物にマイクロ波オーブンにおいて100℃で30分間照射した。Pd(dppf)Cl2・DCM(15mg,0.018mmol,0.1当量)を添加し、混合物を第2のマイクロ波サイクルにかけた。混合物をセライトパッドを介して濾過し、セライトを酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ダイマー副生成物が混入している2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(76mg) を得た。この生成物を9:1 TFA/水混合物(1mL)で処理し、60℃で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、DCMに取り、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(Hex/アセトン 65:35)により精製して、24mgの標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。
HPLC:Rt:6.27min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)(選択シグナル)δ ppm 10.64(s,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.61−7.54(m,1H),7.49−7.43(m,1H),7.39−7.35(m,1H),7.34−7.28(m,2H),7.22−7.16(m,2H),4.00−3.88(m,2H),3.48(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),2.02(dd,J=2.0,12.8Hz,2H),1.82−1.71(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H20N3O3F4S2)[M+H]+ 550.0877,実測値 550.0894。
N−[2−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]アセトアミド,式(I)Z1[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R18=2−アセチルアミノエチル]の化合物(化合物36)の合成
方法A、段階h
HPLC:Rt:5.83min。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.46−8.50(m,J=4.9Hz,2H),7.41−7.67(m,4H),7.28−7.38(m,2H),7.07−7.17(m,3H),4.97(s,2H),3.91−3.99(m,1H),3.44−3.52(m,1H),1.98−2.06(m,2H),1.70−1.84(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H25F3N3O4S2)[M+H]+ 576.1233,実測値 576.1252。
4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル,式(I)A[m,n=1;R2,R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R1’=1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル;Rx=メトキシメチル]の化合物
方法A、段階h
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.54−8.43(m,2H),7.65−7.56(m,2H),7.52(dt,J=4.0,9.4Hz,1H),7.47−7.42(m,1H),7.40−7.35(m,4H),7.35−7.28(m,3H),7.14−7.03(m,2H),5.09(s,2H),4.96(s,2H),4.16−4.01(m,2H),3.35−3.29(m,1H),3.23(s,3H),3.03(dd,J=7.1,11.6Hz,2H),2.13−2.07(m,J=13.0Hz,2H),1.65(dq,J=4.2,12.2Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C35H31N4O5F3S2)[M+H]+ 709.1761,実測値 709.1763。
方法F、段階a
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−N−(メトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(500mg,0.869mmol)をDCM(9mL)中に溶解し、70% m−クロロ過安息香酸(215mg,0.869mmol,1当量)を添加した。1時間撹拌した後、m−クロロ過安息香酸(215mg,0.869mmol,1当量)を添加し、次いでもう1時間後に190mgを添加した。全部で5時間後、混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)により精製して、420mg(82%)の標記化合物を非晶質固体として得た。
HPLC:Rt:5.40min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.20−8.02(m,2H),7.68−7.61(m,2H),7.58−7.53(m,1H),7.53−7.49(m,1H),7.36−7.23(m,2H),7.19−7.09(m,2H),4.99(s,2H),3.98−3.87(m,2H),3.48(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),3.39−3.31(m,1H),3.26(s,3H),2.05−1.94(m,2H),1.81−1.71(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C27H25N3O5F3S2)[M+H]+ 592.1182,実測値 592.1188。
4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−5−(1−オキシドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル,式44[m,n=1;R1=1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;Rx=メトキシメチル]の化合物
方法F、段階a
HPLC:Rt:6.52min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.16−8.02(m,2H),7.66−7.61(m,2H),7.56(dd,J=3.9,9.4Hz,1H),7.52−7.48(m,1H),7.39−7.36(m,4H),7.34−7.29(m,3H),7.19−7.11(m,2H),5.10(s,2H),4.99(s,2H),4.15−3.97(m,J=13.6Hz,2H),3.34−3.29(m,1H),3.26(s,3H),3.08−2.96(m,2H),2.13−2.07(m,2H),1.69−1.59(m,J=3.6,12.2Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C35H32N4O6F3S2)[M+H]+ 725.1710,実測値 725.1710。
方法F、段階b
HPLC:Rt:5.78min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.88(t,J=5.4Hz,1H),7.80(d,J=5.1Hz,1H),7.67−7.59(m,1H),7.58−7.51(m,2H),7.49−7.43(m,1H),7.36−7.31(m,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),6.63(t,J=5.6Hz,1H),6.33(s,1H),6.06(dd,J=1.4,5.2Hz,1H),4.98(s,2H),3.94(ddd,J=1.9,1.9,9.7Hz,2H),3.47(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),3.42−3.35(m,1H),3.32−3.28(m,1H),3.26(s,3H),3.24−3.19(m,1H),3.18−3.09(m,2H),2.01(dd,J=2.1,12.7Hz,2H),1.78(s,3H),1.30−1.21(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C31H33N5O5F3S2)[M+H]+ 676.1870,実測値 676.1880。
方法F、段階d1
N−[2−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル](メトキシメチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]アセトアミド(197mg,0.158mmol)を9:1 TFA/水混合物(2mL)で処理し、60℃で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、DCMに取り、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)により精製して、55mgの標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
HPLC:Rt:5.47min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H),7.91(t,J=5.4Hz,1H),7.77(d,J=5.5Hz,1H),7.60−7.53(m,1H),7.48−7.42(m,2H),7.36−7.26(m,2H),7.24−7.16(m,1H),6.83−6.59(m,1H),6.38(br.s.,1H),6.02(br.s.,1H),3.93(td,J=2.1,9.5Hz,2H),3.46(dt,J=1.8,11.6Hz,2H),3.32−3.27(m,1H),3.26−3.21(m,J=5.3Hz,2H),3.16(q,J=5.9Hz,2H),2.03−1.96(m,J=1.9,12.9Hz,2H),1.80(s,3H),1.77−1.68(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C29H29N5O4F3S2)[M+H]+ 632.1608,実測値 632.1625。
N−(3−{5−[2−(3−アセチルイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)Z[m,n=1;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R17−R18=3−アセチル−イミダゾリジン−1−イル]の化合物
方法F、段階d1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H),7.99(t,J=5.9Hz,1H),7.55(br.s.,1H),7.45(br.s.,1H),7.41−7.37(m,1H),7.33(t,J=6.9Hz,2H),7.23(br.s.,1H),6.34(dd,J=4.9,19.6Hz,1H),6.28(d,J=7.7Hz,1H),4.78及び4.66(s,2H,2つの回転異性体),3.98−3.87(m,J=2.4,9.0Hz,2H),3.81−3.75(m,1H),3.63(t,J=6.8Hz,1H),3.54−3.50(m,1H),3.47(t,J=11.0Hz,2H),3.44−3.40(m,3H),3.32−3.27(m,1H),2.04−1.97(m,3H),1.79−1.74(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C30H29N5O4F3S2)[M+H]+ 644.1608,実測値 644.1623。
N−{3−[5−(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド,式(I)Z1[m,n=1;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R18=2−ジメチルアミノエチル]の化合物(化合物40)
方法F、段階d1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.85(d,J=5.3Hz,1H),7.42(ddd,J=3.3,5.1,8.1Hz,1H),7.39−7.34(m,1H),7.31(dt,J=4.2,9.0Hz,1H),7.23(dt,J=1.4,7.9Hz,1H),6.96(t,J=7.9Hz,1H),6.86(br.s.,1H),6.66(t,J=5.2Hz,1H),6.40(s,1H),6.22(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),3.93(td,J=2.0,9.6Hz,2H),3.47(dt,J=1.8,11.6Hz,2H),3.41−3.25(m,3H),2.86(br.s.,2H),2.56(s,6H),2.07−1.93(m,J=2.0,12.8Hz,2H),1.79−1.68(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C29H31N5O3F3S2)[M+H]+ 618.1815,実測値 618.1822。
方法F、段階d1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H),7.75(d,J=5.5Hz,1H),7.60−7.54(m,1H),7.51−7.42(m,2H),7.33(t,J=6.9Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.22−7.16(m,1H),7.01(d,J=7.3Hz,1H),6.63(br.s.,1H),6.40(s,1H),5.96(d,J=4.9Hz,1H),3.93(td,J=2.0,9.5Hz,2H),3.64(td,J=6.8,14.0Hz,1H),3.50(s,3H),3.47(dt,J=1.9,11.6Hz,2H),3.34−3.26(m,1H),3.21−3.15(m,2H),2.00(dd,J=1.9,12.9Hz,2H),1.80−1.65(m,2H),1.03(d,J=6.6Hz,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C30H31N5O5F3S2)[M+H]+ 662.1713,実測値 662.1714。
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−{2−[(4S)−3−(メトキシメチル)−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル]ピリジン−4−イル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)Z[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R3,R5=H;R4=F;R6=2,5−ジフルオロフェニル;R17−R18=3−メトキシメチル−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル]の化合物
方法F、段階d1
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(s,1H),7.98(d,J=5.3Hz,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.46(dt,J=3.8,9.0Hz,1H),7.42−7.38(m,1H),7.37−7.29(m,2H),7.26−7.14(m,1H),6.33(d,J=4.9Hz,1H),6.25(s,1H),4.67(s,2H),4.19(dquin,J=2.8,6.6Hz,1H),3.98−3.87(m,2H),3.65(s,3H),3.51−3.42(m,3H),3.29−3.14(m,2H),2.05−1.97(m,J=1.9,12.7Hz,2H),1.80−1.67(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
HRMS(ESI) 計算値(C31H31N5O5F3S2)[M+H]+ 674.1713,実測値 674.1726。
2,5−ジフルオロ−N−{3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)T[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R2,R3,R4,R5=H;R6=2,5−ジフルオロフェニル]の化合物の合成
方法E、段階b
2−ブロモ−1−(3−ニトロフェニル)エタノン(245mg,1mmol)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボチオアミド(144mg,1mmol)の混合物を無水エタノール(20mL)中に懸濁し、2時間還流加熱する。次いで、溶液を冷却し、蒸発乾固させる。粗な生成物をDCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で2回、水で1回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させて、285mg(98%)の標記化合物を得る。
HPLC:Rt:5.66min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.75(t,J=1.4Hz,1H),8.40(dt,J=1.4,8.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.19(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),3.95(dt,J=1.8,11.7Hz,2H),3.50(dt,J=1.8,11.7Hz,2H),3.40−3.33(m,1H),2.06−1.99(m,2H),1.84−1.71(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C14H15N2O3S)[M+H]+ 291.0798,実測値 291.0798。
方法E、段階c
4−(3−ニトロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール(113mg,0.390mmol)を酢酸(10.5mL)中に含む溶液に酢酸ナトリウム(71mg,0.866mmol,2.2当量)を添加し、混合物を30分間撹拌した。こうして得た溶液に臭素を1滴ずつ添加し、完了するまで反応をHPLCにより追跡した(全臭素:44μL,137mg,0.86mmol,2.2当量)。溶液を1M 水酸化ナトリウム(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、5−ブロモ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール(141mg,100%)を得た。
HPLC:Rt:7.29min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.72(t,J=2.2Hz,1H),8.39(ddd,J=1.2,2.2,8.0Hz,1H),8.29(ddd,J=1.2,2.2,8.0Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),3.93(dt,J=2.1,2.1,11.6Hz,2H),3.47(dt,J=2.1,11.6Hz,2H),2.03−1.98(m,2H),1.81−1.69(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C14H14N2O3SBr)[M+H]+ 368.9903,実測値 368.9894。
方法E、段階d
5−ブロモ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール(140mg,0.379mmol)を脱気したジオキサン(8mL)と水(1.6mL)の混合物中に溶解した。溶液に2−(4−ピリジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(78mg,0.379mmol,1当量)、炭酸セシウム(370mg,1.137mmol,3当量)及びPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(31mg,0.0379mmol,0.1当量)を順次添加した。こうして得た混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で5時間還流加熱した。冷却後、懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、蒸発乾固させた。粗な生成物を酢酸エチル中に再溶解し、ブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。次いで、こうして得た固体物質を酢酸エチル/Hex(6/4)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(98mg,70%)を得た。
HPLC:Rt:6.01min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.65−8.51(m,2H),8.29(t,J=2.1Hz,1H),8.21(ddd,J=1.2,2.1,8.1Hz,1H),7.82(td,J=1.2,8.1Hz,1H),7.65(t,J=8.1Hz,1H),7.42−7.29(m,2H),4.02−3.91(m,2H),3.50(dt,J=1.8,11.6Hz,2H),2.10−2.02(m,J=2.6,12.3Hz,2H),1.85−1.73(m,J=4.3,13.1Hz,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C19H18N3O3S)[M+H]+ 368.1064,実測値 368.1062。
方法E、段階e
4−[4−(3−ニトロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジンを無水エタノール(5mL)及び酢酸(1mL)中に含む溶液に亜鉛(300mg)を添加した。混合物を撹拌し、3時間還流加熱した。混合物を乾燥し、少量の1N HClで処理した。1時間撹拌した後、溶液を水酸化ナトリウムを用いてpH14とし、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。こうして得た固体物質を酢酸エチル/hex/水酸化アンモニウム 8/2/0.1で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(52mg,59%)を得た。
HPLC:Rt:4.97min。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.70−8.30(m,2H),7.34−7.18(m,2H),6.96(t,J=7.8Hz,1H),6.74(t,J=1.8Hz,1H),6.58−6.50(m,1H),6.48−6.31(m,1H),5.13(s,2H),3.95(dt,J=2.1,11.6Hz,2H),3.48(dt,J=2.1,11.6Hz,3H),3.33−3.26(m,2H),2.02(dd,J=1.8,13.0Hz,2H),1.82−1.71(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C19H20N3OS)[M+H]+ 338.1322,実測値 338.1331。
方法E、段階f
3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]アニリン(28mg,0.083mmol)を窒素雰囲気下で脱水DCM(2mL)中に溶解した。脱水ピリジン(10uL)を添加した後、2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(20uL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をDCM/MeOH/水酸化アンモニウム 100/2/0.2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(23mg,53%)を得た。
HPLC:Rt:6.11min
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.83(br.s.,1H),8.75−8.24(m,2H),7.63−7.57(m,1H),7.54−7.40(m,2H),7.26−7.22(m,2H),7.21−7.18(m,2H),7.14−7.04(m,2H),3.95(td,J=2.1,11.7Hz,2H),3.49(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),2.06−1.96(m,2H),1.82−1.67(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H22N3O3F2S2)[M+H]+ 514.1065,実測値 514.1075。
2,6−ジフルオロ−N−{3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド,式(I)T[m,n=1;R1=テトラヒドロピラン−4−イル;R2,R3,R4,R5=H;R6=2,6−ジフルオロフェニル]の化合物
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.96(s,1H),8.60−8.38(m,2H),7.80−7.62(m,1H),7.30(s,1H),7.28−7.21(m,3H),7.20−7.17(m,2H),7.13(dd,J=1.2,8.2Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),3.99−3.91(m,J=2.0,2.0,9.5Hz,2H),3.49(dt,J=1.9,11.6Hz,2H),3.36−3.32(m,1H),2.05−1.98(m,J=2.0,12.8Hz,2H),1.82−1.70(m,2H)。
HRMS(ESI) 計算値(C25H22N3O3F2S2)[M+H]+ 514.1065,実測値 514.1074。
Claims (13)
- 式(I):
n及びmは、各々独立して1または2であり;
R1は、ハロゲン、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり;または、R1は、NR7R8であり、ここで
R7及びR8は、各々独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル及び(C2−C8)アルキニルから選択される、場合により置換されている基であり;または、これらが結合している窒素原子と一緒に、R7及びR8は、場合によりS、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している、場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルを形成し得;或いは
R7は水素であり、R8はCOR10であり、ここで
R10は、直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル及びアリールから選択される、場合により置換されている基であり、
R2及びR3は、各々独立して、水素、ハロゲン、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル及び(C2−C8)アルキニルから選択される、場合により置換されている基であり;または、R2及びR3は、各々独立して、NR17R18であり、ここで
R17及びR18は、独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり;または、これらが結合している窒素原子と一緒に、R17及びR18は、場合によりS、O、N及びNHから選択される1つの追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している、場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;或いは
R17は水素であり、R18はCOR22であり、ここで
R22は、OR23、NR24R25、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり、ここで
R23は、直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり;
R24及びR25は、各々独立して、水素、または直鎖または分岐状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり;または、これらが結合している窒素原子と一緒に、R24及びR25は、S、O、N及びNHから選択される1個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している、場合により置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
R4及びR5は、各々独立して、水素またはハロゲンであり;
Rxは、水素、場合により置換されている直鎖または分岐状(C1−C3)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アシル基、または場合により置換されている(C2−C6)アルコキシカルボニル基であり;
R6は、2,5−ジフルオロ置換フェニル基である)
の化合物またはその医薬として許容され得る塩。 - R1は、NR7R8または場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここでR7及びR8が請求項1で定義されている通りである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2は、水素またはNR17R18基であり、ここでR17及びR18が請求項1で定義されている通りである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R2は、NR17R18基であり、ここでR17が水素であり、R18がCOR22であり、R22が請求項1で定義されている通りである、請求項1〜3に記載の式(I)の化合物。
- R3は水素であり、及びR4はハロゲンである、請求項1〜4に記載の式(I)の化合物。
- Rxは水素である、請求項1〜5に記載の式(I)の化合物。
- N−{3−[2−アミノ−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(メチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(ジエチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(2,4−ジフルオロ−3−{2−[(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(2,4−ジフルオロ−3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}−2,4−ジフルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(ピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}−2,4−ジフルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−オキソピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2,4−ジフルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{2,4−ジフルオロ−3−[2−(モルホリン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(ジエチルアミノ)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−3−{5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}−2−メチルプロパンアミド、
N−{4−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−2−イル]アセトアミド、
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−[2−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]アセトアミド、
N−(3−{2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾル−4−イル}−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−3−{5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[5−(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
[(2S)−1−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル、
N−{4−[2−tert−ブチル−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−{3−[2−tert−ブチル−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
[(2S)−1−({4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル、
2,5−ジフルオロ−N−{2−フルオロ−3−[5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
[(2S)−1−({4−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル、
N−{3−[2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−tert−ブチル−1,3−チアゾル−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{2−tert−ブチル−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾル−4−イル}−2−フルオロフェニル)−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び
[(2S)−1−({4−[2−tert−ブチル−4−(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾル−5−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル
からなる群から選択される、請求項1〜6に記載の式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩。 - 受容体を請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、Rafファミリー活性を阻害するためのインビトロ方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩の治療有効量及び少なくとも1つの医薬として許容され得る賦形剤、担体及び/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 更に、1つ以上の化学療法剤を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療において同時、別々また逐次使用するための配合剤としての請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩、または請求項9に記載のその医薬組成物、及び1つ以上の化学療法剤を含む製品またはキット。
- 医薬品として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩。
- 抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬として許容され得る塩の使用。
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