CN103403002A - 作为激酶抑制剂的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如说明书中所定义的式(I)的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物及其可药用盐，它们的制备方法和包含它们的药物组合物；本发明的化合物可在治疗法中用于治疗由失调的蛋白激酶活性相关的疾病，如癌症。

Description

作为激酶抑制剂的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物
本发明涉及某些被取代的噻唑基苯基-苯磺酰氨基化合物，其调节蛋白激酶的活性。因此本发明化合物可用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病。本发明还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
根据细胞环境的不同，典型的Ras、Raf、MEK(有丝分裂原激活蛋白激酶／胞外信号-调节激酶激酶)、ERK(胞外信号-调节激酶)途径在各种细胞功能的调节中发挥中枢作用，包括细胞增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成(综述见Peyssonnaux and Eychene，Biology ofthe Cell，2001，93，3-62)。在这种途径中，Raf家族成员在结合装载三磷酸鸟苷(GTP)的Ras后被募集至细胞质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化并且激活MEKs，由此磷酸化和激活ERKs。在激活后，ERKs从细胞质中易位至细胞核，导致如Elk-I和Myc的转录因子的磷酸化和活性调节。己有报道，通过剌激血管生成和通过抑制细胞凋亡，Ras／Raf／MEK／ERK途径促成通过诱发无限增殖化的致瘤性表型、生长因子不依赖性生长、对抑制生长的信号的不敏感、侵入和转移的能力(综述见Kolch等，Exp．Rev．MoI．Med．，2002，4月25，http：//www.expertreviews.org/02004386h．htm)。事实上，在大约30％的全部人肿瘤中ERK磷酸化得到增强(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可能是该途径的关键成员的过表达和／或突变的结果。
已报道三种Raf丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶同种型Raf-1／C-Raf、B-Raf和A-Raf(综述见Mercer and Pritchard，Biochim．Biophys．Acta，2003，1653，25-40)，认为其基因起因于基因复制。大多数组织中都表达所有三种Raf基因，但存在差别：C-Raf普遍地都高水平地表达，而在神经元组织中发现B-Raf的高水平表达，A-Raf在泌尿生殖组织中高水平表达。高同源性Raf家族成员具有重叠但独特的生物化学活性和生物学功能(Hagemann和Rapp，Expt．Cell Res．1999，253，34-46)。正常鼠科动物发育都需要所有三种Raf基因的表达，但是完成妊娠期需要C-Raf和B-Raf。B-Raf-／-小鼠在E12．5死亡，原因是内皮细胞的细胞凋亡增加引起的血管出血(Wojnowski等，Nature Genet．，1997,16，293-297)。据报道B-Raf是涉及细胞增殖的主要同种型和致癌性Ras的主要靶标。激活体细胞错义突变己被鉴定为主要是B-Raf，其在恶性皮肤黑素瘤中的出现频率为66％(Davies等，Nature，2002，417，949-954)，并且还存在于广泛范围的人类癌症中，包括但不限于乳头状甲状腺瘤(Cohen等，J．Natl．Cancer Inst．，2003，95，625-627)、胆管上皮癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。B-Raf中最频繁的突变(80％)是600位上谷氨酸取代缬氨酸。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性，并被认为使Raf／MEK／ERK信号传导与上游增殖驱动事件(包括Ras和生长因子受体的激活)分离，导致ERK的组成性激活。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等，Nature，2002，15417，949-954)和黑色素细胞(Wellbrock等，Cancer Res．，2004，64，2338-2342)中转化，并也显示对黑色素瘤细胞的存活和转化是必需的(Hingorani等，CancerRes．，2003，63，5198-5202)。作为Raf／MEK／ERK信号级联的关键驱动器，B-Raf代表依赖于该途径的肿瘤中的可能的干预点。
用于治疗蛋白激酶-介导的疾病、例如癌症的被取代的噻唑衍生物公开在SKB&Co的WO2009／137391、Glaxosmithkline LLC的WO2011／059610和Novartis AG的WO2011／161216中。
本发明现已发现下文所述的式(I)化合物为激酶抑制剂，且因此可作为抗肿瘤剂用于治疗法。
因此，本发明的第-个目的是提供式(I)表示的被取代的噻唑基苯基-苯磺酰氨基化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000368880170000031
其中：
n和m各自独立地是1或2；
R1是氢、卤素、氰基或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者R1是NR7R8或COR9，
其中：
R7和R8各自独立地是氢或选自直链或支链的(C广C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；或者
R7是氢，且R8是COR10，
其中：
R10是OR11、NR12R13或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，其中：
R11是选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；
R12和R13各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R9是OR14或NR15R16，其中：
R14是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；
R15和R16各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、氰基或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或R2和R3各自独立地是NR17R18、CONR19R20、OR21、SR21或SO2R21，
其中：
R17和R18独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；或
R17是氢，且R18是COR22，
其中：
R22是OR23、NR24R25或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，其中：
R23是选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，且
R24和R25各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R24和R25与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R19和R20各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R21是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；
或者，当m是1，且R3位于吡啶环的3位时，R2和R3一起可以是杂环基、芳基或杂芳基的一部分；
R4和R5各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、OR26或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基的任选地被取代的基团，其中：
R26是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基的任选地被取代的基团；
Rx是氢、任选地被取代的直链或支链的(C1-C3)烷基、任选地被取代的(C2-C6)酰基或任选地被取代的(C2-C6)烷氧基羰基；
R6是选自直链或支链的(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团。
本发明还提供了制备式(I)表示被取代的噻唑基苯基-苯磺酰氨基化合物的方法，其中通过由标准合成转化组成的方法进行制备。
本发明还提供了治疗由失调的蛋白激酶活性引起和／或与之相关的疾病的方法，所述失调的蛋白激酶特别是Raf家族、ABL、ACK1、AKT1、ALK、AUR1、AUR2、BRK、BUB1、CDC7／DBF4、CDK2／CYCA、CHK1、CK2、EEF2K、EGFR1、EphA2、EphB4、ERK2、FAK、FGFR1、FLT3、GSK3beta、Haspin、IGFR1、IKK2、IR、JAK1、JAK2、JAK3、KIT、LCK、LYN、MAPKAPK2、MELK、MET、MNK2、MPS1、MST4、NEK6、NIM1、P38alpha、PAK4、PDGFR、PDK1、PERK、PIM1、PIM2、PKAalpha、PKCbeta、PLK1、RET、ROS1、SULU1、Syk、TLK2、TRKA、TYK、VEGFR2、VEGFR3、ZAP70、更特别是Raf家族，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的如上文所定义的由式(I)表示的被取代的噻唑基苯基-苯磺酰氨基化合物。
本发明的优选方法是治疗因失调的蛋白激酶活性导致和／或与之相关的疾病，所述疾病选自癌症、细胞增殖疾病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。
本发明的另一个优选方法是治疗具体类型的癌症，包括、但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocitic leukaemia)、急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukaemia)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(Keratoxanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
本发明的另一个优选方法是治疗特异性细胞增殖疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一个优选方法是治疗病毒感染、特别是在感染HIV的个体中预防AIDS发展。
本发明的另一个优选方法是治疗免疫细胞相关疾病和障碍，例如炎性疾病和自身免疫性疾病、例如多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病(IBD)、局限性回肠炎、肠易激综合征、胰腺炎、溃疡性结肠炎、憩室病、重症肌无力、血管炎、银屑病、硬皮病、哮喘、变态反应、系统性硬化病、白斑、关节炎例如骨关节炎、幼年型类风湿关节炎、强直性脊椎炎。
本发明的另一个优选方法是治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨延顿舞蹈病。
此外，本发明的方法还提供了肿瘤血管生成和转移抑制以及治疗器官移植排斥和宿主抗移植物疾病。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法还包括对有需要的哺乳动物进行与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒素剂组合的放射疗法或化学疗法方案。
此外，本发明提供了体外抑制Raf家族蛋白活性的方法，所述方法包括将所述蛋白质与有效量的式(I)化合物接触。
本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物与已知的抗癌疗法(例如放疗或化疗方案)的组合，所述的例如放疗或化疗方案结合了细胞生长抑制剂或细胞毒类药物、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗-生长因子受体活性剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管发生剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、RAS-RAF信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他Cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。此外，本发明提供了产品或药盒，其包含如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或其药物组合物和一种或多种化学治疗剂，在抗癌治疗法中作为组合的制剂同时、分开或依次使用。
在本发明的又一个方面中提供了用作药物的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备具有抗肿瘤活性的药物中的应用。
最后，本发明提供了用于治疗癌症的方法中的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
除非另有指定，否则当涉及式(I)化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、复合物、代谢物、前体药物、载体、N-氧化物和可药用盐。
式(I)化合物的代谢物是式(I)这种相同化合物例如在向有需要的哺乳动物施用后在体内转化成的任意化合物。典型地，在式(I)化合物施用后，这种相同衍生物可以被转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于排泄，但这并不代表限制性实例。因此，根据由此出现的代谢途径的不同，任意的这些羟基化衍生物可以被视为式(I)化合物的代谢物。
前体药物是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。
N-氧化物是式(I)的化合物，其中氮和氧通过配价键键合。
如果异构体中心的手性中心或另一种形式异构中心存在于本发明化合物中，则指定所有形式的这种异构体，包括对映体和非对映异构体被本文所涵盖。包含手性中心的化合物可以作为外消旋混合物，富含对映体的混合物使用，或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物并且可以单独使用各对映体。就化合物具有不饱和碳-碳双键的情况而言，顺式(Z)和反式(E)异构体属于本发明的范围。
就化合物可以以互变体形式存在而言，各形式被构思为包括在本发明范围内，无论是以平衡形式还是主要以一种形式存在。
就化合物可以以其他互变体形式(例如酮-烯醇互变体)存在而言，互变体形式各自被构思为包括在本发明范围内，无论是以平衡形式还是主要以一种形式存在。
在当m是1且R3位于吡啶环的3位时的情况中，R2和R3一起可以是杂环基、芳基或杂芳基的一部分，所以，在该情况中，我们意指如下文所述的基团：
Figure BDA0000368880170000091
所述基团的非限制实例为：
Figure BDA0000368880170000092
我们将所谓术语“直链或支链的(C1-C8)烷基”意指为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的任意基团。
我们将所谓术语“直链或支链的(C1-C6)烷基”意指为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等的任意基团。
我们将所谓术语“直链或支链的(C1-C3)烷基”意指为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基的任意基团。
除非另外指定，我们将所谓术语“(C3-C8)环烷基”意指为3-至8-元的全碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例非限制性地为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯。
我们将所谓术语“杂环基”意指为3-8元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如氮、氧和硫)替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃(THF)、1，3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。
我们将所谓术语“(C2-C8)链烯基”意指为包含至少一个碳-碳双键的脂肪族的(C2-C8)烃链，且其可以是直链或支链的。代表性的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基等。
我们将所谓术语“(C2-C8)炔基”意指为包含至少一个碳-碳三键的脂肪族的(C2-C8)烃链，且其可以是直链或支链的。代表性的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
术语“芳基”是指具有1至4个环系统的单-、二-或多-碳环烃，所述环系统任选地进一步彼此稠合或通过单键彼此连接，其中至少一个碳环是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。所述芳基的非限制性的实例为苯基、α-或β-萘基或联苯基。
术语“杂芳基”是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环；所述杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢氮杂茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3-三唑基、1-苯基-1，2，3-三唑基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基；苯并吡喃基、2，3-二氢苯并噁嗪基、2，3-二氢喹喔啉基等。
根据本发明且除非另有指定，否则任意上述的Rx、R1、R2、R3、R4、R5和R6基团可以任选在其任意未取代位置上被一个或多个基团(例如1至6个基团)取代，所述基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、(C1-C8)烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基烷基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯和烷基膦酸酯。依次地，在任何适合的情况下，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
我们将所谓术语“卤素”意指为氟、氯、溴或碘。
我们将所谓术语“氰基”意指-CN基团。
我们将所谓术语“硝基”意指-NO2基团。
我们将所谓术语“多氟代烷基”或“多氟代烷氧基”意指任意上述直链或支链(C1-C8)烷基或烷氧基，其被一个以上氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
我们将所谓术语“羟烷基”意指具有羟基的任何以上的(C1-C8)烷基，例如羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
从所有上述描述中，本领域技术人员清楚的是名称是复合名称的任意基团，例如芳氨基必然被指定通常解释为它所衍生自的部分，例如所谓氨基进一步被芳基取代，其中芳基如上述所定义。
同样，任意的术语，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等，包括这样的基团，其中烷基、烷氧基、芳基、(C3-C8)环烷基和杂环基部分如上述所定义。
式(I)化合物的可药用盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸为例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
式(I)化合物的可药用盐还包括与无机碱或有机碱形成的盐，所述碱为例如碱金属或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，无环或环状胺类，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶等。
优选类别的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R1是NR7R8或任选地被取代的杂环基，其中R7和R8如上文所定义。
更优选类别的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R2是氢或NR17R18基团，其中R17和R18如上文所定义。
甚至更优选类别的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R2是NR17R18基团，其中R17是氢，且R18是COR22，其中R22如上文所定义。
最优选类别的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R3是氢，R4是卤素，且R5是氢或卤素。
还最优选优选类别的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
Rx是氢，且R6是任选地被取代的苯基。
优选的具体的式(I)化合物或其可药用盐是以下列出的化合物：
1)N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
2)N-{2，4-二氟-3-[2-(甲基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
3)N-{3-[2-(二乙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
4)N-(2，4-二氟-3-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基}苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
5)N-(2，4-二氟-3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基}苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
6)N-{2，4-二氟-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
7)N-(3-{2-[环己基(甲基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2,4-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
8)N-{2，4-二氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
9)N-{2，4-二氟-3-[2-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
10)N-(3-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2,4-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
11)N-{3-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
12)N-{2，4-二氟-3-[2-(4-氧代哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
13)N-{2，4-二氟-3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
14)N-{3-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
15)N-{2，4-二氟-3-[2-(吗啉-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
16)N-{3-[2-(二乙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
17)N-{3-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
18)N-{3-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
19)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
20)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
21)N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
22)N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(1-环丙基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
23)N-{4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
24)N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
25)2,5-二氟-N-(2-氟-3-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺；
26)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
27)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
28)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
29)N-{4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酰胺；
30)N-{4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
31)N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
32)N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
33)N-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2,6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
34)2,5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
35)N-{4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
36)N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]乙酰胺；
37)N-(3-{2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
38)2,5-二氟-N-(2-氟-3-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺；
39)N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
40)N-{3-[5-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
41)[(2S)-1-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
42)N-{4-[2-叔丁基-4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
43)N-{3-[2-叔丁基-5-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺酰胺；
44)N-{4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
45)[(2S)-1-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
46)2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
47)N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
48)[(2S)-1-({4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
49)N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
50)N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-叔丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
51)N-(3-{2-叔丁基-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺；和
52)[(2S)-1-({4-[2-叔丁基-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯。
本发明还提供了通过使用下文所述的反应路线和合成流程、使用本领域可利用的技术和容易获得的原料制备如上文所定义的式(I)化合物的方法。本发明的某些实施方案的制备在以下的实施例中描述，但本领域的那些普通技术人员会认识到可以容易地修改所描述的制备以制备本发明的其他实施方案。例如，通过本领域技术人员显而易见的修改可进行本发明非示例性的化合物的合成，例如通过适当地保护干扰基团，通过变更成本领域已知的其他适合的试剂，或者通过对反应条件进行常规修改。或者本文涉及的或本领域已知的其他反应将被认为可适用于制备本发明其他的化合物。
式(I)化合物可以根据下文在方法A、B、C、D、E和F中描述的通用合成方法制备。
本领域所有普通技术人员会理解根据所述方法进行的任何转化可能需要标准的修改，例如，保护干扰基团，变更为其他本领域已知的适合的试剂，或者对反应条件进行常规修改。
在通用合成方法中，根据下文所示方法A的制备式(I)A、(I)B、(I)U1或(I)V1的化合物。
Figure BDA0000368880170000171
方法A
Figure BDA0000368880170000181
在以上流程中m、n、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Rx如上文所定义，Rx’如同Rx，其中排除氢，R1’如同R1，其中排除NH2，PG’是保护基团，例如乙酰基、苯甲酰基或二甲基氨基亚氨基，Hal是卤素，例如碘或溴，且M是Li、B(OH)2、B(OAlk)2、Sn(Alk)3、Al(Alk)2、ZnHal、MgHal或ZrCp2Hal，其中Alk表示烷基和Cp表示环戊二烯(cyclopentadienide)。
在方法A中描述的制备式(I)A、(I)B、(I)A1和(I)B1的化合物的通用合成方法中，在步骤“a”中将式1化合物与式2化合物反应，得到式3的磺酰胺。在步骤“b”中，任选地在磺酰氨基部分上引入基团，得到式4化合物。在步骤“c”中，在两步骤的操作(Heck-类反应，随后是酸性水解)中制备式6的甲基酮。在步骤“c1”中，在两步骤的操作(Heck-类反应，随后是酸性水解)中从式3的化合物制备式5的甲基酮。在步骤“b1”中，任选地在式5化合物的磺酰氨基部分上引入基团，得到式6化合物。在步骤“d”和“d1”中，通过适合的溴化方法将式5或6的酮分别转化为相应的式7的α-溴代酮。在步骤“e”中，通过与式8的硫脲或硫代酰胺衍生物缩合实现噻唑系统的形成，得到式9的化合物。在步骤“f”中，将噻唑环卤化，得到式10的化合物。在步骤“g”中，将式10的化合物(其中R1是NH2)的氨基保护，得到式11化合物。在步骤“h”中，将式10的化合物(其中R1不同于NH2)进行适于形成碳-碳键的交叉偶联反应，得到式(I)A化合物；在步骤“h1”中，将式11化合物进行上述的交叉偶联反应，得到式13的化合物。本领域熟知的所述反应隐含与适合的通式12的有机金属试剂例如有机硼、有机锡、有机锌、有机铝或有机锆化合物等的偶联。在步骤“i”中，将式13的化合物与适合的水解试剂反应，得到式(I)U1的化合物。在步骤“j”中，将式(I)A化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)B的化合物。在步骤“j1”中，将式(I)U1的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为式(I)V1的相应的化合物。
根据方法A的步骤“a”，将式1化合物与式2的磺酰氯在适合的碱、例如吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)的存在下、在适合的溶剂、例如吡啶、二氯甲烷(DCM)或THF中、在约0℃至回流的温度反应约1至8小时。
根据方法A的步骤“b”，将式3的化合物任选地与适合的反应物、例如叔丁氧羰基酐、对甲氧基苄基氯、烷氧基烷基氯、例如甲氧基甲基氯、酰基氯、例如乙酰氯、烷氧基碳酰氯、例如氯甲酸乙酯等、任选地在适合的碱、例如二甲基氨基吡啶、TEA、DIPEA的存在下、在适合的溶剂、例如DCM、乙腈、吡啶或THF中、在0℃至室温的温度反应1至约6小时。
根据方法A的步骤“b1”，如方法A的步骤“b”所述完成式5化合物向式6化合物的任选的转化。
根据方法A的步骤“c”，将式4的化合物与乙烯基正烷基醚、优选乙烯基正丁基醚、在碱、例如TEA、膦配体、例如1，3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)的存在下、且在适合的催化剂、例如乙酸钯的存在下、在适合的溶剂、例如乙二醇中、在80至150℃的温度、在密封瓶中、在氮气气氛下反应1至约12小时。将由此制备的中间体在酸性条件下、例如使用盐酸(HCl)水溶液、在适合的溶剂、例如二噁烷或THF中、在室温水解1至约6小时，形成式6化合物。
根据方法A的步骤“c1”，如方法A的步骤“c”所述完成式3的化合物向式5化合物的转化。
根据方法A的步骤“d”，将式5化合物与适合的溴化剂、例如三溴化吡啶鎓(pyridinium bromide perbromide)或四丁基三溴化铵(tetrabutyl ammonium perbromide)、在适合的溶剂、例如THF或DCM中、在的温度60至100℃、在微波仪器中或在经典的加热条件下反应15分钟至3小时。或者式5化合物的溴化在以下的两步骤的操作中完成：首先将化合物5与三氟甲磺酸三甲基硅酯在碱、例如TEA或DIPEA的存在下、在适合的溶剂、例如DCM或THF中、在-10至0℃的温度反应10至30分钟。然后将得到的三甲基硅烯醇醚、在适合的溶剂、例如DCM或THF中、在-10至0℃的温度用N-溴琥珀酰亚胺处理30分钟至1小时。
根据方法A的步骤“d1”，如方法A的步骤“d”所述完成式6化合物向式7化合物的转化。
根据方法A的步骤“e”，将式7化合物与式8的硫脲或硫代酰胺衍生物在适合的溶剂、例如乙醇或甲醇(MeOH)中、在60℃至回流的温度、在微波仪器中或在经典的加热条件下反应15分钟至3小时。
根据方法A的步骤“f”，将式9的化合物与适合的溴化剂、例如与N-溴琥珀酰亚胺在适合的溶剂、例如DCM或THF中或与Br2在适合的溶剂、例如乙酸中、任选地在KOAc的存在下、在室温反应1至约6小时。
根据方法A的步骤“g”，将式10的化合物(其中R1是NH2)与适合的保护剂反应。优选的是与二甲基甲酰胺二甲基缩醛、在适合的溶剂、例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在室温反应1至16小时。
根据方法A的步骤“h”，将式10的化合物(其中R1不同于NH2)与适合的通式12的有机金属化合物、例如有机硼化合物(Suzuki反应)、有机锡化合物(Stille反应)、有机锌、有机铝或有机锆化合物(Negishi反应)等交叉偶联，得到式(I)A化合物。所述反应为本领域普通技术人员所熟知。优选的反应为Suzuki反应，其中在基于钯的催化剂、例如二苯基膦二茂铁二氯化钯与DCM的络合物和适合的碱、例如Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等的存在下使用适合的硼酸酯衍生物。所述反应可以在溶剂、例如DMF、二甲亚砜、水、二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二噁烷、THF等及其混合物中、在100至120℃的温度、在微波仪器中或在经典的热条件下进行1至16小时。
根据方法A的步骤“h1”，如方法A的步骤“h”所述完成式11化合物向式13的化合物的转化。
根据方法A的步骤“i”，根据保护基团PG’的性质将式13的化合物与适合的水解试剂反应，形成式(I)U1的化合物。例如当所述保护基团由二甲基氨基亚氨基表示时，在室温至回流的温度使用7N在MeOH中的氨、在乙醇中的乙二胺、在水/THF或MeOH或乙醇的混合物中的氢氧化锂或氢氧化钠、完成脱保护，所述脱保护进行8至96小时。
根据方法A的步骤“j”，根据所述基团Rx’的性质使用条件将式(I)A的化合物(其中Rx是Rx’)转化为式(I)B的化合物。例如，当所述基团由甲氧基甲基、苄基、叔丁氧羰基等表示时，可以使用强酸、如三氟乙酸(TFA)或HCI完成除去。所述反应可以任选地在适合的助溶剂、例如水、THF或1，4-二噁烷的存在下、在室温至90℃的温度进行1小时至约8小时。当所述基团例如由乙酰基、乙氧羰基等表示时，可以使用碱、例如在MeOH或乙醇中的TEA或DIPEA或者使用无机碱、例如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等的水溶液完成除去。所述反应可以在0℃至回流的温度进行30分钟至约48小时。
根据方法A的步骤“j1”，如以上步骤“j”所述将式(I)U1的化合物转化为式(I)V1的化合物。
可根据本领域技术人员已知的方法将根据如上文所述的方法A制备的式(I)化合物进一步转化为另一种式(I)化合物。
例如，当R1由NH2基团(式(I)U1的化合物)表示时，根据如下所示的方法B可以将所述化合物进一步转化为另一种式(I)C、(I)D、(I)E、(I)F、(I)G、(I)H、(I)I、(I)J、(I)K、(I)L、(I)M、(I)N、(I)O、(I)P、(I)U或(I)V的化合物。
Figure BDA0000368880170000221
Figure BDA0000368880170000231
在以上流程中m、n、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、Rx和Hal如上文所述，且R1”是任选地被取代的(C2-C8)链烯基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
在方法B中描述的制备式(I)C、(I)D、(I)E、(I)F、(I)G、(I)H、(I)I、(I)J、(I)K、(I)L、(I)M、(I)N、(I)O、(I)P、(I)U或(I)V的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，将如在方法A中所述制备的式(I)U1的化合物进行Sandmeyer-类反应，随后将中间体重氮盐还原，得到通式(I)D的化合物。在步骤“b”中，将式(I)D的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)E的化合物。在步骤“c”中，将式(I)U1的化合物进行Sandmeyer-类反应，随后与适合的卤化剂反应，得到式(I)F的卤代-衍生物。在步骤”b1”中，将式(I)F的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)G的化合物。在步骤“d”中，使用任何适于形成碳-碳键的交叉偶联反应将式(I)F的化合物转化为式(I)H的化合物。本领域熟知的所述反应隐含与适合的式22的有机金属试剂例如有机硼、有机锡、有机锌、有机铝或有机锆化合物等的偶联。在步骤“b2”中，将式(I)H的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)I的化合物。在步骤“e”中将式(I)F的化合物通过与式14的胺的反应转化为式(I)U的化合物。在步骤“b3”中，将式(I)U的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)V的化合物。在步骤“f”中将式(I)U1的化合物与式15的异氰酸酯缩合，得到式(I)J的脲衍生物。在步骤“b4”中将式(I)J的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)K的化合物。在步骤“g”中将式(I)U1的化合物与式16或17的化合物缩合，得到式18的亚氨基衍生物或直接得到式(I)L的化合物。后者可以在步骤“h”中从式18的化合物通过选择性水解酰基中的一个以别的方式获得，该反应可在碱性条件下完成。在步骤“b5”中，将式(I)L的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)M的化合物。在步骤“i”中将式(I)U1的化合物与适合的式19的氯甲酸酯反应，得到式(I)N的氨基甲酸酯衍生物。在步骤“j”中，将后者通过与式20的胺反应转化为式(I)O的脲衍生物。在步骤“b6”中，将式(I)O的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)P的化合物。在步骤“b7”中，将式(I)N的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)C的化合物。
根据方法B的步骤“a”，从式(I)U1的化合物合成式(I)D的化合物通过以下步骤实现：制备重氮盐，所述制备可以使用在水或水性溶剂中的亚硝酸钠、在无机酸、例如HCI、硫酸等的存在下完成，然后将所述盐还原，所述还原可以使用醇、例如乙醇或适合的还原剂、例如次磷酸完成。或者所述重氮盐可以通过使用在适合的溶剂例如DCM、DME、THF等中的亚硝酸异戊酯、在0℃至回流的温度反应30分钟至约24小时而得到。
根据方法B的步骤“b”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)D的化合物向相应的式(I)E的化合物的转化。
根据方法B的步骤“c”，通过Sandmeyer方案完成式(I)U1的化合物向式(I)F的化合物的转化。该转化通过以下步骤实现：制备重氮盐，所述制备可以使用在水或水性溶剂中的亚硝酸钠、在无机酸、例如HCI、硫酸等的存在下完成，随后用卤盐处理。优选溴化，且因此优选的卤盐是CuBr。或者，可以进行碘化，其通过使用KI、NaI、CsI、CuI、任选地在碘的存在下实现。或者所述重氮盐可以通过使用在适合的溶剂、例如乙腈、DCM、DME、THF等中的亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯在0℃至回流的温度反应30分钟至约3天而得到。根据方法B的步骤“b1”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)F的化合物向相应的式(I)G的化合物的转化。
根据方法B的步骤“d”，将式(I)F的化合物与适合的通式22的有机金属化合物、例如有机硼化合物(Suzuki反应)、有机锡化合物(Stille反应)、有机锌、有机铝或有机锆化合物(Negishi反应)等交叉偶联。所述反应为本领域普通技术人员所熟知。优选的反应为Suzuki反应，其中在基于钯的催化剂、例如钯-四(三苯基膦)(Pd(PPh3)4)和适合的碱、例如Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等的存在下使用适合的芳基或杂芳基硼酸酯。所述反应可以在溶剂、例如DMF、二甲亚砜、水、DME、1，4-二噁烷、THF等及其混合物中、在20℃至回流的温度进行30分钟至约24小时。根据方法B的步骤“b2”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)H的化合物向相应的式(I)I的化合物的转化。
根据方法B的步骤“e”，式(I)F的化合物与式14的化合物的反应可以在适合的溶剂、例如二甲基乙酰胺、DMF、乙腈等中、任选地在适合的碱、例如TEA或DIPEA的存在下完成。反应可以在微波仪器中或在经典的加热条件下、在80至120℃的温度进行1小时至2天。根据方法B的步骤“b3”，如方法A的步骤“j”完成式(I)U的化合物向相应的式(I)V的化合物的转化。
根据方法B的步骤“f”，式(I)U1的化合物与式15的化合物的反应可以在适合的溶剂、例如1，4-二噁烷、THF、DME中、在室温至回流的温度进行5小时至2天而完成。根据方法B的步骤“b4”，如方法A的步骤“j”完成式(I)J的化合物向相应的式(I)K的化合物的转化。
根据方法B的步骤“g”，式(I)U1的化合物与式16或17的化合物的反应可以在适合的碱、例如TEA或DIPEA或吡啶的存在下、在适合的溶剂、例如DCM、THF、1，4-二噁烷或乙腈中在室温进行1至约8小时而完成。
根据方法B的步骤“h”，式18的化合物向式(I)L的化合物的转化通过选择性水解完成，所述水解使用碱性水解条件、例如在MeOH中的TEA或NaOH或LiOH的稀释的水溶液、在适合的溶剂、例如乙醇、MeOH或THF中、在室温进行1至约6小时。根据方法B的步骤“b5”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)L的化合物向相应的式(I)M的化合物的转化。
根据方法B的步骤“i”，式(I)U1的化合物向式(I)N的化合物的转化通过与式19的氯甲酸酯在适合的溶剂、例如THF、DMF、DCM、氯仿、乙腈、甲苯或其混合物中、在约-10℃至回流的温度反应约30分钟至约96小时而实现。所述反应通常在适当的质子清除剂、例如TEA、DIPEA或吡啶的存在下进行。
根据方法B的步骤“b7”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)N的化合物向相应的式(I)C的化合物的转化。
根据方法B的步骤“j”，从式(I)N的化合物通过与适合的式20的胺反应得到式(I)O的化合物。所述反应通常在适合的溶剂、例如二甲亚砜、THF、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或其混合物中、任选地在另外的碱、例如TEA、DIPEA、二氮杂二环十一碳烯或有机金属试剂、例如格氏试剂或三甲基铝的存在下、在约-10℃至回流的温度进行约30分钟至约96小时。根据方法B的步骤“b6”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)O的化合物向相应的式(I)P的化合物的转化。
在下文显示的方法C中描述的另一种通用合成方法中，描述了式(I)化合物(其中R1是杂环基)的合成；特别地，优选式(I)H1的化合物，并将其进一步修饰为式(I)Q、(I)R、(I)R1或(I)R2的化合物。
Figure BDA0000368880170000271
Figure BDA0000368880170000281
在以上流程中m、n、R2、R3、R4、R5、R6、Rx和Hal如上文所定义；R2”如同R2或NR18COR22，其中R18和R22如上文所定义。
X是S、O、NH或NR’，其中R’是直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或PG”基团，其中PG”是适合的氮保护基团，例如叔丁氧羰基、苄基或苄氧基羰基；
R”是直链或支链的(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；
Y是S、O、NH或NR’”基团，其中R’”是直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在方法C中描述的制备式(I)H1、(I)Q、(I)R、(I)R1和(I)R2的化合物的合成方法中，在步骤“a”中根据Suzuki方案将式(I)F的化合物与式23的化合物反应，得到式(I)H1的化合物。在步骤“b”中将式(I)H1的化合物进行催化氢化，得到式(I)Q的化合物。在步骤“c”中，当X是S、O、NH或NR’时，得到式(I)R的化合物。在步骤“d”中，当X是NPG”基团时，通过温和地选择性地除去PG”基团得到式47的化合物。在步骤”e”中将式47的化合物进行还原胺化反应，得到式48的化合物。在步骤“c1”或“c2”中分别得到式(I)R1或(I)R2的化合物。
根据方法C的步骤“a”，根据Suzuki反应方案将式23的杂环烯基衍生物与式(I)F的化合物偶联。所述反应可以在适合的碱、例如碳酸铯或碳酸钾或磷酸钾的存在下、且在适合的催化剂、例如二苯基膦二茂铁二氯化钯与DCM的络合物的存在下使用DME/水或1，4-二噁烷/水的混合物作为溶剂系统进行。所述反应在适合的溶剂、例如DME/水或1，4-二噁烷/水的混合物中、在微波仪器中或在经典的加热条件下、在90至120℃的温度进行1小时至约16小时而完成。
根据方法C的步骤“b”，将式(I)H1的化合物还原，得到式(I)Q的化合物，所述还原使用任何本领域熟知的用于还原碳-碳双键的方法完成，例如使用甲酸铵在催化剂、例如10％钯碳或10％碳载碳酸钯的存在下、在适合的溶剂、例如MeOH或乙醇中、在回流下进行4小时至约16小时。或者所述还原可以通过氢化进行，所述氢化在Parr装置中、在20至50psi的压力下、在催化剂、例如5或10％钯碳的存在下、在室温进行2至约6小时。
根据方法℃的步骤“c”，如所述方法A的步骤“j”完成式(I)Q的化合物向相应的式(I)R的化合物的转化。
根据方法C的步骤“d”，从式(I)Q的化合物选择性除去PG”基团，得到式47的化合物，所述反应可以使用酸性或还原性条件完成。例如，所述反应使用强酸例如TFA、任选地在适合的助溶剂、例如DCM的存在下、在20℃至回流的温度进行30分钟至约48小时。或者，当PG”是苄基或苄氧基时，所述反应使用还原条件、例如H2、在适合的氢化催化剂的存在下进行。所述氢化催化剂通常为金属、最常为钯，其可以在适合的溶剂、例如THF、1，4-二噁烷、DMF、MeOH、乙酸乙酯或其混合物中以本身使用或负载于碳上使用。
根据方法C的步骤“c1”，如方法A的步骤“j”所述完成式47的化合物向相应的式(I)R1的化合物的转化。
根据方法C的步骤“e”，将式47的化合物还原胺化，得到式48的化合物，所述还原胺化通过与适合的羰基衍生物、例如醛、酮或它们的相应的缩醛衍生物反应而完成。所述反应在适合的还原剂、例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下、在适合的溶剂、例如MeOH或乙酸-MeOH的混合物中、在室温至回流的温度进行1至约24小时。
根据方法C的步骤“c2”，如方法A的步骤“j”所述完成式48的化合物向相应的式(I)R2的化合物的转化。
在另一个通用合成方法中，根据下文所示的方法D制备通式(I)S或(I)T的化合物。
方法D
在以上流程中m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rx和Hal如上文所述；J是卤素、例如氯化物或溴化物、O-烷基或-N(CH3)O-烷基，其中烷基如上文所定义；E是氢或烷氧基羰基；
在方法D中描述的制备式(I)S和(I)T的化合物的合成方法中，在步骤“a”中将式36的化合物(当Rx是氢时，其对应于式3的化合物，或者当Rx是Rx‘时，其对应于流程A中描述的式4的化合物)与三甲基甲硅烷乙炔进行Sonogashira类反应，形成式24的中间体。在步骤“b”中将后者脱甲硅基，得到另一种式25的中间体，在步骤“c”中将其与式26的化合物进行第二次Sonogashira类偶联反应之后，得到式27的乙炔衍生物。在步骤“d”中进行后者的水合，形成关键的式28的酮中间体。或者，在步骤中“e”中将式36的化合物转化为式29的化合物，该转化通过金属化，例如使用异丙基氯化镁或丁基锂，并使用适合的式Hal-CO-J的反应物淬灭而进行。或者，使用CO2淬灭，随后进行羧酸活化或钯-催化的羧化，可得到相同的式29的化合物。在步骤“f”中，将后者与式30的化合物(经常首先将其转化为相应的金属阴离子)反应，得到式28的关键中间体。或者，在步骤“g”中通过与适合的式31的醛进行钯-催化的交叉偶联反应将式36的化合物直接转化为式28的化合物。或者在步骤“h”中将式36的化合物转化为式37的化合物，将其在步骤“i”中与适合的式26的化合物进行Heck-类反应，得到关键中间体28。或者，在步骤“j”中将式36的化合物转化为式32的有机金属衍生物，例如，有机锂、有机硼或有机镁化合物，然后将其在步骤”k”中与适合的式33的亲电试剂反应，形成式28的化合物。如本领域任何专家可以容易地理解地，取决于M和J的性质，所述转化可以根据多种方法进行。在步骤“l”中，将中间体28卤化，得到式34的化合物，将其在步骤“m”中与适合的式8的硫脲或硫代酰胺衍生物反应，得到式(I)S的噻唑化合物。在步骤“n”中，将后者转化为相应的式(I)T的化合物。
根据方法D的步骤“a”，将式36的化合物与三甲基甲硅烷乙炔在适合的钯催化剂、例如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等和适合的铜催化剂、例如CuI的存在下反应。所述反应在适合的碱、例如TEA、二乙胺、二异丙基胺等的存在下、任选地在膦配体、例如三苯基膦的存在下进行。所述反应通常在-20℃至回流的温度进行30分钟至约48小时。根据方法D的步骤“b”，使用碱、例如KOH、NaOH、K2CO3在溶剂、例如MeOH、乙醇等中或使用适合的氟化物盐、例如KF、n-Bu4NF在溶剂例如THF、DME、DMF等中除去三甲基硅烷基。根据方法D的步骤“c”，通过在方法D的步骤“a”所述的条件下与适合的式26的芳族卤化物反应将式25的化合物转化为式27的化合物。根据方法D的步骤“d”，将式27的炔进行水合，得到式28的化合物，使用例如乙酸、TFA、三氟甲磺酸、硫酸、Hg(OTf)2、HgSO4、NaHSO3等在适合的水性溶剂、例如乙腈、1，4-二噁烷、丙酮、乙醇等中、在0℃至回流的温度进行1小时至72小时完成所述反应。
根据方法D的步骤“e”，式36的化合物向式29的化合物的转化可以多种方式实现。一种所述方法包括与适合的有机金属化合物、例如丁基锂或异丙基氯化镁进行金属化，随后用式Hal-CO-J的反应物淬灭。所述反应通常在惰性气氛中使用适合的溶剂、例如THF、1，4-二噁烷、DME等、在-80℃至室温的温度进行。或者，可以使用干冰完成淬灭，且可根据本领域熟知的任何方法将得到的羧酸活化，形成式29的化合物。根据方法D的步骤“f”，将式30的化合物与强碱、例如六甲基二硅烷基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅烷基氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、格氏试剂等反应，随后与式29的化合物缩合。所述反应通常使用多种溶剂、例如甲苯、THF、1，4-二噁烷、DME等、在0℃至回流的温度进行30分钟至约24小时。
根据方法D的步骤“g”，可以通过与适合的式31的醛反应完成式36的化合物向式28的化合物的转化。所述反应通常在适合的催化剂、例如Pd(dba)2或Pd(OAc)2和碱、例如吡咯烷的存在下、任选地在另外的配体、例如DPPP和分子筛的存在下进行。所述反应通常在溶剂、例如DMF中、在80℃至回流的温度进行1小时至10小时。
根据方法D的步骤“h”，可以通过与乙烯基正烷基醚、优选乙烯基正丁基醚、在碱、例如TEA、膦配体例如DPPP的存在下和在适合的催化剂、例如乙酸钯的存在下、在适合的溶剂、例如乙二醇中、在80至120℃的温度、在封闭瓶中、在氮气气氛下反应1至约6小时而完成式36的化合物向式37的化合物的转化。
根据方法D的步骤“i”，可以使用Mizoroki-Heck方案完成式37的化合物向式28的化合物的转化，其中在基于钯的催化剂、例如Pd(PPh3)4和适合的碱、例如TEA等的存在下将烯烃衍生物37与式26的芳基卤反应。所述反应通常在溶剂、例如DMF、THF、1，4-二噁烷、DME等中、在0℃至回流的温度进行30分钟至约24小时。
根据方法D的步骤“j”，将式36的化合物转化为式32的有机金属衍生物、例如有机锂、有机硼、有机镁等。根据有机金属自身的性质可以以多种方式得到所述化合物。例如，将式36的化合物与丁基锂或叔丁基锂反应可以得到有机锂化合物。将式36的化合物与适合的硼化合物、例如双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)、频哪醇硼烷(pinacolborane)等、在适合的钯催化剂、例如乙酸钯、PdCl2(dppf)[(1，1′-Bis(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)]和适合的碱、例如KOAc、TEA等的存在下、在溶剂例如DMF、二甲亚砜、DME、1，4-二噁烷、THF等中、在20℃至回流的温度反应30分钟至约24小时可以得到有机硼化合物。将式36的化合物与适合的镁衍生物、例如异丙基氯化镁或金属镁在溶剂例如DME、1，4-二噁烷、THF等中、在-78℃至回流的温度反应30分钟至约24小时可以得到有机镁化合物。
根据方法D的步骤“k”，将式32的化合物通过与适合的式33的反应物偶联转化为式28的化合物。所述偶联反应的条件取决于有机金属化合物32和式33的反应物的性质。例如，当式32的化合物为有机硼化合物时，偶联可以使用式33的化合物完成。所述反应通常在基于钯的催化剂、例如PdCl2或Pd(OAc)2和适合的碱、例如K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等的存在下、在溶剂如DME、1，4-二噁烷、THF等中、在20℃至回流的温度进行30分钟至约24小时。当32为有机镁化合物时，所述偶联可以使用式33的酯或Weinreb酰胺方便地完成。所述反应通常在溶剂如DME、1，4-二噁烷、THF等中、在-20℃至回流的温度进行30分钟至约24小时。
根据方法D的步骤“l”，将式28的化合物与适合的溴化剂、例如Br2、N-溴琥珀酰亚胺、三溴化吡啶鎓或四丁基三溴化铵、在适合的溶剂、例如THF或DCM中、在60至100℃的温度、在微波仪器中或在经典的加热条件下反应15分钟至3小时。或者在两步骤的操作中完成式28的化合物的溴化，所述操作包括首先将式28的化合物与三氟甲磺酸三甲基硅酯在碱、例如TEA或DIPEA的存在下、在适合的溶剂、例如DCM或THF中、在-10至0℃的温度反应10至30分钟。然后将得到的三甲基硅烯醇醚用N-溴琥珀酰亚胺、在适合的溶剂、例如DCM或THF中、在-10至0℃的温度处理30分钟至1小时。
根据方法D的步骤“m”，将式34的化合物与式8的化合物在适合的溶剂、例如乙醇或MeOH中、在60℃至回流的温度、在微波仪器中或在经典的热条件下反应15分钟至3小时。根据方法D的步骤“n”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)S的化合物向相应的式(I)T的化合物的转化。
在另一个通用合成方法中，根据以下所示的方法E制备通式(I)T的化合物。
方法E
在以上的流程中，m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、M和Hal如上文所述。
在方法E中描述的制备式(I)T的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，通过适合的溴化方法将式38的化合物转化为相应的式39的α-溴代酮。在步骤“b”中，通过与式8的硫脲或硫代酰胺衍生物缩合实现噻唑系统的形成，得到式40的化合物。在步骤“c”中，将噻唑环是卤化，得到式41的化合物。在步骤“d”中，将式41的化合物进行适于形成碳-碳键的交叉偶联反应，得到式42的化合物。本领域熟知的所述反应隐含与适合的通式12的有机金属试剂例如有机硼、有机锡、有机锌、有机铝或有机锆化合物等的偶联。在步骤“e”中将式42的化合物用适合的还原剂处理，得到式43的氨基-衍生物，将其在步骤“f”中与式2化合物反应，得到式(I)T的化合物。
根据方法E的步骤“a”，如方法A的步骤“d”所述实现从通式38的化合物合成通式39的化合物。
根据方法E的步骤“b”，如方法A的步骤“e”所述实现从通式39的化合物合成通式40的噻唑衍生物。
根据方法E的步骤“c”，如方法A的步骤“f”所述完成通式40的噻唑衍生物的卤化，得到通式41的化合物。
根据方法E的步骤“d”，如方法A的步骤“h”所述完成通式41的衍生物和通式12的有机金属化合物之间的交叉偶联反应，得到通式42的化合物。
根据方法E的步骤“e”，将式42的化合物的硝基还原为氨基，得到式43的化合物。所述反应可以以本领域广泛已知的用于将硝基还原为氨基的多种方法和操作条件进行。优选地，如下进行该反应：在适合的溶剂、例如水、MeOH、THF、1，4-二噁烷、DMF、乙酸乙酯或其混合物中、在适合的还原剂、例如氢和氢化催化剂的存在下，或者通过用环己烯或环己二烯和氢化催化剂处理，或者通过用氯化锡(II)处理，或者通过用锌或氯化锌(II)和HCl水溶液或乙酸或氯化铵处理，所述处理在0℃至回流的温度进行约1小时至约96小时。氢化催化剂通常为金属、最常为钯，其可以以本身使用或负载于碳上使用。
根据方法E的步骤“f”，如方法A的步骤“a”所述实现从通式43的化合物合成通式(I)T的化合物。
根据本领域技术人员熟知的方法可将根据上文的方法A、方法B、方法C、方法D和方法E制备的式(I)化合物进一步转化另一种式(I)的化合物。
例如，当R2由氢(式(I)W的化合物)表示或当R2是卤素(式(I)Y的化合物)时，可以将所述化合物进一步转化为其它的式(I)X、(I)Z、(I)Z1和(I)Z2的化合物。此外，根据方法F可以将式(I)Y的化合物进一步转化为另一种式(I)AB和(I)AC的化合物。
方法F
Figure BDA0000368880170000371
在以上流程中m、n、R1、R3、R4、R5、R6、R17、R18、Rx和Hal如上文所述；R2’是烷基；R17’如同R17或COR22，其中R22如上文所定义。
在方法F中描述的制备式(I)X、(I)Z、(I)Z1、(I)Z2、(I)AB和(I)AC的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，将式(I)W的化合物的吡啶氮氧化，形成式44的N-氧化物衍生物。在步骤“b”和“b1”中，将后者与适合的亲电子类、例如甲苯磺酰酐在适合的亲核试剂、例如通式NHR17’R18的化合物(45)或通式NH2R18的伯胺(46)的存在下反应，或者随后用所述亲核试剂处理，分别得到式49或(I)X的化合物。在步骤“d”和“d1”中，将后面的化合物(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)分别转化为相应的式(I)Z或(I)Z1的化合物。任选地在步骤“e”中，将式49的化合物(其中R17’由叔丁基、苄基、叔丁氧羰基等表示)用酸或在还原条件下处理以除去所述基团，得到式(I)X的化合物。类似地，在步骤“e1”中将式(I)X的化合物(其中R18由叔丁基、苄基、叔丁氧羰基等表示)用酸或在还原条件下处理以除去所述基团，得到式(I)Z2的化合物。在步骤“f”中任选地将式(I)X的化合物用通式R17’Hal的亲电试剂处理，形成式49的化合物。在步骤“c”和“c1”中，通过分别与适合的通式NHR17’R18的化合物(45)或式NH2R18的化合物(46)进行钯-催化的交叉偶联反应可以从通式(I)Y的化合物分别得到通式49和(I)X的化合物。
在步骤“g”中通过与适合的有机金属衍生物、例如有机铝化合物进行钯-催化的交叉偶联反应将式(I)Y的化合物转化为通式(I)AB的化合物；在步骤中“d2”，将后者(其中Rx如上文所定义，其中排除氢)转化为相应的式(I)AC的化合物。
根据方法F的步骤“a”，吡啶氮的氧化可以使用本领域技术人员熟知的氧化剂、例如在溶剂例如乙酸或间氯过苯甲酸中的过氧化氢、在溶剂、例如DCM、丙酮、THF等中、在0℃至回流的温度进行30分钟至约48小时。
根据方法F的步骤“b”，通过活化吡啶N-氧化物、并将其与通式NHR17’R18的化合物(45)反应完成式44的化合物向式49的化合物的转化。所述活化通常使用适合的亲电子试剂、例如乙二酰氯、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯甲酰氯、乙酸酐、甲苯磺酰酸酐、PyBroP(三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐)、BroP(三-(二甲基氨基)溴化鏻六氟磷酸盐)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)、BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)等、在溶剂、例如DCM、THF、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、三氟甲苯等中、在碱、例如TEA、DIPEA、2，6-二甲基吡啶等的存在下进行。优选使用在DCM中的PyBroP和DIPEA。所述反应通常在仲胺的存在下进行，且可在20℃至回流的温度进行30分钟至约48小时。
根据方法F的步骤“b1”，如方法F的步骤“b”所述但使用适合的通式46的伯胺完成式44的化合物向通式(I)X的化合物的转化。
根据方法F的步骤“c”，将式(I)Y的化合物与适合的通式45的胺、酰胺或氨基甲酰基化合物进行交叉偶联(Buchwald-Hartwig反应)。所述反应为本领域的普通技术人员所熟知。所述反应使用基于钯的催化剂、例如氯化钯、乙酸钯、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等、在适合的碱的存在下、例如叔丁醇钠、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、LiHMDS等、任选地在基于膦的配体、例如P(o-tol)3、P(t-Bu)3、DPPP、DPPF、BINAP(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)、Xantphos(4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽)或单膦联苯(monophosphinobiphenyl)配体的存在下进行。所述反应可以在溶剂、例如DMF、二甲亚砜、水、DME、1，4-二噁烷、THF等及其混合物中、在20℃至回流的温度进行30分钟至约24小时。
根据方法F的步骤“c1”，如方法F的步骤“c”所述但使用适合的通式46的胺、酰胺或氨基甲酰基化合物完成式(I)Y的化合物向通式(I)X的化合物的转化。
根据方法F的步骤“d”，如方法A的步骤“j”所述完成式49的化合物向相应的式(I)Z的化合物的转化。
根据方法F的步骤“d1”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)X的化合物向相应的式(I)Z1的化合物的转化。
根据方法F的步骤“e”，式49的化合物(其中R17’由例如叔丁基、苄基、叔丁氧羰基等的基团所表示)，可除去所述R17’基团，得到通式(I)X的化合物。所述反应通常使用强酸例如TFA、任选地在适合的助溶剂、例如DCM或水的存在下、在20℃至回流的温度进行30分钟至约48小时。或者，所述反应使用还原条件、例如H2、在适合的氢化催化剂的存在下进行。所述氢化催化剂通常为金属、最常为钯，其可以在适合的溶剂、例如THF、1，4-二噁烷、DMF、MeOH、乙酸乙酯或其混合物中以本身使用或负载于碳上使用。
根据方法F的步骤“e1”，如方法F的步骤“e”所述完成式(I)X的化合物向式(I)Z2的化合物的转化。
根据方法F的步骤“f”，可将式(I)X的化合物通过与适合的通式R17’Hal的亲电试剂反应转化为另一种式49的化合物。技术人员清楚该反应可以以本领域广泛已知的用于制备胺、甲酰胺或氨基甲酸酯的多种方法和操作条件完成。所述反应可在适合的溶剂、例如DCM、氯仿、THF、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯或DMF中、在适合的碱、例如TEA、DIPEA、DBU等的存在下、在约-10℃至回流的温度进行适合的时间，例如约30分钟至约96小时。
根据方法F的步骤“g”，可以将式(I)Y的化合物转化为式(I)AB的化合物(其中R2’是烷基)。通常通过有机金属试剂、例如R2’MgBr、R2’ZnCl、R2’2CuMgBr或R2’3Al等、在配位剂、例如Fe(acac)3、NiBr2、CuBr、ZnBr2、Ni(acac)2等的存在下、在溶剂、例如THF或N-甲基吡咯烷酮等中、在0℃至回流的温度进行所述反应。或者，可以在溶剂、例如二噁烷或甲苯中、在室温至回流的温度通过钯催化剂、例如Pd(PPh3)4等介导有机金属试剂与底物的偶联。优选的是与R2’3Al和Pd(PPh3)4在二噁烷中的反应。
根据方法F的步骤“d2”，如方法A的步骤“j”所述完成式(I)AB的化合物向相应的式(I)AC的化合物的转化。
当根据均指定为本发明范围内的任意方法的变通方案制备式(I)化合物时，原料、试剂或其中间体中的并且可能产生不需要的副反应的任意官能团需要根据常规技术被适当保护。
本发明方法目的的原料、任意可能的变通方案的综合及其任何反应物是己知的化合物，并且如果本身不能商购获得，则可以根据众所周知的方法制备。
药理学
试验
体外细胞增殖试验
接种指数生长的人黑素瘤细胞A375(具有突变的B-Raf)和人黑素瘤细胞Mewo(具有野生型B-Raf)，在37℃、加湿5％CO2气氛中孵育。24小时后，将标量剂量的化合物加入到培养基，将细胞孵育72小时。处理结束时，洗涤和计数细胞。通过细胞三磷酸腺苷监测系统测定细胞数量。将细胞增殖与对照组细胞比较，计算抑制细胞生长达50％的浓度。
p-MAPK(T202/Y204)阵列扫描(ArrayScan)试验
将具有突变B-Raf的A375人黑素瘤细胞以1000个细胞/孔的密度接种在含有补充了10％FCS的适合培养基的384-孔聚-赖氨酸涂覆的培养板(Matrix)中，孵育16-24小时。用增加剂量的化合物(起始剂量10μM，稀释因子2.5)将细胞处理1.5或2小时。在处理结束时，用3.7％多聚甲醛将细胞固定15-30分钟，然后用D-PBS(80μl/孔)洗涤两次，在室温用包含0.1％Triton X-100和1％BSA的D-PBS(Sigma-Aldrich)(染色液)渗透化处理15分钟。将以1∶100稀释的Anti-phospho-MAPK(T202/Y204)单克隆抗体E10(Cell Signaling，cat.#9106)加入染色液，在37℃孵育1小时。在除去一抗溶液后，加入用包含2μg/ml DAPI的染色液以1∶500稀释的抗-小鼠CyTM2-缀合的(Green)二抗(Amersham)。将培养板在37℃孵育1小时，洗涤两次，然后用Cellomics’ArrayScan VTI(4可见区/孔，CytoNucTrans算法)读取。
将测量与p-MAPK染色相关的平均胞质荧光强度参数“MEAN_RingAvgIntenCh2”报道为最终结果。
己经在大多数黑素瘤和大部分结肠直肠和乳头状甲状腺癌中鉴定了组成性激活激酶的B-Raf突变。具有活化的B-Raf的细胞生长严格依赖于B-Raf活性。根据上述测定，式(I)的化合物导致在抑制细胞增殖方面具有显著活性，其中IC50值低于0.2μM，并且相比对于具有野生型B-Raf的细胞系(Mewo)，对于具有突变B-Raf的细胞系(A375)更具功效，如下表中报道的。
在同一表中，还报道了使用式(I)化合物在阵列扫描测定中得到的数据并且显示式(I)的化合物具有抑制突变B-Raf的A375细胞系中B-Raf活化控制的信号转导途径的能力。IC50值始终低于0.2μM并且与在增殖测定中对相同细胞系得到的IC50值一致，从而证实所述化合物因抑制B-Raf活性导致的抗增殖活性。
表1.增殖和阵列扫描数据
Figure BDA0000368880170000421
Figure BDA0000368880170000431
Figure BDA0000368880170000441
Figure BDA0000368880170000451
Figure BDA0000368880170000461
对于人黑素瘤的异种移植物模型的抗肿瘤功效
将来自Harlan(Italy)的Balb Nu/Nu雄性小鼠保持于带有过滤纸覆盖物、灭菌的食品和睡具和酸化的水的笼中。皮下注入3x106A375人黑素瘤细胞(来自美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection))。将化合物通过经口途径以10mL/kg的体积连续施用10天。每3天测量肿瘤生长和体重。通过测径器评价肿瘤生长。根据下式计算肿瘤重量：肿瘤重量(mg)＝长度(mm)·宽度2(mm2)/2·d(mg/mm3)，假设肿瘤组织的密度d＝1mg/mm3。根据等式％TGI＝100-(治疗组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿瘤重量)×100测定肿瘤生长抑制(TGI)。基于体重减轻来评价毒性。
基于以上试验，本发明的化合物的选择显示高出90％的TGI，而物体重降低。
生物利用度
除体外方法外，可对一系列动物进行体内方法，例如药代动力学的研究。将本发明的式(I)化合物以不同剂量和不同的给药途径(优选口服)施用于动物，例如小鼠或大鼠。在一系列时间点收集血液样品，然后测定样品中所述式(I)化合物的存在。
在药动学研究中，将在0.5％
Figure BDA0000368880170000462
中配制的本发明的式(I)化合物经口服施用于小鼠(10-100mg/Kg)，在给药后15和30分钟、1、6和24小时，通过HPLC/MS分析监测其在血液中的浓度。所有血液样本均取自隐静脉。
口服生物利用度(Fos)计算为：将化合物剂量标准化后，化合物的平均口服AUC值与化合物的平均IV AUC值的百分比率。
基于以上试验，本发明化合物的选择显示高出20％的口服生物利用度。
从所有上述中可以看出，本发明式(I)的新化合物显然在治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病例如癌症中特别有利。
可以将本发明的化合物作为单一活性剂或可选择地与己知抗癌疗法例如放疗或化疗方案组合施用，所述放疗或化疗方案结合了例如抗激素药，例如抗雌激素药、抗雄激素药和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的活性剂、基于铂的活性剂、烷化剂、DNA损伤或嵌入剂、抗肿瘤抗代谢药、其他激酶抑制剂、其他抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低氧反应抑制剂。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用在如下所述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其他药物活性剂。
当组合制剂不适合时，式(I)的化合物可以与己知抗癌药依次使用。
可以通过常规途径施用适合于对哺乳动物例如人给药的本发明式(I)的化合物，并且剂量水平取决于患者年龄、体重、病情和给药途径。
例如，适合于口服给药的式(I)的化合物的适合剂量可以在约10mg-约2g/剂量，1-5次/日。可以以各种剂型施用本发明的化合物，例如通过口服以片剂、胶囊、糖衣片剂或薄膜衣片剂、液体溶液剂或混悬剂的形式；通过直肠以栓剂的形式；通过胃肠外例如通过肌内或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐与可以是载体或稀释剂的可药用赋形剂的组合。
通常按照常规方法制备包含本发明化合物的药物组合物并且以适合的药物剂型施用。
例如，固体口服剂型可以包含如下赋形剂与活性化合物：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；着色剂；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐；和一般而言的无毒性和无药理学活性的用于药物制剂的物质。可以按照已知的方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣制备这些药物制剂。
用于口服施用的液体分散剂可以是，例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
作为实例，糖浆剂可以包含蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、藻酸纳、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯醇作为载体的实例。
用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含可药用载体与活性化合物，所述可药用载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)，如果需要，可以加入适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含无菌水作为载体，或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式，或它们可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含可药用载体与活性化合物，所述可药用载体例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
对于任选地为可药用盐形式的任何特定的本发明的式(I)化合物，参见实验部分和权利要求。就如下实施例而言，使用本文所述的方法或其他本领域熟知的其他方法合成本发明的化合物。
本文使用的短语和缩写具有如下含义：
Figure BDA0000368880170000481
为了更好地阐述本发明而不对其施加任何限制，现给出如下实施例。
本发明所用的用于方法、流程和实施例中的符号和规范与现代科学文献中所使用的那些是一致的，例如Journal of the AmericanChemical Society或Journal of Biological Chemistry。
除非另外指明，否则所有材料均是由商业供应商获得，其具有最佳等级，且未经纯化地被使用。无水溶剂、例如DMF、THF、DCM和甲苯是从Aldrich Chemical Company获得的。所有涉及空气或水分敏感的化合物的反应均是在氮气或氩气气氛下进行的。
通用纯化和分析方法
经硅胶(Merck grade9395，60A)进行快速色谱。
在Waters X Terra RP18(4，6x50mm，3.5μm)柱、使用配备有996Waters PDA检测器的Waters2790HPLC系统配和配备电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单四级杆质谱仪进行HPLC。流动相A是醋酸铵5mM缓冲液(pH5.5，含乙酸-乙腈95∶5)，流动相B是水-乙腈(5∶95)。梯度为10至90％B进行8分钟，在90％B保持2分钟。在220nm和254nm进行UV检测。流速为1mL/min。进样体积为10μL。全扫描，质量范围为100至800amu。毛细管电压为2.5KV；源温度为120℃；锥孔电压为10V。保留时间(HPLC Rt.)以分钟(min)给出(在220nm或在254nm)。质量以m/z比给出。
当必要时，将化合物通过制备型HPLC经Waters Symmetry C18(19x50mm，5μm)柱或经Waters X Terra RP18(30x150mm，5μm)柱纯化，使用的是配备有996Waters PDA检测器的Waters制备型HPLC600和Micromass mod.ZMD单四级杆质谱仪(电喷雾电离，正模式。流动相A是水-0.01％TFA，流动相B是乙腈。梯度为10至90％B进行8分钟，在90％B保持2分钟。流速为20mL/min。或者，流动相A是水-0.1％NH3，流动相B是乙腈。梯度为10至100％B进行8分钟，在100％B保持2分钟。流速为20mL/min。
在28℃的恒定温度、经在400.50MHz操作的并配备5mm z-轴PFG间接检测探头(1H{15N-31P})的Varian INOVA400波谱仪记录1H-NMR谱。
化学位移参照残余溶剂信号(DMSO-d6：对于1H为2.50ppm，其中没有另行说明)。以以下方式报道数据：化学位移(δ)，峰裂数(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br.s＝宽单峰，td＝双三重峰，dd＝双双峰，ddd＝双双双峰，m＝多重峰，spt＝七重峰)，偶合常数(J，Hz)和质子数量。
如以前所报道(M.Colombo，F.R.Sirtori，V.Rizzo，RapidCommun Mass Spectrom2004，18(4)，511-517)，直接与Agilent1100micro-HPLC系统(Palo Alto，US)连接的ESI(+)高分辨质谱(HRMS)经Q-Tof Ultima(Waters，Manchester，UK)质谱仪获得。
N-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式6的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx’＝甲氧基甲基]的制备(制备1，方法A)
N-(3-溴-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式3的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基]
方法A，步骤a
在氮气气氛下将3-溴-2-氟苯胺(10g，52.63mmol)溶于DCM(100mL)中。加入干燥吡啶(6mL，73.68mmol)、随后加入2，5-二氟苯磺酰氯(7.08mL，52.63mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。然后将其用DCM稀释，并用0.5N HCl水溶液(3x80mL)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将固体用乙醚溶解并搅拌30分钟。然后将其过滤，并在40℃减压干燥，得到17.8g N-(3-溴-2-氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，为浅黄色固体(92％)。
HPLC：Rt：6.28min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.86(s，1H)，7.50-7.73(m，4H)，7.23-7.31(m，1H)，7.12(dt，J＝1.3，8.1Hz，1H)
N-(3-溴-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式4的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx’＝甲氧基甲基]
方法A，步骤b
在0℃向N-(3-溴-2-氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(17.8g，48.61mmol)在无水DCM(160mL)中的溶液中加入DIPEA(12.5mL，73mmol)，随后加入甲氧基甲基氯(5.7mL，73mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使其升温至室温。2小时后加入饱和的氯化铵溶液，并将该混合物在室温搅拌10分钟。然后将其用DCM稀释，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将残余物用Hex处理，并搅拌30分钟。经固体过滤，并干燥，得到18.52g(93％)标题化合物，为白色粉末。
HPLC：Rt：6.88min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm7.78(ddd，J＝1.7，6.4，8.1Hz，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.61(dt，J＝4.3，9.6，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，5.06(s，2H)，3.35(s，3H)
HRMS(ESI)对于C14H11BrF3NO3SNa[M+Na]+计算值431.9487，实测值431.9487。
N-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式6的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx’＝甲氧基甲基]
方法A，步骤c
向装备有橡胶隔片(氮气经其通过针流入)的烧瓶中的6.15g(15mmol)N-(3-溴-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯-磺酰胺在35mL乙二醇中的溶液中连续加入37.5mg(0.15mmol)乙酸钯、129mg(0.30mmol)DPPP、5.4mL(37.5mmol)TEA和5.9mL(45mmol)乙烯基正丁醚。将该混合物在搅拌下在120℃加热6小时，然后用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到N-[3-(1-丁氧基乙烯基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，为棕色油状物。将后者未经任何进一步纯化地溶于65mL1，4-二噁烷中，并将11mL1N HCl加入得到的溶液中。1小时后，该反应在搅拌下在室温完成。然后除去溶剂，将残余物用DCM再溶解，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并蒸发。用乙醚研磨后，通过过滤收集4.82g(86％)标题化合物。
HPLC：Rt：6.28min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm7.81-7.89(m，1H)，7.47-7.73(m，5H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，5.05-5.10(m，2H)，3.35-3.38(m，3H)，2.48-2.49(m，3H)
HRMS(ESI)对于C16H14F3NO4SNa[M+Na]+计算值396.0488，实测值396.0488。
3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，式29的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝H；Rx＝甲氧基甲基；R6＝2，5-二氟苯基；J＝NMe(OMe)]的制备(制备2，方法D)
3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯甲酸
将N-(3-溴-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(如制备1所述制备，10.92g，26.62mmol)溶于无水THF(53mL中)，并冷却至0℃。滴加异丙基氯化镁的溶液(2N在THF中)(13.3mL，26.62mmol，1当量)。在添加的末尾将该反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。然后将该黄色溶液冷却回0℃，并将气态碳酸酐(由固体碳酸酐产生，并经浓硫酸干燥)通入该溶液中达20分钟。然后加入0.5N HCl溶液(50mL)，并将该混合物用二异丙醚(3x130mL)萃取。然后用1N氢氧化钠溶液(3x100mL)从有机相萃取所需产物。然后在剧烈搅拌下加入2N HCl(150mL)。将沉淀通过过滤收集，用水和Hex洗涤，并在烘箱中干燥，得到9.07g(91％)标题化合物，为白色固体。
HPLC：Rt：3.67min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm7.88(t，J＝6.7Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.61(dt，J＝4.1，9.4Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，5.06(s，2H)。
HRMS(ESI)对于C15H12NO5F3SNa[M+Na]+计算值398.0280，实测值398.0280。
3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，式29的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝H；Rx＝甲氧基甲基；R6＝2，5-二氟苯基；J＝NMe(OMe)]
在氮气气氛下将3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯甲酸(8.86g，23.61mmol)溶于DCM(73mL)中。加入干燥DMF(14mL)，随后加入N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(3.72g，38.13mmol，1.6当量)、N-甲基吗啉(4.1mL，37.3mmol，1.6当量)和DMAP(293mg，2.4mmol，0.1当量)。然后将该反应混合物冷却至0℃，并分批加入EDC盐酸盐(5.38g，28.06mmol，1.2当量)。将该混合物使其升温至室温，并搅拌4小时。然后将其冷却至0℃，并加入冷的1N HCl溶液(100mL)。将该混合物用二异丙醚萃取，并将有机相用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH98∶2)，得到8.97g(91％)标题化合物，为无定形的无色固体。
HPLC：Rt：5.25min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm7.70-7.64(m，1H)，7.61(dt，J＝3.9，9.4Hz，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.36(s，3H)，3.29(s，3H)，3.21(br.s.，1H)。
HRMS(ESI)对于C17H18N2O5F3S[M+H]+计算值419.0883，实测值419.0893。
4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，式8的化合物[R1＝1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基]的制备(制备3，方法A、D和E)
4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向哌啶-4-甲酰胺(2g，15.6mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.4g，20.2mmol，1.3当量)和DMAP(190mg，1.56mmol，0.1当量)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后将其减压浓缩，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液、饱和的NH4Cl水溶液、盐水和水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将残余物用乙醚研磨，将白色固体过滤，并干燥，得到2.65g(74％)标题产物。
HPLC：Rt：4.23min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm7.24(br.s.，1H)，6.75(br.s.，1H)，4.06-3.73(m，2H)，2.71(br.s.，2H)，2.23(tt，J＝3.8，11.5Hz，1H)，1.66(dd，J＝2.7，13.2Hz，2H)，1.44-1.26(m，2H)，1.36(s，9H)。
4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，式8的化合物[R1＝1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基]
向4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.65g，11.62mmol)在DME/DCM的2∶1的混合物(78mL)中的溶液中，加入Lawesson试剂(2.35g，5.81mmol，0.5当量)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂除去，将残余物用乙酸乙酯溶解，并用饱和的K2CO3水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物用乙醚研磨，并干燥，得到2.65g(92％)标题化合物，为白色固体。
HPLC：Rt：5.06min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm9.39(br.s.，1H)，9.09(br.s.，1H)，4.00(d，J＝12.6Hz，2H)，2.77-2.61(m，3H)，1.71-1.51(m，4H)，1.39(br.s.，9H)
4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸苄基酯，式8的化合物[R1＝1-苄氧基羰基-哌啶-4-基]的制备(制备4，方法A、D和E)
4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸苄基酯
向哌啶-4-甲酰胺(5g，39mmol)和氯甲酸苄基酯(5.54mL，39mmol)在水(30mL)和丙酮(40mL)的混合物中的溶液中滴加NaOH1N(39mL，39mmol)，同时将pH保持在6至8。将该混合物在室温搅拌3h；然后将丙酮蒸发，将得到的沉淀过滤，并在70℃减压干燥，得到7.75g的4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸苄基酯(76％)。
HPLC：Rt：4.54min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm7.41-7.29(m，5H)，7.25(br.s.，1H)，6.76(br.s.，1H)，5.07(s，2H)，4.06-3.81(m，J＝13.2Hz，2H)，2.92-2.72(m，2H)，2.27(tt，J＝3.7，11.5Hz，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.40(dq，J＝4.3，12.4Hz，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C14H18O3N2计算值263.1390，实测值263.1390。
4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸苄基酯，式8的化合物[R1＝1-苄氧基羰基-哌啶-4-基]
将4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸苄基酯(7.5g，38.6mmol)溶于THF(160mL)中，并加入Lawesson试剂(6.9g，17.1mmol)。4小时后将溶剂蒸发，并将残余物经硅胶快速色谱纯化(DCM-MeOH95/5)，得到1.8g(23％)标题化合物，从MeOH结晶。
HPLC：Rt：5.28min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.40(br.s.，1H)，9.11(br.s.，1H)，7.42-7.24(m，5H)，5.07(s，2H)，4.07(d，J＝13.2Hz，2H)，2.90-2.73(m，2H)，2.69(tt，J＝3.8，11.6Hz，1H)，1.70-1.64(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C14H18O2N2S计算值279.1162，实测值279.1163。
1-甲基哌啶-4-硫代甲酰胺，式8的化合物[R1＝1-甲基-哌啶-4-基]的制备(制备5，方法A、D和E)
向4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备3所述制备，2.65g，10.86mmol)在干燥二噁烷(40mL)中的混悬液中加入4M HCl在二噁烷中的溶液(16mL，64mmol，5.9当量)，并将该混合物在室温搅拌。1小时后，再次加入HCl(10mL)，并继续再搅拌2小时。将溶剂蒸发至干燥，并将残余物用甲苯溶解，并蒸发至干燥两次。
将残余物溶于MeOH(64mL)中，并加入甲醛水溶液(2mL，26.86mmol，2.5当量)，随后加入乙酸(2.24mL，39.17mmol，3.6当量)和氰基硼氢化钠(2.08g，28.24mmol，2.6当量)，并将该混合物在室温搅拌2小时。然后将溶剂减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯溶解，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到2.2g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm9.35(br.s.，1H)，9.08(br.s.，1H)，3.44-3.19(m，2H)，2.86(br.s.，2H)，2.44(t，J＝10.2Hz，1H)，2.21(br.s.，3H)，1.82-1.73(m，2H)，1.63(d，J＝11.9Hz，2H)
HRMS(ESI)对于C7H15N2S[M+H]+计算值159.0951，实测值159.0944。
四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺，式8的化合物[R1＝四氢吡喃-4-基]的制备(制备6，方法A、D和E)
四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(7g，48.6mmol)和30％氨水(20mL)的混合物在密封的瓶中在室温搅拌18小时。在减压下除去过量的氨，并将残余物从乙醇中结晶，得到5.6g(89％)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm7.21(br.s.，1H)，6.73(br.s.，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.36-2.24(m，1H)，1.66-1.47(m，4H)
四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺，式8的化合物[R1＝四氢吡喃-4-基]
将四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(2g，15.5mmol)混悬于干燥THF(20mL)中，并加入Lawesson试剂(3.13g，7.75mmol)。回流4小时后，将该混合物倾入饱和的NaHCO3水溶液(200mL)中，然后用乙醚(4x100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到1.2g(54％)标题化合物。
HPLC：Rt：min2.79
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm9.37(br.s.，1H)，9.08(br.s.，1H)，3.87(dd，J＝4.0，11.0Hz，2H)，3.37-3.23(m，2H)，2.78-2.67(m，1H)，1.75(dq，J＝4.5，12.5Hz，2H)，1.63-1.52(m，2H)
HRMS(ESI)对于C16H11NOS[M+H]+计算值146.0634，实测值146.0634。
1-环丙基哌啶-4-硫代甲酰胺，式8的化合物[R1＝1-环丙基-哌啶-4-基]的制备(制备7，方法A、D和E)
向哌啶-4-甲酰胺(1g，7.8mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中加入1-乙氧基-1-三甲基硅烷基氧基环丙烷(2.35mL，11.7mmol，1.5当量)，随后加入乙酸(1.34mL，23.4mmol，3当量)和氰基硼氢化钠(923mg，12.48mmol，1.6当量)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。然后将溶剂减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH390∶9∶1)，得到1.6g1-环丙基哌啶-4-甲酰胺。
将1-环丙基哌啶-4-甲酰胺混悬于干燥THF(20mL)中，并加入Lawesson试剂(2.7g，6.67mmol)。回流6小时后将溶剂减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯/MeOH混合物中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取，并蒸发至干燥。将粗制的产物用乙醇处理，并过滤。将白色固体在高真空下干燥，得到2.7g标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.32(br.s.，1H)，9.04(br.s.，1H)，2.95(br.s.，2H)，2.54-2.43(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)，1.75-1.38(m，5H)，0.39(br.s.，2H)，0.27(br.s.，2H)
HRMS(ESI)对于C9H17N2S[M+H]+计算值185.1107，实测值185.1104。
甲基氨基甲酸叔丁酯，式45的化合物[R17’＝叔丁氧羰基；R18＝甲基]的制备(制备8，方法F)
将2M在THF中的甲胺(15mL，33mmol)和TEA(4.35mL)加入干燥DCM(25mL)中，在搅拌下冷却至-20℃。将二碳酸二叔丁酯(7.2g，33mmol)在DCM(25mL)中的溶液滴加至该反应化合物中，同时将温度保持在-20至-10℃。然后将温度上升至室温过夜。然后将该混合物用盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到2.83g(66％)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm6.63(br.s.，1H)，2.49(br.s.，3H)，1.37(s，9H)
实施例1
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)A的化合物(化合物8)[m，n＝1；R2，R3，Rx＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R1’＝4-甲基哌嗪-1-基]的合成
Figure BDA0000368880170000591
N-[3-(2-溴-乙酰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，式7的化合物[n＝1；Rx＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基]
方法A，步骤d
将如WO2010/10154中所述制备的N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(7.6g，21.88mmol)溶于乙酸(30mL)中。然后分三批加入1.12mL(26.25mmol)溴在2mL乙酸中的溶液。然后加入溶于1mL乙酸中的48％氢溴酸水溶液(0.248mL，2.19mmol)，并将该混合物在室温搅拌21小时。滴加5％NaHCO3水溶液(50mL)，并将该混合物用甲基叔丁基醚(2x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将粗品从乙酸乙酯/甲苯/环己烷的混合物中再结晶，得到5.79g(61％)标题化合物，为淡棕色固体。
HPLC：Rt：6.10min
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.75(br.s.，1H)，7.68-7.39(m，4H)，7.29-7.17(m，1H)，4.34(s，2H)。
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，式9的化合物[n＝1；Rx＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R1＝4-甲基哌嗪-1-基]
方法A，步骤e
将50mg(0.31mmol)4-甲基哌嗪-1-硫代甲酰胺(如Heterocycles，1989，29，1601中所述制备)溶于15mL乙醇中，并将134mg(0.31mmol)N-[3-(溴乙酰基)-2，4-二氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺加入得到的溶液中。将该混合物在微波炉中在60℃搅拌20分钟。然后将溶剂蒸发，并将残余物用二异丙醚研磨，得到140mg(97％)标题化合物。
HPLC：Rt：5.51min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.50(s，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.27(td，J＝5.7，8.7Hz，1H)，7.15(td，J＝1.5，9.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，2.80(br.s.，3H)
HRMS(ESI)对于C20H19F4N4O2S2[M+H]+计算值487.0880，实测值487.0857。
类似地得到以下的中间体：
N-[3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2，4-二氟苯基]-2，5二氟苯磺酰胺，式9的化合物[n＝1；Rx＝H；R1＝NH2；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基]
HPLC：Rt：5.50min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.60(s，1H)，7.46-7.65(m，3H)，7.24(td，J＝5.7，8.8Hz，1H)，7.11(td，J＝1.6，9.3Hz，1H)，7.07(br.s.，2H)，6.69(s，7H)
HRMS(ESI)对于C15H10F4N3O2S2[M+H]+计算值404.0145，实测值404.0142。
N-{3-[5-溴-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，式10的化合物[n＝1；Rx＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R1＝4-甲基哌嗪-1-基；Hal＝Br]
方法A，步骤f
将150mg(0.31mmol)N-{2，4-二氟-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺混悬于15mL干燥DCM中，并加入103mg(0.62mmol)N-溴琥珀酰亚胺。将该反应保持在室温达1小时，然后用相同的溶剂稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用石油醚研磨，并过滤，得到128mg(73％)N-{3-[5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺。
HPLC：Rt：6.33min
HRMS(ESI)对于C20H18BrF4N4O2S2[M+H]+计算值564.9985，实测值564.9982。
类似地得到以下的中间体：
N-[3-(2-氨基-5-溴-1，3-噻唑-4-基)-2，4-二氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺，式10的化合物[n＝1；Rx＝H；R1＝NH2；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；Hal＝Br]
HPLC：Rt：5.91min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(s，1H)，7.43-7.65(m，3H)，7.36-7.42(m，1H)，7.35(br.s.，2H)，7.17(td，J＝1.5，8.9Hz，1H)。
HRMS(ESI)对于C15H9BrF4N3O2S2[M+H]+计算值481.9250，实测值481.9232。
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)A的化合物(化合物8)[m，n＝1；R2，R3，Rx＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R1’＝4-甲基哌嗪-1-基]
方法A，步骤h
将100mg(0.18mmol)N-{3-[5-溴-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺溶于9mL DME和1mL水中。将170mg(0.54mmol)Cs2CO3、116mg(0.35mmol)4-吡啶基-硼杂频那醇酯(boropinacolate)和42mg(0.05mmol)PdCl2(dppf)2·CH2Cl2加入该混合物中，然后将其在110℃微波辐照1小时。将粗品经硅藻土垫过滤，并将滤液蒸发。将残余物用DCM溶解，并用NH4OH15％洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。最后将产物通过快速色谱经预涂覆硅胶的柱用DCM-MeOH95/5洗脱纯化，得到30mg(30％)标题化合物。
HPLC：Rt：5.44min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.38-8.44(m，2H)，7.53-7.62(m，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.19(td，J＝1.4，8.8Hz，1H)，6.79-6.96(m，2H)，3.64(br.s.，4H)，3.15(br.s.，4H)，2.73(br.s.，3H)
HRMS(ESI)对于C25H21F4N5O2S2[M+H]+计算值523.0516，实测值523.0508。
类似地得到以下的化合物：
N-{2，4-二氟-3-[2-(甲基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)A的化合物(化合物2)[m，n＝1；R2，R3，Rx＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R1’＝甲基氨基]
Figure BDA0000368880170000621
HPLC：Rt：5.55min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.29-8.44(m，2H)，8.14(q，J＝4.8Hz，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.19(td，J＝1.5，8.8Hz，1H)，6.83-6.91(m，2H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)
HRMS(ESI)对于C21H14F4N4O2S2[M+H]+计算值495.0567，实测值495.0548。
N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)U1的化合物(化合物1)[m，n＝1；R2，R3，Rx＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000368880170000622
HPLC：Rt：5.15min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.33(d，J＝5.7Hz，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.50-7.35(m，3H)，7.20-7.11(m，1H)，6.82(d，J＝5.9Hz，2H)
HRMS(ESI)对于C20H12F4N4O2S2[M+H]+计算值481.0411，实测值481.0394。
实施例2
N-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，式(I)M的化合物(化合物33)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R10＝甲基]的合成
方法B，步骤g和b5
Figure BDA0000368880170000631
将50mg(0.104mmol)N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺溶于5mL乙酸酐中，并将该溶液在室温搅拌3天。将该混合物倾入饱和的NaHCO3水溶液中，并用DCM萃取几次。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗品溶于5mLMeOH中，并加入2mL TEA。将该溶液在室温搅拌3天。然后除去溶剂，将残余物用DCM溶解，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到30mg(58％)标题化合物，用二异丙醚-石油醚研磨。
HPLC：Rt：5.23min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，8.40-8.48(m，2H)，7.30-7.62(m，4H)，7.12(br.s.，1H)，7.02-7.07(m，2H)，2.19(s，3H)
HRMS(ESI)对于C22H14F4N4O3S2[M+H]+计算值523.0516，实测值523.0497。
实施例3
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)R2的化合物(化合物19)[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F，R6＝2，5-二氟苯基；R”＝甲基]的合成
Figure BDA0000368880170000632
N-[3-(溴乙酰基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式7的化合物[n＝1；R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法A，步骤d1
条件1
将100mg(0.27mmol)N-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺溶于10mL干燥THF中，并加入100mg(0.3mmol)三溴化吡啶鎓。将得到的溶液在微波仪器中在80℃加热15分钟。然后将溶剂蒸发，将残余物用DCM溶解，并用0.5N HCl洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为油状物。
条件2
在氮气气氛下将100mg(0.27mmol)N-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺溶于4mL干燥DCM中。将该溶液冷却至0℃，并加入94μL(0.65mmol)TEA和106μL(0.54mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯。将该溶液在相同的温度搅拌15分钟，然后用DCM稀释，并用盐水快速洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到2，5-二氟-N-(2-氟-3-{1-[(三甲基硅烷基)氧基]乙烯基}苯基)-N-(甲氧基甲基)苯-磺酰胺，为澄清的油状物。在氮气气氛下将后者再溶于4mL干燥DCM中，并在0℃加入58mg(0.32mmol)N-溴琥珀酰亚胺。30分钟后，该反应完成。将该混合物用DCM稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，其未经任何进一步纯化地使用。
HPLC：Rt：6.77分钟。
HPLC/MS(ESI)：469-471[M+NH4]+
N-[3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式9的化合物[n＝1；R1＝NH2；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法A，步骤e
将21mg(0.27mmol)硫脲加入122mg(0.27mmol)N-[3-(溴乙酰基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺在5mL乙醇中的溶液中。将该混合物在微波仪器中在60℃加热20分钟。然后除去溶剂，将残余物用DCM溶解，并用水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗品经快速色谱用DCM-CH3OH95/5洗脱纯化，得到92mg(80％)标题化合物。
HPLC：Rt：6.26分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm7.97(td，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.57-7.76(m，2H)，7.40-7.54(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.11(s，2H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.37(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C17H15F3N3O3S2[M+H]+计算值430.0505，实测值430.0493。
N-[3-(2-氨基-5-溴-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式10的化合物[n＝1；R1＝NH2；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；Hal＝Br]
方法A，步骤f
将1.26g(2.94mmol)N-[3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)-苯磺酰胺溶于30mL干燥DCM中，并加入523mg(2.94mmol)N-溴琥珀酰亚胺。将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将该混合物用相同的溶剂稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，并过滤，得到1.4g(93％)标题化合物。
HPLC：Rt：6.52分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm7.57-7.71(m，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.24-7.32(m，1H)，4.96-5.21(m，2H)，3.36-3.39(m，3H)。
N-[3-(5-溴-2-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式11的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；PG’＝二甲基氨基亚甲基；Hal＝Br]
方法A，步骤g
将1.4g(2.75mmol)N-[3-(2-氨基-5-溴-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺溶于30mL干燥DMF中，并将448μL(2.75mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入该混合物中。将该反应在室温搅拌过夜，然后将溶剂在减压下除去。将残余物用DCM溶解，并用盐水洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。最后将粗品经快速色谱用环己烷/乙醇9/1洗脱纯化，得到0.8g(52％)标题化合物。
HPLC：Rt：7.18分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.25(s，1H)，7.72-7.57(m，2H)，7.57-7.52(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，5.09(s，2H)，3.38(s，3H)，3.11(s，3H)，2.97(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C20H19BrF3N4O3S2[M+H]+计算值563.0029，实测值563.0049。
类似地，但从适合的氨基噻唑衍生物起始，得到以下化合物：
N-[3-(5-溴-2-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2，4-二氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式11的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；PG’＝二甲基氨基亚甲基；Hal＝Br]
HPLC：Rt：7.00分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.25(s，1H)，7.57-7.71(m，2H)，7.45-7.56(m，2H)，7.25-7.34(m，1H)，5.07(s，2H)，3.37(s，3H)，3.11(s，3H)，2.97(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C20H18BrF4N4O3S2[M+H]+计算值580.9935，实测值580.9921。
N-[3-(5-溴-2-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2，4-二氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺，式11的化合物[n＝1；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝H；PG’＝二甲基氨基亚甲基；Hal＝Br]
HPLC：Rt：6.47分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.70(s，1H)，8.24(s，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.42(dt，J＝5.9，8.9Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，3.11(s，3H)，2.97(s，3H)
HRMS(ESI)对于C18H14BrF4N4O2S2[M+H]+计算值536.9672，实测值536.9646。
N-{3-[2-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式13的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；PG’＝二甲基氨基亚甲基]
方法A，步骤h1
向342mg(0.61mmol)N-[3-(5-溴-2-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺在12mL DME和2mL水的混合物中的溶液中连续加入596mg(1.83mmol)Cs2CO3、160mg(0.2mmol)PdCl2(dppf)2·CH2Cl2和244mg(1.22mmol)4-吡啶基-硼杂频那醇酯。将该混合物在微波炉中在110℃加热1小时，然后经硅藻土垫过滤。将滤液在减压下蒸发，将粗品用DCM溶解，并用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并除去溶剂。将产物经快速色谱用DCM-MeOH98/2洗脱纯化，得到240mg(70％)标题化合物。
HPLC：Rt：6.30分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.39(s，1H)，8.40-8.37(m，2H)，7.68-7.59(m，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.38-7.25(m，2H)，7.03-6.90(m，2H)，4.98(s，2H)，3.27(s，3H)，3.14(s，3H)，3.01(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C25H23F3N5O3S2[M+H]+计算值562.1189，实测值562.1183。
类似地，但从起始适合的溴代噻唑衍生物，得到以下的化合物：
N-{3-[2-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式13的化合物[m，n＝1；R2，R3，＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；PG’＝二甲基氨基亚甲基]
HPLC：Rt：6.20分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.40-8.44(m，2H)，8.38(s，1H)，7.58-7.68(m，1H)，7.42-7.58(m，4H)，7.22-7.30(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，5.01-5.04(m，2H)，5.03(s，2H)，3.14(s，3H)，3.01(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C25H22F4N5O3S2[M+H]+计算值580.1095，实测值580.1072。
N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)U1的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法A，步骤i
Figure BDA0000368880170000681
将550mg(0.98mmol)N-{3-[2-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺混悬于15mL乙醇中，并加入460μL(6.86mmol)乙二胺。将该混合物保持在回流下，得到澄清的溶液。8小时后，将溶剂在减压下除去，并将残余物再溶于DCM中，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发。将粗品用乙醚研磨，过滤后得到450mg(90％)标题化合物。
HPLC：Rt：5.68分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.15-8.35(m，2H)，7.58-7.66(m，1H)，7.42-7.57(m，5H)，7.24-7.36(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)，4.99(s，2H)，3.27(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C22H18F3N4O3S2[M+H]+计算值507.0767，实测值507.0769。
类似地，但从起始适合的亚氨基衍生物，得到以下的化合物：
N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)U1的化合物[m，n＝1；R2，R3，＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
Figure BDA0000368880170000691
HPLC：Rt：5.62分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.34-8.38(m，2H)，7.59-7.67(m，2H)，7.49-7.59(m，5H)，7.41-7.49(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，6.85-6.90(m，2H)，5.02(s，2H)
HRMS(ESI)对于C22H17F4N4O3S2[M+H]+计算值525.0673，实测值525.0659。
N-{3-[2-溴-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)F的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；Hal＝Br]
方法B，步骤c
Figure BDA0000368880170000692
将450mg(0.89mmol)N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺混悬于45mL干燥乙腈中，并加入298mg(1.34mmol)CuBr2和2mL(16.8mmol)亚硝酸叔丁酯。将该混合物在85℃搅拌8小时。该时间后，将该反应混合物经硅藻土垫过滤，并将滤液蒸发。将残余物用DCM溶解，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗品经快速色谱用DCM-MeOH98/2洗脱纯化，得到350mg(69％)标题化合物。
HPLC：Rt：7.14分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.52(d，J＝5.2Hz，2H)，7.57-7.70(m，2H)，7.42-7.57(m，2H)，7.25-7.42(m，2H)，7.14(d，J＝6.0Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.23(s，3H)
HRMS(ESI)对于C22H16BrF3N3O3S2[M+H]+计算值569.9763，实测值569.9789。
类似地，但从相应的氨基噻唑衍生物起始，得到以下的化合物：
N-{3-[2-溴-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)F的化合物[m，n＝1；R2，R3，＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；Hal＝Br]
Figure BDA0000368880170000701
HPLC：Rt：6.95分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.53-8.59(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.45-7.59(m，3H)，7.26-7.34(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，5.01(s，2H)，3.27(s，3H)
HRMS(ESI)对于C22H15BrF4N3O3S2[M+H]+计算值587.9669，实测值587.9645。
4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，式(I)H1的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；X＝NCOOt-Bu]
方法C，步骤a
Figure BDA0000368880170000711
将200mg(0.35mmol)N-{3-[2-溴-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺溶于7.8mL DME和1.2mL水的混合物中。加入344mg(1.05mmol)Cs2CO3、216mg(0.70mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和96mg(0.12mmol)PdCl2(dppf)2·CH2Cl2，并将得到的混合物在微波炉中在100℃加热1小时。将该反应混合物经硅藻土垫过滤，并将滤液蒸发。然后将残余物用DCM溶解，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。最后将粗品经快速色谱用环己烷-乙酸乙酯-乙醇4/1/0.5洗脱纯化，用乙醚研磨并过滤后，得到225mg(85％)标题化合物。
HPLC：Rt：7.91分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.28-8.65(m，2H)，7.49-7.73(m，4H)，7.46(ddd，J＝3.2，5.1，7.9Hz，1H)，7.24-7.40(m，2H)，7.03-7.19(m，2H)，4.97(s，2H)，3.96-4.08(m，J＝12.8Hz，2H)，3.21-3.24(m，3H)，2.92(br.s.，2H)，2.08(dd，J＝3.4，14.1Hz，2H)，1.60(qd，J＝4.3，12.1Hz，2H)，1.41(s，9H)
HRMS(ESI)对于C32H32F3N4O5S22[M+H]+计算值673.1761，实测值673.1771。
类似地，但使用适合的硼杂频那醇酯衍生物，得到以下的化合物：
N-{3-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)H1的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；X＝O]
HPLC：Rt：6.12分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.49(d，J＝6.1Hz，2H)，7.57-7.69(m，2H)，7.50-7.57(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.28-7.41(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，6.79(s，1H)，4.98(s，2H)，4.29(d，J＝2.8Hz，2H)，3.79-3.87(m，2H)，3.24(s，3H)，2.57(br.s.，2H)，2.02-2.10(m，1H)
HRMS(ESI)对于C27H23F3N3O4S2[M+H]+计算值574.1077，实测值574.1086。
4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(I)Q的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；X＝NCOOt-Bu]
方法C，步骤b
Figure BDA0000368880170000721
将220mg(0.33mmol)4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯混悬于30mL MeOH中，并加入880mg(14mmol)甲酸铵和50mg Pd-C10％。将该反应在回流下搅拌2天。该时间后将该混合物经硅藻土垫过滤，并将滤液蒸发。将粗品用DCM溶解，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。然后将粗品用乙醚-石油醚研磨，并通过过滤收集，得到200mg(91％)标题化合物。
HPLC：Rt：7.72分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.28-8.65(m，2H)，7.49-7.73(m，4H)，7.46(ddd，J＝3.2，5.1，7.9Hz，1H)，7.24-7.40(m，2H)，7.03-7.19(m，2H)，4.97(s，2H)，3.96-4.08(m，J＝12.8Hz，2H)，3.21-3.24(m，3H)，2.92(br.s.，2H)，2.08(dd，J＝3.4，14.1Hz，2H)，1.60(qd，J＝4.3，12.1Hz，2H)，1.41(s，9H)
HRMS(ESI)对于C32H34F3N4O5S2[M+H]+计算值675.1917，实测值675.1938。
类似地从适合的不饱和衍生物得到以下的化合物：
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)Q的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；X＝O]
Figure BDA0000368880170000731
HPLC：Rt：5.83分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.46-8.50(m，J＝4.9Hz，2H)，7.41-7.67(m，4H)，7.28-7.38(m，2H)，7.07-7.17(m，3H)，4.97(s，2H)，3.91-3.99(m，1H)，3.44-3.52(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H25F3N3O4S2[M+H]+计算值576.1233，实测值576.1252。
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式47的化合物[m，n＝1；R2”，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]，对应于式(I)化合物，其中m，n＝1；R1＝4-哌啶基；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基。
方法C，步骤d
Figure BDA0000368880170000732
将200mg(0.3mmol)4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于20mL干燥DCM中，并加入2mL TFA。在室温3小时后，在30℃除去溶剂。将残余物用DCM溶解，用NH4OH15％洗涤，并用DCM-MeOH的9/1的混合物萃取几次。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用乙醚研磨，过滤后，得到155mg(91％)标题化合物。
HPLC：Rt：4.82分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.48(d，J＝6.1Hz，2H)，7.42-7.69(m，5H)，7.27-7.39(m，2H)，7.04-7.15(m，2H)，4.97(s，2H)，3.23(s，3H)，3.15(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，2.96-3.08(m，J＝8.9Hz，2H)，2.60-2.69(m，2H)，1.97-2.06(m，J＝11.1Hz，2H)，1.63(qd，J＝3.8，12.1Hz，2H)
HRMS(ESI)对于C27H26F3N4O3S2[M+H]+计算值575.1393，实测值575.1418。
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式48的化合物[m，n＝1；R2”，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；R”＝甲基]，对应于式(I)化合物，其中m，n＝1；R1＝1-甲基-4-哌啶基；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基。
方法C，步骤e
Figure BDA0000368880170000741
将150mg(0.26mmol)2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺溶于15mLMeOH和45μL(0.78mmol)冰醋酸中，加入26mg(0.52mmol)NaBH3CN和20μL(0.39mmol)37％甲醛。将得到的溶液在室温搅拌2小时，然后将溶剂蒸发。将残余物用DCM溶解，用NH4OH15％洗涤，并用DCM-MeOH9/1的混合物萃取几次。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到145mg(94％)标题化合物。
HPLC：Rt：4.91min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.48(d，J＝6.0Hz，2H)，7.41-7.71(m，5H)，7.27-7.39(m，2H)，6.97-7.18(m，2H)，4.97(s，2H)，3.23(s，3H)，3.01(tt，J＝3.6，11.5Hz，1H)，2.73-2.91(m，J＝11.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.90-2.12(m，4H)，1.60-1.87(m，2H)
HRMS(ESI)对于C28H28F3N4O3S2[M+H]+计算值589.1549，实测值589.1551.
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)R2的化合物(化合物19)[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R”＝甲基]
方法C，步骤c2
将140mg(0.24mmol)2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺在9mL TFA和1mL水中的溶液在80℃在搅拌下加热1.5小时。然后将溶剂蒸发，将残余物再溶于DCM中，用NH4OH15％洗涤，并用DCM-MeOH的9/1的混合物萃取几次。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。最后将产物经制备RP-HPLC用NH4OH0.05％-CH3CN95/5洗脱纯化，用乙醚-二异丙醚研磨后，得到70mg(54％)标题化合物。
HPLC：Rt：4.57分钟
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.21-7.34(m，2H)，7.07-7.16(m，2H)，7.00(t，J＝7.9Hz，1H)，6.80-6.95(m，1H)，2.97-3.17(m，4H)，2.42(s，4H)，2.10-2.21(m，2H)，1.68-1.96(m，2H)
HRMS(ESI)对于C26H23F3N4O2S2[M+H]+计算值545.1287，实测值545.1298。
类似地，但从适合的磺酰胺保护的衍生物起始，得到以下的化合物：
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)R的化合物(化合物20)[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基]
方法C，步骤c
Figure BDA0000368880170000761
HPLC：Rt：5.38分钟
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.66(br.s.，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，7.51-7.61(m，1H)，7.27-7.49(m，4H)，7.17-7.26(m，1H)，7.07(d，J＝6.1Hz，2H)，3.94(dt，J＝2.3，9.4Hz，2H)，3.47(td，J＝1.9，11.6Hz，2H)，1.94-2.05(m，J＝1.9，12.8Hz，2H)，1.76(qd，J＝4.2，12.2Hz，2H)
HRMS(ESI)对于C25H20F3N3O3S2[M+H]+计算值532.0971，实测值532.0991。
实施例4
N-{3-[2-溴-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)G的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Hal＝Br]
方法B，步骤b1
Figure BDA0000368880170000762
将N-{3-[2-溴-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯-磺酰胺(如在实施例3中所述制备，174mg，0.305mmol)溶于6mL TFA中。加入水(0.5mL)，并将该混合物在80℃搅拌6小时。将溶剂减压浓缩，将残余物用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将粗制的产物用石油醚处理，过滤，并在高真空下干燥，得到130mg(80％)标题化合物，为白色固体。
HPLC：Rt：5.81分钟
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.71(s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，2H)，7.32-7.72(m，5H)，7.26(q，J＝7.7Hz，1H)，7.11-7.19(m，2H)
HRMS(ESI)对于C20H11BrF3N3O2S2[M+H]+计算值525.9501，实测值525.9508。
实施例5
N-{3-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)U的化合物(化合物18)[m，n＝1；R2，R3，R5，Rx＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2CF2]的合成
方法B，步骤e
Figure BDA0000368880170000771
将47mg(0.09mmol)N-{3-[2-溴-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯-磺酰胺溶于3mL二甲基乙酰胺和100μL(1.39mmol)TEA中，并将100mg(0.6mmol)4，4-二氟哌啶盐酸盐加入该混合物中。将该溶液在微波炉中在120℃加热3小时。该时间后，将溶剂在减压下除去，将残余物用DCM溶解，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。然后将粗品经制备RP-HPLC用NH4OH0.05％-CH3CN95/5洗脱纯化，得到30mg(59％)标题化合物。
HPLC：Rt：6.1分钟
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.66(br.s.，1H)，8.35(d，J＝5.7Hz，2H)，7.55(br.s.，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.10-7.30(m，2H)，6.73-6.96(m，2H)，3.59-3.73(m，4H)，2.03-2.19(m，4H)
HRMS(ESI)对于C25H19F5N4O2S2[M+H]+计算值567.0943，实测值567.0963。
类似地，但使用适合的商购的氨基衍生物，得到以下化合物：
N-{3-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)U的化合物(化合物17)[m，n＝1；R2，R3，R5，Rx＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2C(OCH2CH2O)l
HPLC：Rt：5.76min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.66(br.s.，1H)，8.18-8.40(m，2H)，7.52-7.61(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.36(td，J＝1.8，7.6Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.17-7.24(m，1H)，6.83-6.90(m，2H)，3.93(s，4H)，3.54-3.60(m，4H)，1.70-1.78(m，4H)
HRMS(ESI)对于C27H23F3N4O4S2[M+H]+计算值589.1186，实测值589.1193。
N-{3-[2-(二乙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)U的化合物(化合物16)[m，n＝1；R2，R3，R5，Rx＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R7，R8＝乙基]
Figure BDA0000368880170000782
HPLC：Rt：6.17min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.66(br.s.，1H)，8.31(d，J＝6.1Hz，2H)，7.51-7.59(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.32-7.39(m，J＝1.8Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.16-7.25(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，3.47(q，J＝7.0Hz，4H)，1.14-1.23(m，6H)
HRMS(ESI)对于C24H21F3N4O2S2[M+H]+计算值519.1131，实测值519.1134。
实施例6
N-{3-[2-(环己基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物[m，n＝1；R2，R3，R7＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R8＝环己基]的合成
方法B，步骤e和b3
Figure BDA0000368880170000791
将N-{3-[2-溴-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(如在实施例3中所述制备，50mg，0.09mmol)溶于3mL二甲基乙酰胺中，并加入74μL(0.85mmol)环己基胺。将该混合物在110℃搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物用DCM溶解，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到N-{3-[2-(环己基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺。将未经任何进一步纯化的后者用4mL TFA和1mL水处理，并在75℃搅拌8小时。然后除去溶剂，将残余物用DCM溶解，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗品经快速色谱用环己烷-乙醇9/1洗脱纯化，得到20mg(42％)标题化合物。
HPLC：Rt：7.08min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.33(d，J＝5.6Hz，2H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(td，J＝4.1，8.1Hz，1H)，7.37-7.48(m，3H)，7.17(t，J＝9.1Hz，1H)，6.77-6.83(m，2H)，3.40-3.52(m，J＝7.8Hz，1H)，1.84-1.97(m，J＝3.1，9.6Hz，2H)，1.65-1.78(m，J＝4.6Hz，2H)，1.48-1.60(m，J＝3.3Hz，1H)，1.09-1.37(m，J＝11.8Hz，6H)
HRMS(ESI)对于C26H22F4N4O2S2[M+H]+计算值563.1193，实测值563.1194。
类似地得到以下的化合物：
N-(2，4-二氟-3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物5)[m，n＝1；R2，R3，R7＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R8＝2-甲氧基乙基]
Figure BDA0000368880170000801
HPLC：Rt：6.01min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.34(d，J＝5.9Hz，2H)，8.18-8.28(m，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.36-7.51(m，3H)，7.17(t，J＝8.7Hz，1H)，6.82(d，J＝6.1Hz，2H)，3.45-3.51(m，2H)，3.39-3.44(m，2H)，3.27(s，3H)
HRMS(ESI)对于C23H18F4N4O3S2[M+H]+计算值539.0829，实测值539.0845。
N-(2，4-二氟-3-{5-(吡啶-4-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物[m，n＝1；R2，R3，R7＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R8＝3-吡啶基甲基]
Figure BDA0000368880170000802
HPLC：Rt：6.11min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.66(t，J＝5.7Hz，1H)，8.57(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝1.3Hz，1H)，8.35(d，J＝6.1Hz，2H)，7.70-7.85(m，1H)，7.50-7.57(m，J＝6.5Hz，1H)，7.32-7.48(m，4H)，7.16(t，J＝9.9Hz，1H)，6.79-6.86(m，2H)，4.48-4.54(m，2H)
HRMS(ESI)对于C26H17F4N5O2S2[M+H]+计算值572.0833，实测值572.0829。
N-(2，4-二氟-3-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物4)[m，n＝1；R2，R3，R7＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R8＝异丁基]
Figure BDA0000368880170000811
HPLC：Rt：6.75min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.33(d，J＝6.1Hz，2H)，8.20(t，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.60(m，5H)，7.15(br.s.，1H)，6.78-6.85(m，2H)，3.05(dd，J＝5.9，6.7Hz，2H)，1.80-1.94(m，1H)，0.87-0.94(m，6H)
HRMS(ESI)对于C24H20F4N4O2S2[M+H]+计算值537.1037，实测值537.1043。
N-(3-{2-[环己基(甲基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物7)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F，R6＝2，5-二氟苯基；R7＝甲基；R8＝环己基]
HPLC：Rt：7.64min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.68(br.s.，1H)，8.34(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35-7.61(m，4H)，7.11-7.20(m，1H)，6.79-6.87(m，2H)，3.70-3.84(m，1H)，2.95(s，3H)，1.77(br.s.，4H)，1.57(br.s.，3H)，1.35(br.s.，2H)，1.06-1.23(m，1H)
HRMS(ESI)对于C27H24F4N4O2S2[M+H]+计算值577.135，实测值577.1358。
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-氧代哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物12)[m，n＝1；R2，R3，R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2CO]
Figure BDA0000368880170000821
HPLC：Rt：6.14min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.25-8.44(m，2H)，7.49(s，4H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝6.2Hz，2H)，3.84(t，J＝6.3Hz，4H)，2.56(t，J＝6.3Hz，4H)
HRMS(ESI)对于C25H18F4N4O3S2[M+H]+计算值563.0829，实测值563.083。
N-{3-[2-(二乙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物3)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7，R8＝乙基]
Figure BDA0000368880170000822
HPLC：Rt：6.99min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.35(d，J＝5.6Hz，2H)，7.36-7.61(m，4H)，7.18(s，1H)，6.80-6.87(m，2H)，3.47(q，J＝7.2Hz，4H)，1.18(t，J＝7.0Hz，6H)
HRMS(ESI)对于C24H20F4N4O2S2[M+H]+计算值537.1037，实测值537.1025。
N-(3-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐，式(I)V的化合物(化合物10)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2CHN(Me2)]
Figure BDA0000368880170000831
HPLC：Rt：4.88min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，9.60(br.s.，1H)，8.35-8.44(m，2H)，7.53-7.62(m，1H)，7.37-7.50(m，3H)，7.16-7.23(m，1H)，6.85-6.89(m，2H)，4.04(d，J＝13.7Hz，2H)，3.38-3.47(m，1H)，3.15(t，J＝11.7Hz，3H)，2.78(s，6H)，2.07-2.14(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H25F4N5O2S2.C2HF3O2[M+H]+计算值592.1459，实测值592.1483。
N-{2，4-二氟-3-[2-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物9)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2CH2]
Figure BDA0000368880170000832
HPLC：Rt：6.84min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.33-8.45(m，2H)，7.52-7.61(m，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.81-6.91(m，2H)，3.46(br.s.，4H)，1.61(br.s.，6H)
HRMS(ESI)对于C25H20F4N4O2S2[M+H]+计算值549.1037，实测值549.1046。
N-{2，4-二氟-3-[2-(吗啉-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物15)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2O]
Figure BDA0000368880170000833
HPLC：Rt：5.95min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.34-8.47(m，2H)，7.51-7.63(m，1H)，7.33-7.51(m，3H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，6.78-7.00(m，2H)，3.66-3.79(m，4H)，3.39-3.49(m，4H)
HRMS(ESI)对于C24H18F4N4O3S2[M+H]+计算值551.0829，实测值551.0855。
1-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺，式(I)V的化合物[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2CHCONH2]
Figure BDA0000368880170000841
HPLC：Rt：5.25min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.32-8.41(m，1H)，7.52-7.63(m，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.32(s，1H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84-6.87(m，J＝1.5Hz，2H)，6.82(br.s.，1H)，3.89(d，J＝12.6Hz，2H)，3.03-3.19(m，2H)，1.82(d，J＝10.1Hz，2H)，1.49-1.69(m，2H)
HRMS(ESI)对于C26H21F4N5O3S2[M+H]+计算值592.1095，实测值592.11。
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物13)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2CHOH]
Figure BDA0000368880170000842
HPLC：Rt：5.5min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.36(d，J＝6.1Hz，2H)，7.50-7.59(m，1H)，7.36-7.50(m，5H)，7.17(t，J＝8.5Hz，1H)，6.78-6.88(m，2H)，4.82(d，J＝4.2Hz，1H)，3.66-3.85(m，3H)，1.77-1.91(m，J＝4.3，8.5Hz，1H)，1.39-1.56(m，2H)
HRMS(ESI)对于C25H20F4N4O3S2[M+H]+计算值565.0986，实测值565.0993。
N-{3-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物(化合物14)[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R7-R8＝-(CH2CH2)2CF2]
Figure BDA0000368880170000851
HPLC：Rt：6.64min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，8.39(d，J＝6.1Hz，2H)，7.50-7.61(m，1H)，7.34-7.50(m，3H)，7.18(t，J＝8.5Hz，1H)，6.84-6.95(m，2H)，3.54-3.69(m，4H)，2.00-2.22(m，4H)
HRMS(ESI)对于C25H18F6N4O2S2[M+H]+计算值585.0848，实测值585.0858。
N-{2，4-二氟-3-[2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物[m，n＝1；R2，R3，R7＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R8＝2-(吗啉-4-基)乙基]
Figure BDA0000368880170000852
HPLC：Rt：5.2min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.70(s，1H)，8.28-8.38(m，2H)，8.10(t，J＝5.4Hz，1H)，7.50-7.59(m，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.10-7.20(m，1H)，6.76-6.86(m，2H)，3.50-3.60(m，4H)，3.37(br.s.，2H)
HRMS(ESI)对于C26H23F4N5O3S2[M+H]+计算值594.1251，实测值594.127。
N-(2，4-二氟-3-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)V的化合物[m，n＝1；R2，R3，R7＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R8＝1-甲基哌啶-4-基]
Figure BDA0000368880170000861
HPLC：Rt：4.65min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.28-8.41(m，2H)，8.18(d，J＝7.1Hz，1H)，7.22-7.49(m，4H)，6.91-7.00(m，1H)，6.85-6.91(m，2H)，3.70(br.s.，1H)，2.01-2.13(m，2H)，1.54-1.66(m，2H)
HRMS(ESI)对于C26H23F4N5O2S2[M+H]+计算值578.1302，实测值578.1301。
实施例7
N-(3-{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)K的化合物[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R12＝乙基]的合成
方法B，步骤f和b4
Figure BDA0000368880170000862
将N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(如在实施例3中所述制备，50mg，0.1mmol)溶于2mL干燥1，4-二噁烷中，并分批加入总量为320μL(4mmol)的异氰酸乙酯直至反应完成。将该溶液在80℃在搅拌下加热18小时。然后将溶剂除去，将残余物用DCM溶解，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到N-(3-{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺。将未经任何进一步纯化的后者溶于9mL TFA和1mL水中，并将得到的混合物在搅拌下保持在60℃达8小时。将溶剂蒸发，将残余物用DCM溶解，并用NaHCO3水溶液洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，并再次蒸发。将产物通过快速色谱经预涂覆硅胶的柱用DCM-MeOH95/5洗脱纯化，用乙醚-二异丙醚研磨后，得到17mg(31％)标题化合物。
HPLC：Rt：5.59min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.82(s，1H)，10.68(br.s.，1H)，8.42(d，J＝5.4Hz，2H)，7.56(d，J＝11.4Hz，1H)，7.36-7.51(m，4H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，6.59(br.s.，1H)，3.11-3.23(m，2H)，1.05-1.11(m，3H)
HRMS(ESI)对于C23H17F4N5O3S2[M+H]+计算值552.0782，实测值552.078。
实施例8
N-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]环己烷甲酰胺，式(I)M的化合物[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R10＝环己基]的合成
方法B，步骤g，h和b5
Figure BDA0000368880170000871
将50mg(0.39mmol)环己烷羧酸溶于3mL干燥DCM中，并将56μL(0.39mmol)TEA加入该混合物中。然后在室温滴加33μL乙二酰氯在2mL DCM中的溶液。3小时后，将溶剂在减压下除去，几次加入甲苯，并再次蒸发。将残余物溶于2mL干燥DCM中，并将其滴加至50mg(0.095mmol)N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺在3mL含56μLTEA的相同的溶剂中的溶液中。将该反应混合物在搅拌下保持在室温过夜。然后将该溶液用DCM稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到N-(环己基羰基)-N-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-(甲氧基甲基)氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]环己烷甲酰胺，为油状物。将后者用5mL MeOH溶解，并将1mL TEA加入得到的溶液中。将该反应保持在室温过夜。然后将溶剂蒸发，将残余物用DCM再溶解，并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并再次蒸发，得到N-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)-氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]环己烷甲酰胺。最后将后者用9mL TFA和1mL水溶解，并在75℃加热6小时。将溶剂在减压下除去，将残余物用DCM再溶解，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。最后将粗品通过快速色谱经预涂覆硅胶的柱用DCM-MeOH98/2洗脱纯化，得到35mg(总计63％)标题化合物。
HPLC：Rt：6.75min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm12.43(s，1H)，10.69(br.s.，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，2H)，7.55(br.s.，2H)，7.34-7.49(m，4H)，7.17(br.s.，1H)，7.00-7.05(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H22F4N4O3S2[M+H]+计算值591.1142，实测值591.1124。
类似地得到以下的化合物：
N-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺，式(I)M的化合物[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R10＝异丙基]
Figure BDA0000368880170000891
HPLC：Rt：6.11min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，10.69(d，J＝0.5Hz，1H)，8.43-8.47(m，2H)，7.51-7.60(m，1H)，7.36-7.52(m，4H)，7.18(br.s.，1H)，7.00-7.06(m，2H)，2.76(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)
HRMS(ESI)对于C24H18F4N4O3S2[M+H]+计算值551.0829，实测值551.0809。
N-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺，式(I)M的化合物[m，n＝1；R2，R3＝H；R4＝F；R5＝4-F；R6＝2，5-二氟苯基；R10＝苯基]
方法B，步骤g和b5
Figure BDA0000368880170000892
HPLC：Rt：6.46min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm13.07(s，1H)，10.72(s，1H)，8.44-8.50(m，2H)，8.07-8.19(m，2H)，7.63-7.73(m，1H)，7.54-7.62(m，3H)，7.40-7.50(m，4H)，7.18-7.26(m，1H)，7.01-7.12(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H16F4N4O3S2[M+H]+计算值585.0673，实测值585.0679。
实施例9
N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)T的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R2＝Cl；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基]的合成
Figure BDA0000368880170000901
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[(2-氯吡啶-4-基)乙酰基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式28的化合物[m，n＝1；R2＝Cl；R3，R5＝H；R4＝F；Rx＝甲氧基甲基；R6＝2，5-二氟苯基]
方法D，步骤f
在氩气气氛下将干燥的二异丙基胺(1.2mL，8.604mmol，1.2当量)溶于干燥THF(16mL)中，并冷却至-78℃。然后加入2.5M在己烷中的丁基锂(3.44mL，8.604mmol，1.2当量)，5分钟后，加入2-C1-4-甲基吡啶(0.628mL，7.17mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加3-{[(2，5-二氟苯基)-磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(如制备2中所述制备，3.0g，7.17mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液。在-78℃10分钟后，将该深黄色的混合物升温至0℃，并搅拌1小时。然后将其用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(Hex/乙酸乙酯1∶1)，得到2.37g(68％)标题化合物，为黄色油状物。
HPLC：Rt：6.04min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.52(ddd，J＝3.3，5.0，7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.1，1.1，1H)，5.09(s，2H)，4.39(s，2H)，3.37(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C21H17N2O4F3SCl[M+H]+计算值485.0544，实测值485.0539。
以类似地方式操作但使用适合的吡啶衍生物还得到以下的中间体：
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[(2-氟吡啶-4-基)乙酰基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式28的化合物[m，n=1；R2=F；R3，R5=H；R4=F；Rx=甲氧基甲基；R6=2，5-二氟苯基]
HPLC：Rt：5.97分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.18(d，J=5.1Hz，1H)，7.95(t，J=6.5Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.40(t，J=7.9Hz，1H)，7.22(d，J=5.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.09(s，2H)，4.42(s，2H)，3.37(s，3H)。
HRMS(ESI)对于C21H17N2Ｏ4F4S[M+H]+计算值469.0840，实测值469.0828。
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[(吡啶-4-基)乙酰基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式28的化合物[m，n=1；R2，R3，R5=H；R4=F；Rx=甲氧基甲基；R6=2，5-二氟苯基]
HPLC：Rt：5.31分钟
HRMS(ESI)对于C21H18N2Ｏ4F3S[M+H]+计算值451.0934，实测值451.0922。
{4-[2-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-氧代乙基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯，式28的化合物[m，n=1；R2=叔丁氧羰基氨基；R3，R5=H；R4=F；Rx=甲氧基甲基；R6=2，5-二氟苯基]
HPLC：Rt：6.49分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.67(s，1H)，8.15(d，J=4.9Hz，1H)，7.93(t，J=6.9Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.53-7.46(m，1H)，7.38(t，J=7.8Hz，1H)，6.84(d，J=4.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.27(s，2H)，3.31(s，3H)，1.46(s，9H)
HRMS(ESI)对于C26H27N3Ｏ6F3S[M+H]+计算值566.1567，实测值566.1579。
N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)S的化合物[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R2=Cl；R3，R5=H；R4=F；Rx=甲氧基甲基；R6=2，5二氟苯基]
方法D，步骤l和m
Figure BDA0000368880170000921
在氩气气氛下将2，5-二氟-N-{2-氟-3-[(2-氯吡啶-4-基)乙酰基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(937mg，1.932mmol)溶于干燥DMF(17mL)中。加入三溴化吡啶鎓(556mg，1.739mmol，0.9当量)，并将该混合物在室温搅拌。50分钟后加入四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(如制备5中所述制备，305mg，2.1mmol，1.09当量)，将该反应混合物加热至60℃，并搅拌2小时。将该混合物减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH98∶2)，得到996mg(72％)标题产物，为油状物。
HPLC：Rt：7.14分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.33(dd，J=0.5，5.1Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.55(dt，J=3.9，9.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.24(dd，J=0.6，1.6Hz，1H)，7.16(dd，J=1.6，5.1Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.98-3.93(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.39-3.31(m，1H)，3.24(s，3H)，2.06-2.01(m，J=2.9，13.7Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H24N3O4F3S2Cl[M+H]+计算值610.0844，实测值610.0860。
以类似地方式操作但使用适合的硫代酰胺还得到以下的中间体：
N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)S的化合物[m，n=1；R1=1-环丙基-哌啶-4-基；R2=Cl；R3，R5=H；R4=F；Rx=甲氧基甲基；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤l和m
Figure BDA0000368880170000931
HPLC：Rt：7.74分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.32(d，J=5.2Hz，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.56(dt，J=4.0，9.3Hz，1H)，7.46(ddd，J=3.2，5.1，7.8Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.15(dd，J=1.4，5.3Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.24(s，3H)，3.14-2.94(m，3H)，2.32(t，J=11.1Hz，2H)，2.06(d，J=11.9Hz，2H)，1.73-1.56(m，3H)，0.50-0.35(m，J=5.0Hz，2H)，0.31(br.s.，2H)。
HRMS(ESI)对于C30H29N4O3F3S2Cl[M+H]+计算值649.1316，实测值649.1313。
N-{3-[2-叔丁基-5-(2-氯吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)S的化合物[m，n=1；R1=叔丁基；R2=Cl；R3，R5=H；R4=F；Rx=甲氧基甲基；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤l和m
Figure BDA0000368880170000932
HPLC：Rt：7.29分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.32(d，J=5.1Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.55(dt，J=4.0，9.4Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.25(d，J=0.9Hz，1H)，7.16(dd，J=1.6，5.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.24(s，3H)，1.47-1.43(m，9H)
HRMS(ESI)对于C26H24N3O3F3S2Cl[M+H]+计算值582.0894，实测值582.0913。
4-[5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯，式(I)S的化合物[m，n=1；R1=1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；R2=Cl；R3，R5=H；R4=F；Rx=甲氧基甲基；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤l和m
Figure BDA0000368880170000941
HPLC：Rt：7.93分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.32(d，J=5.1Hz，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.55(dt，J=4.1，9.4Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.35-7.30(m，3H)，7.24(d，J=0.9Hz，1H)，7.15(dd，J=1.6，5.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.98(s，2H)，4.15-3.98(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.24(s，3H)，3.09-2.93(br.s.，2H)，2.15-2.09(m，2H)，1.65(dq，J=4.2，12.2Hz，2H)。
HRMS(ESI)对于C35H31N4O5F3S2Cl[M+H]+计算值743.1371，实测值743.1379。
N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)T的化合物[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R2=Cl；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤n
将N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(50mg，0.082mmol)溶于TFA/水9∶1(1mL)中，并在60℃搅拌5小时。将该混合物蒸发至干燥，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯6∶4)，得到38mg(82％)产物，将其用乙醚/乙酸乙酯研磨，过滤，并在高真空下干燥。得到34mg标题化合物，为白色固体。
HPLC：Rt：6.94分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.69(s，1H)，8.29(d，J=5.1Hz，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.22(d，J=0.9Hz，1H)，7.08(dd，J=1.6，5.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，2H)，3.48(dt，J=1.9，11.6Hz，2H)，3.39-3.34(m，1H)，2.05-1.94(m，2H)，1.84-1.57(m，2H)
HRMS(ESI)对于C25H20N3O3F3S2Cl[M+H]+计算值566.0581，实测值566.0588。
以类似地方式操作但使用适合的原料和硫代酰胺还得到以下的化合物：
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)T的化合物(化合物27)[m，n=1；R1=1-甲基-哌啶-4-基；R2=F；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤n
HPLC：Rt：4.19分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.14(d，J=5.3Hz，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，7.15-6.96(m，3H)，6.89(s，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.23-3.09(m，2H)，2.60-2.40(m，3H)，2.18(d，J=12.6Hz，2H)，1.93-1.77(m，2H)。
HRMS(ESI)对于C26H23N4O2F4S2[M+H]+计算值563.1193，实测值563.1202。
N-{3-[2-叔丁基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)T的化合物(化合物43)[m，n=1；R1=叔丁基；R2，R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤n
Figure BDA0000368880170000961
HPLC：Rt：7.16分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.65(br.s.，1H)，8.49-8.40(m，2H)，7.63-7.52(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.27-7.18(m，1H)，7.12-6.90(m，2H)，1.43(s，9H)
HRMS(ESI)对于C24H21N3O2F3S2[M+H]+计算值504.1022，实测值504.1031。
N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)T的化合物(化合物21)[m，n=1；R1=1-环丙基-哌啶-4-基；R2，R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤n
Figure BDA0000368880170000962
HPLC：Rt：4.70分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.53(br.s.，1H)，8.47-8.44(m，2H)，7.57-7.51(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.40(ddd，J=3.2，5.1，7.8Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.28(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.05(m，2H)，3.12-2.98(m，3H)，2.35-2.42(m，2H)，2.06(d，J=9.9Hz，2H)，1.73(m，1H)，1.71-1.64(m，2H)，0.45(d，J=4.8Hz，2H)，0.35(br.s.，2H)
HRMS(ESI)对于C28H26N4O2F3S2[M+H]+计算值571.1444，实测值571.1463。
实施例10
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)T的化合物(化合物22)[m，n=1；R1=1-环丙基-哌啶-4-基；R2=NH2；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]
方法D，步骤l、m、n
Figure BDA0000368880170000971
在氩气气氛下将{4-[2-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-氧代乙基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(如在实施例9中所述制备，374mg，0.662mmol)溶于干燥DMF(5mL)中。加入三溴化吡啶鎓(190mg，0.596mmol，0.9当量)，并将该反应混合物在室温搅拌50分钟。然后加入1-环丙基哌啶-4-硫代甲酰胺(146mg，0.794mmol，1.2当量)，并将该混合物加热至70℃。1小时后将该反应混合物冷却至室温过夜。将溶剂减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH98∶2)，得到290mg(60％){4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯，为无定形固体。
HPLC/MS(ESI)：730[M+H]+，728[M-H]-
将该中间体溶于9∶1TFA/H2O的混合物(4mL)中，并在70℃搅拌2小时。然后将该混合物减压浓缩，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/EtOH95∶5)，并用异丙醚/乙酸乙酯混合物处理，过滤，并在高真空下干燥，得到70mg(30％)标题化合物，为淡橙色固体。
HPLC：Rt：5.49min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.99-10.01(br.s，1H)，7.70(d，J=5.3Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(br.s.，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.33(s，1H)，6.01(s，2H)，5.98(d，J=5.3Hz，1H)，3.09-2.95(m，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.75-1.54(m，3H)，0.50-0.41(m，2H)，0.37-0.29(m，2H)
HRMS(ESI)对于C28H27N5O2F3S2[M+H]+计算值586.1553，实测值586.1556。
实施例11
N-{4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)T的化合物(化合物30)[m，n=1；R1=1-环丙基-哌啶-4-基；R2=乙酰基氨基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]的合成
Figure BDA0000368880170000981
向N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(如在实施例10中所述制备，66mg，0.113mmol)在干燥DCM(1mL)中的溶液中加入TEA(0.063mL，0.452mmol，4当量)和乙酰基氯(0.024mL，0.338mmol，3当量)，并将该混合物在室温搅拌16小时。然后将其用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到二乙酰基化的和三乙酰基化的产物的1∶1的混合物。
向该混合物在MeOH(2mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(1mL)，并将该溶液在室温搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物用乙酸乙酯溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/EtOH95∶5)，得到47mg(66％)标题化合物，为白色固体。
HPLC：Rt：5.57分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.54(s，1H)，8.12(d，J=5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.53(t，J=8.3Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.21-7.12(m，1H)，6.62(dd，J=1.6，5.3Hz，1H)，3.14-2.96(m，3H)，2.38(dd，J=1.8，3.7Hz，2H)，2.12-2.01(m，2H)，2.06(s，3H)，1.79-1.56(m，3H)，0.45(d，J=4.8Hz，2H)，0.35(br.s.，2H)
HRMS(ESI)对于C30H29N5O3F3S2[M+H]+计算值628.1659，实测值628.1659。
实施例12
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)Z2的化合物(化合物24)[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]的合成
Figure BDA0000368880170000991
{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯，式(I)X的化合物[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=叔丁氧羰基]
方法F，步骤c1
Figure BDA0000368880170001001
在微波管中将N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(如在实施例9中所述制备，200mg，0.328mmol，1当量)溶于无水THF(3mL)中，并通过通入氩气5分钟将该溶液脱气。然后加入氨基甲酸叔丁酯(152mg，1.311mmol，4当量)，随后加入碳酸铯(212mg，0.656mmol，2当量)、乙酸钯(8mg，0.033mmol，0.1当量)和Xantphos(40mg，0.66mmol，0.2当量)，并将该混合物在微波炉中在120℃辐照30分钟。将该混合物经硅藻土垫过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/Hex6∶4)，得到160mg标题化合物，为浅黄色固体。
HPLC：Rt：7.57min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.83(s，1H)，8.08(d，J=5.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.36-7.25(m，2H)，6.60(dd，J=1.6，5.2Hz，1H)，3.95(td，J=1.9，9.6Hz，2H)，3.48(dt，J=1.8，11.6Hz，2H)，3.36-3.32(m，1H)，3.23(s，3H)，2.11-1.99(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.44(s，9H)
HRMS(ESI)对于C32H34N4O6F3S2[M+H]+计算值691.1867，实测值691.1866。
以类似地方式操作但使用适合的原料还得到以下的中间体：
4-[5-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-4-基}-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯，式(I)X的化合物[m，n=1；R1=1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；R3，R5=H；
R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=叔丁氧羰基]
方法F，步骤c1
Figure BDA0000368880170001011
HPLC：Rt：8.22min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.83(s，1H)，8.08(d，J=5.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，6.60(dd，J=1.6，5.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.96(s，2H)，4.16-4.07(m，J=13.4Hz，2H)，3.25-3.22(m，3H)，3.02(br.s.，2H)，2.11(d，J=11.0Hz，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.44(s，9H)
HRMs(EsI)[M+H]+对于C40H40O7N5S2F3计算值824.2394，实测值824.2386。
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)Z2的化合物(化合物24)[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]
方法F，步骤e1
将{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.084mmoi)溶于9：1TFA/水混合物中，并在70℃搅拌1小时。将该混合物蒸发至干燥，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(纯乙酸乙酯)，得到32mg(70％)产物，将其用乙醚研磨，过滤，并在高真空下干燥。得到30mg标题化合物，为白色固体。
HPLC：Rt：5.86分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.69(br.s.，1H)，7.70(d，J=5.3Hz，1H)，7.61-7.52(m，J=4.8，7.7Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.33(t，J=7.0Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.34(s，1H)，6.04(br.s.，2H)，5.98(d，J=5.1Hz，1H)，3.99-3.78(m，2H)，3.46(dt，J=1.8，11.6Hz，2H)，3.34-3.26(m，1H)，2.05-1.86(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)
HRMS(ESI)对于C25H22N4O3F3S2[M+H]+计算值547.1080，实测值547.1092。
以类似地方式操作但使用适合的原料得到以下的化合物：
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)Z2的化合物[m，n=1；R1=哌啶-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基]
方法F，步骤e1
Figure BDA0000368880170001021
HPLC：Rt：4.46min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)(选择的言号)δppm8.47(s，1H)，7.73(d，J=5.3Hz，1H)，7.43(br.s.，1H)，7.40-7.24(m，2H)，7.21(br.s.，1H)，6.36(s，1H)，6.13(br.s.，1H)，5.99(s，2H)，2.27-2.19(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C25H22O2N5S2F3计算值546.1240，实测值546.1251。
实施例13
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)R2的化合物(化合物39)[m，n=1；R2=NH2；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R”=甲基]的合成
方法C，步骤d、e和c2
在氮气气氛下将4-[5-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-4-基}-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-(甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯(如在实施例10中所述制备，110mg，0.13mmo1)溶于绝对乙醇(10mL)中。然后加入甲酸铵(440mg，7mmol)和钯碳5％(150mg，分批加入)。将该混合物回流2天，然后经硅藻土垫过滤，并蒸发至干燥。将残余物用DCM溶解，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到75mg(84％){4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-(甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯。
HPLC/MS(EsI)：690[M+H]+，688[M-H]-
将该中间体(75mg，0.11mmol)溶于MeOH(9mL)和冰乙酸(28μL，0.48mmol)的混合物中。加入37％甲醛水溶液(12μL，0.24mmol)和氰基硼氢化钠(16mg，0.32mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物用DCM溶解，并用稀氨水洗涤。最后将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将粗品经硅胶快速色谱纯化(环己烷-乙酸乙酯-乙醇4/2/1，用于洗脱杂质，然后DCM-MeOH-NH4OH20/5/0.5，用于洗脱产物)，得到55mg(71％){4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯。
HPLC/MS(EsI)：704[M+H]+，702[M-H]-
将后一个中间体(55mg，0.08mmol)溶于TFA-H2O9/1的混合物(10mL)中，并在70℃搅拌2小时。将溶剂除去，将残余物用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。然后将产物经硅胶快速色谱纯化(DCM-7N在MeOH中的NH3，用于洗脱杂质，然后DCM-MeOH-NH4OH30％20-5-0.5，用于洗脱产物)，并用乙醚研磨，得到30mg(67％)标题化合物。
HPLC：Rt：3.65min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm7.72(d，J=5.2Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.38-7.29(m，1H)，7.25(dt，J=1.8，7.9Hz，1H)，7.04-6.96(m，1H)，6.92(br.s.，1H)，6.35(d，J=0.9Hz，1H)，6.07(dd，J=1.3，5.2Hz，1H)，5.98(s，2H)，3.18-2.91(m，4H)，2.43(br.s.，5H)，2.18-2.10(m，J=12.5Hz，2H)，1.89-1.76(m，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C26H24O2N5S2F3计算值560.1396，实测值560.1403。
实施例14
2，5二氟-N-(2-氟-3-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺，式(I)Z的化合物(化合物25)[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R3，R5，R18=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R17=甲基]的合成
方法F，步骤f和d
在Ar气气氛下将{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(如在实施例12中所述制备，97mg，0.140mmol)溶于干燥THF(1.5mL)中。将该溶液冷却至0℃，并加入甲基碘(0.02mL，0.321mmol，2.3当量)，随后加入氢化钠(60％在矿物油中)(20mg，0.353mmol，2.5当量)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物用水和乙酸乙酯稀释。将两相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2sO4干燥，并蒸发至干燥。将残余物用9：1的TFA/水混合物(2mL)处理，并在70C搅拌1小时。将该混合物蒸发至干燥，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/Hex3：1)，得到59mg产物，将其用乙醚研磨，过滤，并在高真空下干燥。得到36mg(46％)标题化合物，为白色固体。
HPLC：Rt：6.24分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.68(br.s.，1H)，7.80(d，J=5.3Hz，1H)，7.56(t，J=8.6Hz，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.30-7.23(m，J=6.0Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.54(br.s.，1H)，6.24(s，1H)，6.03(d，J=4.4Hz，1H)，3.96-3.89(m，2H)，3.46(dt，J=1.9，11.6Hz，2H)，3.32-3.26(m，1H)，2.66(d，J=4.8Hz，3H)，2.04-1.94(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)
HRMS(ESI)对于C26H24N4O3F3S2[M+H]+计算值561.1237，实测值561.1223。
以类似地方式操作但使用适合的原料得到以下的化合物：
N-(3-{2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)Z的化合物(化合物37)[m，n=1；R1=1-环丙基-哌啶-4-基；R3，R5，R18=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R17=甲基]
方法F，步骤f和d
Figure BDA0000368880170001051
HPLC：Rt：5.94分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.56(br.s.，1H)，7.80(d，J=5.5Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，6.52(q，J=4.6Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.04(d，J=5.3Hz，1H)，3.03(m，3H)，2.66(d，J=4.6Hz，3H)，2.38-2.30(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.76-1.60(m，3H)，0.49-0.42(br.d，J=4.8Hz，2H)，0.34(br.s.，2H)
HRMS(ESI)对于C29H29N5O2F3S2[M+H]+计算值600.1709，实测值600.1710。
实施例15
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)Z1的化合物(化合物35)[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基]
Figure BDA0000368880170001061
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)X的化合物[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基；Rx=甲氧基甲基]
方法F，步骤c1
Figure BDA0000368880170001062
将N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(如在实施例9中所述制备，100mg，0.164mmol)溶于干燥THF(2mL)中，并通过通入Ar气5分钟将该溶液脱气。然后加入乙酰胺(20mg，0.339mmol，2.1当量)，随后加入碳酸铯(107mg，0.328mmol，2当量)、乙酸钯(2mg，0.008mmol，0.05当量)和Xantphos(10mg，0.016mmol，0.1当量)，并将该混合物在微波炉中在100℃辐照30分钟。将该混合物经硅藻土垫过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/EtOH98：2)，得到50mg标题化合物。
MS(ESI)[M+H]+633，[M-H]-631
以类似地方式操作但使用适合的原料还得到以下的中间体：
N-{4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)x的化合物[m，n=1；R1=1-环丙基-哌啶-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基；Rx=甲氧基甲基]
方法F，步骤c1
Figure BDA0000368880170001071
HPLC：Rt：5.01分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.52(s，1H)，8.16(d，J=5.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.67-7.50(m，3H)，7.46-7.40(m，1H)，7.33-7.22(m，2H)，6.73(dd，J=1.3，5.1Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.23(s，3H)，3.11-2.95(m，3H)，2.40-2.26(m，2H)，2.12-2.06(m，J=1.7，4.3Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.76-1.55(m，3H)，0.49-0.38(m，J=4.8Hz，2H)，0.31(br.s.，2H)
HRMS(ESI)对于C32H33N5O4F3S2[M+H]+计算值672.1921，实测值672.1926。
N-{4-[2-叔丁基-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)x的化合物[m，n=1；R1=叔丁基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基；Rx=甲氧基甲基]
方法F，步骤c1
Figure BDA0000368880170001081
HPLC：Rt：7.23分钟
MS(ESI)[M+H]+605，[M-H]-603
4-{5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基1-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-甲酸苄基酯，式(I)X的化合物[m，n=1；R1=1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基；Rx=甲氧基甲基]
方法F，步骤c1
HPLC：Rt：7.23min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm10.52(s，1H)，8.17(dd，J=0.7，5.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.66-7.48(m，3H)，7.46-7.41(m，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.34-7.26(m，3H)，6.73(dd，J=1.6，5.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.96(s，2H)，4.10(td，J=3.9，13.7Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.05(br.s.，2H)，2.11(d，J=10.5Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.76-1.56(m，2H、)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C37H34O6N5S2F3计算值766.1976，实测值766.1995。
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)Z1的化合物(化合物35)[m，n=1；R1=四氢吡喃-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基]
方法F，步骤d1
将粗制的N-{4-[2-(四氢吡喃-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺(50mg)用9：1的TFA/水混合物(1mL)处理，并在70℃搅拌1.5小时。将该混合物蒸发至干燥，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH95：5)，得到35mg产物，将其用乙醚研磨，过滤，并在高真空下干燥。得到28mg(60％)标题化合物，为米白色固体。
HPLC：Rt：5.84分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.63(s，1H)，10.54(s，1H)，8.12(d，J=5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.37-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，6.62(dd，J=1.6，5.3Hz，1H)，3.93(td，J=2.2，9.4Hz，2H)，3.47(dt，J=2.2，11.6Hz，2H)，3.39-3.31(m，1H)，2.07(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.81-1.69(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H24N4O4F3S2[M+H]+计算值589.1186，实测值589.1187。
以类似地方式操作但使用适合的原料还得到以下的化合物：
N-{4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)Z1的化合物(化合物30)[m，n=1；R1=1-环丙基-哌啶-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基]
方法F，步骤d1
Figure BDA0000368880170001091
HPLC：Rt：5.57min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.54(s，1H)，8.12(d，J=5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.53(t，J=8.3Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.21-7.12(m，1H)，6.62(dd，J=1.6，5.3Hz，1H)，3.14-2.96(m，3H)，2.38(dd，J=1.8，3.7Hz，2H)，2.12-2.01(m，2H)，2.06(s，3H)，1.79-1.56(m，3H)，0.45(d，J=4.8Hz，2H)，0.35(br.s.，2H、)
HRMS(ESI)对于C30H29N5O3F3S2[M+H]+计算值628.1659，实测值628.1659。
N-{4-[2-叔丁基-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)Z1的化合物(化合物42)[m，n=1；R1=叔丁基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基]
方法F，步骤d1
Figure BDA0000368880170001101
HPLC：Rt：6.11分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.63(s，1H)，10.54(s，1H)，8.12(d，J=5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.59-7.51(ddd，J=4.2，4.2，8.4Hz，1H)，7.45(dt，J=3.9，9.1Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.25-7.16(m，1H)，6.61(dd，J=1.6，5.3Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.43(s，9H)
HRMS(ESI)对于C26H24N4O3F3S2[M+H]+计算值561.1237，实测值561.1257。
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；式(I)Z1的化合物(化合物44)[m，n=1；R1=哌啶-4-基；R3，R5=H；R4=F；R6=2，5-二氟苯基；R18=乙酰基]
方法F，步骤d1
Figure BDA0000368880170001111
HPLC：Rt：4.70min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δppm10.56(s，1H)，8.12(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43-7.17(m，4H)，6.92(br.s.，1H)，6.72-6.67(m，1H)，3.04(dt，J＝2.9，12.5Hz，1H)，2.30-2.19(m，J＝2.8，14.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.99-1.85(m，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C27H24O3N5S2F3计算值588.1346，实测值588.1349。
实施例16
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺，式(I)Z1的化合物(化合物23)[m，n＝1；R1＝1-甲基-哌啶-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R18＝乙酰基]的合成
方法F(类似于方法C，步骤e)
Figure BDA0000368880170001112
将N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺(如在实施例15中所述制备，50mg，0.085mmol)溶于MeOH(5mL)和冰乙酸(15μL，0.26mmol)中。然后将37％甲醛水溶液(6.5μL，0.13mmol)和氰基硼氢化钠(8.5mg，0.17mmol)加入该混合物中，将其在室温搅拌1小时。将溶剂在减压下除去，并将残余物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将产物经硅胶快速色谱纯化(DCM-MeOH4/1)，用石油醚研磨之后，得到30mg(59％)标题化合物。
HPLC：Rt：3.72min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δppm10.55(s，1H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.36(m，J＝5.3Hz，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(br.s.，2H)，6.66(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)，3.18-2.97(m，3H)，2.44(br.s.，3H)，2.20-2.12(m，J＝14.1Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.91-1.78(m，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C28H26O3N5S2F3计算值602.1502，实测值602.1503。
实施例17
2，5-二氟-N-(2-氟-3-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺，式(I)Z的化合物(化合物38)[m，n＝1；R1＝1-甲基-哌啶-4-基；R3，R5，R17＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R18＝甲基]的合成
Figure BDA0000368880170001121
4-[5-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯，式49的化合物[m，n＝1；R1＝1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R17’＝叔丁氧羰基；R18＝甲基；Rx＝甲氧基甲基]
方法F，步骤c
将4-[5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯(如实施例9所述制备，100mg，0.14mmol)溶于干燥THF(6mL)中，并连续加入Cs2CO3(90mg，0.28mmol)、Xantphos(17mg，0.03mmol)、甲基氨基甲酸叔丁酯(如制备8中所述制备，74mg，0.56mmol)和Pd(AcO)2(12mg，0.03mmol)。将该混合物在密封小瓶中在120℃微波辐照2小时，进行三次。然后将该混悬液经硅藻土垫过滤，并将溶剂在减压下蒸发。然后将该混悬液经硅藻土垫过滤，并将溶剂在减压下蒸发。然后将粗品经快速色谱纯化(环己烷-乙酸乙酯-乙醇4/0.5/0.5)，得到73mg(62％)4-[5-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯。
HPLC：Rt：7.66min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.53(dt，J＝3.9，9.4Hz，1H)，7.43(ddd，J＝3.1，5.0，7.6Hz，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.34-7.29(m，2H)，6.75(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.96(s，2H)，4.17-4.06(m，J＝7.9Hz，2H)，3.28-3.27(m，3H)，3.24-3.19(m，3H)，3.02(br.s.，2H)，2.12(d，J＝4.6Hz，1H)，1.71-1.62(m，2H)，1.41(s，9H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C41H42O7N5S2F3计算值838.2551，实测值838.2573。
{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯，式47的化合物[m，n＝1；R2”＝N-甲基-N-叔丁氧羰基胺；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法C，步骤d
在氮气气氛下将4-[5-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯(177mg，0.21mmol)溶于绝对乙醇(7mL)中。然后加入甲酸铵(53mg，0.84mmol)和钯碳5％(150mg，分批加入)。将该混合物回流2天，然后经硅藻土垫过滤，并蒸发至干燥。将残余物用DCM溶解，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。然后将粗品经硅胶快速色谱纯化(DCM-MeOH用于洗脱杂质，然后DCM-MeOH-NH4OH30％20-5-0.5，用于洗脱产物)，得到65mg(44％)标题化合物。
HPLC：Rt：5.60min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70-7.52(m，5H)，7.44(br.s.，1H)，6.76(d，J＝5.2Hz，1H)，4.96(s，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C33H36O5N5S2F3计算值704.2183，实测值704.2191。
{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯，式48的化合物[m，n＝1；R”＝甲基；R2”＝N-甲基-N-叔丁氧羰基胺；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法C，步骤e
将{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.09mmol)溶于MeOH(5mL)和冰乙酸(15μL，0.26mmol)中。然后将37％甲醛水溶液(6.5μL，0.13mmol)和氰基硼氢化钠(8.5mg，0.17mmol)加入该混合物中，将该混合物在室温搅拌1小时。将溶剂在减压下除去，并将残余物在乙酸乙酯和15％氨水之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到34mg{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯，将其未经任何进一步纯化地用于下一步骤中。
HPLC/MS(ESI)：718[M+H]+，716[M-H]-
2，5-二氟-N-(2-氟-3-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺，式(I)Z的化合物(化合物38)[m，n＝1；R1＝1-甲基-哌啶-4-基；R3，R5，R17＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R18＝甲基]
方法F，步骤d
将{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.05mmol)溶于TFA-H2O的9/1的混合物(5mL)中，并在70℃搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，并将残余物在DCM和15％NH4OH水溶液之间分配。将水相用乙酸乙酯再萃取两次，并将溶剂蒸发至干燥。将粗品经RP-HPLC纯化(流动相A：0.05％的NH3在水中/乙腈(95∶5)，流动相B：乙腈/H2O(95∶5)；梯度，0至60％B进行15分钟，然后升至100％B进行0.1分钟)，得到15mg(37％)标题化合物，为三氟乙酸盐。
HPLC：Rt：3.85min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.70(br.s.，1H)，9.46(br.s.，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64-7.54(m，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.65-6.39(m，1H)，6.27(br.s.，1H)，3.56(br.s.，2H)，3.14-3.04(m，2H)，2.82(d，J＝3.5Hz，2H)，2.78(br.s.，2H)，2.35-2.28(m，J＝14.3Hz，2H)，1.99-1.86(m，2H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C27H26O2N5S2F3计算值574.1553，实测值574.1564。
以类似地方式操作但在还原胺化步骤中使用适合的醛得到以下的化合物：
N-(3-{2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)Z的化合物[m，n＝1；R1＝1-乙基-哌啶-4-基；R3，R5，R17＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R18＝甲基]
方法F，步骤d
Figure BDA0000368880170001161
HPLC：Rt：4.90min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.70(br.s.，1H)，9.19(br.s.，1H)，7.82(d，J＝5.9Hz，1H)，7.58(t，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.27-7.20(m，1H)，6.48(br.s.，1H)，6.24(br.s.，1H)，3.64-3.56(m，J＝12.3Hz，2H)，3.19-3.12(m，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.76(br.s.，3H)，2.33(d，J＝13.6Hz，2H)，2.00-1.86(m，2H)，1.27-1.22(m，3H)
HRMS(ESI)[M+H]+对于C28H28O2N5S2F3计算值588.1709，实测值588.1729。
实施例18
N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)AC的化合物(化合物31)[m，n＝1；R1＝1-环丙基-哌啶-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R2’＝甲基的合成]
方法F，步骤g和d2
Figure BDA0000368880170001162
将N-{3-[5-(2-氯吡啶-4-基)-2-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(如在实施例9中所述制备，100mg，0.154mmol)溶于干燥二噁烷(1mL)中。将氩气溶入该溶液达5分钟，并加入2M在Hex中的AlMe3溶液(0.154mL，0.308mmol，2当量)，随后加入Pd(PPh3)4(4mg，0.004mmol，0.02当量)。将该混合物在密封管中加热至105℃达2小时。然后将其用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将两相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制的N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺用9∶1的TFA/水的混合物在70℃处理1.5小时。将该混合物蒸发至干燥，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH95∶5)，得到72mg(80％)标题化合物，为浅黄色固体。
HPLC：Rt：6.00分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.56(br.s.，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.44(dt，J＝4.0，9.2Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.33(dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.02(s，1H)，6.79(dd，J＝1.4，5.3Hz，1H)，3.07-3.00(m，3H)，2.38(s，3H)，2.42-2.33(m，2H)，2.06(d，J＝12.6Hz，2H)，1.76-1.60(m，3H)，0.45(br.d，J＝4.6Hz，2H)，0.35(br.s.，2H)
HRMS(ESI)对于C29H28N4O2F3S2[M+H]+计算值585.1601，实测值585.1599。
以类似地方式操作但使用适合的原料得到以下的化合物：
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)AC的化合物(化合物28)[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R2’＝甲基]
方法F，步骤g和d2
Figure BDA0000368880170001171
HPLC：Rt：6.23分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δppm10.67(s，1H)，8.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.63-7.53(m，1H)，7.46(dt，J＝3.9，9.2Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，7.03(s，1H)，6.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，3.93(td，J＝2.1，9.6Hz，2H)，3.53-3.42(m，2H)，2.39(s，3H)，2.01(m，2H)，1.81-1.63(m，2H)
HRMS(ESI)对于C26H23N3O3F3S2[M+H]+计算值546.1128，实测值546.1127。
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)AC的化合物[m，n＝1；R1＝哌啶-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R2’＝甲基]
方法F，步骤g和d2
Figure BDA0000368880170001181
HPLC：Rt：4.79分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.30-7.14(m，3H)，7.08(br.s，1H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，6.88-6.78(m，1H)，6.60(br.s.，1H)，3.49-3.27(m，3H)，3.02(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.23(dd，J＝2.4，14.0Hz，2H)，1.96-1.83(m，2H)
HRMS(ESI)对于C26H24N4O2F3S2[M+H]+计算值545.1288，实测值545.1304。
实施例19
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)AC的化合物(化合物26)[m，n＝1；R1＝1-甲基-哌啶-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R2’＝甲基]的合成
方法F(类似于方法C，步骤e)
Figure BDA0000368880170001191
将2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺(如实施例18中所述得到，100mg，0.184mmol)溶于MeOH(2mL)中。加入甲醛水溶液(37％，0.021mL，0.276mmol，1.5当量)，随后加入乙酸(0.032mL，0.552mmol，3当量)和氰基硼氢化钠(22g，0.294mmol，1.6当量)，并将该混合物在室温搅拌1小时。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH390∶9∶1)，用乙醚处理，过滤，并在高真空下干燥，得到68mg(66％)标题化合物，为浅黄色固体。
HPLC：Rt：4.87分钟
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.29(dt，J＝4.0，8.9Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.06(br.s，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝1.1，5.1Hz，1H)，6.86-6.82(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.44-2.27(m，5H)，2.15-2.10(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H26N4O2F3S2[M+H]+计算值559.1444，实测值559.1464。
以类似地方式操作但使用适合的醛得到以下的化合物：
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)AC的化合物[m，n＝1；R1＝1-乙基-哌啶-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R2’＝甲基]
方法F(类似于方法C，步骤e)
Figure BDA0000368880170001201
HPLC：Rt：5.00分钟
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27(m，1H)，7.05(br.s，1H)，7.04-6.89(m，2H)，6.85(br.d，J＝5.3Hz，1H)，2.87-2.54(m，3H)，2.42-2.28(m，5H)，2.27-2.10(m，2H)，2.09-2.09(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)
HRMS(ESI)对于C28H28N4O2F3S2[M+H]+计算值573.1601，实测值573.1600。
实施例20
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)B的化合物(化合物34)[m，n＝1；R2，R5＝H；R3＝3-F；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R1’＝四氢吡喃-4-基]的合成
Figure BDA0000368880170001202
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式9的化合物[n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法A，步骤d1和e
向N-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(如制备1所述制备，2.55g，6.830mmo)在干燥THF(34mL)中的溶液中加入三溴化吡啶鎓(2.18g，6.83mmol，1当量)，并将该混合物回流1小时。然后将该混合物减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，并用0.25M HCl、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到4.1g粗制的N-[3-(溴乙酰基)-2-氟苯基]-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺。
将一半的该物质(3.40mmol)溶于绝对乙醇(34mL)中。加入四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(如制备6中所述制备，595mg，1.2当量)，并将该混合物在60℃搅拌1小时。然后将该混合物减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(Hex/乙酸乙酯6∶4)，得到1.5g(88％)标题化合物，为无定形固体。
HPLC：Rt：7.07分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.17-8.05(m，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.61(dt，J＝4.0，9.3Hz，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.29-7.21(m，1H)，5.10(s，2H)，3.98-3.90(m，J＝2.1，2.1，9.6Hz，2H)，3.48(dt，J＝1.9，11.6Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.37-3.31(m，1H)，2.04-1.99(m，J＝1.8，12.8Hz，2H)，1.81-1.66(m，2H)
HRMS(ESI)对于C22H22N2O4F3S2[M+H]+计算值499.0968，实测值499.0974。
以类似地方式操作但使用适合的硫代酰胺还得到以下的中间体：
4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯，式9的化合物[n＝1；R1＝1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法A，步骤d1和e
HPLC：Rt：7.90分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.15-8.07(m，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.34-7.28(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，5.10(s，2H)，5.09(s，2H)，4.14-4.05(m，2H)，3.12-2.93(m，2H)，3.37(s，3H)，3.37-3.31(m，1H)，2.13-2.03(m，J＝11.5Hz，2H)，1.63(dq，J＝4.2，12.2Hz，2H)
HRMS(ESI)对于C30H29N3O5F3S2[M+H]+计算值632.1495，实测值632.1501。
N-{3-[5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式10的化合物[n＝1；RI＝四氢吡喃-4-基；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；Hal＝Br]
方法A，步骤f
将2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(1.4g，2.808mmol)溶于乙酸(28mL)中，加入醋酸钠(461mg，5.616mmol，2当量)，并将该混合物搅拌直至完全溶解。然后历经45分钟滴加溴(0.2mL，3.9mmol，1.4当量)，并在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物滴加至冷却的1N氢氧化钠溶液(300mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用0.5N氢氧化钠、5％NaHSO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到1.26g(78％)标题产物，为无色油状物。
HPLC：Rt：7.24分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm7.69-7.64(m，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.35(t，J＝7.9，1H)，5.10(s，2H)，3.95-3.85(m，2H)，3.44(dt，J＝1.9，11.6Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.31-3.23(m，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)
HRMS(ESI)对于C22H21N2O4F3S2Br[M+H]+计算值577.0073，实测值577.0075。
以类似地方式操作还得到以下的中间体：
4-[5-溴-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯，式10的化合物[n＝1；RI＝1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；R4＝F；R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；Hal＝Br]
方法A，步骤f
HPLC：Rt：8.03分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm7.67-7.62(m，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.40-7.33(m，5H)，7.33-7.29(m，1H)，5.09(br.s.，2H)，5.08(br.s.，2H)，4.10-4.04(m，J＝13.2Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.05-2.93(m，J＝11.0Hz，2H)，2.05-1.99(m，J＝11.5Hz，2H)，1.63-1.54(m，2H)
HRMS(ESI)对于C30H28N3O5F3S2Br[M+H]+计算值710.0601，实测值710.0618。
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)B的化合物(化合物34)[m，n＝1；R2，R5＝H；R3＝3-F；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R1’＝四氢吡喃-4-基]
方法A，步骤h和j
在微波管中将N-{3-[5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(105mg，0.182mmol)溶于9∶1的DME/H2O的混合物(2.2mL)中，并将氩气溶入该溶液中达5分钟。加入碳酸铯(148mg，0.454mmol，2.5当量)，随后加入3-F-4-吡啶硼酸频那醇酯(82mg，0.368mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(15mg，0.018mmol，0.1当量)，并将该混合物在微波炉中在100℃辐照30分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(15mg，0.018mmol，0.1当量)，并将该混合物进行第二次微波周期。将该混合物经硅藻土垫过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化，得到76mg2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，其掺杂有二聚的副产物。将该产物用9∶1的TFA/水的混合物(1mL)处理，并在60℃搅拌1小时。将该混合物蒸发至干燥，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(Hex/丙酮65∶35)，得到24mg标题化合物，为米白色固体。
HPLC：Rt：6.27分钟
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δppm10.64(s，1H)，8.56(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝4.9Hz，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，4.00-3.88(m，2H)，3.48(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，2.02(dd，J＝2.0，12.8Hz，2H)，1.82-1.71(m，2H)
HRMS(ESI)对于C25H20N3O3F4S2[M+H]+计算值550.0877，实测值550.0894。
实施例21
N-[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]乙酰胺，式(I)Z1的化合物(化合物36)[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R18＝2-乙酰基氨基乙基]的合成
Figure BDA0000368880170001241
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式(I)A的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R1’＝四氢吡喃-4-基；Rx＝甲氧基甲基](对应于方法F的式(I)W的化合物，其中m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基)
方法A，步骤h
Figure BDA0000368880170001251
将N-{3-[5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(1.26g，2.182mmol)溶于9∶1的二噁烷/H2O的混合物(22mL)中，并将氩气通入该溶液中达5分钟。加入碳酸铯(1.78mg，5.455mmol，2.5当量)，随后加入4-吡啶硼酸频那醇酯(895mg，4.364mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(178mg，0.218mmol，0.1当量)，并将该混合物在100℃搅拌1.5小时。将该混合物经硅藻土垫过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH97∶3)，得到1.09g(87％)标题化合物，为无定形固体。
HPLC：Rt：5.83分钟。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm8.46-8.50(m，J＝4.9Hz，2H)，7.41-7.67(m，4H)，7.28-7.38(m，2H)，7.07-7.17(m，3H)，4.97(s，2H)，3.91-3.99(m，1H)，3.44-3.52(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H25F3N3O4S2[M+H]+计算值576.1233，实测值576.1252。
以类似地方式操作还得到以下的化合物：
4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯，式(I)A的化合物[m，n＝1；R2，R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R1’＝1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；Rx＝甲氧基甲基]
方法A，步骤h
Figure BDA0000368880170001252
HPLC：Rt：7.37分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.54-8.43(m，2H)，7.65-7.56(m，2H)，7.52(dt，J＝4.0，9.4Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.35-7.28(m，3H)，7.14-7.03(m，2H)，5.09(s，2H)，4.96(s，2H)，4.16-4.01(m，2H)，3.35-3.29(m，1H)，3.23(s，3H)，3.03(dd，J＝7.1，11.6Hz，2H)，2.13-2.07(m，J＝13.0Hz，2H)，1.65(dq，J＝4.2，12.2Hz，2H)
HRMS(ESI)对于C35H31N4O5F3S2[M+H]+计算值709.1761，实测值709.1763。
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(1-氧化吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，式44的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法F，步骤a
将2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(500mg，0.869mmol)溶于DCM(9mL)中，并加入70％间-氯过苯甲酸(215mg，0.869mmol，1当量)。搅拌1小时后，加入间-氯过苯甲酸(215mg，0.869mmol，1当量)，再过1小时后第二次加入190mg。总共5小时后，将该混合物用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH95∶5)，得到420mg(82％)标题化合物，为无定形固体。
HPLC：Rt：5.40分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.20-8.02(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.36-7.23(m，2H)，7.19-7.09(m，2H)，4.99(s，2H)，3.98-3.87(m，2H)，3.48(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.39-3.31(m，1H)，3.26(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)
HRMS(ESI)对于C27H25N3O5F3S2[M+H]+计算值592.1182，实测值592.1188。
以类似地方式操作还得到以下的中间体：
4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-5-(1-氧化吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄基酯，式44的化合物[m，n＝1；R1＝1-苄氧基羰基-哌啶-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基]
方法F，步骤a
HPLC：Rt：6.52min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.16-8.02(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.56(dd，J＝3.9，9.4Hz，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.39-7.36(m，4H)，7.34-7.29(m，3H)，7.19-7.11(m，2H)，5.10(s，2H)，4.99(s，2H)，4.15-3.97(m，J＝13.6Hz，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.26(s，3H)，3.08-2.96(m，2H)，2.13-2.07(m，2H)，1.69-1.59(m，J＝3.6，12.2Hz，2H)
HRMS(ESI)对于C35H32N4O6F3S2[M+H]+计算值725.1710，实测值725.1710。
N-[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]乙酰胺，式(I)X的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；Rx＝甲氧基甲基；R18＝2-乙酰基氨基乙基；]
方法F，步骤b
Figure BDA0000368880170001271
将2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(1-氧化吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(104mg，0.175mmol)溶于DCM(1.5mL)中。加入DIPEA(0.112mL，0.656mmol，3.75当量)，随后加入PyBroP(106mg，0.228mmol，1.3当量)和N-乙酰基乙二胺(0.021mL，0.219mmol，1.25当量)，并将该混合物在室温搅拌过夜。再加入乙酰基乙二胺(0.01mL)和PyBroP(20mg)，再搅拌2小时后，将该混合物用DCM稀释，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH96∶4)，得到110mg(93％)标题化合物。
HPLC：Rt：5.78分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm7.88(t，J＝5.4Hz，1H)，7.80(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，6.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.06(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.94(ddd，J＝1.9，1.9，9.7Hz，2H)，3.47(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，3.26(s，3H)，3.24-3.19(m，1H)，3.18-3.09(m，2H)，2.01(dd，J＝2.1，12.7Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.30-1.21(m，2H)
HRMS(ESI)对于C31H33N5O5F3S2[M+H]+计算值676.1870，实测值676.1880。
N-[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]乙酰胺，式(I)Z1的化合物(化合物36)[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R18＝2-乙酰基氨基乙基]
方法F，步骤d1
将N-[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](甲氧基甲基)氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]乙酰胺(197mg，0.158mmol)用9∶1的TFA/水的混合物(2mL)处理，并在60℃搅拌2小时。将该混合物蒸发至干燥，用DCM溶解，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物经硅胶快速色谱纯化(DCM/MeOH95∶5)，得到55mg标题化合物，为米白色固体。
HPLC：Rt：5.47分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.68(br.s.，1H)，7.91(t，J＝5.4Hz，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.36-7.26(m，2H)，7.24-7.16(m，1H)，6.83-6.59(m，1H)，6.38(br.s.，1H)，6.02(br.s.，1H)，3.93(td，J＝2.1，9.5Hz，2H)，3.46(dt，J＝1.8，11.6Hz，2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.26-3.21(m，J＝5.3Hz，2H)，3.16(q，J＝5.9Hz，2H)，2.03-1.96(m，J＝1.9，12.9Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.77-1.68(m，2H)
HRMS(ESI)对于C29H29N5O4F3S2[M+H]+计算值632.1608，实测值632.1625。
还分离出以下的副产物：
N-(3-{5-[2-(3-乙酰基咪唑烷-1-基)吡啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)z的化合物[m，n＝1；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R1＝四氢吡喃-4-基；R17-R18＝3-乙酰基-咪唑烷-1-基]
方法F，步骤d1
HPLC：Rt：5.74分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.67(br.s.，1H)，7.99(t，J＝5.9Hz，1H)，7.55(br.s.，1H)，7.45(br.s.，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.33(t，J＝6.9Hz，2H)，7.23(br.s.，1H)，6.34(dd，J＝4.9，19.6Hz，1H)，6.28(d，J＝7.7Hz，1H)，4.78和4.66(s，2H，2种旋转异构体)，3.98-3.87(m，J＝2.4，9.0Hz，2H)，3.81-3.75(m，1H)，3.63(t，J＝6.8Hz，1H)，3.54-3.50(m，1H)，3.47(t，J＝11.0Hz，2H)，3.44-3.40(m，3H)，3.32-3.27(m，1H)，2.04-1.97(m，3H)，1.79-1.74(m，2H)
HRMS(ESI)对于C30H29N5O4F3S2[M+H]+计算值644.1608，实测值644.1623。
以类似地方式操作但使用适合的胺还得到以下的化合物：
N-{3-[5-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺，式(I)z1的化合物(化合物40)[m，n＝1；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R1＝四氢吡喃-4-基；R18＝2-二甲基氨基乙基]
方法F，步骤d1
Figure BDA0000368880170001301
HPLC：Rt：5.33分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm7.85(d，J＝5.3Hz，1H)，7.42(ddd，J＝3.3，5.1，8.1Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.31(dt，J＝4.2，9.0Hz，1H)，7.23(dt，J＝1.4，7.9Hz，1H)，6.96(t，J＝7.9Hz，1H)，6.86(br.s.，1H)，6.66(t，J＝5.2Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.22(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，3.93(td，J＝2.0，9.6Hz，2H)，3.47(dt，J＝1.8，11.6Hz，2H)，3.41-3.25(m，3H)，2.86(br.s.，2H)，2.56(s，6H)，2.07-1.93(m，J＝2.0，12.8Hz，2H)，1.79-1.68(m，2H)
HRMS(ESI)对于C29H31N5O3F3S2[M+H]+计算值618.1815，实测值618.1822。
[(2S)-1-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯，式(I)Z1的化合物(化合物41)[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R18＝2-甲氧基羰基-2-甲基氨基乙基]
方法F，步骤d1
Figure BDA0000368880170001311
HPLC：Rt：6.11分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.66(br.s.，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60-7-54(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.33(t，J＝6.9Hz，1H)，7.27(br.s.，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.63(br.s.，1H)，6.40(s，1H)，5.96(d，J＝4.9Hz，1H)，3.93(td，J＝2.0，9.5Hz，2H)，3.64(td，J＝6.8，14.0Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.47(dt，J＝1.9，11.6Hz，2H)，3.34-3.26(m，1H)，3.21-3.15(m，2H)，2.00(dd，J＝1.9，12.9Hz，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)
HRMS(ESI)对于C30H31N5O5F3S2[M+H]+计算值662.1713，实测值662.1714。
还分离出以下的副产物：
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-{2-[(4S)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]吡啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)Z的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R3，R5＝H；R4＝F；R6＝2，5-二氟苯基；R17-R18＝3-甲氧基甲基-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基]
方法F，步骤d1
Figure BDA0000368880170001312
HPLC：Rt：6.66分钟。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.67(s，1H)，7.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dt，J＝3.8，9.0Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.14(m，1H)，6.33(d，J＝4.9Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.67(s，2H)，4.19(dquin，J＝2.8，6.6Hz，1H)，3.98-3.87(m，2H)，3.65(s，3H)，3.51-3.42(m，3H)，3.29-3.14(m，2H)，2.05-1.97(m，J＝1.9，12.7Hz，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)
HRMS(ESI)对于C31H31N5O5F3S2[M+H]+计算值674.1713，实测值674.1726。
实施例22
2，5-二氟-N-{3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)T的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R2，R3，R4，R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基]的合成
4-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑，式40的化合物[n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R4，R5＝H]
方法E，步骤b
将2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(245mg，1mmol)和四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(144mg，1mmol)的混合物混悬于绝对乙醇(20mL)中，并加热至回流达2小时。然后将该溶液冷却，并蒸发至干燥。将粗品溶于DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，并用水洗涤一次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到285mg标题化合物(98％)。
HPLC：Rt：5.66min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.75(t，J＝1.4Hz，1H)，8.40(dt，J＝1.4，8.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.19(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95(dt，J＝1.8，11.7Hz，2H)，3.50(dt，J＝1.8，11.7Hz，2H)，3.40-3.33(m，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)。
HRMS(ESI)对于C14H15N2O3S[M+H]+计算值291.0798，实测值291.0798。
5-溴-4-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑，式41的化合物[n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R4，R5＝H；Hal＝Br]
方法E，步骤c
向4-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑(113mg，0.390mmol)在乙酸(10.5mL)中的溶液中加入醋酸钠(71mg，0.866mmol，2.2当量)，并将该混合物搅拌30分钟。向得到的溶液中滴加溴，通过HPLC指导反应直至完成(总Br2：44μL，137mg，0.86mmol，2.2当量)。将该溶液倾入100mL1M氢氧化钠中，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到5-溴-4-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑(141mg，100％)
HPLC：Rt：7.29min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.72(t，J＝2.2Hz，1H)，8.39(ddd，J＝1.2，2.2，8.0Hz，1H)，8.29(ddd，J＝1.2，2.2，8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，3.93(dt，J＝2.1，2.1，11.6Hz，2H)，3.47(dt，J＝2.1，11.6Hz，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.81-1.69(m，2H)。
HRMS(ESI)对于C14H14N2O3SBr[M+H]+计算值368.9903，实测值368.9894。
4-[4-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶，式42的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R2，R3，R4，R5＝H]
方法E，步骤d
将5-溴-4-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑(140mg，0.379mmol)溶于脱气的二
Figure BDA0000368880170001331
烷(8mL)和水(1.6mL)的混合物中。随后将2-(4-吡啶基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(78mg，0.379mmol，1当量)、碳酸铯(370mg，1.137mmol，3当量)和PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(31mg，0.0379mmol，0.1当量)加入该溶液中。将得到的混合物搅拌，并在氩气气氛下加热至回流达5小时。冷却后，将该混悬液经硅藻土垫过滤，并蒸发至干燥。将粗品再溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤两次。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。然后将得到的固体物质经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/Hex(6/4)洗脱纯化，得到标题化合物(98mg，70％)。
HPLC：Rt：6.01min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.65-8.51(m，2H)，8.29(t，J＝2.1Hz，1H)，8.21(ddd，J＝1.2，2.1，8.1Hz，1H)，7.82(td，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.29(m，2H)，4.02-3.91(m，2H)，3.50(dt，J＝1.8，11.6Hz，2H)，2.10-2.02(m，J＝2.6，12.3Hz，2H)，1.85-1.73(m，J＝4.3，13.1Hz，2H)。
HRMS(ESI)对于C19H18N3O3S[M+H]+计算值368.1064，实测值368.1062。
3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺，式43的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R2，R3，R4，R5＝H]
方法E，步骤e
向4-[4-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶在绝对乙醇(5mL)和乙酸(1mL)中的溶液中加入锌(300mg)。将该混合物搅拌，并加热至回流达3小时。将该混合物干燥，并用少量的1NHCl处理。搅拌1h后，使用氢氧化钠调节该溶液至pH14，并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。将得到的固体物质经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/hex/氢氧化铵8/2/0.1洗脱纯化，得到标题化合物(52mg，59％)。
HPLC：Rt：4.97分钟
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.70-8.30(m，2H)，7.34-7.18(m，2H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，6.74(t，J＝1.8Hz，1H)，6.58-6.50(m，1H)，6.48-6.31(m，1H)，5.13(s，2H)，3.95(dt，J＝2.1，11.6Hz，2H)，3.48(dt，J＝2.1，11.6Hz，3H)，3.33-3.26(m，2H)，2.02(dd，J＝1.8，13.0Hz，2H)，1.82-1.71(m，2H)。
HRMS(ESI)对于C19H20N3OS[M+H]+计算值338.1322，实测值338.1331。
2，5-二氟-N-{3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)T的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R2，R3，R4，R5＝H；R6＝2，5-二氟苯基]
方法E，步骤f
在氮气气氛下将3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(28mg，0.083mmol)溶于DCM(2mL)中。加入干燥吡啶(10uL)，随后加入2，5-二氟苯磺酰氯(20uL)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。将粗品经硅胶柱色谱用DCM/MeOH/氢氧化铵100/2/0.2洗脱纯化，得到标题化合物(23mg，53％)。
HPLC：Rt：6.11min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.83(br.s.，1H)，8.75-8.24(m，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.54-7.40(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，7.14-7.04(m，2H)，3.95(td，J＝2.1，11.7Hz，2H)，3.49(dt，J＝2.0，11.6Hz，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.82-1.67(m，2H)
HRMS(ESI)对于C25H22N3O3F2S2[M+H]+计算值514.1065，实测值514.1075。
类似地，但使用适合的磺酰氯，得到以下的化合物：
2，6-二氟-N-{3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺，式(I)T的化合物[m，n＝1；R1＝四氢吡喃-4-基；R2，R3，R4，R5＝H；R6＝2，6-二氟苯基]
Figure BDA0000368880170001351
HPLC：Rt：5.89min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm10.96(s，1H)，8.60-8.38(m，2H)，7.80-7.62(m，1H)，7.30(s，1H)，7.28-7.21(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，3.99-3.91(m，J＝2.0，2.0，9.5Hz，2H)，3.49(dt，J＝1.9，11.6Hz，2H)，3.36-3.32(m，1H)，2.05-1.98(m，J＝2.0，12.8Hz，2H)，1.82-1.70(m，2H)
HRMS(ESI)对于C25H22N3O3F2S2[M+H]+计算值514.1065，实测值514.1074。

Claims (22)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000368880160000011
其中：
n和m各自独立地是1或2；
R1是氢、卤素、氰基或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者R1是NR7R8或COR9，
其中：
R7和R8各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；或者
R7是氢，且R8是COR10，
其中：
R10是OR11、NR12R13或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，其中：
R11是选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；
R12和R13各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R9是OR14或NR15R16，其中：
R14是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；
R15和R16各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R15和R16与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、氰基或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或R2和R3各自独立地是NR17R18、CONR19R20、OR21、SR21或SO2R21，
其中：
R17和R18独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；或
R17是氢，且R18是COR22，
其中：
R22是OR23、NR24R25或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，其中：
R23是选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团，且
R24和R25各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者，R24和R25与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R19和R20各自独立地是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的3至8元的杂环基或杂芳基，其任选地包含一个另外的选自S、O、N和NH的杂原子或杂原子的基团；
R21是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团；
或者，当m是1，且R3位于吡啶环的3位时，R2和R3一起可以是杂环基、芳基或杂芳基的一部分；
R4和R5各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、OR26或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基的任选地被取代的基团，其中：
R26是氢或选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基的任选地被取代的基团；
Rx是氢、任选地被取代的直链或支链的(C1-C3)烷基、任选地被取代的(C2-C6)酰基或任选地被取代的(C2-C6)烷氧基羰基；
R6是选自直链或支链的(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的任选地被取代的基团。
2.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中：
R1是NR7R8或任选地被取代的杂环基，其中R7和R8如权利要求1所定义。
3.如权利要求1或2所定义的式(I)化合物，其中：
R2是氢或NR17R18基团，其中R17和R18如权利要求1所定义。
4.如权利要求1至3所定义的式(I)化合物，其中：
R2是NR17R18基团，其中R17是氢，且R18是COR22，其中R22如权利要求1所定义。
5.如权利要求1至4所定义的式(I)化合物，其中：
R3是氢，R4是卤素和R5是氢或卤素。
6.如权利要求1至5所定义的式(I)化合物，其中：
Rx是氢，且R6是任选地被取代的苯基。
7.如权利要求1至6所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其选自：
N-{3-[2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{2，4-二氟-3-[2-(甲基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(二乙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-(2，4-二氟-3-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-(2，4-二氟-3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{2，4-二氟-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-{2-[环己基(甲基)氨基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{2，4-二氟-3-[2-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-氧代哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{2，4-二氟-3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{2，4-二氟-3-[2-(吗啉-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(二乙基氨基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-(2-氟-3-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酰胺；
N-{4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
N-[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]乙酰胺；
N-(3-{2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺；
2，5-二氟-N-(2-氟-3-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
[(2S)-1-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
N-{4-[2-叔丁基-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
N-{3-[2-叔丁基-5-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
[(2S)-1-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺；
N-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
[(2S)-1-({4-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
N-{3-[2-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-叔丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-{2-叔丁基-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺；和
[(2S)-1-({4-[2-叔丁基-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯。
8.治疗由失调的蛋白激酶活性引起和/或与之相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
9.权利要求8的方法，其用于治疗由失调的Raf家族激酶活性引起和/或与之相关的疾病。
10.权利要求8的方法，其中所述疾病选自癌症和细胞增殖疾病。
11.权利要求10的方法，其中所述癌症选自癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
12.权利要求10的方法，其中细胞增殖性疾病选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
13.权利要求11的方法，其还包括对有需要的哺乳动物进行与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒素剂组合的放射疗法或化学疗法方案。
14.权利要求8的方法，其中所述有需要的哺乳动物是人。
15.体外抑制Raf家族活性的方法，所述方法包括将所述受体与有效量的如权利要求1所定义的化合物接触。
16.权利要求8的方法，其提供了肿瘤血管生成和转移抑制。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂。
18.权利要求17的药物组合物，其还包含一种或多种化学治疗剂。
19.产品或药盒，其包含如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐或如权利要求17所定义的其药物组合物和一种或多种化学治疗剂，在抗癌治疗法中作为组合的制剂同时、分开或依次使用。
20.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用作药物。
21.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其在治疗癌症的方法中使用。
22.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备具有抗癌活性的药物中的应用。
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