JP7460649B2 - Ｒａｄ５１インヒビター - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２０１９年３月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／８１６，９９８号の優先権及び恩恵を主張するものであり、この仮出願の全内容は、参照により組み込まれている。
背景
ＲＡＤ５１は、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復を促進するＲＡＤ５１ファミリーの一員である。ＲＡＤ５１タンパク質は、酵母からヒトまでのほとんどの真核生物において高度に保存されている。ヒトＲＡＤ５１は、ＤＮＡの複製及び相同組換え（ＨＲ）による修復において主要な役割を果たす、３３９－アミノ酸タンパク質である。ＲＡＤ５１は、破壊された配列と損傷していない相同鋳型の間のストランド転移を触媒し、損傷を受けた領域の再合成を可能にする。
複数の研究が、ＨＲ ＤＮＡ修復を促進するタンパク質の欠損に関連した、特定のＤＮＡ損傷性療法に対する増感を明らかにしている。この増感は、ＤＮＡ鎖間架橋化学療法薬及び電離放射線について特に劇的である。ＤＮＡ損傷性療法に対し細胞を増感するために、ＨＲは、部分的に阻害され得ることが示されている。例えば、合成ペプチドを使用するＸＲＣＣ３（ＲＡＤ５１パラログタンパク質）の阻害は、シスプラチンに対するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を増感し、且つＤＮＡ損傷に反応して、核内ＲＡＤ５１フォーカスの形成を阻害した。研究者らは、ＲＡＤ５１タンパク質それ自身の発現を阻害するか、又はＢＲＣＡ２から誘導されたドミナントネガティブＢＲＣペプチド断片の過剰発現によりその機能をブロックした。ＤＮＡ損傷性療法に対する増大した感度と、ＨＲ ＤＮＡ修復－関連タンパク質の欠損の間の結びつきの観点から、ＲＡＤ５１を阻害する化合物の必要性が存在する。本出願は、この必要性に対処している。
概要
本出願は、式Ｉの化合物：
又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、その各変動の定義は、本明細書において以下に提供される。
本出願はまた、本明細書に開示された化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する医薬組成物にも関する。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法に関する。この方法は、本明細書に開示された化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物又は本明細書に開示された医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、もしくは神経変性疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書に開示された医薬組成物の使用に関する。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、もしくは神経変性疾患の治療において使用するための、本明細書に開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書に開示された医薬組成物に関する。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、もしくは神経変性疾患の治療における、本明細書に開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書に開示された医薬組成物の使用に関する。
本出願は、既知のＲＡＤ５１インヒビターと比べ、改善された有効性及び安全性のプロファイルを伴う化合物及び組成物を提供する。本出願はまた、様々な型の疾患の治療において、ＲＡＤ５１に対し新規の作用機序を伴う物質も提供する。最終的に、本出願は、ＲＡＤ５１に関連した疾患及び障害の治療のための新規治療戦略を提供する。
本出願の詳細は、以下に付随する説明において示される。本明細書において説明されたものに類似もしくは同等の方法及び材料を、本出願の実践又は試験において使用することができるが、例証的方法及び材料が、ここで説明される。本出願の他の特徴、目的、及び利点は、この説明及び請求項から明らかであろう。本明細書及び添付された請求項において、単数形は、文脈が別に明確に指摘しない限りは、複数も含む。別に規定されない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本出願が属する技術分野の業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用された全ての特許及び刊行物は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
詳細な説明
出願の化合物
一局面において、本出願は、式Ｉの化合物：
又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中：
チアゾリル環：
は、Ｆ又はＣｌにより任意に置換され；
環Ｃｙは、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、架橋したＣ6－Ｃ12シクロアルキル、又は１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む飽和されたヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換され；
Ｘ1は、ＮＲ8又はＯであるか、或いはＸ1が環Ｃｙ中の窒素原子に結合されている場合は、Ｘ1は存在せず；
Ｘ2は、ＮＲ8又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、もしくはＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、もしくはＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであるか；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、１又は２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルを形成し；
Ｒ3は、ハロゲン、ＯＨ、及びＣＮから選択された１又は複数の基により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、フェニル、ＣＨ2－フェニル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はＣＨ2－ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、１又は２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、ここでシクロアルキル、フェニル、又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換され；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、各々独立してＮ又はＣ（Ｒ4）であり；
各Ｒ4は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｑ－Ｔ、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
各Ｑは独立して、Ｃ1－Ｃ4アルキレン又はＯ－（Ｃ1－Ｃ4）アルキレンであり、ここで酸素原子は、環：
に結合されており；
各Ｔは独立して、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6）2、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
各Ｒ5は独立して、Ｈ又はＣ1－Ｃ4アルキルであり；
各Ｒ6’は独立して、Ｈ、１又は複数のＲ7により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され、ここで少なくとも１つのＲ6’は、Ｈではないか；
或いは、２個のＲ6’はそれらが結合した原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む３－～１０－員のヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
各Ｒ6は独立して、Ｈ、１又は複数のＲ7により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されるか；
或いは、２個のＲ6はそれらが結合した原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む３－～１０－員のヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
各Ｒ7は独立して、Ｎ（Ｒ8）2、ＯＲ8、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
各Ｒ8は独立して、Ｈ又はＣ1－Ｃ6アルキルであり；並びに
各Ｒ9は独立して、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2、Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、又はＣ1－Ｃ6ハロアルコキシであり、ここでＣ1－Ｃ6アルキルは、１又は複数のオキソ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）、もしくはＮ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2により任意に置換されている。
一局面において、本出願は、式Ｉの化合物：
又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中：
チアゾリル環：
は、Ｆ又はＣｌにより任意に置換され；
環Ｃｙは、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、架橋したＣ6－Ｃ12シクロアルキル、又は１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む飽和されたヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換され；
Ｘ1は、ＮＲ8又はＯであるか、或いはＸ1が環Ｃｙ中の窒素原子に結合されている場合は、Ｘ1は存在せず；
Ｘ2は、ＮＲ8又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、もしくはＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、もしくはＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであるか；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を含む３～７員の複素環を形成し；
Ｒ3は、ハロゲン、ＯＨ、及びＣＮから選択された１又は複数の基により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、フェニル、ＣＨ2－フェニル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はＣＨ2－ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、１個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、ここでシクロアルキル、フェニル、又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換され；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、各々独立してＮ又はＣ（Ｒ4）であり；
各Ｒ4は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｑ－Ｔ、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
各Ｑは独立して、Ｃ1－Ｃ4アルキレン又はＯ－（Ｃ1－Ｃ4）アルキレンであり、ここで酸素原子は、環：
に結合されており；
各Ｔは独立して、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）、Ｎ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ6であり；
各Ｒ5は独立して、Ｈ又はＣ1－Ｃ4アルキルであり；
各Ｒ6’は独立して、Ｈ、１又は複数のＲ7により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され、ここで少なくとも１つのＲ6’は、Ｈではなく；
各Ｒ6は独立して、Ｈ、１又は複数のＲ7により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
各Ｒ7は独立して、Ｎ（Ｒ8）2又はＯＲ8であり；
各Ｒ8は独立して、Ｈ又はＣ1－Ｃ6アルキルであり；並びに
各Ｒ9は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、及びＮ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2から選択された１又は複数の基により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、又はＣ1－Ｃ6ハロアルコキシである。
一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ又はＩｂ：
又は、その医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：
又は、その医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、又はＩｇ：
又は、その医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
又は、その医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩｃ：
又は、その医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、又はＩＩｇ：
又は、その医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、又はＩＩｇのいずれかの化合物に関して、ここで利用可能なものは、以下である：
（Ａ１）一部の実施態様において、チアゾリル環：
は、非置換である。
（Ａ２）一部の実施態様において、チアゾリル環：
は、Ｆにより置換されている。
（Ａ３）一部の実施態様において、チアゾリル環：
は、Ｃｌにより置換されている。
（Ｂ１）一部の実施態様において、環Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択されたＣ3－Ｃ7シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、環Ｃｙは、本明細書記載のように任意に置換された、シクロヘキシルである。
（Ｂ２）一部の実施態様において、環Ｃｙは、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、及びアダマンチルから選択された架橋したＣ6－Ｃ12シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。
（Ｂ３）一部の実施態様において、環Ｃｙは、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トロパニル、バレロラクタミル、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルから選択された飽和されたヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）から選択される１又は複数の基により任意に置換されている。
（Ｃ１）一部の実施態様において、Ｘ1は、ＮＲ8であり、及びＸ2は、ＮＲ8である。更なる実施態様において、各Ｒ8は、Ｈである。別の更なる実施態様において、１つのＲ8は、Ｈであり、及び他のＲ8は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。別の更なる実施態様において、各Ｒ8は独立して、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｃ２）一部の実施態様において、Ｘ1は、ＮＲ8であり、及びＸ2は、Ｏである。更なる実施態様において、Ｒ8は、Ｈである。別の更なる実施態様において、Ｒ8は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｃ３）一部の実施態様において、Ｘ1は、Ｏであり、及びＸ2は、ＮＲ8である。更なる実施態様において、Ｒ8は、Ｈである。別の更なる実施態様において、Ｒ8は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｃ４）一部の実施態様において、Ｘ1は、Ｏであり、及びＸ2は、Ｏである。
（Ｃ５）一部の実施態様において、Ｘ1は、存在せず、及びＸ2は、ＮＲ8である。更なる実施態様において、Ｒ8は、Ｈである。別の更なる実施態様において、Ｒ8は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｃ６）一部の実施態様において、Ｘ1は、存在せず、及びＸ2は、Ｏである。
（Ｄ１）一部の実施態様において、Ｒ1は、Ｈである。
（Ｄ２）一部の実施態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、及びヘキシル（線状又は分枝状）から選択されたＣ1－Ｃ6アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）、及びＣ6－Ｃ10アリールオキシ（例えば、フェノキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されたＣ1－Ｃ4アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）、及びＣ6－Ｃ10アリールオキシ（例えば、フェノキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されたＣ1－Ｃ4アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）及びＯＨから選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ1は、非置換のＣ1－Ｃ6アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ1は、非置換のＣ1－Ｃ4アルキルである。
（Ｅ１）一部の実施態様において、Ｒ2は、Ｈである。
（Ｅ２）一部の実施態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、及びヘキシル（線状又は分枝状）から選択されたＣ1－Ｃ6アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）、及びＣ6－Ｃ10アリールオキシ（例えば、フェノキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されたＣ1－Ｃ4アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）、及びＣ6－Ｃ10アリールオキシ（例えば、フェノキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されたＣ1－Ｃ4アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）及びＯＨから選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ2は、非置換のＣ1－Ｃ6アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ2は、非置換のＣ1－Ｃ4アルキルである。
（ＤＥ）一部の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、及びチオモルホリニルから選択された複素環を形成する。一部の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、アゼチジニル又はピロリジニルを形成する。
（Ｆ１）一部の実施態様において、Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、及びヘキシル（線状又は分枝状）から選択されたＣ1－Ｃ6アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、及びＣＮから選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されたＣ1－Ｃ4アルキルであり、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、及びＣＮから選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ3は、非置換のＣ1－Ｃ6アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ3は、非置換のＣ1－Ｃ4アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ3は、非置換のメチルである。一部の実施態様において、Ｒ3は、非置換のｉ－プロピルである。一部の実施態様において、Ｒ3は、非置換のｔ－ブチルである。
（Ｆ２）一部の実施態様において、Ｒ3は、フェニル又はＣＨ2－フェニルであり、ここでフェニル部分は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。
（Ｆ３）一部の実施態様において、Ｒ3は、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル又はＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ3は、シクロプロピルもしくはシクロブチル、又はＣＨ2－シクロプロピルもしくはＣＨ2－シクロブチルであり、その各々は、本明細書記載のように任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ3は、本明細書記載のように任意に置換されているシクロプロピルである。
（Ｆ４）一部の実施態様において、Ｒ3は、ヘテロシクリル又はＣＨ2－ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、及びチオモルホリニルから選択され、その各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ｒ3は、非置換のオキセタニルである。
（Ｇ１）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、各々Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ２）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の１、２又は３は、Ｎであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の残りは、Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ３）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の１つは、Ｎであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の残りは、Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ３ａ）一部の実施態様において、Ａ1はＮであり、並びにＡ2、Ａ3、及びＡ4は、Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ３ｂ）一部の実施態様において、Ａ2はＮであり、並びにＡ1、Ａ3、及びＡ4は、Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ３ｃ）一部の実施態様において、Ａ3はＮであり、並びにＡ1、Ａ2、及びＡ4は、Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ３ｄ）一部の実施態様において、Ａ4はＮであり、並びにＡ1、Ａ2、及びＡ3は、Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ４）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の２つはＮであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の残りは、Ｃ（Ｒ4）である。
（Ｇ４ａ）一部の実施態様において、Ａ1及びＡ2はＮであり、並びにＡ3及びＡ4はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ４ｂ）一部の実施態様において、Ａ1及びＡ3はＮであり、並びにＡ2及びＡ4はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ４ｃ）一部の実施態様において、Ａ1及びＡ4はＮであり、並びにＡ2及びＡ3はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ４ｄ）一部の実施態様において、Ａ2及びＡ3はＮであり、並びにＡ1及びＡ4はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ４ｅ）一部の実施態様において、Ａ2及びＡ4はＮであり、並びにＡ1及びＡ3はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ４ｆ）一部の実施態様において、Ａ3及びＡ4はＮであり、並びにＡ1及びＡ2はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ５）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の３つはＮであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の残りはＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ５ａ）一部の実施態様において、Ａ2、Ａ3、及びＡ4はＮであり、並びにＡ1はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ５ｂ）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ3、及びＡ4はＮであり、並びにＡ2はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ５ｃ）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、及びＡ4はＮであり、並びにＡ3はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ５ｄ）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、及びＡ3はＮであり、並びにＡ4はＣ（Ｒ4）である。
（Ｇ６）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、各々Ｎである。
（Ｇ７）一部の実施態様において、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の最大で２つは、Ｎである。
（Ｈ１）一部の実施態様において、各Ｒ4は、Ｈである。
（Ｈ２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｑ－Ｔ、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ａ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、又はＱ－Ｔである。
（Ｈ２ｂ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、又はＱ－Ｔである。
（Ｈ２ｃ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、又はＱ－Ｔである。
（Ｈ２ｄ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｑ－Ｔである。
（Ｈ２ｅ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換されている、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換されている、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）、１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はチオモルホリニル）、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｅ－１）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換されている、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、又はＣ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換されている、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ２ｅ－２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ２ｅ－３）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ２ｅ－４）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）であり、ここでシクロアルキル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｅ－５）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、１又は２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はチオモルホリニル）であり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－～６－員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－～５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、並びに他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｅ－６）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）であり、ここでアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｅ－７）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、１又は２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｅ－８）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、各々独立して、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、又はＣ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ２ｅ－９）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む３－～１０－員のヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はチオモルホリニル）を形成し、ここでヘテロシクリルは、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、本明細書記載のようなＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、並びに１又は複数のＲ9により任意に置換された、３－～６－員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、本明細書記載のようなＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、並びに１又は複数のＲ9により任意に置換された、４－～６－員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、各々が１又は複数のＲ9により任意に置換されている、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリノを形成する。
（Ｈ２ｅ－１０）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、本明細書記載のようなＣ1－Ｃ6アルキル又はＣ1－Ｃ6ハロアルキルであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のようなシクロアルキル、１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｆ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）、又は１もしくは２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｆ－１）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）であり、ここでアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ２ｆ－２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、１又は２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、本明細書記載のような１個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、本明細書記載のような１個の５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、本明細書記載のような１個の６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｑ－Ｔ、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ａ）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、又はＱ－Ｔである。
（Ｈ３ｂ）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、又はＱ－Ｔである。
（Ｈ３ｃ）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、又はＱ－Ｔである。
（Ｈ３ｄ）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｑ－Ｔである。
（Ｈ３ｅ）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はチオモルホリニル）、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）、又は１もしくは２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｅ－１）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、又はＣ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ３ｅ－２）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ３ｅ－３）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ３ｅ－４）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）であり、ここでシクロアルキル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｅ－５）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、１又は２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はチオモルホリニル）であり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－～６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－～５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の４－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｅ－６）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）であり、ここでアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｅ－７）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、１又は２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、Ｈであり、及び他のＲ6’は、本明細書記載のような１個の６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｅ－８）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、各々独立して、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、又はＣ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｈ３ｅ－９）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む３－～１０－員のヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はチオモルホリニル）を形成し、ここでヘテロシクリルは、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、本明細書記載のようなＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、及び１又は複数のＲ9により任意に置換された３－～６－員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、本明細書記載のようなＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、及び１又は複数のＲ9により任意に置換された、４－～６－員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに２つのＲ6’は、それらが結合した原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はチオモルホリノを形成し、その各々は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｅ－１０）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｎ（Ｒ6’）2であり、並びに１つのＲ6’は、本明細書記載のようなＣ1－Ｃ6アルキル又はＣ1－Ｃ6ハロアルキルであり、及び他のＲ6’は、シクロアルキル、１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は本明細書記載のような１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｆ）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｆ－１）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）であり、ここでアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｆ－２）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、１又は２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、本明細書記載のような１個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、本明細書記載のような１個の５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、本明細書記載のような１個の６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｈ３ｇ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ4は、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシ）である。
（Ｈ３ｇ－１）一部の実施態様において、ただ１つのＲ4は、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシ）である。
（Ｉ１）一部の実施態様において、少なくとも１つのＱは、Ｃ1－Ｃ4アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレン）である。
（Ｉ２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＱは、Ｏ－（Ｃ1－Ｃ4）アルキレン（例えば、Ｏ－メチレン、Ｏ－エチレン、Ｏ－プロピレン、又はＯ－ブチレン）である。
（Ｊ１）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6）2、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｊ２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）である。
（Ｊ３）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、ＮＨ2、ＮＨ（Ｒ6）、又はＮ（Ｒ6）2である。
（Ｊ３－１）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、ＮＨ2、ＮＨ（Ｒ6）、又はＮ（Ｒ6）2であり、ここでＲ6は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択される、Ｃ1－Ｃ4アルキル部分である。
（Ｊ４）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6又はＮ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6である。
（Ｊ５）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ6である。
（Ｊ６）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、ＯＨである。
（Ｊ７）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｊ７－１）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、１又は複数のＲ9により任意に置換された、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）である。
（Ｊ７－２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、１又は複数のＲ9により任意に置換されている、１又は２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）である。一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、本明細書記載のような１個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、本明細書記載のような１個の５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＴは、本明細書記載のような１個の６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｋ１）一部の実施態様において、各Ｒ5は、Ｈである。
（Ｋ２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ5は、Ｃ1－Ｃ4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル）である。
（Ｌ１）一部の実施態様において、各Ｒ6は、Ｈである。
（Ｌ２）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｌ２ａ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、又はＣ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｌ２ｂ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、各々が１又は複数のＲ7により任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｌ２ｃ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）であり、ここでアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｌ２ｄ）一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、１又は２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）であり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、本明細書記載のような１個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、本明細書記載のような１個の５－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ6は、本明細書記載のような１個の６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。
（Ｌ２ｅ）一部の実施態様において、２つのＲ6は、それらが結合した原子と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む３－～１０－員のヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニイ、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はチオモルホリニル）を形成し、ここでヘテロシクリルは、１又は複数のＲ9により任意に置換されている。一部の実施態様において、２つのＲ6は、それらが結合した原子と一緒に、本明細書記載のようなＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、並びに１又は複数のＲ9により任意に置換されている３－～６－員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施態様において、２つのＲ6は、それらが結合した原子と一緒に、本明細書記載のようなＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、並びに１又は複数のＲ9により任意に置換されている４－～６－員のヘテロシクリルを形成する。
（Ｍ１ａ）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、Ｎ（Ｒ8）2であり、及び各Ｒ8は、Ｈである。
（Ｍ１ｂ）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、Ｎ（Ｒ8）2であり、並びに１つのＲ8は、Ｈであり、及び他のＲ8は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｍ１ｃ）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、Ｎ（Ｒ8）2であり、並びに各Ｒ8は独立して、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｍ２ａ）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、ＯＲ8であり、及びＲ8は、Ｈである。
（Ｍ２ｂ）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、ＯＲ8であり、及びＲ8は、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））である。
（Ｍ２ｃ）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）である。
（Ｍ２ｃ－１）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、Ｃ6－Ｃ10アリール（例えば、フェニル）である。
（Ｍ２ｃ－２）一部の実施態様において、各Ｒ7は独立して、１又は２個の５－又は６－員環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキノリニル、インドリル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾトリアゾリル）である。
（Ｎ１）一部の実施態様において、各Ｒ9は独立して、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルブチルアミノ、プロピルブチルアミノ、又はジブチルアミノ）、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）、又はＣ1－Ｃ6ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）であり、ここでＣ1－Ｃ6アルキルは、オキソ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）、ＣＮ、ＮＨ2、及びＮ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルブチルアミノ、プロピルブチルアミノ、又はジブチルアミノ）から選択される１又は複数の基により任意に置換されている。
（Ｎ２）一部の実施態様において、各Ｒ9は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルブチルアミノ、プロピルブチルアミノ、又はジブチルアミノ）、Ｃ1－Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（線状又は分枝状）、又はヘキシル（線状又は分枝状））、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）、又はＣ1－Ｃ6ハロアルコキシ（例えば、各々が１又は複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）により置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）であり、ここでＣ1－Ｃ6アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、及びＮ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルブチルアミノ、プロピルブチルアミノ、又はジブチルアミノ）から選択された１又は複数の基により任意に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、又はＩＩｇのいずれかの化合物に関して、適用可能である場合、Ｃｙ、Ｘ1、Ｘ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ、及びＴのいずれかに関して本明細書において例示された置換基群の各々は、Ｃｙ、Ｘ1、Ｘ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ、及びＴの残りの１又は複数に関して本明細書において例示された置換基群のいずれかと組合せることができる。
例えば：
（Ｏ１）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、及びＣｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものである。
（Ｏ２）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、及びＣｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものである。
（Ｏ３）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、及びＣｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものである。
（Ｐ１）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ１）において例示されたものである。
（Ｐ２）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ２）において例示されたものである。
（Ｐ３）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ３）－（Ｇ３ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｐ４）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ４）－（Ｇ４ｆ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｐ５）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ５）－（Ｇ５ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｐ６）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ６）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｐ７）チアゾリル環：
は、（Ａ１）－（Ａ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ７）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ１ａ）Ｃｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ１）において例示されたものである。
（Ｑ１ｂ）Ｃｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ２）において例示されたものである。
（Ｑ１ｃ）Ｃｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ３）－（Ｇ３ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ１ｄ）Ｃｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ４）－（Ｇ４ｆ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ１ｅ）Ｃｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ５）－（Ｇ５ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ１ｆ）Ｃｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ６）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ１ｇ）Ｃｙ環は、（Ｂ１）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ７）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ２ａ）Ｃｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ１）において例示されたものである。
（Ｑ２ｂ）Ｃｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ２）において例示されたものである。
（Ｑ２ｃ）Ｃｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ３）－（Ｇ３ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ２ｄ）Ｃｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ４）－（Ｇ４ｆ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ２ｅ）Ｃｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ５）－（Ｇ５ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ２ｆ）Ｃｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ６）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ２ｇ）Ｃｙ環は、（Ｂ２）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ７）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ３ａ）Ｃｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ１）において例示されたものである。
（Ｑ３ｂ）Ｃｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ２）において例示されたものである。
（Ｑ３ｃ）Ｃｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ３）－（Ｇ３ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ３ｄ）Ｃｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ４）－（Ｇ４ｆ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ３ｅ）Ｃｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ５）－（Ｇ５ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ３ｆ）Ｃｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ６）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ３ｇ）Ｃｙ環は、（Ｂ３）において例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ７）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ４ａ）チアゾリル環：
及びＣｙ環は、（Ｏ１）－（Ｏ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ１）において例示されたものである。
（Ｑ４ｂ）チアゾリル環：
及びＣｙ環は、（Ｏ１）－（Ｏ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ２）において例示されたものである。
（Ｑ４ｃ）チアゾリル環：
及びＣｙ環は、（Ｏ１）－（Ｏ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ３）－（Ｇ３ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ４ｄ）チアゾリル環：
及びＣｙ環は、（Ｏ１）－（Ｏ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ４）－（Ｇ４ｆ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ４ｅ）チアゾリル環：
及びＣｙ環は、（Ｏ１）－（Ｏ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ５）－（Ｇ５ｄ）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ４ｆ）チアゾリル環：
及びＣｙ環は、（Ｏ１）－（Ｏ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ６）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｑ４ｇ）チアゾリル環：
及びＣｙ環は、（Ｏ１）－（Ｏ３）のいずれかにおいて例示されたものであり、並びにＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、（Ｇ７）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｒ１）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ１）において例示されたものである。
（Ｒ２）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ２）において例示されたものである。
（Ｒ３）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ２ａ）において例示されたものである。
（Ｒ４）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ２ｂ）において例示されたものである。
（Ｒ５）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ２ｃ）において例示されたものである。
（Ｒ６）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ２ｄ）において例示されたものである。
（Ｒ７）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ２ｅ）－（Ｈ２ｅ－１０）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｒ８）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ２ｆ）－（Ｈ２ｆ－２）において例示されたものである。
（Ｒ９）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３）において例示されたものである。
（Ｒ１０）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３ａ）において例示されたものである。
（Ｒ１１）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３ｂ）において例示されたものである。
（Ｒ１２）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３ｃ）において例示されたものである。
（Ｒ１３）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３ｄ）において例示されたものである。
（Ｒ１４）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３ｅ）－（Ｈ３ｅ－１０）のいずれかにおいて例示されたものである。
（Ｒ１５）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３ｆ－１）－（Ｈ３ｆ－２）において例示されたものである。
（Ｒ１６）チアゾリル環：
、Ｃｙ環、並びに／又はＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は各々、適用できる場合、（Ａ１）－（Ａ３）、（Ｂ１）－（Ｂ３）、（Ｇ１）－（Ｇ７）、及び（Ｏ１）－（Ｑ４ｇ）のいずれかにおいて例示されたものであり、Ｒ4は、（Ｈ３ｇ）－（Ｈ３ｇ－１）において例示されたものである。
本出願の非限定的例証の化合物を、表１に列挙している。
一部の実施態様において、本出願の化合物（例えば、これらの式のいずれかの化合物又は本明細書において開示された個々の化合物のいずれか）は、医薬として許容し得る塩である。別の実施態様において、本出願の化合物（例えば、これらの式のいずれかの化合物又は本明細書において開示された個々の化合物のいずれか）は、溶媒和物である。別の実施態様において、本出願の化合物（例えば、これらの式のいずれかの化合物又は本明細書において開示された個々の化合物のいずれか）は、水和物である。
本出願の化合物は、塩を形成してよく、これもまた本出願の範囲内である。本明細書の式の化合物への言及は、別に指摘されない限りは、それらの塩への言及を含むと理解される。
代表的「医薬として許容し得る塩」は、例えば、水溶性及び不水溶性の塩、例えば酢酸塩、アムソネート(amsonate)（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、フィウナレート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩を含む。
「溶媒和物」は、化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加型を意味する。一部の化合物又は塩は、結晶性固体状態中に決まった分子比の溶媒分子を捕獲する傾向があり、その結果溶媒和物を形成する。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物であり；並びに、この溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組合せにより、形成され、これはその中に水を、Ｈ2Ｏとしてその分子状態で保持する。
１又は複数のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体型で存在することができる。立体異性体は、それらの空間的配置のみが異なる化合物である。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形の全てに加え、ラセミ体及びそれらの混合物を含む。
用語「幾何異性体」は、少なくとも２個の置換基を有する環状化合物を指し、ここでこれらの２個の置換基は両方共環の同側に存在する（ｃｉｓ）か、又は置換基は各々環の対側に存在する（ｔｒａｎｓ）。開示された化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名されるか又は表現される場合、その名称又は構造は、可能性のある立体異性体、もしくは幾何異性体の１もしくは複数、又は包含された立体異性体もしくは幾何異性体の混合物を包含することが理解される。幾何異性体が、名称又は構造により表現される場合、指名されるか又は表現された異性体は、別の異性体よりもより大きい程度で存在し、すなわち、指名されるか又は表現された幾何異性体の幾何異性純度(geomatric isomeric purity)は、５０重量％よりも大きく、例えば少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９重量％の純度であることが理解される。幾何異性純度は、混合物中の指名されるか又は表現された幾何異性体の重量を、混合物中の全ての幾何異性体の総重量により除算することにより決定される。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を持つ化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を持つ化合物は、個別のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間における配列を指す。考慮中のキラル中心に結合された置換基は、Cahn、Ingold及びPrelogの「配列則」に従いランク付けされる。(Cahnら, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511；Cahnら, Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及びIngold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahnら, Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
本出願の一部の実施態様において、本出願の化合物は、ジアステレオマーである。一部の実施態様において、これらの化合物は、ｓｙｎ体ジアステレオマーである。他の実施態様において、これらの化合物は、ａｎｔｉ体ジアステレオマーである。
ラセミ混合物は、１つのエナンチオマーが５０％で、及び対応するエナンチオマーが５０％であることを意味する。１つのキラル中心を伴う化合物が、そのキラル中心の立体化学を示すことなく指名されるか又は表現される場合、この名称又は構造は、その化合物の両方の可能性のあるエナンチオマー型（例えば、エナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的にエンリッチされた又はラセミ化合物の）を包含していることが理解される。２つ以上のキラル中心を伴う化合物が、そのキラル中心の立体化学を指摘することなく命名又は表現される場合、この名称又は構造は、その化合物の全ての可能性のあるジアステレオマー型（例えば、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的にエンリッチされた、及び１又は複数のジアステレオマーの等モル混合物（例えばラセミ混合物））を包含していることが理解される。
エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中の化合物の結晶化などの周知の方法により、それらの成分のエナンチオマー又は立体異性体へ、分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーはまた、周知の不斉合成法により、ジアステレオマー的に又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
別に指定しない限りは、化合物が単独のエナンチオマーを示す名称又は構造により指定される場合、この化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも称される）。光学純度とは、両方のエナンチオマーの混合物中の総重量により除算した、指名されるか又は表現されたエナンチオマーの混合物中の重量である。
開示された化合物の立体化学が、構造により指名されるか又は表現され、並びに指名されるか又は表現された構造が、２つ以上の立体異性体を包含する（例えば、ジアステレオマー対のように）場合、包含された立体異性体の１つ又は包含された立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解される。更に、指名されるか又は表現された立体異性体の立体異性純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９重量％であることが理解される。この場合の立体異性純度は、名称又は構造により包含される立体異性体の混合物中の総重量を、全ての立体異性体の混合物中の総重量により除算することにより決定される。
本出願の化合物は、異なる互変異性体型で存在することもまた可能であり、並びにそのような形状は全て、本出願の範囲内に採用される。「互変異性体」は、平衡状態で存在し並びに１つの異性体型から他方へ容易に変換される、２種以上の構造異性体の１つである。この変換は、隣接する共役二重結合の交換により達成される水素原子のホルマール移動を生じる。互変異性体は、溶液中の互変異性体のセットの混合物として存在する。固体形状においては、通常１つの互変異性体が支配的である。互変異性化が可能である溶液中においては、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含む、いくつかの要因によって決まる。互変異性化により内部変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と称される。可能性がある互変異性の様々な種類の中で、通常２種が観察される。ケト－エノール互変異性において、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。環－鎖互変異性は、糖鎖分子内のアルデヒド基（－ＣＨＯ）の、同じ分子内の１個のヒドロキシ基（－ＯＨ）との反応の結果として生じ、グルコースにより示されるような環状（リング－形状とされた）型をもたらす。一般的互変異性体の対は、以下である：ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラクチム、複素環内（例えばグアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基内）のアミド－イミド酸互変異性、アミン－エナミン及びエナミン－イミン。
本出願はまた、１又は複数の原子が、天然において最も一般に認められる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実を別にして、本明細書記載の各式に引用されたものと同一である、同位体標識された化合物にも及んでいる。本出願の化合物へ取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、2Ｈ及び18Ｆなどを含む。
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本出願の化合物は、本出願の範囲内である。本出願の同位体標識された化合物、例えば、それへ3Ｈ、14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3Ｈ、及び炭素－１４、すなわち14Ｃの同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能に関して有用である。11Ｃ及び18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）において有用である。ＰＥＴは、脳撮像において有用である。更に、重水素、すなわち2Ｈなどの、より重い同位体との置換は、例えば、増大したインビボ半減期又は減少された必要とされる用量など、より大きい代謝安定性から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、その結果、一部の状況においては好ましい。同位体標識された本出願の化合物は、一般に、容易に入手できる同位体標識された試薬を同位体標識されない試薬と置き換えて、本明細書記載の「スキーム」及び／又は「実施例」において明らかにされた手順を実行することにより、調製することができる。一部の実施態様において、本出願の化合物は、同位体標識されない。
化合物の調製方法
本出願の化合物は、標準化学を含む、様々な方法により作製されてよい。好適な合成経路は、以下に示した「スキーム」において描かれる。
式Ｉの化合物は、以下の合成スキームにより一部示されるように、有機合成の技術分野において公知の方法により調製されてよい。以下に説明されたスキームにおいて、高感度な基又は反応性基のための保護基が、一般的原理又は化学に従い必要な場合には利用されることは良く理解される。保護基は、有機合成の標準の方法に従い操作される(T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 第3版, Wiley, New York 1999)。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用い、化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセス、並びに反応条件及びそれらの実行の順番は、本出願の化合物の調製と調和すべきである。
当業者は、立体中心が、式Ｉの化合物に存在するかどうかを認めるであろう。従って本出願は、両方の可能性のある立体異性体を含み（合成において特定しない限り）、並びにラセミ化合物のみではなく、その上個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーをも含む。化合物が、単独のエナンチオマー又はジアステレオマーとしてが望ましい場合、立体特異的合成によるか、又は最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発材料の分割は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により影響を受け得る。例えば、E. L. Eliel、S. H. Wilen、及びL. N. Manderの「Stereochemistry of Organic Compound」(Wiley-lnterscience, 1994)を参照されたい。
本明細書記載の化合物は、市販の出発材料から作製するか、又は公知の有機、無機、及び／もしくは酵素的プロセスを用いて合成してよい。本出願の化合物は、有機合成の技術分野の業者に周知の多くの様式で調製することができる。例として、本出願の化合物は、合成有機化学の技術分野において公知の合成方法、又は当業者により理解されるそれらの変動と一緒に、以下に説明された方法を用いて合成することができる。好ましい方法は、以下に説明されるそれらの方法を含むが、これらに限定されるものではない。本出願の化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は、以下の「全般的スキーム」及び／又は「全般的方法」において概説された工程に従い、合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献においてもしくは例証されたような公知の手順により作製するかのいずれかである。
全般的スキーム１：Ｃｙが炭素－炭素結合を介してチアゾールに連結されている化合物ＶＩＩの合成
カルボン酸Ｉを、ＨＢＴＵ及び塩化アンモニウムを用いて、アミドＩＩへ転換する。生じるアミドを、ＴＨＦ中でローソン試薬と反応させ、チオアミドＩＩＩを提供する。酸性条件下での２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタンによる環化は、チアゾールＩＶを生じ、これを次にＮ－ブロモスクシンイミドを用いて、臭素化する。ブロモチアゾールＶは次に、鈴木カップリング条件下で、ボロン酸エステルＶＩと反応させ、Ｒａｄ５１インヒビターＶＩＩ又は中間体を生じ、中間体は慣習的化学プロトコールを用い、更に転換する。
全般的スキーム２：Ｃｙが炭素－窒素結合を介してチアゾールへ連結されている化合物ＸＩの合成
２，５－ジブロモチアゾール（ＶＩＩＩ）を、ＤＭＦ中のシクロアルキルアミン又は複素環式アミン（ＩＸ）と反応させ、ブロモチアゾールＸを生じる。ボロン酸ＶＩによる鈴木カップリングは、Ｒａｄ５１インヒビターＸＩ又は中間体を提供し、中間体は慣習的化学プロトコールを用い、更に転換する。
以下の「全般的方法」は、本出願の化合物の調製を更に例示している。特定の試薬／材料及び条件が、「全般的方法」において説明されているが、同等の試薬／材料及び条件も使用し得ることが理解される。
全般的方法Ａ
ＤＭＦ中のカルボン酸（１．０当量）及びＤＩＥＡ（１５．０当量）の溶液へ、ＮＨ4Ｃｌ（１０．０当量）及びＨＡＴＵ（１．３当量）を添加する。この混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌し、次にＨ2Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出する。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、アミド生成物を得る。
全般的方法Ｂ
ジオキサン中のＢｏｃ－保護されたアミン（１．０当量）、Ｂ2Ｐｉｎ2（３．０当量）、ＫＯＡｃ（３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2（３×）により掃流し、８０℃で１２ｈ撹拌する。この反応混合物を濃縮し、残渣を分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、ホウ酸エステル生成物を得る。
全般的方法Ｃ
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／Ｔｏｌ中のホウ酸エステル（１．０当量）、チアゾール（１．２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）及びＫＦ（３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2（３×）により掃流し、その後８０℃で１２ｈ撹拌する。この反応混合物を濃縮し、残渣を分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製し、鈴木反応Ａ生成物を得る。
全般的方法Ｄ
１：０．２５のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中の臭素化されたチアゾール部分（１．０当量）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．２当量）、ＫＯＡｃ（３．０当量）及びＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ2（０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2（３×）により掃流し、その後８０℃で１２ｈ撹拌する。この反応混合物を濃縮し、残渣を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、１２分間）により精製し、鈴木反応Ｂ生成物を得る。
全般的方法Ｅ
ＤＣＭ中のＮ－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１当量）の溶液へ、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４．４当量）を添加する。この混合物を、０℃で５分間攪拌し、その後反応混合物を、ＭＴＢＥにより希釈し、その後固形物が形成される。残渣を減圧下で濃縮し、溶媒を０℃で除去する。次に残渣を、ＭＴＢＥ：石油エーテル＝１：１により摩砕し、濾過し、フィルターケーキを収集し、３－イソプロピルオキセタン－３－アミンを得、これは更に精製することなく次工程で使用することができる。
全般的方法Ｆ
ｔ－ＢｕＯＨ中の３－イソプロピルオキセタン－３－アミン（２当量）、臭素化されたチアゾール部分（１当量）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）及びブレットホスＰｄＧ３（０．１当量）の混合物を、Ａｒ大気下、１１０℃で１２ｈ撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、１００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－６０％、１０分間）により精製し、バックワルド反応生成物を得る。
全般的方法Ｇ
ＤＣＭ中のＴＥＡ（３当量）の溶液へ、アルキルアミン（１．１当量）を、－２０℃で添加する。次に４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸メチル（１．０当量）を、バッチ式で添加する。この混合物を、－２０℃で５分間攪拌し、次に反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ、ｐＨ＝２）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、スルファミド形成生成物を得る。
全般的方法Ｈ
ＤＣＭ中の１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－アミン（１．５当量）及びホルミル－フェニル－チアゾール部分（１当量）の混合物へ、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）4（２当量）及びＥｔ3Ｎ（０．１当量）を添加し、次にこの混合物を、Ｎ2大気下、２５℃で１６ｈ撹拌する。この混合物に、ＮａＢＨ4（１．５当量）を０℃で添加し、２５℃で２ｈ撹拌する。反応混合物を、２５℃でＨ2Ｏによりクエンチし、減圧下で濃縮する。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製し、還元的アミノ化生成物を得る。
全般的方法Ｉ
ＴＦＡ及びＤＣＭ中のＳＥＭ保護された共役イミダゾール（１当量）の混合物を、２０℃で１ｈ撹拌する。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭを２５℃で除去する。残渣を、ＥｔＯＨにより希釈し、６０℃で３ｈ撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％－４８％、１２分間）により精製し、ＳＥＭ基の脱保護生成物を得る。
全般的方法Ｊ
２：１のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ中のエステル（１当量）の溶液へ、ＬｉＯＨ（３当量）を添加する。この混合物を、５０℃で２ｈ撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、ＨＣｌ（６Ｍ）によりｐＨ＝２に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出する。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、加水分解反応生成物を得る。
全般的方法Ｋ
ｎ－ＢｕＯＨ中のアミン（１当量）の溶液へ、ＴｓＯＨ（３当量）及び２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（５当量）を添加する。この混合物を、１４０℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18、１００×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－９０％、１０分間）により精製し、置換反応生成物を得る。
全般的方法Ｌ
ＭｅＣＮ中のアミン（１当量）の溶液へ、ＣｕＢｒ2（０．４当量）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５当量）を添加する。この混合物を、６０℃で１ｈ撹拌し、濃縮する。残渣を、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じる。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製し、サンドマイヤー反応生成物を得る。
定義
冠詞「a」及び「an」は、本出願において、１又は２以上の（すなわち少なくとも１つの）冠詞の文法上の目的語を指すように使用される。例として、「要素(an element)」は、１つの要素又は２以上の要素を意味する。
用語「及び／又は」は、本出願において、別に指定されない限りは、「及び」もしくは「又は」のいずれかを意味するように使用される。
本明細書において使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、一部の実施態様において１～６個の炭素原子を含む、飽和された、直鎖又は分枝状鎖の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ1－Ｃ8アルキルラジカルの非限定的例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチルラジカルを含む。Ｃ1－Ｃ6アルキルラジカルの非限定的例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、及びｎ－ヘキシルラジカルを含む。
用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルにより表される、酸素連結原子を介して結合されたアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１又は複数のハロゲン原子により置換されている、アルキル又はアルコキシを意味する。
「アルキレン基」は、飽和された脂肪族分枝状鎖又は直鎖の二価の炭化水素ラジカルである。別に特定しない限りは、アルキレン基は典型的には、例えば（Ｃ1－Ｃ6）アルキレンのように、１～６個の炭素原子を有する。
用語「シクロアルキル」は、単環の飽和された炭化水素環系を意味する。例えば、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。
架橋したシクロアルキルは、２個の環が少なくとも３個の隣接環炭素原子を共有する、二環式の炭化水素環系を意味する。例えば、架橋したシクロアルキルは、６～１２個の環炭素原子を有する。非限定的例は、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、及びアダマンチルを含む。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素基」は、本明細書において互換的に使用され、並びにＮ、Ｏ、又はＳから選択された、同じ又は異なってよい１～４個の環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の非芳香族の４～１０員の環ラジカルを意味する。これは、単環式、二環式又は三環式（例えば、縮合した又は架橋した二環式又は三環式の環）であることができる。非限定的例は、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルを含む。複素環は任意に、１又は複数の二重結合を含み、及び／又は任意に１又は複数の芳香環に縮合される（例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカン）。３～７員の単環式複素環の非限定的例は、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルを含む。
架橋したヘテロシクリルは、２個の環が少なくとも３個の隣接環原子を共有する、１～４個の環ヘテロ原子を含む二環式環系を意味する。例えば、架橋したヘテロシクリルは、６～１２個の環原子を有する。非限定的例は、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニル、及びアザビシクロ［３．３．１］ノナニルを含む。
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香環」、及び「ヘテロ芳香基」は、本明細書において互換的に使用される。「ヘテロアリール」は、単独で又は「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きい部分の一部として使用される場合、炭素及び少なくとも１個の（典型的には１～４個、より典型的には１又は２個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、もしくは硫黄）から選択された５～１０個の環原子を有する芳香環基を指す。「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香環が、１又は複数の他の芳香環又はヘテロ芳香環に縮合されている、単環式環及び多環式環を含む。「ヘテロアリール」は、単環式及び二環式の環系を含む。
「単環式５－６員のヘテロ芳香環（又はヘテロアリール）」は、炭素及び少なくとも１個の（典型的には１～３個、より典型的には１又は２個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、もしくは硫黄）から選択された５又は６個の環原子を有する、単環式ヘテロ芳香環を意味する。単環式５－６員のヘテロ芳香環基の例は、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）を含む。
基が「置換されている」と記載される場合、非－水素置換基は、炭素又は窒素上の水素原子と置き換えられる。従って、例えば置換されたアルキルは、少なくとも１つの非－水素置換基が、アルキル置換基上の水素原子と置き換えられているアルキルである。具体的にいうと、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基により置換されたアルキルであり、及びジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基により置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換が存在する場合、各非－水素置換基は、同じ又は異なることができる（特に指定しない限りは）ことは認められるべきである。本明細書において使用されるように、多くの部分（例えば、アルキル、シクロアルキル、又は複素環）は、「置換された」又は「任意に置換された」のいずれかと称される。語句「任意に置換される」は、語句「置換又は非置換」と互換的に使用されることは理解されるであろう。部分がこれらの用語の１つにより修飾される場合、別に注記しない限りは、これは、置換に利用可能であることが当業者に公知である部分のいずれかの部位は、置換されることができ、これは１又は複数の置換基を含むことを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は、独立して選択される。置換に関するそのような意味は、当該技術分野において周知であり、及び／又は本出願により教示される。任意の置換基は、その部分への結合に適しているいずれかの置換基であることができる。当業者は、提供される化合物及び定義は、容認できない置換基のパターン（例えば、５個の異なる基により置換されたメチルなど）を含まないことは認めるであろう。そのような容認できない置換パターンは、当業者により明らかに認められる。基が「１又は複数」の置換基により任意に置換されると説明される場合、これは、基が、１、２、３、４、５又は６個の置換基により任意に置換されることを示す。一部の実施態様において、基は、１～３個の置換基により任意に置換される。一部の実施態様において、基は、１～２個の置換基により任意に置換される。一部の実施態様において、基は、１個の置換基により任意に置換される。
好適な置換基は、ＲＡＤ５１を阻害する化合物の能力に対し著しい有害作用を有さないものである。好適な置換基が具体的に列挙されない場合、例証的置換基は、非限定的に、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、ＮＯ2、ＯＲc’、ＮＲa’Ｒb’、Ｓ（Ｏ）iＲa’、ＮＲaＳ（Ｏ）iＲb’、Ｓ（Ｏ）iＮＲa’Ｒb’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa’、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa’、Ｃ（＝Ｓ）ＯＲa’、Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒa’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、ＮＲa’Ｃ（＝Ｏ）Ｒb’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、ＮＲa’Ｃ（＝Ｓ）Ｒb’、ＮＲa’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb’、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、ＮＲa’（Ｃ＝Ｓ）ＯＲb’、Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、ＮＲa’（Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、ＮＲa’（Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒa’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa’、（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びフェニルを含み、ここで（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びフェニルの置換基は、例えば、ＣＨ3、ハロメチル、ハロ、メトキシ、又はハロメトキシにより、任意に及び独立して置換される。各Ｒa’及び各Ｒb’は独立して、Ｈ又は（Ｃ1Ｃ6）アルキルであり、ここでＲa’又はＲb’により表される（Ｃ1Ｃ6）アルキル基は、例えばヒドロキシル又は（Ｃ1Ｃ3）アルコキシにより、任意に置換され；Ｒc’は、Ｈ、ハロ（Ｃ1Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1Ｃ6）アルキルであり、ここでＲcにより表される（Ｃ1Ｃ6）アルキル基は、例えば、ヒドロキシル又は（Ｃ1Ｃ3）アルコキシにより任意に置換され；並びに、ｉは、０、１、又は２であり、＝Ｏもまた、アルキル、シクロアルキル、及び複素環に好適な置換基である。
好適な置換基はまた、以下を含んでよい：－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、保護されたヒドロキシ、－ＮＯ2、－ＣＮ、－ＮＨ2、保護されたアミノ、－ＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ジアルキルアミノ、－ジアリールアミノ、－ジヘテロアリールアミノ、－Ｏ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－Ｏ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｏ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｏ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ2、－ＣＯＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＣＯＮＨ－アリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯ2－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＯＣＯ2－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＯＣＯ2－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＯＣＯ2－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＯＣＯ2－アリール、－ＯＣＯ2－ヘテロアリール、－ＯＣＯ2－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ2、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ－アリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＯ2－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨＣＯ2－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣＯ2－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣＯ2－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨＣＯ2－アリール、－ＮＨＣＯ2－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ2－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、-ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル，－Ｓ（Ｏ）－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＳＯ2ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＳＯ2ＮＨ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＳＯ2ＮＨ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＳＯ2ＮＨ－アリール、－ＳＯ2ＮＨ－ヘテロアリール、－ＳＯ2ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＳＯ2－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－ＮＨＳＯ2－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＳＯ2－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－ＮＨＳＯ2－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－ＮＨＳＯ2－アリール、－ＮＨＳＯ2－ヘテロアリール、－ＮＨＳＯ2－ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ2ＮＨ2、－ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、－アリール、－アリールアルキル、－ヘテロアリール、－ヘテロアリールアルキル、－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、－メトキシメトキシ、－メトキシエトキシ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ1－Ｃ12－アルキル、－Ｓ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｓ－Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、－Ｓ－Ｃ3－Ｃ12－シクロアルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチル。
「患者」又は「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非-ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルである。
「有効量」又は「治療的有効量」は、化合物又は医薬組成物と結びつけて使用される場合、本明細書記載のように対象における疾患を治療又は予防するのに有効な量である。
対象に関して、用語「治療する」は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療するは、障害を治癒する、改善する又は少なくとも部分的に回復することを含む。
本出願の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物はまた、疾患、病態又は障害を予防するために使用することができる。本明細書において使用される「予防する」又は「予防」は、疾患、病態又は障害の症状又は合併症の発症を軽減するか又は排除することを説明している。
用語「障害」は、この出願において、別に指摘しない限りは、用語疾患、病態、又は疾患を意味するように使用され、且つこれらと互換的に使用される。
本明細書において使用される用語ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害は、ＲＡＤ５１が役割を果たすことがわかっている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。従って、本出願の別の実施態様は、ＲＡＤ５１が役割を果たすことがわかっている１又は複数の疾患の治療又は重症度の軽減に関する。
医薬組成物
本明細書において開示された化合物は、ＲＡＤ５１インヒビターである。本出願の医薬組成物は、１もしくは複数のＲＡＤ５１インヒビター、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、並びに医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する。
「医薬組成物」は、本出願の化合物を、対象への投与に適した形状で含有する製剤である。一部の実施態様において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単回ポンプ又はバイアルを含む、様々な形状のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示された化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の製剤）の量は、有効量であり、並びに関与した特定の治療に従い変動する。当業者は、時には患者の年齢及び病態に応じて用量に慣習的変動を加える必要があることを理解するであろう。用量はまた、投与経路によっても左右されるであろう。経口、経肺、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が、企図される。本出願の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤を含む。一部の実施態様において、本活性化合物は、無菌条件下で、医薬として許容し得る担体と、及び必要とされる任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
本明細書において使用される語句「医薬として許容し得る」は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合い、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している、それらの化合物、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
「医薬として許容し得る担体」及び「医薬として許容し得る希釈剤」は、活性物質の製剤化及び／又は対象への投与及び／又は対象による吸収を支援し、且つ対象への著しい有害な毒性作用を引き起こすことなく、本出願の組成物に含有することができる物質を指す。医薬として許容し得る担体及び／又は希釈剤の非限定的例は、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水、乳酸リンゲル液、通常のショ糖、通常のブドウ糖、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油類、ゼラチン、乳糖、アミロースもしくはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び色素などを含む。そのような調製品は、滅菌することができ、望ましいならば、本明細書に提供される化合物の活性と有害に反応しないか又は干渉しない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤などの助剤、及び／又は芳香性物質などと混合することができる。当業者は、他の医薬賦形剤は、開示された化合物の使用に適していることを認めるであろう。
この出願において使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、並びに対象の１つの臓器又は体の一部から、別の臓器又は体の一部への医薬品の運搬又は輸送に関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル封入材などの、材料、組成物又はビヒクルを意味する。
本内容の医薬組成物は任意に、それのための１又は複数の医薬として許容し得る担体及び／又は希釈剤、例えば乳糖、デンプン、セルロース及びデキストロースなどを含有する。また香味剤；甘味料；並びにメチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンなどの保存剤などの他の賦形剤も、含有され得る。好適な賦形剤のより完全な列挙は、「医薬賦形剤ハンドブック」(第5版、Pharmaceutical Press (2005))において認めることができる。当業者は、様々な種類の投与経路に適した製剤をどのように調製するかを知っているであろう。好適な製剤の選択及び調製のための慣習的手順及び成分は、例えば、「レミントン薬科学」(2003－第20版)、及び１９９９年に刊行された「米国薬局方：国民医薬品集」(USP 24 NF19)に説明されている。担体、希釈剤及び／又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性があり及びそのレシピエントに対し有害ではないという意味において「許容し得る」。
本出願の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性があるように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜的投与を含む。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される液剤又は懸濁剤は、以下の成分を含むことができる：注射用水、食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの、滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの、抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などの、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの、緩衝剤；並びに、塩化ナトリウム又はデキストロースなどの、浸透圧調節剤。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの、酸又は塩基により調節することができる。非経口調製品は、ガラス又はプラスチックにより製造された、アンプル、使い捨て注射器又は反復投与用バイアル中に封入することができる。
本出願の化合物又は医薬組成物は、化学療法的治療について現在使用される多くの周知の方法において、対象へ投与することができる。例えば癌治療に関して、本出願の化合物は、腫瘍へ直接注射されるか、血流もしくは体腔へ注射されるか、又は経口服用されるか、又は貼付剤により皮膚を通じて適用されてよい。選択された投与量は、効果的治療を構成するのに十分でなければならないが、許容し難い副作用を引き起こすほど高くはない。疾患状態（例えば、癌、前癌など）及び患者の健康の状況は、好ましくは治療後の妥当な期間の間又は期間について密接にモニタリングされるべきである。
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、確定された疾患又は病態を治療、回復、又は予防するための、或いは検出可能な治療的又は阻害的効果を示すための、医薬品の量を指す。この効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象に関する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態；病態の性質及び程度；並びに、投与に関して選択された治療薬又は治療薬の組合せによって左右されるであろう。所定の状況に関する治療的有効量は、臨床医の技術及び判断内である慣習的実験により決定することができる。
任意の化合物に関して、治療的有効量は最初に、例えば新生細胞などの細胞培養アッセイにおいて、又は動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいてのいずれかにおいて推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用することもできる。次にそのような情報を用いて、ヒトにおける有用な投与量及び投与経路を決定することができる。例えばＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な投与量）及びＬＤ50（集団の５０％が致命的な投与量）など、治療的／予防的有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物において標準の医薬手順において決定されてよい。毒性効果と治療効果の間の投与量比は、治療指数であり、並びにこれは、比ＬＤ50／ＥＤ50として表される。大きい治療指数を示す医薬組成物が、好ましい。用量は、利用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内を変動してよい。
用量及び投与は、活性物質（複数可）の十分なレベルを提供し、及び所望の効果を維持するように、調節される。考慮され得る因子は、疾患の状態の重症度、対象の全般的健康状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時刻及び頻度、併用薬（複数可）、反応感受性、並びに療法に対する忍容性／応答を含む。長期間作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、３～４日毎、毎週、又は２週間に１回投与されてよい。
本出願の活性化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を含有する医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、すりつぶし、乳化、カプセル封入、封入、又は凍結乾燥のプロセスにより、一般に公知の様式において製造されてよい。医薬組成物は、医薬的に使用することができる調製品への活性化合物の加工処理を促進する賦形剤及び／又は補助剤を含む１又は複数の医薬として許容し得る担体を使用する、従来の様式で製剤化されてよい。当然、好適な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射用途に適した医薬組成物は、無菌水溶液（水に可溶性である場合）又は分散液、並びに無菌の注射用溶液又は分散液の即時調製のための無菌の散剤を含む。静脈内投与に関して、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォールEL(商標)(BASF、Parsippany、N.J.)又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、この組成物は、無菌でなければならず、及び容易な注射可能性が存在する程度に流動的であるはずである。製造及び貯蔵の条件下では安定してなければならず、並びに細菌及び真菌などの、微生物の夾雑作用に対し保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、並びにそれらの好適な混合物を含む、溶媒又は分散媒であることができる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によるか、分散液の場合に必要な粒度の維持によるか、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合において、組成物中に、等張化剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期間の吸収は、組成物中に、吸収を遅延する物質、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどを含むことにより、もたらされ得る。
無菌の注射用溶液は、必要に応じて、先に列挙した成分の１つ又は組合せと共に、好適な溶媒中に必要量の活性化合物を取込み、その後濾過滅菌することにより、調製することができる。一般に、分散液は、基本的分散媒及び先に列挙されたものから必要な他の成分を含む無菌ビヒクルへ、活性化合物を取込むことにより調製される。無菌の注射用溶液の調製のための無菌散剤の場合、調製方法は、真空乾燥及びフリーズドライであり、これはそれらの先に滅菌濾過した溶媒からの追加の所望の成分を加えた活性成分の散剤を生じる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は可食性の医薬として許容し得る担体を含む。これらは、ゼラチンカプセル内に封入されるか、又は錠剤へ圧縮されることができる。経口治療的投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形状で使用されることができる。経口組成物はまた、含嗽剤として使用するために、液体担体を使用し調製することもでき、ここで液体担体中の化合物は、経口適用され、口内洗浄され(swished)、吐き出されるか又は飲み込まれる。医薬として適合し得る結合剤、及び／又はアジュバント材料は、この組成物の一部として含まれることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか又は類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの、結合剤；デンプン又は乳糖などの、賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、又はトウモロコシデンプンなどの、崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はSterotesなどの、滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの、流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの、甘味剤；或いは、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料などの、香味剤。
吸入投与のためには、本化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などの気体を含む加圧容器もしくはディスペンサー、又はネブライザーから、エアロゾルスプレーの形状で送達される。
全身投与はまた、経粘膜的又は経皮的手段により投与することもできる。経粘膜又は経皮投与に関して、透過すべき障壁に対し適切な浸透剤が、製剤中で使用される。そのような浸透剤は一般に、当該技術分野において公知であり、並びに例えば経粘膜投与に関して、界面活性剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔内噴霧器又は坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与に関して、活性化合物は、当該技術分野において一般に公知のように、軟膏、膏薬、ゲル剤、又はクリームへ製剤化される。
この活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル封入された送達システムを含む、制御放出製剤のように、体からの迅速な排泄に対し本化合物を保護する医薬として許容し得る担体と共に調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料はまた、Alza Corporation及びNova Pharmaceuticals, Incから商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞に標的化されたリポソームを含む）もまた、医薬として許容し得る担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に公知の方法に従い調製することができる。
投与が容易であり及び用量が均一であるために単位用量の形状で、経口又は非経口の組成物を製剤化することは、特に利点がある。本明細書において使用される単位用量の形状は、治療されるべき対象に関して均一な用量として適している物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要な医薬担体と関連付けられて所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の予め決められた量を含む。本出願の単位用量の形状に関する詳細は、活性化合物の独自の特徴及び達成されるべき特定の治療効果により指示され且つこれに直接左右される。
治療的適用において、本出願と結びつけて使用される医薬組成物の用量は、選択された用量に影響を及ぼす他の因子の中でも、物質、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに療法を投与する臨床医又は実践者の経験及び判断に応じて変動する。一般に投与量は、腫瘍の成長を結果的に遅延するのに十分、及び好ましくは退縮するのに十分、同じく好ましくは癌の完全な退縮を引き起こすのに十分であるはずである。用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。医薬品の有効量は、臨床医又は他の資格認定された観察者により注視されるような客観的に同定可能な改善を提供するものである。例えば、対象における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径に関して測定されてよい。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮はまた、治療が停止した後の腫瘍再発の不良によっても示される。本明細書において使用される用語「用量有効な様式」とは、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生じる活性化合物の量を指す。
本医薬組成物は、投与に関する説明書と一緒に、容器、パック、又はディスペンサー中に含まれることができる。
本化合物を利用する投薬計画は、患者の類型、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓及び肝臓の機能；並びに、利用される特定の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む様々な要因に従い選択される。通常の技能の医師又は獣医師は、病態の進行を防止、反撃又は停止するために必要とされる薬物の有効量を、容易に決定し且つ処方することができる。
本出願で開示された化合物の製剤及び投与の技術は、「レミントン：薬学の科学と実践」、第19版、Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)に認めることができる。ある実施態様において、本明細書に記載された化合物、及びその医薬として許容し得る塩又は溶媒和物は、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と組合せた医薬調製品において使用される。好適な医薬として許容し得る担体は、不活性の固形の充填剤又は希釈剤及び無菌の水溶液又は有機溶液である。本化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物は、本明細書において記載された範囲内の望ましい用量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
本明細書において使用される全ての百分率及び比率は、別に指定しない限りは、重量による。本出願の他の特徴及び利点は、様々な実施例から明らかである。提供される実施例は、本出願を実践する上で有用な様々な成分及び方法論を例証している。これらの実施例は、請求された出願を限定するものではない。本出願を基に、当業者は、本出願の実践に有用な他の成分及び方法論を確定し且つ利用することができる。
化合物の使用方法
本出願は、１又は複数の開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は対応する医薬組成物の有効量を対象へ投与することによる、ＲＡＤ５１の阻害により回復され得る疾患又は障害を伴う対象を治療する方法を提供する。ＲＡＤ５１の阻害により回復され得る疾患は、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療を含む。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法に関する。この方法は、本明細書において開示された化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物又は本明細書において開示された医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
一局面において、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法が、本明細書において説明され、この方法は、本明細書記載の組成物、例えば本出願の化合物を含有する組成物の治療的に有効な投与量を、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療を必要とする対象へ、投与することを含む。
一部の実施態様において、本明細書記載の組成物、例えば本出願の化合物を含有する組成物の治療的に有効な投与量を、癌の治療を必要とする対象へ投与することを含む、癌を治療する方法が、本明細書において説明される。
一部の実施態様において、本明細書記載の組成物、例えば本出願の化合物を含有する組成物の治療的に有効な投与量を、自己免疫疾患の治療を必要とする対象へ投与することを含む、自己免疫疾患を治療する方法が、本明細書において説明される。
一部の実施態様において、本明細書記載の組成物、例えば本出願の化合物を含有する組成物の治療的に有効な投与量を、免疫不全症の治療を必要とする対象へ投与することを含む、免疫不全症を治療する方法が、本明細書において説明される。
一部の実施態様において、本明細書記載の組成物、例えば本出願の化合物を含有する組成物の治療的に有効な投与量を、神経変性疾患の治療を必要とする対象へ投与することを含む、神経変性疾患を治療する方法が、本明細書において説明される。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用に関する。
本出願は、ＲＡＤ５１の阻害により回復され得る疾患又は障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用を提供する。
一局面において、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、癌の治療のための医薬品の製造における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、免疫不全症の治療のための医薬品の製造における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、神経変性疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療における使用のための、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物に関する。
本出願は、ＲＡＤ５１の阻害により回復され得る疾患又は障害の治療において使用するための、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物を提供する。
一局面において、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療において使用するための、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物が、本明細書において説明される。
一局面において、癌の治療において使用するための、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物が、本明細書において説明される。
一局面において、自己免疫疾患の治療において使用するための、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物が、本明細書において説明される。
一局面において、免疫不全症の治療において使用するための、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物が、本明細書において説明される。
一局面において、神経変性疾患の治療において使用するための、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物が、本明細書において説明される。
本出願は更に、ＲＡＤ５１が役割を果たす疾患又は障害、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療における本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用に関する。
本出願は、ＲＡＤ５１の阻害により回復され得る疾患又は障害の治療における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用を提供する。
一局面において、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、癌の治療における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、自己免疫疾患の治療における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、免疫不全症の治療における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一局面において、神経変性疾患の治療における、本明細書において開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は本明細書において開示された医薬組成物の使用が、本明細書において説明される。
一部の実施態様において、対象は、参照レベルと比べ、１又は複数の細胞型において生じる増大したレベルのＤＮＡ損傷を有すると決定された対象であることができる。本明細書において使用される「ＤＮＡ損傷」は、細胞内に存在するＤＮＡの切断、切れ目、及び変異を指す。一部の実施態様において、ＤＮＡ損傷は、一本鎖切断（例えば「切れ目」）、二本鎖切断（ＤＳＢ）、及び変異の１又は複数を含むことができる。一部の実施態様において、ＤＮＡ損傷は、１又は複数のＤＳＢであることができる。本明細書において使用される「変異」は、参照の野生型細胞と比較した細胞の遺伝物質の変化又は相違、例えば欠失、挿入、ＳＮＰ、遺伝子再編成、及び／又は外来遺伝子もしくは配列の導入を指す。
一部の実施態様において、対象が、ＤＮＡ損傷プロセス又はＤＮＡ編集酵素の増大したレベル及び／又は活性を有すると決定される場合に、この対象は、増大したレベルのＤＮＡ損傷を有すると決定されることができる。本明細書において使用される「ＤＮＡ損傷プロセス」は、１又は複数の型のＤＮＡ損傷を引き起こす細胞における任意の活性又はプロセスを指す。
一部の実施態様において、増大したレベルのＤＮＡ損傷は、例えば細胞のゲノムの全て又は一部における全体的変異状態を決定することによる、増大したレベルの変異であることができる。参照細胞における全体的変異状態よりも少なくとも２％大きい、例えば２％以上大きい、３％以上大きい、５％以上大きい、１０％以上大きい、又は２０％以上大きい全体的変異状態は、ＤＮＡ編集酵素の活性の増大した、上昇した、及び／又は著しいレベルの指標であることができる。一部の実施態様において、高頻度変異のレベルが、決定され得る。一部の実施態様において、全ゲノム又はその一部における全体的変異状態は、ＦＩＳＨ、全ゲノム配列決定、ハイスループット配列決定、エキソーム解析、ハイブリダイゼーション、及び／又はＰＣＲを用いて、決定することができる。一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素の活性は、非限定的にＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬｌ １Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭｌ及び／又はＰＡＸ５を含む、特異的標的遺伝子における高頻度変異のレベルを決定することにより、測定することができる。一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素は、ＡＩＤである。一部の実施態様において、参照細胞におけるＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬｌ １Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭｌ及び／又はＰＡＸ５の変異のレベルよりも、少なくとも２％大きい、例えば２％以上大きい、３％以上大きい、５％以上大きい、１０％以上大きい、又は２０％以上大きいＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬｌ １Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭｌ及び／又はＰＡＸ５を含む特異的標的遺伝子における変異のレベルは、増大した、上昇した、及び／又は著しいレベルのＡＩＤ活性の指標であることができる。
一部の実施態様において、増大したレベルのＤＮＡ損傷は、増大したレベルの二本鎖切断（ＤＳＢ）であることができる。ＤＳＢのレベルは、非限定的例であるが、核型分析による、γ－Ｈ２ＡＸ焦点形成(foci formation)による、及び／又は例えばＤＮＡ切断検出ｆｉｓｈ(DBD-FISH)(Volpi及びBridger、BioTechniques, Vol. 45, No. 4, October 2008, pp. 385-409)など、ＤＮＡ二本鎖切断を検出するためのＦＩＳＨ解析の使用により、決定され得る。
一部の実施態様において、増大したレベルのＤＮＡ損傷は、増大したレベルの一本鎖切断であることができる。ＤＮＡにおける一本鎖切断のレベルは、非限定的例であるが、ＣＯＭＥＴアッセイ、ＦＩＳＨ、又は一本鎖切断－特異的プローブの使用により決定され得る。一本鎖及び二本鎖の両方のＤＮＡ切断の検出は、当該技術分野において公知であり、及び例えば、Kumariら、EXCLI Journal 2009 7:44-62、並びにMotallebら、Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology 2012 4: 1888-1894において説明されており；その各々はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
一部の実施態様において、ＤＮＡ損傷プロセスの活性の増大したレベルは、ＤＮＡ編集酵素の増大したレベル及び／又は活性を含むことができる。一部の実施態様において、本明細書記載の技術は、本出願の化合物により、活性のあるＤＮＡ編集酵素を有する細胞を処理することを指示している。一部の実施態様において、本明細書記載の技術は、本出願の化合物により、増大したレベル及び／又は活性のＤＮＡ編集酵素を有する細胞を処理することを指示している。本明細書記載の「ＤＮＡ編集酵素(DNA editing enzyme)」とは、ＤＮＡセグメントの変異、交換又は切り出しを通常触媒する酵素、特に点変異、ＤＮＡ一本鎖切断、ＤＮＡ二本鎖切断又はタンパク質－ＤＮＡ付加物を生じる又はそれらの発生を促進することができる酵素を指す。本明細書において言及されるＤＮＡ編集酵素は、その作用は必ずしも位置－特異的ではない。同様に、これは、必ずしも細胞特異的ではない。一部の実施態様において、この細胞は、そのような酵素を検出可能な量発現しているＢ細胞である。
ＤＮＡ編集酵素の非限定的例は、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１；NCBI Gene ID: 5896)、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ２；NCBI Gene ID: 5897)、芽胞形成－特異性タンパク質１１（ＳＰＯｌ１；NCBI Gene ID: 23626)、ＡＰＯＢＥＣファミリーメンバーである１型トポイソメラーゼ；２型トポイソメラーゼ；及び／又は、ＡＩＤを含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素は、ＡＩＤであることができる。
一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素は、ＡＰＯＢＥＣ（アポリポタンパクＢ ｍＲＮＡ編集酵素、触媒性ポリペプチド－様）ファミリーの一員であることができる。本明細書において使用される「ＡＰＯＢＥＣファミリー」とは、Ｎ末端亜鉛－依存型シチジンデアミナーゼ触媒ドメイン及びＣ末端偽触媒ドメインを有する、シチジンデアミナーゼ酵素のファミリーを指す。ＡＰＯＢＥＣファミリーメンバーの非限定的例は、ＡＩＤ、ＡＰＯＢＥＣ１(例えば、NCBI Gene ID: 339)、ＡＰＯＢＥＣ２(例えば、NCBI Gene ID: 10930)、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ(例えば、NCBI Gene ID: 200315)、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂ(例えば、NCBI Gene ID: 9582)、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ(例えば、NCBI Gene ID: 27350)、ＡＰＯＢＥＣ３Ｅ(例えば、NCBI Gene ID: 140564)、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ（例えば、NCBI Gene ID:200316)、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ(例えば、NCBI Gene ID: 60489)、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ(例えば、NCBI Gene ID: 164668)、及びＡＰＯＢＥＣ４(例えば、NCBI Gene ID: 403314)を含む。
一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素は、１型トポイソメラーゼであることができる。一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素は、２型トポイソメラーゼであることができる。トポイソメラーゼは、ＤＮＡにおける切断を生じ、ユニコイル(uncoil)を補助するか又はこの鎖を緩和する。２型トポイソメラーゼは、ＡＴＰを加水分解し、ＤＳＢ切除を作出するが、１型トポイソメラーゼは、１本鎖切断を生じる。２型トポイソメラーゼの非限定的例は、トポイソメラーゼＩＩ(例えば、NCBI Gene ID: 7153及び7155)を含む。１型トポイソメラーゼの非限定的例は、トポイソメラーゼＩ(例えば、NCBI Gene ID: 7150)を含むことができる。
本明細書記載の技術の実施態様は、本明細書記載の化合物は、ＤＮＡ修復機序、例えば相同組換え修復を阻害することができるという発見を基にしている。活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ、又はＡＩＣＤＡ、同じくＡＲＰ２、ＣＤＡ２又はＨＩＧＭ２としても公知）は、アポリポタンパクＢ ｍＲＮＡ編集酵素、触媒性ポリペプチド－様（ＡＰＯＢＥＣ）の一員であるＤＮＡ編集酵素であり、これは減弱された相同組換え能を持つ細胞（例えば、減弱されたＤＮＡ二本鎖切断修復能を伴う細胞）において、広範なゲノム切断及び細胞死を引き起こすであろう。従って、細胞におけるＤＮＡ編集酵素（例えば、ＡＩＤ）の増大した発現を検出し、その後この細胞を本出願の化合物と接触させ；これにより細胞死を生じることを含む、細胞死を引き起こす方法が、本明細書に提供される。従って、細胞におけるＤＮＡ編集酵素（例えば、ＡＩＤ）の発現を増大し、その後この細胞を本出願の化合物と接触させ；これにより細胞死を生じることを含む、細胞死を引き起こす方法が、本明細書に提供される。従って、細胞へＤＮＡ編集酵素（例えば、ＡＩＤ）の治療的有効量を投与し、その後この細胞を本出願の化合物と接触させ；これにより細胞死を生じることを含む、細胞死を引き起こす方法が、本明細書に提供される。
ＡＩＣＤＡ遺伝子(NCBI Gene ID: 57379)によりコードされたＡＩＤは、適切なＢ細胞機能に必要とされ、且つ胚中心細胞Ｂ細胞において最も顕著に発現される。このタンパク質は、免疫グロブリン遺伝子の体細胞高頻度変異、遺伝子変換、及びクラススイッチ組換えに関与している。ＡＩＤは、抗原－活性化された胚中心Ｂ細胞においてほぼ独占的に通常発現され、そこでこれは免疫グロブリンアイソタイプクラススイッチングを開始する(Manisら、2002, Trends Immunol, 23, 31-39；Chaudhuri及びAlt、Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552；Longerichら、Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174；Chaudhuriら、Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。ＡＩＤは、活性化されたＢ細胞における、体細胞高頻度変異及び免疫グロブリンクラススイッチに必要とされる。ＡＩＤ発現は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞受容体、ＩＬ４Ｒ、又はＴｏｌｌ－様受容体刺激により制御される(Crouchら、J Exp Med 2007 204: 1145-1156；Muramatsuら、J Biol Chem 1999 274: 18470-6)。活性化後、ＡＩＤは、一過性にアップレギュレーションされ、免疫グロブリン遺伝子内に配列非特異的様式で点変異又はＤＮＡ二本鎖切断を誘導し、その後ダウンレギュレーションされる(Longerichら、Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176；Chaudhuriら、Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。全体的に、ＡＩＤは、いずれか所定の時点で、正常細胞の小さい集団（抗原－活性化されたＢ細胞）においてのみ活性がある。ＡＩＤにより管理されるゲノム再編成及び変異は、機能的適応免疫に必要とされる、抗原－認識の多様性、受容体編集及びリンパ球エフェクター機能の発達に繋がる(Millsら、Immunol Rev 2003 194:77-95)。ＡＩＤは、オフターゲットの点変異活性を有することが、報告されている(Liu, M.ら、Nature 2008, 451, 841-845；Liu及びSchatz、Trends Immunol. 2009, 30, 173-181；Perez-Duranら、Carcinogenesis. 2007, 28(12):2427-33)。Robbianiらは、Ｂ細胞におけるＡＩＤのオフターゲット活性、特にｃ－ｍｙｃ／ＩｇＨ転座を報告している(Robbianiら、Mol Cell 2009, 36(4):631-41)。ＡＩＤ発現は、Ｂｃｌ６トランスジェニックマウスにおいて腫瘍発達の速度を促進する(Pasqualucciら、2008, Nat. Genet. 40, 108-112)。しかし調節解除されたＡＩＤは、Ｂ細胞において自発的な悪性腫瘍又は転座関連した癌を必ずしも引き起こさない(Mutoら、2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757；Okazakiら、2003, J. Exp. Med. 197, 1173-1181；Shenら、2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892)。加えて、ｃ－ｍｙｃ／ＩｇＨ転座の促進におけるその役割にもかかわらず、ＡＩＤは、ＩＬ－６トランスジェニックマウス又はプリスタン処置したマウスにおける、各々、形質細胞増加症又は形質細胞腫の発達には、必要とされない(Kovalchukら、2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001；Ramiroら、2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110)。しかしほとんどのヒトＢ細胞リンパ腫関連した転座は、ｃ－ｍｙｃに関与せず、並びに多くはＩｇ遺伝子に関与しない(Kuppers、2005, Oncogene 20, 5580-5594)。
ＡＩＤの過剰発現が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）において報告されている(Hancerら、Leuk Lymphoma. 2011 Jan;52(l):79-84；Heintelら、Leukemia. 2004 Apr; 18(4):756-62)。更に、ＡＩＤ発現は、急性転化Ｂ系統白血病に及び骨髄性白血病における治療抵抗性と相関し、並びに慢性Ｂリンパ性白血病における全般的予後不良に関連づけられることが示されている(Maoら、Br J Dermatol 2001, 145: 117-122；Chaudhuriら、Nature 2004, 430:992-8)。以下を含むが、これらに限定されるものではない、様々な癌由来の腫瘍細胞におけるＡＩＤの更なる発現が、報告されている：肺、乳房、胃、結腸、小腸、肝臓の癌、及び胆管癌(Greeveら、Blood 2003, 1010, 3574-3580；Feldhahnら、J Exp Med 2007, 204, 1157-1166；Kotaniら、PNAS USA 2007, 104, 1616-1620；Engelsら、2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529；Klemmら、2009, Cancer Cell 6, 232-245；Palaciosら、2010, Blood 115(22), 4488-4496；Leuenbergerら、2009, Mod Pathol 32, 177-186；Gruberら、2010, Cancer Res 70, 7411-7420)；炎症性癌(Marusawa, 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402)；濾胞性リンパ腫(Hardiantiら、2004, Leukemia 18, 826-831；Shikataら、2012, Cancer Sci. 103(3):415-21)：甲状腺癌(Qiuら、2012, Mod Pathol 25(l),36-45)；乳癌(Borchertら、2011, BMC Cancer 11:347；Marusawaら、2011, Adv Immunol 111 : 109-41：Zhangら、2012, Hum Pathol 43(3):423-34；Komoriら、2008, Hepatology 47(3):888-896；Hockley, 2010, Leukemia 24(5): 1084-6)；成人Ｔ細胞白血病(Nakamuraら、2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9)。前文の参考文献は全て、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
上昇したレベルのＡＩＤは、関節炎(Xuら、Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)、及びＭＲＬ／Ｆａｓ（ｌｐｒ／ｌｐｒ）マウスの狼瘡モデル(Whiteら、2011, Autoimmunity 44(8), 585-98)において報告されている。前文の参考文献は全て、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
ＤＳＢ修復が阻害される場合、ＡＩＤにより生成されるＤＳＢの程度は、先に予想されたものよりもはるかに高く、並びにゲノム損傷の程度は、細胞死を生じる程重度である。従って、本明細書記載の技術の一部の実施態様において、以下を含む治療方法が提供される：（ａ）上昇したレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を発現する細胞を有する対象を選択すること；並びに、（ｂ）治療的有効量の二本鎖切断修復のインヒビター（例えば、本出願の化合物）を、対象へ投与すること；ここでＡＩＤの上昇したレベルは、健常個体由来の同じ型の細胞におけるＡＩＤのレベルよりも高いＡＩＤのレベルである。一部の実施態様において、上昇したレベルのＡＩＤを発現する細胞は、Ｂ細胞である。一部の実施態様において、上昇したレベルのＡＩＤを発現するＢ細胞は、癌性のＢ細胞又は自己免疫疾患に関連したＢ細胞である。一部の実施態様において、この対象は、ヒト対象であることができる。
本明細書に提供される方法は、ＤＮＡ二本鎖切断修復を阻害することにより、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性障害を治療する。ＡＩＤは、広範なゲノム切断を生じ、並びに二本鎖切断修復インヒビターによる治療は、細胞それ自身により生じるこれらの病巣の修復を妨害するので、この阻害は、ＡＩＤを発現している細胞にとって致命的であることを証明する。これは、ＡＩＤを発現している細胞、例えば癌性Ｂ細胞及び／又は自己免疫細胞に特異的である対象における細胞死を生じる。従って、本明細書記載のように、一部の実施態様において、特定の罹患した細胞の自己破壊を選択的に誘導する一方で、健常組織における意図しない副作用は軽減するという治療のパラダイムが提供される。
一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素の増大したレベル及び／又は活性は、ＤＮＡ編集酵素ｍＲＮＡの増大したレベルであることができる。ｍＲＮＡレベルは、例えば、生化学的技術及び分子生物学的技術、例えばノーザンブロッティング又は他のハイブリダイゼーションアッセイ、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、逆転写（定量的ＲＴ－ＰＣＲ）技術、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、ハイスループットシークエンシングなどを使用し、評価することができる。そのようなアッセイは、当業者に周知である。一部の実施態様において、核「ラン－オン」（又は「ラン－オフ」）転写アッセイが、使用される(例えば、Methods in Molecular Biology, 第49巻, Sep-27-1995, 229-238ページ参照)。アレイもまた使用することができ；アレイ、及びそのようなアレイを使用するｍＲＮＡ分析方法は、例えばＥＰ０８３４５７５、ＥＰ０８３４５７６、Ｗ０９６／３１６２２、米国特許第５，８３７，８３２号又はＷＯ９８／３０８８３など、先に説明されている。ＷＯ９７／１０３６５は、高密度オリゴヌクレオチドアレイを使用する非常に多数の遺伝子の発現レベルのモニタリングの方法を提供している。
一部の実施態様において、対象が、そのようなＤＮＡ損傷を引き起こすことが知られている物質に曝露された場合に、対象は、参照レベルと比べ１又は複数の細胞型において生じた増大したレベルのＤＮＡ損傷を有することが決定され得る。そのような物質の非限定的例は、ＤＮＡ組込みウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヒトＴ－リンパ指向性ウイルス、ＨＩＶ－１、腫瘍ウイルス、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス）によるウイルス感染；ＤＮＡを損傷する化学物質（例えば、アセトアルデヒド、多環式芳香族炭化水素、ベンゼン、ニトロソアミン、タバコの煙、アルファトキシンなど）；ＤＮＡ損傷する化学療法薬（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド及びブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）及びセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、ホテムスチン及びストレプトゾトシン）、テトラジン（例えば、ダカルバジン、ミトゾロミド及びテモゾロミド）、アジリジン（例えば、チオテパ、マイトマイシン及びジアジクォン（ＡＺＱ））、シスプラチン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン）；並びに、イオン化放射又は紫外線照射を含むことができる。そのような物質への曝露は、事故、感染症及び／もしくは環境的曝露の結果、又はそのような物質の治療的投与の結果であり得る。
一部の実施態様において、増大したレベルのＤＮＡ損傷は、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、及び／又は神経変性疾患に罹患した細胞型において起こり得る。一部の実施態様において、対象は、以下からなる群から選択される細胞において起こる増大したレベルのＤＮＡ損傷を有すると決定される：癌細胞；免疫系細胞；又は、神経系細胞。
一部の実施態様において、ＤＮＡ編集酵素は、ＡＩＤであることができる。一部の実施態様において、ＡＩＤのレベルは、血液細胞におけるＡＩＤのレベルであることができる。一部の実施態様において、ＡＩＤのレベルは、Ｂ細胞におけるＡＩＤのレベルであることができる。
一部の実施態様において、増大したレベルのＡＩＤは、例えば本明細書において以下に記載したような、検出可能なレベルのＡＩＤであることができる。
一部の実施態様において、対象は、ヒト対象であることができる。
一部の実施態様において、本明細書に提供される方法は、ＤＮＡ二本鎖切断修復を阻害することにより、癌及び／又は自己免疫疾患を治療する。ＡＩＤは、広範なゲノム切断を生じ、並びに二本鎖切断修復インヒビターによる治療は、細胞それ自身により生じるこれらの病巣の修復を妨害するので、この阻害は、ＡＩＤを発現している細胞にとって致命的であることを証明する。これは、ＡＩＤを発現している細胞、例えば癌性Ｂ細胞及び／又は自己免疫細胞に特異的である対象における細胞死を生じる。従って、本明細書記載のように、一部の実施態様において、特定の罹患した細胞の自己破壊を選択的に誘導する一方で、健常組織における意図しない副作用は軽減するという治療のパラダイムが提供される。
一部の実施態様において、増大したレベルのＤＮＡ損傷又は増大したレベルのＤＮＡ編集酵素を伴う患者における癌の検出方法は、ＷＯ２０１６／０９４８９７に開示されており、これは引用により本明細書中に組み込まれている。
一部の実施態様において、治療される癌は、ＤＮＡ編集酵素の高い発現を伴う型である。一部の実施態様において、治療される癌は、Ｂ細胞新生物である。
別の実施態様は、１又は複数の開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は対応する医薬組成物の有効量を、対象へ投与することにより、癌を治療する方法である。一局面において、癌は、リンパ腫、白血病、及び形質細胞腫からなる群から選択される。別の態様において、癌は、癌腫及び肉腫からなる群から選択される。
一部の実施態様において、治療される癌は、リンパ腫である。開示された方法により治療され得るリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫；バーキットリンパ腫；小リンパ球性リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；ＭＡＬＴリンパ腫；濾胞性リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；及びＴ細胞リンパ腫を含む。
リンパ腫は、免疫系のリンパ系細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）における悪性腫瘍である。リンパ腫は、リンパ節を起源とし、且つ固形癌として存在することが多い。これらは、脳、骨、又は皮膚などの他の臓器に転移し得る。結節外部位は、腹部に位置することが多い。リンパ腫は、リンパ性白血病に密接に関連し、並びに場合に応じて、特定の型の癌は、リンパ腫及び白血病の両方として分類される。
開示された方法により治療され得る白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；バーキット白血病；Ｂ細胞性白血病；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；及び、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）を含む。
一部の実施態様において、治療される癌は、Ｂ細胞新生物、Ｂ細胞性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、バーキット白血病、急性骨髄性白血病及び／又はＴ－ＡＬＬである。Ｂ細胞の成熟は、外来抗原が中和される場合に、最も典型的には停止するか又は実質的に減少する。しかし場合に応じて、特定のＢ細胞の増殖は、衰えずに続き；そのような増殖は、「Ｂ細胞リンパ腫」又は「Ｂ細胞性白血病」と称される癌を生じ得る。一部の実施態様において、治療される癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
一部の実施態様において、治療される癌は、形質細胞性腫瘍である。形質細胞性腫瘍の例は、多発性骨髄腫；形質細胞性骨髄腫；形質細胞性白血病及び形質細胞腫である。
開示された方法により治療され得る癌腫は、結腸癌；肝臓癌；胃癌；小腸癌；食道癌；乳癌；卵巣癌；頭頸部癌；肺癌；及び、甲状腺癌を含む。
開示された方法により治療され得る肉腫は、軟部組織の肉腫及び骨肉腫を含む。
高レベルのＤＮＡ損傷及び／又はＤＮＡ編集酵素発現により特徴付けられる任意の癌は、本明細書記載の化合物、例えば本出願の化合物により治療されることができる。例えば、肉腫、上皮細胞癌（癌腫）、結腸癌、胃癌、小腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、乳癌、甲状腺癌、食道癌、肺癌、脳腫瘍、頭頸部癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、血管腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、線維肉腫及び胆管癌は、高レベルのＤＮＡ編集酵素発現、例えばＡＩＤにより特徴付けることができる。一部の実施態様において、治療される癌は、結腸癌、肝臓癌、胃癌、小腸癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌及び／又は胆管癌である。
一部の実施態様において、開示された方法により治療され得る癌は、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸管、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮の癌を含む。加えて、この癌は、具体的に以下の組織型のものであるが、これらに限定されるものではない：悪性の新生物；癌腫；未分化癌腫；巨細胞及び紡錘細胞癌腫；肉腫；小細胞癌腫；乳頭状癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛母癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；悪性のガストリノーマ；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の組合せ；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープの腺癌；家族性大腸ポリポーシス腺癌；固形癌；悪性のカルチノイド腫瘍；細気管支-肺胞腺癌；乳頭腺癌；嫌色素細胞癌；好酸性癌腫；酸親和性腺癌；好塩基性癌腫；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌；乳頭状及び濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌腫；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘液性類表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液腺癌；印環細胞癌腫；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌腫；乳房外パジェット病；腺房細胞癌腫；腺扁平上皮癌；腺癌 w/扁平上皮化生；悪性の胸腺腫；悪性の卵巣間質性腫瘍；悪性の莢膜細胞腫；悪性の顆粒膜細胞腫；悪性の男性胚腫；セルトリ細胞腫；悪性のライディッヒ細胞腫瘍；悪性の脂質細胞腫瘍；悪性の傍神経節腫；悪性の乳房外傍神経節腫；クロム親和細胞腫；グロムス血管腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；悪性の青色母斑；肉腫；線維肉腫；悪性の線維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；肺胞横紋筋肉腫；間質肉腫；悪性の混合腫瘍；ミュラー管混合腫瘍；髄芽細胞腫；肝芽腫；癌肉腫；悪性の間葉腫；悪性のブレンナー腫瘍；悪性の葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性の中皮腫；未分化胚細胞腫；胎生期癌；悪性の奇形腫；悪性の卵巣甲状腺腫；絨毛癌；悪性の中腎腫；血管肉腫；悪性の血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性の血管周囲細胞腫；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；悪性の軟骨芽細胞腫；間葉系幹細胞の軟骨肉腫；骨の巨細胞腫瘍；ユーイング肉腫；悪性の歯性腫瘍；エナメル芽細胞歯牙肉腫；悪性のエナメル質腫；エナメル芽細胞線維肉腫；悪性の松果体腫；脊索腫；悪性の神経膠腫；上衣細胞腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；線維性星状細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽細胞腫；乏突起膠腫；乏突起神経膠腫；未分化神経外胚葉性腫瘍；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅覚神経腫瘍；悪性の髄膜腫；神経線維肉腫；悪性の神経鞘腫；悪性の顆粒細胞腫；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン(hodgkin’s)；側肉芽腫；小リンパ球性悪性リンパ腫；びまん性大細胞型悪性リンパ腫；濾胞性悪性リンパ腫；菌状息肉腫；他の特定された非ホジキンリンパ腫；悪性の組織球増殖症；多発性骨髄腫；マスト細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；マスト細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；並びに、ヘアリーセル白血病。
一部の実施態様において、開示された方法に関して、癌は、ｍｕｔＳホモログ（例えば、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、及びＭＳＨ６）、ｍｕｔＬホモログ（例えば、ＭＬＨ１）、又はミスマッチ修復エンドヌクレアーゼＰＭＳ２における変異により特徴付けられる。変異は、遺伝暗号の変化である。これらは、点変異及びフレームシフト変異を含む。点変異において、１個のヌクレオチドは、別のものと取り換えられる。従ってこの変異は、そのＤＮＡ鎖内の単独の点又は位置で生じる。フレームシフト変異は、ヌクレオチドの挿入又は欠失のいずれかに起因する。これは、全ＤＮＡ鎖のサイズの延長又は縮小を引き起こす。従って、フレームシフト変異は、欠失又は挿入後に生じるコドン全てを変更し得る。ここで言及される変異は、挿入、欠失、重複、反転、又は他の認められた点変異を含むが、これらに限定されるものではない。ここで、ＲＡＤ５１インヒビターは、ＭＳＨ（例えば、ＭＳＨ６）、ＭＬＨ、又はＰＭＳ２の変異を伴う癌の治療に、特に効果があることが認められる。
ＭｕｔＳホモログ２（ＭＳＨ２）は、ヒトにおいて、第２染色体上に位置する、ＭＳＨ２遺伝子によりコードされたタンパク質である。ＭＳＨ２は、腫瘍抑制因子遺伝子であり、より具体的にはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質ＭＳＨ２をコードしている、番人(caretaker)遺伝子であり、これはＭＳＨ６と共にヘテロ二量体を形成し、ヒトＭｕｔＳαミスマッチ修復複合体を作製する。これはまた、ＭＳＨ３とも二量体化し、ＭｕｔＳβ ＤＮＡ修復複合体を形成する。ＭＳＨ２は、転写共役修復、相同組換え、及び塩基除去修復を含む、ＤＮＡ修復の多くの異なる形に関連づけられている。ＭＳＨ２における変異の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：g.47630253_47630254del、g.47702411_47702421del、g.47709913_47709915inv、g.47635629_47635634del、g.47637227_47637236dup、g.47639550_47639561del、g.(?_47630206)_(47710367_?)del、g.(?_47630206)_(47643569_47656880)del、g.47630263_47643568del、g.(?_47630206)_(47657081_47672686)del、g.47630263_47657080del、g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del、g.47630263_47672796del、g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del、g.(?_47630206)_(47693948_47698103)del、g.47630263_47693947del、g.(?_47630206)_(47698202_47702163)del、g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(?_47630206)_(47708011_47709917)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(?_47630206)_(47637512_47639552)del、g.(?_47630206)_(47639700_47641407)del、g.(?_47630206)_(47641558_47643434)del、g.47618487_47650860delins(155)、g.47628578_47638433del、g.47595033_47662777del、g.47583175_47667707del、g.47625602_47636880del、g.47554933_47699909del、g.47629508_47649552del、g.47629375_47651274del、g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.47643509_47643510del、g.47643529_47643530dup、g.47656746_47657199dup、g.47656661_47663325del、g.(47643569_47656880)_(47710367_?)del、g.(47643569_47656880)_(47710367_?)del、g.47656881_47657080del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47672797_47690169)del、g.(47643569_47656880)_(47693948_47698103)del、g.47656881_47693947del、g.(47643569_47656880)_(47702410_47703505)del、g.47656881_47656882ins(173)、g.47656901_47656902insA、g.47656903del、g.47656912del、g.47630440del、g.47656923del、g.47656931_47656932dup、g.47656943del、g.47656943_47656949delinsCCCAGA、g.47656948dup、g.47656996dup、g.47657000_47657001dup、g.47630449del、g.47657007dup、g.47657008del、g.47657020_47657023dup、g.47657025_47657026del、g.47657026dup、g.47657030_47657031del、g.47657047_47657050del、g.47657053del、g.47657053_47657057del、g.47657064del、g.47657073dup、g.47657312_47676594del、g.47668611_47674615del、g.47672116_47675123del、g.47666463_47677632del、g.47666403_47677572del、g.(47657081_47672686)_(47710367_?)del、g.(47657081_47672686)_(47710367_?)inv、g.47671507_47675022delinsCATTCTCTTTGAAAA、g.47657278_47676557del、g.47672687_47672796del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47693948_47698103)del、g.(47657081_47672686)_(47698202_47702163)del、g.(47657081_47672686)_(47708011_47709917)del、g.47672691dup、g.47672697dup、g.47672721_47672744delins47672748_47672771inv、g.47672728_47672729del、g.47672731dup、g.47672750_47672751insGG、g.47672755_47672758del、g.47672762_47672763del、g.47630466_47630494del、g.47686194_47697740del、g.(47672797_47690169)_(47710367_?)del、g.(47672797_47690169)_(47690294_47693796)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.47690170_47693947del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)dup、g.(47672797_47690169)_(47705659_47707834)del、g.47690173del、g.47690191del、g.47690216_47690217dup、g.47690227del、g.47690227dup、g.47690228_47690232del、g.47690230_47690231del、g.47690240del、g.47690240_47690243del、g.47630475del、g.47630475_47630476del、g.47690259_47690260delinsCT、g.47690277dup、g.47690280del、g.47690283dup、g.(47690294_47693796)_(47702410_47703505)del、g.47630484_47630485insG、g.47693838_47693839del、g.47693862del、g.47693864del、g.47693873del、g.47693880dup、g.47693913del、g.47693924_47693925dup、g.47630493del、g.47697730_47706125del、g.(47693948_47698103)_(47710367_?)del、g.(47693948_47698103)_(47698202_47702163)del、g.(47693948_47698103)_(47705659_47707834)del、g.47698107del、g.47698109del、g.47698109_47698110insA、g.47630496del、g.47698118del、g.47698125del,g.47698129dup、g.47698138_47698139del、g.47698142_47698146del、g.47698144dup、g.47698147_47698148del、g.47698147_47698148dup、g.47698147_47698148insT、g.47698159del、g.47698162del、g.47698506_47703472del、g.47701803_47708848del、g.(47698202_47702163)_(47710367_?)del、g.(47698202_47702163)_(47702410_47703505)del、g.(47698202_47702163)_(47703711_47705410)del、g.(47698202_47702163)_(47705659_47707834)del、g.47702164del、g.47702175_47702176insA、g.47702183_47702186del、g.47702185_47702186insCT、g.47702190_47702192del、g.47702191dup、g.47702192_47702193del、g.47702213del、g.47702231del、g.47702242dup、g.47702257del、g.47702262_47702263dup、g.47630516_47630517dup、g.47630517del、g.47630517dup、g.47702289_47702290inv、g.47702293_47702296del、g.47702301dup、g.47702315del、g.47702315del、g.47702328_47702329del、g.47630522dup、g.47702339del、g.47702371_47702374dup、g.47702384_47702385del、g.47702386_47702389del、g.47702388del、g.47702388_47702389del、g.47702390del、g.47702390_47702391del、g.47702400_47702401del、g.47703506_47703710del、g.47703506_47708010del、g.47703510del、g.47703515del、g.47703521_47703522del、g.47703535_47703536del、g.47703546_47703547del、g.47703548_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ＭｕｔＳホモログ３（ＭＳＨ３）は、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムに参加する、細菌のミスマッチ修復タンパク質ＭｕｔＳのヒトホモログである。ＭＳＨ３は典型的には、ＤＮＡ合成時のマイクロサテライトにおける長い挿入／欠失ループ及び塩基－塩基誤対合を補正するために、ＭＳＨ２とヘテロ二量体ＭｕｔＳβを形成する。ＭＭＲの欠損能力は、結腸直腸癌でおよそ１５％であることがわかっており、並びにＭＳＨ３遺伝子における体細胞変異は、ＭＭＲ－欠損結腸直腸癌のほぼ５０％において認めることができる。ＭＳＨ３における変異の例は、g.79970809delを含むが、これらに限定されるものではない。
ＭＳＨ６は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）に関与しているタンパク質のミューテーターＳ（ＭｕｔＳ）ファミリーの一員である、ＭｕｔＳホモログ６（ＭＳＨ６）をコードしている。ＭＳＨ６タンパク質は、ヒト及び酵母の両方において、ＭｕｔＳホモログ２（ＭＳＨ２）と、ヘテロ二量体を形成する。ヒトＭＳＨ２／６は、単独の塩基－塩基ミスマッチ及び短い挿入／欠失ループを認める。ミスマッチの認識時に、ＭＳＨ２／６複合体は、ＡＤＰに結合し、これをＡＴＰと交換し、その結果この複合体に立体構造の変化を生じ、その後塩基対分解、塩基切り出し、及び修復する。
ＭＳＨ６変異は、フレームシフト及び／又はナンセンス変異を含み、並びに非機能性ＭＳＨ６を生じ及びタンパク質発現を喪失することができる。例は、ＭＳＨ６アミノ酸残基２９０でのフレームシフト変異及び複合(compounding)ミスセンスＴ１１８９Ｉを含む。
不活化ＭＳＨ６変異は、慣習的診断方法により、癌において検出され得る。これらの方法は、癌細胞を入手すること、並びに生検及び血液検査によるか、及びリンパ液もしくは他の体液を入手することにより、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ＰＢＭＣ亜集団、循環芽細胞（ＣＤ３４＋細胞）、循環腫瘍細胞及び循環エキソーム癌細胞などの他の診断指標を入手することを含むが、これらに限定されるものではない。その後、癌細胞又は他の診断指標から、その癌が、当該技術分野において公知の方法、例えば、直接ＤＮＡシークエンシング及び多重リガンド依存型プローブ増幅、ＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）、マイクロアレイ、定量的ＰＣＲ、もしくはNanoString(商標)遺伝子発現パネルにより、不活化ＭＳＨ６変異を示すかどうか、或いは免疫組織化学、フローサイトメトリー、免疫細胞化学もしくはウェスタンブロットにより、ＭＳＨ６タンパク質を示すかどうかが決定される。不活化ＭＳＨ６変異を同定する方法は、Houlleberghs H、Goverde A、Lusseveld J、Dekker M、Bruno MJら、(2017) 「Suspected Lynch Syndrome associated MSH6 variants: A functional assay to determine their pathogenicity」、PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765に明らかにされている。
ＭＳＨ６における変異の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48033337_48033342del、g.48033420_48033422del、g.(?_48010221)_(48034092)del、g.(?_48010221)_(48018263_48023032)del、g.47998510_48020183del、g.48007276_48020272del、g.48026207del、g.48026223del、g.48026223del、g.48026257_48026261del、g.48026261_48026265del、g.48026312_48026313del、g.48026398del、g.48026543_48026544dup、g.48026693dup、g.48026702del、g.48026712del、g.48026718dup、g.48026736_48026737delinsAG、g.48026736_48026737delinsG、g.48026750_48026751del、g.48026754_48026757del、g.48026756_48026759del、g.48026759_48026760del、g.48026906del、g.48026928_48026931del、g.48026941dup、g.48026991del、g.48027023_48027024del、g.48027079del、g.48027079_48027082dup、g.48027167_48027168del、g.48027172_48027173dup、g.48027178_48027185del、g.48027184_48027185del、g.48027272_48027275del、g.48027470_48027471del、g.48027501_48027502del、g.48027501_48027502delTG、g.48027657dup、g.48027691_48027694del、g.48027733_48027736dup、g.48027794_48027796delinsC、g.48027841_48027842del、g.48027887del、g.48027890dup、g.48027973_48027980del、g.48028067del、g.48028098del、g.48028106del、g.48028175_48028176del、g.48028241_48028242del、g.48028241_48028242delTT、g.48028272_48028284dup、g.48028277_48028278del、g.48030558_48030559del、g.48030126_48032394del、g.48030568del、g.48030581_48030584del、g.48030584_48030585dup、g.48030607del、g.48030645_48030646insT、g.48030647del、g.48030647dup、g.48030649dup、g.48030654_48030660del、g.48030659dup、g.48030697_48030698del、g.48030698del、g.48030706del、g.48030710dup、g.48030727_48030728insC、g.48030765_48030829del、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、g.48032121_48032122del、g.48032123_48032124del、g.48032124dup、g.48032126_48032129del、g.48032129_48032130insA、g.48032129_48032132dup、g.(48032167_48032756)_(48034092_?)del、g.48032809_48032812del、g.48032835dup、g.48032846_48032849del、g.48033374_48033402dup、g.48033395_48033398del、g.48033421_48033433del、g.48033425_48033428dup、g.48033453_48033454insA、g.48033494_48033523del、g.48033495_48033496del、g.48033593dup、g.48033610_48033613dup、g.48033629_48033635del、g.48033636_48033639dup、g.48033676_48033682del、g.48033707dup、g.48033709_48033716dup、g.48033721_48033724dup、g.48033727_48033730dup、g.48033728_48033746dup、g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32)、g.48033746dup、g.48033748_48033751del、g.48033758_48033768del、g.48033773_48033774insATCA、g.48033773_48033776dup、g.48033785_48033789dup、g.48033887_48033910inv、g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del、g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del、g.48023097_48023098del、g.48025773dup、g.48025832del、g.48025860_48025861insT、g.48025884_48025885del、g.48025967dup。
ＭｕｔＬホモログ１、結腸癌、非ポリポーシス２型（大腸菌）は、ヒトにおいて、第３染色体上に位置するＭＬＨ１遺伝子によりコードされたタンパク質である。これは、遺伝性の非ポリポーシス結腸直腸癌に通常関連された遺伝子である。
ＭＳＨ６の変異の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：g.37089113_37089115del、g.37089175del、g.37090379_37090393del、g.37038201_37038202del、g.37042531_37042542del、g.37053339_37053355del、g.37053354del、g.37053590_37053591insT、g.37034841_37092337del、g.(?_37034841)_(37092337_?)del、g.(?_37034841)_(37061955_37067127)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37070424_37081676)del、g.(?_37034841)_(37083823_37089009)del、g.37034841_37083822del、g.(?_37034841)_(37038201_37042445)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.37034841_37042544del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37045966_37048481)del、g.(?_37034841)_(37050397_37053310)del、g.(?_37034841)_(37059091_37061800)del、g.37034658_37038806del、g.36961079_37138741del、g.37061923del、g.37061927del、g.37061933del、g.37061939del、g.37061942dup、g.37035140_37035141del、g.37070417del、g.37070417_37070418insT、g.37070419dup、g.37070422_37070423insT、g.37080355_37083368del、g.(37070424_37081676)_(37092337_?)del、g.(37070424_37081676)_(37081786_37083758)del、g.(37070424_37081676)_(37083823_37089009)del、g.37038148_37038151del、g.37038149del、g.37038149dup、g.37081690_37081691del、g.37081691_37081692del、g.37081706_37081708del、g.37081710_37081711del、g.37035053_37035066del、g.37038154del、g.37038154_37038157del、g.37081738_37081739del、g.37081740del、g.37081753dup、g.37081757_37081761dup、g.37081782_37081783insAAGT、g.37081787_37081793delinsATTT、g.(37081786_37083758)_(37083823_37089009)del、g.(37081786_37083758)_(37089175_37090007)del、g.37083759del、g.37083780dup、g.37083781_37083784del、g.37083781_37083784delCTCA、g.37083808_37083809del、g.37083816del、g.37086069_37089606del、g.37084092_37089247del、g.37084590_37089786del、g.(37083823_37089009)_(37092337_?)del、g.(37083823_37089009)_(37089175_37090007)del、g.37089010_37089174del、g.(37083823_37089009)_(37090509_37091976)del、g.37089023del、g.37089026_37089027del、g.37089027del、g.37089036del、g.37089036dup、g.37038168dup、g.37089042del、g.37089047del、g.37089050_37089053del、g.37089056_37089057del、g.37089061_37089062del、g.37089078_37089096del、g.37089090dup、g.37089099dup、g.37089107_37089110dup、g.37089109_37089110del、g.37089130_37089132del、g.37089130_37089132delAAG、g.37089131delinsTTCTT、g.37089133del、g.37089133delG、g.37089144del、g.37089155del、g.37089155_37089161del、g.37089158_37089161del、g.37089162_37089166del、g.37089171del、g.(37089175_37090007)_(37090101_37090394)del、g.37035056_37035072del、g.37090013del、g.37090015dup、g.37038183_37038184del、g.37090024_37090037dup、g.37090025_37090053dup、g.37090027dup、g.37038184dup、g.37090031_37090032insT、g.37090041del、g.37090057del、g.37090064_37090067del、g.37038188del、g.37090082del、g.37090086_37090087del、g.37090087_37090088del、g.37090097_37090101delinsC、g.37090099del、g.37038191dup、g.(37090101_37090394)_(37092337_?)del、g.37035057_37035073del、g.37090405dup、g.37090411_37090415del、g.37090414del、g.37038194del、g.37038198del、g.37090472_37090478del、g.37039445_37059613dup、g.37039760_37052440del、g.37090481_37090482del、g.37090483_37090484del、g.37090483_37092045del、g.37040732_37043185delinsACATAGTA、g.37042445_37042446del、g.(37038201_37042445)_(37042545_37045891)del、g.(37038201_37042445)_(37048555_37050304)del、g.(37038201_37042445)_(37050397_37053310)del、g.(37038201_37042445)_(37053591_37055922)del、g.37090497_37090498del、g.37090497_37090498delTC、g.37090504_37090507del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)dup、g.37091977_37091978del、g.37091978_37091987del、g.37042448_37042451del、g.37091984_37091990del、g.37042451_37042453del、g.37092020_37092021del、g.37092022_37092068dup、g.37092027_37092028del、g.37092027_37092028dup、g.37092030dup、g.37092052_37092055del、g.37092054_37092055del、g.37092068_37092071dup、g.37092091dup、g.37092094_37092097delins(30)、g.37092096_37092106del、g.37092097del、g.37092125_37092126delAA、g.37092125_37092126del、g.37092139_37092142dup、g.37092142dup、g.37035060dup、g.37042469_37042470del、g.37042470del、g.37042482dup、g.37042485del、g.37042499del、g.37042546dup、g.37044472_37046589del、g.37045648_37049941del、g.37045095_37054651del、g.37045072_37046861del、g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del、g.(37042545_37045891)_(37092337_?)del、g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del、g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del、g.37045892_37050396del、g.37035069del、g.37045926del、g.37045931del、g.37045939_37045940dup、g.37045957_37045958del、g.37045963del、g.37035075del、g.37048067_37049287del、g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del、g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del、g.37048483del、g.37048483_37048503delinsT、g.37048486_37048487delinsGTT、g.37048489del、g.37048490del、g.37035076_37035077insCCCA、g.37035077_37035078dup、g.37048505_37048508del、g.37048521del、g.37048529dup、g.37035082dup、g.37049873_37052281del、g.37049839_37052249del、g.37049800_37052209del、g.37049640_37050445del、g.37050305_37050396del、g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del、g.37050305_37050396del、g.37050319_37050320del、g.37050339del、g.37050348del、g.37050353_37050354del、g.37050354dup、g.37050364del、g.37050375_37050376insGA、g.37035090del、g.37050382_37050383delinsAT、g.37050382_37050383delinsCT、g.37050390_37050396del、g.37052950_37060990del、g.(37050397_37053310)_(37067499_37070274)dup、g.(37050397_37053310)_(37053591_37055922)del、g.(37050397_37053310)_(37056036_37058996)del、g.37053353del、g.37053510_37053511del、g.37035099del、g.37053545_37053546insT、g.37053562del、g.37053578del、g.37053578dup、g.37053585del、g.37053586_37053589del、g.37053591del、g.37053590_37053591delinsAT、g.37055920_37055921del、g.37055914_37055938del、g.(37053591_37055922)_(37070424_37081676)del、g.(37053591_37055922)_(37083823_37089009)del、g.(37053591_37055922)_(37059091_37061800)del、g.37035105del、g.37055928dup、g.37035106_37035116del、g.37055938del、g.37035108del、g.37055972_37055975del、g.37055976_37055979del、g.37035111del、g.37055990dup、g.37035114del、g.37035116del、g.37056036del、g.37056037dup、g.37058993_37059001del、g.(37056036_37058996)_(37070424_37081676)del、g.(37056036_37058996)_(37059091_37061800)del、g.37058997_37059000del、g.37059014_37059017del、g.37059017_37059021del、g.37059027_37059030dup、g.37035122del、g.37059062_37059063insT、g.37059065_37059066del、g.37059066del、g.37059066dup、g.37059072_37059073del、g.37059072_37059073dup、g.37059090_37059093del、g.37061595_37061913del、g.37061308_37066756del、g.37061207_37063077del、g.(37059091_37061800)_(37092337_?)del、g.(37059091_37061800)_(37061955_37067127)del、g.37061801_37061954del、g.(37059091_37061800)_(37083823_37089009)del、g.37061803dup、g.37061804del、g.37061817del、g.37061837_37061838dup、g.37061844del、g.37061851dup、g.37061855dup、g.37061870del、g.37061904_37061906del、g.37061910del、g.37035047del、g.[37049179_37051317delinsTG;37051667_37054327delinsCA]。
ヒトＰＭＳ２関連遺伝子は、バンド７ｐ１２、７ｐ１３、７ｑ１１、及び７ｑ２２に位置している。これらのホモログのエクソン１から５は、ヒトＰＭＳ２と高度な同一性を共有している。この遺伝子の生成物は、ＤＮＡミスマッチ修復に関連づけられている。このタンパク質は、ＭＬＨ１とヘテロ二量体を形成し、並びにこの複合体は、ミスマッチした塩基に結合されたＭＳＨ２と相互作用する。この遺伝子の欠損は、遺伝性の非ポリポーシス結腸直腸癌、ターコット症候群に関連づけられ、並びにテント上原始神経外胚葉性腫瘍の原因である。
ＰＭＳ２の変異の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：g.(?_6012870)_(6048737_?)del、g.6012870_6048737del、g.(6027252_6029430)_(6048737_?)del、g.(6045663_6048627)_(6048737_?)del、g.6029554del、g.6029499dup、g.6029495_6029496del、g.6029462_6029463delinsTAAA、g.5992485_6028601del、g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del、g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del、g.6027226_6027227ins(20)、g.6027175del、g.6027090dup、g.6036705_6044207delinsCG、g.6026666dup、g.6026628del、g.6043671del、g.6026565dup、g.6026565dupT、g.6018315_6018316del、g.6018306_6018310del、g.6018306_6018310delAGTTA、g.6043633_6043634dup、g.6018256_6018259del、g.6015623_6017501del、g.6016429_6017479del、g.6017300_6017303del、g.6045579_6045674delinsATTT、g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del、g.(?_6012870)_(6042268_6043320)del、g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del、g.6038283_6039384del、g.6038901del、g.6038851dup、g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del、g.6037019_6037024delinsCTTCACACACA、g.6036980del、g.6036958dup、g.6035323_6035324insJN866832.1、g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del、g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del、g.6035204_6035207del、g.6035205_6035206del、g.(?_6012870)_(6031689_6035164)del、g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del、g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del、g.6028725_6029882del、g.(?_6012870)_(6029587_6031603)del。
本出願は、１又は複数の開示された化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は対応する医薬組成物の有効量を対象へ投与することにより、リンチ症候群患者に由来する癌の発症又は治療の確率を低下するために、リンチ症候群の患者を治療する方法を提供する。
リンチ症候群は、しばしば若年齢において遺伝性非ポリポーシス結腸癌（ＨＮＰＣＣ）とも称される、罹患した個体が、結腸直腸癌、子宮内膜癌、及び様々な他の型の侵襲性の癌の正常よりも高い発症の機会を有する、ミスマッチ修復遺伝子の変異により引き起こされる遺伝性障害である。
非限定的に、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、及びＥＰＣＡＭ－ＴＡＣＳＴＤ１欠失を含む、特異的ミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子の変異は、リンチ症候群の原因である。これらの遺伝子は、ＤＮＡが細胞分裂のための調製においてコピーされる際に生じた誤りを修復する際に、仕事をする。これらの遺伝子の欠損は、ＤＮＡ誤りの修復を許可せず、並びに細胞の分裂の際の誤りの積み重なり及び制御できない細胞増殖は、癌を生じ得る。
リンチ症候群を伴うものは、結腸癌にかかる最大８５％のリスクがあることに加え、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓／尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、脳腫瘍、小腸癌、乳癌、及び皮膚癌について平均よりもより高いリスクがある。
開示された方法に関する一部の実施態様において、本方法は、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓／尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、脳腫瘍、小腸癌、乳癌、及び皮膚癌からなる群から選択される、リンチ症候群由来の癌を治療する方法である。
一部の実施態様において、本方法は、自己免疫疾患を治療する方法である。自己免疫疾患の例は、エリスマトーデス；ヴィスコット・オールドリッチ症候群；自己免疫性リンパ増殖性症候群；重症筋無力症；関節リウマチ（ＲＡ）；ループス腎炎；多発性硬化症；全身性エリスマトーデス；円板状ループス；亜急性皮膚エリテマトーデス；凍瘡状エリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス；慢性関節炎；シェーグレン症候群；炎症性慢性鼻副鼻腔炎；大腸炎；セリアック病；炎症性腸疾患；バレット食道；炎症性胃炎；自己免疫性腎炎；自己免疫性血管炎；自己免疫性肝炎；自己免疫性心臓炎；自己免疫性脳炎；自己免疫型糖尿病；自己免疫型糖尿病性腎炎；乾癬；移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）；及び、自己免疫媒介性血液学的疾患を含む。
この実施態様の一局面において、本方法は、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、多腺性自己免疫症候群１型（ＡＰＳ－１）、ＢＥＮＴＡ疾患、カスパーゼ８欠損状態（ＣＥＤＳ）、慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、先天性好中球減少症症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、免疫不全を伴うグリコシル化異常症、高免疫グロブリンＥ症候群（ＨＩＥＳ）、高免疫グロブリンＭ（Ｈｙｐｅｒ－ＩｇＭ）症候群、白血球接着不全症（ＬＡＤ）、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ３キナーゼ疾患、ＰＬＣＧ２－関連抗体欠損免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、ＳＴＡＴ３機能獲得型疾患、疣贅・低ガンマグロブリン血症・易感染性・ミエロカテキシス（ＷＨＩＭＳ）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、及びＸＭＥＮ疾患からなる群から選択される免疫不全症を治療する方法である。
本明細書において視黄される用語「免疫不全症」は、免疫系を構成する細胞成分の一部分又はいくつかの部分が、欠損又は機能障害であり、その結果正常な免疫機序が損傷を受けている状態を指す。別の表現では、「免疫不全症」は、先天性免疫及び／又は獲得免疫が、抑制及び／又は減少された状態を意味する。一部の実施態様において、免疫不全症の対象は、免疫無防備状態の対象である。免疫不全症の非限定的例は、ＡＩＤＳ、低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、顆粒欠損症、慢性肉芽腫性疾患、無脾症、ＳＣＩＤ、補体欠損症、及び／又は鎌状赤血球貧血を含むことができる。
この実施態様の別の局面において、本方法は、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、１型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ１）、２型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ２）、３型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ３）、６型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ６）、７型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ７）、８型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ８）、１２型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ１２）、１７型脊髄小脳失調症（ＳＣＡ１７）、球脊髄性筋萎縮症／ケネディ病（ＳＢＭＡ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱ＸＥ精神遅滞（ＦＲＡＸＥ）、及び筋強直性ジストロフィー（ＤＭ）からなる群から選択される神経変性障害を治療する方法である。
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、また獣医学処置の必要な動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）並びに実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であることもできる。
一部の実施態様において、本明細書において開示された方法は更に、癌治療される対象へ、開示されたＲＡＤ５１インヒビターの有効量に加え、ＤＮＡ修復インヒビター、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）インヒビター、ＤＮＡ損傷物質又は免疫調節薬の有効量を共投与することも含む。
用語「ＤＮＡ修復インヒビター」は、細胞が、ＤＮＡにおける変異又は変化を修復するため及びＤＮＡをその当初の状態に回復するために使用する成分／プロセスを標的化し、及びＤＮＡの修復を妨害する任意の物質を指す。ＤＮＡ修復インヒビターの例は、ＲＰＡインヒビター、ＡＰＥ１インヒビター、ＤＮＡリガーゼインヒビター、ＤＮＡポリメラーゼインヒビター、Ｐａｒｐインヒビターなどを含む。
用語「ＤＮＡ損傷応答インヒビター」は、ＤＮＡ病巣の検出、ＤＮＡ損傷に存在するシグナル伝達、及び／又はＤＮＡ損傷の修復の促進に関与した、成分／プロセスを標的化する任意の物質を指す。ＤＮＡ損傷応答インヒビターの例は、チェックポイントインヒビター、ＡＴＭ及びＡＴＲインヒビター、ＤＮＡ－ＰＫインヒビターなどを含む。
用語「ＤＮＡ損傷物質」は、直接又は間接にＤＮＡを損傷する物質を指す。ＤＮＡ損傷物質は、以下からなる群から選択される：ＤＮＡ損傷する化学物質への曝露；化学療法薬への曝露；放射線化学療法への曝露、及びイオン化放射又は紫外線照射への曝露。ＤＮＡ－損傷する化学療法薬の具体例は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、植物抽出物及び放射性同位体を含む。化学療法薬の具体例はまた、ＤＮＡ－損傷薬、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、Ｓ－１（テガフル、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン及びオキソン酸）、５－エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ－Ｃ）、５－アザシチジン（５－ＡＣ）、２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗薬（メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、ペントスタチン、アロプリノール、２－フルオロ－アラビノシル－アデニン（２Ｆ－ａｒａ－Ａ）、ヒドロキシ尿素、イオウマスタード（ビスクロロエチルスルフィド）、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドガラクチトール、ジブロモズルシトール、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４－メチルＣＣＮＵ又はＡＣＮＵ）、プロカルバジン、ダカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビシン（セルビシン）、イダルビシン（イダマイシン）及びエピルビシン（エレンス）など、アントラサイクリンアナログ、例えばミトキサントロン、アクチノマイシン(actinimycin)Ｄなど、非インターカレーショントポイソメラーゼインヒビター、例えばエピポドフィロトキシン（エトポシド又はＶＰ１６、テニポシド又はＶＭ－２６）、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏ）、ペプレオマイシン、白金誘導体を含む核酸と付加物を形成する化合物、例えばシスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのｔｒａｎｓアナログ、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン及びオキサリプラチン、並びにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、及びＳＮ－３８を含む。核酸を損傷する治療の具体例は、放射線、例えば、紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、又はα－、β－もしくはγ－線、並びに環境ショック、例えば温熱療法を含む。
「免疫調節薬」は、抗原に対する免疫応答を調節するが、その抗原ではないか又は抗原に由来しない物質を意味する。本明細書において使用される「調節する」とは、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、指示する、再指示することを指す。そのような物質は、抗原に対する免疫応答を刺激（又はブースト）するが、その抗原ではないか又は抗原に由来しない免疫刺激剤、例えばアジュバントを含む。Ｔｏｌｌ－様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びＴｏｌｌ－様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストを含むが、これらに限定されるものではない、免疫調節薬のいくつかの明確な種類が存在する。そのような物質はまた、免疫抑制薬も含む。免疫調節薬は、免疫チェックポイントモジュレーター、Ｔｏｌｌ－様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、細胞－ベースの療法、サイトカイン及び癌ワクチンからなる群から選択される。
一部の実施態様において、対象は、ＤＮＡ損傷プロセス又はＤＮＡ編集酵素の増大したレベル及び／又は活性を有すると決定される。この実施態様の一局面において、ＤＮＡ編集酵素は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ又はＡＩＣＤＡ）、ＡＰＯＢＥＣ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ、ＡＰＯＢＥＣ４、１型トポイソメラーゼ、２型トポイソメラーゼ、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）、及び組換え活性化遺伝子２（ＲＡＧ２）からなる群から選択される。
一部の実施態様において、対象から得られた血液細胞は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると決定される。
一部の実施態様において、対象から得られたＢ細胞は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると決定される。
一部の実施態様において、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）は、健常対象由来の失活されたＢ細胞又は正常非免疫細胞において発現されたＡＩＤレベルよりも、統計学的に有意により高い。
対象へ「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与様式、疾患の種類及び重症度に応じて、並びに全般的健康状態、年齢、性別、体重、及び薬剤耐性などの対象の特徴に応じて、変動するであろう。当業者は、これら及び他の要因に応じて、適切な用量を決定することができるであろう。他の治療薬と組合せて投与される場合、例えば抗癌剤と組合せて投与される場合、任意の追加の治療薬（複数可）の「有効量」は、使用される薬物の種類に応じて決まるであろう。好適な用量は、承認された治療薬について公知であり、並びに例えば、文献において報告され及び「米医師用医薬品便覧（ＰＤＲ）」（第５７版、２００３年）において推奨された用量に従うことにより、対象の状態、治療される状態（複数可）の種類、及び使用される本出願の化合物の量に従い、当業者により調節されることができる。
用語「有効量」は、対照と比較して、対象において治療される状態の症状の阻害、抑制又は軽減などの臨床の結果を含む、恩恵のある又は所望の結果を生じる、対象へ投与される場合の量を意味する。例えば、治療的有効量は、単位剤形で投与される（例えば、０．１ｍｇ～約５０ｇ／日、或いは１ｍｇ～約５ｇ／日）。
本明細書において使用される用語「投与する」、「投与している」、「投与」などは、生物学的作用の望ましい部位へ、組成物を送達することができるように使用することができる方法を指す。これらの方法は、関節内（関節内部）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所的、髄腔内、吸入、経皮、経直腸などを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書記載の物質及び方法と共に利用することができる投与技術は、例えば、Goodman及びGilmanの「薬理書－薬物治療の基礎と臨床」、最新版；Pergamon；並びに、「レミントン薬科学」(最新版), Mack Publishing Co., Easton, Pa.に認められる。
加えて、開示されたＲＡＤ５１インヒビターは、他の治療薬と共投与されることができる。本明細書において使用される用語「共投与」、「と組合せて投与される」及びそれらの文法上の同等物は、単独の対象への２種以上の治療薬の投与を包含することを意味し、並びに本物質が、同じもしくは異なる投与経路により、又は同時もしくは異なる時点で、投与される治療レジメンを含むことが意図される。一部の実施態様において、本明細書記載の１又は複数の化合物は、他の物質と共投与されるであろう。これらの用語は、２種以上の物質を対象へ投与し、その結果両方の物質及び／又はそれらの代謝産物が対象において同時に存在することを包含している。これらは、個別の組成物中の同時投与、個別の組成物中の異なる時点での投与、及び／又はその中に両方の物質が存在する組成物中での投与を含む。従って、一部の実施態様において、本明細書記載の化合物及び他の物質（複数可）は、単独の組成物中で投与される。一部の実施態様において、本明細書記載の化合物及び他の物質（複数可）は、その組成物中で混合される。
特定の投与様式及び投薬レジメンは、その症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、特定の治療）を考慮し、担当医により選択されるであろう。治療は、数日から数ヶ月、更には数年の期間にわたる、毎日の又は毎日複数回の又は毎日より少ない（毎週又は毎月などの）投与量に関与することができる。しかし、当業者は、指針に関して開示されたＲＡＤ５１インヒビターを使用するＲＡＤ５１媒介性疾患の治療のための承認された組成物の用量に注目し、適切及び／又は同等の投与量を直ちに認めるであろう。
本明細書において教示した化合物又は対応する医薬組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じた様々な形状で、患者へ投与することができる。本教示の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、経直腸、貼付剤、ポンプ又は経皮投与などにより、並びにそれに従い製剤化された医薬組成物で投与されてよい。非経口的投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、肺内、髄腔内、経直腸及び局所の投与様式を含む。非経口的投与は、選択された期間にわたる持続注入によることができる。
本出願の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性があるように製剤化される。ある実施態様において、本組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所性投与に適合された医薬組成物として、慣習的手順に従い、製剤化される。好ましい実施態様において、この医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化される。
典型的には、経口の治療的投与に関して、本教示の化合物は、賦形剤と混和され、並びに服用可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハーなどの形状で使用されてよい。
典型的には、非経口的投与に関して、本教示の化合物の溶液が、一般に、ヒドロキシプロピルセルロースなど界面活性剤と好適に混合された水中に調製されることができる。分散液もまた、アルコールを含む又は含まない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ及びそれらの混合物中、並びに油類中に調製されることができる。通常の貯蔵条件及び使用条件下では、これらの調製品は、微生物の成長を防止するために、保存剤を含む。
典型的には、注射可能な用途に関して、本明細書記載の化合物の無菌の水溶液又は分散液、並びに無菌の注射可能な溶液もしくは分散液のその場での調製のための無菌の散剤が、適している。
実施例
略語
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ 水性
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｂｒ． 幅広
ＣＡＮ 硝酸アンモニウムセリウム
ｄ 二重線（1Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する場合）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ） ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ 質量分析と組合せた液体クロマトグラフィー
ｍ 多重線（1Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する場合）
ＭＳ ＥＳＩ 質量スペクトル、エレクトロスプレーイオン化
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｒｅｐ 分取
Ｐｙ ピリジン
ｓ 一重線（1Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する場合）
ｓａｔ 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線（1Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する場合）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ トルエン
実施例１：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（アミノメチル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１）の調製
ａ）４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ベンズアミドの合成（全般的方法Ａ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）安息香酸（１．９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（８４．７７ｍｍｏｌ、１４．７７ｍＬ、１５．０当量）の溶液へ、ＮＨ4Ｃｌ（３．０２ｇ、５６．５１ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＨＡＴＵ（２．７９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌し、その後Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ベンズアミド（２．２ｇ、粗）を黄色ゴム状物として生じた。[M+H]=335.0/337.0。
ｂ）５－（アミノメチル）－２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミドの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）ベンズアミド（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＢＨ3－Ｍｅ2Ｓ（ＴＨＦ中１０Ｍ、１．４９ｍＬ、５当量）を添加した。この混合物を、５０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）により０℃でクエンチし、５０℃で１ｈｒ撹拌し、その後減圧下で濃縮し、５－（アミノメチル）－２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、粗、ＨＣｌ塩）を白色固形物として生じた。[M+H]=321.1/323.1。
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］メチル］カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の５－（アミノメチル）－２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（ＨＣｌ塩、１．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ2Ｏ（１．２２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液へ、Ｎａ2ＣＯ3（９９０ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を、Ｎ2大気下で２５℃で１２ｈ撹拌し、その後濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］メチル］カルバメート（１９０ｍｇ、４５１ｕｍｏｌ、収率１０％）を白色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.99 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.25 (br d, J=5.7Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (s, 9H)。[M+Na]=443.1/445.1。
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメートの合成（全般的方法Ｂ）
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］メチル］カルバメート（１８０ｍｇ、４２７．２ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｂ2Ｐｉｎ2（３２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＫＯＡｃ（１２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｇ、４２．７ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流し、８０℃で１２ｈ撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、分取－ＴＬＣにより精製し（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２０ｍｇ、４２．７ｕｍｏｌ、収率１０％）を黄色ゴム状物として生じた。ESI [M+H]=469.2。
ｅ）イソプロピル Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［５－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成（全般的方法Ｃ）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）／Ｔｏｌ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２０ｍｇ、４２．７ｕｍｏｌ、１．０当量）、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１８ｍｇ、５１．２ｕｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（１４ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．９ｍｇ、４．３ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＫＦ（７．４ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ、３．０ｕＬ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流し、その後８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製し、イソプロピル Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［５－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２０ｍｇ、粗）を黄色ゴム状物として生じた。ESI [M+H]=609.3。
ｆ）イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（アミノメチル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１）の合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）中のイソプロピル Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［５－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２０ｍｇ、粗）の溶液を、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA、１００×２５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１０分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（アミノメチル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１．０３ｍｇ、１．４７ｕｍｏｌ、純度８９％、ＴＦＡ塩）を淡黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.32 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.26 (br d, J=13.7Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.1Hz, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H]=509.2。
実施例２：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（アセトアミドメチル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２）の調製
ａ）Ｎ－［［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］メチル］アセトアミドの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－（アミノメチル）－２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＤＩＥＡ（６．２５ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、５．０当量）、ＤＭＡＰ（１５．２ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＡｃ2Ｏ（１５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１時間撹拌し、その後Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ－［［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］メチル］アセトアミド（３２０ｍｇ、粗）を黄色油状物として生じた。ESI [M+H]=363.1/365.1。
ｂ）Ｎ－［［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］アセトアミドの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－［［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］メチル］アセトアミド（０．３ｇ、８２６ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｂ2Ｐｉｎ2（６２９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＫＯＡｃ（２４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（６７．５ｍｇ、８２．６ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流し、その後８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０：１）により精製し、Ｎ－［［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］アセトアミド（７０ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、収率２１％）を黄色ゴム状物として生じた。ESI [M+H]=411.3。
ｃ）イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（アセトアミドメチル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２）の合成
Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）／Ｔｏｌ（１．０ｍＬ）中のＮ－［［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］アセトアミド（６６ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、０．９３当量）、イソプロピル Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ2ＣＯ3（５４．９ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ、３．０当量）、ＫＦ（３０．１ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１９．９ｍｇ、１７．３ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流した。この混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で１２ｈ撹拌し、その後濃縮した。残渣を、分取－ＴＬＣにより精製し（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（アセトアミドメチル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１６．９９ｍｇ、３０．８５ｕｍｏｌ、収率１８％、純度１００％）を白色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.10 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.07 (br t, J=12.2Hz, 1H), 2.26 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.10 (br d, J=9.9Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H]=551.2。
実施例３：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物３）の調製
ａ）イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液へ、ＣｕＢｒ2（３．１６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－アミノ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（７．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この混合物を６０℃で１ｈｒ撹拌し、その後１Ｎ ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）へ２５℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１～０：１）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（４．２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.29 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.84 (br d, J=6.4Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.25 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.43 (br dd, J=2.4, 12.6Hz, 2H), 1.25 (dd, J=2.0, 6.7Hz, 6H), 1.13-1.08 (m, 9H)。ESI [M+H]=558.1/560.1。
ｂ）イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物３；全般的方法Ｄ）の合成
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（０．２５ｍＬ）中のイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（４０ｍｇ、７１．６ｕｍｏｌ、１．０当量）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２１ｍｇ、８６ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（２１．０８ｍｇ、２１４．８４ｕｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ2（５．０７ｍｇ、７．１６ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流し、その後８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、１２分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２２．６４ｍｇ、３７．６２ｕｍｏｌ、収率５２．５３％、純度９９％）を白色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.82 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.76 (td, J=6.2, 12.5Hz, 1H), 2.95 (tt, J=3.6, 11.9Hz, 1H), 2.16 (br d, J=11.6Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.08 (s, 9H)。ESI [M+H]=596.2。
実施例４：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物４）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.07-6.89 (m, 2H), 5.17 (q, J=9.0Hz, 2H), 4.71 (td, J=6.2, 12.3Hz, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.89 (ddd, J=3.3, 8.5, 11.7Hz, 1H), 2.11 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.89 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.55 (dq, J=2.5, 12.7Hz, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.01 (s, 9H)。ESI [M+H]=628.2。
実施例５：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（ピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物５）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.21 (s, 1H), 8.84 (br d, J=5.1Hz, 1H), 8.67 (br d, J=7.9Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (br d, J=7.9Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (br d, J=7.1Hz, 1H), 4.71 (td, J=6.0, 12.2Hz, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 2.92 (br t, J=11.8Hz, 1H), 2.12 (br d, J=12.1Hz, 2H), 1.90 (br d, J=11.0Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.00 (s, 9H)。ESI [M+H]=557.2。
実施例６：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物６）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.52 (d, J=1.54Hz, 1H), 7.99 (dd, J=1.76, 7.94Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.98Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.94Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (br d, J=7.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.21Hz, 1H), 4.73 (td, J=6.17, 12.35Hz, 1H), 3.31 (br d, J=7.94Hz, 1H), 2.85-2.98 (m, 1H), 2.13 (br d, J=12.35Hz, 2H), 1.91 (br d, J=9.92Hz, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.39Hz, 6H), 1.04 (s, 9H)。ESI [M+H]=546.2。
実施例７：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物７）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.17 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.74 (br s, 1H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.03 (br d, J=7.6Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.75 (td, J=6.1, 12.4Hz, 1H), 3.40-3.24 (m, 1H), 2.95 (br d, J=9.9Hz, 1H), 2.15 (br d, J=12.2Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.0Hz, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.05 (s, 9H)。ESI [M+H]=573.2。
実施例８：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物８）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.50 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (br d, J=7.8Hz, 1H), 4.75 (td, J=6.1, 12.4Hz, 1H), 3.98 (d, J=4.0Hz, 6H), 3.42-3.26 (m, 1H), 2.94 (tt, J=3.5, 11.9Hz, 1H), 2.16 (br d, J=12.0Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.0Hz, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.44-1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.13-1.03 (m, 9H)。ESI [M+H]=618.3。
実施例９：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物９）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.39 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (br d, J=7.6Hz, 1H), 4.76 (td, J=6.2, 12.4Hz, 1H), 3.34 (br d, J=7.3Hz, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.17 (br d, J=12.1Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H]=596.3。
実施例１０：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１０）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.66 (s, 2H), 8.23 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.90 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.53 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 4.75 (td, J=6.2, 12.4Hz, 1H), 3.42-3.26 (br s, 1H),2.94 (tt, J=3.5, 11.8Hz, 1H), 2.15 (br d, J=12.0Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.3Hz, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.06 (s, 9H)。ESI [M+H]=573.2。
実施例１１：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（ベンゾフラン－５－イル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１１）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.32 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.0, 7.9Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.91 (br dd, J=2.0, 12.3Hz, 2H), 1.56 (br d, J=2.2Hz, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.05 (s, 9H)。ESI [M+H]=596.2。
実施例１２：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（ピリミジン－５－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１２）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.23 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.37 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.9, 8.0Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (br d, J=7.7Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.31 (br d, J=7.72Hz, 1H),2.97-2.86 (m, 1H), 2.12 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.89 (br d, J=10.1Hz, 2H), 1.56 (dq, J=2.9, 12.8Hz, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.02 (s, 9H)。ESI [M+H]=558.2。
実施例１３：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（３，６－ジメトキシピリダジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１３）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.76, 7.94Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.94Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93-7.05 (m, 1H), 4.73 (td, J=6.17, 12.35Hz, 1H), 3.99 (d, J=2.20Hz, 6H), 3.31 (br d, J=7.72Hz, 1H), 2.81-3.01 (m, 1H), 2.13 (br d, J=12.57Hz, 2H), 1.84-1.99 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.24-1.43 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.17Hz, 6H), 1.08 (s, 9H)。ESI [M+H]=618.2。
実施例１４：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１４）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.24-8.15 (m, 2H), 7.93 (dd, J=2.0, 8.1Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (br d, J=7.7Hz, 1H), 4.75 (td, J=6.2, 12.4Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.94 (tt, J=3.4, 11.8Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.15 (br d, J=11.9Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.5Hz, 2H), 1.59 (dq, J=2.9, 12.7Hz, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H]=577.2。
実施例１５：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１５）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.47 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.0, 8.1Hz, 1H), 7.92 (dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09-6.95 (m, 1H), 4.76 (td, J=6.3, 12.4Hz, 1H), 3.34 (br d, J=4.6Hz, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.17 (br d, J=11.9Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H]=613.2。
実施例１６：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１６）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.08 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (dd, J=2.0, 7.9Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.14-6.96 (m, 2H), 4.75 (td, J=6.1, 12.4Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.45-3.25 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 1H), 2.83 (br s, 6H), 2.17 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.3Hz, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.46-1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.03 (s, 9H)。ESI [M+H]=614.3。
実施例１７：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１７）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.12 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 4.75 (td, J=6.2, 12.5Hz, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.93 (tt, J=3.4, 11.8Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (br d, J=12.0Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.59 (dq, J=2.8, 12.7Hz, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H]=560.2。
実施例１８：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（６－シアノピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１８）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=9.08 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H]=582.2。
実施例１９：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物１９）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.38 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (br d, J=7.5Hz, 1H), 4.73 (td, J=6.2, 12.3Hz, 1H), 3.31 (td, J=3.7, 7.3Hz, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.14 (br d, J=11.9Hz, 2H), 1.91 (br d, J=9.9Hz, 2H), 1.58 (dq, J=2.8, 12.8Hz, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.06 (s, 9H)。ESI [M+H]=597.2。
実施例２０：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２０）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.92 (s, 1H), 8.36 (d, J=1.6Hz, 2H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (br d, J=8.2Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.16 (br d, J=12.7Hz, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60 (dd, J=2.6, 12.4Hz, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.06 (s, 9H)。ESI [M+H]=587.2。
実施例２１：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２１）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.0, 8.1Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 7.22 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (br d, J=7.8Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.30 (d, J=0.6Hz, 3H), 2.17 (br d, J=11.5Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.1Hz, 2H), 1.60 (dq, J=2.8, 12.7Hz, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H]=609.3。
実施例２２：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２２）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ブロモ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、化合物３と同じ反応条件下で、対応するホウ酸又はボロン酸エステルを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.91 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H), 8.13 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (br d, J=7.8Hz, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.17 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.06 (s, 9H)。ESI [M+H]=625.2。
実施例２３：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２３）及びイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ヒドロキシ－２－スルファモイルフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２４）の調製
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－アミノ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｈ2ＳＯ4（３０％水溶液、１２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２７９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加した。この混合物を、０℃で１ｈｒ撹拌し、その後Ｈ2Ｏ（２８ｍＬ）を添加し、混合物を６５℃で１１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Xtimate C18、１０μ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、２０分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２３）（０．３ｇ、５８１ｕｍｏｌ、収率２８．７４％、純度９６％）を黄色固形物として、及びイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－ヒドロキシ－２－スルファモイルフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２４）（０．３ｇ、６６９ｕｍｏｌ、収率３３％、純度９８％）を黄色固形物として生じた。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6Hz, 1H), 3.06 (tt, J=3.5, 12.1Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.1, 12.8Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.6Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H]=496.2。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.47 (tt, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 3.06 (tt, J=3.3, 12.0Hz, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.72 (dq, J=2.9, 12.8Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.4, 12.6Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1Hz, 6H)。ESI [M+H]=440.1。
実施例２４：イソプロピル Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［５－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物２５）の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（５０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（４２ｍｇ、３０３ｕｍｏｌ、３．０当量）及びＮ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を、５０℃で１２ｈ撹拌し、その後飽和ＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Xtimate C18、１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、８分間）により精製し、イソプロピル Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［５－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（４．９８ｍｇ、７．７２ｕｍｏｌ、収率８％、純度９９％）を白色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.76-7.68 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.7, 8.6Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.13 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.49 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.25 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.9Hz, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H]=639.3。
実施例２５：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（２－アミノエトキシ）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２６）の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）中のイソプロピル Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［５－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（７５ｍｇ、１１７．４ｕｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５ｈｒ撹拌した。その後混合物を濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA、１００×２５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－４５％、１０分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（２－アミノエトキシ）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１０．２１ｍｇ、１５．６４ｕｍｏｌ、収率１３％、純度１００％、ＴＦＡ塩）を黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.69 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.7, 8.6Hz, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.32 (br t, J=4.8Hz, 2H), 2.91 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.13 (br d, J=12.0Hz, 2H), 1.97 (br d, J=9.9Hz, 2H), 1.59 (dq, J=2.8, 12.8Hz, 2H), 1.31 (dq, J=3.2, 12.6Hz, 2H), 1.13 (br d, J=6.1Hz, 6H), 0.98 (s, 9H)。ESI [M+H]=539.2。
実施例２６：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－イソプロポキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２７）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（３０ｍｇ、６０．５ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（１６．７ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、２当量）及び２－ヨードプロパン（２０．６ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を、８０℃で１２ｈ撹拌し、その後濃縮し、分取－ＨＰＬＣにより精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－イソプロポキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１８ｍｇ、３３．１９ｕｍｏｌ、収率５５％、純度９９％）を白色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.14 (dd, J=2.6, 8.6Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.70 (td, J=6.0, 12.1Hz, 1H), 3.45 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.69 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H]=538.2。
実施例２７：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物２８）の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（３０ｍｇ、６０．５ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＮａＨＣＯ3（１０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、２当量）及びＭｅＩ（１０．３ｍｇ、７２．６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を、６０℃で１２ｈ撹拌し、次に濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１２分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２．３４ｍｇ、４．２６ｕｍｏｌ、収率７％、純度９３％）を淡黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.75-7.62 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.8, 8.5Hz, 1H), 4.84 (br d, J=5.5Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53-3.38 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.25 (br d, J=13.1Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H]=510.2。
実施例２８：ｔｅｒｔ－ブチル （２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（ｔｒａｎｓ－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール－５－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（化合物２９）の調製
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１４０ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＰＰｈ3（１４８ｍｇ、５６５ｕｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流し、その後ＤＩＡＤ（８６ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この混合物を、Ｎ2大気下、３０℃で１２ｈ撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge、１５０×２５×５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分間）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（ｔｒａｎｓ－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール－５－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（７．５８ｍｇ、純度９８％）を淡黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.70 (br s, 2H), 7.42 (br d, J=7.9Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.47 (br s, 1H), 3.00 (br s, 4H), 2.25 (br d, J=11.0Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.5Hz, 2H), 1.71 (br d, J=12.1Hz, 2H), 1.54-1.35 (m, 11H), 1.25 (br d, J=5.0Hz, 6H), 1.11 (br s, 9H)。ESI [M+H]=653.3。
実施例２９：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物３０）の調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－（２－アミノエトキシ）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１３ｍｇ、２４．１ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＡｃＯＨ（１滴）、ＨＣＨＯ（３．６ｍｇ、１２０．７ｕｍｏｌ、５．０当量）を添加し、引き続き０．５ｈｒ後に、ＮａＢＨ3ＣＮ（４．５ｍｇ、７２．４ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌し、その後濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、１２分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２０．６ｍｇ、純度９９％、ＴＦＡ塩）を白色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.81 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (br d, J=8.3Hz, 1H), 7.31 (br d, J=7.0Hz, 1H), 4.86 (br d, J=5.7Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.03 (s, 7H), 2.25 (br d, J=11.6Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.9Hz, 2H), 1.71 (q, J=12.0Hz, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4Hz, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H]=567.2。
実施例３０：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物３１）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（３０ｍｇ、６０．５ｕｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（６．７ｍｇ、４８．４ｕｍｏｌ、０．８当量）及びＫ2ＣＯ3（１６．７３ｍｇ、１２１．０５ｕｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ2大気下、３０℃で１２ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１２分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１９．８４ｍｇ、３５．７０ｕｍｏｌ、収率５９％、純度９９％）を淡黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.25 (dd, J=3.7, 5.3Hz, 2H), 3.81 (dd, J=3.7, 5.3Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 33.12-3.02 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.73 (br dd, J=2.8, 12.7Hz, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H]=554.3。
実施例３１：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物３２）の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（ｔｒａｎｓ－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾール－５－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（０．１ｇ、１５３ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge、１５０×２５×５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０分間）により精製し、イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（６．８４ｍｇ、１２．２５ｕｍｏｌ、収率８％、純度９９％）を黄色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.78-7.69 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.22 (br t, J=4.8Hz, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.25 (br d, J=12.2Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H]=553.2。
実施例３２：オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（イソブトキシメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物３４）の調製
ａ）４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）安息香酸の合成
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－アミン（２．９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液へ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１当量）を－１０℃で添加し、その後この混合物を、１５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテルで摩砕し、４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）安息香酸（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.70 (d, J=1.98Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.16, 1.98Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.38Hz, 1H) 1.19 (s, 9H)。
ｂ）２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）安息香酸（３．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＢＨ3－Ｍｅ2Ｓ（１０Ｍ、１２．４９ｍＬ、１２当量）を０℃で添加し、１５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の１５℃での添加によりクエンチし、その後反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｇ）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.17 (d, J=2.08Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 1.21 (s, 9H)。ESI[M-H]=319.9/321.9。
ｃ）２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２．９ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＣＢｒ4（４．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰＰｈ3（３．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～８：１～５：１～２：１～１：１）により精製し、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（５．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色固形物として得た。ESI[M-H]=383.8。
ｄ）２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（イソブトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１－オール（３．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液へ、ＮａＨ（１．１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）及び２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、ＮａＣｌ（飽和水溶液）（１５ｍＬ）へ２５℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ＮａＣｌ ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、２０分間）により精製し、２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（イソブトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（８２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.12 (d, J=1.98Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.16, 2.21Hz, 1H), 3.25-3.33 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 0.93 (d, J=6.84Hz, 6H)。
ｅ）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（イソブトキシメチル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（イソブトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｂを使用した。ESI[M+H]=426.2。
ｆ）オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（イソブトキシメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物３４）の合成
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（イソブトキシメチル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.15 (d, J=1.32Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J=7.72, 1.32Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.72Hz, 1H), 5.31-5.40 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.60 (s, 4H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.29 (d, J=1.98Hz, 2H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.57Hz, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.92 (dt, J=13.40, 6.64Hz, 1H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.84Hz, 6H)。ESI [M+H]=580.3。
実施例３３：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（イソブトキシメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物３３）の調製
化合物３４と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物３３を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (br d, J=7.58Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.70Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.30-3.39 (m, 1H) 3.20 (br s, 3H), 2.92 (tt, J=11.83, 3.03Hz, 1H), 2.14 (br d, J=12.47Hz, 2H), 1.98 (br d, J=11.00Hz, 2H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.32 (qd, J=12.59, 2.69Hz, 2H), 1.13 (br d, J=5.99Hz, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.86 (d, J=6.72Hz, 6H)。ESI [M+H]=566.3。
実施例３４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－シアノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物３６）の調製
ａ）２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの合成
１－（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）スルホニルクロリド及びエチルアミンから、全般的方法Ｇを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.82 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.30 (dd, J=2.6, 8.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.01 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.3Hz, 3H)。
ｂ）５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ－エチル－ベンゼンスルホンアミドの合成
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１００．０ｇ、３２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｆｅ（９０．３ｇ、１．６ｍｏｌ、５．０当量）及びＮＨ4Ｃｌ（５１．９ｇ、９７０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、８０℃で２ｈ撹拌し、濾過した。その後減圧下で濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ １２００ｍＬ（４００ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製し、５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ－エチル－ベンゼンスルホンアミド（８２．０ｇ、２９３．７ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.44-7.37 (m, 2H), 6.74 (dd, J=2.9, 8.5Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=279.0/281.0。
ｃ）５－アミノ－Ｎ－エチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ－エチル－ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｂを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.97 (s, 1H), 7.49 (br d, J=7.94Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.00-1.08 (m, 3H)。ESI [M+H]=327.3。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
５－アミノ－Ｎ－エチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｃを使用した。ESI [M+H]=467.3。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートから、全般的方法Ｌを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.21 (d, J=1.47Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.19Hz, 1H), 4.85 (br d, J=5.87Hz, 1H), 3.48 (ddd, J=11.43, 7.70, 3.97Hz, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.21Hz, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.10 (br d, J=10.64Hz, 2H), 1.72 (qd, J=12.76, 2.57Hz, 2H), 1.43 (qd, J=12.55, 2.93Hz, 2H), 1.25 (br d, J=5.99Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.21Hz, 3H)。ESI [M+H]=530.1/532.1。
ｆ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－シアノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物３６）の合成
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２７ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３ｍｇ、１１ｕｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、マイクロウェーブ下１７０℃で１ｈ撹拌した。その後Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ ４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を生じた。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）及び分取－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18、１００×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－シアノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（８１０ｕｇ、１ｕｍｏｌ、収率１．３％、純度８６％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.27 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.10 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.11-0.98 (m, 3H)。ESI [M+H]=477.1。
実施例３５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソ－エチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物４０）の調製
ａ）２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドの合成
２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－酢酸及びイソプロピルアミンから、全般的方法Ａを使用した。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.1, 8.0Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.6Hz, 6H)。ESI[M+H]=391.0/393.0。
ｂ）２－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドの合成
２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.92 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.55-7.39 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25-1.16 (m, 12H), 1.15-1.10 (m, 6H)。ESI[M+H]=439.2。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソ－エチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物４０）の合成
２－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.11 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.5Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.45 (br s, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.21 (br d, J=4.9Hz, 6H), 1.14 (br d, J=6.4Hz, 6H), 1.08 (s, 9H)。ESI [M+H]=579.3。
実施例３６：オキセタン－３－イル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物４１）の調製
化合物４０と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物４１を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.05 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.26 (quin, J=5.7Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.78 (qd, J=6.8, 13.6Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.13 (br d, J=12.1Hz, 2H), 1.91 (br d, J=10.1Hz, 2H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.01 (s, 9H)。ESI [M+H]=593.3。
実施例３７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－スルファモイルフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物４４）の合成
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－アミノフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.46-7.27 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.71 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.82 (br d, J=6.4Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.98 (tt, J=3.5, 12.1Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.06 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.68 (dq, J=2.8, 12.9Hz, 2H), 1.40 (dq, J=3.3, 12.6Hz, 2H), 1.24-1.18 (m, 6H)。ESI [M+H]=360.1。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－クロロスルホニルフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－アミノフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、引き続きＨ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ2（９６０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を添加し、この混合物を、０℃で２．５ｈ撹拌した（混合物１）。Ｈ2Ｏ（４ｍｌ）中のＣｕＣｌ2（３７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）の別の混合物へ、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ、２Ｍ）中のＳＯ2の溶液を添加し、２５℃で１ｈ撹拌した（混合物２）。混合物２へ、混合物１を０℃で添加した。この混合物を、０℃で０．５ｈ撹拌した。この反応混合物を、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）により０℃でクエンチし、濾過し、粗生成物イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－クロロスルホニルフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１．２ｇ、粗）を淡黄色固形物として、何らかの精製をすることなく得た。ESI [M+H]=443.0。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－スルファモイルフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物４４）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＥＡ（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、純度３０％、５当量）の溶液へ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－クロロスルホニルフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３００ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で添加した。この混合物を、２０℃で１ｈ撹拌し、濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％－６５％、１２分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－スルファモイルフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（９２ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ、収率３２％、純度９９％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.22-8.12 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.2Hz, 6H)。ESI [M+H]=424.1。
実施例３８：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物４５）の調製
化合物４４と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物４５を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.06 (dd, J=1.0, 7.8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J=1.0, 7.4Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 3.45 (ddd, J=4.1, 7.6, 11.5Hz, 1H), 3.00 (tt, J=3.4, 12.1Hz, 1H), 2.85 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.69 (dq, J=2.9, 12.8Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=452.1。
実施例３９：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物４６）の調製
化合物４４と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物４６を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.15 (dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 2H), 7.48 (dd, J=1.3, 7.5Hz, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.45 (tt, J=3.8, 11.5Hz, 1H), 3.02 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.70 (dq, J=2.6, 12.9Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H]=480.2。
実施例４０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（２－メチルスルファモイルフェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９３）の調製
化合物４４と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物９３を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.18-7.99 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H)。ESI [M+H]=438.1。
実施例４１：オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（イソ－ブトキシメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物５２）の調製
ａ）２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）安息香酸（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＢＨ3－Ｍｅ2Ｓ（１０．０Ｍ、５．８ｍＬ、１０．０当量）を０℃で添加し、２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、０℃でＭｅＯＨ ５０ｍＬによりクエンチし、５０℃で１ｈ撹拌した。その後反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製し、２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色油状物として得た。ESI [M-H]=291.8/293.8。
ｂ）［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］メチルメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＴＥＡ（７７０ｍｇ、８ｍｍｏｌ、２当量）及びメタンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．４４ｅ－１当量）を０℃で添加した。この混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ2Ｏ ２０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製し、［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］メチルメタンスルホネート（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率４２％）を淡黄色固形物として得た。ESI [M-H]=369.8/371.8。
ｃ）２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（イソブトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－１－オール（１ｇ、１３ｍｍｏｌ、８当量）の溶液へ、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、純度６０％、０．９当量）を０℃で添加した。この混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。この混合物へ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］メチルメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、２５℃で１ｈ撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液５０ｍＬにより０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製し、２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（イソブトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、７４２．２８ｕｍｏｌ、収率４６％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.07 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.94 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.90 (td, J=6.6, 13.2Hz, 1H), 1.05 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8Hz, 6H)。ESI [M-H]=347.9/349.9。
ｄ）Ｎ－エチル－５－（イソブトキシメチル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（イソブトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｂを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.76 (d, J=19.6Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 2H), 4.48 (d, J=3.5Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.22-1.05 (m,12H), 0.94 (td, J=7.3, 9.1Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.7Hz, 6H)。ESI [M+H]=398.2。
ｅ）オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（イソブトキシ－メチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物５２）の合成
Ｎ－エチル－５－（イソブトキシメチル）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (br d, J=7.9Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 5.26 (quin, J=5.7Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.23 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.92 (tt, J=3.3, 11.8Hz, 1H), 2.77 (br d, J=6.8Hz, 2H), 2.13 (br d, J=11.9Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.8Hz, 6H)。ESI [M+H]=552.2。
実施例４２：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－エチルスルファモイル）－４－（イソブトキシメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物５１）の調製
化合物５２と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物５１を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.47 (tdd, J=3.9, 7.7, 11.4Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.04 (tt, J=3.3, 12.0Hz, 1H), 2.89 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.72 (dq, J=2.4, 12.8Hz, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7Hz, 6H)。ESI [M+H]=538.3。
実施例４３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－シアノ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物５４）の調製
ａ）１－（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）スルホニルアゼチジンの合成
１－（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）スルホニルクロリド及びアゼチジンから、全般的方法Ｇを使用した。
ｂ）３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－ブロモ－アニリンの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）スルホニルアゼチジン（５．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｆｅ（４．５ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮＨ4Ｃｌ（２．６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１０）により精製し、３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－ブロモ－アニリン（２．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固形物として得た。ESI [M+H]=291.0/293.0。
ｃ）３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの合成
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、５．０当量）、３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－ブロモ－アニリン（２．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ3ＰＯ4（９．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．０ｇ、８９３．０ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、９０℃で３ｈ撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１００）により精製し、粗３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．８ｇ、粗）を暗色ゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.26 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.1, 8.0Hz, 1H), 3.82 (t, J=7.7Hz, 4H), 2.05 (quin, J=7.8Hz, 2H), 1.33 (s, 12H)。ESI [M+H]=339.2。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 3.69 (t, J=7.6Hz, 4H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.08 (br d, J=7.8Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1Hz, 6H)。ESI [M+H]=479.2。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－ブロモ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（全般的方法Ｌ）の合成
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、４１８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＣｕＢｒ2（３７ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ、０．４当量）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、６２７ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を、６０℃で１ｈ撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じた。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－ブロモ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１２０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、収率５３％）を白色固形物として生じた。ESI [M+H]=542.0/544.0。
ｆ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－シアノ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物５４）の合成
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－ブロモ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、Ｚｎ（ＣＮ）2（２６ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１３ｍｇ、１１ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物を、マイクロウェーブ下１４０℃で１ｈ撹拌し、濾過した。濾液を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA、１００×２５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－６０％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－シアノ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１５ｍｇ、３１ｕｍｏｌ、収率２８％、純度１００％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.42 (s, 1H), 8.04 (br d, J=7.83Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.95Hz, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 3.75 (br t, J=7.64Hz, 4H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 1H), 2.26 (br d, J=12.59Hz, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.10 (br d, J=11.98Hz, 2H), 1.73 (br d, J=12.59Hz, 2H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.25 (br d, J=5.87Hz, 6H)。ESI [M+H]=489.1。
実施例４４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソ－エチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物５８）の調製
ａ）２－（４－ブロモ－３－クロロスルホニル－フェニル）アセテートの合成
ＨＳＯ3Ｃｌ（２００ｍＬ）を、２－（４－ブロモ－フェニル）酢酸メチル（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ、１当量）の入ったフラスコにゆっくり添加し、０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を、氷－水（１Ｌ）によりクエンチし、ＤＣＭ ２Ｌ（１Ｌ×２）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２－（４－ブロモ－３－クロロスルホニル－フェニル）アセテート（３０ｇ、粗）を黄色油状物として得た。
ｂ）メチル ２－［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］アセテートの合成
２－（４－ブロモ－３－クロロスルホニル－フェニル）アセテートから、全般的方法Ｇを使用した。ESI[M-H]=333.8/335.8。
ｃ）２－［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］酢酸の合成
メチル ２－［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］アセテートから、全般的方法Ｊを使用した。ESI[M-H]=319.9/321.9。
ｄ）２－［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドの合成
２－［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］酢酸及びイソプロピルアミンから、全般的方法Ａを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.03 (d, J=2.21Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.20, 7.94Hz, 1H), 3.94 (spt, J=6.58Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.62Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.28Hz, 3H)。ESI [M+H]=363.0/365.0。
ｅ）２－［３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドの合成
２－［４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドから、全般的方法Ｂを使用した。ESI [M+H]=411.1。
ｆ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［２－（イソプロピル－アミノ）－２－オキソ－エチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物５８）の合成
２－［３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－イソプロピル－アセトアミドから、全般的方法Ｃを用いた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.01 (d, J=1.54Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.72, 1.76Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.94Hz, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 3.96 (dt, J=13.12, 6.67Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.20Hz, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.06 (br d, J=10.14Hz, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.17Hz, 6H), 1.15 (d, J=6.62Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.17Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。
実施例４５：オキセタン－３－イル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－エチルスルファモイル）－４－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物５９）の調製
化合物５８と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物５９を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (br d, J=7.72Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.72Hz, 1H), 5.29-5.41 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.59 (br t, J=6.06Hz, 2H), 3.96 (dt, J=13.23, 6.62Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.39-3.51 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.28Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.35Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.62Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.28Hz, 3H)。ESI [M+H]=564.9。
実施例４６：オキセタン－３－イル ４－（５－（２－（Ｎ－エチルスルファモイル）－４－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）フェニル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（化合物９６）の調製
化合物５８と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物９６を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.99 (d, J=1.54Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.83, 1.65Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.36-5.43 (m, 1H), 4.88 (t, J=7.17Hz, 2H), 4.65 (dd, J=7.83, 5.40Hz, 2H), 3.95 (dt, J=13.18, 6.53Hz, 1H), 3.59-3.75 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 6H), 2.86 (q, J=7.28Hz, 2H), 1.15 (d, J=6.62Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.17Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.9。
実施例４７：ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ－カルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物６６）の調製
ａ）４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）安息香酸の合成
４－ブロモ－３－（クロロスルホニル）安息香酸から、全般的方法Ｇを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.48 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.92 (quin, J=6.8Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.1Hz, 3H)。ESI [M-H]=305.9/307.9。
ｂ）３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸の合成
４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）安息香酸から、全般的方法Ｂを使用した。ESI [M-H]=354.0。
ｃ）ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（オキセタン－３－イルオキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物６６）の合成
３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸及びｔｒａｎｓ－オキセタン－３－イル－（－４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.63 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J=1.5, 7.9Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.35 (br t, J=5.6Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.91 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=510.1。
実施例４８：ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロピルオキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物４８）の合成
３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸及びｔｒａｎｓ－イソプロピル－（－４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.57 (s, 1H), 8.14 (br d, J=7.9Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.54 (br d, J=7.7Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.36 (br t, J=11.5Hz, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.80 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.16 (br d, J=13.0Hz, 2H), 1.98 (br d, J=11.0Hz, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.22-1.08 (m, 6H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=496.1。
実施例４９：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－（５－（２－（エチルスルファモイル）－４－（（３－イソプロピル－オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル））カルバメート（化合物６９）の調製
ａ）２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの合成
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のオキセタン－３－オン（５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．１ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液へ、テトライソプロポキシ－チタン（３９．４ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を、４０℃で１２ｈ撹拌した。その後反応を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、濾過した。濾液を、Ｈ2Ｏ ３０ｍＬにより希釈し、ＤＣＭ ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製し、２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（６．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.81-5.66 (m, 1H), 5.64-5.53 (m, 1H), 5.46-5.30 (m, 2H), 1.20 (s, 9H)。
ｂ）Ｎ－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（５．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、イソプロピルリチウム（１．６Ｍ、４０．５ｍＬ、２．０当量）（ヘキサン中１．６Ｍ）を、Ｎ2大気下－７８℃で添加した。この混合物を、－７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦ：ＡｃＯＨ＝４：１（５０ｍＬ）により－７８℃でクエンチし、次にＨ2Ｏ ２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％－４０％、２０分間）により精製し、Ｎ－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率４．２％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=4.86 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.77 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.55 (dd, J=6.8, 11.9Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.32 (td, J=6.8, 13.7Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.09-0.91 (m, 6H))。ESI [M+H]=220.2。
ｃ）３－イソプロピルオキセタン－３－アミン（全般的方法Ｅ）の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、４５６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５００ｕＬ、４．４当量）を添加した。この混合物を、０℃で５分間撹拌し、その後反応混合物を、ＭＴＢＥ ３ｍＬで希釈し、その後固形物を形成した。残渣を、減圧下で濃縮し、溶媒を０℃で除去した。次に残渣を、ＭＴＢＥ：石油エーテル＝１：１（３ｍＬ）により摩砕し、濾過し、フィルターケーキを収集し、３－イソプロピルオキセタン－３－アミン（２０ｍｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.61 (br s, 2H), 4.58-4.46 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8Hz, 6H)。ESI [M+H]=116.1。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物６９；全般的方法Ｆ）の合成
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の３－イソプロピルオキセタン－３－アミン（１３ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、２当量）、イソプロピル Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３０ｍｇ、５６ｕｍｏｌ、１当量）、Ｋ2ＣＯ3（２３ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、３当量）及びブレットホスＰｄＧ３（５ｍｇ、５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ａｒ大気下、１１０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、及び分取－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、１００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－６０％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１ｍｇ、１．９ｕｍｏｌ、収率３．３％、純度８９．８％）を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.53 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.48 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.49 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.01-0.90 (m, 9H)。ESI [M+H]=565.1。
実施例５０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－イソブチルオキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７０）の調製
ａ）Ｎ－（３－イソブチルオキセタン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドの合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（７．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、イソブチルリチウム（１．６Ｍ、５０．０ｍＬ、２．０当量）（ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ2大気下、－７８℃で滴加した。この混合物を、－７８℃で４５分間撹拌した。その後反応混合物を、ＴＨＦ：ＡｃＯＨ＝４：１（５０ｍＬ）の添加により－７８℃でクエンチし、反応液を、Ｈ2Ｏ ２０ｍＬにより希釈し、ＥｔＯＡｃ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－４８％、２０分間）により精製し、Ｎ－（３－イソブチルオキセタン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１３０ｍｇ、５５７ｕｍｏｌ、収率１．４％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=4.69 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.57 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 1.95 (t, J=6.9Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.84 (d, J=6.4Hz, 6H)。ESI [M+H]=234.1。
ｂ）３－イソブチルオキセタン－３－アミンの合成
Ｎ－（３－イソブチルオキセタン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドから、全般的方法Ｅの条件を使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=4.59-4.55 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 3H), 0.92 (t, J=6.3Hz, 2H), 0.90-0.86 (m, 6H)。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－イソブチルオキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７０）の合成
イソプロピル Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び３－イソブチルオキセタン－３－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.69-7.54 (m, 1H), 7.37 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.08 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.63 (s, 4H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.06 (br d, J=7.1Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 3H), 1.46-1.32 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H)。ESI [M+H]=579.3。
実施例５１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）メチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７３）の調製
ａ）４－ブロモ－３－（クロロスルホニル）安息香酸の合成
ＨＳＯ3Ｃｌ（１２０ｍＬ）中の４－ブロモ安息香酸（２０．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１００℃で１２ｈ撹拌し、その後反応混合物を、氷水（６００ｍＬ）へゆっくり注いだ。この混合物を、０．５ｈ撹拌し、その後濾過し、４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸（２３．４ｇ、粗）を淡黄色固形物として得、これを何らかの精製することなく直接使用した。
ｂ）４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸メチルの合成
ＳＯＣｌ2（９２．７ｇ、７８０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）中の４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸（２３．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、８０℃で３ｈ撹拌した。次にこの混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｔｏｌ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．３ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ、１．３当量）で希釈した。混合物を、１１０℃で２ｈ撹拌した。次に減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製し、４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸メチル（１０．５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.75 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.1, 8.3Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 3H)。
ｃ）４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）安息香酸メチルの合成（全般的方法Ｇ）
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中のＴＥＡ（７．８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液へ、エチルアミン（１．３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を－２０℃で添加した。次に４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸メチル（８．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、バッチ式で添加した。この混合物を、－２０℃で５分間撹拌し、次に反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ、ｐＨ＝２）によりクエンチし、ＤＣＭ １５０ｍＬにより抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）安息香酸メチル（８．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、収率９７．３％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.63 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.96 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H)。
ｄ）メチル ３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートの合成
４－ブロモ－３－（エチルスルファモイル）安息香酸メチルから、全般的方法Ｂを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.51-8.39 (m, 1H), 8.20 (dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 1.40 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 3H)。ESI [M+H]=370.1。
ｅ）メチル ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］ベンゾエート（化合物７１）の合成
メチル ３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－ベンゾエートから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.68 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.24 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.48 (tt, J=3.8, 11.6Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=3.4, 8.7, 11.9Hz, 1H), 2.91 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.73 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.44 (dq, J=3.2, 12.6Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=510.2。
ｆ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（ヒドロキシ－メチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７２）の合成
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－メチル ３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）－シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］ベンゾエート（５００ｍｇ、９８１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ4（７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次に０℃で２ｈ撹拌した。反応を、Ｈ2Ｏ １０ｍＬによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２１０ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ、収率４４．４％、純度９８．６％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.48 (ddd, J=3.6, 7.7, 11.6Hz, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.90 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.28 (br d, J=12.0Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=482.1。
ｇ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－ホルミル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ＣＨＣｌ3（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（ヒドロキシメチル）－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＭｎＯ2（３６１ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。この混合物を、６０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチル－スルファモイル）－４－ホルミル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３０ｍｇ、６２．５５ｕｍｏｌ、収率３０．１３％）を白色固形物として得た。ESI [M+H]=480.2。
ｈ）イソプロピル－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］メチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成（全般的方法Ｈ）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－アミン（２０ｍｇ、９４ｕｍｏｌ、１．５当量）及びイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－ホルミル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３０ｍｇ、６２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物へ、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）4（３５ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、３７ｕＬ、２当量）及びＥｔ3Ｎ（６３３ｕｇ、６ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加し、次に混合物を、Ｎ2大気下、２５℃で１６ｈ撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ4（３．６ｍｇ、９３．９ｕｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ １０ｍＬにより２５℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［［１－（２－トリメチルシリルエトキシ－メチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］メチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（５０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ESI [M+H]=677.3。
ｉ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）メチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７３；全般的方法Ｉ）の合成
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］メチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（５０ｍｇ、７４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭを２５℃で除去した。残渣を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、６０℃で３ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％－４８％、１２分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）メチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（９ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、収率８％、純度１００％、ＴＦＡ）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.08 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (dd, J=1.4, 7.8Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.81 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.07 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.69 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=547.1。
実施例５２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（オキサゾール－２－イルアミノ）メチル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７４）の調製
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－ホルミル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－アミノオキサゾールから、全般的方法Ｈを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.1Hz, 1H), 6.76 (d, J=0.9Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.53-3.39 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.84 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.07 (br d, J=9.9Hz, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.23 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=548.3。
実施例５３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７５）の調製
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－ホルミル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３０ｍｇ、６２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、オキシアルデヒド（２７ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ、２４ｕＬ、３当量）（４０％水溶液）及びＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、純度３０％、２０当量）を０℃で添加した。この混合物を、２５℃で２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１２分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１６ｍｇ、２５ｕｍｏｌ、収率４０％、純度９９．３％、ＴＦＡ）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.70 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 3.45 (tdd, J=4.0, 7.6, 11.7Hz, 1H), 3.04 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.05-0.92 (m, 3H)。ESI [M+H]=518.0。
実施例５４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７８）の調製
ａ）メチル ２－［３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテートの合成
２－（４－ブロモ－３－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）酢酸メチルから、全般的方法Ｂを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.97-7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=384.1。
ｂ）メチル ｔｒａｎｓ－２－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］アセテート（化合物７６）の合成
メチル ２－［３－（エチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテート及びイソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.02 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.5Hz, 1H), 3.35-3.35 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.72 (dq, J=2.8, 12.9Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.1, 12.5Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=524.2。
ｃ）ｔｒａｎｓ－２－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］酢酸（化合物７７；全般的方法Ｊ）の合成
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）中のメチル ｔｒａｎｓ－２－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシ－カルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］アセテート（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＬｉＯＨ（１１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を、５０℃で２ｈ撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＣｌ（６Ｍ）によりｐＨ＝２に調節し、ＥｔＯＡｃ ４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｒａｎｓ－２－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］酢酸（７５０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (br t, J=11.0Hz, 1H), 3.01 (br t, J=12.2Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=510.2。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（２，２－ジメトキシエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ｔｒａｎｓ－２－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］酢酸及び２，２－ジメトキシエタンアミンから、全般的方法Ａを使用した。ESI [M+H]=597.3。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７８）の合成
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（２，２－ジメトキシエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ4ＯＡｃ（１６ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、２当量）の溶液を、マイクロウェーブで、１００℃で３０分間加熱した。この混合物を濃縮し、その後残渣を、分取－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２ｍｇ、３．４ｕｍｏｌ、収率３．４％、純度９１．２％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47-7.61 (m, 4H), 4.67-4.77 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.24 (br d, J=14.99Hz, 2H), 2.02 (br d, J=18.52Hz, 2H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.33-1.51 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.17Hz, 6H), 0.92-1.05 (m, 3H)。ESI [M+H]=532.2。
実施例５５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（ベンジルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物７９）の調製
ｔｒａｎｓ－２－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］酢酸及びベンジルアミンから、全般的方法Ａを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (br t, J=11.8Hz, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.84 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.8Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=599.2。
実施例５６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８０）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８０を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.96 (br d, J=3.1Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.27 (td, J=6.7, 13.1Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.45 (br t, J=11.7Hz, 1H), 3.05 (br t, J=12.0Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.86 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.25 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2Hz, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=565.3。
実施例５７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（ベンジル（メチル）アミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８１）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８１を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.01 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.15 (br d, J=7.3Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.45 (br t, J=11.6Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.24 (br d, J=12.3Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.71 (q, J=12.3Hz, 2H), 1.41 (q, J=11.8Hz, 2H), 1.22 (br d, J=5.7Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.1Hz, 3H)。ESI [M+H]=613.2。
実施例５８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８２）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８２を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.45 (br t, J=6.8Hz, 3H), 3.05 (br t, J=12.1Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=563.2。
実施例５９：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８３）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８３を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.56 (dt, J=14.17, 5.49Hz, 4H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.28Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.57Hz, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.22 (br d, J=5.95Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.28Hz, 3H)。ESI [M+H]=577.3。
実施例６０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－オキソ－２－（モルホリン－４－イル）エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８４）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８４を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.96 (s, 1H)，7.79 (s, 1H)，7.51-7.57 (m, 1H)，7.43-7.49 (m, 1H)，4.80-4.86 (m, 1H)，3.93 (s, 2H)，3.57-3.70 (m, 8 H)，3.40-3.51 (m, 1H)，2.98-3.09 (m, 1H)，2.86 (q, J=7.13Hz, 2H)，2.21-2.29 (m, 2H)，2.07 (br d, J=11.69Hz, 2H)，1.65-1.77 (m, 2H)，1.35-1.48 (m, 2H)，1.17-1.26 (m, 6H)，1.01 (t, J=7.17Hz, 3H)。ESI [M+H]=579.3。
実施例６１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－オキソ－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８５）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８５を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.00 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.62 (tt, J=4.3, 6.7Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.25 (dd, J=7.9, 10.6Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.80 (dd, J=4.2, 10.6Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.49 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.92 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.29 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.11 (br d, J=10.0Hz, 2H), 1.75 (dq, J=3.1, 12.8Hz, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.06 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=565.2。
実施例６２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－アミノ－２－オキソ－エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８６）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８６を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.05 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.88-4.87 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.17-3.00 (m, 1H), 2.90 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.3Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=509.2。
実施例６３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－オキソ－２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８７）の調製
同じ全般的方法Ａに従い、化合物８７を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.99 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.34 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 3.08 (tt, J=3.4, 12.0Hz, 1H), 2.90 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.73 (dq, J=2.9, 12.9Hz, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=549.2。
実施例６４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－（メチルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８９）の調製
ａ）１－（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）スルホニルピロリジンの合成
２－ブロモ－５－ニトロベンゼンスルホニルクロリドから、全般的方法Ｇで。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.81 (d, J=2.69Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.68, 2.69Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.68Hz, 1H), 3.44-3.49 (m, 4H), 1.97 (dt, J=6.48, 3.48Hz, 4H)。
ｂ）４－ブロモ－３－ピロリジン－１－イルスルホニル－アニリンの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）スルホニルピロリジン（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ4Ｃｌ（１．４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｆｅ（２．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、８０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１～０：１）により精製し、４－ブロモ－３－ピロリジン－１－イルスルホニル－アニリン（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固形物として得た。ESI [M+H]=304.9/306.9。
ｃ）３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの合成
４－ブロモ－３－ピロリジン－１－イルスルホニル－アニリンから、全般的方法Ｂを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.13-7.04 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 3.16 (br t, J=6.3Hz, 4H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.25 (s, 12H)。ESI [M+H]=353.1。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－アミノ－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８８）の合成
３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.78-7.66 (m, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.24 (br d, J=8.2Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.7Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.01 (br t, J=6.1Hz, 4H), 2.20 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H)。ESI [M+H]=493.2。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－（メチルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物８９）の合成
ジエトキシメトキシエタン（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－アミノ－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１７０ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（４ｍｇ、３５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１００℃で１２ｈ撹拌した。この混合物を濃縮し、引き続きＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＮａＢＨ4（３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を、８０℃で２ｈ撹拌し、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ １０ｍＬ（５ｍＬ×２）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じた。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１２分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－（メチルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３４ｍｇ、６４ｕｍｏｌ、収率１９％、純度９２％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.67 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.80 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.45 (br t, J=11.6Hz, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.99 (br t, J=6.4Hz, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2Hz, 2H), 1.78 (br t, J=6.5Hz, 4H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H)。ESI [M+H]=507.2。
実施例６５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－２－スルファモイル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９０：全般的方法Ｋ）の調製
ｎ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＴｓＯＨ（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）及び２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（２９７ｍｇ、２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物を、１４０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18、１００×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－９０％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－２－スルファモイル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１２ｍｇ、２０ｕｍｏｌ、収率４０％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.97 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.6Hz, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.8Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H)。ESI [M+H]=505.1。
実施例６６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ジメチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９１）の調製
ａ）２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの合成
２－ブロモ－５－ニトロベンゼンスルホニルクロリド及びジメチルアミンから、全般的方法Ｇを使用した。ESI [M+H]=308.9/310.9。
ｂ）５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミドの合成
Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（４．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｆｅ（４．１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮＨ4Ｃｌ（２．４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、８０℃で２ｈ撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製し、５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド（３．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.8, 8.6Hz, 1H), 2.86 (s, 6H)。ESI [M+H]=278.9/281.0。
ｃ）２－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミドの合成
５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｋを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.97-7.84 (m, 2H), 7.41 (dd, J=2.8, 8.5Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 2.93 (s, 6H)。ESI [M+H]=345.0/347.0。
ｄ）５－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（７４ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＤＩＥＡ（７１１ｍｇ、６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、Ｎ2大気下、５０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～、ＴＨＦ）により精製し、５－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、粗）を茶色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.53-7.40 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.72 (td, J=6.6, 13.2Hz, 3H), 3.22 (q, J=7.5Hz, 3H), 1.38-1.36 (m, 12H)。ESI [M+H]=393.1。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ジメチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９１）の合成
５－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.90 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.47 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 6H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.71 (dq, J=2.9, 12.8Hz, 2H), 1.44 (dq, J=3.3, 12.5Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.3Hz, 6H)。ESI [M+H]=533.2。
実施例６７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９２）の調製
ａ）Ｎ－（４－ブロモ－３－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミンの合成
４－ブロモ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）アニリンから、全般的方法Ｋを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.82-7.92 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.49, 2.76Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 4H), 1.93 (dt, J=6.45, 3.50Hz, 4H)。ESI [M+H]=370.9/372.9。
ｂ）Ｎ－［３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、５当量）、Ｎ－（４－ブロモ－３－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（２５０ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）、［２－（２－アミノ－フェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（３４ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＤＩＥＡ（３３３ｍｇ、３ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流し、その後混合物を、Ｎ2大気下、５０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１～１：１～０：１）により精製し、Ｎ－［３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１９０ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ、収率８８％）を白色固形物として得た。ESI [M+H]=419.2。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９２）の合成
Ｎ－［３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－アミンから、全般的方法Ｄを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.91 (d, J=1.75Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.82 (br d, J=6.00Hz, 1H), 3.46 (br t, J=11.57Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.97 (br t, J=6.25Hz, 4H), 2.21 (br d, J=12.63Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.88Hz, 2H), 1.78 (br t, J=6.25Hz, 4H), 1.69 (br d, J=12.01Hz, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.23 (br d, J=6.13Hz, 6H)。ESI [M+H]=559.2。
実施例６８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルバモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９４）の調製
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロピルオキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物４８）及び１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミンから、全般的方法Ａを使用した。ESI [M-H]=691.3。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルバモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９４）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートから、全般的方法Ｉを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.78 (d, J=1.63Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.00, 1.63Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.88Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.77-4.84 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.07 (tt, J=11.99, 3.39Hz, 1H), 2.90 (q, J=7.21Hz, 2H), 2.29 (br d, J=12.76Hz, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.74 (qd, J=12.88, 3.00Hz, 2H), 1.45 (qd, J=12.51, 3.00Hz, 2H), 1.20-1.31 (m, 6H), 1.03 (t, J=7.19Hz, 3H)。ESI [M+H]=561.2。
実施例６９：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－カルバモイル－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物４９）の調製
ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロピルオキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物４８）及び塩化アンモニウムから、全般的方法Ａを使用した。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.56 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.09 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 11.9Hz, 1H), 2.89 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.71 (dq, J=2.8, 13.0Hz, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=495.1。
実施例７０：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－エチルスルファモイル）－４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物５０）の調製
化合物９４と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物５０を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.52 (s, 1H), 8.05 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.25 (quin, J=6.6Hz, 1H), 3.48 (ddd, J=4.2, 7.7, 11.4Hz, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.91 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.27-1.16 (m, 6H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=537.2。
実施例７１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ピロリジン－１－イルカルボニル－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９５）の調製
化合物９４と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物９５を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.20 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 3.63 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.03 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.07 (br dd, J=3.2, 13.3Hz, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.71 (dq, J=2.9, 12.9Hz, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=549.3。
実施例７２：オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－カルバモイル－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物６７）の調製
ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（オキセタン－３－イルオキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物６６）及び塩化アンモニウムから、全般的方法Ａを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.56 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.35 (quin, J=5.7Hz, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.65-4.54 (m, 2H), 3.45 (ddd, J=3.7, 7.7, 11.5Hz, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.08 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.71 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=509.2。
実施例７３：オキセタン－３－イル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－エチルスルファモイル）－４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物６８）の調製
化合物６７と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物６８を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.53 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.7, 8.0Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.26 (quin, J=5.7Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.94 (tt, J=3.6, 11.9Hz, 1H), 2.77 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.14 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.91 (br d, J=9.7Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。
実施例７４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（ベンジルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９７）の調製
ａ）メチル ２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］アセテートの合成
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－アミン（２．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液へ、ＤＭＡＰ（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）、２－（４－ブロモ－３－クロロスルホニル－フェニル）酢酸メチル（４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で添加した。この混合物を、２５℃で２ｈ撹拌し、その後Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ ４００ｍＬ（２００ｍＬ×２）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶液（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、１０ｍＬ）中で１ｈスラリー化した。その後これを濾過し、メチル ２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］アセテート（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.16-8.00 (m, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.36 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.69-3.64 (m, 3H), 1.21-1.15 (m, 9H)。ESI[M-H]=361.9/363.9。
ｂ）２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］酢酸の合成
メチル ２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］アセテートから、全般的方法Ｊを使用した。
ｃ）Ｎ－ベンジル－２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミドの合成
２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］酢酸及びベンジルアミンから、全般的方法Ａを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.11 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.21-1.10 (m, 9H)。ESI [M+H]=439.0/441.0。
ｄ）Ｎ－ベンジル－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセトアミドの合成
Ｎ－ベンジル－２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミドから、全般的方法Ｂを使用した。ESI[M+H]=487.2。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（ベンジルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９７）の合成
Ｎ－ベンジル－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセトアミドから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.14 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 4.84 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.03 (tt, J=3.4, 12.0Hz, 1H), 2.23 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.41 (dq, J=3.2, 12.5Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.13-0.99 (m, 9H)。ESI [M+H]=627.3。
実施例７５：オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（ベンジルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９８）の合成
化合物９７と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物９８を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.66 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (br d, J=7.9Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.26 (quin, J=5.7Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.26 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.12 (br d, J=11.5Hz, 2H), 1.90 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.00 (s, 9H)。ESI [M+H]=641.3。
実施例７６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－イソペンチルオキシ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９９）の調製
ａ）２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－ヒドロキシ－ベンゼンスルホンアミドの合成
Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ－エチル－ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、トリフルオロボラン；フッ化水素酸塩（７．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、２００ｍＬ、純度４０％）を添加した。次にＨ2Ｏ（１４０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（１．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃で３０分間バッチで添加した。その後飽和ＣｕＳＯ4水溶液（４１６．０ｇ、２．６ｍｏｌ、１４５．５２当量）及びＣｕＯ（１．４２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、２２５．４４ｕＬ、１当量）を、バッチ式で添加した。この混合物を、２０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製し、２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－ヒドロキシ－ベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ）を黄色ゴム状物として得た。ESI [M+H]=279.9/281.9。
ｂ）２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－イソペンチルオキシ－ベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－ヒドロキシ－ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－３－メチル－ブタン（１．１ｇ、７．５ｍｏｌ、３．０当量）、Ｋ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ2大気下、６０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ ７０ｍＬによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ １２０ｍＬ（４０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～０：１）により精製し、２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－イソペンチルオキシ－ベンゼンスルホンアミド（９２０ｍｇ）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 4.06 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.94 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.84 (td, J=6.7, 13.5Hz, 1H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.6Hz, 6H)。ESI [M+H]=349.9/352.0。
ｃ）Ｎ－エチル－５－イソペンチルオキシ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－エチル－５－イソペンチルオキシ－ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｂを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.64 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.5, 8.3Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.90 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.70 (q, J=6.6Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.6Hz, 6H)。ESI [M+H]=398.1。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－イソペンチルオキシ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物９９）の合成
Ｎ－エチル－５－イソペンチルオキシ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.60 (s, 1H), 7.46 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.19 (dd, J=2.6, 8.6Hz, 1H), 7.01 (br d, J=7.7Hz, 1H), 4.72 (td, J=6.3, 12.4Hz, 1H), 4.08 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.11 (br d, J=11.9Hz, 2H), 1.89 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.63 (q, J=6.5Hz, 2H), 1.54 (dq, J=2.8, 12.8Hz, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.2Hz, 6H), 0.98-0.93 (m, 3H), 0.92 (d, J=6.6Hz, 6H)。ESI [M+H]=538.2。
実施例７７：オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－イソペンチルオキシ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１００）の調製
化合物９９と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１００を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.60 (s, 1H), 7.55-7.29 (m, 4H), 7.19 (dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 5.25 (quin, J=5.7Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.49-4.37 (m, 2H), 4.08 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.90 (tt, J=3.3, 11.8Hz, 1H), 2.78 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.12 (br d, J=11.9Hz, 2H), 1.90 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 3H), 0.92 (d, J=6.4Hz, 6H)。ESI [M+H]=552.2。
実施例７８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－イソペンチルオキシ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０１）の調製
ａ）２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－ベンゼンスルホンアミドの合成
Ｈ2ＳＯ4（１２０ｍＬ、３０％水溶液）中に溶解したイソプロピル ５－アミノ－２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）へ、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２．３ｇ、１．１ｍｏｌ、３４．５当量）の溶液を０℃で添加し、この混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次にＨ2Ｏ（２８０ｍＬ）をこの混合物へ添加し、６５℃で１１ｈ撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆－相クロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率１４％）を赤色固形物として得た。ESI [M-H]=305.8/307.8。
ｂ）２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－イソペンチルオキシ－ベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１－ブロモ－３－メチル－ブタン（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、１００℃で１２ｈ撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）へ注ぎ、固形物を濾液し、２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－イソペンチルオキシ－ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、粗）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.61-7.70 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.68, 2.69Hz, 1H), 4.08 (t, J=6.54Hz, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.71 (q, J=6.48Hz, 2H), 1.14-1.26 (m, 9H), 0.99 (s, 6H)。
ｃ）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－イソペンチルオキシ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－イソペンチルオキシ－ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｂを使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (s, 9H), 0.91-0.88 (m, 6H)。ESI [M+H]=426.2。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－イソペンチルオキシ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０１）の合成
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－イソペンチルオキシ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.68-7.53 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.03 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.36 (ddd, J=3.9, 7.8, 11.5Hz, 1H), 2.92 (br t, J=12.1Hz, 1H), 2.14 (br d, J=12.2Hz, 2H), 1.98 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.14 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 6H)。ESI [M+H]=566.2。
実施例７９：オキセタン－３－イル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－イソペンチルオキシ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０２）の調製
化合物１０１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１０２を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.73-7.65 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.6, 8.5Hz, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.66-4.59 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.03 (br t, J=12.0Hz, 1H), 2.25 (br d, J=12.3Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.6Hz, 2H), 1.89 (quind, J=6.7, 13.4Hz, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.6Hz, 6H)。ESI [M+H]=580.2。
実施例８０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（オキサゾール－２－イルメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０３）の調製
ａ）ｔｒａｎｓ－２－［２－（４－アミノシクロヘキシル）チアゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－５－（オキサゾール－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＰＰＡ（１ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［２－（２，２－ジメトキシエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（５０ｍｇ、８３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃で１ｈ撹拌し、その後混合物を、１２０℃で３ｈ温めた。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18、１００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－３５％、１２分間）により精製し、ｔｒａｎｓ－２－［２－（４－アミノ－シクロヘキシル）チアゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－５－（オキサゾール－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（５ｍｇ、９ｕｍｏｌ、収率１１％、ＴＦＡ）を白色固形物として得た。ESI [M+H]=447.2。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（オキサゾール－２－イル－メチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０３）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－［２－（４－アミノシクロヘキシル）チアゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－５－（オキサゾール－２－イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（５ｍｇ、９ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液へ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．３ｍＬ）及びクロロギ酸イソプロピル（２ｍｇ、１７ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％－６３％、１２分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（オキサゾール－２－イルメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（７２０ｕｇ、１ｕｍｏｌ、収率１４％、純度９５％）を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.89 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (dd, J=1.4, 7.9Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.75 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.13 (br d, J=6.1Hz, 6H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=533.0。
実施例８１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－オキサゾール－２－イル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０４）の調製
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（２，２－ジメトキシエチルカルバモイル）－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート
ｔｒａｎｓ－３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロピルオキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］安息香酸（化合物４８）から、全般的方法Ａを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.54 (s, 1H), 8.06 (br d, J=7.9Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (br d, J=7.8Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.61 (br t, J=5.5Hz, 1H), 3.55 (br d, J=5.3Hz, 2H), 3.49 (br d, J=11.0Hz, 1H), 3.44 (s, 6H), 3.37 (br d, J=5.3Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.10 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.25 (br d, J=5.9Hz, 6H), 1.10-0.98 (m, 3H)。ESI [M+H]=583.2。
ｂ）ｔｒａｎｓ－２－［２－（４－アミノシクロヘキシル）チアゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－５－オキサゾール－２－イル－ベンゼンスルホンアミドの合成
ＰＰＡ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（２，２－ジメトキシエチルカルバモイル）－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（５０ｍｇ、８５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、７０℃で１ｈ撹拌し、その後１２０℃に温め、２ｈ撹拌した。この反応物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18、８０×２５ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、７分間）により精製し、ｔｒａｎｓ－２－［２－（４－アミノシクロヘキシル）チアゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－５－オキサゾール－２－イル－ベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ、３１ｕｍｏｌ、収率３６％、ＴＦＡ）を茶色油状物として得た。ESI [M+H]=433.2。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－オキサゾール－２－イル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０４）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－２－［２－（４－アミノシクロヘキシル）チアゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－５－オキサゾール－２－イル－ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、２７ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液へ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．３ｍＬ）及びクロロギ酸イソプロピル（２６ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、８当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１ｈ撹拌した。反応物を濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18、８０×２５ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－６２％、７分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－オキサゾール－２－イル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２ｍｇ、４ｕｍｏｌ、収率１１％、純度９４％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.72 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.28 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.44 (dq, J=2.9, 12.6Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=519.0。
実施例８２：化合物イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－メチルイミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０５）及びイソプロピル ｃｉｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－メチルイミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０６）の調製
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾールから、全般的方法Ｋを用いた。
（化合物１０５）、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.74 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.40-7.23 (m, 2H), 7.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.72 (br d, J=6.2Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 3H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.77 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.97 (br d, J=9.9Hz, 2H), 1.59 (dq, J=2.9, 12.9Hz, 2H), 1.37-1.24 (m, 2H), 1.13 (br d, J=6.1Hz, 6H), 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=547.2。
（化合物１０６）、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.73 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br d, J=4.9Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (br dd, J=4.2, 8.6Hz, 1H), 2.91 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.09-1.94 (m, 4H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=547.2。
実施例８３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソブチルイミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０７）の調製
ａ）２－ブロモ－１－イソブチル－１Ｈ－イミダゾールの合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＨ（２４５ｍｇ、６ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）の混合物へ、１－ブロモ－２－メチル－プロパン（８３８．５５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、６６５．５２ｕＬ、３当量）を添加し、Ｎ2大気下、２５℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ １０ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液６０ｍＬ（１２ｍＬ×５）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（Nano-micro Kromasil C18、１００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％－３５％、７分間）により精製し、２－ブロモ－１－イソブチル－１Ｈ－イミダゾール（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.37 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.76Hz, 1H), 3.84 (d, J=7.50Hz, 2H), 2.05-2.27 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.84Hz, 6H)。ESI [M+H]=203.0/205.0。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソブチル－イミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０７）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－ブロモ－１－イソブチル－１Ｈ－イミダゾールから、全般的方法Ｋを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.63-7.70 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.43, 8.38Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.54Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.54Hz, 1H), 4.83 (br d, J=6.39Hz, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.45 (br t, J=11.80Hz, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.86 (q, J=7.28Hz, 2H), 2.23 (br d, J=12.79Hz, 2H), 2.01-2.12 (m, 3H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.23 (br d, J=6.17Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.28Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.62Hz, 6H)。ESI [M+H]=589.3。
実施例８４：シクロプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０９）の調製
ａ）シクロプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成
ＤＣＥ（３ｍＬ）中のシクロプロパノール（２９３ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液へ、ＤＩＥＡ（６５１ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。この混合物を、０℃で１０分間撹拌し、引き続きトリホスゲン（５９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を、２５℃で３０分間撹拌した（混合物１）。ＤＩＥＡ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキサナミン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液へ、混合物１を添加し、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液５ｍＬの添加によりクエンチし、ジクロロメタン３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、シクロプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］カルバメート（１４０ｍｇ、４０６ｕｍｏｌ、収率４０％）を黄色固形物として得た。1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.60 (s, 1H), 3.95 (br d, J=3.3Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.04-2.81 (m, 1H), 2.22-1.89 (m, 4H), 1.72-1.49 (m, 2H), 1.46-1.11 (m, 4H), 0.65-0.61 (m, 2H)。ESI [M+H]=345.1/347.0。
ｂ）シクロプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０８）の合成
シクロプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］カルバメート及び５－アミノ－Ｎ－エチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドから、全般的方法Ｃを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.74 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 3.96 (br d, J=3.3Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.5Hz, 1H), 3.06 (br t, J=12.2Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.23 (br d, J=12.8Hz, 2H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 2H), 1.41 (dq, J=3.2, 12.6Hz, 2H), 1.02 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.63 (br d, J=5.1Hz, 4H)。ESI [M+H]=465.1。
ｃ）シクロプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０９）の合成
シクロプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１０８）及び２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールから、全般的方法Ｋを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.90 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 3.97 (br d, J=3.5Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.01 (br t, J=11.9Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.8Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.1Hz, 2H), 1.85-1.63 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.64 (br d, J=4.6Hz, 4H)。ESI [M+H]=531.1。
実施例８５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物３８）及びイソプロピル ｃｉｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１０）の調製
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールから、全般的方法Ｋを使用した。
（化合物３８）、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.95 (t, J=1.3Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.3Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.55-3.37 (m, 1H), 3.01 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.69 (dq, J=3.1, 12.9Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.2, 12.5Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H]=561.2。
（化合物１１０）、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.96 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.89-1.68 (m, 4H), 1.23 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H]=561.2。
実施例８６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（４－イソプロピル－２－ピリジル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１１）の調製
ａ）４－イソプロペニルピリジン－２－アミンの合成
Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びジオキサン（１００ｍＬ）中の２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ブロモピリジン－２－アミン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１．３ｇ、３５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、９０℃で４ｈ撹拌した。この反応物を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、４－イソプロペニルピリジン－２－アミン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率９７％）を茶色固形物として得た。ESI [M+H]=135.1。
ｂ）４－イソプロピルピリジン－２－アミンの合成
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の４－イソプロペニルピリジン－２－アミン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％）の混合物を、脱気し、Ｈ2（３０ｐｓｉ）により３回掃流し、その後混合物を、Ｈ2大気下、２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18、１５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、８分間）により精製し、４－イソプロピルピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.78 (d, J=5.5Hz, 1H), 6.56-6.44 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.9Hz, 6H)。ESI [M+H]=137.0。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（４－イソプロピル－２－ピリジル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１１）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び４－イソプロピルピリジン－２－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.16 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.85-4.85 (m, 1H), 3.48 (br t, J=11.5Hz, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.91 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.28 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=586.3。
実施例８７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－イソプロピル－２－ピリジル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１２）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１２を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.46 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.82 (br s, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.91 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.10 (br dd, J=2.9, 12.8Hz, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.38 (d, J=7.0Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=586.1。
実施例８８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－イソプロピル－２－ピリジル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１３）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１３を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.05-7.99 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.36 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.80 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.16 (br d, J=12.1Hz, 2H), 1.98 (br d, J=10.3Hz, 2H), 1.61 (dq, J=2.3, 12.7Hz, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.20 (d, J=7.0Hz, 6H), 1.13 (br d, J=6.2Hz, 6H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=586.1。
実施例８９：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１４）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１４を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.38Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.32, 2.44Hz, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.25 (t, J=7.25Hz, 2H), 3.71-3.79 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.87 (q, J=7.21Hz, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.13Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.13Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.25Hz, 3H)。ESI [M+H]=565.3。
実施例９０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１５）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１５を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.46 (d, J=2.25Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.38, 2.38Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.47 (d, J=8.38Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.97 (q, J=7.25Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.63Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.51Hz, 2H), 1.72 (q, J=11.30Hz, 2H), 1.43 (d, J=6.88Hz, 8H), 1.25 (br d, J=6.00Hz, 6H), 1.09 (t, J=7.25Hz, 3H)。ESI [M+H]=593.0。
実施例９１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１６）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１６を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.56 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.02 (br d, J=7.7Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.52 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.63 (br d, J=5.9Hz, 2H), 4.51 (br d, J=5.7Hz, 2H), 3.31- 3.25 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.91 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 2H), 1.17 (br d, J=6.1Hz, 6H), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=537.2。
実施例９２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［メチル（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１７）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１７を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.78-7.67 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.28-7.13 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.7Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.04-0.99 (m, 3H)。ESI [M+H]=561.3。
実施例９３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１８）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１８を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.49 (d, J=2.38Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.38, 2.38Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.25Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.06 (tt, J=12.04, 3.35Hz, 1H), 2.96 (q, J=7.21Hz, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.13Hz, 6H), 1.02-1.12 (m, 3H)。ESI [M+H]=535.2。
実施例９４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１１９）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１１９を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.90 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.48 (tt, J=3.8, 11.6Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.99 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.73 (dq, J=3.0, 12.9Hz, 2H), 1.44 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.10 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。
実施例９５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２０）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２０を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.45 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.01 (tt, J=3.4, 12.1Hz, 1H), 2.86 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.68 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.40 (dq, J=3.3, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=533.2。
実施例９６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２１）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２１を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.97 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.45 (tt, J=3.8, 11.5Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.91 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.68 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.40 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=533.2。
実施例９７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（ピラジン－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２２）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２２を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.59 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.26-8.16 (m, 2H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.70 (dq, J=3.2, 12.8Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.4, 12.5Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.07 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。
実施例９８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（ピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２３）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２３を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.95 (d, J=4.25Hz, 1H) 8.56 (d, J=2.38Hz, 1H) 7.92-8.04 (m, 2H) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.55 (d, J=8.38Hz, 1H) 4.76-4.89 (m, 1H) 3.40-3.54 (m, 1H) 3.06 (tt, J=12.10, 3.35Hz, 1H) 2.92 (q, J=7.25Hz, 2H) 2.22-2.35 (m, 2H) 2.00-2.13 (m, 2H) 1.73 (qd, J=12.78, 2.94Hz, 2H) 1.44 (qd, J=12.57, 3.06Hz, 2H) 1.25 (br d, J=6.13Hz, 6H) 1.05 (t, J=7.25Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。
実施例９９：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（ピリミジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２４）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２４を調製した。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.96 (s, 1H)，8.55 (d, J=1.88Hz, 1H) 8.40 (dd, J=7.13, 1.13Hz, 1H)， 8.02 (dd, J=8.32, 2.19Hz, 1H)，7.81 (s, 1H) 7.60 (d, J=8.38Hz, 1H)，7.15 (d, J=7.13Hz, 1H)，4.76-4.90 (m, 1H)，3.42-3.54 (m, 1H)，3.01-3.12 (m, 1H)，2.92 (q, J=7.25Hz, 2H)，2.21-2.32 (m, 2H)，2.04-2.14 (m, 2H)，1.73 (qd, J=12.84, 2.88Hz, 2H)，1.44 (qd, J=12.57, 3.06Hz, 2H)，1.25 (br d, J=6.13Hz, 6H)，1.05 (t, J=7.25Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。
実施例１００：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（ピリジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２５）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２５を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.28 (d, J=7.3Hz, 2H), 8.02 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.3Hz, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 3.45 (tt, J=3.8, 11.5Hz, 1H), 3.03 (tt, J=3.3, 12.0Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.70 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=544.2。
実施例１０１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（ピリジン－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２６）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２６を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.10 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.98 (dd, J=1.1, 5.9Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=1.8, 7.2, 8.8Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 3.36 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 2.94 (tt, J=3.5, 12.1Hz, 1H), 2.81 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.61 (dq, J=3.1, 12.9Hz, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.1Hz, 6H), 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=544.2。
実施例１０２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（ピリミジン－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２７）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２７を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.66 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.97 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.91 (t, J=4.9Hz, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 3.48 (tt, J=3.8, 11.5Hz, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.99 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.72 (dq, J=2.9, 12.8Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.6Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.10 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。
実施例１０３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（ピリジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２８）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２８を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.54 (d, J=2.63Hz, 1H)，8.30 (d, J=5.50Hz, 1H)，8.22-8.27 (m, 1H)，7.90-7.96 (m, 2H)，7.78 (s, 1H)，7.51-7.59 (m, 2H)，4.82-4.88 (m, 1H)，3.42-3.52 (m, 1H)，3.06 (tt, J=12.04, 3.53Hz, 1H)，2.90 (q, J=7.17Hz, 2H)，2.20-2.34 (m, 2H)，2.03-2.17 (m, 2H)，1.74-1.75 (m, 2H) 1.38-1.51 (m, 2H)，1.25 (d, J=6.13Hz, 6H)，1.04 (t, J=7.25Hz, 3H)。ESI [M+H]=544.2。
実施例１０４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２９）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１２９を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.74 (s, 1H)，7.61 (d, J=1.75Hz, 1H)，7.49 (d, J=2.50Hz, 1H)，7.34 (d, J=8.38Hz, 1H)，7.04 (dd, J=8.32, 2.44Hz, 1H，6.18 (d, J=2.00Hz, 1H)，4.77-4.87 (m, 1H)，4.62 (dt, J=13.35, 6.64Hz, 1H)，3.40-3.53 (m, 1H)，3.06 (tt, J=12.07, 3.38Hz, 1H)，2.87 (q, J=7.25Hz, 2H)，2.19-2.31 (m, 2H)，2.02-2.17 (m, 2H)，1.72 (qd, J=12.82, 2.81Hz, 2H)，1.46 (d, J=6.63Hz, 8H)，1.24 (br d, J=6.13Hz, 6H)，1.02 (t, J=7.25Hz, 3H)。ESI [M+H]=575.2。
実施例１０５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３０）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３０を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.85 (tt, J=4.0, 8.5Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.45 (tdd, J=3.8, 7.5, 11.2Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.87 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.99 (br dd, J=3.6, 9.4Hz, 2H), 1.79-1.56 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。
実施例１０６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル））アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３１）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３１を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.9, 8.6Hz, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (tt, J=3.4, 12.0Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.69 (dq, J=2.9, 12.9Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.2, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=525.2。
実施例１０７：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－エチルスルファモイル）－４－（オキサゾール－２－イルアミノ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物６０）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物６０を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.37 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.89-7.73 (m, 2H), 7.54 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.96 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.1Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=534.2。
実施例１０８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－メトキシエチル）（メチル））アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３２）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３２を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.68 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.7, 8.6Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 3.47 (br t, J=11.6Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.25 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.08-1.01 (m, 3H)。ESI [M+H]=539.2。
実施例１０９：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［１，１－ジオキシドチオモルホリノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３３）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３３を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.73 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.8, 8.6Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.20 (br s, 4H), 3.05 (ddd, J=3.5, 8.7, 12.1Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.0Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=585.2。
実施例１１０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［モルホリノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３４）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３４を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.74 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.34 (br d, J=7.9Hz, 1H), 7.17 (br d, J=7.3Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.85 (br s, 4H), 3.45 (br s, 1H), 3.28 (br s, 4H), 3.01 (br s, 1H), 2.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.6Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.68 (br s, 2H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=537.2。
実施例１１１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［ピペリジン－１－イル］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３５）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３５を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.76 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.26 (br d, J=7.1Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.41 (br s, 4H), 3.07 (br t, J=11.4Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.7Hz, 2H), 2.10 (br d, J=11.0Hz, 2H), 1.86-1.63 (m, 8H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.7Hz, 6H), 1.04 (br t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=535.2。
実施例１１２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３６）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３６を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.83 (br s, 1H), 8.30 (d, J=7.21Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.20, 8.31Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.31Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.09Hz, 1H), 4.81-4.85 (m, 1H), 3.48 (tt, J=3.88, 11.58Hz, 1H), 3.21 (spt, J=6.83Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.50, 12.03Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.21Hz, 2H), 2.28 (br d, J=12.35Hz, 2H), 2.10 (br d, J=9.90Hz, 2H), 1.73 (dq, J=2.93, 12.92Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.85Hz, 6H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.11Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.21Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.1。
実施例１１３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３７）の調製
化合物１１１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１３７を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.53 (s, 1H), 7.25 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.99 (br d, J=7.7Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 4.85 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.72 (td, J=6.2, 12.5Hz, 1H), 4.57 (sxt, J=6.4Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.10 (br d, J=11.2Hz, 2H), 1.89 (br d, J=10.1Hz, 2H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 6H), 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=523.2。
実施例１１４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－イソプロピルイミダゾール－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３８）の調製
ａ）１－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾールの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（５５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２－ヨードプロパン（２４．８１ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、６５℃で１２ｈ撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（中性条件；カラム：Phenomenex luna C18、２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－３０％、２０分間）により精製し、１－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率８％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.33 (br d, J=6.8Hz, 1H), 1.63 (br d, J=6.6Hz, 6H)。ESI [M+H]=156.1。
ｂ）３－イソプロピルイミダゾール－４－アミンの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）中の１－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｆｅ（３６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ4Ｃｌ（２０７ｍｇ、４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で２ｈ撹拌した。反応物を濾過し、次に濾液(filter)を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ2Ｏ ２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３－イソプロピルイミダゾール－４－アミン（１５０ｍｇ、粗）を黒色油状物として得た。ESI [M+H]=126.1。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－イソプロピルイミダゾール－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３８）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=9.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.38Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.25, 2.38Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.61 (dt, J=13.41, 6.61Hz, 1H), 3.46 (qd, J=7.61, 3.56Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=11.88, 8.69, 3.44Hz, 1H), 2.84 (q, J=7.21Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.26Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.38Hz, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.58 (d, J=6.63Hz, 6H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.00Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.19Hz, 3H)。ESI [M+H]=575.1。
実施例１１５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３９）の調製
ａ）１－イソプロピルイミダゾール－４－アミンの合成
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１－イソプロピル－４－ニトロ－イミダゾール（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）を添加し、この混合物を、Ｈ2（１５ｐｓｉ）下、２５℃で３ｈ撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－１０％、１０分間）により精製し、１－イソプロピルイミダゾール－４－アミン（３９０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.91-7.77 (m, 1H), 6.34-6.23 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.7Hz, 6H)。ESI [M+H]=126.1。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１３９）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び１－イソプロピルイミダゾール－４－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.91-8.86 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.03 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.86 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 6H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.07-0.98 (m, 3H)。ESI [M+H]=575.3。
実施例１１６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－イソプロピルピラジン－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４０）の調製
ａ）６－イソプロペニルピラジン－２－アミンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．３当量）、６－ブロモピラジン－２－アミン（８２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３４５ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ2Ｏ ２０ｍＬにより希釈し、ＥｔＯＡｃ ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１～３：１～１：１～０：１）により精製し、６－イソプロペニルピラジン－２－アミン（７３０ｍｇ、粗）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)。ESI [M+H]=136.1。
ｂ）６－イソプロピルピラジン－２－アミンの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の６－イソプロペニルピラジン－２－アミン（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＡｃＯＨ（３１ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を添加した。この混合物を、Ｈ2（１５ｐｓｉ）下、３０℃で１２ｈ撹拌した。混合物を濾過し、フィルターリカーを、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18、２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－３０％、１０分間）により精製し、６－イソプロピルピラジン－２－アミン（３００ｍｇ）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.73 (s, 1H) 7.63 (s, 1H) 2.82-2.92 (m, 1H) 1.27 (d, J=6.88Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.2。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－イソプロピルピラジン－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４０）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び６－イソプロピルピラジン－２－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.84 (d, J=2.25Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.38, 2.25Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.38Hz, 1H), 4.81-4.85 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 1H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.90 (q, J=7.13Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.26Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.51Hz, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.88Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.13Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.19Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.1。
実施例１１７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４１）の調製
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－グアニジノ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、シアナミド（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、６０℃で６ｈ撹拌し、その後濾過した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－グアニジノ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．３１ｇ、４９７．８５ｕｍｏｌ、収率４６％、ＴＦＡ塩）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.04-7.94 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.08-0.98 (m, 3H)。ESI [M+H]=509.1。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４１）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－グアニジノ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１３６ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ、１．５当量、ＴＦＡ）、ＴＥＡ（４４ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ、３当量）の溶液へ、１－ブロモプロパン－２－オン（２０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を、２５℃で５ｈ撹拌した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Phenomenex Luna C18、１００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１２分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（純度９８％、ＴＦＡ塩）（１５ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.22-8.08 (m, 1H), 7.86-7.70 (m, 3H), 6.89-6.75 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.92 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.34-2.20 (m, 5H), 2.10 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.13-0.97 (m, 3H)。ESI [M+H]=547.1。
実施例１１８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４２）の調製
化合物１４１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１４２を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.26-8.14 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 1H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.10-0.99 (m, 3H)。ESI [M+H]=575.1。
実施例１１９：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－イソプロピルピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４３）の調製
ａ）６－イソプロペニルピリダジン－３－アミンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１６ｇ、７ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－ブロモピリダジン－３－アミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４２１ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で１２ｈ撹拌し、その後減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製し、６－イソプロペニルピリダジン－３－アミン（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡黄色固形物として得た。ESI [M+H]=136.1。
ｂ）６－イソプロピルピリダジン－３－アミンの合成
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の６－イソプロペニルピリダジン－３－アミン（５４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｃＯＨ（２４ｍｇ、４００ｕｍｏｌ、０．１当量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）を添加し、この混合物を、Ｈ2（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これを分取－ＨＰＬＣ（中性条件）、カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18、１５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－１５％、８分間）により精製し、６－イソプロピルピリダジン－３－アミン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.18-7.09 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 4.91-4.66 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.0Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.2。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－イソプロピルピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４３）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び６－イソプロピルピリダジン－３－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.63-8.49 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.48 (tt, J=3.8, 11.5Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.91 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.0Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.07-0.98 (m, 3H)。ESI [M+H]=587.1。
実施例１２０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［１－（２－メチルプロパノイル）アゼチジン－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４６）の調製
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－３－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシ－カルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］アニリノ］アゼチジン－１－カルボキシラートの合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、全般的方法Ｆを使用した。ESI [M+H]=622.2。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４４）の合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）（４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－３－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］アニリノ］アゼチジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（８９．７６ｍｇ、粗、ＨＣｌ塩）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.73 (s, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 5.0Hz, 2H), 6.90-6.71 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.71-4.56 (m, 1H), 4.46 (br t, J=8.9Hz, 2H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.47 (br t, J=11.6Hz, 1H), 3.07 (br t, J=12.0Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.2Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.9Hz, 2H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.9Hz, 6H), 1.03 (br t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=522.2。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソブチル－アゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４５）の合成
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（８９ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の溶液へ、ＡｃＯＨ（１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ、０．１当量）、２－メチルプロパナール（１１．５０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０１ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ、３．０当量）を、０℃で添加した。この混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（中性条件；カラム：Waters Xbridge BEH C18、１００×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソブチルアゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、収率８６．８％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.62 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.86-6.71 (m, 1H), 4.80 (br d, J=6.0Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.55 (br d, J=7.1Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.99 (br d, J=9.5Hz, 1H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.82 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.22 (br d, J=11.9Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.4Hz, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.02 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=578.2。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［１－（２－メチルプロパノイル）アゼチジン－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４６）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソブチルアゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３０ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＫＭｎＯ4（２５ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ、３．０当量）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３５ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を、０℃で０．５ｈ撹拌した。反応を、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液２０ｍＬによりクエンチし、ＤＣＭ ２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Phenomenex Luna C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［１－（２－メチルプロパノイル）アゼチジン－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（６．１ｍｇ、９．６ｕｍｏｌ、収率１８％、純度９２．８％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.64 (s, 1H), 7.24 (dd, J=2.9, 5.3Hz, 2H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.51-3.35 (m, 1H), 2.99 (br t, J=12.0Hz, 1H), 2.85 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.57 (td, J=6.6, 13.5Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.8Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.08 (dd, J=5.1, 6.6Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=592.1。
実施例１２１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４７）の調製
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－３－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシ－カルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］アニリノ］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボキシラートの合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、全般的方法Ｆを使用した。ESI [M+H]=636.2。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４７）の合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－３－［３－（エチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニル－アミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］アニリノ］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で２ｈ撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（６．７ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、収率４．３％、純度９９．４％、ＴＦＡ）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.70-7.66 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.47 (ddd, J=4.1, 7.7, 11.5Hz, 1H), 3.04 (br t, J=12.0Hz, 1H), 2.86 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.3Hz, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 5H), 1.43 (dq, J=3.0, 12.5Hz, 2H), 1.28-1.20 (m, 6H), 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=536.2。
実施例１２２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４８）の調製
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－［［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－ブロモ－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。ESI [M+H]=675.3。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４８）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－４－［［１－（２－トリメチルシリルエトキシ－メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートから、全般的方法Ｉを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.89 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 3.68 (t, J=7.7Hz, 4H), 3.54-3.38 (m, 1H), 3.04 (tt, J=3.5, 12.1Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.07 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.70 (dq, J=2.9, 12.8Hz, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H)。ESI [M+H]=545.2。
実施例１２３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（２Ｈ－トリアゾール－４－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４９）の調製
ａ）トリメチル－［２－［（４－ニトロトリアゾール－２－イル）メトキシ］エチル］シランの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－２Ｈ－トリアゾール（１ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａＨ（３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ、油中６０％、１．１当量）を０℃で添加した。この混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）により０℃でクエンチし、その後酢酸エチル（６０ｍＬ）（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これをＭＰＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製し、トリメチル－［２－［（４－ニトロトリアゾール－２－イル）メトキシ］エチル］シラン（０．７６ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率３５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.30-8.21 (m, 1H), 5.67-5.56 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.05 -0.05 (m, 9H)。
ｂ）２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）トリアゾール－４－アミンの合成
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のトリメチル－［２－［（４－ニトロトリアゾール－２－イル）メトキシ］エチル］シラン（０．７６ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、純度１０％）を添加した。この混合物を、Ｈ2（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これを、分取－ＨＰＬＣ（中性条件；カラム：Welch Xtimate C18、1５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、８分間）により精製し、２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）トリアゾール－４－アミン（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.17-7.03 (m, 1H), 5.55-5.43 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 1.00-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。ESI [M+H]=215.1。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）トリアゾール－４－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）トリアゾール－４－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。ESI [M+H]=664.3。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（２Ｈ－トリアゾール－４－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１４９）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［２－（２－トリメチルシリルエトキシ－メチル）トリアゾール－４－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートから、全般的方法Ｉを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.15-8.03 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 6H), 1.12-1.05 (m, 3H)。ESI [M+H]=534.2。
実施例１２４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［１Ｈ－イミダゾール－２－イル（メチル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５０）の調製
ａ）トリメチル－［２－［（２－ニトロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シランの合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（９ｇ、７９．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＨ（９．５５ｇ、２３８．７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）の混合物を、脱気し、Ｎ2により３回掃流し、次に混合物を、Ｎ2大気下、０℃で３０分間撹拌し、その後混合物に、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（１５．９２ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、１６．９ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。この混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液５０ｍＬに０℃で注ぐことによりクエンチし、その後Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル４５０ｍＬ（１５０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製し、トリメチル－［２－［（２－ニトロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（１３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.34 (d, J=0.88Hz, 1H), 7.18 (d, J=0.88Hz, 1H), 5.78 (s, 2H) 3.59-3.72 (m, 2H), 0.87-1.04 (m, 2H), 0.04-0.02 (m, 9H)。
ｂ）１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－アミンの合成
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のトリメチル－［２－［（２－ニトロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（４ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｎ2により３回掃流し、その後この混合物を、Ｈ2大気下、２５℃で３ｈ撹拌した。反応物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、２３分間）により精製し、１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－アミン（３．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=6.67 (d, J=1.63Hz, 1H), 6.48 (d, J=1.75Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46-3.61 (m, 2H), 0.84-0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。ESI [M+H]=214.2。
ｃ）Ｎ－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－アミンの合成
ジエトキシメトキシエタン（２０ｍＬ）中の１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－アミン（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ4（１．０６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、３当量）を、この溶液へ０℃で少量づつ添加し、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）により３０℃でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、その後混合物を、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Agela DuraShell C18、２５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－３３％、２２分間）により精製し、Ｎ－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシ－メチル）イミダゾール－２－アミン（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=6.69 (d, J=1.71Hz, 1H), 6.44-6.57 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 0.88-0.95 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。ESI [M+H]=228.0。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［メチル－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及びＮ－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシ－メチル）イミダゾール－２－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。ESI [M+H]=677.3。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［１Ｈ－イミダゾール－２－イル（メチル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５０）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［メチル－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－２－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートから、全般的方法Ｉを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.11 (d, J=2.25Hz, 1H)，7.80 (s, 1H)，7.65-7.76 (m, 2H), 7.06 (s, 2H)，4.75 (br s, 1H), 3.60 (s, 3H)，3.48 (tt, J=11.58, 3.99Hz, 1H)，3.05 (tt, J=12.05, 3.52Hz, 1H)，2.90 (q, J=7.25Hz, 2H)，2.22-2.34 (m, 2H)，2.02-2.15 (m, 2H)，1.73 (qd, J=12.84, 3.00Hz, 2H)，1.37-1.53 (m, 2H)，1.25 (br d, J=6.25Hz, 6H)，1.00-1.08 (m, 3H)。ESI [M+H]=547.2。
実施例１２５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５１）の調製
ａ）２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ジオキサン（２００ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（８．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１当量）及びイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１４．８０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、１２０℃で１０ｈ撹拌した。この混合物を、２５℃に冷却し、その後濾過し、２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を白色固形物として得た。ESI [M-H]=212.9。
ｂ）２－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（５．８４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物へ、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．４０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、油中６０％、１．５当量）を添加し、次にこの混合物を、Ｎ2大気下、５０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル１８０ｍＬ（６０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍＬ（２０ｍＬ×５）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（９ｇ、粗）を黄色油状物として得た。ESI [M+H]=345.2。
ｃ）４－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミンの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＮＨ2－ＮＨ2 .Ｈ2Ｏ（１．７４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、純度９８％、１．５当量）を添加し、次にこの混合物を、Ｎ2大気下、２５℃で１０ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）により精製し、４－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.11-8.25 (m, 1H), 5.25 (br s, 2H), 3.51-3.69 (m, 2H), 0.81-1.00 (m, 2H), -0.10-0.10 (m, 9H)。ESI [M+H]=215.1。
ｄ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（４－アミノ－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートから、全般的方法Ｌを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.26 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 1H), 3.03 (tt, J=3.6, 12.0Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.70 (dq, J=2.6, 12.9Hz, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［［４－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ｔ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｍｇ、２６８．５ｕｍｏｌ、１当量）、４－（２－トリメチルシリル－エトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（８６ｍｇ、４０２．８ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１７５ｍｇ、５３７．１ｕｍｏｌ、２当量）、ブレットホス（１４ｍｇ、２６．８ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２４ｍｇ、２６．８ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ａｒ大気下、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［［４－（２－トリメチルシリル－エトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２０５ｍｇ、粗）を黄色固形物として得た。ESI [M+H]=692.3。
ｆ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５１）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［［４－（２－トリメチルシリル－エトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、１１５．６ｕｍｏｌ、１当量）及びＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（３２ｍｇ、１７３．４ｕｍｏｌ、１．５当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）と共にマイクロウェーブチューブに入れた。密封したチューブを、マイクロウェーブで、１００℃で０．５ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Nano-micro Kromasil C18、８０×２５ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％－５８％、７分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（７ｍｇ、１３．３ｕｍｏｌ、収率１２％、純度１００％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.74 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 8.5Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.7Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.72 (td, J=6.2, 12.5Hz, 1H), 3.30 (td, J=3.6, 7.4Hz, 1H), 2.87 (tt, J=3.4, 11.9Hz, 1H), 2.11 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.90 (br d, J=10.4Hz, 2H), 1.55 (dq, J=2.6, 12.7Hz, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H]=562.3。
実施例１２６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５２）の調製
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［４－（２－トリメチルシリル－エトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
トルエン（２ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．１３ｇ、２４５．０ｕｍｏｌ、１当量）、４－（２－トリメチルシリル－エトキシ－メチル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（１０５ｍｇ、４９０．１ｕｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１５９ｍｇ、４９０．１ｕｍｏｌ、２当量）及びジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１３ｍｇ、２４．５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これを分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［４－（２－トリメチルシリル－エトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１２０ｍｇ、１８０．７ｕｍｏｌ、収率７４％）を黄色固形物として得た。ESI [M+H]=664.3。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５２）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［４－（２－トリメチルシリル－エトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（９５ｍｇ、１４３．０ｕｍｏｌ、１当量）及びＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（４０ｍｇ、２１４．６ｕｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と共に、マイクロウェーブチューブへ入れた。密封したチューブを、マイクロウェーブで、１００℃で０．５ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これを分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Phenomenex Luna C18、1００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－５０％、１２分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３８ｍｇ、７２．９ｕｍｏｌ、収率５１％）を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.94-9.78 (m, 1H), 8.44-8.33 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 4.84 (td, J=6.2, 12.4Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.12-1.04 (m, 3H)。ESI [M+H]=534.3。
実施例１２７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－［４－［５－［４－（オキサゾール－２－イルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１５３）の調製
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－アミノ－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートから、全般的方法Ｌを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.23 (d, J=2.00Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.19, 2.06Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.13Hz, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 3.47 (tt, J=11.44, 3.63Hz, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 2.97 (br t, J=6.63Hz, 4H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.26Hz, 2H), 1.77-1.82 (m, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.00Hz, 6H)。ESI [M+H]=556.1/558.1。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－［４－［５－［４－（オキサゾール－２－イルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５３）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルスルホニル－フェニル）チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－アミノオキサゾールから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.27 (d, J=2.38Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.38, 2.38Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J=0.88Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.38Hz, 1H), 6.89 (d, J=0.75Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.76 (dt, J=6.47, 3.46Hz, 4H), 1.59 (qd, J=12.86, 2.94Hz, 2H), 1.31 (qd, J=12.55, 3.13Hz, 2H), 1.13 (br d, J=6.13Hz, 6H)。ESI [M+H]=560.1。
実施例１２８：イソプロピル （ｔｒａｎｓ－４－（５－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－４－（オキサゾール－２－イルアミノ）フェニル）チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（化合物４２）の調製
化合物１５３と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物４２を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.44 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.48 (tt, J=3.8, 11.7Hz, 1H), 3.02 (tt, J=3.5, 12.1Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9Hz, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.16 (s, 9H)。ESI [M+H]=562.2。
実施例１２９：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物５６）の調製
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールから、全般的方法Ｋを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.90 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.02 (tt, J=3.4, 12.0Hz, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.6Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.05-0.97 (m, 3H)。ESI [M+H]=533.2。
実施例１３０：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソプロピルイミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５４）の調製
ａ）２－ブロモ－１－イソプロピル－イミダゾールの合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、２ｍｏｌ、１当量）、ＮａＨ（２４５ｍｇ、６ｍｍｏｌ、油中６０％、３当量）の混合物へ、２－ブロモプロパン（７５３ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を、Ｎ2大気下、２５℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液６０ｍＬ（１２ｍＬ×５）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18、１００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－２５％、１０分間）により精製し、２－ブロモ－１－イソプロピル－イミダゾール（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.36 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.59 (spt, J=6.73Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.62Hz, 6H)。ESI [M+H]=188.9/190.9。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－イソプロピルイミダゾール－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５４）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び２－ブロモ－１－イソプロピル－イミダゾールから、全般的方法Ｋを使用した。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz) δ=7.87 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.63 (quin, 1H, J=6.8Hz), 3.45 (br t, 1H, J=11.6Hz), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.24 (br d, 2H, J=12.6Hz), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.55 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.22 (br d, 6H, J=6.0Hz), 0.9-1.0 (m, 3H)。ESI [M+H]=575.2。
実施例１３１：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－ヒドロキシピリミジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５６）の合成
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５５）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、２，４－ジクロロピリミジン（１２７ｍｇ、８５７ｕｍｏｌ、２．０当量）及びＨＣｌ（１２Ｍ、１滴）を添加し、この混合物を、２５℃で１ｈ撹拌した。その後反応混合物を、減圧下で濃縮し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３５０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。この粗物質４０ｍｇを、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－６５％、１０分間）により精製し、純粋な化合物ＣＹＴ－２０５６（２．９３ｍｇ、純度８６．４％）を灰色固形物として生じた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.50 (d, J=2.20Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.87Hz, 1H), 7.90-8.00 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 6.80 (d, J=5.99Hz, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 3.48 (ddd, J=3.55, 7.83, 11.74Hz, 1H), 3.03 (q, J=7.30Hz, 3H), 2.27 (br d, J=12.23Hz, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.73 (dq, J=3.12, 12.82Hz, 2H), 1.44 (dq, J=3.36, 12.53Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.11Hz, 6H), 1.10 (t, J=7.21Hz, 3H)。ESI [M+H]=579.2。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－ヒドロキシピリミジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５６）の合成
ギ酸（２．５ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２５０ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、７０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18、２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－３０％、８分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－ヒドロキシピリミジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（７ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、収率３％、純度９７％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.82 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.14, 8.38Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.09Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.31Hz, 1H), 6.09 (d, J=7.09Hz, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 1H), 2.93-3.08 (m, 3H), 2.26 (br d, J=12.23Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.39Hz, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.11Hz, 6H), 1.13 (t, J=7.21Hz, 3H)。ESI [M+H]=561.2。
実施例１３２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（６－エチルピリダジン－３－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５７）の調製
ａ）６－ビニルピリダジン－３－アミンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－ブロモピリダジン－３－アミン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４２０ｍｇ、５７ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製し、６－ビニルピリダジン－３－アミン（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率４３％）を淡黄色固形物として得た。ESI [M+H]=122.0。
ｂ）６－エチルピリダジン－３－アミンの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の６－ビニルピリダジン－３－アミン（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡｃＯＨ（１５ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ、０．１当量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）をＮ2下で添加した。この懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ2により３回掃流し、その後Ｈ2（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、その後、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini-NX C18、７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－１５％、１０分間）により精製し、６－エチルピリダジン－３－アミン（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.30-7.24 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 3H)。ESI [M+H]=124.2。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（６－エチルピリダジン－３－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５７）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び６－エチルピリダジン－３－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.61-8.53 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 4.86 (br d, J=6.8Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 5H), 1.29-1.18 (m, 6H), 1.09-0.92 (m, 3H)。ESI [M+H]=573.2。
実施例１３３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（５－エチルピリダジン－３－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５８）の合成
ａ）３，６－ジクロロ－４－エチル－ピリダジンの合成
ＡｇＮＯ3（５７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、プロピオン酸（３．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）を、その順番で、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ添加した。この反応溶液を、７０℃に加熱し、その後（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（１５．３ｇ、６８ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくり添加した。この反応物を、７０℃で１２ｈ撹拌し、その後ジクロロメタン（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じた。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製し、３，６－ジクロロ－４－エチル－ピリダジン（３．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色油状物として得、これを直接次工程で使用した。
ｂ）６－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－エチル－ピリダジン－３－アミンの合成
ｎ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－エチル－ピリダジン（３．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（４．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ2ＣＯ3（４．８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を、１００℃で１２ｈ撹拌し、その後減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製し、６－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－エチル－ピリダジン－３－アミン（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率１３％）を淡黄色油状物として得た。
ｃ）Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－エチル－ピリダジン－３－アミンの合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－エチル－ピリダジン－３－アミン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、純度１０％）、ＴＥＡ（２０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＨＣＯＯＮＨ4（３．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、３０当量）の混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、２０ｍＬ×３）により抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ－［（２，４－ジメトキシ－フェニル）メチル］－５－エチル－ピリダジン－３－アミン（７００ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ESI [M+H]=274.1。
ｄ）５－エチルピリダジン－３－アミンの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－エチル－ピリダジン－３－アミン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－２０％、１０分間）により精製し、５－エチルピリダジン－３－アミン（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.34 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.77 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.5Hz, 3H)。ESI [M+H]=124.0。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（５－エチルピリダジン－３－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５８）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び５－エチルピリダジン－３－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.94 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.48 (tt, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.27 (br d, J=12.3Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.3Hz, 2H), 1.73 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.51-1.34 (m, 5H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=573.2。
実施例１３４：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６０）の調製
ａ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１５９）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，６－ジクロロピリダジン（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、９０℃で１２ｈ撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により摩砕し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、収率３２％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.55 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.7Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.24 (br d, J=13.5Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2Hz, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.13-0.99 (m, 3H)。ESI [M+H]=579.2。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６０）の合成
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］－２－（エチル－スルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（３０ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃で２ｈ撹拌し、その後減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、ＳＦＣ（カラム：(s,s) WHELK-O1（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％－５０％、分間）により、その後分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18、１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１ｍｇ、２ｕｍｏｌ、収率３％、純度９７％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.38 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.6Hz, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.23 (br d, J=13.2Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.06-0.98 (m, 3H)。ESI [M+H]=561.2。
実施例１３５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６１）の調製
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び５－メチルピリダジン－３－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.86 (br s, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.89 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.45 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 3.03 (tt, J=3.3, 12.0Hz, 1H), 2.89 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.70 (dq, J=3.0, 12.8Hz, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=559.3。
実施例１３６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－メチルピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６２）の調製
化合物１６１と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１６２を調製した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=10.08 (br s, 1H), 8.40 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.3, 8.5Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.52-7.29 (m, 3H), 7.02 (br d, J=8.6Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.99-2.78 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.3Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=559.2。
実施例１３７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－イソプロピルピラジン－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６３）の調製
ａ）５－イソプロペニルピラジン－２－アミンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピラジン－２－アミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４２１ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、その後残渣を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１～１：１～０：１）により精製し、５－イソプロペニルピラジン－２－アミン（７５０ｍｇ、収率９７％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.10Hz, 1H), 5.63 (d, J=0.66Hz, 1H), 5.00-5.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。ESI [M+H]=136.1。
ｂ）５－イソプロピルピラジン－２－アミンの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の５－イソプロペニルピラジン－２－アミン（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＡｃＯＨ（２２ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を添加した。この懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ2により３回掃流した。この混合物を、Ｈ2（１５ｐｓｉ）下、２５℃で４ｈ撹拌し、その後濾過し、減圧下で濃縮し、５－イソプロピルピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、粗）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.87 (d, J=1.32Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.10Hz, 1H), 2.91 (dt, J=13.89, 6.95Hz, 1H), 1.23 (d, J=7.06Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.1。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－イソプロピルピラジン－２－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６３）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び５－イソプロピルピラジン－２－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.58 (d, J=2.38Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.88, 1.25Hz, 2H), 7.94 (dd, J=8.38, 2.38Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.38Hz, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.97 (q, J=7.21Hz, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.72 (qd, J=12.84, 3.00Hz, 2H), 1.43 (qd, J=12.57, 3.31Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.88Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.13Hz, 6H), 1.09 (t, J=7.25Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.2。
実施例１３８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－イソプロピルピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６４）の調製
ａ）３，６－ジクロロ－４－イソプロピル－ピリダジンの合成
ＡｇＮＯ3（５７ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ、０．１当量）、２－メチルプロパン酸（３５５ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）を、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ添加した（順に）。この反応溶液を、７０℃に加熱し、次に（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくり添加した。反応液を、７０℃で１２ｈ撹拌し、その後ジクロロメタン（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３，６－ジクロロ－４－イソプロピル－ピリダジン（６５０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ESI [M+H]=191.0/193.0。
ｂ）６－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－イソプロピル－ピリダジン－３－アミンの合成
ｎ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（８５３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び３，６－ジクロロ－４－イソプロピル－ピリダジン（６５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、この混合物を、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製し、６－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－イソプロピル－ピリダジン－３－アミン（３２０ｍｇ、９９４ｕｍｏｌ、収率２９％）を明黄色油状物として得、これを直接次工程で使用した。
ｃ）Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－イソプロピル－ピリダジン－３－アミンの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－イソプロピル－ピリダジン－３－アミン（３００ｍｇ、９３２ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）の溶液へ、ＴＥＡ（５７３ｍｇ、６ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＨＣＯＯＮＨ4（１．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、３０．０当量）を添加した。この混合物を、８０℃で１ｈ撹拌し、次に濾過し、濃縮した。残渣を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ、１５ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－イソプロピル－ピリダジン－３－アミン（２５０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ESI [M+H]=287.9。
ｄ）５－イソプロピルピリダジン－３－アミンの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（７ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－イソプロピル－ピリダジン－３－アミン（２３０ｍｇ、８００ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２５℃で１ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じた。この残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18、１００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－２０％、８分間）により精製し、５－イソプロピルピリダジン－３－アミン（３０ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、収率２７％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.04 (spt, J=6.9Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.0。
ｅ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（５－イソプロピルピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６４）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び５－イソプロピルピリダジン－３－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (t, J=5.5Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (br d, J=7.3Hz, 1H), 4.75 (td, J=6.2, 12.5Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.16 (br d, J=11.6Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.0Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.18 (d, J=6.3Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.3。
実施例１３９：メチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－メチル－オキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６５）の調製
ａ）メチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＣｕＢｒ（９８１ｍｇ、７ｍｍｏｌ、１．２当量）、［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸（４．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＴＢＡＢ（１１．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＮａＮＯ2（１．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を、２５℃で１ｈ撹拌し、その後飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮを除去した。残渣を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１００ｍＬ×３）により抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製し、メチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.21 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.93-7.71 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (br t, J=11.6Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.89 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.0Hz, 2H), 1.72 (q, J=11.9Hz, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=502.1/504.1。
ｂ）メチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（３－メチル－オキセタン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６５）の合成
メチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び３－メチルオキセタン－３－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.5, 8.3Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.2Hz, 2H), 4.59 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.21 (br d, J=12.8Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.74-1.60 (m, 5H), 1.40 (dq, J=3.1, 12.5Hz, 2H), 1.01 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=509.2。
実施例１４０：メチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６６）の調製
化合物１６５と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１６６を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.47 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (ddd, J=4.0, 7.5, 11.5Hz, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.88 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.25 (br d, J=13.0Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.5Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=505.2。
実施例１４１：メチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６７）の調製
化合物１６５と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１６７を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.00 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.13 (br t, J=11.8Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.3Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.8Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=505.2。
実施例１４２：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［（３Ｒ）－１－イソブチル－２－オキソ－アゼチジン－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６８）の調製
ａ）ベンジル Ｎ－［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－（４－メトキシアニリノ）－２－オキソ－エチル］カルバメートの合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－メトキシアニリン（２５．７ｇ、２０８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＥＤＣＩ（８．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、０．２当量）を、０℃で３０分間かけて添加した。この混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製し、ベンジル Ｎ－［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－（４－メトキシ－アニリノ）－２－オキソ－エチル］カルバメート（８．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固形物として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=6.73 (d, J=1.1Hz, 9H), 4.86-4.84 (m, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.86 (br d, J=5.4Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 3H)。ESI [M+H]=345.0。
ｂ）ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－アゼチジン－３－イル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のベンジル Ｎ－［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－（４－メトキシアニリノ）－２－オキソ－エチル］カルバメート（７．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、１－イミダゾール－１－イルスルホニルイミダゾール（６．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ2大気下、０℃で添加した。生じる混合物を、０℃で更に０．５ｈ撹拌し、その後－２０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、ＮａＨ（１．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を少量づつ添加した。生じる懸濁液を、－２０℃で更に１ｈ激しく攪拌した。この反応混合物を、水（２００ｍＬ）によりクエンチした。収集した沈殿物を濾過し、追加の水（１００ｍＬ）により洗浄し、その後減圧下で乾燥し、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－アゼチジン－３－イル］カルバメート（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.32-7.08 (m, 7H), 6.83-6.72 (m, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 1H)。ESI [M+H]=327.1。
ｃ）ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－２－オキソアゼチジン－３－イル］カルバメートの合成
ＭｅＣＮ（１１０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（８８ｍＬ）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－アゼチジン－３－イル］カルバメート（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＣＡＮ（１１．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１１０ｍＬ）の０℃での添加によりクエンチした。この混合物を濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ、４０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０分間）により精製し、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－２－オキソアゼチジン－３－イル］カルバメート（８９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、収率５７％）を紫色固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.45-7.33 (m, 5H), 6.08-5.93 (m, 1H), 5.68-5.52 (m, 1H), 5.25-5.08 (m, 2H), 4.97-4.82 (m, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H)。ESI [M+H]=221.1。
ｄ）（３Ｒ）－３－アミノアゼチジン－２－オンの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－２－オキソアゼチジン－３－イル］カルバメート（８９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）2（５０ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）を添加した。この懸濁液を、Ｈ2（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４ｈ撹拌し、その後濾過し、減圧下で濃縮し、（３Ｒ）－３－アミノアゼチジン－２－オン（５００ｍｇ、粗）を紫色油状物として得た。ESI [2M+H]=173.1。
ｅ）（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）アゼチジン－２－オンの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－アミノアゼチジン－２－オン（５００ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンズアルデヒド（５５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液へ、ＡｃＯＨ（３４ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＮａＢＨ3ＣＮ（１．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌し、その後ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）アゼチジン－２オン（６２０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.44-7.29 (m, 10H), 6.58-6.42 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 4.26 (br d, J=2.5Hz, 1H), 4.11 (br d, J=13.1Hz, 2H), 3.28 (br d, J=5.4Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H)。ESI [M+H]=267.1。
ｆ）（Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－１－イソブチルアゼチジン－２－オンの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）アゼチジン－２－オン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＮａＨ（１３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、油中６０％、１．５当量）及び１－ブロモ－２－メチル－プロパン（９２６ｍｇ、７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１ｈ撹拌し、その後０℃でＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物を、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18、１００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－６７％、８分間）により精製し、（Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－１－イソブチルアゼチジン－２－オン（２２０ｍｇ、６８２ｕｍｏｌ、収率３０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.53-7.23 (m, 10H), 4.54-4.37 (m, 2H), 4.34-4.21 (m, 1H), 4.13 (br d, J=13.0Hz, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 0.90-0.76 (m, 6H)。ESI [M+H]=323.1。
ｇ）（３Ｒ）－３－アミノ－１－イソブチル－アゼチジン－２－オンの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－１－イソブチルアゼチジン－２－オン（２２０ｍｇ、６８２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）2（２０ｍｇ、１０％）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を添加した。この懸濁液を、Ｈ2（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、（３Ｒ）－３－アミノ－１－イソブチル－アゼチジン－２－オン（２１０ｍｇ、粗）を黒色ゴム状物として得た。ESI [2M+H]=285.2。
ｈ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［（３Ｒ）－１－イソ－ブチル－２－オキソ－アゼチジン－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６８）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び（３Ｒ）－３－アミノ－１－イソブチル－アゼチジン－２－オンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.75-7.63 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.29 (dd, J=2.0, 5.7Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.25 (br d, J=12.5Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.99 (dd, J=3.8, 6.7Hz, 6H)。ESI [M+H]=592.2。
実施例１４３：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［［（３Ｓ）－１－イソブチル－２－オキソ－アゼチジン－３－イル］アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１６９）の調製
化合物１６８と同じプロトコールに従い及び同じ反応条件下で、化合物１６９を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.79 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.29 (dd, J=2.0, 5.6Hz, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.3Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.3Hz, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.0Hz, 6H), 1.08-0.96 (m, 9H)。ESI [M+H]=592.3。
実施例１４４：ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－イソプロピルピラゾール－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７０）の調製
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
トルエン（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－エチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．４当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－（５－ブロモ－チアゾール－２－イル）シクロヘキシル］カルバメート（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＦ（５３０ｍｇ、９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ2ＣＯ3（１．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（７０３ｍｇ、６０９ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ、３０ｍＬ×３）により抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を茶色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.64 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.02 (tt, J=3.5, 12.1Hz, 1H), 2.19 (br d, J=13.5Hz, 2H), 2.05 (br d, J=10.1Hz, 2H), 1.66 (dt, J=10.1, 12.9Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.34 (m, 3H), 1.23-0.89 (m, 2H)。ESI [M+H]=481.2。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＴＢＡＢ（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、６．０当量）、ＣｕＢｒ（３５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホン酸（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＮＯ2（４３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１ｈ撹拌し、その後飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、５０ｍＬ×３）により抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、９１８ｕｍｏｌ、収率４４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.39 (br t, J=11.7Hz, 1H), 2.99 (tt, J=3.5, 12.0Hz, 1H), 2.85 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.23 (br d, J=12.8Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=544.0/546.0。
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び３－アミノ－２－イソプロピルピラゾールから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.63 (spt, J=6.6Hz, 1H), 3.42 (br t, J=11.4Hz, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.87 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.9Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.5Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 15H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=589.3。
実施例１４５：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７１）の調製
ａ）６－イソプロペニルピリミジン－４－アミンの合成
Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）／ジオキサン（３０ｍＬ）中の２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．３当量）、６－ブロモピリミジン－４－アミン（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３９９ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、９０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、２０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製し、６－イソプロペニルピリミジン－４－アミン（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率４５％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.19 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.51 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.84 (d, J=0.8Hz, 1H), 5.25 (t, J=1.5Hz, 1H), 2.00 (s, 3H)。ESI [M+H]=136.0。
ｂ）６－イソプロピルピリミジン－４－アミンの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の６－イソプロペニルピリミジン－４－アミン（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）を添加し、この懸濁液を、Ｈ2（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、６－イソプロピルピリミジン－４－アミン（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.15 (d, J=0.8Hz, 1H), 6.31 (d, J=0.6Hz, 1H), 2.67 (td, J=6.9, 13.9Hz, 1H), 1.13 (d, J=7.0Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.0。
ｃ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（６－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７１）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び６－イソプロピルピリミジン－４－アミンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.89 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 8H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.3Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.3。
実施例１４６：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７２）の調製
ａ）６－イミノ－２－メチル－１Ｈ－ピリダジン－３－オンの合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６－イミノ－１，２－ジヒドロピリダジン－３－オン（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ＮａＯＨ（１８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、２当量）及びＭｅＩ（３５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を、８０℃で２ｈ撹拌し、その後ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）により２５℃でクエンチした。この混合物を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ジクロロメタン：メタノール＝８：１）により精製し、更に分取－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18、１００×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－１２％、１０分間）により精製し、６－イミノ－２－メチル－１Ｈ－ピリダジン－３－オン（１２０ｍｇ、９５９ｕｍｏｌ、収率４３％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=6.91 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.5Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。ESI [2M+H]=251.1。
ｂ）イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（エチルスルファモイル）－４－［（１－メチル－６－オキソ－ピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７２）の合成
イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－ブロモ－２－（エチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート及び６－イミノ－２－メチル－１Ｈ－ピリダジン－３－オンから、全般的方法Ｆを使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.47 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.7Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.38 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H)。ESI [M+H]=575.3。
実施例１４７：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７３）の調製
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中のイソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２０ｍｇ、４０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液へ、３，６－ジクロロピリダジン（１８ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を、９０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18、１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、１０分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ］フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（１４ｍｇ、２３ｕｍｏｌ、収率５７％、純度９６％）を白色固形物として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.65-8.54 (m, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.17-1.15 (m, 9H)。ESI [M+H]=607.2/609.2。
実施例１４８：イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（ピリダジン－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（化合物１７４）の調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の３－ブロモピリダジン（１３ｍｇ、８１ｕｍｏｌ、２当量）、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（２０ｍｇ、４０ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４ｍｇ、４ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、３当量）及びキサントホス（２ｍｇ、４ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ2大気下、１１０℃で１２ｈ攪拌した。この反応混合物を濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18、１００×４０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、８分間）により精製し、イソプロピル ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－［５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－（ピリダジン－３－イルアミノ）フェニル］チアゾール－２－イル］シクロヘキシル］カルバメート（４ｍｇ、６ｕｍｏｌ、収率１５％、純度１００％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ=8.89 (br d, J=4.50Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.13Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.38, 2.00Hz, 1H), 7.90 (br dd, J=9.07, 4.82Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (br d, J=9.13Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.38Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.05 (ddd, J=11.94, 8.69, 3.50Hz, 1H), 2.26 (br d, J=11.88Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.13Hz, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.00Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H]=573.2。
実施例１４９：化合物の一次スクリーニング
一次スクリーニングは、強力で且つ標的に対するの両方である化合物を確定するために、ＡＩＤとＲＡＤ５１の間の合成致死性相互作用を利用した表現型スクリーンであった。ＡＩＤ発現している細胞は、生存に関してＲＡＤ５１に左右され；ＡＩＤ陽性細胞におけるＲＡＤ５１の阻害は、細胞傷害性作用を生じる。そのような作用を基に、ＡＩＤ陽性細胞において強力であり且つＡＩＤ陰性細胞において有意に効力が低い化合物が、確定された。
材料及び供給業者
実験に必要なプラスチック製品及び消耗品は、以下を含む：細胞培養培地；蒸発緩衝(Evaporation Buffer)培地；１００％ＤＭＳＯ；９６ウェルＵ底滅菌培養プレート；２５０ｍＬボトル；１．５ｍＬ不透明で褐色のエピチューブ；エピチューブラック；３００ｍＬリザーバー；２５ｍＬリザーバー；２５ｍＬセロロジカルピペットチップ；５ｍＬセロロジカルピペットチップ；P1000ピペットチップ；及びP200ピペットチップ。
この実験に必要な器具は、以下を含む：Viaflo 384液体ハンドラー；エッペンドルフセロロジカルピペット；エッペンドルフP1000ピペット；及び、エッペンドルフP200ピペット。
ダウジ細胞培養物も、この実験に必要とされる。
最後に、試験される化合物（例えば本出願の化合物）が、必要とされる。
手順
全ての工程は、バイオセーフティキャビネットの内部の、無菌環境において行った。
９６ウェルＵ底プレートを、プレートの蓋の上面右角に、実験番号、プレート番号及びイニシャルを記載し準備した。滅菌３００ｍｌリザーバー、及び２５ｍｌセロロジカルピペットにより、蒸発緩衝培地を、２５ｍｌの増加量(increments)で、リザーバーへピペッティングした。液体ハンドラーを使用し、蒸発緩衝培地１５０ｕｌを、リザーバーから、９６ウェルＵ底プレートのＡ列及びＨ列並びに１行及び１２行にピペッティングした。細胞培養物をカウントし、１ｍｌ当たりの細胞密度、及び培養物生存度を得た。細胞密度情報を使用し、エピチューブへ５ｍＬセロロジカルピペットを用い、培養物から１，０００，０００個細胞を移した。培養物からの細胞密度情報を使用し、アッセイに必要とされる細胞の数及び培地の容積を計算し、９６ウェルＵ底プレートの１つの利用可能な培養物ウェル当たり培地１３０ｕｌ中の１２５０個細胞を播種した。Ｂ列からＦ列までは、細胞（合計５０ウェル）に使用し、残りのＧ列は空の培地対照とした。計算は、３００ｍｌリザーバーのデッドボリュームを考慮し、１０ｍＬ過剰評価した。一旦培地容積を算出したならば、培地の適切な容積を、２５ｍＬセロロジカルピペットを使用し、２５ｍＬの増加量で、２５０ｍＬボトルへピペッティングした。この２５０ｍｌボトルに、しっかり蓋をし、３７℃の水浴中に２分間放置した。培養培地が温まる間に、新鮮培地１０ｍＬを、５００ｍＬ培養培地ボトルから滅菌した２５ｍＬリザーバーへピペッティングした。エッペンドルフマルチチャンネルピペットを使用し、培地１３０ｕｌを、２５ｍＬリザーバーから、９６ウェルＵ底プレートのＧ列へピペッティングした。一旦培地の２５０ｍＬボトルが温まったならば、必要な培養物の容積を、ボトルへピペッティングし、２５ｍＬセロロジカルピペットにより、泡を作らないよう穏やかに混合し、次にボトルの内容物を、新たな３００ｍＬリザーバーへピペッティングした。液体ハンドラーを使用し、培養物１３０ｕｌを、３００ｍＬリザーバーから、９６ウェルＵ底プレートのＢ列からＦ列にピペッティングした。一旦培養物を添加したならば、化合物のマスタープレートが使用の準備できるまで、このプレートを３７℃のインキュベーターに配置した。
２個の９６ウェルＵ底プレートを、プレートの蓋の上面右角に、マスタープレート名を記載することにより準備した。１つのＤＭＳＯマスター及び他の培地マスターをラベリングした。関心対象の化合物を、実験用フリーザーから入手し、蓋付きの２５ウェル貯蔵ボックスに配置し、このボックスを横に配置した。これらの化合物は、解凍後、使用前に、ボルテックスした。自動マルチチャンネルピペットを使用し、１００％ＤＭＳＯの２０ｕｌを、ＤＭＳＯマスタープレートのＢ３－Ｂ１１からＧ３－Ｇ１１までのウェルへピペッティングした。マスタープレート上の各化合物に関して、化合物５０ｕｌを、２列目の適切なウェルにピペッティングした（適切なウェルを決定するための参照プレートマップ）。２列目から２０ｕｌを吸引し、３列目と混合することから始めて、これを１１列目に達するまで繰り返すことにより、連続希釈物を調製した。液体ハンドラーを使用し、ダウジ培地１９４ｕｌを、培地マスタープレートのＢ２－Ｂ１１からＧ２－Ｇ１１までのウェルに分注した。液体ハンドラーを使用し、ＤＭＳＯマスタープレートから６ｕｌを吸引し、培地マスタープレートへ分注し、１００ｕｌを２回混合した(mixing 100ul twice)。
その後マスタープレートからの化合物を、この培養プレートへ添加した。培養プレートを、インキュベーターから取り出し、バイオセーフティキャビネットの内部に設定した。液体ハンドラーを使用し、マスタープレートのウェルＢ２－Ｂ１１からＧ２－Ｇ１１まで２０ｕｌを吸引し、培養プレートのウェルＢ２－Ｂ１１からＧ２－Ｇ１１までに分注した。このセットを、各培養プレートで続けた。一旦培養プレートが、それらの化合物の希釈物２０ｕｌを受け取ったならば、実験７日目にそれらを測定するまで、これらをインキュベーターに戻した。
細胞死は、実験７日目に、Cell-Titer Glo及びPromegaプレートリーダーを用いて測定した。
細胞死率（％）及びＥＣ50値を、化合物処理したウェルの細胞生存度を、非処理ウェルと比較することにより、計算した。同じ行の各ウェルから、培地ウェル値を減算し、次にその値を、ＤＭＳＯ処理した細胞の値で除算することにより、規準化されたＲＬＵ値を得た。次に死滅率（％）を、規準化されたＲＬＵ値を、１から減算し、１００倍することにより計算した。その後平均の規準化した死滅値及び平均誤差を、計算した。次にこの死滅値を、対応する標準誤差と共にPrismへインプットした。Prismにおいて、非線形回帰曲線を、片対数スケールを使用し、データポイントによりプロットし、並びにＥＣ50値を計算した。ダウジ細胞株において良好な効能を示した化合物に関して、ＷＩ－３８細胞（ＡＩＤ陰性）を用いて、このアッセイを繰り返した。
上記のように測定した本出願の化合物の生物活性を、下記に列挙した。
同等物
本開示の１又は複数の実施態様の詳細は、付随する先の説明において示されている。本明細書に記載された方法及び材料に類似した又は同等の任意の方法及び材料が、本開示の実践又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料が、ここで説明されている。本開示のその他の特徴、目的、及び利点は、この説明から、及び請求項から明らかであろう。本明細書及び添付された請求項において、別に文脈が明確に指摘しない限り、単数形は、複数の言及を含む。別に規定されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用された全ての特許及び刊行物は、引用により組み込まれている。
前述の説明は、単に例証を目的として提示されており、並びに開示された正確な形に本開示を限定することを意図せず、しかしこれは本明細書に添付された請求項による。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物：
    （式中：
    チアゾリル環：
    が、Ｆ又はＣｌにより任意に置換され；
    環Ｃｙは、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、架橋したＣ6－Ｃ12シクロアルキル、又は１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む飽和されたヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換され；
    Ｘ1は、ＮＲ8又はＯであるか、或いはＸ1が環Ｃｙ中の窒素原子に結合されている場合は、Ｘ1は存在せず；
    Ｘ2は、ＮＲ8又はＯであり；
    Ｒ1は、Ｈ、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、もしくはＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｈ、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、もしくはＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであるか；
    或いは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、１又は２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ3は、ハロゲン、ＯＨ、及びＣＮから選択された１又は複数の基により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、フェニル、ＣＨ2－フェニル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はＣＨ2－ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、１又は２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、ここでシクロアルキル、フェニル、又はヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換され；
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、各々独立してＮ又はＣ（Ｒ4）であり；
    各Ｒ4は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｑ－Ｔ、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
    各Ｑは独立して、Ｃ1－Ｃ4アルキレン又はＯ－（Ｃ1－Ｃ4）アルキレンであり、ここで酸素原子は、環：
    に結合されており；
    各Ｔは独立して、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6）2、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
    各Ｒ5は独立して、Ｈ又はＣ1－Ｃ4アルキルであり；
    各Ｒ6’は独立して、Ｈ、１又は複数のＲ7により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、１もしくは２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換され、ここで少なくとも１つのＲ6’は、Ｈではないか；
    或いは、２個のＲ6’はそれらが結合した原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む３－～１０－員のヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
    各Ｒ6は独立して、Ｈ、１又は複数のＲ7により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されるか；
    或いは、２個のＲ6はそれらが結合した原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む３－～１０－員のヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、１又は複数のＲ9により任意に置換され；
    各Ｒ7は独立して、Ｎ（Ｒ8）2、ＯＲ8、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
    各Ｒ8は独立して、Ｈ又はＣ1－Ｃ6アルキルであり；並びに
    各Ｒ9は独立して、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2、Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ 1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、又はＣ1－Ｃ6ハロアルコキシであり、ここでＣ1－Ｃ6アルキルは、１又は複数のオキソ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）、もしくはＮ（Ｃ1－Ｃ4アルキル）2により任意に置換されている）。
  2. 前記環Ｃｙが、１又は２個の３－～７－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む、Ｃ 3 －Ｃ 7 シクロアルキル又は飽和されたヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4が、各々Ｃ（Ｒ4）である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の１、２又は３つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記Ｘ1が、ＮＲ8であり、及びＸ2が、ＮＲ8である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記Ｘ1が、ＮＲ8であり、及びＸ2が、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記Ｘ1が、Ｏであり、及びＸ2が、ＮＲ8である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記Ｘ1が、存在せず、及びＸ2が、ＮＲ8である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記Ｘ1が、存在せず、及びＸ2が、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記Ｒ3が、ハロゲン、ＯＨ、及びＣＮから選択された１又は複数の基により任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記Ｒ3が、フェニル又はＣＨ2－フェニルであり、ここでフェニル部分が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記Ｒ3が、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル又はＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル部分が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記Ｒ3が、ヘテロシクリル又はＣＨ2－ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1－Ｃ4アルキル、Ｃ1－Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、及びＣ1－Ｃ4ハロアルコキシから選択された１又は複数の基により任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記Ｒ1が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記Ｒ1が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、又はＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  16. 前記Ｒ2が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  17. 前記Ｒ2が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、又はＣ6－Ｃ10アリールオキシにより任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  18. 前記Ｒ1及びＲ2が、それらが結合した窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  19. 前記各Ｒ4が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  20. 前述の少なくとも１つのＲ4が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ6’）2、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｑ－Ｔ、Ｃ6－Ｃ10アリール、又は１もしくは２個の５－もしくは６－員環並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリール部分は、１又は複数のＲ9により任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記化合物は式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、又はＩｇの化合物である、請求項１に記載の化合物：
    又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  22. から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  23. 請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物。
  24. 請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
  25. 前記化合物は、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  26. 前記化合物は、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
  27. 前記化合物は、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
  28. 請求項２５に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物。
  29. 請求項２６に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物。
  30. 請求項２７に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物。
  31. 請求項２５に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
  32. 請求項２６に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
  33. 請求項２７に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
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