KR20210127790A - Rad51 억제제 - Google Patents

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KR20210127790A
KR20210127790A KR1020217032591A KR20217032591A KR20210127790A KR 20210127790 A KR20210127790 A KR 20210127790A KR 1020217032591 A KR1020217032591 A KR 1020217032591A KR 20217032591 A KR20217032591 A KR 20217032591A KR 20210127790 A KR20210127790 A KR 20210127790A
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aryl
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KR1020217032591A
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장 마르크 라피에르
케이시 캐머런 맥코마스
조셉 바카
Original Assignee
사이티어 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원은 하기 화학식 (I)에 의하여 나타낸 RAD51의 억제제 및 그의 용도, 예컨대 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다:

Description

RAD51 억제제
관련 출원
본원은 2019년 3월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/816,998호의 우선권 및 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 참조로 포함된다.
RAD51은 DNA 이중 가닥 파단(DSB)의 복구를 촉진하는 RAD51 패밀리의 구성원이다. RAD51 단백질은 효모로부터 사람에 이르기까지 대부분의 진핵생물에서 잘 보존된다. 사람 RAD51은 상동 재조합(HR)에 의한 DNA 복제 및 복구에서 중요한 역할을 하는 339-아미노산 단백질이다. RAD51은 깨진 서열 및 미손상 상동 주형 사이에서 가닥 이동을 촉매화하여 손상된 영역의 재합성을 허용한다.
연구에 의하면 HR DNA 복구를 촉진하는 단백질에서의 결함과 관련된 특정한 DNA 손상 요법에 대한 감작화를 입증하였다. 그러한 감작화는 DNA 가교 화학요법 약물 및 이온화 방사에 대하여 특히 극적이다. 세포를 DNA 손상 요법에 감작화시키기 위하여 HR은 부분적으로 억제될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 합성 펩티드를 사용한 XRCC3(RAD51 파라로그(paralog) 단백질)의 억제는 시스플라틴에 대하여 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포를 감작화시키며, DNA 손상에 반응하여 서브핵 RAD51 초점의 형성을 억제하였다. 연구자들은 RAD51 단백질 그 자체의 발현을 억제하거나, 또는 BRCA2로부터 유도된 우성 음성 BRC 펩티드 분절의 과발현에 의하여 그의 기능을 차단하였다. DNA 손상 요법에 대한 증가된 민감도 및 HR DNA 복구-관련 단백질에서의 결함 사이의 연결에 관하여, RAD51을 억제하는 화합물에 대한 수요가 존재한다. 본원은 그러한 수요를 다룬다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, 각각의 변수에 대한 정의는 하기에 제공된다.
본원은 또한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물에 관한 것이다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료에서 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원은 공지된 RAD51 억제제에 비하여 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 화합물 및 조성물을 제공한다. 본원은 또한 다양한 유형의 질환의 치료에서 RAD51에 대한 작용의 신규한 기전을 갖는 약제를 제공한다. 궁극적으로, 본원은 RAD51과 관련된 질환 및 질병의 치료를 위한 신규한 치료적 전략을 제공한다.
본원의 상세한 설명은 하기 첨부된 상세한 설명에서 상술된다. 본원에 기재된 바와 유사하거나, 또는 균등한 방법 및 물질이 본원의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있기는 하나, 예시의 방법 및 물질이 기재된다. 본원의 기타 특징, 목적 및 잇점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다. 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 또한 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수 형태를 포함한다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원에 속하는 기술분야의 통상의 기술자 중 하나가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 공보는 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
본원의 화합물
한 측면에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
티아졸릴 고리
Figure pct00003
은 F 또는 Cl로 임의로 치환되며;
고리 Cy는 C3-C7 시클로알킬, 가교된 C6-C12 시클로알킬, 또는 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 포화된 헤테로시클릴이고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 모이어티는 할로겐, OH, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
X1은 NR8 또는 O이거나, 또는 X1이 고리 Cy에서의 질소 원자에 결합될 경우, X1은 존재하지 않고;
X2는 NR8 또는 O이며;
R1은 H이거나, 또는 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H이거나, 또는 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴을 형성하며;
R3은 할로겐, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 페닐, CH2-페닐, C3-C7 시클로알킬, CH2-(C3-C7) 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴은 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하며, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴 모이어티는 할로겐, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R4)이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, Q-T, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
각각의 Q는 독립적으로 C1-C4 알킬렌 또는 O-(C1-C4) 알킬렌이며, 여기서 산소 원자는 고리
Figure pct00004
에 결합되며;
각각의 T는 독립적으로 C1-C4 알콕시, OH, N(R6)2, N(R5)C(=O)R6, N(R5)C(=O)OR6, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 R6'는 독립적으로 H, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며, 적어도 하나의 R6'는 H가 아니거나; 또는
2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 N(R8)2, OR8, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 옥소, 할로겐, OH, CN, NH2, N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알킬, N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이며, 여기서 C1-C6 알킬은 하나 이상의 옥소, OH, O(C1-C4 알킬), CN, NH2, NH(C1-C4 알킬) 또는 N(C1-C4 알킬)2로 임의로 치환된다.
한 측면에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
티아졸릴 고리
Figure pct00006
은 F 또는 Cl로 임의로 치환되며;
고리 Cy는 C3-C7 시클로알킬, 가교된 C6-C12 시클로알킬, 또는 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 포화된 헤테로시클릴이며, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 모이어티는 할로겐, OH, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
X1은 NR8 또는 O이거나, 또는 X1이 고리 Cy에서의 질소 원자에 결합될 경우, X1은 존재하지 않으며;
X2는 NR8 또는 O이며;
R1은 H이거나, 또는 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R2는 H이거나, 또는 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 포함하는 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R3은 할로겐, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 페닐, CH2-페닐, C3-C7 시클로알킬, CH2-(C3-C7) 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴은 3원 내지 7원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 포함하며, 상기 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴 모이어티는 할로겐, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R4)이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, N(R6')2, C1-C4 알콕시, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, Q-T, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
각각의 Q는 독립적으로 C1-C4 알킬렌 또는 O-(C1-C4) 알킬렌이며, 여기서 산소 원자는 고리
Figure pct00007
에 결합되며;
각각의 T는 독립적으로 C1-C4 알콕시, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, N(R5)C(=O)R6, N(R5)C(=O)OR6, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6 또는 C(=O)R6이며;
각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 R6'는 독립적으로 H, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며, 적어도 하나의 R6'는 H가 아니며;
각각의 R6은 독립적으로 H, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 N(R8)2 또는 OR8이며;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 OH, CN, NH2, N(C1-C4 알킬)2, OH, CN, NH2 및 N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00010
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00015
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00017
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IId, IIe, IIf 또는 IIg의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 또는 IIg 중 임의의 것의 화합물의 경우, 적용 가능할 경우:
(A1) 일부 실시양태에서, 티아졸릴 고리
Figure pct00022
은 비치환된다.
(A2) 일부 실시양태에서, 티아졸릴 고리
Figure pct00023
은 F로 치환된다.
(A3) 일부 실시양태에서, 티아졸릴 고리
Figure pct00024
은 Cl로 치환된다.
(B1) 일부 실시양태에서, 고리 Cy는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택된 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, CN, NH2, C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시) 및 C1-C4 할로알콕시(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 Cy는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 시클로헥실이다.
(B2) 일부 실시양태에서, 고리 Cy는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[4.3.1]데실, 비시클로[3.3.1]노닐, 보르닐, 보르네닐, 노르보르닐, 노르보르네닐, 6,6-디메틸비시클로 [3.1.1]헵틸 및 아다만틸로부터 선택된 가교된 C6-C12 시클로알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, CN, NH2, C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시) 및 C1-C4 할로알콕시(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
(B3) 일부 실시양태에서, 고리 Cy는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.5]노닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 트로파닐, 발레로락타밀, 아자노르보르닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴누클리디닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[3.2.2]노나닐, 아자비시클로[3.3.0]노나닐, 아자비시클로 [3.3.1]노나닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴로부터 선택된 포화된 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, CN, NH2, C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시) 및 C1-C4 할로알콕시(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
(C1) 일부 실시양태에서, X1은 NR8이며, X2는 NR8이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 R8은 H이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 하나의 R8은 H이며, 나머지 R8은 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(C2) 일부 실시양태에서, X1은 NR8이며, X2는 O이다. 추가의 실시양태에서, R8은 H이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R8은 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(C3) 일부 실시양태에서, X1은 O이며, X2는 NR8이다. 추가의 실시양태에서, R8은 H이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R8은 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(C4) 일부 실시양태에서, X1은 O이며, X2는 O이다.
(C5) 일부 실시양태에서, X1은 존재하지 않으며, X2는 NR8이다. 추가의 실시양태에서, R8은 H이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R8은 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(C6) 일부 실시양태에서, X1은 존재하지 않으며, X2는 O이다.
(D1) 일부 실시양태에서, R1은 H이다.
(D2) 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 및 헥실(직쇄형 또는 분지형)로부터 선택된 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시) 및 C6-C10 아릴옥시(예, 펜옥시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 C1-C4 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시) 및 C6-C10 아릴옥시(예, 펜옥시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 C1-C4 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-C4 알킬이다.
(E1) 일부 실시양태에서, R2는 H이다.
(E2) 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 및 헥실(직쇄형 또는 분지형)로부터 선택된 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시) 및 C6-C10 아릴옥시(예, 펜옥시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 C1-C4 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시) 및 C6-C10 아릴옥시(예, 펜옥시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 C1-C4 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
(DE) 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐을 형성한다.
(F1) 일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 및 헥실(직쇄형 또는 분지형)로부터 선택된 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 C1-C4 알킬이며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 i-프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 t-부틸이다.
(F2) 일부 실시양태에서, R3은 페닐 또는 CH2-페닐이며, 여기서 페닐 모이어티는 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, CN, C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시) 및 C1-C4 할로알콕시(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
(F3) 일부 실시양태에서, R3은 C3-C7 시클로알킬 또는 CH2-(C3-C7) 시클로알킬이며, 여기서 시클로알킬 모이어티는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, CN, C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시) 및 C1-C4 할로알콕시(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 시클로프로필 또는 시클로부틸 또는 CH2-시클로프로필 또는 CH2-시클로부틸이며, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 시클로프로필이다.
(F4) 일부 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴 또는 CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, CN, C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시) 및 C1-C4 할로알콕시(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 옥세타닐이다.
(G1) 일부 실시양태에서, A1, A2, A3 및 A4는 각각 C(R4)이다.
(G2) 일부 실시양태에서, A1, A2, A3 및 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이며, A1, A2, A3 및 A4 중 나머지는 C(R4)이다.
(G3) 일부 실시양태에서, A1, A2, A3 및 A4 중 하나는 N이며, A1, A2, A3 및 A4 중 나머지는 C(R4)이다.
(G3a) 일부 실시양태에서, A1은 N이며, A2, A3 및 A4는 C(R4)이다.
(G3b) 일부 실시양태에서, A2는 N이며, A1, A3 및 A4는 C(R4)이다.
(G3c) 일부 실시양태에서, A3은 N이며, A1, A2 및 A4는 C(R4)이다.
(G3d) 일부 실시양태에서, A4는 N이며, A1, A2 및 A3은 C(R4)이다.
(G4) 일부 실시양태에서, A1, A2, A3 및 A4 중 2개는 N이며, A1, A2, A3 및 A4 중 나머지는 C(R4)이다.
(G4a) 일부 실시양태에서, A1 및 A2는 N이며, A3 및 A4는 C(R4)이다.
(G4b) 일부 실시양태에서, A1 및 A3은 N이며, A2 및 A4는 C(R4)이다.
(G4c) 일부 실시양태에서, A1 및 A4는 N이며, A2 및 A3은 C(R4)이다.
(G4d) 일부 실시양태에서, A2 및 A3은 N이며, A1 및 A4는 C(R4)이다.
(G4e) 일부 실시양태에서, A2 및 A4는 N이며, A1 및 A3은 C(R4)이다.
(G4f) 일부 실시양태에서, A3 및 A4는 N이며, A1 및 A2는 C(R4)이다.
(G5) 일부 실시양태에서, A1, A2, A3 및 A4 중 3개는 N이며, A1, A2, A3 및 A4 중 나머지는 C(R4)이다.
(G5a) 일부 실시양태에서, A2, A3 및 A4는 N이며, A1은 C(R4)이다.
(G5b) 일부 실시양태에서, A1, A3 및 A4는 N이며, A2는 C(R4)이다.
(G5c) 일부 실시양태에서, A1, A2 및 A4는 N이며, A3은 C(R4)이다.
(G5d) 일부 실시양태에서, A1, A2 및 A3은 N이며, A4는 C(R4)이다.
(G6) 일부 실시양태에서, A1, A2, A3 및 A4는 각각 N이다.
(G7) 일부 실시양태에서, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 2개는 N이다.
(H1) 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 H이다.
(H2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 할로겐, CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, Q-T, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2a) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시), C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T이다.
(H2b) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시), C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T이다.
(H2c) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T이다.
(H2d) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 Q-T이다.
(H2e) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C3-C7 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸), 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴(예, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐), C6-C10 아릴(예, 페닐) 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2e-1) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)) 또는 C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H2e-2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H2e-3) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H2e-4) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C3-C7 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸)이며, 여기서 시클로알킬 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2e-5) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴(예, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐)이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 상기 기재된 바와 같은 4 내지 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 4 내지 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 4원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-2개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 4원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2e-6) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C6-C10 아릴(예, 페닐)이며, 여기서 아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2e-7) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 5원 또는 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2e-8) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)) 또는 C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H2e-9) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로시클릴(예, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐)을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 각각 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리노를 형성한다.
(H2e-10) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 본원에 기재된 바와 같은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 시클로알킬, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2f) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 C6-C10 아릴(예, 페닐) 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2f-1) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 C6-C10 아릴(예, 페닐)이며, 여기서 아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H2f-2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 본원에 기재된 바와 같은 5원 또는 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 본원에 기재된 바와 같은 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 본원에 기재된 바와 같은 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 할로겐, CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, Q-T, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3a) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시), C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T이다.
(H3b) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시), C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T이다.
(H3c) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T이다.
(H3d) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 Q-T이다.
(H3e) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C3-C7 시클로알킬, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴(예, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐), C6-C10 아릴(예, 페닐) 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3e-1) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형) 또는 C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H3e-2) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H3e-3) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H3e-4) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C3-C7 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸)이며, 여기서 시클로알킬 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3e-5) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴(예, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐)이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 상기 기재된 바와 같은 4 내지 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 4 내지 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 4원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-2개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 4원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1개를 포함하는 헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3e-6) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 C6-C10 아릴(예, 페닐)이며, 여기서 아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3e-7) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 5원 또는 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 H이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3e-8) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)) 또는 C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(H3e-9) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로시클릴(예, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐)을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 각각 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리노를 형성한다.
(H3e-10) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 N(R6')2이며, R6' 중 1개는 본원에 기재된 바와 같은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 나머지 R6'는 본원에 기재된 바와 같은 시클로알킬, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3f) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 C6-C10 아릴(예, 페닐) 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3f-1) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 C6-C10 아릴(예, 페닐)이며, 여기서 아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3f-2) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 본원에 기재된 바와 같은 5원 또는 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 본원에 기재된 바와 같은 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 본원에 기재된 바와 같은 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(H3g) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R4는 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시)이다.
(H3g-1) 일부 실시양태에서, 단 1개의 R4는 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시)이다.
(I1) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 Q는 C1-C4 알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌)이다.
(I2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 Q는 O-(C1-C4) 알킬렌(예, O-메틸렌, O-에틸렌, O-프로필렌 또는 O-부틸렌)이다.
(J1) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시), OH, N(R6)2, N(R5)C(=O)R6, N(R5)C(=O)OR6, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(J2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 C1-C4 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)이다.
(J3) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 NH2, NH(R6) 또는 N(R6)2이다.
(J3-1) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 NH2, NH(R6) 또는 N(R6)2이며, 여기서 R6은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 C1-C4 알킬 모이어티이다.
(J4) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 N(R5)C(=O)R6 또는 N(R5)C(=O)OR6이다.
(J5) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6 또는 C(=O)R6이다.
(J6) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 OH이다.
(J7) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 C6-C10 아릴 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(J7-1) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 C6-C10 아릴(예, 페닐)이다.
(J7-2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 이는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 본원에 기재된 바와 같은 5원 또는 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 본원에 기재된 바와 같은 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 T는 본원에 기재된 바와 같은 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(K1) 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 H이다.
(K2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R5는 C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸)이다.
(L1) 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
(L2) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C1-C6 할로알킬(예, 각각 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I) 하나 이상으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C6-C10 아릴(예, 페닐) 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(L2a) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)) 또는 C1-C6 할로알킬(예, 각각 하나 이상의 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(L2b) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 C1-C6 알킬(예, 각각 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(L2c) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 C6-C10 아릴(예, 페닐)이며, 여기서 아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(L2d) 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 본원에 기재된 바와 같은 5원 또는 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 본원에 기재된 바와 같은 5원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R6은 본원에 기재된 바와 같은 6원 고리 1개 및 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(L2e) 일부 실시양태에서, 2개의 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로시클릴(예, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 디아지리디닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디아제파닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐)을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 2개의 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 2개의 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된다.
(M1a) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 N(R8)2이며, 각각의 R8은 H이다.
(M1b) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 N(R8)2이며, 하나의 R8은 H이며, 나머지 R8은 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(M1c) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 N(R8)2이며, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(M2a) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 OR8이며, R8은 H이다.
(M2b) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 OR8이며, R8은 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형))이다.
(M2c) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 C6-C10 아릴(예, 페닐) 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이다.
(M2c-1) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 C6-C10 아릴(예, 페닐)이다.
(M2c-2) 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴(예, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴)이다.
(N1) 일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 옥소, 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I), OH, CN, NH2, N(C1-C4 알킬)2(예, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디프로필아미노, 메틸부틸아미노, 에틸부틸아미노, 프로필부틸아미노 또는 디부틸아미노), C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C1-C6 할로알킬(예, 각각 하나 이상의 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시) 또는 C1-C6 할로알콕시(예, 각각 하나 이상의 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)이며, 여기서 C1-C6 알킬은 옥소, OH, O(C1-C4 알킬), CN, NH2 및 N(C1-C4 알킬)2(예, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디프로필아미노, 메틸부틸아미노, 에틸부틸아미노, 프로필부틸아미노 또는 디부틸아미노)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
(N2) 일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 OH, CN, NH2, N(C1-C4 알킬)2(예, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디프로필아미노, 메틸부틸아미노, 에틸부틸아미노, 프로필부틸아미노 또는 디부틸아미노), C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C1-C6 할로알킬(예, 각각 하나 이상의 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)), C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시) 또는 C1-C6 할로알콕시(예, 각각 하나 이상의 할로겐(예, F, Cl, Br 또는 I)으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시)이며, 여기서 C1-C6 알킬은 OH, CN, NH2 및 N(C1-C4 알킬)2(예, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디프로필아미노, 메틸부틸아미노, 에틸부틸아미노, 프로필부틸아미노 또는 디부틸아미노)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 또는 IIg 중 임의의 것의 화합물의 경우, 적용 가능할 경우 Cy, X1, X2, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, Q 및 T 중 임의의 것에 대하여 본원에 예시된 치환기 각각은 Cy, X1, X2, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, Q 및 T 중 나머지 것 중 하나 이상에 대하여 본원에 예시된 치환기 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
예를 들면:
(O1) 티아졸릴 고리
Figure pct00025
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같다.
(O2) 티아졸릴 고리
Figure pct00026
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같다.
(O3) 티아졸릴 고리
Figure pct00027
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같다.
(P1) 티아졸릴 고리
Figure pct00028
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G1)에 예시된 바와 같다.
(P2) 티아졸릴 고리
Figure pct00029
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G2)에 예시된 바와 같다.
(P3) 티아졸릴 고리
Figure pct00030
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G3)-(G3d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(P4) 티아졸릴 고리
Figure pct00031
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G4)-(G4f) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(P5) 티아졸릴 고리
Figure pct00032
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G5)-(G5d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(P6) 티아졸릴 고리
Figure pct00033
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G6) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(P7) 티아졸릴 고리
Figure pct00034
은 (A1)-(A3) 중 임의의 것에서 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G7) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q1a) Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G1)에 예시된 바와 같다.
(Q1b) Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G2)에 예시된 바와 같다.
(Q1c) Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G3)-(G3d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q1d) Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G4)-(G4f) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q1e) Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G5)-(G5d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q1f) Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G6) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q1g) Cy 고리는 (B1)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G7) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q2a) Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G1)에 예시된 바와 같다.
(Q2b) Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G2)에 예시된 바와 같다.
(Q2c) Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G3)-(G3d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q2d) Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G4)-(G4f) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q2e) Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G5)-(G5d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q2f) Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G6) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q2g) Cy 고리는 (B2)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G7) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q3a) Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G1)에 예시된 바와 같다.
(Q3b) Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G2)에 예시된 바와 같다.
(Q3c) Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G3)-(G3d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q3d) Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G4)-(G4f) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q3e) Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G5)-(G5d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q3f) Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G6) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q3g) Cy 고리는 (B3)에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G7) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q4a) 티아졸릴 고리
Figure pct00035
및 Cy 고리는 (O1)-(O3) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G1)에 예시된 바와 같다.
(Q4b) 티아졸릴 고리
Figure pct00036
이며, Cy 고리는 (O1)-(O3) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G2)에 예시된 바와 같다.
(Q4c) 티아졸릴 고리
Figure pct00037
이며, Cy 고리는 (O1)-(O3) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G3)-(G3d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q4d) 티아졸릴 고리
Figure pct00038
이며, Cy 고리는 (O1)-(O3) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G4)-(G4f) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q4e) 티아졸릴 고리
Figure pct00039
이며, Cy 고리는 (O1)-(O3) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G5)-(G5d) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q4f) 티아졸릴 고리
Figure pct00040
이며, Cy 고리는 (O1)-(O3) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G6) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(Q4g) 티아졸릴 고리
Figure pct00041
이며, Cy 고리는 (O1)-(O3) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, A1, A2, A3 및 A4는 각각 (G7) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(R1) 티아졸릴 고리
Figure pct00042
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H1)에 예시된 바와 같다.
(R2) 티아졸릴 고리
Figure pct00043
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H2)에 예시된 바와 같다.
(R3) 티아졸릴 고리
Figure pct00044
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H2a)에 예시된 바와 같다.
(R4) 티아졸릴 고리
Figure pct00045
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H2b)에 예시된 바와 같다.
(R5) 티아졸릴 고리
Figure pct00046
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H2c)에 예시된 바와 같다.
(R6) 티아졸릴 고리
Figure pct00047
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H2d)에 예시된 바와 같다.
(R7) 티아졸릴 고리
Figure pct00048
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H2e)-(H2e-10) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(R8) 티아졸릴 고리
Figure pct00049
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H2f)-(H2f-2)에 예시된 바와 같다.
(R9) 티아졸릴 고리
Figure pct00050
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3)에 예시된 바와 같다.
(R10) 티아졸릴 고리
Figure pct00051
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3a)에 예시된 바와 같다.
(R11) 티아졸릴 고리
Figure pct00052
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3b)에 예시된 바와 같다.
(R12) 티아졸릴 고리
Figure pct00053
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3c)에 예시된 바와 같다.
(R13) 티아졸릴 고리
Figure pct00054
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3d)에 예시된 바와 같다.
(R14) 티아졸릴 고리
Figure pct00055
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3e)-(H3e-10) 중 임의의 것에 예시된 바와 같다.
(R15) 티아졸릴 고리
Figure pct00056
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3f-1)-(H3f-2)에 예시된 바와 같다.
(R16) 티아졸릴 고리
Figure pct00057
, Cy 고리 및/또는 A1, A2, A3 및 A4는 각각 적용 가능할 경우 (A1)-(A3), (B1)-(B3), (G1)-(G7) 및 (O1)-(Q4g) 중 임의의 것에 예시된 바와 같으며, R4는 (H3g)-(H3g-1)에 예시된 바와 같다.
본원의 비제한적인 예시의 화합물은 하기 표 1에 제시된다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
일부 실시양태에서, 본원의 화합물(예, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별적인 화합물)은 약학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본원의 화합물(예, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별적인 화합물)은 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 본원의 화합물(예, 임의의 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 임의의 개별적인 화합물)은 수화물이다.
본원의 화합물은 또한 본원에 범주에 포함되는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는다면 그의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해한다.
대표적인 "약학적으로 허용되는 염"은 예를 들면 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 중탄산염, 중황산염, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸메레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물 또는 염은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이며; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자를 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 보유하는 물질의 1개의 분자와 조합하여 형성된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 그의 공간 배열만이 상이한 화합물이다. 입체이성질체는 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 그의 라세메이트 및 혼합물을 포함한다.
용어 "기하 이성질체"는 적어도 2개의 치환기를 갖는 시클릭 화합물을 지칭하며, 여기서 2개의 치환기는 둘다 고리의 동일한 면에 있거나(시스) 또는 치환기가 각각 고리의 반대면에 있다(트랜스). 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않은 구조식에 의하여 명명되거나, 또는 도시될 경우, 명칭 또는 구조식은 가능한 입체이성질체 또는 기하 이성질체 중 하나 이상 또는 포함된 입체이성질체 또는 기하 이성질체의 혼합을 포함하는 것으로 이해한다. 기하 이성질체가 명칭 또는 구조식에 의하여 나타낼 때, 명명되거나, 또는 도시된 이성질체는 또 다른 이성질체보다 더 큰 정도로 존재하며, 즉 명명되거나, 또는 도시된 기하 이성질체의 기하 이성질체 순도가 중량 기준으로 50% 초과, 예컨대 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수한 것으로 이해하여야 한다. 기하 이성질체 순도는 혼합물 중의 명명되거나, 또는 도시된 기하 이성질체의 중량을 혼합물 중의 모든 기하 이성질체의 총 중량으로 나누어 결정된다.
"키랄 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재할 경우, 입체이성질체는 상기 키랄 중심의 절대 배치(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배치는 키랄 중심에 연결된 치환기의 공간 내에서의 배치를 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 연결된 치환기는 칸-인골드-프렐로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 서열 규칙에 따라 순위가 매겨진다(Cahn et al., Angew. Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
본원의 일부 실시양태에서, 본원의 화합물은 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 신(syn) 부분입체이성질체이다. 기타 실시양태에서, 화합물은 안티(anti) 부분입체이성질체이다.
라세미 혼합물은 50%의 1종의 거울상이성질체 및 50%의 그의 해당 거울상이성질체를 의미한다. 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물이 키랄 중심의 입체화학을 나타내지 않고 명명되거나, 또는 도시될 경우, 명칭 또는 구조식은 화합물의 가능한 거울상이성질체 형태(예, 둘다 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 농축된 또는 라세미) 둘다를 포함하는 것으로 이해한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물이 키랄 중심의 입체화학을 나타내지 않고 명명되거나, 또는 도시될 경우, 명칭 또는 구조식은 화합물의 모든 가능한 부분입체이성질체 형태(예, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 농축된) 및 하나 이상의 부분입체이성질체의 등몰 혼합물(예, 라세미 혼합물)을 포함하는 것으로 이해한다.
거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄 상 기체 크로마토그래피, 키랄 상 고 분해능 액체 크로마토그래피에 의하여 그의 성분인 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있으며, 화합물을 키랄 염 착체로서 결정화시키거나, 또는 화합물을 키랄 용매 중에 결정화시킬 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 또한 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의하여 얻을 수 있다.
화합물을 단일 거울상이성질체를 나타내는 명칭 또는 구조식에 의하여 지정할 경우, 달리 나타내지 않는다면 화합물은 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 광학적 순수하다(또한 "거울상이성질체적으로 순수한"으로 지칭함). 광학 순도는 거울상이성질체 둘다의 혼합물 중의 총 중량으로 나눈 명명되거나, 또는 도시된 거울상 이성질체의 혼합물 중의 중량이다.
개시된 화합물의 입체화학을 구조식에 의하여 명명하거나, 또는 도시할 경우 및 명명되거나, 또는 도시된 구조식이 1개 초과의 입체이성질체를 포함할 경우(예, 부분입체이성질체 쌍에서와 같음), 포함된 입체이성질체 중 하나, 또는 포함된 입체이성질체의 임의의 혼합물이 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 추가로, 명명되거나, 또는 도시된 입체이성질체의 입체이성질체 순도는 중량 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9%인 것으로 이해하여야 한다. 상기 경우에서 입체이성질체 순도는 명칭 또는 구조식에 의하여 포함된 입체이성질체의 혼합물 중의 총 중량을 입체이성질체 모두의 혼합물 중의 총 중량에 의하여 나누어 결정된다.
본원의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 그러한 형태 모두는 본원의 범주에 포함될 수 있다. "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하며, 1종의 이성질체 형태로부터 또 다른 형태로 쉽게 변환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 그러한 변환은 이웃하는 공액 이중 결합의 전환에 의하여 수반되는 수소 원자의 정규적인 이동을 초래한다. 호변이성질체는 용액 중의 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태로, 일반적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학적 평형은 달성될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 요인에 의존한다. 호변이성질체화에 의하여 상호전환 가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질체 현상으로 지칭된다. 가능한 호변이성질체 현상의 다양한 유형 중, 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질체 현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생된다. 고리 쇄 호변이성질체 현상은 글루코스에 의하여 나타난 바와 같이 시클릭(고리 형상) 형태를 발생시키기 위하여 동일한 분자 내에서 히드록시 기(-OH) 중 1개와 반응하는 당 쇄 분자 내의 알데히드 기(-CHO)의 결과로서 발생된다. 통상의 호변이성질체 쌍은 헤테로시클릭 고리에서(예, 핵염기, 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신에서) 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 호변이성질체 현상, 아민-에나민 및 에나민-이민이다.
본원은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된다는 사실을 제외하고, 본원에 기재된 각각의 화학식에서 언급된 바와 동일한 동위원소 표지된 화합물을 이해한다. 본원의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 2H 및 18F를 포함한다.
전술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본원의 화합물은 본원의 범주 내에 포함된다. 본원의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 포함된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출 가능성에 유용하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방출 단층촬영)에 유용하다. PET는 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 더 중질의 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건으로부터 발생하는 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있으며, 그리하여 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본원의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 본원에 기재된 반응식에서 및/또는 실시예에서 개시된 절차를 수행하여, 비동위원소 표지된 시약 대신에 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
화합물의 제조 방법
본원의 화합물은 표준 화학을 포함한 각종 방법에 의하여 생성될 수 있다. 적절한 합성 경로는 하기 제시된 반응식에 도시된다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에서 부분적으로 명시된 바와 같이 유기 합성의 기술분야에서 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 만감한 또는 반응성 기에 대한 보호기는 필요할 경우 일반적인 원리 또는 화학에 따라 사용되는 것으로 이해한다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 해당 기술분야의 기술자에게 자명한 방법을 사용하여 화합물 합성의 간편한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐 아니라, 그의 실행의 반응 조건 및 순서는 본원의 화합물의 제조와 일치하여야 한다.
해당 기술분야의 기술자는 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지를 인지할 것이다. 따라서, 본원은 가능한 입체이성질체 둘다를 포함하며(합성에서 명시되지 않는다면), 라세미 화합물뿐 아니라, 개별적인 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 마찬가지로 포함한다. 화합물을 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 원할 경우, 이는 입체특이성 합성에 의하여 또는 최종 생성물 또는 임의의 간편한 중간체의 분해에 의하여 얻을 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 해당 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들면 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물은 시판 출발 물질로부터 셍성될 수 있거나, 또는 공지의 유기, 무기 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 화합물은 유기 합성 분야의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 생성될 수 있다. 예를 들면 본원의 화합물은 합성 유기 화학의 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법 또는 해당 기술분야의 기술자에 의하여 인지되는 바와 같은 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물)은 하기 일반적인 반응식 및/또는 일반적인 방법에 상술된 단계를 수행하여 합성될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 또는 예시된 바와 같이 보고된 문헌에서 공지된 절차에 의하여 생성된다.
일반적인 반응식 1: Cy가 탄소-탄소 결합에 의하여 티아졸에 연결되는 화합물 VII의 합성
Figure pct00092
카르복실산 I은 HBTU 및 염화암모늄을 사용하여 아미드 II로 전환된다. 생성된 아미드는 THF 중의 로손(Lawesson) 시약과 반응하여 티오아미드 III을 제공한다. 산성 조건 하에서 2-브로모-1,1-디에톡시에탄을 사용한 고리화는 티아졸 IV를 생성한 후, N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화한다. 그 후, 브로모티아졸 V를 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서 보로네이트 VI과 반응하여 Rad51 억제제 VII 또는 중간체를 얻으며, 이는 통상의 화학 프로토콜을 사용하여 추가로 변환된다.
일반적인 반응식 2: Cy가 탄소-질소 결합에 의하여 티아졸에 연결된 화합물 XI의 합성
Figure pct00093
2,5-디브로모티아졸(VIII)은 DMF 중에서 시클로알킬아민 또는 헤테로시클릭 아민(IX)과 반응하여 브로모티아졸 X을 생성한다. 보로네이트 VI을 사용한 스즈키 커플링은 Rad51 억제제 XI 또는 중간체를 제공하며, 이는 통상의 화학 프로토콜을 사용하여 추가로 변환된다.
하기 일반적인 방법은 본원의 화합물의 제조를 추가로 예시한다. 특정한 시약/물질 및 조건이 일반적인 방법에 기재되어 있기는 하나, 등가의 시약/물질 및 조건도 또한 사용될 수 있는 것으로 이해한다.
Figure pct00094
일반적인 방법 A
Figure pct00095
DMF 중의 카르복실산(1.0 eq.) 및 DIEA(15.0 eq.)의 용액에 NH4Cl(10.0 eq.) 및 HATU(1.3 eq.)를 첨가할 수 있다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후, H2O에 붓고, EtOAc로 추출할 수 있다(3회). 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아미드 생성물을 얻을 수 있다.
일반적인 방법 B
Figure pct00096
디옥산 중의 Boc 보호된 아민(1.0 eq.), B2Pin2(3.0 eq.), KOAc(3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징시키고(3회), 80℃에서 12 시간 동안 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)에 의하여 정제하여 보레이트 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 C
Figure pct00097
EtOH/H2O/톨루엔 중의 보레이트(1.0 eq.), 티아졸(1.2 eq.), Na2CO3(3.0 eq.), Pd(PPh3)4(0.1 eq.) 및 KF(3.0 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, 탈기시키고, N2로 퍼징시킨(3회) 후, 80℃에서 12 시간 동안 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의하여 정제하여 스즈키 반응 A 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 D
Figure pct00098
1:0.25 EtOH/H2O 중의 브롬화 티아졸 모이어티(1.0 eq.), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(1.2 eq.), KOAc(3.0 eq.) 및 Pd(앰포스)Cl2(0.1 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징시킨(3회) 후, 80℃에서 12 시간 동안 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 농축시킬 수 있으며, 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트(Welch Ultimate) AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 50%-80%, 12 min)에 의하여 정제하여 스즈키 반응 B 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 E
Figure pct00099
DCM 중의 N-(3-이소프로필옥세탄-3-일)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(1 eq.)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 4.4 eq.)를 첨가할 수 있다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MTBE로 희석한 후, 고체가 형성될 수 있다. 잔류물을 감압 하에 농축시켜 용매를 0℃에서 제거할 수 있다. 그 후, 잔류물을 MTBE:석유 에테르=1:1로 분쇄하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 3-이소프로필옥세탄-3-아민을 산출할 수 있으며, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용할 수 있다.
일반적인 방법 F
Figure pct00100
t-BuOH 중의 3-이소프로필옥세탄-3-아민(2 eq.), 브롬화 티아졸 모이어티(1 eq.), K2CO3(3 eq.) 및 브렛포스(BrettPhos) Pd G3(0.1 eq.)의 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 Ar 대기 하에서 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의하여 정제하고, 정제용 HPLC(컬럼: YMC-액투스 트리아트(Actus Triart) C18 100*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%-60%, 10 min)에 의하여 정제하여 부치왈드(Buchwald) 반응 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 G
Figure pct00101
DCM 중의 TEA(3 eq.)의 용액에 알킬아민(1.1 eq.)을 -20℃에서 첨가할 수 있다. 그 후, 메틸 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조에이트(1.0 eq.)를 배취식으로 첨가할 수 있다. 혼합물을 -20℃에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl(1 M, pH=2)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 술파미드 형성 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 H
Figure pct00102
DCM 중의 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-아민(1.5 eq.) 및 포르밀-페닐-티아졸 모이어티(1 eq.)의 혼합물에 Ti(i-PrO)4(2 eq.) 및 Et3N(0.1 eq.)을 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 N2 대기 하에서 교반할 수 있다. 혼합물에 NaBH4(1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 25℃에서 켄칭시키고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=0:1)에 의하여 정제하여 환원성 아미노화 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 I
Figure pct00103
TFA 및 DCM 중의 SEM 보호된 콘쥬게이트된 이미다졸(1 eq.)의 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DCM을 25℃에서 제거할 수 있다. 잔류물을 EtOH로 희석하고, 60℃에서 3 시간 동안 교반할 수 있다. 혼합물을 감압 하에 농축시킬 수 있다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA 조건)(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 18%-48%, 12 min)에 의하여 정제하여 SEM 기의 탈보호 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 J
Figure pct00104
2:1 MeOH:H2O 중의 에스테르(1 eq.)의 용액에 LiOH(3 eq.)를 첨가할 수 있다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반할 수 있다. 혼합물을 감압 하에 농축시킬 수 있다. 잔류물을 HCl(6 M)로 pH = 2로 조절하고, EtOAc로 추출할 수 있다(2회). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 가수분해 반응 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 K
Figure pct00105
n-BuOH 중의 아민(1 eq.)의 용액에 TsOH(3 eq.) 및 2-브로모-1H-이미다졸(5 eq.)을 첨가할 수 있다. 혼합물을 140℃에서 12 시간 동안 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) BEH C18 100*30 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%-90%, 10 min)에 의하여 정제하여 치환 반응 생성물을 산출할 수 있다.
일반적인 방법 L
Figure pct00106
MeCN 중의 아민(1 eq.)의 용액에 CuBr2(0.4 eq.) 및 tert-부틸 니트라이트(1.5 eq.)를 첨가할 수 있다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시킬 수 있다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3회). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻을 수 있다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:2)에 의하여 정제하여 샌드마이어(Sandmeyer) 반응 생성물을 산출할 수 있다.
정의
단수형은 본원에서 물품의 문법적 목적어의 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)를 지칭하는데 사용된다. 예를 들면, "엘리먼트"는 1개의 엘리먼트 또는 1개 초과의 엘리먼트를 의미하는데 사용된다.
용어 "및/또는"은 본원에서 달리 나타내지 않는다면 "및" 또는 "또는"을 의미하는데 사용된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 사용된 바와 같이 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "알킬"은 본원에 사용된 바와 같이 일부 실시양태에서 1 및 6개 사이의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬에 의하여 나타낸 산소 연결 원자를 통하여 연결되는 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들면, "(C1-C4) 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 또는 알콕시를 의미한다.
"알킬렌 기"는 포화된 지방족 분지쇄형 또는 직쇄형 2가 탄화수소 라디칼이다. 달리 명시되지 않는다면, 알킬렌 기는 통상적으로 1-6개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들면 (C1-C6) 알킬렌이다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 포화된 탄화수소 고리계를 의미한다. 예를 들면, C3-C7 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 시클로헵틸을 포함한다.
가교된 시클로알킬은 2개의 고리가 적어도 3개의 이웃하는 고리 탄소 원자를 공유하는 비시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 예를 들면, 가교된 시클로알킬은 6-12개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 그의 예는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[4.3.1]데실, 비시클로[3.3.1]노닐, 보르닐, 보르네닐, 노르보르닐, 노르보르네닐, 6,6-디메틸비시클로 [3.1.1]헵틸 및 아다만틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 고리" 및 "헤테로시클릭 기"는 본원에서 번갈아 사용되며, 동일하거나, 또는 상이할 수 있으며, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 불포화 비방향족 4-10원 고리 라디칼을 의미한다. 이는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭(예, 융합된 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 고리)일 수 있다. 그의 예는 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디히드로이미다졸, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로티에닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로이미다졸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 함유하며 및/또는 하나 이상의 하나 이상의 방향족 고리(예를 들면 테트라히드로나프티리딘, 인돌리논, 디히드로피롤로트리아졸, 이미다조피리미딘, 퀴놀리논, 디옥사스피로데칸)와 임의로 융합된다. 3-7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리의 예는 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디히드로이미다졸, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로티에닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로이미다졸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
가교된 헤테로시클릴은 2개의 고리가 적어도 3개의 이웃하는 고리 원자를 공유하는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 고리계를 의미한다. 예를 들면, 가교된 헤테로시클릴은 6-12개의 고리 원자를 갖는다. 그의 예는 아자노르보르닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴누클리디닐, 트로파닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[3.2.2]노나닐, 아자비시클로[3.3.0]노나닐 및 아자비시클로 [3.3.1]노나닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족", "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기", "헤테로방향족 고리" 및 "헤테로방향족 기"는 본원에서 번갈아 사용된다. "헤테로아릴"은 단독으로 또는 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용시 탄소 및 적어도 1개(통상적으로 1 내지 4개, 더욱 통상적으로 1개 또는 2개)의 헤테로원자(예, 산소, 질소 또는 황)로부터 선택된 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리 기를 지칭한다. "헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 기타 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 모노시클릭 고리 및 폴리시클릭 고리를 포함한다. "헤테로아릴"은 모노시클릭 및 비시클릭 고리계를 포함한다.
"모노시클릭 5-6원 헤테로방향족 고리(또는 헤테로아릴)"은 탄소 및 적어도 1개(통상적으로 1 내지 3개, 더욱 통상적으로 1개 또는 2개)의 헤테로원자(예, 산소, 질소 또는 황)로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 의미한다. 모노시클릭 5-6원 헤테로방향족 고리 기의 예는 푸라닐(예, 2-푸라닐, 3-푸라닐), 이미다졸릴(예, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴(예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴(예, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴), 옥사졸릴(예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피라졸릴(예, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 피롤릴(예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜(예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐(예, 3-피리다지닐), 티아졸릴(예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 트리아졸릴(예, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴), 테트라졸릴(예, 테트라졸릴) 및 티에닐(예, 2-티에닐, 3-티에닐)을 포함한다.
기가 "치환된"으로 기재될 경우, 비수소 치환기는 탄소 또는 질소 상의 수소 원자를 대체한다. 그래서, 예를 들면 치환된 알킬은 적어도 1개의 비-수소 치환기가 알킬 치환기 상의 수소 원자 대신에 존재하는 알킬이다. 예시를 위하여, 모노플루오로알킬은 플루오로 치환기로 치환된 알킬이며, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상의 1개 초과의 치환이 존재할 경우, (달리 명시하지 않는다면) 각각의 비수소 치환기는 동일하거나, 또는 상이할 수 있는 것으로 인지하여야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 다수의 모이어티(예, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리)는 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로서 지칭된다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 번갈아 사용된다, 달리 명시되지 않을 경우 모이어티가 상기 용어 중 하나에 의하여 변형될 경우, 이는 치환에 이용되는 것으로 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 모이어티의 임의의 일부가 치환될 수 있으며, 하나 이상의 치환기를 포함한다는 것을 나타낸다. 1개 초과의 치환기가 존재할 경우, 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다. 치환에 대한 상기 의미는 해당 기술분야에 널리 공지되어 있으며 및/또는 본원에 의하여 교시된다. 임의적인 치환기는 모이어티에 연결되기에 적절한 임의의 치환기일 수 있다. 해당 기술분야의 통상의 기술자는 제공되는 화합물 및 정의가 허용 불가한 치환기 패턴(예, 5종의 상이한 기로 치환된 메틸 등)을 포함하지 않는 것으로 인지될 것이다. 상기 허용 불가한 치환 패턴은 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 명백하게 인지된다. 기가 "하나 이상의" 치환기에 의하여 임의로 치환되는 것으로 기재될 경우, 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기에 의하여 임의로 치환되는 것으로 나타낸다. 일부 실시양태에서, 기는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 기는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 기는 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
적절한 치환기는 RAD51을 억제하는 화합물의 능력에 의존하여 상당한 부작용을 갖지 않는 것이다. 적절한 치환기가 구체적으로 나열되지 않을 경우, 예시의 치환기는 할로, CN, 알킬, 알콕시, 할로메틸, 할로메톡시, (C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, NO2, ORc ', NRa'Rb ', S(O)iRa ', NRaS(O)iRb ', S(O)iNRa'Rb ', C(=O)ORa ', OC(=O)ORa', C(=S)ORa ', O(C=S)Ra ', C(=O)NRa'Rb ', NRa'C(=O)Rb ', C(=S)NRa'Rb ', NRa'C(=S)Rb ', NRa'(C=O)ORb ', O(C=O)NRa'Rb ', NRa'(C=S)ORb ', O(C=S)NRa'Rb', NRa'(C=O)NRa'Rb ', NRa'(C=S)NRa'Rb ', C(=S)Ra ', C(=O)Ra ', (C3-C6) 시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴 및 페닐을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 여기서 (C3-C6) 시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴 및 페닐 치환기는 예를 들면 CH3, 할로메틸, 할로, 메톡시 또는 할로메톡시로 임의로 및 독립적으로 치환된다. 각각의 Ra' 및 각각의 Rb '는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이며, 여기서 Ra' 또는 Rb '에 의하여 나타낸 (C1-C6) 알킬 기는 예를 들면 히드록실 또는 (C1-C3) 알콕시로 임의로 치환되며; Rc '는 H, 할로(C1-C6) 알킬 또는 (C1-C6) 알킬이며, 여기서 Rc에 의하여 나타낸 (C1-C6) 알킬 기는 예를 들면 히드록실 또는 (C1-C3) 알콕시로 임의로 치환되며; i는 0, 1 또는 2이다. =O는 또한 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리에 대한 적절한 치환기이다.
적절한 치환기는 또한 -F, -CI, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬 -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬 또는 메틸티오메틸을 포함할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들면 사람, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 사람이 아닌 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 화합물 또는 약학 조성물과 관련하여 사용시 본원에 기재된 바와 같은 대상체에서 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양이다.
대상체와 관련하여 용어 "치료하는"은 대상체의 질병의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 지칭한다. 치료하는은 질병을 치유, 개선 또는 적어도 부분적으로 향상시키는 것을 포함한다.
본원의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 질환, 병태 또는 질병을 예방하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 병태 또는 질병의 증상 또는 합병증의 개시를 감소 또는 배제하는 것을 기재한다.
용어 "질병"은 본원에서 용어 질환, 병태 또는 병을 의미하는데 사용되며, 달리 나타내지 않는다면 이들과 번갈아 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, RAD51이 역할하는 용어 질환 또는 질병은 RAD51이 역할하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본원의 또 다른 실시양태는 RAD51이 역할하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 경중도를 치료 또는 경감시키는 것에 관한 것이다.
약학 조성물
본원에 개시된 화합물은 RAD51 억제제이다. 본원의 약학 조성물은 하나 이상의 RAD51 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
"약학 조성물"은 대상체에게 투여에 적절한 형태로 본원의 화합물을 함유하는 제제이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 벌크로 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태는 예를 들면 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 또는 바이알 상의 단일 펌프를 포함한 임의의 각종 형태이다. 단위 투여의 조성물 중의 활성 성분(예, 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제제)의 양은 유효량이며, 관련된 특정한 치료에 따라 변경된다. 해당 기술분야의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 의존하여 투여량에 대한 통상의 변경을 이루는데 필요한 것으로 이해될 것이다. 투여량은 또한 투여의 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉강내, 경막내, 비강내 등을 포함한 각종 경로를 고려한다. 본원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패취 및 흡입제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 요구되는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진체와 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하며, 타당한 유익/유해 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 희석제"는 대상체로의 및/또는 대상체에 의한 활성 약제의 제제화 및/또는 투여 및/또는 흡수를 도우며, 대상체에 대한 상당히 유해한 독물학상 효과를 유발하지 않으면서 본원의 조성물 중에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 정상 생리 식염수, 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 염 용액(예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 색소 등을 포함한다. 상기 제제는 살균될 수 있으며, 필요할 경우 본원에 제공된 화합물의 활성과 유해하게 반응하거나, 또는 이를 방해하지 않는 보조제, 예컨대 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 해당 기술분야의 통상의 기술자는 기타 약학적 부형제가 개시된 화합물과 함께 사용하기에 적절한 것으로 인지할 것이다.
용어 "담체"는 본원에서 사용된 바와 같이 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 약학적 약제를 대상체의 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부로 담지 또는 수송하는데 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본 교시내용의 약학 조성물은 그에 대한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 및 덱스트로스를 임의로 포함한다. 기타 부형제, 예컨대 풍미제; 감미제; 및 방부제, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤도 또한 포함될 수 있다. 적절한 부형제의 더욱 완성된 리스트는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005))]에서 찾아볼 수 있다. 해당 기술분야의 기술자는 다양한 유형의 투여 경로에 적절한 제제를 생성하는 방법을 알고 있을 것이다. 적절한 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차 및 성분은 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999]에 기재되어 있다. 담체, 희석제 및/또는 부형제는 약학 조성물의 기타 성분과의 적합성을 가지며, 그의 수용체에 유해하지 않다는 점에서 "허용 가능하다".
본원의 약학 조성물은 투여의 의도한 경로와 적합하도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면 정맥내, 피내, 피하, 경구(예 흡입), 피내(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 액제 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및, 긴장성 조절을 위한 약제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 1회용 주사기 또는 다회용 투여 바이알 내에 동봉된다.
본원의 화합물 또는 약학 조성물은 화학요법 치료에 통상적으로 사용되는 다수의 널리 공지된 방법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 암의 치료의 경우, 본원의 화합물은 종양에 직접 주사될 수 있거나, 혈류 또는 체강에 주사될 수 있거나, 또는 경구 섭취되거나, 또는 패취를 사용하여 피부를 통하여 적용될 수 있다. 선택된 투여량은 유효 치료를 구성하기에 충분하지만 허용되지 않는 부작용을 유발할 정도로 높지 않아야 한다. 환자의 질환 병태의 상태(예, 암, 전암 등) 및 건강은 바람직하게는 치료 도중에 또는 치료 후 타당한 기간 동안 밀접하게 모니터링하여야 한다.
용어 "치료적 유효량"은 본원에 사용된 바와 같이 확인된 질환 또는 병태의 치료, 향상 또는 예방을 위하여 또는 검출 가능한 치료적 또는 억제 효과를 나타내기 위한 약학적 약제의 양을 지칭한다. 상기 효과는 해당 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의하여 검출될 수 있다. 대상체에 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위하여 선택된 치료제 또는 치료제의 병용에 의존할 것이다. 제시된 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단에 속하는 통상의 실험에 의하여 결정될 수 있다.
임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 예를 들면 신생물 세포의 세포 배양 검정으로 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 투여의 적절한 농도 범위 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그래서, 상기 정보는 사람에서의 투여를 위한 유용한 투여량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의하여 결정될 수 있으며, 예를 들면 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량) 및 LD50(모집단의 50%의 치사 투여량)이다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여 비는 치료 지수가 되며, 이는 LD50/ED50인 비로서 나타낼 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 변경될 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성 약제(들)를 제공하기 위하여 또는 원하는 효과를 유지하기 위하여 조절된다. 고려될 수 있는 요인은 질환 상태의 경중도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여의 시간 및 빈도수, 약물 조합(들), 반응 민감도 및 치료에 대한 관용/반응을 포함한다. 장시간 작용 약학 조성물은 특정한 제제의 반감기 및 청소율에 의존하여 3 내지 4 일마다, 매주 또는 격주로 투여될 수 있다.
본원의 활성 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물)을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 포집(entrapping) 또는 동결건조 프로세스에 의하여 제조될 수 있다. 약학 조성물은 통상의 방식으로 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 돕는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여의 경로에 의존한다.
주사용에 적절한 약학 조성물은 멸균 주사용수 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 액제(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적절한 담체는 생리 염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) EL™(바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시패니 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균되어야만 하며, 용이한 주사기 성능이 존재하는 정도로 유체성이어야 한다. 제조 및 보관의 조건 하에서 안정하여야만 하며, 미생물, 예컨대 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의하여, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여 및 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의하여 달성될 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물 중에 등장화제, 예를 들면 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하여 야기될 수 있다.
멸균 주사 액제는 활성 화합물을 요구되는 양으로 요구되는 바와 같이 상기 제시된 성분 중 1종 또는 그의 조합과 함께 혼입한 후 여과 살균시켜 생성될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산액 매체를 함유하는 멸균 비히클 및 상기 제시된 것으로부터의 요구되는 기타 성분에 활성 화합물을 혼입시켜 생성된다. 멸균 주사 액제의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분과, 미리 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐 내에 동봉될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위하여, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강청결제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 생성될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고, 씻어내고, 뱉거나, 또는 삼킨다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 아주번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀률로스, 껌 트라가칸트 또는 젤라틴, 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들면 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 차단체에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 경점막 투여를 위하여 세제, 담즙산염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 코 분무기 또는 좌제의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 해당 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
활성 화합물은 이식체 및 마이크로캡슐화된 전달계를 포함한 제어 방출 제제와 같이 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호하는 약학적으로 허용되는 담체로 생성될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 상기 제제의 제조 방법은 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 상기 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 갖는 감염된 세포에 대하여 표적화된 리포좀 포함)은 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 생성될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 경구 또는 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 이롭다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 대상체에 대한 단일 투여로서 적절한 물리적 불연속 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련된 원하는 치료적 효과를 생성하기 위하여 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다. 적용의 투여 단위 형태에 대한 세부사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료적 효과에 관한 것이며, 이에 직접 의존한다.
치료적 적용예에서, 본원에 따라 사용된 약학 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 기타 요인 중에서 약제, 수용체 환자의 연령, 체중 및 임상적 상태 및, 요법을 투여하는 임상의 또는 개업의의 경험 및 판단에 의존하여 변경된다. 일반적으로, 투여량은 종양의 성장을 지연시키며, 바람직하게는 퇴행시키며, 또한 바람직하게는 암의 완전 퇴행을 유발하기에 충분하여야 한다. 투여량은 1일 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 1일 약 5,000 ㎎/㎏ 범위 내일 수 있다. 약학적 약제의 유효량은 임상의 또는 기타 자격이 있는 관찰자가 보고하는 바와 같은 객관적인 인식 가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들면 대상체에서 종양의 퇴행은 종양의 직경에 관하여 측정될 수 있다. 종양의 직경에서의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후 종양이 재발되지 않는 것에 의하여 나타난다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학 조성물은 투여를 위한 지시사항과 항께 용기, 팩 또는 디스펜서 내에 포함될 수 있다.
화합물을 사용하는 투여 섭생은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 병태의 경중도; 투여의 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 사용된 특정한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한 각종 요인에 따라 선택된다. 통상의 기술을 지닌 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대처 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다.
본원의 개시된 화합물의 제제 및 투여에 대한 기술은 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약학적 제제 중에 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 사용된다. 적절한 약학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 원하는 투여량을 본원에 기재된 범위 내로 제공하기에 충분한 양으로 상기 약학 조성물 중에 존재할 것이다.
본원에 사용된 모든 비율 및 비는 달리 나타내지 않는다면 중량을 기준으로 한다. 본원의 기타 특징 및 잇점은 각종 실시예로부터 자명하다. 제공된 실시예는 본원의 실시에 유용한 각종 성분 및 방법을 예시한다. 실시예는 청구된 적용예를 제한하지 않는다. 본원에 기초하여 해당 기술자는 본원을 실시하는데 유용한 기타 성분 및 방법을 식별 및 사용할 수 있다.
화합물의 사용 방법
본원은 RAD51의 억제에 의하여 향상될 수 있는 질환 또는 질병을 갖는 대상체에게 하나 이상의 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 해당 약학 조성물의 유효량을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. RAD51의 억제에 의하여 향상될 수 있는 질환은 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료를 포함한다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들면 본원의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효 투여량을 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료 방법이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들면 본원의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효 투여량을 암에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들면 본원의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효 투여량을 자가면역 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들면 본원의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효 투여량을 면역 결핍증에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 결핍증의 치료 방법이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들면 본원의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효 투여량을 신경변성 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 방법이 기재되어 있다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원은 RAD51의 억제에 의하여 향상될 수 있는 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 자가면역 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 면역 결핍증의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 신경변성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물에 관한 것이다.
본원은 RAD51의 억제에 의하여 향상될 수 있는 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물이 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물이 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물이 기재되어 있다.
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한 측면에서, 본원에는 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물이 기재되어 있다.
본원은 추가로 RAD51이 역할을 하는 질환 또는 질병, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료에서 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원은 RAD51의 억제에 의하여 향상될 수 있는 질환 또는 질병의 치료에서 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료에서 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 암의 치료에서 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 자가면역 질환의 치료에서 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 면역 결핍증의 치료에서 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 신경변성 질환의 치료에서 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 기준 수준에 비하여 하나 이상의 세포 유형에서 발생하는 DNA 손상의 증가된 수준을 갖는 것으로 측정된 대상체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "DNA 손상"은 세포 중에 존재하는 DNA의 파손, 니킹 및 돌연변이를 지칭한다. 일부 실시양태에서, DNA 손상은 단일 가닥 파손(예, "니킹"), 이중 가닥 파단(DSB) 및 돌연변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, DNA 손상은 하나 이상의 DSB일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "돌연변이"는 기준 야생형 세포에 비하여 세포의 유전적 물질에서의 변화 또는 차이를 지칭하며, 예를 들면 외인성 유전자 또는 서열의 결실, 삽입, SNP, 유전자 재배열 및/또는 도입이다.
일부 실시양태에서, 대상체가 DNA 손상 프로세스 또는 DNA 편집 효소의 증가된 수준 및/또는 활성을 갖는 것으로 측정된 경우 대상체는 DNA 손상의 증가된 수준을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "DNA 손상 프로세스"는 DNA 손상의 하나 이상의 유형이 발생되게 하는 세포에서의 임의의 활성 또는 프로세스를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 증가된 수준의 DNA 손상은 예를 들면 세포의 게놈의 전부 또는 일부에서 전체 돌연변이 상태를 측정하여 증가된 수준의 돌연변이가 될 수 있다. 기준 세포에서의 전체 돌연변이 상태보다 적어도 2% 초과, 예를 들면 2% 이상, 3% 이상, 5% 이상, 10% 이상 또는 20% 이상의 전체 돌연변이 상태는 DNA 편집 효소 활성의 증가된, 향상된 및/또는 상당한 수준을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 초돌연변이의 수준은 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전체 게놈 또는 그의 일부에서의 전체 돌연변이 상태는 FISH, 전장 게놈 서열분석, 대량 서열분석, 엑솜 서열분석, 하이브리드화 및/또는 PCR을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, DNA 편집 효소의 활성은 IGH, BCL6, MYC, BCLl 1A, CD93, PIMl 및/또는 PAX5를 포함하나 이에 제한되지 않는 특이성 표적 유전자에서 초돌연변이의 수준을 결정하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, DNA 편집 효소는 AID이다. 일부 실시양태에서, 기준 세포에서 IGH, BCL6, MYC, BCLl 1A, CD93, PIMl 및/또는 PAX5에서의 돌연변이의 수준보다 적어도 2% 초과, 예를 들면 2% 이상, 3% 이상, 5% 이상, 10% 이상 또는 20% 이상인 IGH, BCL6, MYC, BCLl 1A, CD93, PIMl 및/또는 PAX5를 포함한 특이성 표적 유전자에서의 돌연변이의 수준은 증가된, 향상된 및/또는 상당한 수준의 AID 활성을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 증가된 수준의 DNA 손상은 증가된 수준의 이중 가닥 파단(DSB)일 수 있다. DSB의 수준은 비제한적인 예로서 핵형분석에 의하여, γ-H2AX 초점 형성에 의하여 및/또는 DNA 이중 가닥 파단을 검출하는 FISH 분석, 예를 들면 DNA 파손 검출 피쉬(DBD-FISH)를 사용하여 측정될 수 있다(Volpi and Bridger, BioTechniques, Vol. 45, No. 4, October 2008, pp. 385-409).
일부 실시양태에서, 증가된 수준의 DNA 손상은 증가된 수준의 단일 가닥 파손일 수 있다. DNA에서 단일 가닥 파손의 수준은 비제한적인 예로서 COMET 검정, FISH 또는 단일 가닥 파손-특이성 프로브의 사용에 의하여 측정될 수 있다. 단일 가닥 또는 이중 가닥 둘다의 DNA 파손의 검출은 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 추가로 예를 들면 문헌[Kumari et al., EXCLI Journal 2009 7:44-62 and Motalleb et al., Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology 2012 4: 1888-1894]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, DNA 손상 프로세스의 증가된 수준의 활성은 DNA 편집 효소의 증가된 수준 및/또는 활성을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 기술은 활성 DNA 편집 효소를 갖는 세포를 본원의 화합물로 처리하는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 기술은 DNA 편집 효소의 증가된 수준 및/또는 활성을 갖는 세포를 본원의 화합물로 처리하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "DNA 편집 효소"는 DNA 분절의 돌연변이, 교환 또는 절단을 정상적으로 촉매화하는 효소, 특히 점 돌연변이, DNA 단일 가닥 파손, DNA 이중 가닥 파손 또는 단백질-DNA 부가물을 생성하거나, 또는 그의 생성을 촉진하는 효소를 지칭한다. DNA 편집 효소는 본원에서 지칭된 바와 같이 그의 작용에서 반드시 부위 특이성일 필요는 없다. 유사하게, 세포 특이성일 필요도 없다. 일부 실시양태에서, 세포는 검출 가능한 양의 상기 효소를 발현시키는 B 세포이다.
DNA 편집 효소의 비제한적인 예는 재조합 활성화 유전자 1(RAG1; NCBI 유전자 ID: 5896), 재조합 활성화 유전자 1(RAG2; NCBI 유전자 ID: 5897), 포자형성 특이성 단백질 11(SPOl 1; NCBI 유전자 ID: 23626), APOBEC 패밀리 구성원 타입 1 토포이소머라제; 타입 2 토포이소머라제; 및/또는 AID를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, DNA 편집 효소는 AID일 수 있다.
일부 실시양태에서, DNA 편집 효소는 APOBEC의 구성원(아포지단백질 B mRNA 편집 효소, 촉매 폴리펩티드 유사) 패밀리일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "APOBEC 패밀리"는 N-말단 아연 의존성 시티딘 데아미나제 촉매 도메인 및 C-말단 슈도촉매 도메인을 갖는 시티딘 데아미나제 효소의 패밀리를 지칭한다. APOBEC 패밀리 구성원의 비제한적인 예는 AID, APOBEC 1(예, NCBI 유전자 ID: 339), APOBEC2(예, NCBI 유전자 ID: 10930), APOBEC3A(예, NCBI 유전자 ID: 200315), APOBEC3B(예, NCBI 유전자 ID: 9582), APOBEC3C(예, NCBI 유전자 ID: 27350), APOBEC3E(예, NCBI 유전자 ID: 140564), APOBEC3F(예, NCBI Gene ID:200316), APOBEC3G(예, NCBI 유전자 ID: 60489), APOBEC3H(예, NCBI 유전자 ID: 164668) 및 APOBEC4(예를 들면 NCBI 유전자 ID: 403314)를 포함한다.
일부 실시양태에서, DNA 편집 효소는 타입 1 토포이소머라제일 수 있다. 일부 실시양태에서, DNA 편집 효소는 타입 2 토포이소머라제일 수 있다. 토포이소머라제는 DNA에서의 파손을 생성하여 가닥을 풀거나, 또는 이완시키는 것을 돕는다. 타입 II 토포이소머라제는 ATP를 가수분해하여 DSB 절단을 생성하는 한편, 타입 I 토포이소머라제는 단일 가닥 파손을 생성한다. 타입 II 토포이소머라제의 비제한적인 예는 토포이소머라제 II(예, NCBI 유전자 ID: 7153 및 7155)를 포함할 수 있다. 타입 I 토포이소머라제의 비제한적인 예는 토포이소머라제 I(예, NCBI 유전자 ID: 7150)을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 기술의 실시양태는 본원에 기재된 화합물이 DNA 복구 기전, 예를 들면 상동 재조합 복구를 억제할 수 있다는 발견에 기초한다. 활성화 유도된 시티딘 데아미나제(AID 또는 AICDA, 또한 ARP2, CDA2 또는 HIGM2로서 공지됨), 아포지단백질 B mRNA 편집 효소의 구성원인 DNA 편집 효소, 촉매 폴리펩티드 유사(APOBEC)는 약화된 상동 재조합 능력을 갖는 세포(예, 약화된 DNA 이중 가닥 파단 복구 능력을 갖는 세포)에서의 광범위한 게놈 파손 및 세포사를 유발할 것이다. 따라서, 본원에는 세포에서 DNA 편집 효소(예, AID)의 증가된 발현을 검출한 후, 세포를 본원의 화합물과 접촉시키고; 그에 의하여 세포사를 생성하는 것을 포함하는, 세포사를 유발하는 방법이 제공된다. 따라서, 본원에는 세포 중의 DNA 편집 효소(예, AID)의 발현을 증가시킨 후, 세포를 본원의 화합물과 접촉시키며; 그에 의하여 세포사를 발생하는 것을 포함하는, 세포사를 유발하는 방법이 제공된다. 따라서, 본원에는 세포에 DNA 편집 효소(예, AID)의 치료적 유효량을 투여한 후, 세포를 본원의 화합물과 접촉시키며; 그에 의하여 세포사를 발생하는 것을 포함하는, 세포사를 유발하는 방법이 제공된다.
AICDA 유전자(NCBI 유전자 ID: 57379)에 의하여 코딩된 AID는 적절한 B-세포 기능에 요구되며, 중심모세포 B-세포에서 가장 두드러지게 발현된다. 단백질은 면역글로불린 유전자의 체세포 초돌연변이, 유전자 변환 및 클래스-전환 재조합에 관련된다. AID는 정상적으로 항원 활성화된 배 중심 B-세포에서 거의 전적으로 발현되며, 여기서 면역글로불린 이소타입 클래스 전환을 개시한다(Manis et al., 2002, Trends Immunol, 23, 31-39; Chaudhuri and Alt, Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552; Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214). AID는 활성화된 B 세포에서 체세포 초돌연변이 및 면역글로불린 클래스 전환에 대하여 요구된다. AID 발현은 CD40 리간드, B-세포 수용체, IL4R 또는 톨 유사 수용체 자극에 의하여 조절된다(Crouch et al., J Exp Med 2007 204: 1145-1156; Muramatsu et al., J Biol Chem 1999 274: 18470-6). 활성화 후, AID는 일시적으로 상향조절되며, 면역글로불린 유전자 내에서 서열 비특이성 방식으로 점 돌연변이 또는 DNA 이중 가닥 파단을 유도하며, 그 후 하향조절된다(Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214). 전반적으로, AID는 임의의 주어진 시간에서 정상 세포(항원 활성화된 B-세포)의 작은 모집단에서만 활성이다. AID에 의하여 제어되는 유전자 재배열 및 돌연변이는 기능적 적응성 면역에 요구되는 항원 인지 다양성, 수용체 편집 및 림프구양 이펙터 기능의 발생을 초래한다(Mills, et al., Immunol Rev 2003 194:77-95). AID는 오프-타겟 점 돌연변이 활성을 갖는 것으로 보고되었다(Liu, M. et al., Nature 2008, 451, 841-845; Liu and Schatz, Trends Immunol. 2009, 30, 173-181; Perez-Duran et al., Carcinogenesis. 2007, 28(12):2427-33). Robbiani et al.의 문헌은 B-세포에서 AID의 오프-타겟 활성, 특히 c-myc/IgH 전좌를 보고하였다(Robbiani et al., Mol Cell 2009, 36(4):631-41). AID 발현은 Bcl6 트랜스제닉 마우스에서 종양 발생 비율을 가속시킨다(Pasqualucci et al., 2008, Nat. Genet. 40, 108-112). 그러나, 해제된 AID는 B 세포에서 그 자체로 악성 또는 전좌 관련된 암을 반드시 유발하지는 않는다(Muto et al., 2006, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 103, 2752-2757; Okazaki et al., 2003, J. Exp . Med. 197, 1173-1181; Shen et al., 2008, Mol . Immunol. 45, 1883-1892). 게다가, c-myc/IgH 전좌의 촉진에서의 그의 역할에도 불구하고, AID는 IL-6 트랜스제닉 또는 프리스탄 처치된 마우스 각각에서 형질세포증가증 또는 형질세포종의 발생에 필요하지는 않다(Kovalchuk et al., 2007, J. Exp . Med. 204, 2989-3001; Ramiro et al., 2004, J. Exp . Med. 200, 1103-1110). 그러나, 대부분의 사람 B 세포 림프종 관련된 전좌는 c-myc와 관련되지 않으며, 다수는 Ig 유전자와 관련되지 않는다(Kuppers, 2005, Oncogene 20, 5580-5594).
AID의 과발현은 만성 림프성 백혈병(CLL)에서 보고되었다(Hancer et al., Leuk Lymphoma. 2011 Jan;52(l):79-84; Heintel et al., Leukemia. 2004 Apr; 18(4):756-62). 추가로, AID 발현은 골수성 백혈병에서 모세포 위기 B 계통 백혈병 및 요법 내성과 상관관계를 가지며, 만성 B 림프구성 백혈병에서 일반적으로 불량한 예후와 관련된 것으로 밝혀졌다(Mao et al., Br J Dermatol 2001, 145: 117-122; Chaudhuri et al., Nature 2004, 430:992-8). 폐, 유방, 위, 결장, 장, 간의 암 및 담관암종(Greeve et al., Blood 2003, 1010, 3574-3580; Feldhahn et al., J Exp Med 2007, 204, 1157-1166; Kotani et al., PNAS USA 2007, 104, 1616-1620; Engels et al., 2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529; Klemm et al., 2009, Cancer Cell 6, 232-245; Palacios et al., 2010, Blood 115(22), 4488-4496; Leuenberger et al., 2009, Mod Pathol 32, 177-186; Gruber et al., 2010, Cancer Res 70, 7411-7420); 염증성 암(Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol. 40, 399-402); 소포 림프종(Hardianti et al., 2004, Leukemia 18, 826-831; Shikata et al., 2012, Cancer Sci. 103(3):415-21); 갑상선암(Qiu et al., 2012, Mod Pathol 25(l),36-45); 유방암(Borchert et al., 2011, BMC Cancer 11:347); Marusawa, et al., 2011, Adv Immunol 111: 109-41; Zhang et al., 2012, Hum Pathol 43(3):423-34; Komori et al., 2008, Hepatology 47(3):888-896; Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6; 성인 T-세포백혈병(Nakamura et al., 2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9)을 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 암으로부터 종양 세포에서 AID의 추가의 발현이 보고되었다. 상기 단락에서의 모든 문헌은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
증가된 수준의 AID는 관절염(Xu et al., Scand . J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)에서 및 MRL/Fas(lpr/lpr) 마우스 루푸스 모델(White et al., 2011, Autoimmunity 44(8), 585-98)에서 보고되었다. 상기 단락에서의 모든 문헌은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
DSB 복구가 억제될 경우, AID에 의하여 생성된 DSB의 정도는 이전에 의심된 것보다 훨씬 더 높으며, 게놈 손상의 정도는 매우 심각하여 세포사를 초래한다. 따라서, 본원에 기재된 기술의 일부 실시양태에서, (a) 향상된 수준의 활성화 유도된 시티딘 데아미나제(AID)를 발현시키는 세포를 갖는 대상체를 선택하고; 및 (b) 이중 가닥 파단 복구의 억제제(예, 본원의 화합물)의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공되며, 여기서 AID의 향상된 수준은 건강한 개체로부터의 동일한 유형의 세포에서의 AID의 수준보다 더 높은 AID의 수준이다. 일부 실시양태에서, 향상된 수준의 AID를 발현시키는 세포는 B 세포이다. 일부 실시양태에서, 향상된 수준의 AID를 발현시키는 B 세포는 암성 B 세포 또는 자가면역 질환과 관련된 B 세포이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사람 대상체일 수 있다.
본원에 제공된 방법은 DNA 이중 가닥 파단 복구를 억제하여 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환을 치료한다. AID는 광범위한 게놈 파손을 생성하며, 이중 가닥 파단 복구 억제제를 사용한 치료는 세포 그 자체에 의하여 생성되는 상기 병변의 복구를 방해하므로 상기 억제는 AID를 발현시키는 세포에 치명적이라는 것을 입증한다. 이는 AID를 발현시키는 세포, 예를 들면 암성 B 세포 및/또는 자가면역 세포에 특이성인 대상체에서 세포사를 초래한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 특정한 병든 세포의 자멸을 선택적으로 유도하면서 건강한 조직에서 의도하지 않은 부작용을 감소시키는 치료 패러다임이 제공된다.
일부 실시양태에서, 증가된 수준 및/또는 활성의 DNA 편집 효소는 증가된 수준의 DNA 편집 효소 mRNA일 수 있다. mRNA 수준은 예를 들면 생화학적 및 분자생물학 기술, 예컨대 노던 블롯팅 또는 기타 하이브리드화 검정, 뉴클레아제 보호 검정, 역전사(정량적 RT-PCR) 기술, RNA-Seq, 초고속 서열분석 등을 사용하여 평가될 수 있다. 상기 검정은 해당 기술분야에 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 핵 "런-온(run-on)"(또는 "런-오프(run-off)) 전사 검정이 사용된다(예를 들면 문헌[Methods in Molecular Biology, Volume: 49, Sep-27-1995, Page Range: 229-238]을 참조한다). 어레이가 또한 사용될 수 있으며; 어레이 및 상기 어레이를 사용한 mRNA의 분석 방법은 예를 들면 EP0834575, EP0834576, W096/31622, 미국 특허 제5,837,832호 또는 WO98/30883에 이미 기재되어 있다. WO97/10365는 고 밀도 올리고뉴클레오티드 어레이를 사용한 유전자의 다중성의 발현 수준을 모니터링하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 상기 DNA 손상을 유발하는 것으로 공지된 약제에 노출될 경우의 기준 수준에 대한 하나 이상의 세포 유형에서 발생하는 증가된 수준의 DNA 손상을 갖는지를 결정할 수 있다. 상기 약제의 비제한적인 예는 DNA 통합 바이러스(예, 아데노 관련된 바이러스, 레트로바이러스, 사람 T-림프친화 바이러스, HIV-1, 종양바이러스, 간염 바이러스, 간염 B 바이러스); DNA 손상 화학물질(예, 아세트알데히드, 폴리시클릭 방향족 탄화수소, 벤젠, 니트로사민, 담배 연기, 아플라톡신 등); DNA 손상 화학치료제(예, 블레오마이신, 미토마이신, 니트로겐 머스타드(예, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드 및 부술판), 니트로소우레아(예, N-니트로소-N-메틸우레아(MNU), 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신), 테트라진(예, 다카르바진, 미토졸로미드 및 테모졸로미드), 아지리딘(예, 티오테파, 미토마이신 및 디아지쿠온(AZQ)), 시스플라틴(예, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴) 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민); 및 이온화 또는 자외선 방사를 사용한 바이러스성 감염을 포함할 수 있다. 상기 약제로의 노출은 사고, 감염 및/또는 환경 노출의 결과 또는 상기 약제의 치료적 투여의 결과가 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 증가된 수준의 DNA 손상은 암, 자가면역 질환, 면역결핍 및/또는 신경변성 질환에 의하여 영향을 받는 세포 유형에서 발생될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 세포; 면역계 세포; 또는 신경계 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 세포에서 발생하는 증가된 수준의 DNA 손상을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, DNA 편집 효소는 AID일 수 있다. 일부 실시양태에서, AID의 수준은 혈액 세포 중의 AID의 수준이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, AID의 수준은 B 세포 중의 AID의 수준이 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 증가된 수준의 AID는 예를 들면 하기 본원에 기재된 바와 같이 AID의 검출 가능한 수준이 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 사람 대상체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 DNA 이중 가닥 파단 복구를 억제하여 암 및/또는 자가면역 질환을 치료한다. AID는 광범위한 게놈 파손을 생성하며, 이중 가닥 파단 복구 억제제를 사용한 치료는 세포 그 자체에 의하여 생성되는 상기 병변의 복구를 방해하므로 상기 억제는 AID를 발현시키는 세포에 치명적이라는 것을 입증한다. 이는 AID를 발현시키는 세포, 예를 들면 암성 B 세포 및/또는 자가면역 세포에 특이성인 대상체에서 세포사를 초래한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 특정한 병든 세포의 자멸을 선택적으로 유도하면서 건강한 조직에서 의도하지 않은 부작용을 감소시키는 치료 패러다임이 제공된다.
일부 실시양태에서, 증가된 수준의 DNA 손상 또는 증가된 수준의 DNA 편집 효소를 갖는 환자에서 암의 검출 방법은 본원에 참조로 포함되는 WO2016/094897에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 암은 높은 발현의 DNA 편집 효소를 갖는 유형이다. 일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 암은 B-세포 신생물이다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 하나 이상의 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 해당 약학 조성물의 유효량을 투여하여 암을 치료하는 방법이다. 한 측면에서, 암은 림프종, 백혈병 및 형질 세포 신생물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 암은 암종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 암은 림프종이다. 개시된 방법에 의하여 치료될 수 있는 림프종은 비호지킨 림프종; 버킷 림프종; 소 림프구성 림프종; 림프형질세포성 림프종; 말트(MALT) 림프종; 소포 림프종; 미만성 거대 B-세포 림프종; 외투 세포 림프종; 및 T-세포 림프종을 포함한다.
림프종은 면역계의 림프 세포(예, B 세포, T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포)에서 악성이다. 림프종은 종종 림프절에서 유래하며, 고형 종양으로 존재한다. 이들은 뇌, 뼈 또는 피부와 같은 기타 기관으로 전이될 수 있다. 림프절외 부위는 종종 복부에 위치한다. 림프종은 림프구양 백혈병과 밀접하게 관련되어 있으며, 일부 경우에서 특정한 형태의 암은 림프종 및 백혈병 둘다로서 분류된다.
개시된 방법에 의하여 치료될 수 있는 백혈병은 급성 림프모세포성 백혈병(ALL); 버킷 백혈병; B-세포 백혈병; B-세포 급성 림프모세포성 백혈병; 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML); 및 T-세포 급성 림프모세포성 백혈병(T-ALL)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 암은 B-세포 신생물, B-세포 백혈병, B-세포 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 버킷 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및/또는 T-ALL이다. B 세포의 성숙은 가장 통상적으로 외래 항원이 중화될 때 중단되거나, 또는 실질적으로 감소된다. 그러나, 가끔 특정한 B 세포의 증식이 계속 줄어들지 않을 것이며; 그러한 증식은 "B-세포 림프종" 또는 "B-세포 백혈병"으로서 지칭되는 암을 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 암은 만성 림프성 백혈병(CLL) 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 암은 형질 세포 신생물이다. 형질 세포 신생물에 대한 예는 다발성 골수종; 형질 세포 골수종; 형질 세포 백혈병 및 형질세포종을 포함한다.
개시된 방법에 의하여 치료될 수 있는 암종은 결장암; 간암; 위암; 장암; 식도암; 유방암; 난소암; 두경부암; 폐암; 및 갑상선암을 포함한다.
개시된 방법에 의하여 치료될 수 있는 육종은 연조직 육종 및 골육종을 포함한다.
높은 수준의 DNA 손상 및/또는 DNA 편집 효소 발현을 특징으로 하는 임의의 암은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들면 본원의 화합물로 치료될 수 있다. 예를 들면 육종, 상피 세포 암(암종), 결장암, 위암, 장암, 간암, 간세포암, 유방암, 갑상선암, 식도암, 폐암, 뇌암, 두경부암, 흑색종, 신장암, 전립선암, 혈관종, 횡문근육종, 연골육종, 골육종, 섬유육종 및 담관암종은 높은 수준의 DNA 편집 효소 발현, 예를 들면 AID를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 암은 결장암, 간암, 위암, 장암, 유방암, 폐암, 갑상선암 및/또는 담관암종이다.
일부 실시양태에서, 개시된 방법에 의하여 치료될 수 있는 암은 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 치은, 머리, 신장, 간, 폐, 비강인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁의 암을 포함한다. 게다가, 암은 구체적으로 하기에 제한되지는 않지만, 하기의 조직학적 유형의 것일 수 있다: 신생물 악성; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 육종; 소 세포 암종; 유두상 암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암종; 모발기질 암종; 이행 세포 암종; 유두상 이행 세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 혼합 간세포 암종 및 담관 암종; 소주상 선암종; 선양 낭성 암종; 선종성 용종에서의 선암종; 선암종, 가족성 대장 폴립증; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 세기관지-폐포 선암종; 유두상 선암종; 혐색소성 암종; 호산성 암종; 호산성 선암종; 호염기성 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 소포 선암종; 유두상 및 소포 선암종; 비피낭 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막유사 암종; 피부 부속기관 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 이도 선암; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선암종; 유두상 장액 낭선암종; 점액 낭선암종; 점액 선암종; 반지 세포 암종; 침윤성 유관 암종; 수질 암종; 소엽성 암종; 염증형 암종; 파제트병, 유방; 선포 세포 암종; 샘편평세포 암종; 선암종 w/편평 상피화생; 흉선종, 악성; 난소 간질 종양, 악성; 난포막종, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 남성모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 레이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 크롬친화세포종; 사구체육종; 악성 흑색종; 멜라닌결핍 흑색종; 표재 확산 흑색종; 거대 색소성 모반에서의 악성 흑색종; 상피모양 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 기질 육종; 혼합 종양, 악성; 혼합 뮬러리안 종양; 신장모세포; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브렌너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 윤활막 육종; 중피종, 악성; 미분화배세포종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소 갑상선종, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관외피세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 피질주위 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유잉 육종; 치원성 종양, 악성; 법랑모세포 치아육종; 법랑모세포종, 악성; 법랑모세포종 섬유육종; 송과체종, 악성; 척삭종; 신경교종, 악성; 뇌실막세포종; 성상모세포종; 원형질 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 별모세포종; 교모세포종; 핍지교종; 핍지모세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경모세포; 망막모세포종; 후신경원성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경집종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨; 파라육아종; 악성 림프종, 소 림프구성; 악성 림프종, 대세포, 미만성; 악성 림프종, 소포; 균상 식육종; 기타 상세 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프구양 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵아구성 백혈병; 골수성 육종; 및 털 세포 백혈병.
일부 실시양태에서, 개시된 방법의 경우, 암은 mutS 동족체(예, MSH2, MSH3 및 MSH6), mutL 동족체(예, MLH1) 또는 불일치 복구 엔도뉴클레아제 PMS2에서의 돌연변이를 특징으로 한다. 돌연변이는 유전 부호에서의 변화이다. 이들은 점 돌연변이 및 틀이동 돌연변이를 포함한다. 점 돌연변이에서, 1개의 뉴클레오티드는 또 다른 것으로 교체된다. 그러므로, 돌연변이는 DNA 가닥 내의 단일 점 또는 부위에서 발생한다. 틀이동 돌연변이는 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실로 인한 것이다. 이는 전체 DNA 가닥이 연장되거나, 또는 그 크기를 수축시킨다. 그래서, 틀이동 돌연변이는 결실 또는 삽입 후 발생되는 코돈 전부를 변경시킬 것이다. 본원에서 지칭되는 돌연변이는 삽입, 결실, 중복, 역위 또는 기타 인지된 점 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는다. RAD51 억제제는 MSH(예, MSH6), MLH 또는 PMS2에서 돌연변이를 갖는 암의 치료에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
mutS 동족체 2(MSH2)는 사람에서 염색체 2에 위치하는 MSH2 유전자에 의하여 코딩되는 단백질이다. MSH2는 종양 억제 유전자, 보다 구체적으로 DNA 불일치 복구(MMR) 단백질의 경우 사람 MutSα 불일치 복구 착체를 생성하기 위하여 MSH6을 갖는 이질이합체를 형성하는 MSH2를 코딩하는 관리 유전자이다. 또한, MutSβ DNA 복구 착체를 형성하기 위하여 MSH3과 이합체를 형성한다. MSH2는 전사-커플링된 복구, 상동 재조합 및 염기 절단 복구를 포함한 DNA 복구의 다수의 상이한 형태에 관련되어 있다. MSH2에서의 돌연변이의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
MutS 동족체 3(MSH3)은 불일치 복구(MMR) 계에 참여하는 세균성 불일치 복구 단백질 MutS의 사람 동족체이다. MSH3은 통상적으로 DNA 합성 중에 현미부수체에서의 긴 삽입/결실 루프 및 염기-염기 짝짓기오류(mispair)를 바로잡기 위하여 MSH2와의 이질이합체 MutSβ를 형성한다. MMR에 대한 부족한 용량은 결장직장암의 대략 15%에서 발견되며, MSH3 유전자에서의 체세포 돌연변이는 MMR-결핍 결장직장암의 거의 50%에서 발견될 수 있다. MSH3에서 돌연변이의 예는 g.79970809del을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
MSH6은 DNA 불일치 복구(MMR)에 관련되어 있는 단백질의 돌연변이유발(Mutator) S(MutS) 패밀리의 구성원인 MutS 동족체 6(MSH6)를 코딩한다. MSH6 단백질은 사람 및 효모 둘다에서 MutS 동족체 2(MSH2)와의 이질이합체를 형성한다. 사람 MSH2/6은 단일 염기-염기 불일치 및 짧은 삽입/결실 루프를 인지한다. 불일치의 인지시, MSH2/6 착체는 결합하여 ADP를 ATP로 교환하여 염기 쌍 용해, 염기 절단 및 복구에 앞서서 복합체에 입체형태적 변화를 초래한다.
MSH6 돌연변이는 틀이동 및/또는 넌센스 돌연변이를 포함하며, 비작용성 MSH6 및 단백질 발현의 손실을 초래할 수 있다. 그의 예는 MSH6 아미노산 잔기 290에서의 틀이동 돌연변이 및 배합(compounding) 미스센스 T1189I를 포함한다.
불활성 MSH6 돌연변이는 통상적인 진단 방법에 의하여 암에서 검출될 수 있다. 그러한 방법은 암 세포 및 기타 진단 표지자, 예컨대 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), PBMC 소집단, 순환 모세포(CD34+ 세포), 순환 종양 세포 및 순환 엑소솜 암 세포를 생검 및 혈액 테스트에 의하여 얻거나, 또는 림프 또는 기타 체액을 얻는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그 후, 암 세포 또는 기타 진단 표지자로부터 암이 불활성 MSH6 돌연변이를 나타내는지의 여부를 해당 기술 분야에 공지된 기술, 예를 들면 직접 DNA 서열분석 및 복합 라이게이션 의존 프로브 증폭, RNA 서열분석(RNA-Seq), 마이크로어레이, 정량적 PCR 또는 나노스트링(NanoString)™ 유전자 발현 패널, 또는 면역조직화학, 흐름 세포측정, 면역세포화학 또는 웨스턴 블롯에 의하여 MSH6 단백질에 의하여 결정된다. 불활성 MSH6 돌연변이를 식별하는 방법은 문헌[Houlleberghs H, Goverde A, Lusseveld J, Dekker M, Bruno MJ, et al., (2017) Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay to determine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765]에 개시되어 있다. https :// doi . org /10.1371/journal. pgen .1006765.
MSH6에서 돌연변이의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00112
Figure pct00113
MutL 동족체 1, 결장암, 비용종증 타입 2(이. 콜리(E. coli))는 사람에서 염색체 3에 위치하는 MLH1 유전자에 의하여 코딩되는 단백질이다. 이는 유전성 비용종증 결장직장암과 통상적으로 관련된 유전자이다.
MSH6에서의 돌연변이의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
사람 PMS2 관련된 유전자는 밴드 7p12, 7p13, 7q11 및 7q22에 위치한다. 상기 동족체의 엑손 1 내지 5는 사람 PMS2에 대한 높은 정도의 정체(identity)를 공유한다. 상기 유전자의 산물은 DNA 불일치 복구에 관련되어 있다. 상기 단백질은 MLH1과의 이질이합체를 형성하며, 상기 착체는 불일치된 염기에 결합된 MSH2와 상호작용한다. 상기 유전자에서의 결함은 유전성 비용종증 직장결장암, 터콧(Turcot) 증후군과 관련되어 있으며, 천막상 원시성 신경외배엽 종양의 원인이 된다.
PMS2에서의 돌연변이의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00118
본원은 린치 증후군을 갖는 대상체에게 하나 이상의 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 해당 약학 조성물의 유효량을 투여하여 린치 증후군 환자로부터 유래하는 암의 치료 또는 발생 가능성을 낮추기 위한 린치 증후군을 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다.
린치 증후군은 불일치 복구 유전자에서 돌연변이에 의하여 유발되는 유전성 질병으로, 앓고 있는 개체는 종종 어린 나이에 또한 유전성 비용종증 결장암(HNPCC)으로 불리는 결장직장암, 자궁내막암 및 다양한 기타 유형의 공격적 암이 발생할 정상적인 가능성보다 더 높다.
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 및 EPCAM-TACSTD1 결실을 포함하나 이에 제한되지 않는 특이성 불일치 복구(MMR) 유전자의 돌연변이는 린치 증후군의 원인이 된다. 상기 유전자는 세포 분열에 대한 준비에서 DNA가 복제될 때 이루어지는 실수를 복구하는 역할을 한다. 유전자에서의 결함은 DNA 실수의 복구를 허용하지 않으며, 세포 분열시 오류가 누적되며, 제어 불가한 세포 성장이 암을 초래할 수 있다.
린치 증후군을 갖는 사람은 결장암에 걸릴 위험의 85%까지일 뿐 아니라, 자궁내막암, 위암, 췌장암, 신장/요도관암, 간담관암, 위관암, 전립선암, 난소암, 담낭관암, 뇌암, 소장암, 유방암 및 피부암에 대한 평균 위험보다 높다.
일부 실시양태에서, 개시된 방법의 경우, 상기 방법은 결장암, 자궁내막암, 위암, 췌장암, 신장/요도관암, 간담관암, 위관암, 전립선암, 난소암, 담낭관암, 뇌암, 소장암, 유방암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 린치 증후군으로부터 유래하는 암의 치료 방법이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 자가면역 질환의 치료 방법이다. 예시의 자가면역 질환은 홍반성 루푸스; 비스코트-알드리치 증후군; 자가면역 림프증식성 증후군; 중증 근무력증; 류마티스 관절염(RA); 루푸스 신장염; 다발성 경화증; 전신성 홍반성 루푸스; 원판상 루푸스; 아급성 피부 홍반성 루푸스; 동창 홍반성 루푸스를 포함한 피부 홍반성 루푸스; 만성 관절염; 쇼그렌 증후군; 염증성 만성 비부비동염; 결장염; 복강 질환; 염증성 장 질환; 바레트 식도; 염증성 위염; 자가면역 신장염; 자가면역 맥관염; 자가면역 간염; 자가면역 심장염; 자가면역 뇌염; 자가면역 당뇨병; 자가면역 당뇨병 신장염; 건선; 이식편 대 숙주병(GvHD); 및 자가면역 매개된 혈액학적 질환을 포함한다.
본 실시양태의 한 측면에서, 상기 방법은 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 다선 증후군 타입 1(APS-1), 벤타(BENTA) 질환, 카스파제 8 결핍 상태(CEDS), 만성 육아종병(CGD), 공통 가변성 면역결핍증(CVID), 선천성 호중구감소 증후군, CTLA4 결핍증, DOCK8 결핍증, GATA2 결핍증, 면역결핍을 갖는 글리코실화병, 고면역글로불린 E 증후군(HIES), 고면역글로불린 M(고-IgM) 증후군, 백혈구 부착 결핍증(LAD), LRBA 결핍증, PI3 키나제 질환, PLCG2 관련된 항체 결핍증 및 면역 조절곤란증(PLAID), 중증 복합 면역결핍증(SCID), STAT3 기능 획득(gain-of-function) 질환, 사마귀, 저감마글로불린혈증, 감염 및 골수카텍시스 증후군(WHIMS), X-관련성 범저감마글로불린혈증(XLA), X-관련성 림프세포증식성 질환(XLP) 및 XMEN 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 결핍증의 치료 방법이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "면역 결핍증"은 면역계를 구성하는 세포 성분의 일부 또는 특정한 일부가 결함이 있거나, 또는 기능이상이어서 정상의 면역 기전이 손상되는 병태를 지칭한다. 환언하면, "면역 결핍증"은 선천성 면역 및/또는 후천성 면역이 억제 및/또는 감소되는 병태를 의미한다. 일부 실시양태에서, 면역 결핍증 대상체는 면역손상된 대상체이다. 면역 결핍증의 비제한적인 예는 AIDS, 저감마글로불린혈증, 무감마글로불린혈증, 과립구 결핍증, 만성 육아종병, 무비증, SCID, 보체 결핍증 및/또는 겸상 적혈구 빈혈을 포함할 수 있다.
본 실시양태의 또 다른 측면에서, 상기 방법은 다발성 경화증, 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증(DRPLA), 헌팅톤병(HD), 척수소뇌성 운동실조증 타입 1(SCA1), 척수소뇌성 운동실조증 타입 2(SCA2), 척수소뇌성 운동실조증 타입 3(SCA3), 척수소뇌성 운동실조증 6(SCA6), 척수소뇌성 운동실조증 타입 7(SCA7), 척수소뇌성 운동실조증 타입 8(SCA8), 척수소뇌성 운동실조증 타입 12(SCA12), 척수소뇌성 운동실조증 타입 17(SCA17), 척수연수 근실조증/케네디병(SBMA), 취약 X 증후군(FRAXA), 취약 XE 정신 지체(FRAXE) 및 근긴장성 이영양증(DM)으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경변성 질환의 치료 방법이다.
"대상체"는 포유동물, 바람직하게는 사람이지만, 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들면 반려 동물(예, 개, 고양이 등), 가축 동물(예, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예, 래트, 마우스, 기니 피그 등)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 개시된 RAD51 억제제의 유효량 이외에 DNA 복구 억제제, DNA 손상 반응(DDR) 억제제, DNA 손상제 또는 면역조정제의 유효량을 암에 대하여 치료되는 대상체에게 동시 투여하는 것을 추가로 포함한다.
용어 "DNA 복구 억제제"는 세포가 DNA에서의 돌연변이 또는 변화를 복구하고, DNA를 그의 초기 상태로 복구하는데 사용되며, DNA의 복구를 방지하는 성분/프로세스를 표적으로 하는 임의의 약제를 지칭한다. DNA 복구 억제제의 예는 RPA 억제제, APE1 억제제, DNA 리가제 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, Parp 억제제 등을 포함한다.
용어 "DNA 손상 반응 억제제"는 DNA 병변의 검출, DNA 손상의 존재의 신호 및/또는 DNA 손상의 복구의 촉진과 관련된 성분/프로세스를 표적화하는 임의의 약제를 지칭한다. DNA 손상 반응 억제제의 예는 체크포인트 억제제, ATM 및 ATR 억제제, DNA-PK 억제제 등을 포함한다.
용어 "DNA 손상제"는 DNA를 직접적으로 또는 간접적으로 손상시키는 임의의 약제를 지칭한다. DNA 손상제는 DNA 손상 화학물질로의 노출; 화학치료제로의 노출; 방사선화학요법으로의 노출 및 이온화 또는 자외선 방사로의 노출로 이루어진 군으로부터 선택된다. DNA 손상 화학요법제의 구체적인 예는 알킬화제, 니트로소우레아, 대사길항물질, 식물 알칼로이드, 식물 추출물 및 방사성동위원소를 포함한다. 화학요법제의 구체적인 예는 또한 DNA 손상 약물, 예를 들면 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, S-1(테가푸르(Tegafur), 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘 및 옥손산), 5-에티닐우라실, 아라비노실 시토신(아라-C), 5-아자시티딘(5-AC), 2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘(dFdC), 퓨린 대사길항물질(머캅토푸린, 아자티오푸린, 티오구아닌), 겜시타빈 히드로클로린(겜자르(Gemzar)), 펜토스타틴, 알로푸리놀, 2-플루오로-아라비노실-아데닌(2F-아라-A), 히드록시우레아, 술푸르 머스타드(비스클로로에틸술피드), 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, AZQ, 미토마이신 C, 디안히드로갈락티톨, 디브로모두시톨, 알킬 술포네이트(부술판), 니트로소우레아(BCNU, CCNU, 4-메틸 CCNU 또는 ACNU), 프로카르바진, 데카르바진, 레베카마이신, 안트라실린, 예컨대 독소루비신(아드리아마이신; ADR), 다우노루비신(세루비신(Cerubicine)), 이다루비신(이다마이신(Idamycin)) 및 에피루비신(엘렌스(Ellence)), 안트라사이클린 유사체, 예컨대 미톡산트론, 악티니마이신 D, 비중격 토포이소머라제 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신(에토포시드 또는 VP16, 테니포시드 또는 VM-26), 포도필로톡신, 블레오마이신(블레오(Bleo)), 펩플레오마이신, 백금 유도체를 포함한 핵산과의 부가물을 형성하는 화합물, 예를 들면 시스플라틴(CDDP), 시스플라틴의 트랜스 유사체, 카르보플라틴, 이프로플라틴, 테트라플라틴 및 옥살리플라틴뿐 아니라, 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸(CPT-11) 및 SN-38을 포함한다. 핵산 손상 치료의 구체적인 예는 방사선, 예를 들면 자외선(UV), 적외선(IR) 또는 알파-, 베타- 또는 감마-방사선뿐 아니라, 환경 쇼크, 예를 들면 온열치료를 포함한다.
"면역조정제"는 항원에 대한 면역 반응을 조정하지만, 항원 또는 항원으로부터 유도된 것은 아닌 약제를 의미한다. "조정하다"는 본원에 사용된 바와 같이 면역 반응을 유도, 향상, 억제, 지시 또는 재지시하는 것을 지칭한다. 상기 약제는 항원에 대한 면역 반응을 자극(또는 부스트)하지만 항원 또는 항원으로부터 유도된 것은 아닌 면역자극제, 예컨대 아주번트를 포함한다. 면역조정제에는 뚜렷한 유형이 수개 존재하며, 이는 톨 유사 수용체(TLR) 효능제 및 톨 유사 수용체(TLR) 길항제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 약제는 또한 면역억제제를 포함한다. 면역조정제는 면역 체크포인트 조정제, 톨 유사 수용체(TLR) 효능제, 세포 기반 요법, 시토킨 및 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 DNA 손상 프로세스 또는 DNA 편집 효소의 증가된 수준 및/또는 활성을 갖는 것으로 측정된다. 본 실시양태의 한 측면에서, DNA 편집 효소는 활성화 유도된 시티딘 데아미나제(AID 또는 AICDA), APOBEC2, APOBEC3A, APOBEC3C, APOBEC3D, APOBEC3F, APOBEC3G, APOBEC3H, APOBEC4, 타입 1 토포이소머라제, 타입 2 토포이소머라제, 재조합 활성화 유전자 1(RAG 1) 및 재조합 활성화 유전자 2(RAG2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터 얻은 혈액 세포는 검출 가능한 수준의 활성화 유도된 시티딘 데아미나제(AID)를 갖는 것으로 측정되었다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터 얻은 B 세포는 검출 가능한 수준의 활성화 유도된 시티딘 데아미나제(AID)를 갖는 것으로 측정되었다.
일부 실시양태에서, 검출 가능한 수준의 활성화 유도된 시티딘 데아미나제(AID)는 건강한 대상체로부터의 비활성화된 B-세포 또는 정상 비면역 세포에서 발현된 AID의 수준보다 통계적으로 유의하게 더 높다.
"유효량"을 대상체에게 제공하기 위하여 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여의 유형, 질환의 유형 및 경중도 및 대상체의 특징, 예컨대 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 용인성에 의존할 것이다. 기술자는 상기 및 기타 요인에 의존하여 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 기타 치료제와 병용 투여시, 예를 들면 항암제와 병용 투여시, 임의의 추가적인 치료제(들)의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 의존할 것이다. 적절한 투여량은 승인된 치료제에 대하여 공지되어 있으며, 대상체의 상태, 치료하고자 하는 병태(들)의 유형 및, 예를 들면 문헌에서 보고되며, 문헌[Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)]에서 제안된 투여량에 따라서 사용되는 본원의 화합물의 양에 의하여 조절될 수 있다.
용어 "유효량"은 대상체에게 투여시 임상적 결과를 포함한 이로운 또는 원하는 결과를 초래하는, 예를 들면 대조군에 비하여 대상체에서 치료하고자 하는 병태의 증상을 억제, 저해 또는 감소시키는 양을 의미한다. 예를 들면 치료적 유효량은 단위 투여 형태(예, 1일 0.1 ㎎ 내지 약 50 g, 대안으로 1일 1 ㎎ 내지 약 5 그램)로 제시될 수 있다.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 본원에 사용된 바와 같이 생물학적 작용의 원하는 부위에 조성물을 전달할 수 있는데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 상기 방법은 관절내(관절에서), 정맥내, 근육내, 종양내, 피내, 복강내, 피하, 경구, 국소, 경막내, 흡입, 경피, 직장 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 약제 및 방법으로 사용될 수 있는 투여 기술은 예를 들면 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 찾아볼 수 있다.
게다가, 개시된 RAD51 억제제는 기타 치료제와 동시투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동시투여", "병용 투여한다" 및 그의 문법적 균등예는 2종 이상의 치료제를 단일 대상체에게 투여하는 것을 의미하며, 약제가 투여의 동일하거나, 또는 상이한 경로에 의하여 동시에 또는 상이한 시간으로 투여되는 치료 섭생을 포함하고자 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 기타 약제와 동시투여될 것이다. 상기 용어는 2종의 약제 둘다 및/또는 그의 대사산물이 동시에 대상체에서 존재하도록 2종 이상의 약제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이는 별도의 조성물로 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시간에 투여 및/또는 2종의 약제 둘다가 존재하는 조성물로 투여를 포함한다. 그래서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 기타 약제(들)는 단일 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 기타 약제(들)는 조성물 중에 혼합된다.
투여 및 투여 섭생의 특정한 방식은 사례의 세부사항(예, 대상체, 질환, 관련된 질환 상태, 특정한 치료)을 고려하여 주치의에 의하여 선택될 것이다. 치료는 수일 내지 수개월 또는 심지어 수년의 기간에 걸쳐 매일 또는 수일 또는 1일 미만(예컨대 매주 또는 매월 등) 투여를 포함할 수 있다. 그러나, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 안내를 위하여 개시된 RAD51 억제제를 사용하여 RAD51 매개된 질환을 치료하기 위한 승인된 조성물의 투여량을 고려하여 적절한 및/또는 등가의 투여량을 즉시 인지할 것이다.
본원에 교시된 화합물 또는 해당 약학 조성물은 해당 기술분야의 기술자가 이해하는 바와 같이 투여의 선택된 경로에 의존하여 각종 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 교시내용의 화합물 및 그에 따라 제제화된 약학 조성물은 예를 들면 경구, 비경구, 협측, 설하, 코, 직장, 패취, 펌프 또는 경피 투여에 의하여 투여될 수 있다. 비경구 투여는 투여의 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 코, 폐내, 척추강내, 직장 및 국소 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의할 수 있다.
본원의 약학 조성물은 투여의 의도한 경로에 적합하도록 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 사람에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비내 또는 국소 투여에 적합한 약학 조성물로서 통상의 절차에 따라 제제화된다. 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 정맥내 투여를 위하여 제제화된다.
통상적으로, 경구 치료 투여를 위하여, 본 교시내용의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 삼킬 수 있는 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용된다.
통상적으로 비경구 투여의 경우, 본 교시내용의 화합물의 액제는 일반적으로 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물 중에서 생성될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및, 알콜과 함께 또는 알콜 없이 그의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 생성될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 상기 제제는 미생물의 성장을 방해하기 위하여 방부제를 함유한다.
통상적으로, 주사 사용의 경우, 멸균 주사 액제 또는 분산액의 즉석 제조를 위하여 본원에 기재된 화합물의 멸균 수성 액제 또는 분산액 및 멸균 분말이 적절하다.
실시예
약어
Ac: 아세틸
ACN: 아세토니트릴
aq: 수성
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카르보닐
br.: 넓은
CAN: 질산암모늄세륨
d: 이중선(1H NMR 스펙트럼 기준시)
DCM: 디클로로메탄
DIEA(DIPEA): 디이소프로필에틸아민
DMA: 디메틸아세트아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
dppf: 1,1'- 비스(디페닐포스피노) 페로센
eq: 당량
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
HBTU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고 분해능 액체 크로마토그래피
LC-MS: 질량 스펙트럼과 연결된 액체 크로마토그래피
m: 다중선(1H NMR 스펙트럼 기준시)
MS ESI: 질량 스펙트럼, 전기분무 이온화
NBS: N-브로모숙신이미드
NMR: 핵 자기 공명
prep: 정제용
Py: 피리딘
s: 단일선(1H NMR 스펙트럼 기준시)
sat: 포화
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
t: 삼중선(1H NMR 스펙트럼 기준시)
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
Tol: 톨루엔
실시예 1. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(아미노메틸)-2- (N-( tert -부틸) 술파모일 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 1)의 제조
Figure pct00119
a) 4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일 )벤즈아미드의 합성(일반적인 방법 A)
Figure pct00120
DMF(50 ㎖) 중의 4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)벤조산(1.9 g, 5.65 mmol, 1.0 eq.) 및 DIEA(84.77 mmol, 14.77 ㎖, 15.0 eq.)의 용액에 NH4Cl(3.02 g, 56.51 mmol, 10.0 eq.) 및 HATU(2.79 g, 7.35 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후, H2O(200 ㎖)에 붓고, EtOAc(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)벤즈아미드(2.2 g, 미정제)를 황색 껌으로서 얻었다. [M+H] = 335.0/337.0.
b) 5-( 아미노메틸 )-2- 브로모 -N- tert -부틸-벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00121
THF(30 ㎖) 중의 4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)벤즈아미드(1 g, 2.98 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 BH3-Me2S(THF 중의 10 M, 1.49 ㎖, 5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(2 ㎖)에 의하여 0℃에서 켄칭시키고, 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 5-(아미노메틸)-2-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드(1.5 g, 미정제, HCl 염)를 백색 고체로서 얻었다. [M+H] = 321.1/323.1.
c) tert -부틸 N-[[4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일)페닐 ] 메틸 ] 카르바메이트의 합성
Figure pct00122
MeOH(10 ㎖) 및 H2O(10 ㎖) 중의 5-(아미노메틸)-2-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드(HCl 염, 1.5 g, 4.67 mmol, 1.0 eq.) 및 Boc2O(1.22 g, 5.60 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 Na2CO3(990 ㎎, 9.34 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 tert-부틸 N-[[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]메틸]카르바메이트(190 ㎎, 451 μmol, 10% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.25 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (s, 9H). [M+Na] = 443.1/445.1.
d) tert -부틸 N- [[3-(tert-부틸술파모일)-4- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥 사보롤란-2-일)페닐]메틸]카르바메이트의 합성(일반적인 방법 B)
Figure pct00123
디옥산(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]메틸]카르바메이트(180 ㎎, 427.2 μmol, 1.0 eq.), B2Pin2(326 ㎎, 1.28 mmol, 3.0 eq.), KOAc(126 ㎎, 1.28 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(35 ㎎, 42.7 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)에 의하여 정제하여 tert-부틸 N-[[3-(tert-부틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]카르바메이트(20 ㎎, 42.7 μmol, 10% 수율)를 황색 껌으로서 얻었다. ESI [M+H] = 469.2.
e) 이소프로필 N-[트랜스-4-[5-[4-[( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 메틸 ]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성(일반적인 방법 C)
Figure pct00124
EtOH(1 ㎖)/H2O(0.3 ㎖)/톨루엔(1 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[[3-(tert-부틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]카르바메이트(20 ㎎, 42.7 μmol, 1.0 eq.), 이소프로필 (트랜스-4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(18 ㎎, 51.2 μmol, 1.2 eq.), Na2CO3(14 ㎎, 128 μmol, 3.0 eq.), Pd(PPh3)4(4.9 ㎎, 4.3 μmol, 0.1 eq.) 및 KF(7.4 ㎎, 128 μmol, 3.0 ㎕, 3.0 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의하여 정제하여 이소프로필 N-[트랜스-4-[5-[4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(20 ㎎, 미정제)를 황색 껌으로서 얻었다. ESI [M+H] = 609.3.
f) 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(아미노메틸)-2- (N-( tert -부틸) 술파모일 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 1)의 합성
Figure pct00125
HCl/MeOH(4 M, 1 ㎖) 중의 이소프로필 N-[트랜스-4-[5-[4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(20 ㎎, 미정제)의 용액을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 유니실(Nano-Micro UniSil) 5-100 C18 울트라(ULTRA) 100*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(아미노메틸)-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(1.03 ㎎, 1.47 μmol, 89% 순도, TFA 염)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.26 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 509.2.
실시예 2. 이소프로필 (트랜스-4- (5-(4-( 아세트아미도메틸 )-2-(N-( tert -부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 2)의 제조
Figure pct00126
a) N-[[4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일 )페닐] 메틸 ]아세트아미드의 합성
Figure pct00127
DCM(5 ㎖) 중의 5-(아미노메틸)-2-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드(0.4 g, 1.25 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DIEA(6.25 mmol, 1.1 ㎖, 5.0 eq.), DMAP(15.2 ㎎, 125 μmol, 0.1 eq.) 및 Ac2O(153 ㎎, 1.5 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, H2O(20 ㎖)에 붓고, EtOAc(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-[[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]메틸]아세트아미드(320 ㎎, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 363.1/365.1
b) N-[[3-( tert - 부틸술파모일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]메틸]아세트아미드의 합성
Figure pct00128
디옥산(5 ㎖) 중의 N-[[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]메틸]아세트아미드(0.3 g, 826 μmol, 1.0 eq.), B2Pin2(629 ㎎, 2.5 mmol, 3.0 eq.), KOAc(243 ㎎, 2.5 mmol, 3 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(67.5 ㎎, 82.6 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 N-[[3-(tert-부틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]아세트아미드(70 ㎎, 171 μmol, 21% 수율)를 황색 껌으로서 얻었다. ESI [M+H] = 411.3.
c) 이소프로필 (트랜스-4- (5-(4-( 아세트아미도메틸 )-2-(N-( tert -부틸) 술파모일 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 2)의 합성
Figure pct00129
H2O(0.3 ㎖)/EtOH(1.0 ㎖)/톨루엔(1.0 ㎖) 중의 N-[[3-(tert-부틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]아세트아미드(66 ㎎, 161 μmol, 0.93 eq.), 이소프로필 N-[트랜스-4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥실]카르바메이트(60 ㎎, 173 μmol, 1.0 eq.), Na2CO3(54.9 ㎎, 518 μmol, 3.0 eq.), KF(30.1 ㎎, 518 μmol, 3.0 eq.) 및 Pd(PPh3)4(19.9 ㎎, 17.3 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(아세트아미도메틸)-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(16.99 ㎎, 30.85 μmol, 18% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.07 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.26 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] = 551.2.
실시예 3. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 3)의 제조
Figure pct00130
a) 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4- 브로모 -2-(N-( tert -부틸) 술파모일 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00131
MeCN(20 ㎖) 중의 tert-부틸 니트라이트(2.2 g, 21.2 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 CuBr2(3.16 g, 14.2 mmol, 1.0 eq.) 및 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-아미노-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(7.0 g, 14.2 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 N NaHCO3 용액(100 ㎖)에 25℃에서 붓고, EtOAc(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(4.2 g, 7.52 mmol, 53% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.84 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.25 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (br dd, J = 2.4, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 6H), 1.13 - 1.08 (m, 9H). ESI [M+H] = 558.1/560.1.
b) 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-4-( 피라졸로[1,5- a]피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트의 합성(화합물 3; 일반적인 방법 D)
Figure pct00132
EtOH(1 ㎖)/H2O(0.25 ㎖) 중의 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(40 ㎎, 71.6 μmol, 1.0 eq.), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(21 ㎎, 86 μmol, 1.2 eq.), KOAc(21.08 ㎎, 214.84 μmol, 3.0 eq.) 및 Pd(앰포스)Cl2(5.07 ㎎, 7.16 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 50%-80%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(22.64 ㎎, 37.62 μmol, 52.53% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.82 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.76 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 2.95 (tt, J=3.6, 11.9 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H). ESI [M+H] = 596.2.
실시예 4. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 4)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 5.17 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.71 (td, J = 6.2, 12.3 Hz, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 2.89 (ddd, J = 3.3, 8.5, 11.7 Hz, 1H), 2.11 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.55 (dq, J = 2.5, 12.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H). ESI [M+H] = 628.2.
실시예 5. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 5)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1H), 8.84 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 6.0, 12.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 2.92 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.12 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.90 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H). ESI [M+H] = 557.2.
실시예 6. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(1H-피라졸-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 6)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=1.76, 7.94 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.98 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (br d, J=7.50 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.21 Hz, 1H), 4.73 (td, J=6.17, 12.35 Hz, 1H), 3.31 (br d, J=7.94 Hz, 1H), 2.85-2.98 (m, 1H), 2.13 (br d, J=12.35 Hz, 2H), 1.91 (br d, J=9.92 Hz, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.39 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). ESI [M+H] = 546.2.
실시예 7. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(6-히드록시피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 7)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 3H), 7.74 (br s, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.03 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.75 (td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 2.95 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI [M+H] = 573.2.
실시예 8. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 8)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.50 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J=4.0 Hz, 6H), 3.42 - 3.26 (m, 1H), 2.94 (tt, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 - 1.03 (m, 9H). ESI [M+H] = 618.3.
실시예 9. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2H-인다졸-6-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 9)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 4.76 (td, J=6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.34 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.17 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 596.3.
실시예 10. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 10)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 2H), 8.23 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 4.75 (td, J=6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.26 (br s, 1H),2.94 (tt, J=3.5, 11.8 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H). ESI [M+H] = 573.2.
실시예 11. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(벤조푸란-5-일)-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 11)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.91 (br dd, J = 2.0, 12.3 Hz, 2H), 1.56 (br d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI [M+H] = 596.2.
실시예 12. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(피리미딘-5-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 12)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.23 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.31 (br d, J=7.72 Hz, 1H),2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.12 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (br d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.56 (dq, J = 2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H). ESI [M+H] = 558.2.
실시예 13. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 13)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.76, 7.94 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93-7.05 (m, 1H), 4.73 (td, J=6.17, 12.35 Hz, 1H), 3.99 (d, J=2.20 Hz, 6H), 3.31 (br d, J=7.72 Hz, 1H), 2.81-3.01 (m, 1H), 2.13 (br d, J=12.57 Hz, 2H), 1.84-1.99 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.24-1.43 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.17 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H). ESI [M+H] = 618.2.
실시예 14. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 14)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.75 (td, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.94 (tt, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.15 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.93 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.59 (dq, J = 2.9, 12.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H). ESI [M+H] = 577.2.
실시예 15. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(벤조[d] 티아졸-6-일)-2-(N-( tert -부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 15)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 4.76 (td, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 3.34 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.17 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H). ESI [M+H] = 613.2.
실시예 16. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-4-(5-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 16)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 4.75 (td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.83 (br s, 6H), 2.17 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.94 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H). ESI [M+H] = 614.3.
실시예 17. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 17)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 4.75 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 1H), 2.93 (tt, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.93 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.59 (dq, J = 2.8, 12.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H). ESI [M+H] = 560.2.
실시예 18. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 18)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 9.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 6H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] = 582.2.
실시예 19. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -6-일)-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 19) 의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 6.2, 12.3 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.14 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.91 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.58 (dq, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H). ESI [M+H] = 597.2.
실시예 20. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 20)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.16 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 2.6, 12.4 Hz, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H). ESI [M+H] = 587.2.
실시예 21. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(3-메틸-1H-인돌-6-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 21)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.30 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.17 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.94 (br d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.60 (dq, J = 2.8, 12.7 Hz, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 609.3.
실시예 22. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 22)의 제조
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 해당 붕산 또는 보로네이트를 사용하며, 화합물 3에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.17 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H). ESI [M+H] = 625.2.
실시예 23. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-히드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 23) 및 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-히드록 시 -2-술파모일 페닐 )티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 24)의 제조
Figure pct00133
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-아미노-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로 헥실)카르바메이트(1 g, 2.02 mmol, 1.0 eq.)를 H2SO4(30%, 수성, 12 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, H2O(2 ㎖) 중의 NaNO2(279 ㎎, 4.04 mmol, 2.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, H2O(28 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 10μ 250 ㎜*50 ㎜; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 20 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-히드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 23)(0.3 g, 581 μmol, 28.74% 수율, 96% 순도)를 황색 고체로서 얻고, 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-히드록시-2-술파모일페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 24)(0.3 g, 669 μmol, 33% 수율, 98% 순도)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.06 (tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.1, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] = 496.2.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 3.47 (tt, J=4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.06 (tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.72 (dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.4, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H). ESI [M+H] = 440.1.
실시예 24. 이소프로필 N-[트랜스-4-[5-[4-[2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )에톡시]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 25)의 제조
Figure pct00134
DMF(1 ㎖) 중의 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-히드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(50 ㎎, 101 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(42 ㎎, 303 μmol, 3.0 eq.) 및 tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카르바메이트(27 ㎎, 121 μmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 LiCl(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 LiCl(10 ㎖×2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 엑스티메이트 C18 150*25 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 8 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 N-[트랜스-4-[5-[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(4.98 ㎎, 7.72 μmol, 8% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.13 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.25 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 639.3.
실시예 25. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(2- 아미노에톡시 )-2-(N-( tert -부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 26)의 제조
Figure pct00135
HCl/MeOH(4 M, 1 ㎖) 중의 이소프로필 N-[트랜스-4-[5-[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(75 ㎎, 117.4 μmol)의 용액을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 유니실 5-100 C18 울트라 100×250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%-45%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(2-아미노에톡시)-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(10.21 ㎎, 15.64 μmol, 13% 수율, 100% 순도, TFA 염)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.32 (br t, J=4.8 Hz, 2H), 2.91 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.97 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.59 (dq, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.31 (dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.13 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H). ESI [M+H] = 539.2.
실시예 26. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 27)의 제조
Figure pct00136
DMF(5 ㎖) 중의 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-히드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(30 ㎎, 60.5 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(16.7 ㎎, 121 μmol, 2 eq.) 및 2-요오도프로판(20.6 ㎎, 121 μmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(18 ㎎, 33.19 μmol, 55% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.70 (td, J = 6.0, 12.1 Hz, 1H), 3.45 (tt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 538.2.
실시예 27. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 28)의 제조
Figure pct00137
DMF(4 ㎖) 중의 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-히드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(30 ㎎, 60.5 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaHCO3(10 ㎎, 121 μmol, 2 eq.) 및 MeI (10.3 ㎎, 72.6 μmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 40%-70%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(2.34 ㎎, 4.26 μmol, 7% 수율, 93% 순도)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.84 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.25 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] = 510.2.
실시예 28. tert -부틸 (2-(3-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-4-(2-(트랜스-4-(( 이소프로폭시카르보닐 )아미노)시클로헥실)티아졸-5-일)펜옥시)에틸)(메틸)카르 바메이트(화합물 29)의 제조
Figure pct00138
무수 THF(2 ㎖) 중의 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-히드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(140 ㎎, 282 μmol, 1.0 eq.), tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-카르바메이트(74 ㎎, 424 μmol, 1.5 eq.) 및 PPh3(148 ㎎, 565 μmol, 2.0 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, DIAD(86 ㎎, 424 μmol, 1.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 150*25 5 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min)에 의하여 정제하여 tert-부틸 (2-(3-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-(트랜스-4-((이소프로폭시카르보닐)아미노)시클로헥실)티아졸-5-일)펜옥시)에틸)(메틸)카르바메이트(7.58 ㎎, 98% 순도)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.70 (br s, 2H), 7.42 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.47 (br s, 1H), 3.00 (br s, 4H), 2.25 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 11H), 1.25 (br d, J=5.0 Hz, 6H), 1.11 (br s, 9H). ESI [M+H] = 653.3.
실시예 29. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 30)의 제조
Figure pct00139
MeOH(1 ㎖) 중의 이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-(2-아미노에톡시)-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(13 ㎎, 24.1 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 AcOH(1 방울), HCHO(3.6 ㎎, 120.7 μmol, 5.0 eq.)에 이어서 NaBH3CN(4.5 ㎎, 72.4 μmol, 3.0 eq.)를 0.5 시간 후 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%-55%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(20.6 ㎎, 99% 순도, TFA 염)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.81 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.03 (s, 7H), 2.25 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.71 (q, J=12.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] = 567.2.
실시예 30. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-메톡시 에톡시)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 31)의 제조
Figure pct00140
DMF(2 ㎖) 중의 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-히드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(30 ㎎, 60.5 μmol, 1.0 eq.), 1-브로모-2-메톡시-에탄(6.7 ㎎, 48.4 μmol, 0.8 eq.) 및 K2CO3(16.73 ㎎, 121.05 μmol, 2 eq.)의 혼합물을 30℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150×30 ㎜×5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 40%-70%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(19.84 ㎎, 35.70 μmol, 59% 수율, 99% 순도)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 3.7, 5.3 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.7, 5.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 33.12 - 3.02 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.73 (br dd, J = 2.8, 12.7 Hz, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H]=554.3.
실시예 31. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 32)의 제조
Figure pct00141
HCl/MeOH(4 M, 5 ㎖) 중의 tert-부틸 (2-(3-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-(트랜스-4-((이소프로폭시카르보닐)아미노)시클로헥실)티아졸-5-일)펜옥시)에틸)(메틸)카르바메이트(0.1 g, 153 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 150*25 5u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(6.84 ㎎, 12.25 μmol, 8% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.22 (br t, J=4.8 Hz, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.25 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] = 553.2.
실시예 32: 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4-( 이소부 톡시메틸)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 34)의 제조
Figure pct00142
a) 4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일 )벤조산의 합성
Figure pct00143
DCM(80 ㎖) 중의 2-메틸프로판-2-아민(2.9 g, 40.1 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조산(4.0 g, 13.4 mmol, 1 eq.)을 THF(20 ㎖)와 함께 -10℃에서 첨가한 후, 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 HCl(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc 150 ㎖(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르로 분쇄하여 4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)벤조산(4.5 g, 13.4 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.70 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.16, 1.98 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.38 Hz, 1H) 1.19 (s, 9H).
b) 2- 브로모 -N- tert -부틸-5-( 히드록시메틸 ) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00144
THF(20 ㎖) 중의 4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)벤조산(3.5 g, 10.4 mmol, 1 eq.)의 용액에 BH3-Me2S(10 M, 12.49 ㎖, 12 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. MeOH(15 ㎖)를 첨가하여 반응 혼합물을 15℃에서 켄칭시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(TFA 조건)에 의하여 정제하여 2-브로모-N-tert-부틸-5-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드(3 g)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.17 (d, J=2.08 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 1.21 (s, 9H). ESI[M-H] = 319.9/321.9.
c) 2- 브로모 -5-( 브로모메틸 )-N- tert -부틸- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00145
DCM(50 ㎖) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드(2.9 g, 9 mmol, 1 eq.)의 용액에 CBr4(4.6 g, 13.0 mmol, 1.5 eq.) 및 PPh3(3.6 g, 13.0 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하고, 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 ㎖)로 희석하고, DCM 150 ㎖(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 8:1 내지 5:1 내지 2:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 2-브로모-5-(브로모메틸)-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드(5.1 g, 13.0 mmol, 정량적 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI[M-H] = 383.8.
d) 2- 브로모 -N- tert -부틸-5-( 이소부톡시메틸 )벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00146
DMF(15 ㎖) 중의 2-메틸프로판-1-올(3.3 g, 45.0 mmol, 5 eq.)의 용액에 NaH(1.1 g, 27.0 mmol, 60% 순도, 3.0 eq.) 및 2-브로모-5-(브로모메틸)-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드(3.5 g, 9.0 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl(포화 수성)(15 ㎖)에 25℃에서 붓고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl 60 ㎖(20 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 엑스티메이트(Welch Xtimate) C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 45%-75%, 20 min)에 의하여 정제하여 2-브로모-N-tert-부틸-5-(이소부톡시메틸)벤젠술폰아미드(820 ㎎, 2.2 mmol, 24% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.12 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=8.16, 2.21 Hz, 1 H), 3.25 - 3.33 (m, 4 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 1.18 (s, 9 H), 0.93 (d, J=6.84 Hz, 6 H).
e) N- tert -부틸-5-( 이소부톡시메틸 )-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00147
2-브로모-N-tert-부틸-5-(이소부톡시메틸)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. ESI[M+H] = 426.2.
f) 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4-( 이소부톡시메틸 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 34)의 합성
Figure pct00148
N-tert-부틸-5-(이소부톡시메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.15 (d, J=1.32 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J=7.72, 1.32 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.72 Hz, 1H), 5.31 - 5.40 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.60 (s, 4H), 3.39 - 3.50 (m, 1H), 3.29 (d, J=1.98 Hz, 2H), 2.98 - 3.06 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.57 Hz, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (dt, J=13.40, 6.64 Hz, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.49 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.84 Hz, 6H). ESI [M+H] = 580.3.
실시예 33. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(이소부톡시메틸)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 33)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 34에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 33을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (br d, J=7.58 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.70 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.30 - 3.39 (m, 1H) 3.20 (br s, 3H), 2.92 (tt, J=11.83, 3.03 Hz, 1H), 2.14 (br d, J=12.47 Hz, 2H), 1.98 (br d, J=11.00 Hz, 2H), 1.75 - 1.89 (m, 1H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.32 (qd, J=12.59, 2.69 Hz, 2H), 1.13 (br d, J=5.99 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.86 (d, J=6.72 Hz, 6H). ESI [M+H] = 566.3.
실시예 34. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4- 시아노 -2-( 에틸술파모일)페닐 ]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 36)의 제조
Figure pct00149
a) 2- 브로모 -N-에틸-5-니트로- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00150
1-(2-브로모-5-니트로페닐)술포닐 클로라이드 및 에틸아민으로부터 일반적인 방법 G를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
b) 5-아미노-2- 브로모 -N-에틸- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00151
EtOH(600 ㎖), H2O(200 ㎖) 및 THF(600 ㎖) 중의 2-브로모-N-에틸-5-니트로-벤젠술폰아미드(100.0 g, 323.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Fe(90.3 g, 1.6 mol, 5.0 eq.) 및 NH4Cl(51.9 g, 970.4 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 그 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 H2O(60 ㎖)로 희석하고, EtOAc 1,200 ㎖(400 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 5-아미노-2-브로모-N-에틸-벤젠술폰아미드(82 .0 g, 293.7 mmol, 91% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.74 (dd, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 279.0/281.0.
c) 5-아미노-N-에틸-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00152
5-아미노-2-브로모-N-에틸-벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.49 (br d, J=7.94 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.00-1.08 (m, 3H). ESI [M+H] = 327.3.
d) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00153
5-아미노-N-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 467.3.
e) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4- 브로모 -2-( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00154
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트로부터 일반적인 방법 L을 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.21 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H), 7.44 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 4.85 (br d, J=5.87 Hz, 1 H), 3.48 (ddd, J=11.43, 7.70, 3.97 Hz, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 2.89 (q, J=7.21 Hz, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.10 (br d, J=10.64 Hz, 2 H), 1.72 (qd, J=12.76, 2.57 Hz, 2 H), 1.43 (qd, J=12.55, 2.93 Hz, 2 H), 1.25 (br d, J=5.99 Hz, 6 H), 1.04 (t, J=7.21 Hz, 3 H). ESI [M+H] = 530.1/532.1.
f) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-시아노-2-(에틸술파모일)페닐 ]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 36)의 합성
Figure pct00155
NMP(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(60 ㎎, 113 μmol, 1 eq.), Zn(CN)2(27 ㎎, 226 μmol, 2 eq.), Pd(PPh3)4(13 ㎎, 11 μmol, 0.1 eq.)의 용액을 1 시간 동안 마이크로파 하에서 170℃에서 교반하였다. 그 후, H2O(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc 40 ㎖(20 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1) 및 정제용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 BEH C18 100*25 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min.)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-시아노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(810 ㎍, 1 μmol, 1.3% 수율, 86% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.27 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 - 0.98 (m, 3H). ESI [M+H] = 477.1.
실시예 35. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( tert - 부틸술파모일 )-4-[2-( 이소프로필아미노 )-2-옥소-에틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 40) 의 제조
Figure pct00156
a) 2-[4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일 )페닐]-N-이소프로필-아세트아미드의 합성
Figure pct00157
2-[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]-N-이소프로필-아세트산 및 이소프로필아민으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.1, 8.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI[M+H] = 391.0/393.0.
b) 2-[3-( tert - 부틸술파모일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]-N-이소프로필-아세트아미드의 합성
Figure pct00158
2-[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]-N-이소프로필-아세트아미드로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 12H), 1.15 - 1.10 (m, 6H). ESI[M+H] = 439.2.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4-[2-( 이소프로필아미노 )-2-옥소-에틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 40)의 합성
Figure pct00159
2-[3-(tert-부틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-이소프로필-아세트아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.11 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.45 (br s, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (br d, J=4.9 Hz, 6H), 1.14 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H). ESI [M+H] = 579.3.
실시예 36. 옥세탄 -3-일 (트랜스-4-(5-(2-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-4-(2-( 이소프로필아미노 )-2-옥소에틸)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 41)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 40에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 41을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.26 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.78 (qd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.13 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.91 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H). ESI [M+H] = 593.3.
실시예 37. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-(2-술파모일페닐)티아졸-2-일]시클로헥실 ]카르바메이트(화합물 44)의 제조
Figure pct00160
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(2- 아미노페닐 )티아졸-2-일] 시클로헥실 ] 카르바메이트의 합성
Figure pct00161
2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.46 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.98 (tt, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.06 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.68 (dq, J = 2.8, 12.9 Hz, 2H), 1.40 (dq, J = 3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 6H). ESI [M+H] = 360.1.
b) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(2- 클로로술포닐페닐 )티아졸-2-일]시클 로헥실 ]카르바메이트의 합성
Figure pct00162
H2O(1 ㎖) 및 AcOH(5 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(2-아미노페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(1.0 g, 2.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 진한 HCl(5 ㎖)을 0℃에서 첨가한 후, H2O(1 ㎖) 중의 NaNO2(960 ㎎, 14 mmol, 5 eq.)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다(혼합물 1). H2O(4 ㎖) 중의 CuCl2(374 ㎎, 3 mmol, 1 eq.)의 또 다른 혼합물에 AcOH(20 ㎖, 2 M) 중의 SO2의 용액을 첨가하고, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다(혼합물 2). 혼합물 2에 혼합물 1을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 0℃에서 켄칭시키고, 여과하여 미정제 생성물 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(2-클로로술포닐페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(1.2 g, 미정제)를 담황색 고체로서 임의로 정제하지 않고 얻었다. ESI [M+H] = 443.0.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-(2-술파모일페닐)티아졸-2-일]시클로헥실 ] 카르바메이트(화합물 44)의 합성
Figure pct00163
THF(2 ㎖) 중의 TEA(137 ㎎, 1 mmol, 2 eq.), NH3·H2O(395 ㎎, 3 mmol, 30% 순도, 5 eq.)의 용액에 THF(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(2-클로로술포닐페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(300 ㎎, 677 μmol, 1 eq.)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 35%-65%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(2-술파모일페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(92 ㎎, 216 μmol, 32% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.2 Hz, 6H). ESI [M+H]=424.1.
실시예 38. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-에틸술파모일) 페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 45)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 44에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 45를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.06 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 4.1, 7.6, 11.5 Hz, 1H), 3.00 (tt, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H]=452.1.
실시예 39. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 46)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 44에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 46을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.15 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 3.45 (tt, J = 3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.02 (tt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 2.6, 12.9 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H). ESI [M+H]=480.2.
실시예 40. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-(2-메틸술파모일페닐) 티아졸-2-일] 시클로헥실 ]카르바메이트(화합물 93)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 44에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 93을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.18 - 7.99 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H). ESI [M+H]=438.1.
실시예 41. 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- ( 이소부톡시메틸 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 52)의 제조
Figure pct00164
a) 2- 브로모 -N-에틸-5-( 히드록시메틸 ) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00165
THF(40 ㎖) 중의 4-브로모-3-(에틸술파모일)벤조산(1.8 g, 5.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 BH3-Me2S(10.0 M, 5.8 ㎖, 10.0 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 50 ㎖에 의하여 0℃에서 켄칭시키고, 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% TFA 조건)에 의하여 정제하여 2-브로모-N-에틸-5-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드(1.2 g, 4.2 mmol, 71% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI [M-H] = 291.8/293.8.
b) [4- 브로모 -3-( 에틸술파모일 )페닐] 메틸 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00166
DCM(15 ㎖) 중의 2-브로모-N-에틸-5-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드(1.1 g, 3.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA(770 ㎎, 8 mmol, 2 eq) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.15 g, 1.31 mmol, 3.44e-1 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 20 ㎖로 희석하고, DCM 60 ㎖(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의하여 정제하여 [4-브로모-3-(에틸술파모일)페닐]메틸 메탄술포네이트(600 ㎎, 1 mmol, 42% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI [M-H] = 369.8/371.8.
c) 2- 브로모 -N-에틸-5-( 이소부톡시메틸 ) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00167
DMF(10 ㎖) 중의 2-메틸프로판-1-올(1 g, 13 mmol, 8 eq)의 용액에 NaH(58 ㎎, 1.5 mmol, 60% 순도, 0.9 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 DMF(10 ㎖) 중의 [4-브로모-3-(에틸술파모일)페닐]메틸 메탄술포네이트(600 ㎎, 1.61 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가한 후, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 50 ㎖로 0℃에서 켄칭시키고, EtOAc 150 ㎖(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 45 ㎖(15 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의하여 정제하여 2-브로모-N-에틸-5-(이소부톡시메틸)벤젠술폰아미드(260 ㎎, 742.28 μmol, 46% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI [M-H] = 347.9/349.9.
d) N-에틸-5-( 이소부톡시메틸 )-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00168
2-브로모-N-에틸-5-(이소부톡시메틸)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.76 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 4.48 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m,12H), 0.94 (td, J = 7.3, 9.1 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI [M+H] = 398.2.
e) 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- ( 이소부톡시메틸 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 52)의 합성
Figure pct00169
N-에틸-5-(이소부톡시메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 5.26 (quin, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 3.3, 11.8 Hz, 1H), 2.77 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI [M+H] = 552.2.
실시예 42. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-에틸술파모일) -4-( 이소부톡시메틸 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 51)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 52에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 51을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.47 (tdd, J = 3.9, 7.7, 11.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.04 (tt, J = 3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.72 (dq, J = 2.4, 12.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI [M+H] = 538.3.
실시예 43. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐) -4- 시아노 -페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 54)의 제조
Figure pct00170
a) 1-(2- 브로모 -5- 니트로페닐 ) 술포닐아제티딘의 합성
Figure pct00171
1-(2-브로모-5-니트로페닐)술포닐 클로라이드 및 아제티딘으로부터 일반적인 방법 G를 사용하여 생성하였다.
b) 3-( 아제티딘 -1- 일술포닐 )-4- 브로모 -아닐린의 합성
Figure pct00172
EtOH(30 ㎖), H2O(10 ㎖) 및 THF(30 ㎖) 중의 1-(2-브로모-5-니트로페닐)술포닐아제티딘(5.2 g, 16.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Fe(4.5 g, 80.8 mmol, 5.0 eq.) 및 NH4Cl(2.6 g, 48.5 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 H2O(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc 90 ㎖(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:10)에 의하여 정제하여 3-(아제티딘-1-일술포닐)-4-브로모-아닐린(2.8 g, 9.6 mmol, 60% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 291.0/293.0.
c) 3-( 아제티딘 -1- 일술포닐 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)아닐린의 합성
Figure pct00173
디옥산(120 ㎖) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(11.3 g, 44.7mmol, 5.0 eq.), 3-(아제티딘-1-일술포닐)-4-브로모-아닐린(2.6 g, 8.9 mmol, 1.0 eq.), K3PO4(9.5 g, 44.7 mmol, 5.0 eq.), Pd(PPh3)4(1.0 g, 893.0 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc 90 ㎖(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 1:100)에 의하여 정제하여 미정제 3-(아제티딘-1-일술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.8 g, 미정제)을 짙은 껌으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.05 (quin, J = 7.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H). ESI [M+H] = 339.2.
d) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-( 아제티딘 -1- 일술포닐)페닐 ]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00174
3-(아제티딘-1-일술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 2.08 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.24 (br d, J = 6.1 Hz, 6H). ESI [M+H] = 479.2.
e) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐) -4- 브로모 -페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(일반적인 방법 L)의 합성
Figure pct00175
MeCN(6 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(200 ㎎, 418 μmol, 1 eq.)의 용액에 CuBr2(37 ㎎, 167 μmol, 0.4 eq.) 및 tert-부틸 니트라이트(64 ㎎, 627 μmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc 60 ㎖(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:2)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐)-4-브로모-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(120 ㎎, 221 μmol, 53% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 542.0/544.0.
f) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐) -4- 시아노 -페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 54)의 합성
Figure pct00176
NMP(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐)-4-브로모-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(60 ㎎, 110 μmol, 1 eq.)의 용액에 Zn(CN)2(26 ㎎, 221 μmol, 2 eq.) 및 Pd(PPh3)4(13 ㎎, 11 μmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 마이크로파 하에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 유니실 5-100 C18 울트라 100*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 45%-60%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐)-4-시아노-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(15 ㎎, 31 μmol, 28% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.42 (s, 1H), 8.04 (br d, J=7.83 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.95 Hz, 1H), 4.77 - 4.86 (m, 1H), 3.75 (br t, J=7.64 Hz, 4H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.03 - 3.16 (m, 1H), 2.26 (br d, J=12.59 Hz, 2H), 2.14 - 2.21 (m, 2H), 2.10 (br d, J=11.98 Hz, 2H), 1.73 (br d, J=12.59 Hz, 2H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.25 (br d, J=5.87 Hz, 6H). ESI [M+H] = 489.1.
실시예 44. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[2-( 이소프로필아미노 )-2-옥소-에틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 58)의 제조
Figure pct00177
a) 2-(4- 브로모 -3- 클로로술포닐 -페닐)아세테이트의 합성
Figure pct00178
HSO3Cl(200 ㎖)를 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트(20 g, 87 mmol, 1 eq.)를 함유하는 플라스크에 천천히 첨가하고, 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(1 ℓ)로 켄칭시키고, DCM 2 ℓ(1 ℓ×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(500 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-브로모-3-클로로술포닐-페닐)아세테이트(30 g, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
b) 메틸 2-[4- 브로모 -3-( 에틸술파모일 )페닐]아세테이트의 합성
Figure pct00179
2-(4-브로모-3-클로로술포닐-페닐)아세테이트로부터 일반적인 방법 G를 사용하여 생성하였다. ESI[M-H] = 333.8/335.8.
c) 2-[4- 브로모 -3-( 에틸술파모일 )페닐]아세트산의 합성
Figure pct00180
메틸 2-[4-브로모-3-(에틸술파모일)페닐]아세테이트로부터 일반적인 방법 J를 사용하여 생성하였다. ESI[M-H] = 319.9/321.9.
d) 2-[4- 브로모 -3-( 에틸술파모일 )페닐]-N-이소프로필-아세트아미드의 합성
Figure pct00181
2-[4-브로모-3-(에틸술파모일)페닐]아세트산 및 이소프로필아민으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.03 (d, J=2.21 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.20, 7.94 Hz, 1H), 3.94 (spt, J=6.58 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.28 Hz, 3H). ESI [M+H] = 363.0/365.0.
e) 2-[3-( 에틸술파모일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]-N-이소프로필-아세트아미드의 합성
Figure pct00182
2-[4-브로모-3-(에틸술파모일)페닐]-N-이소프로필-아세트아미드로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 411.1.
f) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- [2-(이소프로필-아미노)-2-옥소-에틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 58)의 합성
Figure pct00183
2-[3-(에틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-이소프로필-아세트아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.72, 1.76 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.94 Hz, 1H), 4.76 - 4.84 (m, 1H), 3.96 (dt, J=13.12, 6.67 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.38 - 3.50 (m, 1H), 2.94 - 3.06 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.20 Hz, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.06 (br d, J=10.14 Hz, 2H), 1.63 - 1.75 (m, 2H), 1.34 - 1.46 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.17 Hz, 6H), 1.15 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.17 Hz, 3H). ESI [M+H] = 551.2.
실시예 45. 옥세탄 -3-일 (트랜스-4- (5-(2-(N- 에틸술파모일 )-4-(2-( 이소프로 필아미노)-2-옥소에틸)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 59)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 58에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 59를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (br d, J=7.72 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.72 Hz, 1H), 5.29 - 5.41 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.59 (br t, J=6.06 Hz, 2H), 3.96 (dt, J=13.23, 6.62 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.39 - 3.51 (m, 1H), 2.96 - 3.07 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.28 Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.35 Hz, 2H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 1.36 - 1.49 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.28 Hz, 3H). ESI [M+H] = 564.9.
실시예 46. 옥세탄 -3-일 4-(5-(2-(N- 에틸술파모일 )-4-(2-( 이소프로필아미노 )-2-옥소에틸)페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 96)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 58에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 96을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.83, 1.65 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.36 - 5.43 (m, 1H), 4.88 (t, J=7.17 Hz, 2H), 4.65 (dd, J=7.83, 5.40 Hz, 2H), 3.95 (dt, J=13.18, 6.53 Hz, 1H), 3.59 - 3.75 (m, 4H), 3.51 - 3.58 (m, 6H), 2.86 (q, J=7.28 Hz, 2H), 1.15 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.17 Hz, 3H). ESI [M+H] = 551.9.
실시예 47. 트랜스-3-( 에틸술파모일 )-4-[2-[4-( 옥세탄 -3- 일옥시 - 카르보닐아미노 )시클로헥실]티아졸-5-일]벤조산(화합물 66)의 제조
Figure pct00184
a) 4- 브로모 -3-( 에틸술파모일 )벤조산의 합성
Figure pct00185
4-브로모-3-(클로로술포닐)벤조산으로부터 일반적인 방법 G를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.92 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI [M-H] = 305.9/307.9.
b) 3-( 에틸술파모일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조산의 합성
Figure pct00186
4-브로모-3-(에틸술파모일)벤조산으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. ESI [M-H] = 354.0.
c) 트랜스-3-( 에틸술파모일 )-4-[2-[4-( 옥세탄 -3-일옥시 카르보닐 -아미노) 시클로헥실 ]티아졸-5-일]벤조산(화합물 66)의 합성
Figure pct00187
3-(에틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 트랜스-옥세탄-3-일-(-4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.35 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 510.1.
실시예 48. 트랜스-3-( 에틸술파모일 )-4-[2-[4-( 이소프로필옥시카르보닐 -아미노)시 클로헥실 ]티아졸-5-일]벤조산(화합물 48)의 제조
Figure pct00188
3-(에틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 트랜스-이소프로필-(-4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.14 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.54 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.36 (br t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.98 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 496.1.
실시예 49. 이소프로필 (트랜스-N-(4-(5-(2-(에틸술파모일)-4-((3-이소프로필-옥세탄-3-일)아미노)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실))카르바메이트(화합물 69)의 제조
Figure pct00189
a) 2- 메틸 -N-( 옥세탄 -3- 일리덴 )프로판-2- 술핀아미드의 합성
Figure pct00190
DCM(60 ㎖) 중의 옥세탄-3-온(5.0 g, 69.4 mmol, 1.0 eq.) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드(10.1 g, 83.3mmol, 1.2 eq.)의 용액에 테트라이소프로폭시-티타늄(39.4 g, 138.8 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)로 켄칭시키고, 여과하였다. 여과액을 H2O 30 ㎖로 희석하고, DCM 60 ㎖(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드(6.0 g, 34.2 mmol, 49.3% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.81 - 5.66 (m, 1H), 5.64 - 5.53 (m, 1H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
b) N-(3- 이소프로필옥세탄 -3-일)-2- 메틸 -프로판-2- 술핀아미드의 합성
Figure pct00191
THF(100 ㎖) 중의 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드(5.7 g, 32.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 이소프로필리튬(1.6 M, 40.5 ㎖, 2.0 eq.)(헥산 중의 1.6 M)을 N2 대기 하에서 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF:AcOH =4:1(50 ㎖)로 -78℃에서 켄칭시킨 후, H2O 20 ㎖로 희석하고, EtOAc 150 ㎖(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 30 ㎖로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; B%: 2%-40%, 20 min)에 의하여 정제하여 N-(3-이소프로필옥세탄-3-일)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(300 ㎎, 1.4 mmol, 4.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 6.8, 11.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.32 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.09 - 0.91 (m, 6H)). ESI [M+H] = 220.2.
c) 3- 이소프로필옥세탄 -3- 아민의 합성(일반적인 방법 E)
Figure pct00192
DCM(1 ㎖) 중의 N-(3-이소프로필옥세탄-3-일)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(100 ㎎, 456 μmol, 1 eq.)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 500 ㎕, 4.4 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MTBE 3 ㎖로 희석한 후, 고체가 형성되었다. 잔류물을 감압 하에 농축시켜 용매를 0℃에서 제거하였다. 그 후, 잔류물을 MTBE:석유 에테르 = 1:1(3 ㎖)로 분쇄하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 3-이소프로필옥세탄-3-아민(20 ㎎, 미정제)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (br s, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI [M+H] = 116.1.
d) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(3- 이소프로필옥세탄 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성(화합물 69; 일반적인 방법 F)
Figure pct00193
t-BuOH(2 ㎖) 중의 3-이소프로필옥세탄-3-아민(13 ㎎, 113 μmol, 2 eq.), 이소프로필 N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(30 ㎎, 56 μmol, 1 eq.), K2CO3(23 ㎎, 169 μmol, 3 eq.) 및 브렛포스 Pd G3(5 ㎎, 5 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 Ar 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의하여 정제하고, 정제용 HPLC(컬럼: YMC-액투스 트리아트 C18 100*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%-60%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(3-이소프로필옥세탄-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(1 ㎎, 1.9 μmol, 3.3% 수율, 89.8% 순도)를 황색 껌으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.53 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.01 - 0.90 (m, 9H). ESI [M+H] = 565.1.
실시예 50. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (3- 이소부틸옥세탄 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 70)의 제조
Figure pct00194
a) N-(3- 이소부틸옥세탄 -3-일)-2- 메틸 -프로판-2- 술핀아미드의 합성
Figure pct00195
THF(4 ㎖) 중의 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드(7.0 g, 40.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 이소부틸리튬(1.6 M, 50.0 ㎖, 2.0 eq.)(THF 중의 1 M)을 -78℃에서 N2 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 추가적인 THF:AcOH = 4:1(50 ㎖)에 의하여 -78℃에서 켄칭시키고, 반응을 H2O 20 ㎖로 희석하고, EtOAc 150 ㎖(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl(3 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; B%: 5%-48%, 20 min)에 의하여 정제하여 N-(3-이소부틸옥세탄-3-일)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(130 ㎎, 557 μmol, 1.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 1.95 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 234.1.
b) 3- 이소부틸옥세탄 -3- 아민의 합성
Figure pct00196
N-(3-이소부틸옥세탄-3-일)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드로부터 일반적인 방법 E의 조건을 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.59 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 0.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.90 - 0.86 (m, 6H).
c) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (3- 이소부틸옥세탄 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 70)의 합성
Figure pct00197
이소프로필 N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 3-이소부틸옥세탄-3-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.63 (s, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.06 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 579.3.
실시예 51. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1H-이미다졸-2-일아미노)메틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 73)의 제조
Figure pct00198
a) 4- 브로모 -3-( 클로로술포닐 )벤조산의 합성
Figure pct00199
HSO3Cl(120 ㎖) 중의 4-브로모벤조산(20.0 g, 99.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 100℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 물(600 ㎖)에 서서히 부었다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 여과하여 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조산(23.4 g, 미정제)을 임의로 정제하지 않고 직접 사용되는 담황색 고체로서 얻었다.
b) 메틸 4- 브로모 -3- 클로로술포닐 - 벤조에이트의 합성
Figure pct00200
SOCl2(92.7 g, 780.0 mmol, 10.0 eq.) 중의 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조산(23.4 g, 78.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(50 ㎖) 및 MeOH(3.3 g, 101.4 mmol, 1.3 eq.) 중에 희석하였다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)에 의하여 정제하여 메틸 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조에이트(10.5 g, 33.2 mmol, 42.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 3H).
c) 메틸 4- 브로모 -3-( 에틸술파모일 ) 벤조에이트의 합성(일반적인 방법 G)
Figure pct00201
DCM(140 ㎖) 중의 TEA(7.8 g, 76.5 mmol, 3 eq.)의 용액에 에틸아민(1.3 g, 28.1 mmol, 1.1 eq.)을 -20℃에서 첨가하였다. 그 후, 메틸 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조에이트(8.0 g, 25.5 mmol, 1.0 eq.)를 배취식으로 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl(1 M, 50 ㎖, pH=2)로 켄칭시키고, DCM 150 ㎖로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-3-(에틸술파모일) 벤조에이트(8.0 g, 24.8 mmol, 97.3% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.96 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
d) 메틸 3-( 에틸술파모일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조에이트의 합성
Figure pct00202
메틸 4-브로모-3-(에틸술파모일)벤조에이트로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.51 - 8.39 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 1.40 (s, 12H), 1.05 - 1.00 (m, 3H). ESI [M+H] = 370.1.
e) 메틸 트랜스-3-( 에틸술파모일 )-4- [2- [4-( 이소프로폭시카르보닐 -아미노) 시클로헥실 ]티아졸-5-일]벤조에이트(화합물 71)의 합성
Figure pct00203
메틸 3-(에틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤조에이트로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.48 (tt, J = 3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 3.4, 8.7, 11.9 Hz, 1H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.44 (dq, J = 3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 510.2.
f) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(히드록시- 메틸 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 72)의 합성
Figure pct00204
THF(6 ㎖) 중의 트랜스-메틸 3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로폭시카르보닐아미노)-시클로헥실]티아졸-5-일]벤조에이트(500 ㎎, 981 μmol, 1 eq.)의 용액에 LiAlH4(74 ㎎, 2 mmol, 2 eq.)를 첨가한 후, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O 10 ㎖로 켄칭시키고, EtOAc 30 ㎖(10 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-(히드록시메틸)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(210 ㎎, 436 μmol, 44.4% 수율, 98.6% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 3.6, 7.7, 11.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 482.1.
g) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4- 포르밀 -페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00205
CHCl3(1 ㎖)/MeOH(1 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-(히드록시메틸)-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(100 ㎎, 207 μmol, 1 eq.)의 용액에 MnO2(361 ㎎, 4 mmol, 20 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:2)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸-술파모일)-4-포르밀-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(30 ㎎, 62.55 μmol, 30.13% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 480.2.
h) 이소프로필-트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[[[1-(2- 트리메틸실릴에 톡시메틸)이미다졸-2-일]아미노]메틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성(일반적인 방법 H)
Figure pct00206
DCM(1 ㎖) 중의 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-아민(20 ㎎, 94 μmol, 1.5 eq.) 및 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-포르밀-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(30 ㎎, 62 μmol, 1 eq.)의 혼합물에 Ti(i-PrO)4(35 ㎎, 125 μmol, 37 ㎕, 2 eq.) 및 Et3N(633 ㎍, 6 μmol, 0.1 eq.)를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물에 NaBH4(3.6 ㎎, 93.9 μmol, 1.5 eq.)을 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 10 ㎖로 25℃에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=0:1)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[[1-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)이미다졸-2-일]아미노]메틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(50 ㎎, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 677.3.
i) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1H-이미다졸-2- 일아미 노)메틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성(화합물 73; 일반적인 방법 I)
Figure pct00207
TFA(1 ㎖) 및 DCM(1 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[[1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)이미다졸-2-일]아미노]메틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(50 ㎎, 74 μmol, 1 eq.)의 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DCM을 25℃에서 제거하였다. 잔류물을 EtOH(1 ㎖)로 희석하고, 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA 조건)(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 18%-48%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(1H-이미다졸-2-일아미노)메틸]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(9 ㎎, 13 μmol, 18% 수율, 100% 순도, TFA)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.81 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.07 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.69 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 547.1.
실시예 52. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[( 옥사졸 -2- 일아미노 ) 메틸 ]페닐]티아졸-2-일] 시클로헥실 ] 카르바메이트(화합물 74)의 제조
Figure pct00208
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-포르밀-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 2-아미노옥사졸로부터 일반적인 방법 H를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.84 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.07 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.23 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 548.3.
실시예 53. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- (1H-이미다졸-2-일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 75)의 제조
Figure pct00209
EtOH(1 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-포르밀-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(30 ㎎, 62 μmol, 1 eq.)의 용액에 옥스알데히드(27 ㎎, 187 μmol, 24 ㎕, 3 eq.)(40% 수성) 및 NH3·H2O(146 ㎎, 1.3 mmol, 30% 순도, 20 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(16 ㎎, 25 μmol, 40% 수율, 99.3% 순도, TFA)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 3.45 (tdd, J = 4.0, 7.6, 11.7 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.05 - 0.92 (m, 3H). ESI [M+H] = 518.0.
실시예 54. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 78)의 제조
Figure pct00210
a) 메틸 2-[3-( 에틸술파모일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]아세테이트의 합성
Figure pct00211
메틸 2-(4-브로모-3-(N-에틸술파모일)페닐)아세테이트로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 384.1.
b) 메틸 트랜스-2-[3-( 에틸술파모일 )-4-[2-[4-( 이소프로폭시카르보닐아미노 )시클로헥실]티아졸-5-일]페닐]아세테이트(화합물 76)의 합성
Figure pct00212
메틸 2-[3-(에틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트 및 이소프로필 (트랜스-4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.35 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.72 (dq, J=2.8, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.1, 12.5 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 524.2.
c) 트랜스-2-[3-( 에틸술파모일 )-4-[2-[4-( 이소프로폭시카르보닐 -아미노) 시클 로헥실]티아졸-5-일]페닐]아세트산의 합성(화합물 77; 일반적인 방법 J)
Figure pct00213
MeOH(8 ㎖), H2O(4 ㎖) 중의 메틸 트랜스-2-[3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로폭시-카르보닐아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]페닐]아세테이트(800 ㎎, 1.5 mmol, 1 eq.)의 용액에 LiOH(110 ㎎, 4.5 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HCl(6 M)로 pH = 2로 조절하고, EtOAc 40 ㎖(20 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 트랜스-2-[3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로폭시카르보닐-아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]페닐]아세트산(750 ㎎, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 3.01 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 510.2.
d) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-(2,2- 디메톡시에틸아미노 )-2-옥소-에틸]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00214
트랜스-2-[3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로폭시카르보닐아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]페닐]아세트산 및 2,2-디메톡시에탄아민으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 597.3.
e) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(1H-이미다졸-2- 일메틸 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 78)의 합성
Figure pct00215
AcOH(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-(2,2-디메톡시에틸아미노)-2-옥소-에틸]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(60 ㎎, 100 μmol, 1 eq.) 및 NH4OAc(16 ㎎, 201 μmol, 2 eq.)의 용액을 100℃에서 30 분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-(1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(2 ㎎, 3.4 μmol, 3.4% 수율, 91.2% 순도)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47-7.61 (m, 4H), 4.67-4.77 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.24 (br d, J=14.99 Hz, 2H), 2.02 (br d, J=18.52 Hz, 2H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.33-1.51 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.17 Hz, 6H), 0.92-1.05 (m, 3H). ESI [M+H] = 532.2.
실시예 55. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-[2-(벤질아미노) -2-옥소-에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 79)의 제조
Figure pct00216
트랜스-2-[3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로폭시카르보닐아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]페닐]아세트산 및 벤질아민으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 599.2
실시예 56. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-( 이소프로필(메틸)아미노 )-2-옥소-에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 80)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 80을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.27 (td, J=6.7, 13.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.45 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 3.05 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.25 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 565.3.
실시예 57. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-[2-(벤질(메틸) 아미노)-2-옥소-에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 81)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 81을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.45 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.71 (q, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (q, J=11.8 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H). ESI [M+H] = 613.2.
실시예 58. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 82)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 82를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.45 (br t, J=6.8 Hz, 3H), 3.05 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 563.2.
실시예 59. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 83)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 83을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 4.76 - 4.84 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.56 (dt, J=14.17, 5.49 Hz, 4 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.85 (q, J=7.28 Hz, 2 H), 2.24 (br d, J=12.57 Hz, 2 H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H), 1.61 - 1.75 (m, 4 H), 1.46 - 1.59 (m, 4 H), 1.35 - 1.45 (m, 2 H), 1.22 (br d, J=5.95 Hz, 6 H), 1.01 (t, J=7.28 Hz, 3 H). ESI [M+H] = 577.3.
실시예 60. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-옥소-2-(모르폴린-4-일)에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 84)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 84를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1 H)，7.79 (s, 1 H)，7.51 - 7.57 (m, 1 H)，7.43 - 7.49 (m, 1 H)，4.80 - 4.86 (m, 1 H)，3.93 (s, 2 H)，3.57 - 3.70 (m, 8 H)，3.40 - 3.51 (m, 1 H)，2.98 - 3.09 (m, 1 H)，2.86 (q, J=7.13 Hz, 2 H)，2.21 - 2.29 (m, 2 H)，2.07 (br d, J=11.69 Hz, 2 H)，1.65 - 1.77 (m, 2 H)，1.35 - 1.48 (m, 2 H)，1.17 - 1.26 (m, 6 H)，1.01 (t, J=7.17 Hz, 3 H). ESI [M+H] = 579.3.
실시예 61. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-옥소-2-(3- 히드록시아제티딘 -1-일)에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 85)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 85를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.62 (tt, J=4.3, 6.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (dd, J=7.9, 10.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.80 (dd, J=4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.49 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.29 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.11 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.75 (dq, J=3.1, 12.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 565.2.
실시예 62. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-아미노-2-옥소-에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 86)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 86을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.87 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.90 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 509.2.
실시예 63. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-옥소-2-(아제티딘-1-일)에틸]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 87)의 제조
동일한 일반적인 방법 A에 따라 화합물 87을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.34 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.90 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.73 (dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 549.2.
실시예 64. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-(4-( 메틸아미노 )-2- 피롤리딘 -1- 일술 포닐-페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 89)의 제조
Figure pct00217
a) 1-(2- 브로모 -5-니트로페닐) 술포닐피롤리딘의 합성
Figure pct00218
2-브로모-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드로부터 일반적인 방법 G를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.81 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.68, 2.69 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 4 H), 1.97 (dt, J=6.48, 3.48 Hz, 4 H).
b) 4- 브로모 -3- 피롤리딘 -1- 일술포닐 -아닐린의 합성
Figure pct00219
THF(30 ㎖), EtOH(30 ㎖) 및 H2O(10 ㎖) 중의 1-(2-브로모-5-니트로페닐)술포닐피롤리딘(3.0 g, 9.0 mmol, 1.0 eq.), NH4Cl(1.4 g, 27.0 mmol, 3.0 eq.), Fe(2.5 g, 45.0 mmol, 5.0 eq.)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc 150 ㎖(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 4-브로모-3-피롤리딘-1-일술포닐-아닐린(2.3 g, 7.5 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 304.9/306.9.
c) 3- 피롤리딘 -1- 일술포닐 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)아닐린의 합성
Figure pct00220
4-브로모-3-피롤리딘-1-일술포닐-아닐린으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 3.16 (br t, J=6.3 Hz, 4H), 1.67 - 1.62 (m, 4H), 1.25 (s, 12H). ESI [M+H] = 353.1.
d) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(4-아미노-2-피롤리딘-1-일술포닐-페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 88)의 합성
Figure pct00221
3-피롤리딘-1-일술포닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.24 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.01 (br t, J=6.1 Hz, 4H), 2.20 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H). ESI [M+H] = 493.2.
e) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-(4-( 메틸아미노 )-2- 피롤리딘 -1- 일술포닐 -페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 89)의 합성
Figure pct00222
디에톡시메톡시에탄(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(4-아미노-2-피롤리딘-1-일술포닐-페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(170 ㎎, 345 μmol, 1 eq.), TFA(4 ㎎, 35 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 EtOH(1 ㎖) 및 NaBH4(39 ㎎, 1 mmol, 3 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, H2O(2 ㎖)에 의하여 켄칭하고, EtOAc 10 ㎖(5 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(5 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 40%-70%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(4-(메틸아미노)-2-피롤리딘-1-일술포닐-페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(34 ㎎, 64 μmol, 19% 수율, 92% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.67 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.80 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.45 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (br t, J=6.4 Hz, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.78 (br t, J=6.5 Hz, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H). ESI [M+H] = 507.2.
실시예 65. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)-2-술파모일-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 제조(화합물 90; 일반적인 방법 K)
Figure pct00223
n-BuOH(4 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(200 ㎎, 404 μmol, 1 eq.)의 용액에 TsOH(209 ㎎, 1 mmol, 3 eq.) 및 2-브로모-1H-이미다졸(297 ㎎, 2 mmol, 5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 BEH C18 100*30 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%-90%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)-2-술파모일-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(12 ㎎, 20 μmol, 40% 수율, 100% 순도, TFA)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H). ESI [M+H] = 505.1.
실시예 66. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 디메틸술파모일 )-4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 91)의 제조
Figure pct00224
a) 2- 브로모 - N,N -디메틸-5-니트로- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00225
2-브로모-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 디메틸아민으로부터 일반적인 방법 G를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 308.9/310.9.
b) 5-아미노-2- 브로모 - N,N -디메틸- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00226
H2O(20 ㎖), EtOH(60 ㎖) 및 THF(60 ㎖) 중의 2-브로모-N,N-디메틸-5-니트로-벤젠술폰아미드(4.6 g, 14.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Fe(4.1 g, 74.1 mmol, 5.0 eq.) 및 NH4Cl(2.4 g, 44.5 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc 90 ㎖(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)에 의하여 정제하여 5-아미노-2-브로모-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드(3.9 g, 14.0 mmol, 94 % 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H). ESI [M+H] = 278.9/281.0.
c) 2- 브로모 -5-(1H-이미다졸-2- 일아미노 )- N,N -디메틸- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00227
5-아미노-2-브로모-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 2.93 (s, 6H). ESI [M+H] = 345.0/347.0.
d) 5-(1H-이미다졸-2- 일아미노 )- N,N -디메틸-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00228
MeOH(10 ㎖) 중의 2-브로모-5-(1H-이미다졸-2-일아미노)-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드(380 ㎎, 1 mmol, 1 eq.), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.4 g, 5.5 mmol, 5.0 eq.), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;비스(1-아다만틸)-부틸-포스판(74 ㎎, 110 μmol, 0.1 eq.), DIEA(711 ㎎, 6 mmol, 5 eq.)의 용액을 50℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 THF)에 의하여 정제하여 5-(1H-이미다졸-2-일아미노)-N,N-디메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드(300 ㎎, 미정제)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 6.6, 13.2 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 12H). ESI [M+H] = 393.1.
e) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 디메틸술파모일 )-4-(1H-이미다졸-2- 일아미노 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 91)의 합성
Figure pct00229
5-(1H-이미다졸-2-일아미노)-N,N-디메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 3.47 (tt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.05 (tt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 6H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.71 (dq, J = 2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.44 (dq, J = 3.3, 12.5 Hz, 2H), 1.25 (br d, J = 6.3 Hz, 6H). ESI [M+H] = 533.2.
실시예 67. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)-2-피롤리딘-1-일술포닐-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 92)의 제조
Figure pct00230
a) N-(4- 브로모 -3- 피롤리딘 -1- 일술포닐 -페닐)-1H-이미다졸-2- 아민의 합성
Figure pct00231
4-브로모-3-(피롤리딘-1-일술포닐)아닐린으로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.82 - 7.92 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.49, 2.76 Hz, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 3.36 - 3.48 (m, 4 H), 1.93 (dt, J=6.45, 3.50 Hz, 4 H). ESI [M+H] = 370.9/372.9.
b) N-[3- 피롤리딘 -1- 일술포닐 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]-1H-이미다졸-2-아민의 합성
Figure pct00232
MeOH(15 ㎖) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(654 ㎎, 3 mmol, 5 eq.), N-(4-브로모-3-피롤리딘-1-일술포닐-페닐)-1H-이미다졸-2-아민(250 ㎎, 515 μmol, 1 eq., TFA), [2-(2-아미노-페닐)페닐]-클로로-팔라듐; 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판(34 ㎎, 52 μmol, 0.1 eq.), DIEA(333 ㎎, 3 mmol, 5 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1 내지 1:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 N-[3-피롤리딘-1-일술포닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-이미다졸-2-아민(190 ㎎, 454 μmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 419.2.
c) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)-2-피롤리딘-1-일술포닐-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 92)의 합성
Figure pct00233
N-[3-피롤리딘-1-일술포닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-이미다졸-2-아민으로부터 일반적인 방법 D를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.91 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.13 (s, 2 H), 4.82 (br d, J=6.00 Hz, 1 H), 3.46 (br t, J=11.57 Hz, 1 H), 3.04 (br s, 1 H), 2.97 (br t, J=6.25 Hz, 4 H), 2.21 (br d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.07 (br d, J=10.88 Hz, 2 H), 1.78 (br t, J=6.25 Hz, 4 H), 1.69 (br d, J=12.01 Hz, 2 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.23 (br d, J=6.13 Hz, 6 H). ESI [M+H] = 559.2.
실시예 68. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- (1H-이미다졸-2-일카르바모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 94)의 제조
Figure pct00234
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[1-(2-트리메틸-실릴에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]카르바모일]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00235
트랜스-3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로필옥시카르보닐-아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]벤조산(화합물 48) 및 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-아민으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. ESI [M-H] = 691.3.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- (1H-이미다졸-2- 일카르바모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 94)의 합성
Figure pct00236
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[1-(2-트리메틸-실릴에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]카르바모일]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트로부터 일반적인 방법 I를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.78 (d, J=1.63 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.00, 1.63 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 4.77 - 4.84 (m, 1 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.07 (tt, J=11.99, 3.39 Hz, 1 H), 2.90 (q, J=7.21 Hz, 2 H), 2.29 (br d, J=12.76 Hz, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 1.74 (qd, J=12.88, 3.00 Hz, 2 H), 1.45 (qd, J=12.51, 3.00 Hz, 2 H), 1.20 - 1.31 (m, 6 H), 1.03 (t, J=7.19 Hz, 3 H). ESI [M+H] = 561.2.
실시예 69. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-카르바모일-2- ( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일] 시클로헥실 ] 카르바메이트(화합물 49)의 제조
Figure pct00237
트랜스-3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로필옥시카르보닐-아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]벤조산(화합물 48) 및 염화암모늄으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.05 (tt, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.71 (dq, J = 2.8, 13.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 495.1.
실시예 70. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-에틸술파모일) -4-( 이소프로필카르바모일 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 50)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 94에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 50을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.52 (s, 1H), 8.05 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.25 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 4.2, 7.7, 11.4 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27 - 1.16 (m, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 537.2.
실시예 71. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-피롤리딘-1-일카르보닐-2- ( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일] 시클로헥실 ] 카르바메이트(화합물 95)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 94에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 95를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.03 (tt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (br dd, J = 3.2, 13.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.71 (dq, J = 2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 549.3.
실시예 72. 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[4-카르바모일-2- ( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일] 시클로헥실 ] 카르바메이트(화합물 67)의 제조
Figure pct00238
트랜스-3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(옥세탄-3-일옥시카르보닐-아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]벤조산(화합물 66) 및 염화암모늄으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (quin, J = 5.7 Hz, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 3.45 (ddd, J = 3.7, 7.7, 11.5 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.71 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 509.2.
실시예 73. 옥세탄 -3-일 (트랜스-4-(5-(2-(N-에틸술파모일) -4-( 이소프로필카르바모일 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 68)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 67에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 68을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (quin, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.94 (tt, J = 3.6, 11.9 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.91 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 551.2.
실시예 74. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-[2-(벤질아미노) -2-옥소-에틸]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 97)의 제조
Figure pct00239
a) 메틸 2-[4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일 )페닐]아세테이트의 합성
Figure pct00240
DCM(60 ㎖) 중의 2-메틸프로판-2-아민(2.6 g, 36.6 mmol, 3 eq.)의 용액에DMAP(149 ㎎, 1 mmol, 0.1 eq.) 및 메틸 2-(4-브로모-3-클로로술포닐-페닐)아세테이트(4.0 g, 12.2 mmol, 1 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, H2O(100 ㎖)로 희석하고, DCM 400 ㎖(200 ㎖×2 )로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용액(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1, 10 ㎖) 중에서 1 시간 동안 슬러리화하였다. 그 후, 이를 여과하여 메틸 2-[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]아세테이트(2.2 g, 6.0 mmol, 49.4 % 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.16 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 3H), 1.21 - 1.15 (m, 9H). ESI[M-H] = 361.9/363.9.
b) 2-[4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일 )페닐]아세트산의 합성
Figure pct00241
메틸 2-[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]아세테이트로부터 일반적인 방법 J를 사용하여 생성하였다.
c) N- 벤질 -2-[4- 브로모 -3-( tert - 부틸술파모일 )페닐]아세트아미드의 합성
Figure pct00242
2-[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]아세트산 및 벤질아민으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 9H). ESI [M+H] = 439.0/441.0.
d) N- 벤질 -2-[3-( tert - 부틸술파모일 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]아세트아미드의 합성
Figure pct00243
N-벤질-2-[4-브로모-3-(tert-부틸술파모일)페닐]아세트아미드로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. ESI[M+H] = 487.2.
e) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-[2-(벤질아미노) -2-옥소-에틸]-2-( tert - 부틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 97)의 합성
Figure pct00244
N-벤질-2-[3-(tert-부틸술파모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 4.84 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.03 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.23 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.41 (dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 - 0.99 (m, 9H). ESI [M+H] = 627.3.
실시예 75. 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[4-[2-(벤질아미노) -2-옥소-에틸]-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 98)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 97에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 98을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.26 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.26 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.12 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.00 (s, 9H). ESI [M+H] = 641.3.
실시예 76. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일) -4- 이소펜틸옥시페닐 ]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 99)의 제조
Figure pct00245
a) 2- 브로모 -N-에틸-5-히드록시- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00246
H2O(200 ㎖) 중의 5-아미노-2-브로모-N-에틸-벤젠술폰아미드(5 g, 17.91 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로보란; 히드로플루오라이드(7.8 g, 35.8 mmol, 200 ㎖, 40% 순도)를 첨가하였다. 그 후, H2O(140 ㎖) 중의 NaNO2(1.4 g, 19.7 mmol, 1.1 eq)을 배취에 0℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 그 후, 포화 수성 CuSO4(416.0 g, 2.6 mol, 145.52 eq) 및 CuO(1.42 g, 17.91 mmol, 225.44 ㎕, 1 eq)를 배취식으로 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 150 ㎖(50 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% TFA 조건)에 의하여 정제하여 2-브로모-N-에틸-5-히드록시-벤젠술폰아미드(2.2 g)를 황색 껌으로서 얻었다. ESI [M+H] = 279.9/281.9.
b) 2- 브로모 -N-에틸-5- 이소펜틸옥시 - 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00247
DMF(7 ㎖) 중의 2-브로모-N-에틸-5-히드록시-벤젠술폰아미드(700 ㎎, 2.5 mmol, 1 eq), 1-브로모-3-메틸-부탄(1.1 g, 7.5 mol, 3.0 eq), K2CO3(1.0 g, 7.5 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 70 ㎖에 의하여 켄칭하고, EtOAc 120 ㎖(40 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=50:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 2-브로모-N-에틸-5-이소펜틸옥시-벤젠술폰아미드(920 ㎎)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 349.9/352.0.
c) N-에틸-5- 이소펜틸옥시 -2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00248
2-브로모-N-에틸-5-이소펜틸옥시-벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 398.1.
d) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일) -4- 이소펜틸옥시페 닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 99)의 합성
Figure pct00249
N-에틸-5-이소펜틸옥시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60 (s, 1H), 7.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.11 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.89 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.63 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.54 (dq, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 - 0.93 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 538.2.
실시예 77. 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일) -4- 이소펜틸옥시페 닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 100)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 99에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 100을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 5.25 (quin, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.90 (tt, J = 3.3, 11.8 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.90 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 552.2.
실시예 78. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4- 이소펜틸 옥시페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 101)의 제조
Figure pct00250
a) 2- 브로모 -N- tert -부틸-5-히드록시- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00251
H2SO4(120 ㎖, 30% 수성) 중에 용해된 이소프로필 5-아미노-2-브로모-N-tert-부틸-벤젠술폰아미드(10.0 g, 32.6 mmol, 1.0 eq.)에 H2O(20 ㎖) 중의 NaNO2(2.3 g, 1.1 mol, 34.5 eq.)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, H2O(280 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 65℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(300 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-브로모-N-tert-부틸-5-히드록시-벤젠술폰아미드(1.4 g, 4.5 mmol, 14% 수율)를 적색 고체로서 얻었다. ESI [M-H] = 305.8/307.8.
b) 2- 브로모 -N- tert -부틸-5- 이소펜틸옥시 - 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00252
DMF(30 ㎖) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-히드록시-벤젠술폰아미드(1.5 g, 4.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(2.0 g, 14.1 mmol, 3.0 eq.) 및 1-브로모-3-메틸-부탄(1.1 g, 7.1 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 고체를 여과하여 2-브로모-N-tert-부틸-5-이소펜틸옥시-벤젠술폰아미드(1.4 g, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.68, 2.69 Hz, 1 H), 4.08 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 1.71 (q, J=6.48 Hz, 2 H), 1.14 - 1.26 (m, 9 H), 0.99 (s, 6 H).
c) N- tert -부틸-5- 이소펜틸옥시 -2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00253
2-브로모-N-tert-부틸-5-이소펜틸옥시-벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (s, 9H), 0.91 - 0.88 (m, 6H). ESI [M+H] = 426.2.
d) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4- 이소펜틸옥시페 닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 101)의 합성
Figure pct00254
N-tert-부틸-5-이소펜틸옥시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.03 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J=3.9, 7.8, 11.5 Hz, 1H), 2.92 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.14 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.98 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 4H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 1.14 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 566.2.
실시예 79. 옥세탄 -3-일 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4- 이소펜틸옥시페닐 ]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 102)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 101에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 102를 생성하였다. 1H NMR ((400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.03 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.25 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.89 (quind, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 580.2.
실시예 80. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-( 옥사졸 -2- 일메틸 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 103)의 제조
Figure pct00255
a) 트랜스-2-[2-(4- 아미노시클로헥실 )티아졸-5-일]-N-에틸-5-( 옥사졸 -2- 일메틸 )벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00256
PPA(1 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[2-(2,2-디메톡시에틸아미노)-2-옥소-에틸]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(50 ㎎, 83 μmol, 1 eq.)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 120℃로 3 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 MeOH(1 ㎖)로 희석하였다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 100*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 10%-35%, 12 min)에 의하여 정제하여 트랜스-2-[2-(4-아미노-시클로헥실)티아졸-5-일]-N-에틸-5-(옥사졸-2-일메틸)벤젠술폰아미드(5 ㎎, 9 μmol, 11% 수율, TFA)를 백색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 447.2.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-( 옥사졸 -2-일- 메틸 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 103)의 합성
Figure pct00257
디옥산(1 ㎖) 중의 트랜스-2-[2-(4-아미노시클로헥실)티아졸-5-일]-N-에틸-5-(옥사졸-2-일메틸)벤젠술폰아미드(5 ㎎, 9 μmol, 1 eq., TFA)의 용액에 포화 수성 Na2CO3(0.3 ㎖) 및 이소프로필 클로로포르메이트(2 ㎎, 17 μmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 얼티메이트 AQ-C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 33%-63%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-(옥사졸-2-일메틸)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(720 ㎍, 1 μmol, 14 % 수율, 95 % 순도)를 황색 껌으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.13 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 533.0.
실시예 81. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4- 옥사졸 -2-일-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 104)의 제조
Figure pct00258
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(2, 2- 디메톡시에틸카르바모일 )-2-( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00259
트랜스-3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로필옥시카르보닐-아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]벤조산(화합물 48)으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (s, 1H), 8.06 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.61 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.55 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 3.49 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 6H), 3.37 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (br d, J=5.9 Hz, 6H), 1.10 - 0.98 (m, 3H). ESI [M+H] = 583.2.
b) 트랜스-2-[2-(4- 아미노시클로헥실 )티아졸-5-일]-N-에틸-5- 옥사졸 -2-일- 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00260
PPA(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(2,2-디메톡시에틸카르바모일)-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(50 ㎎, 85 μmol, 1 eq.)의 용액을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 120℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 크로마실(Nano-micro Kromasil) C18 80*25 ㎜ 3 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 15%-45%, 7 min)에 의하여 정제하여 트랜스-2-[2-(4-아미노시클로헥실)티아졸-5-일]-N-에틸-5-옥사졸-2-일-벤젠술폰아미드(17 ㎎, 31 μmol, 36 % 수율, TFA)를 갈색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 433.2.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4- 옥사졸 -2-일-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 104)의 합성
Figure pct00261
디옥산(2 ㎖) 중의 트랜스-2-[2-(4-아미노시클로헥실)티아졸-5-일]-N-에틸-5-옥사졸-2-일-벤젠술폰아미드(15 ㎎, 27 μmol, 1 eq., TFA)의 용액에 포화 수성 Na2CO3(0.3 ㎖) 및 이소프로필 클로로포르메이트(26 ㎎, 213 μmol, 8 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 크로마실 C18 80*25 ㎜ 3 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 45%-62%, 7 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-옥사졸-2-일-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(2 ㎎, 4 μmol, 11% 수율, 94% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.28 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.44 (dq, J=2.9, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 519.0.
실시예 82. 화합물 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (1- 메틸이미다졸 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 105) 및 이소프로필 시스 -N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (1- 메틸이미다졸 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 106)의 제조
Figure pct00262
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다.
(화합물 105), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.72 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.97 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.59 (dq, J = 2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.13 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 547.2.
(화합물 106), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (br dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.71 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 547.2.
실시예 83. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1- 이소부틸이 미다졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 107)의 제조
Figure pct00263
a) 2- 브로모 -1-이소부틸-1H-이미다졸의 합성
Figure pct00264
THF(3 ㎖) 중의 2-브로모-1H-이미다졸(300 ㎎, 2 mmol, 1 eq.), NaH(245 ㎎, 6 mmol, 60% 순도, 3 eq.)의 혼합물에 1-브로모-2-메틸-프로판(838.55 ㎎, 6.12 mmol, 665.52 ㎕, 3 eq.)을 첨가하고, 25℃에서 6 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 10 ㎖의 첨가에 의하여 켄칭하고, EtOAc 60 ㎖(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 60 ㎖(12 ㎖×5)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(나노-마이크로 크로마실 C18 100*30 ㎜ 5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 3%-35%, 7 min)에 의하여 정제하여 2-브로모-1-이소부틸-1H-이미다졸(400 ㎎, 2 mmol, 97% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.76 Hz, 1H), 3.84 (d, J=7.50 Hz, 2H), 2.05-2.27 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.84 Hz, 6H). ESI [M+H] = 203.0/205.0.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (1-이소부틸-이미다졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 107)의 합성
Figure pct00265
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 2-브로모-1-이소부틸-1H-이미다졸로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.63-7.70 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.43, 8.38 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.54 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.54 Hz, 1H), 4.83 (br d, J=6.39 Hz, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.45 (br t, J=11.80 Hz, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.86 (q, J=7.28 Hz, 2H), 2.23 (br d, J=12.79 Hz, 2H), 2.01-2.12 (m, 3H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.23 (br d, J=6.17 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.28 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.62 Hz, 6H). ESI [M+H] = 589.3.
실시예 84. 시클로프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 109)의 제조
Figure pct00266
a) 시클로프로필 트랜스-N-[4-(5- 브로모티아졸 -2-일) 시클로헥실 ] 카르바메이트의 합성
Figure pct00267
DCE(3 ㎖) 중의 시클로프로판올(293 ㎎, 5 mmol, 5 eq)의 용액에 DIEA(651 ㎎, 5 mmol, 5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 트리포스겐(598 ㎎, 2 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다(혼합물 1). DIEA(3 ㎖) 중의 트랜스-4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥산아민(300 ㎎, 1 mmol, 1 eq, HCl)의 용액에 혼합물 1을 첨가하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 5 ㎖의 첨가에 의하여 켄칭하고, 디클로로메탄 30 ㎖(10 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)에 의하여 정제하여 시클로프로필 트랜스-N-[4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥실]카르바메이트(140 ㎎, 406 μmol, 40% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.60 (s, 1H), 3.95 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 1H), 2.22 - 1.89 (m, 4H), 1.72 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.11 (m, 4H), 0.65 - 0.61 (m, 2H). ESI [M+H] = 345.1/347.0.
b) 시클로프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐 ]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 108)의 합성
Figure pct00268
시클로프로필 트랜스-N-[4-(5-브로모티아졸-2-일)시클로헥실]카르바메이트 및 5-아미노-N-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.06 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.23 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.63 (br d, J=5.1 Hz, 4H). ESI [M+H] = 465.1.
c) 시클로프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(1H-이미다졸-2- 일아미노 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 109)의 합성
Figure pct00269
시클로프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 108) 및 2-브로모-1H-이미다졸로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 3.97 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.01 (br t, J=11.9 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.64 (br d, J=4.6 Hz, 4H). ESI [M+H] = 531.1.
실시예 85. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 38) 및 이소프 로필 시스-N-[4-[5-[2-( tert -부틸술파모일)-4-(1H- 이미다졸 -2-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 110)의 제조
Figure pct00270
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 2-브로모-1H-이미다졸로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다.
(화합물 38), 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 1H), 3.01 (tt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 561.2.
(화합물 110), 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] = 561.2.
실시예 86. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(4-이소프로필-2-피리딜)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 111)의 제조
Figure pct00271
a) 4- 이소프로페닐피리딘 -2- 아민의 합성
Figure pct00272
H2O(50 ㎖) 및 디옥산(100 ㎖) 중의 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.53 g, 15 mmol, 1.3 eq.), 4-브로모피리딘-2-아민(2 g, 12 mmol, 1.0 eq.), Cs2CO3(11.3 g, 35 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(846 ㎎, 1 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응을 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 4-이소프로페닐피리딘-2-아민(1.5 g, 11 mmol, 97% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 135.1.
b) 4- 이소프로필피리딘 -2- 아민의 합성
Figure pct00273
EtOAc(300 ㎖) 중의 4-이소프로페닐피리딘-2-아민(1.5 g, 11 mmol, 1 eq.), Pd/C(500 ㎎, 10% 순도)의 혼합물을 탈기시키고, H2(30 psi)로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(중성 조건: 컬럼: 워터스 엑스브릿지 정제용 OBD C18 150*40 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-45%, 8 min)에 의하여 정제하여 4-이소프로필피리딘-2-아민(800 ㎎, 6 mmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H). ESI [M+H] = 137.0.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(4-이소프로필-2- 피리딜 )아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 111)의 합성
Figure pct00274
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 4-이소프로필피리딘-2-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 4.85 - 4.85 (m, 1H), 3.48 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.91 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.28 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 586.3.
실시예 87. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6-이소프로필-2-피리딜)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 112)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 112를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.82 (br s, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (br dd, J = 2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 586.1.
실시예 88. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5-이소프로필-2-피리딜)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 113)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 113을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 3.36 (tt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.98 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.61 (dq, J = 2.3, 12.7 Hz, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.13 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 586.1.
실시예 89. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- [3- 이소프로폭 시아제티딘-1-일]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 114)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 114를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.38 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.32, 2.44 Hz, 1H), 4.72 - 4.80 (m, 1H), 4.57 - 4.63 (m, 1H), 4.25 (t, J=7.25 Hz, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.87 (q, J=7.21 Hz, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 2H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.13 Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.13 Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.25 Hz, 3H). ESI [M+H] = 565.3.
실시예 90. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 115)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 115를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.46 (d, J=2.25 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.47 (d, J=8.38 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.97 (q, J=7.25 Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.63 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.51 Hz, 2H), 1.72 (q, J=11.30 Hz, 2H), 1.43 (d, J=6.88 Hz, 8H), 1.25 (br d, J=6.00 Hz, 6H), 1.09 (t, J=7.25 Hz, 3H). ESI [M+H] = 593.0.
실시예 91. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (3- 메틸옥세탄 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 116)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 116을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.52 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.63 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 4.51 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 3.31- 3.25 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.91 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.17 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 537.2.
실시예 92. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[ 메틸(1-메틸- 1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 117) 의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 117을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (dq, J = 3.2, 12.7 Hz, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.04 - 0.99 (m, 3H). ESI [M+H] = 561.3.
실시예 93. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1,3,4- 옥사디 아졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 118)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 118을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.49 (d, J=2.38 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.79 - 4.84 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.06 (tt, J=12.04, 3.35 Hz, 1H), 2.96 (q, J=7.21 Hz, 2H), 2.20 - 2.32 (m, 2H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.34 - 1.51 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.13 Hz, 6H), 1.02 - 1.12 (m, 3H). ESI [M+H] = 535.2.
실시예 94. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1,3,4- 티아디 아졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 119)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 119를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.90 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.48 (tt, J = 3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.44 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 551.2.
실시예 95. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1H- 피라졸 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 120)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 120을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.01 (tt, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.40 (dq, J = 3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 533.2.
실시예 96. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1H- 피라졸 -5-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 121)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 121을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.45 (tt, J = 3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.40 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 533.2.
실시예 97. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[( 피라진 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 122)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 122를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.4, 12.5 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 545.2.
실시예 98. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[( 피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 123)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 123을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.95 (d, J=4.25 Hz, 1H) 8.56 (d, J=2.38 Hz, 1H) 7.92 - 8.04 (m, 2H) 7.72 - 7.82 (m, 2H) 7.55 (d, J=8.38 Hz, 1H) 4.76 - 4.89 (m, 1H) 3.40 - 3.54 (m, 1H) 3.06 (tt, J=12.10, 3.35 Hz, 1H) 2.92 (q, J=7.25 Hz, 2H) 2.22 - 2.35 (m, 2H) 2.00 - 2.13 (m, 2H) 1.73 (qd, J=12.78, 2.94 Hz, 2H) 1.44 (qd, J=12.57, 3.06 Hz, 2H) 1.25 (br d, J=6.13 Hz, 6H) 1.05 (t, J=7.25 Hz, 3H). ESI [M+H] = 545.2.
실시예 99. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (피리미딘-4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 124)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 124를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.96 (s, 1H)，8.55 (d, J=1.88 Hz, 1H) 8.40 (dd, J=7.13, 1.13 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J=8.32, 2.19 Hz, 1H)，7.81 (s, 1H) 7.60 (d, J=8.38 Hz, 1H)，7.15 (d, J=7.13 Hz, 1H)，4.76 - 4.90 (m, 1H)，3.42 - 3.54 (m, 1H)，3.01 - 3.12 (m, 1H)，2.92 (q, J=7.25 Hz, 2H)，2.21 - 2.32 (m, 2H)，2.04 - 2.14 (m, 2 H)，1.73 (qd, J=12.84, 2.88 Hz, 2H)，1.44 (qd, J=12.57, 3.06 Hz, 2H)，1.25 (br d, J=6.13 Hz, 6H)，1.05 (t, J=7.25 Hz, 3H). ESI [M+H] = 545.2.
실시예 100. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (피리딘-4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 125)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 125를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.45 (tt, J = 3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.03 (tt, J = 3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 544.2.
실시예 101. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (피리딘-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 126)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 126을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.1, 5.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.8, 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 3.36 (tt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1H), 2.94 (tt, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.61 (dq, J = 3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 544.2.
실시예 102. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (피리미딘-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 127)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 127을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.48 (tt, J = 3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.72 (dq, J = 2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J = 3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 545.2.
실시예 103. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (피리딘-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 128)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 128을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (d, J=2.63 Hz, 1H)，8.30 (d, J=5.50 Hz, 1H)，8.22 - 8.27 (m, 1H)，7.90 - 7.96 (m, 2H)，7.78 (s, 1H)，7.51 - 7.59 (m, 2H)，4.82 - 4.88 (m, 1H)，3.42 - 3.52 (m, 1H)，3.06 (tt, J=12.04, 3.53 Hz, 1H)，2.90 (q, J=7.17 Hz, 2H)，2.20 - 2.34 (m, 2H)，2.03 - 2.17 (m, 2H)，1.74 - 1.75 (m, 2H) 1.38 - 1.51 (m, 2H)，1.25 (d, J=6.13 Hz, 6H)，1.04 (t, J=7.25 Hz, 3H). ESI [M+H] = 544.2.
실시예 104. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 129) 의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 129를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.74 (s, 1H)，7.61 (d, J=1.75Hz, 1H)，7.49 (d, J=2.50 Hz, 1H)，7.34 (d, J=8.38 Hz, 1H)，7.04 (dd, J=8.32, 2.44 Hz, 1H，6.18 (d, J=2.00 Hz, 1H)，4.77 - 4.87 (m, 1H)，4.62 (dt, J=13.35, 6.64 Hz, 1H)，3.40 - 3.53 (m, 1H)，3.06 (tt, J=12.07, 3.38 Hz, 1H)，2.87 (q, J=7.25 Hz, 2H)，2.19 - 2.31 (m, 2H)，2.02 - 2.17 (m, 2H)，1.72 (qd, J=12.82, 2.81 Hz, 2H)，1.46 (d, J=6.63 Hz, 8H)，1.24 (br d, J=6.13 Hz, 6H)，1.02 (t, J=7.25 Hz, 3H). ESI [M+H] = 575.2.
실시예 105. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[4- 히드록시피페리딘 -1-일]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 130)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 130을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.85 (tt, J = 4.0, 8.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.45 (tdd, J = 3.8, 7.5, 11.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 3H), 2.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.08 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.99 (br dd, J = 3.6, 9.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 551.2.
실시예 106. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[ (2-히드록시에틸)(메틸))아미노 ]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 131)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 131을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (tt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 525.2.
실시예 107. 이소프로필 (트랜스-4- (5-(2-(N- 에틸술파모일 )-4-( 옥사졸 -2- 일아미노 )페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 60)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 60을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.54 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.96 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 534.2.
실시예 108. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[ (2-메톡시에틸)(메틸))아미노 ]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 132)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 132를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.68 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.47 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.25 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.08 - 1.01 (m, 3H). ESI [M+H] = 539.2.
실시예 109. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[1,1- 디옥시도티오모르폴리노 ]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 133)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 133을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.73 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.20 (br s, 4H), 3.05 (ddd, J=3.5, 8.7, 12.1 Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 585.2.
실시예 110. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- [ 모르폴리노 ]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 134)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 134를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.74 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.34 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.85 (br s, 4H), 3.45 (br s, 1H), 3.28 (br s, 4H), 3.01 (br s, 1H), 2.85 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.68 (br s, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 537.2.
실시예 111. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4- [피페리딘-1-일]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 135)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 135를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (br s, 4H), 3.07 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 8H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.04 (br t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 535.2.
실시예 112. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(2- 이소프로필피리미딘 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 136)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 136을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.83 (br s, 1H), 8.30 (d, J=7.21 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.20, 8.31 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.09 Hz, 1H), 4.81-4.85 (m, 1H), 3.48 (tt, J=3.88, 11.58 Hz, 1H), 3.21 (spt, J=6.83 Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.50, 12.03 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.21 Hz, 2H), 2.28 (br d, J=12.35 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=9.90 Hz, 2H), 1.73 (dq, J=2.93, 12.92 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.85 Hz, 6H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.11 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.21 Hz, 3H). ESI [M+H] = 587.1.
실시예 113. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ ( 옥세탄 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 137)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 111에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 137을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.53 (s, 1H), 7.25 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.72 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.57 (sxt, J=6.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.10 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 523.2.
실시예 114. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(3- 이소프로필이미다졸 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 138)의 제조
Figure pct00275
a) 1-이소프로필-5-니트로-1H-이미다졸의 합성
Figure pct00276
DMF(50 ㎖) 중의 5-니트로-1H-이미다졸(15 g, 133 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(55 g, 398 mmol, 3.0 eq.) 및 2-요오도프로판(24.81 g, 146 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(중성 조건; 컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 250*80 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 5%-30%, 20 min)에 의하여 정제하여 1-이소프로필-5-니트로-1H-이미다졸(1.7 g, 11 mmol, 8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.33 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.63 (br d, J=6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 156.1.
b) 3- 이소프로필이미다졸 -4- 아민의 합성
Figure pct00277
THF(10 ㎖), EtOH(10 ㎖) 및 H2O(3 ㎖) 중의 1-이소프로필-5-니트로-1H-이미다졸(200 ㎎, 1 mmol, 1.0 eq.), Fe(360 ㎎, 6 mmol, 5 eq.), NH4Cl(207 ㎎, 4 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응을 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 20 ㎖로 희석하고, EtOAc 90 ㎖(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-이소프로필이미다졸-4-아민(150 ㎎, 미정제)을 검정색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 126.1.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(3- 이소프로필이미다졸 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 138)의 합성
Figure pct00278
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 9.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.38 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.25, 2.38 Hz, 1H), 4.78 - 4.83 (m, 1H), 4.61 (dt, J=13.41, 6.61 Hz, 1H), 3.46 (qd, J=7.61, 3.56 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=11.88, 8.69, 3.44 Hz, 1H), 2.84 (q, J=7.21 Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.26 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.38 Hz, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (d, J=6.63 Hz, 6H), 1.39 - 1.48 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.00 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.19 Hz, 3H). ESI [M+H] = 575.1.
실시예 115. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 139)의 제조
Figure pct00279
a) 1- 이소프로필이미다졸 -4- 아민의 합성
Figure pct00280
EtOAc(50 ㎖) 중의 1-이소프로필-4-니트로-이미다졸(1.0 g, 6.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Pd/C(0.1 g, 10% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 H2(15 psi) 하에서 25℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA 조건). 컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 1%-10%, 10 min)에 의하여 정제하여 1-이소프로필이미다졸-4-아민(390 ㎎, 3.12 mmol, 48% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.91 - 7.77 (m, 1H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI [M+H] = 126.1.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 139)의 합성
Figure pct00281
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 1-이소프로필이미다졸-4-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.91 - 8.86 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.03 (tt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 6H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.07 - 0.98 (m, 3H). ESI [M+H] = 575.3.
실시예 116. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6- 이소프로 필피라진-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 140)의 제조
Figure pct00282
a) 6- 이소프로페닐피라진 -2- 아민의 합성
Figure pct00283
디옥산(20 ㎖) 및 H2O(10 ㎖) 중의 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 6.0 mmol, 1.3 eq.), 6-브로모피라진-2-아민(820 ㎎, 5 mmol, 1.0 eq.), Cs2CO3(4.6 g, 14 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(345 ㎎, 471 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 20 ㎖로 희석하고, EtOAc 90 ㎖(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1 내지 3:1 내지 1:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 6-이소프로페닐피라진-2-아민(730 ㎎, 미정제)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H). ESI [M+H] = 136.1.
b) 6- 이소프로필피라진 -2- 아민의 합성
Figure pct00284
EtOAc(20 ㎖) 중의 6-이소프로페닐피라진-2-아민(700 ㎎, 5 mmol, 1 eq.)의 용액에 AcOH(31 ㎎, 518 μmol, 0.1 eq.) 및 Pd/C(100 ㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에서 30℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 200*40 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-30%, 10 min)에 의하여 정제하여 6-이소프로필피라진-2-아민(300 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.73 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 1.27 (d, J=6.88 Hz, 6 H). ESI [M+H] = 138.2.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6- 이소프로필피라진 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 140)의 합성
Figure pct00285
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 6-이소프로필피라진-2-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.84 (d, J=2.25 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.38, 2.25 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.38 Hz, 1H), 4.81 - 4.85 (m, 1H), 3.41 - 3.55 (m, 1H), 2.99 - 3.13 (m, 2H), 2.90 (q, J=7.13 Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.26 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.51 Hz, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.88 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.13 Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.19 Hz, 3H). ESI [M+H] = 587.1.
실시예 117. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 141)의 제조
Figure pct00286
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4- 구아니디노 -페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00287
HCl(10 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(0.5 g, 1 mmol, 1 eq.)의 용액에 시안아미드(180 ㎎, 2 mmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA 조건, 컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-구아니디노-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(0.31 g, 497.85 μmol, 46% 수율, TFA 염)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.08 - 0.98 (m, 3H). ESI [M+H] = 509.1.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 141)의 합성
Figure pct00288
DMF(3 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-구아니디노-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(136 ㎎, 219 μmol, 1.5 eq., TFA), TEA(44 ㎎, 438 μmol, 3 eq.)의 용액에 1-브로모프로판-2-온(20 ㎎, 146 μmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA 조건). 컬럼: 페노메넥스 루나 C18 100*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(98% 순도, TFA 염)(15 ㎎)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.22 - 8.08 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 3H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 5H), 2.10 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.13 - 0.97 (m, 3H). ESI [M+H] = 547.1.
실시예 118. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 142)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 141에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 142를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.26 - 8.14 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.10 - 0.99 (m, 3H). ESI [M+H] = 575.1.
실시예 119. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6- 이소프로필피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 143)의 제조
Figure pct00289
a) 6- 이소프로페닐피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00290
디옥산(20 ㎖)/H2O(10 ㎖) 중의 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.16 g, 7 mmol, 1.2 eq.), 6-브로모피리다진-3-아민(1 g, 6 mmol, 1 eq.), Cs2CO3(5.6 g, 17 mmol, 3 eq.), Pd(dppf)Cl2(421 ㎎, 575 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 6-이소프로페닐피리다진-3-아민(550 ㎎, 4 mmol, 71% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 136.1.
b) 6- 이소프로필피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00291
EtOAc(30 ㎖) 중의 6-이소프로페닐피리다진-3-아민(540 ㎎, 4 mmol, 1 eq.) 및 AcOH(24 ㎎, 400 μmol, 0.1 eq.)의 용액에 Pd/C(50 ㎎, 10% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 H2(15 psi) 하에서 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 정제용 HPLC(중성 조건). 컬럼: 워터스 엑스브릿지 정제용 OBD C18 150*40 ㎜*10 ㎛: 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-15%, 8 min)에 의하여 정제하여 6-이소프로필피리다진-3-아민(300 ㎎, 2 mmol, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 4.91 - 4.66 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H). ESI [M+H] = 138.2.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6- 이소프로필피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 143)의 합성
Figure pct00292
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로-헥실]카르바메이트 및 6-이소프로필피리다진-3-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.63 - 8.49 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.48 (tt, J = 3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 - 0.98 (m, 3H). ESI [M+H] = 587.1.
실시예 120. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[[1-(2- 메틸프로파노일 )아제티딘-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 146)의 제조
Figure pct00293
a) tert -부틸 트랜스-3-[3-( 에틸술파모일 )-4-[2-[4-( 이소프로폭시 - 카르보닐아미노 )시클로헥실]티아졸-5-일]아닐리노]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00294
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로-헥실]카르바메이트 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 622.2.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[4-(아제티딘-3-일아미노) -2-(에틸- 술파모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 144)의 합성
Figure pct00295
HCl/MeOH(2 ㎖)(4 M) 중의 tert-부틸 트랜스-3-[3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로폭시카르보닐-아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]아닐리노]아제티딘-1-카르복실레이트(100 ㎎, 161 μmol, 1 eq.)의 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(아제티딘-3-일아미노)-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(89.76 ㎎, 미정제, HCl 염)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.73 (s, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 5.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.46 (br t, J=8.9 Hz, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.47 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.07 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.9 Hz, 6H), 1.03 (br t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 522.2.
c) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1-이소부 틸 - 아제티딘 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 145)의 합성
Figure pct00296
DCE(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-(아제티딘-3-일아미노)-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(89 ㎎, 159 μmol, 1.0 eq., HCl 염)의 용액에 AcOH(1 ㎎, 16 μmol, 0.1 eq.), 2-메틸프로판알(11.50 ㎎, 159 μmol, 1.0 eq.), NaBH(OAc)3(101 ㎎, 478 μmol, 3.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(중성 조건; 컬럼: 워터스 엑스브릿지 BEH C18 100*30 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-75%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(1-이소부틸아제티딘-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(80 ㎎, 138 μmol, 86.8% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.62 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 4.80 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.55 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.99 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.82 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.22 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 578.2.
d) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ [1-(2- 메틸프로파노일 )아제티딘-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 146)의 합성
Figure pct00297
DCM(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(1-이소부틸아제티딘-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(30 ㎎, 52 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 KMnO4(25 ㎎, 156 μmol, 3.0 eq.) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(35 ㎎, 156 μmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 Na2SO3 20 ㎖로 켄칭하고, DCM 20 ㎖(10 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA 조건; 컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 45%-75%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[1-(2-메틸프로파노일)아제티딘-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(6.1 ㎎, 9.6 μmol, 18% 수율, 92.8% 순도)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.64 (s, 1H), 7.24 (dd, J=2.9, 5.3 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 2.99 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.85 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.57 (td, J=6.6, 13.5 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.08 (dd, J=5.1, 6.6 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 592.1.
실시예 121. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (3- 메틸아제티딘 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 147)의 제조
Figure pct00298
a) tert -부틸 트랜스-3-[3-( 에틸술파모일 )-4-[2-[4-( 이소프로폭시 - 카르보닐아미노 )시클로헥실]티아졸-5-일]아닐리노]-3-메틸-아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00299
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로-헥실]카르바메이트 및 tert-부틸 3-아미노-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 636.2.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (3- 메틸아제티딘 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 147)의 합성
Figure pct00300
HCl/MeOH(2 ㎖, 4 M) 중의 tert-부틸 트랜스-3-[3-(에틸술파모일)-4-[2-[4-(이소프로폭시카르보닐-아미노)시클로헥실]티아졸-5-일]아닐리노]-3-메틸-아제티딘-1-카르복실레이트(150 ㎎, 236 μmol, 1 eq.)의 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA 조건: 컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 15%-45%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(3-메틸아제티딘-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(6.7 ㎎, 10 μmol, 4.3% 수율, 99.4% 순도, TFA)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 4H), 3.47 (ddd, J=4.1, 7.7, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.86 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 5H), 1.43 (dq, J=3.0, 12.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 6H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 536.2.
실시예 122. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐) -4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 148)의 제조
Figure pct00301
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐)-4-[[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00302
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐)-4-브로모-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 675.3.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐) -4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 148)의 합성
Figure pct00303
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(아제티딘-1-일술포닐)-4-[[1-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)-1H-이미다졸-2-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트로부터 일반적인 방법 I를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.04 (tt, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.07 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.70 (dq, J = 2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H). ESI [M+H] = 545.2.
실시예 123. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(2H- 트리아졸 -4-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 149)의 제조
Figure pct00304
a) 트리메틸 -[2-[(4- 니트로트리아졸 -2-일) 메톡시 ]에틸] 실란의 합성
Figure pct00305
THF(20 ㎖) 중의 4-니트로-2H-트리아졸(1 g, 8.7 mmol, 1 eq.)의 용액에 SEM-Cl(1.75 g, 10.5 mmol, 1.2 eq.) 및 NaH(385 ㎎, 9.6 mmol, 오일 중의 60%, 1.1 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 ㎖)에 의하여 0℃에서 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(60 ㎖)(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 MPLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 10:1)에 의하여 정제하여 트리메틸-[2-[(4-니트로트리아졸-2-일)메톡시]에틸]실란(0.76 g, 3.1 mmol, 35% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 - 8.21 (m, 1H), 5.67 - 5.56 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.05 - 0.05 (m, 9H).
b) 2-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 ) 트리아졸 -4- 아민의 합성
Figure pct00306
에틸 아세테이트(20 ㎖) 중의 트리메틸-[2-[(4-니트로트리아졸-2-일)메톡시]에틸]실란(0.76 g, 3.1 mmol, 1 eq.)의 용액에 Pd/C(0.05 g, 10% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에서 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 정제용 HPLC(중성 조건: 컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 20%-50%, 8 min)에 의하여 정제하여 2-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)트리아졸-4-아민(0.3 g, 1.4 mmol, 45% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.17 - 7.03 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). ESI [M+H] = 215.1.
c) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[[2-(2- 트리메틸 - 실릴에톡시메틸 )트리아졸-4-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00307
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로-헥실]카르바메이트 및 2-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)트리아졸-4-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 664.3.
d) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(2H- 트리아졸 -4- 일아미노 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 149)의 합성
Figure pct00308
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[2-(2-트리메틸-실릴에톡시-메틸)트리아졸-4-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트로부터 일반적인 방법 I를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.15 - 8.03 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 6H), 1.12 - 1.05 (m, 3H). ESI [M+H] = 534.2.
실시예 124. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[1H-이미다졸-2-일(메틸)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 150)의 제조
Figure pct00309
a) 트리메틸 -[2-[(2- 니트로이미다졸 -1-일) 메톡시 ]에틸] 실란의 합성
Figure pct00310
THF(150 ㎖) 중의 2-니트로-1H-이미다졸(9 g, 79.5 mmol, 1 eq.), NaH(9.55 g, 238.7 mmol, 60% 순도, 3 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 N2 대기 하에서 교반한 후, 혼합물에 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(15.92 g, 95.5 mmol, 16.9 ㎖, 1.2 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 50 ㎖에 부어 0℃에서 켄칭한 후, H2O(50 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 450 ㎖(150 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1)에 의하여 정제하여 트리메틸-[2-[(2-니트로이미다졸-1-일)메톡시]에틸]실란(13 g, 53.4 mmol, 67% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 (d, J=0.88 Hz, 1H), 7.18 (d, J=0.88 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H) 3.59 - 3.72 (m, 2H), 0.87 - 1.04 (m, 2H), 0.04 - 0.02 (m, 9H).
b) 1-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )이미다졸-2- 아민의 합성
Figure pct00311
에틸 아세테이트(20 ㎖) 중의 트리메틸-[2-[(2-니트로이미다졸-1-일)메톡시]에틸]실란(4 g, 16.44 mmol, 1 eq.), Pd/C(200 ㎎, 10% 순도)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 23 min)에 의하여 정제하여 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-아민(3.1 g, 14.5 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 6.67 (d, J=1.63 Hz, 1H), 6.48 (d, J=1.75 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46 - 3.61 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). ESI [M+H] = 214.2.
c) N- 메틸 -1-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )이미다졸-2- 아민의 합성
Figure pct00312
디에톡시메톡시에탄(20 ㎖) 중의 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-아민(2 g, 9.3 mmol, 1 eq.)의 용액을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(20 ㎖) 중에 용해시키고, NaBH4(1.06 g, 28.1 mmol, 3 eq.)을 용액에 일부분씩 0℃에서 첨가하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 ㎖)로 30℃에서 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거한 후, 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 90 ㎖(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 정제용 HPLC(컬럼: 아겔라 두라셀(Agela DuraShell) C18 250*25 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 5%-33%, 22 min)에 의하여 정제하여 N-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)이미다졸-2-아민(470 ㎎, 2.0 mmol, 22% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 6.69 (d, J=1.71 Hz, 1H), 6.44 - 6.57 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 0.88 - 0.95 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). ESI [M+H] = 228.0.
d) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[ 메틸 -[1-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )이미다졸-2-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00313
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로-헥실]카르바메이트 및 N-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)이미다졸-2-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. ESI [M+H] = 677.3.
e) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[1H-이미다졸-2- 일(메틸)아미노 ]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 150)의 합성
Figure pct00314
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[메틸-[1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)이미다졸-2-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트로부터 일반적인 방법 I를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.11 (d, J=2.25 Hz, 1H)，7.80 (s, 1H)，7.65 - 7.76 (m, 2H), 7.06 (s, 2H)，4.75 (br s, 1H), 3.60 (s, 3H)，3.48 (tt, J=11.58, 3.99 Hz, 1H)，3.05 (tt, J=12.05, 3.52 Hz, 1H)，2.90 (q, J=7.25 Hz, 2H)，2.22 - 2.34 (m, 2H)，2.02 - 2.15 (m, 2H)，1.73 (qd, J=12.84, 3.00 Hz, 2H)，1.37 - 1.53 (m, 2H)，1.25 (br d, J=6.25 Hz, 6H)，1.00 - 1.08 (m, 3H). ESI [M+H] = 547.2.
실시예 125. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( tert - 부틸술파모일 )-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 151)의 제조
Figure pct00315
a) 2-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 이소인돌린 -1,3- 디온의 합성
Figure pct00316
디옥산(200 ㎖) 중의 1H-1,2,4-트리아졸-3-아민(8.4 g, 99.9 mmol, 1 eq) 및 이소벤조푸란-1,3-디온(14.80 g, 99.9 mmol, 1 eq)의 혼합물을 120℃에서 10 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 여과하여 2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소인돌린-1,3-디온(14 g, 65.3 mmol, 65.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI [M-H] = 212.9.
b) 2-[4-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 이소인돌린 -1,3-디온의 합성
Figure pct00317
2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(5.84 g, 35.0 mmol, 1.5 eq), 2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소인돌린-1,3-디온(5 g, 23.3 mmol, 1 eq)의 혼합물에 DMF(50 ㎖) 중의 NaH(1.40 g, 35.0 mmol, 오일 중의 60%, 1.5 eq)를 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 180 ㎖(60 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 100 ㎖(20 ㎖×5)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-[4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]이소인돌린-1,3-디온(9 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 345.2.
c) 4-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )-1,2,4- 트리아졸 -3- 아민의 합성
Figure pct00318
THF(40 ㎖) 및 MeOH(40 ㎖) 중의 2-[4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]이소인돌린-1,3-디온(8 g, 23.2 mmol, 1 eq)의 용액에 NH2-NH2·H2O(1.74 g, 34.8 mmol, 98% 순도，1.5 eq,)를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 10 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-아민(2 g, 9.3 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.11-8.25 (m, 1H), 5.25 (br s, 2H), 3.51-3.69 (m, 2H), 0.81-1.00 (m, 2H), - 0.10-0.10 (m, 9H). ESI [M+H] = 215.1.
d) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4- 브로모 -2-( tert - 부틸술파모일)페닐 ]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00319
이소프로필 (트랜스-4-(5-(4-아미노-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 일반적인 방법 L을 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.03 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 2.6, 12.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).
e) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(tert-부틸술파모일)-4-[[4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00320
t-BuOH(1.5 ㎖) 및 톨루엔(1.5 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(150 ㎎, 268.5 μmol, 1 eq.), 4-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-아민(86 ㎎, 402.8 μmol, 1.5 eq.), Cs2CO3(175 ㎎, 537.1 μmol, 2 eq.), 브렛포스(14 ㎎, 26.8 μmol, 0.1 eq.) 및 Pd2(dba)3(24 ㎎, 26.8 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 Ar 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(tert-부틸술파모일)-4-[[4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(205 ㎎, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 692.3.
f) 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 151)의 합성
Figure pct00321
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(tert-부틸술파모일)-4-[[4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(80 ㎎, 115.6 μmol, 1 eq.) 및 TsOH·H2O(32 ㎎, 173.4 μmol, 1.5 eq.)를 마이크로파 시험관에 MeOH(3 ㎖)와 함께 취하였다. 밀페된 시험관을 100℃에서 0.5 시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC(TFA 조건: 컬럼: 나노-마이크로 크로마실 C18 80*25 ㎜ 3 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 24%-58%, 7 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(tert-부틸술파모일)-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(7 ㎎, 13.3 μmol, 12% 수율, 100% 순도)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.68 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.72 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 3.6, 7.4 Hz, 1H), 2.87 (tt, J = 3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.11 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.55 (dq, J = 2.6, 12.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H). ESI [M+H] = 562.3.
실시예 126. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 152)의 제조
Figure pct00322
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[4-(2-트리메틸-실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00323
톨루엔(2 ㎖) 및 t-BuOH(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(0.13 g, 245.0 μmol, 1 eq.), 4-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)-1,2,4-트리아졸-3-아민(105 ㎎, 490.1 μmol, 2 eq.), Pd2(dba)3(22 ㎎, 24.5 μmol, 0.1 eq.), Cs2CO3(159 ㎎, 490.1 μmol, 2 eq.) 및 디시클로헥실-[3,6-디메톡시-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(13 ㎎, 24.5 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 정제용 TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(120 ㎎, 180.7 μmol, 74% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 664.3.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 152)의 합성
Figure pct00324
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(95 ㎎, 143.0 μmol, 1 eq.) 및 TsOH·H2O(40 ㎎, 214.6 μmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 마이크로파 시험관에 MeOH(2 ㎖)과 함께 취하였다. 밀폐된 시험관을 100℃에서 0.5 시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 정제용 HPLC(TFA 조건: 컬럼: 페노메넥스 루나 C18 100*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 15%-50%, 12 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(38 ㎎, 72.9 μmol, 51% 수율)를 황색 껌으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.94 - 9.78 (m, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.84 (td, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 3H). ESI [M+H] = 534.3.
실시예 127. 이소프로필 트랜스- [4-[5-[4-(옥사졸-2-일아미노) -2- 피롤리딘 -1-일술포닐-페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(153)의 제조
Figure pct00325
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(4- 브로모 -2- 피롤리딘 -1- 일술포닐 -페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00326
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(4-아미노-2-피롤리딘-1-일술포닐-페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트로부터 일반적인 방법 L을 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.23 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.19, 2.06 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.13 Hz, 1H), 4.80 - 4.86 (m, 1H), 3.47 (tt, J=11.44, 3.63 Hz, 1H), 3.02 - 3.09 (m, 1H), 2.97 (br t, J=6.63 Hz, 4H), 2.19 - 2.25 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.26 Hz, 2H), 1.77 - 1.82 (m, 4H), 1.64 - 1.75 (m, 2H), 1.41 - 1.46 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.00 Hz, 6H). ESI [M+H] = 556.1/558.1.
b) 이소프로필 트랜스- [4-[5-[4-(옥사졸-2-일아미노) -2- 피롤리딘 -1- 일술포닐 -페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 153)의 합성
Figure pct00327
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-(4-브로모-2-피롤리딘-1-일술포닐-페닐)티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 2-아미노옥사졸로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.27 (d, J=2.38 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J=0.88 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.89 (d, J=0.75 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.30 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.85 - 2.94 (m, 1H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 2H), 1.76 (dt, J=6.47, 3.46 Hz, 4H), 1.59 (qd, J=12.86, 2.94 Hz, 2H), 1.31 (qd, J=12.55, 3.13 Hz, 2H), 1.13 (br d, J=6.13 Hz, 6H). ESI [M+H] = 560.1.
실시예 128. 이소프로필 (트랜스-4-(5-(2-(N-(tert-부틸)술파모일)-4-(옥사졸-2-일아미노)페닐)티아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트(화합물 42)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 153에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 42를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 3.48 (tt, J = 3.8, 11.7 Hz, 1H), 3.02 (tt, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.72 (dq, J = 3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H). ESI [M+H] = 562.2.
실시예 129. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-(1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 56)의 제조
Figure pct00328
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로-헥실]카르바메이트 및 2-브로모-1H-이미다졸로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.02 (tt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.41 (dq, J = 3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 - 0.97 (m, 3H). ESI [M+H] = 533.2.
실시예 130. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1- 이소프로필이미다졸 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 154)의 제조
Figure pct00329
a) 2- 브로모 -1-이소프로필-이미다졸의 합성
Figure pct00330
THF(3 ㎖) 중의 2-브로모-1H-이미다졸(300 ㎎, 2 mol, 1 eq.), NaH(245 ㎎, 6 mmol, 오일 중의 60%, 3 eq.)의 혼합물에 2-브로모프로판(753 ㎎, 6 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 ㎖)에 의하여 켄칭하고, EtOAc 60 ㎖(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 60 ㎖(12 ㎖×5)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 크로마실 C18 100*30 ㎜ 5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 1%-25%, 10 min)에 의하여 정제하여 2-브로모-1-이소프로필-이미다졸(300 ㎎, 2 mmol, 78% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.59 (spt, J=6.73 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.62 Hz, 6H). ESI [M+H] = 188.9/190.9.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1- 이소프로필이미다졸 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 154)의 합성
Figure pct00331
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 2-브로모-1-이소프로필-이미다졸로부터 일반적인 방법 K를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ = 7.87 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.63 (quin, 1H, J=6.8 Hz), 3.45 (br t, 1H, J=11.6 Hz), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.24 (br d, 2H, J=12.6 Hz), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.55 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.22 (br d, 6H, J=6.0 Hz), 0.9-1.0 (m, 3H). ESI [M+H] = 575.2.
실시예 131. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(2- 히드록시피리미딘 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 156)의 제조
Figure pct00332
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 155)의 합성
Figure pct00333
i-PrOH(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(200 ㎎, 429 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘(127 ㎎, 857 μmol, 2.0 eq.) 및 HCl(12 M, 1 방울)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(350 ㎎, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다. 40 ㎎의 미정제물을 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 45%-65%, 10 min)에 의하여 정제하여 순수한 화합물 CYT-2056(2.93 ㎎, 86.4% 순도)을 회색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.50 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.87 Hz, 1H), 7.90-8.00 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 6.80 (d, J=5.99 Hz, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 3.48 (ddd, J=3.55, 7.83, 11.74 Hz, 1H), 3.03 (q, J=7.30 Hz, 3H), 2.27 (br d, J=12.23 Hz, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.73 (dq, J=3.12, 12.82 Hz, 2H), 1.44 (dq, J=3.36, 12.53 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.11 Hz, 6H), 1.10 (t, J=7.21 Hz, 3H). ESI [M+H] = 579.2.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(2- 히드록시피리미딘 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 156)의 합성
Figure pct00334
포름산(2.5 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(250 ㎎, 432 μmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 200*40 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN]; B%: 1%-30%, 8 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(2-히드록시피리미딘-4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(7 ㎎, 13 μmol, 3% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.82 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.14, 8.38 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.09 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.09 (d, J=7.09 Hz, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 1H), 2.93-3.08 (m, 3H), 2.26 (br d, J=12.23 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.39 Hz, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.11 Hz, 6H), 1.13 (t, J=7.21 Hz, 3H). ESI [M+H] = 561.2.
실시예 132. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(6-에틸피리다진-3-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 157)의 제조
Figure pct00335
a) 6- 비닐피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00336
디옥산(20 ㎖)/H2O(10 ㎖) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.1 g, 6.9 mmol, 1.2 eq.), 6-브로모피리다진-3-아민(1 g, 5.8 mmol, 1.0 eq.), Cs2CO3(5.6 g, 17.3 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(420 ㎎, 575 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 6-비닐피리다진-3-아민(0.3 g, 2.5 mmol, 43% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI [M+H] = 122.0.
b) 6- 에틸피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00337
EtOAc(20 ㎖) 중의 6-비닐피리다진-3-아민(0.3 g, 2.5 mmol, 1.0 eq.) 및 AcOH(15 ㎎, 248 μmol, 0.1 eq.)의 용액에 Pd/C(100 ㎎, 10% 순도)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼징한 후, H2(15 psi) 하에서 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시킨 후, 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C18 75*30 ㎜*3 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-15%, 10 min)에 의하여 정제하여 6-에틸피리다진-3-아민(220 ㎎, 1.8 mmol, 72% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H). ESI [M+H] = 124.2.
c) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(6-에틸피리다진-3-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 157)의 합성
Figure pct00338
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 6-에틸피리다진-3-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.61 - 8.53 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 4.86 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 5H), 1.29 - 1.18 (m, 6H), 1.09 - 0.92 (m, 3H). ESI [M+H] = 573.2.
실시예 133. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(5-에틸피리다진-3-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 158)의 제조
Figure pct00339
a) 3,6- 디클로로 -4-에틸- 피리다진의 합성
Figure pct00340
AgNO3(570 ㎎, 3.4 mmol, 0.1 eq.), 프로피온산(3.0 g, 40.3 mmol, 1.2 eq.) 및 TFA(0.1 ㎖)를 상기 순서로 H2O(50 ㎖) 중의 3,6-디클로로피리다진(5.0 g, 34.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열한 후, (NH4)2S2O8(15.3 g, 68 mmol, 2.0 eq.)를 서서히 첨가하였다. 반응을 70℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(90 ㎖, 30 ㎖×3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의하여 정제하여 3,6-디클로로-4-에틸-피리다진(3.1 g, 17.5 mmol, 52% 수율)을 황색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 6- 클로로 -N-[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-5-에틸- 피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00341
n-BuOH(50 ㎖) 중의 3,6-디클로로-4-에틸-피리다진(3.1 g, 17.5 mmol, 1 eq.)의 용액에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(4.4 g, 26.3 mmol, 1.5 eq.) 및 K2CO3(4.8 g, 35.0 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 6-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-에틸-피리다진-3-아민(700 ㎎, 2 mmol, 13% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
c) N-[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-5-에틸- 피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00342
EtOH(40 ㎖) 중의 6-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-에틸-피리다진-3-아민(600 ㎎, 2.0 mmol, 1.0 eq.), Pd/C(10 ㎎, 10% 순도), TEA(20 ㎎, 195 μmol, 0.1 eq.) 및 HCOONH4(3.7 g, 58.5 mmol, 30 eq.)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(60 ㎖, 20 ㎖×3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(2,4-디메톡시-페닐)메틸]-5-에틸-피리다진-3-아민(700 ㎎, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 274.1.
d) 5- 에틸피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00343
DCM(6 ㎖)/TFA(2 ㎖) 중의 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-에틸-피리다진-3-아민(600 ㎎, 2 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 1%-20%, 10 min)에 의하여 정제하여 5-에틸피리다진-3-아민(250 ㎎, 2 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.34 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H). ESI [M+H] = 124.0.
e) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(5-에틸피리다진-3-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 158)의 합성
Figure pct00344
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 5-에틸피리다진-3-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하였다 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.94 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 3.48 (tt, J=4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 2.27 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.73 (dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 5H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 573.2.
실시예 134. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 160)의 제조
Figure pct00345
a) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 159)의 합성
Figure pct00346
i-PrOH(5 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(500 ㎎, 1 mmol, 1.0 eq.), 3,6-디클로로피리다진(160 ㎎, 1 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(10 ㎖)로 분쇄하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(200 ㎎, 345 μmol, 32% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 - 0.99 (m, 3H). ESI [M+H] = 579.2.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6-옥소-1H- 피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 160)의 합성
Figure pct00347
AcOH(1 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-(에틸-술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(30 ㎎, 52 μmol, 1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 SFC(컬럼: (s,s) WHELK-O1 (250 ㎜*30 ㎜, 5 ㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 50%-50%, min)에 이어서 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 150*30 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[(6-옥소-1H-피리다진-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(1 ㎎, 2 μmol, 3% 수율, 97% 순도)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 3.45 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.23 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 6H), 1.06 - 0.98 (m, 3H). ESI [M+H] = 561.2.
실시예 135. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (5- 메틸피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 161)의 제조
Figure pct00348
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 5-메틸피리다진-3-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.86 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 3.45 (tt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.03 (tt, J = 3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.89 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 559.3.
실시예 136. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[ (6- 메틸피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 162)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 161에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 162를 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (br s, 1H), 8.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.29 (m, 3H), 7.02 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 559.2.
실시예 137. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5- 이소프로필피라진 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 163)의 제조
Figure pct00349
a) 5- 이소프로페닐피라진 -2- 아민의 합성
Figure pct00350
디옥산(20 ㎖)/H2O(10 ㎖) 중의 5-브로모피라진-2-아민(1.0 g, 5.8 mmol, 1.0 eq.), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.3 g, 7.5 mmol, 1.3 eq.), Cs2CO3(5.6 g, 17.2 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(421 ㎎, 575 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 H2O(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(90 ㎖, 30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1 내지 1:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 5-이소프로페닐피라진-2-아민(750 ㎎, 97% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.06 (s, 1 H), 7.90 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 5.63 (d, J=0.66 Hz, 1 H), 5.00 - 5.13 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H). ESI [M+H] = 136.1.
b) 5- 이소프로필피라진 -2- 아민의 합성
Figure pct00351
EtOAc(20 ㎖) 중의 5-이소프로페닐피라진-2-아민(490 ㎎, 4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 AcOH(22 ㎎, 363 μmol, 0.1 eq.) 및 Pd/C(100 ㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에서 25℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-이소프로필피라진-2-아민(500 ㎎, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 2.91 (dt, J=13.89, 6.95 Hz, 1 H), 1.23 (d, J=7.06 Hz, 6 H). ESI [M+H] = 138.1.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5- 이소프로필피라진 -2-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 163)의 합성
Figure pct00352
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 5-이소프로필피라진-2-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.88, 1.25 Hz, 2 H), 7.94 (dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 4.78 - 4.86 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 2 H), 2.97 (q, J=7.21 Hz, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 1.72 (qd, J=12.84, 3.00 Hz, 2 H), 1.43 (qd, J=12.57, 3.31 Hz, 2 H), 1.33 (d, J=6.88 Hz, 6 H), 1.25 (br d, J=6.13 Hz, 6 H), 1.09 (t, J=7.25 Hz, 3 H). ESI [M+H] = 587.2.
실시예 138. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5- 이소프로 필피리다진-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 164)의 제조
Figure pct00353
a) 3,6- 디클로로 -4-이소프로필- 피리다진의 합성
Figure pct00354
AgNO3(57 ㎎, 336 μmol, 0.1 eq.), 2-메틸프로판산(355 ㎎, 4 mmol, 1.2 eq.) 및 TFA(0.1 ㎖)를 (순서대로) H2O(5 ㎖) 중의 3,6-디클로로피리다진(500 ㎎, 3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열한 후, (NH4)2S2O8(1.5 g, 6.7 mmol, 2.0 eq.)을 서서히 첨가하였다. 반응을 12 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 디클로로메탄(90 ㎖, 30 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3,6-디클로로-4-이소프로필-피리다진(650 ㎎, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 191.0/193.0.
b) 6- 클로로 -N-[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-5-이소프로필- 피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00355
n-BuOH(30 ㎖) 중의 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(853 ㎎, 4.5 mmol, 1.5 eq.) 및 3,6-디클로로-4-이소프로필-피리다진(650 ㎎, 3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(1.4 g, 10.2 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 6-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-이소프로필-피리다진-3-아민(320 ㎎, 994 μmol, 29 % 수율)을 담황색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
c) N-[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-5-이소프로필- 피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00356
EtOH(10 ㎖) 중의 6-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-이소프로필-피리다진-3-아민(300 ㎎, 932 μmol, 1.0 eq.) 및 Pd/C(300 ㎎, 10% 순도)의 용액에 TEA(573 ㎎, 6 mmol, 6.0 eq.) 및 HCOONH4(1.8 g, 28.0 mmol, 30.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(45 ㎖, 15 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-이소프로필-피리다진-3-아민(250 ㎎, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. ESI [M+H] = 287.9.
d) 5- 이소프로필피리다진 -3- 아민의 합성
Figure pct00357
DCM(20 ㎖) 및 TFA(7 ㎖) 중의 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-이소프로필-피리다진-3-아민(230 ㎎, 800 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(60 ㎖, 20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 크로마실 C18 100*40 ㎜ 10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-20%, 8 min)에 의하여 정제하여 5-이소프로필피리다진-3-아민(30 ㎎, 218 μmol, 27% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.04 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H). ESI [M+H] = 138.0.
e) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(5- 이소프로필피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 164)의 합성
Figure pct00358
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 5-이소프로필피리다진-3-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.75 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.16 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 587.3.
실시예 139. 메틸 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 165)의 제조
Figure pct00359
a) 메틸 트랜스-N-[4-[5-[4- 브로모 -2-( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일] 시클로헥실 ]카르바메이트의 합성
Figure pct00360
MeCN(50 ㎖) 중의 메틸 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(2.5 g, 5.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 CuBr (981 ㎎, 7 mmol, 1.2 eq.), [(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄술폰산(4.0 g, 17.1 mmol, 3.0 eq.), TBAB(11.0 g, 34.2 mmol, 6.0 eq.) 및 NaNO2(1.2 g, 17.1 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 Na2CO3(50 ㎖)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 잔류물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(300 ㎖, 100 ㎖×3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC( 0.1% TFA 조건)에 의하여 정제하여 메틸 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(1.4 g, 2.8 mmol, 48.9% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.71 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.72 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 502.1/504.1.
b) 메틸 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 165)의 합성
Figure pct00361
메틸 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 3-메틸옥세탄-3-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.21 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 5H), 1.40 (dq, J=3.1, 12.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 509.2.
실시예 140. 메틸 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1H- 피라졸 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 166)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 165에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 166을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (ddd, J=4.0, 7.5, 11.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.88 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.25 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 505.2.
실시예 141. 메틸 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1H- 피라졸 -5-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 167)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 165에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 167을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.13 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.27 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 505.2.
실시예 142. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[(3R)-1-이소부틸-2-옥소-아제티딘-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 168)의 제조
Figure pct00362
a) 벤질 N-[(1R)-1-( 히드록시메틸 )-2-(4- 메톡시아닐리노 )-2-옥소-에틸] 카르바메이트의 합성
Figure pct00363
THF(300 ㎖) 및 DCM(100 ㎖) 중의 4-메톡시아닐린(25.7 g, 208.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 (2R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-히드록시-프로판산(10.0 g, 41.7 mmol, 0.2 eq.) 및 EDCI(8.0 g, 41.7 mmol, 0.2 eq.)를 0℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)에 의하여 정제하여 벤질 N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시-아닐리노)-2-옥소-에틸]카르바메이트(8.0 g, 23.2 mmol, 11% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 6.73 (d, J = 1.1 Hz, 9H), 4.86 - 4.84 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.86 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 3H). ESI [M+H] = 345.0.
b) 벤질 N-[(3R)-1-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소- 아제티딘 -3-일] 카르바메이트의 합성
Figure pct00364
DMF(200 ㎖) 중의 벤질 N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-옥소-에틸]카르바메이트(7.0 g, 20.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1-이미다졸-1-일술포닐이미다졸(6.0 g, 30.5 mmol, 1.5 eq.)을 0℃에서 N2 대기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가적인 0.5 시간 동안 교반한 후, -20℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에 NaH(1.2 g, 30.5 mmol, 60% 순도, 1.5 eq.)를 일부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -20℃에서 추가적인 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)로 켄칭하였다. 수집한 침전물을 여과하고, 추가적인 물(100 ㎖)로 세정한 후, 감압 하에 건조시켜 벤질 N-[(3R)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-아제티딘-3-일]카르바메이트(4.5 g, 13.8 mmol, 68% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32 - 7.08 (m, 7H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 1H). ESI [M+H] = 327.1.
c) 벤질 N-[(3R)-2- 옥소아제티딘 -3-일] 카르바메이트의 합성
Figure pct00365
MeCN(110 ㎖)/H2O(88 ㎖) 중의 벤질 N-[(3R)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-아제티딘-3-일]카르바메이트(2.3 g, 7.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 CAN(11.6 g, 21.0 mmol, 3.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3(110 ㎖)을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc(120 ㎖, 40 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C18 250*50 ㎜*10 ㎛; 이동상:[물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min)에 의하여 정제하여 벤질 N-[(3R)-2-옥소아제티딘-3-일]카르바메이트(890 ㎎, 4 mmol, 57% 수율)를 자주색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.45 - 7.33 (m, 5H), 6.08 - 5.93 (m, 1H), 5.68 - 5.52 (m, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 2H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H). ESI [M+H] = 221.1.
d) (3R)-3- 아미노아제티딘 -2-온의 합성
Figure pct00366
THF(50 ㎖) 중의 벤질 N-[(3R)-2-옥소아제티딘-3-일]카르바메이트(890 ㎎, 4 mmol, 1 eq.)의 용액에 Pd(OH)2(50 ㎎, 10% 순도) 및 Pd/C(50 ㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 H2(50 psi) 하에서 50℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R)-3-아미노아제티딘-2-온(500 ㎎, 미정제)을 자주색 오일로서 얻었다. ESI [2M+H] = 173.1.
e) (3R)-3-( 디벤질아미노 ) 아제티딘 -2-온의 합성
Figure pct00367
MeOH(20 ㎖) 중의 (3R)-3-아미노아제티딘-2-온(500 ㎎, 6 mmol, 1.0 eq.), 벤즈알데히드(555 ㎎, 5 mmol, 0.9 eq.)의 용액에 AcOH(34 ㎎, 580 μmol, 0.1 eq.) 및 NaBH3CN(1.1 g, 17.4 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후, NH3·H2O(5 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 (3R)-3-(디벤질아미노)아제티딘-2-온(620 ㎎, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.44 - 7.29 (m, 10H), 6.58 - 6.42 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.26 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.28 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H). ESI [M+H] = 267.1.
f) (R)-3-( 디벤질아미노 )-1- 이소부틸아제티딘 -2-온의 합성
Figure pct00368
DMF(2 ㎖) 중의 (3R)-3-(디벤질아미노)아제티딘-2-온(600 ㎎, 2 mmol, 1 eq.)의 용액에 NaH(135 ㎎, 3 mmol, 오일 중 60%, 1.5 eq.) 및 1-브로모-2-메틸-프로판(926 ㎎, 7 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, NH4Cl(10 ㎖)로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(60 ㎖, 20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 크로마실 C18 100*40 ㎜ 10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 40%-67%, 8 min)에 의하여 정제하여 (R)-3-(디벤질아미노)-1-이소부틸아제티딘-2-온(220 ㎎, 682 μmol, 30% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.53 - 7.23 (m, 10H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.13 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 6H). ESI [M+H] = 323.1.
g) (3R)-3-아미노-1-이소부틸- 아제티딘 -2-온의 합성
Figure pct00369
THF(50 ㎖) 및 i-PrOH(50 ㎖) 중의 (R)-3-(디벤질아미노)-1-이소부틸아제티딘-2-온(220 ㎎, 682 μmol, 1 eq.)의 용액에 Pd(OH)2(20 ㎎, 10%) 및 Pd/C(20 ㎎, 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 H2(50 psi) 하에서 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R)-3-아미노-1-이소부틸-아제티딘-2-온(210 ㎎, 미정제)을 검정색 껌으로서 얻었다. ESI [2M+H] = 285.2.
h) 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[(3R)-1-이소-부틸-2-옥소-아제티딘-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 168)의 합성
Figure pct00370
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 (3R)-3-아미노-1-이소부틸-아제티딘-2-온으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 2.0, 5.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.25 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 3.8, 6.7 Hz, 6H). ESI [M+H] = 592.2.
실시예 143. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(에틸술파모일)-4-[[(3S)-1-이소부틸-2-옥소-아제티딘-3-일]아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 169)의 제조
동일한 프로토콜에 따라 화합물 168에 대하여서와 동일한 반응 조건 하에서 화합물 169를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.29 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.09 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.08 - 0.96 (m, 9H). ESI [M+H] = 592.3.
실시예 144. tert -부틸 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(2- 이소프로필피라졸 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 170)의 제조
Figure pct00371
a) tert -부틸 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00372
톨루엔(30 ㎖), EtOH(30 ㎖) 및 H2O(10 ㎖) 중의 5-아미노-N-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드(2.8 g, 8.5 mmol, 1.4 eq), tert-부틸 트랜스-N-[4-(5-브로모-티아졸-2-일)시클로헥실]카르바메이트(2.2 g, 6.1 mmol, 1 eq), KF(530 ㎎, 9 mmol, 1.5 eq), Na2CO3(1.9 g, 18.3 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)4(703 ㎎, 609 μmol, 0.1 eq)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(90 ㎖， 30 ㎖×3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 역상 HPLC(0.1% TFA 조건)에 의하여 정제하여 tert-부틸 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(2.9 g, 6.0 mmol, 99% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.64 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.02 (tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.19 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 2.05 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.66 (dt, J=10.1, 12.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.34 (m, 3H), 1.23 - 0.89 (m, 2H). ESI [M+H] = 481.2.
b) tert -부틸 트랜스-N-[4-[5-[4- 브로모 -2-( 에틸술파모일 )페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트의 합성
Figure pct00373
MeCN(30 ㎖) 중의 tert-부틸 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(1.0 g, 2.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 TBAB(4.0 g, 12.5 mmol, 6.0 eq.), CuBr(358 ㎎, 2.5 mmol, 1.2 eq.), [(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄술폰산(1.5 g, 6.0 mmol, 3.0 eq.) 및 NaNO2(430 ㎎, 6 mmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 Na2CO3(20 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(150 ㎖, 50 ㎖×3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 tert-부틸 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(500 ㎎, 918 μmol, 44% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.39 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.99 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.85 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.23 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 544.0/546.0.
c) tert -부틸 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(2-이소프로필- 피라졸 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 170)의 합성
Figure pct00374
tert-부틸 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 3-아미노-2-이소프로필피라졸로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 (spt, J=6.6 Hz, 1H), 3.42 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.87 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 15H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 589.3.
실시예 145. 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6- 이소프로필피리미딘 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 171)의 제조
Figure pct00375
a) 6- 이소프로페닐피리미딘 -4- 아민의 합성
Figure pct00376
H2O(15 ㎖)/디옥산(30 ㎖) 중의 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.2 g, 7.1 mmol, 1.3 eq.), 6-브로모피리미딘-4-아민(950 ㎎, 5 mmol, 1 eq.), Cs2CO3(5.3 g, 16.4 mmol, 3 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(399 ㎎, 546 μmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(60 ㎖, 20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)에 의하여 정제하여 6-이소프로페닐피리미딘-4-아민(330 ㎎, 2 mmol, 45% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H). ESI [M+H] = 136.0.
b) 6- 이소프로필피리미딘 -4- 아민의 합성
Figure pct00377
EtOAc(20 ㎖) 중의 6-이소프로페닐피리미딘-4-아민(330 ㎎, 2 mmol, 1 eq.)의 용액에 Pd/C(50 ㎎, 10% 순도)을 첨가하고, 현탁액을 H2(15 psi) 하에서 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 6-이소프로필피리미딘-4-아민(320 ㎎, 2 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 6.9, 13.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6H). ESI [M+H] = 138.0.
c) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(6- 이소프로필피리미딘 -4-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 171)의 합성
Figure pct00378
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 6-이소프로필피리미딘-4-아민으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 8H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI [M+H] = 587.3.
실시예 146. 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1- 메틸 -6-옥소-피리다진-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 172) 의 제조
Figure pct00379
a) 6-이미노-2- 메틸 -1H- 피리다진 -3-온의 합성
Figure pct00380
EtOH(5 ㎖) 중의 6-이미노-1,2-디히드로피리다진-3-온(250 ㎎, 2 mmol, 1 eq.)의 용액에 NaOH(180 ㎎, 5 mmol, 2 eq.) 및 MeI(351 ㎎, 2 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 후, NH3·H2O(0.1 ㎖)로 25℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 정제용 TLC(SiO2, 디클로로메탄:메탄올 = 8:1)에 의하여 정제하고, 정제용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 BEH C18 100*25 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-12%, 10 min)에 의하여 추가로 정제하여 6-이미노-2-메틸-1H-피리다진-3-온(120 ㎎, 959 μmol, 43% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). ESI [2M+H] = 251.1.
b) 이소프로필 트랜스-N- [4- [5-[2-( 에틸술파모일 )-4-[(1- 메틸 -6-옥소- 피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 172)의 합성
Figure pct00381
이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-브로모-2-(에틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트 및 6-이미노-2-메틸-1H-피리다진-3-온으로부터 일반적인 방법 F를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 575.3.
실시예 147. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4-[(6- 클로로피리다진 -3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 173)의 제조
Figure pct00382
i-PrOH(2 ㎖) 중의 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(20 ㎎, 40 μmol, 1 eq)의 용액에 3,6-디클로로피리다진(18 ㎎, 121 μmol, 3 eq)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*25 ㎜*5 ㎛; 이동상: [물(0.04% HCl)-ACN]; B%: 50%-80%, 10 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(tert-부틸술파모일)-4-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]페닐]티아졸-2-일]시클로-헥실]카르바메이트(14 ㎎, 23 μmol, 57 % 수율, 96 % 순도)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 - 1.15 (m, 9H). ESI [M+H] = 607.2/609.2.
실시예 148. 이소프로필 트랜스-N- [4-[5-[2-(tert-부틸술파모일) -4-( 피리다진 -3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(화합물 174)의 제조
Figure pct00383
디옥산(2 ㎖) 중의 3-브로모피리다진(13 ㎎, 81 μmol, 2 eq), 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[4-아미노-2-(tert-부틸술파모일)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(20 ㎎, 40 μmol, 1 eq), Pd2(dba)3(4 ㎎, 4 μmol, 0.1 eq), Cs2CO3(40 ㎎, 121 μmol, 3 eq) 및 크산트포스(Xantphos)(2 ㎎, 4 μmol, 0.1 eq)의 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 나노-마이크로 크로마실 C18 100*40 ㎜ 3 ㎛; 이동상: [물 (0.1% TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 8 min)에 의하여 정제하여 이소프로필 트랜스-N-[4-[5-[2-(tert-부틸술파모일)-4-(피리다진-3-일아미노)페닐]티아졸-2-일]시클로헥실]카르바메이트(4 ㎎, 6 μmol, 15% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.89 (br d, J=4.50 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.13 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.38, 2.00 Hz, 1 H), 7.90 (br dd, J=9.07, 4.82 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.63 (br d, J=9.13 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.05 (ddd, J=11.94, 8.69, 3.50 Hz, 1 H), 2.26 (br d, J=11.88 Hz, 2 H), 2.10 (br d, J=10.13 Hz, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.25 (br d, J=6.00 Hz, 6 H), 1.13 (s, 9 H). ESI [M+H] = 573.2
실시예 149. 화합물 1차 스크리닝
1차 스크리닝은 AID 및 RAD51 사이에서 합성 치사 상호작용을 사용하여 둘다 유효하며, 표적 상에 있는 화합물을 식별하는 표현형 스크린이었다. AID 발현 세포는 생존에 대하여 RAD51에 의존하며; AID 양성 세포에서 RAD51의 억제는 세포독성 효과를 초래한다. 상기 효과에 기초하여, AID 양성 세포 중에서 유효하며, AID 음성 세포에서 상당히 덜 유효한 화합물이 확인되었다.
물질 및 공급
실험에 요구되는 플라스틱 용기 및 소모품은 하기를 포함한다: 세포 배양 배지; 증발 완충 배지; 100% DMSO; 96웰 U-바닥 멸균 배양 평판; 250 ㎖ 병; 1.5 ㎖ 불투명 호박색 epi 시험관; Epi 시험관 랙; 300 ㎖ 저장소; 25 ㎖ 저장소; 25 ㎖ 혈청학적 피펫 팁; 5 ㎖ 혈청학적 피펫 팁 P1000 피펫 팁; 및 P200 피펫 팁.
본 실험에 필요한 기구는 비아플로(Viaflo) 384 액체 분주기; 에펜도르프 혈청학적 피펫; 에펜도르프 P1000 피펫; 및 에펜도르프 P200 피펫을 포함한다.
도디(Daudi) 세포 배양이 또한 본 실험에 필요하다.
마지막으로, 테스트하고자 하는 화합물(예, 본원의 화합물)이 필요하다.
절차
모든 단계는 바이오세이프티(Biosafety) 작업대 내의 멸균 환경에서 수행하였다.
96웰 u-바닥 평판은 평판 뚜껑의 상단 우측 코너에 실험 번호, 평판 번호, 일자 및 이니셜을 기록하여 준비하였다. 멸균 300 ㎖ 저장소 및 25 ㎖ 혈청학적 피펫을 사용하여 증발 완충 배지를 25 ㎖ 증분으로 저장소에 피펫팅하였다. 액체 분주기를 사용하여 150 ㎕의 증발 완충 배지를 저장소로부터 6웰 u-바닥 평판의 A 및 H행 및 1 및 12열에 피펫팅하였다. 세포 배양액을 1 ㎖당 세포의 밀도 및 배양 생육성을 얻기 위하여 계수하였다. 세포 밀도 정보는 배양액으로부터 5 ㎖ 혈청학적 피펫을 사용하여 epi 시험관으로 1,000,000개의 세포를 얻는데 사용하였다. 배양액으로부터의 세포 밀도 정보는 96웰 u-바닥 평판 내에서 이용 가능한 배양 웰당 130 ㎕의 배지 중의 1,250 세포를 파종하기 위하여 검정에 필요한 세포의 개수 및 배지의 부피를 계산하는데 사용하였다. B 내지 F행은 세포에 사용하였으며(총 50개의 웰), G행은 비어 있는 배지 대조군에 사용하였다. 계산은 300 ㎖ 저장소 내에서 사부피를 설명하기 위하여 10 ㎖ 과평가하였다. 배지 부피를 계산하면, 배지의 적절한 부피를 250 ㎖ 병에 25 ㎖ 혈청학적 피펫을 사용하여 25 ㎖ 증분으로 피펫팅하였다. 250 ㎖ 병에 마개를 단단히 닫고, 37℃ 수조에 2 분 동안 넣었다. 배양 배지를 가온하면서, 10 ㎖의 새로운 배지를 500 ㎖ 배양 배지 병으로부터 멸균 25 ㎖ 저장소로 피펫팅하였다. 에펜도르프 멀티채널 피펫을 사용하여 130 ㎕의 배지를 25 ㎖ 저장소로부터 96웰 u-바닥 평판의 G열에 피펫팅하였다. 배지의 250 ㎖ 병이 가온되면 필요한 배양액의 부피를 병에 피펫팅하고, 기포가 생성되지 않도록 25 ㎖ 혈청학적 피펫으로 가볍게 혼합한 후, 병의 내용물을 새로운 300 ㎖ 저장소에 피펫팅하였다. 액체 분주기를 사용하여 130 ㎕의 배양액을 300 ㎖ 저장소로부터 96웰 u-바닥 평판의 B 내지 F열에 피펫팅하엿다. 배양액을 첨가하면 화합물 마스터 평판이 사용을 위하여 준비될 때까지 평판을 37℃ 인큐베이터에 넣었다.
2개의 96웰 u-바닥 평판은 평판 뚜껑의 상단 우측 코너에 마스터 평판 명칭을 기록하여 준비하였다. 1개의 DMSO 마스터 및 다른 배지 마스터를 라벨링하였다. 관심의 화합물을 실험실 냉동기로부터 얻고, 이를 뚜껑이 있는 25웰 저장 박스에 넣고, 박스를 방치하였다. 화합물은 해동 후 사용 전 와동 처리하였다. 자동 멀티채널 피펫을 사용하여 20 ㎕의 100% DMSO를 DMSO 마스터 평판의 G3-G11을 통하여 웰 B3-B11에 피펫팅하였다. 마스터 평판 상의 각각의 화합물의 경우, 50 ㎕의 화합물을 2열의 적절한 웰(적절한 웰을 측정하기 위한 기준 평판 캡)에서 피펫팅하였다. 20 ㎕를 2열로부터 흡입하고, 3열과 혼합하여 계열 희석을 시작하고, 11열에 도달할 때까지 반복하였다. 액체 분주기를 사용하여 194 ㎕의 도디 배지를 배지 마스터 평판의 G2-G11을 통하여 웰 B2-B11에 분배하였다. 액체 분주기를 사용하여 DMSO 마스터 평판으로부터의 6 ㎕를 흡입시키고, 배지 마스터 평판에 분배하고, 100 ㎕를 2회 혼합하였다.
그 후, 마스터 평판으로부터의 화합물을 배양 평판에 첨가하였다. 배양 평판을 인큐베이터로부터 제거하고, 바이오세이프티 작업대 내에 두었다. 액체 분주기를 사용하여 마스터 평판의 G2 내지 G11을 통하여 웰 B2 내지 B11에 20 ㎕를 흡입시키고, 배양 평판의 G2 내지 G11을 통하여 웰 B2 내지 B11에 분배하였다. 상기 세트를 각각의 배양 평판으로 지속하였다. 배양 평판이 그의 20 ㎕의 화합물 희석을 얻으면, 실험의 7일차 판독까지 이를 다시 인큐베이터에 넣었다.
세포사는 실험 7일차에 셀-타이터 글로(Cell-Titer Glo) 및 프로메가(Promega) 평판 판독기를 사용하여 측정하였다.
세포사 비율 및 EC50 값은 화합물 처리된 웰의 세포 생육성을 무처치 웰과 비교하여 계산하였다. 정규화된 RLU 값은 배지 웰 값을 동일한 행 내의 각각의 웰로부터 공제하고, 그 값을 DMSO 처리된 세포 값으로 나누어 얻었다. 그 후, 세포사 비율은 정규화된 RLU 값을 1로부터 공제하고, 100으로 곱하여 계산하였다. 평균 정규화된 세포사 비율값 및 평균의 표준 오차를 계산하였다. 그 후, 세포사 값을 해당 표준 오차로 프리즘(Prism)에 입력하였다. 프리즘에서, 비선형 회귀선을 데이타 포인트와 함께 세미-로그 규모를 사용하여 플롯하고, EC50 값을 계산하였다. 도디 세포주에서의 우수한 효력을 나타낸 화합물의 경우, WI-38 세포(AID 음성)를 사용하여 검정을 반복하였다.
상기 측정된 본원의 화합물의 생물학적 활성은 하기에 제시한다.
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
균등예
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 첨부한 상세한 설명에서 명시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나, 또는 등가의 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있기는 하나, 바람직한 방법 및 물질을 기재한다. 본 개시내용의 기타 특징, 목적 및 잇점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다. 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수형을 포함한다. 달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 기술자 중 하나에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 참조로 포함된다.
상기 상세한 설명은 예시의 목적을 위하여서만 제시하며, 본 개시내용을 개시된 정확한 형태로 제한하지 않고, 첨부된 청구범위로 제한하고자 한다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00388

    상기 식에서,
    고리 Cy는 C3-C7 시클로알킬, 가교된 C6-C12 시클로알킬, 또는 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 포화된 헤테로시클릴이고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 모이어티는 할로겐, OH, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    X1은 NR8 또는 O이거나, 또는 X1이 고리 Cy에서의 질소 원자에 결합될 경우, X1은 존재하지 않고;
    X2는 NR8 또는 O이며;
    R1은 H이거나, 또는 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H이거나, 또는 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴을 형성하며;
    R3은 할로겐, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 페닐, CH2-페닐, C3-C7 시클로알킬, CH2-(C3-C7) 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 CH2-헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하며, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴 모이어티는 할로겐, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R4)이며;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, N(R6')2, C1-C6 알콕시, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, Q-T, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
    각각의 Q는 독립적으로 C1-C4 알킬렌 또는 O-(C1-C4) 알킬렌이고, 여기서 산소 원자는 고리
    Figure pct00389
    에 결합되며;
    각각의 T는 독립적으로 C1-C4 알콕시, OH, N(R6)2, N(R5)C(=O)R6, N(R5)C(=O)OR6, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되며;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R6'는 독립적으로 H, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고, 적어도 하나의 R6'는 H가 아니거나; 또는
    2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
    2개의 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 N(R8)2, OR8, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며;
    각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R9는 독립적으로 옥소, 할로겐, OH, CN, NH2, N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알킬, N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이며, 여기서 C1-C6 알킬은 하나 이상의 옥소, OH, O(C1-C4 알킬), CN, NH2, NH(C1-C4 알킬) 또는 N(C1-C4 알킬)2로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 티아졸릴 고리
    Figure pct00390
    는 비치환된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 티아졸릴 고리
    Figure pct00391
    는 F 또는 Cl로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Cy는 할로겐, OH, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Cy는 할로겐, OH, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로헥실인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Cy는 할로겐, OH, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 가교된 C6-C12 시클로알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Cy는 할로겐, OH, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 포화된 헤테로시클릴인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4는 각각 C(R4)인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4 중 1, 2 또는 3개가 N인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 2개가 N인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4 중 1개가 N인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4 중 2개가 N인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NR8이고, X2는 NR8인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NR8이고, X2는 O인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NH이고, X2는 O인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 NR8인 화합물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고, X2는 O인 화합물.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 존재하지 않고, X2는 NR8인 화합물.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 존재하지 않고, X2는 O인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 i-프로필인 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 페닐 또는 CH2-페닐이며, 여기서 페닐 모이어티는 할로겐, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C3-C7 시클로알킬 또는 CH2-(C3-C7) 시클로알킬이며, 여기서 시클로알킬 모이어티는 할로겐, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 헤테로시클릴 또는 CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 할로겐, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제19항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 옥세타닐인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸 또는 t-부틸인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 H인 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 할로겐, CN, OH, N(R6')2, C1-C4 알콕시, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6, Q-T, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 할로겐, CN, OH, N(R6')2, C1-C4 알콕시, C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T인 화합물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6, C(=O)R6 또는 Q-T인 화합물.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 Q-T인 화합물.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 N(R6')2인 화합물.
  38. 제1항 내지 제31항, 제33항, 제34항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R6' 중 하나는 H이며, 나머지 R6'는 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 3원 내지 7원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로시클릴, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제31항, 제33항, 제34항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R6' 중 하나는 H이며, 나머지 R6'는 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  40. 제1항 내지 제31항, 제33항, 제34항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R6' 중 하나는 H이며, 나머지 R6'는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화합물.
  41. 제1항 내지 제31항, 제33항, 제34항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R6' 중 하나는 H이며, 나머지 R6'는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  42. 제1항 내지 제31항, 제33항, 제34항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R6'는 각각, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  43. 제1항 내지 제31항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  44. 제1항 내지 제31항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4는 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  45. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Q는 C1-C4 알킬렌인 화합물.
  46. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Q는 C1-C4 O-알킬렌인 화합물.
  47. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 T는 C1-C4 알콕시인 화합물.
  48. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 T는 NH2, NH(C1-C4 알킬) 또는 N(C1-C4 알킬)2인 화합물.
  49. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 T는 N(R5)C(=O)R6 또는 N(R5)C(=O)OR6인 화합물.
  50. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 T는 C(=O)N(R6)2, C(=O)OR6 또는 C(=O)R6인 화합물.
  51. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항, 제46항, 제49항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 H인 화합물.
  52. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항, 제46항, 제49항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴이거나, 또는 5원 또는 6원 고리 1개 또는 2개와 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-3개를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  53. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항, 제46항, 제49항, 제50항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  54. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항, 제46항, 제49항, 제50항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 R9로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  55. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항, 제46항, 제49항, 제50항, 제52항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  56. 제1항 내지 제31항, 제33항 내지 제36항, 제45항, 제46항, 제49항, 제50항, 제52항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R6은 하나 이상의 R9로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00392
    Figure pct00393
    .
  58. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00394
    .
  59. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00395
    Figure pct00396

    Figure pct00397
    Figure pct00398
    .
  60. 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  62. 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 암은 림프종, 백혈병 및 형질 세포 신생물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 암은 림프종인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 림프종은 B-세포 림프종인 방법.
  66. 제65항에 있어서, B-세포 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종인 방법.
  67. 제64항에 있어서, 림프종은 외투 세포 림프종인 방법.
  68. 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  69. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 자가면역 질환, 면역 결핍증 또는 신경변성 질환의 치료를 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
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