JP7265537B2 - Rad51阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年9月11日に提出された米国仮特許出願第62/556,763号及び2018年7月30日に提出された米国仮特許出願第62/711,959号の利益を主張する。前記出願のすべての教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
本出願は、RAD51の阻害剤、及び、例えば癌、自己免疫疾患、免疫不全症、神経変性疾患を含む状態を治療するためのそれらの使用方法に関する。
RAD51は真核生物の遺伝子である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、DNA2本鎖切断の修復を支援するRAD51タンパク質ファミリーのメンバーである。RAD51ファミリーのメンバーは、細菌RecA、古細菌RadA、酵母RAD51と同族である。このタンパク質は、酵母からヒトまでのほとんどの真核生物で高度に保存されている。ヒトでは、RAD51は339アミノ酸のタンパク質であり、2本鎖切断(DSB)の修復中のDNAの相同的組換えにおいて重要な役割を果たす。RAD51は、壊れた配列とその損傷を受けていない相同体との間の鎖転移を触媒し、損傷した領域の再合成を可能にする(相同的組換えモデルを参照)。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療用の医薬の調製のための、本明細書に開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書に開示される医薬組成物の使用も提供される。
癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療に使用するための、本明細書に開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書に開示される医薬組成物も提供される。
X5がCyの窒素環原子と結合している場合、X5は存在せず;
X5がCyの炭素環原子と結合している場合、X5はNRa又はOであり;
X6は、NRa又はOであり;
R1は、(C1~C5)アルキルであり;
ここで、R2で表される基中の(C3~C7)シクロアルキルは、ハロゲン、-CH3、=O、-ORa、及び-NRaRaからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素環は、=O、ハロゲン、-ORa、-CH3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン、-CN、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、及び-NRaRaからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;そして
各Raは、独立して-H又は-CH3である。
X5とX6は、それぞれ独立してNRa又はOであり;
R1は、(C1~C5)アルキルであり;
R3は、(C1~C5)アルキル又は単環式3~7員複素環であり;
R2は、-NRaC(O)O(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)NRa(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)O(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)NRa(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)O-(C3~C6)シクロアルキル、-NRaC(O)NRa-(C3~C7)シクロアルキル、-NRaC(O)O-フェニル、-NRaC(O)NRa-フェニル、-NRaC(O)O-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)NRa-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)O-単環式5~6員複素芳香環、-NRaC(O)NRa-単環式5~6員複素芳香環であり;
ここで、R2で表される基中の-(C3~C6)シクロアルキルは、1つ以上のハロゲン、-CH3、-ORa、又は-NRaRaで任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中のフェニルは、1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、又は-N3で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素環は、1つ以上の=O、ハロゲン、-CH3、ハロメチル、又はハロメトキシで任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素芳香環は、1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、又は-NRaRaで任意選択的に置換され;そして
各Raは独立して-H又は-CH3である。
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、又は単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C3~C6)シクロアルキル又は単環式3~7員複素環、R4で表される基中の(C3~C6)シクロアルキル又は単環式3~7員複素環は、ハロゲン、-ORa、=O、及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基任意選択的に置換され;
ここで、R4で表される基中のフェニルは、ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、及び-N3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R4で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;残りの変数は、第1、第2、第3、及び/又は第4の実施態様で定義されたとおりである。
第1の実施態様において、本発明は、構造式I':
チアゾール環は、-F又は-Clで任意選択的に置換され;
X4は、NRa又はOであり;
X5とX6は、それぞれ独立してNRb又はOであり;
R1は(C1~C5)アルキルであり;
Ra、Rb、及びRcのそれぞれは、独立して水素又はメチルであり;
Rdは、独立してハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノであり;
mは、0、1、2、又は3であり;
nは、0、1、又は2であり;そして
qは、0又は1である。
チアゾール環は、-F又は-Clで任意選択的に置換され;
X4は、NRa又はOであり;
X5とX6は、それぞれ独立してNRb又はOであり;
R1は、(C1~C5)アルキルであり;
R4は、(C1~C4)アルキル、-(C3~C7)シクロアルキル、-(CH(Rc))q-ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは、メチルの1つ以上の存在で任意選択的に置換された単環式3~7員複素環である)、-(CH(Rc))q-フェニル(ここでフェニル環は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノの1つ以上の存在で任意選択的に置換される)、又は-(CH(Rc))q-2-ピリジニル(ここで2-ピリジニル環は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノの1つ以上の存在で任意選択的に置換される)であり;
Ra、Rb、及びRcはそれぞれ独立して水素又はメチルであり、
nは、0、1、又は2であり;そして
qは、0又は1である。
別の特定の実施態様において、R4は
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なしでヒト及び下等動物の組織との接触で使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比を有する医薬的な塩である。医薬的に許容し得る塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge et al. describes pharmacologically acceptable salts in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「アルコキシ」という用語は、-O-アルキルによって表される、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。例えば、「(C1~C4)アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
「アルキレン基」は、飽和脂肪族分岐鎖又は直鎖2価炭化水素ラジカルである。特に他に明記しない限り、アルキレン基は通常2~6個の炭素原子を有し、例えば、(C2~C6)アルキレンである。
開示されている化合物は、RAD51阻害剤である。本発明の医薬組成物は、1つ以上のRAD51阻害剤、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体又は希釈剤を含む。
本発明は、有効量の、1つ以上の開示された化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対応する医薬組成物を被験体に投与することにより、RAD51の阻害により改善できる疾患を有する被験体を治療する方法を提供する。RAD51の阻害により改善できる疾患には、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患が含まれる。
いくつかの実施態様において、AIDのレベルの上昇は、例えば、本明細書で以下に記載されるように、AIDの検出可能なレベルであり得る。
一部の実施態様において、被験体はヒト被験体であり得る。
特定の実施態様において、治療される癌は、DNA編集酵素の高発現を有するタイプである。特定の実施態様において、治療される癌はB細胞新生物である。
開示された方法により治療することができる癌には結腸癌;肝臓癌;胃癌;腸癌;食道癌;乳癌;卵巣癌;頭頸部癌;肺癌;そして甲状腺癌が含まれる。
開示された方法によって治療することができる肉腫には、軟部組織肉腫及び骨肉腫が含まれる。
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g.(47639700_47641407)_(47672797_47690169)del, g.(47639700_47641407)_(47641558_47643434)del, g.(47639700_47641407)_(47641558_47643434)del, g.47641410del, g.47641425_47641426del, g.47641426_47641429del, g.47630412del, g.47641451del, g.47641454dup, g.47641455dup, g.47641469del, g.47641478del, g.47641488_47641491del, g.47641496_47641497del, g.47641503del, g.47641513_47641514dup, g.47641530_47641537dup, g.47642509_47655432del, g.(47641558_47643434)_(47643569_47656880)del, g.(47641558_47643434)_(47693948_47698103)del, g.47630424_47630433del, g.47643450dup, g.47643462_47643463del, g.47643462_47643463ins(4), g.47643464_47643465insNC_000022.10:35788169_35788352, g.47643465dup。
自己免疫リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫多腺症候群1型(APS-1)、BENTA病、カスパーゼ8欠損状態(CEDS)、慢性肉芽腫症(CGD)、共通可変免疫不全症(CVID)、先天性好中球減少症候群、CTLA4欠損症、DOCK8欠損症、GATA2欠損症、免疫不全症を伴うグリコシル化障害、高免疫グロブリンE症候群(HIES)、高免疫グロブリンM(Hyper-IgM)症候群、白血球接着不全症(LAD)、LRBA欠損症、PI3キナーゼ病、PLCG2関連抗体欠損症及び免疫調節不全(PLAID)、重症複合免疫不全症(SCID)、STAT3機能獲得型疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、ミエロカトキシス症候群(WHIMS)、X連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)、X連鎖リンパ増殖性疾患(XLP)、及びXMEN病からなる群から選択される免疫不全症を治療する方法である。
特定の実施態様において、被験体から得られるB細胞は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)を有すると決定されている。
特定の実施態様において、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)の検出可能なレベルは、健康な被験体からの非活性化B細胞又は正常な非免疫細胞で発現されるAIDのレベルより統計的に有意に高い。
被験体に「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方法、疾患の種類及び重症度、ならびに被験体の特徴、例えば全身的健康、年齢、性別、体重、及び薬物への耐性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。他の治療剤と組み合わせて投与される場合、例えば抗癌剤と組み合わせて投与される場合、任意の追加の治療薬の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。承認された治療薬について適切な投与量は知られており、被験体の状態、治療される状態の種類、及び使用される本発明の化合物の量に従って、例えば文献で報告され、Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)で推奨されている投与量に従って、当業者が調整することができる。
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように処方される。1つの実施態様において組成物は、日常的な手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適合した医薬組成物として処方される。好ましい実施態様において、医薬組成物は、静脈内投与用に処方される。
非経口投与のための、通常本教示の化合物の溶液は、一般にヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO、及びアルコール有り又は無しのそれらの混合物、ならびに油中で調製することもできる。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤には微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる。
注射用途には、通常、無菌注射溶液又は分散液の即時調製のために本明細書に記載されている化合物の無菌水溶液又は分散液、及び無菌粉末が適切である。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
aq 水性
Bn ベンジル
Boc tert-ブトキシカルボニル
br. ブロード
d 二重項(1H NMRスペクトル内で使用する場合のみ)
DCM ジクロロメタン
DIEA(DIPEA) ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq 当量
EtOAc 酢酸エチル
hr 時間
HBTU N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
m 多重項
MS ESI質量スペクトル、電子噴霧イオン化
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
prep 分取
Py ピリジン
s 一重項
sat 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t 三重項
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tol トルエン
(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル(4-(2-(4-((ベンジルカルバモイル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル)-3-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)フェニル)カルバメートの合成
スキーム1:
[1-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシカルボニルアミノ]フェニル]チアゾール-2-イル]-4-ピペリジル]N-ベンジルカルバメートの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体16により合成された。
4-[5-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸イソプロピルの合成
スキーム5:
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(シクロペントキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム6:
N-[4-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチルの合成
スキーム7:
(3-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(2-((1S,4r)-4-(((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾール-5-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体85により合成された。
N-[4-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-tert-ブチルの合成
N-[4-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチルの合成
スキーム8:
((1r、4S)-4-(5-(4-(3-ベンジルウレイド)-2-(N-(tert-ブチル)))スルファモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体87により合成された。
(S)-(4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(1-フェニルエチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピルの合成
スキーム9:
(R)-(4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(1-フェニルエチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体96により合成された。
(S)-(4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体96により合成された。
(R)-(4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体96により合成された。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸イソプロピルの合成
Ex.17の調製
(4-(5-(4-(3-ベンジルウレイド)-2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体94により合成された。
(4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(ピリジン-2-イルメチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体94により合成された。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロピルカルバモイルオキシ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム11:
(1r,4r)-4-(5-(4-(3-ベンジルウレイド)-2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシルイソプロピルカルバメートの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体116により合成された。
N-[4-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-(4-ピリジルメチルカルバモイルアミノ)フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム12:
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(4-フルオロベンジル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1R,4r)-4-(5-(2-(N-イソプロピルスルファモイル)-4-(3-((R)-1-フェニルエチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(ピリジン-3-イルメチル)ウレイド)フェニル)チアゾール2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-((S)-1-フェニルエチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(3-フルオロベンジル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(2-フルオロベンジル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(ピリジン-2-イルメチル)ウレイド)フェニル)チアゾール2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル))-4-(3-((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル))-4-(3-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル))-4-(3-((S)-1-(ピリジン-2-イル)メチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-4-ピペリジルメチルの合成
スキーム13:
((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(((((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(((((R)-ピロリジン-2-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(((((S)-ピロリジン-2-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(((オキセタン-3-イルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
(3-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(2-((1r,4r)-4-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾール-5-イル)フェニル)カルバミン酸ベンジルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
(3-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(2-((1r,4r)-4-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾール-5-イル)フェニル)カルバミン酸2-フルオロベンジルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
(3-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(2-((1r、4S)-4-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾール-5-イル)フェニル)カルバミン酸(S)-1-フェニルエチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
(3-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(2-((1r,4r)-4-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾール-5-イル)フェニル)カルバミン酸ピリジン-2-イルメチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
(3-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(2-((1r、4R)-4-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾール-5-イル)フェニル)カルバミン酸(R)-1-フェニルエチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体118により合成された。
N-[4-[2-[4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]-3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム14:
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(ピリジン-2-イルメチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体82により合成された。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[3-(イソプロポキシカルボニルアミノ)アゼチジン-1-イル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸イソプロピルの合成。
スキーム15:
N-[4-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-オキセタン-3-イルの合成
スキーム16:
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸オキセタン-3-イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体132により合成された。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(オキセタン-3-イルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-オキセタン-3-イルの合成
スキーム17:
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(ピリジン-2-イルメチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸オキセタン-3-イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体134により合成された。
((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-((S)-1-フェニルエチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸オキセタン-3-イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体134により合成された。
((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-((R)-1-フェニルエチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸オキセタン-3-イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体134により合成された。
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(2-フルオロベンジル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸オキセタン-3-イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体134により合成された。
((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-((R)-1-(2-フルオロフェニル)エチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸オキセタン-3-イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体134により合成された。
((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸オキセタン-3-イルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体134により合成された。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[5-(イソプロポキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-2-ピリジル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸4-ピペリジルメチルの合成
スキーム18:
N-[4-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-4-フルオロ-チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム19:
((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)フェニル)-4-フルオロチアゾール-2-イルシクロヘキシル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体147により合成された。
N-[6-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]テトラヒドロピラン-3-イル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム20:
注:Cpd.157は、分取TLC、次に分取HPLCにより精製して、他の異性体を分離した。
Ex.59B:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.65 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.63 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.31 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =630.3。
N-[6-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)フェニル]チアゾール-2-イル]テトラヒドロピラン-3-イル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム21:
Ex.60B:1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.98 (spt, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.13 (br dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.30 (br dd, J=2.6, 13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =583.2。
[1-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]-4-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]N-イソプロピルカルバメートの合成
スキーム22:
4-(5-(2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)-4-(3-(ピリジン-2-イルメチル)ウレイド)フェニル)チアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルイソプロピルカルバメートの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体165により合成された。
N-[6-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)フェニル]チアゾール-2-イル]-3-ピペリジル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム23:
((3R、6S)-6-(5-(4-(3-ベンジルウレイド)-2-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸イソプロピルの合成
以下の化合物は、同じ方法で重要な中間体178により合成された。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[3-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロブチル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸イソプロピルの合成
スキーム24:
ジオキサン及びH2O中の化合物17(1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.1当量)、化合物37(0.9当量)、及びNa2CO3(3当量)を加えた。混合物をN2下で80℃で12時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取TLC(PE/EtOAc=1:1)により精製して、生成物38を得た。ESI [M+H] = 640.5。
EtOAc中の化合物38(1当量)及びAcOH(0.1当量)の溶液に、Pd/C(純度10%、1.00当量)を加えた。混合物をH2(15psi)下で40℃で1時間攪拌した。LCMSは反応が完了したことを示し、次に混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1:1)により精製して、化合物39を得た。ESI [M+H] = 642.5。
N-[4-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸シス-イソプロピル、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.82 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 628.2。
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸シス-イソプロピル(化合物S13)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H). ESI [M+H] = 581.2。
N-[1-[5-[4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-2-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]チアゾール-2-イル]-4-ピペリジル]カルバミン酸イソプロピルの合成。
スキーム27:
N-[1-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)フェニル]チアゾール-2-イル]-4-ピペリジル]カルバミン酸イソプロピルの合成
スキーム28:
N-[4-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[(2-フルオロフェニル)メトキシカルボニルアミノ]フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム29:
N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-[(1S)-1-フェニルエチル]の合成
スキーム30:
MeCN(2mL)中の(1S)-1-フェニルエタノール(29.6mg、242.5μmol、2当量)とDIEA(47mg、363.8μmol、3当量)の溶液に、DCM(1mL)中のN-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-(4-ニトロフェニル)(80mg、121.25μmol、1当量)の溶液を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、次に濃縮し、残留物を分取HPLC(カラム:Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100×250mm 5um;移動相:[水(0.1%TFA)]-ACN];B%:55%~80%、11分)により精製して、N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)]シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-[(1S)-1-フェニルエチル](12.19mg、18.77μmol、収率15.48%、純度99%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (br s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.31 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.89 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] = 643.2。
MeCN(2mL)中の2-ピリジルメタノール(26.5mg、242.5μmol、2当量)とDIEA(47mg、363.8μmol、3当量)の溶液に、DCM(1mL)中のN-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-(4-ニトロフェニル)(80mg、121.3μmol、1当量)の溶液を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、次に濃縮し、残留物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150×25 5μ;移動相:[水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];B%:35%~65%、10分)により精製して、N-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-2-ピリジルメチル(18.59mg、28.82μmol、収率23.77%、純度97.65%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.56 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 (td, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 630.2。
N-[4-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム32:
DCM(2mL)中の4-(アミノメチル)フェノール(74.7mg、606.5μmol、3当量)とDIEA(78.4mg、606.5μmol、3当量)の溶液に、DCM(2mL)中のN-[3-(tert-ブチルスルファモイル)-4-[2-[4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]チアゾール-5-イル]フェニル]カルバミン酸トランス-(4-ニトロフェニル)(133.4mg、202.2μmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、次に濃縮し、残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、N-[4-[5-[2-(tert-ブチルスルファモイル)-4]-[(4-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-イソプロピル(23.56mg、35.99μmol、収率17.80%、純度98.357%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 644.2。
N-[4-[5-[4-[ベンジル(カルバモイルアミノ)-2-((2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)スルファモイル]フェニル]チアゾール-2-イル]シクロヘキシル]カルバミン酸トランス-イソプロピルの合成
スキーム33:
化合物の1次スクリーニング
1.背景
1次スクリーニングは、AIDとRAD51の間の合成致死的相互作用を利用して、強力かつ標的上にあった化合物を同定する表現型スクリーニングであった。AID発現細胞は、その生存をRAD51に依存しており、AID陽性細胞でRAD51を阻害すると、細胞毒性が生じる。このような作用に基づいて、AID陽性細胞で効力があり、AID陰性細胞では効力が顕著に低い化合物が同定された。
この実験に必要なプラスチック製品と消耗品は次のとおりである:細胞培養培地;蒸発緩衝液培地;100%DMSO;96ウェルU底無菌培養プレート;250mL瓶;1.5mLの不透明な琥珀のエピチューブ;エピチューブラック;300mL容器;25mL容器;25mL血清ピペットチップ;5mL血清ピペットチップP1000ピペットチップ;及びP200ピペットチップ。
この実験に必要な機器は次のとおりである:Viaflo 384液体ハンドラー;エッペンドルフ血清ピペット;エッペンドルフP1000ピペット;エッペンドルフP200ピペット。
Daudi細胞培養物とWI-38細胞培養物もこの実験に必要であった。
最後に、試験される化合物(例えば本発明の化合物)が必要である。
すべての工程は、生物安全キャビネット内の無菌環境で実行された。
最初の工程は、Daudi細胞株(AID陽性)で細胞死滅アッセイを構築することであった。96ウェルU底プレートを、プレートの蓋の右上隅に実験番号、プレート番号、日付、イニシャルを書き込むことにより準備した。無菌の300ml容器と25mlの血清ピペットで、蒸発緩衝液培地を25mlの増分で容器にピペットで移した。液体ハンドラーを使用して、150μlの蒸発緩衝液培地を、ピペットで容器から96ウェルU底プレートの行AとH及び列1と12に移した。細胞培養物をカウントして、1mlあたりの細胞密度及び培養生存率を得た。細胞密度の情報を使用して、5mL血清ピペットを使用して、培養物から1,000,000個の細胞をエピチューブに入れた。培養物からの細胞密度情報を使用して、96ウェルU底プレートの利用可能な培養ウェルあたり130μlの培地に1250個の細胞を播種するアッセイに必要な細胞数と培地量を計算した。行B~Fは細胞に使用され(合計50ウェル)、行Gは空の培地対照用に残した。300ml容器内のデッドボリュームを考慮して、計算は10mLだけ過大評価した。培地の容量を算出後、25mL血清ピペットを使用して、適切な容量の培地を25mLの増分で250mL瓶に移した。250mlの瓶にしっかりと蓋をし、37℃の水浴に2分間入れた。培地が温めている間に、10mLの新鮮な培地をピペットで500mL培地瓶から無菌の25mL容器に移した。エッペンドルフマルチチャンネルピペットを使用して、130μlの培地を、25mLの容器から96ウェルU底プレートの行Gに移した。250mL瓶の培地を加温後、必要な培養物液量をピペットで瓶に移し、25mL血清ピペットで気泡が出ないように静かに混合し、瓶の内容物をピペットで新しい300mL容器に移した。液体ハンドラーを使用して、130μlの培養液を300mL容器から96ウェルU底プレートの行BからFにピペットで移した。培養液を添加後、化合物マスタープレートが使用準備ができるまで、プレートを37℃のインキュベーターに入れた。
双方向のCaco-2透過性
双方向のCaco-2透過性を測定した。Caco-2細胞を透過性ポリカーボネート支持体に接種し、約3週間分化させた後、アッセイで使用した。次に、細胞を頂端側又は基底側のいずれかから化合物に曝露し、37℃で最大90分間軽く攪拌しながらインキュベートした。次にLC/MS/MS分析を使用して30、60、及び90分に、化合物の輸送を測定した。
ヒト肝ミクロソームの安定性
本特許請求化合物の安定性を、ヒト肝ミクロソームの存在下で測定した。化合物をミクロソームとともに37℃で45分間インキュベートした。LC-MS/MSを使用して試料を分析した。データ分析には、異なる種の各化合物の半減期、クリアランス速度、及び肝血流のパーセンテージ(%QH)が含まれた。以下は代表的な化合物の肝ミクロソームアッセイのデータであり、本特許請求化合物が優れた代謝安定性を有することを示している。
細胞株スクリーニング
本特許請求化合物の活性を、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AICDA)の発現レベルが異なる様々な細胞株で測定した。リストされたすべての細胞株で効力アッセイを繰り返し、EC50値を記録した。
薬物動態(PK)
マウスでのPK試験を使用して、生体全身の化合物の運命を測定した。ラットを、経口又は静脈内投与のいずれかで、指示された用量の化合物を用いて処理し、最大24時間追跡した。血漿試料を異なる時点で採取し、LC-MSで分析した。
1.以下の構造式:
チアゾール環は、-F又は-Clで任意選択的に置換され;
Cyは、-(C3~C7)シクロアルキル、架橋(C6~C12)シクロアルキル、又は4~12員複素環であり、このそれぞれは、ハロゲン、-OH、(C1~C4)アルキル、及び(C1~C4)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
X5がCyの窒素環原子と結合している場合、X5は存在せず;
X5がCyの炭素環原子と結合している場合、X5はNRa又はOであり;
X6は、NRa又はOであり;
R1は、-OHで任意選択的に置換された(C1~C5)アルキルであり;
R3は、(C1~C5)アルキル、-CH2-フェニル、-(C3~C7)シクロアルキル、-CH2-(C3~C7)シクロアルキル、-CH2-単環式3~7員複素環、又は単環式3~7員複素環であり、ここで、R3で表されるか又はR3で表される基中の(C1~C5)アルキル、-(C3~C7)シクロアルキル、フェニル、又は単環式3~7員複素環は、ハロゲン、-OH、(C1~C4)アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、-CN、及び(C1~C4)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
R2は、-NRaC(O)O(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)NRa(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)O(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)NRa(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)O-(C3~C6)シクロアルキル、-NRaC(O)NRa-(C3~C7)シクロアルキル、-NRaC(O)O-フェニル、-NRaC(O)NRa-フェニル、-NRaC(O)O-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)NRa-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)O-単環式5~6員複素芳香環、-NRaC(O)NRa-単環式5~6員複素芳香環であり;
ここで、R2で表される基中の(C1~C4)アルキル及び(C2~C4)アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、ハロゲン、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3~C6)シクロアルキル、フェニル、単環式3~7員複素環、及び単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で置換され;
ここで、R2で表される基中の(C3~C7)シクロアルキルは、ハロゲン、-CH3、=O、-ORa、及び-NRaRaからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-CN、-ORa、及び-N3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素環は、=O、ハロゲン、-ORa、-CH3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン、-CN、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、及び-NRaRaからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;そして
各Raは、独立して-H又は-CH3である]。
2.以下の構造式:
チアゾール環は、-F又は-Clで任意選択的に置換され;
Cyは、シクロヘキシル又は6員単環式複素環であり;
X5とX6は、それぞれ独立してNRa又はOであり;
R1は、(C1~C5)アルキルであり;
R3は、(C1~C5)アルキル又は単環式3~7員複素環であり;
R2は、-NRaC(O)O(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)NRa(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)O(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)NRa(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)O-(C3~C6)シクロアルキル、-NRaC(O)NRa-(C3~C6)シクロアルキル、-NRaC(O)O-フェニル、-NRaC(O)NRa-フェニル、-NRaC(O)O-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)NRa-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)O-単環式5~6員複素芳香環、-NRaC(O)NRa-単環式5~6員複素芳香環であり;
ここで、R2で表される基中の(C1~C4)アルキル及び(C2~C4)アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、1つ以上のハロゲン、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3~C6)シクロアルキル、フェニル、単環式3~7員複素環、又は単環式5~6員複素芳香環で置換され;
ここで、R2で表される基中の-(C3~C6)シクロアルキルは、1つ以上のハロゲン、-CH3、-ORa、又は-NRaRaで任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中のフェニルは、1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、又は-N3で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素環は、1つ以上の=O、ハロゲン、-CH3、ハロメチル、又はハロメトキシで任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素芳香環は、1つ以上のハロゲン、-CN、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、又は-NRaRaで任意選択的に置換され;そして
各Raは、独立して-H又は-CH3である]。
3.Cyが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル;
アゼチジニル、アゼパニル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、ジアゼパニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トロパニル、バレロラクタミル;
ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、トリシクロブチル、アダマンチル;
アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、アザビシクロ[3.3.0]ノナニル、アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルである、上記1に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
4.Cyが、シクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、バレロラクタミル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、上記1~3のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
5.以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、又は単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3~C6)シクロアルキル、フェニル、単環式3~7員複素環、及び単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され、
ここで、R4で表される(C3~C6)シクロアルキル又は単環式3~7員複素環、R4で表される基中の(C3~C6)シクロアルキル又は単環式3~7員複素環は、ハロゲン、-ORa、=O、及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R4で表される基中のフェニルは、ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、及び-N3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R4で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。
6.X7が、NH又はOであり;
R3が、(C1~C5)アルキルであり;そして
R4が、(C1~C4)アルキルであり、ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、1つ以上のハロゲン、-ORa、-NRaRa、-(C3~C6)シクロアルキル、フェニル(1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換される)、単環式3~7員複素環(=O、ハロゲン、又は-CH3で任意選択的に置換される)、又は単環式5~6員複素芳香環(ハロゲン、又は-CH3で任意選択的に置換される)で任意選択的に置換される、上記5に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
7.以下の構造式:
8.以下の構造式:
9.以下の構造式:
10.以下の構造式:
11.以下の構造式:
12.以下の構造式:
13.Cyが、アゼチジニル又はピロリジニルであり、窒素環原子がチアゾール環と結合している、上記1~6のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
14.Cyが、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,4-ジアゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、又はオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、2つの窒素環原子が、それぞれチアゾール環と-X5C(O)X6R3部分に結合している、上記1~6のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
15.R4が、-(C1~C3)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、又は単環式3~7員複素環式環であり、ここで、-(C1~C3)アルキルは、(i)1つ以上のハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換されたフェニル;(ii)1つ以上のハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換された単環式5~6員複素芳香環;又は(iii)ハロゲン及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された単環式3~7員複素環、で任意選択的に置換される、上記5及び7~14のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
16.R4が、-(C1~C3)アルキル、-CHRa-フェニル、-CHRa-5~6員複素芳香環、又は-CHRa-3~7員の単環式複素環であり、ここで、R4で表される基中のフェニル、5~6員複素芳香環、又は3~7員の単環式複素環は、ハロゲン及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される、上記5及び7~14のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
17.R4が、(i)1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換されたフェニル;(ii)1つ以上のハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換された単環式5~6員複素芳香環;又は(iii)1つ以上の=O又は-CH3で任意選択的に置換された単環式3~7員複素環、で任意選択的に置換された-(C1~C3)アルキルである、上記5~14のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
18.R4が、(i)-(C1~C3)アルキル;(ii)ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換された-CH2-フェニル;(iii)ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換された-CH(CH3)-フェニル;(iv)ハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換された-CH2-5~6員複素芳香環;又は(v)=O又は-CH3で任意選択的に置換された-CH2-3~7員の単環式複素環、である、上記17に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
19.R3が、(C1~C4)アルキル、-(C4~C6)シクロアルキル、-CH2-フェニル、-CH2-単環式4~6員複素環、又は単環式4~6員複素環であり、ここで、R3で表されるかR3で表される基中のフェニル又は単環式4~6員複素環は、ハロゲン、-ORa、又は-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される、上記1、3~5、及び7~18のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
20.以下の構造式:
21.以下の構造式:
22.以下の構造式:
23. 以下の構造式:
24.以下の構造式:
25.R3が、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は
26.R1がtert-ブチルである、上記1~25のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
27.R3がイソプロピル又はオキセタニルである、上記1~26のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
28.R3がイソプロピルである、上記27に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
29.R4が、
30.R4が、
31.R4が、
32.R4が、
33.R4が、
34.R4が、
35.医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と、上記1~34のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む、医薬組成物。
36.癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、上記1~34のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は上記35に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
37.前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌がリンパ腫、白血病、及び形質細胞新生物からなる群から選択される、上記36記載の方法。
38.前記癌が、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、そしてT細胞リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、上記37に記載の方法。
39.前述癌が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、バーキット白血病、B細胞白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、及びT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)からなる群から選択される白血病である、上記37に記載の方法。
40.前記癌が、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞白血病、及び形質細胞腫からなる群から選択される形質細胞新生物である、上記37に記載の方法。
41.前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌が癌腫及び肉腫からなる群から選択される、上記36に記載の方法。
42.前記癌が、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腸癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、及び甲状腺癌から成る群から選択される癌である、上記41に記載の方法。
43.前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌が、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓/尿管癌、肝胆道癌、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、脳癌、小腸癌、乳癌、皮膚癌からなる群より選択される、上記36記載の方法。
44.前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌が、mutSホモログ6(MSH6)における変異を特徴とする、上記36~43のいずれかに記載の方法。
45.前記方法が、エリテマトーデス、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫リンパ増殖症候群、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、円盤状ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、シルブレインエリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス、慢性関節炎、シェーグレン症候群、炎症性慢性副鼻腔炎、大腸炎、セリアック病、炎症性腸疾患、バレット食道、炎症性胃炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性糖尿病腎炎、乾癬、移植片対宿主病(GvHD)、そして自己免疫介在性の血液疾患からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する方法である、上記36に記載の方法。
46.前記方法が、自己免疫リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫多腺症候群1型(APS-1)、BENTA病、カスパーゼ8欠損状態(CEDS)、慢性肉芽腫症(CGD)、共通可変免疫不全症(CVID)、先天性好中球減少症候群、CTLA4欠損症、DOCK8欠損症、GATA2欠損症、免疫不全症を伴うグリコシル化障害、高免疫グロブリンE症候群(HIES)、高免疫グロブリンM(Hyper-IgM)症候群、白血球接着不全症(LAD)、LRBA欠損症、PI3キナーゼ病、PLCG2関連抗体欠損症及び免疫調節不全(PLAID)、重症複合免疫不全症(SCID)、STAT3機能獲得型疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、ミエロカトキシス症候群(WHIMS)、X連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)、X連鎖リンパ増殖性疾患(XLP)、及びXMEN病からなる群から選択される免疫不全症を治療する方法である、上記36に記載の方法。
47.前記方法が、多発性硬化症、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、歯状核髄核球萎縮症(DRPLA)、ハンチントン病(HD)、脊髄小脳失調1型(SCA1)、脊髄小脳失調2型(SCA2)、脊髄小脳失調3型(SCA3)、脊髄小脳失調6型(SCA6)、脊髄小脳失調7型(SCA7)、脊髄小脳失調8型(SCA8)、脊髄小脳失調12型(SCA12)、脊髄小脳失調17型(SCA17)、脊髄球性運動失調/ケネディ病(SBMA)、脆弱X症候群(FRAXA)、脆弱XE精神遅滞(FRAXE)、及び筋緊張性ジストロフィー(DM)からなる群から選択される神経変性障害を治療する方法である、上記36に記載の方法。
48.有効量の、DNA修復阻害剤、DNA損傷応答(DDR)阻害剤、DNA損傷剤、又は免疫調節剤を、被験体に同時投与する工程をさらに含む、上記36~47のいずれかに記載の方法。
49.前記DNA損傷剤が、DNA損傷化学物質への曝露、化学療法剤への曝露、放射線化学療法への曝露、及び電離放射線又は紫外線への曝露からなる群から選択される、上記48に記載の方法。
50.前記被験体が、DNA損傷プロセス又はDNA編集酵素のレベル及び/又は活性が上昇していると決定される、上記36~49のいずれかに記載の方法。
51.前記免疫調節剤が、免疫チェックポイントモジュレーター、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、細胞ベースの治療法、サイトカイン、及び癌ワクチンから成る群から選択される、上記48に記載の方法。
52.前記DNA編集酵素が、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID又はAICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、I型トポイソメラーゼ、II型トポイソメラーゼ、組換え活性化遺伝子1(RAG1)、及び組換え活性化遺伝子2(RAG2)からなる群から選択される、上記50に記載の方法。
53.前記被験体から得られる血球が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)を有すると決定されている、上記36~52のいずれかに記載の方法。
54.前記被験体から得られるB細胞が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)を有すると決定されている、上記36~52のいずれかに記載の方法。
55.前記活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)の検出可能なレベルが、健康な被験体からの非活性化B細胞又は正常非免疫細胞で発現されるAIDのレベルより統計的に有意に高い、上記53又は54に記載の方法。
Claims (58)
- 以下の構造式:
チアゾール環は、-F又は-Clで任意選択的に置換され;
Cyは、-(C3~C7)シクロアルキル、架橋(C6~C12)シクロアルキル、又は4~12員複素環であり、このそれぞれは、ハロゲン、-OH、(C1~C4)アルキル、及び(C1~C4)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
X5がCyの窒素環原子と結合している場合、X5は存在せず;
X5がCyの炭素環原子と結合している場合、X5はNRa又はOであり;
X6は、NRa又はOであり;
R1は、-OHで任意選択的に置換された(C1~C5)アルキルであり;
R3は、(C1~C5)アルキル、-CH2-フェニル、-(C3~C7)シクロアルキル、-CH2-(C3~C7)シクロアルキル、-CH2-単環式3~7員複素環、又は単環式3~7員複素環であり、ここで、R3で表されるか又はR3で表される基中の(C1~C5)アルキル、-(C3~C7)シクロアルキル、フェニル、又は単環式3~7員複素環は、ハロゲン、-OH、(C1~C4)アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、-CN、及び(C1~C4)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
R2は、-NRaC(O)O(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)NRa(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)O(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)NRa(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)O-(C3~C6)シクロアルキル、-NRaC(O)NRa-(C3~C7)シクロアルキル、-NRaC(O)O-フェニル、-NRaC(O)NRa-フェニル、-NRaC(O)O-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)NRa-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)O-単環式5~6員複素芳香環、又は-NRaC(O)NRa-単環式5~6員複素芳香環であり;
ここで、R2で表される基中の(C1~C4)アルキル及び(C2~C4)アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、ハロゲン、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3~C6)シクロアルキル、フェニル、単環式3~7員複素環、及び単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で置換され;
ここで、R2で表される基中の(C3~C7)シクロアルキルは、ハロゲン、-CH3、=O、-ORa、及び-NRaRaからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-CN、-ORa、及び-N3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素環は、=O、ハロゲン、-ORa、-CH3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン、-CN、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、及び-NRaRaからなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換され;そして
各Raは、独立して-H又は-CH3である]。 - 以下の構造式:
チアゾール環は、-F又は-Clで任意選択的に置換され;
Cyは、シクロヘキシル又は6員単環式複素環であり;
X5とX6は、それぞれ独立してNRa又はOであり;
R1は、(C1~C5)アルキルであり;
R3は、(C1~C5)アルキル又は単環式3~7員複素環であり;
R2は、-NRaC(O)O(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)NRa(C1~C4)アルキル、-NRaC(O)O(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)NRa(C2~C4)アルケニル、-NRaC(O)O-(C3~C6)シクロアルキル、-NRaC(O)NRa-(C3~C6)シクロアルキル、-NRaC(O)O-フェニル、-NRaC(O)NRa-フェニル、-NRaC(O)O-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)NRa-単環式3~7員複素環、-NRaC(O)O-単環式5~6員複素芳香環、又は-NRaC(O)NRa-単環式5~6員複素芳香環であり;
ここで、R2で表される基中の(C1~C4)アルキル及び(C2~C4)アルケニルは、それぞれ任意選択的にかつ独立して、1つ以上のハロゲン、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3~C6)シクロアルキル、フェニル、単環式3~7員複素環、又は単環式5~6員複素芳香環で置換され;
ここで、R2で表される基中の-(C3~C6)シクロアルキルは、1つ以上のハロゲン、-CH3、-ORa、又は-NRaRaで任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中のフェニルは、1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、又は-N3で任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素環は、1つ以上の=O、ハロゲン、-CH3、ハロメチル、又はハロメトキシで任意選択的に置換され;
ここで、R2で表される基中の複素芳香環は、1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、-ORa、又は-NRaRaで任意選択的に置換され;そして
各Raは、独立して-H又は-CH3である]。 - Cyが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル;
アゼチジニル、アゼパニル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、ジアゼパニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トロパニル、バレロラクタミル;
ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、トリシクロブチル、アダマンチル;
アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、アザビシクロ[3.3.0]ノナニル、アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、又はオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。 - Cyが、シクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、バレロラクタミル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - X7が、NH又はOであり;
R3が、(C1~C5)アルキルであり;そして
R4が、(C1~C4)アルキルであり、ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、1つ以上のハロゲン、-ORa、-NRaRa、-(C3~C6)シクロアルキル、フェニル(1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換される)、単環式3~7員複素環(=O、ハロゲン、又は-CH3で任意選択的に置換される)、又は単環式5~6員複素芳香環(ハロゲン、又は-CH3で任意選択的に置換される)で任意選択的に置換される、請求項5に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - Cyが、アゼチジニル又はピロリジニルであり、窒素環原子がチアゾール環と結合している、請求項1、3、5または6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Cyが、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,4-ジアゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、又はオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルであり、2つの窒素環原子が、それぞれチアゾール環と-X5C(O)X6R3部分に結合している、請求項1、3、5または6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R4が、-(C1~C3)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、又は単環式3~7員複素環式環であり、ここで、-(C1~C3)アルキルは、(i)1つ以上のハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換されたフェニル;(ii)1つ以上のハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換された単環式5~6員複素芳香環;又は(iii)ハロゲン及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換された単環式3~7員複素環、で任意選択的に置換される、請求項5及び7~14のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R4が、-(C1~C3)アルキル、-CHRa-フェニル、-CHRa-5~6員複素芳香環、又は-CHRa-3~7員の単環式複素環であり、ここで、R4で表される基中のフェニル、5~6員複素芳香環、又は3~7員の単環式複素環は、ハロゲン及び-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される、請求項5及び7~14のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R4が、(i)1つ以上のハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換されたフェニル;(ii)1つ以上のハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換された単環式5~6員複素芳香環;又は(iii)1つ以上の=O又は-CH3で任意選択的に置換された単環式3~7員複素環、で任意選択的に置換された-(C1~C3)アルキルである、請求項5~14のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R4が、(i)-(C1~C3)アルキル;(ii)ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換された-CH2-フェニル;(iii)ハロゲン、-CH3、ハロメチル、ハロメトキシ、ORa、又はN3で任意選択的に置換された-CH(CH3)-フェニル;(iv)ハロゲン又は-CH3で任意選択的に置換された-CH2-5~6員複素芳香環;又は(v)=O又は-CH3で任意選択的に置換された-CH2-3~7員の単環式複素環、である、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R3が、(C1~C4)アルキル、-(C4~C6)シクロアルキル、-CH2-フェニル、-CH2-単環式4~6員複素環、又は単環式4~6員複素環であり、ここで、R3で表されるかR3で表される基中のフェニル又は単環式4~6員複素環は、ハロゲン、-ORa、又は-CH3からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される、請求項1、3~5、及び7~18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - 以下の構造式:
X7は、NH又はOであり;
R4は、(C1~C4)アルキル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される(C3~C6)シクロアルキル;又はハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環であり;
ここで、R4で表される(C1~C4)アルキルは、ハロゲン;N3 ;-ORa ;-NRaRa ;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される-(C3~C6)シクロアルキル;ハロゲン、-CH 3 、ハロメチル、ハロメトキシ、-OR a 、及び-N 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されるフェニル;ハロゲン、-OR a 、=O、及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式3~7員複素環;及びハロゲン及び-CH 3 からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される単環式5~6員複素芳香環からなる群から選択される1つ以上の基で任意選択的に置換される]。 - R1がtert-ブチルである、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R3がイソプロピル又はオキセタニルである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R3がイソプロピルである、請求項27に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- 医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む、医薬組成物。
- 癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法における使用のための、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含む組成物、又は請求項35に記載の医薬組成物であって、上記方法が、その治療を必要とする被験体に、有効量の上記組成物又は上記医薬組成物を投与することを含む、上記組成物又は上記医薬組成物。
- 前記癌がリンパ腫、白血病、及び形質細胞新生物からなる群から選択される、請求項36に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びT細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項37に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、バーキット白血病、B細胞白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、及びT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)からなる群から選択される、請求項37に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記形質細胞新生物が、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞白血病、及び形質細胞腫からなる群から選択される、請求項37に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記癌が癌腫及び肉腫からなる群から選択される、請求項36に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記癌腫が、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腸癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、及び甲状腺癌から成る群から選択される、請求項41に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記癌が、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓/尿管癌、肝胆道癌、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、胆管癌、脳癌、小腸癌、乳癌、及び皮膚癌からなる群より選択される、請求項36記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記癌が、mutSホモログ6(MSH6)における変異を特徴とする、請求項36~43のいずれか1項に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、エリテマトーデス、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫リンパ増殖症候群、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、円盤状ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、シルブレインエリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス、慢性関節炎、シェーグレン症候群、炎症性慢性副鼻腔炎、大腸炎、セリアック病、炎症性腸疾患、バレット食道、炎症性胃炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性糖尿病腎炎、乾癬、移植片対宿主病(GvHD)、及び自己免疫介在性の血液疾患からなる群から選択される、請求項36に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記免疫不全症が、自己免疫リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫多腺症候群1型(APS-1)、BENTA病、カスパーゼ8欠損状態(CEDS)、慢性肉芽腫症(CGD)、共通可変免疫不全症(CVID)、先天性好中球減少症候群、CTLA4欠損症、DOCK8欠損症、GATA2欠損症、免疫不全症を伴うグリコシル化障害、高免疫グロブリンE症候群(HIES)、高免疫グロブリンM(Hyper-IgM)症候群、白血球接着不全症(LAD)、LRBA欠損症、PI3キナーゼ病、PLCG2関連抗体欠損症及び免疫調節不全(PLAID)、重症複合免疫不全症(SCID)、STAT3機能獲得型疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、ミエロカトキシス症候群(WHIMS)、X連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)、X連鎖リンパ増殖性疾患(XLP)、及びXMEN病からなる群から選択される、請求項36に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記神経変性障害が、多発性硬化症、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、歯状核髄核球萎縮症(DRPLA)、ハンチントン病(HD)、脊髄小脳失調1型(SCA1)、脊髄小脳失調2型(SCA2)、脊髄小脳失調3型(SCA3)、脊髄小脳失調6型(SCA6)、脊髄小脳失調7型(SCA7)、脊髄小脳失調8型(SCA8)、脊髄小脳失調12型(SCA12)、脊髄小脳失調17型(SCA17)、脊髄球性運動失調/ケネディ病(SBMA)、脆弱X症候群(FRAXA)、脆弱XE精神遅滞(FRAXE)、及び筋緊張性ジストロフィー(DM)からなる群から選択される、請求項36に記載の組成物又は医薬組成物。
- DNA修復阻害剤、DNA損傷応答(DDR)阻害剤、DNA損傷剤、又は免疫調節剤との同時投与をさらに含む、請求項36~47のいずれか1項に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記DNA損傷剤が、DNA損傷化学物質への曝露、化学療法剤への曝露、放射線化学療法への曝露、及び電離放射線又は紫外線への曝露からなる群から選択される、請求項48に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記被験体が、DNA損傷プロセス又はDNA編集酵素のレベル及び/又は活性が上昇していると決定される、請求項36~49のいずれか1項に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイントモジュレーター、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、細胞ベースの治療法、サイトカイン、及び癌ワクチンから成る群から選択される、請求項48に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記DNA編集酵素が、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID又はAICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、I型トポイソメラーゼ、II型トポイソメラーゼ、組換え活性化遺伝子1(RAG1)、及び組換え活性化遺伝子2(RAG2)からなる群から選択される、請求項50に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記被験体から得られる血球が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)を有すると決定されている、請求項36~52のいずれか1項に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記被験体から得られるB細胞が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)を有すると決定されている、請求項36~52のいずれか1項に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)の検出可能なレベルが、健康な被験体からの非活性化B細胞又は正常非免疫細胞で発現されるAIDのレベルより統計的に有意に高い、請求項53又は54に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫である、請求項37に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項56に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項37に記載の組成物又は医薬組成物。
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