CN116063243A - 芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。具体涉及一种如式I所示的芳香化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，还提供了其制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明的化合物具有优异的Rad51抑制活性，能够有效抑制肿瘤细胞增殖，降低肿瘤细胞DNA双链断裂的修复；具有良好的药代动力学特征。

Description

芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
本申请要求申请日为2021年11月2日的中国专利申请2021112892194的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。本申请要求申请日为2022年3月24日的中国专利申请2022103027710的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种芳香化合物及其制备方法、中间体、药物组合物和应用。
背景技术
外源性刺激例如紫外线、电离辐射、DNA交联剂、缺氧等因素会引起细胞DNA损伤，其中以DNA双链断裂(DNA double-strand breaks，DSBs)最为严重。DNA损伤的修复方式包括非同源末端连接(non-homologous end joining，NHEJ)和同源重组(homologousrepair，HR)。其中，同源重组利用了姊妹染色单体中的同源序列作为模板来引导修复合成进而恢复染色体完整性，是一种无错误的DNA双链断裂修复机制。同源重组的修复过程包括单链入侵、同源配对及链交换阶段。
研究显示，真核生物中同源重组的一个关键步骤在于一种被称为Rad51的重组酶。Rad51蛋白家族由真核生物基因Rad51所编码。人类Rad51蛋白是由339个氨基酸组成的蛋白，具有由5个短螺旋构成的致密区结构，该致密区被认为能由氨基末端的磷酸化所调控与DNA结合(Cellular and Molecular Life Sciences,2020，77，3–18)。在DNA修复过程中，Rad51蛋白发挥着链转移或链交换活性，启动DNA同源配对，即在单链DNA(ssDNA)上组装，生成螺旋纤维搜索同源双链DNA(dsDNA)，从而在最初的单链DNA与互补链之间形成新的配对碱基(Nature Structural&Molecular Biology,2017，24，40–46)。
研究表明，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中，Rad51蛋白表达水平升高。Rad51的高表达导致肿瘤对DNA损伤的修复能力增强，引起肿瘤侵袭转移能力增强和肿瘤对于放化疗的耐受。Rad51抑制剂单用或与PRAP抑制剂联合应用，对于部分肿瘤具有较好的临床治疗潜力。因此，开发新型Rad51抑制剂逐渐成为抗肿瘤药物的研究热点之一(Pharmacology&Therapeutics，2020，208，107492)。
中国专利申请CN201880072664.5(WO2019051465)公布了例如下式结构(化合物67A)的化合物，是Rad51的小分子抑制剂。
Figure BDA0003921540780000011
发明内容
本发明的目的是提供一种芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明的芳香化合物能够抑制Rad51活性及肿瘤细胞增殖；具有良好的药代动力学特征。
本发明提供了一种式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003921540780000021
其中，
环Cy1为
Figure BDA0003921540780000022
Figure BDA0003921540780000023
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的或取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基和取代的C3-6单环环烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Rb和Rc独立地为氢、未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的或取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基和取代的C3-6单环环烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的或取代的C3-12环烷基、或未取代的或取代的3-12元杂环烷基；所述取代的C3-12环烷基和取代的3-12元杂环烷基被1、2、3或4个Rd取代；
Rd独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000024
X2为
Figure BDA0003921540780000025
当X3与环Cy2的氮原子相连时，则X3为单键；当X3与环Cy2的碳原子相连时，则X3为-NRx3-或-O-；
X4为-NRx4-或-O-；
Rx1、Rx2、Rx3和Rx4独立地为H或C1-6烷基；
R1为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6烯基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的苄基、取代的C1-6烷基、取代的C2-6烯基、取代的C3-12环烷基、取代的C6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a为卤素、OH、CN、C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NR1a-1R1a-2、或被1、2、3或4个R1a-3取代的C1-6烷基(例如，R1a独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-NR1a-1R1a-2)；
R1a-1和R1a-2独立地为H或C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure BDA0003921540780000031
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2-2；所述取代的C1-6烷基、取代的C3-12环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R2a取代；
R2-1和R2-2独立地为H、未取代的或取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个R2a取代；
或者R2-1和R2-2与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环烷基；
R2a独立地为OH、C1-6烷氧基或C6-10芳氧基；
R3为H；
R4为H、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C3-6单环环烷基、或未取代的或取代的3-7元杂环烷基；所述取代的C1-6烷基、取代的C3-6单环环烷基和取代的3-7元杂环烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R4a独立地为卤素、OH、CN、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的C3-12环烷基、取代的C6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R4a-1取代；
R4a-1独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子或杂原子基团独立地为N、O、S或C(＝O)，杂原子或杂原子基团的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以独立地为C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述未取代的或取代的C3-6单环环烷基中的C3-6单环环烷基可以独立地为环丙基。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述取代的C1-6烷基可以独立地被1个、2个或3个Raa取代，例如3个Raa取代。
在一些实施方案中，Raa的定义中，所述卤素可以独立地为F。
在一些实施方案中，环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基可以为顺式构型或反式构型。
在一些实施方案中，环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基可以为C3-6单环环烷基或C6-12桥环烷基，例如
Figure BDA0003921540780000041
又例如
Figure BDA0003921540780000042
Figure BDA0003921540780000043
或，其中
Figure BDA0003921540780000044
可以为顺式构型
Figure BDA0003921540780000045
或反式构型
Figure BDA0003921540780000046
在一些实施方案中，X1的定义中，-NRx1C(O)O-中的O原子与R1相连。
在一些实施方案中，Rx1、Rx2、Rx3和Rx4可以独立地为H。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以为C1-4烷基，例如异丙基。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的C6-10芳基中的C6-10芳基可以为苯基。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为单环3-7元杂环烷基。杂原子可以为O。杂原子的个数可以为1个。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为氧杂环丁基，例如
Figure BDA0003921540780000047
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为5-6元杂芳基。杂原子独立地可以为N或O。杂原子的个数可以为1个或2个。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为吡唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基或哒嗪基，例如
Figure BDA0003921540780000048
Figure BDA0003921540780000049
(还例如
Figure BDA00039215407800000410
Figure BDA00039215407800000411
在一些实施方案中，R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以被1或2个R1a取代，例如被1个或2个R1a取代，又例如被1个R1a取代。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以为被1或2个R1a取代的吡唑基或哒嗪基，例如
Figure BDA00039215407800000412
Figure BDA0003921540780000051
Figure BDA0003921540780000052
(还例如
Figure BDA0003921540780000053
Figure BDA0003921540780000054
又例如
Figure BDA0003921540780000055
在一些实施方案中，R1a的定义中，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R1a的定义中，所述C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基，例如
Figure BDA0003921540780000056
Figure BDA0003921540780000057
或-CF3，又例如-CF3；
在一些实施方案中，R1a的定义中，卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在一些实施方案中，R1a的定义中，所述C3-6环烷基为C3-4环烷基，例如
Figure BDA0003921540780000058
在一些实施方案中，R1a-1和R1a-2的定义中，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R1a-3-1的定义中，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以为C1-4烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基可以为C3-6单环环烷基，例如环丙基。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为5-6元杂芳基。杂原子可以为N。杂原子的个数可以为4个。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为四氮唑基，例如
Figure BDA0003921540780000059
在一些实施方案中，R4的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以为C1-4烷基，例如异丙基。
在一些实施方案中，R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基杂原子可以为O。杂原子的个数可以为1个。
在一些实施方案中，R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基可以为氧杂环丁基，又例如
Figure BDA0003921540780000061
在一实施方案中，X2的定义中，
Figure BDA0003921540780000062
中的N原子与R2相连。
在一些实施方案中，X2的定义中，
Figure BDA0003921540780000063
中的S原子与R2相连。
在一些实施方案中，环Cy1的定义中，
Figure BDA0003921540780000064
中，Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；例如，
Figure BDA0003921540780000065
为
Figure BDA0003921540780000066
在一些实施方案中，环Cy1的定义中，
Figure BDA0003921540780000067
中，Rb为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；例如，
Figure BDA0003921540780000068
为
Figure BDA0003921540780000069
在一些实施方案中，环Cy1的定义中，
Figure BDA00039215407800000610
中，Rc为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；例如，
Figure BDA00039215407800000611
为
Figure BDA00039215407800000612
在一些实施方案中，Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代。
在一些实施方案中，Ra为C1-6烷基、C3-6单环环烷基、被1、2或3氟取代的C1-6烷基或被1、2或3氘取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、三氟甲基或
Figure BDA00039215407800000613
在一些实施方案中，Rb和Rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，环Cy2为未取代的C3-12环烷基、或未取代的3-12元杂环烷基。
在一些实施方案中，环Cy2为未取代的C3-12环烷基。
在一些实施方案中，环Cy2为C3-8环烷基。
在一些实施方案中，环Cy2为环己基或二环辛烷基。
在一些实施方案中，X1为-NRx1-或-NRx1C(O)O-。
在一些实施方案中，Rx1、Rx2和Rx3独立地为H。
在一些实施方案中，X4为-O-。
在一些实施方案中，R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-6烷基、未取代的苄基、未取代的苯基、未取代的3-6元杂环烷基或未取或取代的5-6元杂芳基(例如吡唑基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基)，所述取代的5-6元杂芳基被1或2个R1a取代。
在一些实施方案中，R1a为卤素、C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或、被1或2个R1a -3取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1a为C1-6烷基、被1个R1a-3取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-4烷基、C3-4环烷基、被1个R1a-3取代的C1-4烷基、或C1-4卤代烷基，又例如甲基、乙基、
Figure BDA0003921540780000071
或-CF3。
在一些实施方案中，Raa独立地为氘或氟。
在一些实施方案中，R1a-3独立地为
Figure BDA0003921540780000072
在一些实施方案中，R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2-2。
在一些实施方案中，R2优选为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2- 1R2-2。
在一些实施方案中，R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R4为未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，环Cy2为
Figure BDA0003921540780000073
例如
Figure BDA0003921540780000074
其中
Figure BDA0003921540780000075
可以为顺式构型或反式构型。
在一些实施方案中，X1为-NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-或
Figure BDA0003921540780000076
在一些实施方案中，X2为
Figure BDA0003921540780000077
在一些实施方案中，X3为-NH-。
在一些实施方案中，R1为异丙基、苯基、苄基、
Figure BDA0003921540780000078
Figure BDA0003921540780000081
Figure BDA0003921540780000082
(例如异丙基、苯基、苄基、
Figure BDA0003921540780000083
Figure BDA0003921540780000084
又例如异丙基、苯基、苄基、
Figure BDA0003921540780000085
Figure BDA0003921540780000086
在一些实施方案中，R1为异丙基、
Figure BDA0003921540780000087
在一些实施方案中，R2为H、-NH2、-N(CH3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或
Figure BDA0003921540780000088
例如H、-NH2、-N(CH3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或
Figure BDA0003921540780000089
在一些实施方案中，R2为H、-NH2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或
Figure BDA00039215407800000810
在一些实施方案中，R2为-NH2或环丙基。
在一些实施方案中，R4为异丙基或
Figure BDA00039215407800000811
在一些优选实施方案中，-X2-R2为
Figure BDA00039215407800000812
Figure BDA00039215407800000813
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000091
Figure BDA0003921540780000092
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Rb和Rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000093
X2为
Figure BDA0003921540780000094
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基或C1-6卤代烷基，还例如C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure BDA0003921540780000095
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-NR2- 1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H或未取代的C1-6烷基；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000096
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000101
X2为
Figure BDA0003921540780000102
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基或C1-6卤代烷基，还例如C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure BDA0003921540780000103
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H或未取代的C1-6烷基；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000104
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000105
X2为
Figure BDA0003921540780000111
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000112
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000113
X2为
Figure BDA0003921540780000114
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个；
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000121
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-或-NRx1C(O)NRx1-；
X2为
Figure BDA0003921540780000122
X3为-NRx3-；
Figure BDA0003921540780000123
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基或C1-6卤代烷基，还例如C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure BDA0003921540780000124
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H或未取代的C1-6烷基；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000125
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为C1-6烷基(例如甲基)；
X2为
Figure BDA0003921540780000131
R2为-NR2-1R2-2。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000132
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为C1-6烷基；
X1为-NH-；
R1为取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)，所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基(例如甲基)；
R1a-3独立地为
Figure BDA0003921540780000133
R1a-3-1独立地为C1-6烷基(例如甲基)；
X2为
Figure BDA0003921540780000134
R2为-NR2-1R2-2(例如-NH2)；R2-1和R2-2独立地为H、未取代的或取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中：
Figure BDA0003921540780000135
其中，
环Cy1为
Figure BDA0003921540780000136
Figure BDA0003921540780000137
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的或取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基和取代的C3-6单环环烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Rb和Rc独立地为氢、未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的或取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基和取代的C3-6单环环烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的或取代的C3-12环烷基、或未取代的或取代的3-12元杂环烷基；所述取代的C3-12环烷基和取代的3-12元杂环烷基被1、2、3或4个Rd取代；
Rd独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000141
X2为
Figure BDA0003921540780000142
当X3与环Cy2的氮原子相连时，则X3为单键；当X3与环Cy2的碳原子相连时，则X3为-NRx3-或-O-；
X4为-NRx4-或-O-；
Rx1、Rx2、Rx3和Rx4独立地为H或C1-6烷基；
R1为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6烯基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的苄基、取代的C1-6烷基、取代的C2-6烯基、取代的C3-12环烷基、取代的C6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-NR1a-1R1a-2；
R1a-1和R1a-2独立地为H或C1-6烷基；
R2为H、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2-2；所述取代的C1-6烷基、取代的C3-12环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R2a取代；
R2-1和R2-2独立地为H、未取代的或取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个R2a取代；
或者R2-1和R2-2与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环烷基；
R2a独立地为OH、C1-6烷氧基或C6-10芳氧基；
R3为H；
R4为H、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C3-6单环环烷基、或未取代的或取代的3-7元杂环烷基；所述取代的C1-6烷基、取代的C3-6单环环烷基或取代的3-6元杂环烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R4a独立地为卤素、OH、CN、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的C3-12环烷基、取代的C6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R4a-1取代；
R4a-1独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子或杂原子团独立地为N、O、S或C(＝O)，杂原子或杂原子团的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以独立地为C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述未取代的或取代的C3-6单环环烷基中的C3-6单环环烷基可以独立地为环丙基。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述取代的C1-6烷基可以独立地被3个Raa取代。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述取代的C1-6烷基可以独立地为-CF3或-CD3。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc的定义中，所述取代的C3-6单环环烷基可以被3个Raa取代。
在一些实施方案中，Raa的定义中，所述卤素可以独立地为F。
在一些实施方案中，环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基可以为顺式构型或反式构型。
在一些实施方案中，环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基可以为C3-6单环环烷基或C6-12桥环烷基，例如
Figure BDA0003921540780000151
又例如
Figure BDA0003921540780000152
Figure BDA0003921540780000153
或，其中
Figure BDA0003921540780000154
可以为顺式构型
Figure BDA0003921540780000155
或反式构型
Figure BDA0003921540780000156
在一些实施方案中，X1的定义中，-NRx1C(O)O-中的O原子与R1相连。
在一些实施方案中，X2的定义中，
Figure BDA0003921540780000157
中的N原子与R2相连。
在一些实施方案中，X2的定义中，
Figure BDA0003921540780000158
中的S原子与R2相连。
在一些实施方案中，Rx1、Rx2、Rx3和Rx4可以独立地为H。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以为C1-4烷基，例如异丙基。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的C6-10芳基中的C6-10芳基可以为苯基。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为单环3-7元杂环烷基。杂原子可以为O。杂原子的个数可以为1个。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基可以为氧杂环丁基，例如
Figure BDA0003921540780000159
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为5-6元杂芳基。杂原子独立地可以为N或O。杂原子的个数可以为1个或2个。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为吡唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基或哒嗪基，例如
Figure BDA0003921540780000161
Figure BDA0003921540780000162
在一些实施方案中，R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以被1个R1a取代。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以被1或2个R1a取代。
在一些实施方案中，R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以为被1个R1a取代的吡唑基或哒嗪基，例如
Figure BDA0003921540780000163
在一些实施方案中，R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基可以为被1或2个R1a取代的吡唑基或哒嗪基，例如
Figure BDA0003921540780000164
Figure BDA0003921540780000165
在一些实施方案中，R1a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-4烷基或C1-4卤代烷基，又例如甲基、乙基或-CF3。
在一些实施方案中，R1a为C1-6卤代烷基，例如C1-4卤代烷基，又例如-CF3。
在一些实施方案中，R1a为C1-6烷基，例如C1-4烷基，又例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以为C1-4烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基可以为C3-6单环环烷基，例如环丙基。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为5-6元杂芳基。杂原子可以为N。杂原子的个数可以为4个。
在一些实施方案中，R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基可以为四氮唑基，例如
Figure BDA0003921540780000166
在一些实施方案中，R2的定义中，-NR2-1R2-2可以为-NH2或-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R2的定义中，-NR2-1R2-2可以为-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R2的定义中，-NR2-1R2-2可以为-NH2。
在一些实施方案中，R4的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基可以为C1-4烷基，例如异丙基。
在一些实施方案中，R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基杂原子可以为O。杂原子的个数可以为1个。
在一些实施方案中，R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基可以为氧杂环丁基，又例如
Figure BDA0003921540780000171
在一些实施方案中，Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代。
在一些实施方案中，Rb和Rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，环Cy1的定义中，
Figure BDA0003921540780000172
中，Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；例如，
Figure BDA0003921540780000173
为
Figure BDA0003921540780000174
在一些实施方案中，环Cy1的定义中，
Figure BDA0003921540780000175
中，Rb为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；例如，
Figure BDA0003921540780000176
为
Figure BDA0003921540780000177
在一些实施方案中，环Cy1的定义中，
Figure BDA0003921540780000178
中，Rc为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；例如，
Figure BDA0003921540780000179
为
Figure BDA00039215407800001710
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA00039215407800001711
例如
Figure BDA00039215407800001712
Figure BDA00039215407800001713
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000181
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000182
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000183
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000184
例如
Figure BDA0003921540780000185
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000186
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000187
例如
Figure BDA0003921540780000188
在一些实施方案中，环Cy2为未取代的C3-12环烷基、或未取代的3-12元杂环烷基。
在一些实施方案中，环Cy2为
Figure BDA0003921540780000189
例如
Figure BDA00039215407800001810
其中
Figure BDA00039215407800001811
可以为顺式构型
Figure BDA00039215407800001812
或反式构型
Figure BDA00039215407800001813
Figure BDA00039215407800001814
在一些实施方案中，X1为-NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-或
Figure BDA00039215407800001815
在一些实施方案中，X2为
Figure BDA00039215407800001816
在一些实施方案中，X3为-NRx3-，例如-NH-。
在一些实施方案中，X4为-O-。
在一些实施方案中，R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代。
在一些实施方案中，R1为异丙基、苯基、苄基、
Figure BDA00039215407800001817
Figure BDA0003921540780000191
在一些实施方案中，R1为异丙基、苯基、苄基、
Figure BDA0003921540780000192
Figure BDA0003921540780000193
在一些实施方案中，R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2-2，例如H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2。
在一些实施方案中，R2为H、-NH2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或
Figure BDA0003921540780000194
例如H、-NH2、乙基、叔丁基或环丙基。
在一些实施方案中，R2为H、-NH2、-N(CH3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或
Figure BDA0003921540780000195
例如H、-NH2、-N(CH3)2、乙基、叔丁基或环丙基。
在一些实施方案中，R2为-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R4为未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6单环环烷基。
在一些实施方案中，R4为异丙基或
Figure BDA0003921540780000196
在一些实施方案中，R4为异丙基。
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003921540780000197
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000198
Figure BDA0003921540780000199
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Rb和Rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000201
X2为
Figure BDA0003921540780000202
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基；R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000203
Figure BDA0003921540780000204
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure BDA0003921540780000205
X2为
Figure BDA0003921540780000206
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000211
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-或-NRx1C(O)NRx1-；
X2为
Figure BDA0003921540780000212
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000213
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为C1-6烷基(例如甲基)；
X2为
Figure BDA0003921540780000214
R2为-NR2-1R2-2。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000221
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为取代的C1-6烷基(例如甲基)；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为卤素。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000222
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为卤素；
X2为
Figure BDA0003921540780000223
R2为-NR2-1R2-2。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000224
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为卤素；
X2为
Figure BDA0003921540780000225
R2为C1-6烷基(例如乙基或叔丁基)。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000226
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为卤素；
X1为-NRx1-；
R1为未取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)；
X2为
Figure BDA0003921540780000227
R2为C1-6烷基(例如乙基)。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000228
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
X2为
Figure BDA0003921540780000231
R2为-NR2-1R2-2(例如-NH2)。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000232
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa为氘；
X1为-NRx1-；
R1为取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)，所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基；
X2为
Figure BDA0003921540780000233
R2为C1-6烷基(例如乙基或叔丁基)；或者X2为
Figure BDA0003921540780000234
R2为-NR2-1R2-2(例如-NH2)。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000235
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基(例如甲基)；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
X1为-NRx1-或-NRx1C(O)O-；
R1为未取代的C1-6烷基(例如异丙基)、或未取代的或取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)，所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基；
X2为
Figure BDA0003921540780000236
R2为C1-6烷基(例如乙基或叔丁基)；或者X2为
Figure BDA0003921540780000237
R2为-NR2-1R2-2(例如-NH2)。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000238
-X2-R2为
Figure BDA0003921540780000239
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000241
-X2-R2为
Figure BDA0003921540780000242
X1为-NRx1C(O)NRx1-。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000243
-X2-R2为
Figure BDA0003921540780000244
X1为-NRx1-。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000245
-X2-R2为
Figure BDA0003921540780000246
X1为-NRx1C(O)NRx1-；
R1为苄基。
在一些优选实施方案中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000247
-X2-R2为
Figure BDA0003921540780000248
X1为-NRx1-；
R1为5-12元杂芳基。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式A或式B所示的结构：
Figure BDA0003921540780000249
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式A-1、式A-2、式A-3、式A-4、式A-5、式A-6、式A-7、式A-8、式A-9或式B-1所示的结构：
Figure BDA0003921540780000251
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式A-10、式A-11、式A-12、式A-13、式A-14、式A-15、式A-16、式A-17或式B-2所示的结构：
Figure BDA0003921540780000261
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式C所示的结构：
Figure BDA0003921540780000271
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式C-1、式C-2、式C-3、式C-4或式C-5所示的结构：
Figure BDA0003921540780000272
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式C-6、式C-7或式C-8所示的结构：
Figure BDA0003921540780000273
Figure BDA0003921540780000281
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式C-9或式C-10所示的结构：
Figure BDA0003921540780000282
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式D所示的结构：
Figure BDA0003921540780000283
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式D-1、式D-2或式D-3所示的结构：
Figure BDA0003921540780000284
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式D-4所示的结构：
Figure BDA0003921540780000291
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式E所示的结构：
Figure BDA0003921540780000292
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式E-1、式E-2或式E-3所示的结构：
Figure BDA0003921540780000293
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有式E-4所示的结构：
Figure BDA0003921540780000294
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
上述任一式中，环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基可以为顺式构型或反式构型。例如环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基可以为C3-6单环环烷基，例如
Figure BDA0003921540780000301
又例如
Figure BDA0003921540780000302
其中
Figure BDA0003921540780000303
可以为顺式构型
Figure BDA0003921540780000304
或反式构型
Figure BDA0003921540780000305
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有以下任一结构：
Figure BDA0003921540780000306
Figure BDA0003921540780000311
Figure BDA0003921540780000321
Figure BDA0003921540780000331
Figure BDA0003921540780000341
Figure BDA0003921540780000351
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有以下任一结构：
Figure BDA0003921540780000361
Figure BDA0003921540780000371
Figure BDA0003921540780000381
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以具有以下任一结构：
Figure BDA0003921540780000382
Figure BDA0003921540780000391
Figure BDA0003921540780000401
另一方面，本发明还提供了一种上述式I所示的化合物的制备方法，其为以下方法中的任一种：
方法a：式I-a所示的化合物和式I-a1或式I-a2所示或的化合物(例如在乙二醇二甲醚和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下；或者，二氧六环和水中，在Pd(dppf)Cl2和碳酸氢钠存在下；或者，二氧六环和水中，在Pd(PPh3)4和碳酸钾存在下；或者，二氧六环和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000402
其中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000403
环Cy1a为
Figure BDA0003921540780000404
其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法b：式I-b所示的化合物和式I-b1所示的化合物(例如在四氢呋喃中，碳酸钠存在下；或者，在四氢呋喃中，碳酸氢钠存在下；或者，在二氯甲烷中，碳酸钠存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000405
其中，X3为-NH-，其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法c：式I-c所示的化合物和式I-c1所示的化合物(例如在2-甲基四氢呋喃或甲醇中)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000411
其中，X1为-NRx1C(O)NRx1-，-X1cR1c为
Figure BDA0003921540780000412
或者X1为
Figure BDA0003921540780000413
X1cR1c为
Figure BDA0003921540780000414
其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法d：式I-d所示的化合物(例如甲醇中，在催化剂Pd/C存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000415
其中，环Cy2为
Figure BDA0003921540780000416
其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法e：式I-e所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000417
其中，R1为
Figure BDA0003921540780000418
其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法f：式I-f1所示的化合物和式I-f2所示的化合物(例如二氧六环中，在Pd(dppf)Cl2和醋酸钾存在下；或者乙二醇二甲醚和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000421
其中，环Cy1为
Figure BDA0003921540780000422
环Cy2为
Figure BDA0003921540780000423
其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法g：式I-g所示的化合物经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000424
其中，R4为异丙基，X4为-O-，其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法h：式I-h所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000425
其中，-X2-R2为
Figure BDA0003921540780000426
其余基团的定义如本发明任一方案所述。
方法i：式I-i所示的化合物经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000427
其中，Hal为卤素(例如Br)，X1为-NH-，R1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法j：式I-j所示的化合物经如下所示的反应(例如在乙腈和碘化钠存在下)，得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000431
其中，R1为
Figure BDA0003921540780000432
其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法e-1：式I-e1所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000433
其中，R1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，R1e为R1对应的二价基团，其余基团的定义如本发明任一方案所述；
方法e-2：在溶剂(例如二氯甲烷)中，式I-e2所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式I所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000434
其中，R1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，R1e为R1对应的二价基团，-X2-R2为
Figure BDA0003921540780000435
其余基团的定义如本发明任一方案所述。
另一方面，本发明还提供了一种式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f1、I-g、I-h、I-i、I-e1、I-e2或I-f2所示的化合物，
Figure BDA0003921540780000436
Figure BDA0003921540780000441
其中，各基团的定义如本发明任一方案所述。
在一些实施方案中，所述式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f1、I-g、I-h、I-e1或I-i所示的化合物为以下任一结构：
Figure BDA0003921540780000442
Figure BDA0003921540780000451
Figure BDA0003921540780000461
在一些实施方案中，所述式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f1、I-g、I-h、I-e1、I-e2、或I-i所示的化合物为以下任一结构：
Figure BDA0003921540780000462
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含(i)上述式I所示的化合物、或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
另一方面，本发明还提供了一种上述式I所示的化合物、或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐作为药物的应用。
另一方面，本发明还提供了一种上述式I所示的化合物、或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗或预防与Rad51相关疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明还提供了一种治疗与Rad51相关疾病的方法，其包括向需要此治疗的受试者施加上述式I所示的化合物(优选地，向需要此治疗的受试者施加治疗有效量的上述式I所示的化合物)，或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，或上述药物组合物。在一些实施方案中，所述Rad51相关疾病的可以为癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病或神经退行性疾病。
在一些实施方案中，所述癌症可为多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、肉瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺肿瘤)、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌或B细胞恶性肿瘤。
定义说明
除非另外说明，本申请中所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
本申请中，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
本申请中，术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体(例如Z-异构体、E-异构体)、旋光异构体(例如对映异构体、非对映异构体)、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。所有的这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本申请中，术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而产生的异构体，在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧。例如，下式1-1和1-2可互换使用，表示该化合物以顺式异构体形式存在；下式1-3和1-4可互换使用，表示该化合物以反式异构体形式存在。
Figure BDA0003921540780000471
本申请中，术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。
本申请中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。
本申请中，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本申请中，术语“羟基”表示–OH。
本申请中，术语“苄基”表示–CH2-苯。
本申请中，术语“烷基”是指具有一定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基。C1–6烷基是指具有1–6个(例如1、2、3、4、5、6个)碳原子的烷基，包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。
本申请中，术语“卤代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
本申请中，术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上所定义的烷基。
本申请中，术语“卤代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
本申请中，术语“烯基”是指分子中含有碳碳双键的不饱和烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。
本申请中，术语“环烷基”是指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。术语“C3-12环烷基”指具有3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)环碳原子的环烷基，包括C3-6单环环烷基、C6-12螺环烷基、C6-12稠环烷基和C6-12桥环烷基。
本申请中，术语“C3-6单环环烷基”是指具有3至6个环碳原子的饱和单环环状烃基，包括C3、C4、C5或C6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本申请中，术语“螺环烷基”是指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。
本申请中，术语“稠环烷基”是指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。
本申请中，术语“桥环烷基”是指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“C6-12桥环烷基”指具有6至12个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。
本申请中，除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的(并环)、桥联的(桥环)或螺的(螺环)环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子，并且是饱和的。
本申请中，本文中描述环状基团中的“x–y元”是指环上的原子数目为x–y。例如，环丙基是3元的，四氢吡咯基是5元的，哌啶基是6元的。
本申请中，术语“被......取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“被......取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立的，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1～C4烷基”前没有“未取代的或取代”的限定时，仅指“C1～C4烷基”本身或“未取代的C1～C4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“环烷基”或“杂环烷基”，则应该理解，该“环烷基”或“杂环烷基”分别代表连接的“亚环烷基基团”或“亚杂环烷基基团”。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
本申请中，术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
应该理解，在本申请中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本申请中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0003921540780000501
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本申请中，术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
本申请中，术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型。
本发明所述化合物在临床上可采用常规给药方式。
本申请中，术语“受试者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
除非另有说明，本申请采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本申请采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得或通过常规方法获得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物具有优异的Rad51抑制活性，能够有效抑制相关肿瘤细胞增殖；具有良好的药代动力学特征(如半衰期、Tmax、Cmax、相对暴露量)，预示具有较好的体内药效或安全窗。本发明化合物在活性、药代动力学特性(如半衰期、Tmax、Cmax、相对生物利用度)等方面中的至少一方面优于对照化合物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物I-1的合成
Figure BDA0003921540780000511
步骤1：中间体1-2的合成
将化合物1-1(19.99g，82.2mmol)置于250mL的单口瓶中，用乙腈(100mL)溶解；向上述反应体系中加入HATU(37.51g,98.6mmol)和DIEA(31.87g,246.6mmol)；反应体系在25℃下搅拌30分钟；再将固体氯化铵(8.79g，164.4mmol)分批次加入反应溶液；反应体系在25℃下继续搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测原料消耗完全，并同时有产物生成(原料Rf值0.05,产物的Rf值0.27)。反应体系过滤，滤液减压浓缩得中间体1-2，为白色固体粗品(17g，粗品)。
LCMS(ESI):m/z C12H23N2O3 +[M+H]+＝243.14，实测值[M-(t-Bu)+H]+＝187.2.
步骤2：中间体1-3的合成
将中间体1-2(17g，70.2mmol)于500mL的单口瓶中，并用2-甲基四氢呋喃(100mL)溶解，向体系中依次加入劳森试剂(cas号19172-47-5，15.61g,38.6mmol)和碳酸钠(7.44g,70.2mmol)；反应液在80℃下搅拌5小时。向体系中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取；有机相合并后干燥，过滤。所得滤液减压蒸干，得中间体1-3，为白色固体粗品(16g,粗品)。
LCMS(ESI):m/z C12H23N2O2S+[M+H]+＝259.14,实测值[M-(t-Bu)+H]+＝202.6.
步骤3：中间体1-4的合成
在500mL的三口瓶中，加入中间体1-3(16g，62mmol)，用乙醇(200mL)溶解；在溶液中依次加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(24.4g,124mmol)，甲苯磺酸的一水合物(5.89g,31mmol)；反应液在80℃下搅拌12小时；TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测原料消耗完全，并同时有产物生成(原料Rf值0.4，产物的Rf值0.06)。反应体系过滤，所得滤液减压蒸干，得中间体1-4，为白色固体粗品(13g，粗品)。
LCMS(ESI):m/z C9H15N2S+[M+H]+＝183.09,实测值[M+H]+＝182.8.
步骤4：中间体1-5的合成
在250mL的三口瓶中，加入中间体1-4(10.5g，58mmol)，用150mL的乙醇溶解；向上述反应体系中加入二碳酸二叔丁酯(63.4g，290mmol)；反应体系在20℃下搅拌2小时；TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测原料消耗完全，并同时有产物生成。反应液用100mL的水稀释，并用乙酸乙酯(150mL*3)萃取；有机相合并后干燥，过滤；所得滤液减压蒸干得棕黄色固体。该固体用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～95％)得中间体1-5，为白色固体纯品(8.0g，收率：49％)。
LCMS(ESI):m/z C14H23N2O2S+[M+H]+＝283.14,实测值[M+H]+＝283.1.
步骤5：中间体1-6的合成
在250mL的三口瓶中，加入中间体1-5(4.0g,14.2mmol)，反应物用40mL的DMF溶解，并加入NBS(3.78g,21.2mmol)。反应体系在20℃下搅拌2小时；TLC(PE:EtOAc＝1:3)监测原料消耗完全，并同时有产物生成；反应液用100mL的水稀释，并用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。有机相合并后干燥，过滤；所得滤液减压蒸干得棕黄色固体。该固体用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～40％)得中间体1-6(3.2g，收率：62％)，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z C14H22BrN2O2S+[M+H]+＝361.05/363.05,实测值[M+H]+＝360.7/362.7。
步骤6：中间体1-7的合成
在250mL的三口瓶中，加入中间体1-6(3.2g,8.86mmol)，并用40mL的二氯甲烷溶解；反应体系中加入三氟乙酸(1.01g,8.86mmol)；反应体系在20℃下搅拌2小时；TLC(PE:EtOAc＝1:3)监测原料消耗完全，并同时有产物生成。直接将反应液减压蒸干得中间体1-7，为淡黄色油状物(2.2g，收率：95％)。
LCMS(ESI):m/z C9H14BrN2S+[M+H]+＝261.05/263.05，实测值[M+H]+＝260.7/262.7。
步骤7：中间体1-8的合成
将中间体1-7(2.2g,8.42mmol)用30mL的二氯甲烷溶解在100mL的单口瓶中，并一次加入碳酸钠(8.93g，84.2mmol)和氯甲酸异丙酯(3.10g，25.3mmol)；反应体系在20℃下搅拌2小时；反应用20mL的水稀释，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取；有机相合并后干燥，过滤。所得滤液减压蒸干，得中间体1-8(2.1g，收率72％)，为白色固体粗品。
LCMS(ESI):m/z C13H19SN2O2Br+[M+H]+＝347.04/349.04，实测值[M+H]+＝346.6/348.6。
步骤8：中间体1-9的合成
在25mL的单口瓶中，加入中间体1-8(200mg，0.58mmol)，化合物1-8A(356mg，0.86mmol)；反应物用5mL的二氧六环和1mL的水溶解，并依次加入Pd(dppf)Cl2(42mg，0.058mmol)，碳酸钾(239mg，1.73mmol)；反应体系在110℃搅拌1小时后，反应液蒸干得棕黑色固体。固体残余物经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～70％)得中间体1-9(60mg)，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z C25H37N4O6S2 +，[M+H]+计算值＝553.21，实测值＝553.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.75-7.62(m,2H),7.44-7.34(m,1H),5.05-4.92(m,1H),4.86-4.77(m,1H),3.54-3.40(m,1H),3.00(tt,J＝3.5,12.0Hz,1H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),2.08(br d,J＝10.1Hz,2H),1.79-1.63(m,2H),1.50-1.37(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,6H),1.24-1.21(m,6H),1.09-1.03(m,3H)。
步骤9：中间体1-10的合成
在25mL的单口瓶中，加入中间体1-9(50mg，90μmol)，并用3mL的DMF溶解；在上述溶液中加入NBS(48mg,270μmol)；反应体系在20℃下搅拌1小时后，用100mL的水稀释。反应液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取；有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤；滤液蒸干得棕色固体。固体用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～70％)得中间体1-10，为白色固体(35mg，收率：61％)。
LCMS(ESI):m/z C25H36BrN4O6S2 +[M+H]+计算值＝631.12/633.12，实测值＝631.1/633.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.76-7.63(m,1H),7.38-7.24(m,1H),5.00(spt,J＝6.2Hz,1H),4.84-4.75(m,1H),3.44(tt,J＝4.1,11.6Hz,1H),3.02-2.89(m,3H),2.29-2.16(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H),1.23(dd,J＝3.0,6.7Hz,6H),1.12-1.07(m,3H)。
步骤10：化合物I-1的合成
在10mL的单口瓶中，加入中间体1-10(35mg,55μmol)，用4mL的二氧六环和1mL的水溶解；在上述反应体系中，加入甲基硼酸(5mg，83μmol)，Pd(dppf)Cl2(4mg，5.5μmol)和碳酸氢钠(9mg，110μmol)；反应在110℃下搅拌1小时后，减压蒸干溶剂得黑色固体。固体经反相柱分离纯化得到化合物I-1，为白色固体(10mg，收率31％，纯度98.6％)。
LCMS(ESI):m/z C26H39N4O6S2 +[M+H]+计算值＝567.23，实测值＝567.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),5.00(td,J＝6.2,12.5Hz,1H),4.81(br s,1H),3.44(br t,J＝12.0Hz,1H),2.97-2.86(m,3H),2.21(br d,J＝12.5Hz,2H),2.14(s,3H),2.06(br d,J＝10.4Hz,2H),1.72-1.60(m,2H),1.46-1.36(m,2H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H),1.27-1.20(m,9H)。
实施例2：化合物I-2的合成
Figure BDA0003921540780000541
步骤1：中间体2-2的合成
在100mL的三口瓶中，加入化合物2-1(1.0g，3.87mmol)，并用20mL的乙醇溶解；向上述溶液中依次加入碳酸钙(1.16g，11.6mmol)和1-氯丙烷-2-酮(950mg，10.3mmol)；反应体系在70℃下搅拌12小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得固体残渣，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～60％)得中间体2-2，为白色固体(900mg,收率：78％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 6.73(d,J＝0.7Hz,1H),3.49(br s,1H),2.93(tt,J＝3.4,12.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.24-2.08(m,5H),1.74-1.56(m,4H),1.46-1.44(m,9H)。
步骤2：中间体2-3的合成
在150mL的单口瓶中，加入中间体2-2(900mg，3.04mmol)和NBS(540mg，3.04mmol)，并用10mL的DMF溶解；反应体系在20℃下搅拌2小时；待原料消失后，反应液用100mL的水稀释，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干得棕色油状物。经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～40％)得中间体2-3，为白色固体(700mg，收率：61％)。
LCMS(ESI):m/z C15H24BrN2O2S+[M+H]+计算值＝375.1/377.1，实测值＝375.0/377.1.1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 3.49(br s,1H),2.85(tt,J＝3.4,12.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.20-2.10(m,4H),1.66-1.54(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤3：中间体2-4的合成
在50mL的三口瓶中，加入化合物2-3A(180mg，409μmol)，中间体2-3(150mg，400μmol)，四三苯基膦钯(39mg，34umol)和氟化钾(150mg，2.58mmol)；将混合物用8mL的二氧六环和2mL的水溶解。反应体系用氮气置换三次，并在氮气氛围下，加热至110℃，搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测原料反应完全，并有主产物生成。反应液减压浓缩至固体残渣，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～100％)得中间体2-4，为无色油状物(160mg，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z C29H45N4O6S2 +[M+H]+计算值＝609.3，实测值＝609.3。
步骤4：中间体2-5的合成
在10mL的单口瓶中，加入中间体2-4(160mg，263μmol)，并用4mL的二氯甲烷溶解。向上述反应液中滴加入三氟乙酸(4mL)。滴加完毕后，体系在20℃下搅拌20分钟。减压浓缩反应液得中间体2-5为黄色油状物粗品(140mg)。
LCMS(ESI):m/z C24H37N4O4S2 +[M+H]+计算值＝509.2，实测值＝509.2.
步骤5：化合物I-2的合成
在50mL的单口瓶中，加入中间体2-5(140mg，275μmol)，并用8mL的四氢呋喃溶解；向上述反应体系中加入4M的碳酸氢钠水溶液(4M，2mL)后，再加入氯甲酸异丙酯(50mg，413μmol)；反应体系在20℃下搅拌20分钟。TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测反应完全；反应液用20mL的水稀释，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得油状物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～100％)得化合物I-2，为白色固体(100mg，收率：61％，纯度：100％)。
LCMS(ESI):m/z C28H43N4O6S2 +[M+H]+计算值＝595.3，实测值＝595.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),5.12-4.99(m,1H),4.82-4.81(m,1H),3.51-3.39(m,1H),2.94(br t,J＝12.0Hz,1H),2.21(br d,J＝12.3Hz,2H),2.16(s,3H),2.06(br d,J＝10.8Hz,2H),1.74-1.59(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.32(d,J＝6.2Hz,6H),1.22(br d,J＝6.1Hz,6H),1.20(s,9H).
实施例3：化合物I-3的合成
Figure BDA0003921540780000551
在10mL的单口瓶中，放入三氘甲基硼酸(29mg,475μmol)和前述中间体1-10(60mg,95μmol)，并用4mL的二氧六环和1mL的水溶解；上述反应液中加入碳酸钾(39mg,285μmol)和Pd(PPh3)4(11mg,9.5μmol)；反应体系在110℃下搅拌1.6小时。反应液减压浓缩得棕色固体，并用反相柱制备得化合物I-3，为白色固体(10mg，收率：18％，纯度：100％)。
LCMS(ESI):m/z C26H36D3N4O6S2 +[M+H]+计算值＝570.25，实测值＝570.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.06-4.94(m,1H),4.84-4.80(m,1H),3.55-3.41(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.95(q,J＝7.3Hz,2H),2.24(br d,J＝12.8Hz,2H),2.13-2.04(m,2H),1.80-1.63(m,2H),1.51-1.37(m,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,6H),1.23(br d,J＝6.0Hz,6H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例4：化合物I-4的合成
Figure BDA0003921540780000561
步骤1：中间体4-2的合成
在10mL的单口瓶中，加入化合物4-1(15mg，26μmol)(合成方法参考WO2020257752)，并用1mL的DMF溶解；向上述反应液中加入NBS(18mg，103μmol)，反应液20℃下搅拌17小时。待原料消耗完全后，反应体系用4mL的乙酸乙酯和4mL的水稀释；分离有机相，水相用乙酸乙酯(4mL*2)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(1mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干的油状残余物，经制备TLC(SiO2,PE:EtOAc＝3:1)纯化，得中间体4-2，为白色固体(13mg，收率：73％，纯度：96％)。
LCMS(ESI):m/z C27H40BrN4O6S2 +[M+H]+计算值＝659.2/661.2，实测值＝659.2/661.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.85-4.83(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.25(br d,J＝11.9Hz,2H),2.09(br d,J＝10.1Hz,2H),1.76-1.64(m,2H),1.48-1.39(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H),1.27-1.19(m,15H)。
步骤2：化合物I-4的合成
在5mL的单口瓶中，加入三氘代甲基硼酸频哪醇酯(66mg，454μmol)(合成方法参考US2020/95239)和中间体4-2(10mg，15μmol)；在体系中依次加入四三苯基膦钯(2mg，1.5μmol)和氟化钾(4mg，76μmol)，并用0.5mL的二氧六环和0.2mL的水将混合物溶解；反应体系在100℃下搅拌17小时后，减压蒸干得残余物。残余物用反相柱制备得化合物I-4，为白色固体(4mg，收率：46％，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z C28H40D3N4O6S2 +[M+H]+计算值＝598.3，实测值＝598.9.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),5.03(br s,1H),4.86-4.84(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.07(br s,1H),2.26(brd,J＝13.0Hz,2H),2.10(br d,J＝10.6Hz,2H),1.80-1.66(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H),1.29-1.21(m,15H)。
实施例5：化合物I-5的合成
Figure BDA0003921540780000571
步骤1：中间体5-2的合成
在100mL的单口瓶中，加入原料5-1(1.0g，3.87mmol)和3-氯-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(850mg，5.81mmol)；反应物用20mL的乙醇溶解后，加入碳酸钙(775mg，7.74mmol)；体系在70℃下搅拌12小时；LCMS监测有产物生成。TLC(展开剂EtOAc监测原料反应完全，并有新点生成。反应液用100mL的水稀释，并用乙酸乙酯(80mL*3)萃取；有机相合并后，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸干得棕色固体；该固体经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～60％)得中间体5-2，为白色固体(800mg,收率：56％)。LCMS(ESI):m/z C15H24SN2F3O3 +[M+H]+计算值＝369.2，实测值[M-(t-Bu)+H]+＝313.0.
步骤2：中间体5-3的合成
在50mL的单口瓶中，加入中间体5-2(300mg，0.81mmol)，并用5mL的二氯甲烷溶解；向上述反应液中加入三氟乙酸(5mL)；反应体系在25℃下，搅拌10分钟；反应液减压浓缩得残余物。残余物用10mL的四氢呋喃溶解，并加入2M的碳酸钠水溶液(1.6mL，3.26mmol)；反应体系在20℃下搅拌滴加氯甲酸异丙酯(196mg，1.6mmol)；滴加完成，体系在20℃下搅拌1小时，加入30mL的乙酸乙酯和30mL的水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*2)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～60％)得中间体5-3，为黄色油状物(310mg粗品)。
LCMS(ESI):m/z C14H22F3N2O3S+[M+H]+计算值＝355.1，实测值＝355.0.
步骤3：中间体5-4的合成
在50mL的单口瓶中，加入中间体5-3(280mg，790μmol)，并用3mL的二氯甲烷溶解；向上述反应液中加入氯化亚砜(141mg，1.18mmol)和吡啶(125mg，1.58mmol)；反应体系在30℃下搅拌2小时。将反应液用30mL乙酸乙酯稀释后，缓慢倾倒入50mL，0.5M的盐酸水溶液中；有机相分离后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液经减压浓缩得中间体5-4，为无色油状物(230mg，收率：86％)。
LCMS(ESI):m/z C14H20F3N2O2S+[M+H]+计算值＝337.1，实测值＝337.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝0.8Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),3.53-3.42(m,1H),3.04(tt,J＝3.6,12.1Hz,1H),2.28-2.19(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.69(dq,J＝3.2,12.9Hz,2H),1.50-1.35(m,2H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤4：中间体5-5的合成
在50mL的三口瓶中，放入中间体5-4(200mg，595μmol)，并用10mL的四氢呋喃溶解；将反应液在冰浴下冷却；体系在搅拌下滴加LDA(2M，1.19mL)，滴加完后，搅拌20分钟；向上述反应液中加入CBr4(789mg，2.38mmol)；体系搅拌下缓慢升到室温，并持续搅拌20分钟。待原料反应完全后，反应液用10mL的乙酸乙酯和10mL的水稀释；有机相分离，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取；有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸干得残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～20％)得中间体5-5，为白色固体(107mg，纯度：89％)。
LCMS(ESI):m/z C14H19N2O2SBrF3 +[M+H]+计算值＝415.0/417.0，实测值＝414.9/417.1.
步骤5：化合物I-5的合成
将中间体5-5(50mg,120μmol)和中间体1-8A(50mg，120μmol)置于10mL的微波反应管中，并依次加入1mL的水和4mL的乙二醇二甲醚；在上述反应混合物中加入四三苯基膦钯(14mg，12μmol)和氟化钾(21mg，361μmol)；反应体系经氮气置换后，密封；并在110℃微波条件下反应2小时。反应液减压浓缩至棕色残余物，经反相柱分离纯化得化合物I-5，为白色固体(10mg，纯度：98％)。
LCMS(ESI):m/z C26H36F3N4O6S2 +[M+H]+计算值＝621.20，实测值621.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),5.02-4.97(m,1H),4.87-4.80(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.07-2.88(m,3H),2.31-2.20(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,6H),1.23(br d,J＝6.2Hz,6H),1.16-1.05(m,3H)。
实施例6：化合物I-6的合成
Figure BDA0003921540780000581
将中间体5-5(50mg，120μmol)和中间体2-3A(53mg，120μmol)置于15mL的微波管中，并用4mL的乙二醇二甲醚和1mL的水溶解；向上述反应液中依次加入四三苯基膦钯(14mg，12μmol)和氟化钾(21mg，361μmol)；反应体系经氮气置换后密封，在微波条件下，110℃搅拌2小时。随后反应液减压浓缩至棕色固体；经反相柱制备分离得化合物I-6，为白色固体(10mg，收率：13％，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z C28H40F3N4O6S2 +[M+H]+计算值＝649.23，实测值＝649.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),5.04-4.97(m,1H),4.86-4.77(m,1H),3.54-3.37(m,1H),3.00(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.25(br d,J＝11.6Hz,2H),2.11-2.01(m,2H),1.78-1.61(m,2H),1.41(dq,J＝3.3,12.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.2Hz,6H),1.26-1.20(m,15H)。
实施例7：化合物I-7的合成
Figure BDA0003921540780000591
步骤1：中间体7-2的合成
在25mL的单口瓶中，加入中间体2-1(258mg，1.00mmol)，并用5mL的乙醇溶解；向上述溶液中加入碳酸钙(300mg，3.00mmol)和化合物(7-1A)(326mg，2.00mmol)；反应体系在80℃下搅拌30分钟；反应液减压浓缩至残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～30％)得中间体7-2，为白色固体(270mg，收率：84％，纯度：100％)。
LCMS(ESI):m/z C17H27N2O2S+[M+H]+计算值＝323.2，实测值＝323.3.1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 6.67(s,1H),4.43(br s,1H),3.49(br d,J＝13.1Hz,1H),3.04-2.85(m,1H),2.17(br t,J＝15.7Hz,4H),2.10-1.99(m,1H),1.69-1.56(m,3H),1.47(s,10H),1.37-1.18(m,2H),0.97-0.82(m,4H)。
步骤2：中间体7-3的合成
将中间体7-2(200mg，620μmol)置于10mL的单口瓶中，用2mL的DMF溶解，并加入NBS(144mg，806μmol)；反应体系在20℃下搅拌20分钟；待原料消失后，往体系中加入10mL的水和10mL的乙酸乙酯；分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取；有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得油状物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％-20％)得中间体7-3，为白色固体(220mg，收率：88％，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z C17H26N2O2SBr+[M+H]+计算值＝401.1/403.1，实测值＝401.0/403.0.1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 4.45-4.22(m,1H),3.40(br s,1H),2.89-2.66(m,1H),2.04(br d,J＝11.1Hz,4H),1.99-1.93(m,1H),1.53(br s,2H),1.45(br d,J＝10.5Hz,2H),1.37(s,9H),1.07-1.06(m,1H),0.92-0.85(m,4H)。
步骤3：中间体7-4的合成
在10mL的单口瓶子，加入中间体7-3(41mg，102μmol)和1-8A(42mg，102μmol)，并用2mL的二氧六环和0.2mL的水溶解；向上述反应体系中依次加入四三苯基膦钯(6mg，5.1μmol)和氟化钾(30mg，511μmol)；反应体系在120℃下搅拌1小时；浓缩反应液至固体残渣，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～60％)得中间体7-4，为无色油状物(25mg，收率：40％)。
LCMS(ESI):m/z C29H43N4O6S2 +[M+H]+计算值＝607.3，实测值＝607.1。
步骤4：化合物I-7的合成
在10mL的单口瓶子，放入中间体7-4(30mg，49μmol)，并用3mL的二氯甲烷溶解，反应液在20℃下，搅拌滴加三氟乙酸(9.89mmol)；滴加完毕后，反应体系在20℃下搅拌10分钟；浓缩后得残余物。将残余物用3mL的四氢呋喃溶解，同时加入碳酸钠水溶液(1M，494μL)。反应体系在搅拌下，滴加氯甲酸异丙酯(12mg，99μmol)。滴加完毕后，体系在20℃下搅拌1小时。待原料反应完全后，向反应液中加入30mL的水和30mL的乙酸乙酯。分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液经减压浓缩至油状物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％-60％)得淡黄色固体粗品(35mg，纯度：80％)，并进一步反相柱分离纯化得化合物I-7，为白色固体(20mg，收率：67％，纯度：98.3％)。
LCMS(ESI):m/z C28H41S2N4O6 +[M+H]+计算值＝593.2，实测值＝593.6.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),4.85-4.83(m,1H),3.51-3.39(m,1H),3.33(td,J＝1.6,3.3Hz,3H),2.87(br s,1H),2.23-2.15(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.70-1.59(m,3H),1.45-1.37(m,1H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),0.90(br s,2H),0.79(dd,J＝2.5,8.3Hz,2H)。
实施例8～9：化合物I-8和化合物I-9的合成
Figure BDA0003921540780000611
步骤1：中间体8-2的合成
在500mL的三口瓶中，加入原料8-1(5.0g，23.4mmol)，用100mL的四氢呋喃溶解；体系用氮气保护，并在-78℃下滴加LiHMDS(1M，41mL)；滴加完毕后，将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(8-1A)(8.38g，23.4mmol)溶解在10mL的四氢呋喃溶液中，并将该溶液在氮气保护下，滴加到上述反应体系中，同时保持体系在-78℃下搅拌1小时；体系缓慢升至15℃，并继续搅拌16小时。反应完全后，用80mL的饱和氯化铵溶液淬灭；水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取；有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得油状物。残余物用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～20％)得中间体8-2，为白色固体(4.9g，收率：61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.90(br d,J＝7.5Hz,1H),5.76(br s,1H),3.45(br s,1H),2.43-2.26(m,3H),2.10-1.97(m,1H),1.83(br d,J＝9.0Hz,1H),1.66-1.51(m,1H),1.35(s,9H)。
步骤2：中间体8-3的合成
将中间体8-2(2.0g，5.79mmol)和双联频哪醇硼酸酯(2.94g，11.58mmol)放置于100mL的三口瓶中，体系用30mL的二氧六环溶解；在溶液中加入Pd(dppf)Cl2(424mg，579μmol)和醋酸钾(11.58mmol)；反应在氮气保护下，加热至100℃，搅拌下反应2小时。直接将反应液减压蒸干得棕黑色固体残渣；残余物用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～30％)得中间体8-3，为无色油状物(1.5g，收率：80％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 6.39(br t,J＝3.6Hz,1H),4.45(br s,1H),3.83-3.63(m,1H),2.41(br d,J＝18.4Hz,1H),2.15(br dd,J＝2.3,4.8Hz,2H),1.92-1.74(m,2H),1.55(br s,1H),1.53(br s,1H),1.48-1.40(m,1H),1.37(s,9H),1.19(s,12H).
步骤3：中间体8-4的合成
在100mL的三口瓶中，加入2,5-二溴-1,3,4-噻二唑8-3A(589mg，2.41mmol)，中间体8-3(779mg，2.41mmol)；上述固体用10mL的乙二醇二甲醚和3mL的水溶解，并依次加入Pd(PPh3)4(107mg，93μmol)和碳酸氢钠(468mg，5.57mmol)；体系在80℃下搅拌反应2小时；TLC监测有产物生成。向反应体系中加入30mL的乙酸乙酯和30mL的水；分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取；合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得残余物。残余物用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～40％)得中间体8-4，为浅黄色油状物(210mg,收率：22％，纯度：93％)。
LCMS(ESI):m/z C13H19BrN3O2S[M+H]+计算值＝360.03/362.03，实测值＝360.03/362.02.1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 6.39(br s,1H),4.52(br s,1H),3.81(br s,1H),2.76-2.67(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.16-2.03(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.38(s,9H).
步骤4：中间体8-5的合成
在100mL的三口瓶中，加入中间体8-4(60mg，167μmol)和化合物2-3A(200μmol)(合成方法参见WO2020/186006)；反应物用5mL的二氧六环和1mL的水溶解；向上述体系中依次在加入Pd(dppf)Cl2(12mg,17μmol)和碳酸钾(69mg,500μmol)；反应在氮气保护100℃下，搅拌17小时。反应液减压蒸干，并用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～80％)得中间体8-5，黄色油状物(95mg)。
LCMS(ESI):m/z C27H40N5O6S2 +[M+H]+计算值＝594.24，实测值[M-(t-Bu)+H]+＝538.2.
步骤5：中间体8-6的合成
将中间体8-5(82mg)，置于50mL的单口瓶中，用20mL的二氯甲烷溶解；向体系中滴加三氟乙酸(5.39g，47.3mmol)；反应在20℃下搅拌0.5小时。反应液直接减压蒸除溶剂，得中间体8-6，无色油状物(62mg，粗品)。
LCMS(ESI):m/z C22H32N5O4S2 +[M+H]+计算值＝494.19，实测值[M-(t-Bu)+H]+＝438.1
步骤6：中间体8-7的合成
将中间体8-6(62mg，126μmol)用10mL的四氢呋喃溶解于100mL的单口瓶中；向体系中加入碳酸钠水溶液(0.5M，913μL)，在20℃搅拌下加入氯甲酸异丙酯(56mg，456μmol)；反应体系在20℃下搅拌1小时；TLC(PE/EtOAc＝1/1)监测原料消耗完全，有主要产物生成。在体系中加入10mL的乙酸乙酯和10mL的水；分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取；合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤；滤液减压蒸干得残余物。残余物用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～50％)得中间体8-7，为无色油状物(53mg，收率：55％，纯度75％)。
LCMS(ESI):m/z C26H38N5O6S2 +[M+H]+计算值＝580.23，实测值＝580.2.
步骤7：化合物I-8和化合物I-8和I-9的合成
将中间体8-7(53mg，69μmol，纯度75％)，用10mL的甲醇溶解；氮气保护下，在溶液中加入10％Pd/C(50mg)；氢气置换反应体系三次，反应在氢气氛围中(15Psi)20℃下搅拌1小时；反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸干后，用反相柱制备纯化得化合物I-8和I-9的混合物(24mg)。
该混合物进一步用手性柱SFC分离。手性分析条件：DAICEL CHIRALPAK AS-3(规格150mm*4.6mm，粒径3μm)，洗脱相为CO2(A)：含0.05％二乙胺的乙醇(B)，梯度0-5分钟(A/B＝95/5至60/40)，5-5.5分钟(A/B＝60/40至95/5)，5.5-7分钟(A/B＝95/5)；流速2.5mL每分钟；化合物I-8，保留时间：3.053分钟；化合物I-9，保留时间：3.458分钟。
手性制备条件：手性柱DAICEL CHIRALPAK AS(规格250mm*30mm，粒径10μm)；洗脱相：含0.1％氨水的乙醇：二氧化碳＝75％：25％。
得化合物I-8，前峰，为白色固体(5mg，收率：13％，纯度95.7％)。
LCMS(ESI):m/z C26H40N5O6S2 +[M+H]+计算值＝582.23，实测值[M+H]+＝582.3.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.63(br t,J＝7.8Hz,1H),5.07-4.94(m,1H),4.83-4.76(m,1H),3.79-3.65(m,1H),3.39-3.32(m,1H),2.12-1.97(m,4H),1.78(q,J＝5.4Hz,4H),1.31(d,J＝6.2Hz,6H),1.24(s,9H),1.21(d,J＝6.2Hz,6H)。
得化合物I-9，后峰，为白色固体(6mg,收率：15％，纯度：96.9％)。
LCMS(ESI):m/z C26H40N5O6S2 +[M+H]+计算值＝582.23，实测值[M+H]+＝582.3.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),4.99(td,J＝6.3,12.4Hz,1H),4.82 -4.80(m,1H),3.51-3.39(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.26(br d,J＝12.3Hz,2H),2.07(br d,J＝10.6Hz,2H),1.81-1.70(m,2H),1.47-1.40(m,2H),1.30(d,J＝6.2Hz,6H),1.25-1.20(m,15H).
实施例10～11：化合物I-10和化合物I-11的合成
Figure BDA0003921540780000641
步骤1：中间体10-2的合成
将化合物10-1(100mg，278μmol)和1-8A(172mg，416μmol)用5mL的二氧六环和1mL的水溶解；在反应体系中依次加入Pd(dppf)Cl2(278μmol)和K2CO3(77mg，555μmol)；反应体系用氮气置换三次，并在氮气保护下，105℃搅拌15小时；之后，反应液减压蒸除溶剂得棕色残余物。残余物经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度40％～50％)得中间体10-2，为浅棕色固体(60mg，收率：38％)。
LCMS(ESI):m/z C25H36N5O6S2 +，[M+H]+计算值＝566.2，实测值＝566.25。
步骤2：中间体10-3的合成
将中间体10-2(60mg，106μmol)，用5mL的甲醇溶解；氮气保护下，在溶液中加入10％Pd/C(63mg，53μmol)。氢气置换反应体系三次，反应在氢气氛围中(15Psi)20℃下搅拌1小时；反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸干后，得中间体10-3，为黄色油状物粗品(47mg，收率：78％)。
LCMS(ESI):m/z C25H38N5O6S2 +，[M+H]+计算值＝568.2，实测值＝568.2。
步骤3：中间体10-4的合成
将中间体10-3(47mg，82.4μmol)用4mL的二氯甲烷溶解在25mL的单口瓶中；搅拌下加入1mL的三氟乙酸；反应在20℃下搅拌1小时；TLC(PE:EtOAc＝4:1,产物的Rf值为0.37)监测原料消耗完全，有产物生成。反应液减压蒸干得中间体10-4，为白色固体粗品(50mg)。
LCMS(ESI):m/z C20H30N5O4S2 +，[M+H]+计算值＝468.2，实测值＝468.1.
步骤4：化合物I-10和I-11的合成
将中间体10-4(50mg)，用5mL的四氢呋喃溶解于50mL的单口瓶中；向体系中加入碳酸钠(6mg，53μmol)和1mL的水；在20℃搅拌下加入氯甲酸异丙酯(131mg，1.07mmol)；反应体系在20℃下搅拌0.5小时；TLC(PE/EtOAc＝1/1)监测原料消耗完全，有主要产物生成。反应液过滤后，减压蒸干得残余物；残余物用反相柱制备纯化得化合物I-10和I-11的混合物(40mg)。
该混合物进一步用手性柱SFC分离。手性分析条件：DAICEL CHIRALPAK AS-3(规格150mm*4.6mm，粒径3μm)，洗脱相为CO2(A)：含0.05％二乙胺的乙醇(B)，梯度0-4.5分钟(A/B＝95/5至60/40)，4.5-6分钟(A/B＝95/5)；流速为2.5mL每分钟。化合物I-10保留时间为3.057分钟，化合物I-11保留时间为3.493分钟。
手性制备条件：手性柱DAICEL CHIRALPAK AS(规格250mm*30mm，粒径10μm)；洗脱相：含0.1％氨水的乙醇：二氧化碳＝75％：25％。
得化合物I-10，为前峰，为白色固体(12mg，收率：20％，纯度98％)。
LCMS(ESI):m/z C24H36N5O6S2 +[M+H]+＝554.2，实测[M+H]+＝554.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),4.96-4.87(m,1H),4.72(br s,1H),3.69-3.58(m,1H),3.33-3.24(m,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.02-1.90(m,4H),1.74-1.67(m,4H),1.23(d,J＝6.2Hz,6H),1.13(d,J＝6.2Hz,6H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)。
得化合物I-11，为后峰，白色固体(15mg，收率：25％，纯度100％)。
实施例12：化合物I-12的合成
Figure BDA0003921540780000661
步骤1：中间体12-2的合成
将化合物12-1(300mg，833μmol)用10mL的二氯甲烷溶解在50mL的单口瓶中；在上述反应液中滴加三氟乙酸(949mg，8.33mmol)；反应体系在20℃下搅拌2小时；TLC(PE:EtOAc＝3:1)监测原料反应完全，有主产物生成。反应液减压浓缩得中间体12-2，为无色油状物(280mg，粗品)。
LCMS(ESI):m/z C8H11BrN3S+[M+H]+计算值＝259.99/261.99，实测值＝260.1/262.1。
步骤2：中间体12-3的合成.
将中间体12-2(190mg，730μmol)用10mL的二氯甲烷溶解于25mL的单口瓶中；向体系中加入碳酸钠(774mg，7.30mmol)，在20℃搅拌下加入氯甲酸异丙酯(269mg，2.19mmol)；反应体系在20℃下搅拌2小时。反应液用20mL的水稀释，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压蒸干得中间体12-3，为白色固体粗品(200mg，收率：79％)。
LCMS(ESI):m/z C12H17BrN3O2S+[M+H]+计算值＝346.01/348.01，实测值＝346.1/348.0。
步骤3：中间体12-4的合成
在15mL的微波反应管中，放入中间体12-3(150mg，433μmol)、12-3A(283mg，866μmol)、四三苯基膦钯(50mg，43.3μmol)、磷酸钾(276mg，1.30mmol)；反应物用4mL的二氧六环和1mL的水溶解；反应体系经氮气置换后密封，在110℃下微波反应2小时。反应液减压蒸干得棕色固体残渣，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～60％)得中间体12-4，为黄色油状物(110mg，收率：55％)。
LCMS(ESI):m/z C20H27N5O4S2 +[M+H]+计算值＝466.15，实测值＝466.1。
步骤4：中间体12-5的合成
将中间体12-4(100mg，215μmol)，用5mL的甲醇溶解；氮气氛围下，向上述反应液中加入10％Pd/C(215μmol)；反应体系经氢气置换三次后，在20℃下搅拌2小时；反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩至棕色残余物。经手性分析SFC(Agilent 1260，DAD检测器；Daicelchiralpack AS-3(150mm*4.6mm,粒径3μm)；流动相A:CO2；B:Ethanol(0.05％ DEA)，梯度5％-40％ B，0-4.5min；5％B，4.5-6.0min)，产物中有两个异构体(保留时间分别为4.159min和4.632min)。经手性制备(Daicel chiralpack AS(250mm*30mm,粒径10μm)，含0.1％氨水的乙醇/CO2)后得到中间体12-5，为白色固体(70mg，保留时间为4.632min，收率：67％，纯度96％)。
LCMS(ESI):m/z C20H30N5O4S2 +.[M+H]+计算值＝468.17，实测值＝468.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.46-7.35(m,2H),6.88(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.16(tt,J＝3.5,12.0Hz,1H),3.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(br d,J＝12.3Hz,2H),2.15-2.01(m,2H),1.74(dq,J＝2.9,12.8Hz,2H),1.43(dq,J＝3.2,12.6Hz,2H),1.07–1.28(m,9H).
步骤5：中间体12-6的合成
将中间体12-5(20mg，43μmol)溶解在3mL的2-甲基四氢呋喃中；0℃下，在上述反应液中加入碳酸钾(12mg，86μmol)和氯甲酸对硝基酚酯(55.6μmol)；反应体系在20℃下搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测反应完全，反应液减压浓缩得中间体12-6，为黄色固体粗品(23mg)。
LCMS(ESI):m/z C27H32S2N6O8 +[M+H]+计算值＝633.2，实测值＝633.2。
步骤6：化合物I-12的合成
在15mL的单口瓶中，加入中间体12-6(23mg，36μmol)，并用2mL的2-甲基四氢呋喃溶解；上述反应液中加入苄胺(4mg，36μmol)；反应在20℃下搅拌12小时后，用10mL的水稀释，并用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得棕色固体，经反相柱分离纯化得化合物I-12，为浅黄色固体(10mg，收率：45％，纯度：99.2％)。
LCMS(ESI):m/z C28H36N6O5S2 +[M+H]+计算值＝601.22，实测值＝601.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.37-7.31(m,4H),7.29-7.23(m,1H),4.83(br d,J＝6.0Hz,1H),4.42(s,2H),3.54-3.42(m,1H),3.19(tt,J＝3.4,12.1Hz,1H),3.03(q,J＝7.3Hz,2H),2.28(br d,J＝12.0Hz,2H),2.09(br d,J＝10.4Hz,2H),1.83-1.68(m,2H),1.51-1.37(m,2H),1.23(br d,J＝6.1Hz,6H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例13：化合物I-13的合成
Figure BDA0003921540780000681
步骤1：中间体13-2的合成
将中间体12-5(10mg，21.4μmol)，用2mL的甲醇溶解后，加入3,4-二甲氧基环丁烯-3-烯-1,2-二酮(25.7μmol)；反应体系在20℃下搅拌48小时后，减压浓缩得中间体13-2，为白色固体粗品(11mg)。
LCMS(ESI):m/z C25H32N5O7S2 +[M+H]+计算值＝578.17，实测值＝578.1。
步骤2：化合物I-13的合成
将中间体13-2(11mg，19μmol)溶解在5mL的甲醇中，并同时加入苯胺(18mg，190μmol)；所得反应体系在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到黄色固体，经反相柱分离后得到化合物I-13，为白色固体(3mg，收率：22％,纯度：89％)。
LCMS(ESI):m/z C30H36N6O6S2 +[M+H]+计算值＝639.21，实测值＝639.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21-8.15(m,1H),7.93(br d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(br d,J＝8.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.18-7.10(m,1H),4.84-4.79(m,1H),3.48(br t,J＝11.7Hz,1H),3.19(br t,J＝12.1Hz,1H),3.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.28(br d,J＝12.8Hz,2H),2.09(br d,J＝11.1Hz,2H),1.82-1.68(m,2H),1.51-1.38(m,2H),1.23(br d,J＝6.1Hz,6H),1.17-1.06(m,3H)。
实施例14：化合物I-14的合成
Figure BDA0003921540780000691
步骤1：中间体14-6的合成
在250mL的单口瓶中，加入化合物14-5(1.00g，4.64mmol)，并用50mL的二氯甲烷溶解；向反应体系中加入三乙胺(940mg，9.29mmol)和甲磺酸酐(6.04mmol)；反应体系在0℃下搅拌0.5小时。TLC监测原料消耗完全，有主产物生成。反应液减压浓缩至油状物，用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～30％)得中间体14-6，为白色固体(1.1g，收率：81％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δPPM 4.86(br s,1H),4.60-4.37(m,1H),3.50(br s,1H),2.99(s,3H),2.11-1.96(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤2：中间体14-2A的合成
在50mL的单口瓶中，加入中间体14-6(200mg，682μmol)，用6mL的DMF溶解；向上述溶液中加入叠氮钠(171mg，2.64mmol)，并80℃下搅拌5小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1)反应完全，反应体系用30mL的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相合并后干燥，浓缩得黄色油状物；该油状物经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～36％)得中间体14-2A，为黄色固体(105mg，收率：64％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 4.39(br s,1H),3.45(br s,1H),3.29(tt,J＝4.0,11.3Hz,1H),2.13-1.99(m,4H),1.53-1.39(m,11H),1.26-1.15(m,2H).
步骤3：中间体14-2的合成
在15mL的微波反应管中，加入炔基(三甲基)硅烷1A(538mg，5.48mmol)，中间体14-1(100mg，274μmol)、三乙胺(554mg，5.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，27.4μmol)和碘化亚铜(26mg，137μmol)；反应物用4mL的乙腈溶解；体系氮气置换三次，反应瓶封口后，在100℃下微波反应12小时。反应液蒸干得残余物，并用硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度30％～40％)得中间体14-2，为棕色油状物(100mg，纯度93％)。
LCMS(ESI):m/z C17H27N2O4SSi+[M+H]+计算值＝383.1，实测值＝383.1.
步骤4：中间体14-3的合成
在25mL的单口瓶中，加入中间体14-2A(100mg，416μmol)和14-2(167mg，437μmol)；反应混合物中加入5mL的叔丁醇和1mL的水，并依次加入抗坏血酸钠(83mg，416μmol)和五水合硫酸铜(52mg，208μmol)；反应体系在60℃下搅拌2小时。减压蒸除溶剂后，残余物经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～40％)得中间体14-3，为白色固体(90mg，产率：38％，纯度：96％)。
LCMS(ESI):m/z C25H39N6O6S+[M+H]+计算值＝551.2，实测值＝551.2.
步骤5：中间体14-4的合成
将中间体14-3(80mg，145μmol)用4mL的二氯甲烷溶解在25mL的单口瓶中；搅拌下加入1mL的三氟乙酸；反应在20℃下搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝4:1)监测原料消耗完全，有产物生成。反应液减压蒸干得中间体14-4，为黄色油状物粗品(80mg)。
LCMS(ESI):m/z C20H31N6O4S+[M+H]+计算值＝451.21，实测值＝451.3.
步骤6：化合物I-14的合成
将中间体14-4(80mg，178μmol)，用2mL的四氢呋喃溶解于10mL的单口瓶中；向体系中加入碳酸钠(53.5μmol)和0.5mL的水。在20℃搅拌下加入氯甲酸异丙酯(218mg，1.78mmol)；反应体系在20℃下搅拌0.5小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1)监测原料消耗完全，有主要产物生成。反应液过滤后，减压蒸干得残余物。残余物用反相柱制备纯化得化合物I-14，为白色固体(68mg，产率：68％，纯度95.6％)。
LCMS(ESI):m/z C24H37N6O6S+[M+H]+计算值＝537.3，实测值＝537.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12-7.99(m,2H),7.56(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.64(br s,1H),4.40-4.31(m,1H),3.35(tt,J＝4.0,11.6Hz,1H),2.79(q,J＝7.3Hz,2H),2.11(br d,J＝12.2Hz,2H),2.02-1.76(m,4H),1.39-1.23(m,2H),1.14(d,J＝6.2Hz,6H),1.05(br d,J＝6.1Hz,6H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例15：化合物I-15的合成
Figure BDA0003921540780000711
步骤1：中间体15-2的合成
在500mL的单口瓶中，加入化合物15-1(7.0g，23.3mmol)，并用100mL的二氯甲烷溶解；上述溶液中，加入二甲氨基吡啶(285mg，2.33mmol)和环丙基胺(3.99g，70mmol)；反应体系在20℃下搅拌6小时。TLC监测原料反应完全，有主产物生成。反应液用50mL的水稀释后，用乙酸乙酯(80mL*3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得棕色固体残余物。经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～46％)得中间体15-2，为黄色固体(5.7g，产率：76％)。
LCMS(ESI):m/z C9H10BrN2O4S+[M+H]+计算值＝320.95/322.95，实测值＝320.9/322.9.
步骤2：中间体15-3的合成
在250mL的三口瓶中，放入中间体15-2(5.0g，15.6mmol)，并用50mL的乙醇和10mL的水溶解；往体系中，依次加入氯化铵(6.66g，125mmol)和铁粉(6.96g，125mmol)；反应体系在80℃下搅拌1小时。反应完全后，过滤，滤液减压蒸干得残余物，并经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～30％)得中间体15-3，为黄色固体(3.0g，产率：66％)。
LCMS(ESI):m/z C9H12BrN2O2S+[M+H]+计算值＝290.0/292.0，实测值＝290.0/291.9.1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 7.51(d,J＝3.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝2.9,8.5Hz,1H),5.51(s,1H),4.15-3.77(m,2H),2.19(dtt,J＝1.8,3.5,6.8Hz,1H),0.73-0.66(m,2H),0.61-0.55(m,2H)。
步骤3：中间体15-4的合成
在100mL的单口瓶中，放入中间体15-3(3.0g，10.3mmol)，并用10mL的二氯甲烷溶解；向上述溶液中加入碳酸钠(10.92g，103mmol)；反应在20℃搅拌下，滴加氯甲酸异丙酯(3.79g，30.9mmol)；反应体系在20℃下搅拌2小时后，用20mL的水稀释，并用二氯甲烷(10mL*3)萃取。有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后并过滤，减压蒸除溶剂后得白色固体残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～46％)得中间体15-4，为白色固体(2.2g，产率：57％)。
LCMS(ESI):m/z C13H18BrN2O4S+[M+H]+计算值＝377.01/379.01,实测值＝377.0/379.0.
步骤4：中间体15-5的合成
在25mL的三口瓶中，放入中间体15-4(300mg，795μmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(234mg，2.39mmol)，并用10mL的二氧六环溶解；在上述溶液中依次加入Pd(dppf)Cl2(29mg，40μmol)，碘化亚铜(15mg，80μmol)，三乙胺(241mg，2.39mmol)；反应体系在110℃下搅拌8小时后，减压浓缩至棕色残余物，残余物经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～50％)得中间体15-5，为黄色油状物(200mg,产率：64％)。
LCMS(ESI):m/z C18H27N2O4SSi+[M+H]+计算值＝395.14，实测值＝395.1。
步骤5：中间体15-6的合成
将中间体15-5(190mg，482μmol)，抗坏血酸钠(95mg，482μmol)，五水合硫酸铜(60mg，241μmol)，N-(4-叠氮二环己基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14-2A)(173mg，722μmol)置于25mL的三口瓶中，加入5mL的叔丁醇和1mL的水溶解。反应体系在110℃下搅拌8小时后，浓缩反应液至棕色固体残余物，残余物经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～50％)得中间体15-6，为黄色油状物(80mg，产率：30％)。
LCMS(ESI):m/z C26H38N6O6S+[M+H]+计算值＝563.26，实测值＝563.1。
步骤6：中间体15-7的合成
将中间体15-6(40mg，71μmol)置于20mL的单口瓶中，加入5mL的二氯甲烷溶解；往上述反应液中，缓慢滴加三氟乙酸(8mg，71μmol)；滴加完毕后，反应体系在20℃下搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1)监测原料反应完全，并有产物生成。反应液浓缩后得中间体15-7，为无色油状物粗品(25mg，产率：76％)。
LCMS(ESI):m/z C21H31N6O4S+[M+H]+计算值＝463.20，实测值＝463.1。
步骤7：化合物I-15的合成
将中间体15-7(25mg，54μmol)，置于50mL的单口瓶中，加入10mL的二氯甲烷溶解；在上述体系中加入碳酸钠(17mg，162μmol)，反应在搅拌下滴加氯甲酸异丙酯(20mg，162μmol)；反应体系在20℃下搅拌2小时后，用20mL水淬灭；体系用二氯甲烷(30mL*3)萃取；有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂得白色固体残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～45％)得化合物I-15，为白色固体(20mg，产率：66％，纯度97％)。
LCMS(ESI):m/z C25H37N6O6S+[M+H]+计算值＝549.24，实测值＝549.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31-8.22(m,2H),7.78(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.86-4.79(m,1H),4.54(tt,J＝3.9,11.9Hz,1H),3.52(tt,J＝4.0,11.6Hz,1H),2.34-2.22(m,3H),2.17-1.93(m,4H),1.56-1.43(m,2H),1.32(d,J＝6.2Hz,6H),1.27-1.18(m,6H),0.56-0.46(m,4H)。
实施例16～17：化合物I-16和化合物I-17的合成
Figure BDA0003921540780000731
步骤1：中间体16-2的合成
将化合物16-1(400mg，908μmol)置于50mL的单口瓶中，并加入10mL的甲醇；待反应物溶解后，加入氧化亚铜(26mg，182μmol)和30％氨水(2.28g，19.5mmol，浓度：30％)；反应体系在25℃下搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测原料反应完全，有新产物点生成。反应液浓缩至固体残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～50％)得中间体16-2，为黄色油状物(210mg)。
LCMS(ESI):m/z C14H23N3NaO4S+,[M+Na]+计算值＝352.0，实测值＝352.3.
步骤2：中间体16-2A的合成
在50mL的单口瓶中，加入化合物16-5(500mg，2.34mmol)和化合物16-5A(312mg，2.34mmol)；反应物用5mL的甲醇溶解；体系在25℃下搅拌20分钟。TLC(PE:EtOAc＝5:1)监测反应完全，反应液减压浓缩，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～25％)得中间体16-2A，为黄色油状物(360mg，产率：46％)。
LCMS(ESI):m/z C17H35N2O4 +,[M+H]+计算值＝331.3，实测值＝331.0。
步骤3：中间体16-3的合成
将中间体16-2(200mg)溶解在8mL的四氢呋喃中，并在0℃下，依次加入碳酸钾(3eq.)和对硝基酚碳酸酯(1.2eq.)；反应体系在0℃下搅拌20分钟。将中间体16-2A(1.5eq.)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢滴加到上述反应液中；体系在20℃下继续搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1)监测原料消耗完全，并有新产物点生成。反应液减压浓缩至残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～100％)得中间体16-3，为黄色固体(220mg)。
LCMS(ESI)：m/z C30H50N5O8S+,[M+H]+计算值＝640.3，实测值＝640.7。
步骤4：中间体16-4的合成
将中间体16-3(220mg，344μmol)置于25mL的单口瓶中，并用4mL的二氯甲烷溶解；在20℃下，向上述体系中缓慢滴加4mL三氟乙酸。滴加完毕后，反应在20℃下搅拌20分钟。TLC监测反应完全，反应液减压蒸干得中间体16-4，为黄色油状物(170mg)。
LCMS(ESI):m/z C23H36N5O5S+[M+H]+计算值＝494.2，实测值＝494.2.
步骤5：化合物I-16和I-17的合成
在100mL的单口瓶中，放入中间体16-4(150mg，304μmol)，并用8mL的四氢呋喃溶解；向溶液中加入2.5mL的碳酸钠水溶液(4M)；反应体系在25℃搅拌下，滴加氯甲酸异丙酯(1.56g，12.7mmol)；滴加完毕后，体系在25℃下搅拌20分钟。TLC(PE:EtOAc＝1:1)监测反应完全，反应液用30mL的水稀释，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸干得固体残渣，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～50％)得化合物I-16和I-17的混合物，为白色固体(85mg)。
该混合物进一步用手性柱SFC分离。手性分析条件：DAICEL CHIRALPAK AS-3(规格150mm*4.6mm，粒径3μm)，洗脱相为CO2(A)：含0.05％二乙胺的乙醇(B)，梯度0-2分钟(A/B＝95/5至60/40)，2-3.2分钟(A/B＝60/40)，3.2-4分钟(A/B＝95/5)。流速4mL每分钟。化合物I-16保留时间：1.155分钟，化合物I-17保留时间：1.392分钟。
手性柱SFC分离制备条件：手性柱DAICEL CHIRALPAK AS(规格250mm*30mm,粒径10μm)；洗脱相：含0.1％氨水的乙醇：二氧化碳＝70％：30％。
化合物I-16，为前峰，白色固体(24mg，产率：13％，纯度：95.2％)。
LCMS(ESI):m/z C27H42N5O7S+,[M+H]+计算值＝580.3，实测值＝580.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(dd,J＝2.5,8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.0Hz,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),5.03-4.96(m,2H),4.06-3.94(m,1H),3.84(br s,1H),1.96-1.85(m,4H),1.82-1.68(m,4H),1.32(d,J＝6.2Hz,6H),1.28-1.23(m,15H)。
化合物I-17，为后峰，白色固体(27mg，产率：15％，纯度：97.3％)。
LCMS(ESI):m/z C27H42N5O7S+,[M+H]+计算值＝580.3，实测值＝580.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(dd,J＝2.5,8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),5.03-4.97(m,2H),4.02-3.91(m,1H),3.51-3.40(m,1H),2.10-1.94(m,4H),1.83-1.70(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.32(d,J＝6.2Hz,6H),1.28-1.19(m,15H)。
实施例18：化合物I-18的合成
Figure BDA0003921540780000751
在50mL的单口瓶中，加入化合物I-2(10mg，16.8μmol)和TFA(2mL)，反应体系在25℃下，搅拌15分钟；反应液减压浓缩得残余物。残余物经反相色谱柱纯化得到化合物I-18，为白色固体(8mg，纯度95.7％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C24H35N4O6S2 +,[M+H]+＝539.2,实测值539.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.65(s,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.38-7.24(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.85-4.81(m,1H),3.47(tt,J＝3.9,11.6Hz,1H),3.01(tt,J＝3.4,12.1Hz,1H),2.28-2.21(m,2H),2.20-2.16(m,3H),2.13-2.05(m,2H),1.70(dq,J＝3.0,12.8Hz,2H),1.49-1.39(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例19：化合物I-19的合成
Figure BDA0003921540780000752
在10mL的单口瓶中，放入化合物I-6(11mg，16.8μmol)，并用2mL的TFA溶解；反应体系30℃下搅拌0.2小时。反应液减压蒸干至油状物，经反相柱制备得化合物I-19，为白色固体(7mg，产率：68％，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C24H32N4O6S2F3 +,[M+H]+＝593.2，实测值593.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),5.01(dt,J＝6.3,12.5Hz,1H),4.83(br s,1H),3.47(tt,J＝3.9,11.6Hz,1H),3.02(tt,J＝3.5,12.1Hz,1H),2.32-2.23(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.71(dq,J＝2.9,12.9Hz,2H),1.49-1.39(m,2H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H).
实施例20：化合物I-20的合成
Figure BDA0003921540780000761
步骤1：中间体20-1的合成
将中间体5-5(350mg，843μmol)和12-3A(220mg，647μmol)置于10mL的微波反应管中，并依次加入1mL的水和5mL的乙二醇二甲醚；在上述反应混合物中加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(55mg，84.3μmol)和氟化钾(244mg，4.21mmol)反应体系经氮气置换后，密封。并在130℃微波条件下反应3小时。反应液减压浓缩至棕色残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～70％)得中间体20-1，为白色固体(25mg，纯度：98.4％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C22H30N4S2O4F3 +,[M+H]+＝535.2，实测值535.0.
步骤2：中间体20-2的合成
将中间体20-1(20mg，37.4μmol)，3-溴-1-四氢吡喃-2-基吡唑(9mg，37.4μmol)，碳酸铯(12mg，37.4μmol)，Pd2(dba)3(3mg，3.74μmol)和XPhos(18mg，37.4μmol)置于10mL的单口瓶中；用2mL的二氧六环溶解；反应体系用氮气置换3次，并在氮气保护120℃下，搅拌24小时。反应液减压蒸干得油状物残渣，并经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～50％)得中间体20-2，为白色固体(18mg，纯度95％)。LCMS(ESI):m/z计算值C30H40O5N6S2F3 +,[M+H]+＝685.2，实测值685.0.
步骤3：化合物I-20的合成
将中间体20-2(14mg)置于10mL的单口瓶中，加入3mL的三氟乙酸；反应体系在40℃下搅拌2小时；反应液浓缩后，经反相柱制备分离得化合物I-20，为白色固体(7mg，纯度：90％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C25H32N6S2O4F3 +,[M+H]+＝601.2，实测值601.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.98(br s,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(br d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.04(d,J＝2.1Hz,1H),4.85(br s,1H),3.54-3.41(m,1H),3.06-2.84(m,3H),2.30-2.21(m,2H),2.09(br d,J＝10.5Hz,2H),1.76-1.66(m,2H),1.49-1.37(m,2H),1.24(br d,J＝6.1Hz,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例21：化合物I-21的合成
Figure BDA0003921540780000771
步骤1：中间体21-1的合成
在25mL的单口瓶中，加入原料5-1(500mg，1.94mmol)，并用5mL的乙醇溶解；向上述溶液中加入碳酸钙(581mg，5.81mmol)和1-溴代丁烷-2-酮(584mg，3.87mmol)；反应体系在80℃下搅拌0.4小时。反应液减压浓缩至残余物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～30％)得中间体21-1，为白色固体(570mg，收率：95％，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C16H27N2O2S+.[M+H]+＝311.18，实测值[M+H]+＝311.1.
步骤2：中间体21-2的合成
将中间体21-1(500mg，1.61mmol)置于10mL的单口瓶中，用2mL的DMF溶解，并加入NBS(373mg，2.09mmol)；反应体系在20℃下搅拌0.2小时；待原料消失后，往体系中加入10mL的水和10mL的乙酸乙酯。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取；有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得油状物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～20％)得中间体21-2，为白色固体(600mg，收率：96％，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C16H26BrN2O2S+.[M+H]+＝389.09/391.09，实测值[M+H]+＝389.0/391.1.
步骤3：中间体21-3的合成
将中间体21-2(1.79g，4.62mmol)，置于50mL的单口瓶中；并用10mL的二氯甲烷溶解；向上述反应液中加入三氟乙酸(7.70g，67.5mmol)；反应体系在25℃下，搅拌10分钟；反应液减压浓缩得残余物。残余物用20mL的THF溶解，往体系中加入碳酸氢钠水溶液(2M，3.08mL)；反应在20℃搅拌下，加入氯甲酸异丙酯(1.69g，13.9mmol)，反应体系继续搅拌4小时；往体系中加入30mL的水和30mL的乙酸乙酯。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取；有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得油状物，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～20％)得中间体21-3，为白色固体(480mg，收率：27％，纯度：99％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C15H24BrN2O2S+.[M+H]+＝374.07/376.06，实测值[M+H]+＝374.03/376.06.
步骤4：化合物I-21的合成
将中间体21-3(50mg，133μmol)和中间体2-3A(59mg，133μmol)置于10mL的单口瓶中，并依次加入2mL的乙二醇二甲醚，四三苯基膦钯(8mg，6.66μmol)和氟化钾(39mg，666μmol)；反应体系经氮气置换后，在90℃反应15小时。反应液减压浓缩至棕色残余物，经反相柱分离纯化得化合物I-21，为白色固体(12mg，收率：15％，纯度：98.5％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C29H45N4O6S2 +,[M+H]+＝609.28，实测值609.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),5.05-4.99(m,1H),4.86-4.82(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.98(br t,J＝3.3Hz,1H),2.61(q,J＝7.5Hz,2H),2.22(br t,J＝11.9Hz,2H),2.08(br d,J＝10.5Hz,2H),1.72-1.62(m,2H),1.49-1.37(m,2H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H),1.26-1.21(m,15H),1.19-1.15(m,3H).
实施例22：化合物I-22的合成
Figure BDA0003921540780000781
参照实施例12和实施例20的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺和中间体5-5为原料，制备得到化合物I-22，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C32H41F3N5O5S2 +.[M+H]+＝696.25,实测值[M+H]+＝696.2.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.28-7.20(m,4H),7.18-7.12(m,2H),4.70(m,1H),4.32(s,2H),3.43-3.29(m,1H),2.89(tt,J＝3.6,12.1Hz,1H),2.15(br d,J＝11.8Hz,2H),2.03-1.92(m,2H),1.67-1.52(m,2H),1.37-1.25(m,2H),1.15-1.10(m,15H).
实施例23：化合物I-23的合成
Figure BDA0003921540780000782
参照实施例20的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺和2-溴-1H-咪唑为原料，制备得化合物I-23，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C27H36F3N6O4S2 +.[M+H]+＝629.22,实测值[M+H]+＝629.3.
实施例24：化合物I-24的合成
Figure BDA0003921540780000791
参照实施例20的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺和2-溴恶唑为原料，制备得化合物I-24，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.42(s,1H)7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),4.80-4.70(m,1H),3.55-3.40(m,1H),3.05-2.88(m,1H),2.37-2.16(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.53-1.32(m,2H),1.33-1.21(m,15H).
实施例25：化合物I-25的合成
Figure BDA0003921540780000792
参照实施例1和实施例5的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺和氧杂环丁-3-醇为原料，制备得化合物I-25，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C28H38F3N4O7S2 +.[M+H]+＝663.21,实测值[M+H]+＝663.3.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),5.38(quin,J＝5.7Hz,1H),5.02(td,J＝6.2,12.5Hz,1H),4.90(br s,2H),4.65-4.59(m,2H),3.54-3.41(m,1H),3.03(tt,J＝3.5,12.0Hz,1H),2.28(br d,J＝12.2Hz,2H),2.10(br d,J＝11.0Hz,2H),1.79-1.64(m,2H),1.52-1.41(m,2H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H),1.24(s,9H).
实施例26：化合物I-26的合成
Figure BDA0003921540780000793
参照实施例12和20的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺，中间体5-5和氧杂环丁-3-醇为原料，制备得化合物I-26，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C28H38F3N4O7S2 +.[M+H]+＝663.21,实测值[M+H]+＝663.3.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.54(quin,J＝5.6Hz,1H),4.99-4.95(m,2H),4.84(br d,J＝5.8Hz,1H),4.72(dd,J＝5.3,7.3Hz,2H),3.47(ddd,J＝3.9,7.7,11.4Hz,1H),3.10-2.95(m,1H),2.27(brd,J＝12.4Hz,2H),2.09(br d,J＝10.4Hz,2H),1.78-1.66(m,2H),1.49-1.38(m,2H),1.29-1.21(m,15H).
实施例27：化合物I-27的合成
Figure BDA0003921540780000801
参照实施例20的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺，中间体5-5和2-氯嘧啶为原料，制备得化合物I-27，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C28H36F3N6O4S2 +.[M+H]+＝641.22,实测值[M+H]+＝641.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.83-8.75(m,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,2H),7.96-7.80(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(t,J＝4.8Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.02(tt,J＝3.5,12.1Hz,1H),2.27(br d,J＝11.9Hz,2H),2.15-2.04(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.50-1.36(m,2H),1.31-1.20(m,15H).
实施例28：化合物I-28的合成
Figure BDA0003921540780000802
参照实施例20的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺，中间体5-5和3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑为原料，制备得到化合物I-28，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C27H36F3N6O4S2 +.[M+H]+＝629.22,实测值[M+H]+＝629.3.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06(br s,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(br d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),6.04(d,J＝2.1Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),4.61(br s,1H),3.54-3.41(m,H),3.00(tt,J＝3.5,12.1Hz,1H),2.32-2.22(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.70(dq,J＝2.9,12.8Hz,2H),1.52-1.36(m,2H),1.30-1.23(m,15H).
实施例29：化合物I-29的合成
Figure BDA0003921540780000811
参照实施例19的合成路线替换相应原料，以I-28为原料制备得到化合物I-29，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C23H28F3N6O4S2 +.[M+H]+＝573.16,实测值[M+H]+＝573.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(br s,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(br d,J＝7.0Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),6.69-6.64(m,1H),6.67(br d,J＝7.7Hz,1H),5.93(d,J＝2.3Hz,1H),4.74-4.66(m,1H),3.43-3.28(m,1H),2.87(tt,J＝3.5,12.0Hz,1H),2.18-2.09(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.57(dq,J＝2.9,12.8Hz,2H),1.29(dq,J＝3.1,12.6Hz,2H),1.12(br d,J＝6.2Hz,6H).
实施例30：化合物I-30的合成
Figure BDA0003921540780000812
参照实施例20的合成路线替换相应原料，以5-氨基-N-(叔丁基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯磺酰胺，中间体5-5和3-氯-6-乙基哒嗪为原料制备得到化合物I-30，为白色固体。
LCMS(ESI):m/z计算值C30H40F3N6O4S2 +.[M+H]+＝669.2,实测值[M+H]+＝669.2.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.60-8.51(m,1H),7.91(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.90(tt,J＝3.4Hz,12.1Hz,1H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.16(br d,J＝12.5Hz,2H),2.02-1.94(m,2H),1.59(q,J＝12.8Hz,2H),1.38-1.28(m,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),1.51-1.10(m,15H).
实施例31-32：化合物I-31和化合物I-32的合成
Figure BDA0003921540780000821
步骤1：中间体31-2的合成
将化合物31-1(100mg,213μmol)置于10mL的单口瓶中，用2mL的二氧六环溶解，并依次加入碳酸铯(139mg,428μmol)，3-溴-1-四氢吡喃-2-基吡唑(98mg,427μmol)，Pd2(dba)3(19mg,21μmol)，Xphos(15.29mg,32.08μmol)。反应体系用氮气置换3次，并在氮气保护110℃下，搅拌反应17小时。反应液减压蒸干得油状物残渣，并经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～60％)得中间体31-2，为黄色油状物(110mg,178μmol,收率：84％)。LCMS(ESI):m/z计算值C28H40N7O5S2 +.[M+H]+＝618.25,实测值[M+H]+＝618.3.
步骤2：化合物I-31和化合物1-32的合成
将化合物31-2(100mg,161.87μmol)置于10mL的单口瓶中，用2mL的二氯甲烷溶解，并滴加1.2mL的三氟乙酸(1.85g,16.19mmol)。滴加完毕后，反应体系在50℃下，搅拌2小时。TLC监测原料消耗完全，有主产物生成。反应液减压蒸干后，用并经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～90％)得化合物I-31和I-32的混合物(40.2mg)。
该混合物进一步用手性SFC分离，手性分析条件:仪器Agilent 126配DAD检测器，手性柱CHIRAL PAK AD-3(规格：150mm*4.6mm,粒径3μm)，洗脱相为CO2(A)：含0.05％乙二胺的乙醇(B)，等梯度(A/B＝60/40)；流速2.5mL每分钟；化合物I-31，保留时间：5.605分钟；化合物I-32，保留时间：7.736分钟。手性制备条件：手性柱DAICEL CHIRALPAK AD(规格250mm*30mm,粒径10μm)；洗脱相：含0.1％氨水的乙醇；二氧化碳＝50％：50％。
得化合物I-31，前峰，为白色固体(18.8mg，收率：21％，纯度：95％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C23H32N7O4S2 +.[M+H]+＝534.20,实测值[M+H]+＝534.0.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(br s,1H),7.52-7.38(m,3H),5.93(d,J＝2.3Hz,1H),4.72-4.67(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.20-2.11(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.34-1.33(m,2H),1.13-1.11(m,6H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H).
得化合物I-32，后峰，为白色固体(4.4mg，收率：5％，纯度：92％)。
LCMS(ESI):m/z计算值C23H32N7O4S2 +.[M+H]+＝534.20,实测值[M+H]+＝534.0.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(br s,1H),7.52-7.40(m,3H),5.93(d,J＝2.1Hz,1H),4.72(m,1H),3.63(br t,J＝4.8Hz,1H),3.28-3.22(m,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.00-1.90(m,4H),1.69(q,J＝5.4Hz,4H),1.12(d,J＝6.2Hz,5H),1.14-1.09(m,1H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例33：化合物I-33的合成
Figure BDA0003921540780000831
将化合物I-4(100mg,167μmol)用2mL的三氟乙酸溶解。反应体系在60℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压蒸干后的残余物，用5mL的甲醇溶解，并加入2mL的饱和碳酸氢钠水溶液。反应体系减压浓缩得固体粗品，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～100％)得化合物I-33，为白色固体(72.4mg,收率：80％)。LCMS(ESI):m/z计算值C24H32D3N4O6S2 +.[M+H]+＝542.22,实测值[M+H]+＝542.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),4.87-4.82(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.23(br d,J＝12.5Hz,2H),2.08(br dd,J＝3.0,13.5Hz,2H),1.70-1.67(m,2H),1.47-1.38(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H).
实施例34：化合物I-34的合成
Figure BDA0003921540780000832
步骤1：中间体34-1的合成
将化合物I-4(54mg,90.3μmol)用5mL的乙醇溶解，并加入NaOH水溶液(2.5M,108μL)。反应体系在110℃下搅拌2小时。TLC和LCMS监测原料消耗完全，有主产物生成。反应体系加入30mL的乙酸乙酯和30mL的水。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*2)。有机相合并后，用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液减压蒸干，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～90％)得化合物34-1,为白色固体(40mg,收率：87％)。LCMS(ESI):m/z计算值C24H34D3N4O4S2 +.[M+H]+＝512.24,实测值[M+H]+＝512.3.
步骤2：化合物I-34的合成
将化合物34-1(20mg,39μmol)用0.2mL的二氧六环溶解，向体系中分别加入Cs2CO3(25.47mg,78.17μmol)，5-溴-1-甲基吡唑(31.46mg,195μmol)，Xphos(2.79mg,5.86μmol)，Pd2(dba)3(3.58mg,3.91μmol)。反应体系在110℃下搅拌17小时。反应液减压蒸干得油状物残渣，并经反相柱层析分离(柱型号:Welch Xtimate C18，规格150*30mm，粒径5um；洗脱相：[A：水(NH3H2O+NH4HCO3)；B：乙腈]；B％:48％-78％,7分钟)，得化合物I-34，为白色固体(7.2mg，收率：31.13％)。LCMS(ESI):m/z计算值C28H38D3N6O4S2 +.[M+H]+＝592.28,实测值[M+H]+＝592.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),6.16(d,J＝2.0Hz,1H),4.85(br dd,J＝6.6,13.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.48-3.44(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.27-2.18(m,2H),2.08(br dd,J＝2.8,12.8Hz,2H),1.69-1.65(z,2H),1.47-1.36(m,2H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H),1.19(s,9H).
实施例35：化合物I-35的合成
Figure BDA0003921540780000841
参照I-34的合成方法，以中间体34-1和3-溴-1-甲基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-35，为白色固体(7.2mg,收率:30％)。LCMS(ESI):m/z计算值C28H38D3N6O4S2 +.[M+H]+＝592.28,实测值[M+H]+＝592.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.52-7.36(m,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),5.94(d,J＝2.3Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),3.84(s,3H),3.47-3.43(m,1H),3.03-2.88(m,1H),2.22(br d,J＝12.2Hz,2H),2.08(br dd,J＝3.1,13.2Hz,2H),1.69-1.65(m,J＝3.0,12.9Hz,2H),1.50-1.35(m,2H),1.26-1.20(m,15H).
实施例36：化合物I-36的合成
Figure BDA0003921540780000842
参照实施例20的合成路线替换相应原料，以中间体5-5和异丙基(3-(N，N-二甲基氨磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯基)氨基甲酸酯为原料，制备得化合物I-36，为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C26H36F3N4O6S2 +.[M+H]+＝621.20,实测值[M+H]+＝621.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(br d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.10-5.04(m,1H),4.99-4.87(m,1H),4.49(br d,J＝4.3Hz,1H),3.68-3.45(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.61(s,6H),2.34-2.12(m,4H),1.80-1.64(m,2H),1.40-1.18(m,14H).
实施例37：化合物I-37的合成
Figure BDA0003921540780000851
步骤1：中间体37-2的合成
将化合物37-1(300mg,1.86mmol)用5mL的甲苯溶解，并加入对甲苯磺酸一水合物(35.44mg,186μmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(157mg,1.86mmol,170μL)。反应体系在100℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，并有主产物生成。反应液减压蒸干得油状物残渣，并硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～30％)得化合物37-2,为白色固体(120mg,收率：26％)。LCMS(ESI):m/z计算值C9H14BrN2O+.[M+H]+＝245.03,247.03，实测值[M+H]+＝245.2,247.2.1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 6.08(s,1H),5.23(dd,J＝2.6,9.8Hz,1H),4.12-3.92(m,1H),3.71-3.53(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.34(s,3H),2.19-2.07(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.78-1.59(m,3H).
步骤2：中间体37-3的合成
将化合物37-2(134mg,547μmol)用4mL的二氧六环溶解，并依次加入碳酸铯(89mg,274μmol),Xphos(9.78mg,20.5umol),Pd2(dba)3(12.5mg,13.7μmol)和化合物34-1(70mg,137μmol)。反应体系在110℃下搅拌17个小时。LCMS监测原料消耗完全，有主产物生成。反应液减压蒸干得油状物残渣，并经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～70％)得化合物37-3,为白色固体(90mg)。LCMS(ESI):m/z计算值C33H46D3N6O5S2 +.[M+H]+＝676.34,实测值[M+H]+＝676.3。
步骤3：化合物I-37的合成
将化合物37-3(10mg,14.8μmol)用2mL的二氯甲烷溶解，并加入2mL的三氟乙酸。反应体系在40℃下搅拌2小时。LCMS监测原料消耗完全。反应液减压蒸干得固体残余物，并经反相柱层析分离得化合物I-37，为白色固体(4mg,收率：46％)，LCMS(ESI):m/z计算值C28H38D3N6O4S2 +.[M+H]+＝592.28,实测值[M+H]+＝592.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.00(br s,1H),7.40(br d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),5.80(s,1H),4.87-4.79(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.30(s,3H),2.22(br d,J＝12.2Hz,2H),2.11-2.04(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.48-1.37(m,2H),1.27-1.21(m,15H).
实施例38：化合物I-38的合成
Figure BDA0003921540780000861
将化合物37-3(80mg,118μmol)用10mL的三氟乙酸溶解。反应体系在60℃下搅拌2小时。LCMS监测原料消耗完全。反应液减压蒸干得固体残余物，并经反相柱层析分离得化合物I-38，为白色固体(37mg,收率：58％)。LCMS(ESI):m/z计算值C24H30D3N6O4S2 +.[M+H]+＝536.22,实测值[M+H]+＝536.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99(br s,1H),7.39(br d,J＝8.8Hz,1H),7.16(br d,J＝8.3Hz,1H),5.81(s,1H),4.84-4.79(m,1H),3.46-3.43(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.30(s,3H),2.22(br d,J＝13.1Hz,2H),2.07(br d,J＝13.3Hz,2H),1.69-1.66(m,2H),1.47-1.35(m,2H),1.24(br d,J＝6.0Hz,6H).
实施例39：化合物I-39的合成
Figure BDA0003921540780000862
参照实施例37的合成路线替换相应原料，以3-溴-5-(三氟甲基)-1H吡唑为原料，制备得化合物39-2，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.19(s,1H),6.54(s,1H),6.57-6.47(m,1H),6.57-6.47(m,1H),5.46(dd,J＝2.7,9.7Hz,1H),4.05-3.92(m,1H),3.70-3.55(m,1H),2.46-2.29(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.73-1.47(m,3H).以化合物39-2和化合物34-1为原料，制备的化合物I-39，为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C28H35D3F3N6O4S2 +.[M+H]+＝646.25,实测值[M+H]+＝646.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.75(br s,1H),7.22-7.06(m,2H),6.28(s,1H),4.78-4.71(m,1H),3.45-3.30(m,1H),2.94-2.77(m,1H),2.12(br d,J＝12.3Hz,2H),1.98(br d,J＝10.3Hz,2H),1.59-1.57(m,2H),1.40-1.28(m,2H),1.17-1.07(m,15H).
实施例40：化合物I-40的合成
Figure BDA0003921540780000871
参照实施例38的合成路线替换相应原料，以39-3为原料，制备得化合物I-40,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C24H27D3F3N6O4S2 +.[M+H]+＝590.19,实测值[M+H]+＝590.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.85(s,1H),7.36-7.20(m,2H),6.40(s,1H),4.88-4.80(m,1H),3.50-3.46(m,J＝3.9,11.7Hz,1H),2.98-2.92(m,1H),2.23(br d,J＝12.6Hz,2H),2.12-2.03(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H).
实施例41：化合物I-41的合成
Figure BDA0003921540780000872
参照实施例37的合成路线替换相应原料，以3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-41,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C27H36D3N6O4S2 +.[M+H]+＝578.27,实测值[M+H]+＝578.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.10-7.90(m,1H),7.65-7.49(m,1H),7.44-7.33(m,1H),7.19-7.07(m,1H),6.03-5.95(m,1H),5.00-4.92(m,1H),3.42(br s,1H),2.96-2.94(m,1H),2.22-2.16(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.36-1.30(m,2H),1.24-1.13(m,15H).
实施例42：化合物I-42的合成
Figure BDA0003921540780000881
参照实施例38的合成路线替换相应原料，以41-2为原料，制备得化合物I-42,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C23H28D3N6O4S2 +.[M+H]+＝522.20,实测值[M+H]+＝522.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),7.25-7.11(m,1H),6.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.87-4.77(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.22(br d,J＝11.7Hz,2H),2.07(br d,J＝9.9Hz,2H),1.76-1.60(m,2H),1.45-1.42(m,2H),1.23(br d,J＝6.1Hz,6H).
实施例43：化合物I-43的合成
Figure BDA0003921540780000882
参照实施例33的合成路线替换相应原料，以I-35为原料，制备得化合物I-43,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C24H30D3N6O4S2 +.[M+H]+＝536.22,实测值[M+H]+＝536.3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),5.96(d,J＝2.3Hz,1H),4.86-4.79(m,1H),3.83(s,3H),3.54-3.39(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.22(br d,J＝12.3Hz,2H),2.12-2.03(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.48-1.34(m,2H),1.24(br d,J＝6.0Hz,6H).
实施例44：化合物I-44的合成
Figure BDA0003921540780000883
参照实施例34的合成路线替换相应原料，以I-3和3-溴-1-甲基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-44,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C26H34D3N6O4S2 +.[M+H]+＝564.25,实测值[M+H]+＝564.1。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm 7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.45(dd,J＝2.5，8.3Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.31(s,1H),6.02(d,J＝2.3Hz,1H),5.00–4.88(m,1H),4.51-4.49(m,1H),3.94-3.85(m,4H),3.00-2.84(m,3H),2.31-2.14(m,4H),1.76-1.66(m,2H),1.37-1.28(m,2H),1.25(br d,J＝6.2Hz,6H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例45：化合物I-45的合成
Figure BDA0003921540780000891
参照实施例33和实施例34的合成路线替换相应原料，以I-2和3-溴-1-甲基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-45,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C24H33N6O4S2 +.[M+H]+＝533.20,实测值[M+H]+＝533.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),5.96(d,J＝2.3Hz,1H),4.87-4.79(m,1H),3.83(s,3H),3.53-3.41(m,1H),3.04-2.87(m,1H),2.23(br d,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.74-1.61(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.25(br d,J＝6.0Hz,6H).
实施例46：化合物I-46的合成
Figure BDA0003921540780000892
参照实施例33和实施例34的合成路线替换相应原料，以I-2和3-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-46,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C25H35N6O4S2 +.[M+H]+＝547.22,实测值[M+H]+＝547.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),5.79(s,1H),4.84(br d,J＝6.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.53-3.41(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.29(s,3H),2.23-2.20(m,2H),2.16(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.43-1.39(m,2H),1.25-1.21(m,6H)
实施例47：化合物I-47的合成
Figure BDA0003921540780000901
参照实施例33和实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和4-溴-1-甲基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-47,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C24H33N6O4S2 +.[M+H]+＝533.20,实测值[M+H]+＝533.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.63(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),4.83-4.79(m,1H),3.88(s,3H),3.46-3.41(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.14(s,3H),2.08-2.02(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.40-1.36(m,2H),1.22(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例48：化合物I-48的合成
Figure BDA0003921540780000902
参照实施例37和实施例38的合成路线，替换相应原料，以51-1和3-溴-1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-48,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C23H31N6O4S2 +.[M+H]+＝519.2,实测值[M+H]+＝519.2。
H NMR(400MHz,CD3OD):8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),3.47-3.43(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.21-2.14(m,2H),2.15(s,3H),2.10-1.97(m,2H),1.75-1.58(m,2H),1.41-13.7(m,2H),1.22(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例49：化合物I-49的合成
Figure BDA0003921540780000911
参照实施例33和实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和4-溴-1-环丙基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-49,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C26H35N6O4S2 +.[M+H]+＝559.2,实测值[M+H]+＝559.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.70(s,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.13-7.07(m,1H),6.96(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.13(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.67-1.64(m,2H),1.47-1.31(m,2H),1.22(br d,J＝6.2Hz,6H),1.15-1.00(m,4H)。
实施例50：化合物I-50的合成
Figure BDA0003921540780000912
参照实施例33和实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和4-溴-1-(二氟甲基)-1H吡唑为原料，制备得化合物I-50,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C24H31F2N6O4S2 +.[M+H]+＝569.2,实测值[M+H]+＝569.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.58-7.24(m,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(dd,J＝2.6,8.3Hz,1H),4.84-4.83(m,1H),3.53-3.38(m,1H),3.01-2.84(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.14(s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.41-1.38(m,2H),1.23-1.21(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例51：化合物I-51的合成
Figure BDA0003921540780000921
步骤1：中间体51-2的合成：
参考实施例34的合成方法，以I-2为原料，制备得中间体51-1，将中间体51-1(339.36mg,667.11μmol)用10mL的乙腈溶解，并加入亚硝酸异戊酯(117.22mg,1.00mmol)和溴化铜(149.0mg,667.11μmol)。反应体系20℃下搅拌2小时。LCMS监测原料消失，并有产物生成。反应体系加入20mL的乙酸乙酯和20mL的水。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*2)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液减压蒸干，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～39％)得中间体51-2,为白色固体(280mg,收率：73.30％)。LCMS(ESI):m/z计算值C24H35BrN3O4S2 +.[M+H]+＝572.1,574.1实测值[M+H]+＝572.2,574.2。
步骤2：中间体51-3的合成：
将中间体51-2(250mg,436.62μmol)和1-(三氟甲基)吡唑-3-胺(98.95mg,654.93μmol)用5mL的二氧六环溶解，并依次加入碳酸钾(181.03mg,1.31mmol)，BrettPhos Pd G3(39.58mg,43.66μmol)。反应体系抽真空，氮气置换三次后，于110℃下搅拌12小时。LCMS监测有主产物生成，部分原料剩余。反应液过滤，滤液加入10mL的乙酸乙酯和10mL的水。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取(5mL*2)。有机相合并后，依次用饱和氯化铵溶液(10mL*2)和饱和食盐水(8mL*2)洗涤。后经无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液减压蒸干，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～31％)得中间体51-3,为白色固体(130mg,收率：46.32％)。LCMS(ESI):m/z计算值:C28H38F3N6O4S2 +.[M+H]+＝643.2实测值[M+H]+＝643.2。
步骤3：化合物I-51的合成：
将中间体51-3(130mg,202.25μmol)用5mL的三氟乙酸溶解，反应体系在60℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，有主产物生成。反应液减压蒸干溶剂，残余物经反相柱层析制备得化合物I-51，为白色固体(83mg,收率：69.94％)。LCMS(ESI):m/z计算值:C24H30F3N6O4S2 +.[M+H]+＝587.2实测值[M+H]+＝587.0。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.19(d,J＝2.9Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),3.46-3.42(m,1H)2.95-2.91(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.15(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.74-1.58(m,2H),1.48-1.32(m,2H),1.22(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例52：化合物I-52的合成
Figure BDA0003921540780000931
参照实施例33和实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和3-溴-1-环丙基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-52,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C26H35N6O4S2 +.[M+H]+＝559.2,实测值[M+H]+＝559.0。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.03-2.87(m,1H),2.22-2.20(m,2H),2.15(s,3H),2.06-2.04(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.41-1.39(m,2H),1.22(br d,J＝6.1Hz,6H),1.11-1.05(m,2H),1.02-0.94(m,2H)。
实施例53：化合物I-53的合成
Figure BDA0003921540780000932
参照实施例33和实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和3-溴-1-乙基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-53,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C25H35N6O4S2 +.[M+H]+＝547.2,实测值[M+H]+＝547.6。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),5.95(d,J＝2.4Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.50-3.40(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.26-2.18(m,2H),2.15(s,3H),2.072.04(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H),1.43-1.34(m,2H),1.23(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例54：化合物I-54的合成
Figure BDA0003921540780000941
参照实施例33和实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和3-溴-1-(2-氟乙基)-1H吡唑为原料，制备得化合物I-54,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C25H34FN6O4S2 +.[M+H]+＝565.2,实测值[M+H]+＝565.6。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),5.97(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.81(m,2H),4.72-4.69(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.34-4.32(m,1H),3.51-3.40(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.28-2.19(m,2H),2.17(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.24(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例55：化合物I-55的合成
Figure BDA0003921540780000942
参照实施例33和实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H吡唑为原料，制备得化合物I-55,为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C25H32F3N6O4S2 +.[M+H]+＝601.2,实测值[M+H]+＝601.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.03(d,J＝2.5Hz,1H),4.85-4.79(m,3H),3.51-3.39(m,1H),3.01-2.87(m,1H),2.22-2.19(m,2H),2.16(s,3H),2.07-2.05(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.41-1.38(m,2H),1.23(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例56：化合物I-56的合成
Figure BDA0003921540780000951
将化合物1-48(300mg,578.42μmol)用10mL的乙腈溶解，并依次加入碘化钠(86.70mg,578.42μmol)和氯甲基碳酸甲酯(360.13mg,2.89mmol)。反应体系在60℃下搅拌16小时。TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)监测原料反应完全，有主产物点生成。反应液过滤，滤液减压蒸干得残余物，经反相柱层析(柱型号:Phenomenex C18规格80*40mm粒径3um；洗脱相:([A相：水(0.225％甲酸)-B相：乙腈]；B％40％-70％,7min)制备得化合物I-56，为白色固体(105mg,收率：29.92％)。LCMS(ESI):m/z计算值C26H35N6O7S2 +.[M+H]+＝607.2,实测值[M+H]+＝607.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.24(d,J＝1.9Hz,1H),6.05(s,2H),4.82-4.80(m,1H),3.78(s,3H),3.44-3.40(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.26-2.17(m,2H),2.15(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.40-1.37(m,2H),1.22(br d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例57：化合物I-57的合成
Figure BDA0003921540780000952
参照实施例34的合成路线，替换相应原料，以I-2和3-溴-1-环丙基-1H-吡唑为原料，制备得化合物I-57，为白色固体。LCMS(ESI):m/z计算值C30H43N6O4S2 +.[M+H]+＝615.3,实测值[M+H]+＝615.3。
生物测试例1：化合物对Daudi细胞的增殖抑制
初步筛选过程是通过细胞AID表达和RAD51之间的合成致死效果来鉴定能够有效抑制RAD51的化合物。AID高表达的细胞其自身DNA双链断裂损伤较多，依赖于RAD51的修复能力修复DNA，因此其存活依赖于RAD51，通过抑制此类细胞中RAD51的表达可以产生显著细胞毒性作用。生物学筛选活性测试采用AID高表达的Daudi细胞，筛选出RAD51抑制活性高的化合物。
1、材料和用品
除Daudi细胞外，该实验所需的塑料制品和消耗品包括：细胞培养基，DMSO，胎牛血清FBS，CellTiter-
Figure BDA0003921540780000961
化学发光细胞检测试剂，96孔平底白壁细胞培养板，1.5mL Epi管，200μL移液管吸头等；该实验所需的设备包括：Envision 2104Multilabel Reader酶标仪、SANYO二氧化碳培养箱、XDS-1B倒置显微镜、Vi-Cell XR细胞活力计数仪、Eppendorf移液器等。
2、操作程序
所有步骤在生物安全柜内的无菌环境中进行，在Daudi细胞系中建立细胞杀伤试验。首先收集指数期细胞并进行活细胞计数，并用相应培养基调整各细胞悬液至合适浓度，使在96孔平底培养板每个孔加入90μL细胞悬液，细胞接种数为2000个细胞/孔。另取一个96孔板，以DMSO溶解供试物为储存液，等比例稀释，制成不同浓度的10倍工作溶液；用纯DMSO配置10倍溶剂对照液。
使用多通道移液器，在接种Daudi细胞的96孔板中加入10倍化合物工作溶液或对照液10μL；每个化合物每个浓度3个复孔，部分化合物可以重复检测。药物加入完毕后，将培养板置于37℃、5％CO2孵箱中培养3天。在第4天，在接种细胞的孔加入对应化合物浓度的新培养基100μL(包括溶剂孔)。继续将培养板置于37℃、5％ CO2孵箱中培养至第7天，CTG读板。按如下步骤进行CTG试验检测细胞活性。于室温平衡96孔板约30分钟，每孔加入80μlCTG溶液。用震荡器混匀2分钟使细胞裂解，于室温放置20分钟稳定荧光信号。用Envision2104读板仪测定荧光信号值。
通过荧光信号值计算比较化合物处理孔与对照溶剂孔的细胞生存力来计算细胞死亡百分数和IC50值。从同一列的每个孔值中减去培养基孔值，然后将该值除以溶剂对照组的细胞值，获得标准化的相对光单位值(i值)。根据RLU值，计算IC50值，多次测试取平均值。通过对于Duadi细胞IC50值计算，考察化合物对RAD51与AID合成致死的灵敏程度。
试验结果，如下表1和表2所示。
表1中，A表示：IC50≤0.05μM；B表示：0.05μM＜IC50≤0.5μM；C表示：0.5μM＜IC50≤5μM；D表示：IC50＞5μM。
表1
Figure BDA0003921540780000962
Figure BDA0003921540780000971
表2
Figure BDA0003921540780000972
Figure BDA0003921540780000981
Figure BDA0003921540780000991
生物测试例2：大鼠药物代谢动力学测试
根据化合物口服给予SD大鼠后体内0-24h的血药浓度，计算体内暴露量，半衰期和生物利用度等药代动力学参数。
1、材料和用品
所用主要使用试剂和耗材有：DMSO，PEG400，Vitamin E TPGS，灌胃针及取血针，EDTA-K 2抗凝的取血管，96孔板，乙腈等。
主要使用的实验仪器有：4℃恒温高速离心机，-80℃冰箱，AB 5500LC-MS/MS。
2、操作程序
体内给药试验：
实验动物分组并编号，每组3只，灌胃口服的方式给予测试化合物，给药制剂溶媒为30％PEG400+10％Vitamin E TPGS水溶液，灌胃给药制剂浓度为1mg/mL，灌胃给药剂量为5mg/kg。
血浆样品采集：
口服给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h经颈静脉取血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中。全血样本在12000rpm下离心3min(4℃)，1h内分离血浆，-70℃以下保存待测。
血浆样品分析：
血浆样品在湿冰上融化后，取30μL样品于96孔板中，加入200μL含有IS(100nM甲苯磺丁脲)的冰乙腈沉淀，涡旋混匀10分钟，将样品于5000rpm下离心5min(4℃)；取样品上清100μL于96孔液质进样板中，以100μL纯水稀释并涡旋混匀，进样LC-MS/MS中分析。
将不同动物测试的各时间点浓度结果汇总，取平均值计算Tmax(h)、Cmax。使用非房室模型计算T1/2、AUC0-t等参数。
试验结果如下表3所示。
表3
Figure BDA0003921540780000992
Figure BDA0003921540780001001
本试验条件下，相同给药剂量下，化合物I-5和I-6具有较长的半衰期和较高的相对暴露量。

Claims (14)

1.一种式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003921540770000011
其中，
环Cy1为
Figure FDA0003921540770000012
Figure FDA0003921540770000013
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的或取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基和取代的C3-6单环环烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Rb和Rc独立地为氢、未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的或取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基和取代的C3-6单环环烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的或取代的C3-12环烷基、或未取代的或取代的3-12元杂环烷基；所述取代的C3-12环烷基和取代的3-12元杂环烷基被1、2、3或4个Rd取代；
Rd独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure FDA0003921540770000014
X2为
Figure FDA0003921540770000015
当X3与环Cy2的氮原子相连时，则X3为单键；当X3与环Cy2的碳原子相连时，则X3为-NRx3-或-O-；
X4为-NRx4-或-O-；
Rx1、Rx2、Rx3和Rx4独立地为H或C1-6烷基；
R1为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6烯基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的苄基、取代的C1-6烷基、取代的C2-6烯基、取代的C3-12环烷基、取代的C6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a为卤素、OH、CN、C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NR1a-1R1a-2、或被1、2、3或4个R1a-3取代的C1-6烷基(例如，R1a独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-NR1a-1R1a-2)；
R1a-1和R1a-2独立地为H或C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure FDA0003921540770000021
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2-2；所述取代的C1-6烷基、取代的C3-12环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R2a取代；
R2-1和R2-2独立地为H、未取代的或取代的C1-6烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个R2a取代；
或者R2-1和R2-2与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环烷基；
R2a独立地为OH、C1-6烷氧基或C6-10芳氧基；
R3为H；
R4为H、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C3-6单环环烷基、或未取代的或取代的3-7元杂环烷基；所述取代的C1-6烷基、取代的C3-6单环环烷基和取代的3-7元杂环烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R4a独立地为卤素、OH、CN、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的C3-12环烷基、取代的C6-10芳基、取代的3-12元杂环烷基和取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R4a-1取代；
R4a-1独立地为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子或杂原子基团独立地为N、O、S或C(＝O)，杂原子或杂原子基团的个数独立地为1、2、3或4个。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：
(1)Ra、Rb和Rc的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基独立地为C1-4烷基，例如甲基或乙基；
(2)Ra、Rb和Rc的定义中，所述未取代的或取代的C3-6单环环烷基中的C3-6单环环烷基独立地为环丙基；
(3)Ra、Rb和Rc的定义中，所述取代的C1-6烷基独立地被1个、2个或3个Raa取代，例如3个Raa取代；
(4)Raa的定义中，所述卤素独立地为F；
(5)环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基为顺式构型或反式构型；
(6)环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基为C3-6单环环烷基或C6-12桥环烷基，例如
Figure FDA0003921540770000031
又例如
Figure FDA0003921540770000032
(7)X1的定义中，-NRx1C(O)O-中的O原子与R1相连；
(8)Rx1、Rx2、Rx3和Rx4独立地为H；
(9)R1的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如异丙基；
(10)R1的定义中，所述未取代的或取代的C6-10芳基中的C6-10芳基为苯基；
(11)R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基为3-7元单环杂环烷基；
(12)R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基的杂原子为O；
(13)R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基的杂原子的个数为1个；
(14)R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为5-6元杂芳基；
(15)R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基的杂原子独立地为N或O；
(16)R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基的杂原子的个数为1个或2个；
(17)R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基被1或2个R1a取代，例如被1个或2个R1a取代，又例如被1个R1a取代；
(18)R1a的定义中，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基或乙基；
(19)R1a的定义中，所述C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基，例如
Figure FDA0003921540770000033
或-CF3，又例如-CF3；
(20)R1a的定义中，卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(21)R1a的定义中，所述C3-6环烷基为C3-4环烷基，例如
Figure FDA0003921540770000034
(22)R1a-1和R1a-2的定义中，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基或乙基；
(23)R1a-3-1的定义中，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基或乙基；
(24)R2的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；
(25)R2的定义中，所述未取代的或取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基为C3-6单环环烷基，例如环丙基；
(26)R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为5-6元杂芳基；
(27)R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基的杂原子为N；
(28)R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基的杂原子的个数为4个；
(29)R2的定义中，-NR2-1R2-2为-NH2或-N(CH3)2，例如-NR2-1R2-2为-NH2；
(30)R4的定义中，所述未取代的或取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如异丙基；(31)R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基为3-7元单环杂环烷基；
(32)R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基的杂原子为O；(33)R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基的杂原子的个数为1个；
(34)X2的定义中，
Figure FDA0003921540770000041
中的N原子与R2相连；
(35)X2的定义中，
Figure FDA0003921540770000042
中的S原子与R2相连。
3.如权利要求2所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：(1)Ra、Rb和Rc的定义中，所述取代的C1-6烷基独立地为-CF3或-CD3；
(2)环Cy2的定义中，
Figure FDA0003921540770000043
为顺式构型或反式构型；
(3)R1的定义中，所述未取代的或取代的3-12元杂环烷基中的3-12元杂环烷基为氧杂环丁基，例如
Figure FDA0003921540770000044
(4)R1的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为吡唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基或哒嗪基，例如
Figure FDA0003921540770000045
Figure FDA0003921540770000046
(还例如
Figure FDA0003921540770000047
Figure FDA0003921540770000048
(5)R1的定义中，所述取代的5-12元杂芳基为被1或2个R1a取代的吡唑基或哒嗪基，例如
Figure FDA0003921540770000049
(还例如
Figure FDA0003921540770000051
又例如
Figure FDA0003921540770000052
(6)R2的定义中，所述未取代的或取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基为四氮唑基，例如
Figure FDA0003921540770000053
(7)R4的定义中，所述未取代的或取代的3-7元杂环烷基中的3-7元杂环烷基为氧杂环丁基，例如
Figure FDA0003921540770000054
4.如权利要求1-3任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：
(1)环Cy1的定义中，
Figure FDA0003921540770000055
中，Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；例如，
Figure FDA0003921540770000056
为
Figure FDA0003921540770000057
Figure FDA0003921540770000058
(2)环Cy1的定义中，
Figure FDA0003921540770000059
中，Rb为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；例如，
Figure FDA00039215407700000510
(3)环Cy1的定义中，
Figure FDA00039215407700000511
中，Rc为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；例如，
Figure FDA00039215407700000512
5.如权利要求1-3任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：
(1)Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；Ra优选为C1-6烷基、C3-6单环环烷基、被1、2或3个氟取代的C1-6烷基或被1、2或3氘取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、环丙基、三氟甲基或
Figure FDA0003921540770000061
(2)Rb和Rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；
(3)环Cy2为未取代的C3-12环烷基、或未取代的3-12元杂环烷基；环Cy2优选为未取代的C3-12环烷基；例如，C3-8环烷基，还例如环己基或二环辛烷基；
(4)X1为-NRx1-或-NRx1C(O)O-；
(5)Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
(6)X4为-O-；
(7)R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；R1优选为未取代的C1-6烷基、未取代的苄基、未取代的苯基、未取代的3-6元杂环烷基或未取或取代的5-6元杂芳基(例如吡唑基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基)，所述取代的5-6元杂芳基被1或2个R1a取代；
(8)R1a独立地为卤素、C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基；R1a独立地优选为C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基或被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基；例如三氟甲基、甲基、环丙基、二氟甲基、乙基、一氟乙基、三氟乙基或被
Figure FDA0003921540770000062
取代的C1-6烷基；
(9)R1a-3独立地为
Figure FDA0003921540770000063
(10)Raa独立地为氘或氟；
(11)R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2 -2；R2优选为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
(12)R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基，R4优选为未取代的C1-6烷基。
6.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：
(1)环Cy2为
Figure FDA0003921540770000064
例如
Figure FDA0003921540770000065
其中
Figure FDA0003921540770000066
可以为顺式构型或反式构型；
(2)X1为-NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-或
Figure FDA0003921540770000067
(3)X2为
Figure FDA0003921540770000071
(4)X3为-NH-；
(5)R1为异丙基、苯基、苄基、
Figure FDA0003921540770000072
Figure FDA0003921540770000073
Figure FDA0003921540770000074
(例如异丙基、苯基、苄基、
Figure FDA0003921540770000075
Figure FDA0003921540770000076
又例如异丙基、苯基、苄基、
Figure FDA0003921540770000077
(6)R2为H、-NH2、-N(CH3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或
Figure FDA0003921540770000078
(例如H、-NH2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或
Figure FDA0003921540770000079
)；
(7)R4为异丙基或
Figure FDA00039215407700000710
(8)X4为-O-；
(9)-X2-R2为
Figure FDA00039215407700000711
7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物满足如下方案的任一一种：
方案1：环Cy1为
Figure FDA0003921540770000081
Figure FDA0003921540770000082
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Rb和Rc独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1-6烷基；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure FDA0003921540770000083
X2为
Figure FDA0003921540770000084
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基或C1-6卤代烷基，还例如C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure FDA0003921540770000085
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基、未取代的5-12元杂芳基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H或未取代的C1-6烷基；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个；
方案2：环Cy1为
Figure FDA0003921540770000086
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure FDA0003921540770000091
X2为
Figure FDA0003921540770000092
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基或C1-6卤代烷基，还例如C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure FDA0003921540770000093
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H或未取代的C1-6烷基(例如R2-1和R2-2独立地为H)；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个；
方案3：环Cy1为
Figure FDA0003921540770000094
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure FDA0003921540770000101
X2为
Figure FDA0003921540770000102
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个；
方案4：环Cy1为
Figure FDA0003921540770000103
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-、-NRx1C(O)NRx1-或
Figure FDA0003921540770000104
X2为
Figure FDA0003921540770000105
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的C6-10芳基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-12环烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个；
方案5：环Cy1为
Figure FDA0003921540770000111
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为未取代的或取代的C1-6烷基、或未取代的C3-6单环环烷基；所述取代的C1-6烷基被1、2、3或4个Raa取代；
Raa独立地为氘或卤素；
环Cy2为未取代的C3-12环烷基；
X1为-NRx1-、-NRx1C(O)O-或-NRx1C(O)NRx1-；
X2为
Figure FDA0003921540770000112
X3为-NRx3-；
X4为-O-；
Rx1、Rx2和Rx3独立地为H；
R1为未取代的苄基、未取代的C1-6烷基、未取代的3-12元杂环烷基、或未取代的或取代的5-12元杂芳基；所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如C1-6烷基或C1-6卤代烷基，还例如C1-6烷基；
R1a-3独立地为
Figure FDA0003921540770000113
R1a-3-1独立地为C1-6烷基；
R2为H、未取代的C1-6烷基或-NR2-1R2-2；
R2-1和R2-2独立地为H或未取代的C1-6烷基；
R3为H；
R4为未取代的C1-6烷基或未取代的3-7元杂环烷基；
上述3-7元杂环烷基、3-12元杂环烷基和5-12元杂芳基的杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个；
方案6：环Cy1为
Figure FDA0003921540770000121
其中，1位与环Cy2相连；
Ra为C1-6烷基；
X1为-NH-；
R1为取代的5-12元杂芳基(例如吡唑基)，所述取代的5-12元杂芳基被1、2、3或4个R1a取代；
R1a独立地为被1或2个R1a-3取代的C1-6烷基(例如甲基)；
R1a-3独立地为
Figure FDA0003921540770000122
R1a-3-1独立地为C1-6烷基(例如甲基)；
X2为
Figure FDA0003921540770000123
R2为-NR2-1R2-2(例如-NH2)；R2-1和R2-2独立地为H、未取代的或取代的C1-6烷基。
8.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物具有式A、式A-1、式A-2、式A-3、式A-4、式A-5、式A-6、式A-7、式A-8、式A-9、式A-10、式A-11、式A-12、式A-13、式A-14、式A-15、式A-16、式A-17、式B、式B-1、式B-2、式C、式C-1、式C-2、式C-3、式C-4、式C-5、式C-6、式C-7、式C-8、式C-9、式C-10、式D、式D-1、式D-2、式D-3、式D-4、式E、式E-1、式E-2、式E-3、式E-4所示的结构：
Figure FDA0003921540770000124
Figure FDA0003921540770000131
Figure FDA0003921540770000141
Figure FDA0003921540770000151
Figure FDA0003921540770000161
其中，R1、R2、R4、Ra、环Cy2、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至7中任一项所述。
9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物为以下任一结构：
Figure FDA0003921540770000162
Figure FDA0003921540770000171
Figure FDA0003921540770000181
Figure FDA0003921540770000191
Figure FDA0003921540770000201
Figure FDA0003921540770000211
Figure FDA0003921540770000221
Figure FDA0003921540770000231
Figure FDA0003921540770000241
Figure FDA0003921540770000251
Figure FDA0003921540770000261
Figure FDA0003921540770000271
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其为以下方法中的任一种：
方法a：式I-a所示的化合物和式I-a1或式I-a2所示的化合物(例如在乙二醇二甲醚和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下；或者，二氧六环和水中，在Pd(dppf)Cl2和碳酸氢钠存在下；或者，二氧六环和水中，在Pd(PPh3)4和碳酸钾存在下；或者，二氧六环和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000272
其中，环Cy1为
Figure FDA0003921540770000273
环Cy1a为
Figure FDA0003921540770000274
Ra、R1、R2、R3、R4、环Cy2、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法b：式I-b所示的化合物和式I-b1所示的化合物(例如在四氢呋喃中，碳酸钠存在下；或者在四氢呋喃中，碳酸氢钠存在下；或者，在二氯甲烷中，碳酸钠存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000275
其中，X3为-NH-，R1、R2、R3、R4、环Cy1、环Cy2、X1、X2和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法c：式I-c所示的化合物和式I-c1所示的化合物(例如在2-甲基四氢呋喃或甲醇中)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000281
其中，X1为-NRx1C(O)NRx1-，-X1cR1c为
Figure FDA0003921540770000282
或者X1为
Figure FDA0003921540770000283
X1cR1c为
Figure FDA0003921540770000284
Rx1、R1、R2、R3、R4、环Cy1、环Cy2、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法d：式I-d所示的化合物(例如甲醇中，在催化剂Pd/C存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000285
其中，环Cy2为
Figure FDA0003921540770000286
R1、R2、R3、R4、环Cy1、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法e：式I-e所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000287
其中，R1为
Figure FDA0003921540770000288
R2、R3、R4、环Cy1、环Cy2、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法f：式I-f1所示的化合物和式I-f2所示的化合物(例如二氧六环中，在Pd(dppf)Cl2和醋酸钾存在下；或者乙二醇二甲醚和水中，在四三苯基膦钯和氟化钾存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000291
其中，环Cy1为
Figure FDA0003921540770000292
环Cy2为
Figure FDA0003921540770000293
Ra、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法g：式I-g所示的化合物经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000294
其中，R4为异丙基，X4为-O-，R1、R2、R3、环Cy1、环Cy2、X1、X2和X3的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法h：式I-h所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000295
其中，-X2-R2为
Figure FDA0003921540770000296
R1、R3、R4、环Cy1、环Cy2、X1、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法e-1：式I-e1所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000301
其中，R1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，R1e为R1对应的二价基团，R2、R3、R4、环Cy1、环Cy2、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法e-2：在溶剂中，式I-e2所示的化合物(例如在三氟乙酸存在下)经如下所示的反应，脱保护得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000302
其中，R1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，R1e为R1对应的二价基团，-X2-R2为
Figure FDA0003921540770000303
R3、R4、环Cy1、环Cy2、X1、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法i：式I-i所示的化合物经如下所示的反应，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000304
其中，Hal为卤素，X1为-NH-，R1为未取代的或取代的5-12元杂芳基，R2、R3、R4、环Cy1、环Cy2、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述；
方法j：式I-j所示的化合物经如下所示的反应(例如在乙腈和碘化钠存在下)，得到式I所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000305
其中，R1为
Figure FDA0003921540770000306
X1为-NH-，R2、R3、R4、R1a-3-1、环Cy1、环Cy2、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9中任一项所述。
11.一种式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-e1、I-e2、I-f1、I-f2、I-g、I-h、或I-i所示的化合物，
Figure FDA0003921540770000311
其中，Ra、R1、R2、R3、R4、环Cy1、环Cy2、X1、X2、X3和X4的定义如权利要求1至9任一项所述，环Cy1a、-X1cR1c和R1e的定义如权利要求10所述。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物为以下任一结构：
Figure FDA0003921540770000321
Figure FDA0003921540770000331
13.一种药物组合物，其特征在于，其包含(i)如权利要求1至9中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
14.一种如权利要求1至9中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐或权利要求13所述的药物组合物在制备治疗或预防与Rad51相关疾病的药物中的应用；
优选地，所述Rad51相关疾病为癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病或神经退行性疾病；
优选地，所述癌症为多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、肉瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺肿瘤)、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌或B细胞恶性肿瘤。
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