TW202126638A - Bet分解劑 - Google Patents

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金井寿美
吉田慶
今枝隆
江嵜正浩
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日商協和麒麟股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種BET分解劑。使用如下BET分解劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽：
Figure 109134098-A0101-11-0001-1
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示針對BET蛋白之低分子配體，S表示選自由式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基)。

Description

BET分解劑
本發明係關於一種對於BET蛋白具有分解作用之BET分解劑。
於人類中，已知識別組織蛋白之乙醯化離胺酸之46種溴結構域蛋白質。作為其中之一，報告有BET(bromodomain and extra-terminal domain，溴結構域及末端外結構域)家族，其識別組織蛋白H3及H4之乙醯離胺酸。BET家族中，已知BRD(bromodomain containing protein，溴結構域包含蛋白)2、BRD3、BRD4及BRDT(bromodomain testis specific protein，溴結構域睾丸特異性蛋白)。BET家族蛋白質於N末端具有2個溴結構域(BD1、BD2)，序列於家族間得到良好保存。又，有BET蛋白參與癌增生[參照非專利文獻1及2參照]或炎症之進展[參照非專利文獻3]之報告。
BRD4藉由將P-TEBb募集至有絲分裂染色體上而使促進增生之基因之表現亢進。NUT-中線癌(NMC)中，藉由BRD4-NUT融合蛋白確認了c-MYC蛋白之表現上升[參照非專利文獻4]。又，還報告有於來自人類多發性骨髓瘤之MM1.S細胞中，因BET阻礙藥JQ-1治療而表現降低之基因中，MYC基因之表現降低之程度為最顯著之水準[參照非專利文獻5]。
作為代表性之BET阻礙劑，RVX-208/Apabetalone[參照非專利文獻6]、I-BET762/GSK-525762A[參照非專利文獻7]、OTX-015/MK8628[參照非專利文獻8]、CPI-0610[參照非專利文獻9]、TEN-010[參照非專利文獻10]、ABBV-075[參照非專利文獻11]等正在進行臨床試驗。該等藥劑中，除RVX-208以外均被開發作癌症治療藥。
又，近年來，作為2價之BET阻礙劑，還報告有如下化合物，其藉由同時阻礙BD1及BD2結構域而顯示出更強力之BET阻礙活性(參照非專利文獻12)。作為如上所述之2價之BET阻礙劑，例如已知下述式(P1)～(P5)所表示之化合物等(參照非專利文獻12、專利文獻1、2及3)。 [化1]
Figure 02_image003
近年來，作為新穎之BET功能調節藥，報告有利用泛蛋白-蛋白酶體系統使BET蛋白分解之化合物。已知藉由使BET蛋白分解而較BET阻礙藥有效率地誘導癌細胞之細胞凋亡(參照非專利文獻13)。因此，可期待BET分解藥能夠成為較BET阻礙藥優異之抗癌劑。另一方面，於BET阻礙藥之臨床試驗中，作為不良事件，報告有血小板減少等血液毒性(參照非專利文獻14)。
作為BET分解藥，代表例為針對BET蛋白之低分子配體與泛蛋白化酵素E3連接酶之配體之嵌合分子PROTAC。其中，作為使用DCAF16之PROTAC，已知(P6)所表示之化合物(參照非專利文獻15)。
[化2]
Figure 02_image005
然而，該等藥劑對於BET蛋白之分解作用依然不充分，要求有具有更強力之對於BET蛋白之分解作用之藥劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/033268號說明書 [專利文獻2]國際公開第2015/081284號說明書 [專利文獻3]國際公開第2017/091673號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nature、2011年、第478卷、p.524-528 [非專利文獻2]Cell、2011年、第146卷、p.904-917 [非專利文獻3]Nature、2010年、第468卷、p.1119-1123 [非專利文獻4]Cancer Res.、2003年、第63卷、p.304-307 [非專利文獻5]Cell、2013年、第153卷、p.320-334 [非專利文獻6]Proc. Natl. Acad. Sci.、2013年、第110卷、p.19754-19759 [非專利文獻7]J. Med. Chem.、2013年、 第56卷、p.7501-7515. [非專利文獻8]Oncotarget、2015年、第6卷、p.17698-17712. [非專利文獻9]Blood、2015年、第126卷、p.4255-4255 [非專利文獻10]Mol. Cancer Ther.、2015年、第14卷、A49 [非專利文獻11]Cancer Res.、2016年、第76卷、p.4718-4718. [非專利文獻12]Nat. Chem. Bio.、2016年、第112卷、p.1089-1096 [非專利文獻13]Science、2015年、第348卷、p.1376-1381 [非專利文獻14]Lancet Haematol.、2016年、第3卷、e196-204 [非專利文獻15]Nat. Chem. Bio.、2018年、第15卷、p.737-746
本發明係提供一種對於BET蛋白具有分解作用之BET(蛋白質)分解劑或化合物或者其藥學上所容許之鹽。
本發明中，發現可使用如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為BET分解劑等，該化合物係以特定結構之間隔基使2個針對BET蛋白之低分子配體鍵結。又，發現本發明之BET分解劑或化合物或者其藥學上所容許之鹽具有強力之抗癌活性。
本發明係關於一種以下之(1)～(91)。 (1)一種BET分解劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分： [化3]
Figure 02_image007
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示針對BET蛋白之低分子配體，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化4]
Figure 02_image009
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-， R1a 及R1b 中，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 合在一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -， Z2 表示CH或N， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-、-NH-CH2 -或-NH-C(=O)-NH-， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH， Z12b 表示CH2 或O， Z12c 表示鍵、CH2 或O， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。 (2)一種BET分解劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分： [化5]
Figure 02_image011
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示針對BET蛋白之低分子配體，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化6]
Figure 02_image013
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a 為-NH-SO2 -且X1b 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， R1a 及R1b 中，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 合在一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -(其中，將X2a 為-NH-SO2 -且X2b 為-SO2 -NH-之情形除外)， Z2 表示CH或N(其中，將(i)Z2 為N且X2b 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -之情形、及(ii)Z2 為CH且X2b 為-CH2 -之情形除外)， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N(其中，將(i)Z3 為N且X3 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形、及(ii)Z3 為N且n3a 或n3b 為1之情形除外)， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -(其中，將X5a 為-NH-SO2 -且X5b 為-SO2 -NH-之情形除外)， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)Ar6 為㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基且X6 為-NH-SO2 -之情形、及(ii)n6 為1且Ar6 為吡唑二基或四氫吡啶二基，X6 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9 為三唑二基且Z9 為NH之情形、及(ii)Ar9 為㗁唑二基且Z9 為CH2 之情形除外)， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH(其中，將X12 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-且Z12a 為NH之情形除外)， Z12b 表示CH2 或O(其中，將Z12a 為NH且Z12b 為O之情形除外)， Z12c 表示鍵、CH2 或O(其中，將(i)Z12b 為O且Z12c 為O之情形、及(ii)Z12a 為NH且Z12c 為CH2 或O之情形除外)， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將Z16 為O且X16 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16 為-CH2 -O-且Ar16 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形、及(ii)n16 為1且X16 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，Ar16 為吡唑二基之情形除外)， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。 (3)如(1)或(2)記載之BET分解劑，其中L1 及L2 分別相同或不同，為選自由下述式(A)～(H)、(J)、(K)、(M)及(N)所組成之群中之一個式所表示之基： [化7]
Figure 02_image015
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RA1 、RA2 及RA3 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RA5 表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之四氫吡啶基、可具有取代基之二氫-1H-吡咯基或可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚烯基， 環RA表示苯二基、環烷二基、吡啶二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， n1A 表示0或1， RB1 表示氫原子、可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 (式中，RB5 及RB6 分別相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者與相鄰之氮原子合在一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2 表示可具有取代基之低級烷基， RB3 及RB4 分別相同或不同，表示鹵素或可具有取代基之低級烷基， RC1 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3 表示氫原子或羥基， 環RC表示苯二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、高哌啶二基、哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基， RD1 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， 環RD表示苯二基或環烷二基， RE1 及RF1 係與RA1 含義相同，RE1 與RF1 分別可相同亦可不同， RE2 及RF2 係與RA2 含義相同，RE2 與RF2 分別可相同亦可不同， RE3 及RF3 係與RA3 含義相同，RE3 與RF3 分別可相同亦可不同， RE5 及RF5 係與RA5 含義相同，RE5 與RF5 分別可相同亦可不同， RF7 表示氫原子或鹵素， RG1 及RG2 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RH1 表示氫原子或低級烷基磺醯胺基， RH2 及RH3 分別相同或不同，表示低級烷基， ZH 表示CH2 或O， 環RH表示苯二基、環烷二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、哌啶二基或高哌啶二基， 環RK表示苯二基或環烷二基， RM1 表示氫原子或低級烷基， 環RM表示環烷二基，以及 RN1 表示氫原子、鹵素、低級烷基或低級烷氧基)。 (4)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)、(B)、(C)、(D)、(F)或(G)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)、(C)、(D)、(H)、(J)、(K)或(M)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基。 (5)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S2)所表示之基。 (6)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)、(B)、(C)、(G)或(N)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基。 (7)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S4)或(S5)所表示之基。 (8)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)、(B)、(C)、(D)、(G)或(H)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基。 (9)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S7)所表示之基。 (10)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S8)所表示之基。 (11)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S9)所表示之基。 (12)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S10)所表示之基。 (13)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S11)所表示之基。 (14)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)所表示之基。 (15)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(E)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S16)、(S17)或(S18)所表示之基。 (16)如(1)至(15)中任一項記載之BET分解劑，其中式(A)為下述式(A)-1： [化8]
Figure 02_image017
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RA1-1 表示氫原子， RA2-1 及RA3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基， RA5-1 表示氫原子、氟原子、可具有取代基之碳數1～5之烷基、可具有取代基之碳數2～6之烯基或可具有取代基之四氫吡啶基， 環RA-1表示苯二基、環烷二基、吡啶二基或哌啶二基，以及 n1A-1 表示0或1)。 (17)如(1)至(4)、(6)、(8)至(10)、(12)及(13)中任一項記載之BET分解劑，其中式(B)為下述式(B)-1： [化9]
Figure 02_image019
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RB1-1 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5-1 RB6-1 (式中，RB5-1 及RB6-1 分別相同或不同，表示氫原子或碳數1～5之烷基，或者與相鄰之氮原子合在一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基，以及 RB3-1 及RB4-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基)。 (18)如(1)至(4)、(6)及(8)中任一項記載之BET分解劑，其中式(C)為下述式(C)-1： [化10]
Figure 02_image021
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RC1-1 表示氫原子， RC3-1 表示氫原子或羥基，以及 環RC-1表示苯二基、哌啶二基、哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基)。 (19)如(1)至(4)及(8)中任一項記載之BET分解劑，其中式(D)為下述式(D)-1： [化11]
Figure 02_image023
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RD1-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基或可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基，以及 環RD-1表示苯二基或環己二基)。 (20)如(1)至(3)及(15)中任一項記載之BET分解劑，其中式(E)為下述式(E)-1： [化12]
Figure 02_image025
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RE1-1 表示氫原子， RE2-1 及RE3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，以及 RE5-1 表示氫原子)。 (21)如(1)至(4)中任一項記載之BET分解劑，其中式(F)為下述式(F)-1： [化13]
Figure 02_image027
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RF1-1 表示氫原子， RF2-1 及RF3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基， RF5-1 表示氫原子，以及 RF7-1 表示氫原子或氟原子)。 (22)如(1)至(4)、(6)及(8)中任一項記載之BET分解劑，其中式(G)為下述式(G)-1： [化14]
Figure 02_image029
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位，以及 RG1-1 及RG2-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基)。 (23)如(1)至(4)及(8)中任一項記載之BET分解劑，其中式(H)為下述式(H)-1： [化15]
Figure 02_image031
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RH1-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基磺醯胺基， RH2-1 及RH3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基， ZH-1 表示CH2 或O，以及 環RH-1表示苯二基、環己二基或哌啶二基)。 (24)如(1)至(4)中任一項記載之BET分解劑，其中式(K)為下述式(K)-1： [化16]
Figure 02_image033
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位，以及 環RK-1表示苯二基或環己二基)。 (25)如(1)至(4)中任一項記載之BET分解劑，其中式(M)為下述式(M)-1： [化17]
Figure 02_image035
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RM1-1 表示氫原子，以及 環RM-1表示碳數5～8之雙環烷二基)。 (26)如(1)至(3)及(6)中任一項記載之BET分解劑，其中式(N)為下述式(N)-1： [化18]
Figure 02_image037
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RN-1 表示鹵素)。 (27)如(1)至(4)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S1)-1： [化19]
Figure 02_image039
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將如下情形除外，即(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，且X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形)，以及 R1a-1 及R1b-1 中，R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基，或者R1a-1 及R1b-1 合在一起表示羰基)。 (28)如(1)至(3)及(5)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S2)-1： [化20]
Figure 02_image041
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X2a-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， X2b-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -，以及 Z2-1 表示CH或N(其中，將(i)Z2-1 為N且X2b-1 為-NH-C(=O)-之情形、及(ii)Z2-1 為CH且X2b-1 為-CH2 -之情形除外)。 (29)如(1)至(3)及(6)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S3)-1： [化21]
Figure 02_image043
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n3a-1 及n3b-1 分別相同或不同，表示1或2， X3-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -，以及 Z3-1 表示CH或N(其中，將(i)Z3-1 為N且X3-1 為-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形、及(ii)Z3-1 為N且n3a-1 或n3b-1 為1之情形除外))。 (30)如(1)至(3)及(7)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S5)-1： [化22]
Figure 02_image045
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 X5a-1 及X5b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-SO2 -)。 (31)如(1)至(3)及(8)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S6)-1： [化23]
Figure 02_image047
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n6-1 表示1或2， Ar6-1 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基，以及 X6-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -NH-(其中，將(i)n6-1 為1且Ar6-1 為吡唑二基或四氫吡啶二基，X6-1 為-C(=O)-NH-或-CH2 -NH-之情形除外))。 (32)如(1)至(3)及(9)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S7)-1： [化24]
Figure 02_image049
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X7-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， n7-1 表示1，以及 Z7-1 表示S、SO或SO2 )。 (33)如(1)至(3)及(10)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S8)-1： [化25]
Figure 02_image051
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X8a-1 表示-C(=O)-或-CH2 -，以及 X8b-1 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-)。 (34)如(1)至(3)及(11)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S9)-1： [化26]
Figure 02_image053
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， Ar9-1 表示三唑二基或㗁唑二基，以及 Z9-1 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9-1 為三唑二基且Z9-1 為NH之情形、及(ii)Ar9-1 為㗁唑二基且Z9-1 為CH2 之情形除外))。 (35)如(1)至(3)及(12)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S10)-1： [化27]
Figure 02_image055
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 Z10-1 表示O或NH)。 (36)如(1)至(3)及(13)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S11)-1： [化28]
Figure 02_image057
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X11a-1 表示-C(=O)-NH-，以及 X11b-1 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-)。 (37)如(1)至(3)及(14)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S12)-1： [化29]
Figure 02_image059
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X12-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， Z12a-1 表示CH2 或NH(其中，將X12-1 為-C(=O)-NH-且Z12a-1 為NH之情形除外)， Z12b-1 表示CH2 或O(其中，將Z12a-1 為NH且Z12b-1 為O之情形除外)，以及 Z12c-1 表示鍵或O(其中，將(i)Z12b-1 為O且Z12c-1 為O之情形、及(ii)Z12a-1 為NH且Z12c-1 為O之情形除外))。 (38)如(1)至(3)及(14)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S13)-1： [化30]
Figure 02_image061
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n13-1 表示0或2)。 (39)如(1)至(3)及(15)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S16)-1： [化31]
Figure 02_image063
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n16-1 表示1或2， Z16-1 表示鍵、CH2 或O， X16-1 表示-CH2 -O-或-C(=O)-NH-，以及 Ar16-1 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16-1 為-CH2 -O-且Ar16-1 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形、及(ii)n16-1 為1且X16-1 為-C(=O)-NH-，Ar16-1 為吡唑二基之情形除外))。 (40)如(1)至(3)及(15)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S17)-1： [化32]
Figure 02_image065
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n17-1 表示1或2，以及 X17-1 表示-C(=O)-NH-)。 (41)如(1)至(3)及(15)中任一項記載之BET分解劑，其中S為下述式(S18)-1： [化33]
Figure 02_image067
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n18a-1 表示2，n18b-1 表示2，n18c-1 表示1)。 (42)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (43)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示0， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將X1a 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)、 R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (44)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或吡啶二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，及 R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (45)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示2，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示N。 (46)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示1，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示CH。 (47)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。 (48)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。 (49)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。 (50)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示2，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。 (51)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(H)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)中， RH1 表示碳數1～5之烷基磺醯胺基，RH2 及RH3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH 表示O，環RH表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (52)如(1)至(3)中任一項記載之BET分解劑，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(H)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)中， RH1 表示氫原子，RH2 及RH3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH 表示O，環RH表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (53)一種BET分解方法，其包括：向對象投予如(1)至(52)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。 (54)一種癌症之治療或預防方法，其包括：向對象投予如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑。 (55)如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑，其用以用作醫藥。 (56)一種醫藥組合物，其包含如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑。 (57)如(56)記載之醫藥組合物，其進而包含載體。 (58)如(56)或(57)記載之醫藥組合物，其用以治療或預防癌症。 (59)如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑，其用以治療或預防癌症。 (60)一種如(1)至(52)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造用以分解BET蛋白之藥劑。 (61)一種如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑之用途，其用以製造用以治療或預防癌症之藥劑。 (62)一種如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑之用途，其用以治療或預防癌症。 (63)一種醫藥。其含有如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑作為有效成分。 (64)一種癌症之預防或治療劑，其含有如(1)至(52)中任一項記載之BET分解劑作為有效成分。 (65)一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物以下述式(I)-1表示： [化34]
Figure 02_image069
(式中，L1-1 及L2-1 之一者為選自由下述式(C)-2、(D)-2、(G)-2、(H)-2、(J)-2、(K)-2、(M)-2及(N)-2所組成之群中之一個式所表示之基，L1-1 及L2-1 之另一者為選自由選自由上述(3)所記載之式(A)～(H)、(J)、(K)、(M)及(N)所組成之群中之一個式所表示之基，且S為選自由上述(1)或(2)所記載之式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化35]
Figure 02_image071
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RC1-2 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3-2 表示氫原子或羥基， 環RC-2表示哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基， RD1-2 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， 環RD-2表示環烷二基， RG1-2 及RG2-2 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RH1-2 表示氫原子或低級烷基磺醯胺基， RH2-2 及RH3-2 分別相同或不同，表示低級烷基， ZH-2 表示CH2 或O， 環RH-2表示苯二基、環烷二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、哌啶二基或高哌啶二基， 環RK-2表示苯二基或環烷二基， RM1-2 表示氫原子或低級烷基， 環RM-2表示環烷二基，以及 RN1-2 表示氫原子、鹵素、低級烷基或低級烷氧基)。 (66)如(65)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1-1 表示式(G)-2所表示之基，L2-1 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基。 (67)如(65)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1-1 表示式(A)所表示之基，L2-1 表示式(C)-2、(D)-2、(H)-2、(J)-2、(K)-2或(M)-2所表示之基，且S為式(S1)所表示之基。 (68)如(65)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1-1 表示式(G)-2或(N)-2所表示之基，L2-1 表示式(A)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基。 (69)如(65)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1-1 表示式(C)-2、(G)-2或(H)-2所表示之基，L2-1 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基。 (70)如(65)至(67)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S1)-1： [化36]
Figure 02_image073
(式中， 波浪線表示與L1-1 或L2-1 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將如下情形除外，即(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形)，以及 R1a-1 及R1b-1 中，R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基，或R1a-1 及R1b-1 合在一起表示羰基)。 (71)如(65)或(68)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S3)-1： [化37]
Figure 02_image075
(式中， 波浪線表示與L1-1 或L2-1 之鍵結部位， n3a-1 及n3b-1 分別相同或不同，表示1或2， X3-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -，以及 Z3-1 表示CH或N(其中，將(i)Z3-1 為N且X3-1 為-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形、及(ii)Z3-1 為N且n3a-1 或n3b-1 為1之情形除外))。 (72)如(65)或(69)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S6)-1： [化38]
Figure 02_image077
(式中， 波浪線表示與L1-1 或L2-1 之鍵結部位， n6-1 表示1或2， Ar6-1 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基，以及 X6-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -NH-(其中，將(i)n6-1 為1且Ar6-1 為吡唑二基或四氫吡啶二基，X6-1 為-C(=O)-NH-或-CH2 -NH-之情形除外))。 (73)如(65)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1-1 表示式(A)所表示之基，L2-1 表示式(H)-2所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)-2中， RH1-2 表示碳數1～5之烷基磺醯胺基，RH2-2 及RH3-2 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH-2 表示O，環RH-2表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (74)如(65)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1-1 表示式(A)所表示之基，L2-1 表示式(H)-2所表示之基，且S為式(S1)所表示之基，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)-2中， RH1-2 表示氫原子，RH2-2 及RH3-2 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH-2 表示O，環RH-2表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (75)一種BET分解方法，其包括：向對象投予如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。 (76)一種治療或預防方法，其包括：向對象投予如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。 (77)如(76)記載之治療或預防方法，其係癌症之治療或預防方法。 (78)如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用以用作醫藥。 (79)一種醫藥組合物，其包含如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。 (80)如(79)記載之醫藥組合物，其進而包含載體。 (81)如(79)或(80)記載之醫藥組合物，其用以分解BET蛋白。 (82)如(79)或(80)記載之醫藥組合物，其用以治療或預防癌症。 (83)如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於分解BET蛋白。 (84)如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於治療或預防癌症。 (85)如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於製造用以分解BET蛋白之藥劑。 (86)一種如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防癌症之藥劑。 (87)一種如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以分解BET蛋白。 (88)一種如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以治療或預防癌症。 (89)一種醫藥，其含有如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (90)一種BET分解劑，其含有如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (91)一種癌症之預防或治療劑，其含有如(65)至(74)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之BET分解劑或化合物或者其藥學上所容許之鹽藉由如上述(1)至(91)所記載般，使2個針對BET蛋白之低分子配體以特定結構之間隔基鍵結，而即便為低用量，亦顯示出分解目標之BET蛋白之作用。本發明之BET分解劑或化合物或者其藥學上所容許之鹽顯示出強力之抗癌活性。
根據本發明，提供一種BET分解劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分： [化39]
Figure 02_image079
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示針對BET蛋白之低分子配體，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化40]
Figure 02_image081
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-， R1a 及R1b 中，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 合在一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -， Z2 表示CH或N， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-、-NH-CH2 -或-NH-C(=O)-NH-， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH， Z12b 表示CH2 或O， Z12c 表示鍵、CH2 或O， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分： [化41]
Figure 02_image083
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示針對BET蛋白之低分子配體，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化42]
Figure 02_image085
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將如下情形除外，即(i)X1a 為-NH-SO2 -且X1b 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；及(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形)， R1a 及R1b 中，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 合在一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -(其中，將X2a 為-NH-SO2 -且X2b 為-SO2 -NH-之情形除外)， Z2 表示CH或N(其中，將(i)Z2 為N且X2b 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -之情形、及(ii)Z2 為CH且X2b 為-CH2 -之情形除外)， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N(其中，將(i)Z3 為N且X3 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形、及(ii)Z3 為N且n3a 或n3b 為1之情形除外)， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -(其中，將X5a 為-NH-SO2 -且X5b 為-SO2 -NH-之情形除外)， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)Ar6 為㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基且X6 為-NH-SO2 -之情形、及(ii)n6 為1且Ar6 為吡唑二基或四氫吡啶二基，X6 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9 為三唑二基且Z9 為NH之情形、及(ii)Ar9 為㗁唑二基且Z9 為CH2 之情形除外)， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH(其中，將X12 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-且Z12a 為NH之情形除外)， Z12b 表示CH2 或O(其中，將Z12a 為NH且Z12b 為O之情形除外)， Z12c 表示鍵、CH2 或O(其中，將(i)Z12b 為O且Z12c 為O之情形、及(ii)Z12a 為NH且Z12c 為CH2 或O之情形除外)， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將Z16 為O且X16 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16 為-CH2 -O-且Ar16 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形、及(ii)n16 為1且X16 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，Ar16 為吡唑二基之情形除外)， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其係包含上述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分者，且L1 及L2 分別相同或不同，為選自由下述式(A)～(H)、(J)、(K)、(M)及(N)所組成之群中之一個式所表示之基： [化43]
Figure 02_image087
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RA1 、RA2 及RA3 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RA5 表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之四氫吡啶基、可具有取代基之二氫-1H-吡咯基或可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚烯基， 環RA表示苯二基、環烷二基、吡啶二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， n1A 表示0或1， RB1 表示氫原子、可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 (式中，RB5 及RB6 分別相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者與相鄰之氮原子合在一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2 表示可具有取代基之低級烷基， RB3 及RB4 分別相同或不同，表示鹵素或可具有取代基之低級烷基， RC1 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3 表示氫原子或羥基， 環RC表示苯二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、高哌啶二基、哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基， RD1 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， 環RD表示苯二基或環烷二基， RE1 及RF1 係與RA1 含義相同，RE1 與RF1 分別可相同亦可不同， RE2 及RF2 係與RA2 含義相同，RE2 與RF2 分別可相同亦可不同， RE3 及RF3 係與RA3 含義相同，RE3 與RF3 分別可相同亦可不同， RE5 及RF5 係與RA5 含義相同，RE5 與RF5 分別可相同亦可不同， RF7 表示氫原子或鹵素， RG1 及RG2 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RH1 表示氫原子或低級烷基磺醯胺基， RH2 及RH3 分別相同或不同，表示低級烷基， ZH 表示CH2 或O， 環RH表示苯二基、環烷二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、哌啶二基或高哌啶二基， 環RK表示苯二基或環烷二基， RM1 表示氫原子或低級烷基， 環RM表示環烷二基，以及 RN1 表示氫原子、鹵素、低級烷基或低級烷氧基)。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物以下述式(I)-1表示： [化44]
Figure 02_image089
(式中，L1-1 及L2-1 之一者為選自由下述式(C)-2、(D)-2、(G)-2、(H)-2、(J)-2、(K)-2、(M)-2及(N)-2所組成之群中之一個式所表示之基，L1-1 及L2-1 之另一者為選自由上述(3)所記載之式(A)～(H)、(J)、(K)、(M)及(N)所組成之群中之一個式所表示之基，且S為選自由上述(1)或(2)所記載之式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化45]
Figure 02_image091
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RC1-2 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3-2 表示氫原子或羥基， 環RC-2表示哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基， RD1-2 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， 環RD-2表示環烷二基， RG1-2 及RG2-2 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RH1-2 表示氫原子或低級烷基磺醯胺基， RH2-2 及RH3-2 分別相同或不同，表示低級烷基， ZH-2 表示CH2 或O， 環RH-2表示苯二基、環烷二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、哌啶二基或高哌啶二基， 環RK-2表示苯二基或環烷二基， RM1-2 表示氫原子或低級烷基， 環RM-2表示環烷二基，以及 RN1-2 表示氫原子、鹵素、低級烷基或低級烷氧基)。
以下，將通式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)，將通式(I)-1所表示之化合物稱為化合物(I)-1。其他式編號之化合物亦同樣如此。
於本說明書中，所謂針對BET蛋白之低分子配體，只要為作用於BET蛋白之配體，則無特別限定，更具體而言，例如可列舉：於Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol.56, p.7501-7515(非專利文獻7)、Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, vol.110, p.19754-19759(非專利文獻6)、Oncotarget, 2015, vol.6, p.17698-17712(非專利文獻8)、ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol.4, p.835-840、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.59, p.1330-1339、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012, vol.20, p.1878-1886、US2014/0256710A1、WO2014/128067、European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.121, p.294-299、Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.54, p.6761-6770、Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol.56, p.3217-3227、Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, p.587-596、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012, vol.22, p.2963-2967、Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol.58, p.4927-4939、WO2016/123709、WO2015/100282、WO2014/160873、WO2014/154760、WO2014/154762、US2015/0158873A1、WO2015/085925、WO2015/169962、WO2015/022332、WO2014/206150、US2016/0129001A1、US2014/0349990A1、WO2015/075665、WO2014/140076、Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, p.576-586、WO2015/074064、WO2015/004075、Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, p.9831-9837、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.59, p.1565-1579、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.59, p.1518-1530、Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol.56, p.3833-3851、Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol.61, p.3037-3058、Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.59, p.1565-1579、Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60, p.4805-4817、Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60, p.9990-10012、ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol.9, p.262-267、 Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol.61, p.462-481等中已知之配體。
根據本發明之較佳態樣，本發明之BET分解劑或化合物或者其藥學上所容許之鹽藉由作用於BET蛋白，促進與泛蛋白化酵素E3連接酶之一之DCAF16之相互作用，從而促進目標之BET蛋白之泛蛋白化，被蛋白酶體分解而具有抗癌活性。根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解誘導劑，其包含式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
於本說明書中，作為低級烷基，例如可列舉直鏈或支鏈狀之碳數1～10之烷基，更具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
於本說明書中，作為低級烷氧基羰基甲基，例如可列舉：C1-10 (碳數1～10之)烷氧基羰基甲基，更具體而言，可列舉：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、第二丁氧基羰基甲基、第三丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、異戊氧基羰基甲基、新戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、庚氧基羰基甲基、辛氧基羰基甲基、壬氧基羰基甲基、癸氧基羰基甲基等，較佳為第三丁氧基羰基甲基。
本說明書中，作為鹵素，意指氟、氯、溴、碘之各原子。
本說明書中，作為低級烷醯基，例如可列舉C2-11 (碳數2～11之)烷醯基。
RA1 、RA2 及RA3 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基或乙基。
RA5 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為丙基。
RA5 中之低級烯基較佳為碳數2～6之烯基，更佳為碳數2～4之烯基，進而較佳為丙烯基。
RA2-1 及RA3-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基或乙基。
RA5-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為丙基。
RA5-1 中之碳數2～6之烯基較佳為碳數2～4之烯基，更佳為丙烯基。
環RA及環RA-1中之環烷二基較佳為碳數3～8之環烷二基或碳數3～8之雙環烷二基，更佳為環丁二基、環己二基、雙環[1.1.1]戊二基或雙環[2.2.2]辛二基。
RB1 中之低級烷氧基羰基甲基較佳為碳數為1～10之烷氧基羰基甲基，更佳為乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基或丁氧基羰基甲基(較佳為第三丁氧基羰基甲基)。
RB1 及RB1-1 中之環烷氧基羰基甲基較佳為碳數為3～8之環烷氧基羰基甲基，更佳為環己氧基羰基甲基。
RB1-1 中之碳數1～5之烷氧基羰基甲基較佳為乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基或丁氧基羰基甲基(較佳為第三丁氧基羰基甲基)。
RB5 及RB6 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，進而較佳為乙基。
RB5-1 及RB6-1 中之碳數1～5之烷基較佳為乙基。
RB5 及RB6 以及RB5-1 及RB6-1 之「與相鄰之氮原子合在一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基」中之含氮脂肪族雜環基較佳為碳數4～6之含氮脂肪族雜環基，更佳為吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌𠯤或𠰌啉，進而較佳為哌𠯤。
RB2 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基。
RB2-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基。
RB3 及RB4 中之鹵素較佳為氟原子或氯原子。
RB3 及RB4 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基。
RB3-1 及RB4-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基。
RC1 及RC1-2 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基或乙基。
RC1 及RC1-2 中之低級烷醯基較佳為碳數2～11之烷醯基，更佳為碳數2～5之烷醯基，進而較佳為乙醯基。
RD1 及RD1-2 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為乙基。
RD1-1 中之碳數1～5之烷基更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為乙基。
RD1 及RD1-2 中之低級烷氧基羰基較佳為碳數1～5之烷氧基羰基，更佳為碳數1～3之烷氧基羰基，進而較佳為乙氧基羰基或甲氧基羰基。
RD1-1 中之碳數1～5之烷氧基羰基較佳為碳數1～3之烷氧基羰基，更佳為乙氧基羰基或甲氧基羰基。
環RD及環RD-2中之環烷二基較佳為碳數3～8之環烷二基，更佳為環己二基。
RF7 中之鹵素較佳為氟原子。
RG1 及RG2 以及RG1-2 及RG2-2 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基。
RH1 、RH1-1 及RH1-2 中之低級烷基磺醯胺基較佳為碳數1～3之烷基磺醯胺基，更佳為乙基磺醯胺基。
RH2 及RH3 、RH2-1 及RH3-1 以及RH2-2 及RH3-2 中之低級烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基。
環RH及環RH-2中之環烷二基較佳為碳數3～8之環烷二基，更佳為環己二基。
環RK、環RK-1及環RK-2中之環烷二基較佳為碳數3～8之環烷二基，更佳為環己二基。
RM1 及RM1-2 中之低級烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基。
環RM及環RM-2中之環烷二基較佳為碳數3～8之環烷二基，更佳為碳數5～8之雙環烷二基，進而較佳為雙環[1.1.1]戊二基或雙環[2.2.2]辛二基。
環RM-1中之碳數5～8之雙環烷二基較佳為雙環[1.1.1]戊二基或雙環[2.2.2]辛二基。
RN1 、RN1-1 及RN1-2 中之鹵素較佳為氯原子。
RN1 及RN1-2 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基。
RN1 及RN1-2 中之低級烷氧基較佳為碳數1～5之烷氧基，更佳為碳數1～3之烷氧基，進而較佳為甲氧基。
R1b 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基或丙基(較佳為異丙基)。
RA5 及RA5-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一種以上之取代基，較佳為胺基。
RA5 及RA5-1 之「可具有取代基之低級烯基」及「可具有取代基之碳數2～6之烯基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一種以上之取代基，較佳為胺基。
RA5 及RA5-1 之「可具有取代基之四氫吡啶基」中之取代基例如可列舉：鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等，較佳為未經取代。
RA5 之「可具有取代基之二氫-1H-吡咯基」中之取代基例如可列舉：鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等，較佳為未經取代。
RA5 之「可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚烯基」中之取代基例如可列舉：鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等，較佳為未經取代。
RB1 及RB1-1 之「可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基甲基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一種以上之取代基，較佳為羥基、甲氧基或二甲胺基，亦較佳為未經取代。
RB1 及RB1-1 之「可具有取代基之環烷氧基羰基甲基」中之取代基例如為選自由鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、及二乙基胺甲醯基等所組成之群中之一種以上之取代基，較佳為羥基。
RB5 及RB6 之「可具有取代基之低級烷基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一種以上之取代基，亦較佳為未經取代。
RB5 及RB6 以及RB5-1 及RB6-1 之「與相鄰之氮原子合在一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基」中之取代基例如為選自由鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、羥甲基、羥乙基、及羥丙基等所組成之群中之一種以上之取代基，較佳為羥乙基。
RB2 及RB2-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如可列舉：鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基等，較佳為未經取代。
RB3 及RB4 以及RB3-1 及RB4-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一種以上之取代基，較佳為氟原子或氰基。作為RB3 及RB4 以及RB3-1 及RB4-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」，尤佳為分別為未經取代之低級烷基及未經取代之碳數1～5之烷基。
RD1 、RD1-1 及RD1-2 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如可列舉：鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基等，較佳為未經取代。
RD1 、RD1-1 及RD1-2 之「可具有取代基之低級烷氧基羰基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一種以上之取代基，較佳為羥基或二甲胺基，亦較佳為未經取代。
上述式(S1)中X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-，較佳為將如下情形除外，即(i)X1a 為-NH-SO2 -且X1b 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形。 此處，X1a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X1b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。例如，下述表1之化合物編號1a係如下化合物，其係L1 與X1a (-C(=O)-NH-)之左側之鍵結鍵鍵結而成為L1 -C(=O)-NH-，且L2 與X1b (-NH-C(=O)-)之右側之鍵結鍵鍵結而成為-NH-C(=O)-L2 所形成者。以下亦同樣如此。
上述式(S2)中X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -，X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -，較佳為將X2a 為-NH-SO2 -且X2b 為-SO2 -NH-之情形除外。雖與上述相同，但X2a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X2b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S3)中X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -。雖與上述相同，但X3 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S5)中X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -，較佳為將X5a 為-NH-SO2 -且X5b 為-SO2 -NH-之情形除外。雖與上述相同，但X5a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X5b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S6)中X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-，較佳為將如下情形除外，即(i)Ar6 為㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基且X6 為-NH-SO2 -之情形、及(ii)n6 為1且Ar6 為吡唑二基或四氫吡啶二基，X6 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-之情形。雖與上述相同，但X6 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結。
上述式(S7)中X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-。雖與上述相同，但X7 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結。
上述式(S8)中X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-，X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-。雖與上述相同，但X8a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X8b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S11)中X11a 表示-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-，X11b 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-。雖與上述相同，但X11a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X11b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S12)中X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-。雖與上述相同，但X12 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結。
上述式(S16)中X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-，較佳為將Z16 為O且X16 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外。雖與上述相同，但X16 之左側之鍵結鍵經由Z16 等而與L1 鍵結。
上述式(S17)中X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-。雖與上述相同，但X17 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
通式(I)中L1 及L2 分別相同或不同，表示針對BET蛋白之低分子配體，較佳為L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由式(A)～(H)、(J)、(K)、(M)及(N)所組成之群中之一個式所表示之基，更佳為L1 及L2 中至少其中一者為式(A)或(B)所表示之基，進而較佳為L1 及L2 中至少其中一者為式(A)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，於在通式(I)中L1 及L2 分別相同或不同，為式(A)、(B)、(C)、(D)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(M)或(N)所表示之基之情形，S較佳為選自由式(S1)～(S15)所組成之群中之一個式所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，於在通式(I)中L1 或L2 為式(E)所表示之基之情形時，S較佳為式(S16)、(S17)或(S18)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，於在通式(I)中L1 為式(F)所表示之基之情形時，S較佳為下述任一者所表示之基： X1a 為-C(=O)-NH-之式(S1)所表示之基、 X2a 為-C(=O)-NH-之式(S2)所表示之基、 式(S3)所表示之基、 式(S4)所表示之基、 X5a 為-C(=O)-NH-之式(S5)所表示之基、 X6 為-C(=O)-NH-之式(S6)所表示之基、 X7 為-C(=O)-NH-之式(S7)所表示之基、 X8a 為-C(=O)-之式(S8)所表示之基、 X11a 為-C(=O)-NH-之式(S11)所表示之基、 X12 為-C(=O)-NH-之式(S12)所表示之基、 式(S14)所表示之基、或 式(S15)所表示之基。
根據本發明之另一較佳態樣，於在通式(I)中L2 為式(F)所表示之基之情形時，S為下述任一者所表示之基： X1b 為-NH-C(=O)-之式(S1)所表示之基、 X2b 為-NH-C(=O)-之式(S2)所表示之基、 X3 為-NH-C(=O)-之式(S3)所表示之基、 式(S4)所表示之基、 X5b 為-NH-C(=O)-之式(S5)所表示之基、 n13 為0之式(S13)所表示之基、 式(S15)所表示之基、或 X17 為-NH-C(=O)-之式(S17)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)、(B)、(C)、(D)、(F)或(G)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)、(C)、(D)、(H)、(J)、(K)或(M)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)(較佳為式(A1)、式(A5)或式(A15))所表示之基，L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S2)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)、(B)、(C)、(G)或(N)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，且S為式(S3)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S4)或(S5)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)、(B)、(C)、(D)、(G)或(H)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，且S為式(S6)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S7)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S8)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S9)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S10)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S11)所表示之基者。根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S11)所表示之基者，且該式(S11)所表示之基係X11b 為-C(=O)-之基，L2 中之該式(A)所表示之基係環RA為哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)所表示之基者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(E)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S16)、(S17)或(S18)所表示之基で者。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(A)為下述式(A)-1者： [化46]
Figure 02_image093
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RA1-1 表示氫原子， RA2-1 及RA3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2-1 表示甲基，RA3-1 表示乙基)、 RA5-1 表示氫原子、氟原子、可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為可經胺基取代之碳數1～3之烷基，更佳為經胺基取代之丙基)、可具有取代基之碳數2～6之烯基(較佳為可經胺基取代之丙烯基、更佳為經胺基取代之丙烯基)、或可具有取代基之四氫吡啶基(較佳為四氫吡啶基)， 環RA-1表示苯二基、環烷二基(較佳為環丁二基、環己二基、雙環[1.1.1]戊二基或雙環[2.2.2]辛二基)、吡啶二基或哌啶二基，以及 n1A-1 表示0或1(較佳為0))。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(A)為上述式(A)-1者，且上述式(A)-1中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RA1-1 表示氫原子， RA2-1 及RA3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2-1 表示甲基，RA3-1 表示乙基)， RA5-1 表示氫原子， 環RA-1表示苯二基、環己二基或吡啶二基，以及 n1A-1 表示0或1(較佳為0)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(B)為下述式(B)-1者： [化47]
Figure 02_image095
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RB1-1 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基甲基(較佳為可具有取代基之乙氧基羰基甲基(更佳為經羥基取代之乙氧基羰基甲基、經甲氧基取代之乙氧基羰基甲基或經二甲胺基取代之乙氧基羰基甲基)、可具有取代基之丙氧基羰基甲基(更佳為經甲氧基取代之丙氧基羰基甲基)或丁氧基羰基甲基(更佳為第三丁氧基羰基甲基))、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基(較佳為可具有取代基之環己氧基羰基甲基(更佳為經羥基取代之環己基甲基))或-CH2 CONRB5-1 RB6-1 (式中，RB5-1 及RB6-1 分別相同或不同，表示氫原子或碳數1～5之烷基(較佳為RB5-1 表示氫原子，RB5-1 表示乙基)，或者與相鄰之氮原子合在一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基(較佳為表示哌𠯤))， RB2-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基)，以及 RB3-1 及RB4-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基))。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)中，式(B)為上述式(B)-1者，且上述式(B)-1中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RB1-1 表示第三丁氧基羰基甲基， RB2-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基)，以及 RB3-1 及RB4-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(C)為下述式(C)-1者： [化48]
Figure 02_image097
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RC1-1 表示氫原子， RC3-1 表示氫原子或羥基，以及 環RC-1表示苯二基、哌啶二基、哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基(較佳為RC3-1 為氫原子之情形時環RC-1為哌啶二基、哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基，RC3-1 為羥基之情形時環RC-1為苯二基))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(D)為下述式(D)-1者： [化49]
Figure 02_image099
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RD1-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為乙基)或可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基(較佳為經羥基取代之乙氧基羰基、經二乙胺基取代之乙氧基羰基或未經取代之甲氧基羰基)，以及 環RD-1表示苯二基或環己二基)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(E)為下述式(E)-1者： [化50]
Figure 02_image101
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RE1-1 表示氫原子， RE2-1 及RE3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RE2-1 表示甲基，RE3-1 表示乙基)，以及 RE5-1 表示氫原子)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(F)為下述式(F)-1者： [化51]
Figure 02_image103
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RF1-1 表示氫原子， RF2-1 及RF3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RF2-1 表示甲基，RF3-1 表示乙基)， RF5-1 表示氫原子，以及 RF7-1 表示氫原子或氟原子)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(G)為下述式(G)-1者： [化52]
Figure 02_image105
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位，以及 RG1-1 及RG2-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為甲基))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(H)為下述式(H)-1者： [化53]
Figure 02_image107
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RH1-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基磺醯胺基(較佳為乙基磺醯胺基)， RH2-1 及RH3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基， ZH-1 表示CH2 或O，以及 環RH-1表示苯二基或哌啶二基)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(K)為下述式(K)-1者： [化54]
Figure 02_image109
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位，以及 環RK-1表示苯二基或環己二基)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(M)為下述式(M)-1者： [化55]
Figure 02_image111
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RM1-1 表示氫原子，以及 環RM-1表示碳數5～8之雙環烷二基)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，式(N)為下述式(N)-1者： [化56]
Figure 02_image113
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RN-1 表示鹵素(較佳為氯原子))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S1)-1者： [化57]
Figure 02_image115
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將如下情形除外，即(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形)，較佳為X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a-1 為-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 為-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 為-NH-C(=O)-之情形除外)，更佳為X1a-1 表示-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 表示-C(=O)-NH-，以及 R1a-1 及R1b-1 中，R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基(較佳為甲基或異丙基)，或者R1a-1 及R1b-1 合在一起表示羰基)。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為上述式(S1)-1者，且上述式(S1)-1中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將如下情形除外，即(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形)，較佳為X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a-1 為-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 為-NH-C(=O)-之情形除外)，更佳為X1a-1 表示-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 表示-C(=O)-NH-，以及 R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S2)-1者： [化58]
Figure 02_image117
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X2a-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， X2b-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -，以及 Z2-1 表示CH或N(其中，將(i)Z2-1 為N且X2b-1 為-NH-C(=O)-之情形、及(ii)Z2-1 為CH且X2b-1 為-CH2 -之情形除外)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S3)-1者： [化59]
Figure 02_image119
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n3a-1 及n3b-1 分別相同或不同，表示1或2， X3-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -(較佳為-C(=O)-NH-)，以及 Z3-1 表示CH或N(其中，將(i)Z3-1 為N且X3-1 為-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形、及(ii)Z3-1 為N且n3a-1 或n3b-1 為1之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S5)-1者： [化60]
Figure 02_image121
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 X5a-1 及X5b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-SO2 -(較佳為X5a-1 為-C(=O)-NH-或-NH-SO2 -，且X5b-1 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S6)-1者： [化61]
Figure 02_image123
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n6-1 表示1或2， Ar6-1 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基，以及 X6-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -NH-(其中，將(i)n6-1 為1且Ar6-1 為吡唑二基或四氫吡啶二基，X6-1 為-C(=O)-NH-或-CH2 -NH-之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S7)-1者： [化62]
Figure 02_image125
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X7-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， n7-1 表示1，以及 Z7-1 表示S、SO或SO2 )。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S8)-1者： [化63]
Figure 02_image127
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X8a-1 表示-C(=O)-或-CH2 -，以及 X8b-1 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S9)-1者： [化64]
Figure 02_image129
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， Ar9-1 表示三唑二基或㗁唑二基，以及 Z9-1 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9-1 為三唑二基且Z9-1 為NH之情形、及(ii)Ar9-1 為㗁唑二基且Z9-1 為CH2 之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S10)-1者： [化65]
Figure 02_image131
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 Z10-1 表示O或NH)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S11)-1者： [化66]
Figure 02_image133
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X11a-1 表示-C(=O)-NH-，以及 X11b-1 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S12)-1者： [化67]
Figure 02_image135
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X12-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， Z12a-1 表示CH2 或NH(其中，將X12-1 為-C(=O)-NH-且Z12a-1 為NH之情形除外)， Z12b-1 表示CH2 或O(其中，將Z12a-1 為NH且Z12b-1 為O之情形除外)，以及 Z12c-1 表示鍵或O(其中，將(i)Z12b-1 為O且Z12c-1 為O之情形、及(ii)Z12a-1 為NH且Z12c-1 為O之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S13)-1者： [化68]
Figure 02_image137
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n13-1 表示0或2)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S16)-1者： [化69]
Figure 02_image139
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n16-1 表示1或2， Z16-1 表示鍵、CH2 或O， X16-1 表示-CH2 -O-或-C(=O)-NH-，以及 Ar16-1 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16-1 為-CH2 -O-且Ar16-1 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形、及(ii)n16-1 為1且X16-1 為-C(=O)-NH-，Ar16-1 為吡唑二基之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S17)-1者： [化70]
Figure 02_image141
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n17-1 表示1或2，以及 X17-1 表示-C(=O)-NH-)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，S為下述式(S18)-1者： [化71]
Figure 02_image143
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n18a-1 表示2，n18b-1 表示2，n18c-1 表示1)。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基且S為式(S1)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基且S為式(S1)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示0， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(較佳為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-)(其中，將X1a 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A15))所表示之基且S為式(S1)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或吡啶二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，及 R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基且S為式(S3)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示2，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示N。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基且S為式(S3)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示1，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示CH。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基且S為式(S6)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基且S為式(S6)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基且S為式(S6)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基且S為式(S6)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示2，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(H)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)中， RH1 表示碳數1～5之烷基磺醯胺基，RH2 及RH3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH 表示O，環RH表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種BET分解劑，其包含如下化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，該化合物係上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(H)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)中， RH1 表示氫原子，RH2 及RH3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH 表示O，環RH表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之另一態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物由下述式(I)-1表示： [化72]
Figure 02_image145
(式中，L1-1 及L2-1 之一者為選自由下述式(C)-2、(D)-2、(G)-2、(H)-2、(J)-2、(K)-2、(M)-2及(N)-2所組成之群中之一個式所表示之基，L1-1 及L2-1 之另一者為選自由上述式(I)所記載之式(A)～(H)、(J)、(K)、(M)及(N)所組成之群中之一個式所表示之基，且S為選自由上述式(I)所記載之式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化73]
Figure 02_image147
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RC1-2 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基(較佳為氫原子)， RC3-2 表示氫原子或羥基(較佳為氫原子)， 環RC-2表示哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基， RD1-2 表示可具有取代基之低級烷基(較佳為乙基)或可具有取代基之低級烷氧基羰基， 環RD-2表示環烷二基(較佳為環己二基)， RG1-2 及RG2-2 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基(較佳為甲基)， RH1-2 表示氫原子或低級烷基磺醯胺基(較佳為乙基磺醯胺基)， RH2-2 及RH3-2 分別相同或不同，表示低級烷基(較佳為甲基)， ZH-2 表示CH2 或O， 環RH-2表示苯二基、環烷二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、哌啶二基或高哌啶二基(較佳為苯二基、環己二基或哌啶二基)， 環RK-2表示苯二基或環烷二基(較佳為環己二基)， RM1-2 表示氫原子或低級烷基， 環RM-2表示環烷二基(較佳為碳數5～8之雙環烷二基，更佳為雙環[1.1.1]戊二基或雙環[2.2.2]辛二基)，以及 RN1-2 表示氫原子、鹵素、低級烷基或低級烷氧基(較佳為鹵素))。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，L1-1 表示式(G)-2所表示之基，L2-1 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，L1-1 表示式(A)所表示之基，L2-1 表示式(C)-2、(D)-2、(H)-2、(J)-2、(K)-2或(M)-2所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，L1-1 表示式(G)-2或(N)-2所表示之基，L2-1 表示式(A)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基者。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，L1-1 表示(C)-2、式(G)-2或(H)-2所表示之基，L2-1 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基者。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，S為下述式(S1)-1者： [化74]
Figure 02_image149
(式中， 波浪線表示與L1-1 或L2-1 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將如下情形除外，即(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-，X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形)，以及 R1a-1 及R1b-1 中，R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基，或者R1a-1 及R1b-1 合在一起表示羰基)。 此處，上述式(I)-1中S為上述式(S1)-1之情形之較佳態樣亦可與上述式(I)之較佳態樣相同。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，S為下述式(S3)-1者： [化75]
Figure 02_image151
(式中， 波浪線表示與L1-1 或L2-1 之鍵結部位， n3a-1 及n3b-1 分別相同或不同，表示1或2， X3-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -，以及 Z3-1 表示CH或N(其中，將(i)Z3-1 為N且X3-1 為-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形、及(ii)Z3-1 為N且n3a-1 或n3b-1 為1之情形除外))。 此處，上述式(I)-1中S為上述式(S3)-1之情形之較佳態樣亦可與上述式(I)之較佳態樣相同。
根據本發明之另一較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，S為下述式(S6)-1者： [化76]
Figure 02_image153
(式中， 波浪線表示與L1-1 或L2-1 之鍵結部位， n6-1 表示1或2， Ar6-1 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基，以及 X6-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -NH-(其中，將(i)n6-1 為1且Ar6-1 為吡唑二基或四氫吡啶二基，X6-1 為-C(=O)-NH-或-CH2 -NH-之情形除外))。 此處，上述式(I)-1中S為上述式(S6)-1之情形之較佳態樣亦可與上述式(I)之較佳態樣相同。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，L1-1 表示式(A)所表示之基，L2-1 表示式(H)-2所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)-2中， RH1-2 表示碳數1～5之烷基磺醯胺基，RH2-2 及RH3-2 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH-2 表示O，環RH-2表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係上述式(I)-1中，L1-1 表示式(A)所表示之基，L2-1 表示式(H)-2所表示之基，且S為式(S1)所表示之基者，且 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0， 上述式(H)-2中， RH1-2 表示氫原子，RH2-2 及RH3-2 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，ZH-2 表示O，環RH-2表示苯二基，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
化合物(I)或化合物(I)-1之藥學上所容許之鹽例如包含藥學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)或化合物(I)-1之藥學上所容許之酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等，作為藥學上所容許之金屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等，作為藥學上所容許之銨鹽，例如可列舉銨、四甲基銨等鹽，作為藥學上所容許之有機胺加成鹽，例如可列舉𠰌啉、哌啶等加成鹽，作為藥學上所容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉：離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等加成鹽。
本發明之化合物意指：不限於藥理學活性，亦在物理穩定性、生理條件下之穩定性、對於生物體之安全性等對醫藥組合物或癌症之治療或預防劑所要求之多種評價項目中之1個或其以上之項目中具有較佳性質之化合物。
化合物(I)之製造法 繼而對化合物(I)或化合物(I)-1之製造法進行說明。 再者，於以下所示之製造法中，在所定義之基於該製造法之條件下產生變化或不適合實施該製造法之情形時，可藉由使用有機合成化學中所常用之保護基之導入及去除方法[例如，Protective Groups in Organic Synthesis, third edition，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1999年)等所記載之方法]等來製造目標化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等反應步驟之順序。 首先，對化合物(I)中具有相當於配體之L1 或L2 之化學結構之化合物的製造法進行說明。化合物(I)-1之L1-1 及L2-1 亦同樣如此。
[製造法1] 具有式(A)中環RA為環RA1且n1A 為0之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(a-10)、(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(a-14)及(iii)於波浪線部鍵結有鹵素之化合物(a-12)可依據以下之步驟來製造。 [化77]
Figure 02_image155
(式中，RA1 、RA2 、RA3 及RA5 與上述含義相同，X表示鹵素，RA4 表示低級烷基，環RA1表示苯二基或吡啶二基，P表示例如胺之保護基，即第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、對甲氧基苄基(PMB)等)
(步驟1) 化合物(a-2)可藉由使化合物(a-1)及0.001當量～0.5當量之銠觸媒於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。 作為銠觸媒，例如可列舉：三(三苯基膦)羰基氫化銠等。
作為溶劑，例如可列舉：四氫呋喃(THF)、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-1)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.118、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-4)可藉由使化合物(a-a2)、1當量～5當量之化合物(a-2)及1當量～5當量之化合物(a-3)於觸媒量之氯化鉍(III)的存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為溶劑，例如可列舉THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-3)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 化合物(a-a2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(a-6)可藉由使化合物(a-4)及1當量～5當量之化合物(a-5)於1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、二異丙基醯胺鋰(LDA)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-5)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.101、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-7)於化合物(a-6)中之P為例如Boc之情形時，可藉由使化合物(a-6)於1當量～大為過量之酸的存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。 作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、甲苯、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
又，化合物(a-7)於化合物(a-6)中之P為例如Cbz之情形時，可藉由使化合物(a-6)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒之存在下、氫氣氛圍下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉鈀碳、氫氧化鈀等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
又，化合物(a-7)於化合物(a-6)中之P例如為PMB之情形時，可藉由使化合物(a-6)於1當量～5當量之氧化劑之存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。又，亦可藉由與P為Boc或Cbz之情形相同之方法來製造。
作為氧化劑，例如可列舉：2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)、硝酸鈰(IV)銨(CAN)等。
作為溶劑，例如可列舉氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟5) 化合物(a-9)可藉由使化合物(a-7)、1當量～5當量之化合物(a-8)及0.001當量～2當量之銅觸媒(II)於1當量～大為過量之鹼之存在下、氧氣氛圍下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為銅觸媒，例如可列舉：乙酸銅(II)、氯化銅(II)、氧化銅(II)、硫酸銅五水合物等。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、4-二甲胺基吡啶、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.97、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(a-10)可藉由使化合物(a-9)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、水等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟7) 化合物(a-13)可藉由使化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-15)於1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、17卷、p.396、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟8) 化合物(a-14)可藉由使化合物(a-13)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒之存在下、氫氣氛圍下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉鈀碳、氫氧化鈀等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟9) 化合物(a-12)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-11)，以與製造法1之步驟5相同之方式來製造。
化合物(a-11)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.97、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法1-2] 具有式(A)中環RA為環RA1且n1A 為1之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(a-18)、(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(a-21)及(iii)於波浪線部鍵結有鹵素之化合物(a-23)可依據以下之步驟來製造。 [化78]
Figure 02_image157
(式中，RA1 、RA2 、RA3 及RA5 與上述含義相同，RA4 表示低級烷基，Xt1 表示鹵素，環RA1表示苯二基或吡啶二基)
(步驟1) 化合物(a-17)可藉由使化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-16)於1當量～大為過量之鹼的存在下、於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿等，該等可單獨使用或混合使用。 化合物(a-16)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.377、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-18)可使用化合物(a-17)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(a-20)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-19)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。 化合物(a-19)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.377、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-21)可使用化合物(a-20)，以與製造法1之步驟8相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(a-23)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-22)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(a-22)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.377、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法1-3] 具有式(A)中環RA為環RA2且n1A 為0之化學結構，(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(a-26)、及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(a-29)、以及式(A)所表示之化合物中環RA為環RA3之化合物(a-32)可分別依據以下之步驟來製造。 [化79]
Figure 02_image159
(式中，RA1 、RA2 、RA3 、RA5 及P與上述含義相同，RA4 表示低級烷基，環RA2表示環烷二基，環RA3表示哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基)
(步驟1) 化合物(a-25)可藉由使化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-24)於1當量～5當量之還原劑及1當量～5當量之酸的存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為還原劑，可列舉：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉等。
作為酸，可列舉：鹽酸、三氟乙酸、乙酸等。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(a-24)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.153、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-26)可使用化合物(a-25)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(a-28)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-27)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(a-27)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.153、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-29)可使用化合物(a-28)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(a-31)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-30)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(a-30)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.153、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(a-32)可使用化合物(a-31)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
[製造法1-4] 具有式(A)中環RA為環RA2且n1A 為1之化學結構，(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(a-35)、及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(a-38)、以及式(A)所表示之化合物中n1A 為1且環RA為環RA3之化合物(a-41)可分別依據以下之步驟來製造。 [化80]
Figure 02_image161
(式中，RA1 、RA2 、RA3 、RA5 及P與上述含義相同，RA4 表示低級烷基，環RA2表示環烷二基，環RA3表示哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基)
(步驟1) 化合物(a-34)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-33)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(a-33)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-35)可使用化合物(a-34)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(a-37)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-36)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(a-36)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-38)可使用化合物(a-37)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(a-40)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-39)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(a-39)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(a-41)可使用化合物(a-40)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
[製造法2] 具有式(B)中RB1 為RB7 之化學結構，(i)於波浪線部上鍵結有溴之化合物(b-9)、(ii)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(b-10)及(iii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(b-11)可分別依據以下之步驟來製造。 [化81]
Figure 02_image163
(式中，RB2 、RB3 及RB4 與上述含義相同，RB7 表示氫原子及第三丁氧基羰基甲基，Fmoc表示9-茀基甲氧基羰基)
(步驟1) 化合物(b-3)可藉由使化合物(b-1)及1當量～5當量之化合物(b-2)於1當量～5當量之硫及0.25當量～5當量之鹼的存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：吡咯啶、哌啶、𠰌啉等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(b-1)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.517、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(b-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.153、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(b-5)可藉由使化合物(b-3)及1當量～5當量之化合物(b-4)於1當量～大為過量之縮合劑的存在下、及視需要之1當量～大為過量之添加劑的存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為縮合劑，例如可列舉：二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基胺基氧基)二甲胺基-𠰌啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)等。
作為添加劑，例如可列舉：1-羥基苯并三唑一水合物(HOBt)、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(b-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.175、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(b-6)可藉由使化合物(b-5)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：吡咯啶、哌啶、𠰌啉等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟4) 化合物(b-7)可藉由使化合物(b-6)於1當量～大為過量之酸之存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為酸，例如可列舉乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸鎂等。
作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、甲苯等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟5) 化合物(b-9)可藉由使化合物(b-7)及1當量～5當量之化合物(b-8)於1當量～大為過量之鹼及1當量～5當量之磷酸酯的存在下且於溶劑中，在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為磷酸酯，例如可列舉：氯磷酸酯二乙酯、氯磷酸酯二甲酯等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(b-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.406、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(b-10)可藉由使化合物(b-9)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒、0.001當量～0.5當量之磷配體及1當量～大為過量之鹼的存在下、一氧化碳氛圍下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )、雙(三苯基膦)二氯化鈀、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(Pd(dppf)Cl2 )、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )等。
作為磷配體，例如可列舉：三苯基膦、三丁基膦、雙(二苯基膦)丙烷、雙(二苯基膦)丁烷、雙(二苯基膦)二茂鐵等。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、甲苯、水等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟7) 化合物(b-11)可藉由使化合物(b-10)於1當量～5當量之疊氮磷酸二苯酯及1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：THF、乙腈、1,4-二㗁烷、甲苯、水等，該等可單獨使用或混合使用。
[製造法T2] 具有式(B)中RB1 為RB9 之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有溴之化合物(b-16)、(ii)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(b-20)及(iii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(b-24)可分別依據以下之步驟來製造。 [化82]
Figure 02_image165
(式中，RB2 、RB3 、RB4 、RB5 及RB6 與上述含義相同，RB8 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之環烷基，RB9 表示可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 ，t Bu表示第三丁基，Bn表示苄基，P表示例如Cbz、Fmoc等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(b-13)可藉由使用化合物(b-12)，於1當量～大為過量之酸之存在下且於無溶劑或溶劑中，在0℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時來製造。 化合物(b-12)係製造法2之步驟5中所獲得之化合物(b-9)中RB7 為第三丁氧基羰基甲基之化合物。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟2) 化合物(b-16)可使用化合物(b-13)、及1當量～10當量之化合物(b-14)或化合物(b-15)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(b-14)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(b-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(b-18)可藉由使化合物(b-17)及1當量～10當量之苄基溴於1當量～10當量之鹼之存在下且於無溶劑或溶劑中，在-20℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
化合物(b-17)係製造法2之步驟6中所獲得之化合物(b-10)中RB7 為第三丁氧基羰基甲基之化合物。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟4) 化合物(b-19)可使用化合物(b-18)、及1當量～10當量之化合物(b-14)或化合物(b-15)，以與步驟1及步驟2相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(b-20)可藉由使化合物(b-19)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒之存在下、氫氣氛圍下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：鈀碳、氫氧化鈀等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟6) 化合物(b-22)可藉由使化合物(b-21)及1當量～10當量之化合物(b-1t)於1當量～10當量之鹼之存在下且於無溶劑或溶劑中，在-20℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
化合物(b-1t)可以市售品之形式獲得，或藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.167 (1955)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(b-21)係製造法2之步驟7中所獲得之化合物(b-11)中，RB7 為第三丁氧基羰基甲基之化合物。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、吡啶、DBU、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟7) 化合物(b-23)可使用化合物(b-22)、及1當量～10當量之化合物(b-14)或化合物(b-15)，以與步驟1及步驟2相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(b-24)於化合物(b-23)中之P為例如Cbz之情形時，可以與步驟5相同之方式來製造，於化合物(b-23)中之P為例如Fmoc之情形時，可以與製造法2之步驟3相同之方式來製造。
[製造法3] 具有式(C)中RC3 為羥基且環RC為苯二基之化學結構，且於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(c-7)可依據以下之步驟來製造。 [化83]
Figure 02_image167
(式中，RC1 與上述含義相同，X表示鹵素，RC2 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(c-3)可藉由使化合物(c-1)及1當量～5當量之化合物(c-2)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(c-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.341、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟2)
化合物(c-5)可藉由使化合物(c-3)及1當量～5當量之化合物(c-4)於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為溶劑，例如可列舉：THF、1,4-二㗁烷、二乙醚、甲苯等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(c-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.78、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(c-6)可藉由使化合物(c-5)及1當量～5當量之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異㗁唑於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒及1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、Pd(PPh3 )4 、雙(三苯基膦)二氯化鈀、Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 等。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、甲苯、水等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟4) 化合物(c-7)可使用化合物(c-6)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
[製造法Y4] 具有式(C)中RC3 為氫原子且環RC為環RC1之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(c-11)及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(c-14)可分別依據以下之步驟來製造。 [化84]
Figure 02_image169
(式中，RC1 及RC2 與上述含義相同，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基，環RC1表示哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基、高哌啶二基、哌𠯤二基或氮螺[3.3]庚烷二基；再者，形成環RC1之一個二級胺成為與化合物(c-8)之反應點)
(步驟1) 化合物(c-8)可使用化合物(c-3)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
(步驟2) 化合物(c-10)可使用化合物(c-8)及1當量～5當量之(c-9)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(c-9)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(c-11)可使用化合物(c-10)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(c-13)可使用化合物(c-8)及1當量～5當量之化合物(c-12)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(c-12)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(c-14)可使用化合物(c-13)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
[製造法4] 具有式(D)所表示之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(d-6)、(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(d-9)及(iii)於波浪線部上鍵結有溴之化合物(d-11)可分別依據以下之步驟來製造。 [化85]
Figure 02_image171
(式中，RD1 及環RD與上述含義相同，RD2 表示低級烷基，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(d-3)可藉由使環己烷-1,3-二酮及1當量～5當量之化合物(d-2)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(d-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(d-5)可藉由使化合物(d-3)及1當量～5當量之化合物(d-4)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(d-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(d-6)可使用化合物(d-5)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(d-8)可使用化合物(d-3)及1當量～5當量之化合物(d-7)，以與步驟2相同之方式來製造。
化合物(d-7)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(d-9)可使用化合物(d-8)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。 (步驟6) 化合物(d-11)可使用化合物(d-3)及1當量～5當量之化合物(d-10)，以與步驟2相同之方式來製造。
化合物(d-10)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法Y5] 具有式(E)所表示之化學結構，且於波浪線部上鍵結有氫原子之化合物(e-1)可以與製造法1之步驟4相同之方式獲得。 [製造法Y6] 具有式(F)所表示之化學結構，且於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(f-5)可依據以下之步驟來製造。 [化86]
Figure 02_image173
(式中，RF1 、RF2 、RF3 、RF5 及RF7 與上述含義相同，RF4 及RF8 分別表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(f-1)可使用化合物(f-f1)及1當量～10當量之4-羥基環己烷-1-酮，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。 化合物(f-f1)可以與製造法1之步驟4相同之方式獲得。
(步驟2) 化合物(f-2)可藉由使化合物(f-1)於1當量～5當量之氧化劑之存在下且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為氧化劑，例如可列舉：戴斯-馬丁試劑(DMP)、DMSO/氯化乙二醯、三氧化硫-吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟3) 化合物(f-4)可藉由如下方式進行製造：使1當量～5當量之化合物(f-3)及1當量～5當量之鹼於溶劑中，在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～30分鐘後，於反應混合物中添加化合物(f-2)，在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、第三丁醇鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：THF、DME、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(f-3)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第4版、24卷、p.243、丸善股份有限公司(1994年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟4)
化合物(f-5)可使用化合物(f-4)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
[製造法Y7] 具有式(G)所表示之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(g-8)、(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(g-9)及(iii)於波浪線部上鍵結有溴之化合物(g-7)可依據以下之步驟來製造。 [化87]
Figure 02_image175
(式中，RG1 及RG2 與上述含義相同，RG3 表示低級烷基，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(g-5)可藉由使化合物(g-1)、1當量～5當量之化合物(g-4)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。 作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(g-1)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 化合物(g-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(g-6)可使用化合物(g-2)，以與製造法Y7之步驟1相同之方式來製造。 化合物(g-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(g-7)可使用化合物(g-3)，以與製造法Y7之步驟1相同之方式來製造。 化合物(g-3)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(g-8)可使用化合物(g-5)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(g-9)可使用化合物(g-6)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
[製造法Y8-1] 具有式(H)中RH1 為氫原子且環RH為苯二基，ZH 為氧原子之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(h-7)及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(h-12)可依據以下之步驟來製造。 [化88]
Figure 02_image177
(式中，RH2 及RH3 與上述含義相同，RH4 表示低級烷基，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(h-3)可使用2-溴苯酚(h-1)及1當量～5當量之化合物(h-2)，以與製造法1之步驟5相同之方式來製造。 化合物(h-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(h-4)可藉由使化合物(h-3)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒、1當量～5當量之雙(頻那醇酯)二硼及1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、Pd(PPh3 )4 、雙(三苯基膦)二氯化鈀、Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 等。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、磷酸鉀、乙酸鉀、酚鉀等。
作為溶劑，例如可列舉：1,2-二氯乙烷、甲苯、THF、DMF等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟3) 化合物(h-6)可使用化合物(h-4)及1當量～5當量之化合物(h-5)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。 化合物(h-5)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Journal of Medicinal Chemistry Vol.60, p.3828 (2017)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(h-7)可使用化合物(h-6)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(h-9)可使用2-溴苯酚(h-1)及1當量～5當量之化合物(h-8)，以與製造法1之步驟5相同之方式來製造。 化合物(h-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(h-10)可使用化合物(h-9)及1當量～5當量之雙(頻那醇酯)二硼，以與製造法Y8-1之步驟2相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(h-11)可使用化合物(h-10)，以與製造法Y8-1之步驟3相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(h-12)可使用化合物(h-11)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。 [製造法Y8-2] 具有式(H)中RH1 為低級烷基磺醯胺基且環RH為環RH1，ZH 為氧原子之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(h-21)及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(h-29)可依據以下之步驟來製造。 [化89]
Figure 02_image179
(式中，RH2 及RH3 與上述含義相同，RH4 表示低級烷基，RH5 表示RH1 之低級烷基磺醯胺基中之低級烷基部分，環RH1表示環烷二基或苯二基，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(h-15)可藉由使2-溴-1-氟-4-硝基苯(h-13)、1～5當量之化合物(h-14)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、DBU、三乙胺等。
作為溶劑，例如可列舉：乙腈、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(h-14)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(h-16)可使用化合物(h-15)，以與製造法1之步驟8相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(h-17)可使用化合物(h-16)，以與製造法Y8-1之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(h-18)可使用化合物(h-17)，以與製造法Y8-1之步驟3相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(h-20)可藉由使化合物(h-18)、1～5當量之化合物(h-19)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、DBU、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：吡啶、THF、DME、二㗁烷、二氯甲烷等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(h-19)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Synthesis Vol.24, p.4131 (2006)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(h-21)可使用化合物(h-20)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(h-24)可使用2-溴-1-氟-4-硝基苯(h-13)及1當量～5當量之化合物(h-23)，以與製造法Y8-2之步驟1相同之方式來製造。 化合物(h-23)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟8) 化合物(h-25)可使用化合物(h-24)，以與製造法Y8-2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(h-26)可使用化合物(h-25)，以與製造法Y8-2之步驟3相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(h-27)可使用化合物(h-26)，以與製造法Y8-2之步驟4相同之方式來製造。
(步驟11) 化合物(h-28)可使用化合物(h-27)，以與製造法Y8-2之步驟5相同之方式來製造。
(步驟12) 化合物(h-29)可使用化合物(h-28)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
[製造法Y8-3] 具有式(H)中RH1 為低級烷基磺醯胺基且環RH為環RH2，ZH 為亞甲基之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(h-37)及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(h-42)可依據以下之步驟來製造。 [化90]
Figure 02_image181
(式中，RH2 及RH3 與上述含義相同，RH4 表示低級烷基，RH5 表示RH1 之低級烷基磺醯胺基中之低級烷基部分，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基，環RH2表示吖丁啶二基、吡咯啶二基、哌啶二基或高哌啶二基)
(步驟1) 化合物(h-31)可使用2-溴-4-硝基苯甲醛(h-30)，以與製造法Y8-1之步驟2相同之方式來製造。
(步驟2) 化合物(h-32)可使用化合物(h-31)，以與製造法Y8-1之步驟3相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(h-34)可使用化合物(h-32)及1當量～5當量之化合物(h-33)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。 化合物(h-33)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。再者，形成環RH2之一個二級胺成為與化合物(h-32)之反應點。
(步驟4) 化合物(h-35)可使用化合物(h-34)，以與製造法1之步驟8相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(h-36)可使用化合物(h-35)，以與製造法Y8-2之步驟5相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(h-37)可使用化合物(h-36)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(h-39)可使用化合物(h-32)及1當量～5當量之化合物(h-38)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。 化合物(h-38)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。再者，形成環RH2之一個二級胺成為與化合物(h-32)之反應點。
(步驟8) 化合物(h-40)可使用化合物(h-39)，以與製造法1之步驟8相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(h-41)可使用化合物(h-40)，以與製造法Y8-2之步驟5相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(h-42)可使用化合物(h-41)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
[製造法Y8-4] 具有式(H)中RH1 為氫原子且環RH為環RH2，ZH 為亞甲基之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(h-47)及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(h-49)可依據以下之步驟來製造。 [化91]
Figure 02_image183
(式中，RH2 及RH3 與上述含義相同，RH4 表示低級烷基，環RH2表示吖丁啶二基、吡咯啶二基、哌啶二基或高哌啶二基，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(h-44)可使用2-溴苯甲醛(h-43)，以與製造法Y8-1之步驟2相同之方式來製造。
(步驟2) 化合物(h-45)可使用化合物(h-44)，以與製造法Y8-1之步驟3相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(h-46)可使用化合物(h-45)及1當量～5當量之化合物(h-33)，以與製造法Y8-3之步驟3相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(h-47)可使用化合物(h-46)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(h-48)可使用化合物(h-45)及1當量～5當量之化合物(h-38)，以與製造法Y8-3之步驟3相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(h-49)可使用化合物(h-48)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造
[製造法Y9] 具有式(J)所表示之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(j-4)、(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(j-7)及(iii)於波浪線部上鍵結有溴之化合物(j-9)可依據以下之步驟來製造。 [化92]
Figure 02_image185
(式中，X表示鹵素，RJ1 表示低級烷基，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(j-3)可藉由使用1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b][1,4]二氮呯-2-酮(j-1)及1當量～5當量之化合物(j-2)，於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：LDA、碳酸鉀、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(j-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.99、丸善股份有限公司(2014年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(j-4)可使用化合物(j-3)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(j-6)可使用1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b][1,4]二氮呯-2-酮(j-1)及1當量～5當量之化合物(j-5)，以與製造法Y9之步驟1相同之方式來製造。
化合物(j-5)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.99、丸善股份有限公司(2014年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(j-7)可使用化合物(j-6)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(j-9)可使用1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b][1,4]二氮呯-2-酮(j-1)及1當量～5當量之化合物(j-8)，以與製造法Y9之步驟1相同之方式來製造。
化合物(j-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.99、丸善股份有限公司(2014年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法Y10] 具有式(K)所表示之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(k-8)及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(k-11)、以及具有式(K)中環RK為苯二基之化學結構，且於波浪線部上鍵結有溴之化合物(k-5)可依據以下之步驟來製造。 [化93]
Figure 02_image187
(式中，環RK與上述含義相同，X表示鹵素，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,5-二甲基異㗁唑(k-2)可使用5-溴-2-甲氧基吡啶(k-1)及1當量～5當量之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異㗁唑，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
(步驟2) 5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(k-3)可藉由使用4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,5-二甲基異㗁唑(k-2)，於1當量～大為過量之酸之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為酸，例如可列舉：氯化鋰/硫酸、鹽酸、氫溴酸等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、水等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟3) 化合物(k-7)可使用5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(k-3)及1當量～5當量之化合物(k-6)，以與製造法Y7之步驟1相同之方式來製造。 化合物(k-6)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(k-8)可使用化合物(k-7)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(k-10)可使用化合物(k-3)及1當量～5當量之化合物(k-9)，以與製造法Y7之步驟1相同之方式來製造。 化合物(k-9)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(k-11)可使用化合物(k-10)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 1-(4-溴苄基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮 (k-5)可使用5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(k-3)及1當量～5當量之化合物(k-4)，以與製造法Y7之步驟1相同之方式來製造。 化合物(k-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法Y11] 具有式(M)所表示之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(m-5)及(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(m-8)可依據以下之步驟來製造。 [化94]
Figure 02_image189
(式中，RM1 及環RM與上述含義相同，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(m-2)可使用化合物(m-1)及1當量～5當量之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異㗁唑，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
(步驟2) 化合物(m-4)可使用化合物(m-2)及1當量～5當量之化合物(m-3)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。 化合物(m-3)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(m-5)可使用化合物(m-4)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(m-7)可使用化合物(m-2)及1當量～5當量之化合物(m-6)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。 化合物(m-6)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(m-8)可使用化合物(m-7)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
[製造法Y12] 具有式(N)所表示之化學結構，且(i)於波浪線部上鍵結有羧基之化合物(n-4)、(ii)於波浪線部上鍵結有胺基之化合物(n-7)及(iii)於波浪線部上鍵結有溴之化合物(n-8)可依據以下之步驟來製造。 [化95]
Figure 02_image191
(式中，RN1 與上述含義相同，RN2 表示低級烷基，P表示例如Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(n-3)可藉由使用化合物(n-1)及1當量～5當量之化合物(n-2)，於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(n-1)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Nat. Chem. Bio.、2016年、第12卷、p.1097-1104等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(n-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(n-4)可使用化合物(n-3)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(n-6)可使用化合物(n-1)及1當量～5當量之化合物(n-5)，以與製造法Y12之步驟1相同之方式來製造。 化合物(n-5)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(n-7)可使用化合物(n-6)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(n-8)可使用化合物(n-1)及1當量～5當量之4-(4-溴苯基)哌啶，以與製造法Y12之步驟1相同之方式來製造。
繼而，對使用在上述製造法1、製造法1-2、製造法1-3、製造法1-4、製造法2、製造法T2、製造法3、製造法Y4、製造法4、製造法Y5、製造法Y6、製造法Y7、製造法Y8-1、製造法Y8-2、製造法Y8-3、製造法Y8-4、製造法Y9、製造法Y10、製造法Y11或製造法Y12中所獲得之化合物(a-10)、(a-12)、(a-14)、(a-18)、(a-21)、(a-23)、(a-26)、(a-29)、(a-32)、(a-35)、(a-38)、(a-41)、(b-9)、(b-10)、(b-11)、(b-16)、(b-20)、(b-24)、(c-7)、(c-11)、(c-14)、(d-6)、(d-9)、(d-11)、(e-1)、(f-1)、(f-5)、(g-8)、(g-9)、(g-7)、(h-7)、(h-12)、(h-21)、(h-29)、(h-37)、(h-42)、(h-47)、(h-49)、(j-4)、(j-7)、(j-9)、(k-8)、(k-11)、(k-5)、(m-5)、(m-8)、(n-4)、(n-7)及/或(n-8)的化合物(I)之製造法進行說明。
此處，將化合物(a-10)、(a-18)、(a-26)、(a-35)、(b-10)、(b-20)、(c-7)、(c-11)、(d-6)、(f-5)、(g-8)、(h-7)、(h-21)、(h-37)、(h-47)、(j-4)、(k-8)、(m-5)及(n-4)統一表示為L-CO2 H(I-1)。同樣地，將化合物(a-14)、(a-21)、(a-29)、(a-38)、(b-11)、(b-24)、(c-14)、(d-9)、(g-9)、(h-12)、(h-29)、(h-42)、(h-49)、(j-7)、(k-11)、(m-8)及(n-7)表示為L-NH2 (I-2)，將化合物(a-12)及(a-23)中X表示溴之化合物、以及(b-9)、(b-16)、(d-11)、(g-7)、(j-9)、(k-5)及(n-8)表示為L-Br(I-3)。
[製造法5] S為式(S1)之化合物(I)中(i)X1b 為-NH-C(=O)-之化合物(I-13)及(ii)X1b 為-NH-SO2 -之化合物(I-14)可分別依據以下之步驟來製造。 [化96]
Figure 02_image193
(式中，R1a 、R1b 、n1a 、n1b 及X1a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-5)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-4)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-7)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-6)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-6)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-9)可藉由使化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-8)於1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(I-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-11)可藉由如下方式來製造：(i)使化合物(I-3)於1當量～5當量之4-甲氧基苯基甲硫醇、0.001當量～3當量之鈀觸媒、0.001當量～3當量之磷配體及1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時，繼而(ii)使所獲得之化合物於1當量～5當量之三氯異三聚氰酸、1當量～大為過量之化合物(I-4)之存在下且於溶劑中，在-20℃與室溫之間之溫度下反應5分鐘～120小時。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉：Pd2 (dba)3 等。
作為(i)中所使用之磷配體，例如可列舉：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉：乙腈、水等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟5) 化合物(I-12)可使用化合物(I-5)、(I-7)、(I-9)、(I-11)、(I-2t)、(I-3t)、(I-5t)或(I-6t)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-13)可使用化合物(I-12)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-14)可使用化合物(I-12)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-2t)可藉由使化合物(I-1t)1當量～10當量之化合物(I-4)、及1當量～10當量之硫羰基試劑於1當量～10當量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為硫羰基試劑，例如可列舉：硫光氣、1,1-硫羰基二咪唑等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DMF、 NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
關於化合物(I-1t)，有時將製造法YS12-1之步驟1中所獲得之化合物(ly-58)及製造法Y6之步驟1中所獲得之化合物(f-1)統一表示為化合物(I-1t)。
(步驟9) 化合物(I-3t)可使化合物(I-1t)、1當量～10當量之化合物(I-4)、及1當量～10當量之羰基試劑於1當量～10當量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為羰基試劑，例如可列舉：光氣、1,1-羰基二咪唑(CDI)等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DMF、NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟10) 化合物(I-5t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-4t)，以與步驟9相同之方式來製造。
化合物(I-4t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟11)
化合物(I-6t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-4)，以與步驟9相同之方式來製造。
[製造法6] S為式(S1)之化合物(I)中X1b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-24)可依據以下之步驟來製造。 [化97]
Figure 02_image195
(式中，R1a 、R1b 、n1a 、n1b 及X1a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-19)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-15)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-20)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-16)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-16)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-21)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-17)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-17)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟4)
化合物(I-22)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-23)可使用化合物(I-19)、(I-20)、(I-21)、(I-22)、(I-9t)、(I-10t)、(I-12t)或(I-13t)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-24)可使用化合物(I-23)及1當量～5當量之化合物 (I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。 (步驟7) 化合物(I-9t)可使用化合物(I-1t)及1當量～10當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟8相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-10t)可使用化合物(I-1t)及1當量～10當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(I-12t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-11t)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
化合物(I-11t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟10) 化合物(I-13t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法7] S為式(S1)之化合物(I)中X1b 為-SO2 -NH-，且(i)X1a 為-C(=O)-NH-之化合物(I-16t)、(ii)X1a 為-SO2 -NH-之化合物(I-17t)、(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-之化合物(I-18t)、(iv)X1a 為-O-C(=O)-NH-之化合物(I-19t)、(v)X1a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(I-20t)、(vi)X1a 為-NH-C(=O)-之化合物(I-21t)、及(vii)X1a 為-NH-C(=O)-O-之化合物(I-22t)可分別依據以下之步驟來製造。 [化98]
Figure 02_image197
(式中，R1a 、R1b 、n1a 及n1b 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-27)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-25)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-25)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-28)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-26)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
] 化合物(I-26)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-29)可使用化合物(I-27)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-30)可使用化合物(I-28)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-16t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-17t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-21t)可使用化合物(I-30)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-18t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-1t)，以與製造法5之步驟8相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(I-19t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-1t)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(I-20t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟11) 化合物(I-15t)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-14t)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-14t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟12)
化合物(I-22t)可使用化合物(I-15t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法8] S為式(S2)之化合物(I)中Z2 為CH，且(i)X2b 為-NH-C(=O)-之化合物(I-41)及(ii)X2b 為-NH-SO2 -之化合物(I-42)可分別依據以下之步驟來製造。 [化99]
Figure 02_image199
(式中，X2a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-36)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-32)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-32)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-37)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-33)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-33)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-38)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-34)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-34)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-39)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-32)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-40)可使用化合物(I-36)、(I-37)、(I-38)或(I-39)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-41)可使用化合物(I-40)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-42)可使用化合物(I-40)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
[製造法9] S為式(S2)之化合物(I)中Z2 為CH且X2b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-52)可依據以下之步驟來製造。 [化100]
Figure 02_image201
(式中，X2a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-47)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-43)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-43)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-48)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-44)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-44)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-49)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-45)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-45)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-50)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-43)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-51)可使用化合物(I-47)、(I-48)、(I-49)或(I-50)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-52)可使用化合物(I-51)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法10] S為式(S2)之化合物(I)中，Z2 為CH且X2b 為-SO2 -NH-之化合物(I-59)可依據以下之步驟來製造。 [化101]
Figure 02_image203
(式中，X2a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-55)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-53)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-53)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-56)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-54)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-54)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-57)可使用化合物(I-55)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-58)可使用化合物(I-56)，以與製造法1步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-59)中X2a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-57)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-59)中X2a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-57)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-59)中X2a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-58)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS2] S為式(S2)之化合物(I)中Z2 為N，且(i)X2b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-31t)、及(ii)X2b 為-CH2 -之化合物(I-32t)可依據以下之步驟來製造。 [化102]
Figure 02_image205
(式中，X2a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-26t)可使用化合物(I-1)及1當量～10當量之化合物(I-23t)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-23t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-27t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-24t)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-24t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-28t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-25t)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-25t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-29t)可使用化合物(I-3)及1當量～10當量之化合物(I-23t)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-30t)可使用化合物(I-26t)、化合物(I-27t)、化合物(I-28t)或化合物(I-29t)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-31t)可使用化合物(I-30t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。 (步驟7)
化合物(I-32t)可使用化合物(I-30t)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
化合物(I-40t)可藉由製造法17之步驟10獲得。
[製造法11] S為式(S3)之化合物(I)中Z3 為CH且X3 為X3a 之化合物(I-63)可依據以下之步驟來製造。 [化103]
Figure 02_image207
(式中，n3a 及n3b 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X3a 表示-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NHCH2 -，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-61)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-60)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-60)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟2)
化合物(I-62)可使用化合物(I-61)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(I-63)中X3a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-63)中X3a 為-NH-SO2 -之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-63)中X3a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-63)中X3a 為-NHCH2 -之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
[製造法12] S為式(S3)之化合物(I)中Z3 為CH且X3 為X3b 之化合物(I-68)可依據以下之步驟來製造。 [化104]
Figure 02_image209
(式中，n3a 及n3b 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X3b 表示-C(=O)-NH-或-SO2 -NH-，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-66)中X3b 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-64)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-64)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-66)中X3b 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-65)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-65)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-67)可使用化合物(I-66)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-68)可使用化合物(I-67)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS3] S為式(S3)之化合物(I)中Z3 為N且X3 為-C(=O)-NH-，n3a 及n3b 為2之化合物(I-35t)可依據以下之步驟來製造。 [化105]
Figure 02_image211
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-33t)可使用化合物(I-1)及1當量～10當量之化合物(I-36t)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-36t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-34t)可使用化合物(I-33t)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(I-35t)可使用化合物(I-34t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法13] S為式(S4)之化合物(I)可依據以下之步驟來製造。 [化106]
Figure 02_image213
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-70)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-69)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-69)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-71)可使用化合物(I-70)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(I-72)可使用化合物(I-71)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法14] S為式(S5)之化合物(I)中(i)X5b 為-NH-C(=O)-之化合物(I-82)及(ii)X5b 為-NH-SO2 -之化合物(I-83)可分別依據以下之步驟來製造。 [化107]
Figure 02_image215
(式中，X5a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-77)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-73)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-73)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-78)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-74)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-74)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-79)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-75)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-75)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-80)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-73)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-81)中X5a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-77)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-81)中X5a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-78)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-81)中X5a 為-NH-SO2 -之化合物可使用化合物(I-79)，以與製造法1之步驟8相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-81)中X5a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-80)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(I-82)可使用化合物(I-81)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(I-83)可使用化合物(I-81)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
[製造法15] S為式(S5)之化合物(I)中X5b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-93)可依據以下之步驟來製造。 [化108]
Figure 02_image217
(式中，X5a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-88)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-84)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-84)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-89)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-85)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-85)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-90)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-86)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-86)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-91)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-84)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-92)可使用化合物(I-88)、(I-89)、(I-90)或(I-91)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-93)可使用化合物(I-92)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法16] S為式(S5)之化合物(I)中X5b 為-SO2- NH-之化合物(I-100)可依據以下之步驟來製造。 [化109]
Figure 02_image219
(式中，X5a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-96)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-94)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-94)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-97)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-95)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-95)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-98)可使用化合物(I-96)，以與製造法1之步驟8相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-99)可使用化合物(I-97)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-100)中X5a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-98)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-100)中X5a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-98)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-100)中X5a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-99)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法17] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為三唑之化合物(I-103)可依據以下之步驟來製造。 [化110]
Figure 02_image221
(式中，X6 及n6 與上述含義相同，L表示L1 或L2 )
(步驟1) 化合物(I-101)中X6 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-37t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-101)中X6 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-38t)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-38t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-101)中X6 為-NH-SO2 -之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-39t)，以與製造法5之步驟3相同之方式來製造。
化合物(I-39t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-101)中X6 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-102)可藉由使化合物(I-2)及1當量～5當量之疊氮化劑視需要於1當量～5當量之添加劑的存在下、於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為疊氮化劑，例如可列舉：2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(ADMP)等。
作為添加劑，例如可列舉：4-二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、乙腈、THF等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟6) 化合物(I-103)可藉由使化合物(I-101)及1當量～5當量之化合物(I-102)於0.001當量～2當量之銅觸媒及0.001當量～2當量之L-抗壞血酸鈉的存在下、於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為銅觸媒，例如可列舉硫酸銅五水合物等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、水、1,4-二㗁烷、第二丁醇等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟7) 化合物(I-101)中X6 為-CH2 -NH-之化合物可使用化合物(I-40t)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-101)中X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(I-41t)可藉由使化合物(I-1)於1當量～10當量之還原劑之存在下且於溶劑中，在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為還原劑，例如可列舉：氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、硼烷甲硫醚錯合物、氫化硼鋰、硼氫化鈉等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟10) 化合物(I-40t)可藉由使化合物(I-41t)於1當量～10當量之氧化劑之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為氧化劑，例如可列舉：二氧化錳、DMP、三氧化硫-吡啶、DMSO/氯化乙二醯等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。
[製造法18] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為1,3,4-㗁二唑二基之化合物(I-112)可依據以下之步驟來製造。 [化111]
Figure 02_image223
(式中，X6 及n6 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-106)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-104)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-104)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.406、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-107)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-105)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-105)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.406、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-108)可藉由使用化合物(I-106)，於1當量～5當量之三苯基膦、1當量～5當量之四氯化碳及1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、DBU、吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、THF、乙腈、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟4) 化合物(I-109)可使用化合物(I-107)，以與製造法18之步驟3相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-110)可使用化合物(I-108)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-111)可使用化合物(I-109)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-112)中X6 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-112)中X6 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(I-112)中X6 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-111)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(I-112)中X6 為-CH2 -NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟11) 化合物(I-112)中X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法19] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為1,2,4-㗁二唑二基之化合物(I-119)可依據以下之步驟來製造。 [化112]
Figure 02_image225
(式中，X6 及n6 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-115)可藉由使化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-113)於1當量～大為過量之縮合劑及1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中，在60℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、HATU、COMU等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(I-113)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, p.155 (1962)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-116)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-114)，以與製造法19之步驟1相同之方式來製造。
化合物(I-114)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, p.155 (1962)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-117)可使用化合物(I-115)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-118)可使用化合物(I-116)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-119)中X6 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-119)中X6 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-119)中X6 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-118)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-119)中X6 為-CH2 -NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(I-119)中X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法YS6-1] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為吡唑二基，且(i)X6 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-119)、(ii)X6 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-120)、(iii)X6 為-CH2 -NH-之化合物(Iy-121)、(iv)X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-122)及(v)X6 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-123)可分別依據以下之步驟來製造。 [化113]
Figure 02_image227
(式中，n6 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，R6a 表示氫原子或低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-115)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-113)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
化合物(Iy-113)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-116)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-114)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
化合物(Iy-114)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(Iy-117)可使用化合物(Iy-115)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(Iy-118)可使用化合物(Iy-116)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-119)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(Iy-120)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(Iy-121)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(Iy-122)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(Iy-123)可使用化合物(Iy-118)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS6-2] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為四氫吡啶二基，且(i)X6 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-102a)、(ii)X6 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-102b)、(iii)X6 為-CH2 -NH-之化合物(Iy-102c)、(iv)X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-102d)及(v)X6 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-102e)可分別依據以下之步驟來製造。 [化114]
Figure 02_image229
(式中，n6 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，R6a 表示氫原子或低級烷基，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-94)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-93)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
化合物(Iy-93)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-95)可使用化合物(Iy-94)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-98)可使用化合物(Iy-95)及1當量～5當量之化合物(Iy-96)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(Iy-96)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-99)可使用化合物(Iy-95)及1當量～5當量之化合物(Iy-97)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(Iy-97)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-100)可使用化合物(Iy-98)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(Iy-101)可使用化合物(Iy-99)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(Iy-102a)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(Iy-102b)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(Iy-102c)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(Iy-102d)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟11) 化合物(Iy-102e)可使用化合物(Iy-101)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS6-3] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為噻吩二基，且(i)X6 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-109)、(ii)X6 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-110)、(iii)X6 為-CH2 -NH-之化合物(Iy-111)、(iv)X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-112)及(v)X6 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-112a)可分別依據以下之步驟來製造。 [化115]
Figure 02_image231
(式中，n6 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，R6a 表示氫原子或低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-105)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-103)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
化合物(Iy-103)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-106)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-104)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
化合物(Iy-104)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(Iy-107)可使用化合物(Iy-105)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(Iy-108)可使用化合物(Iy-106)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-109)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(Iy-110)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(Iy-111)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(Iy-112)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(Iy-112a)可使用化合物(Iy-108)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法20] 化合物(I)中S為式(S7)之化合物(I-126)、化合物(I-126a)及化合物(I-126b)可分別依據以下之步驟來製造。 [化116]
Figure 02_image233
(式中，X7 及n7 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-122)可藉由使化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-120)於0.001當量～3當量之鈀觸媒、0.001當量～3當量之磷配體及1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉Pd2 (dba)3 等。
作為磷配體，例如可列舉4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(I-120)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.363 (1955)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-123)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-121)，以與製造法20之步驟1相同之方式獲得。
化合物(I-121)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.363 (1955)等]或依據該等之方法來製造。
(步驟3) 化合物(I-124)可使用化合物(I-122)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-125)可使用化合物(I-123)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(I-126)中X7 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-124)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-126)中X7 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-125)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-126)中X7 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-125)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-126)中X7 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-125)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(I-126a)及(I-126b)可藉由使化合物(I-126)於1當量～10當量之氧化劑存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為氧化劑，例如可列舉：間氯過苯甲酸(m-CPBA)、過氧化苯甲醯基、過乙酸、過氧化氫水、過碘酸鈉等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯等，該等可單獨使用或混合使用。
再者，化合物(I-126a)及(I-126b)有時可藉由對例如氧化劑之當量數、溫度等反應條件等進行調節而選擇性地獲得一者，亦有時以混合物之形式獲得該等。
[製造法YS-8-1] S為式(S8)之化合物(I)中X8b 為鍵之化合物(Iy-85)可依據以下之步驟來製造。 [化117]
Figure 02_image235
(式中，X8a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-83)可藉由如下方式來製造：(i)使化合物(I-3)於1當量～5當量之雙(頻那醇酯)二硼、0.001當量～3當量之鈀觸媒、視需要之0.001當量～3當量之磷配體及1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時，繼而(ii)使所獲得之化合物於1當量～5當量之化合物(I-127)、0.001當量～3當量之鈀觸媒、視需要之0.001當量～3當量之磷配體及1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉：Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為(i)中所使用之磷配體，例如可列舉：三環己基膦等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉：乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨使用或混合使用。
作為(ii)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉：Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為(ii)中所使用之磷配體，例如可列舉：三苯基膦、三環己基膦等。
作為(ii)中所使用之鹼，例如可列舉：乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀等。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(I-127)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.341、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-84)可使用化合物(Iy-83)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-85)中X8a 為-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-84)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(Iy-85)中X8a 為-CH2 -之化合物可使用化合物(Iy-84)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-85)中X8a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-84)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法YS-8-2] S為式(S8)之化合物(I)中，(i)X8b 為-C(=O)-之化合物(Iy-92)、(ii)X8b 為-CH2 -之化合物(Iy-91)及(iii)X8b 為-CH(OH)-之化合物(Iy-90)可分別依據以下之步驟來製造。 [化118]
Figure 02_image237
(式中，X8a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-87)可藉由如下方式來製造：使1當量～10當量之化合物(I-127)及1當量～10當量之有機金屬試劑於溶劑中，在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～24小時後，向反應混合物添加化合物(I-40t)，在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時。
作為有機金屬試劑，例如可列舉：正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、異丙基氯化鎂-氯化鋰等。該等有機金屬試劑可以市售品之形式獲得，或可藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.7(Li)、p.59(Mg)、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、己烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-88)可使用化合物(Iy-87)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-89)於化合物(Iy-87)中之P例如為Boc之情形時，可藉由使化合物(Iy-87)於1當量～大為過量之酸及1當量～大為過量之還原劑存在下且於無溶劑或溶劑中，在室溫與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等。
作為還原劑，例如可列舉：三乙基矽烷、二乙基矽烷、三苯基矽烷等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二氯甲烷、THF、DME、1,4-二㗁烷、二氯乙烷等，該等可單獨使用或混合使用。
又，化合物(Iy-89)於化合物(Iy-87)中之P例如為Cbz之情形時，可藉由使化合物(Iy-87)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒及1當量～大為過量之酸存在下、氫氣氛圍下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：鈀碳、氫氧化鈀等。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟4) 化合物(Iy-90)中X8a 為-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-88)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-90)中X8a 為-CH2 -之化合物可使用化合物(Iy-88)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(Iy-90)中X8a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-88)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(Iy-91)中X8a 為-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-89)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(Iy-91)中X8a 為-CH2 -之化合物可使用化合物(Iy-89)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(Iy-91)中X8a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-89)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(Iy-92)可使用化合物(Iy-90)，以與製造法Y6之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS9-1] S為式(S9)之化合物(I)中Ar9 為三唑二基且Z9 為-CH2 -之化合物(Iy-75)可依據以下之步驟來製造。 [化119]
Figure 02_image239
(式中，L表示L1 或L2 )
(步驟1) 化合物(Iy-72)可藉由使化合物(I-41t)於1當量～10當量之疊氮磷酸二苯酯及大為過量之鹼存在下且於溶劑中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二氯乙烷、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-74)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之丙酸，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-75)可使用化合物(Iy-74)及1當量～5當量之化合物(Iy-72)，以與製造法17之步驟6相同之方式來製造。
[製造法YS9-2] S為式(S9)之化合物(I)中Ar9 為㗁唑二基且Z9 為-NH-之化合物(Iy-81)可依據以下之步驟來製造。 [化120]
Figure 02_image241
(式中，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基，P表示三甲基矽烷基、-C(=O)-CCl3 等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-77)可藉由使化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(Iy-76)於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
化合物(Iy-76)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第4版、20卷、p.473、丸善股份有限公司(2001年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、甲苯、乙腈、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-79)可藉由使化合物(Iy-77)及1當量～10當量之化合物(Iy-78)於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
化合物(Iy-78)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、15卷、p.153、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、乙腈、乙醇、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟3) 化合物(Iy-80)可使用化合物(Iy-79)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(Iy-81)可使用化合物(Iy-80)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS10-1] S為式(S10)之化合物(I)中Z10 為-O-之化合物(Iy-71)可依據以下之步驟來製造。 [化121]
Figure 02_image243
(式中，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(Iy-69)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(Iy-68)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-68)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-70)可使用化合物(Iy-69)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-71)可使用化合物(Iy-70)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS10-2] S為式(S10)之化合物(I)中Z10 為-NH-之化合物(I-46t)可依據以下之步驟來製造。 [化122]
Figure 02_image245
(式中，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB、Fmoc等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-43t)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-42t)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-42t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-44t)可使用化合物(I-43t)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(I-45t)可使用化合物(I-44t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-46t)於化合物(I-45t)中之P例如為Boc、Cbz、PMB之情形時，可使用化合物(I-45t)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造，於化合物(I-45t)中之P例如為Fmoc之情形時，可使用化合物(I-45t)，以與製造法2之步驟3相同之方式來製造。
[製造法YS11-1] S為式(S11)之化合物(I)中X11b 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-116a)可依據以下之步驟來製造。 [化123]
Figure 02_image247
(式中，X11a 與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-114a)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(Iy-113a)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-113a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-115a)可使用化合物(Iy-114a)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-116a)中X11a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(Iy-115a)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(Iy-116a)中X11a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(Iy-115a)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-116a)中X11a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(Iy-115a)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法YS11-2] L1 為(A)且S為式(S11)之化合物(I)中環RA為環RA3且X11b 為-C(=O)-，且(i)X11a 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-118a)、(ii)X11a 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-118b)、及(iii)X11a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-118c)可分別依據以下之步驟來製造。 [化124]
Figure 02_image249
(式中，RA1 、RA2 、RA3 、RA5 、n1A 及環RA3與上述含義相同，L表示L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基；再者，形成環RA3之一個二級胺成為與化合物(Iy-113a)之反應點)
(步驟1) 化合物(Iy-117a)可使用化合物(I-47t)及1當量～5當量之化合物(Iy-113a)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
關於化合物(I-47t)，將製造法1-3之步驟6中所獲得之化合物(a-32)及製造法1-4之步驟6中所獲得之化合物(a-41)統一表示為化合物(I-47t)。
化合物(Iy-113a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-117b)可使用化合物(I-117a)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-118a)可使用化合物(Iy-117b)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(Iy-118b)可使用化合物(Iy-117b)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-118c)可使用化合物(Iy-117b)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法YS12-1] S為式(S12)之化合物(I)中Z12a 為CH2 ，且(i)X12 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-67)、(ii)X12 為-SO2 -NH-之化合物(I-48t)、及(iii)X12 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(I-49t)可分別依據以下之步驟來製造。 [化125]
Figure 02_image251
(式中，Z12b 及Z12c 與上述含義相同，n12a 及n12b 分別相同或不同，表示0或1，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-58)可藉由如下方式來製造：(i)使化合物(I-3)於1當量～5當量之雙(頻那醇酯)二硼、0.001當量～3當量之鈀觸媒、視需要之0.001當量～3當量之磷配體及1當量～大為過量之鹼之存在下且於溶劑中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時，繼而(ii)使所獲得之化合物於1當量～大為過量之氧化劑之存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉：Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為(i)中所使用之磷配體，例如可列舉：三環己基膦等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉：乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨使用或混合使用。
作為(ii)中所使用之氧化劑，例如可列舉：過氧化氫水、過硼酸鈉等。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉：THF、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-63)可藉由使化合物(I-3)及1當量～10當量之化合物(Iy-60)於0.001當量～3當量之鈀觸媒、及視需要之0.001當量～3當量之磷配體存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
化合物(Iy-60)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.77、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為鈀觸媒，例如可列舉：Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為磷配體，例如可列舉：三環己基膦、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)等。
作為溶劑，可列舉：THF、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟3) 化合物(Iy-64)可藉由使化合物(I-1t)於1當量～5當量之化合物(Iy-61)及1當量～大為過量之鹼的存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、DBU、碳酸鉀、碳酸銫等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。 化合物(Iy-61)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
關於化合物(I-1t)，將步驟1中所獲得之化合物(ly-58)及製造法Y6之步驟1中所獲得之化合物(f-1)統一表示為化合物(I-1t)。
(步驟4) 化合物(Iy-65)可藉由使化合物(I-41t)及1當量～10當量之化合物(Iy-62)於1當量～10當量之鹼之存在下且於溶劑中，在-20℃與150℃之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
化合物(Iy-62)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(I-41t)可藉由製造法17之步驟9獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-66)可使用化合物(Iy-63)、化合物(Iy-64)或化合物(Iy-65)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(Iy-67)可使用化合物(Iy-66)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-48t)可使用化合物(Iy-66)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-49t)可使用化合物(Iy-66)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法YS12-2] S為式(S12)之化合物(I)中Z12a 為CH2 且X12 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-67a)可依據以下之步驟來製造。 [化126]
Figure 02_image253
(式中，Z12b 及Z12c 與上述含義相同，n12a 及n12b 分別相同或不同，表示0或1，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(Iy-63a)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-60a)，以與製造法YS12-1之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-60a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.77、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-64a)可使用化合物(I-1t)及1當量～5當量之化合物(Iy-61a)，以與製造法YS12-1之步驟3相同之方式來製造。
化合物(Iy-61a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
關於化合物(I-1t)，將製造法YS12-1之步驟1中所獲得之化合物(ly-58)及製造法Y6之步驟1中所獲得之化合物(f-1)統一表示為化合物(I-1t)。
(步驟3) 化合物(Iy-65a)可使用化合物(I-41t)及1當量～5當量之化合物(Iy-62a)，以與製造法YS12-1之步驟4相同之方式來製造。
化合物(Iy-62a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(I-41t)可藉由製造法17之步驟9獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-66a)可使用化合物(Iy-63a)、化合物(Iy-64a)或化合物(Iy-65a)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-67a)可使用化合物(Iy-66a)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS12-3] S為式(S12)之化合物(I)中Z12a 為NH之化合物(I-53t)可依據以下之步驟來製造。 [化127]
Figure 02_image255
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基) (步驟1)
化合物(I-51t)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-50t)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-50t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.175、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-52t)可使用化合物(I-51t)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(I-53t)可使用化合物(I-52t)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式來製造。
[製造法YS13] S為式(S13)之化合物(I)中，(i)n13 為0之化合物(Iy-53)及(ii)n13 為n13a 之化合物(Iy-57)可分別依據以下之步驟來製造。 [化128]
Figure 02_image257
(式中，n13a 表示1或2，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(Iy-51)可藉由使化合物(I-2)及1當量～10當量之3-(硝基亞甲基)氧雜環丁烷於大為過量之鹼存在下且於溶劑中，在-20℃與150℃之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷等，該等可單獨使用或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-52)可使用化合物(Iy-51)，以與製造法1之步驟8相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-53)可使用化合物(Iy-52)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(Iy-55)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-54)，以與製造法YS12-1之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-54)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.77、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-56)可使用化合物(Iy-55)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(Iy-57)可使用化合物(Iy-52)及1當量～5當量之化合物(Iy-56)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS14] 化合物(I)中S為式(S14)之化合物(Iy-49)可依據以下之步驟來製造。 [化129]
Figure 02_image259
(式中，L表示L1 或L2 ，R14a 表示氫原子或低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-47)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-47a)，以與製造法3之步驟3相同之方式來製造。
化合物(Iy-47a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-48)可使用化合物(Iy-47)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-49)可使用化合物(Iy-48)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS15] 化合物(I)中S以式(S15)表示之化合物(Iy-46c)可依據以下之步驟來製造。 [化130]
Figure 02_image261
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-46a)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(Iy-45)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-45)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-46b)可使用化合物(Iy-46a)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-46c)可使用化合物(Iy-46b)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
[製造法YS16-1-2] L1 為LE 且S為式(S16)之化合物(I)中Ar16 為三唑二基，且(i)X16 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-14)、(ii)X16 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-20)、(iii)X16 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-17b)、及(iv)X16 為-CH2 -O-之化合物(I-60t)可分別依據以下之步驟來製造。 [化131]
Figure 02_image263
(式中，RE1 、RE2 、RE3 、RE5 、n16 及Z16 與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB、2-硝基苯磺醯基(Ns)等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-10)可使用化合物(e-1)及1當量～5當量之化合物(Iy-9)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。 化合物(e-1)可以與製造法1之步驟4相同之方式獲得。
化合物(Iy-9)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-11)可使用化合物(Iy-10)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(Iy-13)可使用化合物(Iy-11)及1當量～5當量之化合物(Iy-12)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-12)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-14)可使用化合物(Iy-13)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式來製造。
(步驟5) 化合物(Iy-16)可使用化合物(e-1)及1當量～5當量之化合物(Iy-15)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(Iy-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(Iy-17)可使用化合物(Iy-16)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(Iy-19)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-18)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-18)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、16卷、p.1、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟8) 化合物(Iy-20)可使用化合物(Iy-19)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式來製造。
(步驟9) 化合物(Iy-17a)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-12)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟10) 化合物(Iy-17b)可使用化合物(Iy-17a)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式來製造。
(步驟11) 化合物(I-54t)可使用化合物(e-1)及1當量～5當量之化合物(b-1t)，以與製造法T2之步驟6相同之方式來製造。
(步驟12) 化合物(I-56t)可使用化合物(I-54t)及1當量～10當量之化合物(I-55t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(I-55t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟13) 化合物(I-58t)可使用化合物(I-56t)及1當量～10當量之化合物(I-57t)，以與製造法YS12-1之步驟4相同之方式來製造。
化合物(I-57t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟14) 化合物(I-59t)可使用化合物(I-58t)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式來製造。
(步驟15) 化合物(I-60t)於化合物(I-59t)中之P例如為Ns之情形時，可藉由使化合物(I-59t)於1當量～10當量之硫醇及1當量～大為過量之鹼存在下且於溶劑中，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘～120小時來製造。
作為硫醇，例如可列舉：苯硫酚、巰基乙酸、2-巰基乙醇等。
作為鹼，例如可列舉：碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等。
作為溶劑，例如可列舉：乙腈、DMF、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。
[製造法YS16-2-2] S為式(S16)之化合物(I)中Ar16 為吡唑二基，且(i)X16 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-7)、(ii)X16 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-27)、及(iii)X16 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-7a)、以及Ar16 為㗁二唑二基且(i)X16 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-8)、(ii)X16 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-28)及(iii)X16 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-8a)可分別依據以下之步驟來製造。 [化132]
Figure 02_image265
(式中，n16 及Z16 與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 )
(步驟1) 化合物(Iy-7)可使用化合物(Iy-11)及1當量～5當量之化合物(Iy-117d)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-117d)可以與製造法YS6-1之步驟3相同之方式來獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-8)可使用化合物(Iy-11)及1當量～5當量之化合物(I-110a)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-110a)可以與製造法18之步驟5相同之方式獲得。
(步驟3) 化合物(Iy-27)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-118d)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(Iy-118d)可以與製造法YS6-1之步驟4相同之方式獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-28)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(I-111a)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
化合物(I-111a)可以與製造法18之步驟6相同之方式獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-7a)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-117d)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(Iy-8a)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(I-110a)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法YS17] L1 為LE 且S為式(S17)之化合物(I)中，(i)X17 為-C(=O)-NH-之化合物(I-64t)、(ii)X17 為-NH-C(=O)-之化合物(I-68t)、(iii)X17 為-NH-SO2 -之化合物(I-69t)及(iv)X17 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(I-70t)可分別依據以下之步驟來製造。 [化133]
Figure 02_image267
(式中，RE1 、RE2 、RE3 、RE5 、n17 與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-62t)可使用化合物(e-1)及1當量～10當量之化合物(I-61t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(I-61t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-63t)可使用化合物(I-62t)，以與製造法1之步驟6相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(I-64t)可使用化合物(I-63t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟4) 化合物(I-66t)可使用化合物(e-1)及1當量～10當量之化合物(I-65t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(I-65t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(I-67t)可使用化合物(I-66t)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟6) 化合物(I-68t)可使用化合物(I-67t)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式來製造。
(步驟7) 化合物(I-69t)可使用化合物(I-67t)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式來製造。
(步驟8) 化合物(I-70t)可使用化合物(I-67t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
[製造法YS18] L1 為LE 且S為式(S18)之化合物(I)可依據以下之步驟來製造。 [化134]
Figure 02_image269
(式中，RE1 、RE2 、RE3 、RE5 、n18a 、n18b 及n18c 與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-72t)可使用化合物(e-1)及1當量～10當量之化合物(I-71t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式來製造。
化合物(I-71t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、13卷、p.374、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-73t)可使用化合物(I-72t)，以與製造法1之步驟4相同之方式來製造。
(步驟3) 化合物(I-74t)可使用化合物(I-73t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式來製造。
上述化合物(I)及化合物(I)-1之製造法中之各種官能基之轉化可藉由公知之方法[例如，Comprehensive Organic Transformations 2nd edition，R. C. Larock著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999年)等所記載之方法]或依據該等來進行。
上述各製造法中之中間物及目標化合物可供於有機合成化學中所常用之分離精製法、例如過濾、萃取、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等來進行單離精製。又，對於中間物，亦能夠不特別進行精製而供於接下來之反應。
化合物(I)及化合物(I)-1之中，亦可能存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等，本發明包含包括該等在內之所有可能之異構物及該等之混合物。例如下述表2之化合物編號2c及2d分別為光學異構物，該等均包含在本發明之化合物(I)及化合物(I)-1之範圍內。
化合物(I)及化合物(I)-1中之各原子之一部分或全部可經各自對應之同位素原子取代，本發明亦包含經該等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)及化合物(I)-1中之一部分或全部氫原子亦可為原子量2之氫原子(氘原子)。
化合物(I)及化合物(I)-1中之各原子之一部分或全部經各自對應之同位素原子取代之化合物可使用市售之基本組份(building block)並藉由與上述各製造法相同之方法來製造。又，化合物(I)及化合物(I)-1中之一部分或全部氫原子經氘原子取代之化合物例如亦可使用如下方法來合成：1)使用過氧化氘，於鹼性條件下使羧酸等進行氘化之方法(參照美國專利第3849458號說明書)；2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為氘源，使醇、羧酸等進行氘化之方法[參照美國化學會志(J. Am. Chem. Soc.), Vol.124，No.10，2092 (2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，使脂肪酸進行氘化之方法[參照LIPIDS，Vol.9，No.11, 913 (1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，使用重水或重水及氘氣作為氘源，使丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等進行氘化之方法(參照日本專利特公平5-19536號公報、日本專利特開昭61-277648號公報及日本專利特開昭61-275241號公報)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，使用重水作為氘源，使丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等進行氘化之方法(參照日本專利特開昭63-198638號公報)等。
欲取得化合物(I)及化合物(I)-1之鹽時，以鹽之形態獲得化合物(I)及化合物(I)-1時只要直接進行精製即可，又，以游離之形態獲得時，只要使化合物(I)及化合物(I)-1溶解或懸浮於適當之溶劑中並添加酸或鹼，藉此形成鹽，進行單離、精製即可。
又，化合物(I)、化合物(I)-1及該等之藥學上所容許之鹽亦有時以與水或各種溶劑之加成物之形態存在，該等加成物亦包含於本發明中。
化合物(I)及化合物(I)-1較佳為下述表1～17中所記載之化合物。再者，表中，記載為L1 或L2 之A1、A2、A5、A6、A9、A10、A11、A12、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、C1、C2、C3、C4、D1、D2、D3、D4、D5、E1、F1、F2、G1、H1、H2、H3、H4、H5、H6、J1、K1、K2、M1、M2及N1分別為以下之結構。 [化135]
Figure 02_image271
[化136]
Figure 02_image273
[化137]
Figure 02_image275
Figure 02_image277
[表1] 表1
Figure 02_image279
[表2] 表2
Figure 02_image281
[表3] 表3
Figure 02_image283
[表4] 表4
Figure 02_image285
[表5] 表5
Figure 02_image287
[表6] 表6
Figure 02_image289
[表7] 表7
Figure 02_image291
[表8] 表8
Figure 02_image293
[表9] 表9
Figure 02_image295
[表10] 表10
Figure 02_image297
[表11] 表11
Figure 02_image299
[表12] 表12
Figure 02_image301
[表13] 表13
Figure 02_image303
[表14] 表14
Figure 02_image305
[表15] 表15
Figure 02_image307
[表16] 表16
Figure 02_image309
[表17] 表17
Figure 02_image311
本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽雖然亦能夠直接單獨地進行投予，但通常理想為製成各種醫藥製劑提供。又，該等醫藥製劑用於動物或人、較佳為人。
本發明之醫藥製劑可將作為活性成分之本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽單獨地含有，或以與其他任意之用以治療之有效成分之混合物之形式含有。又，該等醫藥製劑係將活性成分與藥學上所容許之一種或其以上之載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合，並藉由製劑學之技術領域中眾所周知之任意方法來製造。
作為投予路徑，較理想為使用治療時最具效果者，可列舉經口或例如靜脈內等非經口。
作為投予形態，例如可列舉：錠劑、注射劑等。
適合經口投予之例如錠劑等可使用乳糖等賦形劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等結合劑等來製造。
適合非經口投予之例如注射劑等可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等來製造。
本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽之投予量及投予次數根據投予形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而有所不同，通常於經口之情形時，成人每人，在0.01～1000 mg、較佳為0.05～100 mg之範圍內1天投予1次至數次。於靜脈內投予等非經口投予之情形時，成人每人，1天1次或分數次投予0.001～1000 mg、較佳為0.01～100 mg。然而，關於該等投予量及投予次數，會根據上述各種條件而變動。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽，該醫藥組合物中亦可包含載體。本發明之醫藥組合物可以與上述醫藥製劑相同之投予路徑、投予形態等來使用。又，可包含於本發明之醫藥組合物中之載體與上述醫藥製劑同樣地，可為稀釋劑、溶劑、賦形劑等。進而，本發明之醫藥組合物較佳為用以分解BET蛋白、或者治療或預防癌症，更佳為用以治療或預防癌症。此處，所謂預防，係指實質上減少疾病之病情或其生物學徵兆之可能性或嚴重度；或者延遲此種病情或其生物學徵兆之發病等。以下之預防亦同樣如此。
根據本發明之另一態樣，提供一種BET(蛋白質)分解方法(較佳為BET(蛋白質)分解誘導方法)，其包括：將化合物(I)或化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽(較佳為預防上或治療上安全且有效之量的化合物(I)或化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽)向對象(較佳為需要其之對象)進行投予。該對象亦包括人以外之動物，但較佳為人。以下之對象亦同樣如此。
根據本發明之另一態樣，提供一種治療或預防方法，其包括：將本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽(較佳為預防上或治療上安全且有效之量的本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽)向對象(較佳為需要其之對象)進行投予。本發明之治療或預防方法較佳為用以分解BET蛋白、或者治療或預防癌症，更佳為用以治療或預防癌症。
根據本發明之另一態樣，提供一種本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽，其用以用作醫藥。
根據本發明之另一態樣，提供一種本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽，其用以分解BET蛋白(較佳為用以分解誘導BET蛋白)、或者治療或預防癌症(較佳為用以治療或預防癌症)。
根據本發明之另一態樣，提供一種本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽之用途，其用於製造用以分解BET蛋白(較佳為用以分解誘導BET蛋白)、或用以治療或預防癌症(較佳為用以治療或預防癌症)之藥劑。
根據本發明之另一態樣，提供一種本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽之用途，其用以分解BET蛋白(較佳為用以分解誘導BET蛋白)、或者用以治療或預防癌症(較佳為用以治療或預防癌症)。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥，其含有本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽作為有效成分。
根據本發明之另一態樣，提供一種BET分解劑或癌症之預防或治療劑(較佳為癌症之預防或治療劑)，其含有本發明之分解劑或化合物(I)、化合物(I)-1或該等之藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [實施例]
以下，藉由實施例，對本發明進一步具體地進行說明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例。
針對化合物(I)及化合物(I)-1中代表性之化合物之藥理作用，藉由試驗例具體地進行說明。
[試驗例1]使用SU-DHL-4細胞株之細胞存活阻礙效果 SU-DHL-4細胞(Code No. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH；DSMZ)係使用37℃之二氧化碳培養箱(95%空氣、5% CO2 )，於添加有最終濃度成為10 vol%之量之滅活胎牛血清(FBS： Code No. 10099-148、Thermo Fisher Scientific)及最終濃度成為1 vol%之量之青黴素/鏈黴素溶液(PS： Code No. 15140-122、Thermo Fisher Scientific)的RPMI1640培養基(Code No. 11875-093、Thermo Fisher Scientific)中進行培養。以每週2次之間隔進行繼代以於20-40 mL之容量中保持1×106 cells/mL以下之細胞濃度。
將經培養之SU-DHL-4細胞以2000 cells/well接種至透明之384孔培養盤(Code No. 781182, Greiner bio-one)中。接種後，於37℃之二氧化碳培養箱內預培養18～25小時。繼而，製備受驗化合物之1、0.1或0.01 mmol/L DMSO溶液，於上述包含FBS及PS之RPMI1640培養基中以成為最終濃度之200倍之方式製作9個等級之稀釋系列，於各孔中添加1/200容量。此時，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行製備。添加受驗化合物後，於37℃之二氧化碳培養箱內培養72小時。繼而，於各孔中各添加經磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)稀釋2倍或4倍之細胞計數套組-8(Code No. CK04、DOJINDO)溶液0.020 mL。於37℃之二氧化碳培養箱內進行2～3小時顯色反應，使用SpectraMax 340PC(Molecular Devices)，測定波長450 nm下之吸光度。藉由以下之式算出細胞存活阻礙率，算出顯示90%之細胞存活阻礙率之受驗化合物之濃度(IC90 值)。 細胞存活阻礙率(%)＝100－(A－B)/(C－B)×100 A：添加有受驗化合物之孔之吸光度 B：未添加細胞之孔之吸光度 C：未添加受驗化合物之孔之吸光度
其結果如以下之表18所示。 [表18]
化合物編號 SU-DHL-4細胞存活阻礙率IC90 (nmol/L)
1a 5.21
1b 1.78
1c 7.85
1d 38.0
1e 39.8
1f 4.78
1g 10.6
1h 0.27
1i 0.54
1j 33.1
1k 0.55
1l 0.04
1m 0.53
1n 0.49
1o 3.18
2a 2.12
2b 1.52
2c 29.1
2d 26.6
2e 16.3
2f 0.23
2g 0.63
2h 0.03
2i 1.84
2j 0.36
3a 0.04
3b 0.18
3c 0.11
3d 0.11
3e 0.12
3f 0.33
4a 0.45
4b 5.87
4c 4.03
4d 13.0
4e 0.34
4f 1.19
5a 2.15
5b 39.56
5c 63.60
5d 0.67
5e 5.93
5f 24.73
5g 2.53
5h 0.12
5i 4.49
5j 0.08
5k 7.48
51 36.95
5m 0.59
5n 8.83
5o 0.14
5p 2.68
5q 0.11
5r 1.78
6a 0.89
6b 0.10
6c 0.83
6d 5.08
6e 4.31
6f 0.11
6g 0.31
6h 0.003
6i 0.11
6j 0.13
6k 0.15
61 0.35
6m 0.12
6n 0.13
6o 0.14
6p 41.54
6q 0.45
7a 10.83
7b 1.51
7c 7.00
7d 25.87
7e 20.42
7f 3.20
7g 7.56
7h 5.47
7i 0.33
7j 63.96
7k 0.62
71 0.28
7m 20.30
7n 13.86
7o 1.15
7p 0.79
7q 0.24
7r 0.38
8a 0.87
8b 13.90
8c 0.26
8d 0.14
8e 0.20
8f 1.14
8g 0.01
8h 1.14
8i 2.69
8j 0.50
8k 0.26
81 0.04
8m 0.11
8n 1.17
8o 0.49
8p 14.99
8q 19.01
8r 0.47
9a 1.68
9b 3.18
9c 12.36
9d 0.93
9h 7.16
10a 2.40
10b 0.60
10c 0.13
10d 3.42
10e 3.59
10f 0.92
10g 1.15
10h 0.35
10j 1.73
10k 0.93
101 1.08
10m 30.87
10n 0.01
10o 1.48
10p 47.49
10q 9.88
10r 9.16
10s 21.69
10t 26.33
10u 15.92
12a 1.01
12b 4.35
12c 0.56
12d 34.92
12e 73.65
12f 0.42
12g 31.08
12h 3.92
12i 3.68
12j 17.40
13a 0.49
13b 3.50
13c 7.36
13d 1.19
13e 3.33
13f 11.62
13g 1.70
13h 0.34
13i 3.37
13j 0.31
14a 0.04
14b 0.12
14c 0.34
14d 0.16
14e 0.26
14f 0.31
14g 0.03
14h 0.34
14i 0.03
14j 0.74
14k 1.80
141 0.60
14m 1.45
14n 0.05
14o 30.87
14p 1.27
14q 0.17
14r 1.47
14s 2.20
14t 1.17
15a 0.34
15b 1.07
15c 0.30
15d 0.16
15e 33.97
15f 0.04
15g 5.03
15h 2.32
15i 0.88
15j 0.52
15k 0.32
16a 11.14
16b 2.05
16c 0.28
16d 0.17
16e 5.97
16f 24.56
16g 14.93
16h 68.44
16i 7.84
16j 3.09
16k 0.90
161 89.83
16m 1.85
16n 0.48
16o 80.35
16p 0.63
17a 0.16
17b 1.74
17c 2.05
17d 0.13
17e 1.82
17g 32.68
17h 0.20
17i 1.45
17j 28.98
17k 43.66
171 1.89
17m 74.08
17n 5.14
17o 2.18
17p 0.35
比較化合物1 2557.75
比較化合物2 ＞10000
如以上所示，以受驗化合物為代表之本發明之化合物(I)及化合物(I)-1對於SU-DHL-4細胞顯示出較強之細胞存活阻礙效果。又，本發明之化合物(I)及化合物(I)-1之阻礙率遠遠地強於公知之比較化合物1及2。因此，可知本發明之化合物(I)及化合物(I)-1可用於預防或治療癌症。
再者，比較化合物1係專利文獻2(國際公開第2015/081284號說明書)中記載為實例14(2,2'-((4S,4'S)-6,6'-((丁烷-1,4-二基雙(硫烷二基))雙(4,1-伸苯基))雙(8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6,4-二基))雙(N-乙基乙醯胺))(與上述式(P3)所表示之化合物(化合物P3)對應)之化合物，比較化合物2係專利文獻3(國際公開第2017/091673號說明書)中記載為MT1(與上述式(P5)所表示之化合物對應)之化合物。該等比較化合物分別依據專利文獻2或3所記載之方法來合成並用於本試驗。
[試驗例2]MYC mRNA之表現抑制效果 SU-DHL-4細胞係使用37℃之二氧化碳培養箱(95%空氣、5% CO2 )，於添加有最終濃度成為10 vol%之量之FBS及最終濃度成為1 vol%之量之PS之RPMI1640培養基中進行培養。以每週2次之間隔進行繼代以於20-40 mL之容量中保持1×106 cells/mL以下之細胞濃度。 將經培養之SU-DHL-4細胞以6×105 cells/well接種至透明之6孔培養盤(Code No. 140675, Thermo Fisher Scientific)中。接種後，於37℃之二氧化碳培養箱內預培養18～25小時。繼而，製備受驗化合物之0.1 mmol/L DMSO溶液，於上述包含FBS及PS之RPMI1640培養基中以成為最終濃度之200倍之方式進行稀釋，於各孔中添加1/200容量。此時，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行製備。添加受驗化合物後，於37℃之二氧化碳培養箱內培養6小時。
繼而，進行離心分離並回收細胞，用於提取mRNA。自細胞提取mRNA時，使用Maxwell(R) 16 LEV simplyRNA純化套組(Code No. AS1270, Promega)來進行。mRNA回收協定係依據套組隨附之製造商推薦協定來進行。 藉由SuperScript IV VILO Master Mix with ezDNase Enzyme(Code No. 11766050, Thermo Fisher Scientific)對所回收之mRNA 0.001 mg進行cDNA化。cDNA化係依據套組隨附之製造商推薦協定，於0.020 mL之反應液中進行，並使用GeneAmp(R) PCR系統9700(Applied Biosystems)。經cDNA化之樣本係藉由添加無RNA酶水(Code No. 10977-023、Thermo Fisher Scientific)0.180 mL來進行10倍稀釋，並用於定量即時聚合酶鏈鎖反應(qRT-PCR)。於qRT-PCR之校準曲線用時，藉由在以DMSO作為受驗化合物之cDNA樣本中添加無RNA酶水0.08 mL來進行5倍稀釋。進而分階段製作2份5倍稀釋液，將這3個樣本作為校準曲線用樣本。
於qRT-PCR中使用以下之試劑。TaqMan Gene Expression Assays, Inventoried(Primer probe: Code. No. 4331182、Thermo Fisher Scientific、Assay ID: (i)MYC: Hs00153408_m1, (ii) ACTB: Hs01060665_g1, (iii)GAPDH: Hs04420697_g1, (iv)HPRT1: Hs02800695_m1)、2X TaqManR Fast Universal PCR Master Mix, no AmpEraseR UNG(Master Mix: Code. No. 4367846、Thermo Fisher Scientific)。
將Primer probe(0.001 mL)、Master Mix(0.010 mL)、水(0.004 mL)及上述經過稀釋之cDNA樣本(0.005 mL)加以混合，進行qRT-PCR分析。qRT-PCR分析時，使用QuantStudio 7 Flex(Thermo Fisher Scientific)或7500快速即時PCR(Applied Biosystems)，以快速模式進行測定並分析。MYC基因之表現量係對作為管家基因之ACTB、GAPDH、HPRT1進行定量，並利用以下之式進行修正，藉此算出使受驗化合物以100 nmol/L之濃度作用時之MYC mRNA之表現抑制率(%)。 經修正之MYC表現量＝A/B A：MYC之表現量 B：ACTB、GAPDH及HPRT1之表現量之幾何平均 使用修正後之值，並利用以下之式算出未添加受驗化合物之孔之MYC表現抑制率。 MYC表現抑制率(%)＝100－C/D×100 C：添加有受驗化合物之孔之經修正之MYC表現量 D：未添加受驗化合物之孔之經修正之MYC表現量
其結果如以下之表19所示。 [表19]
化合物編號 MYC mRNA表現抑制率(%)
la 96.7
1b 98.4
1c 97.3
1k 98.6
1l 98.5
2d 80.0
2f 98.6
2h 98.2
3a 98.1
3e 98.3
4a 98.4
4d 98.3
4e 98.4
5d 97.5
5h 97.3
5j 96.8
5q 97.2
5r 96.7
6h 97.2
6k 97.0
6m 97.0
7h 97.5
7o 97.4
7p 97.9
7q 97.4
8g 96.6
8j 97.2
8r 96.7
9d 98.0
10b 96.6
10g 97.2
10k 97.0
12a 98.5
12b 97.8
12c 97.8
12f 97.9
12h 96.5
13a 97.6
13d 97.2
13h 97.4
14a 97.1
14d 97.4
14e 96.7
14f 97.3
14p 97.6
15a 97.6
15d 96.9
15f 97.2
15k 97.4
16j 92.4
16m 97.1
16o 79.1
16p 96.2
17a 96.2
17o 97.1
比較化合物1 61.7
比較化合物2 57.7
如以上所示，以受驗化合物為代表之本發明之化合物(I)及化合物(I)-1較強地抑制了MYC mRNA之表現。又，其抑制率遠遠地強於公知之比較化合物1及2。因此，可知本發明之化合物(I)及化合物(I)-1可用於預防或治療癌症。
再者，比較化合物1係專利文獻2(國際公開第2015/081284號說明書)中記載為實例14之化合物，比較化合物2係專利文獻3(國際公開第2017/091673號說明書)中記載為MT1之化合物。該等比較化合物分別依據專利文獻2或3所記載之方法合成而用於本試驗。
[試驗例3]對於SCID小鼠DLBCL株SU-DHL-4皮下移植模型之抗腫瘤效果 將PBS與基質膠(matrigel)(CORNING Code No. 354234)以1：1混合，將於所獲得之溶液中懸浮之1×107 cells之DLBCL株SU-DHL-4(Code No. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)移植至雄性SCID小鼠之腹側皮下。於移植18天後，測定體重及腫瘤徑，並藉由以下之式算出腫瘤體積後，以各群之平均腫瘤體積同等之方式分群為2群(n＝5)。 [腫瘤體積(mm3 )]＝[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)]2 ×0.5 試驗係以溶劑投予群、化合物1a投予群(化合物投予群)這兩群來進行。化合物1a投予群中，使化合物1a以最終濃度成為0.6 mg/mL之方式溶解於30% DMSO/3% Tween 80/生理鹽水中，將所得之溶液以5 mL/kg(3 mg/kg)每週尾靜脈內投予5次計2週。溶劑投予群中，將30% DMSO/3% Tween 80/生理鹽水以5 mL/kg且以與化合物1a投予群相同之時間表進行尾靜脈內投予。試驗開始後，每週測定體重及腫瘤徑2次。各測定日之腫瘤體積係藉由上述之式算出。腫瘤生長率(以下記為V/V0)係藉由用各測定日之腫瘤體積V除以試驗開始日(Day0)之腫瘤體積V0而算出。T/C係藉由用各群之V/V0之平均值(T)除以溶劑投予群之平均值(C)而算出。
其結果如以下之表20所示(表示n＝5之平均值)。 [表20]
   腫瘤體積(mm3 ) V/V0
測定日 溶劑投予群 化合物投予群 溶劑投予群 化合物投予群
Day0 245.49 246.14 1.00 1.00
Day3 396.59 284.29 1.62 1.15
Day7 654.80 326.25 2.68 1.29
Day10 923.83 214.74 3.80 0.85
Day14 1288.10 224.55 5.30 0.89
Day18 1951.98 325.61 8.00 1.30
  
   T/C 體重(g)
測定日 溶劑投予群 化合物投予群 溶劑投予群 化合物投予群
Day0 1.00 1.00 24.14 24.56
Day3 1.00 0.71 23.87 25.36
Day7 1.00 0.48 23.98 25.44
Day10 1.00 0.22 23.66 25.14
Day14 1.00 0.17 23.71 25.74
Day18 1.00 0.16 23.53 26.23
如以上所示，化合物1a投予群之腫瘤體積、腫瘤生長率及T/C小於溶劑投予群。另一方面，未發現化合物1a投予群之體重減少。即，化合物1a係對於SU-DHL-4皮下移植腫瘤顯示出較強之抗腫瘤效果。因此，可知以受驗化合物為代表之本發明之化合物(I)及化合物(I)-1作為癌症之治療藥有用。
[試驗例4]使用SU-DHL-4細胞株之西方墨點法(WB)之BET蛋白分解評價 (1)試劑、培養基 人類DLBCL株SU-DHL-4係自DSMZ購買。SU-DHL-4係使用包含10 vol% FBS之RPMI1640培養基進行繼代培養。培養之條件設為37℃、5% CO2 。
(2)檢測蛋白質時使用以下之抗體。 1次抗體： 抗BRD4抗體：BRD4 (E2A7X)兔mAb(Cell Signaling Technology、Cat No. #13440S) 抗BRD2抗體：Brd2 (D89B4)兔mAb(Cell Signaling Technology、Cat No. #5848S) 抗BRD3抗體：抗BRD3抗體(2088C3a)(Santa Cruz Biotechnology、Cat No. sc-81202) 抗β-肌動蛋白抗體：小鼠中產生之單株抗β-肌動蛋白抗體(SIGMA、Cat No. A5441) 2次抗體： 抗小鼠IgG, HRP-Linked Whole Ab Sheep(GE healthcare、Cat No. NA931-1ML) 抗兔IgG, HRP-Linked Whole Ab Donkey(GE healthcare、Cat No. NA934-1ML)
(3)BET蛋白之評價 藉由WB檢測到由受驗化合物(化合物1b、化合物1l或化合物P3)引起之SU-DHL-4細胞株中之BRD4、BRD2及BRD3蛋白質量之變動。再者，化合物P3係公知之專利文獻2(國際公開第2015/081284號說明書)中記載為實例14之化合物，依據專利文獻2所記載之方法來合成而用於本試驗。 將經培養之SU-DHL-4細胞以6×105 cells/well接種至透明之6孔培養盤(Code No. 140675, Thermo Fisher Scientific)中。接種後，於37℃之二氧化碳培養箱內預培養18～25小時。繼而，製備受驗化合物之0.1 mmol/L DMSO溶液，於上述包含FBS及PS之RPMI1640培養基中以成為最終濃度之200倍之方式進行稀釋，於各孔中添加1/200容量。此時，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行製備。添加受驗化合物後，於37℃之二氧化碳培養箱內培養24小時。
回收細胞後，抽吸上清液，於顆粒中添加裂解緩衝液(Lysis buffer)6(R&D systems, Cat No. 895561)0.1 mL/sample。於冰上保溫60分鐘後，於15000 rpm、10分鐘、4℃之條件下進行離心，回收上清液。
使用Pierce BCA蛋白定量分析套組(Thermo Fisher、Cat No.23225)，依據套組所附帶之指南，對各樣本之蛋白質濃度進行定量後，以成為1 mg/mL之方式利用泳道標記減少樣本緩衝液(Lane Marker Reducing Sample Buffer)(5x)(Thermo Fisher、Cat No.39000)及裂解緩衝液6進行稀釋製備。於95℃下保溫5分鐘，製成WB樣本。WB樣本於-30℃下進行保存直至泳動。
將WB樣本解凍，激烈振盪(vortex)後進行短暫離心(spin down)使用。作為電泳用凝膠，使用SuperSep Ace, 5-20 % 17 well(Wako、Cat No.194-15021)。以0.010 mL/well(蛋白質量0.01 mg/well)添加樣本，利用SDS-PAGE來分離蛋白質。
使用半乾式轉印裝置(ATTO、Cat No.WSE-4020)，自電泳後之凝膠將蛋白質轉印(100 mA/gel、60分鐘)至Immobilon-P轉印膜(Merck Millipore、Cat No. IPVH304F0)。
關於轉印膜之封閉，於包含5 w/v %脫脂乳(nakarai, Cat No. 31149-75)之1X TBS TweenTM-20(TBS-T、Thermo Scientific, Cat No.28360)(以下記載為5%脫脂乳-TBS-T)中浸漬1小時。
作為1次抗體反應，BRD4抗體及BRD2抗體係利用5%脫脂乳-TBS-T稀釋1000倍，並於4℃下反應一夜。β-肌動蛋白抗體係利用5%脫脂乳-TBS-T稀釋2000倍，並於4℃下反應一夜。BRD3抗體係利用Can Get Signal Solution 1(TOYOBO, Cat No. NKB-201)稀釋200倍，並於4℃下反應一夜。
作為BRD4抗體及BRD2抗體之2次抗體反應，將抗兔IgG, HRP-Linked Whole Ab驢抗體利用5%脫脂乳-TBS-T稀釋5000倍，並反應1小時。作為BRD3抗體及β-肌動蛋白抗體之2次抗體反應，將抗小鼠IgG, HRP-Linked Whole Ab綿羊抗體利用5%脫脂乳-TBS-T稀釋5000倍，並反應1小時。
作為發光試劑，於BRD4、BRD2及BRD3之檢測時，使用Supersignal West Femto最大靈敏度底物(Thermo Fisher、Cat No. #34096)，於β-肌動蛋白之檢測時，使用SuperSignal West Pico化學發光底物(Thermo Fisher、Cat No. #34080)，藉由Amersham imager 600 imagers(AI600, GE Healthcare Life Sciences)進行檢測。將結果示於圖1。
如圖1所示，添加有化合物1b或化合物1l之群與對照相比，條帶變淺，表示以受驗化合物為代表之本發明之化合物會誘導分解BRD2、BRD3及BRD4等BET蛋白。另一方面，添加有化合物P3之群與對照相比，條帶未變淺，顯示出以化合物P3為代表之公知之2價BET阻礙劑不會分解BRD2、BRD3及BRD4等BET蛋白。
[試驗例5]對由泛蛋白化路徑阻礙劑(MLN-4924)阻礙BRD2、BRD3及BRD4之分解進行評價 與試驗例4同樣地培養SU-DHL-4細胞並接種至6孔培養盤中，將MLN-4924(Funakoshi股份有限公司、Cat No. 15217)及受驗化合物(化合物1b或化合物1l)以成為最終濃度之200倍之方式進行稀釋，於各孔中添加1/200容量。MLN-4924係於受驗化合物添加之1小時前添加。此時，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行製備。添加受驗化合物後，於37℃之二氧化碳培養箱內培養16小時。回收細胞後，與試驗例4同樣地，利用WB來檢測BRD4、BRD2及BRD3蛋白質量之變動。將結果示於圖2。
如圖2所示，於添加有MLN-4924之群中，條帶變深，表示利用以受驗化合物為代表之本發明之化合物進行之BRD2、BRD3及BRD4等BET蛋白之分解被泛蛋白路徑阻礙劑減弱。即，可知本發明之化合物對於BRD2、BRD3及BRD4等BET蛋白之分解作用依存於泛蛋白路徑。
[試驗例6]使用SU-DHL-4 DCAF16敲除(KO)細胞株之細胞存活阻礙效果 (1)試劑、培養基 自DSMZ購買人類DLBCL株SU-DHL-4。SU-DHL-4係使用包含10 vol% FBS之RPMI1640培養基來繼代培養。Cas9基因導入後，於包含0.01 mg/mL殺稻瘟菌素(blasticidin)(InvivoGen、Cat No. ant-bl-1)之上述培養基中進行培養。sgRNA導入後，，於包含0.001 mg/mL嘌呤黴素二鹽酸鹽(puromycin dihydrochloride)(SIGMA、Cat No. P9020-10 ML)之上述培養基中進行培養。培養之條件係設為37℃、5% CO2 。
(2)慢病毒 作為用以使Cas9於人類細胞株中表現之慢病毒，使用Edit-R慢病毒hEF1α-Blast-Cas9核酸酶粒子(Nuclease Particles)(Cat No. VCAS10126)。作為用以導入DCAF16 sgRNA之慢病毒，使用3種Edit-R人類DCAF16慢病毒sgRNA(Cat No. VSGH10142-246568260；DNA靶序列CGCCTCTTGAGAGTCTTGCC(序列編號1)、Cat No. VSGH10142-246568262；DNA靶序列GTTGTATCATGCTAAACTGT(序列編號2)、及Cat No. VSGH10142-246568263；DNA靶序列AGAGATCATGCCACTCTAAA(序列編號3))。作為對照，使用Edit-R慢病毒sgRNA非靶向對照#1(Cat No.VSGC10215)。所有慢病毒均自Dharmacon購買，直到使用時前於-80℃下保管。
(3)檢測DCAF16時，使用以下之抗體。 (i)1次抗體：抗DCAF16抗體(用經SDS及熱改性之DCAF16全長蛋白質免疫小鼠而製成之自製單株抗體) (ii)2次抗體：抗小鼠IgG, HRP-Linked Whole Ab Sheep(GE healthcare、Cat No. NA931-1ML)
(4)檢測β-肌動蛋白時使用以下之抗體。 (i)1次抗體：抗β-肌動蛋白抗體 小鼠中產生之單株抗β-肌動蛋白抗體(SIGMA、Cat No. A5441) (ii)2次抗體：抗小鼠IgG, HRP-Linked Whole Ab Sheep(GE healthcare、Cat No. NA931-1ML)
(5)Cas9基因之導入 使SU-DHL-4於未添加FBS之RPMI1640中以4×105 cells/mL懸浮，於24孔培養盤中添加0.25 mL並培養一夜。第二天，添加0.003 mL之病毒粒子Edit-R慢病毒hEF1α-Blast -Cas9核酸酶粒子(Nuclease Particles)。於CO2 培養箱中培養4小時後，添加0.75 mL之包含10 vol% FBS之RPMI1640。於CO2 培養箱中培養約48小時後，將培養基換成包含10 vol% FBS之RPMI1640，並於CO2 培養箱下進行培養。在感染4天後，將培養基換成包含0.01 mg/mL殺稻瘟菌素(InvivoGen、Cat No. ant-bl-1)之培養基。其後，以2～3天1次之頻率進行繼代計2次(即，培養1週)，獲得作為Cas9導入SU-DHL-4株之SU-DHL-4/Cas9。
(6)sgRNA之感染 使SU-DHL-4/Cas9於未添加FBS之RPMI1640中以4×105 cells/mL懸浮，於24孔培養盤中添加0.25 mL並培養一夜。第二天，將對照之1種及以DCAF16為靶之3種計4種之sgRNA病毒粒子0.03 mL分別添加至各孔中。於CO2 培養箱中培養5小時後，添加0.75 mL之包含10 vol% FBS之RPMI1640。
於CO2 培養箱中培養約48小時後，將培養基換成包含10 vol% FBS之RPMI1640，並於CO2 培養箱中進行培養。在感染4天後，將培養基換成添加有0.01 mg/mL嘌呤黴素二鹽酸鹽(SIGMA 、Cat No. P9020-10 ML)之培養基。其後，以每週1～2次之繼代培養2週，使用CELLBANKER I plus(TAKARA BIO、Cat No. CB-021)來製作細胞原液。細胞株原液係保存在-80℃。將使用Edit-R 慢病毒sgRNA非靶向 對照#1導入陰性對照序列所得之細胞株設為SU-DHL-4 NC株，將使用Edit-R人類DCAF16慢病毒sgRNA導入CGCCTCTTGAGAGTCTTGCC序列(序列編號1)所得之細胞株設為SU-DHL-4 DCAF16 KO1株，將導入有GTTGTATCATGCTAAACTGT 序列(序列編號2)之株設為SU-DHL-4 DCAF16 KO2株，將導入有AGAGATCATGCCACTCTAAA序列(序列編號3)之株設為SU-DHL-4 DCAF16 KO3株。
(7)DCAF16 KO之確認 藉由西方墨點法(WB)來檢測上述方法中所獲得之細胞之DCAF16蛋白質及β-肌動蛋白。 以6×105 cells/well接種至6孔培養盤之各孔中並保溫24小時。回收細胞後，抽吸上清液，向顆粒添加0.1 mL/sample之裂解緩衝液6(R&D systems, Cat No. 895561)。於冰上保溫60分鐘後，於15000 rpm、10 分鐘、4℃之條件下進行離心，回收上清液。
使用Pierce BCA蛋白定量分析套組(Thermo Fisher、Cat No.23225)，依據套組所附帶之指南，對各樣本之蛋白質濃度進行定量後，以成為1 mg/mL之方式利用泳道標記減少樣品緩衝液(5x)(Thermo Fisher、Cat No.39000)及裂解緩衝液6進行稀釋製備。於95℃下保溫5分鐘而製成WB樣本。WB樣本係於-30℃下保存直至泳動。
將WB樣本解凍，激烈振盪後進行短暫離心來使用。作為電泳用凝膠，使用SuperSep Ace, 5-20 % 17 well(Wako、Cat No.194-15021)。以0.010 mL/well(蛋白質量0.01 mg/well)來添加樣本，利用SDS-PAGE來分離蛋白質。
使用半乾式轉印裝置(ATTO、Cat No.WSE-4020)，自電泳後之凝膠將蛋白質轉印至Immobilon-P轉印膜(Merck Millipore、Cat No. IPVH304F0)(100 mA/gel、60分鐘)。
關於轉印膜之封閉，於檢測DCAF16時，於PVDF Blocking Reagent for Can Get signal(TOYOBO, Cat No. NYPBR01)中浸漬1小時，於檢測β-肌動蛋白時，於包含5 w/v%脫脂乳(nakarai, Cat No. 31149-75)之1X TBS TweenTM-20(TBS-T、Thermo Scientific, Cat No. 28360)(以下記載為5%脫脂乳-TBS-T)中浸漬1小時。
作為1次抗體反應，DCAF16抗體係利用Can Get Signal Solution 1(TOYOBO, Cat No. NKB-201)稀釋30倍，並於4℃下反應一夜。β-肌動蛋白抗體係利用5% 脫脂乳-TBS-T稀釋2000倍，並於4℃下反應一夜。
作為DCAF16抗體之2次抗體反應，將抗小鼠IgG, HRP-Linked Whole Ab綿羊抗體利用Can Get Signal Solution 2(TOYOBO, Cat No. NKB-301)稀釋5000倍，並反應1小時。作為β-肌動蛋白抗體之2次抗體反應，將抗小鼠IgG, HRP-Linked Whole Ab Sheep抗體利用5%脫脂乳-TBS-T稀釋5000倍，並反應1小時。
關於發光試劑，於檢測DCAF16時，使用Supersignal West Femto最大靈敏度底物(Thermo Fisher、Cat No. #34096)，於檢測β-肌動蛋白時，使用SuperSignal West Pico化學發光底物(Thermo Fisher、Cat No. #34080)，利用Amersham imager 600 imagers(AI600, GE Healthcare Life Sciences)進行檢測。
藉由WB對導入有3種以DCAF16基因為靶之sgRNA之細胞株(SU-DHL-4 DCAF16 KO1、2、3)、與導入有對照sgRNA之細胞株(SU-DHL-4 NC)中之DCAF16及β-肌動蛋白進行檢測。其結果為，於SU-DHL-4之母株及SU-DHL-4 NC株中檢測到DCAF16之條帶，但於DCAF16 KO1、 DCAF16 KO2及DCAF16 KO3中，未檢測到DCAF16之條帶。因此，得出如下結論，即於DCAF16 KO1、 DCAF16 KO2及DCAF16 KO3中，DCAF16基因被剔除(KO)。
(8)DCAF16 KO細胞存活阻礙效果 將經培養之DCAF16 KO SU-DHL-4細胞以2000 cells/well接種至透明之384孔培養盤(Code No. 781182, Greiner bio-one)中。於接種後，於37℃、二氧化碳培養箱內預培養18～25小時。繼而，製備受驗化合物之1、0.1或0.01 mmol/L DMSO溶液，於上述包含FBS及PS之RPMI1640培養基中以成為最終濃度之200倍之方式製作9個等級之稀釋系列，於各孔中添加1/200容量。此時，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行製備。添加受驗化合物後，於37℃、二氧化碳培養箱內培養72小時。繼而，於各孔中各添加經磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)稀釋2倍或4倍而成之細胞計數套組-8(Code No. CK04、DOJINDO)溶液0.020 mL。於37℃下在二氧化碳培養箱內進行2～3小時顯色反應，使用SpectraMax 340PC(Molecular Devices)，測定波長450 nm下之吸光度。
藉由以下之式算出細胞存活阻礙率，算出顯示50%之細胞存活阻礙率之受驗化合物之濃度(SU-DHL-4 DCAF16 KO IC50 )。 細胞存活阻礙率(%)＝100－(A－B)/(C－B)×100 A：添加有受驗化合物之孔之吸光度 B：未添加細胞之孔之吸光度 C：未添加受驗化合物之孔之吸光度
繼而，使用試驗例1之測定結果，藉由相同之手法算出顯示50%之細胞存活阻礙率之受驗化合物之濃度(SU-DHL-4 WT IC50 )。
使用該等，藉由以下之式，算出SU-DHL-4中之DCAF16 KO之對於細胞存活阻礙活性的活性減弱倍率(SU-DHL-4 WT IC50 相對於SU-DHL-4 DCAF16 KO IC50 之比)，將其結果示於以下之表21。 活性減弱倍率＝(SU-DHL-4 DCAF16 KO IC50 )/(SU-DHL-4 WT IC50 ) [表21]
化合物編號 SU-DHL-4 DCAF16KO IC50 (nmol/L) SU-DHL-4 WT IC50 (nmol/L) 活性減弱倍率
1a 68.70 1.13 61
1b 36.70 0.65 56
1c 384.93 2.93 131
1k 7.42 0.22 34
1l 100.71 0.03 3357
2f 99.98 0.09 1111
2h 12.23 0.03 408
3a 6.58 0.025 263
3e 951.47 0.10 9515
4a 75.84 0.21 361
4d 1526.03 4.18 365
4e 75.00 0.30 250
5d 166.93 0.31 546
5h 58.39 0.06 942
5j 37.29 0.04 941
5q 621.66 0.09 7078
5r 15.73 0.53 30
6h 6.8 0.003 2250
6k 31.17 0.06 520
6m 90.32 0.08 1164
6r 74.42 0.45 164
7o 397 0.53 750
7p 293 0.38 766
7q 79.74 0.09 850
8g 26.00 0.008 3174
8j 228.23 0.29 767
8r 67.37 0.30 224
9d 262.55 0.75 348
10b 180.44 0.34 524
10g 141.87 0.91 154
10k 143.34 0.21 672
12a 354.14 0.51 693
12b ＞10000 2.83 ＞3526
12c ＞10000 0.22 ＞44436
12f ＞10000 0.24 ＞40284
12h 595 3.11 191
13a 9.31 0.26 35
13d 27.76 0.53 52
13h 22.83 0.30 76
14a 4.00 0.017 228
14d 9.61 0.10 96
14e 68.32 0.21 332
14f 2.95 0.14 22
14p 407 1.00 408
15a 63.03 0.28 225
15d 858.20 0.11 7994
15f 28.31 0.03 902
16j 106.01 0.50 213
16m 208.31 0.62 338
16o 2396.16 24.84 96
16p 925.34 0.27 3390
17a 181.92 0.10 1895
17o 522.29 0.78 670
比較化合物1 49.24 220.84 0.23
比較化合物2 75.67 234.72 0.32
如以上所示，以受驗化合物為代表之本發明之化合物於野生型DCAF16細胞中的細胞存活阻礙作用較DCAF16 KO細胞中之細胞存活阻礙作用強22倍至44436倍。即，可知本發明之化合物之細胞存活阻礙作用較強地依存於DCAF16。再者，比較化合物1係專利文獻2(國際公開第2015/081284號說明書)中記載為實例14之化合物，比較化合物2係專利文獻3(國際公開第2017/091673號說明書)中記載為MT1之化合物。該等比較化合物分別依據專利文獻2或3所記載之方法來合成，並用於本試驗。
[試驗例7]BET-DCAF16相互作用驗證 HEK293細胞(ATCC(R) CRL-1573TM )係使用37℃之二氧化碳培養箱(95%空氣，5%CO2 )，於添加有最終濃度成為10 vol%之量之滅活胎牛血清(FBS: Code No. 10099-148、Thermo Fisher Scientific)之DMEM, High Glucose, Pyruvate (DMEM: Code No. 11995073, Thermo Fisher Scientific)中進行培養。培養係使用Falcon(R) 100 mm×20 mm細胞培養用皿(Code No. 353003, CORNING)。
使用Flexi Enzyme Blend(SgfI and PmeI) (Code No. R1852, Promega)，自pFN21AB3863(Code No. FHC01342, Kazusa Genome Technologies)將編碼BRD2之序列切斷，於同樣地經Flexi Enzyme Blend(SgfI and PmeI)切斷之pFN31A Nluc CMV-Hygro Flexi(R) 載體(Code No. N131A, Promega)上進行重組，製作於N末端附加有Nluc標籤之表現BRD2之質體pFN31A_BRD2。自源自HEK293細胞之cDNA，藉由使用2種引子AAAGCGATCGCCATGGGTCCTAGAAATCCC(序列編號4)及AAAGTTTAAACCAGTGATGCAGTTAGGAG(序列編號5)之聚合酶鏈反應，擴增編碼於兩端具有sgf I及pme I之限制酶位點之DCAF16之序列並進行純化。利用Flexi Enzyme Blend(SgfI and PmeI)進行切斷，於經Carboxy Flexi Enzyme Blend(Sgf I and EcoICR I)(Code No. R1901, Promega)切斷之pFC27K HaloTag(R) CMV-neo Flexi(R) 載體(Code No. G8431, Promega)上進行重組，製作於C末端附加有HaloTag之表現DCAF16之質體pFC27K_DCAF16。進行測序，確認到編碼DCAF16之序列與NM_001345880一致。
將經培養之HEK293細胞利用無鈣無鎂之DPBS(DPBS: Code No. 14190144, Thermo Fisher Scientific)洗淨，利用TrypLETM Express Enzyme(1X), 酚紅(TrypLE : Code No. 12605036, Thermo Fisher Scientific)使之分離後，利用DMEM以成為4.0×105 cells/mL之方式進行製備。將12 mL接種至Falcon(R) 100 mm×20 mm細胞培養用皿中，於37℃之二氧化碳培養箱中培養6小時。每片皿，於600 μL之Opti-MEMTM 無酚紅I還原血清培養基(Opti-MEM: Code No. 11058021, Thermo Fisher Scientific)中添加12 μg之pFC27K_DCAF16、0.12 μg之p FN31A_BRD2、48 μL之FuGENE(R) HD轉染試劑(Code No. E2312, Promega)並加以混合。靜置15分鐘，添加至HEK293細胞中。於20小時後，利用無鈣無鎂之DPBS進行洗淨，利用TrypLE使細胞自皿分離後，利用DMEM進行中和。進行離心，抽出上清液後，利用包含4% FBS之Opti-MEM製備成2.2×105 cells/mL。將NanoBRETTM Nano-Glo(R) 檢測系統(Code No. N1662, Promega)中所含之HaloTag(R) NanoBRETTM 618配體及作為蛋白酶體抑制藥之硼替佐米稀釋1000倍來添加。又，準備添加DMSO以代替HaloTag(R) NanoBRETTM 618配體之群。向培養盤-96(Code No. 6005688, PerkinElmer)中分注細胞懸浮液各90 μL，於37℃之二氧化碳培養箱中靜置30分鐘。將受驗化合物之10 mmol/L DMSO溶液利用Opti-MEM以成為100 μmol/L之方式進行製備，於各孔中各添加10 μL後，於37℃之二氧化碳培養箱中靜置2小時。此時，包括未添加受驗化合物之群在內，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行製備。將NanoBRETTM Nano-Glo(R) 檢測系統中所含之NanoBRETTM Nano-Glo(R) 底物利用Opti-MEM稀釋100倍。各添加25 μL並攪拌30秒鐘後，使用EnVision(PerkinElmer)，利用460 nm及620 nm之發射光濾光片進行測定。使用以下之式算出各受驗化合物10 μmol/L之BRET比(ratio)。實驗係以n＝3進行，算出平均值。 BRET比＝{(A/B)－(C/D)}×1000 A：添加有受驗化合物及618配體之孔之620 nm之值 B：添加有受驗化合物及618配體之孔之460 nm之值 C：未添加受驗化合物及618配體之孔之620 nm之值 D：未添加受驗化合物及618配體之孔之460 nm之值 其結果如以下之表22所示。 [表22]
化合物編號 BRET比
DMSO 1.51
1h 6.84
1l 8.03
3a 8.51
3b 6.06
3e 5.96
6k 7.07
7o 6.69
7p 6.8
8a 7.27
8j 7.07
12c 7.6
15a 5.88
15f 5.99
如以上所述，可知以受驗化合物為代表之本發明之化合物由於Nluc所催化之化學發光引起了向與HaloTag結合之618配體的能量轉移，故誘發了接近狀態。本試驗中，對BRD2附加Nluc，對DCAF16附加HaloTag，因此可知本發明之化合物較強地促進了BET蛋白即BRD2與E3接合酶即DCAF16之相互作用。
[試驗例8]BET-DCAF16相互作用驗證(與公知化合物之比較試驗) 為了與公知之比較化合物1進行比較，而藉由與試驗例7相同之手法來驗證BET-DCAF16相互作用增強。但，為了系統之最佳化，自硼替佐米變更為Neddylation抑制藥MLN4924(Code No.HY-10484, MedChem Express)，將NanoBRETTM Nano-Glo(R) 底物之稀釋倍率設為200倍。算出各受驗化合物1.0 μmol/L之BRET比(ratio)，其結果如以下之表23所示。 [表23]
化合物編號 BRET比
DMSO 0.99
1h 10.95
1l 14.93
3a 14.46
3b 9.69
3e 9.58
6k 12.62
7o 13.00
7p 11.57
8a 12.45
8j 11.91
12c 13.16
15a 9.59
15f 12.43
比較化合物1 1.93
如以上所述，可知以受驗化合物為代表之本發明之化合物相較於比較化合物1，較強地促進了BRD2與E3接合酶即DCAF16之相互作用。 再者，比較化合物1係專利文獻2(國際公開第2015/081284號說明書)中記載為實例14之化合物，依據專利文獻2所記載之方法來合成，並用於本試驗。
[試驗例9]對於SCID小鼠DLBCL株SU-DHL-4皮下移植模型之抗腫瘤效果 將PBS與基質膠(CORNING Code No. 354234)以1：1加以混合，將於所獲得之溶液中懸浮之1×107 cells之DLBCL株SU-DHL-4(Code No. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)移植至雄性SCID小鼠之腹側皮下。於移植14天後，測定體重及腫瘤徑，並藉由以下之式算出腫瘤體積後，以各群之平均腫瘤體積同等之方式實施分群(n＝5)。分群及測定係使用E-workbook software(ID Business Solusions)。 [腫瘤體積(mm3 )]＝[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)]2 ×0.5 試驗如下述表24所記載，以溶劑投予群、化合物1b投予群(化合物投予群)這兩群來進行。化合物1b投予群中，使化合物1b以最終濃度成為2 mg/mL之方式溶解於30% DMSO/3% Tween 80/生理鹽水中，將所得之溶液以5 mL/kg(10 mg/kg)在試驗開始日尾靜脈內投予1次。於溶劑投予群中，將30% DMSO/3% Tween 80/生理鹽水以5 mL/kg與化合物1b投予群同樣地進行尾靜脈內投予。試驗開始後，每週測定體重及腫瘤徑2次。各測定日之腫瘤體積係藉由上述之式算出。腫瘤生長率(以下記載為V/V0)係藉由用各測定日之腫瘤體積V除以試驗開始日(Day0)之腫瘤體積V0而算出。T/C係藉由用各群之V/V0之平均值(T)除以溶劑投予群之平均值(C)而算出。
將其結果示於以下之表24(表示n＝5之平均值)。 [表24]
   腫瘤體積(mm3 ) V/V0
測定日 溶劑投予群 化合物投予群 溶劑投予群 化合物投予群
Day0 210 208 1.00 1.00
Day4 333 101 1.60 0.49
Day7 416 49 2.00 0.24
Day10 589 66 2.85 0.32
Day14 736 87 3.60 0.42
Day17 943 122 4.59 0.59
  
   T/C 體重(g)
測定日 溶劑投予群 化合物投予群 溶劑投予群 化合物投予群
Day0 1.00 1.00 26 25
Day4 1.00 0.31 26 25
Day7 1.00 0.12 26 25
Day10 1.00 0.11 26 26
Day14 1.00 0.12 26 26
Day17 1.00 0.13 27 27
如以上所述，化合物1b投予群之腫瘤體積、腫瘤生長率及T/C小於溶劑投予群。另一方面，未發現由化合物1b之投予引起之體重減少。即，化合物1b對於SU-DHL-4皮下移植腫瘤顯示出較強之抗腫瘤效果。因此，可知以受驗化合物為代表之本發明之化合物(I)及化合物(I)-1作為癌症之治療藥有用。
以下之參考例及實施例中所使用之質子核磁共振譜(1 H NMR)係於300 MHz或400 MHz下所測得者，有時根據化合物及測定條件不同而未清晰地觀測到交換性質子。再者，作為訊號之多重性之表述，使用通常所使用者，但br表示表觀上範圍廣泛之訊號。又，對所合成之各化合物進行命名時，視需要使用ChemBioDraw Ultra version 14.0。
[參考例1] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸 (步驟1) 使苯胺(25.0 g、268.82 mmol)溶解於乙腈(200 mL)中，添加乙醛(15 mL、268.8 mmol)、氯化鉍(III)(8.5 g、26.9 mmol)及N-乙烯基甲醯胺(22.67 mL、322.6 mmol)，於室溫下攪拌36小時。向反應混合物添加飽和碳酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行精製，藉此獲得N-[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(18.0 g)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(18.0 g、94.7 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加吡啶(30.5 mL、379.0 mmol)、丙醯氯(8.3 mL、94.7 mmol)並於0℃下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝19/1)進行精製，藉此獲得N-[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(15.0 g)。
(步驟3) 使步驟2中所獲得之N-[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(15.0 g、61.0 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中，於冰浴冷卻下添加鹽酸(5 mol/L、18 mL)，於70℃下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝19/1)進行精製，藉此獲得1-[(2S＊ ,4R＊ )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(9.0 g、三步驟總產率15%)。
(步驟4) 使步驟3中所獲得之1-[(2S＊ ,4R＊ )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(5.0 g、22.9 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(12.3 g、68.8 mmol)、三乙胺(12.9 mL、91.7 mmol)及乙酸銅(II)(6.2 g、34.4 mmol)，於氧氣氛圍下在室溫下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)進行精製，藉此獲得4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.1 g、18%)。
(步驟5) 將步驟4中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.1 g、5.84 mmol)利用超臨界流體層析法(SFC)(Chiralcel OX-H(250×30 mm, 5u)、CO2 /甲醇＝60/40、流速90.0 g/min、保持小時(rt)＝7.5 min)進行精製，藉此獲得4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(750 mg、36%)。 SFC(Chiralpak AD-H(250×4.6 mm, 5u)、甲醇/CO2 ＝25/75、流速3.0 ml/min)：rt＝5.38 min
(步驟6) 使步驟4中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(410 mg、1.16 mmol)溶解於甲醇(6.0 mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L、1.45 mL)並於50℃徹夜攪拌。向反應混合物添加鹽酸(1 mol/L)，利用氯仿萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(390 mg、99%)。
(步驟7) 使用步驟5中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.0 g、5.67 mmol)，以與步驟6相同之方式獲得4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(1.92 g、100%)。 ESI-MS m/z: 337 (M - H)- ,1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.08-1.23 (m, 6H), 1.23-1.40 (m, 1H), 2.32 - 2.46 (m, 1H), 2.52 - 2.77 (m, 2H), 4.21 - 4.46 (m, 2H), 4.87 - 5.03 (m, 1H), 6.56 - 6.66 (m, 2H), 7.09 - 7.34 (m, 4H), 7.88 - 7.99 (m, 2H).
[參考例2] 1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S＊ ,4R＊ )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(15.0 g、68.8 mmol)、及(4-溴苯基)硼酸(13.76 g、68.81 mmol)，以與參考例1之步驟4相同之方式獲得1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(15.0 g)。將所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(15.0 g)利用SFC((R,R) Whelk-01 (250×30 mm, 5u)、CO2 /甲醇＝80/20、流速100 g/min、rt＝10.63 min)進行精製，藉此獲得1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(5.4 g、21%)。 ESI-MS (M+H)+ : 373,1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.20 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 11.98, 7.71, 4.12 Hz, 1H), 4.70 - 4.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.59 - 6.62 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 7.25 - 7.30 (m, 2H). SFC((R,R) Whelk-01 (250×4.6 mm, 5u、甲醇/CO2 ＝25/75、流速3.0 ml/min)：rt＝7.29 min
[參考例3] (S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸 使依據WO2017030814中所記載之方法所合成之2-[4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(5.0 g、10.0 mmol)溶解於DMF及水之混合溶劑(70 mL、5：2)中，添加碳酸鉀(2.1 g、15.0 mmol)、乙酸鈀(0.67 g、1.0 mmol)及雙(二苯基膦)丙烷(0.82 g、2.0 mmol)，於一氧化碳氛圍下在100℃下攪拌16小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，向濾液中添加水，將水層利用乙酸乙酯進行洗淨。向水層中添加檸檬酸，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液=1/1)進行精製，藉此獲得4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(2.75 g)。將所獲得之4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(2.75 g)利用SFC(Chiralpak AD-H(250×30 mm, 5u)、CO2 /甲醇＝70/30、流速90 g/min、t＝3.89 min)進行精製，藉此獲得(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(1.68 g、36%)。 ESI-MS (M+H)+ : 467,1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.43 (s, 9H), 1.60 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.42 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 8.24, 6.41 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 13.14 (brs, 1H). SFC(Chiralpak AD-H (250×4.6 mm, 5u)、甲醇/CO2 ＝25/75、流速3.0 ml/min)：rt＝3.62 min
[參考例4] 4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使(第三丁氧基羰基)甘胺酸(79 mg、0.451 mmol)溶解於DMF(1.6 mL)中，添加HATU(184 mg、0.484 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.11 mL、0.645 mmol)並於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物添加WO2017030814中所記載之方法中所合成之(2-胺基-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-溴苯基)甲酮(100 mg、0.322 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)進行精製，藉此獲得(2-{[3-(4-溴苯甲醯基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]胺基}-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg、73%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(2-{[3-(4-溴苯甲醯基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]胺基}-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg、0.235 mmol)溶解於二氯甲烷(0.79 mL)中，添加三氟乙酸(0.54 mL)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物進行減壓濃縮，使所獲得之殘渣(110 mg)溶解於甲苯(2.0 mL)中，添加吡啶(0.36 mL、4.49 mmol)及分子篩4A(300 mg)，並徹夜回流。將反應混合物進行抽氣過濾，向所獲得之濾液添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)進行精製，藉此獲得5-(4-溴苯基)-6,7-二甲基-1,3-二氫-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(56 mg、68%)。
(步驟3) 使步驟2中所獲得之5-(4-溴苯基)-6,7-二甲基-1,3-二氫-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(55 mg、0.157 mmol)溶解於THF(1.0 mL)中，冷卻至-78℃後，添加第三丁醇鉀(21 mg、0.189 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，添加二乙基磷醯氯(0.027 mL、0.189 mmol)，於-10℃下攪拌45分鐘。向反應混合物添加乙醯肼(18 mg、0.236 mmol)及1-丁醇(1.0 mL)，並於90℃下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)進行精製，藉此獲得4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(24 mg、39%)。
(步驟4) 使步驟3中所獲得之4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(160 mg、0.413 mmol)溶解於DMF及水之混合溶劑(2.2 mL、10：1)中，添加乙酸鈀(9.3 mg、0.041 mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(34 mg、0.083 mmol)及碳酸鉀(120 mg、0.868 mmol)，於一氧化碳氛圍下，在80℃下徹夜攪拌。向反應混合物添加鹽酸(1 mol/L)，利用氯仿萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用乙酸乙酯對所獲得之殘渣進行漿料化，藉此獲得4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(170 mg、100%)。 ESI-MS m/z: 351 (M - H)- :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 2.40 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.17 - 4.20 (m, 1H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.94 - 8.02 (m, 2H).
[參考例5] 4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 (步驟1) 使依據文獻(Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179)所記載之方法所合成之2-(2-酮丁基)環己烷-1,3-二酮(150 mg、0.823 mmol)溶解於甲苯(1.2 ml)中，添加4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(174 mg、0.864 mmol)及三乙胺(0.23 ml、1.65 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘後，回流7小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)進行精製，藉此獲得4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(120 mg、47%)。
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(230 mg、0.739 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(170 mg、77%)。 ESI-MS m/z: 296 (M - H)- ;1 H-NMR (CDCl3 , δ):1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 2.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
[參考例6] 4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}苯甲酸 (步驟1) 使3-溴-5-羥基苯甲醛(3.7 g、18.41 mmol)溶解於DMF(100 mL)中，添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.33 g、22.09 mmol)及咪唑(1.38 g、20.25 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～90/10)進行精製，藉此獲得3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯甲醛(4.6 g、79%)。
(步驟2) 將步驟1中所獲得之3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯甲醛(800 mg、2.54 mmol)及[4-(乙氧基羰基)苯基](碘)鋅(0.5 mol/L in THF、30.4 mL、15.20 mmol)加以混合，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝95/5～50/50)進行精製，藉此獲得4-({3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(570 mg、45%)。
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-({3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(550 mg、1.18 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(24 mL、5：1)中，添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異㗁唑(343 mg、1.54 mmol)、碳酸鉀(490 mg、3.54 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (87 mg、0.12 mmol)，於80℃下攪拌16小時。向反應混合物添加乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用薄層層析法(石油醚/乙酸乙酯＝67/33)進行精製，藉此獲得4-({3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(570 mg、95%)。
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之4-({3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(570 mg、1.18 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}苯甲酸(400 mg、98%)。 ESI-MS (M+H)+ : 340,1 H NMR (CD3 OD, δ): 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.65 - 6.61 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[參考例7] 1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S＊ ,4R＊ )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(10.0 g、45.87 mmol)溶解於DMF(150 mL)中，添加1-氟-4-硝基苯(9.7 mL、91.74 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(8.0 mL、45.87 mmol)及碳酸鉀(19 g、137.61 mmol)，並於100℃下攪拌48小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝92/8～90/10)進行精製，藉此獲得1-{(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-4-[(4-硝基苯基)胺基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(4.7 g、30%)。 ESI-MS (M+H)+ : 340.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-4-[(4-硝基苯基)胺基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(2.6 g、7.66 mmol)溶解於乙醇、水及THF之混合溶劑(45 mL、1：1：1)中，添加鐵(2.13 g、38.3 mmol)及氯化銨(0.6 g、11.50 mmol)，於70℃下攪拌2小時。將反應混合物進行過濾，向濾液添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝60/40～50/50)進行精製，藉此獲得1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(1.65 g、70%)。 ESI-MS (M+H)+ : 310:1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97-1.03 (m, 6H), 1.06-1.08 (m, 1H), 2.18 - 2.24 (m, 1H), 2.57 - 2.60 (m, 2H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.68 - 4.70 (m, 1H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.46 (m, 4H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 3H)
(步驟3) 將步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(530 mg)利用SFC(Chiralcel OJ-H(250×21 mm, 5u)、CO2 /甲醇＝85/15、流速70 g/min、rt＝6.36 min)進行精製，藉此獲得1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(180 mg、34%)。 ESI-MS (M+H)+ : 310:1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.12 - 1.19 (m, 7H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 2H), 3.49 (brs, 2H), 4.08 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.90 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H). SFC(Chiralcel OJ-H (250×4.6 mm, 5u)、甲醇/CO2 ＝20/80、流速3.0 ml/min)：rt＝6.51 min
[參考例8] (4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯 (步驟1) 使參考例1之步驟5中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(0.5 g、1.42 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，添加DMAP(0.693 g、5.68 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(1.24 g、5.68 mmol)，於70℃下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)進行精製，藉此獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.5 g、77%)。 ESI-MS m/z: 453 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.50 g、1.1 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，添加4 mol/L氫氧化鈉水溶液(10 mL)，於80℃下攪拌4小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加檸檬酸水溶液直至所獲得之水溶液之pH值約成為5。對所產生之固體進行抽氣過濾，藉此獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.4 g、83%)。 ESI-MS m/z: 439 (M + H)+
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.40 g、0.91 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加氯甲酸乙酯(0.10 mL、1.1 mmol)及三乙胺(0.38 mL、2.74 mmol)，於室溫下攪拌5小時。於反應混合物中加入水，利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於甲醇(5 mL)中，於0℃下添加硼氫化鈉(0.069 g、1.83 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入水，利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)進行精製，藉此獲得(4-(羥甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.28 g、72%)。 ESI-MS m/z: 425 (M + H)+
(步驟4) 使步驟3中所獲得之(4-(羥甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.400 g、0.94 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於0℃下添加DMP(0.480 g、1.13 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用二氯甲烷進行稀釋，並進行矽藻土過濾。將所獲得之濾液進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)進行精製，藉此獲得(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.26 g、65 %)。 ESI-MS m/z: 423 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.92 - 0.99 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 2.36 (brs, 1H), 2.47 - 2.48 (m, 1H), 2.51 - 2.52 (m, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 1H), 4.86 (brs, 1H), 7.34 (brs, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.90 (m, 2H), 9.97 (s, 1H).
[參考例9] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(50.0 g、230 mmol)溶解於甲醇(600 mL)中，添加乙酸(68.80 mL、1147 mmol)、(4-氧代環己基)胺基甲酸第三丁酯(68.4 g、344 mmol)及硼氫化鈉(26.0 g、689 mmol)，於室溫下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)進行精製，藉此獲得(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(17 g)。將所獲得之粗產物利用SFC(Chiralpak IA (250×30 mm, 5u)、CO2 /甲醇＝85/15、流速90.0 g/min、保持小時(rt)＝6.7 min)進行精製，藉此獲得((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(6.0 g、6.2%)。 SFC(Chiralpak AD-H(250×4.6 mm, 5u)、甲醇/CO2 =15/85、流速3.0 ml/min)：rt＝6.7 min ESI-MS m/z: 416.3 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(6.0 g、14 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(5.0 g、89%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 316.41.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.28 (m, 1H), 1.38 - 1.54 (m, 1H), 1.58 - 1.69 (m, 1H), 1.74 - 1.88 (m, 1H), 2.00 - 2.17 (m, 3H), 2.21 - 2.37 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 3.21 - 3.22 (m, 1H), 4.22 - 4.24 (m, 1H), 4.62 - 4.74 (m, 1H), 6.52 (brs, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 8.18 (brs, 3H), 9.63 - 9.93 (m, 2H).
[參考例10] 1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例9之步驟1中所獲得之(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(8.0 g)，利用SFC(Chiralpak IA (250×30 mm, 5u)、CO2 /甲醇＝85/15、流速90.0 g/min、保持小時(rt)＝7.62, 11.0 min)進行精製，藉此獲得((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 g、兩步驟總產率6.7%)。 SFC(Chiralpak AD-H (250×4.6 mm, 5u)、甲醇/CO2 ＝15/85、流速3.0 ml/min)：rt＝7.62, 11.0 min1 H NMR (CDCl3 , δ): 0.88-0.91 (m, 1H), 1.07 -1.12 (m, 6H), 1.16 - 1.40 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.01 - 2.06 (m, 4H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 2.48 - 2.61 (m, 2H), 2.63 - 2.66 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.85 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 1H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 g、7.23 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(2.5 g、90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 316.3.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 - 1.25 (m, 2H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 1H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 1H), 2.93 - 2.98 (m, 2H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (brs, 3H), 9.82 - 9.88 (m, 2H).
[參考例11] (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸 (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(2.0 g、9.2 mmol)、及4-氧代環己烷-1-羧酸甲酯(2.86 g、18.35 mmol)，以與參考例9之步驟1相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸甲酯之粗產物。將粗產物利用SFC(Chiralpak IA(250×30 mm, 5 um)、CO2 /甲醇＝90/10、流速90.0 g/min)進行精製，藉此獲得(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.240 g、7.3%)。 SFC(Chiralpak IA(250×4.6 mm, 5um)、CO2 /甲醇＝90/10、流速3 mL/min、保持小時(rt)＝8.0 min)1 H NMR (CD3 OD, δ): 0.89 - 1.01 (m, 1H), 1.03 - 1.10 (m, 6H), 1.21 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.57 (m, 2H), 1.93 - 2.14 (m, 4H), 2.15 - 2.22 (m, 1H), 2.24 - 2.38 (m, 2H), 2.49 - 2.60 (m, 1H), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.72 - 2.83 (m, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 3H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 7.21 - 7.46 (m, 4H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.05 g、0.14 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.040 g、83%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 345.60.
(步驟3) 將步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(250 mg、0.725 mmol)利用SFC(Lux Cellulose-2 (25×30 mm, 5um), CO2 /甲醇＝75/25、流速90.0 g/min、保持小時(rt)＝2.3 min)進行精製，藉此獲得(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(65 mg、26%)。 SFC(Lux Cellulose-2(250×4.6 mm,5um), CO2 /甲醇＝55/45, 流速3.0 mL/min, 保持小時(rt)＝2.3 min) ESIMS, (M + H)+ , m/z: 345.35.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.81 - 0.84 (m, 1H), 0.92 - 1.01 (m, 6H), 1.03 - 1.26 (m, 2H), 1.34 (qd, J = 12.72, 2.75 Hz, 2H), 1.85 - 2.02 (m, 4H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.53 (brs, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 11.90, 3.97 Hz, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 1H).
[參考例12] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.5 g、6.9 mmol)、及4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.73 g、13.76 mmol)，以與參考例9之步驟1相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.4 g、87%)。 ESI-MS m/z: 402 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.4 g、5.98 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(1.9 g、86%)。 ESI-MS m/z: 302.23 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 1H), 2.01 - 2.23 (m, 3H), 2.39 (t, J = 15.16 Hz, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.82 - 3.02 (m, 3H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 4.28 - 4.32 (m, 1H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 9.07 - 9.09 (m, 1H), 9.30 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 10.16 - 10.21 (m, 2H).
[參考例13] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 將參考例12之步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.0 g、7.47 mmol)利用SFC(Chiralpak IG(30×250 mm), 5 μ、CO2 /甲醇＝75/25、流速90 g/min、rt＝2.4 min)進行精製，藉此獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.900 g、30%)。 SFC(Chiralpak IC-3 (150×4.6 mm, 3 μm)、甲醇/CO2 ＝35/65、流速3.0 ml/min)：rt＝2.4 min ESI-MS m/z: 402.35 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.52 - 1.60 (m, 1H), 1.70 - 1.75 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 2.79 - 2.95 (m, 3H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.64 - 4.72 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.800 g、1.99 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.4 g、53%)。 ESI-MS m/z: 302 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.14 Hz, 3H), 1.20 - 1.35 (m, 1H), 1.96 - 2.25 (m, 3H), 2.39 (t, J = 15.13 Hz, 2H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 3H), 3.32 - 3.34 (m, 2H), 3.66 - 3.69 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.68 - 4.72 (m, 1H), 7.26 - 7.43 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.13 - 10.18 (m, 2H).
[參考例14] 1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,3R)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.5 g、2.29 mmol)及(3-氧代環丁基)胺基甲酸第三丁酯(0.678 g、3.66 mmol)，以與參考例9之步驟1相同之方式獲得(3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物。將所獲得之粗產物利用SFC(Chiralpak IG(30×250 mm)、5 μm、CO2 /乙醇＝75/25、流速90 g/min)進行精製，藉此獲得((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(120 mg、13%)。 ESI-MS m/z: 388 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.84 (m, 1H), 0.92 - 0.99 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.99 - 2.04 (m, 3H), 2.06 - 2.33 (m, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 3.23 - 3.25 (m, 1H), 3.46 - 3.49 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.57 - 4.63 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g、0.64 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,3R)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.21 g、90%)。 ESI-MS m/z: 288 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 - 1.23 (m, 1H), 2.10 - 2.14 (m, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 3H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 2.84 - 2.88 (m, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 3.91 - 3.98 (m, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (brs, 3H), 10.36 (brs, 1H), 10.44 (brs, 1H).
[參考例15] 4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.0 g、4.6 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.56 g、6.88 mmol)及碳酸鉀(1.89 g、13.8 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物於水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/水＝1/1)進行精製，藉此獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g、60%)。 ESI-MS m/z: 367 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g、2.73 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸(0.6 g、62%)。 ESI-MS m/z: 353.34 (M + H)+
[參考例16] 1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.0 g、4.6 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加2-氟-5-硝基吡啶(0.488 g、3.44 mmol)及碳酸鉀(0.94 g、6.88 mmol)，於70℃下攪拌1小時。向反應混合物添加水，對所產生之固體進行抽氣過濾，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55 g、71%)。 ESI-MS m/z: 341 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55 g、1.61 mmol)溶解於THF(3 mL)、乙醇(3 mL)及水(3 mL)之混合溶劑中，添加鐵粉末(0.452 g、8.08 mmol)及氯化銨(0.128 g、2.42 mmol)，於60℃下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.45 g、90%)。 ESI-MS m/z: 311 (M + H)+
[參考例17] 1-((2S,4R)-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 (步驟1) 將參考例16之步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(940 mg、2.76 mmol)，利用SFC(CHIRALPAK IB、CO2 /甲醇＝94/6、30 mL/min、rt＝12.38 min)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(230 mg、24%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 341.1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.10 - 1.20 (m, 6H), 1.33 - 1.44 (m, 1H), 2.29 - 2.43 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.66 - 2.76 (m, 1H), 4.90 - 5.04 (m, 1H), 5.69 - 5.96 (m, 1H), 6.48 - 6.59 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 1H), 9.00 - 9.04 (m, 1H).
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(90 mg、0.264 mmol)溶解於乙醇(2 mL)及水(2 mL)之混合溶劑中，添加鋅粉末(173 mg、2.64 mmol)及氯化鈉(141 mg、2.64 mmol)，於回流下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行矽藻土過濾後，利用乙酸乙酯對濾液萃取2次。將有機層利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝4/6～0/10)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(52 mg、63%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 311.1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.12 - 1.17 (m, 6H), 2.27 - 2.39 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 4.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.54 (m, 1H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
[參考例18] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.26 g、1.0 mmol)溶解於二氯乙烷(5 mL)中，添加4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.239 g、1.12 mmol)、乙酸(0.029 mL、0.510 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.433 g、2.04 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)進行精製，藉此獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.41 g、98%)。 ESI-MS m/z: 416 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.41 g、0.98 mmol)溶解於乙酸乙酯(5 mL)中，添加氯化氫/乙酸乙酯溶液(4 mol/L、2.5 mL、9.9 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行抽氣過濾，使所獲得之固體溶解於甲醇中，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.43 g、定量)。 ESI-MS m/z: 316 (M + H)+
[參考例19] 4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸 (步驟1) 使用4-氟苯胺(1.0 g、9.0 mmol)，以與參考例1之步驟1相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(0.3 g、16%)。 ESI-MS m/z: 209 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(1.0 g、4.81 mmol)，以與參考例1之步驟2相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(1.0 g、79%)。 ESI-MS m/z: 265 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(1.0 g、3.79 mmol)，以與參考例1之步驟3相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-胺基-6-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5 g、56%)。 ESI-MS m/z: 237 (M + H)+
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-6-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.3 g、1.3 mmol)，以與參考例1之步驟4相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.08 g、10%)。 ESI-MS m/z: 371 (M + H)+
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.9 g、2.4 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.65 g、75%)。 ESI-MS m/z: 357 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.14 - 1.22 (m, 6H), 1.25 - 1.34 (m, 1H), 2.32 - 2.38 (m, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.66 - 2.73 (m, 1H), 4.24 - 4.31 (m, 2H), 4.96 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 7.15 (brs, 1H), 7.95 (d, J = 8.80 Hz, 2H).
[參考例20] ((E)-3-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯 (步驟1) 使用3-溴苯胺(25.0 g、145 mmol)，以與參考例1之步驟1相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(24 g、62%)。 ESI-MS m/z: 269 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(24 g、89 mmol)，以與參考例1之步驟2相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(5.5 g、19%)。 ESI-MS m/z: 325 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(3.0 g、9.2 mmol)，以與參考例1之步驟3相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-胺基-7-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(2.0 g、74%)。 ESI-MS m/z: 297 (M + H)+
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-7-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(500 mg、1.69 mmol)、及(4-硝基苯基)硼酸(422 mg、2.53 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18 g、25%)。 ESI-MS m/z: 418 (M + H)+
(步驟5) 使步驟4中所獲得之1-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.33 g、0.79 mmol)溶解於甲苯(5 mL)中，添加(E)-(3-(三丁基錫烷基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.422 g、0.95 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.091 g、0.08 mmol)，於氬氣氛圍下在110℃下攪拌5小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)進行精製，藉此獲得(E)-(3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g、77%)。 ESI-MS m/z: 495 (M + H)+
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之(E)-(3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g、0.61 mmol)，以與參考例16之步驟2相同之方式獲得((E)-3-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g、88%)。 ESI-MS m/z: 465 (M + H)+
[參考例21] 4-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯 (步驟1) 使參考例20之步驟4中所獲得之1-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18 g、25%)溶解於1,2-二甲氧基乙烷及水之混合溶劑(6 mL、5：1)中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.388 g、1.25 mmol)、氯化鋰(0.052 g、1.25 mmol)、碳酸鈉(0.177 g、1.67 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.096 g、0.08 mmol)，於氬氣氛圍下在100℃下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)進行精製，藉此獲得4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.3 g、68%)。 ESI-MS m/z: 521 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.3 g、0.57 mmol)，以與參考例16之步驟2相同之方式獲得4-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.25 g、88%)。
[參考例22] 4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺 使參考例4之步驟3中所獲得之4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(2.0 g、5.17 mmol)溶解於DMSO(30 mL)中，添加碘化銅(0.196 g、1.03 mmol)、1,2-二甲基乙二胺(0.136 g、1.55 mmol)及28%氨水(150 mL)，於130℃下攪拌16小時。向反應混合物添加飽和硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈)進行精製，藉此獲得4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.850 g、19%)。 ESI-MS m/z: 324 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.00 (d, J = 12.47 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[參考例23] 1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 (步驟1) 使依據文獻(Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179)中所記載之方法所合成之2-(2-酮丁基)環己烷-1,3-二酮(1.7 g、9.34 mmol)溶解於甲苯(20 ml)中，添加(4-(胺基甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.49 g、11.21 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘後，進行4小時回流，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚=1/4～1/2)進行精製，藉此獲得(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.550 g、16%)。 ESI-MS m/z: 369 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.550 g、1.49 mmol)，以與實施例8h之步驟1相同之方式獲得1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(0.350 g、87%)。 ESI-MS m/z: 269 (M + H)+
[參考例24] 1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸 (步驟1) 使市售之乙基3-溴-5-羥基苯甲醛(0.25 g、1.24 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(3 mL、2：1)中，添加市售之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異㗁唑(0.332 g、1.49 mmol)、磷酸三鉀(0.791 g、3.73 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.09 g、0.12 mmol)，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚=30/70)進行精製，藉此獲得3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(0.17 g、63%)。 ESI-MS m/z: 218 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(2.0 g、9.22 mmol)、及市售之哌啶-4-羧酸乙酯(1.73 g、11.06 mmol)，以與實施例7d之步驟1相同之方式獲得1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.75 g、23%)。 ESI-MS m/z: 359 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.55 g、1.54 mmol)，以與實施例3d之步驟2相同之方式獲得1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.295 g、58%)。 ESI-MS m/z: 331 (M + H)+
[參考例25] 3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例24之步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(2.0 g、9.22 mmol)、及市售之哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.84 g、9.22 mmol)，以與實施例7d之步驟1相同之方式獲得(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.76 g、21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 402.35.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.740 g、1.84 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽(0.23 g、7%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 302.27.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.91 - 2.07 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.73 - 2.89 (m, 2H), 3.19 - 3.25 (m, 3H), 3.96 - 4.11 (m, 2H), 6.81 - 7.03 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 3H), 9.89 (brs, 1H).
[參考例26] (S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(1.0 g、2.14 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加碳酸鉀(0.88 g、6.44 mmol)及苄基溴(0.55 g、3.22 mmol)，於100℃下攪拌2小時。向反應混合物添加水，對所析出之固體進行濾取，並進行減壓乾燥，藉此獲得(S)-4-(6-(2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(1.1 g、92%)。 ESI-MS m/z: 557 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(1.1 g、1.98 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中，添加氯化氫/1,4-二㗁烷溶液(4 mol/L、5.0 mL、20 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，將水層利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)進行精製，藉此獲得(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.8 g、80%)。 ESI-MS m/z: 501 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.250 g、0.5 mmol)、及2-(二甲胺基)乙烷-1-醇(0.044 g、0.5 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.165 g)。 ESI-MS m/z: 572 (M + H)+
(步驟4) 使步驟3中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.165 g)溶解於甲醇(5 mL)中，添加鈀碳(0.05 g、10% wt)，於氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，對濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸之粗產物(0.300 g)。 ESI-MS m/z: 482 (M + H)+
[參考例27] 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.250 g、0.5 mmol)溶解於氯仿(5 mL)中，添加對甲苯磺酸(0.019 g、0.1 mmol)及反式-1,4-環己烷二醇(0.290 g、2.5 mmol)，於70℃下攪拌36小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液=45/55)進行精製，藉此獲得4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.110 g、37%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 599.23.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.150 g、0.25 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.115 g、90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 509.34:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.75 - 1.78 (m, 2H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 8.80, 6.36 Hz, 1H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 4.70 - 4.74 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.17 (brs, 1H).
[參考例28] (S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.200 g、0.4 mmol)、及乙基胺(2 mol/L THF溶液、0.6 ml、1.2 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.180 g、86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 528.24.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.180 g、0.34 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.135 g、90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
[參考例29] (S)-4-(6-(2-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.150 g、0.3 mmol)、及2-(哌𠯤-1-基)乙烷-1-醇(0.039 g、0.3 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.140 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 613.27.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.140 g)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.062 g、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 523.
[參考例30] (S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.3 g、0.6 mmol)、及3-甲氧基丙烷-1-醇(0.540 g、6 mmol)，以與參考例27之步驟1相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.192 g、56%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 573.31.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.192 g、0.33 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.130 g、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 483.
[參考例31] (S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.3 g、0.6 mmol)、及2-甲氧基乙烷-1-醇(0.456 g、6 mmol)，以與參考例27之步驟1相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.2 g、59%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 559.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.2 g、0.36 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.125 g、75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 469.
[參考例32] 4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸 (步驟1) 使氯化鋁(4.73 g、35.6 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，添加1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(2.0 g、14.9 mmol)，於-40℃下攪拌5分鐘。向反應混合物添加三氯乙醯氯(2.02 mL、17.8 mmol)，於-40℃下攪拌5分鐘後，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層利用二氯甲烷萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3～6/4)進行精製，藉此獲得2-(2,2,2-三氯乙醯基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(2.0 g、48%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 280.03.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之2-(2,2,2-三氯乙醯基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(2.0 g、7.17 mmol)溶解於甲醇(15 mL)中，添加甲醇鈉(0.425 g、7.88 mmol)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物利用鹽酸(1 mol/L)進行稀釋，將水層利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.0 g、72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 194.11.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.0 g、5.18 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，添加碳酸鉀(1.43 g、10.36 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物添加4-(溴甲基)苯甲酸第三丁酯(1.4 g、5.18 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加水，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚=1/4)進行精製，藉此獲得1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.45 g、73%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 384.21.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.45 g、3.78 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(0.900 g、64%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 370.22.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(0.3 g、0.81 mmol)、及2-(二甲胺基)乙烷-1-醇(0.12 mL、1.22 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(0.280 g、81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 441.46.
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(0.280 g、0.64 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.150 g、61%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) δ 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.92 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[參考例33] 4-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例32之步驟4中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(0.3 g、0.81 mmol)、及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烷-1-醇(0.19 mL、0.97 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得作為粗產物之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙酯及1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-羥基乙酯之混合物(0.350 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 528.36.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙酯及1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-羥基乙酯之粗產物(0.350 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸之粗產物(0.3 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 358.35.
[參考例34] 4-((2-(甲氧基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸 使用參考例32之步驟3中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.145 g、0.37 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-((2-(甲氧基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1 g、81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 328: 1H NMR (CDCl3 , δ) δ 2.13 - 2.18 (m, 2H), 2.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
[參考例35] 3-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸 (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S＊ ,4R＊ )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.100 g、0.46 mmol)、及3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(0.085 g、0.55 mmol)，以與實施例5b之步驟3相同之方式獲得3-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(0.110 g、67%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 357.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(0.110 g、0.31 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.09 g、86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 343.
[參考例36] 4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S＊ ,4R＊ )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.200 g、0.91 mmol)、及4-甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(0.180 g、0.91 mmol)，以與實施例5b之步驟3相同之方式獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(0.280 g、77%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 399
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(0.106 g、0.53 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385.
[參考例37] 3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-(哌𠯤-1-基甲基)苯酚三氟乙酸鹽 (步驟1) 使用參考例24之步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(0.500 g、2.30 mmol)、及哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.429 g、2.30 mmol)，以與實施例5b之步驟3相同之方式獲得4-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.500 g、56%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 388.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.480 g、1.24 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-(哌𠯤-1-基甲基)苯酚三氟乙酸鹽之粗產物(0.500 g)。 ESIMS, (M + H - TFA)+ , m/z: 288. [參考例38] 3-((6-胺基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚三氟乙酸鹽 (步驟1) 使用參考例24之步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(0.200 g、0.92 mmol)、及(2-氮螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.234 g、1.10 mmol)，以與實施例5b之步驟3相同之方式獲得(2-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.230 g、61%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 415.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.200 g、0.47 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得3-((6-胺基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚三氟乙酸鹽之粗產物(0.200 g)。 ESIMS, (M + H - TFA)+ , m/z: 314.
[參考例39] 1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮鹽酸鹽 (步驟1) 使用依據文獻(Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169 - 5179)所記載之方法所合成之2-(2-酮丁基)環己烷-1,3-二酮(0.2 g、1.09 mmol)、及((1r,4r)-4-(胺基甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.498 g、2.18 mmol)，以與參考例5之步驟1相同之方式獲得((1r,4r)-4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.110 g、27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 376.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1r,4r)-4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.110 g、0.40 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮鹽酸鹽之粗產物(0.080 g、64%)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 276.
[參考例40] (R)-4-(2-(4-胺基苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌𠯤-2-酮 (步驟1) 使用市售之(4-(2-氯乙氧基)苯基)胺基甲酸酯(100 mg、0.583 mmol)，以與參考例8之步驟1相同之方式獲得(4-(2-氯乙氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(137 mg、87%)。1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.53 (s, 9H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.36 (brs, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H).
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(4-(2-氯乙氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(47.8 mg、0.176 mmol)溶解於DMA(1.0 ml)中，添加市售之(R)-1,3-二甲基哌𠯤-2-酮(31.5 mg、0.246 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.138 ml、0.792 mmol)及碘化鉀(35.0 mg、0.211 mmol)，於100℃下攪拌17小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，利用氯仿萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～98/2)進行精製，藉此獲得(R)-(4-(2-(2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(27.9 mg、44%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 364.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(R)-(4-(2-(2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(27.4 mg、0.075 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得(R)-4-(2-(4-胺基苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌𠯤-2-酮三氟乙酸鹽之粗產物(27.9 mg)。 ESIMS, (M + H - TFA)+ , m/z: 264.
[參考例41] (R)-4-(2-(2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯 使用市售之(R)-1,3-二甲基哌𠯤-2-酮(41.6 mg、0.325 mmol)及4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(60.0 mg、0.232 mmol)，以與參考例40之步驟2相同之方式獲得(R)-4-(2-(2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(63.1 mg、89%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 307.
[參考例42] 5-(2-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使市售之5-溴-4-氯吡啶-2-胺(10.0 g、48.31 mmol)溶解於硫酸(200 ml)中，於0℃下添加亞硝酸鈉(3.66 g、53.14 mmol)之水溶液(100 mL)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加冰水，對所析出之固體進行濾取，利用二乙醚進行洗淨，藉此獲得5-溴-4-氯吡啶-2(1H)-酮(7.5 g、75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 208.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之5-溴-4-氯吡啶-2(1H)-酮(18.0 g、86.99 mmol)溶解於DMF(200 ml)中，添加碳酸銫(31.18 g、95.70 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。繼而，向反應混合物添加碘甲烷(6.5 mL、104.40 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用正戊烷進行洗淨，藉此獲得5-溴-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(11.3 g、59%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 222.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之5-溴-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10.0 g、45.25 mmol)溶解於甲醇(100 ml)中，添加25%甲醇鈉之甲醇溶液(39.09 mL、180.99 mmol)，於70℃下攪拌5小時。使反應混合物恢復至室溫，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用二乙醚進行洗淨，藉此獲得5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.0 g、71%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 218.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.250 g、1.15 mmol)及市售之(2-甲醯基苯基)硼酸(0.206 g、1.38 mmol)，以與參考例21之步驟1相同之方式獲得2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛(0.220 g、79%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 244.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛(0.220 g、0.90 mmol)、及哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.181 g、0.90 mmol)，以與實施例6d之步驟3相同之方式獲得(1-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.240 g、62%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 428.
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之(1-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.240 g、0.56 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得5-(2-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮二鹽酸鹽(0.180 g、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 328.
[參考例43] N-(4-((3-胺基哌啶-1-基)甲基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺 (步驟1) 使用市售之2-溴-4-硝基苯甲醛(4.0 g、17.47 mmol)，以與實施例5n之步驟1相同之方式獲得4-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛之粗產物(3.2 g)。1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.27 (s, 12H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.53 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H).
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛之粗產物(3.57 g)及參考例42之步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0 g、4.61 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(75 mL、2：1)中，添加磷酸三鉀(2.93 g、13.82 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.422 g、0.46 mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.148 g、0.50 mmol)，於90℃下攪拌2小時。將反應混合物利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝95/5)進行精製，藉此獲得2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醛(0.7 g、兩步驟總產率53%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 289.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醛(0.7 g、2.43 mmol)、及哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.486 g、2.43 mmol)，以與實施例6d之步驟3相同之方式獲得(1-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.400 g、35%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 474.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之(1-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.400 g、0.84 mmol)，以與參考例7之步驟2相同之方式獲得(1-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.340 g、90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 444.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之(1-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.340 g、0.77 mmol)、及乙磺醯氯(0.146 mL、1.54 mmol)，以與實施例4c之步驟1相同之方式獲得(1-(4-(N-(乙磺醯基)乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.250 g、52%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 628.
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之(1-(4-(N-(乙磺醯基)乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.250 g、0.40 mmol)，以與參考例46之步驟6相同之方式獲得(1-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.200 g、94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 535.
(步驟7) 使用步驟5中所獲得之(1-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.200 g、0.37 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-((3-胺基哌啶-1-基)甲基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.180 g)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 435.
[參考例44] 5-(2-(3-胺基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (步驟1) 使用市售之2-溴苯酚(1.0 g、5.81 mmol)及市售之(3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)硼酸(1.79 g、7.56 mmol)，以與參考例45之步驟1相同之方式獲得(3-(2-溴苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.800 g、38%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 364.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-(2-溴苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(10.0 g、27.55 mmol)，以與實施例5n之步驟1相同之方式獲得(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(2.8 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 413.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(4.73 g)及參考例42之步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0 g、4.61 mmol)，以與參考例21之步驟1相同之方式獲得(3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.800 g、兩步驟總產率41%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 423.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之(3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.80 g、1.89 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得5-(2-(3-胺基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之粗產物(0.540 g)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 323.
[參考例45] 3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸 (步驟1) 使市售之2-溴苯酚(10.0 g、57.80 mmol)溶解於二氯甲烷(150 mL)中，添加市售之(3-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(16.82 g、86.70 mmol)、乙酸銅(II)(15.69 g、86.70 mmol)及吡啶(23.3 mL、289.01 mmol)，於氧氣氛圍下，在室溫下攪拌48小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～98/2)進行精製，藉此獲得3-(2-溴苯氧基)苯甲酸乙酯(3.5 g、21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 321.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(2-溴苯氧基)苯甲酸乙酯(7.2 g、22.5 mmol)，以與實施例5n之步驟1相同之方式獲得3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(7.0 g、85%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 369.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(6.78 g、18.43 mmol)及參考例42之步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.0 g、9.21 mmol)，以與參考例21之步驟1相同之方式獲得3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(2.0 g、57%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 380.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(1.0 g、2.63 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸(0.71 g、77%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 352.
[參考例46] N-(4-(3-胺基苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺 (步驟1) 使用市售之2-溴-1-氟-4-硝基苯(5.0 g、22.73 mmol)及市售之(3-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(5.22 g、25.00 mmol)，以與參考例48之步驟2相同之方式獲得(3-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(8.0 g、86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 409.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 g、22.73 mmol)，以與參考例7之步驟2相同之方式獲得(3-(4-胺基-2-溴苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(7.0 g、95%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 381.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(3-(4-胺基-2-溴苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 g、13.18 mmol)，以與實施例5n之步驟1相同之方式獲得(3-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(8.5 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 428.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之(3-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸酯之粗產物(7.82 g)及參考例42之步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.0 g、9.17 mmol)，以與參考例43之步驟2相同之方式獲得(3-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g、兩步驟總產率25%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之(3-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g、2.28 mmol)、及乙磺醯氯(0.26 mL、2.74 mmol)，以與實施例4c之步驟1相同之方式獲得(3-(4-(N-(乙磺醯基)乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(1.1 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 622.
(步驟6) 使步驟5中所獲得之(3-(4-(N-(乙磺醯基)乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(1.6 g)溶解於THF及水之混合溶劑(30 mL、2：1)中，添加氫氧化鋰一水合物(0.433 g、10.30 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用冰水進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝50/50)進行精製，藉此獲得(3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.750 g、兩步驟總產率55%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 530.
(步驟7) 使用步驟6中所獲得之(3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.25 g、2.36 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-(3-胺基苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺鹽酸鹽(1.06 g、65%)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 430.
[參考例47] 3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸 (步驟1) 使用市售之2-溴-1-氟-4-硝基苯(10.0 g、45.45 mmol)及市售之3-羥基苯甲酸乙酯(8.29 g、49.99 mmol)，以與參考例48之步驟2相同之方式獲得3-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯甲酸乙酯(13.0 g、78%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 366.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯甲酸乙酯(13.0 g、35.61 mmol)，以與參考例7之步驟2相同之方式獲得3-(4-胺基-2-溴苯氧基)苯甲酸乙酯(10 g、83%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 336.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(4-胺基-2-溴苯氧基)苯甲酸乙酯(10 g、29.85 mmol)，以與實施例5n之步驟1相同之方式獲得3-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯甲酸乙酯之粗產物(14.0 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 384.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之3-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯甲酸乙酯之粗產物(17.7 g)及參考例42之步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4.0 g、18.5 mmol)，以與參考例43之步驟2相同之方式獲得3-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(5.5 g、兩步驟總產率76%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 396.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之3-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(4.0 g、10.15 mmol)、及乙磺醯氯(0.9 mL、10.15 mmol)，以與實施例4c之步驟1相同之方式獲得3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(2.8 g、57%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 487.
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(2.0 g、4.11 mmol)，以與參考例46之步驟6相同之方式獲得3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸(1.8 g、96%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 459.
[參考例48] N-(4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺 (步驟1) 使市售之2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.0 g、4.54 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加市售之((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.978 g、4.54 mmol)及碳酸銫(4.44 g、13.64 mmol)，於120℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)進行精製，藉此獲得((1r,4r)-4-(2-溴-4-硝基苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g、64%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 415.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1r,4r)-4-(2-溴-4-硝基苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g、2.41 mmol)，以與參考例7之步驟2相同之方式獲得((1r,4r)-4-(4-胺基-2-溴苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.870 g、94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385, 387.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((1r,4r)-4-(4-胺基-2-溴苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.850 g、2.21 mmol)，以與實施例5n之步驟1相同之方式獲得((1r,4r)-4-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(1.3 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 434.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((1r,4r)-4-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.792 g)及參考例42之步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.2 g、0.92 mmol)，以與參考例21之步驟1相同之方式獲得((1r,4r)-4-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g、兩步驟總產率74%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 445.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之((1r,4r)-4-(4-胺基-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g、0.22 mmol)、及乙磺醯氯(0.021 mL、0.22 mmol)，以與實施例4c之步驟1相同之方式獲得((1r,4r)-4-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.090 g、75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 537
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之((1r,4r)-4-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.090 g、0.17 mmol)，以與參考例46之步驟3相同之方式獲得N-(4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.080 g)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 436.
[參考例49] 5-(2-(4-胺基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 (步驟1) 使用市售之2-溴苯酚(1.0 g、5.78 mmol)及市售之1-氟-4-硝基苯(0.897 g、6.36 mmol)，以與參考例48之步驟2相同之方式獲得1-溴-2-(4-硝基苯氧基)苯(1.3 g、76%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 294.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-溴-2-(4-硝基苯氧基)苯(1.3 g、4.42 mmol)，以與參考例7之步驟2相同之方式獲得4-(2-溴苯氧基)苯胺(0.950 g、81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 264.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-(2-溴苯氧基)苯胺(0.950 g、3.59 mmol)，以與實施例5n之步驟1相同之方式獲得4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯胺之粗產物(1.5 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 312.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)苯胺之粗產物(0.716 g)及參考例42之步驟3中所獲得之5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.250 g、1.15 mmol)，以與參考例21之步驟1相同之方式獲得5-(2-(4-胺基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.3 g、兩步驟總產率81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 323.
[參考例50] 1-(4-胺基苄基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽 (步驟1) 使用市售之5-溴-2-甲氧基吡啶(5.0 g、26.59 mmol)及市售之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異㗁唑(5.93 g、26.59 mmol)，以與參考例2之1步驟1相同之方式獲得4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,5-二甲基異㗁唑(3.6 g、66%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 205.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,5-二甲基異㗁唑(3.6 g、17.65 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，添加47%氫溴酸水溶液(36 mL)，於90℃下攪拌8小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用5%甲醇/二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用二乙醚進行洗淨，藉此獲得5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(2.7 g、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 191.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.3 g、1.58 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加市售之(4-(溴甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.452 g、1.58 mmol)及碳酸鉀(0.654 g、4.73 mmol)，於70℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)進行精製，藉此獲得(4-((5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.210 g、34%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 397.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之(4-((5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.210 g、0.53 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(4-胺基苄基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之粗產物(0.180 g)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 296.
[參考例51] 1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮 鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例50之步驟2中所獲得之5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.20 g、1.05 mmol)、及((1r,4r)-4-(溴甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.307 g、1.05 mmol)，以與參考例50之步驟3相同之方式獲得((1r,4r)-4-((5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g、43%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 403.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1r,4r)-4-((5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g、0.45 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 303.
[參考例52] 3-(((3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例24之步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(0.2 g、0.92 mmol)及市售之(3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.182 g、0.92 mmol)，以與實施例5b之步驟3相同之方式獲得(3-((3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.160 g、43%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 400.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-((3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.160 g、0.40 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-(((3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚鹽酸鹽之粗產物(0.150 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 301.
[實施例1a] N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(化合物1a) (步驟1) 使參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(200 mg、0.89 mmol)溶解於DMF(6.0 mL)中，添加HATU(337 mg、0.89 mmol)、(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(155 mg、0.89 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.21 mL、1.18 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)進行精製，藉此獲得[3-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(330 mg、75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 495.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之[3-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(330 mg、0.67 mmol)溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，添加氯化氫/1,4-二㗁烷溶液(4 mol/L、5.0 mL、20 mmol)，於室溫下攪拌24小時。對所產生之固體進行濾取，利用乙酸乙酯進行洗淨，藉此獲得N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(260 mg、89%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 395.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(543 mg、1.38 mmol)、及參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(466 mg、1.38 mmol)，以與步驟1相同之方式獲得化合物1a之粗產物(360 mg)。將所獲得之粗產物利用逆相高效液相層析法(逆相HPLC)(管柱：CHIRALART Cellulose-SB S-5 μm、甲基第三丁基醚(MtBE)/甲醇＝80/20、流速1 mL/min、rt＝3.9 min)進行精製，藉此獲得化合物1a(34 mg、3.4%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.08 - 1.20 (m, 12H), 1.21 - 1.38 (m, 4H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 2H), 2.50 - 2.71 (m, 4H), 3.40 - 3.75 (m, 4H), 4.19 - 4.29 (m, 2H), 4.88 - 5.01 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.11 - 7.31 (m, 8H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 4H). HPLC(CHIRAL Cellulose-SB(0.46×15 cm, 3 μm)、MtBE(0.1%DEA)/甲醇＝80/20、流速1.0 ml/min)：rt＝7.9 min
[實施例1b] 2,2'-[(6S,6'S)-({[丙烷-1,3-二基雙(氮二基)]雙(羰基)}雙(4,1-伸苯基))雙(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4,6-二基)]二乙酸二第三丁酯(化合物1b) (步驟1) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(800 mg、1.71 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，添加HATU(744 mg、1.71 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(5 mL、28.1 mmol)及N-(3-胺基丙基)胺基甲酸苄酯(464 mg、2.23 mmol)，於室溫下攪拌25小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝90/10～50/50)進行精製，藉此獲得(S)-2-(4-{4-[(3-{[(苄氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(910 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 657.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(3-{[(苄氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(900 mg、1.37 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，添加10%鈀碳(0.20 g、10%wt)，於氫氣氛圍下在室溫下攪拌5小時。將反應混合物進行抽氣過濾，對濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(S)-2-(4-{4-[(3-胺基丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯之粗產物(0.72 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 523.
(步驟3) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(500 mg、1.07 mmol)溶解於DMF(45 mL)中，添加COMU(2 g、4.62 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(5 mL、28.0 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物添加步驟2中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(3-胺基丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯之粗產物(700 mg、1.34 mmol)，於室溫下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(0.1%甲酸/乙腈＝53/47～43/57)進行精製，藉此獲得化合物1b(285 mg、三步驟總產率18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 971.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.58 (s, 18H), 1.75 (s, 6H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.61 (s, 6H), 3.20 - 3.40 (m, 8H), 4.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
[實施例1c] 4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-[1-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)哌啶-4-基]苯甲醯胺(化合物1c) (步驟1) 使用參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg、0.148 mmol)、及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(30 mg、0.148 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得4-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯(62 mg、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 521.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯(66 mg、0.127 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(55 mg、92%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 421.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(49 mg、0.144 mmol)，以與實施例1a之步驟3相同之方式獲得化合物1c(30 mg、28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 741.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.10 - 1.20 (m, 12H), 1.24 - 1.36 (m, 2H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.75 (m, 4H), 2.93 - 3.19 (m, 5H), 4.18 - 4.32 (m, 4H), 4.87 - 5.02 (m, 2H), 5.91 - 5.99 (m, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 5H), 7.14 - 7.35 (m, 11H), 7.58 - 7.68 (m, 2H).
[實施例1d] 4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}-N-[3-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]苯甲醯胺 (化合物1d) 使實施例1a之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(123 mg、0.32 mmol)溶解於DMF(6.0 mL)中，添加參考例6中所獲得之4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}苯甲酸(110 mg、0.32 mmol)、EDCI(124 mg、0.65 mmol)、HOBt(88 mg、0.65 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.23 mL、1.30 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝63/37～59/41)進行精製，藉此獲得化合物1d(39 mg、17%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 716.1 H NMR (CD3 OD, δ): 1.08 - 1.19 (m, 6H), 1.23 - 1.38 (m, 1H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.54 - 2.72 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 4H), 4.25 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.61 - 6.70 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例1e] 4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-[3-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]苯甲醯胺(化合物1e) 使用實施例1a之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(40 mg、0.093 mmol)、及參考例5中所獲得之4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(28 mg、0.093 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1e(15 mg、24%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 674.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.10 - 1.22 (m, 9H), 1.27 - 1.35 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 3H), 2.51 - 2.72 (m, 6H), 3.44 - 3.59 (m, 4H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.60 - 6.66 (m, 2H), 6.96 - 7.01 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H).
[實施例1f] 4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{3-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺]丙基}苯甲醯胺(化合物1f) 使用實施例1a之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(35 mg、0.081 mmol)、及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(29 mg、0.081 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1f(20 mg、34%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 729.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.11 - 1.21 (m, 6H), 1.28 - 1.37 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.53 - 2.74 (m, 6H), 3.48 - 3.61 (m, 4H), 4.11 - 4.18 (m, 1H), 4.19 - 4.33 (m, 2H), 4.89 - 5.01 (m, 1H), 5.47 - 5.55 (m, 1H), 6.58 - 6.65 (m, 2H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 2H).
[實施例1g] 4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-[1-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]苯甲醯胺(化合物1g) (步驟1) 使用參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(40 mg、0.118 mmol)、及4-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(20 mg、0.118 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得3-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(47 mg、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(39 mg、0.079 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(吖丁啶-3-基)-4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(34 mg、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 393.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(吖丁啶-3-基)-4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(34 mg、0.079 mmol)，以與實施例1a之步驟3相同之方式獲得化合物1g(12 mg、21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 713.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.09 - 1.19 (m, 12H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 2.32 - 2.46 (m, 2H), 2.51 - 2.72 (m, 4H), 4.16 - 4.29 (m, 4H), 4.58 - 4.72 (m, 2H), 4.82 - 5.03 (m, 3H), 6.49-6.63 (m, 4H), 7.14 - 7.25 (m, 8H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H).
[實施例1h] 2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺甲醯基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物1h) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(350 mg、1.03 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(512 mg、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 495.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(320 mg、0.647 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(279 mg、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 395.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(50 mg、0.116 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(54 mg、0.116 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1h(35 mg、36%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 843.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.10 - 1.18 (m, 6H), 1.25 - 1.35 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.97 - 2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 - 2.46 (m, 4H), 2.52 - 2.73 (m, 5H), 3.45 - 3.59 (m, 6H), 4.16 - 4.28 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 4.83 - 5.01 (m, 1H), 6.51 - 6.66 (m, 2H), 6.99 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 3H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.84 - 7.98 (m, 3H).
[實施例1i] 2-((S)-4-{4-[4-(4-{(S)-6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲醯胺)哌啶-1-羰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物1i) (步驟1) 使4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g、5.0 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，於冰浴冷卻下添加N,N-二異丙基乙基胺(2.61 mL、15 mmol)、氯甲酸苄酯(0.78 mL、5.5 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15～80/20)進行精製，藉此獲得4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.17 g、70%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 335.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.17 g、3.50 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得哌啶-4-基胺基甲酸苄酯(0.80 g、85%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 235.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸苄酯(69 mg、0.25 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(104 mg、0.21 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-2-(4-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(105 mg、72 %)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 683.
(步驟4) 使步驟3中所獲得之(S)-2-(4-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(105 mg、0.15 mmol)溶解於甲醇(3.0 mL)中，添加20%氫氧化鈀(50 mg)，於氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用戊烷使所獲得之殘渣漿料化並進行精製，藉此獲得(S)-2-{4-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(70 mg、83%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 549.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之(S)-2-{4-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(105 mg、0.19 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(89 mg、0.19 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1i(80 mg、42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 997.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.44 (s, 19H), 1.58 (s, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.75 (brs, 1H), 1.91 (brs, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 6H), 2.60 - 2.64 (m, 6H), 2.95 (brs, 1H), 3.15 - 3.16 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.49 - 3.51 (m, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.44 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
[實施例1j] N,N'-[(1r,3r)-環丁烷-1,3-二基]雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(化合物1j) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg、0.148 mmol)、及[(1r,3r)-3-胺基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(28 mg、0.148 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得[(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg、94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 507.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之[(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg、0.138 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-[(1r,3R)-3-胺基環丁基]-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(60 mg、98%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 407.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-[(1r,3R)-3-胺基環丁基]-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(60 mg、0.137 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(42 mg、0.124 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物1j(25 mg、28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.11-1.19 (m, 12H), 1.23 - 1.37 (m, 2H), 2.31 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.75 (m, 4H), 4.16 - 4.33 (m, 4H), 4.59 - 4.75 (m, 2H), 4.90 - 5.02 (m, 2H), 6.24 - 6.29 (m, 2H), 6.59 - 6.64 (m, 4H), 7.14 - 7.32 (m, 10H), 7.63 - 7.69 (m, 4H).
[實施例1k] 1,1'-{(2S,2'S,4R,4'R)-{[(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二羰基)雙(4,1-伸苯基)]雙(氮二基)}雙[2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基]}雙(丙烷-1-酮)(化合物1k) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg、0.148 mmol)、及2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(35.2 mg、0.177 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(38 mg、49%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 519.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(38 mg、0.073 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(38 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 419.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(38 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg、0.148 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物1k(17 mg、32%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 739.1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.12 - 1.19 (m, 12H), 1.26 - 1.36 (m, 4H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 4H), 3.67 - 3.83 (m, 4H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.27 (m, 2H), 4.90 - 5.00 (m, 2H), 6.54 - 6.66 (m, 4H), 7.14 - 7.33 (m, 9H), 7.39 - 7.49 (m, 3H).
[實施例1l] N,N'-(2-氧代丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(化合物1l) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(500 mg、1.47 mmol)、及1,3-二胺基丙烷-2-醇(66 mg、0.73 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(200 mg、19%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 731.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(50 mg、0.068 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加DMP(58 mg、0.136 mmol)，於50℃下攪拌2小時。向反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPL(乙腈/10 mM碳酸氫銨水溶液＝42/58)進行精製，藉此獲得化合物1l(22 mg、22%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 729.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 - 1.06 (m, 12H), 1.18 - 1.25 (m, 2H), 2.22 - 2.27 (m, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 4H), 4.10 (d, J = 5.49 Hz, 4H), 4.29 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 6.63 - 6.68 (m, 6H), 7.10 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.54 Hz, 4H), 8.41 (t, J = 5.49 Hz, 2H).
[實施例1m] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}苯甲醯胺(化合物1m) (步驟1) 使用參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(150 mg、0.420 mmol)、及(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(93 mg、0.460 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(200 mg、88%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 535.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(110 mg、0.200 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(4-胺基哌啶-1-基)[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基]甲酮鹽酸鹽之粗產物(65 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 435.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(4-胺基哌啶-1-基)[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基]甲酮鹽酸鹽之粗產物(196 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(120 mg、0.350 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物1m(25 mg、兩步驟總產率9%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 755.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.17 - 1.24 (m, 1H), 1.40 - 1.51 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 2.25 (dd, J = 15.72, 7.48 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.51 - 2.64 (m, 5H), 2.95 (s, 1H), 3.14 - 3.17 (m, 1H), 3.49 - 3.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.24 - 4.29 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H).
[實施例1n] 2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺甲醯基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物1n) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(150 mg、0.440 mmol)、及(吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(76 mg、0.440 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(170 mg、81%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(170 mg、0.340 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(150 mg、89%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 393.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(100 mg、0.190 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(92 mg、0.190 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物1n(69 mg、39%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 841.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.20 - 1.25 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 5H), 3.34 - 3.36 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.23 - 4.28 (m, 3H), 4.43 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.75 (m, 3H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 9.12 (d, J = 7.02 Hz, 1H).
[實施例1o] 2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)乙基]胺甲醯基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物1o) (步驟1) 使用參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(300 mg、0.64 mmol)、及(2-胺基乙基)胺基甲酸苄酯(249 mg、1.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-2-(4-{4-[(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(290 mg、70%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 643.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(290 mg、0.45 mmol)，以與實施例1i之步驟4相同之方式獲得(S)-2-(4-{4-[(2-胺基乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(200 mg、87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 509.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(2-胺基乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(200 mg、0.39 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(133 mg、0.39 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物1o(220 mg、67%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 829.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.17 - 1.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 5H), 3.24 - 3.28 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.74 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H).
[實施例2a] 4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{2-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-2-氧代乙基}苯甲醯胺(化合物2a) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(100 mg、0.323 mmol)、及{[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}甘胺酸(144 mg、0.485 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得{2-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(263 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 589.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之{2-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯粗產物(263 mg)溶解於DMF(1.6 mL)中，添加哌啶(0.160 mL、1.62 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水後進行過濾，將濾液利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝10/0～9/1)進行精製，藉此獲得2-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)乙醯胺(50.7 mg、兩步驟總產率43%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 367.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)乙醯胺(19.5 mg、0.053 mmol)、及參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(21.4 mg、0.063 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2a(3.2 mg、9%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 6871 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.10 - 1.20 (m, 12H), 1.24 - 1.33 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.73 (m, 4H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 4H), 4.88 - 5.00 (m, 2H), 5.32 - 5.37 (m, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.30 (m, 8H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[實施例2b] 2-[(S)-4-{4-[2-(4-{(S)-6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲醯胺)乙醯胺]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物2b) (步驟1) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(200 mg、0.430 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，添加DPPA(124 mg、0.450 mmol)及三乙胺(104 mg、1.03 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水(3 mL)，於70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用乙酸乙酯進行稀釋，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(乙腈/10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液=42/58)進行精製，藉此獲得(S)-2-{4-(4-胺基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(45 mg、22%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-2-{4-(4-胺基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(60 mg、0.140 mmol)、及2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙酸(34.4 mg、0.160 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-2-{4-[4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(70 mg、74%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 629.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之(S)-2-{4-[4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(70 mg、0.110 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，添加鈀碳(70 mg、10% wt)，於氫氣氛圍下在室溫下徹夜攪拌。將反應混合物進行過濾，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(S)-2-{4-[4-(2-胺基乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(50 mg、84%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 495.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之(S)-2-{4-[4-(2-胺基乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(53 mg、0.110 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(50 mg、0.110 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2b(17 mg、17%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 943.1 H NMR (CD3 OD, δ): 1.53 (s, 18H), 1.73 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 6H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例2c] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{(R) -1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丙烷-2-基}苯甲醯胺(化合物2c) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150 mg、0.480 mmol)、及(第三丁氧基羰基)-D-丙胺酸(92 mg、0.480 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{(R)-1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(160 mg、68%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 481.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{(R)-1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(200 mg、0.410 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(R)-2-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(160 mg、92%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 381.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(R)-2-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(160 mg、0.380 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(130 mg、0.380 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物2c(86 mg、32%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 701.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.23 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 4.12 (brs, 1H), 4.26 - 4.28 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.73 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.67 (m, 5H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 6H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)
[實施例2d] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {(S)-1- [(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丙烷-2-基}苯甲醯胺 (化合物2d) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150 mg、0.480 mmol)、及(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(92 mg、0.480 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{(S)-1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(155 mg、67%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 481.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{(S)-1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(155 mg、0.320 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(S)-2-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(120 mg、90%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 381.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(120 mg、0.310 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(106 mg、0.310 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物2d(55 mg、27%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 701.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.14 - 1.24 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 4H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.26 - 4.31 (m, 1H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.60 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 7.24 - 7.32 (m, 6H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H)
[實施例2e] N-{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丁烷-2-基}-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺(化合物2e) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150 mg、0.480 mmol)、及(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸(105 mg、0.480 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(160 mg、67%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 509.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-氧代丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(160 mg、0.314 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(S)-2-胺基-3-甲基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丁醯胺鹽酸鹽(125 mg、92%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 409.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-胺基-3-甲基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丁醯胺鹽酸鹽(125 mg、0.280 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(95 mg、0.280 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物2e(55 mg、27%)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 727.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 - 1.06 (m, 18H), 1.11 - 1.26 (m, 2H), 2.13 - 2.28 (m, 3H), 2.56 - 2.63 (m, 4H), 4.11 - 4.23 (m, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 2H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.67 (m, 4H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.25 - 7.33 (m, 5H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H).
[實施例2f] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {3-[(4- {[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-3-氧代丙基}苯甲醯胺 (化合物2f) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(150 mg、0.44 mmol)、及3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(0.102 g、0.66 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙酸乙酯(150 mg、77%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙酸乙酯(150 mg、0.34 mmol)溶解於THF及水之混合溶劑(5.0 mL、4：1)中，添加氫氧化鋰一水合物(0.029 g、0.69 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣於冰水中進行稀釋，於0℃下添加檸檬酸水溶液直至成為酸性。對所析出之固體進行濾取，並進行減壓乾燥，藉此獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基]苯甲醯胺}丙烷酸之粗產物(100 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 410.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基]苯甲醯胺}丙烷酸之粗產物(100 mg、0.24 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(75.0 mg、0.24 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2f(65 mg、兩步驟總產率27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 701.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 - 1.05 (m, 12H), 1.13 - 1.24 (m, 2H), 2.21 - 2.23 (m, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 6H), 3.48 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 - 4.12 (m, 1H), 4.25 - 4.26 (m, 1H), 4.72 - 4.74 (m, 2H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.65 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.18 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
[實施例2g] 1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)哌啶-4-甲醯胺(化合物2g) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g、0.32 mmol)、及1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.074 g、0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.12 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 521.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.17 g、0.32 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 421.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.15 g、0.32 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.11 g、0.32 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2g(0.032 g、三步驟總產率9%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 741.61.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.13 - 1.24 (m, 2H), 1.55 - 1.57 (m, 2H), 1.77 (d, J =11.60 Hz, 2H), 2.21 - 2.25 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 5H), 2.92 (s, 2H), 4.09 - 4.22 (m, 4H), 4.73 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.14 - 7.31 (m, 12H), 9.54 (s, 1H).
[實施例2h] 1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物2h) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g、0.32 mmol)、及1-(第三丁氧基羰基)吖丁啶-3-羧酸(0.065 g、0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得3-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.12 g、75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.12 g、0.24 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.1 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 393.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.1 g、0.23 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.078 g、0.23 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物2h(0.03 g、三步驟總產率18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 713.53.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.22 (m, 2H), 2.21 - 2.24 (m, 2H), 2.59 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.50 (s, 1H), 4.06 - 4.12 (m, 3H), 4.26 - 4.45 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.59 - 6.67 (m, 5H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 7.26 - 7.32 (m, 6H), 7.45 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 9.70 (s, 1H).
[實施例2i] (R)-1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺(化合物2i) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(40 mg、0.129 mmol)、及(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸(28 mg、0.129 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(R)-3-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(55 mg、84%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 507.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(R)-3-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(65 mg、0.128 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(R)-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(57 mg、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 407.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(R)-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(55 mg、0.124 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(42 mg、0.124 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物2i(25 mg、28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.07 - 1.20 (m, 12H), 1.20 - 1.33 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 3H), 2.50 - 2.68 (m, 4H), 2.86 - 3.14 (m, 1H), 3.36 - 3.66 (m, 4H), 3.72 - 3.92 (m, 2H), 4.07 - 4.25 (m, 2H), 4.82 - 5.02 (m, 2H), 6.52 - 6.66 (m, 4H), 7.11 - 7.49 (m, 13H), 7.99 - 8.19 (m, 1H).
[實施例2j] 3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)苯甲醯胺(化合物2j) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.1 g、0.29 mmol)、及3-胺基苯甲酸甲酯(0.045 g、0.29 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸甲酯之粗產物(0.12 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 472.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸甲酯之粗產物(0.12 g、0.25 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸(0.1 g、87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 458.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸(0.1 g、0.21 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.068 g、0.218 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2j(0.037 g、19%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 749.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.07 (m, 12H), 1.56 - 1.25 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.55 - 2.66 (m, 4H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.24 - 7.33 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
[實施例3a] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {[1-(4- {[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}苯甲醯胺(化合物3a) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg、0.148 mmol)、及炔丙基胺(0.014 mL、0.222 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(52 mg、96%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 376.
(步驟2) 使參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(6 mg、0.019 mmol)溶解於乙腈中，添加ADMP(6.6 mg、0.023 mmol)及DMAP(2.8 mg、0.023 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，獲得1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(15 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 336.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(15 mg)、及步驟1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(6.7 mg、0.018 mmol)溶解於乙醇及水之混合溶劑(0.6 mL、1：1)中，添加L-抗壞血酸鈉(1.8 mg、0.0089 mmol)及硫酸銅五水合物(4.5 mg、0.018 mmol)，於60℃下徹夜攪拌。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(乙腈/0.1%TFA水溶液＝45/55～50/50)進行精製，藉此獲得化合物3a(4 mg、兩步驟總產率9%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 711.1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.12 - 1.21 (m, 12H), 1.23 - 1.37 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 4.01 (brs, 2H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.95 - 4.97 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.37 (m, 8H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H).
[實施例3b] 2-[(S)-4-(4-{4-[(4-{(S)-6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲醯胺)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物3b) (步驟1) 使依據WO2017/030814中所記載之方法所合成之(S)-2-[4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(5.0 g、10.0 mmol)溶解於乙醇與水之混合溶劑(2.0 mL、3：1)中，添加疊氮化鈉(26 mg、0.399 mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.00473 mL、0.030 mmol)、(R)-抗壞血酸鈉(2.4 mg、0.012 mmol)及碘化銅(3.8 mg、0.02 mmol)，並進行3小時回流。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0～60/40)進行精製，藉此獲得(S)-2-[4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(60 mg、65%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 464.
(步驟2) 使用參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(90 mg、0.193 mmol)、及丙-2-炔-1-胺(0.0183 mL、0.289 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-2-{2,3,9-三甲基-4-[4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(90 mg、93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 504.
(步驟3) 使步驟1中所獲得之(S)-2-[4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(21 mg、0.045 mmol)、及步驟2中所獲得之(S)-2-{2,3,9-三甲基-4-[4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(27 mg、0.054 mmol)溶解於第二丁醇及水之混合溶劑(1.5 mL、3：2)中，添加(R)-抗壞血酸鈉(2.4 mg、0.012 mmol)及硫酸銅(II)五水合物(5.7 mg、0.023 mmol)，於50℃下攪拌6小時。向反應混合物添加水，利用氯仿萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(碳酸氫銨水溶液/乙腈＝50/50～40/60)進行精製，藉此獲得化合物3b(14 mg、32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 967.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.24 - 1.27 (m, 3H), 1.48 - 1.53 (m, 18H), 1.61 - 1.63 (m, 3H), 2.36 - 2.48 (m, 6H), 2.63 - 2.78 (m, 6H), 3.49 - 3.60 (m, 4H), 4.54 - 4.64 (m, 2H), 4.75 - 4.85 (m, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.69 - 7.84 (m, 4H), 8.13 (s, 1H).
[實施例3c] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {[5-(4- {[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}苯甲醯胺 (化合物3c) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(80 mg、0.236 mmol)、及(2-肼基-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(67.1 mg、0.355 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)肼基]-2-氧代乙基}胺基甲酸第三丁酯(30 mg、25%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 510.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)肼基]-2-氧代乙基}胺基甲酸第三丁酯(15 mg、29 μmol)溶解於乙腈(0.3 mL)中，添加三苯基膦(15 mg、0.059 mmol)、四氯化碳(0.011 mL、0.118 mmol)及三乙胺(0.0082 mL、0.059 mmol)，於80℃下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(乙腈/0.1%TFA水溶液＝40/60～50/50)進行精製，藉此獲得{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(10 mg、產率69%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 492.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(10 mg、0.020 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(8 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 392.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(8 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(10.3 mg、0.031 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物3c(2.3 mg、兩步驟總產率16%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 712.1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.13 - 1.19 (m, 12H), 1.25 - 1.35 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 4.23 - 4.30 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.93 - 5.01 (m, 2H), 5.32 - 5.37 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.34 (m, 8H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[實施例3d] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {[5-(4- {[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]甲基}苯甲醯胺(化合物3d) (步驟1) 使參考例1之步驟5中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(1.9 g、5.39 mmol)溶解於THF(20 mL)中，添加二碳酸二-第三丁酯(3.53 g、16.2 mmol)及二甲胺基吡啶(66 mg、0.539 mmol)，於回流下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2～6/4)進行精製，藉此獲得4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.09 g、86%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 453.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(259 mg、0.572 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L、3 mL)，於回流下攪拌3小時。將反應混合物利用鹽酸(5 mol/L)進行中和，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸之粗產物(270 mg)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 437.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸之粗產物(270 mg)溶解於DMF(3 mL)中，添加[2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(175 mg、0.924 mmol)、COMU(396 mg、0.924 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.209 mL、1.23 mmol)，於60℃下徹夜攪拌後，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2～6/4)進行精製，藉此獲得[4-(3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基][(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基甲酸第三丁酯(57 mg、兩步驟總產率15%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 592.
(步驟4) 使步驟3中所獲得之[4-(3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基][(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基甲酸第三丁酯(57 mg、0.096 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(37 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 392.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(37 mg、0.095 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(32 mg、0.095 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物3d(1.6 mg、兩步驟總產率2%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 712.1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.11 - 1.20 (m, 12H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 4.22 - 4.33 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.34 (m, 8H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
[實施例3e] 1-[(2S,4R)-2-甲基-4-({4-[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基]苯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(化合物3e) (步驟1) 使自J&W PharmLab購買之3-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(80 mg、0.265 mmol)溶解於THF(1.5 ml)中，於-10℃下添加異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3 mol/L THF溶液、0.346 ml、0.450 mmol)，於-10℃下攪拌1小時。向反應混合物添加三丁基氯化錫(0.122 ml、0.450 mmol)，於0℃下攪拌1小時後，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(312 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 514.
(步驟2) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(39.6 mg、0.106 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中，添加步驟1中所獲得之3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(312 mg)、及Pd(PPh3 )4 (12.3 mg、0.011 mmol)，於回流下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝99/1～97/3)及逆相HPLC(0.05%TFA/乙腈＝53/35～43/45)進行精製，藉此獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(28.2 mg、52%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 516.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(28.2 mg、0.055 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(23.0 mg、93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 416.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(23.0 mg、0.051 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(17.2 mg、0.051 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物3e(15.7 mg、42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 736.6.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.17 - 1.28 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 3.85 - 3.89 (m, 2H), 4.01 - 4.08 (m, 2H), 4.15 - 4.30 (m, 2H), 4.70 - 4.79 (m, 4H), 6.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 4H), 6.88 (s, 1H), 7.12 - 7.37 (m, 12H).
[實施例3f] 1-[(2S,4R)-2-甲基-4-({4-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基]苯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(化合物3f) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg、0.536 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1 mL)中，添加乙酸鉀(105 mg、1.07 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼(163 mg、0.643 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (43.8 mg、0.054 mmol)，於回流下攪拌2小時。向反應混合物添加水及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(101 mg、45%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 421.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.0 mg、0.119 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(3.3 mL、3：1)中，添加自J&W PharmLab購買之2-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(53.9 mg、0.178 mmol)、碳酸銫(78.0 mg、0.238 mmol)及Pd(PPh3 )4 (20.6 mg、0.018 mmol)，於回流下攪拌14小時。向反應混合物添加水及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)進行精製，藉此獲得2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(87.4 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 516.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(87.4 mg)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(49.4 mg、92%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 416.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(42.1 mg、0.101 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(37.7 mg、0.111 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物3f(11.4 mg、15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 736.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.06 (m, 12H), 1.14 - 1.28 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.57 - 2.67 (m, 4H), 3.92 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14-4.31 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 4H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.24 - 7.34 (m, 7H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[實施例4a] N1 ,N5 -雙(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)戊二醯胺(化合物4a) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g、0.32 mmol)及5-甲氧基-5-氧代戊酸(0.047 g、0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸甲酯之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸甲酯之粗產物(0.15 g、0.34 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸之粗產物(0.1 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 424.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸之粗產物(0.1 g、0.23 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.073 g、0.23 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物4a(0.09 g、三步驟總產率39%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715.54.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.11 - 1.18 (m, 2H), 1.84 - 1.88 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 6H), 2.59 (t, J = 15.25 Hz, 4H), 4.11 (s, 2H) , 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 7.25 - 7.31 (m, 8H), 9.52 (s, 2H).
[實施例4b] 3-甲基-N1 ,N5 -雙(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)戊二醯胺(化合物4b) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g、0.32 mmol)及5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(0.052 g、0.324 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得3-甲基-5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸甲酯之粗產物(0.1 g、68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 452.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-甲基-5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸甲酯之粗產物(0.1 g、0.22 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-甲基-5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸之粗產物(0.09 g、94 %)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-甲基-5-[(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸之粗產物(0.09 g、0.20 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.064 g、0.23 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物4b(0.04 g、27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 729.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.11 - 1.15 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.73, 8.54 Hz, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 4H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 4H), 4.08 - 4.12 (m, 2H), 4.72 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.16 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 8H), 9.53 (s, 2H).
[實施例4c] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {3-[N- (4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺磺醯基]苯基}苯甲醯胺(化合物4c) (步驟1) 使參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg、0.536 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加吡啶(0.026 mL、0.323 mmol)及3-硝基苯磺醯氯(43.0 mg、0.194 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(1 mol/L)及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20～40/60)進行精製，藉此獲得N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-3-硝基苯磺醯胺(74.4 mg、93%)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-3-硝基苯磺醯胺(74.4 mg、0.150 mmol)，以與參考例7之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)苯磺醯胺(74.2 mg、定量)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 463.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)苯磺醯胺(20.0 mg、0.043 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(14.6 mg、0.043 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4c(15.9 mg、47%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 785.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.95-1.07 (m, 12H), 1.22 - 1.28 (m, 2H), 2.14 - 2.30 (m, 2H), 2.57 - 2.69 (m, 4H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.29 - 4.36 (m, 1H), 4.62 - 4.78 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.52 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 - 6.80 (m, 3H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
[實施例4d] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {2-[(4- {[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)磺醯胺]乙基}苯甲醯胺(化合物4d) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg、0.536 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中，添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇(0.112 ml、0.804 mmol)、Pd2 (dba)3 (49.1 mg、0.054 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(62.0 mg、0.107 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.187 ml、1.072 mmol)，於回流下攪拌15小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20～40/60)進行精製，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(244 mg、定量)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 445.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(127 mg、0.284 mmol)溶解於乙腈與水之混合溶劑(0.9 mL、8：1)中，於-15℃下添加三氯異三聚氰酸(79.0 mg、0.341 mmol)並攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至-5℃，添加N-(第三丁氧基羰基)-1,2-二胺基乙烷(0.135 ml、0.853 mmol)並攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至5℃，添加N-(第三丁氧基羰基)-1,2-二胺基乙烷(0.090 ml、0.569 mmol)並攪拌30分鐘。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)進行精製，藉此獲得{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(14.4 mg、10%)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 515.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(23.4 mg、0.045 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(2-胺基乙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(24.7 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 417.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之N-(2-胺基乙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(24.7 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(15.2 mg、0.045 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4d(23.9 mg、兩步驟總產率72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 737.51.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.18 - 1.25 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 6.3, 5.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.32 (m, 2H), 4.69 - 4.78 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
[實施例4e] N-(4-{[(2S＊ ,4R＊ )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙醯胺(化合物4e) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g、0.403 mmol)、及3-巰基丙酸甲酯(0.13 mL、1.21 mmol)，以與實施例4d之步驟1相同之方式獲得3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙酸甲酯(0.12 g、72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 413.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙酸甲酯(0.09 g、0.22 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙烷酸之粗產物(0.075 g、86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 399.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙烷酸之粗產物(0.075 g、0.19 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S＊ ,4R＊ )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.058 g、0.19 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4e(0.04 g、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690.69.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.19 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.45 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.15 (m, 2H), 4.72 (brs, 2H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.65 (m, 4H), 7.13 - 7.30 (m, 12H), 9.54 (s, 1H).
[實施例4f] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N- {2-[(4- {[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]乙基}苯甲醯胺(化合物4f) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g、0.403 mmol)、及(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.214 g、1.21 mmol)，以與實施例4d之步驟1相同之方式獲得{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.080 g、42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 470.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.08 g、0.17 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.06 g、87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 370.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.06 g、0.15 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.05 g、0.15 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4f(0.025 g、25%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.02 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.24 (m, 2H), 2.21 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.15 (brs, 1H), 4.24 - 4.27 (m, 1H), 4.73 - 4.74 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.65 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.31 (m, 6H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[實施例5a] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-甲醯胺(化合物5a) (步驟1) 使參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg、0.646 mmol)、及三甲基矽烷基異氰酸酯(0.128 mL、0.970 mmol)溶解於THF(4 mL)中，於回流下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝10/0～9/1)進行精製，藉此獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲(185 mg、81%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 353.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲(180 mg、0.511 mmol)、及3-溴丙酮酸乙酯(0.077 mL、0.613 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中，於回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝6/4～2/8)進行精製，藉此獲得2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯(150 mg、65%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 449.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯(40 mg、0.089 mmol)、及氫氧化三甲基錫(18 mg、0.098 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(1 mL)中，並於80℃下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，利用矽藻土進行過濾。將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(40 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 421.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(30 mg)及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(27 mg、0.086 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5a之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～50/50)進行精製，藉此獲得化合物5a(8 mg、兩步驟總產率16%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 712.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.10 - 1.18 (m, 12H), 1.22 - 1.31 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), 2.52 - 2.71 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.27 - 7.35 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
[實施例5b] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5b) (步驟1) 向實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.120 g、0.265 mmol)中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取有機層。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.090 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 430.
(步驟2) 使實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.09 g)溶解於甲醇(2 mL)中，添加參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.091 g、0.22 mmol)、及乙酸(0.08 mL、1.30 mmol)，並於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物添加氰基硼氫化鈉(0.041 g、0.65 mmol)，並於室溫下攪拌6小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.120 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 822.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.140 g、0.17 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5b(0.020 g、三步驟產率10%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 722:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.96 - 1.08 (m, 12H), 1.11 - 1.28 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 16.93 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 4.68 - 4.80 (m, 2H), 5.99 - 6.05 (m, 2H), 6.62 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 5H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例5c] 1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-((((5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3,7(8H)-二基)雙(亞甲基))雙(4,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基))雙(丙烷-1-酮)(化合物5c) (步驟1) 使市售之3-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.644 g、2.13 mmol)溶解於THF(5 mL)中，於0℃下添加異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3 mol/L THF溶液、2.46 mL、3.20 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。於0℃下向反應混合物添加參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g、0.71 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物利用飽和氯化銨水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)進行精製，藉此獲得3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.150 g、32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 646.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.100 g、0.15 mmol)溶解於三氟乙酸(1 mL)中，添加三乙基矽烷，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.085 g)。 ESIMS, (M - TFA + H)+ , m/z: 430.
(步驟3) 向步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.120 g)添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取有機層。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.090 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 430.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.090 g)及參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.088 g、0.21 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g、三步驟總產率68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 836.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g、0.14 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5c(0.027 g、26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 736;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.97 - 1.05 (m, 12H), 1.12 - 1.22 (m, 2H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 4H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.71 - 4.73 (m, 2H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 12.99, 8.46 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 4H), 7.22 - 7.30 (m, 4H).
[實施例5d] 2,2'-氮二基雙(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺)(化合物5d) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.112 g、0.36 mmol)、及N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基)甘胺酸(0.150 g、0.36 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)甘胺酸第三丁酯(250 mg、97%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 703.48.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)甘胺酸第三丁酯(240 mg、0.34 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸(1.5 mL)，並攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)甘胺酸之粗產物(0.200 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 647.02.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)甘胺酸之粗產物(0.200 g)及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.095 g、0.31 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得雙(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(0.200 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 938.60.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之雙(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(0.250 g)，以與實施例2a之步驟2相同之方式獲得化合物5d(0.037 g、三步驟總產率19%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 716.21.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.17 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 4.10 - 4.14 (m, 2H), 4.72 - 4.74 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 7.23 - 7.35 (m, 8H), 9.63 (s, 2H).
[實施例5e] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5e) (步驟1) 使實施例1n之步驟1中所獲得之[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.160 g、0.32 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.115 g、90%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 393.66.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.115 g、0.29 mmol)及參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.123 g、0.29 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g、76%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 799.79.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g、0.22 mmol)，以與步驟1相同之方式獲得化合物5e(0.063 g、41%)。 ESI-MS m/z: 699.5 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.09 - 1.25 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 3.48 - 3.57 (m, 3H), 3.65 - 4.33 (m, 6H), 4.61 - 4.82 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.57 - 6.65 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 4H), 7.22 - 7.31 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例5f] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5f) 使參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg、0.071 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，添加實施例6q之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.7 mg、0.071 mmol)，並於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75 mg、0.355 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物利用1 mol/L 氫氧化鈉水溶液進行稀釋，將水層利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝50/50～40/60)進行精製，藉此獲得化合物5f(46.3 mg、92%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 710:1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.06 - 1.41 (m, 16H), 2.30 - 2.41 (m, 2H), 2.50 - 2.71 (m, 4H), 3.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09-4.31 (m, 4H), 4.85 - 5.08 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.36 (m, 12H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
[實施例5g] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5g) (步驟1) 使用參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(300 mg、0.684 mmol)、及(2-肼基-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(259 mg、1.37 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(4-(2-((第三丁氧基羰基)甘胺醯基)肼-1-羰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(468 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 610. (步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(2-((第三丁氧基羰基)甘胺醯基)肼-1-羰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(450 mg)，以與實施例3c之步驟2相同之方式獲得(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(374 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 592. (步驟3) 使步驟2中所獲得之(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(370 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加三氟乙酸(2 mL)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，利用水洗淨2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～80/20)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(250 mg、三步驟總產率97%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 392. (步驟4) 使用參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg、0.071 mmol)、及步驟3中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(27.8 mg、0.071 mmol)，以與實施例5f相同之方式獲得化合物5 g(42.9 mg、兩步驟總量87%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 696:1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.06 - 1.41 (m, 16H), 2.31 - 2.46 (m, 2H), 2.52 - 2.65 (m, 3H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 4.21 - 4.40 (m, 2H), 4.81 - 5.08 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.38 (m, 10H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例5h] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5h) (步驟1) 使用參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g、0.35 mmol)、及丙-2-炔-1-胺(0.023 g、0.42 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.140 g、85%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 462.39.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.140 g、0.30 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.102 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.130 g、53%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 797.67.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.130 g、0.16 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5h(0.040 g、35%)。 ESI-MS m/z: 697.69 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.07 (m, 12H), 1.13 - 1.26 (m, 2H), 2.21 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.66 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.65 - 4.84 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 6H), 7.24 - 7.33 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H).
[實施例5i] 2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)胺基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(化合物5i) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g、0.48 mmol)、及(第三丁氧基羰基)甘胺酸(0.084 g、0.48 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.170 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 467.28.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.170 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.130 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 367.25.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.130 g)及參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.136 g、0.32 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.120 g)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 773.70.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.120 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5i(0.030 g、三步驟總產率28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 673.61.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.12 - 1.20 (m, 1H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 2.56 - 2.63 (m, 4H), 3.67 - 3.78 (m, 2H), 4.03 - 4.21 (m, 4H), 4.73 - 4.75 (m, 2H), 5.99 - 6.05 (m, 1H), 6.29 - 6.32 (m, 1H), 6.62 - 6.69 (m, 4H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.22 - 7.32 (m, 8H), 9.15 (brs, 2H), 10.18 (s, 1H).
[實施例5j] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(化合物5j) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g、0.48 mmol)及丙酸(0.036 g、0.51 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙炔醯胺(0.140 g、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 362.25.
(步驟2) 使參考例8之步驟3中所獲得之(4-(羥甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g、0.35 mmol)溶解於甲苯(3 mL)中，添加DPPA(0.11 mL、0.53 mmol)及DBU(0.1 mL、0.70 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加水(3 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 450.29.
(步驟3) 使步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙炔醯胺(0.085 g、0.23 mmol)及步驟2中所獲得之(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)溶解於第三丁醇(2 mL)中，添加L-抗壞血酸鈉(9 mg、0.05 mmol)、硫酸銅五水合物(6 mg、0.023 mmol)及水(1 mL)，於室溫下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝45/55)進行精製，藉此獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g、52%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 811.58.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g、0.12 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5j(0.020 g、23%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 711.50. 1H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.12 (m, 12H), 1.15 - 1.17 (m, 2H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 4H), 4.11 - 4.17 (m, 2H), 4.71 - 4.74 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.96 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 4H), 7.10 - 7.18 (m, 6H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
[實施例5k] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醯胺(化合物5k) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg、0.804 mmol)、及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(373 mg、1.21 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(2.5 mL)及水(1.0 mL)之混合溶劑中，添加Pd(dppf)Cl2 二氯甲烷錯合物(65.6 mg、0.080 mmol)及磷酸鉀(512 mg、2.41 mmol)，並於100℃下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，並利用矽藻土進行過濾。將濾液進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝8/2～5/5)進行精製，藉此獲得4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(348 mg、91%)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 476.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(348 mg、0.732 mmol)，以與實施例1k步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(275 mg)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 376.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(275 mg)溶解於DMF(5 mL)中，添加溴乙酸第三丁酯(0.161 mL、1.10 mmol)及碳酸銫(716 mg、2.2 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水洗淨2次，利用飽和鹽水洗淨1次，利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯之粗產物(421 mg)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 490.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯之粗產物(421 mg)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸三氟乙酸鹽之粗產物(100 mg)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 434.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸三氟乙酸鹽之粗產物(40 mg)及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(35 mg、0.112 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5k之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝45/55～35/65)進行精製，藉此獲得化合物5k(4 mg、四步驟總量產率6%)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 725. 1H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.11 - 1.19 (m, 12H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 2.51 - 2.71 (m, 6H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.24 (m, 2H), 4.89 - 4.99 (m, 2H), 5.32 - 5.37 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.59 - 6.64 (m, 4H), 7.13 - 7.22 (m, 4H), 7.25 - 7.32 (m, 6H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H).
[實施例5l] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯基)丙醯胺(化合物5l) (步驟1) 使用實施例4e之步驟2中所獲得之3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙烷酸(0.370 g、0.93 mmol)及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.287 g、0.93 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)丙醯胺(0.4 g、62%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)丙醯胺(0.2 g、0.29 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，於0℃下添加間氯過苯甲酸(60%w/w(含水)、0.167 g、0.58 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝40/60～10/90)進行精製，藉此獲得化合物5l(0.027 g、13%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 722:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.97 - 1.05 (m, 12H), 1.13 - 1.21 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 6H), 3.40 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 1H), 4.25 - 4.34 (m, 1H), 4.71 - 4.74 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.33 (m, 9H), 7.56 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 9.69 (s, 1H).
[實施例5m] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)亞磺醯基)丙醯胺(化合物5m) 使實施例5l之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)丙醯胺(0.150 g、0.22 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，於0℃下添加間氯過苯甲酸(60%w/w(含水)、0.037 g、0.13 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～19/81)進行精製，藉此獲得化合物5m(0.042 g、27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 706:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 2.38 - 2.45 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 5H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.06 - 3.13 (m, 1H), 4.07 - 5.13 (m, 1H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.71 - 4.76 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 4H), 7.24 - 7.32 (m, 6H), 7.38 - 7.40 (m, 2H), 9.64 (s, 1H).
[實施例5n] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (2-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺 (化合物5n) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(500 mg、1.34 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中，添加雙(頻那醇酯)二硼(395 mg、1.61 mmol)及乙酸鉀(276 mg、2.82 mmol)，於氬氣氛圍下並在室溫下攪拌5分鐘。向混合物添加PdCl2 (dppf)二氯甲烷錯合物(49 mg、0.067 mmol)，於氬氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，並對濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(380 mg、67%)。 ESI-MS m/z: 421 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(380 mg、0.900 mmol)溶解於THF(5 mL)中，於冰浴冷卻下，添加30%過氧化氫水溶液(0.51 mL、4.52 mmol)並於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～70/30)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4-((4-羥基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(190 mg、68%)。 ESI-MS m/z: 311 (M + H)+
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-羥基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg、0.97 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，添加碳酸鉀(400 mg、2.90 mmol)及(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(431 mg、1.93 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相矽膠管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸＝50/50)進行精製，藉此獲得(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(300 mg)。使用所獲得之粗產物(0.03 g、0.07 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(2-胺基乙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(200 mg、77%)。 ESI-MS m/z: 354 (M + H)+
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(2-胺基乙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(20 mg、0.05 mmol)及參考例1中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(14 mg、0.04 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5n(13 mg、37%)。 ESI-MS m/z: 674 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.13 (m, 2H), 2.22 - 2.25 (m, 2H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.52 (q, J = 5.90 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 2H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.85 Hz, 3H), 6.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[實施例5o] 2,2'-氧基雙(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺)(化合物5o) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(270 mg、0.63 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯之粗產物(0.15 g)。使用所獲得之粗產物，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸之粗產物(0.13 g)。 ESI-MS m/z: 426 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸之粗產物(0.13 g)及參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(270 mg、0.63 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5o(6 mg、兩步驟總產率13%)。 ESI-MS m/z: 717 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01-1.04 (m, 12H), 1.14 - 1.17 (m, 2H), 2.21 - 2.25 (m, 2H), 2.56 - 2.61 (m, 4H), 4.20 - 4.31 (m, 6H), 4.72 - 4.74 (m, 2H), 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.15 - 7.18 (m, 4H), 7.24 - 7.30 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.85 Hz, 4H), 9.76 (s, 2H).
[實施例5p] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (3-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺(化合物5p) (步驟1) 使實施例5n之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-羥基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(190 mg、68%)溶解於乙腈(5 mL)中，添加碳酸鉀(0.334 g、2.41 mmol)及(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.288 g、1.21 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，對濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸＝60/40)進行精製，藉此獲得(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.05 g、13%)。 ESI-MS m/z: 468 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.05 g、0.11 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.04 g、93%)。 ESI-MS m/z: 368 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.04 g、0.1 mmol)及參考例1中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(30 mg、0.09 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5p(0.024 g、35%)。 ESI-MS m/z: 688 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.08 (m, 12H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.89 (quin, J = 6.47 Hz, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.02 - 4.06 (m, 1H), 4.26 - 4.28 (m, 1H), 4.71 - 4.79 (m, 2H), 5.60 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
[實施例5q] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((7-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5q) (步驟1) 使實施例6a之步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.20 g、0.31 mmol)溶解於三氟乙酸(2.0 mL)中，添加三乙基矽烷(0.1 mL、0.62 mmol)，並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.2 g、98%)。 ESI-MS m/z: 430 (M + H)+
(步驟2) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.1 g、0.29 mmol)及步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.19 g、0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5q(0.1 g、45%)。 ESI-MS m/z: 750 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.26 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.73 - 3.87 (m, 6H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.65 - 4.73 (m, 4H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.55 - 6.60 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 6.91 - 6.93 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 4H), 7.22 - 7.32 (m, 6H).
[實施例5r] N,4-雙(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁醯胺(化合物5r) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(55.3 mg、0.148 mmol)溶解於THF(1.0 mL)中，添加SPhos(24.33 mg、0.059 mmol)、乙酸鈀(6.65 mg、0.030 mmol)及4-乙氧基-4-酮丁基溴化鋅(0.5 mol/L THF溶液、0.44 ml, 0.22 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)進行精製，藉此獲得4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸乙酯(57.5 mg、95%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 409.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸乙酯(53.8 mg、0.132 mmol)溶解於乙醇(0.88 mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L, 0.17 mL、0.66 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加水，利用乙酸乙酯洗淨。向水層添加鹽酸(1 mol/L)，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸(42.0 mg、84%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 379.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸(21.0 mg、0.055 mmol)、及參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(13.76 g、68.81 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5r(30.1 mg、81%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 672.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.21 (m, 2H), 1.75 - 1.83 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 4H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 4.68 - 4.77 (m, 2H), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 6H), 9.47 (s, 1H).
[實施例6a] 1-((2S,4R)-4-((4-(3-(羥基(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物6a) (步驟1) 使市售之3-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.4 g、1.32 mmol)溶解於THF(4 mL)中，於冰浴冷卻下，添加異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3 mol/L THF溶液、1.52 mL、1.99 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下向反應混合物滴加參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.558 g、1.32 mmol)之THF溶液(1 mL)，於室溫下進而攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸＝40/60)進行精製，藉此獲得3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.4 g、46%)。 ESI-MS m/z: 646 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(150 mg、0.23 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(羥基(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.110 g、98%)。 ESI-MS m/z: 446 (M + H)+
(步驟3) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.070 g、0.21 mmol)及步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(羥基(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.107 g、0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6a(0.045 g、28%)。 ESI-MS m/z: 766 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.13 - 1.26 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 3.86 - 3.94 (m, 4H), 4.15 - 4.28 (m, 2H), 4.61 - 4.75 (m, 4H), 5.59 (brs, 2H), 6.02 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 6.59 - 6.63 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 - 7.23 (m, 6H), 7.26 - 7.32 (m, 6H).
[實施例6b] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)丙醯胺 (化合物6b) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg、0.32 mmol)、及3-(氯磺醯基)丙酸甲酯(0.046 mg、0.35 mmol)，以與實施例6g之步驟1相同之方式獲得3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)丙酸甲酯(0.12 g、81%)。 ESI-MS m/z: 460 (M + H)+
(步驟2) 使參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.067 g、0.21 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中，於冰浴冷卻下添加三甲基鋁(2 mol/L甲苯溶液、0.326 mL、0.65 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加步驟1中所獲得之3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)丙酸甲酯(100 mg、0.21 mmol)，於80℃下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝65/35～10/90)進行精製，藉此獲得化合物6b(0.048 g、30%)。 ESI-MS m/z: 737 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.20 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 4H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.14 (m, 2H), 4.70 - 4.75 (m, 2H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 4H), 7.23 - 7.29 (m, 6H), 9.15 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
[實施例6c] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (2-(1- (4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基) -1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)苯甲醯胺(化合物6c) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg、0.148 mmol)、及3-丁炔-1-胺(0.018 μL, 0.222 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(38 mg、66%)。 ESIMS, (M+H)+, m/z: 390.
(步驟2) 使用實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(30 mg)、及實施例6c之步驟1中所獲得之N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(20 mg、0.051 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物6c之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05%TFA水溶液/乙腈＝55/45～50/50)進行精製，藉此獲得化合物6c(11 mg、兩步驟總產率29%)。 ESIMS, (M+H)+, m/z: 725.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.13 - 1.20 (m, 12H), 1.24 - 1.35 (m, 2H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.27 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 5H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[實施例6d] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物6d) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70 mg、0.23 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(55 mg、49 %)。 ESI-MS m/z: 493 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.08 g、0.162 mmol)溶解於乙酸乙酯(0.8 mL)中，添加4 mol/L鹽酸(0.61 mL、2.4 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(43 mg、67%)。 ESI-MS m/z: 393 (M + H)+
(步驟3) 使參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(51 mg、0.12 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，添加步驟2中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(43 mg、0.11 mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉(38 mg、0.18 mmol)，並於室溫下攪拌3小時。進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38 mg、0.18 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～19/1)進行精製，藉此獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(29 mg、30%)。 ESI-MS m/z: 799 (M + H)+
(步驟4) 使步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(29 mg、0.0036 mmol)溶解於乙酸乙酯(1 mL)中，添加4 mol/L鹽酸(0.18 mL、0.73 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(0.05 mmol/L碳酸氫銨/乙腈＝50/50～40/60)進行精製，藉此獲得化合物6d (9 mg、36%)。 ESI-MS m/z: 697 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.07 - 1.19 (m, 12H), 1.19 - 1.41 (m, 2H), 2.25 - 2.42 (m, 2H), 2.50 - 2.72 (m, 4H), 3.03 - 3.16 (m, 1H), 3.35 - 3.49 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.74 - 3.87 (m, 2H), 4.07 - 4.21 (m, 2H), 4.79 - 5.03 (m, 2H), 6.55 - 6.62 (m, 4H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 8.42 (s, 1H).
[實施例6e] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯胺)丙醯胺(化合物6e) (步驟1) 使用實施例4d之步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(116 mg、0.260 mmol)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(120 mg、0.779 mmol)及三乙胺(0.109 ml, 0.779 mmol)，以與實施例4d之步驟2相同之方式獲得3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯胺)丙酸乙酯(9.3 mg、7.6%)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 472.
(步驟2) 使用參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(13.76 g、68.81 mmol)、及步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯胺)丙酸乙酯(10.0 mg、0.055 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物6e(8.8 mg、57%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 737.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.12 - 1.17 (m, 12H), 1.30 - 1.34 (m, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 2H), 2.53 - 2.69 (m, 6H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 4.19 - 4.25 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 - 5.00 (m, 2H), 5.33 - 5.39 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 5H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
[實施例6f] 1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3,7-二羰基)雙(4,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基))雙(丙烷-1-酮)(化合物6f) (步驟1) 使實施例6a之步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.20 g、0.31 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於冰浴冷卻下，添加戴斯-馬丁過碘烷(0.197 g、0.46 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，向所獲得之濾液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(0.1%甲酸水溶液/乙腈＝45/55)進行精製，藉此獲得3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(9 mg、36%)。 ESI-MS m/z: 644 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(120 mg、0.19 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.09 g、94%)。 ESI-MS m/z: 444 (M + H)+
(步驟3) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.070 g、0.21 mmol)、及步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.091 g、0.18 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6f(0.035 g、26%)。 ESI-MS m/z: 764 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.05 - 1.07 (m, 12H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 2.22 - 2.26 (m, 2H), 2.58 - 2.64 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 1H), 4.36 - 4.37 (m, 3H), 4.75 - 4.81 (m, 4H), 6.64 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
[實施例6g] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (2-(N- (4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)乙基)苯甲醯胺(化合物6g) (步驟1) 使參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg、0.32 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中，於冰浴冷卻下添加(2-(氯磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.108 g、0.38 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣添加正戊烷，對所產生之固體進行過濾，藉此獲得(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.14 g、79%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.16 g、0.29 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，添加20%氫氧化鈀/碳(0.04 g)，於氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，對濾液進行減壓濃縮，藉此獲得2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙烷-1-磺醯胺(0.11 g、92%)。
(步驟3) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.070 g、0.21 mmol)、及步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙烷-1-磺醯胺(0.11 g、92%)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6g(0.066 g、37%)。 ESI-MS m/z: 737 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.21 (m, 2H), 2.22 - 2.25 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 4H), 3.13 - 3.16 (m, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 4.71 - 4.74 (m, 2H), 6.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H).
[實施例6h] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-((2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物6h) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(150 mg、0.48 mmol)、及4-(第三丁氧基羰基胺基)丁-2-炔酸(145 mg、0.72 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg、46%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 491.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg、0.18 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(80 mg、90%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 391.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(80 mg、0.16 mmol)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.53 mg、0.16 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.034 g、30%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 711.38.
(步驟4) 將步驟3中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(14 mg、0.020 mmol)利用SFC(CHIRALPAK IB、CO2 /甲醇＝75/25～70/30、30 mL/min、rt＝12.72 min)進行精製，藉此獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(4.3 mg、31%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 711.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.11 - 1.19 (m, 12H), 1.21 - 1.35 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.73 (m, 4H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.18 (m, 1H), 4.22 - 4.29 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 5H), 7.27 - 7.35 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
[實施例6i] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(1-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯胺 (化合物6i) (步驟1) 使市售之3-丁炔酸(0.272 g、3.23 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加氯化乙二醯(1.04 mL、12.13 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5 g、1.61 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.847 mL、4.85 mmol)之二氯甲烷溶液(2 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)進行精製，藉此獲得N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-3-炔醯胺(0.12 g、21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 376.
(步驟2) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.25 g、0.80 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.07 g、32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 336.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.09, 0.26 mmol)及步驟1中所獲得之N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-3-炔醯胺(0.110 g、0.29 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物6i(0.014 g、7%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 711:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.07 (m, 12H), 1.11 - 1.20 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 2.55 - 2.63 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.09 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.28 (m, 1H), 4.73 - 4.76 (m, 2H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.83 (brs, 1H).
[實施例6j] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙醯胺 (化合物6j) (步驟1) 使市售之甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.112 g、0.80 mmol)及三光氣(0.096 g、0.32 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，於-10℃下添加三乙胺(0.5 mL、3.23 mmol)之二氯甲烷溶液(1 mL)，於0℃下攪拌1小時。於0℃下向反應混合物滴加參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.25 g、0.80 mmol)之二氯甲烷溶液(15 mL)，在室溫下攪拌6小時。將反應混合物利用水進行稀釋，藉由過濾將所生成之固體去除，將濾液利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)進行精製，藉此獲得((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯之粗產物(0.26 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 439
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯之粗產物(0.14 g)及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g、0.32 mmol)，以與實施例6n之步驟2相同之方式獲得化合物6j(0.045 g、兩步驟總產率14%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 702:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 4H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 - 4.12 (m, 2H), 4.65 - 4.80 (m, 2H), 5.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 6H), 8.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
[實施例6k] N1 ,N5 -雙(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物6k) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.350 g、1.13 mmol)及5-甲氧基-5-氧代戊酸(0.181 g、1.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸甲酯(0.450 g、91%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸甲酯(0.450 g、1.03 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸(0.350 g、80%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 422.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸(0.350 g、0.82 mmol)及參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.255 g、0.82 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物6k(0.290 g、49%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715:1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.19 (m, 2H), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.29 (m, 6H), 2.53 - 2.61 (m, 4H), 4.08 - 4.14 (m, 2H), 4.72 - 4.73 (m, 2H), 5.83 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 4H), 7.15 - 7.16 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 8H), 9.50 (s, 2H).
[實施例6l] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (2-(3- (4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙基)苯甲醯胺(化合物6l) (步驟1) 使參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.2 g、0.64 mmol)及市售之(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.135 g、0.84 mmol)溶解於THF(6 mL)中，於0℃下添加DMAP(0.418 g、3.43 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.34 mL、1.94 mmol)及三光氣，於室溫下攪拌30分鐘，於70℃下攪拌4小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得(2-(3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.3 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 496
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.3 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽之粗產物(0.2 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 396
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽之粗產物(0.159 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.125 g、0.36 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6l(0.04 g、三步驟總產率1.9%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 716;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.08 - 1.20 (m, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.18 - 3.23 (m, 4H), 4.04 - 4.10 (m, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 2H), 5.67 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.10 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.64 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
[實施例6m] 4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(化合物6m) (步驟1) 使參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.3 g、0.97 mmol)溶解於THF(10 mL)中，於0℃下添加三乙胺(0.4 mL、2.91 mmol)及市售之4-(氯羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.24 g、0.97 mmol)並於室溫下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 522.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.3 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.2 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 422.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.2 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.2 g、0.43 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物6m(0.06 g、三步驟總產率44.1%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 742:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.09 - 1.20 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 8H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.72 - 4.75 (m, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.32 (m, 12H), 8.1 9 (s, 1H).
[實施例6n] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(化合物6n) (步驟1) 使參考例2中所獲得之乙基1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.212 g、0.57 mmol)溶解於THF(20 mL)中，添加市售之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.2 g、0.71 mmol)、碳酸鉀(0.363 g、1.71 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.038 g、0.05 mmol)，並於80℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用管柱層析法(甲醇/二氯甲烷＝0/100～6/94)進行精製，藉此獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.130 g、37%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 447.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.076 g、0.25 mmol)及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.110 g、0.25 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物6n(0.050 g、24%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 710:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.11 - 1.24 (m, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 4.09 - 4.20 (m, 2H), 4.70 - 4.75 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 18.85, 8.77 Hz, 4H), 7.15 - 7.18 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 8H), 7.71 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
[實施例6o] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物6o) (步驟1) 使參考例2中所獲得之乙基1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g、0.40 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中，添加市售之(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(0.142 g、0.48 mmol)、碳酸銫(0.392 g、1.21 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.046 g、0.04 mmol)及水(1 mL)，於120℃下攪拌1小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)進行精製，藉此獲得4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.065 g、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 544.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.065 g、0.120 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.050 g、87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 444.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.080 g、0.17 mmol)及參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.057 g、0.17 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4- ((4- (1- (1-(4- (((2S,4R) -2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.035 g、27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 764:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 12H), 1.17 - 1.25 (m, 2H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 3.06 - 3.10 (m, 2H), 4.14 - 4.23 (m, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 6.00 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 11.62, 8.77 Hz, 4H), 7.14 - 7.21 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 8H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
[實施例6p] 1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二羰基)雙(4,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基))雙(丙烷-1-酮)(化合物6p) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.1 g、0.29 mmol)、及1,4-二氮呯(0.015 g、0.15 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物6p(0.035 g、11%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 741:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.16 - 1.24 (m, 2H), 1.73 - 1.75 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.53 - 3.62 (m, 8H), 4.18 - 4.23 (m, 2H), 4.73 - 4.76 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.13 - 7.19 (m, 8H), 7.24 - 7.31 (m, 4H).
[實施例6q] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯甲醯胺(化合物6q) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(600 mg、1.6 mmol)、及(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(650 mg、1.93 mmol)，以與實施例5k之步驟1相同之方式獲得(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物。將所獲得之粗產物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝6/4～2/8)進行精製，藉此獲得(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(640 mg、79%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 504.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(640 mg、1.27 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物。將所獲得之粗產物利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝10/0～8/2)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4- ((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(440 mg、86%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 404.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg、0.248 mmol)及參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(109 mg、0.248 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(200 mg)。 ESIMS, (M+H)+, m/z: 824.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(200 mg)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物6q之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05%TFA水溶液/乙腈＝5/5～3/7)進行精製，藉此獲得化合物6q (18 mg、兩步驟總產率10%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 724.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.12 - 1.18 (m, 12H), 1.21 - 1.34 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.72 (m, 2H), 3.90 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.26 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 5H), 7.27 - 7.33 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).
[實施例7a] 3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1-甲醯胺(化合物7a) (步驟1) 使吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.218 g、1.05 mmol)溶解於THF(10 mL)中，於0℃下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.70 mL、4.04 mmol)及DMAP(0.049 g、4.04 mmol)，於0℃下攪拌5分鐘。向反應混合物添加三光氣(0.12 g、0.40 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘，添加參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.25 g、0.81 mmol)，於65℃下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)進行精製，藉此獲得(1-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g、36%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 508.34.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g、0.20 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽(0.085 g、83%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 408.36
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽(0.099 g、0.19 mmol)及參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.06 g、0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7a(0.035 g、27%)。 ESI-MS m/z: 734.40 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.81 - 0.83 (m, 1H), 0.94 - 1.06 (m, 13H), 1.08 - 1.18 (m, 2H), 1.33 - 1.44 (m, 2H), 1.73 - 1.78 (m, 3H), 1.91 - 2.17 (m, 4H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 5H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 8.39, 5.34 Hz, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 3H), 4.34 - 4.42 (m, 1H), 4.59 - 4.77 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 4H), 7.22 - 7.29 (m, 5H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.71 Hz, 1H).
[實施例7b] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1R,4r)-4-(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7b) 使用實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.100 g、0.22 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.076 g、0.22 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7b(0.037 g、22%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 742:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.83 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 0.92 - 1.08 (m, 12H), 1.14 - 1.32 (m, 3H), 1.34 - 1.52 (m, 2H), 1.66 - 1.81 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 2H), 2.11 - 2.30 (m, 2H), 2.55 - 2.75 (m, 6H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.81 - 4.08 (m, 4H), 4.09 - 4.22 (m, 1H), 4.56 - 4.85 (m, 4H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 8H), 7.42 - 7.54 (m, 3H).
[實施例7c] N1 -((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-N3 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1,3-二甲醯胺(化合物7c) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.106 g、0.28 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，添加DMAP(0.084 g、0.69 mmol)、三乙胺(0.15 mL、1.10 mmol)及CDI(0.044 g、0.28 mmol)，於85℃下攪拌1小時。向反應混合物添加實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.140 g)之DMF溶液(1 mL)，於85℃下攪拌16小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～10/90)進行精製，藉此獲得化合物7c(0.070 g、35%)。 ESI-MS m/z: 734.51 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.81 - 0.83 (m, 1H), 0.93 - 1.22 (m, 18H), 1.70 - 1.77 (m, 3H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 2.06 - 2.29 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 3.34 - 3.48 (m, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 4H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.58 - 4.77 (m, 2H), 5.91 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 9H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 9.63 (s, 1H).
[實施例7d] (2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)硫代胺基甲酸O-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)酯(化合物7d) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(2.01 g、9.21 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，添加4-羥基環己烷-1-酮(1.58 g、13.8 mmol)、氰基硼氫化鈉(1.78 g、28.3 mmol)及乙酸(2.64 mL、46.0 mmol)，於50℃下攪拌15小時。將反應混合物利用氫氧化鈉水溶液(4 mol/L)進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝75/25～70/30)進行精製，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(1.30 g、45%)及1-((2S* ,4R* )-4-(((1s,4S)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(1.39 g、48%)。
1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 317;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.85 - 0.98 (m, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 6H), 1.16 - 1.43 (m, 4H), 1.88 - 2.09 (m, 4H), 2.18 - 2.34 (m, 1H), 2.46 - 2.74 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 1H), 4.76 - 4.91 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H).
1-((2S* ,4R* )-4-(((1s,4S)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 317;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.87 - 1.04 (m, 1H), 1.06 - 1.14 (m, 6H), 1.58 - 1.89 (m, 8H), 2.27 (ddd, J = 15.4, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 2H), 2.76 - 2.87 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.98 (m, 1H), 4.78 - 4.96 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 1H).
(步驟2) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150 mg、0.485 mmol)及市售之(第三丁氧基羰基)甘胺酸(102 mg、0.582 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(227 mg、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 467
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(227 mg、0.486 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(196 mg、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 367
(步驟4) 使步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.8 mg、0.161 mmol)溶解於DMF(1 mL)中，添加三乙胺(0.112 mL、0.803 mmol)、DMAP(49.0 mg、0.401 mmol)及1,1'-硫羰基二咪唑(28.6 mg、0.161 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加步驟4中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(70.6 mg、0.193 mmol)，於70℃下攪拌15小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～50/50)進行精製，藉此獲得化合物7d(16.1 mg、14%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.03 - 1.48 (m, 18H), 1.90 - 2.43 (m, 6H), 2.47 - 2.69 (m, 4H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 3.44 - 3.61 (m, 1H), 3.77 - 3.89 (m, 1H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.78 - 5.04 (m, 2H), 5.19 - 5.45 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 - 7.35 (m, 9H), 7.42 - 7.55 (m, 1H), 7.80 (brs, 1H).
[實施例7e] (2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸(1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己酯(化合物7e) (步驟1) 使用實施例7d之步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.8 mg、0.161 mmol)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(33.0 mg、0.237 mmol)，以與實施例7c相同之方式獲得((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)氧基)羰基)甘胺酸乙酯(55.8 mg、69%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 446.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之((((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)氧基)羰基)甘胺酸乙酯(55.0 mg、0.123 mmol)溶解於THF(1 mL)中，添加三甲基矽醇鉀(55.3 mg、0.431 mmol)，於50℃下攪拌5.5小時，將反應混合物進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於DMF(1 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.107 mL、0.615 mmol)、COMU(79.0 mg、0.185 mmol)及參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(38.1 mg、0.123 mmol)，於室溫下攪拌15小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝0/40～50/50)進行精製，藉此獲得化合物7e (18.3 mg、21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 709;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.82 - 0.99 (m, 2H), 1.03 - 1.56 (m, 14H), 1.91 - 2.15 (m, 5H), 2.18 - 2.42 (m, 2H), 2.45 - 2.80 (m, 5H), 3.51 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.22 (m, 1H), 4.58 - 4.75 (m, 1H), 4.78 - 5.03 (m, 2H), 5.40 (brs, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 - 7.36 (m, 9H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.85 (brs, 1H).
[實施例7f] ((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙酯(化合物7f) (步驟1) 使乙醇酸甲酯(0.2 g、2.22 mmol)及吡啶(0.35 mL、4.44 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於0℃下添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.492 g、2.44 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)進行精製，藉此獲得2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯之粗產物(0.405 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 256.17.
(步驟2) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.15 g、0.39 mmol)、及三乙胺(0.27 mL、1.94 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加步驟1中所獲得之2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯之粗產物(0.148 g)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/水＝40/60-60/40)進行精製，藉此獲得3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)㗁唑啶-2,4-二酮(0.090 g、58%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 400.27.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)㗁唑啶-2,4-二酮(0.09 g、0.21 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2- ((((1R,4r) -4- (((2S,4R) -2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)氧基)乙酸之粗產物(0.11 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 418.33.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)氧基)乙酸之粗產物(0.11 g)、及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.055 g、0.18 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物7f(0.038 g、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 709.49.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.80 - 0.83 (m, 1H), 0.93 - 1.04 (m, 12H), 1.11 - 1.24 (m, 5H), 1.80 - 1.96 (m, 5H), 2.07 - 2.29 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 5H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.32, 2.98 Hz, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.64 - 4.73 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 10H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 9.58 (s, 1H).
[實施例7g] 2-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)㗁唑-4-甲醯胺 (化合物7g) (步驟1) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(200 mg、0.515 mmol)溶解於水(1 mL)中，添加氰酸鉀(45.9 mg、0.566 mmol)，於70℃徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，利用氯仿萃取2次。將有機層利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)脲之粗產物(185 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 359.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)脲之粗產物(185 mg)，以與實施例5a之步驟2相同之方式獲得2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯之粗產物(100 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 455.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯之粗產物(70 mg)溶解於THF(1 mL)中，添加三甲基矽醇鉀(39.5 mg、0.308 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(60 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 427.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(60 mg)及參考例7步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(52.2 mg、0.169 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7g之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05%碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～50/50)進行精製，藉此獲得化合物7g(4 mg、四步驟總量產率4%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 718.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.07-1.18 (m, 12H), 1.22-1.43 (m, 4H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.19-2.43 (m, 4H), 2.48-2.78 (m, 6H), 3.52-3.67 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.83-5.00 (m, 2H), 6.63 (m, 3H), 7.08-7.22 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
[實施例7h] N-((3-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙醯胺(化合物7h) (步驟1) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(50 mg、0.129 mmol)於THF(1 mL)中懸浮，於0℃下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.090 mL、0.515 mmol)及3-(硝基亞甲基)氧雜環丁烷(16.30 mg、0.142 mmol)，於室溫下攪拌5.5小時。將反應混合物利用飽和氯化銨水溶液進行稀釋，將水層利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝95/5～80/20)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-((3-(硝基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.9 mg、52%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 431.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-((3-(硝基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.0 mg、0.065 mmol)，以與參考例17之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(20.9 mg、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 401.
(步驟3) 使參考例2中所獲得之乙基1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(311 mg、0.833 mmol)溶解於THF(5 mL)中，添加乙酸鈀(37.4 mg、0.167 mmol)、SPhos(137 mg、0.333 mmol)及3-乙氧基-3-氧代丙基溴化鋅(0.50 mol/L THF溶液、3.33 mL、1.67 mmol)，於室溫下攪拌22小時。將反應混合物利用飽和氯化銨水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷=1/9～3/7)進行精製，藉此獲得3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙酸乙酯(95.6 mg、29%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 395.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙酸乙酯(95.0 mg、0.241 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙烷酸之粗產物(90.0 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 367.
(步驟5) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(18.4 mg、0.046 mmol)及步驟4中所獲得之3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙烷酸之粗產物(16.3 mg)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7h(6.8 mg、20%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 749;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.32 - 1.40 (m, 16H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 1.89 - 2.08 (m, 2H), 2.17 - 2.69 (m, 10H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 3H), 3.71 - 3.86 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 - 5.05 (m, 2H), 5.70 - 5.86 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.34 (m, 7H), 7.42 - 7.49 (m, 1H).
[實施例7i] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7i) (步驟1) 使用實施例5c之步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.150 g、0.23 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.140 g、94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 644.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.140 g、0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽之粗產物(0.105 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 444.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽之粗產物(0.099 g)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.06 g、0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7i(0.030 g、兩步驟總產率22%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 770;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.78 - 0.89 (m, 1H), 0.82 - 1.07 (m, 12H), 1.12 - 1.31 (m, 3H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 2.09 - 2.26 (m, 2H), 2.51 - 2.66 (m, 6H), 3.47 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 3.87 - 4.03 (m, 2H), 4.19 - 4.26 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 2H), 4.57 - 4.68 (m, 1H), 4.69 - 4.94 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 - 7.35 (m, 6H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例7j] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- ((3- (((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺(化合物7j) 使實施例7h之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(20.9 mg、0.052 mmol)及參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(16.3 mg、0.046 mmol)溶解於DMF(0.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.023 mL、0.130 mmol)及COMU(33.5 mg、0.078 mmol)，於室溫下攪拌17小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，添加三氟乙酸(0.5 mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～55/45)進行精製，藉此獲得化合物5f(4.0 mg、11%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 721;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.03 - 1.36 (m, 16H), 1.76 - 2.12 (m, 4H), 2.16 - 2.43 (m, 2H), 2.45 - 2.74 (m, 7H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.33 (m, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.77 - 5.04 (m, 2H), 6.44 - 6.53 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 - 7.34 (m, 8H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例7k] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物7k) 使用實施例7d之步驟3中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.105 g、0.26 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.100 g、0.26 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7k(0.064 g、35%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 693;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.77 - 0.89 (m, 1H), 0.91 - 1.20 (m, 16H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.67 - 1.83 (m, 3H), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 3H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.59 - 4.78 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 7H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H).
[實施例7l] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7l) 使用實施例5c之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.082 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.045 g、0.13 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7l(0.023 g、23%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 756;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.79 - 0.88 (m, 1H), 0.99 - 1.07 (m, 12H), 1.11 - 1.20 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.47 (m, 2H), 1.61 - 1.72 (m, 3H), 1.88 - 2.04 (m, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.71 (m, 6H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 3.63 - 3.80 (m, 4H), 3.81 - 3.94 (m, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.55 - 4.72 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.11 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.15 (brs, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 5H), 7.50 (brs, 1H).
[實施例7m] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (3- ((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物7m) 使用實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.200 g、0.46 mmol)、及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.176 g、0.46 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7m(0.059 g、18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 721.1 H NMR (DMSO-d6 , δ) : 0.75 - 0.87 (m, 1H), 0.90 - 1.25 (m, 16H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.53 - 1.63 (m, 2H), 1.72 (d, J = 11.68 Hz, 3H), 1.89 - 2.18 (m, 4H), 2.21 - 2.29 (m, 1H), 2.52 - 2.66 (m, 4H), 3.06 (q, J = 6.44 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 4.56 - 4.79 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.13 - 7.33 (m, 6H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.60 Hz, 1H).
[實施例7n] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (1- ((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)苯甲醯胺(化合物7n) 使用實施例1n步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.106 g、0.21 mmol)、及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.08 g、0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7n(0.048 g、32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 719.1 H NMR (DMSO-d6 , δ) : 0.76 -0.86 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 13H), 1.09 - 1.26 (m, 3H), 1.29 - 1.44 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.87 Hz, 3H), 1.91 - 2.04 (m, 2H), 2.08 - 2.30 (m, 3H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 10.13, 5.36 Hz, 1H), 4.01 - 4.11 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.39 - 4.48 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 2H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 6.62 - 6.68 (m, 3H), 7.08 - 7.32 (m, 7H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[實施例7o] N1 -((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物7o) 使用參考例9中所獲得之1-(4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.127 g、0.33 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.140 g、0.33 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7o(0.060 g、25%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 721.55. 1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.79 - 0.89 (m, 1H), 0.93 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.19 (m, 5H), 1.75 - 1.78 (m, 4H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.05 - 2.26 (m, 6H), 2.53 - 2.61 (m, 5H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.91 - 4.15 (m, 1H), 4.61 - 4.78 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 7H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).
[實施例7p] 4-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(化合物7p) (步驟1) 使參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(70 mg、0.226 mmol)溶解於THF(3 mL)中，添加三乙胺(0.095 ml、0.679 mmol)及4-(氯羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(61.9 mg、0.249 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)進行精製，藉此獲得4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(156 mg、定量)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 520.80.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(118 mg、0.226 mmol)，以與實施例8h之步驟1相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(113.9 mg、定量)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 422.58.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(20 mg、0.058 mmol)及參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(20 mg、0.058 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7p(27.2 mg、63%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 749.04. 1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.80 - 0.86 (m, 1H), 0.93 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.28 (m, 3H), 1.35 - 1.47 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 2.11 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 6H), 3.35 - 3.51 (m, 10H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 4.60 - 4.76 (m, 2H), 5.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.30 (m, 7H), 7.50 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).
[實施例7q] (1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物7q) 使用參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(80 mg、0.232 mmol)及實施例5g之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(91 mg、0.232 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物7q (97.5 mg、59%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 718;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.41 (m, 17H), 1.96 - 2.80 (m, 12H), 3.56 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.38 (m, 2H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.79 - 5.06 (m, 2H), 6.24 - 6.33 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.36 (m, 7H), 7.43 - 7.50 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例7r] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (3-((1R,4r) -4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)-2-氧代丙基)苯甲醯胺(化合物7r) (步驟1) 使用參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(250 mg、0.570 mmol)、及(3-胺基-2-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯(130 mg、0.684 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(4-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥丙基)胺甲醯基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(324 mg、93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 611
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥丙基)胺甲醯基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(322 mg、0.527 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(3-胺基-2-羥丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽(216 mg、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 411.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(3-胺基-2-羥丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽(60.0 mg、0.146 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(50.3 mg、0.146 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得N-(2-羥基-3- ((1R,4r) -4- (((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(24.1 mg、22%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 737.
(步驟4) 使步驟3中所獲得之N-(2-羥基-3-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)丙基)-4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(11.6 mg、0.016 mmol)溶解於二氯甲烷(0.2 mL)中，添加DMP(26.7 mg、0.062 mmol)，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物利用飽和硫代硫酸鈉進行稀釋，並攪拌5分鐘。進而，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取水層。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝65/35～55/45)進行精製，藉此獲得化合物7r(4.1 mg、35%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 735;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.16 (m, 12H), 1.20 - 1.49 (m, 4H), 1.93 - 2.44 (m, 7H), 2.47 - 2.79 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 2H), 4.24 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.76 - 5.06 (m, 2H), 6.19 - 6.31 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 - 6.76 (m, 1H), 7.07 - 7.38 (m, 8H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例8a] (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (2- (1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基) -1H- 1,2,3-三唑-4-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8a) (步驟1) 使用參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(100 mg、0.290 mmol)、及3-丁炔-1-胺(0.029 mL、0.348 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(1R,4r)-N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺(87 mg、76%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 396.
(步驟2) 使用實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(80 mg)及步驟1中所獲得之(1R,4r)-N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺(80 mg、0.202 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物8a之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05%碳酸氫銨水溶液/乙腈＝6/4～5/5)進行精製，藉此獲得化合物8a(85 mg、兩步驟總產率57%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 731.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.06 - 1.12 (m, 6H), 1.15 - 1.20 (m, 6H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.64 (m, 3H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 2.22 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 2.46 - 2.63 (m, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.17 (m, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 - 6.44 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).
[實施例8b] N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙醯胺(化合物8b) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg、0.323 mmol)、及2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)乙酸(96 mg、0.646 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(140 mg、99%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 440
(步驟2) 使步驟1中所獲得之2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(54.0 mg、0.123 mmol)溶解於THF及甲醇之混合溶劑(1.2 mL、1：1)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L、1.0 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物利用6 mol/L鹽酸進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於DMF(1 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.104 mL、0.611 mmol)、COMU(79 mg、0.183 mmol)及參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(47.5 mg、0.122 mmol)，於室溫下攪拌21小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～50/50)進行精製，藉此獲得化合物8b(15.7 mg、18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 724.03;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.17 (m, 12H), 1.19 - 1.40 (m, 5H), 1.94 - 2.19 (m, 4H), 2.17 - 2.42 (m, 2H), 2.45 - 2.73 (m, 5H), 3.45 - 3.59 (m, 1H), 3.76 - 3.96 (m, 2H), 4.08 - 4.22 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.77 - 5.06 (m, 2H), 6.15 - 6.28 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 - 7.35 (m, 8H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.57 (m, 1H), 8.13 (brs, 1H).
[實施例8c] 1-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物8c) 使用實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.050 g)、及參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.034 g、0.10 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8c(0.028 g、40%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 719.71.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79 - 0.88 (m, 1H), 0.94 - 1.25 (m, 15H), 1.31 - 1.41 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.37 Hz, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.29 (m, 3H), 2.56 - 2.60 (m, 5H), 3.41 - 3.47 (m, 2H), 3.85 - 4.03 (m, 2H), 4.11 - 4.13 (m, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 4.59 - 4.79 (m, 2H), 5.90 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 9.69 (s, 1H).
[實施例8d] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8d) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(60 mg、0.161 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(1.8 mL、8：1)中，添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(72.8 mg、0.193 mmol)、Pd(PPh3 )4 (19 mg、0.016 mmol)及碳酸銫(157 mg、0.482 mmol)，於氬氣氛圍下且於微波照射下，在120℃下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)進行精製，藉此獲得4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.4 g、84%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.55 g、0.101 mmol)溶解於乙酸乙酯(0.8 mL)中，添加4 mol/L鹽酸(0.39 mL、1.52 mmol)，於室溫下攪拌3小時。對反應混合物進行抽氣過濾，將所獲得之固體利用乙酸乙酯進行洗淨，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(55 mg)。
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(55 mg)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.039 g、0.115 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8d (10 mg、兩步驟產率12%)。 ESI-MS m/z: 770 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.05 - 1.19 (m, 12H), 1.19 - 1.37 (m, 2H), 1.57 - 1.75 (m, 4H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 2.09 (m, 2H), 2.10 - 2.44 (m, 6H), 2.45 - 2.82 (m, 7H), 3.18 - 3.30 (m, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 1H), 4.01 - 4.14 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 1H), 4.31 - 4.44 (m, 1H), 4.72 - 5.01 (m, 3H), 6.59 - 6.67 (m, 2H), 7.06 - 7.36 (m, 10H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H).
[實施例8e] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8e) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70 mg、0.188 mmol)及(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻吩-2-基)硼酸(57.9 mg、0.225 mmol)，以與實施例8d之步驟1相同之方式獲得((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(22 mg、23%)。 ESI-MS m/z: 506 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(22 mg、0.044 mmol)，以與實施例8d步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(25 mg)。 ESI-MS m/z: 406 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(25 mg)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.019 g、0.057 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8e(8 mg、兩步驟總產率24%)。 ESI-MS m/z: 732 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.04 - 1.20 (m, 12H), 1.20 - 1.39 (m, 2H), 1.48 - 1.68 (m, 2H), 1.93 - 2.17 (m, 7H), 2.19 - 2.44 (m, 2H), 2.45 - 2.76 (m, 5H), 3.50 - 3.61 (m, 1H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 4.15 - 4.29 (m, 1H), 4.53 - 4.62 (m, 2H), 4.79 - 5.01 (m, 2H), 5.77 - 5.86 (m, 1H), 6.59 - 6.65 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 5H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H).
[實施例8f] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(化合物8f) (步驟1) 使參考例8之步驟3中所獲得之(4-(羥甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg、0.212 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中，添加疊氮磷酸二苯酯(0.055 mL、0.254 mmol)及DBU(0.038 mL、0.254 mmol)，並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝8/2～5/5)進行精製，獲得(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(67 mg、70%)。
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg、0.111 mmol)及乙炔單羧酸(0.010 mL、0.167 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸之粗產物(40 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 520.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸之粗產物(40 mg)及參考例10中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(25 mg、0.064 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(52 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 817.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(52 mg)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物8f之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05%碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～45/55)進行精製，藉此獲得化合物8f(13 mg、三步驟總產率28%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 717.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.06-1.12 (m, 6H), 1.12 - 1.17 (m, 6H), 1.23 - 1.40 (m, 5H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 3H), 2.22 - 2.43 (m, 2H), 2.47 - 2.74 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.22 (m, 1H), 4.82 - 4.98 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.32 (m, 10H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.92 (s, 1H).
[實施例8g] (1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8g) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50 mg、0.162 mmol)及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(32.2 mg、0.162 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(79 mg、100%)。 ESI-MS m/z: 491 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(79 mg、0.161 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(79 mg)。 ESI-MS m/z: 391 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(32 mg、0.094 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(32 mg、0.094 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8g (25 mg、兩步驟總產率22%)。 ESI-MS m/z: 717 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 0.96 - 1.11 (m, 12H), 1.11 - 1.23 (m, 2H), 1.40 - 1.66 (m, 4H), 1.82 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.70 (m, 5H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.86 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 4.14 (m, 3H), 4.72 - 4.88 (m, 2H), 6.37 - 6.46 (m, 1H), 6.46 - 6.56 (m, 2H), 6.97 - 7.15 (m, 3H), 7.15 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.96 - 8.06 (m, 1H).
[實施例8h] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1R,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8h) (步驟1) 使實施例3e之步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.325 g、0.63 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(15 mL)中，於0℃下添加氯化氫/1,4-二㗁烷溶液(4 mol/L、4.0 mL、16 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用10%碳酸氫鈉水溶液使所獲得之殘渣成為鹼性，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.220 g、84%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 416.27
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.084 g、0.20 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8h (0.045 g、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 742.7.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.06 (m, 12H), 1.15 - 1.23 (m, 1H), 1.41 - 1.68 (m, 4H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 2.09 - 2.34 (m, 4H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 2.94 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 3.90 - 4.08 (m, 3H), 4.13 - 4.40 (m, 4H), 4.65 - 4.78 (m, 2H), 4.86 - 5.14 (m, 2H), 6.53 - 6.63 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.25 - 7.45 (m, 7H), 7.61 (brs, 1H), 9.13 (brs, 2H).
[實施例8i] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8i) 使用實施例4f之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.078 g、0.19 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.06 g、0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8i(0.036 g、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 696.68.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.91 - 1.22 (m, 15H), 1.31 - 2.31 (m, 11H), 2.52 - 2.63 (m, 4H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 3.08 - 3.20 (m, 2H), 3.38 (brs, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.54 - 4.81 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.08 - 7.52 (m, 10H), 7.87 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H).
[實施例8j] 2-(3-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)醯脲)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺(化合物8j) (步驟1) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.250 g、0.64 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，於室溫下添加三乙胺(0.18 mL、1.29 mmol)、DMAP(0.196 g、1.61 mmol)及CDI(0.208 g、0.64 mmol)，並於80℃下攪拌45分鐘。於室溫下向反應混合物添加甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.116 g、0.84 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝60/40)進行精製，藉此獲得(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.150 g、52%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 445.56.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.150 g、0.34 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2-(3- ((1R,4r) -4- ((2S,4R) -2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺基)環己基)醯脲)乙酸(0.110 g、79%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 417.36.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺基)環己基)醯脲)乙酸(0.110 g、0.26 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加DCC(0.076 g、0.37 mmol)及DMAP(0.096 g、0.79 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.082 g、0.26 mmol)，於室溫下攪拌16小時。將反應混合物添加於冰水中並攪拌10分鐘。對所產生之固體進行濾取並進行減壓乾燥。將所獲得之固體利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝70/30～37/63)進行精製，藉此獲得化合物8j(0.064 g、34%)。 ESI-MS m/z: 708.67 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.78 - 0.86 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.09 - 1.22 (m, 4H), 1.83 - 1.99 (m, 4H), 2.07 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.67 (m, 5H), 3.37 - 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 4.60 - 4.78 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 7H), 7.49 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
[實施例8k] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8k) 使用實施例3d之步驟4中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(11 mg)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(10 mg、0.029 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8k之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05%TFA水溶液/乙腈＝65/35～55/45)進行精製，藉此獲得化合物8k(1 mg、4%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 718.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.11 - 1.19 (m, 12H), 1.24 - 1.52 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), 2.03 - 2.19 (m, 4H), 2.22 - 2.45 (m, 5H), 2.50 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.89 - 5.02 (m, 2H), 6.31 - 6.36 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 4H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[實施例8l] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8l) (步驟1) 使用參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(30 mg、0.087 mmol)、及炔丙基胺(0.007 μL、0.105 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺之粗產物(30 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 382. (步驟2) 使用實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(30 mg)、及實施例8l之步驟1中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺之粗產物(30 mg)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物8l之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05% 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝6/4～5/5)進行精製，藉此獲得化合物8l (31 mg、兩步驟總產率56%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 717.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.06 - 1.19 (m, 12H), 1.18 - 1.36 (m, 3H), 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 2.21 - 2.44 (m, 2H), 2.47 - 2.74 (m, 5H), 3.55 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.80 - 4.89 (m, 1H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 6.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H).
[實施例8m] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (4- (((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物8m) (步驟1) 使用參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.120 g、0.31 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.062 g、0.31 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g、72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 497.33.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g、0.24 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.130 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 397.44.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.126 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.060 g、0.18 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8m(0.026 g、兩步驟總產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 717.4.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.86 (m, 1H), 0.91 - 1.27 (m, 17H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.84 - 2.03 (m, 2H), 2.06 - 2.33 (m, 2H), 2.53 - 2.68 (m, 5H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 4.16 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.57 - 4.79 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.32 (m, 6H), 7.46 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.48 - 8.55 (m, 2H).
[實施例8n] (1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙基)環己烷-1-甲醯胺 (化合物8n) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.250 g、0.81 mmol)、及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.16 mL、1.05 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.240 g、60%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 496.36.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.240 g、0.48 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽(0.210 g、100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 396.31.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽(0.210 g、0.49 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.167 g、0.49 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8n(0.066 g、19%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 722.67.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.77 - 0.89 (m, 1H), 0.92 - 1.19 (m, 15H), 1.39 (q, J = 12.50 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.50 Hz, 3H), 1.90 - 2.28 (m, 5H), 2.51 - 2.65 (m, 5H), 3.09 (brs, 4H), 3.46 (dd, J = 11.62, 3.29 Hz, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 1H), 4.56 - 4.78 (m, 2H), 5.68 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 5.91 (brs, 1H), 6.55 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.12 - 7.31 (m, 7H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.75 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H).
[實施例8o] (1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8o) 使用參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(25.0 mg、0.073 mmol)及實施例6q之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(29.3 mg、0.073 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物8o(41.2 mg、78%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 730;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.34 (m, 18H), 1.86 - 2.17 (m, 5H), 2.19 - 2.43 (m, 2H), 2.45 - 2.75 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.66-  3.79 (m, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 4.11 - 4.33 (m, 3H), 4.77 - 5.20 (m, 2H), 6.08 - 6.24 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 - 7.31 (m, 10H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
[實施例8p] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1R,4R)-4-((1R,4R)-5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8p) 使用參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(25.0 mg、0.073 mmol)及實施例1k之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(30.4 mg、0.073 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物8p(27.2 mg、50%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 745;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.84 - 1.36 (m, 18H), 1.72 - 2.43 (m, 10H), 2.45 - 2.82 (m, 5H), 3.37 - 3.88 (m, 5H), 4.08 - 4.29 (m, 2H), 4.75 - 5.10 (m, 3H), 6.52 - 6.67 (m, 2H), 7.04 - 7.34 (m, 7H), 7.37 - 7.51 (m, 3H).
[實施例8q] 1-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-甲醯胺(化合物8q) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g、0.48 mmol)、及1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(0.111 g、0.48 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.180 g、71%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 521.41.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.180 g、0.35 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 421.32.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.160 g)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.121 g、0.35 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8q (0.071 g、27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 747.54.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.74 - 0.89 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 12H), 1.08 - 1.29 (m, 3H), 1.32 - 1.84 (m, 9H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 2.07 - 2.29 (m, 2H), 2.52 - 2.64 (m, 7H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.51, 3.40 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.11 - 4.21 (m, 1H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 4.58 - 4.76 (m, 2H), 5.84 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 9.51 (s, 1H).
[實施例8r] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物8r) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.4 g、1.18 mmol)及吖丁啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.268 g、1.77 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯(0.360 g、70%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 436.45.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯(0.360 g、0.83 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.330 g、95%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 422.49.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.1 g、0.24 mmol)及參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.090 g、0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8r(0.033 g、19%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 719.57.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 - 0.86 (m, 1H), 0.94 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.26 (m, 5H), 1.80 - 1.91 (m, 4H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 2.51 - 2.63 (m, 5H), 3.34 - 3.36 (m, 1H), 3.52 - 3.54 (m, 2H), 4.22 - 4.28 (m, 5H), 4.63 - 4.65 (m, 1H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 6.63 - 6.66 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 6H), 7.43 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.84 - 7.86 (m, 1H).
[實施例9a] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (2- (N- ((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺磺醯基)乙基)苯甲醯胺(化合物9a) (步驟1) 使參考例10之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.2 g、0.51 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加三乙胺(0.29 mL、2.07 mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。於0℃向反應混合物添加(2-(氯磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.143 g、0.51 mmol)，在室溫下攪拌16小時。將反應混合物於水中進行稀釋，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝45/55)進行精製，藉此獲得(2- (N- (4- (((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.150 g、52%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 557.29.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(2-(N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.150 g、0.27 mmol)溶解於THF(5 mL)中，添加鈀碳(0.2 g、10% wt)，於氫氣氛圍下在室溫下攪拌36小時。將反應混合物進行過濾，對濾液進行減壓濃縮，藉此獲得2-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)乙烷-1-磺醯胺(0.090 g、80%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 423.37.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)乙烷-1-磺醯胺(0.090 g、0.21 mmol)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.072 g、0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物9a(0.045 g、28%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 743.47.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.77 - 0.85 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.09 - 1.32 (m, 6H), 1.74 (brs, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 4H), 2.10 - 2.16 (m, 1H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.06 - 3.11 (m, 1H), 3.19 - 3.22 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 11.74, 3.42 Hz, 1H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.60 - 4.76 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.32 (m, 7H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.15 - 8.18 (m, 1H).
[實施例9b] N-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(化合物9b) (步驟1) 使用實施例6n之步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.250 g、0.56 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.140 g、60%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 419.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.150 g、0.36 mmol)及參考例10之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.113 g、0.36 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物9b(0.031 g、12%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 716.51.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.85 - 1.05 (m, 13H), 1.11 - 1.24 (m, 5H), 1.84 - 2.33 (m, 7H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 3.35 - 3.52 (m, 2H), 4.14 - 4.19 (m, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 4H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.17 - 7.30 (m, 9H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (brs, 1H).
[實施例9c] N-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙醯胺(化合物9c) 使用實施例14h之步驟2中所獲得之((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.070 g、0.17 mmol)及參考例10之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.066 g、0.17 mmol)，以與實施例14f之步驟3相同之方式獲得化合物9c(0.021 g、17%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 708.5.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.76 - 0.89 (m, 1H), 0.94 - 1.04 (m, 12H), 1.09 - 1.23 (m, 6H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.91 - 2.00 (m, 2H), 2.07 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 4H), 2.85 - 3.05 (m, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 4.59 - 4.79 (m, 2H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.29 (m, 7H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H).
[實施例9d] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺(化合物9d) (步驟1) 使用市售之4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.129 g、0.65 mmol)及參考例11中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.250 g、0.65 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g、31%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 497.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g、0.20 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.095 g、93%)。 ESIMS, (M - TFA + H)+ , m/z: 397.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.089 g、0.17 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.05 g、0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物9d(0.030 g、28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 723;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.74 - 0.87 (m, 2H), 0.88 - 1.02 (m, 12H), 1.03 - 1.27 (m, 6H), 1.30 - 1.44 (m, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 6H), 1.86 - 2.18 (m, 8H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 3.39 - 3.58 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.56 - 4.69 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 6H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 8.27 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
[實施例9h] 1-(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲(化合物9h) (步驟1) 使用參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.25 g、0.73 mmol)、及吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.149 g、0.87 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g、55%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 499.38.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g、0.40 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.18 g、88%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 399.37.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.08 g、0.16 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加CDI(0.038 g、0.23 mmol)、DMAP(0.047 g、0.39 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.13 mL、0.78 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.048 g、0.16 mmol)，並於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，對所產生之固體進行濾取，並進行減壓乾燥。將所獲得之固體利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝90/10～10/90)進行精製，藉此獲得化合物9h(0.054 g、47%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 734.43.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 - 1.04 (m, 13H), 1.10 - 1.17 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 4H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.10 - 2.25 (m, 5H), 2.54 - 2.62 (m, 3H), 2.91 (brs, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.98 - 4.08 (m, 3H), 4.40 - 4.440 (m, 3H), 4.70 - 4.73 (m, 2H), 5.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.52 - 6.61 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (m, 4H), 8.09 (s, 1H), 9.03 (brs, 1H).
[實施例10a] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羰基)吖丁啶-3-甲醯胺 (化合物10a) 使用實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.080 g)及參考例13中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.067 g、0.17 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得化合物10a(0.0185 g、8%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 720.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.79 - 0.89 (m, 1H), 0.94 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.24 (m, 4H), 1.85 - 1.87 (m, 3H), 2.07 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 3H), 2.77 - 2.84 (m, 3H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9.90 Hz, 2H), 3.98 - 4.00 (m, 4H), 4.08 - 4.17 (m,1H), 4.59 - 4.77 (m, 2H), 5.91 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.14 - 7.32 (m, 9H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 9.64 (s, 1H).
[實施例10b] 4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲醯胺(化合物10b) (步驟1) 使參考例12之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(1.0 g、2.68 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，於0℃下添加氨水溶液(7 mol/L 甲醇溶液、5 mL)，並於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%碳酸氫銨水溶液＝18/82)進行精製，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55 g、68%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.2 g、0.66 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.036 g、0.66 mmol)溶解於THF(10 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(1.15 mL、6.64 mmol)及DMAP(0.096 g、0.79 mmol)，並於室溫下攪拌10分鐘。於0℃下向反應混合物添加三光氣(0.098 g、0.33 mmol)，於50℃下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝40/60)進行精製，藉此獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲醯胺(0.12 g、47%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 383.35.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲醯胺(0.1 g、0.26 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.087 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得化合物10b (0.058 g、31%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 718.60.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.82 - 0.84 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.17 - 1.23 (m, 3H), 1.83 - 1.85 (m, 3H), 2.07 - 2.29 (m, 2H), 2.52 - 2.66 (m, 4H), 2.78 (t, J = 12.04 Hz, 3H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.88 - 3.91 (m, 2H), 4.26 - 4.32 (m, 3H), 4.59 - 4.80 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 7.14 - 7.33 (m, 7H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 8.25 (s, 1H).
[實施例10c] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (4- (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物10c) (步驟1) 使用參考例13之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.200 g、0.53 mmol)及市售之4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.106 g、0.53 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.250 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 483.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.170 g、0.35 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.170 g)。 ESIMS, (M - TFA + H)+ , m/z: 383.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.100 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.068 g、0.20 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10c(0.047 g、33%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 703;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.79 - 0.91 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.20 - 1.25 (m, 3H), 1.83 - 1.98 (m, 3H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 2.82 - 2.95 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 4.04 - 4.14 (m, 2H), 4.17 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.64 - 6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.13 - 7.36 (m, 6H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 8.56 - 8.62 (m, 1H).
[實施例10d] 4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺(化合物10d) (步驟1) 使用實施例之6q之步驟1中所獲得之(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g、0.36 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.160 g、94%)。
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.290 g、0.66 mmol)及參考例12之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.332 g、0.86 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得化合物10d(0.023 g、5%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 731.63.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 - 1.08 (m, 13H), 1.11 - 1.32 (m, 5H), 1.79 - 1.94 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.96 Hz, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 3H), 4.59 - 4.79 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.62 - 6.67 (m, 3H), 7.16 - 7.41 (m, 9H), 7.47 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
[實施例10e] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羰基)吖丁啶-3-甲醯胺 (化合物10e) (步驟1) 使用實施例6d之步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.290 g、0.66 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺 三氟乙酸鹽之粗產物(0.250 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 393.36.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.250 g)及參考例12之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.248 g、0.64 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得化合物10e(0.011 g、3%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 720.47.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.78 - 0.88 (m, 1H), 0.92 - 1.08 (m, 12H), 1.12 - 1.27 (m, 3H), 1.79 - 2.04 (m, 3H), 2.09 - 2.38 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.38 - 3.52 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 4H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 2H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 7H), 7.50 (brs, 1H), 9.64 (s, 1H).
[實施例10f] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (4- (((1R,3R)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物10f) (步驟1) 使用參考例14之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,3R)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.2 g、0.56 mmol)及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.110 g、0.56 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.097 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 469.40.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.090 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸之粗產物(0.070 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 369.35.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.070 g)、及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.049 g、0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10f(0.021 g、三步驟總產率21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 689.45.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 - 0.85 (m, 1H), 0.90 - 1.09 (m, 12H), 1.22 (td, J = 12.28, 8.55 Hz, 2H), 2.03 - 2.31 (m, 7H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 3.44 - 3.57 (m, 1H), 4.14 - 4.33 (m, 4H), 4.52 - 4.79 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.14 - 7.32 (m, 6H), 7.45 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.54 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
[實施例10g] 1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物10g) (步驟1) 使用參考例15之步驟2中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸(0.25 g、0.71 mmol)及吖丁啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.107 g、0.71 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯之粗產物(0.30 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 450.40.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯之粗產物(0.30 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.12 g、兩步驟總產率39%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 436.40.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.1 g、0.23 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加DCC(0.071 g、0.34 mmol)及DMAP(0.084 g、0.69 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物添加參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.071 g、0.23 mmol)，並於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，對所產生之固體進行濾取並進行減壓乾燥。將所獲得之固體利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～10/90)進行精製，藉此獲得化合物10g(0.045 g、27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727.45.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.86 - 0.89 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.39 Hz, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 9H), 1.14 - 1.16 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.47 - 2.49 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 3H), 2.65 - 2.70 (m, 1H), 3.34 - 3.37 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 3H), 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4.60 - 4.76 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 7H), 7.51 - 7.63 (m, 5H), 9.72 (s, 1H).
[實施例10h] 4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物10h) (步驟1) 使用參考例15之步驟2中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸(0.25 g、0.71 mmol)及丙-2-炔-1-胺 (0.04 mL、0.71 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.18 g、65%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 390.37.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.174 g、0.45 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.15 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得化合物10h(0.065 g、20 %)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725.55.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 - 0.93 (m, 4H), 0.99 - 1.06 (m, 9H), 1.20 - 1.22 (m, 1H), 2.09 - 2.11 (m, 1H), 2.23 - 2.25 (m, 1H), 2.47 - 2.48 (m, 1H), 2.56 - 2.69 (m, 4H), 3.33 - 3.37 (m, 1H), 3.90 - 4.03 (m, 2H), 4.21 - 4.26 (m, 1H), 4.56 - 4.61 (m, 3H), 4.74 - 4.76 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.14 - 7.32 (m, 7H), 7.50 - 7.58 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.60 Hz, 1H).
[實施例10j] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((1-(6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物10j) (步驟1) 使用參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g、0.35 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.039 g、0.71 mmol)，以與實施例7b之步驟1相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 462.
(步驟2) 使用參考例16之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.150 g、0.48 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-((5-疊氮基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.110 g、68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 337.
(步驟3) 使用步驟1中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.137 g)及步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-疊氮基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.100 g、0.30 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g、42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 798.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g、0.12 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物10j(0.026 g、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 698;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.93 - 1.08 (m, 12H), 1.09 - 1.31 (m, 2H), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.70 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 4.72 - 4.76 (m, 3H), 5.94 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.14 - 7.34 (m, 8H), 7.42 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.94, 2.74 Hz, 1H), 8.36 - 8.41 (m, 2H).
[實施例10k] N1 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)戊二醯胺(化合物10k) 使用參考例17中所獲得之1-((2S,4R)-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50 mg、0.161 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(80 mg、0.193 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10k之粗產物。將所獲得之粗產物利用逆相HPLC(0.05% 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝6/4～5/5)進行精製，藉此獲得化合物10k(48 mg、41%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 716.1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.11 - 1.18 (m, 12H), 1.19 - 1.32 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 2.29 - 2.42 (m, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 4H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 3.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.54 - 4.65 (m, 2H), 4.87 - 4.98 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.25 - 7.33 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[實施例10l] N1 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)戊二醯胺(化合物10l) (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(47.8 mg、0.219 mmol)、及5-氟-2-硝基吡啶(62.2 mg、0.438 mmol)，以與參考例16之步驟1相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((6-硝基吡啶-3-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(71.8 mg、96%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 339.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((6-硝基吡啶-3-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(71.8 mg、0.211 mmol)，以與參考例16之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(52.8 mg、81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 311.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(32.4 mg、0.104 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(44.0 mg、0.104 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10l(4.1 mg、5%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 716;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.02 - 1.08 (m, 14H), 2.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.73 (m, 10H), 3.71 - 3.88 (m, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 4.81 - 5.04 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.36 (m, 10H), 7.55 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H).
[實施例10m] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-N-(6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺(化合物10m) (步驟1) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.1 g、0.29 mmol)、及哌啶-4-羧酸甲酯(0.042 g、0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸甲酯之粗產物(0.130 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 464.33.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸甲酯之粗產物(0.130 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸之粗產物(0.080 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 450.29.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸之粗產物(0.080 g)及參考例16之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.055 g、0.18 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10m(0.034 g、26%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 742.60;1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.06 (s, 12H), 1.17 - 1.22 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.31 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 5H), 2.88 - 2.99 (m, 2H), 4.05 - 4.25 (m, 3H), 4.69 - 4.75 (m, 3H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.67 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 10H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
[實施例10n] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (4-((6- (((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物10n) (步驟1) 使用參考例16之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18 g、0.58 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.08 g、0.40 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.165 g、58%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 492.20.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.15 g、0.30 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 390.17.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.15 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.07 g、0.20 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10n(0.05 g、兩步驟總產率23%)。 ESI-MS m/z: 712.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.16 - 1.26 (m, 2H), 2.15 - 2.30 (m, 2H), 2.52 - 2.65 (m, 4H), 4.23 - 4.32 (m, 3H), 4.69 - 4.75 (m, 3H), 6.63 - 6.69 (m, 4H), 7.09 - 7.20 (m, 5H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 3H), 8.12 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 10.47 (brs, 1H).
[實施例10o] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (3-((6- (((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-3-氧代丙基)苯甲醯胺(化合物10o) 使用實施例2f之步驟2中所獲得之3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙烷酸之粗產物(19 mg)及參考例16之步驟2中所獲得之1-(2S* ,4R* )-(4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(16 mg、0.051 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10o(10 mg、31%)。 ESI-MS m/z: 702 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.10 - 1.21 (m, 12H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 2.28 - 2.45 (m, 2H), 2.48 - 2.75 (m, 6H), 3.71 - 3.84 (m, 2H), 4.16 - 4.29 (m, 2H), 4.54 - 4.68 (m, 2H), 4.85 - 5.07 (m, 2H), 6.37 - 6.46 (m, 1H), 6.55 - 6.65 (m, 2H), 6.86 - 6.99 (m, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.34 (m, 3H), 7.59 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.86 (m, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 1H).
[實施例10p] 1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物10p) (步驟1) 使實施例6之步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(80 mg、0.16 mmol)溶解於乙酸乙酯(0.8 mL)中，添加4 mol/L鹽酸(0.61 mL、2.4 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺之粗產物(55 mg)。 ESI-MS m/z: 393 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺之粗產物(51 mg)溶解於二氯甲烷(1.3 mL)中，添加三光氣(19 mg、0.064 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.067 ml、0.39 mmol)，於0℃下攪拌2小時。向反應混合物添加參考例18之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.05 g、0.129 mmol)，進而於0℃下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用氯仿萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝19/1)進行精製，藉此獲得化合物10p(38 mg、兩步驟產率50%)。 ESI-MS m/z: 734 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.00 - 1.19 (m, 12H), 1.19 - 1.37 (m, 2H), 1.74 - 2.07 (m, 3H), 2.21 - 2.43 (m, 4H), 2.43 - 2.90 (m, 10H), 3.29 - 3.45 (m, 2H), 3.76 - 4.01 (m, 3H), 4.10 - 4.33 (m, 4H), 4.70 - 5.03 (m, 2H), 6.57 - 6.68 (m, 2H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 7.08 - 7.31 (m, 6H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 1H).
[實施例10q] N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2S,4R)-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)(化合物10q) 使用參考例19之步驟5中所獲得之4-((6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.1 g、0.28 mmol)及市售之丙烷-1,3-二胺(0.0104 g、0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10q(0.065 g、41%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 751;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.16 - 1.24 (m, 2H), 1.70 (quin, J = 6.74 Hz, 2H), 2.21 - 2.27 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.24 - 3.27 (m, 4H), 4.27 - 4.33 (m, 2H), 4.73 - 4.74 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 6.83 (dd, J = 9.10, 2.74 Hz, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.55, 5.04 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 4H), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
[實施例10r] N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(4-(((2S,4R)-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)(化合物10r) 使用參考例19之步驟5中所獲得之4-((6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.1 g、0.28 mmol)及市售之乙烷-1,2-二胺(0.0084 g、0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10r(0.062 g、40%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 737:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.36 - 3.37 (m, 4H), 4.27 - 4.33 (m, 2H), 4.73 - 4.74 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.67 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 6.82 (dd, J = 9.10, 2.74 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 8.60, 2.96 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.77, 5.04 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 8.20 (brs, 2H).
[實施例10s] N1 -(4-(((2S* ,4R* )-7-(3-胺基丙基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物10s) 使用實施例10t之步驟2中所獲得之N1 -(4-(((2S* ,4R* )-7-((E)-3-胺基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(0.150 g、0.19 mmol)，以與實施例1b之步驟2相同之方式獲得化合物10s(0.054 g、37%)。 ESI-MS m/z: 772.62 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 14.63, 7.25 Hz, 2H), 1.84 - 1.89 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 6H), 2.53 - 2.60 (m, 8H), 2.89 - 2.97 (m, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 2H), 4.68 - 4.73 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 17.98, 7.89 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 8.77, 4.17 Hz, 4H), 6.97 - 7.17 (m, 5H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 9.51 (s, 2H).
[實施例10t] N1 -(4-(((2S* ,4R* )-7-((E)-3-胺基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物10t) (步驟1) 使用參考例20之步驟6中所獲得之((E)-3-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.131 g、0.28 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.120 g、0.28 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((E)-3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.190 g、77%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 870.90.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((E)-3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4- ((4- (5- ((4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.190 g、0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物10t (0.036 g、21%)。 ESI-MS m/z: 770.64 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.20 (m, 2H), 1.83 - 1.89 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 6H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 4.64 - 4.78 (m, 2H), 6.27 (dt, J = 15.89, 6.52 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.89 Hz, 4H), 6.70 - 6.74 (m, 1H), 7.17 (d, J = 3.51 Hz, 3H), 7.23 - 7.32 (m, 7H), 7.39 (s, 1H), 8.02 (brs, 3H), 9.53 (s, 2H).
[實施例10u] N1 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 - (4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物10u) (步驟1) 使用參考例21之步驟2中所獲得之4-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.121 g、0.25 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.105 g、0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.080 g、36%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 896.76.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4- (5-((4- (((2S,4R) -2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.08 g、0.09 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物10u(0.036 g、21%)。 ESI-MS m/z: 796.57 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.10 - 1.19 (m, 2H), 1.83 - 1.87 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 6H), 2.33 - 2.37 (m, 1H), 2.51 - 2.62 (m, 6H), 2.94 (t, J = 5.59 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 18.85 Hz, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 2H), 5.81 - 5.84 (m, 2H), 6.20 (brs, 1H), 6.57 - 6.59 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 8H), 9.50 (s, 2H).
[實施例12a] 1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺(化合物12a) (步驟1) 使實施例3c之步驟2中所獲得之{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.2 g、0.41 mmol)溶解於乙酸乙酯(3 mL)中，添加氯化氫/乙酸乙酯溶液(4 mol/L、2 mL、8 mmol)並於室溫下攪拌2小時。對所產生之固體進行濾取，利用乙酸乙酯進行洗淨，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.150 g、86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 392.35.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.113 g、0.27 mmol)、及參考例24中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.08 g、0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物12a(0.021 g、12%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 704.35.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 - 1.06 (m, 6H), 1.22 - 1.27 (m, 1H), 1.62 - 1.71 (m, 4H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 6.61 - 6.80 (m, 5H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.48, 1.22 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.56 (brs, 1H), 9.53 (brs, 1H).
[實施例12b] 1-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羰基)-N- (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺 (化合物12b) 使用實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.168 g)、及參考例24之步驟3中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.1 g、0.30 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物12b(0.046 g、21%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 705.39.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.16 (m, 1H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.92 - 1.97 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 2.82 - 2.85 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 9.54, 5.62 Hz, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 1H), 4.08 - 4.15 (m, 1H), 4.20 - 4.23 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 4.72 - 4.73 (m, 1H), 5.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.58 - 6.61 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.15 - 7.16 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 4H), 9.51 (brs, 1H), 9.71 (s, 1H).
[實施例12c] N1 -(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)-N5 - (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物12c) 使用參考例25之步驟2中所獲得之3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽(0.079 g、0.24 mmol)、及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.1 g、0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物12c(0.036 g、21%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 707.41.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.15 (m, 1H), 1.35 - 1.38 (m, 2H), 1.69 - 1.78 (m, 4H), 1.99 (t, J = 10.46 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 2.18 - 2.23 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 2H), 2.73 - 2.80 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 1H), 4.06 - 4.14 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 6.56 - 6.61 (m, 3H), 6.69 (d, J = 16.80 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 4.90, 1.20 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 9.22 - 9.80 (m, 2H).
[實施例12d] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-4-(3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-甲醯胺(化合物12d) (步驟1) 使用實施例12e之步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.3 g、0.74 mmol)及4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.339 g、1.11 mmol)，以與實施例12e之步驟2相同之方式獲得4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.34 g、73%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 629.70.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.34 g、0.54 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯磺醯胺鹽酸鹽(0.25 g、82%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 529.36.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯磺醯胺鹽酸鹽(0.24 g、0.42 mmol)及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.131 g、0.42 mmol)溶解於THF(5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.37 mL、2.12 mmol)及DMAP(0.129 g、1.06 mmol)並於室溫下攪拌10分鐘。於0℃下向反應混合物添加三光氣(0.083 g、0.42 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)進行精製，藉此獲得4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲醯胺之粗產物(0.2 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 864.39.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲醯胺之粗產物(0.2 g)，以與實施例12e之步驟5相同之方式獲得化合物12d(0.028 g、兩步驟總產率10%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 679.51.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.81 - 0.83 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 14H), 1.09 - 1.18 (m, 1H), 1.27 - 1.34 (m, 2H), 1.37 - 1.47 (m, 1H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.61 - 1.70 (m, 2H), 1.85 - 2.01 (m, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 5H), 2.65 - 2.76 (m, 3H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 4.08 - 4.09 (m, 3H), 4.59 - 4.66 (m, 1H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 5.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.13 - 7.29 (m, 7H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 8.05 (s, 1H).
[實施例12e] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物12e) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5 g、2.29 mmol)溶解於吡啶(10 mL)中，添加2-硝基苯磺醯氯(0.609 g、2.75 mmol)並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝10/90)進行精製，藉此獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.25 g、27%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 404.19.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.5 g、1.24 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加碳酸鉀(0.513 g、3.72 mmol)及2-(2-溴乙氧基)乙烷-1-醇(0.41 mL、3.72 mmol)，並於80℃下攪拌16小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液=20/80)進行精製，藉此獲得N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.25 g、41%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 492.29.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.18 g、0.37 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)中，於10℃下添加炔丙基溴(0.218 g、1.83 mmol)、40%氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)及四丁基硫酸氫銨鹽(0.024 g、0.07 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液利用乙酸乙酯洗淨。向水層添加檸檬酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液=20/80)進行精製，藉此獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(0.15 g、77%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 530.23.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(0.15 g、0.28 mmol)、及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.094 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)-2-硝基苯磺醯胺之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 865.36.
(步驟5) 使步驟4中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)-2-硝基苯磺醯胺之粗產物(0.15 g)溶解於DMF(3 mL)中，添加碳酸鉀(0.047 g、0.35 mmol)及苯硫醇(0.022 g、0.21 mmol)並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨/乙腈＝75/25～30/70)進行精製，藉此獲得化合物12e(0.035 g、兩步驟產率18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 680.41.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.45 - 0.66 (m, 1H), 0.91 - 1.07 (m, 12H), 1.18 - 1.26 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.48 - 2.49 (m, 1H), 2.57 - 2.64 (m, 4H), 2.79 - 2.80 (m, 1H), 2.86 - 2.88 (m, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 6H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 5H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
[實施例12f] 5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- ((1-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)戊醯胺(化合物12f) (步驟1) 使用實施例12e之步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.3 g、0.74 mmol)、及5-溴戊酸酯(0.21 mL、1.49 mmol)，以與實施例12e之步驟2相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)戊酸甲酯(0.25 g、65%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 518.31.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)戊酸甲酯(0.25 g、0.48 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)戊酸(0.2 g、82%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 504.31.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)戊酸(0.2 g、0.40 mmol)、及炔丙基胺(0.03 mL、0.60 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N-(丙-2-炔-1-基)戊醯胺(0.18 g、83%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 541.24.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N-(丙-2-炔-1-基)戊醯胺(0.18 g、0.33 mmol)、及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.111 g、0.33 mmol)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N- ((1-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)戊醯胺(0.25 g、86%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 876.45.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)戊醯胺(0.25 g、0.30 mmol)，以與實施例12e之步驟5相同之方式獲得化合物12f(0.060 g、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 691.43.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.81 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 12H), 1.20 - 1.22 (m, 1H), 1.44 - 1.52 (m, 2H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 1.82 - 1.89 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 3H), 2.21 - 2.29 (m, 1H), 2.48 - 2.49 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 4H), 2.66 - 2.74 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 4.23 - 4.27 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 4.71 - 4.79 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 5H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.42 - 7.43 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.30 - 8.32 (m, 2H).
[實施例12g] 9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)壬醯胺(化合物12g) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.25 g、1.15 mmol)溶解於DMF(4 mL)中，添加碳酸鉀(0.316 g、2.29 mmol)及9-溴壬酸乙酯(0.302 g、1.15 mmol)並於100℃下攪拌16小時。將反應混合物於水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)進行精製，藉此獲得9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸乙酯(0.3 g、65%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 403.36.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸乙酯(0.25 g、0.62 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸(0.17 g、73%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 375.36.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸(0.14 g、0.37 mmol)、及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.115 g、0.37 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物12g(0.063 g、25%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 666.52.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.83 - 0.90 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.16 (m, 1H), 1.30 - 1.35 (m, 8H), 1.53 - 1.58 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m, 4H), 2.51 - 2.67 (m, 5H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 4.10 - 4.15 (m, 1H), 4.64 - 4.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.81 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 7H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 9.47 (s, 1H).
[實施例12h] 8-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)辛醯胺(化合物12h) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.450 g、2.06 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，添加8-溴辛酸甲酯(0.733 g、3.09 mmol)及碳酸鉀(0.854 g、6.19 mmol)，於100℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)進行精製，藉此獲得8-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯(0.234 g、30%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 375.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之8-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯(0.234 g、0.62 mmol)，以與實施例3d之步驟1相同之方式獲得8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯之粗產物(0.135 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 475.34.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯之粗產物(0.150 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸之粗產物(0.140 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 461.38.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸之粗產物(0.150 g)及參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.087 g、0.28 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(8-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-8-氧代辛基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.150 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 752.65.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(8-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-8-氧代辛基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.130 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物12h(0.030 g、四步驟總量產率8.5%)。 ESI-MS m/z: 652.52 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.84 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.18 (m, 1H), 1.25 - 1.40 (m, 6H), 1.42 - 1.61 (m, 4H), 2.11 - 2.26 (m, 4H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 2.68 - 2.72 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.28, 3.73 Hz, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.58 - 4.77 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.95 Hz, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 7H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 9.48 (s, 1H).
[實施例12i] 4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (2-(4- (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)丁醯胺(化合物12i) (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg、1.374 mmol)、及4-溴丁酸甲酯(0.207 mL、1.649 mmol)，以與參考例15之步驟1相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸甲酯(273 mg、62%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 319.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸甲酯(100 mg、0.314 mmol)，以與參考例8之步驟1相同之方式獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸甲酯(70.5 mg、54%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 419.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸甲酯(180 mg、0.430 mmol)溶解於THF(2 mL)中，添加三甲基矽醇鉀(110 mg、0.860 mmol)並於室溫下攪拌17.5小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸之粗產物(263 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 405.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸之粗產物(29.0 mg)及實施例6q之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(31.8 mg、0.079 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-酮丁基)胺基甲酸第三丁酯(44.5 mg、79%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 790.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-酮丁基)胺基甲酸第三丁酯(44.5 mg、0.056 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物12i(25.5 mg、66%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.04 - 1.12 (m, 6H), 1.15 - 1.18 (m, 6H), 1.22 - 1.36 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 2H), 2.18 - 2.92 (m, 10H), 3.38 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.81 (m, 2H), 3.84 - 3.98 (m, 1H), 4.18 - 4.33 (m, 3H), 4.72 - 5.03 (m, 2H), 6.49 - 6.57 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-7.33 (m, 9H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
[實施例12j] 5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- ((5-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)戊醯胺(化合物12j) (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg、1.374 mmol)、及5-溴戊酸甲酯(0.288 mL、2.020 mmol)，以與實施例12i之步驟1相同之方式獲得5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)戊酸甲酯(273 mg、61%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 333. (步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)戊酸甲酯(42.3 mg、0.127 mmol)，以與實施例12i之步驟2相同之方式獲得5-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)戊酸甲酯(33.4 mg、61%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 433. (步驟3) 使步驟2中所獲得之5-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)戊酸酯(20.6 mg、0.048 mmol)溶解於THF(0.4 mL)中，添加三甲基矽醇鉀(110 mg、0.860 mmol)並於室溫下攪拌21小時。將反應混合物進行減壓濃縮，使所獲得之殘渣溶解於DMF(0.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.042 mL、0.240 mmol)、COMU(30.8 mg、0.072 mmol)及實施例5g之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(18.8 mg、0.048 mmol)，並於室溫下攪拌17小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。使用所獲得之殘渣，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物12j(9.8 mg、30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 692;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.99 - 1.45 (m, 16H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 2.18 - 3.04 (m, 11H), 3.42 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.43 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 - 5.05 (m, 2H), 6.51 - 6.60 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 7.16 - 7.35 (m, 6H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
[實施例13a] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物13a) 使用實施例4f之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.070 g、0.17 mmol)、及參考例26中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.083 g、0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13a(0.038 g、26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 833.51.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 6H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.18 - 2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.48 - 2.49 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 5H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 4H), 4.09 - 4.20 (m, 3H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.12 - 7.31 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例13b] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)吖丁啶-1-羰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物13b) (步驟1) 使用參考例26中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g、0.21 mmol)、及吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(0.043 g、0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-2-(4-(4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.070 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 636.43.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-2-(4-(4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.070 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得(S)-2-(4-(4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯三氟乙酸鹽之粗產物(0.06 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 536.42.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯三氟乙酸鹽之粗產物(0.06 g)、及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.031 g、0.09 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13b(0.027 g、三步驟總產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 856.3.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.20 - 1.24 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.15 - 2.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 6H), 3.36 - 3.51 (m, 2H), 4.03 - 4.11 (m, 1H), 4.13 - 4.21 (m, 3H), 4.24 - 4.35 (m, 2H), 4.47 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.61 (m, 1H), 4.67 - 4.81 (m, 2H), 6.62 - 6.67 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 9.16 Hz, 4H), 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
[實施例13c] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物13c) 使用參考例26中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.118 g、0.24 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.105 g、0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13c(0.035 g、17%)。 ESI-MS m/z: 858.49 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.13 - 1.27 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.20 - 2.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.58 - 2.65 (m, 5H), 3.26 - 3.45 (m, 4H), 3.44 - 3.47 (m, 2H), 4.17 - 4.20 (m, 2H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.51 - 4.55 (m, 1H), 4.68 - 4.79 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.32, 0.92 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
[實施例13d] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸4-羥基環己酯(化合物13d) 使用參考例27之步驟2中所獲得之4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.115 g、0.22 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.097 g、0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物13d(0.027 g、14%)。 ESI-MS m/z: 885.53 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.32 (m, 3H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.72 - 1.78 (m, 4H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 5H), 3.25 - 3.27 (m, 2H), 3.34 - 3.35 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.23 Hz, 2H), 3.50 (dt, J = 8.22, 4.22 Hz, 1H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 2H), 4.70 - 4.75 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
[實施例13e] 4-((S)-6-(2-(乙基胺基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物13e) 使用參考例28中所獲得之(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.135 g、0.31 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.133 g、0.31 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13e(0.040 g、16%)。 ESI-MS m/z: 814.50 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.09 (m, 9H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.74 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 3.07 - 3.29 (m, 9H), 4.25 - 4.29 (m, 1H), 4.50 - 4.54 (m, 1H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[實施例13f] 4-((S)-6-(2-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物13f) 使用參考例29之步驟2中所獲得之(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g、0.19 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.082 g、0.19 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物13f(0.040 g、23%)。 ESI-MS m/z: 899.60 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13 - 1.27 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.72 - 1.75 (m, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 2.37 - 2.39 (m, 2H), 2.41 - 2.44 (m, 5H), 2.57 - 2.63 (m, 5H), 3.27 - 3.31 (m, 6H), 3.41 - 3.42 (m, 2H), 3.51 - 3.55 (m, 3H), 3.64 - 3.66 (m, 3H), 4.21 - 4.28 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.72 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[實施例13g] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-羥基乙酯(化合物13g) (步驟1) 使用實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.125 g、0.27 mmol)及參考例31之步驟2中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.114 g、0.27 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-甲氧基乙酯(0.075 g、33%)。 ESI-MS m/z: 844 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-甲氧基乙酯(0.19g、0.22 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加三溴化硼(0.1 mL、1.1 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物依序添加甲醇、水，並利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝65/35～30/70)進行精製，藉此獲得化合物13g(50 mg、27%)。 ESI-MS m/z: 831 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.92-1.06 (m, 6H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.71 - 1.77 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.55 - 2.67 (m, 5H), 3.24 - 3.27 (m, 2H), 3.33 - 3.34 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.60 (q, J = 5.33 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 7.78, 6.47 Hz, 1H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 4.81 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (td, J = 7.29, 1.21 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
[實施例13h] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸3-甲氧基丙酯(化合物13h) 使用實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.116 g、0.27 mmol)及參考例30中所獲得之(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.13 g、0.27 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13h(0.045 g、19%)。 ESI-MS m/z: 859 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.20 - 1.23 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.74 (quin, J = 6.87 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 6.33 Hz, 2H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.28 (m, 4H), 3.36 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.24 - 4.28 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 7.93, 6.41 Hz, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.40, 1.07 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[實施例13i] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-氧代丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物13i) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.100 g、0.32 mmol)及市售之3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烷酸(0.061 g、0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同獲得(3-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-氧代丙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 479.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-氧代丙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.240 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.180 g、兩步驟總產率93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 381.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.130 g、0.31 mmol)及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(0.145 g、0.31 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物13i(0.025 g、10%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 829;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.92 - 1.04 (m, 6H), 1.10 - 1.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.52 - 2.67 (m, 7H), 3.34 - 3.38 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.42 - 4.45 (m, 1H), 4.70 - 4.73 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63 - 8.64 (m, 1H), 9.58 (s, 1H).
[實施例13j] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)哌啶-1-羰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物13j) (步驟1) 使用參考例3中所獲得之(S)-4-(6-(2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.12 g、0.257 mmol)及市售之哌啶-4-基胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(0.07 g、0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-2-(4-(4-(4-((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.12 g、69%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 683.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(S)-2-(4-(4-(4-((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.12 g、0.17 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，添加20%氫氧化鈀(0.06 g)，於氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(S)-2-(4-(4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.09 g、94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 549.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.046 g、0.136 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.075 g、0.136 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13j(0.033 g、14%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 869:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.95 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.49-1.53 (m, 1H), 1.66 - 1.70 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.56 - 2.63 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.12 - 3.16 (m, 1H), 3.38 - 3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.42 - 4.46 (m, 2H), 4.73 - 4.74 (m, 1H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H)
[實施例14a] 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)乙醯胺 (化合物14a) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.123 g、0.38 mmol)及實施例6n之步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.170 g、0.38 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物14a (0.029 g、10%)。 ESI-MS m/z: 724.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.13 - 1.24 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.64 (m, 5H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 4.68 - 4.80 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 7.22 - 7.35 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
[實施例14b] N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14b) 使用實施例10d之步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.112 g、0.25 mmol)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.075 g、0.21 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物14b(0.031 g、20%)。 ESI-MS m/z: 738.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 6H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 5H), 3.66 (q, J = 5.85 Hz, 2H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.66 - 4.81 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例14c] N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14c) (步驟1) 使用參考例10中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.02 g、0.051 mmol)，以與實施例9d之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.048 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 497.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.048 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(34 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 397.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(34 mg)及參考例4中所獲得之4-(2,3-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(24 mg、0.071 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14c(25 mg、三步驟總產率66%)。 ESI-MS m/z: 731 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.05 - 1.15 (m, 6H), 1.19 - 1.41 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.91 - 2.11 (m, 7H), 2.21 - 2.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.46 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 4H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.66 - 3.81 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 4.77 - 4.95 (m, 1H), 5.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.63 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 3H), 7.75 - 7.84 (m, 3H).
[實施例14d] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(2-氧代-2-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)乙氧基)乙醯胺(化合物14d) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.2 g、0.65 mmol)、及2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)乙酸(0.143 g、0.97 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.130 g、46%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 440.25.
(步驟2) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.095 g、0.29 mmol)、及步驟1中所獲得之2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.13 g、0.29 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物14d (0.025 g、11%)。 ESI-MS m/z: 731.45 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.12 - 1.19 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.21 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 5H), 4.10 - 4.15 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 5.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.18 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
[實施例14e] N-(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14e) (步驟1) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.150 g、0.46 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.097 g、0.49 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.06 g、25%)。 ESI-MS (M+H)+ : 505.29
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.05 g、0.1 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.05 g)。 ESI-MS (M+H)+ : 405.22
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.120 g)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.04 g、0.11 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14e(0.033 g、40%)。 ESI-MS m/z: 739.63 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.58 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.09 - 4.20 (m, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.19 - 5.30 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).
[實施例14f] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(3-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)醯脲)乙醯胺(化合物14f) (步驟1) 使甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.086 g、0.62 mmol)及三光氣(0.073 g、0.25 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於-10℃下添加三乙胺(0.34 mL、2.47 mmol)，於-10℃下攪拌1小時。於-10℃下向反應混合物添加參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.2 g、0.62 mmol)，並於室溫下攪拌48小時。向反應混合物添加冰水，利用二氯甲烷萃取2次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝1/1)進行精製，藉此獲得((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.1 g、36%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 453.27.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.1 g、0.22 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.080 g、86%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 425.31
(步驟3) 使步驟2中所獲得之((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.08 g、0.19 mmol)及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.047 g、0.15 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，添加DMAP(7 mg、0.057 mmol)並於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物添加DCC(0.054 g、0.26 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，對所產生之固體進行濾取，並進行減壓乾燥。將所獲得之固體利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～10/90)進行精製，藉此獲得化合物14f(0.030 g、22%)。 ESI-MS m/z: 716.39 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 - 1.19 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 5H), 3.88 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 4.70 - 4.76 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.23 - 7.35 (m, 6H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
[實施例14g] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物14g) 使用實施例14e之步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.05 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.03 g、0.09 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14g (0.016 g、25%)。 ESI-MS m/z: 725.36 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.21 - 1.25 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.58 - 2.64 (m, 5H), 4.10 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 3H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 5.21 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 6.66 - 6.69 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H)
[實施例14h] 2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)乙醯胺(化合物14h) (步驟1) 使參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g、0.32 mmol)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.058 g、0.42 mmol)溶解於THF(5 mL)中，於0℃下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.28 mL、1.61 mmol)及DMAP(0.209 g、1.71 mmol)，並於0℃下攪拌5分鐘。於0℃向反應混合物添加三光氣(0.048 g、0.16 mmol)，於0℃下攪拌0.5小時後，於回流下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝40/60-50/50)進行精製，藉此獲得((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.065 g、46%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 439.24.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.065 g、0.15 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.050 g、83%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 411.23
(步驟3) 使步驟2中所獲得之((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.05 g、0.12 mmol)及參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.039 g、0.12 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加DMAP(0.004 g、0.04)及DCC(0.035 g、0.17 mmol)並於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，利用二氯甲烷萃取2次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝70/30～10/90)進行精製，藉此獲得化合物14h(0.015 g、17%)。 ESI-MS m/z: 716.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.15 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 5H), 3.90 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 4.09 - 4.12 (m, 2H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 5.20 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
[實施例14i] N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14i) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g、0.48 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.097 g、0.48 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g、76%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 491.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g、0.37 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.180 g、97%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 391.22.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.150 g、0.30 mmol)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.094 g、0.27 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14i(0.035 g、16%)。 ESI-MS m/z: 725.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 - 1.16 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 2.22 - 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 4.09 - 4.12 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.29 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 9.18 (t, J =5.49 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H).
[實施例14j] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- ((5- (4- (2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)苯甲醯胺(化合物14j) (步驟1) 使參考例4之步驟3中所獲得之4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(0.150 g、0.39 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(5 mL、4：1)中，添加(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻吩-2-基)硼酸(0.109 g、0.43 mmol)、碳酸銫(0.379 g、1.16 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.045 g、0.04 mmol)，於氬氣氛圍下且於微波照射下，在120℃下攪拌1小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用二乙醚洗淨，藉此獲得((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 520.25.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.160 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲烷胺鹽酸鹽之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 420.82
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲烷胺鹽酸鹽之粗產物(0.144 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.107 g、0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14j(0.055 g、三步驟總產率19%)。 ESI-MS m/z: 740.36 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.21 - 2.27 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 5H), 4.13 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.71 - 4.77 (m, 1H), 5.25 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.34, 1.32 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 16.99, 8.66 Hz, 4H), 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
[實施例14k] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- (1- (4- (2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)苯甲醯胺(化合物14k) 使用實施例1n之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.180 g、0.35 mmol)、及參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.125 g、0.35 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物14k(0.050 g、20%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727;1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 6H), 1.19 - 1.23 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 2.23 - 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 5H), 4.04 - 4.07 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 2H), 4.57 (q, J = 8.48 Hz, 1H), 4.69 - 4.74 (m, 2H), 5.28 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 6.63 - 6.67 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8.44 Hz, 4H), 8.61 (d, J = 6.85 Hz, 1H).
[實施例14l] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-氧代-3-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物14l) (步驟1) 使用實施例7r之步驟2中所獲得之N-(3-胺基-2-羥丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.152 g)及參考例3中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.120 g、0.34 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(2-羥基-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.150 g、59%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 745.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(2-羥基-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.150 g、0.20 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得化合物14l(0.040 g、26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 743;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.21 - 1.26 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.55 - 2.67 (m, 5H), 4.12 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.16 - 4.20 (m, 3H), 4.27 - 4.30 (m, 1H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.34, 1.32 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.43 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.88 (t, J = 5.59 Hz, 1H).
[實施例14m] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(3-氧代-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丙基)苯甲醯胺(化合物14m) (步驟1) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺及市售之3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烷酸(0.058 g、0.30 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(3-氧代-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.11 g、72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 495. (步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-氧代-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.11 g、0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.09 g、95%)。 ESIMS, (M - (HCl) + H)+ , m/z: 395.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.09 g、0.20 mmol)及參考例1之步驟7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.07 g、0.20 mmol)，參考實施例1b之步驟3而獲得化合物14m(0.055 g、37%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.16 - 1.25 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.21 - 2.29 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 7H), 3.48 - 3.52 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 4.71 - 4.76 (m, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.55, 6.80 Hz, 4H), 8.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H).
[實施例14n] N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14n) (步驟1) 使用參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g、0.28 mmol)及市售之丙-2-炔-1-胺(0.019 mL、0.31 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得N-(丙-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.1 g、90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 390.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(丙-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.1 g、0.25 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.086 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物14n(0.038 g、19%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725;1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.08 - 1.25 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.64 - 2.67 (m, 5H), 4.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例14o] N,N'-(2-氧代丙烷-1,3-二基)雙(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)(化合物14o) (步驟1) 使參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.2 g、0.56 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(0.88 g、1.70 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.50 mL、2.84 mmol)，並於室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物添加市售之1,3-二胺基丙烷-2-醇(0.025 g、0.28 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(水/乙腈＝7/3)進行精製，藉此獲得N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)(0.12 g、28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 759.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)(0.12 g、0.15 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得化合物14o(0.1 g、9%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725;1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.58 (s, 6H), 2.40 (s, 6H), 2.61 (m, 6H), 4.17-4.23 (m, 6H), 5.29 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.90 (d, J = 8.54 Hz, 4H), 8.94 (t, J = 5.80 Hz, 2H).
[實施例14p] (S)-2-(2,3,9-三甲基-4-(4-((1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物14p) (步驟1) 使用參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g、0.28 mmol)及市售之哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.059 g、0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.14 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 535.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.14 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(4-胺基哌啶-1-基)(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)甲酮鹽酸鹽之粗產物(0.12 g)。 ESIMS, (M+ H)+ , m/z: 435.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(4-胺基哌啶-1-基)(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)甲酮鹽酸鹽之粗產物(0.12 g、0.25 mmol)及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(0.118 g、0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14p(0.043 g、三步驟總產率26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 883;1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.44 - 1.64 (m, 17H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.96 - 3.18 (m, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 7.45 Hz, 1H).
[實施例14q] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N- ((1- (4- (2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物14q) (步驟1) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.3 g、0.92 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯之粗產物(0.5 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 350.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯之粗產物(0.418 g)及實施例15h之步驟2中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.3 g、0.8 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物14q(0.035 g、兩步驟總產率6%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 5H), 2.94 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.65 - 4.80 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 18.96, 8.66 Hz, 4H), 7.98 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.62 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
[實施例14r] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(7-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物14r) 使用實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.14 g、0.309 mmol)、及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.23 g、0.30 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14r(0.03 g、13%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 750.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.13 - 1.22 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 3.70 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.17 - 4.21 (m, 2H), 4.55 - 4.85 (m, 3H), 5.29 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 7.17 - 7.18 (m, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.50 - 7.58 (m, 4H).
[實施例14s] N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14s) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g、0.26 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(6 mL)中，添加4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.062 g、0.107 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.14 mL、0.806 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.05 g、0.053 mmol)及(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.137 mL、0.80 mmol)，於90℃下攪拌90分鐘。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷＝1/9)進行精製，藉此獲得(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.18 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 470.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.18 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-((2-胺基乙基)硫基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(0.16 g)。 ESIMS, (M - HCl + H)+ , m/z: 370.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-((2-胺基乙基)硫基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(0.12 g、0.29 mmol)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.105 g、0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13s(0.03 g、16%)。 ESIMS (M + H)+ , m/z: 704:1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.05 (m, 6H), 1.16 - 1.19 (m, 1H), 1.57 (m, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 5H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例14t] N1 -(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)戊二醯胺(化合物14t) 使用實施例4a步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸(0.15 g、0.35 mmol)及參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.114 g、0.35 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物14t(0.04 g、15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 729:1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.10 - 1.16 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 3H), 2.36 - 2.40 (m, 5H), 2.53 - 2.61 (m, 5H), 4.09 (dd, J = 12.06, 3.95 Hz, 2H), 4.66 - 4.79 (m, 1H), 5.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
[實施例15a] 1-(4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊醯胺)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15a) (步驟1) 使用參考例32之步驟2中所獲得之4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.80 g、9.33 mmol)及(4-(溴甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.66 g、9.33 mmol)，以參考例32之步驟3相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯之粗產物(2.0 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 399.26.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯之粗產物(2.0 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸之粗產物(1.5 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385.26.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸之粗產物(1.5 g)，以與參考例32之步驟5相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(1.1 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 456.37.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(1.1 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(4-胺基苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯鹽酸鹽之粗產物(0.8 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 356.24.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之1-(4-胺基苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯鹽酸鹽之粗產物(0.100 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.108 g、0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15a(0.054 g、五步驟總量產率6%)。 ESI-MS m/z: 761.57 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.06 (m, 6H), 1.14 (td, J = 12.04, 9.06 Hz, 1H), 1.86 (quin, J = 7.27 Hz, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.19 - 2.40 (m, 7H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.85 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
[實施例15b] 1-(4-(((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)胺甲醯基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15b) 使用實施例12a之步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.150 g、0.35 mmol)及參考例32中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.135 g、0.35 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15b(0.050 g、19%)。 ESI-MS m/z: 758.44 (M + H)+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.22 - 1.24 (m, 1H), 2.02 - 2.05 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 2H), 2.56 - 2.68 (m, 4H), 2.71 - 2.78 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.70 - 4.75 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 7.09 - 7.19 (m, 5H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 9.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15c] 1-(4-((2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)胺甲醯基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15c) (步驟1) 使用參考例32中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.250 g、0.65 mmol)、及丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(0.068 g、0.65 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得1-(4-(丁-3-炔-1-基胺甲醯基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.280 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 436.33.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-(4-(丁-3-炔-1-基胺甲醯基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.150 g、0.34 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)中，於室溫下添加實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.114 g)、L-抗壞血酸鈉(0.027 g、0.14 mmol)、硫酸銅五水合物(0.017 g、0.07 mmol)及水(2 mL)，並於60℃下攪拌16小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用水進行稀釋，並攪拌15分鐘。對所產生之固體進行濾取並進行減壓乾燥。將所獲得之固體利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40)進行精製，藉此獲得化合物15c(0.055 g、21%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 771.461 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 - 1.07 (m, 6H), 1.17 - 1.26 (m, 1H), 2.01 - 2.04 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.20 - 2.32 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 2.55 - 2.69 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.13 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.17 - 4.29 (m, 3H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 3H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15d] 1-(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲醯基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15d) 使用參考例32之步驟6中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.120 g、0.31 mmol)及實施例10d之步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.137 g、0.31 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15d(0.062 g、26%)。 ESI-MS m/z: 770.45 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.07 (m, 6H), 1.11 - 1.22 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.21 - 2.28 (m, 1H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.45 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.08 Hz, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 5H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.14 - 7.17 (m, 3H), 7.21 - 7.24 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15e] 1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15e) 使用參考例32之步驟6中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1 g、0.19 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.082 g、0.19 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15e(0.060 g、20%)。 ESI-MS m/z: 761.54 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.71 (quin, J = 6.80 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 6.80 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.24 - 3.27 (m, 4H), 4.19 - 4.29 (m, 3H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.08 - 7.11 (m, 3H), 7.15 - 7.18 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15f] 4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-((1- (4- (((2S,4R) -2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物15f) (步驟1) 使用參考例5之步驟2中所獲得之4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(0.1 g、0.33 mmol)及市售之炔丙基胺(0.023 mL、0.37 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.105 g、94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 335.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.105 g、0.31 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.105 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物15f(0.085 g、42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 670;1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.10 (m, 9H), 1.14 - 1.25 (m, 1H), 1.97 - 2.02 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 3H), 2.38 - 2.45 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[實施例15g] 1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物15g) 使用參考例34中所獲得之4-((2-(甲氧基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1 g、0.30 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺 鹽酸鹽(0.144 g、0.33 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15g(0.075 g、35%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 704;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.20 - 1.25 (m, 1H), 1.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.40 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 3.25 - 3.26 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.15 - 7.18 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.48 Hz, 1H).
[實施例15h] N-((1-(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-1H- 1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺 (化合物15h) (步驟1) 使用參考例23之步驟2中所獲得之 1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(0.2 g、0.74 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得1-(4-疊氮基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮之粗產物(0.18 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 295.
(步驟2) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.2 g、0.59 mmol)，以與實施例3b之步驟2相同之方式獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.15 g、68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 376.
(步驟3) 使用步驟1中所獲得之1-(4-疊氮基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮之粗產物(0.18 g)、及步驟2中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.23 g、0.61 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物15h(0.03 g、兩步驟總產率6.1%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 670:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.12 (m, 9H), 1.20 - 1.22 (m, 1H), 1.99 - 2.02 (m, 2H), 2.23 - 2.32 (m, 3H), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.63 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.65 - 4.80 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 18.96, 8.66 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.26 Hz, 1H).
[實施例15i] N1 -(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-N5 - (4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物15i) 使用實施例4a之步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-氧代戊酸(0.1 g、0.23 mmol)及參考例23中所獲得之1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(0.071 g、0.23 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15i(0.027 g、8%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 674;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.11 (m, 9H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.86 (quin, J = 3.8 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 7H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.67 - 4.79 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.83 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
[實施例15j] 2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)乙醯胺(化合物15j) (步驟1) 使用實施例7d之步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1s,4S)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70.3 mg、2.22 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-酮(418 mg、60%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 315.
(步驟2) 使膦醯基乙酸三乙酯(48.1 mg、0.215 mmol)溶解於THF(0.22 mL)中，添加氫化鈉(60%w/w(鉱油混合物)、8.6 mg、0.215 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-酮(45.0 mg、0.143 mmol)之THF溶液(3 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝7/3～1/1)進行精製，藉此獲得2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(38.9 mg、71%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(38 mg、0.099 mmol)及實施例7d之步驟3中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(80.0 mg、0.198 mmol)，以與實施例8b之步驟2相同之方式獲得化合物15j(29.1 mg、42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 705;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.07-1.43 (m, 17H), 1.94 - 2.13 (m, 2H), 2.15 - 2.43 (m, 5H), 2.46 - 2.72 (m, 4H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.74 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 - 4.20 (m, 1H), 4.78 - 5.02 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.18 - 6.32 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 - 7.34 (m, 9H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 7.97 - 8.12 (m, 1H).
[實施例15k] 2-氟-2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)乙醯胺(化合物15k) (步驟1) 使用實施例15j之步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-酮(55.0 mg、0.175 mmol)及2-氟-2-膦醯基乙酸三乙酯(63.6 mg、0.262 mmol)，以與實施例15j之步驟2相同之方式獲得2-氟-2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(66.7 mg、95%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 403.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-氟-2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(13 mg、0.032 mmol)及實施例7d之步驟3中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(26 mg、0.064 mmol)，以與實施例8b之步驟2相同之方式獲得化合物15k(16.4 mg、71%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 723;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.03 - 1.49 (m, 16H), 1.94 - 2.14 (m, 3H), 2.20 - 2.44 (m, 3H), 2.46 - 2.72 (m, 4H), 2.78 - 3.01 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 - 4.22 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.78 - 5.21 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 - 7.34 (m, 10H), 7.44 - 7.57 (m, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 1H).
[實施例16a] 1-(4-(2-((R)-2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯甲醯基)-N- (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺 (化合物16a) 使參考例41中所獲得之(R)-4-(2-(2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(27.0 mg、0.088 mmol)溶解於THF及DMF之混合溶劑(1.5 mL、2：1)，添加三甲基矽醇鉀(22.6 mg、0.176 mmol)，於60℃下攪拌3小時，將反應混合物進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於DMF(1.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.077 mL、0.440 mmol)、COMU(56.5 mg、0.132 mmol)及實施例1n之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(37.7 mg)，並於60℃下攪拌15小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝70/30～60/40)進行精製，藉此獲得化合物16a(11.3 mg、兩步驟總產率19%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 667.1 H NMR (CHCl3 , δ): 0.76 - 0.94 (m, 1H), 1.08 - 1.17 (m, 6H), 1.19 - 1.34 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.29 - 2.43 (m, 1H), 2.52 - 2.68 (m, 5H), 2.73 - 2.82 (m, 1H), 2.84 - 2.92 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.22 - 3.51 (m, 4H), 3.76 - 3.91 (m, 1H), 4.07 - 4.20 (m, 3H), 4.34 - 4.46 (m, 2H), 4.62 - 4.76 (m, 1H), 4.84 - 5.01 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
[實施例16b] 4-(2-((R)-2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲醯胺(化合物16b) 使用參考例41中所獲得之(R)-4-(2-(2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(20.1 mg、0.066 mmol)及實施例5g之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(25.8 mg、0.066 mmol)，以與實施例16a相同之方式獲得化合物16b(20.0 mg、46%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 666.1 H NMR (CHCl3 , δ): 1.09 - 1.19 (m, 6H), 1.23 - 1.39 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.53 - 2.72 (m, 2H), 2.73 - 2.82 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.02 - 3.17 (m, 2H), 3.23 - 3.42 (m, 3H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.92 - 5.03 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.33 (m, 5H), 7.78 - 7.93 (m, 4H).
[實施例16c] 4-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲醯胺 (化合物16c) 使參考例37之步驟2中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-(哌𠯤-1-基甲基)苯酚三氟乙酸鹽之粗產物(0.1 g)溶解於DMF(10 mL)中，添加三乙胺(0.18 mL、1.31 mmol)及4-硝基苯基氯甲酸酯(0.079 g、0.39 mmol)，於70℃下攪拌16小時。向反應混合物添加實施例5g之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.133 g、0.26 mmol)及DMAP(0.08 g、0.66 mmol)，於70℃下攪拌5小時。將所獲得之反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝100/0～72/28)進行精製，藉此獲得化合物16c(0.021 g、兩步驟總產率11%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 707.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.20 - 1.28 (m, 1H), 2.17 - 2.27 (m, 4H), 2.31 - 2.42 (m, 7H), 2.55 - 2.67 (m, 2H), 3.32 (brs, 4H), 3.44 (s, 2H), 4.29 - 4.33 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.64 - 4.80 (m, 1H), 6.61 - 6.64 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 9.58 (s, 1H).
[實施例16d] 1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺(化合物16d) (步驟1) 使用參考例24之步驟3中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.1 g、0.30 mmol)，以與實施例12f之步驟3相同之方式獲得1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-甲醯胺(0.140 g、74%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 369
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-甲醯胺(0.130 g、0.35 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.178 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物16d(0.033 g、兩步驟總產率13%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 704.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.09 (m, 6H), 1.14 - 1.27 (m, 1H), 1.81 - 1.93 (m, 4H), 2.24 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 2.84 - 2.99 (m, 2H), 3.14 - 3.24 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 4.18 - 4.41 (m, 5H), 4.70 - 4.79 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 9.94 (brs, 1H).
[實施例16e] N1 -(4-(2-((R)-2,4-二甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)-N5- (4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16e) 使用參考例40之步驟3中所獲得之(R)-4-(2-(4-胺基苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌𠯤-2-酮三氟乙酸鹽之粗產物(20 mg)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(31.8 mg、0.075 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物16e(21.9 mg、兩步驟總產率44%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 669.1 H NMR (CHCl3 , δ): 0.77 - 0.95 (m, 6H), 1.02 - 1.47 (m, 5H), 1.51 - 1.69 (m, 2H), 1.72 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 - 2.69 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 3.42 - 3.83 (m, 5H), 3.97 - 4.08 (m, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.25 - 4.42 (m, 2H), 4.65 - 4.98 (m, 2H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.33 (m, 4H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
[實施例16f] N1 -(1-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16f) 使用參考例43之步驟7中所獲得之N-(4-((3-胺基哌啶-1-基)甲基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.111 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.100 g、0.23 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物16f(0.030 g、兩步驟總產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 840.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.02 (m, 6H), 1.04 - 1.11 (m, 1H), 1.15 - 1.21 (m, 3H), 1.28 - 1.41 (m, 1H), 1.56 - 1.78 (m, 5H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 3H), 2.41 - 2.49 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 3.06 - 3.13 (m, 2H), 3.16 - 3.22 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.60 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 4.69 - 4.73 (m, 1H), 5.83 -5.87 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.11 - 7.14 (m, 3H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 9.48 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
[實施例16g] N1 -(2-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-6-基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺 (化合物16g) 使用參考例38之步驟2中所獲得之2-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-6-銨三氟乙酸鹽之粗產物(0.2 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.197 g、0.47 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物16g(0.060 g、兩步驟總產率17%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 719.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.09 - 1.19 (m, 1H), 1.68 - 1.75 (m, 2H), 1.93 - 1.97 (m, 2H), 2.03 - 2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.31 - 2.36 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.56 - 2.59 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.04 - 4.12 (m, 2H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.77 (m, 5H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.48 (brs, 2H).
[實施例16h] N1 -(1-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16h) 使用參考例42之步驟6中所獲得之5-(2-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮二鹽酸鹽(0.094 g、0.23 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.100 g、0.23 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物16h(0.040 g、23%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 733.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.06 (m, 6H), 1.13 - 1.15 (m, 1H), 1.21 - 1.33 (m, 2H), 1.54 - 1.64 (m, 2H), 1.74 - 1.78 (m, 2H), 1.89 (t, J = 10.53 Hz, 2H), 2.05 - 2.09 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 2.51-2.66 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.45 - 3.52 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.82 - 5.89 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 3H), 7.20 - 7.34 (m, 6H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H).
[實施例16i] N1 -(3-((3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16i) 使用參考例52之步驟2中所獲得之3-(((3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚鹽酸鹽之粗產物(0.079 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.100 g、0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物16i(0.050 g、兩步驟總產率30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 705.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.06 (m, 6H), 1.09 - 1.19 (m, 1H), 1.69 - 1.75 (m, 2H), 1.86 (s, 6H), 2.03 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.13 - 2.28 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.65 - 4.77 (m, 1H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.85 Hz, 3H), 6.69 - 6.77 (m, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 8.23 (s, 1H), 9.48 (s, 2H).
[實施例16j] N1 -(3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16j) 使用參考例46之步驟7中所獲得之N-(4-(3-胺基苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺鹽酸鹽(0.085 g、0.18 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.07 g、0.16 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物16j(0.030 g、22%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 835.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.10 - 1.17 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.85 (quin, J = 7.32 Hz, 2H), 2.24 - 2.29 (m, 3H), 2.32 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 4.11 (ddd, J = 12.05, 7.63, 4.12 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.21, 6.10 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.85 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.51 - 6.60 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 4H), 7.22 - 7.31 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.77 (brs, 1H), 9.92 (s, 1H).
[實施例16k] N1 -(4-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16k) 使用參考例49之步驟4中所獲得之5-(2-(4-胺基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.076 g、0.23 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.100 g、0.23 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物16k(0.040 g、23%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 728.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.07 (m, 6H), 1.11 - 1.18 (m, 1H), 1.83 - 1.94 (m, 2H), 2.21 - 2.37 (m, 5H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 3.35 - 3.38 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.06 - 4.16 (m, 1H), 4.68 - 4.73 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.35 (m, 6H), 7.52 - 7.60 (m, 3H), 9.53 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
[實施例16l] N1 -((1r,4r)-4-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)環己基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16l) 使用參考例48之步驟6中所獲得之N-(4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙基磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.040 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.033 g、0.08 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物16l(0.016 g、兩步驟總產率24%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 841.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98-1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.30 (m, 8H), 1.74 - 1.77 (m, 4H), 1.93 - 1.94 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.24 (m, 3H), 2.56 - 2.59 (m, 2H), 2.98 - 3.02 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 5.82 - 5.89 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 - 7.03 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.48 (brs, 2H).
[實施例16m] N1 -(3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16m) 使用參考例44之步驟4中所獲得之5-(2-(3-胺基苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之粗產物(0.07 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.083 g、0.19 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物16m(0.035 g、兩步驟總產率25%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 728.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.06 (m, 6H), 1.09 - 1.18 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 5H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.09 - 4.12 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.15 - 7.35 (m, 12H), 7.55 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
[實施例16n] 3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物16n) (步驟1) 使用實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(325 mg)、及市售之丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯(166 mg、1.07 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(252 mg、兩步驟總產率53%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 491.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(476 mg、0.970 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(4-(胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(253 mg)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 427.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(4-(胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 鹽酸鹽之粗產物(33 mg、0.076 mmol)及參考例47之步驟6中所獲得之3-(4-(乙基磺醯胺基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸(35 mg、0.076 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物16n(22 mg、兩步驟總產率21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 831.1 H NMR (CHCl3 , δ): 1.04 - 1.19 (m, 6H), 1.25 - 1.33 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.30 - 2.47 (m, 1H), 2.52 - 2.76 (m, 2H), 3.14 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.67-4.78 (m, 2H), 4.84 - 5.05 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.14 - 7.38 (m, 8H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H).
[實施例16o] N1 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5-(4-(4-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮呯-1-羰基)苯基)戊二醯胺(化合物16o) (步驟1) 使市售之4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸(88.0 mg、0.370 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加草醯氯(0.054 mL、0.617 mmol)及DMF(50 μL、mmol)並於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得(4-(4-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮呯-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(184 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 382.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(4-(4-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮呯-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(80.0 mg)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，添加三氟乙酸(1.5 mL)並於室溫下攪拌4小時，將反應混合物進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於DMF(1.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.154 mL、0.880 mmol)、COMU(113 mg、0.264 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(74.5 mg、0.176 mmol)並於室溫下攪拌18小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取水層。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用SFC(CHIRALPAK IB、CO2 /甲醇＝40/40、30 mL/min、rt＝6.79 min)進行精製，藉此獲得化合物16o(18.5 mg、兩步驟總產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 687.1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.81 - 0.96 (m, 1H), 1.06 - 1.43 (m, 6H), 1.91 - 2.10 (m, 4H), 2.31 - 2.51 (m, 7H), 2.72 - 2.90 (m, 2H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 3.77 - 3.95 (m, 1H), 4.02 - 4.23 (m, 1H), 4.59 - 4.79 (m, 1H), 6.54 - 6.65 (m, 4H), 6.75 - 6.98 (m, 5H), 7.05 - 7.47 (m, 8H), 7.91 (s, 1H).
[實施例16p] N1 -((1r,4r)-4-((5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)環己基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物16p) 使用參考例51之步驟2中所獲得之1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之粗產物(0.120 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.150 g、0.35 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物16p(0.035 g、兩步驟總產率25%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 708.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.18 (m, 11H), 1.54 - 1.62 (m, 2H), 1.69 - 1.84 (m, 5H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.26 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 3.48 - 3.52 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.71 - 4.75 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 4H), 7.46 (d, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 2H), 9.48 (s, 1H).
[實施例17a] N1 -(4-((5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物17a) 使用參考例50之步驟4中所獲得之1-(4-胺基苄基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之粗產物(0.150 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.191 g、0.45 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物17a(0.070 g、兩步驟總產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 701.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.07 (m, 6H), 1.08 - 1.21 (m, 1H), 1.86 (quin, J = 7.34 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.19 - 2.38 (m, 8H), 2.53 - 2.64 (m, 2H), 4.11 (ddd, J = 11.86, 7.70, 3.91 Hz, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.85 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 6H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.87 - 7.91 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
[實施例17b] N1 -((1r,4r)-4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)環己基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物17b) 使用參考例39之步驟2中所獲得之1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮鹽酸鹽之粗產物(0.110 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(0.150 g、0.35 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物17b(0.048 g、兩步驟總產率20%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 681.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.94 - 1.12 (m, 11H), 1.17 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 1.69 - 1.84 (m, 4H), 1.93 - 2.09 (m, 4H), 2.17 - 2.31 (m, 5H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.49 - 3.51 (m, 1H), 3.66 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 4.05 - 4.18 (m, 1H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 7.21 - 7.34 (m, 4H), 7.66 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H).
[實施例17c] N1 -(4-((3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物17c) (步驟1) 使用參考例24之步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(40.0 mg、0.184 mmol)及市售之(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(89.0 mg、0.368 mmol)，以與實施例6d之步驟3相同之方式獲得(4-((3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(44.2 mg、54%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 442.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(44.2 mg、0.100 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-氧代戊酸(42.4 mg、0.100 mmol)，以與實施例16o之步驟2相同之方式獲得化合物17c(21.3 mg、28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 747.1 H NMR (CHCl3 , δ): 0.79 - 0.94 (m, 1H), 1.04 - 1.37 (m, 6H), 1.63 - 1.78 (m, 4H), 1.92 - 2.07 (m, 5H), 2.14 - 2.49 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.51 - 2.77 (m, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 4.85 - 5.01 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.11 - 7.37 (m, 6H), 7.78 (brs, 1H).
[實施例17d] 3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)-N- ((1-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物17d) (步驟1) 使用參考例45之步驟4中所獲得之3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲酸(0.150 g、0.43 mmol)及市售之丙-2-炔-1-胺(0.026 g、0.47 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 390.
(步驟2) 使用步驟2中所獲得之3-(2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺之粗產物(0.150 g)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.100 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物17d(0.031 g、兩步驟總產率10%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.10 (m, 6H), 1.14 - 1.26 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.07, 2.20 Hz, 1H), 7.12 - 7.45 (m, 9H), 7.51 - 7.63 (m, 4H), 8.39 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例17e] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物17e) (步驟1) 使用參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g、0.35 mmol)及市售之丙-2-炔-1-胺(0.039 g、0.71 mmol)，以與實施例5b之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 462.
(步驟2) 使用參考例17之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.240 g、0.77 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((5-疊氮基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.180 g、69%)。 LC-MS (M+H): 337.
(步驟3) 使用步驟1中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)第三丁酯之粗產物(0.137 g)及步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((5-疊氮基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.100 g、0.30 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)。 LC-MS (M+H): 799.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物17e(0.020 g、兩步驟總產率10%)。 LC-MS (M+H): 699.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.07 (m, 12H), 1.11 - 1.31 (m, 2H), 2.16 - 2.31 (m, 2H), 2.55 - 2.69 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 4.68 - 4.92 (m, 3H), 5.94 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.13 - 7.35 (m, 8H), 7.42 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.05, 2.69 Hz, 1H), 8.37 - 8.41 (m, 2H).
[實施例17g] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-((2-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-2-氧代乙基)胺基)乙醯胺(化合物17g) (步驟1) 使用實施例5d之步驟2中所獲得之N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)甘胺酸之粗產物(0.250 g)及參考例16中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.120 g、0.39 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)(2-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(0.300 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 939.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧代乙基)(2-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(0.280 g)，以與實施例5d之步驟3相同之方式獲得化合物17g(0.042 g、兩步驟總產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 717.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98-1.05 (m, 12H), 1.11 - 1.25 (m, 2H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 2.57 - 2.64 (m, 4H), 3.01 (brs, 1H), 3.32 (d, J = 7.34 Hz, 4H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 4.70 - 4.75 (m, 3H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 9.05 Hz, 3H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.22 (m, 4H), 7.25 - 7.36 (m, 6H), 7.69 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
[實施例17h] (1R,4S)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((1-(6-(((2R* ,4S* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物17h) (步驟1) 使用參考例11之步驟3中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.120 g、0.35 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.019 g、0.35 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺(0.100 g、76%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 382.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺(0.100 g、0.26 mmol)及實施例10j之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-疊氮基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.088 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物17h(0.032 g、兩步驟總產率17%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 719.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.76 - 0.87 (m, 1H), 0.93 - 1.14 (m, 14H), 1.24 - 1.26 (m, 1H), 1.39 - 1.45 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.72 Hz, 3H), 1.89 - 2.26 (m, 5H), 2.54 - 2.68 (m, 4H), 3.40 - 3.51 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.62 - 4.85 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.33 (m, 7H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
[實施例17i] 1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺(化合物17i) 使用參考例24之步驟3中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.082 g、0.25 mmol)及實施例6q之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.110 g、0.25 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物17i(0.048 g、27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 717.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.07 (m, 6H), 1.11 - 1.22 (m, 1H), 1.51 - 1.68 (m, 4H), 1.86 - 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 8.72, 6.98 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 7.52, 4.69 Hz, 2H), 3.39 - 3.46 (m, 4H), 4.06 - 4.19 (m, 3H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.02 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 6.59 - 6.76 (m, 5H), 7.16 (d, J = 3.71 Hz, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 4H), 7.69 (d, J = 0.65 Hz, 1H), 7.80 - 7.93 (m, 2H), 9.55 (brs, 1H).
[實施例17j] N-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)-2- (3-(4- (((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)醯脲)乙醯胺(化合物17j) 使用實施例14h之步驟2中所獲得之((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.085 g、0.21 mmol)及參考例25之步驟2中所獲得之3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽(0.062 g、0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物17j(0.019 g、13%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 695.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.06 (m, 6H), 1.09 - 1.18 (m, 1H), 1.37 - 1.46 (m, 2H), 1.68 - 1.76 (m, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23 - 2.28 (m, 1H), 2.36 - 2.41 (m, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.72 - 2.82 (m, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.23 Hz, 2H), 4.07 - 4.11 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.69 - 5.73 (m, 1H), 6.08 (t, J = 5.34 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.62 (brs, 1H), 6.72 (d, J = 15.48 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
[實施例17k] 2-(3-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)醯脲)-N- (4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺(化合物17k) 使用實施例7d之步驟3中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.080 mg)及參考例25之步驟2中所獲得之3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽(0.060 g、0.19 mmol)，以與實施例7c相同之方式獲得化合物17k(0.025 g、兩步驟總產率18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 695.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.06 (m, 6H), 1.15 (td, J = 12.10, 9.16 Hz, 1H), 1.26 - 1.39 (m, 2H), 1.75 (d, J = 9.59 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 10.25 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23 - 2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.13 (m, 1H), 4.55 - 4.86 (m, 1H), 5.89 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.41 Hz, 1H), 6.54 - 6.61 (m, 3H), 6.69 - 6.79 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 4H), 9.51 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
[實施例17l] 1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺甲酸鹽(化合物17l) (步驟1) 使用參考例24之步驟3中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.120 g、0.36 mmol)及市售之丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(0.038 g、0.36 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得N-(丁-3-炔-1-基)-1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-甲醯胺(0.110 g、80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 382.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(丁-3-炔-1-基)-1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-甲醯胺(0.110 g、0.29 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.0960 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得N-(丁-3-炔-1-基)-1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-甲醯胺(0.022 g、兩步驟總產率10%)。 ESIMS, (M + H - HCOOH)+ , m/z: 718.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 - 1.06 (m, 6H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.55 - 1.62 (m, 4H), 1.87 - 1.91 (m, 2H), 2.04 - 2.07 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.61 - 2.64 (m, 2H), 2.78 - 2.83 (m, 4H), 3.36 - 3.37 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 4.21 - 4.29 (m, 1H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.50 (brs, 1H).
[實施例17m] N-((5-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(化合物17m) (步驟1) 使用參考例24之步驟3中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.20 g、0.61 mmol)、及(2-肼基-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.114 g、0.61 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得(2-(2-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羰基)肼基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.195 g、64%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 503.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(2-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羰基)肼基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.175 g、0.35 mmol)，以與實施例3c之步驟2相同之方式獲得((5-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.130 g、77%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 485.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((5-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.110 g、0.23 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚鹽酸鹽之粗產物(0.09 g)。 ESIMS, (M + H - HCl)+ , m/z: 384.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之3-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚鹽酸鹽之粗產物(0.096 g)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.065 g、0.19 mmol)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物17m(0.021 g、兩步驟總產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 705.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.08 (m, 6H), 1.14 - 1.26 (m, 1H), 1.66 - 1.76 (m, 2H), 1.96 (d, J = 10.68 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 10.38 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 2.82 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.90 - 2.96 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 4.28 - 4.31 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.59 - 6.76 (m, 6H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.74 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
[實施例17n] 1-(3-((((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物17n) 使用參考例35之步驟2中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(0.09 g、0.26 mmol)及實施例1n之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.133 g)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物17o(0.030 g、兩步驟總產率10%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 718.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.77 - 0.89 (m, 1H), 0.92 - 0.95 (m, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 9H), 1.11 - 1.16 (m, 1H), 1.91 - 1.93 (m, 7H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.43 - 2.47 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 3H), 2.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.27 (brs, 1H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.89 - 3.90 (m, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 4.28 - 4.31 (m, 1H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.17 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 7H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 9.70 (s, 1H).
[實施例17o] 1-(4-((((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基)-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺 化合物17o) (步驟1) 使用參考例36之步驟2中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸之粗產物(0.160 g)及實施例1n之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.210 g)，以與實施例14o之步驟1相同之方式獲得化合物17p(0.030 g、兩步驟總產率10%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 760.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.77 - 0.88 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 0.97 - 1.06 (m, 9H), 1.10 - 1.17 (m, 1H), 1.40 - 1.48 (m, 6H), 1.52 - 1.61 (m, 1H), 1.71 (t, J = 7.78 Hz, 6H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.30 - 2.37 (m, 1H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 12.21, 3.66 Hz, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 1H), 3.61 (brs, 1H), 3.81 - 3.97 (m, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.35 - 4.50 (m, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 4.68 - 4.76 (m, 1H), 5.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.14 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 9.69 (s, 1H).
[實施例17p] 1-(4-(1-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-6-基)哌啶-4-基)苯甲醯基)-N- (4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物17p) (步驟1) 使市售之3,6-二氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤(80.0 mg、0.423 mmol)溶解於DMF(4 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.237 ml, 1.36 mmol)及市售之4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(97.0 mg、0.444 mmol)，於室溫下攪拌10小時，將反應混合物進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)進行精製，藉此獲得4-(1-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-6-基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(99.5 mg、63%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 372.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(1-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-6-基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(24.8 mg、0.067 mmol)及實施例1n之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(26.0 mg)，以與實施例16a相同之方式獲得化合物17p(8.6 mg、18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 732.1 H NMR (CHCl3 , δ): 0.79 - 0.93 (m, 1H), 1.09 - 1.18 (m, 6H), 1.69 - 1.88 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 2.29 - 2.42 (m, 1H), 2.50 - 2.69 (m, 2H), 2.82 - 2.93 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.34 - 4.47 (m, 5H), 4.62 - 4.73 (m, 1H), 4.83 - 4.97 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H).
[相關申請案的參照] 本專利申請案主張基於2019年9月30日提出申請之日本專利特願2019-180349號之優先權，該日本專利申請案之全部揭示內容藉由引用而成為本發明之一部分。
圖1係表示藉由西方墨點法，對由受驗化合物(化合物1b、化合物1l或化合物P3)引起之SU-DHL-4細胞株中之BRD4、BRD2及BRD3蛋白質量之變動進行檢測所得的結果。圖中，「對照」係以最終濃度成為0.1 vol%之方式添加DMSO溶液，並使自細胞獲得之溶出液泳動所得的泳道。圖中，「1b, 100 nM」係以最終濃度成為100 nmol/L之方式添加化合物1b之稀釋溶液，並使自細胞獲得之溶出液泳動所得的泳道。圖中，「1l, 100 nM」係以最終濃度成為100 nmol/L之方式添加化合物1l之稀釋溶液，並使自細胞獲得之溶出液泳動所得的泳道。圖中，「P3, 100 nM」係以最終濃度成為100 nmol/L之方式添加化合物P3之稀釋溶液，並使自細胞獲得之溶出液泳動所得的泳道。圖中，BRD2、BRD3、BRD4及β-肌動蛋白分別表示BRD2、BRD3、BRD4及β-肌動蛋白之蛋白質量。化合物P3係專利文獻2(國際公開第2015/081284號說明書)中記載為實例14之化合物。 圖2係表示藉由西方墨點法，對利用泛蛋白化路徑阻礙劑(MLN-4924)來阻礙BRD2、BRD3及BRD4之分解進行檢測所得之結果。圖中，「對照」係以最終濃度成為0.1 vol%之方式添加DMSO溶液，並使自細胞獲得之溶出液泳動所得的泳道。圖中，「1b, 10 nM」、「1b, 100 nM」及「1b, 1000 nM」係以最終濃度分別成為10 nmol/L、100 nmol/L及1000 nmol/L之方式添加化合物1b之稀釋溶液，並使自細胞獲得之溶出液泳動所得的泳道。圖中，「1l, 10 nM」、「1l, 100 nM」及「1l, 1000 nM」係以最終濃度分別成為10 nmol/L、100 nmol/L及1000 nmol/L之方式添加化合物1l之稀釋溶液，並使自細胞獲得之溶出液泳動所得的泳道。關於圖中記載為「MLN-4924 100 nM」之項目，將添加最終濃度100 nmol/L之MLN-4924之條件以「+」表示，將未添加MLN-4924之條件以「-」表示。圖中，BRD2、BRD3、BRD4及β-肌動蛋白分別表示BRD2、BRD3、BRD4及β-肌動蛋白之蛋白質量。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002

Claims (1)

  1. 一種BET分解劑，其包含下述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分： [化1]
    Figure 03_image313
    (式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示針對BET蛋白之低分子配體，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之一個式所表示之基： [化2]
    Figure 03_image315
    (式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-， R1a 及R1b 中，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 合在一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -， Z2 表示CH或N， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-、 -NH-CH2 -或-NH-C(=O)-NH-， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH， Z12b 表示CH2 或O， Z12c 表示鍵、CH2 或O， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023061440A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Cullgen (Shanghai), Inc. Modified proteins and protein degraders

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US20160129011A1 (en) 2013-02-19 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines
BR112015022674A2 (pt) 2013-03-11 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de bromodomínio
ES2704048T3 (es) 2013-03-14 2019-03-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2,3-disustituida y su uso como inhibidores de bromodominio
JP6453845B2 (ja) 2013-03-27 2019-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体
WO2014154760A1 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone analogues as brd4 inhibitors
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
US10131657B2 (en) 2013-06-28 2018-11-20 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
US20160176867A1 (en) 2013-07-09 2016-06-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Modified bet-protein-inhibiting dihydroquinoxalinones and dihydropyridopyrazinones
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
CN105934246B (zh) 2013-11-18 2019-10-22 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的四氢喹啉组成物
KR20160086930A (ko) 2013-11-21 2016-07-20 노파르티스 아게 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
WO2015081284A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
MX2016007346A (es) 2013-12-09 2016-09-13 Abbvie Inc Derivados de dihidropiridinona y dihidropiridazinona utiles como inhibidores de bromodominio.
US9994581B2 (en) 2013-12-10 2018-06-12 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
EP3466949B1 (en) 2013-12-24 2020-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compound as anticancer agents
US9428515B2 (en) 2014-05-09 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole derivatives
WO2016105518A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10259809B2 (en) 2015-02-03 2019-04-16 Trillium Therapeutics Inc. Fluorinated imidazo[4,5-C]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
CA2988430A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
SG11201803210YA (en) * 2015-11-25 2018-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
KR20180132861A (ko) * 2016-04-12 2018-12-12 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Bet 단백질 분해제
WO2018064589A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
EP3758753A1 (en) * 2018-02-27 2021-01-06 Pfizer Inc Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet-bromodomain inhibitor
CN111936468B (zh) * 2018-03-30 2024-03-08 协和麒麟株式会社 具有抗癌活性的化合物
EP3819305A4 (en) * 2018-07-04 2022-04-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation AMIDE COMPOUND HAVING ACTION INDUCING BET PROTEOLYSIS AND MEDICINAL USE THEREOF

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