KR20210152515A - 이카로스 및 아이올로스의 트리시클릭 분해제 - Google Patents
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Abstract
치료 용도를 위한 유비퀴틴 프로테아솜 경로에 의한 이카로스 또는 아이올로스의 분해를 위한 트리시클릭 세레블론 결합제가 기재된다.
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2019년 4월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/833,107호의 이익을 청구하며, 그의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치료 용도를 위한 유비퀴틴 프로테아솜 경로에 의한 이카로스 (IKZF1) 또는 아이올로스 (IKZF3)의 분해를 위한 세레블론 결합제를 제공한다.
단백질 분해는 세포 항상성을 유지하는 고도로 조절되고 필수적인 과정이다. 손상, 미스폴딩 또는 과잉 단백질의 선택적 확인 및 제거는 유비퀴틴-프로테아솜 경로 (UPP)를 통해 달성된다. UPP는 항원 프로세싱, 아폽토시스, 소기관의 생물발생, 세포 주기, DNA 전사 및 복구, 분화 및 발생, 면역 반응 및 염증, 신경 및 근육 변성, 신경망의 형태발생, 세포 표면 수용체의 조정, 이온 채널 및 분비 경로, 스트레스 및 세포외 조정제에 대한 반응, 리보솜 생물발생 및 바이러스 감염을 비롯한 거의 모든 세포 과정의 조절에 중요하다.
E3 유비퀴틴 리가제에 의한 다수의 유비퀴틴 분자의 말단 리신 잔기로의 공유 부착은 프로테아솜 분해를 위한 단백질을 표시하며, 여기서 단백질은 작은 펩티드 및 결국 그의 구성 아미노산으로 소화되어 신규 단백질을 위한 빌딩 블록의 역할을 한다. 결함이 있는 프로테아솜 분해는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근육 이영양증, 심혈관 질환, 및 특히 암을 포함하여 다양한 임상적 장애에 연관되었다.
이카로스 ("IKZF") 패밀리는 특정 생리학적 과정, 특히 림프구 발생에 중요한 일련의 아연-핑거 단백질 전사 인자이다 (문헌 [Fan, Y. and Lu, D. "The Ikaros family of zinc-finger proteins" Acta Pharmaceutica Sinica B, 2016, 6:513-521] 참조). 이카로스 ("IKZF1")는 1992년에 처음 발견되었고 (문헌 [Georgopoulos, K. et al. "Ikaros, an early lymphoid-specific transcription factor and a putative mediator for T cell commitment" Science, 1992, 258:802-812] 참조), 후속적으로 20년에 걸쳐 4종의 추가 상동체가 확인되었다: 헬리오스 ("IKZF2"), 아이올로스 ("IKZF3"), 에오스 ("IKZF4") 및 페가수스 ("IKZF5") (문헌 [John, L. B., and Ward, A.C. The Ikaros gene family: transcriptional regulators of hematopoiesis and immunity" Mol Immunol, 2011, 48:1272-1278] 참조). 각각의 상동체 유전자는 선택적 스플라이싱을 통해 여러 단백질 이소형을 생산할 수 있으며, 이는 다양한 상동체의 상이한 조합을 통한 다수의 단백질 복합체의 생성을 이론적으로 가능하게 한다. 이러한 패밀리의 구성원 중에 고도로 보존된 것은 C-말단에서의 2개의 Cys2 His2 아연 핑거 모티프의 세트이고, 이는 단백질 패밀리의 다양한 구성원 간에 단백질 상호작용을 매개한다. N-말단에서 최대 4개의 아연 핑거 모티프가 DNA 서열의 인식을 위해 존재하며; 이들 N-말단 아연 핑거의 수는 선택적 스플라이싱으로 인해 달라진다. 이들 N-말단 아연 핑거가 없는 이소형은 전사 활성화에 대해 우세한 부정적 영향을 나타낸다 (문헌 [Winandy, S. et al. "A dominant mutation in Ikaros gene leads to rapid development of leukemia and lymphoma" Cell, 1995, 83:289-299] 참조).
신체 내 이카로스 단백질 패밀리의 다양한 구성원들의 분포는 유의하게 상이하다. 이카로스, 헬리오스 및 아이올로스는 주로 림프성 세포 및 그의 상응하는 전구세포에 존재하며, 이카로스는 추가적으로 뇌에서 또한 검출되고, 이카로스 및 헬리오스는 또한 적혈구 세포에서 검출된다. 에오스 및 페가수스는 보다 광범위하게 확산되어 골격근, 간, 뇌 및 심장에서 발견된다 (문헌 [Perdomo, J. et al. "Eos and Pegasus, two members of the Ikaros family of proteins with distinct DNA binding activities: J Biol Chem, 2000, 275:38347-38354]; [Schmitt, C. et al. "Aiolos and Ikaros: regulators of lymphocyte development, homeostasis and lymphoproliferation" Apoptosis, 2002, 7:277-284]; [Yoshida, T. and Georgopoulos, K. "Ikaros fingers on lymphocyte differentiation" Int J Hematol, 2014, 100:220-229] 참조).
이카로스는 적절한 림프구 발생에 중요하다. 처음 3개의 N-말단 아연 핑거를 코딩하는 엑손의 결실은 T-세포, B-세포, 자연 킬러 (NK) 세포 및 그의 전구세포가 결여된 마우스를 유도한다. 이카로스의 유전자 변경은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 치료에서의 불량한 결과와 상관관계가 있다. 이카로스 및 아이올로스는 다발성 골수종 세포의 증식에 관여하며, 이는 악성종양에서의 잠재적 역할을 시사한다.
약물 탈리도미드 및 그의 유사체 레날리도미드 및 포말리도미드는 특히 다발성 골수종에서 면역조정제 및 항신생물제로서 관심을 받았다 (문헌 [Martiniani, R. et al. "Biological activity of lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma" Adv Hematol, 2012, 2012:842945]; 및 [Terpos, E. et al. "Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma" Oncotargets and Therapy, 2013, 6:531] 참조). 탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드의 정확한 치료 작용 메카니즘은 공지되어 있지 않지만, 화합물은 다발성 골수종을 포함한 일부 암의 치료에 사용된다. 신세포 암종, 교모세포종, 전립선암, 흑색종, 결장직장암, 크론병, 류마티스 관절염, 베체트 증후군, 유방암, 두경부암, 난소암, 만성 심부전, 이식편-대-숙주 질환 및 결핵성 수막염의 치료와 관련된 임상 및 전임상 연구가 또한 존재한다.
탈리도미드 및 그의 유사체는 유비퀴틴 리가제 세레블론에 결합하여 그의 유비퀴틴화 활성을 재지시하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Ito, T. et al. "Identification of primary target of thalidomide teratogenicity" Science, 2010, 327:1345] 참조). 세레블론은 손상된 DNA 결합 단백질 1과 상호작용하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체의 일부를 형성하고, 이는 쿨린 4 및 E2-결합 단백질 ROC1 (RBX1로 공지됨)과 함께 E3 유비퀴틴 리가제 복합체를 형성하며, 여기서 이는 유비퀴틴화를 위한 단백질을 선택하는 기질 수용체로서 기능한다.
세레블론에 대한 레날리도미드의 결합은 세레블론의 이카로스 및 아이올로스에 대한 후속 결합을 용이하게 하여, 그의 유비퀴틴화 및 프로테아솜에 의한 분해로 이어진다 (문헌 [Lu, G. et al. "The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins" Science, 2014, 343:305-309]; [Kroenke, J. et al. "Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells" Science, 2014, 343:301-305] 참조).
탈리도미드가 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제에 결합한다는 개시내용은 탈리도미드 및 특정 유도체를 단백질의 표적화된 파괴를 위해 화합물에 도입하는 것을 조사하기 위한 연구로 이어졌다. 셀진(Celgene)은 미국 특허 6,045,501; 6,315,720; 6,395,754; 6,561,976; 6,561,977; 6,755,784; 6,869,399; 6,908,432; 7,141,018; 7,230,012; 7,820,697; 7,874,984; 7,959,566; 8,204,763; 8,315,886; 8,589,188; 8,626,531; 8,673,939; 8,735,428; 8,741,929; 8,828,427; 9,056,120; 9,101,621; 및 9,101,622의 것을 포함하여 유사한 용도를 위한 이미드를 개시하였다.
다나 파버 캔서 인스티튜트(Dana Farber Cancer Institute)에 의해 출원된 WO 2020/006262는 세레블론 조정제를 개시한다.
C4 테라퓨틱스, 인크.(C4 Therapeutics, Inc.)에 의해 출원된 PCT/US19/24094는 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제를 개시한다.
본 발명의 목적은 종양 및 암을 비롯한 비정상적 세포 증식을 수반하는 조혈 장애의 치료를 비롯한 의료 요법을 위한 이카로스 또는 아이올로스의 분해를 유발하는 신규 화합물, 용도 및 제조 방법을 제공하는 것이다.
세레블론에 결합하는 신규 화합물이 그의 용도 및 제조와 함께 제공된다. 개시된 화합물의 세레블론에 대한 결합은 세레블론과 이카로스 (IKZF1) 또는 아이올로스 (IKZF3)의 증가된 상호작용을 유발하여, 그의 후속 유비퀴틴화 및 프로테아솜에서의 분해로 이어지는 것으로 여겨진다. 이카로스 또는 아이올로스의 감소된 수준은 그의 하류 단백질의 전사 조절의 변화로 이어진다. 선택된 화합물은 포말리도미드에 비해 세레블론의 강력한 결합제일 뿐만 아니라 다발성 골수종 세포 증식의 강력한 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본원에 개시된 선택된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애, 예를 들어 조혈 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 다른 표적 적응증을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 유효량의 개시된 화합물 또는 본원에 기재된 그의 제약상 허용되는 염을 숙주에게 임의로 제약상 허용되는 조성물로서 투여하는 것을 포함하는, 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애를 갖는 숙주 (전형적으로 인간)를 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다:
여기서:
X1 및 X2는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, -NR2R2', -OR2, -NR2R4, -OR4, -NR2R5, -OR5, -(CR3R3')-R4, -(CR3R3')-R5, -(CR3R3')-NR2R4, -(CR3R3')-NR2R5, -(CR3R3')-OR4, -(CR3R3')-OR5, -C(O)R4, -SR4, -SR5, -S(O)R4, 및 -S(O)2R4로부터 선택되고;
R2 및 R2'는 각 경우에 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR8, 및 -NR8R8'로부터 선택되고;
R3'은 수소, 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R3'은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R4는 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 R6으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4는 또한 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 -C(O)R6이고;
R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -CO-알킬, -CO-시클로알킬, -CO-헤테로사이클, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -O-알킬, -O-시클로알킬, -O-헤테로사이클, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NR2-알킬, -NR2-시클로알킬, -NR2-헤테로사이클, -NR2-아릴, 및 -NR2-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 각 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR8, -NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -OC(O)R8, -NR2-C(O)R8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R7은 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
R8 및 R8'은 각 경우에 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 각 경우에 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, R10, -CH2R10, -OR10, -NR2R10, -C(O)R10, -C(O)CH2R10, -C(O)CH2OR10, -C(O)CH2NR2R10, -OC(O)R10, -NR2-C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR2R10, -S(O)R10, -SO2R10, SO2CH2R10, -SO2CH2OR10, -SO2CH2NR2R10, -NR2SO2R10, -SO2-OR10, 및 -SO2-NR2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R10은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알케닐; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11 기는 함께 옥소 기를 형성할 수 있거나;
또는 R11은 각 경우에 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 옥소, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R12는 각 경우에 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-a), 화학식 (I-b), 및 화학식 (I-c)로부터 선택된다:
여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-d), 화학식 (I-e), 화학식 (I-f), 및 화학식 (I-g)로부터 선택된다:
여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-h)로부터 선택된다:
여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 그의 전구약물이 제공된다:
여기서:
X3은 결합, NR2, C(R3R3'), O, C(O), C(S), S, S(O), 및 S(O)2로부터 선택되고;
R20, R21, R22, R23, 및 R24는 각 경우에 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -O-, -S-, -NR2-, -P(O)(R28)-, -P(O)-, 알켄, 알킨, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 비사이클, 및 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R20, R21, R22, R23, 및 R24는 하기 방식으로 선택될 수 없고
i.
-C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)(R28)-, -P(O)-, 및 -C(S)- 모이어티가 서로에 대해 인접함; 또는
ii.
-O-, -S-, 또는 -NR2- 모이어티가 서로에 대해 인접함; 또는
iii.
불안정한 분자가 생성되는 (모이어티 R20, R21, R22, R23, 및 R24의 선택 및 순서에 의해 유발된 분해로 인해 주위 온도에서 약 4개월 미만 (또는 다르게는 약 6 또는 5개월 미만)의 보관 수명을 갖는 분자를 생성하는 것으로 정의됨) 순서로 모이어티가 달리 선택됨;
R25는 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -OR2, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 비사이클, 및 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R25 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R28은 각 경우에 수소, -NR2R2', -OR2, -SR2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R40은 각 경우에 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R40 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 2개의 R40은 함께 옥소 기를 형성하고;
다른 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세레블론에 결합하여, 세레블론과 이카로스 (IKZF1) 또는 아이올로스 (IKZF3) 간의 상호작용을 증가시키고 단백질의 후속 유비퀴틴화 및 프로테아솜에서의 분해를 일으킨다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 및/또는 4 및/또는 5 중 1종 이상에 비해 IKZF1 및/또는 3을 선택적으로 분해한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 이러한 발견에 기초하여, 이카로스 (IKZF1) 또는 아이올로스 (IKZF3)에 의해 매개된 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 화합물 및 방법이 제공된다. 이카로스 (IKZF1) 또는 아이올로스 (IKZF3)는, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 본원에 기재된 선택적 화합물을 단독으로 또는 또 다른 활성제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자 (전형적으로 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의한 선택적 분해를 위해 표적화된다. 한 실시양태에서, 장애는 림프성 장애이다. 한 실시양태에서, 장애는 백혈병이다. 한 실시양태에서, 장애는 림프성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 장애는 림프모구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 예컨대 5q-증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 면역조정을 달성하고 혈관신생을 감소시키기 위해 투여된다.
다른 실시양태에서, 화합물 및 방법은 양성 성장, 신생물, 종양, 암, 비정상적 세포 증식, 면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 아밀로이드-기반 단백질병증, 단백질병증 또는 섬유화 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 장애의 치료를 위해 제공된다. 추가로, 유효량의 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있는 다른 장애가 하기 기재된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물은 동위원소의 대략 천연 존재비를 초과하는, 즉 풍부한 양으로 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물은 중수소 또는 다중 중수소 원자를 포함한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 분명해질 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 하기 특색을 포함한다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(b) 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(c) 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애를 비롯한 본원에 기재된 장애 중 어느 하나를 갖는 환자, 전형적으로 인간의 치료에서의 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(d) 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 화합물에 감수성인 의학적 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(e) 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 숙주에서 본원에 기재된 장애의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(f) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 숙주에서 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(g) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(h) 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 숙주에서 암의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(i) 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 숙주에서 종양의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(j) 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 종양의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(k) 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 숙주에서 종양의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(l) 숙주에서 면역, 자가면역 또는 염증성 장애의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(m) 면역, 자가면역 또는 염증성 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(n) 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 숙주에서 면역, 자가면역 또는 염증성 장애의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(o) 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(p) 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(q) 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 숙주에서 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(r) 유효한 숙주-치료량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물;
(s) 라세미체를 포함한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (적절한 경우)의 혼합물로서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물;
(t) 단리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 (적절한 경우) 풍부한 형태 (85, 90, 95, 97 또는 99% 초과로 순수함)의 본원에 기재된 바와 같은 화합물; 및
(u) 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 치료 제품의 사용 방법.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수 형태를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 및 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 출원에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 각각의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 문맥상 구체적으로 제외되지 않는 한, 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드 또는 이성질체, 예컨대 회전이성질체의 형태일 수 있다.
단수 용어 ("a" 및 "an")는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도된 것이며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 범위 내에 포함되고, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나, 또는 문맥상 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부한 양으로 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다. 동위원소 치환이 사용되는 경우, 공통적인 대체는 수소에 대한 적어도 1개의 중수소이다.
보다 일반적으로, 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S, 및 36Cl을 포함한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 대사 연구 (예를 들어, 14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물에 존재하는 임의의 수소 원자는 18F 원자로 치환될 수 있고, 치환은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)가 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조 내 어느 곳에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 풍부화된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 풍부화된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 본원에 기재된 임의의 화합물에서 제공될 수 있다. 예를 들어, 임의의 기가, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나 치환을 통해 이를 함유하는 경우에 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합되어 사이클을 형성하는 경우, 비치환된 탄소가 중수소화될 수 있다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 중수소는 생체내 화합물의 대사 동안 파괴되는 결합을 갖는 원자 상에 위치하거나, 또는 대사되는 결합으로부터 1, 2 또는 3개 원자 떨어져 존재한다 (예를 들어, 이는 α, β 또는 γ, 또는 1차, 2차 또는 3차 동위원소 효과로 지칭될 수 있음).
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)를 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 용매화 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선 ("-")은 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 쇄를 따라 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알케닐 기를 나타낸다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 알케닐 기하구조, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 알케닐 기하구조를 구현한다. 용어 "알케닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다.
"알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로" 및 "할로겐"은 독립적으로 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 수까지 상기 기재된 1개 이상의 할로 원자로 치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기와 융합되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 존재하는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다. 1개 이상의 융합된 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기는 4 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기일 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 질소, 황, 붕소, 실리콘 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자가 존재하는 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 3-10원 고리 뿐만 아니라 5-16원 비시클릭 고리계 (가교, 융합 및 스피로-융합 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함할 수 있다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 포화 헤테로사이클 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]를 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로사이클 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 또는 카르보사이클 라디칼과 융합/축합된 기를 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클 고리이다. "헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릭 라디칼이 옥소 기 (즉, 
)로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 인돌린 또는 이소인돌린; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화 축합 헤테로시클릭 기이다.
용어 "헤테로사이클"은 또한 "비시클릭 헤테로사이클"을 포함한다. 용어 "비시클릭 헤테로사이클"은 헤테로사이클의 1개의 가교, 융합 또는 스피로시클릭 부분이 존재하는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로사이클의 가교, 융합 또는 스피로시클릭 부분은 안정한 분자가 생성되는 한 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 아릴 기일 수 있다. 문맥상 제외되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 비시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클은 융합된 헤테로사이클이 옥소 기로 치환된 기를 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 방향족 고리계를 나타내며, 여기서 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴 기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "헤테로아릴" 기는 8, 9 또는 10원 비시클릭 고리계이다. 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 "카르보시클릭", "카르보사이클" 또는 "시클로알킬"은 비-방향족 고리계 내에 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C3-14 시클로알킬") 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 방향족이 아닌) 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-9 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). 예시적인 C3-6 시클로알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예에서 예시된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화될 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 1개의 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 나타낸다. 용어 "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 스피로시클릭 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖는 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 나타낸다. 용어 "시클로알킬"은 또한 비-방향족 고리계 내에 5 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 또는 폴리시클릭 융합, 가교 또는 스피로 고리계를 포함한다. "시클로알킬"의 대표적인 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
용어 "비사이클"은, 2개의 고리가 함께 융합되고 각각의 고리가 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 것인 고리계를 지칭한다. 비사이클 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
용어 "비사이클"이 2가 잔기, 예컨대 R20, R21, R22, R23, 또는 R24의 맥락에서 사용되는 경우, 부착 지점은 개별 고리 상에 또는 동일한 고리 상에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 두 부착 지점은 동일한 고리 상에 있다. 특정 실시양태에서, 두 부착 지점은 상이한 고리 상에 있다. 2가 비사이클 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 에멀젼, 임플란트, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 협측, 설하, 국소, 겔, 점막 등을 포함한다. "투여 형태"는 또한 임플란트, 예를 들어 광학 임플란트를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "내인성"은, 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터의 또는 그 내부에서 생성된 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "외인성"은, 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터 도입되거나 또는 그 외부에서 생성된 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조정하는"은 치료 또는 화합물의 부재 하의 대상체에서의 반응 수준과 비교하여 및/또는 달리 동일하지만 치료되지 않은 대상체에서의 반응 수준과 비교하여, 대상체에서 반응 수준의 검출가능한 증가 또는 감소를 매개하는 것을 의미한다. 상기 용어는 천연 신호 또는 반응을 교란시키고/거나 이에 영향을 미쳐 대상체, 바람직하게는 인간에서 유익한 치료 반응을 매개하는 것을 포괄한다.
화합물의 "비경구" 투여는, 예를 들어 피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본원에 사용된 "제약 조성물"은 적어도 1종의 활성제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 선택된 활성 화합물, 및 적어도 1종의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "제약 조합물"은, 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나 또는 활성제가 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 함께 사용되어야 한다는 지침서와 함께 개별 투여 형태로 제공될 수 있는 적어도 2종의 활성제의 조합물이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 무기 및 유기, 산 또는 염기 부가염을 생물학적으로 허용가능하게 독성 없이 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 전형적이다. 본 발명의 화합물의 염은 또한 화합물의 용매화물 및 화합물 염의 용매화물을 포함한다.
제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 산 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0-4임) 등으로부터, 또는 동일한 반대이온을 생성하는 상이한 산을 사용하여 제조된 염을 포함한다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "담체"는 활성제가 그 안에 사용되거나 전달되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 의미한다.
"제약상 허용되는 부형제"는, 일반적으로 안전하고, 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하기에 생물학적으로나 달리 부적절하지 않은 제약 조성물/조합물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 한 실시양태에서, 수의학적 용도에 허용되는 부형제가 사용된다.
"환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 임의의 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물이다. 전형적으로, 숙주는 인간이다. "숙주"는 대안적으로 예를 들어 포유동물, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물/조합물의 "치료 유효량"은 숙주에게 투여시 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 그 자체의 감소 또는 축소를 제공하기에 유효한 양을 의미한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면이 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의를 위한 것으로 이해되어야 하고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대 1 내지 6의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 상관없이 적용된다.
II. 본 발명의 화합물
"알킬"의 실시양태
한 실시양태에서, "알킬"은 C1-C10알킬, C1-C9알킬, C1-C8알킬, C1-C7알킬, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, 또는 C1-C2알킬이다.
한 실시양태에서, "알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 및 이소헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: sec-부틸, sec-펜틸 sec-헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: tert-부틸, tert-펜틸, 및 tert-헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 네오펜틸, 3-펜틸, 및 활성 펜틸.
"할로알킬"의 실시양태
한 실시양태에서, "할로알킬"은 C1-C10할로알킬, C1-C9할로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C7할로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C5할로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3할로알킬, 및 C1-C2할로알킬이다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 1개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 2개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 3개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"할로알킬"의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 
"아릴"의 실시양태
한 실시양태에서, "아릴"은 6개의 탄소 방향족 기 (페닐)이다.
한 실시양태에서, "아릴"은 10개의 탄소 방향족 기 (나프틸)이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 헤테로사이클에 융합된 6개 탄소 방향족 기이고, 여기서 부착 지점은 아릴 고리이다. "아릴"의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어, 
은 "아릴" 기이다.
그러나, 
은 "헤테로사이클" 기이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 시클로알킬에 융합된 6개 탄소 방향족 기이고, 여기서 부착 지점은 아릴 고리이다. "아릴"의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어, 
은 "아릴" 기이다.
그러나, 
은 "시클로알킬" 기이다.
"헤테로아릴"의 실시양태
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 기이다.
5원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 및 티아트리아졸을 포함한다.
5원 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 기 (즉, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐)이다.
1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 9원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 인돌, 벤조푸란, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퓨린, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 10원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린 및 나프티리딘을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
"시클로알킬"의 실시양태
한 실시양태에서, "시클로알킬"은 C3-C8시클로알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C3-C4시클로알킬, C4-C8시클로알킬, C5-C8시클로알킬, 또는 C6-C8시클로알킬이다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 7개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 8개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 9개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 10개의 탄소를 갖는다.
"시클로알킬"의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로데실을 포함한다.
"시클로알킬"의 추가의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있다.
예를 들어, 
은 "시클로알킬" 기이다.
그러나, 
은 "아릴" 기이다.
"시클로알킬" 기의 추가의 예는 
을 포함한다.
"헤테로사이클"의 실시양태
한 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클"은 2개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 황 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 1,3-디아제티딘, 옥세탄 및 티에탄을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 피라졸리딘 및 이미다졸리딘을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 1,2-옥사티올란 및 1,3-옥사티올란을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 티안, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있다.
예를 들어, 
은 "헤테로사이클" 기이다.
그러나, 
은 "아릴" 기이다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 다음을 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 다음을 포함한다:
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 다음을 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
임의적인 치환기
한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 1개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 2개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 3개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 4개의 치환기로 치환된다.
트리시클릭 코어의 비제한적 실시양태
트리시클릭 코어 모이어티는 1, 2 또는 3개의 질소를 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
R1의 비제한적 실시양태
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -NH-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -N(CH3)-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CF2-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH(OH)-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-NH-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-N(CH3)-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O-C(O)-(알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O-C(O)-(시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O-C(O)-(헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O-C(O)-(아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -CH2-O-C(O)-(헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -C(O)-(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -C(O)-(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -C(O)-(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -C(O)-(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)-(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)-(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)-(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)-(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)2-(R6으로 치환된 시클로알킬)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)2-(R6으로 치환된 헤테로사이클)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)2-(R6으로 치환된 아릴)로부터 선택된다. 화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 -S(O)2-(R6으로 치환된 헤테로아릴)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 다음으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 수소, 아미노, 또는 시아노로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 브로민이다.
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 수소 및 알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 헤테로사이클이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 헤테로사이클이고, R11은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 시아노이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 할로알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 알킬이고, R11은 수소, 히드록실, 및 시아노로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 할로알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 알킬이고, R11은 OR8이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 -C(O)R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, R11은 수소 및 알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 -C(O)NR2R10 또는 -C(O)OR10이고, 여기서 R10은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -CH2R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -CH2R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 할로알킬 또는 시아노로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -CH2R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 OR8이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -CH2R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 알킬이고, R11은 수소, 시아노, 및 OR8로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 R10이고, R10은 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R7로 치환되고 R6으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R6은 R9로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 알킬 및 -C(O)R10으로부터 선택되고, R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -C(O)R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R6은 R9로 임의로 치환되고, R9는 -C(O)OR10이고, 여기서 R10은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -CH(CH3)R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R6은 R9로 임의로 치환되고, R9는 -C(O)OR10 또는 -C(O)R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고, R11은 알킬 및 수소로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -CH(NH2)R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R6은 R9로 임의로 치환되고, R9는 -C(O)OR10 또는 -C(O)R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고, R11은 알킬 및 수소로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -SR4, -S(O)R4, 또는 -S(O)2R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 -C(O)R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R9는 -OR10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 알킬이고, R11은 아릴이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CR3R3')-R4이고, 여기서 R3 및 R3'은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-원 시클로알킬 고리를 형성하고, R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R6은 R9로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 -C(O)R10 또는 -CH2R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 치환된 아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R9는 R10이고, R10은 R11로 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 여기서 R11은 -C(O)OR8, -C(O)R8, 또는 -SO2R8이고, R8은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 또는 아릴이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 치환된 아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R9는 R10이고, R10은 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 치환된 아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R9는 R10이고, R10은 R11로 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R11은 수소, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R11 기는 함께 옥소 기를 형성한다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -CH2-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R9는 R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 헤테로사이클이고, R11은 할로겐으로 임의로 치환된 -CH2아릴이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -CH2-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R9는 R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 헤테로사이클이고, R11은 할로겐으로 임의로 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -CH2-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 -CH2R10 또는 -C(O)R10이고, 여기서 R10은 R11로 임의로 치환된 시클로알킬이고, R11은 수소 또는 알킬이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-R4이고, 여기서 R4는 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R6은 R9로 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 추가 실시양태에서, R9는 R10으로부터 선택되고, 여기서 R10은 할로겐 및 수소로부터 선택된 R11 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, R1은 다음으로부터 선택된다:
R4의 비제한적 실시양태
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, R4는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
R6의 비제한적 실시양태
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R6은 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R6은 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R6은 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R6은 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R6은 다음으로부터 선택된다:
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R6은 다음으로부터 선택된다:
특정 실시양태에서, R6은 다음으로부터 선택된다:
R9의 비제한적 실시양태
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 
으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
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한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
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한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
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한 실시양태에서, R9는 
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한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
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한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 
이다.
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, R9는 다음으로부터 선택된다:
R10의 비제한적 실시양태
-C(O)R10의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
-CH2R10의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
R10의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 비제한적 예:
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 대표적인 예는 다음을 포함한다:
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 추가의 대표적인 예는 다음을 포함한다:
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 추가의 대표적인 예는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
비제한적 동위원소 실시양태
한 실시양태에서, 화합물은 동위원소로 표지된다. 한 실시양태에서, R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R28, 또는 R40으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 R 기는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1, 2개 또는 그 초과의 동위원소로 표지된다. 한 실시양태에서, 동위원소 표지는 중수소이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 중수소는 생체내 화합물의 대사 동안 파괴되는 결합을 갖는 원자 상에 위치하거나, 또는 대사되는 결합으로부터 1, 2 또는 3개 원자 떨어져 존재한다 (예를 들어, 이는 α, β 또는 γ, 또는 1차, 2차 또는 3차 동위원소 효과로 지칭될 수 있음). 또 다른 실시양태에서, 동위원소 표지는 13C이다. 또 다른 실시양태에서, 동위원소 표지는 18F이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
임의의 상기 구조에서, 메틸렌 상에 2개의 중수소가 존재하는 경우 그 위치에 1개의 중수소를 갖는 동일한 분자가 고려된다. 임의의 상기 구조에서, 메틸 상에 3개의 중수소가 존재하는 경우 그 위치에 1 또는 2개의 중수소를 갖는 동일한 분자가 고려된다.
추가 실시양태
1. 특정 실시양태에서, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다:
여기서:
X1 및 X2는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X3은 결합, NR2, C(R3R3'), O, C(O), C(S), S, S(O), 및 S(O)2로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, -NR2R2', -OR2, -NR2R4, -OR4, -NR2R5, -OR5, -(CR3R3')-R4, -(CR3R3')-R5, -(CR3R3')-NR2R4, -(CR3R3')-NR2R5, -(CR3R3')-OR4, -(CR3R3')-OR5, -C(O)R4, -SR4, -SR5, -S(O)R4, 및 -S(O)2R4로부터 선택되고;
R2 및 R2'는 각 경우에 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR8, 및 -NR8R8'로부터 선택되고;
R3'은 수소, 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R3'은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R4는 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 R6으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4는 또한 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 -C(O)R6이고;
R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -CO-알킬, -CO-시클로알킬, -CO-헤테로사이클, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -O-알킬, -O-시클로알킬, -O-헤테로사이클, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NR2-알킬, -NR2-시클로알킬, -NR2-헤테로사이클, -NR2-아릴, 및 -NR2-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 각 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR8, -NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -OC(O)R8, -NR2-C(O)R8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R7은 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
R8 및 R8'은 각 경우에 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 각 경우에 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, R10, -CH2R10, -OR10, -NR2R10, -C(O)R10, -C(O)CH2R10, -C(O)CH2OR10, -C(O)CH2NR2R10, -OC(O)R10, -NR2-C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR2R10, -S(O)R10, -SO2R10, SO2CH2R10, -SO2CH2OR10, -SO2CH2NR2R10, -NR2SO2R10, -SO2-OR10, 및 -SO2-NR2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R10은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알케닐; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11 기는 함께 옥소 기를 형성할 수 있거나;
또는 R11은 각 경우에 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 옥소, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R12는 각 경우에 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고;
R20, R21, R22, R23, 및 R24는 각 경우에 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -O-, -S-, -NR2-, -P(O)(R28)-, -P(O)-, 알켄, 알킨, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 비사이클, 및 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R20, R21, R22, R23, 및 R24는 하기 방식으로 선택될 수 없고
i.
-C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)(R28)-, -P(O)-, 및 -C(S)- 모이어티가 서로에 대해 인접함; 또는
ii.
-O-, -S-, 또는 -NR2- 모이어티가 서로에 대해 인접함; 또는
iii.
불안정한 분자가 생성되는 (모이어티 R20, R21, R22, R23, 및 R24의 선택 및 순서에 의해 유발된 분해로 인해 주위 온도에서 약 4개월 미만 (또는 다르게는 약 6 또는 5개월 미만)의 보관 수명을 갖는 분자를 생성하는 것으로 정의됨) 순서로 모이어티가 달리 선택됨;
R25는 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -OR2, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 비사이클, 및 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R25 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R28은 각 경우에 수소, -NR2R2', -OR2, -SR2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R40은 각 경우에 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R40 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된다.
2. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
3. 실시양태 2에 있어서,
R6이 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R11이 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알케닐; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11 기가 함께 옥소 기를 형성할 수 있는 것인
화합물.
4. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, R12가 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
5. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, R12가 히드록실, 시아노, 니트로, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
6. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, R12가 -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 옥소; 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되는 것인 화합물.
7. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 1개의 R12 치환기가 할로겐인 화합물.
8. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 2개의 R12 치환기가 할로겐인 화합물.
9. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 1개의 R12 치환기가 알킬인 화합물.
10. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 2개의 R12 치환기가 알킬인 화합물.
11. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 1개의 R12 치환기가 할로알킬인 화합물.
12. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 1개의 R12 치환기가 시클로알킬인 화합물.
13. 실시양태 4 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
14. 실시양태 4 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
15. 실시양태 4 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
16. 실시양태 4 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
17. 실시양태 4 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
18. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 알킬인 화합물.
19. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 시아노인 화합물.
20. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 할로알킬인 화합물.
21. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 수소인 화합물.
22. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 히드록실인 화합물.
23. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 OR8인 화합물.
24. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 아릴인 화합물.
25. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 헤테로아릴인 화합물.
26. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 -C(O)OR8, -C(O)R8, 또는 -SO2R8인 화합물.
27. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11이 -CH2아릴인 화합물.
28. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -NR2R4인 화합물.
29. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -OR4인 화합물.
30. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -C(O)R4인 화합물.
31. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -SR4인 화합물.
32. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -S(O)R4인 화합물.
33. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 및 -S(O)2R4인 화합물.
34. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (I-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
35. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (I-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
36. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (I-h)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
37. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
38. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -(CR3R3')-R5인 화합물.
39. 실시양태 37 또는 38에 있어서, R3이 수소인 화합물.
40. 실시양태 37 또는 38에 있어서, R3이 -NR8R8'인 화합물.
41. 실시양태 37 또는 38에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
42. 실시양태 37 내지 41 중 어느 하나에 있어서, R3'이 수소인 화합물.
43. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -NR2R5인 화합물.
44. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1이 -OR5인 화합물.
45. 실시양태 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)알킬인 화합물.
46. 실시양태 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)헤테로사이클인 화합물.
47. 실시양태 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)아릴인 화합물.
48. 실시양태 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)헤테로아릴인 화합물.
49. 실시양태 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (I-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
50. 실시양태 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (I-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
51. 실시양태 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (I-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
52. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
53. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
54. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
55. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
56. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가 
인 화합물.
57. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가 
인 화합물.
58. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가 
인 화합물.
59. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가 
인 화합물.
60. 실시양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R4가 
인 화합물.
61. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR8, 및 -NR8R8'로부터 선택되는 것인 화합물.
62. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -OC(O)R8, -NR2-C(O)R8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되는 것인 화합물.
63. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R7이 수소인 화합물.
64. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R7이 수소인 화합물.
65. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 3개의 R7이 수소인 화합물.
66. 실시양태 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R7이 할로겐인 화합물.
67. 실시양태 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R7이 할로겐인 화합물.
68. 실시양태 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R7이 알킬인 화합물.
69. 실시양태 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R7이 알킬인 화합물.
70. 실시양태 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R7이 할로알킬인 화합물.
71. 실시양태 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R7이 할로알킬인 화합물.
72. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
73. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
74. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
75. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
76. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
77. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
78. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
79. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
80. 실시양태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R6이 치환되지 않는 것인 화합물.
81. 실시양태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 선택된 1개의 기로 치환되는 것인 화합물.
82. 실시양태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환되는 것인 화합물.
83. 실시양태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환되는 것인 화합물.
84. 실시양태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 4개의 기로 치환되는 것인 화합물.
85. 실시양태 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, R9가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 및 니트로로부터 선택되는 것인 화합물.
86. 실시양태 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, R9가 R10으로부터 선택되는 것인 화합물.
87. 실시양태 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, R9가 -CH2R10, -OR10, -NR2R10, -C(O)R10, -C(O)CH2R10, -C(O)CH2OR10, -C(O)CH2NR2R10, -OC(O)R10, -NR2-C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR2R10, -S(O)R10, -SO2R10, SO2CH2R10, -SO2CH2OR10, -SO2CH2NR2R10, -NR2SO2R10, -SO2-OR10, 및 -SO2-NR2R10으로부터 선택되는 것인 화합물.
88. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
89. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
90. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알케닐인 화합물.
91. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알키닐인 화합물.
92. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
93. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
94. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
95. 실시양태 86 또는 87에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
96. 실시양태 88 내지 95 중 어느 하나에 있어서, R10이 치환되지 않는 것인 화합물.
97. 실시양태 88 내지 95 중 어느 하나에 있어서, R10이 R11로부터 선택된 1개의 기로 치환되는 것인 화합물.
98. 실시양태 88 내지 95 중 어느 하나에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환되는 것인 화합물.
99. 실시양태 88 내지 95 중 어느 하나에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환되는 것인 화합물.
100. 실시양태 88 내지 95 중 어느 하나에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 4개의 기로 치환되는 것인 화합물.
101. 실시양태 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, R2, R8, 및 R8'이 수소인 화합물.
102. 실시양태 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, R2, R8, 및 R8'이 알킬인 화합물.
103. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
104. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
105. 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
106. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
107. 실시양태 106에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
108. 실시양태 106에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
109. 실시양태 106에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
110. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 결합인 화합물.
111. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 C(R3R3')인 화합물.
112. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 C(O)인 화합물.
113. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 C(S)인 화합물.
114. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 S(O)인 화합물.
115. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 S(O)2인 화합물.
116. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 NR2인 화합물.
117. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 O인 화합물.
118. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 NR2인 화합물.
119. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 O인 화합물.
120. 실시양태 106 내지 109 중 어느 하나에 있어서, X3이 S인 화합물.
121. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 결합인 화합물.
122. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
123. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
124. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
125. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
126. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
127. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
128. 실시양태 106 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
129. 실시양태 106 내지 115 중 어느 하나에 있어서, R20이 -O-인 화합물.
130. 실시양태 106 내지 115 중 어느 하나에 있어서, R20이 -S-인 화합물.
131. 실시양태 106 내지 115 중 어느 하나에 있어서, R20이 -NR2-인 화합물.
132. 실시양태 106 내지 111 중 어느 하나에 있어서, R20이 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
133. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 결합인 화합물.
134. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
135. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
136. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
137. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
138. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
139. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
140. 실시양태 106 내지 132 중 어느 하나에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
141. 실시양태 106 내지 128 중 어느 하나에 있어서, R21이 -O-인 화합물.
142. 실시양태 106 내지 128 중 어느 하나에 있어서, R21이 -S-인 화합물.
143. 실시양태 106 내지 128 중 어느 하나에 있어서, R21이 -NR2-인 화합물.
144. 실시양태 106 내지 131 중 어느 하나에 있어서, R21이 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
145. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 결합인 화합물.
146. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
147. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
148. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
149. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
150. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
151. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
152. 실시양태 106 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
153. 실시양태 106 내지 143 중 어느 하나에 있어서, R22가 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
154. 실시양태 106 내지 140 중 어느 하나에 있어서, R22가 -O-인 화합물.
155. 실시양태 106 내지 140 중 어느 하나에 있어서, R22가 -S-인 화합물.
156. 실시양태 106 내지 140 중 어느 하나에 있어서, R22가 -NR2-인 화합물.
157. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 결합인 화합물.
158. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
159. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
160. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
161. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
162. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
163. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
164. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
165. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
166. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 -O-인 화합물.
167. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 -S-인 화합물.
168. 실시양태 106 내지 156 중 어느 하나에 있어서, R23 또는 R24가 -NR2-인 화합물.
169. 실시양태 106 내지 168 중 어느 하나에 있어서, R25가 수소인 화합물.
170. 실시양태 106 내지 168 중 어느 하나에 있어서, R25가 할로겐인 화합물.
171. 실시양태 106 내지 168 중 어느 하나에 있어서, R25가 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
172. 실시양태 106 내지 168 중 어느 하나에 있어서, R25가 알켄, 알킨, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -OR2, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 비사이클, 및 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R25 기가 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
173. 실시양태 106 내지 172 중 어느 하나에 있어서, R40이 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 및 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R40 기가 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
174. 실시양태 173에 있어서, R40이 치환되지 않는 것인 화합물.
175. 실시양태 1에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
176. 실시양태 1에 있어서, 표 2로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
177. 실시양태 1에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
178. 실시양태 1에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
179. 실시양태 1에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
180. 실시양태 1에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
181. 실시양태 1에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
182. 특정 실시양태에서, 실시양태 1 내지 181 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
183. 특정 실시양태에서, 유효량의 실시양태 1 내지 181 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 세레블론에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 세레블론에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
184. 실시양태 183에 있어서, 장애가 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 것인 방법.
185. 실시양태 183 또는 184에 있어서, 장애가 암인 방법.
186. 실시양태 183 또는 184에 있어서, 장애가 종양인 방법.
187. 실시양태 183 또는 184에 있어서, 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 방법.
188. 실시양태 183 또는 184에 있어서, 장애가 혈액 악성종양인 방법.
189. 실시양태 183 또는 184에 있어서, 장애가 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
190. 특정 실시양태에서, 인간에서 세레블론에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 181 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물인 화합물이 제공된다.
191. 실시양태 190에 있어서, 장애가 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 것인 화합물.
192. 실시양태 190 또는 191에 있어서, 장애가 암인 화합물.
193. 실시양태 190 또는 191에 있어서, 장애가 종양인 화합물.
194. 실시양태 190 또는 191에 있어서, 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 화합물.
195. 실시양태 190 또는 191에 있어서, 장애가 혈액 악성종양인 화합물.
196. 실시양태 190 또는 191에 있어서, 장애가 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 화합물.
197. 특정 실시양태에서, 인간에서 세레블론에 의해 매개되는 장애의 치료에서의 실시양태 1 내지 181 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도가 제공된다.
198. 실시양태 197에 있어서, 장애가 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 것인 용도.
199. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 장애가 암인 용도.
200. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 장애가 종양인 용도.
201. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 용도.
202. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 장애가 혈액 악성종양인 용도.
203. 실시양태 197 또는 198에 있어서, 장애가 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 용도.
III. 치료 방법
본원에 기재된 임의의 화합물은 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 이를 필요로 하는 인간을 포함한 숙주를 치료하기 위한 유효량으로 사용되어 본원에 기재된 임의의 장애를 치료할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 아주반트를 임의로 포함하는 유효량의 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 (즉, 제약상 허용되는 조성물)을 임의로 추가의 치료 활성제 또는 작용제의 조합과 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 및/또는 4 및/또는 5 중 1종 이상에 비해 IKZF1 및/또는 3을 선택적으로 분해한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I-a)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I-b)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I-c)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I-d)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I-e)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I-f)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I-g)의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 면역조정 장애이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 혈관신생에 의해 매개된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 림프계에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 환자, 예컨대 인간에게 영향을 미치는 장애의 매개자인 이카로스 또는 아이올로스를 분해하는데 사용된다. 임의의 본 발명의 화합물에 의해 제공되는 단백질 수준의 제어는 세포, 예를 들어 환자의 세포에서 단백질 수준을 저하시키거나, 또는 세포에서 하류 단백질 수준을 저하시킴으로써 이카로스 또는 아이올로스를 통해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트를 임의로 포함하는 유효량의 본원에 기재된 화합물 (즉, 제약상 허용되는 조성물)을 임의로 추가의 치료 활성제 또는 작용제의 조합과 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 양성 성장, 신생물, 종양, 암, 비정상적 세포 증식, 면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 아밀로이드-기반 단백질병증, 단백질병증 또는 섬유화 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 장애를 치료하는데 사용된다.
임의의 화합물과 관련하여 사용되는 경우 용어 "질환 상태" 또는 "병태"는 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 임의의 질환 상태 또는 병태, 예컨대 세포 증식, 또는 이카로스 또는 아이올로스의 하류에 있는 단백질에 의해 매개되는 임의의 질환 상태 또는 병태를 지칭하는 것으로 의도되고, 여기서 환자에서 이러한 단백질의 분해는 유익한 요법 또는 증상의 완화를 이를 필요로 하는 환자에게 제공할 수 있다. 특정 경우에서, 질환 상태 또는 병태는 치유될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 숙주에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 비-호지킨 림프종, 예컨대 비제한적으로 AIDS-관련 림프종; 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 모구성 NK-세포 림프종; 버킷 림프종; 버킷-유사 림프종 (소형 비-분할 세포 림프종); 미만성 소분할 세포 림프종 (DSCCL); 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종; 피부 T-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 여포성 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 비강 T-세포 림프종; 소아 림프종; 말초 T-세포 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; T-세포 백혈병; 형질전환된 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 랑게르한스 세포 조직구증; 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 앓고 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 호지킨 림프종, 예컨대 비제한적으로 결절성 경화증 전형적 호지킨 림프종 (CHL); 혼합 세포충실성 CHL; 림프구-고갈 CHL; 림프구-충만성 CHL; 림프구 우세형 호지킨 림프종; 또는 결절성 림프구 우세형 HL을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 면역조정 상태를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 면역조정 상태의 비제한적 예는 관절염, 루푸스, 복강 질환, 쇼그렌 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 제1형 당뇨병, 원형 탈모증, 혈관염 및 측두 동맥염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 상태는 비정상적 세포 증식과 관련된 장애이다. 비정상적 세포 증식, 특히 과다증식은 유전자 돌연변이, 감염, 독소에 대한 노출, 자가면역 장애, 및 양성 또는 악성 종양 유도를 포함한 매우 다양한 인자의 결과로서 발생할 수 있다.
B-세포, T-세포 및/또는 NK 세포의 비정상적 증식은 광범위한 질환, 예컨대 암, 증식성 장애 및 염증성/면역 질환을 유발할 수 있다. 임의의 이들 장애를 앓고 있는 숙주, 예를 들어 인간은 증상의 감소 (완화제) 또는 기저 질환의 감소 (질환 조절제)를 달성하기 위해 유효량의 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 특이적 B-세포 림프종 또는 증식성 장애, 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 미만성 대 B 세포 림프종; 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT); 소세포 림프구성 림프종; 미만성 저분화 림프구성 림프종; 종격 대 B 세포 림프종; 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 미분류성 비장 림프종/백혈병; 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 모발상 세포 백혈병-변이체; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환; 형질 세포 골수종; 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종; 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형; ALK+ 대 B-세포 림프종; 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성에서 발생하는 대 B-세포 림프종; 캐슬만병; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류성 B-세포 림프종; 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류성 B-세포 림프종을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 T-세포 또는 NK-세포 림프종, 예컨대 비제한적으로 역형성 림프종 키나제 (ALK) 양성, ALK 음성 역형성 대세포 림프종 또는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 피부 T-세포 림프종, 예를 들어 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 원발성 피부 CD30+ T-세포 림프증식성 장애; 원발성 피부 공격성 표피친화성 CD8+ 세포독성 T-세포 림프종; 원발성 피부 감마-델타 T-세포 림프종; 원발성 피부 소/중 CD4+ T-세포 림프종 및 림프종성 구진증; 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL); 모구성 NK-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 비강 NK/T-세포 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 예를 들어 실질 기관 또는 골수 이식 후에 나타나는 림프종; T-세포 전림프구성 백혈병; T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병; NK-세포의 만성 림프증식성 장애; 공격성 NK 세포 백혈병; 소아기의 전신 EBV+ T-세포 림프증식성 질환 (만성 활성 EBV 감염과 연관됨); 우두모양물집증-유사 림프종; 성인 T-세포 백혈병/림프종; 장병증-연관 T-세포 림프종; 간비장 T-세포 림프종; 또는 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 백혈병을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 림프구성 또는 골수 기원의 급성 또는 만성 백혈병, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML); 모발상 세포 백혈병 (HCL); 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형); 거대 과립 림프구성 백혈병; 또는 성인 T-세포 만성 백혈병을 앓고 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 급성 골수 백혈병, 예를 들어 미분화 AML (M0); 골수모구성 백혈병 (M1; 최소 세포 성숙의 존재/부재); 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙의 존재); 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]); 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]); 단핵구성 백혈병 (M5); 적백혈병 (M6); 또는 거핵모구성 백혈병 (M7)을 앓고 있다.
세포의 과다증식과 연관된 수많은 피부 장애가 존재한다. 건선은, 예를 들어 일반적으로 두꺼워진 각질에 의해 덮힌 플라크를 특징으로 하는 인간 피부의 양성 질환이다. 질환은 원인 불명의 표피 세포의 증가된 증식에 의해 유발된다. 만성 습진은 또한 표피의 상당한 과다증식과 연관된다. 피부 세포의 과다증식에 의해 유발된 다른 질환은 아토피성 피부염, 편평 태선, 사마귀, 심상성 천포창, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함한다.
다른 과다증식성 세포 장애는 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 자가면역 장애, 이식편-대-숙주 거부, 종양 및 암을 포함한다.
혈관 증식성 장애는 혈관신생 및 혈관형성 장애를 포함한다. 혈관 조직에서 플라크 발생 과정에서의 평활근 세포의 증식은, 예를 들어 재협착, 망막병증 및 아테롬성동맥경화증을 유발한다. 세포 이동 및 세포 증식 둘 다는 아테롬성동맥경화성 병변의 형성에서 소정의 역할을 한다.
섬유화 장애는 종종 세포외 매트릭스의 비정상적 형성으로 인한 것이다. 섬유화 장애의 예는 간 경변증 및 혈관간 증식성 세포 장애를 포함한다. 간 경변증은 세포외 매트릭스 구성성분의 증가로 간 반흔의 형성이 유발되는 것을 특징으로 한다. 간 경변증은 간의 경변증과 같은 질환을 유발할 수 있다. 간 반흔을 유발하는 증가된 세포외 매트릭스는 또한 바이러스 감염, 예컨대 간염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포가 간 경변증에서 주요 역할을 하는 것으로 보인다.
혈관간 장애는 혈관간 세포의 비정상적 증식에 의해 유발된다. 혈관간 과다증식성 세포 장애는 다양한 인간 신질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
증식성 성분을 갖는 또 다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 일반적으로 자가반응성 T 세포의 활성과 연관되고, 콜라겐 및 IgE에 대해 생산된 자가항체에 의해 유발되는 것으로 생각되는 자가면역 질환으로 간주된다.
비정상적 세포 증식성 성분을 포함할 수 있는 다른 장애는 일반적으로 베체트 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구증, 패혈성 쇼크 및 염증을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물은 증식성 상태, 예컨대 골수증식성 장애 (MPD), 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 골수섬유증을 동반한 골수 화생 (MMM), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD) 등을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 원발성 골수섬유증, 진성 다혈구혈증후 골수섬유증, 본태성 혈소판혈증후 골수섬유증 및 속발성 급성 골수 백혈병의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물은 골수이형성 증후군 (MDS), 예컨대 이에 제한되지는 않지만 단일계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증, 고리 철적모구를 동반한 불응성 빈혈 (RARS), 고리 철적모구를 동반한 불응성 빈혈-혈소판증가증 (RARS-t), 다계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증 (RCMD) (다계열 이형성증 및 고리 철적모구를 동반한 RCMD (RCMD-RS) 포함), 과잉 모세포 I (RAEB-I) 및 II (RAEB-II)를 동반한 불응성 빈혈, 5q-증후군, 소아기의 불응성 혈구감소증 등을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 이카로스 또는 아이올로스의 단백질 하류의 전사 조절을 변경할 수 있는 이카로스 또는 아이올로스의 직접 분해에 의해 치료 효과를 제공할 수 있다.
용어 "신생물" 또는 "암"은 암성 또는 악성 신생물의 형성 및 성장을 유발하는 병리학적 과정, 즉 세포 증식에 의해 정상 조직보다 종종 더 급속하게 성장하고 새로운 성장을 개시한 자극이 중지된 후에도 계속 성장하는 비정상적 조직을 지칭하는데 사용된다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 편성 및 기능적 조정의 부분 또는 완전 결여를 나타내고, 대부분 주위 조직을 침습하고, 여러 부위로 전이하고, 제거 시도 후 재발할 가능성이 있고, 적절하게 치료되지 않는 한 환자의 사망을 유발할 수 있다. 본원에 사용된 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 설명하고, 악성 혈액성, 복수 및 고형 종양과 연관된 병리학적 과정을 포함하거나 포괄하는데 사용된다. 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합하여 사용함으로써 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포성 암종 및 신세포 암종, 방광암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 교모세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 수막 육종, 신경섬유종 및 슈반세포종을 포함한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 윌름스 종양 및 기형암종을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 T-계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 전구-B ALL, 전구-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML을 포함한다.
개시된 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 선암종, 선육종, 부신암, 부신피질 암종, 항문암, 역형성 성상세포종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, B-세포 림프종, 담관암, 방광암, 골암, 골수암, 장암, 뇌암, 뇌간 신경교종, 유방암, 삼중 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2) 음성 유방암, 이중 음성 유방암 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 2개가 음성), 단일 음성 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 하나가 음성), 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 유방암, 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 전이성 유방암, 내강형 A 유방암, 내강형 B 유방암, Her2-음성 유방암, HER2-양성 또는 음성 유방암, 프로게스테론 수용체-음성 유방암, 프로게스테론 수용체-양성 유방암, 재발성 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 담관암종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 림프종, 피부 흑색종, 미만성 성상세포종, 관 상피내 암종 (DCIS), 자궁내막암, 상의세포종, 상피양 육종, 식도암, 유잉 육종, 간외 담관암, 안암, 난관암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드암, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양 다형성 교모세포종 (GBM), 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 혈관내피종, 호지킨 림프종, 하인두암, 침윤 관 암종 (IDC), 침윤 소엽성 암종 (ILC), 염증성 유방암 (IBC), 장암, 간내 담관암, 침습/침윤 유방암, 도세포암, 악암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 연수막 전이, 백혈병, 구순암, 지방육종, 간암, 소엽성 상피내 암종, 저등급 성상세포종, 폐암, 림프절암, 림프종, 남성 유방암, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중간엽 연골육종, 중간엽종, 중피종 전이성 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 편평 경부암, 혼합 신경교종, 단배엽성 기형종, 구강암 점액성 암종, 점막 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 비강암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 신경내분비 종양 (NET), 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 귀리 세포 암, 안구암, 안구 흑색종, 핍지교종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암, 골원성 육종, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 원발성 복막 암종, 난소 성삭 기질 종양, 파제트병, 췌장암, 유두상 암종, 부비동암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 말초 신경 암, 복막암, 인두암, 크롬친화세포종, 모양세포성 성상세포종, 송과체 부위 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 신우암, 횡문근육종, 타액선암, 연부 조직 육종, 골 육종, 육종, 부비동암, 피부암, 소세포 폐암 (SCLC), 소장암, 척추암, 척주암, 척수암, 편평 세포 암종, 위암, 활막 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종/흉선 암종, 갑상선암, 설암, 편도암, 이행 세포암, 관암, 관상 암종, 비진단 암, 요관암, 요도암, 자궁 선암종, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, T-세포 계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-세포 계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 전구-B ALL, 전구-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 만성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 종격 대 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 미분류성 비장 림프종/백혈병, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종, T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형, ALK+ 대 B-세포 림프종, 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 일어나는 대 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류성 B-세포 림프종, 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류성 B-세포 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 장애는 선양 낭성 암종이다. 한 실시양태에서, 장애는 NUT 정중선 암종이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 자가면역 장애를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예는 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM); 애디슨병; 무감마글로불린혈증; 원형 탈모증; 근위축성 측삭 경화증 (또한 루게릭병; 운동 뉴런 질환); 강직성 척추염; 항인지질 증후군; 항신테타제 증후군; 아토피성 알레르기; 아토피성 피부염; 자가면역 재생불량성 빈혈; 자가면역 관절염; 자가면역 심근병증; 자가면역 장병증; 자가면역 과립구감소증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 간염; 자가면역 부갑상선기능저하증; 자가면역 내이 질환; 자가면역 림프증식성 증후군; 자가면역 심근염; 자가면역 췌장염; 자가면역 말초 신경병증; 자가면역 난소 부전; 자가면역 다발내분비 증후군; 자가면역 프로게스테론 피부염; 자가면역 혈소판감소성 자반증; 자가면역 갑상선 장애; 자가면역 두드러기; 자가면역 포도막염; 자가면역 혈관염; 발로병/발로 동심성 경화증; 베체트병; 베르게르병; 비커스타프 뇌염; 블라우 증후군; 수포성 유천포창; 암; 캐슬만병; 복강 질환; 샤가스병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 재발성 다초점성 골수염; 처그-스트라우스 증후군; 반흔성 유천포창; 코간 증후군; 한랭 응집소 질환; 보체 성분 2 결핍; 접촉성 피부염; 두개 동맥염; CREST 증후군; 크론병; 쿠싱 증후군; 피부 백혈구파괴성 혈관염; 데고병; 데르쿰병; 포진성 피부염; 피부근염; 제1형 당뇨병; 미만성 피부 전신 경화증; 원판상 홍반성 루푸스; 드레슬러 증후군; 약물-유발 루푸스; 습진; 자궁내막증; 골부착부염-관련 관절염; 호산구성 근막염; 호산구성 위장염; 호산구성 폐렴; 후천성 수포성 표피박리증; 결절성 홍반; 태아 적모세포증; 본태성 혼합 한랭글로불린혈증; 에반 증후군; 외인성 및 내인성 반응성 기도 질환 (천식); 진행성 골화성 섬유이형성증; 섬유화 폐포염 (또는 특발성 폐 섬유증); 위염; 위장 유천포창; 사구체신염; 굿패스쳐 증후군; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군 (GBS); 하시모토 뇌병증; 하시모토 갑상선염; 용혈성 빈혈; 헤노흐-쇤라인 자반증; 임신성 포진 (임신성 유천포창); 화농성 한선염; 휴게스-스토빈 증후군; 저감마글로불린혈증; 특발성 염증성 탈수초성 질환; 특발성 폐 섬유증; 특발성 혈소판감소성 자반증; IgA 신병증; 면역 사구체신염; 면역 신염; 면역 폐렴; 봉입체 근염; 염증성 장 질환; 간질성 방광염; 소아 특발성 관절염, 일명 소아 류마티스 관절염; 가와사키병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 백혈구파괴성 혈관염; 편평 태선; 경화성 태선; 선형 IgA 질환 (LAD); 자가면역 간염으로서 공지된 루포이드 간염; 홍반성 루푸스; 마제드 증후군; 현미경적 다발혈관염; 밀러-피셔 증후군; 혼합 결합 조직 질환; 반상경피증; 급성 두창양 태선양 비강진으로도 공지된 무카-하베르만병; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 근염; 메니에르병; 기면증; 시신경척수염 (또한 데빅병); 신경근긴장증; 안구 반흔성 유천포창; 안진전 근간대성경련 증후군; 오드 갑상선염; 팔린드롬성 류마티스증; PANDAS (스트렙토코쿠스와 연관된 소아 자가면역 신경정신 장애); 부신생물성 소뇌 변성; 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH); 파리 롬버그 증후군; 파르스 포도막염; 파르소니지-터너 증후군; 심상성 천포창; 정맥주위 뇌척수염; 악성 빈혈; POEMS 증후군; 결절성 다발동맥염; 류마티스성 다발근육통; 다발근육염; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 경화성 담관염; 진행성 염증성 신경병증; 건선; 건선성 관절염; 순수 적혈구 무형성증; 괴저성 농피증; 라스무센 뇌염; 레이노 현상; 라이터 증후군; 재발성 다발연골염; 하지 불안 증후군; 복막후 섬유증; 류마티스성 열; 류마티스 관절염; 사르코이드증; 정신분열증; 슈미트 증후군; 슈니츨러 증후군; 공막염; 경피증; 경화성 담관염; 혈청병; 쇼그렌 증후군; 척추관절병증; 강직 인간 증후군; 스틸병; 아급성 박테리아성 심내막염 (SBE); 수작 증후군; 스위트 증후군; 시드남 무도병; 교감신경성 안염; 전신 홍반성 루푸스; 다카야스 동맥염; 측두 동맥염 ("거대 세포 동맥염"으로도 공지됨); 혈소판감소증; 톨로사-헌트 증후군; 횡단성 척수염; 궤양성 결장염; 미분화 결합 조직 질환; 미분화 척추관절병증; 두드러기 혈관염; 혈관염; 백반증; 바이러스성 질환, 예컨대 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두 대상포진 바이러스 (VZV) 및 인간 유두종 바이러스 (HPV); 또는 베게너 육아종증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 천식, 식품 알레르기, 아토피성 피부염, 만성 통증 및 비염으로부터의 것을 포함한 알레르기성 상태이다.
피부 접촉성 과민성 및 천식은 유의한 이환율과 연관될 수 있는 면역 반응의 단지 2가지 예이다. 다른 것은 아토피성 피부염, 습진, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염 및 약물 발진을 포함한다. 이들 상태는 하기 증상 또는 징후 중 어느 하나 이상을 유발할 수 있다: 가려움증, 종창, 발적, 물집, 딱지, 궤양화, 통증, 낙설, 갈라짐, 탈모, 반흔형성, 또는 피부, 눈 또는 점막을 포함하는 유체의 삼출.
일반적으로 아토피성 피부염 및 습진에서, 피부 내로 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤 (특히, 단핵 세포, 림프구, 호중구 및 호산구의 침윤)은 이들 질환의 발병기전에 중요하게 기여한다. 만성 습진은 또한 표피의 유의한 과다증식과 연관된다. 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤은 또한 피부 이외의 부위, 예컨대 천식에서 기도 및 건성 각결막염에서 눈의 눈물샘에서 발생한다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 변형체, 또는 전구약물은 피부 장애, 예컨대 건선 (예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작 (예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염)을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 제약을 비롯한 특정 물질은 국소 적용시 피부 감작을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피부 장애는 관련 기술분야에 공지된 화합물을 본원에 개시된 화합물과 조합하여 국소 투여함으로써 치료된다. 하나의 비-제한적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 습진성 피부염, 건선, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 천식, 알레르기성 천식, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염 및 약물 발진을 치료하는데 국소 작용제로서 사용된다. 신규 방법은 또한 질환, 예컨대 균상 식육종에서 악성 백혈구에 의한 피부의 침윤을 감소시키는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 병태의 질환 상태는, 예를 들어 천식, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 다양한 암, 섬모병증, 구개열, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후군, 카나반병, 복강 질환, 샤르코-마리-치아 질환, 낭성 섬유증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭성 신장 질환 1 (PKD1) 또는 2 (PKD2) 프라더-윌리 증후군, 겸상 적혈구 질환, 테이-작스 질환, 터너 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 질환 상태 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (루게릭 질환), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 아테롬성동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥 심장 질환, 치매, 우울증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 간질, 길랑-바레 증후군, 과민성 장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 정신분열증, 졸중, 폐쇄성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 혈관염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 또 다른 추가의 질환 상태 또는 병태는 무세룰로플라스민혈증, 제II형 연골무발생증, 연골무형성증, 첨두증, 제2형 고셔병, 급성 간헐성 포르피린증, 카나반병, 선종성 결장 폴립증, ALA 데히드라타제 결핍, 아데닐로숙시네이트 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 데히드라타제 결핍, 알캅톤뇨증, 알렉산더병, 알캅톤뇨 조직흑갈색증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 프로테이나제 억제제, 기종, 근위축성 측삭 경화증, 알스트롬 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증, ALA 데히드라타제 결핍, 안데르손-파브리병, 안드로겐 불감성 증후군, 빈혈성 미만성구간혈관각화종, 망막 혈관종증 (폰 히펠-린다우병) 에이퍼트 증후군, 거미가락증 (마르팡 증후군), 스티클러 증후군, 선천적 다발성 관절이완증 (엘러스-단로스 증후군#관절연화증 유형) 모세혈관확장성 운동실조, 레트 증후군, 원발성 폐고혈압, 샌드호프병, 제II형 신경섬유종증, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군, 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측 청신경섬유종증 (제II형 신경섬유종증), 인자 V 라이덴 혈전성향증, 블로흐-술즈베르거 증후군 (색소실조증), 블룸 증후군, X-연관 철적혈모구성 빈혈, 본네비-울리히 증후군 (터너 증후군), 브르네빌병 (결절성 경화증), 프리온 질환, 버트-호그-두베 증후군, 취약성 골질환 (골형성 부전증), 넓은 엄지손가락-엄지발가락 증후군 (루빈스타인-테이비 증후군), 청동색화 당뇨병/청동색화 간경변증 (혈색소증), 연수 척수성 근육 이영양증 (케네디병), 버거-그루츠 증후군 (지단백질 리파제 결핍), CGD 만성 육아종성 장애, 굴지 이형성증, 비오티니다제 결핍, 심근병증 (누난 증후군), 묘성증후군, CAVD (선천성 정관 결손증), 케일러 심장안면 증후군 (CBAVD), CEP (선천성 적혈구생성 포르피린증), 낭성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골이영양증 증후군 (연골무형성증), 귀척추거대골단 이형성증, 레쉬-니한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스-단로스 증후군, 치사성 이형성증, 코핀-로우리 증후군, 코케인 증후군, (가족성 선종성 폴립증), 선천성 적혈구생성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모글로빈혈증/선천성 메타에모글로빈혈증, 연골무형성증, X-연관 철적모구성 빈혈, 결합 조직 질환, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈 (베타-지중해빈혈), 구리 축적 질환 (윌슨병), 구리 수송 질환 (멘케스병), 유전성 코프로포르피린증, 코우덴 증후군, 두개 관절기형 (크루존 증후군), 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 질환), 코케인 증후군, 코우덴 증후군, 쿠르슈만-바텐-스타이너트 증후군 (근긴장성 이영양증), 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군, 원발성 고옥살산뇨증, 척추상피골단 이형성증 (스트루드윅 유형), 근육 이영양증, 뒤시엔느 및 베커 유형 (DBMD), 어셔 증후군, 데 그로우키 증후군 및 데제린-소타스 증후군을 포함한 변성 신경 질환, 발달 장애, 원위 척수성 근육 위축, 유형 V, 안드로겐 불감성 증후군, 미만성 글로보이드 신체 경화증 (크라베병), 디 조지 증후군, 디히드로테스토스테론 수용체 결핍, 안드로겐 불감성 증후군, 다운 증후군, 왜소증, 적혈구생성 프로토포르피린증 에리트로이드 5-아미노레불리네이트 신테타제 결핍, 적혈구생성 포르피린증, 적혈구생성 프로토포르피린증, 적혈구생성 요로포르피린증, 프리드라이히 운동실조-가족성 발작성 다발장막염, 만발성 피부 포르피린증, 가족성 압력 감수성 신경병증, 원발성 폐고혈압 (PPH), 췌장의 섬유낭성 질환, 유약 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전적 뇌 장애, 거대 세포 간염 (신생아 혈색소증), 그론블라드-스트란드베르크 증후군 (탄성섬유 가성황색종), 귄터병 (선천성 적혈구생성 포르피린증), 혈색소증, 할그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구조혈 포르피린증 (HEP), 히펠-린다우병 (폰 히펠-린다우병), 헌팅톤병, 허친슨-길포드 조로 증후군 (조로증), 고안드로겐증, 저연골형성증, 저색소성 빈혈, X-연관 중증 복합 면역결핍을 포함한 면역계 장애, 인슬리-애슬리 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 주버트 증후군, 레쉬-니한 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 신장 질환, 예컨대 고옥살산뇨증, 클라인펠터 증후군, 니스트 이형성증, 소와 열공성, 랑거-살디노 연골무발생증, 모세혈관확장승 운동실조, 린치 증후군, 리실-히드록실라제 결핍, 마차도-요셉병, 대사 장애, 예컨대 니스트 이형성증, 마르팡 증후군, 운동 장애, 모와트-윌슨 증후군, 낭성 섬유증, 뮌케 증후군, 다중 신경섬유종증, 난스-인슬리 증후군, 난스-스위니 연골이형성증, 니만-픽병, 노악 증후군 (파이퍼 증후군), 오슬러-웨버-랑뒤 질환, 포이츠-예거스 증후군, 다낭성 신장 질환, 다골성 섬유성 이형성증 (맥쿤-올브라이트 증후군), 포이츠-예거스 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군, 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군 (레쉬-니한 증후군), 원발성 폐고혈압, 원발성 노인 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증 (허친슨 길포드 조로증 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅톤) (헌팅톤병), 진행성 근육 위축, 척수성 근육 위축, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성 이영양증, 폐동맥 고혈압, PXE (탄성섬유 가성황색종), Rb (망막모세포종), 레클링하우젠병 (제I형 신경섬유종증), 재발성 다발장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군, RFALS 유형 3, 리커 증후군, 릴리-데이 증후군, 루시-레비 증후군, 발달 지체 및 흑색 극세포증 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 리-프라우메니 증후군, 육종, 유방, 백혈병 및 부신 (SBLA) 증후군, 결절성 경화증(sclerosis tuberose) (결절성 경화증(tuberous sclerosis)), SDAT, SED 선천성 (선천성 척추골단 이형성증), SED 스트루드윅 (척추골단골간단 이형성증, 스트루드윅 유형), SEDc (선천성 척추골단 이형성증) SEMD, 스트루드윅 유형 (척추골단골간단 이형성증, 스트루드윅 유형), 쉬프린첸 증후군, 피부 색소침착 장애, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 사우스-아프리카 유전 포르피린증 (혼합 포르피린증), 영아-발병 상행 유전성 경직성 마비, 언어 및 의사소통 장애, 스핑고지질증, 테이-삭스병, 척수소뇌성 운동실조, 스티클러 증후군, 졸중, 안드로겐 불감성 증후군, 테트라히드로비오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환, 순대양 신경병증 (압박 마비 유전성 신경병증), 트리처 콜린스 증후군, 삼중 X 증후군 (트리플 X 증후군), 21번 삼염색체증 (다운 증후군), X번 삼염색체증, VHL 증후군 (폰 히펠-린다우병), 시각 장애 및 실명 (알스트롬 증후군), 브롤릭병, 바르덴부르크 증후군, 바르부르크 쇼 플레델리우스 증후군, 볼프-히르쉬혼 증후군, 볼프 주기성 질환, 바이센바허-즈위뮐러 증후군, 및 특히 색소성 건피증을 포함한다.
한 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물이 제공되며, 상기 방법은 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종의 진행을 관리하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종의 진행을 관리하는 방법에 사용하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물이 제공되며, 상기 방법은 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 골수종에 대해 국제 균일 반응 기준 (IURC)에 의해 평가된 치료 반응 (문헌 [Durie B. G. M; et al. "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006, 10(10):1-7]에 기재됨)을 유도하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 골수종에 대해 IURC에 의해 평가된 엄격한 완전 반응, 완전 반응 또는 매우 우수한 부분 반응을 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또한, 다발성 골수종에 대해 이전에 치료받은 적이 있지만 표준 요법에 비-반응성인 환자 뿐만 아니라, 이전에 치료받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 다발성 골수종을 치료하기 위한 시도로 수술을 받은 적이 있는 환자 뿐만 아니라 수술을 받은 적이 없는 환자를 치료하는 추가의 방법이 제공된다. 또한, 이전에 이식 요법을 받은 적이 있는 환자 뿐만 아니라 이식 요법을 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 치료 또는 관리에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 1차, 2차, 3차, 4차 또는 5차 재발성이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 최소 잔류 질환 (MRD)을 감소, 유지 또는 제거하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있는 다발성 골수종의 유형은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS); 저위험, 중간 위험 또는 고위험 다발성 골수종; 새로 진단된 다발성 골수종 (저위험, 중간 위험 또는 고위험의 새로 진단된 다발성 골수종 포함); 이식 적격 및 이식 부적격 다발성 골수종; 무증상 (무통성) 다발성 골수종 (저위험, 중간 위험 또는 고위험의 무증상 다발성 골수종 포함); 활성 다발성 골수종; 고립 형질세포종; 형질 세포 백혈병; 중추 신경계 다발성 골수종; 경쇄 골수종; 비-분비성 골수종; 이뮤노글로불린 D 골수종; 및 이뮤노글로불린 E 골수종.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 유전자 이상, 예를 들어 비제한적으로 시클린 D 전위 (예를 들어, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); 또는 t(6;20)); MMSET 전위 (예를 들어, t(4;14)(p16;q32)); MAF 전위 (예를 들어, t(14;16)(q32;a32); t(20;22); t(16;22)(q11;q13); 또는 t(14;20)(q32;q11)); 또는 다른 염색체 인자 (예를 들어, 17p13 또는 염색체 13의 결실; del(17/17p), 비과다배수성 및 획득 (1q))를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료 또는 관리에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 유도 요법으로서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 강화 요법으로서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 유지 요법으로서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종은 형질 세포 백혈병이다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성이다. 한 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 제1 치료 12개월 이내에 재발하였다. 또 다른 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 유전자 이상, 예를 들어 del(17/17p) 및 t(14;16)(q32;q32) 중 하나 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 1, 2 또는 3회의 이전 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 Q331 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 R273H 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 K132 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 K132N 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 R337 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 R337L 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 W146 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 S261 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 S261T 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 E286 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 E286K 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 R175 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 R175H 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 E258 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 E258K 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 A161 돌연변이이다. 한 실시양태에서, p53 돌연변이는 A161T 돌연변이이다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합 결실을 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53의 동형접합 결실을 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53을 갖는다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종은 하나 이상의 종양원성 동인(oncogenic driver)의 활성화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 종양원성 동인은 C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, 시클린 D1 및 시클린 D로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 C-MAF의 활성화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 MAFB의 활성화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 FGFR3 및 MMset의 활성화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 C-MAF, FGFR3 및 MMset의 활성화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 시클린 D1의 활성화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 MAFB 및 시클린 D1의 활성화를 나타낸다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 시클린 D의 활성화를 나타낸다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종은 하나 이상의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;16)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;20)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(4;14)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(4;14) 및 t(14;16)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(11;14)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(6;20)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(20;22)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(6;20) 및 t(20;22)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(16;22)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;16) 및 t(16;22)이다. 한 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;20) 및 t(11;14)이다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종은 Q331 p53 돌연변이, C-MAF의 활성화, 및 t(14;16)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합 결실, C-MAF의 활성화, 및 t(14;16)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 K132N p53 돌연변이, MAFB의 활성화, 및 t(14;20)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, C-MAF의 활성화, 및 t(14;16)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합 결실, FGFR3, MMset 및 C-MAF의 활성화, 및 t(4;14) 및 t(14;16)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합성 결실, 시클린 D1의 활성화, 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R337L p53 돌연변이, 시클린 D1의 활성화, 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 W146 p53 돌연변이, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 S261T p53 돌연변이, MAFB의 활성화, 및 t(6;20) 및 t(20;22)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 E286K p53 돌연변이, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 R175H p53 돌연변이, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 E258K p53 돌연변이, C-MAF의 활성화, 및 t(14;16) 및 t(16;22)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, MAFB 및 시클린 D1의 활성화, 및 t(14;20) 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, 다발성 골수종은 A161T p53 돌연변이, 시클린 D의 활성화, 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 이식 적격인 새로 진단된 다발성 골수종이다. 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 이식 부적격인 새로 진단된 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 초기 치료 후 조기 진행 (예를 들어, 12개월 미만)을 보인다. 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 자가 줄기 세포 이식 후 조기 진행 (예를 들어, 12개월 미만)을 보인다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 레날리도미드에 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 포말리도미드에 불응성이다. 일부 이러한 실시양태에서, 다발성 골수종은 (예를 들어, 분자 특징화에 의해) 포말리도미드에 불응성인 것으로 예측된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 3회 이상의 치료에 대해 재발성 또는 불응성이고, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 마리조밉) 및 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 또는 아바도미드)에 노출되거나, 또는 프로테아솜 억제제 및 면역조정 화합물에 대해 이중 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은, 예를 들어 CD38 모노클로날 항체 (CD38 mAb, 예를 들어 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉 또는 마리조밉), 및 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 또는 아바도미드)을 포함한 3종 이상의 선행 요법에 대해 재발성 또는 불응성이거나, 또는 프로테아솜 억제제 또는 면역조정 화합물 및 CD38 mAb에 대해 이중 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 삼중 불응성이고, 예를 들어 다발성 골수종은 본원에 기재된 바와 같은 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 마리조밉), 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 또는 아바도미드) 및 하나의 다른 활성제에 불응성이다.
한 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 기능 장애 또는 그의 증상을 갖는 환자에서 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 노쇠 환자에서 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공되며, 여기서 노쇠 환자는 유도 요법에 대한 부적격성 또는 덱사메타손 치료에 대한 불내성을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 노쇠 환자는 고령자, 예를 들어 65세 초과이다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 4차 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 이식-부적격 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 또 다른 요법 또는 이식 후 유지 요법으로서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 이식-부적격 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하는 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 1, 2 또는 3회의 이전 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 고위험 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 투여 전에 다발성 골수종 요법으로 치료되지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 투여 전에 다발성 골수종 요법으로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 다발성 골수종 요법에 약물 내성이 발생하였다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 1, 2 또는 3종의 다발성 골수종 요법에 내성이 발생하였으며, 여기서 요법은 CD38 항체 (CD38 mAB, 예를 들어 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉 또는 마리조밉), 및 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 또는 아보도미드)로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물은 환자의 연령에 상관없이 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70세 초과이다. 다른 실시양태에서, 환자는 65세 미만이다. 다른 실시양태에서, 환자는 65세 초과이다. 한 실시양태에서, 환자는 고령 다발성 골수종 환자, 예컨대 65세 초과의 환자이다. 한 실시양태에서, 환자는 고령 다발성 골수종 환자, 예컨대 75세 초과의 환자이다.
IV. 조합 요법
본원에 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 장애를 갖는 숙주, 예컨대 인간을 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 유효량으로 사용될 수 있다.
용어 "생물활성제" 또는 "추가의 치료 활성제"는 요법의 목적하는 결과를 달성하기 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 또는 교대하여 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 화합물 이외의 작용제를 기재하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 활성제는 이들이 중복 기간 동안 생체내 활성인, 예를 들어 기간 중복 Cmax, Tmax, AUC 또는 다른 약동학적 파라미터를 갖는 방식으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 중복 약동학적 파라미터를 갖지 않지만 하나가 다른 것의 치료 효능에 치료 영향을 미치는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 활성제가 이를 필요로 하는 숙주에게 투여된다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 추가의 치료 활성제는 체크포인트 억제제, 예컨대 비제한적 예로서, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA) 억제제, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드 또는 다른 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 조정제이다. 특정 측면에서, 면역 조정제는 항체, 예컨대 모노클로날 항체이다.
PD-1 수용체에 결합함으로써 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-1 억제제는, 예를 들어 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)), 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)), 피딜리주맙, AMP-224 (아스트라제네카(AstraZeneca) 및 메드이뮨(MedImmune)), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), MEDI0680 (아스트라제네카), PDR001 (노파르티스(Novartis)), REGN2810 (레게네론(Regeneron)), SHR-12-1 (지앙수 헹루이 메디신 캄파니(Jiangsu Hengrui Medicine Company) 및 인사이트 코포레이션(Incyte Corporation)), TSR-042 (테사로(Tesaro)), 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170 (큐리스 인크.(Curis Inc.))을 포함한다. PD-L1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-L1 억제제는, 예를 들어 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq)), 두르발루맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), KN035 (알파맙(Alphamab)), 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))를 포함한다. CTLA-4에 결합하고 면역 억제를 억제하는 CTLA-4 체크포인트 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), AGEN1884 및 AGEN2041 (아제누스(Agenus))을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. LAG-3 체크포인트 억제제는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), GSK2831781 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), IMP321 (프리마 바이오메드(Prima BioMed)), LAG525 (노파르티스), 및 이중 PD-1 및 LAG-3 억제제 MGD013 (마크로제닉스(MacroGenics))을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. TIM-3 억제제의 예는 TSR-022 (테사로)이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 BGB-A317이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MED14736이다. 한 실시양태에서, PD-L2 억제제는 rHIgM12B7A이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 B7 억제제, 예를 들어 B7-H3 억제제 또는 B7-H4 억제제이다. 한 실시양태에서, B7-H3 억제제는 MGA271이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 OX40 효능제이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-OX40 항체, 예를 들어 항-OX-40 또는 MEDI6469이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 GITR 효능제이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 CD137 효능제이다. 한 실시양태에서, CD137 효능제는 항-CD137 항체, 예를 들어 PF-05082566이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 CD40 효능제이다. 한 실시양태에서, CD40 효능제는 항-CD40 항체, 예를 들어 CF-870,893이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 IDO 억제제, 예를 들어 INCB24360 또는 인독시모드이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 남성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대, 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합하여 또는 교대하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-내성이다. 항안드로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2011/156518 및 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112에서 제공된다. 항안드로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트 및 시메티딘을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 예는 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, TAE684 (NVP-TAE684), GSK1838705A, AZD3463, ASP3026, PF-06463922, 엔트렉티닙 (RXDX-101), 및 AP26113을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 EGFR 억제제이다. EGFR 억제제의 예는 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)), 게피티닙 (이레사(Iressa)), 아파티닙 (길로트리프(Gilotrif)), 로실레티닙 (CO-1686), 오시메르티닙 (타그리소(Tagrisso)), 올무티닙 (올리타(Olita)), 나쿠오티닙 (ASP8273), 나자르티닙 (EGF816), PF-06747775 (화이자), 이코티닙 (BPI-2009), 네라티닙 (HKI-272; PB272); 아비티닙 (AC0010), EAI045, 타르록소티닙 (TH-4000; PR-610), PF-06459988 (화이자), 테세바티닙 (XL647; EXEL-7647; KD-019), 트랜스티닙, WZ-3146, WZ8040, CNX-2006 및 다코미티닙 (PF-00299804; 화이자)을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 HER-2 억제제이다. HER-2 억제제의 예는 트라스투주맙, 라파티닙, 아도-트라스투주맙 엠탄신 및 페르투주맙을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 CD20 억제제이다. CD20 억제제의 예는 오비누투주맙, 리툭시맙, 파투무맙, 이브리투모맙, 토시투모맙 및 오크렐리주맙을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 JAK3 억제제이다. JAK3 억제제의 예는 타소시티닙을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 BCL-2 억제제이다. BCL-2 억제제의 예는 베네토클락스, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드) (나비토클락스), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3 ((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고시폴론 (ApoG2), HA14-1, AT101, 사부토클락스, 감보그산 또는 G3139 (오블리메르센)를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제, 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
PI3 키나제 억제제의 예는 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델라리십, 픽틸리십, 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리십, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (타셀리십), (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 히드로겐 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸(옥소) {[(2R)-1-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드) (오미팔리십), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(1-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모히드록시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리십 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (또한 RG7422로도 공지됨)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-윰)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아) (게다톨리십), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴) (닥톨리십), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘-10-일]아세테이트 (또한 소놀리십으로도 공지됨)), LY294002, AZD8186, PF-4989216, 필라랄리십, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788), HS 173, VS-5584 (SB2343), CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226), AZD6482, 복스탈리십, 알펠리십, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, 코판리십 (BAY 80-6946), XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3-메틸아데닌), AS-252424, AS-604850, 아피톨리십 (GDC-0980; RG7422), 및 WO2014/071109에 기재된 구조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
BTK 억제제의 예는 이브루티닙 (PCI-32765로도 공지됨) (임브루비카(Imbruvica)™) (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 디아닐리노피리미딘계 억제제, 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)) (그 전문이 본원에 포함된 미국 특허 공개 번호 US2011/0117073 참조), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-디브로모페닐)프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티칼스(Ono Pharmaceuticals)), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2 (1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온), 및 BTK 활성을 억제할 수 있는 다른 분자, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59]에 개시된 이들 BTK 억제제를 포함한다.
Syk 억제제는, 예를 들어 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (나트륨 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리백; 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3 (4H)-온), 피세아타놀 (3-히드록시레스베라톨), YM193306 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 7-아자인돌, 피세아타놀, ER-27319 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 화합물 D (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), PRT060318 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 루테올린 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 아피게닌 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 퀘르세틴 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 피세틴 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조). 미리세틴 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 모린 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조)을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 MEK 억제제이다. MEK 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 트라메티닙/GSK1120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC 1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-( {3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl 19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드), U0126-EtOH, PD184352 (CI-1040), GDC-0623, BI-847325, 코비메티닙, PD98059, BIX 02189, BIX 02188, 비니메티닙, SL-327, TAK-733, PD318088을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 Raf 억제제이다. Raf 억제제는 공지되어 있고, 예를 들어 베무라페닙 (N-[3-[[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]-1-프로판술폰아미드), 소라페닙 토실레이트 (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;4-메틸벤젠술포네이트), AZ628 (3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일아미노)페닐)벤즈아미드), NVP-BHG712 (4-메틸-3-(1-메틸-6-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드), RAF-265 (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민), 2-브로모알디신 (2-브로모-6,7-디히드로-1H,5H-피롤로[2,3-c]아제핀-4,8-디온), Raf 키나제 억제제 IV (2-클로로-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀), 소라페닙 N-옥시드 (4-[4-[[[[4-클로로-3 (트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2피리딘카르복스아미드 1-옥시드), PLX-4720, 다브라페닙 (GSK2118436), GDC-0879, RAF265, AZ 628, SB590885, ZM336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496, LY3009120 및 GX818 (엔코라페닙)을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 AKT 억제제, 예컨대 비제한적으로, MK-2206, GSK690693, 페리포신, (KRX-0401), GDC-0068, 트리시리빈, AZD5363, 호노키올, PF-04691502 및 밀테포신, FLT-3 억제제, 예컨대 비제한적으로, P406, 도비티닙, 퀴자르티닙 (AC220), 아무바티닙 (MP-470), 탄두티닙 (MLN518), ENMD-2076 및 KW-2449, 또는 그의 조합이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 mTOR 억제제이다. mTOR 억제제의 예는 라파마이신 및 그의 유사체, 에베롤리무스 (아피니토르), 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 및 데포롤리무스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. MEK 억제제의 예는 트라메티닙/GSK1120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올) (코비메티닙), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3d]피리미딘-4,7-(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2-일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 RAS 억제제이다. RAS 억제제의 예는 레올리신 및 siG12D LODER을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 HSP 억제제이다. HSP 억제제는 겔다나마이신 또는 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG) 및 라디시콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가의 생물활성 화합물은, 예를 들어 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, 오로라 키나제 억제제, PIK-1 조정제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, 국소 부착 키나제 억제제, 맵 키나제 키나제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉세드, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 놀라트렉세드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TraM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌기티드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 겜시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 7수화물, 캄프토테신, PEG-표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합된 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아닐리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로노락톤, 피나스테리드, 시메티딘, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테조밉, 파클리탁셀, 크레모포르-유리 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다르베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트렐린, 페길화 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, P페길화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도미드, 겜투주맙, 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에티드로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파 및 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 이마티닙 메실레이트 (글리백(Gleevac)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 트라스투주맙-DM1, 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)™), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®), 게피티닙 (이레사®), 에를로티닙 (타르세바®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®), 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐 (타그레틴(Tagretin)®), 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)®), 카르필리조밉 (키프롤리스(Kyprolis)™), 프랄라트렉세이트 (폴로틴(Folotyn)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 지브-아플리베르셉트 (잘트랩(Zaltrap)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙 (수텐트(Sutent)®), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga)®) 및 카보잔티닙 (코메트리크(Cometriq)™)으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는다.
특정 측면에서, 추가의 치료 활성제는 항염증제, 화학요법제, 방사선요법제, 추가의 치료제 또는 면역억제제이다.
적합한 화학요법의 추가의 치료 활성제는 방사성 분자, 세포독소 또는 세포독성제로도 지칭되며 세포의 생존율에 유해한 임의의 작용제를 포함하는 독소, 및 화학요법 화합물을 함유하는 리포솜 또는 다른 소포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적인 항암 제약 작용제는 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 또는 리포솜 빈크리스틴 (마르퀴보(Marqibo)®), 다우노루비신 (다우노마이신 또는 세루비딘(Cerubidine)®) 또는 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®), 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara-C 또는 시토사르(Cytosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®) 또는 PEG-L-아스파라기나제 (페가스파르가제 또는 온카스파르(Oncaspar)®), 에토포시드 (VP-16), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-메르캅토퓨린 (6-MP 또는 퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 프레드니손, 덱사메타손 (데카드론), 이마티닙 (글리벡®), 다사티닙 (스프리셀®), 닐로티닙 (타시그나®), 보수티닙 (보술리프®) 및 포나티닙 (이클루식(Iclusig)™)을 포함한다. 추가의 적합한 화학요법제는 1-데히드로테스토스테론, 5-플루오로우라실 데카르바진, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 알데스류킨, 알킬화제, 알로퓨리놀 소듐, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 안트라마이신 (AMC), 항유사분열제, 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴, 디아미노 디클로로 백금, 안트라시클린, 항생제, 항대사물, 아스파라기나제, BCG 라이브 (방광내), 베타메타손 인산나트륨 및 베타메타손 아세테이트, 비칼루타미드, 블레오마이신 술페이트, 부술판, 칼슘 류코우오린, 칼리케아미신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 로무스틴 (CCNU), 카르무스틴 (BSNU), 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 콜키신, 접합형 에스트로겐, 시클로포스파미드, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시타라빈, 시토칼라신 B, 시톡산, 다카르바진, 닥티노마이신, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 다우니루비신 HCL, 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 도세탁셀, 돌라세트론 메실레이트, 독소루비신 HCL, 드로나비놀, E. 콜라이 L-아스파라기나제, 에메틴, 에포에틴-α, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 브로민화에티듐, 에티닐 에스트라디올, 에티드로네이트, 에토포시드 시트로로룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 겜시타빈 HCL, 글루코코르티코이드, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘 D, 그라니세트론 HCL, 히드록시우레아,이다루비신 HCL, 이포스파미드, 인터페론 α-2b, 이리노테칸 HCL, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔 HCL, 리도카인, 로무스틴, 메이탄시노이드, 메클로레타민 HCL, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란 HCL, 메르캅티퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드 아세테이트, 온단세트론 HCL, 파클리탁셀, 파미드로네이트 이나트륨, 펜토스타틴, 필로카르핀 HCL, 플리마이신, 카르무스틴 임플란트를 갖는 폴리페프로산 20, 포르피머 소듐, 프로카인, 프로카르바진 HCL, 프로프라놀롤, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 스트렙토조토신, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 테노포시드, 테스토락톤, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸 HCL, 토레미펜 시트레이트, 트라스투주맙, 트레티노인, 발루비신, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈 타르트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 분해제와 조합하여 투여될 수 있는 추가의 치료제는 베바시주맙, 수티닙, 소라페닙, 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, 바탈라닙, 반데타닙, 아플리베르셉트, 볼로식시맙, 에타라시주맙 (MEDI-522), 실렌기티드, 에를로티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 게피티닙, 트라스투주맙, 도비티닙, 피기투무맙, 아타시셉트, 리툭시맙, 알렘투주맙, 알데스류킨, 아틀리주맙, 토실리주맙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 루카투무맙, 다세투주맙, HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 나탈리주맙, 보르테조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 타네스피마이신, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 마파투무맙, 렉사투무맙, 둘라네르민, ABT-737, 오블리메르센, 플리티뎁신, 탈마피모드, P276-00, 엔자스타우린, 티피파르닙, 페리포신, 이마티닙, 다사티닙, 레날리도미드, 탈리도미드, 심바스타틴, 셀레콕시브, 바제독시펜, AZD4547, 릴로투무맙, 옥살리플라틴 (엘록사틴), PD0332991, 리보시클립 (LEE011), 아메바시클립 (LY2835219), HDM201, 풀베스트란트 (파슬로덱스), 엑세메스탄 (아로마신), PIM447, 룩솔리티닙 (INC424), BGJ398, 네시투무맙, 페메트렉세드 (알림타), 및 라무시루맙 (IMC-1121B)을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 요법은 모노클로날 항체 (MAb)이다. 일부 MAb는 암 세포가 파괴되도록 면역 반응을 자극한다. B 세포에 의해 자연적으로 생성되는 항체와 유사하게, 이들 MAb는 암 세포 표면을 "코팅"하여, 면역계에 의한 그의 파괴를 촉발한다. 예를 들어, 베바시주맙은 종양 혈관의 발생을 촉진하는 종양의 미세환경에서 종양 세포 및 다른 세포에 의해 분비되는 단백질인 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 표적화한다. 베바시주맙에 결합된 경우, VEGF는 그의 세포 수용체와 상호작용할 수 없어서, 새로운 혈관의 성장으로 이어지는 신호전달을 막는다. 유사하게, 세툭시맙 및 파니투무맙은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 표적화하고, 트라스투주맙은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2)를 표적화한다. 세포 표면 성장 인자 수용체에 결합하는 MAb는 표적화된 수용체가 그의 정상적인 성장-촉진 신호를 보내는 것을 막는다. 이들은 또한 아폽토시스를 촉발하고, 면역계를 활성화시켜 종양 세포를 파괴할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 추가의 치료 활성제는 면역억제제이다. 면역억제제는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 시클로스포린 A (네오랄(NEORAL)®), FK506 (타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어 시롤리무스 (라파뮨(RAPAMUNE)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)®), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그, 예를 들어 리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파트 1H, S1P 수용체 조정제, 예를 들어 핑골리모드 또는 그의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염 또는 그의 전구약물, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CELLCEPT)®), OKT3 (오르토클론(ORTHOCLONE) OKT3®), 프레드니손, 아트감(ATGAM)®, 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(ARAVA)®, CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙 (시뮬렉트(SIMULECT)®), 다클리주맙 (제나팍스(ZENAPAX)®), 미조르빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®), CTLA4lg (아바타셉트), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타네르셉트 (이뮤넥스(Immunex)에 의해 엔브렐(Enbrel)®로서 판매됨), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙 (안테그렌(Antegren)®), 엔리모맙, 가빌리모맙, 항흉선세포 이뮤노글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 아스피린 및 이부프로펜일 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 요법은 벤다무스틴이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 오비누투주맙이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 프로테아솜 억제제, 예를 들어 익사조밉 또는 오프로조밉이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예를 들어 ACY241이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 BET 억제제, 예를 들어 GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610, INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I-BET-151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(시클로프로필메톡시)-5-(메탄술포닐)페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온, EP11313 및 EP11336이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 MCL-1 억제제, 예를 들어 AZD5991, AMG176, MIK665, S64315 또는 S63845이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 LSD-1 억제제, 예를 들어 ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴 또는 그의 염이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 CS1 항체, 예를 들어 엘로투주맙이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 CD38 항체, 예를 들어 다라투무맙 또는 이사툭시맙이다. 한 실시양태에서, 추가의 요법은 BCMA 항체 또는 항체-접합체, 예를 들어 GSK2857916 또는 BI 836909이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제는 하나 이상의 세포 면역요법제와 조합하여 또는 교대하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법제는 조작된 면역 세포이다. 조작된 면역 세포는, 예를 들어 조작된 T-세포 수용체 (TCR) 세포 및 조작된 키메라 항원 수용체 (CAR) 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조작된 T 세포 수용체 (TCR) 요법은 일반적으로 환자 또는 공여자 유래 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T-세포 또는 자연 킬러 세포 내로의 특이적 암 항원을 표적화하는 조작된 T 세포 수용체의 도입을 수반한다. 대안적으로, 키메라 항원 수용체 (CAR) 요법은 일반적으로 환자 또는 공여자 유래 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T-세포, 자연 킬러 세포 또는 대식세포 내로의 특이적 암 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체의 도입을 수반한다. TCR과 비교하여 CAR의 하나의 주요 이점은 그의 항원이 MHC를 통해 표면 상에 제시되지 않더라도 암 세포에 결합하는 그의 능력이며, 이는 보다 많은 암 세포를 그의 공격에 취약하게 만들 수 있다. 그러나, CAR 세포는 그 자체가 세포 표면 상에서 자연적으로 발현되는 항원만을 인식할 수 있으므로, 잠재적 항원 표적의 범위는 TCR을 이용한 것보다 더 작다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 조작된 TCR 또는 CAR 면역 세포이며, 여기서 TCR 또는 CAR은 하기로부터 선택되는 1종 이상의 종양 연관 항원을 표적화한다: BCMA, 성숙 B 세포 상에서 자연적으로 발견되는 중요한 신호전달 수용체; 종종 림프종 및 골수종 세포에 의해 발현됨; CD19, 그의 성장, 발생 및 활성에 영향을 미치는 거의 모든 B 세포의 표면 상에서 발견되는 수용체, 종종 백혈병, 림프종 및 골수종 세포에 의해 발현됨; CD22, 성숙 B 세포의 표면 상에서 주로 발견되는 수용체; 종종 백혈병 및 림프종 세포에 의해 발현됨; CD30, 특정 유형의 활성화된 면역 세포 상에서 발현되는 수용체, 종종 백혈병 및 림프종 세포에 의해 발현됨; CD33: 여러 유형의 면역 세포 상에서 발견되는 표면 수용체; 종종 백혈병 세포에 의해 발현됨; CD56, 뉴런 및 자연 킬러 면역 세포 둘 다 상에서 발견되는 단백질; CD123 (또한 IL-3R로 공지됨), 증식 및 분화에 수반되는 면역 세포 상에서 발견되는 수용체, 및 종종 백혈병 및 림프종 세포에 의해 발현됨; CEA, 출생 전에만 정상적으로 생성되는 세포 부착에 수반되는 단백질, 종종 암에서 비정상적으로 발현되고 전이에 기여할 수 있음; 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)-관련 항원, EBV-감염된 암 세포에 의해 발현되는 외래 바이러스 단백질; EGFR, 세포 성장을 제어하고 암에서 종종 돌연변이되는 경로; GD2, 세포 성장, 부착 및 이동을 제어하고 암 세포에서 종종 비정상적으로 과다발현되는 경로; GPC3, 성장 및 세포 분열을 조절하는데 수반되는 것으로 생각되는 세포 표면 단백질; HER2, 세포 성장을 제어하고 일부 암, 특히 유방암에서 통상적으로 과다발현되고 전이와 연관된 경로; 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 항원, HPV에 감염된 결과로서 발생하는 암 세포에 의해 발현되는 외래 바이러스 단백질; MAGE 항원, 이들 단백질을 생성하는 유전자는 성인 세포에서는 정상적으로 턴 오프되지만, 암 세포에서 재활성화될 수 있어, 면역계에 비정상적인 것으로 플래깅됨; 메소텔린, 암에서 통상적으로 과다발현되고 전이를 보조할 수 있는 단백질; MUC-1, 암에서 통상적으로 과다발현되는 당-코팅된 단백질; NY-ESO-1, 단지 출생 전에 정상적으로 생성되지만 암에서 종종 비정상적으로 발현되는 단백질; PSCA, 여러 세포 유형 상에서 발견되고 암 세포에 의해 종종 과다발현되는 표면 단백질; PSMA, 전립선암 세포에 의해 종종 과다발현되는 전립선 세포 상에서 발견되는 표면 단백질; ROR1, 성인 조직보다는 출생 전에 대부분 발현되지만, 암에서 종종 비정상적으로 발현되고 암 세포 전이를 촉진할 뿐만 아니라 암 세포 사멸을 방지할 수 있는 티로신 키나제-유사 고아 수용체; WT1, 암 진행을 촉진하고 암, 특히 백혈병을 갖는 환자에서 비정상적으로 발현되는 단백질; 및 클라우딘 18.2: 일부 식도암에서 과다발현되고 침습 및 생존에 수반되는 표면 단백질. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 악시캅타진 실로류셀 (예스카르타(Yescarta)®): CD19-표적화 CAR T 세포 면역요법이고; 림프종을 갖는 환자의 하위세트에 대해 승인되었다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 티사젠렉류셀 (킴리아(Kymriah)®): CD19-표적화 CAR T 세포 면역요법이고; 백혈병 및 림프종을 갖는 환자의 하위세트에 대해 승인되었다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 리소캅타진 마랄레우셀 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니): 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함한 재발성/불응성 대 B-세포 림프종을 치료하는데 사용되는 CD19-표적화 CAR T 세포 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 BCMA CAR-T 요법, 예를 들어 JNJ-4528 (존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)) 및 KITE-585 (길리아드(Gilead))이지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR-T 요법은 BCMA 및 CD38을 표적화하는 이중 특이적 CAR-T이다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 CD20/CD22 이중 표적화된 CAR-T 세포 요법이다. CAR 면역 세포를 유도하기 위한 조성물 및 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,359,046 (셀 제네시스(Cell Genesys)); 미국 특허 번호 5,712,149 (셀 제네시스); 미국 특허 번호 6,103,521 (셀 제네시스); 미국 특허 번호 7,446,190 (메모리얼 슬론 케터링 캔서 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)); 미국 특허 번호 7,446,179 (시티 오브 호프(City of Hope)); 미국 특허 번호 7,638,325 (유. 펜(U. Penn)); 미국 특허 번호 8,911,993 (유. 펜); 미국 특허 번호 8,399,645 (세인트 주드스 칠드런스 호스피탈(St. Jude's Children's Hospital)); 미국 특허 번호 8,906,682 (유. 펜); 미국 특허 번호 8,916,381 (유. 펜); 미국 특허 번호 8,975,071 (유. 펜); 미국 특허 번호 9,102,760 (유. 펜); 미국 9,4644 (유. 펜); 미국 특허 번호 9,855,298 (길리아드); 미국 특허 번호 10,144,770 (세인트 주드스 칠드런스 호스피탈); 미국 특허 번호 10,266,580 (유. 펜); 미국 특허 번호 10,189,903 (시애틀 칠드런스 호스피탈(Seattle Children's Hospital)); WO 2014/011988 (유. 펜); WO 2014/145252; WO 2014/153270 (노파르티스 아게); US 2018/0360880 (메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터); WO 2017/0243 (다나 파버 캔서 인스티튜트); WO 2016/115177 (주노 테라퓨틱스, 인크.(Juno Therapeutics, Inc.))에 기재되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 비-조작된 입양 세포 요법이다. 입양 세포 요법은 종양 및 바이러스 감염과 같은 질환과 싸우는 면역계의 능력을 강화하는데 사용되는 접근법이다. 이러한 접근법에 따르면, 면역 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포가 환자 또는 공여자로부터 수집되고, 종양 또는 바이러스-연관 항원을 보유하는 항원 제시 세포의 존재 하에 자극된 후, 생체외에서 확장된다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 종양-침윤 림프구 (TIL) 요법이며, 이는 이미 침윤된 환자의 종양을 갖는 자연 발생 T 세포를 수거한 다음, 활성화 및 확장시키고, 이어서 환자에게 재주입한다. 일부 실시양태에서, 비-조작된 입양 세포 요법은 자가 또는 동종 면역 세포, 예를 들어 다중 잠재적 항원을 표적화하도록 활성화된 αβ T-세포를 포함한다. 표적화된 비-조작된 T-세포를 개발하기 위해 이용되는 하나의 전략은 생체외에서 환자-유래 (자가) 또는 공여자-유래 (동종) T 세포의 항원-특이적 자극에 의한 T-세포의 생체외 확장을 수반한다. 이들 전략은 일반적으로 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 단리, 및 1종 이상의 종양 연관 항원에 대한 세포의 노출을 수반한다. 특히, 다중-항원 특이적 T-세포를 생성하는 접근법은 다중 표적화된 항원 중첩 펩티드 라이브러리, 예를 들어 여러 표적 항원의 전체 아미노산 서열에 걸쳐 11개의 아미노산이 중첩되는 15량체 펩티드의 다중 라이브러리로 T-세포를 프라이밍 및 활성화시키는 것에 초점을 맞추었다 (예를 들어, JPT 테크놀로지스(JPT Technologies) 또는 밀테니(Miltenyi)로부터의 상업적으로 입수가능한 중첩 펩티드 라이브러리 제품 참조). 종양 연관 항원을 표적화하기 위해 생체외 자가 또는 동종 면역 이펙터 세포를 활성화시키는 전략은, 예를 들어 US2011/0182870 (베일러 칼리지 오브 메디슨(Baylor College of Medicine)); US 2015/0010519 (베일러 칼리지 오브 메디슨); US2015/0017723 (베일러 칼리지 오브 메디슨); WO2006026746 (미국 보건복지부); US 2015/0044258 (셀 메디카/쿠르 테라퓨틱스(Cell Medica/Kurr Therapeutics)); WO2016/154112 (칠드런스 내셔널 메디칼 센터(Children's National Medical Center)); WO 2017/203356 (퀸슬랜드 인스티튜트 오브 메디칼 리서치(Queensland Institute of Medical Research)); WO 2018/005712 (지니어스 바이오테크놀로지, 인크.(Geneius Biotechnology, Inc.)); 문헌 [Vera et al. Accelerated Production of Antigen-Specific T Cells for Pre-clinical and Clinical Applications using Gas-permeable Rapid Expansion Cultureware (G-Rex), April 2010 Journal of Immunotherapy 33 (3):305-315]; [Shafer et al. Antigen-specific Cytotoxic T Lymphocytes can Target Chemoresistant Side-Population Tumor Cells in Hodgkin's Lymphoma; May 2010 Leukemia Lymphoma 51(5): 870-880]; [Quintarelli et al. High Avidity Cytotoxic T Lymphocytes Specific for a New PRAME-derived Peptide can Target Leukemic and Leukemic-precursor cells, March 24, 2011 Blood 117 (12): 3353-3362]; [Bollard et al. Manufacture of GMP-grade Cytotoxic T Lymphocytes Specific for LMP1 and LMP2 for Patients with EBV-associated Lymphoma, May 2011 Cytotherapy 13 (5): 518-522]; [Ramos et al. Human Papillomavirus Type 16 E6/E7-Specific Cytotoxic T Lymphocytes for Adoptive Immunotherapy of HPV-associated Malignancies, January 2013 Immunotherapy 36 (1): 66-76]; [Weber et al. Generation of tumor antigen-specific T cell lines from pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia - implications for immunotherapy, Clinical Cancer Research 2013 September 15; 19(18): 5079-5091]; [Ngo et al. Complementation of antigen presenting cells to generate T lymphocytes with broad target specificity, Journal of Immunotherapy. 2014 May; 37(4): 193-203]에 기재되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제 조성물과 조합하여 또는 교대하여 투여되는 비-조작된, 활성화된 면역 세포는 활성화된 CD4+ T-세포 (T-헬퍼 세포), CD8+ T-세포 (세포독성 T-림프구), CD3+/CD56+ 자연 킬러 T-세포 (CD3+ NKT), 및 γδ T-세포 (γδ T-세포), 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD4+ T-세포 (T-헬퍼 세포)를 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD8+ T-세포 (세포독성 T-림프구)를 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD3+/CD56+ 자연 킬러 T-세포 (CD3+ NKT)를 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD4+ T-세포 (T-헬퍼 세포), CD8+ T-세포 (세포독성 T-림프구), CD3+/CD56+ 자연 킬러 T-세포 (CD3+ NKT), 및 γδ T-세포 (γδ T-세포)를 포함하는 조성물이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 이중특이적 T-세포 연관체 (BiTE)이다. 이중특이적 T-세포 연관체는, T-세포가 암 세포의 표면 상의 특이적 항원을 표적화하고 이와 결합하도록 지시한다. 예를 들어, BiTE인 블리나투모맙 (암젠(Amgen))은 최근 필라델피아 염색체-음성 재발성 또는 불응성 급성 림프모구성 백혈병에서 2차 요법으로서 승인되었다. 블리나투모맙은 4-주 주기로 연속 정맥내 주입에 의해 제공된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 이카로스 ("IKZF1") 및/또는 아이올로스 ("IKZF3")의 추가의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 헬리오스 억제제 ("IKZF2")이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 에오스의 억제제 ("IKZF4")이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 페가수스 ("IKZF5")의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 세레블론 리간드이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 세레블론 리간드의 비제한적 예는 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드 및 이베르도미드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2012/175481, WO2015/085172, WO2015/085172, WO2017/067530, WO2017/121388, WO2017/201069, WO2018/108147, WO2018/118947, WO2019/038717, WO2019/191112, WO2020/006233, WO2020/006262, WO2020/006265 또는 WO2020/012334에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2019/060693, WO2019/060742, WO2019/133531, WO2019/140380, WO2019/140387, WO2010/010177, WO2020/010210 또는 WO2020/010227에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2015/160845, WO2016/118666, WO2016/149668, WO2016/197032, WO2016/197114, WO2017/011371, WO2017/0115901, WO2017/030814, WO2017/176708, WO2018/053354, WO2018/0716060, WO2018/102067, WO2018/118598, WO2018/119357, WO2018/119441, WO2018/119448, WO2018/140809, WO2018/226542, WO2019/023553, WO2019/099926, WO2019/195201, WO2019/195609, WO2019/199816, WO2020/023851, WO2020/041331 또는 WO2020/051564에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2016/105518, WO2017/007612, WO2017/024317, WO2017/024318, WO2017/024319, WO2017/117473, WO2017/117474, WO2017/185036, WO2018/064589, WO2018/148440, WO2018/148443, WO2018/226978, WO2019/014429, WO2019/079701, WO2019/094718, WO2019/094955, WO2019/118893, WO2019/165229, WO2020/006262, WO2020/018788, WO2020/069105, WO2020/069117 또는 WO2020/069125에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2017/197036, WO2017/197046, WO2017/197051, WO2017/197055, WO2017/197056, WO 2017/115218, WO2018/220149, WO2018/237026, WO2019/099868, WO2019/121562, WO2019/149922, WO2019/191112, WO2019/204354, WO2019/236483 또는 WO2020/051235에 기재된 것들로부터 선택된다.
V. 제약 조성물
본원에 개시된 임의의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 보다 전형적으로 본원에 기재된 임의의 장애에 대한 이러한 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에 대한 유효량을 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 용도를 위한, 유효량의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 유일한 활성제로서 화합물 또는 염을 함유할 수 있거나, 또는 대안적 실시양태에서, 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.0005 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200 또는 300 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100 mg, 약 0.05 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg, 약 0.02 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.05 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 0.05 mg 내지 약 6 mg, 또는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 비제한적 예는 적어도 약 0.0005, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 또는 750 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는 투여 형태이다. 대안적인 비제한적 예는 약 0.01, 0.1, 1, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 또는 750 mg 이하의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는 투여 형태이다.
제약 조성물은 또한 활성 화합물 및 추가의 치료 활성제의 몰비를 포함할 수 있다. 비제한적 예시적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 2:1 이하, 약 3:1 이하, 또는 약 1.5:1 이하 내지 약 4:1 이하의 항염증제 또는 면역억제제 대 본 발명의 화합물의 몰비를 함유할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 경구로, 국소로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하로, 안구 이식물을 포함한 이식물을 통해, 경피로, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과용 용액으로서, 안구 주사를 포함한 주사, 정맥내, 대동맥내, 두개내, 피하(subdermal), 복강내, 피하(subcutaneous), 경비, 설하 또는 직장으로 또는 다른 수단에 의해 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 안구 전달을 위해, 화합물은, 원하는 경우, 예를 들어 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구후, 안구주위(peribulbar), 맥락막상, 결막, 결막하, 상공막, 안구주위(periocular), 경공막, 안구후, 후공막근접, 각막주위 또는 누관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로 또는 안구 장치를 통해 투여될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 제약상 유용한 형태로서, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 의료 장치 중의 흡입 제제, 좌제, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제 또는 안과용 용액으로서 제제화될 수 있다. 일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합하게 사이징된 단위 용량으로 세분된다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료될 환자에 대한 투여에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 또는 그 자체로 제약 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 사용된 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제 및 습윤제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 1종 초과의 부류로 열거될 수 있으며, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 및 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 상응하는 제약 조성물에 사용될 양으로 투여되는 경우에 인체에서 어떠한 심한 유해 반응도 유발하지 않는 담체이다. 예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
제약 조성물/조합물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이들 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 양의 활성 화합물, 예를 들어 0.1 내지 99 중량% (wt.%)의 화합물, 예를 들어 적어도 약 5 wt.%의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태는 약 25 wt.% 내지 약 50 wt.% 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%의 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 제제는 전형적으로 단위 용량 좌제로 제공된다. 이는 활성 화합물을 1종 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 후, 생성된 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다.
피부로의 국소 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 증진제 및 그의 2종 이상의 조합물을 포함한다.
경피 투여에 적합한 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접한 접촉을 유지하도록 적합화된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조), 전형적으로 활성 화합물의 임의로 완충된 수용액의 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 미세바늘 패치 또는 장치는 생물학적 조직, 특히 피부에 걸쳐 또는 그 내로 약물을 전달하기 위해 제공된다. 미세바늘 패치 또는 장치는 조직에 대한 손상, 통증 또는 자극을 최소로 하거나 전혀 하지 않으면서, 피부 또는 다른 조직 장벽에 걸쳐 또는 그 내로 임상적으로 유의한 비율로 약물을 전달하도록 한다.
폐로의 투여에 적합한 제제는 폭넓은 범위의 수동적 호흡 구동 및 능동적 동력 구동 단일/-다중 용량 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 네뷸라이저, 계량-용량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 포함한 여러 유형의 네뷸라이저가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 파라미터, 예컨대 약물의 성질 및 그의 제제, 작용 부위, 및 폐의 병리생리상태에 좌우된다.
약물 전달을 위한 많은 방법 및 장치가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 예는 하기 특허 및 특허 출원 (본원에 참조로 완전히 포함됨)에 기재되어 있다. 그 예는 US 8,192,408 (발명의 명칭: "Ocular trocar assembly") (프시비다 유에스, 인크.(Psivida Us, Inc.)); US 7,585,517 (발명의 명칭: "Transcleral delivery") (마쿠사이트, 인크.(Macusight, Inc.)); US 5,710,182 및 US 5,795,913 (발명의 명칭: "Ophthalmic composition") (산텐 오와이(Santen OY)); US 8,663,639 (발명의 명칭: "Formulations for treating ocular diseases and conditions"), US 8,486,960 (발명의 명칭: "Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions"), US 8,367,097 및 US 8,927,005 (발명의 명칭: "Liquid formulations for treatment of diseases or conditions"), US 7,455,855 (발명의 명칭: "Delivering substance and drug delivery system using same") (산텐 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)); WO/2011/050365 (발명의 명칭: "Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain") 및 WO/2009/145842 (발명의 명칭; "Therapeutic Device for Pain Management and Vision") (포사이트 랩스, 엘엘씨(Forsight Labs, LLC)); US 9,066,779 및 US 8,623,395 (발명의 명칭: "Implantable therapeutic device"), WO/2014/160884 (발명의 명칭: "Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances"), US 8,399,006, US 8,277,830, US 8,795,712, US 8,808,727, US 8,298,578 및 WO/2010/088548 (발명의 명칭: "Posterior segment drug delivery"), WO/2014/152959 및 US20140276482 (발명의 명칭: "Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant"), US 8,905,963 및 US 9,033,911 (발명의 명칭: "Injector apparatus and method for drug delivery"), WO/2015/057554 (발명의 명칭: "Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus"), US 8,715,712 및 US 8,939,948 (발명의 명칭: "Ocular insert apparatus and methods"), WO/2013/116061 (발명의 명칭: "Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices"), WO/2014/066775 (발명의 명칭: "Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye"), WO/2015/085234 및 WO/2012/019176 (발명의 명칭: "Implantable Therapeutic Device"), WO/2012/065006 (발명의 명칭: "Methods and Apparature to determine Porous Structures for Drug Delivery"), WO/2010/141729 (발명의 명칭: "Anterior Segment Drug Delivery"), WO/2011/050327 (발명의 명칭: "Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain"), WO/2013/022801 (발명의 명칭: "Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device"), WO/2012/019047 (발명의 명칭: "Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery"), WO/2012/068549 (발명의 명칭: "Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices"), WO/2012/019139 (발명의 명칭: "Combined Delivery Methods and Apparatus"), WO/2013/040426 (발명의 명칭: "Ocular Insert Apparatus and Methods"), WO/2012/019136 (발명의 명칭: "Injector Apparatus and Method for Drug Delivery"), WO/2013/040247 (발명의 명칭: "Fluid Exchange Apparatus and Methods") (포사이트 버전4, 인크.(ForSight Vision4, Inc.)); US/2014/0352690 (발명의 명칭: "Inhalation Device with Feedback System"), US 8,910,625 및 US/2015/0165137 (발명의 명칭: "Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy") (벡투라 게엠베하(Vectura GmbH)); US 6,948,496 (발명의 명칭: "Inhalers"), US/2005/0152849 (발명의 명칭: "Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers"), US 6,582,678, US 8,137,657, US/2003/0202944, 및 US/2010/0330188 (발명의 명칭: "Carrier particles for use in dry powder inhalers"), US 6,221,338 (발명의 명칭: "Method of producing particles for use in dry powder inhalers"), US 6,989,155 (발명의 명칭: "Powders"), US/2007/0043030 (발명의 명칭: "Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation"), US 7,845,349 (발명의 명칭: "Inhaler"), US/2012/0114709 및 US 8,101,160 (발명의 명칭: "Formulations for Use in Inhaler Devices"), US/2013/0287854 (발명의 명칭: "Compositions and Uses"), US/2014/0037737 및 US 8,580,306 (발명의 명칭: "Particles for Use in a Pharmaceutical Composition"), US/2015/0174343 (발명의 명칭: "Mixing Channel for an Inhalation Device"), US 7,744,855 및 US/2010/0285142 (발명의 명칭: "Method of making particles for use in a pharmaceutical composition"), US 7,541,022, US/2009/0269412, 및 US/2015/0050350 (발명의 명칭: "Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers") (벡투라 리미티드(Vectura Limited))이다.
활성 화합물을 전달하는 방법의 추가의 비제한적 예는 WO/2015/085251 (발명의 명칭: "Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition") (엔비지아 테라퓨틱스, 인크.(Envisia Therapeutics, Inc.)); WO/2011/008737 (발명의 명칭: "Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods"), WO/2013/082111 (발명의 명칭: "Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses"), WO/2009/132265 (발명의 명칭: "Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates"), WO/2010/099321 (발명의 명칭: "Interventional drug delivery system and associated methods"), WO/2008/100304 (발명의 명칭: "Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles"), WO/2007/024323 (발명의 명칭: "Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials") (리퀴디아 테크놀로지스, 인크.(Liquidia Technologies, Inc.) 및 채플 힐 소재의 더 유니버시티 오브 노스 캐롤라이나(the University of North Carolina)); WO/2010/009087 (발명의 명칭: "Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye" (리퀴디아 테크놀로지스, 인크. 및 아이게이트 파마슈티칼스, 인크.(Eyegate Pharmaceuticals, Inc.)) 및 WO/2009/132206 (발명의 명칭: "Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo"), WO/2007/133808 (발명의 명칭: "Nano-particles for cosmetic applications"), WO/2007/056561 (발명의 명칭: "Medical device, materials, and methods"), WO/2010/065748 (발명의 명칭: "Method for producing patterned materials"), WO/2007/081876 (발명의 명칭: "Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof") (리퀴디아 테크놀로지스, 인크. (Liquidia Technologies, Inc.))에서 제공된다.
약물 전달 장치 및 방법의 추가의 비제한적 예는, 예를 들어 US20090203709 (발명의 명칭: "Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor" (애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)); US20050009910 (발명의 명칭: "Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug"), US 20130071349 (발명의 명칭: "Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure"), US 8,481,069 (발명의 명칭: "Tyrosine kinase microspheres"), US 8,465,778 (발명의 명칭: "Method of making tyrosine kinase microspheres"), US 8,409,607 (발명의 명칭: "Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods"), US 8,512,738 및 US 2014/0031408 (발명의 명칭: "Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants"), US 2014/0294986 (발명의 명칭: "Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release"), US 8,911,768 (발명의 명칭: "Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect") (알러간, 인크.(Allergan, Inc.)); US 6,495,164 (발명의 명칭: "Preparation of injectable suspensions having improved injectability" (알케르메스 콘트롤드 테라퓨틱스, 인크.(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.)); WO 2014/047439 (발명의 명칭: "Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material" (알키나, 인크.(Akina, Inc.)); WO 2010/132664 (발명의 명칭: "Compositions And Methods For Drug Delivery" (백스터 인터네셔널 인크.(Baxter International Inc.) 백스터 헬스케어 에스에이(Baxter Healthcare SA)); US20120052041 (발명의 명칭: "Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof") (더 브리검 앤드 위민스 호스피탈, 인크.(The Brigham and Women's Hospital, Inc.)); US20140178475, US20140248358, 및 US20140249158 (발명의 명칭: "Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same") (바인드 테라퓨틱스, 인크.(BIND Therapeutics, Inc.)); US 5,869,103 (발명의 명칭: "Polymer microparticles for drug delivery") (댄바이오시스트 유케이 리미티드(Danbiosyst UK Ltd.)); US 8628801 (발명의 명칭: "Pegylated Nanoparticles" (유니버시다드 드 나바라(Universidad de Navarra)); US2014/0107025 (발명의 명칭: "Ocular drug delivery system") (제이드 테라퓨틱스, 엘엘씨(Jade Therapeutics, LLC)); US 6,287,588 (발명의 명칭: "Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof"), US 6,589,549 (발명의 명칭: "Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles") (매크로메드, 인크.(Macromed, Inc.)); US 6,007,845 및 US 5,578,325 (발명의 명칭: "Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers") (매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지(Massachusetts Institute of Technology)); US20040234611, US20080305172, US20120269894, 및 US20130122064 (발명의 명칭: "Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration) (노파르티스 아게); US 6,413,539 (발명의 명칭: "Block polymer") (폴리-메드, 인크.(Poly-Med, Inc.)); US 20070071756 (발명의 명칭: "Delivery of an agent to ameliorate inflammation") (페이만(Peyman)); US 20080166411 (발명의 명칭: "Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles") (화이자, 인크.); US 6,706,289 (발명의 명칭: "Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules") (피알 파마슈티칼스, 인크.(PR Pharmaceuticals, Inc.)); 및 US 8,663,674 (발명의 명칭: "Microparticle containing matrices for drug delivery") (서모딕스(Surmodics))를 포함한다.
VI. 일반적 합성
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 비제한적 예에서, 개시된 화합물은 하기 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
입체중심을 갖는 본 발명의 화합물은 편의상 입체화학 없이 도시될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수하거나 또는 풍부한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 적어도 다음을 포함한다:
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉 물질이 집성체이고, 결정이 시각적으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 거울상이성질체가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능한 기술;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 하나의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 것인 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성시키는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 구별되는 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터의 부분입체이성질체를 신속하게 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 방출시킴;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술 (바이알 키랄 HPLC 포함). 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 특정한 키랄 용매 내로의 1종의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (1종은 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 유발함. 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생함.
xiv) 모의 이동층 크로마토그래피가 한 실시양태에서 사용된다. 매우 다양한 키랄 고정상이 상업적으로 입수가능하다.
일반적 합성 반응식 1
일부 측면에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 일반적 합성 반응식 1에서 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 G1-1을 저온 (전형적으로 -78℃ 내지 -40℃)에서 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에서 부틸리튬 (또는 대안적으로 또 다른 유기리튬 시약, 예컨대, 예를 들어 tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬 또는 메틸리튬, 또는 그리냐르 시약, 예컨대, 예를 들어 이소프로필 마그네슘 브로마이드 또는 에틸 마그네슘 브로마이드)과 반응시키고, 이어서 G1-2를 첨가하여 G1-3을 제공한다. 단계 2에서, 화합물 G1-3을 가열 (예를 들어, 약 60℃ 또는 대안적으로 마이크로웨이브 조사)하면서 유기 용매 (예를 들어, 1,2-디클로로에탄) 중에서 트리플루오로아세트산 (또는 대안적으로 또 다른 강한 옥시산, 예컨대, 예를 들어 트리플산) 및 트리에틸실란 (또는 대안적으로 또 다른 유기실란, 예컨대, 예를 들어 페닐실란 또는 유기주석 히드라이드, 예컨대 예를 들어 트리부틸주석 히드라이드)과 반응시켜 G1-4를 제공한다. 단계 3에서, 화합물 G1-4를 유기 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 G1-5를 첨가하여 G1-6을 제공한다.
일반적 합성 반응식 2
일부 측면에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 일반적 합성 반응식 2에서 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 G2-1 (화합물 G1-3에 대해 일반적 합성 반응식 1에서 요약된 절차에 따라 제조됨)을 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 산화제 (예를 들어, 이산화망가니즈 또는 알콜의 산화를 위한 다른 적합한 시약)와 반응시켜 G2-2를 제공한다. 단계 2에서, G2-2를 유기 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 G2-3을 첨가하여 G2-4를 제공한다. 단계 3에서, G2-4를 유기 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 중에서 적합한 카르보닐 환원제 (예를 들어, 소듐 시아노보로히드라이드)와 반응시켜 G2-5를 제공한다.
일반적 합성 반응식 3
일부 측면에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 일반적 합성 반응식 3에서 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 G3-1 (화합물 G2-2에 대해 일반적 합성 반응식 2에서 요약된 절차에 따라 제조됨)을 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 DAST (또는 다른 적합한 친핵성 플루오린화 시약, 예컨대, 예를 들어 데옥소-플루오르)와 반응시켜 G3-2를 제공한다. 단계 2에서, 화합물 G3-2를 유기 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 G3-3을 첨가하여 G3-4를 제공한다.
일반적 합성 반응식 4
일부 측면에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 일반적 합성 반응식 4에서 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 G4-1 (화합물 G1-3에 대해 일반적 합성 반응식 1에서 요약된 절차에 따라 제조됨)을 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 DAST (또는 다른 적합한 친핵성 플루오린화 시약, 예컨대, 예를 들어 데옥소-플루오르)와 반응시켜 G4-2를 제공한다. 단계 2에서, 화합물 G4-2를 유기 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 G4-3을 첨가하여 G4-4를 제공한다.
일반적 합성 반응식 5
일부 측면에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 일반적 합성 반응식 5에서 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 G5-1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐 (II), Pd2(dba)3, 또는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 다른 적합한 팔라듐 촉매), 포스핀 리간드 (예를 들어, BINAP, XantPhos, 또는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 다른 적합한 포스핀 리간드), 및 염기 (예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 다른 적합한 염기)의 존재 하에 G5-2와 반응시켜 G5-3을 제공한다. 단계 2에서, 화합물 G5-3을 유기 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 G5-4를 첨가하여 G5-5를 제공한다.
일반적 합성 반응식 6
일부 측면에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 일반적 합성 반응식 6에서 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 G6-1을 유기 용매 (예를 들어, 디옥산) 및 물 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd2(dba)3) 및 포스핀 리간드 (예를 들어, XantPhos)의 존재 하에 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 반응시켜 G6-2를 제공한다. 단계 2에서, G6-2를 표준 조건을 사용하여 적절한 보호기 (예를 들어, Boc 또는 Cbz 기)로 보호하여 화합물 G6-3을 제공한다. 단계 3에서, G6-3을 승온 (예를 들어, 약 80℃)에서 유기 용매 (예를 들어, 1,2-디클로로에탄) 중 구리 촉매 (예를 들어, 아세트산구리) 및 염기 (예를 들어, 피리딘 또는 DMAP)의 존재 하에 G6-5와 반응시켜 화합물 G6-6을 제공한다. 단계 4에서, G6-6에서 보호기 PG를 구체적인 기에 적절한 표준 조건을 이용하여 제거함으로써 G6-7을 제공한다. 단계 5에서, 화합물 G6-7을 유기 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 G6-8을 첨가하여 G6-9를 제공한다.
본 발명의 비제한적 실시예
키랄성이 하기 합성 반응식에 도시된 경우, 명칭은 절대적 명칭이 아닌 그 입체중심의 상대 키랄성을 나타낸다. 예를 들어, 
는 지정된 키랄 중심이 키랄 크로마토그래피에 의해 분해되었음을 보여주기 위해 쐐기형 결합으로 도시된다. 그러나, 그 입체중심의 절대 키랄성은 대신에 
일 수 있다. 이어서, 중간체 3a를 라세미 브로모글루타르이미드와 반응시키는 경우, 생성된 화합물 280은 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
유사하게, 비키랄 락탐을 하기 실험에서 라세미 글루타르이미드와 반응시키는 경우, 생성된 화합물은 거울상이성질체의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 중간체 7을 라세미 브로모글루타르이미드와 반응시키는 경우, 생성된 중간체 9는 거울상이성질체의 혼합물일 수 있다.
생성된 화합물은, 달리 명시된 입체화학을 갖는 것으로 나타내지 않는 한, 거울상이성질체의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 다음과 같다:
거울상이성질체의 이들 혼합물은 키랄 크로마토그래피, 결정화, 키랄 막을 가로지르는 수송 또는 키랄 용매를 사용한 추출을 포함한 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 통상의 기술자에 의해 분리될 수 있다. 실제로, 이들 기술을 사용하여 하기 화합물 중 몇몇을 분리하였다. 예를 들어, 중간체 
를 정제용 HPLC 기술을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 유사하게, 글루타르이미드의 거울상이성질체 혼합물을 키랄 크로마토그래피를 포함한 이들 기술에 의해 분해할 수 있다. 예를 들어, 화합물 67 및 화합물 68의 혼합물을 정제용 HPLC 기술을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분해하였다. 생성된 분리된 화합물은 99%의 거울상이성질체 과잉률을 가졌다.
분리 후, 절대 키랄성은 결정의 다양한 형태의 구조 결정을 비롯한 공지된 기술에 의해 지정될 수 있다. 예를 들어, X선 회절을 화합물 67 및 화합물 68과 같은 화합물의 결정에 사용하여 이들이 (R) 또는 (S)인지를 결정할 수 있다.
거울상이성질체의 혼합물은 또한 합성 순서 동안 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 효소적 분해 및 효소적 비대칭 합성을 이용하여 키랄 중심을 분해할 수 있다. 추가로, 거울상이성질체의 혼합물은 보호기를 도입하거나 키랄 염을 사용함으로써 분해될 수 있다. 키랄 보호기 또는 염이 사용되는 경우, 거울상이성질체의 혼합물은 일시적으로 부분입체이성질체의 혼합물이 되어, 공지된 기술을 이용한 물리적 분리를 가능하게 한다.
본 발명의 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물인 경우, 이들은 또한 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체의 혼합물은 크로마토그래피 기술, 예컨대 역상 또는 정상 HPLC, 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 이동층 크로마토그래피 및 정제용 TLC에 의해 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 또한 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예 1: 3-(2-옥소벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 1)의 합성:
DMF (2 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (100.0 mg, 591.09 μmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 24.91 mg, 650.20 μmol, 60% 순도)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 2 (113.50 mg, 591.09 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 새로운 반점이 미반응 출발 물질과 함께 형성되었다. 추가의 3-브로모피페리딘-2,6-디온 2 (113.50 mg, 591.09 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (2% MeOH-DCM을 사용하여 용리함)를 사용하여 정제하여 3-(2-옥소벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 1) (10 mg, 34.35 μmol, 5.81% 수율, 96.28% 순도)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.13 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H); LC MS: ES+ 281.2.
실시예 2: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2)의 합성
단계 1: 6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (2)의 제조: CHCl3 (50.0 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (3.0 g, 17.73 mmol)의 교반 현탁액에 냉각하면서 브로민 (2.15 g, 26.60 mmol, 1.44 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 용액을 냉각하면서 반응 혼합물에 붓고, 형성된 황색 고체를 소결된 깔때기를 통해 여과하였다. 수득된 고체를 냉수 및 펜탄으로 세척하고, 톨루엔과 공비혼합하여 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2-2 (4 g, 16.12 mmol, 90.93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 248.1, 250.0 (브로모 패턴).
단계 2: tert-부틸 4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 제조: THF (7 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2-2 (1.6 g, 6.45 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 M, 9.38 mL)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (1.80 g, 6.45 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (527 mg, 1.17 mmol, 18.22% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 10.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3: 6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (5)의 2,2,2-트리플루오로아세트산 염의 제조: DCE (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (500.0 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (518.51 mg, 4.46 mmol, 712.24 μL) 및 트리플루오로아세트산 (1.02 g, 8.92 mmol, 687.08 μL)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 6-[(1-피페리딘-1-윰-4-일피라졸-4-일)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;2,2,2-트리플루오로아세테이트 5 (500.0 mg, 1.12 mmol, 100.47% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 333.0.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6)의 제조: DCM (5 mL) 중 6-[(1-피페리딘-1-윰-4-일피라졸-4-일)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;2,2,2-트리플루오로아세테이트 5 (500.0 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (340.00 mg, 3.36 mmol, 468.32 uL)을 냉각하면서 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (366.67 mg, 1.68 mmol, 385.56 uL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-5% MeOH-DCM 사용)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (300.0 mg, 693.62 μmol, 61.93% 수율)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 433.0.
단계 5: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2)의 제조: DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (300.0 mg, 693.62 μmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 53.15 mg, 1.39 mmol, 60% 순도)을 냉각하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (133.18 mg, 693.62 μmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간에 동안 가열한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (133.18 mg, 693.62 μmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 먼저 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 TLC 플레이트 (60% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 2) (20.0 mg, 33.11 μmol, 4.77% 수율, 90% 순도)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 5H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 9H); LC MS: ES+ 544.3.
실시예 3. 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 3)의 합성
단계 1: 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (2)의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (100.0 mg, 183.95 μmol)에 디옥산 중 염산 (183.95 μmol, 8 mL)의 교반 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 2 (88.0 mg, 183.35 μmol, 99.67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 444.1.
단계 2: 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 3)의 제조: DMF (3.0 mL) 중 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 2 (88.0 mg, 183.35 μmol)의 교반 용액에 큐반-1-카르복실산 (27.16 mg, 183.35 μmol)을 첨가한 다음, 이어서 HATU (104.57 mg, 275.02 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71.09 g, 550.05 μmol, 95.81 uL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (3% MeOH/DCM을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 3) (55.0 mg, 94.77 μmol, 51.69% 수율, 98.84% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.48, 5.24 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18 (br s, 5H), 3.97 (br s, 4H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H); LC MS: ES+ 574.5.
실시예 4: 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 4)의 합성
단계 1: 6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 히드로클로라이드 (2)의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (100.0 mg, 183.95 μmol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (183.95 μmol, 8 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 2 (88.0 mg, 183.35 μmol, 99.67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 444.1.
단계 2: 6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 제조: 0℃에서 DMF (2.0 mL) 중 6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (98.0 mg, 265.68 μmol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 3 (30.33 mg, 265.68 μmol)의 교반 용액에 HATU (151.53 mg, 398.53 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (171.69 mg, 1.33 mmol, 231.38 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 1%-1.5% MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (66 mg, 154.02 μmol, 57.97% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 429.3
단계 3: 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 4)의 제조: DMF (1 mL) 중 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (66.0 mg, 154.02 μmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 11.80 mg, 308.03 μmol)을 냉각 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (29.57 mg, 154.02 μmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (29.57 mg, 154.02 μmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 추가로 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 먼저 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 TLC (60% 에틸 아세테이트-DCM 중 플레이트를 전개시킴)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 4) (15.0 mg, 27.21 μmol, 17.66% 수율, 97.87% 순도)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+540.4.
실시예 5. N-(tert-부틸)-4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 5)의 합성
DMF (6 mL/mmol) 중 HCl 염 1 및 tert-부틸(메틸)카르밤산 클로라이드의 동등-몰 혼합물에 0℃에서 DIPEA (4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x 3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 N-(tert-부틸)-4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 5)를 수득하였다.
실시예 6. tert-부틸 4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 6) 및 tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)(히드록시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 7)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: 아세토니트릴 중 tert-부틸 4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1의 교반 용액에 산화망가니즈 (IV) (10 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 생성물 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 1.5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(4-(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 6)의 합성: THF 중 화합물 2의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 (3-브로모피페리딘-2,6-디온) (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)(히드록시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 7)의 합성: 에탄올 중 화합물 6의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 소듐 보로트리아세톡시히드라이드 (1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해, (실리카, 구배, DCM 중 0%-2% 메탄올)을 사용하여 정제하여 화합물 7을 수득하였다.
실시예 7. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 8)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(디플루오로(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: DCM 중 1의 교반 용액에 -30℃에서 DAST (3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 천천히 실온이 되게 하였다. LC-MS는 목적 생성물을 나타냈다. 이를 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 (실리카, 구배, DCM 중 0%-2% 메탄올)을 사용하여 정제하여 2를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 8)의 합성: THF 중 화합물 2의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 3 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 내지 화합물 8에 의해 정제하였다.
실시예 8: 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 9)의 합성
단계 1-3: 4-(모르폴리노메틸)벤즈알데히드를 WO 2015/086636에 제공된 문헌 절차에 따른 단계 1-3으로 제조하였다.
단계 4: 6-(히드록시(4-(모르폴리노메틸)페닐)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (7)의 합성: THF 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (7 mL) 중 5 (1 당량)를 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 7을 수득하였다.
단계 5: 6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (8)의 합성: DCE 중 7의 교반 용액에 트리에틸실란 (3 당량) 및 트리플루오로아세트산 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 8을 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 9)의 합성: THF 중 8의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 9 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9를 수득하였다.
실시예 9. 3-(6-아미노-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 10)의 합성
단계 1: 6-니트로벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (2)의 합성: 아세트산 중 1의 교반 용액에 0℃에서 질산을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 2를 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하였다.
단계 2: 3-(6-니트로-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (4)의 합성: THF 중 화합물 2의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 3 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4를 수득하였다.
단계 3: 3-(6-아미노-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 10)의 합성: 에탄올 중 4의 교반 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 10% Pd/C (30 Wt %)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 수소 풍선 하에 16시간 동안 수소화에 적용하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 10을 고체로서 수득하였다.
실시예 10. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 11) 및 3-(6-((1-(1-((2r,3r,5r,6r,7r,8r)-큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 12)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 75.09 μmol) 및 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (18.63 mg, 75.09 μmol) 교반 용액에 칼륨 tert 부톡시드 (25.28 mg, 225.28 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3 (6.88 mg, 7.51 μmol) 및 BINAP (4.68 mg, 7.51 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 2분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. SM 반응물이 소모된 후, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 3을 황색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 249.9 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 11)의 합성: THF 중 화합물 3의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11을 수득하였다.
단계 3: 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (5)의 합성: 디옥산 (4 M) 중 1,4 디옥산 중 화합물 11에 HCl의 교반 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 n-헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 5를 수득하였다.
단계 4: 3-(6-((1-(1-((2r,3r,5r,6r,7r,8r)-큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 12)의 합성: DMF (2 mL) 중 5 및 큐반-1-카르복실산 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LC-MS에 의해 측정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 TLC (100% 에틸 아세테이트를 사요함)에 의해 정제하여 화합물 12를 고체로서 수득하였다.
실시예 11. 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)페녹시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 13)의 합성
단계 1: 6-히드록시벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (2)의 합성: 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 1의 교반 용액에 수산화칼륨 (2 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐 (5%) 및 tert-부틸 Xphos (15%)를 첨가한 다음, 이어서 15분 동안 N2로 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. LC-MS로부터 입증되는 바와 같이 목적 pdt의 형성 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2를 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-히드록시-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-카르복실레이트 (3)의 합성: 메탄올 (5 mL) 및 트리에틸아민 (2 당량) 중 2의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.5 당량)를 천천히 첨가하였다. TLC 및 LC-MS에 의해 확인하여 반응이 완결된 후, 용매를 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 3을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 6-(4-(모르폴리노메틸)페녹시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-카르복실레이트 (5)의 합성: DCE 중 3 및 4의 교반 용액에 피리딘 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산구리 (0.1 당량) 및 DMAP (0.1 당량)을 첨가한 다음, 이어서 산소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 5를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-(모르폴리노메틸)페녹시)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (6)의 합성: DCM 중 5 (1 당량)의 교반 용액에 TFA (10.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 6을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 임의의 다른 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)페녹시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 13)의 합성: THF 중 화합물 6의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13을 수득하였다.
실시예 12. 3-(6-((1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 14)의 합성
단계 1: 6-((1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (3)의 합성: 건조 디클로로에탄 (3 mL) 중 1 및 1-메틸시클로부탄-1-카르브알데히드 2 (1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 소듐 시아노보로히드라이드 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 3을 수득하였다.
단계 2: 3-(6-((1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 14)의 합성: THF 중 화합물 3의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 14를 수득하였다.
실시예 13: 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 15)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: 1의 DMF 용액에 아지드화나트륨 (3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하여 출발 물질의 소모를 관찰하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 2를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(디에톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3의 합성: 물 및 DMSO (1:4) 중 tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 2 및 3,3-디에톡시프로프-1-인의 교반 용액에 25℃에서 황산구리 (5%)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 이어서 아스코르브산나트륨 (15%)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3을 수득하였다.
단계 3: 1-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 4의 합성: 1,4 디옥산 중 3에 디옥산 중 HCl (4 M)의 교반 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM이 완전한 소모된 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, n-헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 4를 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (6)의 합성: DMF (2 mL) 중 4 및 1-메틸시클로부탄-1-카르복실산 5 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LC-MS로 확인하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6을 고체로서 수득하였다.
단계 5: 6-(히드록시(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (8)의 합성: THF 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하고, 온도가 -40℃로 증가되도록 하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 이어서 THF 중 6 (1 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 8을 수득하였다.
단계 6: 6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (9)의 합성: DCE 중 8의 교반 용액에 트리에틸실란 (2 당량) 및 트리플루오로아세트산 (5 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 갈색 검으로서의 9를 조의 형태로 수득하였다.
단계 7: 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 15)의 합성: THF 중 화합물 9의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15를 수득하였다.
실시예 14. 3-(6-((3-클로로-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 16)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(5-아미노-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3a) 및 tert-부틸 4-(3-아미노-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3b)의 합성: DMF (100 mL) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 1 (10.0 g, 64.45 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 2 (25.21 g, 90.23 mmol) 및 탄산세슘 (42.00 g, 128.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 2종 이성질체의 새로운 반점의 형성 및 출발 물질 둘 다의 소모를 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 디클로로메탄 중 10-12% 에틸 아세테이트를 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3a (4.5 g, 13.30 mmol, 20.63% 수율)를 백색 고체로서, 그리고 디클로로메탄 중 15-20% 에틸 아세테이트로 용리히키면서 정제하여 3b (4.8 g, 14.18 mmol, 22.01% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(3-클로로-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성: 0℃에서 아세토니트릴 (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.1 g, 6.21 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 니트라이트 (tech. 90%, 959.89 mg, 9.31 mmol, 1.11 mL)를 첨가한 다음, 이어서 CuCl (921.53 mg, 9.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 새로운 비-극성 반점을 나타내고, 출발 물질이 소모되었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 용리 1-1.5% MeOH-DCM에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4 (1 g, 2.79 mmol, 45.03% 수율)를 점착성 녹색 액체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(3-클로로-4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성: 불활성 분위기 하에 0℃에서 THF 중 4의 교반 용액에 DIBAL-H (4 당량, 톨루엔 중 25%)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질의 소모를 나타낼 때, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 고체 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 5를 조 물질로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6)의 합성: DCM 중 5의 교반 용액에 이산화망가니즈 (10 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6을 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 4-(3-클로로-4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8)의 합성: THF 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하고, 첨가가 완결된 후 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. THF 중 6 (1 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 8을 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 4-(3-클로로-4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성: DCE 중 8의 교반 용액에 트리에틸실란 (2 당량) 및 트리플루오로아세트산 (5 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 갈색 검으로서의 9를 조의 형태로 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 4-(3-클로로-4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (11)의 합성: THF 중 화합물 9의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 11을 수득하였다.
단계 8: 3-(6-((3-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (12)의 합성: 디옥산 중 11의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질이 완전히 소모되었는지를 점검하였다. 반응 혼합물의 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 에테르 및 펜탄으로 세척하여 12를 고체로서 수득하였다.
단계 9: 3-(6-((3-클로로-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 16)의 합성: DMF (2 mL) 중 12 및 1-메틸시클로부탄-1-카르복실산 13 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS로 결정한 바와 같이 반응의 완결 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16을 고체로서 수득하였다.
실시예 15. 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 17)의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-(3-포르밀-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: DMF (5 mL) 중 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르브알데히드 1 (250 mg, 1.71 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 2 (1 당량)의 용액에 탄산세슘 (1.11 g, 3.42 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. LC-MS는 다량의 SM을 갖는 생성물의 형성을 나타냈다. tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트의 추가 당량을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. LC-MS는 다량의 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 연속적으로로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(3-포르밀피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (300 mg, 910.77 μmol, 53.24% 수율)을 순수 생성물로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 330.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르브알데히드 (4)의 합성: 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(3-포르밀피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (200 mg, 607.18 μmol)의 용액에 디옥산-HCl (4 M, 455.38 μL)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조시켜 1-(4-피페리딜)피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르브알데히드 히드로클로라이드 4 (155 mg, 583.28 μmol, 96.06% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르브알데히드 (6)의 합성: DMF (50 mL) 중 1-(4-피페리딜)피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르브알데히드 히드로클로라이드 4 (780 mg, 2.94 mmol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 5 (335.03 mg, 2.94 mmol)의 용액에 DIPEA (1.14 g, 8.81 mmol, 1.53 mL)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 수분 동안 교반하였다. HATU (1.34 g, 3.52 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. LC-MS는 생성물의 형성을 나타냈다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 정제용 TLC에 의해 DCM 중 3% MeOH로 용리시키면서 정제하여 1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르브알데히드 6 (820 mg, 2.52 mmol, 85.85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 326.2 [M+H]+.
단계 4: 6-(히드록시(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (8)의 합성: THF 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하였다. 첨가 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF 중 6 (1 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 8을 수득하였다.
단계 5: 6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (9)의 합성: DCE 중 8의 교반 용액에 트리에틸실란 (2 당량) 및 트리플루오로아세트산 (5 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 갈색 검으로서의 9를 조의 형태로 수득하였다.
단계 6: 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 17)의 합성: THF 중 화합물 9의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 17을 수득하였다.
실시예 16. 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 18)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 제조: THF (5 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (430.0 mg, 1.73 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (2.36 M, 2.35 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가시 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 2 (508.50 mg, 1.73 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0%-5% MeOH-DCM을 사용)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 3 (75 mg, 162.15 μmol, 9.35% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 445.5 (산소제거된 단편 때문에 -18).
단계 2: 6-((1-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (4)의 트리플루오로아세트산 염의 제조: DCE (1 mL) 중 6-[[1-(4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3 (75.0 mg, 162.15 μmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (75.42 mg, 648.59 μmol, 103.59 μL) 및 트리플루오로아세트산 (147.91 mg, 1.30 mmol, 99.94 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 [4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 4 (72 mg, 156.37 μmol, 96.44% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 347.2.
단계 3: tert-부틸 4-메틸-4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 제조: DCM (6 mL) 중 [4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜]2,2,2-트리플루오로아세테이트 4 (72.0 mg, 156.37 μmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (47.47 mg, 469.11 μmol, 65.38 μL)을 냉각하면서 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (51.19 mg, 234.55 μmol, 53.83 μL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0%-5% MeOH-DCM을 사용)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (40.0 mg, 89.58 μmol, 57.29% 수율)를 황색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 447.4.
단계 4: 6-((1-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 히드로클로라이드 (6)의 제조: 1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (40.0 mg, 89.58 μmol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (89.58 μmol, 2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 에테르 및 펜탄로 세척하여 6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (34 mg, 88.80 μmol, 99.13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 347.4.
단계 5: 6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (8)의 제조: DMF (1 mL) 중 6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (34.0 mg, 88.80 μmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (34.43 mg, 266.40 μmol, 46.40 μL)을 냉각하면서 첨가한 다음, 이어서 큐반-1-카르복실산 7 (13.16 mg, 88.80 μmol) 및 HATU (50.65 mg, 133.20 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% MeOH-DCM으로 용리함)를 사용하여 정제하여 6-[[1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (20.0 mg, 41.97 μmol, 47.26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 477.3.
단계 6: 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 18)의 제조: DMF (1 mL) 중 6-[[1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (20.0 mg, 41.97 μmol, 3.22 mg, 83.93 μmol)의 교반 용액에 냉각하면서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 9 (8.06 mg, 41.97 μmol)를 가열하면서 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 계속하였다. TLC이 9의 소모를 나타내어, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (8.06 mg, 41.97 μmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (40% 에틸 아세테이트- DCM으로 용리함)를 사용하여 정제하여 3-[6-[[1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 18) (7 mg, 11.75 μmol, 27.99% 수율, 98.62% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.16 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.15 (br s, 3H), 3.96 (br s, 4H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 588.5.
실시예 17. 3-(6-((1-(4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 19)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: THF 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하고, 첨가 시 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. THF 중 1 (1 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 3을 수득하였다.
단계 2: 3-(6-((1-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (4)의 합성: 디옥산 중 3의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질이 완전하게 소모되었는지를 점검하였다. 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 4를 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(6-((1-(4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 19)의 합성: DMF (2 mL) 중 4 및 1-메틸시클로부탄-1-카르복실산 5 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 19를 고체로서 수득하였다.
실시예 18. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)(히드록시)메틸)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 20)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-메틸-4-(4-(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: DCM 중 1의 교반 용액에 실온에서 이산화망가니즈 (10 당량)을 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물 부분을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성: THF 중 화합물 2의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 (3-브로모피페리딘-2,6-디온) 3 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)(히드록시)메틸)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 20)의 합성: 건조 디클로로에탄 중 4의 교반 용액에 0℃에서 소듐 시아노보로히드라이드 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 1시간의 기간에 걸쳐 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 화합물 20을 수득하였다.
실시예 19. 3-(6-((1-(4-메틸-1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 21)의 합성
단계 1: 6-((1-(4-메틸-1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (3)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 들은 THF 중 1의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄-1-카르브알데히드 2 (1 당량)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 페닐실란 (1 당량)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 2시간 동안 조사하였다. 반응의 완결을 TLC에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 3을 수득하였다.
단계 2: 3-(6-((1-(4-메틸-1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 21)의 합성: THF 중 3의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 (3-브로모피페리딘-2,6-디온) (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 21을 수득하였다.
실시예 20: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 22) 및 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 23)의 합성
단계 1: 6-브로모피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-2(1H)-온 (2)의 합성: DCM (10 mL) 중 트리포스겐 (332.58 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 -15℃에서 피리딘 (620.55 mg, 7.85 mmol, 634.51 μL)을 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. 4-브로모이소퀴놀린-1-아민 1 (500 mg, 2.24 mmol)을 -15℃에서 첨가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 염화알루미늄 (298.88 mg, 2.24 mmol, 122.49 μL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2 155 mg을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성: THF 중 6-브로모피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-2(1H)-온 2 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF 중 3 (1 당량)을 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 4를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성: DCE 중 4의 교반 용액에 트리에틸실란 (2 당량) 및 트리플루오로아세트산 (5 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 5를 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 22)의 합성: THF 중 화합물 5의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 (3-브로모피페리딘-2,6-디온) 6 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 22를 수득하였다.
단계 5: 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (7)의 합성:
디옥산 중 화합물 22의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정된 바와 같이 반응의 완결시, 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 7을 수득하였다.
단계 6: 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 23)의 합성: DMF (2 mL) 중 7 및 큐반-1-카르복실산 8 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS가 목적한 질량을 나타낼 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 23을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 화합물 23을 고체로서 수득하였다.
실시예 21. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 24) 및 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 25)의 합성
단계 1: 6-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (2)의 합성: DCM 중 트리포스겐 (0.5 당량)의 교반 용액에 -15℃에서 피리딘 (3 당량)을 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. 1-브로모이소퀴놀린-4-아민 1 (1 당량)을 -15℃에서 첨가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 염화알루미늄 (1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 반응물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성: THF 중 6-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 2 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하였다. 첨가 시, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF 중 3 (1 당량)을 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 4를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성: DCE 중 4의 교반 용액에 트리에틸실란 (2 당량) 및 트리플루오로아세트산 (5 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 5를 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 24)의 합성: DMF 중 화합물 5의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. DMF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 24를 수득하였다.
단계 5: 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (7)의 합성: 디옥산 중 화합물 24의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정된 바와 같이 SM의 소모시, 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 7을 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 25)의 합성: DMF (2 mL) 중 7 및 큐반-1-카르복실산 8 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS가 목적한 질량을 나타낼 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (100% 에틸 아세테이트를 사용)에 의해 정제하여 화합물 25를 고체로서 수득하였다.
실시예 22. 3-(6-((4-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 26)의 합성
단계 1: 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (2)의 합성: 0℃에서 3,4-디히드로-2H-피란 (2.58 g, 30.62 mmol, 2.78 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 1 (3.0 g, 20.41 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (116.37 mg, 1.02 mmol, 78.63 μL)을 적가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 결정된 바와 같이 출발 물질의 소모시, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M NaOH 용액으로 세척하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 정제하여 순수한 화합물 4-브로모-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 2 (3.44 g, 14.89 mmol, 72.93% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 1-벤질-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (4)의 합성: 물 (4.0 mL) 및 DMF (16.0 mL) 중 4-브로모-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 2 (700 mg, 3.03 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (642.11 mg, 6.06 mmol, 253.80 μL) 및 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘 3 (1.09 g, 3.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]염화팔라듐 (II) 디클로로메탄 (247.37 mg, 302.91 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 결정된 바와 같이 SM의 완전한 소모시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 정제하여 순수한 화합물 1-벤질-4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘 4 (230 mg, 711.13 μmol, 23.48% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘 (5)의 합성: 에탄올 중 4의 교반 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 10% Pd/C (30 Wt %)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 수소 풍선 하에 16시간 동안 수소화에 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5를 목적 생성물로서 수득하였다.
단계 4: (1-메틸시클로부틸)(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메타논 (7)의 합성: DMF (2.0 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 6 (194.26 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 5 (439.91 mg, 3.40 mmol, 592.87 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. HATU (647.12 mg, 1.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 그 후, DMF (2.0 mL) 중 4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피페리딘 5 (267 mg, 1.13 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 결정된 바와 같이 SM의 소모시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 차가운 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7을 수득하였다.
단계 5: (4-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)(1-메틸시클로부틸)메타논 (8)의 합성: 디옥산 (2 당량) 중 디옥산 중 (1-메틸시클로부틸)(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메타논 7에 4M HCl의 교반 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 (4-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)(1-메틸시클로부틸)메타논 8을 고체로서 수득하였다.
단계 6: 1-알릴-6-((4-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (10): DMF 중 8 (1.2 당량) 및 9 (1 당량)의 자기 교반 용액을 Cs2CO3 (2.5 당량)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 24시간 (온도 25-50℃)의 기간에 걸쳐 TLC 및 LC-MS를 통해 모니터링하였다. SM의 소모 후, 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (80% EA/Hex를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 생성물 10을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 6-((4-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (11)의 합성: 건조 DCM 중 10 (1 당량)의 용액을 Pd(PPh3)4 (10%) 및 1,3 디메틸 바르비투르산 (3 당량)의 혼합물에 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중 3-4% MeOH로 100-200 실리카의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 11을 고체로서 수득하였다.
단계 8: 3-(6-((4-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 26)의 합성: DMF 중 화합물 11의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. DMF 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 26을 수득하였다.
실시예 23. 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 27)의 합성
단계 1: 3-플루오로-4-(4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조니트릴 (3)의 합성: THF 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 당량)을 첨가하였다. 첨가 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF 중 3-플루오로-4-(4-(4-포르밀벤질)피페라진-1-일)벤조니트릴 1 (1 당량)을 -78℃에서 하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 이어서, 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 생성물 3을 수득하였다.
단계 2: 3-플루오로-4-(4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조니트릴 (4)의 합성: DCE 중 3의 교반 용액에 트리에틸실란 (3 당량) 및 트리플루오로아세트산 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 갈색 검으로서의 4를 조의 형태로 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 27)의 합성: THF 중 화합물 4의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. THF 중 (3-브로모피페리딘-2,6-디온) 5 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 27을 수득하였다.
실시예 24. 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 28)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 중 tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2 (1 당량) 및 6-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 1 (1 당량)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 이어서, pd2(dba)3 (10%) 및 Xantphos (20%)을 첨가하고, 용액을 아르곤 분위기 하에 2분 동안 다시 퍼징하였다. 그 후, 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. SM의 소모를 나타낸 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 3을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5): DMF 중 화합물 3의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. DMF 중 (3-브로모피페리딘-2,6-디온) 4 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5를 수득하였다.
단계 3: 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (6)의 합성: 디옥산 중 5의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (10 당량)을 첨가하고,및 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모를 나타내는 나타낼 때까지 TLC를 확인하였다. 이 때, 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 6을 수득하였다.
단계 4: 3-(6-((1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 28)의 합성: DMF (2 mL) 중 6 및 큐반-1-카르복실산 7 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 따라, 목적한 질량이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (100% 에틸 아세테이트를 사용)에 의해 정제하여 화합물 28을 고체로서 수득하였다.
실시예 25. 3-(6-히드록시-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 29), tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 30), 및 3-(6-((1-(1-((2r,3r,5r,6r,7r,8r)-큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 31)의 합성
단계 1: 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (3)의 합성: 디옥산 중 2,6-디벤질옥시-3-아이오도-피리딘 2 (1 당량) 및 6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 1 (1.2 당량)의 교반 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 후속적으로, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산 (0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 아이오딘화구리 (I) (2%)을 첨가하였다. 그리고 용액을 5분 동안 다시 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸아세테이트로 용리함)을 사용하여 정제하여 목적 생성물 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 3을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-히드록시벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (4)의 합성: 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 3의 교반 용액에 수산화칼륨 (2 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 N2로 15분 동안 탈기한 다음, 이어서 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (5%) 및 tert-부틸 Xphos - 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6 (15%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 12시간 동안 추가로 가열하였다. LCMS로부터 입증되는 바와 같이 목적 pdt의 형성 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-히드록시벤조[cd]인돌-2(1H)-온 4를 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(6-히드록시-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 29)의 합성: 에틸 아세테이트 / 에탄올 (1/1) 중 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-히드록시벤조[cd]인돌-2(1H)-온 4의 용액을 실온에서 12시간 동안 탄소 상 10% 팔라듐, 유형 487, (10%)을 사용하여 풍선 압력 하에 수소화하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 3-(6-히드록시-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 29)을 조 생성물로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 30)의 합성: 건조하고 순수한 질소에 의한 재충전 및 배기의 표준 주기 후, 자기 교반용 막대가 장착된 오븐-건조 슐렝크 튜브에, 고체인 경우, Cu2O (0.1 mmol), rel-(1R,2R)-N1,N2-비스(2-피리디닐메틸렌)-1,2-시클로헥산디아민 (0.4 mmol), Cs2CO3 (4.0 mmol), 활성화되고 분말화된 3 Å 분자체 (600 mg), 3-(6-히드록시-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 29 (2.0 mmol), 및 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5 (3.0 mmol)를 채웠다. 튜브를 배기시키고, 질소로 재충전하고, 고무 격막으로 마개를 막았다. 액체인 경우, 페놀 및 아릴 할라이드를 질소의 스트림 하에 실온에서 시린지로 첨가한 다음, 무수 및 탈기된 아세토니트릴 또는 DMF (1.2 mL)를 첨가하였다. 격막을 제거하고, 튜브를 질소의 정압 하에 밀봉하고, 오일 조 (82℃ 또는 110℃로 예열함) 중에서 필요한 시간 주기 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트(celite)®의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 추가로 디클로로메탄 (~ 20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 30을 수득하였다.
단계 5: 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (6)의 합성: 디옥산 중 화합물 30의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모에 대해 TLC를 확인하였다. 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 6을 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3-(6-((1-(1-((2r,3r,5r,6r,7r,8r)-큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 31)의 합성: DMF (2 mL) 중 6 및 큐반-1-카르복실산 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 따라, 목적한 질량을 관찰하는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 31을 고체로서 수득하였다.
실시예 26. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 32)의 합성
단계 1: 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (3)의 합성: 디옥산 중 2,6-디벤질옥시-3-아이오도-피리딘 2 (1 당량) 및 6-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 1 (1.2 당량)의 교반 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1 당량)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 탈기하였다. 후속적으로, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산 (0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 아이오딘화구리 (I) (2%)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 다시 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 최종적으로 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸아세테이트로 용리함)를 사용하여 정제하여 목적 생성물 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 3을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-히드록시피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (4)의 합성: 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 3의 교반 용액에 수산화칼륨 (2 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 N2로 15분 동안 탈기한 다음, 이어서 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (5%) 및 tert-부틸 Xphos - 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6 (15%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS로부터 입증된 바와 같이 목적 pdt의 형성 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-히드록시피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 4를 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(6-히드록시-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (5)의 합성: 에틸 아세테이트 / 에탄올 (1/1) 중 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-히드록시피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 4의 용액을 실온에서 12시간 동안 10% 탄소 상 팔라듐, 유형 487, (10%)을 사용하여 풍선 압력 하에 수소화하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 3-(6-히드록시-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 5를 조 생성물로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-6-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 32)의 합성: 배기 및 건조하고 순수한 질소에 의한 재충전의 표준 주기 후, 자기 교반용 막대가 장착된 오븐-건조 슐렝크 튜브에, 고체인 경우 Cu2O (0.1 mmol), rel-(1R,2R)-N1,N2-비스(2-피리디닐메틸렌)-1,2-시클로헥산디아민 (0.4 mmol), Cs2CO3 (4.0 mmol), 활성회되고 분말화된 3 Å 분자체 (600 mg), 3-(6-히드록시-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (2.0 mmol) 5, 및 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.0 mmol) 6을 채웠다. 튜브를 배기시키고, 질소로 재충전하고, 고무 격막으로 마개를 막았다. 액체인 경우, 페놀 및 아릴 할라이드를 실온에서 질소의 스트림 하에 시린지에 의해 첨가한 다음, 이어서 무수 및 탈기된 아세토니트릴 또는 DMF (1.2 mL)를 첨가하였다. 격막을 제거하고, 튜브를 질소의 정압 하에 밀봉하고, 오일 조 (예열된 내지 82℃ 또는 110℃) 중에서 요구되는 시간 주기 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 추가로 디클로로메탄 (~ 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 32를 수득하였다.
실시예 27. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 33)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: 톨루엔 중 tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2 (1 당량) 및 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 1 (1 당량)의 밀봉된 튜브 교반 용액을 탄산세슘 (2.5 당량)을 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 용액에 pd2(dba)3 (10%) 및 Xantphos (20%)를 첨가하고, 용액을 아르곤 분위기 하에 2분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. SM의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 3을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 33)의 합성: DMF 중 화합물 3의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 환류하였다. DMF 중 (3-브로모피페리딘-2,6-디온) 4 (0.5 당량)의 용액을 또한 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 제1 현탁액을 가열하면서 제2 용액에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 33을 수득하였다.
실시예 28: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-6-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 34)의 합성
자기 교반용 막대가 구비된 슐렝크 튜브에, 고체의 경우 Cu2O (0.1 mmol), rel-(1R,2R)-N1,N2-비스(2-피리디닐메틸렌)-1,2-시클로헥산디아민 (0.4 mmol), Cs2CO3 (4.0 mmol), 활성화 및 분말화된 3 Å 분자체 (600 mg), tert-부틸 4-(4-히드록시-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2 (2.0 mmol), 및 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 1 (3.0 mmol)을 채웠다. 튜브를 배기시키고, 질소로 재충전하고, 고무 격막으로 마개를 막았다. 액체의 경우, 페놀 및 아릴 할라이드를 실온에서 질소의 스트림 하에 시린지에 의해 첨가한 다음, 이어서 무수 및 탈기된 아세토니트릴 또는 DMF (1.2 mL)를 첨가하였다. 격막을 제거하고, 튜브를 질소의 정압 하에 밀봉하고, 오일 조 (110℃로 예열함) 중에서 요구되는 시간 주기 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 추가로 디클로로메탄 (~ 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 33을 수득하였다.
실시예 29. 6-(클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (화합물 35)의 합성
단계 1: 1-(4-메톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: DMF (500 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (25 g, 147.77 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (8.14 g, 203.43 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, p-메톡시 벤질 브로마이드 (44.57 g, 221.66 mmol, 31.83 mL)를 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, SM을 TLC에서 소모시켰다. 이어서, 반응물을 0℃에서 빙수 중에 켄칭하고, 형성된 침전물 (고체)을 소결을 통해 여과하였다. 이어서, 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 회전증발기 하에 건조시켜 1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 2 (40 g, 121.66 mmol, 82.33% 수율, 88% 순도)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 290.4
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르브알데히드의 합성: DMF (113.68 g, 1.56 mol, 120.42 mL)의 교반 용액에 옥시염화인 (238.48 g, 1.56 mol, 145.42 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 2 (30 g, 103.69 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC는 정확하게 매칭시키고, 출발 물질은 소모되었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 빙수 중에 켄칭하고 형성된 고체를 소결을 통해 여과시키고, 물로 연속적으로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르브알데히드 3 (15 g, 44.90 mmol, 43.31% 수율, 95% 순도)을 수득하였다. LC MS: ES+ 318.4.
단계 3: 6-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: 메탄올 (500 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르브알데히드 3 (10.2 g, 32.14 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (6.08 g, 160.71 mmol, 5.68 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 SM의 소모 및 극성 반점의 형성를 나타냈다. 반응 혼합물을 냉수 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 물로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 6-(히드록시메틸)-1-[(4- 메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 4 (10 g, 31.31 mmol, 97.42% 수율)을 회황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 320.2.
단계 4: 6-(클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: DCM (220 mL) 중 6-(히드록시메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 4 (10 g, 31.31 mmol)의 교반 현탁액에 TEA (9.51 g, 93.94 mmol, 13.09 mL)를 첨가하고, 0℃에서 교반하고, 티오닐 클로라이드 (11.18 g, 93.94 mmol, 6.86 mL)를 적가방식으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 화합물 35 (8 g, 23.68 mmol, 75.63% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 338.2.
실시예 30. 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (화합물 36)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (130.0 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 1 (15 g, 77.30 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 2 (21.60 g, 77.30 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (50.37 g, 154.61 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 DCM 중 1.5-2% 메탄올로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (10.0 g, 25.18 mmol, 32.57% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 378.1.
단계 2: tert-부틸 4-(4-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 에탄올 (7 mL), 톨루엔 (14 mL) 및 4 방울의 물 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 4 (3800 mg, 11.25 mmol) 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1- 일]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (6.37 g, 16.87 mmol)의 교반 용액에 트리포타슘;포스페이트 (5.97 g, 28.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스-o-톨릴포스판 (684.78 mg, 2.25 mmol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (1.03 g, 1.12 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6- 일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (4.6 g, 7.82 mmol, 69.55% 수율, 94% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 553.4.
단계 3: 6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (1:1)을 포함하는 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물의 합성의 제조: TFA (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6- 일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (4.5 g, 8.14 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (6.11 g, 40.71 mmol, 3.57 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (3.63 g, 6.51 mmol, 79.89% 수율, 80% 순도)을 갈색 검으로서 수득하였다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다, LC MS: ES+ 333.3.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (10 mL) 중 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (3.62 g, 10.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸 아민 (3.31 g, 32.67 mmol, 4.55 mL)을 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.57 g, 16.34 mmol, 3.75 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 콤비 플래쉬에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 7 (3.2 g, 6.73 mmol, 61.82% 수율, 91% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다, LC MS: ES + 433.4.
단계 5: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 차가운 조건 하에 THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6- 일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 7 (1 g, 2.31 mmol)에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (924.74 mg, 23.12 mmol, 60% 순도)의 교반 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (2.22 g, 11.56 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 목적 반점의 형성을 나타내는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 9 (1 g, 1.84 mmol, 79.56% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다, LC MS: ES+ 544.3.
단계 6: 3-(2-옥소-6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 9 (380.0 mg, 699.03 umol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (699.03 umol, 15.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내는 것을 확인하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 36 (330.0 mg, 687.56 umol, 98.36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 444.4.
실시예 31. 일반적 화합물 37- 화합물 54의 합성
아민 및 산 DMF (6 mL / mmol)의 등량-몰 혼합물에 0℃에서 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3을 수득하였다:
화합물 37:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.13-3.12 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 2H); LC MS: ES+ 554.5.
화합물 38:
황색 고체, 105.0 mg, 45.54% 수율, 96.98% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.44, 4.76 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 5H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 2H); LC MS: ES+ 537.2.
화합물 39:
황색 고체, 145.0 mg, 58.63% 수율, 99.73% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.16 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.97-2.62 (m, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H); LC MS: ES+ 551.2.
화합물 40:
황색 고체, 160.0 mg, 66.04% 수율, 99.59% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J = Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 5.08 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 3.11-2.90 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.52 (s, 6H); LC MS: ES+ 539.2.
화합물 41:
황색 고체, 34 mg, 44.47% 수율, 99.23% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.28 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.95-1.94 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.44-1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 3H); LC MS: ES+ 570.54.
화합물 42:
황색 고체, 35 mg, 45.94% 수율, 95.90% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.36 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.95-2.94 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.87-1.86 (m, 3H); LC MS: ES+ 549.5.
화합물 43:
황색 고체, 44 mg, 60.00% 수율, 99.63% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.16 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 3H); LC MS: ES+ 549.5.
화합물 44:
황색 고체, 38 mg, 53.21% 수율, 98.40% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); LC MS: ES+ 528.51.
화합물 45:
황색 고체, 21 mg, 26.89% 수율, 98.16% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.24 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H); LC MS: ES+ 576.49.
화합물 46:
황색 고체, 32 mg, 43.71% 수율, 99.79% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.06 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3H); LC MS: ES+ 549.5.
화합물 47:
황색 고체, 32 mg, 43.29% 수율, 98.66% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 7H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-1.80 (m, 5H); LC MS: ES+ 548.5.
화합물 48:
황색 고체, 55.0 mg, 68.12% 수율, 100.00% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 4H); LC MS: ES+ 554.2.
화합물 49:
황색 고체, 55.0 mg, 64.65% 수율, 99.71% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 9H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); LC MS: ES+ 582.3.
화합물 50:
황색 고체, 50.0 mg, 52.01% 수율, 98.07% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 4H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 3H); LC MS: ES+ 566.2.
화합물 51:
황색 고체, 140.0 mg, 60.42% 수율, 96.07% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 6.82 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 5H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.95-1.94 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 3H); LC MS: ES+ 594.5.
화합물 52:
황색 고체, 140.0 mg, 63.80% 수율, 99.06% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 4H); LC MS: ES+ 580.2.
화합물 53:
황색 고체, 255.0 mg, 45.02% 수율, 99.45% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 5H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 540.5.
화합물 54:
황색 고체, 45.0 mg, 35.77% 수율, 95% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18 (s, 5H), 3.98 (s, 4H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H); LC MS: ES+ 574.2.
실시예 32. 일반적 화합물 55- 화합물 66의 합성
THF (6 mL / mmol) 중 아민 (1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 알데히드 (1.0 당량), 페닐실란 (1.0 당량) 및 디부틸주석 디클로라이드 (1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
화합물 55:
황색 고체, 3.8 g, 71.92% 수율, 99.49% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.99-1.69 (m, 8H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.13 (s, 3H); LC MS: ES+ 526.4.
화합물 56:
황색 고체, 95 mg, 40.71% 수율, 96.71% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 6H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H); LC MS: ES+ 542.3.
화합물 57:
황색 고체, 179.0 mg, 58.52% 수율, 98.70% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.2, 4.72 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 5H), 1.93-1.86 (m, 6H); LC MS: ES+ 580.5.
화합물 58:
황색 고체, 75.0 mg, 54.65% 수율, 96.49% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.07 (s, 6H); LC MS: ES+ 530.3.
화합물 59:
황색 고체, 20.0 mg, 14.35% 수율, 95.02% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 6H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H); LC MS: ES+ 530.2.
화합물 60:
황색 고체, 30 mg, 20.51% 수율, 99.39% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.52, 4.64 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 4H); LC MS: ES+ 537.6.
화합물 61:
황색 고체, 15.0 mg, 5.19% 수율, 94.51% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 13.04, 5.28 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 3H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.25 (s, 6H); LC MS: ES+ 525.5.
화합물 62:
황색 고체, 120.0 mg, 60.46% 수율, 95% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 4H), 0.94 (s, 2H), 0.70 (s, 2H); LC MS: ES+ 566.4.
화합물 63:
황색 고체, 75.0 mg, 42.55% 수율, 97.14% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 1H), 0.83 (s, 9H); LC MS: ES+ 514.7.
화합물 64:
황색 고체, 119.0 mg, 43.26% 수율, 96.88% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.11-2.10 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.26-0.21 (m, 4H); LC MS: ES+ 512.3.
화합물 65:
황색 고체, 100.0 mg, 59.76% 수율, 96.30% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 4H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 4H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H); LC MS: ES+ 516.3.
화합물 66:
황색 고체, 50 mg, 29.55% 수율, 97.44% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.88 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 4H), 0.67 (s, 2H), 0.42 (s, 2H); LC MS: ES+ 528.2.
실시예 33. -3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 67) 및 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 68)의 합성
단계 1: 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 및 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 라세미 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 300 mg을 역상 정제용 HPLC에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 67 (100.0 mg, 33% 수율, 제1분획으로서 용리됨, %ee 99), 및 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 68 (85.0 mg, 28% 수율, 제2분획으로서 용리됨, %ee 99)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 5H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 540.5.
실시예 34. 3-(6-((1-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (화합물 69)의 합성
단계 1: 1-벤질-1-브로모-4-메틸-피리디늄 브로마이드 (2)의 합성: 건조 등급 아세토니트릴 (100 mL) 중 4-메틸피리딘 (20 g, 214.76 mmol, 20.90 mL)의 교반 용액에 벤질 브로마이드 (44.08 g, 257.71 mmol, 30.61 mL)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 에테르로 연화처리하여 1-벤질-1-브로모-4-메틸-피리딘 (2) (56 g, 211.99 mmol, 98.71% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 183.9.
단계 2: 1-벤질-4-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 (3)의 합성: EtOH (72 mL) 및 물 (8 mL) 중 1-벤질-1-브로모-4-메틸-피리디늄 브로마이드 (2) (56.0 g, 211.99 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (20.05 g, 529.98 mmol, 18.74 mL)의 혼합 용매를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. LC MS에 의해 모니터링된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 2% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질-4-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 (3) (39.3 g, 209.85 mmol, 98.99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다, LC MS: ES+ 187.8.
단계 3: tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노) 카르바메이트 (4)의 합성: 2-프로판올 (20 mL) 중 1-벤질-4-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 (3) (25.0 g, 133.49 mmol)의 잘 탈기된 교반 용액에 페닐실란 (14.44 g, 133.49 mmol, 16.45 mL) 및 [(Z)-1-tert-부틸-3-히드록시-4,4-디메틸-펜트-2-에닐리덴]옥소늄;망가니즈 (1.61 g, 2.67 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐이미노카르바메이트 (46.11 g, 200.23 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 증발시키고, 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 (4) (15 g, 35.75 mmol, 26.78% 수율)를 황색 점착성 고체로서 수득하였다, LC MS: ES+ 420.0.
단계 4: (1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)히드라진 (5)의 합성: 4M 디옥산-HCl (30 mL)을 tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 (4) (15.0 g, 35.75 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS로부터 입증되는 바와 같이 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 앰버리스트-A21 수지로 중화시켰다. 고체 중합체를 여과하고, DCM 중 10% MeOH로 여러 번 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)히드라진 (5) (7.4 g, 33.74 mmol, 94.37% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다, LC MS: ES+ 220.0.
단계 5: 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 (7)의 합성: 톨루엔 (15 mL) 중 에틸 2-포르밀-3-옥소-프로파노에이트 (6) (4.73 g, 32.83 mmol)의 교반 용액에 조 (1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)히드라진 (5) (6.0 g, 27.36 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링함), 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 (7) (4.36 g, 13.33 mmol, 48.72% 수율)를 담황색 검으로서 수득하였다, LC MS: ES+ 328.3.
단계 6: tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (8)의 합성: EtOH (20 mL) 중 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 (7) (6.0 g, 18.33 mmol)의 교반 용액에 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (10.85 g, 49.73 mmol, 11.41 mL) 및 트리에틸아민 (7.55 g, 74.59 mmol, 10.40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기한 다음, 20% 탄소 상 팔라듐 (습윤) (2.93 g, 27.49 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; DCM 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (8) (4.8 g, 14.23 mmol, 57.22% 수율, 99% 순도)를 갈색 검으로서 수득하였다, LC MS: ES+ 338.3.
단계 7: tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성: THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (8) (4.8 g, 10.67 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (10.12 g, 71.13 mmol, 60 mL)를 -78℃에서 적가하고, 실온에서 N2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. TLC로부터 입증되는 바와 같이 완전한 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (9) (4.05 g, 13.72 mmol, 96.43% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다, LC MS: ES+ 296.2.
단계 8: tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (10)의 합성: 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (9) (4.0 g, 13.54 mmol)의 교반 용액에 활성화된 MnO2 (9.42 g, 108.34 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 용리액으로서 DCM 중 2-3% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (10) (3.0 g, 10.23 mmol, 75.52% 수율)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 294.3.
단계 9: tert-부틸 4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (50.0 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 11 (4.3 g, 17.33 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 디-n-부틸 에테르 중 전형적으로 1.9M의 페닐리튬 (1.8 M, 9.63 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 부틸리튬 (1.9 M, 10.04 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 이어서 THF (50.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 10 (5.08 g, 17.33 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 12 (1.5 g, 2.26 mmol, 13.02% 수율, 69.6% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 462.9.
단계 10: 6-((1-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온을 갖는 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물 (1:1)의 합성: DCE (6 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 12 (1.43 g, 3.09 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (1.44 g, 12.37 mmol, 1.98 mL), 트리플루오로아세트산 (2.82 g, 24.73 mmol, 1.91 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 [4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 13 (1.5 g, 1.92 mmol, 62.24% 수율, 73.7% 순도)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LC MS: ES+ 347.2.
단계 11: tert-부틸 4-메틸-4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (10.0 mL) 중 [4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 13 (1.4 g, 3.04 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (923.01 mg, 9.12 mmol, 1.27 mL)을 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (995.39 mg, 4.56 mmol, 1.05 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 14 (800.0 mg, 1.67 mmol, 54.80% 수율, 93% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 447.3.
단계 12: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 차가운 조건 하에 THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 14 (800.0 mg, 1.79 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (686.46 mg, 17.92 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 15 (1.72 g, 8.96 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 16 (780.0 mg, 1.39 mmol, 77.76% 수율, 99.6% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 558.0.
단계 13: 3-(6-((1-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 16 (780.0 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (1.40 mmol, 10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 69 (690.0 mg, 1.21 mmol, 86.30% 수율, 92.8% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 458.3.
실시예 35. 일반적 화합물 70 - 화합물 93의 합성
아민 및 산 DMF (6 mL / mmol)의 당량-몰 혼합물에 0℃에서 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3을 수득하였다.
화합물 70:
황색 고체, 30.0 mg, 63.04% 수율, 100% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 588.5.
화합물 71:
황색 고체 40.0 mg, 57.30% 수율, 98.76% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 568.5.
화합물 72:
황색 고체, 35 mg, 47.95% 수율, 98.63% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H); LC MS: ES+ 593.3.
화합물 73:
황색 고체, 20 mg, 22.55% 수율, 95% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 5H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 7H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 595.3.
화합물 74:
황색 고체, 21 mg, 29.72% 수율, 99.82% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 3H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.85-2.84 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 581.6.
화합물 75:
황색 고체, 60.0 mg, 70.33% 수율, 99.57% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 3H); LC MS: ES+ 500.2.
화합물 76:
황색 고체, 13 mg, 30.28% 수율, 95% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.04-5.76 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.05-0.99 (m, 4H); LC MS: ES+ 576.5.
화합물 77:
황색 고체, 110.0 mg, 50.62% 수율, 99.54% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H); LC MS: ES+ 594.3.
화합물 78:
황색 고체, 110.0 mg, 49.02% 수율, 98.67% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 3H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 608.3.
화합물 79:
황색 고체, 122.0 mg, 53.98% 수율, 98.63% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.39-2.38 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.85-1.84 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.37 (s, 3H); LC MS: ES+ 551.2.
화합물 80:
황색 고체, 125.0 mg, 61.62% 수율, 99.27% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.38-2.37 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.38 (s, 3H); LC MS: ES+ 553.5.
화합물 81:
황색 고체, 110.0 mg, 51.39% 수율, 99.37% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LC MS: ES+ 584.3.
화합물 82:
황색 고체, 35.0 mg, 40.38% 수율, 97.37% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (br s, 1H), 8.39 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 596.2.
화합물 83:
황색 고체, 30.0 mg, 38.31% 수율, 97.66% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.77-0.75 (m, 2H), 0.51-0.49 (m, 2H); LC MS: ES+ 540.3.
화합물 84:
황색 고체, 26.0 mg, 32.18% 수율, 97.80% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08-4.07 (m, 1H), 3.74-3.73 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 6H); LC MS: ES+ 558.3.
화합물 85:
황색 고체, 32.0 mg, 39.17% 수율, 99.17% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 6H); LC MS: ES+ 572.3.
화합물 86:
황색 고체, 125.0 mg, 42.73% 수율, 97.69% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.84, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 3H); LC MS: ES+ 565.2.
화합물 87:
황색 고체, 165.0 mg, 61.69% 수율, 99.45% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.680-0.66 (m, 4H); LC MS: ES+ 526.2.
화합물 88:
황색 고체, 38.0 mg, 50.97% 수율, 97.04% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.08 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 7H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); LC MS: ES+ 596.3.
화합물 89
황색 고체, 40.0 mg, 54.86% 수율, 96.57% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.16 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 4H), 1.79-1.60 (m, 9H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 580.3.
화합물 90:
황색 고체, 40.0 mg, 56.75% 수율, 97.82% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 568.3.
화합물 91:
황색 고체, 40.0 mg, 58.47% 수율, 97.94% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 7H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 552.3.
화합물 92:
황색 고체, 110 mg, 48.55% 수율, 98.94% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = Hz, 1H), 8.08 (d, J = Hz, 1H), 7.82 (t, J = Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = Hz, 1H), 5.43 (dd, J = Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.29-3.28 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 554.2.
화합물 93:
황색 고체, 120 mg, 43.48% 수율, 99.32% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.27-2.26 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.16 (s, 9H); LC MS: ES+ 542.2.
실시예 36. 일반적 화합물 94-화합물 98의 합성
아민 및 산 DMF (2ml)의 당량-몰 혼합물에 0℃에서 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비-플래쉬 (DCM 중 2% 메탄올로 용리)에 이어서 정제용-TLC을 사용하여 정제하여 3을 수득하였다.
화합물 94:
황색 고체 28 mg, 41.41% 수율, 99.07% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
LCMS:( ES+) =556.4 [M+H]+.
화합물 95:
황색 고체 40 mg, 56.44% 수율, 98.61% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.22-1.21 (m, 6H). LCMS (ES+) = 560.3 [M+H]+.
화합물 96:
황색 고체 32 mg, 47% 수율, 98.2% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 3H), 1.37 (s, 9H). LCMS (ES+) = 546.2 [M+H]+.
화합물 97:
황색 고체 36 mg, 51.71% 수율, 98.93% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.38 (s, 3H). LCMS (ES+) = 562.4 [M+H]+.
화합물 98:
황색 고체 15 mg, 18.59% 수율, 99.44% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H),1.13 (s, 6H). LCMS (ES+) = 558.6[M+H]+.
실시예 37. 일반적 화합물 99-화합물 106의 합성
THF (6 mL / mmol) 중 아민 (1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 알데히드 (1.0 당량), 페닐실란 (1.0 당량) 및 디부틸주석 디클로라이드 (1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3을 수득하였다.
화합물 99:
황색 고체, 125.0 mg, 45.53% 수율, 99.48% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 4H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 4H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); LC MS: ES+ 540.3.
화합물 100:
황색 고체, 130.0 mg, 60.22% 수율, 98.59% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 3H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); LC MS: ES+ 526.6.
화합물 101:
황색 고체, 62 mg, 42.40% 수율, 97.48% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.46-2.05 (m, 7H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.35 (s, 2H); LC MS: ES+ 541.7.
화합물 102:
황색 고체, 70 mg, 41.94% 수율, 97.62% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H),. 5.43 (dd, J = 12.56, 4.88 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 2H), 0.85 (s, 2H); LC MS: Es+ 537.3.
화합물 103:
황색 고체, 59 mg, 34.51% 수율, 98.70% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.6, 5.04 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.33-2.22 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.28 (s, 3H); LC MS: ES+ 556.7.
화합물 104:
황색 고체, 130.0 mg, 57.40% 수율, 94.32% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.88 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.81 (s, 9H); LC MS: ES+ 528.5.
화합물 105:
황색 고체, 90.0 mg, 57.17% 수율, 96.90% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (s, 2H), 0.66 (s, 2H); LC MS: ES+ 580.3.
화합물 106:
황색 고체, 100.0 mg, 70.18% 수율, 97.81% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.84, 5.24 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H); LC MS: ES+ 530.2.
실시예 38. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 107)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(클로로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DMF (100 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 1 (10 g, 53.69 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (20.82 g, 161.07 mmol, 28.06 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 2 (9.40 g, 53.69 mmol, 6.62 mL)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카, 헥산 중 25-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 3 (7 g, 19.39 mmol, 36.12% 수율, 90% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 324.9.
단계 2: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 에탄올 (20 mL) 및 톨루엔 (40 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 3 (4 g, 12.31 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (7.27 g, 24.63 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (7.84 g, 36.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실소 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (749.58 mg, 2.46 mmol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (1.13 g, 1.23 mmol)을 이 반응물에 첨가하고, 이를 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EA/DCM에서 용리)에 의해 정제하여 순수한 화합물 tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 5 (3.2 g, 6.29 mmol, 51.12% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 458.4.
단계 3: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 건조 THF (80 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 5 (3.1 g, 6.78 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (2.34 g, 101.63 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (6.50 g, 33.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 화합물 107 (2.3 g, 3.85 mmol, 56.83% 수율, 95.20% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.09 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 12.64, 4.76 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LC MS: ES+ 569.3.
단계 4: 3-(2-옥소-6-(4-(피페라진-1-일메틸)벤질)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드의 합성: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 7 (2.3 g, 4.04 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCL (50 mL)을 0℃에서 첨가하고, 교반된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 에테르-펜탄으로 연화처리하여 목적 화합물 3-[2-옥소-6-[[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 화합물 295 (2 g, 3.51 mmol, 86.76% 수율, 95% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 469.4.
실시예 39. 일반적 화합물 108 - 화합물 112의 합성
아민 및 산 DMF (6 mL / mmol)의 당량-몰 혼합물에 0℃에서 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3을 수득하였다.
화합물 108:
황색 고체, 23.0 mg, 21.09% 수율, 92.73% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 13.52, 5.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 6H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 3H); LC MS:511.2.
화합물 109:
황색 고체, 45.0 mg, 36.97% 수율, 100% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.47 (q, J = 10.28 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.19 (brs, 4H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.39 (brs, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 615.2.
화합물 110:
황색 고체, 40.0 mg, 33.04% 수율, 92.36% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 12, 4.44 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 4H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.29 (s, 3H); LC MS: ES+ 565.6.
화합물 111:
황색 고체, 70.0 mg, 60.98% 수율, 98.78% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.28 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.57 (brs, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 4H), 2.11-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 573.3.
화합물 112:
황색 고체, 55.0 mg, 49.51% 수율, 95.65% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 4 H); LC MS: ES+ 537.2.
실시예 40. 일반적 (화합물 113)의 합성
THF (6 mL / mmol) 중 아민 (1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 알데히드 (1.0 당량), 페닐실란 (1.0 당량) 및 디부틸주석 디클로라이드 (1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2-3% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
화합물 113:
황색 고체, 75.0 mg, 54.68% 수율, 98.08% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 7H), 2.12-2.09 (m, 3H), 0.77 (brm, 1H), 0.42 (brs, 2H), 0.03 (brs, 2H); LC MS: ES+ 523.2.
실시예 41. 일반적 화합물 114 - 화합물 123의 합성
단계 1: 4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤즈알데히드의 합성: 에탄올 (30 mL) 및 톨루엔 (60.0 mL) 중 4-(클로로메틸)벤즈알데히드 1 (9.5 g, 61.45 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (36.27 g, 122.90 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (39.13 g, 184.35 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 트리-o-톨릴 포스핀 (3.74 g, 12.29 mmol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (5.63 g, 6.15 mmol)을 이 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 부분을 분리하고, 물로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]벤즈알데히드 3 (5.5 g, 7.27 mmol, 11.84% 수율, 38% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 288.0.
단계 2: 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤즈알데히드의 합성: 건조 THF (30.0 mL) 중 4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]벤즈알데히드 3 (3.0 g, 10.44 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (4.00 g, 100.02 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (10.02 g, 52.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. LCMS로부터 입증되는 바와 같이 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 콤비-플래쉬 (용리액으로서 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤즈알데히드 5 (1.4 g, 2.81 mmol, 26.92% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 399.2.
단계 3: 유사체의 합성: THF (6 mL / mmol) 중 아민 (1.0 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다 (아민 히드로클로라이드 염인 경우). 이어서, 알데히드 (1.0 당량), 페닐실란 (1.0 당량) 및 디부틸주석 디클로라이드 (1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2-3% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 유사체를 수득하였다.
화합물 114:
황색 고체, 46.0 mg, 8.25% 수율, 95.00% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 5H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES- 481.2.
화합물 115:
황색 고체, 70.0 mg, 10.99% 수율, 98.76% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 4.96 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 2H); LC MS: ES+ 496.2.
화합물 116:
황색 고체, 76.0 mg, 12.35% 수율, 99.00% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.20-2.16 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 497.2.
화합물 117:
황색 고체, 42.0 mg, 7.03% 수율, 95.09% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 5H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 502.2.
화합물 118:
황색 고체, 50.0 mg, 14.70% 수율, 98.09% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.28 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 6H), 6.99-6.94 (m, 3H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 532.2.
화합물 119:
황색 고체, 50.0 mg, 23.20% 수율, 98.45% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.14-7.09 (m, 3H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H); LC MS: ES+ 564.2.
화합물 120:
황색 고체, 32.0 mg, 7.58% 수율, 97.99% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 550.3.
화합물 121:
황색 고체, 65.0 mg, 17.10% 수율, 94.39% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 575.6.
화합물 122:
황색 고체, 45.0 mg, 17.16% 수율, 99.09% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.24, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 5H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES- 516.2.
화합물 123:
황색 고체, 30.0 mg, 9.30% 수율, 94.10% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.4, 5.12 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 4H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H); LC MS: ES+ 484.5.
실시예 42. 메틸 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르복실레이트 (화합물 124)의 합성의 합성
단계 1: 2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르복실레이트 (2)의 합성: 파르 오토클레이브 용기 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (1 g, 4.03 mol) 및 메탄올 (30 mL) 중 DPPP (332.51 mg, 806.21 umol)의 교반 용액을 TEA (1.63 g, 16.12 mmol, 2.25 mL) 및 아세트산팔라듐 (II) (90.50 mg, 403.10 umol)을 첨가한 다음, 이어서 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 파르 오토 클레이브에서 70 psi의 일산화탄소 분위기 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 완결된 후, TLC가 새로운 반점을 나타내고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 메틸 2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르복실레이트 (2) (800 mg, 69.88% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 228.3.
단계 2: 메틸 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르복실레이트 (4)의 합성: DMF (3 mL) 중 메틸 2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르복실레이트 (2) (100 mg, 440.11 umol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (33.73 mg, 880.22 umol)을 첨가하고, 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3) (84.51 mg, 440.11 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. TLC는 미반응 SM와 함께 새로운 극성 반점의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용 TLC 플레이트에 의해 DCM 중 2% MeOH 중에서 정제하여 메틸 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르복실레이트 화합물 124 (13 mg, 7.86% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.98 (d, J = Hz, 1H), 8.31 (d, J = Hz, 1H), 8.16 (d, J = Hz, 1H), 7.95 (t, J = Hz, 1H), 7.26 (d, J = Hz, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.04-2.82 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H); LC MS: ES+ 339.1.
실시예 43. 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 125)의 합성
단계 1: 6-(아지도메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (2)의 합성: DMF (10 mL) 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1) (600 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (346.41 mg, 5.33 mmol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-(아지도메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (2) (500 mg, 72.75% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 345.3.
단계 2: tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]트리아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성: THF (12 mL) 중 6-(아지도메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (2) (500 mg, 1.45 mmol) 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (303.87 mg, 1.45 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 중 구리;술페이트;5수화물 (36.25 mg, 145.19 umol)의 용액을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 소듐;(2R)-2-[1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시-5-옥소-2H-푸란-3-올레이트 (115.06 mg, 580.78 umol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]트리아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (500 mg, 61.15% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 554.6.
단계 3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-(4-피페리딜)트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온; 히드로클로라이드 (5)의 합성: 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]트리아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (150 mg, 270.93 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4M) (4 mL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에테르-펜탄으로 연화처리하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-(4-피페리딜)트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (5) (110 mg, 69.4% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 454.5.
단계 4: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (7)의 합성: DMF (10 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-(4-피페리딜)트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (5) (600 mg, 1.22 mmol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (6) (139.77 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (791.27 mg, 6.12 mmol, 1.07 mL)를 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 이어서 HATU (558.71 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (7) (400 mg, 53.4% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 550.3.
단계 5: 6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8)의 합성: TFA (4.0 mL) 중 화합물 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (7) (400 mg, 727.72 umol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (546.08 mg, 3.64 mmol, 319.35 uL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (300 mg, 91.18% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 430.4.
단계 6: 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (140 mg, 325.95 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (22.48 mg, 977.85 umol)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (9) (125.17 mg, 651.90 umol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TCL 플레이트에 의해 DCM 중 2.5% MeOH 중에서 정제하여 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 125 (30 mg, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.64, 4.84 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.03-2.63 (m, 6H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 3H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 542.3.
실시예 44. 3-[6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 126)의 합성
단계 1: 1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-카르브알데히드 (3)의 합성: NMP (2.0 mL) 중 1-(4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르브알데히드 (1) (325 mg, 1.68 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (652.08 mg, 5.05 mmol, 878.82 uL)을 적가한 다음, 이어서 2,3-디플루오로피리딘 (2) (193.54 mg, 1.68 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 밀봉된 튜브 중에서 135℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 냉수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0에서 70% EtOAc까지)에 의해 정제하여 1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-카르브알데히드 (3) (300 mg, 1.03 mmol, 61.25% 수율, 99% 순도)를 수득하였다. LC MS: ES+ 289.4.
단계 2: 6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]-히드록시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5)의 합성: 디-n-부틸 에테르 (91.47 mg, 1.09 mmol, 112.93 uL)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 건조 등급 THF (5.0 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (270 mg, 1.09 mmol)에 페닐리튬, 1.9M의 교반 용액을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 n-부틸리튬 (76.69 mg, 1.20 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에서 데스-브로모 반점을 수득한 후, 건조 THF (5.0 mL) 중 1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-카르브알데히드 (3) (260.45 mg, 903.36 umol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS로부터 입증됨), 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]-히드록시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (88 mg, 190.43 umol, 17.50% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 458.5.
단계 3: 6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (6)의 합성: DCE (2.0 mL) 중 6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]-히드록시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (86 mg, 187.98 umol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (87.43 mg, 751.92 umol, 120.10 uL) 및 트리플루오로아세트산, 99% (171.47 mg, 1.50 mmol, 115.86 uL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조건 하에 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS로 입증됨), 휘발성 물질을 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 중탄산염 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (6) (56 mg, 120.50 umol, 64.10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 유지하였다. LC MS: ES+ 442.2.
단계 4: 3-[6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (3 mL) 중 6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (55.00 mg, 124.58 umol) (6)의 빙냉 용액에 온도 < 5℃를 유지하면서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (28.64 mg, 1.25 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (7) (119.60 mg, 622.88 umol)을 이에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (구배: DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 126 (30 mg, 54.02 umol, 43.37% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 5℃ 내부 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 4.96 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 3H); LC MS: ES+ 553.3.
실시예 45. 3-[6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 127)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-에티닐-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: 무수 메탄올 (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 1 (2.0 g, 8.80 mmol)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (2.43 g, 17.60 mmol, 1.06 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 2 (2.03 g, 10.56 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 화합물 tert-부틸 4-에티닐-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 3 (1.95 g, 7.86 mmol, 89.32% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 224.2.
단계 2: tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]트리아졸-4-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성: THF (15.0 mL) 중 tert-부틸 4-에티닐-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 3 (800 mg, 3.58 mmol)의 교반 용액에 실온에서 6-(아지도메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 4 (616.84 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 물 (5.0 mL) 중 구리;술페이트;5수화물 (111.81 mg, 447.81 umol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이어서 소듐;(2R)-2-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시-5-옥소-2H-푸란-3-올레이트 (141.94 mg, 716.49 umol)를 첨가하고, 교반을 동일한 온도에서 4시간 동안 계속하였다. 반웅이 완결된 후, 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 진공 하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 0 -60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]트리아졸-4-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 5 (900 mg, 1.49 mmol)를 황색 고체로서 수득하고, 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 568.2.
단계 3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-(4-메틸-4-피페리딜)트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (6)의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]트리아졸-4-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 5 (900 mg, 1.59 mmol)의 차가운 용액에, 디옥산-HCl 중 4.0 M (1.59 mmol, 10.0 mL)을 적가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS로부터 입증됨), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 고체 물질을 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-(4-메틸-4-피페리딜)트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 6 (830 mg, 1.49 mmol, 93.96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 50℃에서 보관하였다. LC MS: ES+ 468.4.
단계 4: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (8)의 합성: 건조 등급 DMF (5.0 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 7 (100.89 mg, 654.73 umol)의 교반 용액에 HATU (339.48 mg, 892.82 umol)를 첨가하고, N2 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 건조 등급 DMF (3.0 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-(4-메틸-4-피페리딜)트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 6 (300 mg, 595.21 umol) 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (384.63 mg, 2.98 mmol, 518.38 uL)의 용액을 생성된 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS로부터 입증됨), 빙냉수 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 디에틸 에테르로 세척하여 순수한 화합물 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 8 (320 mg, 519.52 umol, 87.28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 604.3.
단계 5: 6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (9)의 합성: TFA (2.0 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 8 (320 mg, 530.12 umol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (477.36 mg, 3.18 mmol, 279.16 uL)을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 12시간 동안 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후 (TLC로부터 입증됨), RM을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8을 유지함)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 0 - 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (234 mg, 479.15 umol, 90.38% 수율)를 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 유지하였다. LC MS: ES+ 484.3.
단계 6: 3-[6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (10.0 mL) 중 6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (122 mg, 252.33 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (55.57 mg, 2.42 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (242.25 mg, 1.26 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (40 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 127 (48.0 mg, 80.01 umol, 31.71% 수율, 99.11% 순도)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안에서 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.47-5.45 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.76-2.50 (m, 4H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.53 (br m, 2H), 1.25-1.14 (m, 7 H); LC MS: ES+ 593.4.
실시예 46. 4-[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 128)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3)의 합성: DMSO (80 mL) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴 (1) (13 g, 93.46 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (19.37 g, 140.18 mmol, 8.46 mL)을 첨가하고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2) (19.15 g, 102.80 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 여기에 물 (500 ml)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3) (20 g, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 306.2.
단계 2: 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴 히드로클로라이드 염 (4)의 합성: 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3) (20 g, 65.50 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (65.50 mmol, 50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수득된 고체를 에테르로 연화처리하여 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴; 히드로클로라이드 (4) (17 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 206.4.
단계 3: 3-플루오로-4-[4-(1H-피라졸-4-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 (6)의 합성: 메탄올 (20 mL) 중 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴;히드로클로라이드 (4) (2 g, 8.27 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (496.93 mg, 8.27 mmol, 473.27 uL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (5) (1.19 g, 12.41 mmol)에 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (780.03 mg, 12.41 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.26 g, 12.41 mmol, 1.73 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[4-(1H-피라졸-4-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 (6) (1 g, 40.66% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 286.3.
단계 4: 3-플루오로-4-[4-[[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (8)의 합성: DMF (40 mL) 중 3-플루오로-4-[4-(1H-피라졸-4-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 (6) (2 g, 7.01 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (5.71 g, 17.52 mmol) 및 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (7) (3.55 g, 10.51 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉각수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-1% MeOH)에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (8) (2.6 g, 56.90% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 587.4.
단계 5: 3-플루오로-4-[4-[1-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)메틸]피라졸-4-일]피페라진-1-일]벤조니트릴 (9)의 합성: TFA (20 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]피라졸-4-일]피페라진-1-일]벤조니트릴 (8) (2.5 g, 4.37 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (6.55 g, 43.66 mmol, 3.83 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 포화 중탄산염 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (DCM 중 3% MeOH)에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[4-[1-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)메틸]피라졸-4-일]피페라진-1-일]벤조니트릴 (9) (1.4 g, 67.33% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 467.3.
단계 6: 4-[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: 건조 THF (7 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[1-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (9) (800 mg, 1.71 mmol)의 빙냉 용액에 온도 < 5℃를 유지하면서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (394.25 mg, 17.15 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (10) (1.65 g, 8.57 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 30-100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 128 (600 mg, 60.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 578.2.
단계 7: 키랄 분리: 4-[4-[[1-[[1-[-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 129) 및 4-[4-[[1-[[1-[2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 130)의 합성: C-아밀로스 A (250x30 mm) 5μ 칼럼을 사용하여 30mL/분의 유량, 35℃의 온도 및 120 bar의 ABPR에서 45% CO2 + 55% 이소프로필 알콜의 이동상을 통과시켜 4-[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (11) (600 mg, 1.04 mmol)을 수득하고, 키랄 SFC 방법에 의해 거울상이성질체로 분리하여 4-[4-[[1-[[1-[2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 129) (220 mg, %ee 98.1)을 칼럼으로부터 제1 용리 피크로서 수득하고, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 578.6; 4-[4-[[1-[[1-[2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 130 (215 mg, %ee 100)을 칼럼으로부터 제2 용리 피크로서 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.12 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 578.6.
실시예 47. 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 131)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 (3)의 합성: 건조 등급 아세톤 (5.0 mL) 중 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 1 (550 mg, 2.59 mmol)의 교반 용액에 실온에서 무수 탄산칼륨, 99% (1.07 g, 7.77 mmol, 469.09 uL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 2 (453.53 mg, 2.59 mmol, 319.39 uL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 물 (3x20 ml), 염수 (2x15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 3 (300 mg, 795.14 umol, 30.69% 수율)을 무색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 내부 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. LC MS: ES+ 351.4.
단계 2: tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 (5)의 합성: 에탄올 (2 mL) - 톨루엔 (4 mL) 중 -부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 3 (700 mg, 1.99 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (1.18 g, 3.99 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.27 g, 5.98 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (121.44 mg, 398.99 umol) 및 Pd2(dba)3 (182.68 mg, 199.50 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 5 (450 mg, 809.55 umol, 40.58% 수율, 87% 순도)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 484.4.
단계 3: 합성 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 (7): 건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 5 (425 mg, 878.83 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (60% 분산액) (202.04 mg, 8.42 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (843.72 mg, 4.39 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (40 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (용리액으로서 DCM 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 7 (320 mg, 414.33 umol, 47.15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. LC MS: ES+ 595.7.
단계 4: 3-[6-[[4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 (8)의 합성: 건조 디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 7 (200 mg, 336.30 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (336.30 umol, 5.0 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 3-[6-[[4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 8 (150 mg, 198.24 umol, 58.95% 수율, 75% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 495.4.
단계 5: 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: NMP (2.0 mL) 중 3-[6-[[4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 8 (175 mg, 329.54 umol)의 잘 탈기된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (255.54 mg, 1.98 mmol, 344.39 uL)을 첨가한 다음, 이어서 3,4-디플루오로벤조니트릴 (68.76 mg, 494.31 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. LC MS로부터 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 빙냉수 (5 mL)을 첨가하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC (DCM 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 131 (40.0 mg, 64.57 umol, 19.60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 12.88 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.07 (br m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.54 (m, 2H); LC MS: ES+ 614.2.
실시예 48. N-tert-부틸-4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 132)의 합성
단계 1: N-tert-부틸-4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스아미드의 합성: 건조 DCM (20 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 1 (249.32 mg, 562.16 umol)의 교반 용액에 건조 등급 DCM (20 mL) 중 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (75.07 mg, 252.97 umol)의 용액을 0℃에서 적가한 다음, 이어서 불활성 분위기 하에서 DCM (5 mL) 중 N,N-디이소프로필 에틸 아민 (163.48 mg, 1.26 mmol, 220.32 uL)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하면서 실온으로 유지하였다. 이어서, DCM (20 mL) 중 N,2-디메틸프로판-2-아민 (49 mg, 562.16 umol, 67.40 uL)의 용액을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 추가로 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 반응 혼합물을 물 (2 x 20 mL)/염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 60% 에틸 아세테이트로 용리)를 사용하여 정제하여 N-tert-부틸-4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스아미드 화합물 132 (20 mg, 34.13 umol, 6.07% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 7.16 Hz, 1H), 4.18 (br s, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.62 (br s, 4H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.22 (s, 9H);; LC MS: ES+ 557.3.
실시예 49. tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 (화합물 133)의 합성
단계 1: 3-아미노-1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 (3)의 합성: 메탄올 (20 mL) 중 (1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)히드라진 1 (2 g, 9.12 mmol) 및 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트 2 (1.54 g, 9.12 mmol)의 혼합물 용액을 800℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 용매를 증발시키고, 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: MeOH 중 0-5% DCM)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노-1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 3 (1.5 g, 3.94 mmol, 43.23% 수율, 90% 순도)을 황색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. LC MS: ES+ 343.0.
단계 2: 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-3-클로로-피라졸-4-카르복실레이트 (4)의 합성:
건조 등급 아세토니트릴 (20 mL)에 tert-부틸 니트라이트, tech. 90% (677.56 mg, 6.57 mmol, 781.50 uL)를 첨가한 다음, 이어서 CuCl (650.49 mg, 6.57 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 65℃로 천천히 가열하였다. 이 온도에서, 건조 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시킨 에틸 3-아미노-1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 3 (1.5 g, 4.38 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)을 첨가하고, EtOAc (2 x 35 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 포화 중탄산나트륨 용액 / 염수 용액 (30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 용리 (실리카, 구배: 헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-3-클로로-피라졸-4-카르복실레이트 4 (650 mg, 1.62 mmol, 36.91% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 362.0.
단계 3: tert-부틸 4-(3-클로로-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성: DCM (20 mL) 중 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-3-클로로-피라졸-4-카르복실레이트 4 (1.3 g, 3.59 mmol)의 교반 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (513.62 mg, 3.59 mmol, 392.07 uL)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. TLC에 의해 모니터링된 바와 같이 완전한 전환 후, 용매를 증발시키고, MeOH (20 mL) 중에 재용해시켰다. 이어서, RM을 추가로 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 중간체의 완전한 소모 후, 메탄올을 증발시키고, 조 물질을 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민 (363.52 mg, 3.59 mmol, 500.72 uL)을 0℃에서 첨가하여 pH ~8을 유지한 다음, 이어서 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (784.05 mg, 3.59 mmol, 824.45 uL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 5 (750 mg, 1.82 mmol, 50.53% 수율)를 담갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크에 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 372.33.
단계 4: tert-부틸 4-[3-클로로-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (6)의 합성: THF (20.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 5 (750 mg, 2.02 mmol)의 교반 용액에 디-이소 부틸 수소화알루미늄 (톨루엔 중 25%) (1.43 g, 10.08 mmol, 1.80 mL) (60.0ml)를 N2 분위기 하에서 -78℃에서 1.5시간 동안 적가하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 완전한 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-클로로-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 6 (560 mg, 1.53 mmol, 75.76% 수율, 90% 순도)을 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 330.3.
단계 5: tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성: 아세토니트릴 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 6 (550 mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 활성화된 MnO2 (724.89 mg, 8.34 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 화합물 tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 7 (360 mg, 988.39 umol, 59.27% 수율, 90% 순도)을 담황색 점착성 고체로서 수득하고, 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. LC MS: ES+ (M-100) 228.2 (M-100).
단계 6: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성: 건조 등급 THF (5.0 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (270 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 디-n-부틸 에테르 중 페닐리튬, 1.8M (91.47 mg, 1.09 mmol, 112.93 uL)을 -78℃에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 부틸리튬 (76.69 mg, 1.20 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가가 완결된 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에서 데스 브로모 반점을 얻은 후, 건조 THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 7 (356.78 mg, 1.09 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후, TLC 및 LC MS로부터 입증됨), 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 9 (123 mg, 197.99 umol, 18.19% 수율, 80% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 479.4 (m-16).
단계 7: [4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (10)의 합성: DCE (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 9 (123 mg, 247.49 umol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸실란 (115.11 mg, 989.97 umol, 158.12 uL) 및 트리플루오로아세트산, 99% (225.75 mg, 1.98 mmol, 152.54 uL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 제거하여 조 [4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 10 (110 mg, 122.25 umol, 49.39% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS: ES+ 381.2.
단계 8: 6-[[3-클로로-1-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (11)의 합성: DMF (5.0 mL) 중 6-[[3-클로로-1-(4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 10 (120 mg, 315.07 umol)의 교반 용액에 HATU (179.70 mg, 472.60 umol)를 0℃에서 첨가한 다음, 1-메틸시클로부탄카르복실산 (89.91 mg, 787.67 umol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (203.60 mg, 1.58 mmol, 274.39 uL)의 혼합물 용액을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링됨, 조 LC MS는 디 아미드화물을 나타냄), RM을 빙냉수 (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 재용해시키고, LiOH (1.5 당량)의 존재 하에 30분 동안 교반하였다. 디아미드의 완전한 소모 후, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 재용해시켰다. 유기부를 1 N HCl (20 Ml)로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 6-[[3-클로로-1-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H 벤조[cd]인돌-2-온 11 (90 mg, 177.36 umol, 56.29% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다. LC MS: ES+ 477.39
단계 9: tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트의 합성: 건조 THF (5 mL) 중 6-[[3-클로로-1-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 11 (90 mg, 188.68 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (60% 분산액) (43.38 mg, 1.89 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 12 (181.14 mg, 943.40 umol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (40 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (용리액으로서 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르복실레이트 화합물 133 (320 mg, 414.33 umol, 47.15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.52, 5.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.33 (br m, 2H), 3.15- 3.06 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.37 (br, 2H), 2.10-2.07 (br m, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 588.2.
실시예 50. 3-[6-[[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐]메틸]-2-옥소 벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 134)의 합성
단계 1: [4-(클로로메틸)페닐]-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메타논 (3)의 합성: 건조 등급 DCM (20 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)피페라진 2 (1.0 g, 5.55 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민, 99% (1.68 g, 16.65 mmol, 2.32 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 1 (1.26 g, 6.66 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 물 (20 mL) /염수 (20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 [4-(클로로메틸)페닐]-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메타논 3 (671 mg, 1.63 mmol, 29.43% 수율, 81% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 333.3.
단계 2: 6-[[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5)의 합성: 에탄올 (4 mL) - 톨루엔 (8 mL) 중 [4-(클로로메틸)페닐]-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메타논 3 (650 mg, 1.95 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (1.44 g, 4.88 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.24 g, 5.86 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (118.89 mg, 390.63 umol) 및 Pd2(dba)3 (178.85 mg, 195.31 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 30 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-[[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (500 mg, 966.67 umol, 49.49% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 466.2.
단계 3: 3-[6-[[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐]메틸]-2-옥소 벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (8 mL) 중 6-[[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (130 mg, 279.26 umol) 5 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (64.20 mg, 2.79 mmol)의 빙냉 용액에 온도 < 5℃를 유지하면서 수소화나트륨을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (268.10 mg, 1.40 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (용리액으로서 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 134 (42 mg, 70.24 umol, 25.15% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J =6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 3H), 7.04-7.0 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.84 Hz, 1H), 4.45 (s, 2 H), 3.71 (br m, 2H), 3.46 (br m, 2H), 2.96 (br m, 5H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.08 (m, 1H); LC MS: ES+ 577.2.
실시예 51. 3-[6-[[4-[[7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 135)의 합성
단계 1: tert-부틸 7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (3)의 합성: 톨루엔 (60 mL) 중 1-플루오로-2-아이오도-벤젠 1 (2.09 g, 9.42 mmol, 1.10 mL)의 잘 탈기된 용액에, tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 2 (2.0 g, 9.42 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.81 g, 18.84 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 Pd2(dba)3 (172.54 mg, 188.42 umol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (586.63 mg, 942.12 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 3 (810 mg, 2.56 mmol, 27.22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 307.16.
단계 2: 7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄;히드로클로라이드 (4)의 합성: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 3 (805 mg, 2.63 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (2.63 mmol, 10.0 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 휘발성 물질을 제거하였다. 고체 반응물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄;히드로클로라이드 4 (630 mg, 2.17 mmol, 82.58% 수율)를 수득하고, 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄 (6)의 합성: 건조 등급 아세톤 (5.0 mL) 중 7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄;히드로클로라이드 4 (630 mg, 2.60 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (335.45 mg, 2.60 mmol, 452.09 uL)를 첨가한 다음, 이어서 무수 탄산칼륨, 99% (1.08 g, 7.79 mmol, 469.96 uL)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 5 (454.37 mg, 2.60 mmol, 319.98 uL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 물 (3 x 25 ml) 및 염수 (2x15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄 6 (480 mg, 1.36 mmol, 52.55% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. LC MS: ES+ 345.32.
단계 4: 6-[[4-[[7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (4 mL) - 톨루엔 (8 mL) 중 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]모르폴린 6 (8 g, 35.44 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (20.92 g, 70.89 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (886.38 mg, 4.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (84.73 mg, 278.38 umol) 및 Pd2(dba)3 (127.46 mg, 139.19 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 70 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-[[4-[[7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (272 mg, 552.46 umol, 39.69% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 478.2.
단계 5: 3-[6-[[4-[[7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (5 mL) 중 6-[[4-[[7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (150 mg, 314.09 umol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (120.35 mg, 3.01 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 9 (301.54 mg, 1.57 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (15 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (용리액으로서 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[[7-(2-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 135 (62 mg, 105.08 umol, 33.46% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.95-6.93 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 12.68, 4.96 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 0.65 (br s, 2H),0.54 (br s, 2H); LC MS: ES+ 589.6.
실시예 52. 3-[2-옥소-6-(프로프-2-이닐아미노)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 136)의 합성
단계 1: 6-(벤즈히드릴리덴아미노)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 디옥산 (15 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1 g, 4.03 mmol) 및 디페닐메탄이민 (1.10 g, 6.05 mmol)의 교반 용액에 소듐 tert-부톡시드 (1.16 g, 12.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, tBuXPhos (342.35 mg, 806.21 umol) 및 Pd2(dba)3 (738.27 mg, 806.21 umol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 6-(벤즈히드릴리덴아미노)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (350 mg, 1.00 mmol, 25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 349 [M+H]+.
단계 2: 3-(6-((디페닐메틸렌)아미노)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 상기 반응식-4, 단계-4에 기재된 바와 같은 동일한 절차에 따라 3-(6-((디페닐메틸렌)아미노)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온을 36% 수율로 합성하였다. LCMS: m/z 460 [M+H]+.
단계-3: 3-(6-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 염의 합성: 디옥산-HCl (4M, 2mL, 8 mmol)을 3-[6-(벤즈히드릴리덴아미노)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 435.26 umol)에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하고, 동결 건조시켜 3-(6-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (110 mg, 331.57 umol, 76% 수율, HCl 염)을 수득하였다: LCMS m/z 296 [M+H]+.
단계 4: 3-[2-옥소-6-(프로프-2-이닐아미노)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: MeCN (10 mL) 중 3-(6-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 338.65 umol)의 교반 용액에 DIPEA (235.94 uL 1.35 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 3-브로모프로프-1-인 (60.43 mg, 507.97 umol, 4.81 uL)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리하였다. 유기부를 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (15-20% 에틸아세테이트-디클로로메탄)에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-(프로프-2-이닐아미노)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 136 (25 mg, 70.15 umol, 21% 수율)을 수득하였다: LC MS m/z 334 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.07 (bs, 1H), 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H).
실시예 53. 3-(2-옥소-6-프로프-2-인옥시-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 137)의 합성
단계 1: 6-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DCM (15 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르브알데히드 (1 g, 3.15 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (60% 순도, 906.32 mg, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올성 암모니아 (2M)를 레드 와인 색상이 지속될 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 n-펜탄으로 연화처리하여 6-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (900 mg, 2.63 mmol, 83% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 306 [M+H]+.
단계 2: 1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-6-프로프-2-인옥시-벤조 [cd] 인돌-2-온의 합성:
아세톤 (10 mL) 중 6-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (700 mg, 2.29 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (950.56 mg, 6.88 mmol)을 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 프로파르길 브로마이드 (246.07 uL, 2.75 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 0.1 M HCl으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 n-펜탄으로 연화처리하여 1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-6-프로프-2-인옥시-벤조 [cd] 인돌-2-온 (300 mg, 873.68 umol, 38% 수율)을 수득하였다: LCMS m/z 344 [M+H]+.
단계 3: 6-프로프-2-인옥시-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (1.25 mL, 16.22 mmol) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-프로프-2-인옥시-벤조[cd]인돌-2-온 (250 mg, 728.07 umol)의 교반 용액에 아니솔 (158.41 uL, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA (1.25 mL, 16.22 mmol) 및 아니솔 (158.41 uL, 1.46 mmol)을 다시 첨가하고, 가열을 60℃에서 추가 24시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, Et3N으로 중화시켰다. 이를 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 6-프로프-2-인옥시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (90 mg, 385.08 umol, 55% 수율)을 검으로서 수득하였다. LCMS: m/z 224 [M+H]+.
단계 4: 3-(2-옥소-6-프로프-2-인옥시-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (3 mL) 중 6-프로프-2-인옥시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 447.98 umol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 102.99 mg, 4.48 mmol)을 천천히 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (430.08 mg, 2.24 mmol)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (70-80% 에틸아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 3-(2-옥소-6-프로프-2-인옥시-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 137 (11 mg, 32.61 umol, 8% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 335 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (bs, 1H), 8.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H).
실시예 54. 3-(6-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온, (화합물 138)의 합성
단계 1: 3-(6-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (250 mL) 및 DMF (25 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4 g, 16.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (6.18 g, 161.24 mmol, 60% 순도)을 천천히 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (15.48 g, 80.62 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 반응을 분쇄 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (70% EA-헥산)에 의해 정제하여 3-(6-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 138 (2.6 g, 6.28 mmol, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.14 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 1H).
실시예 55. 3-(2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 139)의 합성
단계 1: 3-(2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (2 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (100.0 mg, 591.09 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (24.91 mg, 650.20 umol, 60% 순도)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 2(113.50 mg, 591.09 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 새로운 반점이 미반응 SM과 함께 형성되었다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 2 (113.50 mg, 591.09 umol)를 가득 채우고, 반응 혼합물을 24시간 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (2% MeOH-DCM로 용리)를 사용하여 정제하여 3-(2-옥소벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 139 (10 mg, 34.35 umol, 5.81% 수율, 96.28% 순도)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.13 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H); LC MS: ES+ 281.2.
실시예 56. tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 140)의 합성
단계 1: 6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: CHCl3 (50.0 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (3.0 g, 17.73 mmol)의 교반 현탁액에 브로민 (2.15 g, 26.60 mmol, 1.44 mL)을 차가운 조건 하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 계속하였다. 티오황산나트륨 용액을 차가운 조건 하에 반응 혼합물에 붓고, 형성된 황색 고체를 소결된 깔때기에 여과하였다. 얻어진 고체를 냉수, 펜탄으로 세척하고, 톨루엔과 공비혼합하여 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (4 g, 16.12 mmol, 90.93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 248.1, 250.0 (브로모 패턴).
단계 2: tert-부틸 4-(4-(히드록시(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (7 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (1.6 g, 6.45 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.2 M, 9.38 mL)을 첨가하고, 첨가가 완료된 후 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 이어서 THF (7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (1.80 g, 6.45 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 물로 세척하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (527 mg, 1.17 mmol, 18.22% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 10.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3: 6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (1:1)을 갖는 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물의 합성: DCE (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (500.0 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (518.51 mg, 4.46 mmol, 712.24 uL) 및 트리플루오로아세트산 (1.02 g, 8.92 mmol, 687.08 uL)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 마이크로웨이브 조건 하에 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 갈색 검으로서의 6-[(1-피페리딘-1-윰-4-일피라졸-4-일)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;2,2,2-트리플루오로아세테이트 5 (500.0 mg, 1.12 mmol, 100.47% 수율)을 조 물질의 형태로 수득하였다. LC MS: ES+ 333.0.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (5 mL) 중 6-[(1-피페리딘-1-윰-4-일피라졸-4-일)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;2,2,2-트리플루오로아세테이트 5 (500.0 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (340.00 mg, 3.36 mmol, 468.32 uL)을 차가운 조건 하에 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (366.67 mg, 1.68 mmol, 385.56 uL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-5% MeOH-DCM 사용)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (300.0 mg, 693.62 umol, 61.93% 수율)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 433.0.
단계 5: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 차가운 조건 하에 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (300.0 mg, 693.62 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (53.15 mg, 1.39 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (133.18 mg, 693.62 umol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (133.18 mg, 693.62 umol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 추가로 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 먼저 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 TLC 플레이트 (60% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 140 (20.0 mg, 33.11 umol, 4.77% 수율, 90% 순도)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 5H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 9H); LC MS: ES+ 544.3.
실시예 57. tert-부틸 4-[4-[[1-[2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 141) 및 tert-부틸 4-[4-[[1-[2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 142)의 합성
단계 1: 키랄 분리: 라세미체 화합물 140 150 mg을 키랄 정제용 HPLC 정제에 적용하였다. 이성질체를 분리하고, 역상 키랄 HPLC에 의해 단리시켜 tert-부틸 4-[4-[[1-[2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 141 (27.0 mg, 49.22 umol, 2.66% 수율, 99.1% 순도) 및 tert-부틸 4-[4-[[1-[2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 142 (26.0 mg, 47.83 umol, 2.59% 수율, 100% 순도)를 둘 다 황색 고체 수득하였다.
실시예 58. tert-부틸 4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 143)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (15.0 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (500 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥소망가니즈 (969.17 mg, 11.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1.5%-2% MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 2 (220 mg, 492.72 umol, 44.20% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 447.4.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 tert-부틸 4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 2 (220 mg, 492.72 umol)를 DMF (3.0 mL)에 녹인 다음, 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (22.66 mg, 985.45 umol)을 0℃에서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 60℃에서 30분 동안 가열한 다음, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (94.61 mg, 492.72 umol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다시 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (94.61 mg, 492.72 umol)을 첨가한 다음, 이를 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질은 정제용 TLC 플레이트 (디클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르보닐]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 143 (15 mg, 26.90 umol, 5.46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (D6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.17 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 12.8, 5.28 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.01-2.66 (m, 5H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC MS: ES+ 558.5.
실시예 59. 3-(6-아미노-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (화합물 144)의 합성
단계 1: 6-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 건조 등급 톨루엔 (5.0 mL), 소듐;2-메틸프로판-2-올레이트 (1.16 g, 12.09 mmol) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (1.0 g, 4.03 mmol) 및 디페닐메탄이민 2 (1.10 g, 6.05 mmol, 1.01 mL)의 잘 탈기된 교반 용액에 (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (466.49 mg, 806.21 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (369.13 mg, 403.10 umol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 순수한 화합물 6-(벤즈히드릴리덴아미노)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3 (565 mg, 1.62 mmol, 40.23% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 349.2.
단계 2: 3-[6-(벤즈히드릴리덴-아미노)-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일]-피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 DMF (3.0 mL) 중 6-(벤즈히드릴리덴아미노)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3 (293 mg, 841.00 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (100.92 mg, 4.20 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 700℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (322.96 mg, 1.68 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 12시간 동안 계속하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였으며, 이는 LCMS로부터 확인된 바와 같이 목적 반점과 함께 6-(벤즈히드릴리덴아미노)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3의 불완전한 소모를 나타냈다. 반응이 완전히 완결된 경우, 추가의 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (322.96 mg, 1.68 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 추가로 6시간 동안 계속하였다. 반응의 거의 완결 (LC MS에 의해 확인된 바와 같은 ~65%) 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류 부분을 콤비-플래쉬 (에틸 아세테이트 30% DCM)로 정제하여 3-[6-(벤즈히드릴리덴아미노)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 5 (70 mg, 152.34 umol, 18.11% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 460.3.
단계 3: 3-(6-아미노-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드의 합성: 4.0 M 디옥산-HCl (2.0 mL)을 3-[6-(벤즈히드릴리덴아미노)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 5 (60 mg, 130.58 umol)을 첨가한 다음, 이어서 물 0.2 ml을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 고체 물질을 DCM 및 에테르로 여러 번 세척하였다. 고체 물질을 동결 건조시켜 3-(6-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 144의 HCl 염 (45.0 mg, 122.08 umol, 93.49% 수율, 90% 순도, 021)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ 11.06 (s, 1H); 8.40 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H); LC MS: ES+ 296.3.
실시예 60. 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보니트릴 (화합물 145)의 합성
단계 1: 2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보니트릴의 합성: NMP (25 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (5 g, 20.16 mmol)의 교반 용액에 제1구리;시아나이드 (3.61 g, 40.31 mmol, 1.24 mL)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 미반응 SM과 함께 ~15% 생성물 형성을 나타냈다. 다시 제1구리;시아나이드 (3.61 g, 40.31 mmol, 1.24 mL)를 첨가하고, 반응을 48시간 동안 계속하였다. LCMS는 목적 화합물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 100-200 실리카 중 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보니트릴 2 (1.5 g, 6.18 mmol, 30.66% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 195.4.
단계 2: 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보니트릴의 합성: DMF (4.0 mL) 중 2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보니트릴 2 (250 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (98.66 mg, 2.57 mmol, 60% 순도)을 첨가한 다음, 이를 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 이에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 3 (247.20 mg, 1.29 mmol)을 실온 하에 첨가한 다음, 이를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 존재하고 극성 새로운 반점이 형성되었음을 나타내는 것으로 확인되었다. 다시, 반응 혼합물에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 3 (247.20 mg, 1.29 mmol)을 첨가한 다음, 이를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 정제용 TLC 방법에 의해 (디클로로메탄 중 40% 에틸 아세테이트)로 용리시켜 정제하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르보니트릴 화합물 145 (8 mg, 26.01 umol, 2.02% 수율, 99.26% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ 11.19 (s, 1H), 8.31-8.22 (m, 3H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.53-5.51 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H); LC MS: ES- 304.1.
실시예 61. 3-[6-[[4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 146)의 합성
단계 1: 6-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄의 합성: 아세톤 (15 mL) 중 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄;히드로클로라이드 (2) (800 mg, 5.90 mmol, 1.00 mL)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (1.22 g, 8.85 mmol, 534.14 uL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (1) (1.03 g, 5.90 mmol, 727.35 uL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 동일한 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 6-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄 3 (800 mg, 51.33% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 238.2.
단계 2: 6-[[4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 6-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (3) (600 mg, 2.52 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (1.49 g, 5.05 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.61 g, 7.57 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (153.64 mg, 504.79 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (231.12 mg, 252.39 umol)을 이 반응물에 90℃에서 18시간 동안 첨가하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 층에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 6-[[4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (300 mg, 24.39% 수율)을 수득하였다. LC MS: ES+ 371.3.
단계 3: 3-[6-[[4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 6-[[4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (150 mg, 404.92 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (93.09 mg, 4.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (6) (388.75 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용-TLC (용리액으로서 EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 146 (90.0 mg, 41.54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H); LC MS: ES+ 482.2.
실시예 62. tert-부틸 4-(4-(1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 147)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (400.0 mg, 895.86 umol)의 교반 용액에 -50℃에서 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드, 3M (3 M, 1.49 mL)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-히드록시-1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 2 (285.0 mg, 611.23 umol, 68.23% 수율, 99.2% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES- 461.2.
단계 2: 6-(1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (1:1)을 포함하는 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물의 합성: DCE (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-히드록시-1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 2 (284.0 mg, 614.00 umol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (285.58 mg, 2.46 mmol, 392.29 uL), 트리플루오로아세트산 (560.07 mg, 4.91 mmol, 378.42 uL)을 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 [4-[4-[1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)에틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 3 (280.0 mg, 462.55 umol, 75.33% 수율, 94.9% 순도)을 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LC MS: ES+ 347.2.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(1-(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (5 mL) 중 [4-[4-[1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)에틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 3 (280.0 mg, 608.10 umol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (184.60 mg, 1.82 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (199.08 mg, 912.16 umol, 209.33 uL에서 254.27 uL))을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. TLC는 목적 반점의 형성과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (190.0 mg, 414.01 umol, 68.08% 수율, 97.3% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 447.3.
단계 4: tert-부틸 4-(4-(1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 차가운 조건 하에 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (190.0 mg, 425.49 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (81.52 mg, 2.04 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (163.40 mg, 850.99 umol)를 첨가하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 계속하고, 추가로 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (163.40 mg, 850.99 umol)를 가득 채우고, 반응을 60℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 시트르산 (pH 5)의 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 먼저 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-60% 에틸 아세테이트 - DCM)를 사용하여 정제한 다음, 이어서 (45% 에틸 아세테이트-DCM)에서 플레이트를 전개하면서 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 추가로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 147 (20.0 mg, 35.87 umol, 8.43% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 2.95-2.72 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 5H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES- 556.2.
실시예 63. 3-(6-(1-(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 148) 및 3-(6-(1-(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 149)의 합성의 합성
단계 1: 6-(1-(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: DMF (2 mL) 중 6-[1-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]에틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 1 (589.26 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 HATU (729.90 mg, 1.92 mmol)를 차가운 조건 하에 첨가한 다음, 이어서 1-메틸시클로부탄카르복실산 2 (160.68 mg, 1.41 mmol, 143.47 uL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 라세미 혼합물 (350.0 mg)로서 수득하였으며, 이를 키랄 이성질체의 분리를 위한 정상 정제용 HPLC에 적용하여 6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]에틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3a (145.0 mg, 325.58 umol, 25.44% 수율, 99.37% 순도) 및 6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]에틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3b (115.0 mg, 259.86 umol, 20.31% 수율, 100% 순도)를 둘 다 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 443.4
단계 2a: 3-(6-(1-(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (6.0 mL) 중 6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]에틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3a (145.0 mg, 327.65 umol)에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (125.54 mg, 3.28 mmol, 60% 순도)의 교반 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (314.56 mg, 1.64 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC는 목적 반점의 형성을 나타낸 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 55% 에틸 아세테이트-DCM에서 플레이트를 용리시키는 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 3-[6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]에틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 148 (70.0 mg, 125.90 umol, 38.43% 수율, 99.58% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 554.5.
단계 2b: 3-(6-(1-(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (5 mL) 중 6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]에틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 3b (115.0 mg, 259.86 umol)에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (99.57 mg, 2.60 mmol, 60% 순도)의 교반 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (249.48 mg, 1.30 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC는 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 55% 에틸 아세테이트-DCM에서 플레이트를 용리시키는 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 3-[6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]에틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 149 (45.0 mg, 81.28 umol, 31.28% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.10 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.38 Hz, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 554.5.
실시예 64. 3-(6-(4-((1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 150)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)벤질리덴)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (20 mL) 중 에틸 4-브로모벤조에이트 2 (7 g, 30.56 mmol, 5.00 mL)의 교반 용액에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 1 (18.09 g, 91.67 mmol)을 첨가하였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 트리에틸아민 (15.46 g, 152.79 mmol, 21.30 mL) 및 시클로펜틸 (디페닐) 포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철 (2.50 g, 3.06 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트러 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (8.2 g, 22.84 mmol, 74.73% 수율, 96.2% 순도)을 무색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 346.2.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (8.1 g, 23.45 mmol, 6.09 mL)을 에틸 아세테이트 (75 mL)에 녹였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 탄소 상 팔라듐 10% (2.50 g, 2.34 mmol, 0.1 순도)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (8 g, 22.22 mmol, 94.78% 수율, 96.52% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 348.4.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (7.9 g, 22.74 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 1M 용액 (64.67 g, 113.69 mmol, 92.26 mL, 0.25 순도)을 -78℃에서 적가하였다. 이를 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 타르타르산칼륨나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (4.5 g, 13.26 mmol, 58.32% 수율, 90% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 306.2.
단계 4: tert-부틸 4-(4-(클로로메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (40 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (4.4 g, 14.41 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (8.75 g, 86.44 mmol, 12.05 mL)을 0℃에서 적가하였다. 티오닐 클로라이드 (5.14 g, 43.22 mmol)를 반응 혼합물에 매우 천천히 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (3.9 g, 11.44 mmol, 79.41% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (d, J =7.8Hz,2H ), 7.17 (d, J =7.76Hz,2H), 4.72 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.53-1.50 (m ,2H), 1.37 (s, 9H), 1.04-0.92 (m, 2H).
단계 5: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 에탄올 (6 mL) 및 톨루엔 (12 mL) 중 밀봉된 튜브 중에서 tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (780 mg, 2.41 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (1.07 g, 3.61 mmol)의 교반 용액에 트리포타슘;포스페이트 (1.28 g, 6.02 mmol)를 첨가하였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 트리스-o-톨릴포스판 (146.61 mg, 481.69 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (220.55 mg, 240.85 umol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (680 mg, 1.34 mmol, 55.65% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 457.3.
단계 6: tert-부틸 4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (680 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (570.67 mg, 14.89 mmol, 0.6 순도)을 조금씩 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 9 (680 mg, 1.49 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 이를 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙냉수에 붓고, 유기 부분으로 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 감압 하에 증발시켰다. 이를 정제용 TLC (DCM 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 10 (690 mg, 1.17 mmol, 78.82% 수율, 96.58% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 568.6.
단계 7: 3-(2-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)벤질)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 10 (685 mg, 1.21 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 4M 디옥산-HCl (1.21 mmol, 10 mL)을 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시켜 3-[2-옥소-6-[[4-(4-피페리딜메틸) 페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온, 히드로클로라이드 11 (650 mg, 1.01 mmol, 84.06% 수율, 90.76% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 468.1.
단계 8: 3-(6-(4-((1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (5 mL) 중 3-[6-[[4-[(1-클로로-4-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온,히드로클로라이드 11 (100 mg, 198.41 umol)의 교반 용액에 0℃에서 DIPEA (128.21 mg, 992.03 umol, 172.79 uL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-메틸시클로부탄카르복실산 12 (22.65 mg, 198.41 umol)에 이어서 HATU (90.53 mg, 238.09 umol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산염 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 디클로로메탄 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리시키면서 콤비플래쉬에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 150 (40.0 mg, 68.61 umol, 34.58% 수율, 96.68% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 3H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.35-4.21(m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 2.94-2.30 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.37-2.39 (m ,2H), 2.10-2.07 (m 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.38-1.52 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 3H); LC MS: ES+ 564.2.
실시예 65. 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 151)의 합성
단계 1: 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성: 1-메틸피롤리딘-2-온 (1.55 g, 15.59 mmol, 1.5 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[4-(4-피페리딜메틸)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 1 (150 mg, 297.61 umol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (230.78 mg, 1.79 mmol, 311.03 uL)을 밀봉 튜브 내에서 불활성 분위기 하에 여기에 첨가하였다. 3,4-디플루오로벤조니트릴 2 (49.68 mg, 357.13 umol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 예열된 오일 조 (70℃)에 넣고, 반응물을 동일한 온도에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 진행을 TLC를 통해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 중탄산염 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중 2% 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 151 (40.0 mg, 67.50 umol, 22.68% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.74 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 5.44 (dd, J = 12.76, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.30-2.92 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H); LC MS: ES+ 587.2.
실시예 66. 3-(6-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 152)의 합성
단계 1: 3-(6-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (7 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[4-(4-피페리딜메틸)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 1 (150 mg, 297.61 umol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (38.46 mg, 297.61 umol, 51.84 uL)을 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 0℃에서 질소 분위기 하에 5분 동안 교반하였다. 그 후, 벤즈알데히드 2 (31.58 mg, 297.61 umol, 30.37 uL), 디부틸주석(2+);디클로라이드 (108.51 mg, 357.13 umol, 79.79 uL), 페닐실란 (32.21 mg, 297.61 umol, 36.68 uL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 예열된 오일 조 (90℃)에 넣었다. 반응물을 동일한 온도에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 진행을 TLC을 통해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, THF 부분을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 조 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피을 통해 DCM 중 1.5% - 2% 메탄올을 사용하여 정제하여 3-[6-[[4-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 152 (90.0 mg, 154.09 umol, 51.78% 수율, 95.48% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 7H), 7.09 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 280-2.62 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 3H), 1.17-1.09 (m, 2H); LC MS: ES+ 558.35.
실시예 67. 3-(6-(아미노(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 153)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: 실온에서 DCM 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (2 g, 4.46 mmol)의 교반 용액에 디옥소망가니즈 (3.88 g, 44.59 mmol)를 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC를 통해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 통과시켜 디옥소망가니즈를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% 메탄올 DCM 혼합물을 용리액으로서 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 2 (1.5 g, 3.29 mmol, 73.83% 수율)를 녹색빛 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 447.2.
단계 2: 6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르보닐)벤조[cd]인돌-2-온; 히드로클로라이드 (3)의 합성: 디옥산 (5 mL)을 1구 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 tert-부틸 4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 2 (1.5 g, 3.36 mmol)에 첨가하여 콜로이드 현탁액을 제조하였다. 디옥산 중 4 M HCl (10 mL)을 현탁액에 첨가하고, 불활성 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 감압 하에 증발시키고, 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하여 비극성 불순물을 제거하였다. 합한 화합물 및 에테르 부분을 일정 시간 동안 유지시켜 완전한 침전 진행을 허용하였다. 상청액 에테르 부분을 또 다른 원추형 플라스크로 옮기고, 침전한 순수한 화합물을 감압 하에 건조시켜 6-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-카르보닐]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 3 (1.30 g, 3.04 mmol, 90.44% 수율)을 녹색빛 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 347.3.
단계 3: 6-(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르보닐)벤조[cd]인돌-2-온 (5)의 합성: DMF (10 mL) 중 6-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-카르보닐]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 3 (1.2 g, 3.13 mmol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (1.62 g, 12.54 mmol, 2.18 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 1-메틸시클로부탄카르복실산 4 (393.55 mg, 3.45 mmol) 및 HATU (1.79 g, 4.70 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 냉수 및 염수 용액으로 세척하여 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용리액으로서 3% 메탄올 DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-카르보닐]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (1 g, 2.21 mmol, 70.66% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 443.3.
단계 4: 6-(히드록시(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2-온 (6)의 합성: 0℃에서 용매 혼합물 (메탄올 (10 mL) 및 THF (10 mL)) 중 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-카르보닐]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (1 g, 2.26 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (384.73 mg, 10.17 mmol, 359.56 uL)을 반응 혼합물 중에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 용매 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 고정상으로서 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용리액으로서 3% 메탄올 DCM을 사용하여 정제하여 6-[히드록시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (1g, 2.20 mmol, 97.56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ [M-OH]: 427.3.
단계 5: 6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)((트리메틸실릴)옥시)메틸)벤조[cd]인돌-2-온 (7)의 합성: DMF (7 mL) 중 6-[히드록시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (1 g, 2.25 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (459.44 mg, 6.75 mmol)을 불활성 조건 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 클로로트리메틸실란, 98+% (488.80 mg, 4.50 mmol, 571.03 uL)를 반응 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기 층을 냉수 및 염수로 세척하여 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용리액으로서 2% 메탄올 DCM 혼합물을 사용하여 정제하여 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]-트리메틸실릴옥시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (705 mg, 1.34 mmol, 59.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ [M-OTMS]: 427.4.
단계 6: 6-[아지도-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8)의 합성: DCM (7 mL) 중 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]-트리메틸실릴옥시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (700 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 아지드, 94% (171.69 mg, 1.49 mmol, 196.89 uL)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 그 후, 트리클로로철 (10.99 mg, 67.74 umol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-[아지도-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (600 mg, 1.25 mmol, 92.44% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ [M-N3]: 427.4.
단계 7: 6-(아미노(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2-온 (9)의 합성: 6-[아지도-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (450 mg, 958.39 umol) 및 트리페닐포스핀 (377.06 mg, 1.44 mmol)을 톨루엔 및 THF의 혼합물 (1:1) 중에 용해시키고, 물 (0.5 mL)을 여기에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 예열된 오일 조 (80℃)에 14시간 동안 두었다. 반응이 완결된 후, 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트 헥산으로 세척하여 트리페닐포스핀 옥시드 및 다른 불순물을 제거하여 목적 6-[아미노-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (350 mg, 773.32 umol, 80.69%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ [M-NH2]: 427.5.
단계 8: 3-(6-(아미노(1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (6 mL) 중 6-[아미노-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (100 mg, 225.46 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (86.39 mg, 2.25 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 추가의 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조금씩 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (216.45 mg, 1.13 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 첨가 후 반응을 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 예열된 오일 조 (80℃)에 두었다. 1시간 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 3-[6-[아미노-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 153 (15.0 mg, 26.25 umol, 11.64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.12, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 4H), 1.75-1.59 (m, 5H), 1.31 (s, 3H), LC MS: ES- [M-H]: 553.2.
실시예 68. tert-부틸 4-(4-(아미노(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 154)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6- 일)((트리메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: DMF 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (1.8 g, 4.01 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (819.64 mg, 12.04 mmol)을 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온 하에 5분 동안 교반하였다. 클로로트리메틸실란, 98+% (872.02 mg, 8.03 mmol, 1.02 mL)를 반응 혼합물에 실온에서 적가하였다. 첨가한 후, 합한 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 유기 층을 빙냉수에 이어서 염수 용액으로 세척하여 DMF를 제거하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 40%-50% 에틸 아세테이트 및 헥산에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)-트리메틸실릴옥시-메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 2 (1 g, 1.82 mmol, 45.46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ [M-OTMS]: 431.5.
단계 2: tert-부틸 4-(4-(아지도(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: tert-부틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)-트리메틸실릴옥시-메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1 카르복실레이트 2 (1 g, 1.92 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드, 94% (243.39 mg, 2.11 mmol, 279.12 uL)를 DCM 중에 아르곤 분위기 하에 용해시켰다. 염화제2철 (15.58 mg, 96.03 umol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 25% 에틸 아세테이트 및 DCM 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[아지도-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (700 mg, 1.40 mmol, 73.12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ [M-OTMS]: 431.3.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(아미노(2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성: tert-부틸-4-[4-[아지도-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (300 mg, 633.55 umol)을 2구 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 THF (3 mL) 및 톨루엔 (3 mL)의 혼합물 (1:1) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (249.26 mg, 950.32 umol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 수 방울의 물 (0.200 mL)을 여기에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 환류 응축기가 장착된 예열된 오일 조 (80℃)에 두었다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 에틸 아세테이트 부분을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트 헥산 혼합물로 세척하여 과량의 트리페닐포스핀 및 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하여 tert-부틸 4-[4-[아미노-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (250 mg, 335.17 umol, 52.90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ [M-N3]: 431.2.
단계 4: tert-부틸 4-(4-(아미노(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (6 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[아미노-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (200 mg, 446.90 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (171.24 mg, 4.47 mmol, 60% 순도)을 불활성 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 추가의 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조금씩 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (429.05 mg, 2.23 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 예열된 오일 조 (80℃)에 환류 하에 1시간 동안 넣었다. 1시간 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[아미노-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 154 (22 mg, 38.91 umol, 8.71% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.48-8.46 (m,1H), 8.05 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.80 Hz,1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 2H), 2.98-2.74 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES- [M-NH2]: 542.2.
실시예 69. 3-[6-[[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 155)의 합성
단계 1: 2-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린의 합성: 아세톤 (10 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2 (1 g, 7.51 mmol, 1.00 mL)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (1.04 g, 7.51 mmol, 453.14 uL)를 첨가하고, 50℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 1 (1.31 g, 7.51 mmol, 925.58 uL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 동일한 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 목적 생성물의 형성 후, LCMS로부터 입증된 바와 같이 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 유기부를 물/염수 및 분리된으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 2-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 3 (750 mg, 2.65 mmol, 35.28% 수율, 96% 순도)을 백색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 272.2.
단계 2: 6-[[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (2.5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 2-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 3 (400 mg, 1.47 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (868.75 mg, 2.94 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (937.23 mg, 4.42 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (89.59 mg, 294.35 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (134.77 mg, 147.18 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 순수한 화합물 6-[[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (160 mg, 375.77 umol, 25.53% 수율, 95% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 405.4.
단계 3: 3-[6-[[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (3 mL) 중 6-[[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (159.21 mg, 393.59 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (150.81 mg, 3.94 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (377.86 mg, 1.97 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 155 (125.0 mg, 234.56 umol, 59.59% 수율, 96.75% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.98-6.95 (m, 1H), 5.44 (dd, J= 12.36, 4.36 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H)LC MS: ES+ 516.5.
실시예 70. 3-[6-[[4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 156)의 합성
단계 1: 8-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성: 아세톤 (10 mL) 중 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄;히드로클로라이드 2 (1.00 g, 6.68 mmol, 1.00 mL)의 교반 용액에 DIPEA (863.82 mg, 6.68 mmol, 1.16 mL)를 첨가하여 염기성화시킨 다음, 이어서 무수 탄산칼륨, 99% (923.75 mg, 6.68 mmol, 403.39 uL)를 첨가하고, 50℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 1 (1.17 g, 6.68 mmol, 823.95 uL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가의 동일한 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 목적 생성물의 형성 후, LCMS로부터 입증된 바와 같이, 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 유기부를 물/염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 1-2% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 8-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 3 (750 mg, 2.83 mmol, 42.34% 수율, 95% 순도)을 백색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 251.8
단계 2: 6-[[4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (2.5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 8-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 3 (400.00 mg, 1.59 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (937.88 mg, 3.18 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.01 g, 4.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (96.72 mg, 317.77 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (145.50 mg, 158.89 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 SM의 소모를 나타내는 것으로 확인되었다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 순수한 화합물 6-[[4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (250 mg, 637.24 umol, 40.11% 수율, 98% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 385.3.
단계 3: 3-[6-[[4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (3 mL) 중 6-[[4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (250 mg, 650.25 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (249.15 mg, 6.50 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (624.27 mg, 3.25 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 156 (145.0 mg, 287.91 umol, 44.28% 수율, 98.40% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.52, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H) LC MS: ES+ 496.5.
실시예 71. 3-[6-[[4-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 157)의 합성
단계 1: 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘의 합성: DMF (5 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 2 (550 mg, 2.85 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.10 g, 8.54 mmol, 1.49 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 1 (498.19 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카, 헥산 중 25-30% EtOAc)에 의해 정제하여 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 3 (120 mg, 343.52 umol, 12.07% 수율, 95% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC MS: ES+ 332.18.
단계 2: 6-[[4-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 3 (150 mg, 452.01 umol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (266.81 mg, 904.01 umol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (287.84 mg, 1.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (27.52 mg, 90.40 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (41.39 mg, 45.20 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 순수한 화합물 6-[[4-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (160 mg, 327.18 umol, 72.38% 수율, 95% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 465.3.
단계 3: 3-[6-[[4-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (5 mL) 중 6-[[4-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (180 mg, 387.45 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (148.46 mg, 3.87 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (371.98 mg, 1.94 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 60% EtOAc-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[[4-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 157 (25.0 mg, 42.76 umol, 11.04% 수율, 98.47% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 9H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 3H), 1.14-1.11 (m, 2H); LC MS: ES+ 476.5.
실시예 72. 3-[6-[[4-[(4-tert-부틸-1-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 158)의 합성
단계 1: 4-tert-부틸-1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페리딘의 합성: DMF (5 mL) 중 4-tert-부틸피페리딘 2 (550 mg, 3.89 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.51 g, 11.68 mmol, 2.03 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 1 (681.61 mg, 3.89 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카, 헥산 중 25-30% EtOAc)에 의해 정제하여 4-tert-부틸-1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페리딘 3 (170 mg, 577.10 umol, 14.82% 수율, 95% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LC MS: ES+ 280.2.
단계 2: 6-[[4-[(4-tert-부틸-1-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 4-tert-부틸-1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페리딘 3 (170 mg, 607.47 umol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (358.58 mg, 1.21 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (386.85 mg, 1.82 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (36.98 mg, 121.49 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (55.63 mg, 60.75 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 SM의 소모를 나타내는 것으로 확인되었다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 순수한 화합물 6-[[4-[(4-tert-부틸-1-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (100 mg, 230.27 umol, 37.91% 수율, 95% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS; ES+ 413.0.
단계 3: 3-[6-[[4-[(4-tert-부틸-1-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (5 mL) 중 6-[[4-[(4-tert-부틸-1-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (100 mg, 242.39 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (92.87 mg, 2.42 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (232.70 mg, 1.21 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 60% EtOAc-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[[4-[(4-tert-부틸-1-피페리딜)메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 158 (45.0 mg, 81.64 umol, 33.68% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.79 (s, 9H); LC MS: ES+ 524.6.
실시예 73. 키랄 분리 3-(2-옥소-6-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질}-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-피페리딘-2,6-디온 (화합물 159) 및 3-(2-옥소-6-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질}-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-피페리딘-2,6-디온 (화합물 160)의 합성
단계 1: 키랄 분리: 화합물 109 550 mg을 정상 정제용 키랄-HPLC 방법으로 분리하여 3-[2-옥소-6-[[4-[[4-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]벤조[cd] 인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 159 (160.0 mg, 257.92 umol, 28.82% 수율, 99.08% 순도, %ee-100) 및 3-[2-옥소-6-[[4-[[4-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸] 벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 160 (165.0 mg, 266.17 umol, 29.74% 수율, 99.15% 순도, %ee-100)을 둘 다 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.36, 1H), 8.07 (d, J=6.96, 1H), 7.80 (t, J=7.6, 1H), 7.40 (d, J=7.4, 1H), 7.25 (d, J=7.84, 2H), 7.19 (d, J=7.84, 2H), 7.10 (d, J=7.08, 1H), 5.44-5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.39 (br s, 4H), 2.09-2.08 (m, 1H); LC MS: ES+ 615.1.
실시예 74. 3-(2-옥소-6-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질}-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-피페리딘-2,6-디온 (화합물 161)의 합성
단계 1: 1-(4-클로로메틸-벤질)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진의 합성: DMF (5 mL) 중 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 1 (500.00 mg, 2.97 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.15 g, 8.92 mmol, 1.55 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 2 (520.50 mg, 2.97 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘 3 (300.0 mg, 902.65 umol, 30.36% 수율, 92% 순도)을 황색 액체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 306.8.
단계 2: 6-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질}-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 3 (300.0 mg, 977.98 umol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (577.28 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (622.79 mg, 2.93 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (59.53 mg, 195.60 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (89.56 mg, 97.80 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 6-[[4-[[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (177.0 mg, 397.12 umol, 40.61% 수율, 98.6% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 440.5.
단계 3: 3-(2-옥소-6-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질}-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (10 mL) 중 6-[[4-[[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (177.0 mg, 402.76 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (185.19 mg, 4.83 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (386.67 mg, 2.01 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[2-옥소-6-[[4-[[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 161 (120.0 mg, 217.96 umol, 54.12% 수율, 100.00% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.16, 1H), 8.07 (d, J=6.92, 1H), 7.80 (t, J=7.62, 1H), 7.39 (d, J=7.16, 1H), 7.22 (d, J=7.72, 2H), 7.16 (d, J=7.72, 2H), 7.10 (d, J=7.24, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.56-2.49 (br s, 4H), 2.31 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 551.5.
실시예 75. 3-[6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 162)의 합성
단계 1: 시클로헥실 메탄술포네이트의 합성: DCM (20 mL) 중 시클로헥산올 1 (2 g, 19.97 mmol, 2.08 mL)의 교반 용액에 트리에틸아민 (4.45 g, 43.93 mmol, 6.12 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (2.74 g, 23.96 mmol, 1.85 mL)를 적가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 25℃로 2시간 동안 가열하였다. SM의 완결 후, 반응물을 물로 희석하고, DCM로 추출하고, NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 시클로헥실 메탄술포네이트 2 (3.5 g, 19.64 mmol, 98.33% 수율, 100% 순도)를 오렌지색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72-4.65 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.34-1.32 (m, 1H);
단계 2: 1-시클로헥실피라졸-4-카르브알데히드의 합성: DMF (20 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 3 (2 g, 20.81 mmol) 및 시클로헥실 메탄술포네이트 2 (3.71 g, 20.81 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (13.56 g, 41.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC는 목적 반점의 형성과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 정제하여 1-시클로헥실피라졸-4-카르브알데히드 4 (1.5 g, 8.33 mmol, 40.03% 수율, 99% 순도)를 백색 반고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 179.0.
단계 3: 6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)-히드록시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: THF (20 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (1.39 g, 5.61 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 디-n-부틸 에테르 중 페닐 리튬, 전형적으로 1.9M (1.8 M, 3.12 mL)을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 이어서 부틸 리튬 (2.00 M, 3.09 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가가 완결된 후 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 1-시클로헥실피라졸-4-카르브알데히드 4 (1 g, 5.61 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. 이를 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 디클로로메탄 중 콤비플래쉬에 의해 1% 메탄올에서 용리시키면서 정제하여 6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)-히드록시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (280 mg, 773.40 umol, 13.78% 수율, 95.96% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 348.3.
단계 3: 6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DCE (5 mL) 중 6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)-히드록시-메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (280 mg, 805.97 umol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (374.87 mg, 3.22 mmol, 514.93 uL), 트리플루오로아세트산 (735.17 mg, 6.45 mmol, 496.74 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-3% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (160 mg, 458.65 umol, 56.91% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 332.4.
단계 4: 3-[6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 DMF (2 mL) 중 6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (60 mg, 181.04 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (13.87 mg, 362.09 umol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (34.76 mg, 181.04 umol)을 추가로 첨가하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 계속하며, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (34.76 mg, 181.04 umol)을 추가로 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 25% EtOAc-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 162 (8 mg, 18.08 umol, 9.99% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 11.11 (S, 1H), 8.37 (d, J = Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.38 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 1H); LC MS: ES+ 443.5.
실시예 76. 3-[6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 163) 및 3-[6-[1-[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 164)의 합성
단계 1: 에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트의 합성: THF (40 mL) 중 에틸 2,3-디브로모프로파노에이트 1 (9.9 g, 38.09 mmol, 5.53 mL)의 교반 용액에 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 트리에틸아민 (3.85 g, 38.09 mmol, 5.31 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 켄칭하고, 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3의 포화 용액, 염수으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 펌프 하에 농축시켜 에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 2 (5 g, 27.65 mmol, 72.60% 수율, 99% 순도)를 무색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-[4-(1-에톡시카르보닐비닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF/H2O (5 ml, 8:2) 중 에틸 2-브로모프로프-2-에노에이트 2 (3.8 g, 21.23 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (11.21 g, 29.72 mmol)을 첨가하고, 무수 삼염기성 인산칼륨 (22.53 g, 106.14 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 10분 동안 탈기하고, Xphos 팔라다사이클 Gen 3 (1.80 g, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x10 ml)로 추출하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(1-에톡시카르보닐비닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (7 g, 17.63 mmol, 83.05% 수율, 88% 순도)를 점착성 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계 (즉시)에 추가 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 350.4.
단계 3: tert-부틸 4-[4-(1-에톡시카르보닐시클로프로필)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMSO (40 mL) 중 (Me3SOI)BLAH메탄;아이오다이드 (5.59 g, 25.41 mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (2.38 g, 21.18 mmol)를 실온에서 첨가하고, 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (20 ml) 및 DMSO (20ml) 중 tert-부틸 4-[4-(1-에톡시카르보닐비닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (7.4 g, 21.18 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 10% EA/헥산에서 정제하여 tert-부틸 4-[4-(1-에톡시카르보닐시클로프로필)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (3.8 g, 10.35 mmol, 48.88% 수율, 99% 순도)를 점착성 액체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 364.1.
단계 4: 1-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로판카르복실산의 합성: THF (15 mL) (1:1) 혼합물 중 tert-부틸 4-[4-(1-에톡시카르보닐시클로프로필)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (3.8 g, 10.46 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (658.06 mg, 15.68 mmol, 435.80 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 미반응 출발 물질을 나타냈다. 소량의 KOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 수성 층을 2 (N) HCl을 사용하여 pH-5-6으로 산성화시키고, 20% IPA-DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로판카르복실산 6 (2.2 g, 6.49 mmol, 62.11% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 336.2.
단계 5: tert-부틸 4-[4-[1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시카르보닐시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 1-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로판카르복실산 6 (1.27 g, 3.79 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 7 (679.47 mg, 4.17 mmol) 및 DMAP (46.26 mg, 378.66 umol)를 채웠다. DCM (15 mL)을 첨가 (0.1 - 0.5 M)한 다음, 이어서 N,N'-디이소프로필메탄디이민 (525.65 mg, 4.17 mmol, 648.95 uL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 추가의 DCM으로 헹구었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 (20-25% EtOAc-헥산)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시카르보닐시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (1.8 g, 3.30 mmol, 87.06% 수율, 88% 순도)을 점착성 적색로서 수득하였다. LC MS: ES+ 481.1.
단계 6: tert-부틸 4-[4-[1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 교반용 막대가 구비된 배양 튜브에 tert-부틸 4-[4-[1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시카르보닐시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (2.5 g, 5.20 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.96 g, 15.61 mmol), 수산화리튬, 1수화물 (3.27 g, 78.04 mmol, 2.17 mL), 디클로로마그네슘 (743.04 mg, 7.80 mmol) 및 구리;(Z)-4-옥소펜트-2-엔-2-올레이트 (408.57 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 3회 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다. 탈기된 디옥산 (14 mL) 및 DMF (6.5 mL)를 1:2 비율로 첨가하고, 생성된 혼합물을 암갈색이 관찰될 때까지 (전형적인 반응 시간 < 10분) 1000 rpm 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 EtOAc 및 포화 용액으로 희석하고, 생성된 혼합물을 투명한 2상 용액을 얻을 때까지 격렬히 진탕하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 증발시키고, 용리액으로서 15%-20% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 9 (1.2 g, 2.73 mmol, 52.50% 수율, 95% 순도)를 담황색 액체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 418.0.
단계 7: [1-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-트리플루오로-포타시오-붕소의 합성: 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 9 (1.4 g, 3.35 mmol)의 교반 용액에 칼륨;플루오라이드;히드로플루오라이드 (2.10 g, 26.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헵탄 중 50% 에테르 (50 mL)로 10분 동안 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 100% 에테르로 헹구었다 (여과물은 피나콜을 함유하였음). 침전물을 뜨거운 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해시키고, 여과하여 KHF2를 제거하였다. 여과물을 수집하고, 동결 건조시켜 [1-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-트리플루오로-포타시오-보론 10 (800 mg, 1.99 mmol, 59.43% 수율, 99% 순도)을 폭신한 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.47(s, 2H), 0.05 (s, 2H); LC MS: ES+ 339 (디플루오로).
단계 8: tert-부틸 4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 격막이 구비된 스크류 마개 밀봉된 튜브에서, 톨루엔 (15.30 mL) 및 물 (1.70 mL) 중 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 11 (1.48 g, 4.03 mmol) 및 [1-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-트리플루오로-포타시오-붕소 10 (800 mg, 2.01 mmol)에 탄산세슘 (1.97 g, 6.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 아르곤을 버블링하여 탈기하고, 카탁시움(cataCXium)® 팔라다사이클 Gen. 3 (73.32 mg, 100.68 umol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 EtOAc로 용리시키면서 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 30% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12 (300 mg, 513.22 umol, 25.49% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 579.6.
단계 9: 6-[1-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성:
TFA (4 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12 (300 mg, 518.40 umol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 (778.02 mg, 5.18 mmol, 454.98 uL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물 물질 반응을 나타내고, 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-[1-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 13 (180 mg, 354.32 umol, 68.35% 수율, 93% 순도)을 수득하였으며, 이를 TFA 염의 조 물질로서 후속 단계에 사용하였다. LC MS: ES+ 359.3.
단계 10: tert-부틸 4-[4-[1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (5 mL) 중 6-[1-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 13 (180 mg, 380.99 umol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (115.66 mg, 1.14 mmol, 159.31 uL)을 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (83.15 mg, 380.99 umol, 87.43 uL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트에서 용리시키면서 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 14 (160 mg, 345.44 umol, 90.67% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 459.4.
단계 11: tert-부틸 4-[4-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 차가운 조건 하에 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 14 (160 mg, 348.93 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (133.70 mg, 3.49 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 15 (334.99 mg, 1.74 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 tert-부틸 4-[4-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 16 (150 mg, 260.69 umol, 74.71% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 570.6.
단계 12: 3-[2-옥소-6-[1-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]시클로프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 16 (150 mg, 263.32 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 디옥산 중 4M HCl (4 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 3-[2-옥소-6-[1-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 17 (120 mg, 234.78 umol, 89.16% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 470.4.
단계 13: 3-[6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (1 mL) 중 3-[6-[1-[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 17 (65 mg, 128.46 umol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르복실산 18 (14.66 mg, 128.46 umol, 13.09 uL)을 첨가한 다음, 이어서 HATU (73.27 mg, 192.69 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (83.01 mg, 642.30 umol, 111.87 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(3x)에 이어서 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 MeOH 2%를 사용하여 정제하여 3-[6-[1-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 163 (55 mg, 92.37 umol, 71.91% 수율, 95% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.8, 5.16 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.32 (br s, 5H), 1.23 (br s, 2H); LC MS: ES+ 566.5.
단계 14: 3-[6-[1-[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (2 mL) 중 3-[6-[1-[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 17 (40 mg, 79.05 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (16.00 mg, 158.10 umol, 22.04 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 19 (7.76 mg, 79.05 umol, 7.68 uL), 디부틸주석 디클로라이드 (28.82 mg, 94.86 umol, 21.19 uL) 및 페닐실란 (8.55 mg, 79.05 umol, 9.74 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[1-[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]시클로프로필]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 164 (20 mg, 35.88 umol, 45.39% 수율, 98.97% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.24-1.23 (m, 2H), 1.11 (s, 3H); LC MS: ES+ 552.3.
실시예 77. 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-N-메틸-아닐리노]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 165)의 합성
단계 1: 6-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 톨루엔 (60 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-니트로-벤젠 (1) (10 g, 46.29 mmol)의 교반 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (20.49 g, 69.43 mmol) 및 무수 삼염기성 인산칼륨 (29.48 g, 138.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (4.24 g, 4.63 mmol) 및 트리-o-톨릴 포스핀 (2.82 g, 9.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40-50% EtOAc로 실리카 100-200으로 정제하여 6-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (5 g, 28.40% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 305.21.
단계 2: 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 메탄올 (50 mL) 중 6-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (5 g, 16.43 mmol)의 교반 용액에 아르곤 기체를 10분 동안 퍼징한 다음, Pd-C (2.99 g, 24.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 (풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 10%MeOH로 세척하였다. 이와 같이 하여 수득한 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (3.5 g, 63.67% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 275.15.
단계 3: tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (30 mL) 중 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (1.75 g, 6.38 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (1.40 g, 7.02 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (2.33 g, 7.66 mmol, 1.71 mL) 및 페닐실란 (690.33 mg, 6.38 mmol, 786.25 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 30-40% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (1.3 g, 39.64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 458.4.
단계 4: tert-부틸 4-[N-메틸-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노] 피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 아세토니트릴 (7 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (550 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 포름알데히드, 37% w/w 수성 용액 (360.61 mg, 12.02 mmol, 1 mL) 및 아세트산 (1.01 g, 16.83 mmol, 962.42 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 소듐 시아노보로히드라이드 (196.39 mg, 3.13 mmol)를 그 온도에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 15% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[N-메틸-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트 (7) (350 mg, 55.57% 수율)를 녹색빛 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 472.4.
단계 5: 6-[[4-[메틸(4-피페리딜)아미노]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온; 히드로클로라이드 염의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[N-메틸-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트 (7) (350 mg, 742.17 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (742.17 umol, 15 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에테르로 연화처리하여 6-[[4-[메틸(4-피페리딜)아미노]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (8) (300 mg, 79.27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 372.2.
단계 6: 3-플루오로-4-[4-[N-메틸-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]-1-피페리딜]벤조니트릴의 합성: NMP (4 mL) 중 6-[[4-[메틸(4-피페리딜)아미노]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (8) (300 mg, 735.41 umol)의 교반 용액에 DIPEA (475.22 mg, 3.68 mmol, 640.46 uL)를 첨가한 다음, 이어서 3,4-디플루오로벤조니트릴 (9) (102.30 mg, 735.41 umol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중 30% EtOAc 중 콤비플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[4-[N-메틸-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]-1-피페리딜]벤조니트릴 (10) (100 mg, 20.51% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 491.4.
단계 7: 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-N-메틸-아닐리노]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: THF (5 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[N-메틸-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]-1-피페리딜]벤조니트릴 (10) (100 mg, 203.84 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (46.86 mg, 2.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (11) (195.70 mg, 1.02 mmol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중 20% EtOAc에서 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-N-메틸-아닐리노]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 165 (35 mg, 28.18% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 12.24, 5.08 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H); LC MS: ES+ 602.2.
실시예 78. 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]아닐리노]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 166)의 합성
단계 1: 6-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 톨루엔 (60 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-니트로-벤젠 (1) (10 g, 46.29 mmol)의 교반 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (20.49 g, 69.43 mmol) 및 무수 삼염기성 인산칼륨 (29.48 g, 138.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (4.24 g, 4.63 mmol) 및 트리-o-톨릴 포스핀 (2.82 g, 9.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 40-50% EtOAc)에 의해 정제하여 6-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (5 g, 28.40% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 305.21.
단계 2: 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 메탄올 (50 mL) 중 6-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (5 g, 16.43 mmol)의 교반 용액에 아르곤 기체를 10분 동안 퍼징한 다음, Pd-C (2.99 g, 24.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 (풍선) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 10%MeOH로 세척하였다. 이와 같이 하여 수득한 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (3.5 g, 63.67% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 275.15.
단계 3: tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (30 mL) 중 6-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (1.75 g, 6.38 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (1.40 g, 7.02 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (2.33 g, 7.66 mmol, 1.71 mL) 및 페닐실란 (690.33 mg, 6.38 mmol, 786.25 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 30-40% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (1.3 g, 39.64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 458.4.
단계 4: 6-[[4-(4-피페리딜아미노)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온; 히드로클로라이드 염의 합성: 디옥산 HCl (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (500 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에테르로 연화처리하여 6-[[4-(4-피페리딜아미노)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (7) (350 mg, 81.31% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 357.1.
단계 5: 3-플루오로-4-[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]-1-피페리딜]벤조니트릴의 합성: DMF (4 mL) 중 6-[[4-(4-피페리딜아미노)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (7) (350 mg, 888.53 umol)의 교반 용액에 DIPEA (574.18 mg, 4.44 mmol, 773.83 uL)를 첨가한 다음, 이어서 3,4-디플루오로벤조니트릴 (8) (123.60 mg, 888.53 umol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼에 의해 DCM 중 30% EtOAc에서 정제하여 3-플루오로-4-[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]-1-피페리딜]벤조니트릴 (9) (200 mg, 33.06% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 477.3.
단계 6: 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]아닐리노]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: THF (5 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]아닐리노]-1-피페리딜]벤조니트릴 (9) (70 mg, 146.89 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (56.28 mg, 1.47 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (10) (141.02 mg, 734.46 umol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TCL 플레이트에서 DCM 중 20% EtOAc에 의해 정제하여 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]아닐리노]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 166 (30 mg, 34.21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H),. 7.14-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.52 (d, J = Hz, 2H), 5.45-5.42 (m, 1H), 5.35 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H)LC MS: ES+ 588.2.
실시예 79. 3-[6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 167)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 톨루엔 (30 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (1) (1.4 g, 3.61 mmol) 및 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (2) (2.44 g, 7.21 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (2.30 g, 10.82 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (219.47 mg, 721.08 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (330.15 mg, 360.54 umol)을 첨가하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 층에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (3) (1.4 g, 41.33% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 564.2.
단계 2: 6-[(4-피페라진-1-일페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (3) (2.2 g, 3.90 mmol)의 교반 용액에 냉각 조건 하에 트리플루오로메탄술폰산 (5.86 g, 39.03 mmol, 3.43 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-[(4-피페라진-1-일페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (1.3 g, 67.89% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 344.1.
단계 3: tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DCM (20 mL) 중 6-[(4-피페라진-1-일페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (1.3 g, 3.79 mmol)의 교반 용액에 냉각 조건 하에 트리에틸 아민 (1.15 g, 11.36 mmol, 1.58 mL)을 첨가하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (991.41 mg, 4.54 mmol, 1.04 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 화합물 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (5) (730 mg, 42.10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 444.5.
단계 4: tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸] 페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 건조 THF (15 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (5) (700 mg, 1.58 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (604.72 mg, 15.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (6) (1.97 g, 10.26 mmol)을 첨가하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (DCM 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (7) (700 mg, 70.37% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 555.3.
단계 5: 3-[2-옥소-6-[(4-피페라진-1-일페닐)메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온; 히드로클로라이드 염의 합성: 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (7) (700 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산-HCl (15 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에테르로 연화처리하여 목적 화합물 3-[2-옥소-6-[(4-피페라진-1-일페닐)메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온; 히드로클로라이드 염 (8) (550 mg, 86.19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 455.5.
단계 6: 3-[6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (5 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 (9) (50.23 mg, 440.03 umol)의 교반 용액에 DIPEA (284.34 mg, 2.20 mmol, 383.21 uL) 및 HATU (200.77 mg, 528.03 umol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 3-[2-옥소-6-[(4-피페라진-1-일페닐)메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (8) (200 mg, 440.03 umol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 3-[6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 167 (84.0 mg, 34.04% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.09 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 12.88, 5.44 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 2.98 (br s, 4H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.31 (s, 3H); LC MS: ES+ 551.2.
실시예 80. 3-[6-[[4-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]피페라진-1-일]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 168)의 합성
단계-1: 3-[6-[[4-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]피페라진-1-일]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (6 mL) 중 3-[6-[[4-(4-클로로피페라진-1-일)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1) (200.0 mg, 407.35 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (82.44 mg, 814.70 umol, 113.55 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 (2) (39.98 mg, 407.35 umol, 39.19 uL), 디부틸주석 디클로라이드 (148.53 mg, 488.82 umol, 109.21 uL) 및 페닐실란 (44.08 mg, 407.35 umol, 50.20 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 얻어진 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-1% MeOH)에 의해 정제하여 목적 화합물 3-[6-[[4-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]피페라진-1-일]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 168 (70 mg, 30.42% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.04 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.00-2.99 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.40 (br s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.15 (s, 3H); LC MS: ES+ 536.9.
실시예 81. 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 169)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 1,4-디옥산 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (2 g, 5.88 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.24 g, 8.82 mmol) 및 칼륨;아세테이트 (1.73 g, 17.63 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 질소 기체를 15분 동안 퍼징하였다. 이어서 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철 (480.02 mg, 587.80 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (2.2 g, 96.63% 수율)를 수득하였다. LC MS: ES+ 388.5.
단계 2: tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 톨루엔 (32 mL) 및 에탄올 (16 mL) 중 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (2.06 g, 5.33 mmol) 및 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (3) (1.5 g, 4.44 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (2.83 g, 13.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (270.31 mg, 888.10 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (406.63 mg, 444.05 umol)을 첨가하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 층에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배:헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (1.5 g, 57.03% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 563.06.
단계 3: 6-[[4-(4-피페리딜)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (1.8 g, 3.20 mmol)의 교반 용액에 냉각 조건 하에 트리플루오로메탄술폰산 (4.80 g, 31.99 mmol, 2.81 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-[[4-(4-피페리딜)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (800 mg, 65.73% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 343.1.
단계 4: tert-부틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (20 mL) 중 6-[[4-(4-피페리딜)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (800 mg, 2.34 mmol)의 교반 용액에 냉각 조건 하에 트리에틸 아민 (709.21 mg, 7.01 mmol, 976.87 uL)을 첨가하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (611.85 mg, 2.80 mmol, 643.37 uL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 화합물 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (400 mg, 36.75% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 387.6, (M-56 존재).
단계 5: 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 1-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 (6) (400 mg, 903.86 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (519.49 mg, 13.56 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (7) (867.75 mg, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (DCM 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (8) (300 mg, 53.95% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 454.5, (M+H)-100 존재).
단계 6: 3-[2-옥소-6-[[4-(4-피페리딜)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온; 히드로클로라이드 염의 합성: 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸 1-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 (8) (300 mg, 541.86 umol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산-HCl (10 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에테르-펜탄으로 연화처리하여 목적 화합물 3-[2-옥소-6-[[4-(4-피페리딜)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (9) (260 mg, 97.03% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 454.38.
단계 7: 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (50 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[4-(4-피페리딜)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (9) (110 mg, 242.54 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (10) (27.68 mg, 242.54 umol)의 교반 용액에 DIPEA (156.73 mg, 1.21 mmol, 211.23 uL)를 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 이어서 HATU (110.67 mg, 291.05 umol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 169 (72.0 mg, 53.75% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 12.52, 5.0 Hz, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 550.3.
실시예 82. 3-[6-[[4-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 170)의 합성
단계 1: 3-[6-[[4-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (6 mL) 중 3-[6-[[4-(1-클로로-4-피페리딜)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1) (200 mg, 408.17 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (82.44 mg, 814.70 umol, 113.55 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 (2) (40.06 mg, 408.17 umol, 39.27 uL), 디부틸주석 디클로라이드 (148.83 mg, 489.80 umol, 109.43 uL) 및 페닐실란 (44.17 mg, 408.17 umol, 50.31 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 얻어진 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-1% MeoH)에 의해 정제하여 목적 화합물 3-[6-[[4-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 170 (50 mg, 22.87% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 6H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.31-1.30 (m, 1H), 1.14 (s, 2H); LC MS: ES+ 536.3.
실시예 83. 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페녹시]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 171)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(4-메톡시카르보닐페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (20 mL) 중 트리페닐포스핀 (3.91 g, 14.91 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.01 g, 14.91 mmol, 2.93 mL)를 첨가하고, 용액이 혼탁해질 때까지 이를 실온에서 15분 동안 교반하고, 이에 메틸 4-히드록시벤조에이트 (1) (2 g, 13.15 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (2 g, 9.94 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헥산 중 10-15% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-메톡시카르보닐페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (1.8 g, 53.25% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ (M-100) 236.2.
단계 2: tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-메톡시카르보닐페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (1.8 g, 5.37 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (728.22 mg, 21.47 mmol) (조금씩)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 THF로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 물 (0.8 mL)을 첨가한 다음, 이어서 15% 수성 NaOH (0.8 mL) 및 물 (2.4 mL)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여과물을 감압 하에 건조시켰다. 조 물질을 다시 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (1.2 g, 63.29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ (M-100) 208.
단계 3: tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (15 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (800 mg, 2.60 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.32 g, 13.01 mmol, 1.81 mL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 메실 클로라이드 (1.19 g, 10.41 mmol, 805.76 uL)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (800 mg, 75.47% 수율)를 황색 점착성 검으로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 톨루엔 (12 mL) 및 에탄올 (6 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (800 mg, 2.46 mmol)의 교반 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (6) (1.09 g, 3.68 mmol) 및 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.56 g, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (224.68 mg, 245.53 umol) 및 트리-o-톨릴 포스핀 (149.46 mg, 491.05 umol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 20-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (7) (400 mg, 31.98% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 459.5.
단계 5: 6-[[4-(4-피페리딜옥시)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드의 합성: 디옥산-HCl (5 mL)을 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (7) (400 mg, 872.32 umol)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에테르로 연화처리하여 6-[[4-(4-피페리딜옥시)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (8) (340 mg, 72.29% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 359.3.
단계 6: 3-플루오로-4-[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페녹시]-1-피페리딜]벤조니트릴의 합성: NMP (5 mL) 중 6-[[4-(4-피페리딜옥시)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (8) (340 mg, 860.99 umol)의 교반 용액에 DIPEA (556.39 mg, 4.30 mmol, 749.85 uL)를 첨가한 다음, 이어서 3,4-디플루오로벤조니트릴 (9) (119.77 mg, 860.99 umol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페녹시]-1-피페리딜]벤조니트릴 (10) (120 mg, 27.14% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 478.3.
단계 7: 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페녹시]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: THF (5 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페녹시]-1-피페리딜]벤조니트릴 (10) (120 mg, 251.29 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (57.77 mg, 2.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (11) (241.26 mg, 1.26 mmol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TCL 플레이트에서 DCM 중 20% EtOAc에 의해 정제하여 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페녹시]-1-피페리딜]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 171 (85 mg, 55.19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H) LC MS: ES+ 589.3.
실시예 84. 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6일] 메틸] 페닐] 메틸]-3-옥소-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 172)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DMF (20 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1) (2 g, 9.99 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (275.56 mg, 11.99 mmol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (2) (1.75 g, 9.99 mmol, 1.23 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 구배 헥산 중 20-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 (3) (1.5 g, 39.89% 수율)를 수득하였다. LC MS: ES+ 339.0.
단계 2: 3-옥소-4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 (3) (1 g, 2.95 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (1.05 g, 3.54 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.88 g, 8.85 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 15분 동안 퍼징한 다음, 트리-o-톨릴 포스핀 (179.66 mg, 590.27 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (270.26 mg, 295.13 umol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 층에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-옥소-4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (5) (500 mg, 23.71% 수율)를 수득하였다. LC MS: ES+ 472.6.
단계 3: 6-[[4-[(2-옥소피페라진-1-일)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온; 히드로클로라이드의 합성: 디옥산-HCl (10 mL)을 tert-부틸 3-옥소-4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (5) (500 mg, 1.06 mmol)에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에테르로 연화처리하여 6-[[4-[(2-옥소피페라진-1-일)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (6) (400 mg, 71% 수율)를 수득하였다. LC MS: ES+ 372.4.
단계 4: 3-메틸-4-[3-옥소-4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴의 합성: NMP (7 mL) 중 6-[[4-[(2-옥소피페라진-1-일)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (6) (400 mg, 980.65 umol) 및 3,4-디플루오로벤조니트릴 (7) (136.41 mg, 980.65 umol)의 교반 용액에 DIPEA (633.71 mg, 4.90 mmol, 854.06 uL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 헥산 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하여 3-메틸-4-[3-옥소-4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (8) (150 mg, 29.86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 491.01.
단계 5: 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6일] 메틸] 페닐] 메틸]-3-옥소-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: THF (10 mL) 중 3-플루오로-4-[3-옥소-4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (8) (150 mg, 305.79 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (70.30 mg, 3.06 mmol)을 조금씩 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (9) (293.58 mg, 1.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 DCM 중 30% EtOAc에서 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]-3-옥소-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 172 (85 mg, 46.05% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.43 (dd, J = 12.84, 4.92 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H) LC MS: ES+ 602.01.
실시예 85. [4-[4-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]디술파닐]피라졸-1-일]-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논 (화합물 173)의 합성
단계 1: 2-벤질술파닐프로판디알의 합성: DMF (80 mL) 중 페닐메탄티올 (1) (10 g, 80.51 mmol), 2-브로모프로판디알 (2) (12.76 g, 84.54 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (12.24 g, 88.56 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-벤질술파닐프로판디알 (3) (9 g, 51.79% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES- 192.8.
단계 2: 4-벤질술파닐-1H-피라졸의 합성: 메탄올 (90 mL) 중 [벤질(포르밀)-$l^{4}-술파닐]포름알데히드 (3) (9 g, 49.39 mmol)의 교반 용액에 히드라진;수화물 (2.47 g, 49.39 mmol, 2.40 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 4-벤질술파닐-1H-피라졸 (4) (7 g, 73.01% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 191.1.
단계 3: tert-부틸 4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (20 mL) 중 화합물 4-벤질술파닐-1H-피라졸 (4) (3.5 g, 18.40 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (5.14 g, 18.40 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (17.98 g, 55.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 (구배: 헥산 중 0-15% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (4.5 g, 62.22% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 374.2.
단계 4: 4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)피페리딘; 히드로클로라이드 염의 합성: 디옥산 (15 mL) 중 화합물 tert-부틸 4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (7 g, 18.74 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4M; 50 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)피페리딘; 히드로클로라이드 염 (7) (4.5 g, 79.92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 274.4.
단계 5: [4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논의 합성: DMF (50 mL) 중 4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)피페리딘;히드로클로라이드 (7) (4.5 g, 14.52 mmol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (1.66 g, 14.52 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (9.38 g, 72.61 mmol, 12.6 5 mL)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 이어서 HATU (6.63 g, 17.43 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 구배 DCM 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하여 [4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논 (8) (5 g, 91.31% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 370.0.
단계 6: [4-[4-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]디술파닐]피라졸-1-일]-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논의 합성: [4-(4-벤질술파닐피라졸-1-일)-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논 (8) (3 g, 8.12 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 (50 mL) 중 무수 염화알루미늄 (3.25 g, 24.36 mmol, 1.33 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 일부 미반응 SM이 존재하는 것을 나타내고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (구배 DCM 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하여 [4-[4-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]디술파닐]피라졸-1-일]-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논 화합물 173 (1.3 g, 25.88% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 557.2.
실시예 86. 3-[6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 174)의 합성
단계 1: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 1,4 디옥산 (200 mL) 중 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1) (10 g, 27.16 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (10.34 g, 40.74 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 잘 건조된 아세트산칼륨 (8.00 g, 81.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 아르곤으로 15분 동안 잘 탈기하였다. PdCl2(dppf).DCM (2.22 g, 2.72 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 냉수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배: 헥산 중 0-15% EtOAc)에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-2-온 (2) (10 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 416.1.
단계 2: [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]보론산의 합성: 아세톤 (40 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-2-온 (2) (4 g, 9.63 mmol)의 교반 용액에 물 (20 mL) 중 아세트산암모늄 (2.23 g, 28.90 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 이어서 소듐;퍼아이오데이트 (8.24 g, 38.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응물을 냉수로 희석하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]보론산 (3) (2 g, 57.65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 334.2.
단계 3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (10 mL) 중 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]보론산 (3) (299.17 mg, 898.01 umol) 및 [4-[4-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]디술파닐]피라졸-1-일]-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논 (9_반응식-1) (500 mg, 898.01 umol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄;수산화물 (2.91 g, 4.49 mmol, 3.20 mL, 40% 순도)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 산소로 10분 동안 탈기한 다음, 황산구리 (28.67 mg, 179.60 umol, 7.96 uL) 및 1,10-페난트롤린 (32.37 mg, 179.60 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 다시 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-1% MeOH)에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (500 mg, 93.34% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 567.4.
단계 4: 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (4 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (500 mg, 882.28 umol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (662.05 mg, 4.41 mmol, 387.16 uL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (300 mg, 75.38% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 447.1.
단계 5: 3-[6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (3 mL) 중 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (200 mg, 417.92 umol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (15.44 mg, 671.80 umol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (6) (64.50 mg, 335.90 umol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 3-[6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 174 (15 mg, 38% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.48, 4.92 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.11-3.10 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 3H), 1.95-1.78 (m, 5H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.35 (s, 3H); LC MS: ES+ 558.4.
실시예 87. 3-[6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술포닐-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온, (화합물 175)의 합성
단계 1: 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술포닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 물 (1 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (300 mg, 671.80 umol)의 교반 용액에 옥손 (1.24 g, 2.02 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 여과물을 냉수 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하여 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술포닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (200 mg, 61.40% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 479.1.
단계 2: 3-[6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술포닐-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술포닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (200 mg, 417.92 umol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (96.08 mg, 4.18 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3) (401.22 mg, 2.09 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 3-[6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술포닐-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 175 (50 mg, 19.2% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 3H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 590.5.
실시예 88. 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐] 메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 176)의 합성
단계 1: 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술피닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DCM (20 mL) 중 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술파닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (300 mg, 671.80 umol)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (69.56 mg, 403.08 umol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 디클로로메탄 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-1% MeOH)에 의해 정제하여 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술피닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (200 mg, 63.55% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 463.3.
단계 2: 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐] 메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]술피닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (170 mg, 367.52 umol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (211.23 mg, 9.19 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3) (352.84 mg, 1.84 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 176 (35 mg, 16.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (br, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.16 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.52-5.50 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 3H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 3H), 1.79-1.77 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 574.2.
실시예 89. 3-[6-[[1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 177)의 합성
단계 1: 1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸의 합성: 톨루엔 (60 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 1 (5.00 g, 25.78 mmol)의 교반 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (4.55 g, 54.13 mmol, 4.92 mL)을 질소 조건 하에 하였다. 반응 혼합물에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (88.17 mg, 773.30 umol, 59.58 uL)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 2 (7.1 g, 24.25 mmol, 94.07% 수율, 95% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: ES+ 279.1.
단계 2: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 3 (1 g, 2.96 mmol) 및 1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 2 (1.32 g, 4.74 mmol)의 교반 용액에 4 방울의 물 및 트리포타슘;포스페이트 (1.57 g, 7.40 mmol)를 첨가하였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 트리스-o-톨릴포스판 (180.21 mg, 592.07 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (271.08 mg, 296.03 umol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 4 (550 mg, 1.15 mmol, 38.92% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 454.1.
단계 3: 6-(1H-피라졸-4-일메틸)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (4 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 4 (550 mg, 1.21 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 (1.46 g, 9.70 mmol, 851.48 uL)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (5% MeOH/DMF 중 Rf=0.2)를 확인한 후, 이가 1개의 극성 반점을 형성하고, 출발 물질은 소모된 것을 나타내고, 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고, 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 진공 펌프 하에 건조시켜 6-(1H-피라졸-4-일메틸)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (280 mg, 1.11 mmol, 91.70% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ 250.3.
(3-벤질옥시시클로부틸) 메탄술포네이트의 합성: DCM (5 mL) 중 3-벤질옥시시클로부탄올 (100 mg, 561.08 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (113.55 mg, 1.12 mmol, 156.41 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (77.13 mg, 673.30 umol, 52.11 uL)를 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. SM이 완결된 후, 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (3-벤질옥시시클로부틸) 메탄술포네이트 6 (100 mg, 370.63 umol, 66.06% 수율, 95% 순도)을 오렌지색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: ES+ 257.2.
단계 4: 6-[[1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (10 mL) 중 6-(1H-피라졸-4-일메틸)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (115 mg, 461.35 umol) 및 (3-벤질옥시시클로부틸) 메탄술포네이트 6 (130.08 mg, 507.49 umol)의 교반 용액에 실온에서 탄산세슘 (450.95 mg, 1.38 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 출발 물질이 완결된 후, 이어서 반응 혼합물을 냉각수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 30-40% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 6-[[1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (18 mg, 40.44 umol, 8.77% 수율, 92% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 410.2.
단계 5: 3-[6-[[1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 제조: 차가운 조건 하에 THF (3 mL) 중 6-[[1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (40.00 mg, 97.69 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (37.43 mg, 976.85 umol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (93.78 mg, 488.43 umol)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 20% EtOAc-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[[1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 177 (14.0 mg, 25.42 umol, 26.03% 수율, 94.54% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) d 10.98 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 8H), 5.27-5.23 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H); LC MS: ES+ 521.2.
실시예 90. 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 178) & 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 179)의 합성:
단계 1: 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-8-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온] (3)의 제조: 건조 등급 THF (12 mL) 중 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (500 mg, 1.50 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (304.42 mg, 3.01 mmol, 419.32 uL)을 첨가한 다음, 이어서 스피로[3.4]옥탄-8-온 2 (186.79 mg, 1.50 mmol), 디부틸주석 디클로라이드 (548.47 mg, 1.81 mmol, 403.29 uL) 및 페닐실란 (162.77 mg, 1.50 mmol, 185.39 uL)을 첨가하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 합한 유기 상을 중탄산나트륨 용액, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (30 ml)로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-8-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (26 mg, 56.06 umol, 3.73% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 441.6.
단계 2: 키랄 분리: 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-8-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3a) 및 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-8-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3b)의 제조: 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-8-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) 80 mg을 키랄 정상 정제용 HPLC 방법에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 정제용 분획을 먼저 개별적으로 감압 하에 증발시켜 고체 물질을 수득하였다. 이어서, 고체를 아세토니트릴 및 물 (2:3)의 혼합물 중에 현탁시키고, 아세토니트릴-물 혼합물이 응고할 때까지 이를 드라이 아이스/아세톤 조에서 유지하였다. 이어서 동결된 혼합물을 동결건조기 하에 20시간 동안 동결시켜 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-8-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3a) (제1 용리 피크, RT = 5.31분, 'S' ABS로서 실험적으로 할당됨) (26 mg, %ee 96.46) 및 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-8-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3b) (제2 용리 피크, RT = 6.32 분, 'R' ABS로서 실험적으로 할당됨) (25 mg, %ee 96.86)을 황색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 플라스크에 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 441.6.
단계 3: 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 & 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (4 mL) 중 6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3a) (25.00 mg, 56.74 umol)의 냉각된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (13.05 mg, 567.44 umol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (4) (54.48 mg, 283.72 umol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (구배: DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 178 (17.0 mg, 28.21 umol, 49.71% 수율, 91.54% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 11.92, 4.48 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96(m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 8 H), 1.60-1.52 (m, 5 H), 1.32-1.30 ( m, 1H); LC MS: ES+ 552.3. 건조 THF (4 mL) 중 6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3b) (25.00 mg, 56.74 umol)의 냉각된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (13.05 mg, 567.44 umol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (4) (54.48 mg, 283.72 umol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃ 1시간에서 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (구배: DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-8-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 179 (18.0 mg, 30.76 umol, 54.22% 수율, 94.29% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.84, 5.08 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 8 H), 1.56-1.52 (m, 5 H), 1.32-1.30 ( m, 1H); LC MS: ES+ 552.3.
실시예 91. 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 180)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (5 mL) 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (int-A) (500.00 mg, 1.48 mmol) 및 tert-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (372 mg, 1.48 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산세슘 (1.21 g, 3.70 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 헥산 중 20-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (400 mg, 43.03% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 553.5.
단계 2: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-(4-피페리딜)피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (400 mg, 723.77 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4M) (10 mL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에테르-펜탄으로 연화처리하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-(4-피페리딜)피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (3) (300 mg, 70.9% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 453.4.
단계 3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (10 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-(4-피페리딜)피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (3) (300 mg, 613.49 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (4) (70.02 mg, 613.49 umol)의 교반 용액에 DIPEA (396.44 mg, 3.07 mmol, 534.28 uL)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 HATU (279.92 mg, 736.19 umol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (5) (300 mg, 84.6% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 549.5.
단계 4 및 4a: 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 & 6-[[5-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (3 mL) 중 화합물 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (5) (250 mg, 455.64 umol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (341.91 mg, 2.28 mmol, 199.95 uL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 화합물 (6) (150 mg)을 위치이성질체 혼합물로서 수득하였다. 이 위치이성질체 혼합물을 워터스 자동 정제 기기에서 수행하하는 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 칼럼 명칭: 주위 온도 및 유량 16 mL/분에서 작업하는 키네텍스 Evo C18 (250 x 20 mm, 5μ), 이동상: A = 물 중 10mM 아세트산암모늄, B=아세토니트릴; 구배 프로파일: 이동상 90% A 및 10% B의 초기 조성물, 이어서 3분에 65% A 및 35% B, 이어서 25분에 50% A 및 50% B로, 이어서 25.5분에 100% B, 이 조성물을 칼럼 세척 동안 27.5분에 유지하고, 이어서 28분에 초기 조성물로 되돌리고, 30분까지 유지하여 목적 화합물 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7) (55 mg, 27.04% 수율)을 황색 고체로서, 그리고 6-[[5-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7a) (30 mg, 15.06% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 429.4.
단계 5: 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7) (50 mg, 116.68 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (8.05 mg, 350.04 umol)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (8) (44.81 mg, 233.36 umol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 DCM 중 30% 아세톤에서 TCL 플레이트에 의해 정제하여 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 180 (17 mg, 26.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 5H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.32 (s, 3 H). LC MS: ES+ 540.5.
실시예 92. 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 181)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (318.93 mg, 1.18 mmol)의 교반 용액에 실온에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (54.45 mg, 2.37 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (int-A) (400 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 분쇄 얼음으로 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (320 mg, 28.41% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 571.6.
단계-2: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[2-옥소-3-(4-피페리딜)이미다졸리딘-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (300 mg, 525.69 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4M) (10 mL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에테르-펜탄으로 연화처리하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[2-옥소-3-(4-피페리딜)이미다졸리딘-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (3) (250 mg, 83.13% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 471.1.
단계-3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (2 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[2-옥소-3-(4-피페리딜)이미다졸리딘-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온;히드로클로라이드 (3) (250 mg, 493.07 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (4) (56.28 mg, 493.07 umol)의 교반 용액에 DIPEA (318.62 mg, 2.47 mmol, 429.41 uL)를 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 이어서 HATU (224.98 mg, 591.69 umol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (5) (220 mg, 72.81% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 567.6.
단계-4: 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (3 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (5) (200 mg, 352.93 umol)의 교반 용액에 냉각 조건 하에 트리플루오로메탄술폰산 (264.84 mg, 1.76 mmol, 154.88 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (6) (100 mg, 57.11% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 447.2.
단계-5: 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (6) (90 mg, 201.55 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (13.90 mg, 604.65 umol)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (7) (77.40 mg, 403.10 umol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 DCM 중 30% 아세톤에서 TCL 플레이트에 의해 정제하여 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 181 (17 mg, 13.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.16-2.10 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 3 H). LC MS: ES+ 558.3.
실시예 93. 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (화합물 182)의 합성
단계-1: 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2)의 합성: 클로로포름 (2.5 L) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (250 g, 1.48 mol)의 교반 현탁액에 클로로포름 (500 mL) 중 분자 브로민 (354.23 g, 2.22 mol, 113.53 mL)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 티오황산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 형성된 황색 고체를 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 물, 펜탄으로 세척하고, 톨루엔으로 스트리핑하여 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (350 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+2 (248.2 및 250.2)
단계-2: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 1,4 디옥산 (1 L) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (100 g, 403.10 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (153.55 g, 604.66 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 잘 건조된 아세트산칼륨 (118.68 g, 1.21 mol, 75.60 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 아르곤으로 15분 동안 잘 탈기하였다. PdCl2(dppf).DCM (32.92 g, 40.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 냉수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 화합물 182 (110 g, 64% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 295.7.
실시예 94. 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6일] 메틸] 페닐] 메틸] 피페라진-1-일] -3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 183, 화합물 184, 및 (화합물 185)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3)의 합성: DMSO (80 mL) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴 (1) (13 g, 93.46 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (19.37 g, 140.18 mmol, 8.46 mL) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2) (19.15 g, 102.80 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 물 (500 ml)을 여기에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3) (20 g, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 306.2.
단계-2: 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴 히드로클로라이드 염 (4)의 합성: 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3) (20 g, 65.50 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (65.50 mmol, 50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수득된 고체를 에테르로 연화처리하여 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴; 히드로클로라이드 (4) (17 g, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 206.4.
단계-3: 4-[4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (6)의 합성: DMF (75 mL) 중 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴; 히드로클로라이드 (4) (15 g, 62.06 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (24.06 g, 186.19 mmol, 32.43 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (5) (10.86 g, 62.06 mmol, 7.65 mL)을 한 번에 첨가하고, 반응을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% EtOAc)에 의해 정제하여 4-[4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (6) (7 g, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC MS: (Es, ES+2) 344.2, 346.4.
단계-4: 3-플루오로-4-[4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (7)의 합성: 에탄올 (30 mL) 및 톨루엔 (60 mL) 중 4-[4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (6) (7 g, 20.36 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (9.08 g, 30.54 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (10.80 g, 50.90 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (1.24 g, 4.07 mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.86 g, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일) 메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (7) (5.5 g, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 477.4.
단계-5: 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6일 ] 메틸] 페닐] 메틸] 피페라진-1-일] -3-플루오로-벤조니트릴의 합성: 건조 THF (30 mL) 중 플루오로-4-[4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (7) (5.5 g, 11.54 mmol)의 냉각된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (60% 분산액) (2.65 g, 115.41 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (8) (11.08 g, 57.71 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃ 1시간에서 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 30-100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 183 (4.4 g, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.64, 4.84 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 588.48.
단계-6 (키랄 분리): 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 및 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 제조: 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 183 4.4g을 키랄 SFC 방법에 의해 거울상이성질체로 분리하여 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 화합물 184 (1.5g, %ee 100) 및 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 화합물 185 (1.55 g, %ee 100)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 95. -(6-((1-(3,3-디플루오로-1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 186) 및 3-(6-((1-(3,3-디플루오로-1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 187)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: 아세트산 (13 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (3.0 g, 12.75 mmol) 및 tert-부틸 N-아미노카르바메이트 (1.69 g, 12.75 mmol)의 혼합물 용액를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (1.04 g, 16.58 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 12시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 생성된 점착성 고체를 5 N NaOH로 켄칭하하여 pH~9를 유지하였다. 수성 부분을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (4.11 g, 9.36 mmol, 73.37% 수율)를 수득하였다. LC MS: ES+ 352.1.
단계-2: 에틸 1-(3,3-디플루오로-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트;히드로클로라이드 (4)의 합성: 에탄올 (72 mL) 중 tert-부틸 4-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (4.11 g, 11.70 mmol) 및 에틸 2-포르밀-3-옥소-프로파노에이트 (3) (1.69 g, 11.70 mmol)의 혼합물 용액에, 4M 디옥산-HCl (38 mL)을 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, RM을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 갈색 점착성 고체를 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 1-(3,3-디플루오로-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트;히드로클로라이드 (4) (3.0 g, 7.23 mmol, 61.77% 수율)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 260.4.
단계-3: tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성: 건조 등급 THF (10.0 mL) 중 에틸 1-(3,3-디플루오로-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트;히드로클로라이드 (4) (3.0 g, 10.14 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민, 99% (2.05 g, 20.29 mmol, 2.83 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.64 g, 30.43 mmol, 6.98 mL)를 첨가하고, 완전한 첨가 후 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링함), 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 반응물 질량을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 유기 상을 물 (40 mL) / 염수 (30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (2.6 g, 7.16 mmol, 70.60% 수율)를 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크에서 냉장고 안에서 5℃로 보관하였다. LC MS: ES+ 304.2 (M-56).
단계 4: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6)의 합성: 건조 등급 THF (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (1.0 g, 2.78 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (7.91 g, 13.91 mmol, 9.22 mL)를 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 N2 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 완전한 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (857 mg, 2.62 mmol, 94.14% 수율)를 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 318.1.
단계-5: tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성: 순수한 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.61 g, 20.17 mmol, 3.51 mL)을 시린지를 사용하여 질소 분위기 하에 0℃에서 건조 등급 DCM (17 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6) (1.6 g, 5.04 mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음, 이어서 순수한 메탄술포닐 클로라이드, 98% (1.44 g, 12.61 mmol, 975.63 uL)를 시린지를 사용하여 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응물을 50 ml DCM으로 희석하고, 2N HCl (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 추가로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (7) (1.65 g, 3.93 mmol, 77.97% 수율, 80% 순도)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 280.1 (M-56).
단계 6a: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성: 에탄올 (4 mL) - 톨루엔 (8 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (7) (1.74 g, 5.18 mmol 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (20.92 g, 70.89 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 ((3.30 g, 15.55 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (315.45 mg, 1.04 mmol) 및 Pd2(dba)3 (474.53 mg, 518.20 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (9) (225 mg, 256.14 umol, 4.94% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 469.2.
단계 6b: 키랄 분리: 화합물을 정상 키랄 HPLC에 의해 하기 방법을 사용하여 분리하여 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 cpd-10a (100 mg) 및 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 10b (100 mg)를 수득하였다.
단계-7a: tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (12a)의 합성: 건조 THF (5 mL) 중 3,3-디플루오로-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 213.45 umol) (10a)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (85.38 mg, 2.13 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (11) (204.92 mg, 1.07 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)로 다시 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (12a) (100 mg, 167.36 umol, 78.41% 수율, 97% 순도)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다; LC MS: ES+ 580.4.
단계-7b: tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (12b)의 합성: 건조 THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (10b) (100.00 mg, 213.45 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (85.38 mg, 2.13 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 첨가하고, 15분에 동안 교반한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 11 (204.92 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS로부터 입증된 바와 같이 대부분의 SM이 미반응인 채로 남아있으면, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. LCMS로부터 입증된 바와 같이 SM의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 정제용-TLC (용리액으로서 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (12b) (100 mg, 155.28 umol, 72.75% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 580.4.
단계-8a: 3-(6-((1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (13a)의 합성: 건조 디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 12a (100 mg, 172.53 umol)의 교반 용액에 디옥산/HCl (172.53 umol, 1.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS로부터 입증된 바와 같이 SM의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 디에틸 에테르로 세척하여 3-[6-[[1-[3,3-디플루오로-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 13a (82 mg, 157.34 umol, 91.19% 수율, 92% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8b: 3-(6-((1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (13b)의 합성: 건조 디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 172.53 umol)의 교반 용액에 디옥산/HCl (172.53 umol, 1.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS로부터 입증된 바와 같이 SM의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 디에틸 에테르로 세척하여 3-[6-[[1-[3,3-디플루오로-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 13b (60 mg, 120.13 umol, 69.63% 수율, 96% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 9a: 3-(6-((1-(3,3-디플루오로-1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (12.0 mL) 중 3-[6-[[1-[3,3-디플루오로-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 13a (82.0 mg, 171.02 umol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 14 (20.14 mg, 205.22 umol)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (62.36 mg, 205.22 umol, 45.85 uL) 및 페닐실란 (18.51 mg, 171.02 umol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[[1-[3,3-디플루오로-1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 186 (25.0 mg, 43.68 umol, 25.54% 수율, 98.13% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 5H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 5H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.14 (s, 3H); LC MS: ES+ 562.2.
단계-9b: 3-(6-((1-(3,3-디플루오로-1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (12.0 mL) 중 3-[6-[[1-[3,3-디플루오로-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 13b (60.0 mg, 125.14 umol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 14 (14.74 mg, 150.16 umol)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (45.63 mg, 150.16 umol, 33.55 uL) 및 페닐실란 (13.54 mg, 125.14 umol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[[1-[3,3-디플루오로-1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 187 (5.0 mg, 8.42 umol, 6.73% 수율, 94.61% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.94-2.73 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H); LC MS: ES+ 562.3.
실시예 96. 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 188), 화합물 189, 및 화합물 190)의 합성
단계 1: 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (3)의 합성: 건조 등급 DMF (5 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (1) (2 g, 11.10 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (4.30 g, 33.29 mmol, 5.80 mL)를 첨가한 다음, 이어서 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (2) (3.89 g, 22.19 mmol, 2.74 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 600℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 빙냉수 (25 ml)를 RM에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (3) (3 g, 8.47 mmol, 76.31% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 319.4.
단계 2: 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5)의 합성: 에탄올 (1 mL) 및 톨루엔 (2 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (500 mg, 1.68 mmol) 및 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (536.10 mg, 1.68 mmol) (3)의 교반 용액에 트리포타슘;포스페이트 (892.33 mg, 4.20 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 0.5 ml 물을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리스-o-톨릴포스판 (102.36 mg, 336.31 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (153.98 mg, 168.15 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완결된 후, RM을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 물 (2 x 20 mL) /염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-40% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (280 mg, 539.49 umol, 32.08% 수율, 87% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: 452.4.
단계 3: 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 제조: 건조 THF (8 mL) 중 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (80 mg, 177.17 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (67.89 mg, 1.77 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (170.10 mg, 885.87 umol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (40 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 3% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 188 (20 mg, 34.69 umol, 19.58% 수율, 97.59% 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.0-6.93 (br m, 2H), 5.43 (dd, J = 12.64, 4.76 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (br s, 5H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.50 (br s, 4H), 2.10-2.09 (m, 1H); LC MS: ES+ 563.5.
단계 4: 키랄 분리: (화합물 189 및 화합물 190): 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 188 550 mg을 SFC 방법에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 정제용 분획을 먼저 감압 하에 개별적으로 정제하여 고체 물질을 수득하였다. 이어서, 고체를 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (2:3) 중에 현탁시키고, 이를 아세토니트릴-물 혼합물이 응고할 때까지 드라이 아이스/아세톤 조에 유지하였다. 동결된 혼합물을 동결건조기 하에 20시간 동안 동결 건조시켜 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 189 (96 mg, 165.66 umol, 16.95% 수율, 97.09% 순도) (제1 용리 피크, RT = 8.38분, 'S' ABS로서 실험적으로 할당됨) (96 mg, %ee 100) 및 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 164.78 umol, 16.86% 수율, 92.71% 순도) 화합물 190 (제2 용리 피크, RT = 11.8분, 'R' ABS로서 실험적으로 할당됨) (100 mg, %ee 97.4)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 97. 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 191)의 합성
단계 1: 벤질 4-(벤조일히드라조노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: 건조 등급 메탄올 (30.0 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (5.0 g, 21.44 mmol, 4.27 mL)의 교반 용액에 벤조히드라지드 (2) (2.92 g, 21.44 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. LC MS에 의해 모니터링한 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 이렇게 얻어진 조 물질을 펜탄으로 세척하여 순수한 벤질 4-(벤조일히드라조노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (7.5 g, 17.07 mmol, 79.66% 수율)를 수득하였다; LC MS: ES+ 352.3.
단계 2: 벤질 4-(2-벤조일히드라지노)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성: 알릴(트리메틸)실란 (4) (3.66 g, 32.01 mmol, 5.10 mL) 및 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트, 98+% (4.54 g, 32.01 mmol, 4.02 mL)를 DCE (40.0 mL) 중 벤질 4-(벤조일히드라조노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (7.5 g, 21.34 mmol, 856.88 uL)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 서서히 10분 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 그 후, DMF (10.0 mL)를 반응물에 첨가하고, 이어서 아세트산나트륨 (7.00 g, 85.37 mmol, 4.58 mL) 및 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 (6.07 g, 42.69 mmol, 6.31 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 빙냉수 (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수 용액 (2 x 40 ml)으로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 4-(2-벤조일히드라지노)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (5.94 g, 14.10 mmol, 66.04% 수율)를 무색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 422.1.
단계 3: 에틸 1-[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-카르복실레이트 (7)의 합성: 에탄올 (87 mL) 중 벤질 4-(2-벤조일히드라지노)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (5.94 g, 14.08 mmol) 및 에틸 2-포르밀-3-옥소-프로파노에이트 (6) (2.03 g, 14.08 mmol)의 용액에, 4(M)디옥산-HCl (46 mL)을 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. LC MS에 의해 모니터링한 바와 같이 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 고체 반응물을 포화 NaHCO3 (pH:7-8)와 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 1-[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-카르복실레이트 (7) (4.0 g, 10.30 mmol, 73.13% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 292.0.
단계 4: tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8)의 합성: THF (10.0 mL) 중 에틸 1-[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-카르복실레이트 (7) (4.22 g, 14.49 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민, 99% (7.33 g, 72.44 mmol, 10.10 mL)를 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.49 g, 43.46 mmol, 9.98 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 화합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8) (2.6 g, 6.24 mmol, 43.10% 수율)를 황색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES- 390.25.
단계 5: tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8) (1.0 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (7.27 g, 12.78 mmol, 10.37 mL, 25% 순도)를 -78℃에서 적가하고, 실온에서 N2 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 완전한 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 타르타르산칼륨나트륨 (20 mL)의 수용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9) (890 mg, 2.42 mmol, 94.72% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; LC MS: ES+ 294.2 (M-56).
단계 6: tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10)의 합성: 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9) (900 mg, 2.58 mmol)의 교반 용액에 활성화된 MnO2 (2.24 g, 25.76 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 10 (630 mg, 1.72 mmol, 66.89% 수율)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 292.1 (M-56).
단계 7: tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12)의 합성: 건조 등급 THF (20.0 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (11) (450 mg, 1.81 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 디-n-부틸 에테르 중 페닐리튬, 전형적으로 1.8M (152.45 mg, 1.81 mmol, 188.20 uL)을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 n-부틸리튬 (127.82 mg, 2.00 mmol)을 동일한 온도에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물의 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에서 데스-브로모 반점을 얻은 후에, 건조 THF (20.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10) (630.05 mg, 1.81 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12) (225 mg, 370.27 umol, 20.41% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 517.5.
단계 8: 2,2,2-트리플루오로아세테이트;6-[[1-[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (13)의 합성: DCE (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12) (223 mg, 431.74 umol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (200.81 mg, 1.73 mmol, 275.84 uL) 및 트리플루오로아세트산, 99% (393.82 mg, 3.45 mmol, 266.09 uL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조건 하에 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS로부터 입증됨), 휘발성 물질을 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 재용해시키고, 포화 중탄산염 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로아세테이트;6-[[1-[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (13) (140 mg, 178.50 umol, 41.35% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 유지하였다; LC MS: ES+ 401.3.
단계 9: 6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (15)의 합성: THF (12 mL) 중 6-[[1-[4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (13) (140 mg, 349.65 umol)의 교반 용액에, 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 (14) (37.75 mg, 384.62 umol)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (127.49 mg, 419.58 umol, 93.74 uL) 및 페닐실란 (37.84 mg, 349.65 umol, 43.09 uL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 용액으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (구배: DCM 중 0-5% MeOH)를 사용하여 정제하여 6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (15) (45 mg, 74.61 umol, 21.34% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 483.4.
단계 10: 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (5 mL) 중 6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (15) (42 mg, 87.04 umol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (33.35 mg, 870.40 umol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (16) (83.56 mg, 435.20 umol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (용리액으로서 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 191 (22 mg, 36.88 umol, 42.37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.6, 4.76 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.8-2.67 (br m, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.0-1.89 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 7H), 0.85 (s, 3H); LC MS: ES+ 594.7.
실시예 98. 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 192)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: 건조 등급 DMF (50.0 mL) 중 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (10 g, 35.80 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (9.31 g, 143.19 mmol, 5.03 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (8 g, 33.59 mmol, 93.83% 수율, 95% 순도)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다; LC MS: ES+ 227.2.
단계 2: tert-부틸 4-[4-(디에톡시메틸)트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3)의 합성: THF (50 mL) 중 3,3-디에톡시프로프-1-인 (4.5 g, 35.11 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (7.94 g, 35.11 mmol)를 첨가한 다음, 황산구리 5수화물 (876.64 mg, 3.51 mmol)의 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 하였다. 그 후, 소듐;(2R)-2-[1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시-5-옥소-2H-푸란-3-올레이트 (2.78 g, 14.04 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 동일한 온도에서 추가로 12시간 동안 계속하였다. SM이 완전히 소모된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 진공 하에 증발시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-(디에톡시메틸)트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (11.54 g, 29.30 mmol, 83.46% 수율)를 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다; LC MS: ES+ 355.3.
단계 3: 1-(4-피페리딜)트리아졸-4-카르브알데히드;히드로클로라이드 (4)의 합성: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(디에톡시메틸)트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (9.5 g, 26.80 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4.0 M 염화수소 용액 (977.22 mg, 26.80 mmol, 40.0 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이렇게 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 1-(4-피페리딜)트리아졸-4-카르브알데히드;히드로클로라이드 (4) (5.6 g, 20.80 mmol, 77.59% 수율, 94% 순도)를 수득하였다; LC MS: ES+ 181.2.
단계 4: 1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-카르브알데히드 (6)의 합성: 건조 등급 DMF (10.0 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 (5) (3.06 g, 26.77 mmol)의 교반 용액에 HATU (339.48 mg, 892.82 umol)를 첨가하고, 실온에서 N2 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 건조 등급 DMF (3.0 mL) 중 1-(4-피페리딜)트리아졸-4-카르브알데히드;히드로클로라이드 (4) (5.8 g, 26.77 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (17.30 g, 133.85 mmol, 23.31 mL)의 용액을 생성된 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS로부터 입증됨), 빙냉수 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-카르브알데히드 6 (4.32 g, 14.23 mmol, 53.14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 277.3.
단계 5: 6-[히드록시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8)의 합성: 건조 등급 THF (20.0 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7) (1.65 g, 6.65 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 N2 분위기 하에 디-n-부틸 에테르 중 페닐리튬, 1.9M (559.00 mg, 6.65 mmol, 690.12 uL)을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 n-부틸리튬 (468.65 mg, 7.32 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에서 데스-브로모 반점을 얻은 후, 건조 THF (20.0 mL) 중 1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-카르브알데히드 (6) (1.84 g, 6.65 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[히드록시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (281 mg, 523.51 umol, 7.87% 수율, 83% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 446.4.
단계 6: 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (9)의 합성: DCE (2.0 mL) 중 6-[히드록시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (280 mg, 628.49 umol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (292.32 mg, 2.51 mmol, 401.54 uL) 및 트리플루오로아세트산, 99% (573.28 mg, 5.03 mmol, 387.35 uL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 조건 하에 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS로부터 입증됨), 휘발성 물질을 제거하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 중탄산염 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (9) (190 mg, 402.55 umol, 64.05% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 유지하였다. LC MS: ES+ 430.4.
단계 7: 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 -[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (105 mg, 244.46 umol) (9)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (56.20 mg, 2.44 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (10) (187.76 mg, 977.85 umol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 i3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 192 (42 mg, 74.95 umol, 30.66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 냉장고 안 5℃에서 보관하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H) 7.84 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 13.0, 5.24 Hz, 1H), 4.67-4.66 (m 1H), 4.41 (br s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.32-3.1 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.41-2.39 (m, 3H), 2.32-2.01 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 5H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H); LC MS: ES+ 541.5.
실시예 99. -[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]피페리딘-4-카르보니트릴 (화합물 193)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-시아노-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성: 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (180.70 mg, 475.63 umol)을 DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (200 mg, 432.40 umol) 및 TEMPO (3.38 mg, 21.62 umol)의 혼합물에 아르곤 하에 실온에서 첨가하고, 알콜이 소모될 때까지 (1 h), 혼합물을 실온에서 교반하였다. 분자 아이오딘 (164.62 mg, 648.59 umol) 및 28-30% 수성 NH3 (432.40 umol, 1.0 mL)을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-시아노-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (45 mg, 96.39 umol, 22.29% 수율)를 수득하였으며, 이는 충분히 순수하고 후속 단계에 사용하였다; LC MS: ES+ 458.5.
단계 2: tert-부틸 4-시아노-4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4)의 합성: 건조 등급 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (160 mg, 349.71 umol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (134.00 mg, 3.50 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3) (335.74 mg, 1.75 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-시아노-4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (90 mg, 147.20 umol, 42.09% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 569.4.
단계 3: 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (5)의 합성: 4 M 디옥산-HCL (3 mL)을 tert-부틸 4-시아노-4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (90 mg, 158.28 umol)의 냉각된 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링함), 휘발성 물질을 제거하여 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (5) (78 mg, 125.12 umol, 79.05% 수율, 81% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 469.39.
단계 4: 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]피페리딘-4-카르보니트릴의 합성: 건조 등급 THF (12 mL) 중 1-클로로-4-[4-[[1-(2,4-디옥소시클로헥실)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-4-카르보니트릴 (5) (70 mg, 138.89 umol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (28.11 mg, 277.79 umol, 38.72 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 (6) (20.45 mg, 208.34 umol), 디부틸주석 디클로라이드 (50.64 mg, 166.67 umol, 37.24 uL) 및 페닐실란 (15.03 mg, 138.89 umol, 17.12 uL)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]피페리딘-4-카르보니트릴 화합물 193 (38 mg, 68.69 umol, 49.46% 수율, 99.54% 순도)을 황색 고체로서 수득하였으며, 질소 하에 데시케이터 ("테라 유니버셜(Terra Universal)") 내에서 대략 22℃에서 보관하였다 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.08 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.94-2.62 (m, 6H), 2.44-2.07 (m, 9H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); LC MS: ES+ 551.3.
실시예 100. -[6-[[1-[4-(아미노메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 194)의 합성
단계 1: [4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸 메탄술포네이트 (2)의 합성: 건조 등급 DCM (5.0 mL) 중 6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (200 mg, 401.21 umol)의 냉각된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (259.27 mg, 2.01 mmol, 349.41 uL)을 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 메탄 술포닐 클로라이드, 98% (91.92 mg, 802.41 umol, 62.11 uL)를 0℃에서 반응에 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 DCM (25 ml)으로 희석하고, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 [4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-[1(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸 메탄술포네이트 (2) (230 mg, 378.95 umol, 94.45% 수율, 95% 순도)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다 (LC MS는 반응 없음).
단계 2: 디아조니오-[[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]아자니드 (3)의 합성: 건조 등급 DMF (4 mL) 중 6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (80 mg, 160.48 umol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (52.16 mg, 802.41 umol, 28.20 uL)을 첨가하고, 생성된 용액을 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)을 여기에 첨가하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 디아조니오-[[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]아자니드 (3) (40 mg, 57.31 umol, 35.71% 수율, 75% 순도)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다; LC MS: ES+ 524.4.
단계 3: 디아조니오-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]아자니드 (5)의 합성: 건조 등급 THF (4 mL) 중 조 디아조니오-[[4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]아자니드 (3) (80 g, 152.82 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (58.55 g, 1.53 mol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지시키면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (4) (146.71 g, 764.08 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (40 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 고체를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 디아조니오-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]아자니드 (5) (60 mg, 71.86 umol, 47.02% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 635.6.
단계 4: tert-부틸 N-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]카르바메이트 (6)의 합성: 에탄올 (4 mL) - 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 디아조니오-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]아자니드 (5) (60 mg, 94.55 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (19.13 mg, 189.09 umol, 26.36 uL) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (30.95 mg, 141.82 umol, 32.55 uL)를 첨가한 다음, 이어서 10 mol% 팔라듐 (40.25 mg, 378.19 umol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 배기시키고, 풍선 압력 하에 12시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]카르바메이트 (6) (35 mg, 42.96 umol, 45.44% 수율, 87% 순도)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 709.65.
단계 5: 3-[6-[[1-[4-(아미노메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 4M 디옥산-HCl (2 mL)을 tert-부틸 N-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]메틸]카르바메이트 (6) (35 mg, 49.38 umol)에 0℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. LCMS로부터 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 동결 건조시켜 3-[6-[[1-[4-(아미노메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 194 (22.0 mg, 32.87 umol, 66.55% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 질소 데시케이터 ("테라 유니버셜") 내에서 대략 22℃ 하에 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.83 (br m, 3H), 7.50 (s, 1H),7.39 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.7-3.66 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.95 (t, 12.3 Hz, 2H), 2.83-2.50 (br m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 5 H); LC MS: ES+ 609.5.
실시예 101. 3-[6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 195)의 합성
단계 1: 에틸 1-벤질-4-[tert-부톡시카르보닐-(tert-부톡시카르보닐아미노)아미노]피페리딘-4-카르복실레이트 (3)의 합성: 건조 등급 THF (50.0 mL) 중 디이소프로필아민, 99+% (5.81 g, 57.39 mmol, 8.09 mL)의 용액에 아르곤 분위기 하에 헥산 중 n-부틸리튬, 1.67M (2.45 g, 38.26 mmol, 22.56 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 프로필 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (1) (10.0 g, 38.26 mmol)를 반응 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 교반하였다. 1시간 후, tert-부틸 (NE)-N-tert-부톡시카르보닐이미노카르바메이트 (10.20 g, 44.30 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 반응물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 순수한 화합물 에틸 1-벤질-4-[tert-부톡시카르보닐-(tert-부톡시카르보닐아미노)아미노]피페리딘-4-카르복실레이트 (3) (10.0 g, 18.84 mmol, 49.25% 수율)를 수득하였다; LC MS: ES+ 478.2.
단계 2: 에틸 1-벤질-4-히드라지노-피페리딘-4-카르복실레이트 (4)의 합성: 디옥산 (100 mL) 중 에틸 1-벤질-4-[tert-부톡시카르보닐-(tert-부톡시카르보닐아미노)아미노]피페리딘-4-카르복실레이트 (3) (30.0 g, 62.82 mmol)의 냉각된 교반 용액에 디옥산/HCl (62.82 mmol, 70 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체 물질을 (DCM 중 5% MeOH 200 mL) 중에 용해시키고, 앰버라이트 21을 첨가하여 중화시켰다. 중화 (pH~ 8) 후, 이를 여과하고, 고체 수지를 (DCM 중 10% MeOH)로 수회 세척하였다. 여과물을 증발시켜 조 에틸 1-벤질-4-히드라지노-피페리딘-4-카르복실레이트 (4) (17 g, 56.39 mmol, 89.77% 수율)를 담갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 글래스 내에서 5℃에서 보관하였다. 조 물질을 임의의 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다; LC MS: ES+ 278.0.
단계 3: 에틸 1-벤질-4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (6)의 합성: 톨루엔 (15 mL) 중 에틸 1-벤질-4-히드라지노-피페리딘-4-카르복실레이트 (4) (2.0 g, 7.21 mmol)의 교반 용액에 에틸-2-포르밀-3-옥소프로피오네이트 (5) (1.25 g, 8.65 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링함), 용매를 증발시키고, 생성된 점착성 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 유기부를 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리한 후, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 에틸 1-벤질-4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (6) (2.0 g, 4.51 mmol, 62.60% 수율, 87% 순도)를 무색 점착성 고체 (2.0 g, 4.51 mmol, 62.60% 수율)로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 385.9.
단계 4: O1-tert-부틸 O4-에틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (7)의 합성: EtOH (50 mL )-에틸 아세테이트 (50 mL) 중 에틸 1-벤질-4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (6) (2.0 g, 5.19 mmol)의 교반 용액에 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (2.26 g, 10.38 mmol, 2.38 mL) 및 트리에틸아민, 99% (1.58 g, 15.57 mmol, 2.17 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기한 다음, 이어서 20%탄소 상 팔라듐 (1.06 g, 9.98 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 O1-tert-부틸 O4-에틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (7) (1.24 g, 3.07 mmol, 59.22% 수율)를 담갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 글래스 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 396.5.
단계 5: tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (8)의 합성: 건조 등급 THF (50.0 mL) 중 O1-tert-부틸 O4-에틸 4-(4-에톡시카르보닐피라졸-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (7) (4.43 g, 11.20 mmol)의 냉각된 용액에 수소화붕소리튬 (2.68 g, 123.23 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 완전한 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (8) (3.2 g, 9.76 mmol, 87.15% 수율)를 무색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 312.3. 조 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
단계 6: tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성: HPLC 등급 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (8) (1.7 g, 5.46 mmol)의 교반 용액에 실온에서 활성화된 디옥소망가니즈 (2.37 g, 27.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9) (1.5 g, 4.80 mmol, 87.92% 수율)를 무색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 50℃에서 보관하였다; LC MS: ES+ 310.4.
단계 7: 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10)의 합성: 건조 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9) (180 mg, 581.85 umol)의 교반 용액에 이미다졸 (79.22 mg, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민 176.63 mg, 1.75 mmol, 243.29 uL)을 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (105.24 mg, 698.22 umol, 129.92 uL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 SM이 완전히 소모된 후, 빙냉수 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 조 압력 하에 증발시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 0 - 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10) (150 mg, 318.68 umol, 54.77% 수율)를 무색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다; LC MS: ES+ 424.4.
단계 8: tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-(트리메틸실릴옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12)의 합성: 초 건조 THF (5.0 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (750 mg, 3.02 mmol) (11)의 교반 용액에 디-n-부틸 에테르 중 하에 페닐리튬, 전형적으로 1.9M (254.09 mg, 3.02 mmol, 313.69 uL)을 오븐 건조된 시린지를 통해 N2 분위기 하에 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 헥산 중 n-부틸리튬, 2.2M (213.04 mg, 3.33 mmol)을 여기에 -78℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 데스-브로모를 수득한 후 [TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로부터 입증됨], 건조 THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10) (1.28 g, 3.02 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. 반응 완결 후 [TLC로부터 입증됨], 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기부를 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: 0-5% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-(트리메틸실릴옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12) (639 mg, 1.02 mmol, 33.87% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 593.4.
단계 9: [4-(히드록시메틸)-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] (13)의 합성: DCE (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (12) (639 mg, 1.08 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (501.37 mg, 4.31 mmol, 688.69 uL) 및 트리플루오로아세트산, 99% (983.25 mg, 8.62 mmol, 664.36 uL)를 첨가하였다. 생성된 반응물 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS 및 TLC로부터 입증됨), 휘발성 물질을을 감압 하에 제거하여 [4-(히드록시메틸)-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] (13) (630 mg, 906.90 umol, 84.13% 수율)을 황색 고체로서수득하고 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 477.5.
단계 10: 6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (15)의 합성: 건조 등급 DMF (5.0 mL) 중 1-(1,1-디플루오로에틸)시클로프로판카르복실산 (14) (323.09 mg, 2.15 mmol)의 교반 용액에 HATU (613.74 mg, 1.61 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 6-[[1-[4-(히드록시메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (13) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (695.38 mg, 5.38 mmol, 937.17 uL)의 혼합물 용액을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS로부터 입증됨; 조 LCMS는 디 아미드화 물질 피크와 함께 목적한 질량을 나타냄), 빙냉수 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻어진 조 물질을 메탄올 (10 mL) 중에 재용해시키고, LiOH (1.5 당량)와 함께 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체가 완전히 소모된 후, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 유기부를 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (15) (500 mg, 822.47 umol, 76.43% 수율, 82% 순도)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이는 충분히 순수하고, 후속 단계에 사용하였다; LC MS: ES+ 499.4.
단계 11: 6-[[1-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (16)의 합성: 건조 등급 DMF (5.0 mL) 중 6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (15) (1.0 g, 2.01 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민, 99% (608.97 mg, 6.02 mmol, 838.80 uL)를 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (453.52 mg, 3.01 mmol, 559.91 uL)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 [LCMS로 모니터링됨, 조 LCMS는 디-TBDMS 보호된 물질과 함께 목적한 질량 피크를 나타냄), 반응 혼합물을 빙냉수 (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3x 50 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디 TBDMS 보호된 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 에탄올 (10 ml) 중에 재용해시키고, 실온에서 30분 동안 K2CO3 (4 당량)의 존재 하에 교반하였다. 중간체가 완전히 소모된 후, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 재용해시켰다. 유기 부분을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-[[1-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (16) (1.0 g, 1.57 mmol, 78.10% 수율)을 수득하였으며, 이는 충분히 순수하고, 후속 단계에 사용하였다; LC MS: ES+ 613.2.
단계 12: 3-[6-[[1-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (18)의 합성: 건조 THF (10.0 mL) 중 6-[[1-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (16) (200 mg, 326.39 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (78.33 mg, 3.26 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (17) (313.36 mg, 1.63 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (용리액으로서 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (18) (120 mg, 149.20 umol, 45.71% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 610.2.
단계 13: 3-[6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 4M 디옥산 -HCl (2 mL)을 3-[6-[[1-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (18) (60 mg, 82.89 umol)에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC MS로부터 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8 유지)으로 켄칭하였다. 유기 부분을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-(히드록시메틸)-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 195 (30 mg, 47.97 umol, 57.88% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 질소 데시케이터 ("테라 유니버셜") 하에 대략 22℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.35 (br s, 2H), 7.06 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.52, 4.76 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.0-3.98 (br m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.08 (br m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.26-1.25 (m, 2H), 1.51-1.50 (m, 2H); LC MS: ES+ 610.2.
실시예 102. 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤조일]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 196)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (3)의 합성: 건조 등급 DCM (10.0 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2) (2.0 g, 10.74 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민, 99% (3.26 g, 32.21 mmol, 4.49 mL)를 0℃에서 적가한 다음, 이어서 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (1) (2.44 g, 12.89 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 목적 pdt의 형성 후 (LCMS로부터 입증됨), RM을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 물 (2 x 15 ml)/염수 (20 mL)로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (3) (2.2 g, 6.10 mmol, 56.84% 수율, 94% 순도)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크 내에서 주위 온도에서 유지하였다. LC MS: ES+ 339.4.
단계 2: tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (5)의 합성: 에탄올 (2 mL) - 톨루엔 (4 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(클로로메틸)벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (3) (600 mg, 1.77 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (1.05 g, 3.54 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.13 g, 5.31 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (107.80 mg, 354.16 umol) 및 Pd2(dba)3 (162.16 mg, 177.08 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 15 mL) 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (5) (350 mg, 526.99 umol, 29.76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 472.3.
단계 3: tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (7)의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (5) (680 mg, 1.44 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (346.10 mg, 14.42 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (6) (1.38 g, 7.21 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (구배: DCM 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (7) (500 mg, 532.06 umol, 36.90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병 내에서 주위 온도에서 보관하였다; LC MS: ES+ 583.4.
단계 4: tert 3-[2-옥소-6-[[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 (8)의 합성: 건조 디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트 (7) (500 mg, 858.16 umol)의 교반 용액에 디옥산/HCl (858.16 umol, 7.0 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), 휘발성 물질로을 감압 하에 제거하였다. 이렇게 수득된 고체 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 3-[2-옥소-6-[[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 (8) (450 mg, 615.72 umol, 71.75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 483.4.
단계 5: 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤조일]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: NMP (2.0 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 (8) (200 mg, 385.36 umol)의 잘 탈기된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (298.83 mg, 2.31 mmol, 402.73 uL)을 첨가한 다음, 이어서 3,4-디플루오로벤조니트릴 (9) (80.41 mg, 578.05 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증됨), RM을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (5 mL)을 여기에 첨가하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC (구배: DCM 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 4-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤조일]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 196 (31.0 mg, 50.25 umol, 13.04% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.18 (br, 4H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 600.2.
실시예 103. 3-[2-옥소-6-[[4-[(3-옥소모르폴린-4-일)메틸]페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 197)의 합성
단계-1: 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린-3-온 3의 합성: 0℃로 냉각시킨 DCM (100.0 mL) 중 모르폴린-3-온 2 (3 g, 29.67 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 3.56 g, 89.03 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1 (10.58 g, 35.61 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC/LC은 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉된 조건 하에 취하고, 과량의 NaH를 얼음으로 켄칭하였다. 이어서, 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (50% EA/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린-3-온 3 (1.8 g, 5.11 mmol, 17.21% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 318.2 [M+H]+.
단계-2: [4-[(3-옥소모르폴린-4-일)메틸]페닐]보론산 4의 합성: 아세톤 (45 mL)-물 (15 mL) 중 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린-3-온 3 (1.8 g, 5.67 mmol)의 교반 용액에 과아이오딘산나트륨 (6.07 g, 28.37 mmol) 및 아세트산암모늄 (2.19 g, 28.37 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LC MS에 의해 모니터링된 바와 같이 반응이 완결된 후, DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 [4-[(3-옥소모르폴린-4-일)메틸]페닐]보론산 4 (820 mg, 3.14 mmol, 55.33% 수율, 90% 순도)를 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계-3: 4-[[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]모르폴린-3-온 6의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (25 mL) 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 5 (1.44 g, 3.40 mmol) 및 [4-[(3-옥소모르폴린-4-일)메틸]페닐]보론산 4 (1.2 g, 5.11 mmol)의 교반 용액에 인산삼칼륨 (1.81 g, 8.51 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 탈기하였다. 후속적으로, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (393.31 mg, 340.36 umol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (용리 90%EA/Hex-100% EA) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4-[[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]모르폴린-3-온 6 (350 mg, 639.51 umol, 18.79% 수율, 90% 순도)을 황색 점성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 493.3 [M+H]+.
단계-4: 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]모르폴린-3-온 7의 합성: TFA (2 mL) 중 4-[[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸] 모르폴린-3-온 6 (300 mg, 609.06 umol) (300 mg, 609.06 umol)에 트리플루오로메탄술폰산 (365.63 mg, 2.44 mmol, 213.82 uL)을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. SM이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 과량의 시약을 제거하였다. 이를 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (3%MeOH/DCM을 용리함) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]모르폴린-3-온 7 (150 mg, 362.50 umol, 59.52% 수율, 90% 순도)을 갈색 점성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) =373.2 [M+H]+.
단계-5: 3-[2-옥소-6-[[4-[(3-옥소모르폴린-4-일)메틸]페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (5 mL) 중 4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]모르폴린-3-온 7 (250 mg, 671.29 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (77.17 mg, 2.01 mmol, 60% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0-60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (154.67 mg, 805.55 umol)을 반응 혼합물에 첨가 (1시간 간격 내에 2회)하고, 가열을 16시간 동안 계속하였다. SM의 미완결로 인해, 추가의 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (154.67 mg, 805.55 umol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가로 16시간 동안 계속하였다. 그 후, 반응을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 먼저 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이어서 정제용 HPLC에 의해 최종적으로 정제하여 표제 화합물 3-[2-옥소-6-[[4-[(3-옥소모르폴린-4-일)메틸]페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 197 (30 mg, 61.64 umol, 9.18% 수율, 99.34% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 교화가능한), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
실시예 104. 3-[6-[[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 198)의 합성
단계-1: tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(1-메틸시클로헥실)카르바메이트 2의 합성: 0℃에서 2-프로판올 (50 mL) 중 1-메틸시클로헥센 1 (2.5 g, 26.00 mmol, 3.09 mL)의 잘 교반된 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (8.98 g, 38.99 mmol) 및 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토)망가니즈(III) (314.41 mg, 519.91 umol) 및 최종적으로 페닐실란 (3.38 g, 31.19 mmol, 3.84 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. SM이 완전히 소모된 후, 반응물를 증발시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1-5% EA/Hex)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(1-메틸시클로헥실)카르바메이트 2 (1.5 g, 3.65 mmol, 14.05% 수율, 80% 순도)를 수득하였다.
단계-2: (1-메틸시클로헥실)히드라진 3의 합성: 디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(1-메틸시클로헥실)카르바메이트 2 (12.5 g, 38.06 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4 M, 190.29 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이를 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모 및 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조시키고, 후속적으로 펜탄으로 완전히 세척하여 최종적으로 (1-메틸시클로헥실)히드라진 3 (5 g, 11.44 mmol, 30.05% 수율, 60% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) =128.3 [M+H]+.
단계-3: 에틸 1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-카르복실레이트 5의 합성: (1-메틸시클로헥실)히드라진 3 (7.5 g, 46.80 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 (100 mL) 중 에틸-2-포르밀-3-옥소프로피오네이트 4 (8.09 g, 56.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 휘발성 물질을 제거하고, 이렇게 얻어진 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (2-3% EA/Hex)에 의해 정제하여 에틸 1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-카르복실레이트 5 (4 g, 13.54 mmol, 28.94% 수율, 80% 순도)를 황색빛 오일로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 237.4 [M+H]+.
단계-4: [1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메탄올 6의 합성: THF (10.0 mL) 중 에틸 1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-카르복실레이트 5 (1.4 g, 5.92 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (1.6 M, 18.51 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온이 되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC/LC-MS를 통해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 ~ -78℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 천천히 실온이 되게 하고, 약간의 시간 동안 교반하였다. 고체 잔류물을 침강시키고, 액체 부분을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 완전히 세척하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 증발시켜 [1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메탄올 6 (700 mg, 3.24 mmol, 54.74% 수율, 90% 순도)을 점성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) =195.3 [M+H]+.
단계-5: 1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-카르브알데히드 7의 합성: 아세토니트릴 (50 mL) 중 [1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메탄올 6 (1.83 g, 9.42 mmol)의 교반 용액에 디옥소망가니즈 (8.19 g, 94.20 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC/LC-MS에 의해 모니터링하고, 알데히드의 형성 뿐만 아니라 미반응된 SM의 존재를 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 완전히 세척하고, 진공 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (8-9% EA/Hex를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-카르브알데히드 7 (740 mg, 3.46 mmol, 36.78% 수율, 90% 순도)을 무색의 점성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 193.2 [M+H]+.
단계-6: 6-[히드록시-[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9의 합성: THF (25 mL) 중 1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-카르브알데히드 7 (0.5 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 디-n-부틸 에테르 중 페닐리튬, 전형적으로 1.9 M (1.8 M, 1.59 mL)을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, n-헥산 중 부틸리튬, 전형적으로 2.5 M (1.7 M, 1.68 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가가 완결된 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF (25 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 8 (645.17 mg, 2.60 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. 이를 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비 플래쉬 (75-80% EA/Hex를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 6-[히드록시-[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (220 mg, 547.81 umol, 21.06% 수율, 90% 순도)을 황색빛 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 362.2 [M+H]+.
단계-7: 6-[[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 10의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 DCE (5 mL) 중 6-[히드록시-[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (125 mg, 345.84 umol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (160.86 mg, 1.38 mmol, 220.96 uL) 및 트리플루오로아세트산 (315.46 mg, 2.77 mmol, 213.15 uL)을 첨가하였다. 이를 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC/LC-MS를 통해 모니터링하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 완전히 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 목적 생성물 6-[[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 10 (105 mg, 273.57 umol, 79.10% 수율, 90% 순도)을 갈색빛 폭신한 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용할 것이다; LCMS (ES+) = 346.2 [M+H]+.
단계-8: 3-[6-[[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 10 (200 mg, 578.98 umol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일; 221.84 mg, 5.79 mmol 중 60% 분산액, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조 물질을 제거하고, 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반한 후, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 11 (555.85 mg, 2.89 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (60% EA/Hex로 용리함)을 사용하여 정제하여 최종적으로 표제 화합물 3-[6-[[1-(1-메틸시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 12 (65 mg, 140.43 umol, 24.25% 수율, 98.63% 순도) 화합물 198을 황색 고체 (동결건조 후 얻어짐)로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.35 (m, 3H).
실시예 105. 1-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜]메틸]시클로프로판카르보니트릴 (화합물 199)의 합성
단계-1: 1-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜]메틸]시클로프로판카르보니트릴의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 THF (5 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 1 (300 mg, 676.44 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (136.90 mg, 1.35 mmol, 188.57 uL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에 1-포르밀시클로프로판카르보니트릴 2 (83.63 mg, 879.38 umol)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (246.64 mg, 811.73 umol, 181.36 uL) 및 페닐실란 (73.20 mg, 676.44 umol, 83.37 uL)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC를 통해 모니터링하였다. TLC는 새로운 반점의 출현을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM; 2% MeOH/DCM을 사용하여 용리함)에 적용하여 1-[[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜]메틸]시클로프로판카르보니트릴 화합물 199 (55 mg, 102.80 umol, 15.20% 수율, 97.68% 순도)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 523.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.23 (m, 4H).
실시예 106. 3-[6-[[3-클로로-1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 200)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-(3-아미노-4-브로모-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3의 합성: DMF (150 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸-3-아민 1 (10 g, 61.73 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 2 (20.69 g, 74.08 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 탄산세슘 (40.23 g, 123.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉각수에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 45% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(3-아미노-4-브로모-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (6 g, 13.90 mmol, 22.52% 수율, 80% 순도)을 암녹색 세미 액체로서 수득하였다;
LC-MS (ES+) = 347.3 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4의 합성:
아세토니트릴 (20 mL)에 tert-부틸 니트라이트, tech. 90% (1.49 g, 13.03 mmol, 1.72 mL, 90% 순도)에 이어서 CuCl (1.29 g, 13.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 천천히 65℃로 가열하였다. 이 때, 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-(3-아미노-4-브로모-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (3 g, 8.69 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 비극성 반점을 나타내고, 출발 물질은 소모되었다. 이어서, 물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척한 다음, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 유기 부분을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 10%를 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4 (1 g, 2.47 mmol, 28.40% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 4-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 6의 합성: 1,4 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4 (2 g, 5.48 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 5 (2.09 g, 8.23 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 탈기하고, 이 용액에 순차적으로 아세트산칼륨 (1.61 g, 16.45 mmol, 1.03 mL) 및 최종적으로 Pd(dppf)Cl2.DCM (447.88 mg, 548.45 umol)을 첨가하고, 5분 동안 다시 탈기한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC를 확인하고, LC-MS는 보로네이트 에스테르 유도체의 목적한 질량을 나타내는 것으로 분석되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (1.6 g, 1.17 mmol, 21.26% 수율, 30% 순도)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; LCMS (ES+) = 412.2 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (20 mL) 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 7 (2.1 g, 4.97 mmol) 및 tert-부틸 4-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 6 (7.68 g, 7.46 mmol)의 교반 용액에 인산삼칼륨 (3.69 g, 17.41 mmol)을 첨가하였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (862.05 mg, 746.01 umol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 35% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (800 mg, 1.09 mmol, 21.92% 수율, 80% 순도)을 황색 점성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 587.1 [M+H]+.
단계-5: 6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9의 합성: 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (500 mg, 851.63 umol)에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (2.56 g, 17.03 mmol, 1.49 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. SM이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 과량의 시약을 제거하였다. 이를 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (200 mg, 381.63 umol, 44.81% 수율, 70% 순도)를 갈색 점성 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; LCMS (ES+) =367.1 [M+H]+.
단계-6: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 10의 합성: DCM (10 mL) 중 6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (300 mg, 817.79 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (248.26 mg, 2.45 mmol, 341.95 uL)을 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 트리에틸아민 (248.26 mg, 2.45 mmol, 341.95 uL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 목적 반점의 형성과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 70-75% EA-Hex를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 10 (160 mg, 308.38 umol, 37.71% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 467.1 [M+H]+.
단계-7: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12의 합성: THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 10 (220 mg, 471.13 umol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (376.87 mg, 9.42 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 3-5분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조 물질을 제거하고, 반응 혼합물을 또 다른 3-5분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 11 (452.31 mg, 2.36 mmol)을 0℃에서 여기에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 또 다른 1-2분 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 얼음 및 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 디에틸 에테르로 반복 세척함으로써 정제하여 최종적으로 표제 화합물 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12 (180 mg, 280.25 umol, 59.48% 수율, 90% 순도)를 황색 고체 (동결건조 후 얻어짐)로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 578.3 [M+H]+.
단계-8: 3-[6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 13의 합성: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12 (170.00 mg, 294.09 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4 M, 1.47 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이를 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모 및 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조시켜 최종적으로 3-[6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 13 (100 mg, 184.68 umol, 62.80% 수율, 95% 순도)을 황색빛 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 478.3 [M+H]+.
단계-9: 3-[6-[[3-클로로-1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 THF (6 mL) 중 3-[6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 13 (HCl 염으로서임; 150 mg, 313.85 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (79.40 mg, 784.61 umol, 109.36 uL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 14 (36.96 mg, 376.61 umol, 36.24 uL)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (114.43 mg, 376.61 umol, 84.14 uL) 및 페닐실란 (33.96 mg, 313.85 umol, 38.68 uL)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC를 통해 모니터링하였다. TLC는 새로운 반점의 출현을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM; 2% MeOH/DCM을 사용하여 용리함)에 적용하여 3-[6-[[3-클로로-1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 화합물 200 (65 mg, 109.50 umol, 34.89% 수율, 94.35% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 5.1, 12.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 5H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 107. tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 201)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 THF (5 mL) 중 3-[6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 1 (HCl 염으로서임; 150 mg, 313.85 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (79.40 mg, 784.61 umol, 109.36 uL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르브알데히드 2 (65.01 mg, 470.77 umol, 35.56 uL)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (114.43 mg, 376.61 umol, 84.14 uL) 및 페닐실란 (40.75 mg, 376.61 umol, 46.42 uL)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC를 통해 모니터링하였다. TLC는 새로운 반점의 출현을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM; 0.5% MeOH/DCM을 사용하여 용리함)로 처리하여 3-[6-[[3-클로로-1-[1-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 201 (57 mg, 90.69 umol, 28.90% 수율, 95.47% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 600.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 3H), 2.67-2.72 (s, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 4H), 0.94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
실시예 108. 3-[6-[[4-[[4-(4-플루오로페닐)술포닐피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 202)의 합성
단계-1: 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)술포닐-피페라진 3의 합성: 아세톤 (15 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)술포닐피페라진 2 (1.00 g, 4.11 mmol, 1.00 mL)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (568.07 mg, 4.11 mmol, 248.07 uL)를 첨가하고, 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 후속적으로 이에 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 1 (719.51 mg, 4.11 mmol, 506.70 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 휘발성 물질을 제거하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)술포닐-피페라진 3 (700 mg, 1.74 mmol, 42.26% 수율, 95% 순도)을 점성 액체로서 수득하였다.
단계-2: 6-[[4-[[4-(4-플루오로페닐)술포닐피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5의 합성: 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)술포닐-피페라진 3 (700 mg, 1.83 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (1.08 g, 3.66 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.16 g, 5.48 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 5분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (111.29 mg, 365.65 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (167.42 mg, 182.83 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 6-[[4-[[4-(4-플루오로페닐)술포닐피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (450 mg, 829.14 umol, 45.35% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 516.3 [M+H]+.
단계-3: 3-[6-[[4-[[4-(4-플루오로페닐)술포닐피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[4-[[4-(4-플루오로페닐)술포닐피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (100 mg, 193.95 umol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (168.15 mg, 4.20 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 3-5분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조 물질을 제거하고, 반응 혼합물을 추가 3-5분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (186.20 mg, 969.75 umol)을 0℃에서 여기에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 또 다른 1-2분 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 얼음 및 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[6-[[4-[[4-(4-플루오로페닐)술포닐피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 202 (65 mg, 94.11 umol, 48.53% 수율, 90.74% 순도)를 황색 고체 (동결건조 후 얻어짐)로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 627.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 3H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 1H).
실시예 109. 3-[6-[[4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 203)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 3의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 DMF (15 mL) 중 에틸 4-이아오도에틸벤조에이트 1 (5 g, 21.39 mmol, 3.57 mL)의 교반 용액에 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 2 (12.66 g, 64.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 5분 동안 아르곤으로 탈기한 다음, 이어서 트리에틸 아민 (10.82 g, 106.95 mmol, 14.91 mL) 및 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철 (1.75 g, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로부터 입증된 바와 같이 SM이 완전히 소모된 후, RM을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 빙냉수를 여과물에 첨가하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% 에틸 아세테이트에서 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (4 g, 10.42 mmol, 48.72% 수율, 90% 순도)의 이성질체의 혼합물을 무색 검으로서 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 4의 합성: EtOAc (100 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 3 (2 g, 5.79 mmol)의 교반 용액에 Pd-목탄 (2 g)을 첨가하였다. H2 풍선을 여기에 부착하고, 진공을 적용하여 수소화하였다. 이어서, 이를 실온에서 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고, 조 물질을 실리카 상에서 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 순수한 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (1.5 g, 4.10 mmol, 70.84% 수율, 95% 순도)를 무색의 점성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 348.4 [M+H]+.
단계-3: 합성 에틸 4-(4-피페리딜메틸)벤조에이트;히드로클로라이드 5: 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (4 g, 11.51 mmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4 M, 57.56 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이를 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모 및 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조하여 최종적으로 에틸 4-(4-피페리딜메틸)벤조에이트;히드로클로라이드 5 (4 g, 9.09 mmol, 78.99% 수율, 95% 순도)를 무색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 248.2 [M+H]+.
단계-4: 에틸 4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]벤조에이트 7의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 tert-부탄올 (40 mL) 중 에틸 4-(4-피페리딜메틸)벤조에이트;히드로클로라이드 5 (2 g, 7.05 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 탄산세슘 (9.18 g, 28.19 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 탈기하였다. 이를 이 조건 하에 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠 6 (4.69 g, 21.14 mmol, 2.43 mL)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 후속적으로 RuPhos (328.85 mg, 704.74 umol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (214.50 mg, 704.74 umol)에 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 용리액으로서의 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 3.5% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 에틸 4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]벤조에이트 7 (550 mg, 1.53 mmol, 21.72% 수율, 95% 순도)을 갈색 점착성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 341.9 [M+H]+.
단계-5: [4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메탄올 8의 합성: THF (5.0 mL) 중 에틸 4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]벤조에이트 7 (1.3 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (1.6 M, 9.52 mL)를 -78℃에서 첨가하고, -78- -50℃의 온도 범위 내에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC를 통해 모니터링하였다. SM의 완결 후 (4 h), 이어서 반응 혼합물을 포화 로쉘 염 용액으로 켄칭하고, 천천히 실온이 되도록 하고, 일정 시간 동안 교반하였다. 고체 잔류물을 침강시키고, 액체 부분을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 완전히 세척하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 [4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메탄올 8 (700 mg, 2.22 mmol, 58.34% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 300.3 [M+H]+.
단계-6: 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-1-(4-플루오로페닐)피페리딘 9의 합성: DCM (10 mL) 중 [4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메탄올 8 (450 mg, 1.50 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (760.49 mg, 7.52 mmol, 1.05 mL)을 0℃에서 첨가하고, 차가운 조건 하에 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 메실 클로라이드 (688.73 mg, 6.01 mmol, 465.36 uL)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 완전히 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-1-(4-플루오로페닐)피페리딘 9 (250 mg, 471.95 umol, 31.40% 수율, 60% 순도)를 점성 액체 (조 물질)로서 수득하였다. 디에틸 에테르 및 펜탄으로 스크래칭하여 생성물을 응고시켰다; LCMS (ES+) = 318.2 [M+H]+.
단계-7: 6-[[4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 11의 합성: 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-1-(4-플루오로페닐)피페리딘 9 (450 mg, 1.42 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 10 (626.82 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (901.64 mg, 4.25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실소 분위기 하에 5분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (86.19 mg, 283.17 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (129.65 mg, 141.59 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 완전히 하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 18-20% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 6-[[4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 11 (200 mg, 399.52 umol, 28.22% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 451.1 [M+H]+.
단계-8: 3-[6-[[4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 11 (350 mg, 776.84 umol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (621.41 mg, 15.54 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 3-5분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조 물질을 제거하고, 반응 혼합물을 또 다른 3-5분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 12 (745.80 mg, 3.88 mmol)를 0℃에서 여기에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 또 다른 1-2분 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 얼음 및 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 40% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 3-[6-[[4-[[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 203 (90 mg, 104.69 umol, 13.48% 수율, 98% 순도를 황색 고체 (동결건조 후 얻어짐)로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 562.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.28-1.23 (m, 3H).
실시예 110. 3-[6-[[1-[1-[1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 204) 및 3-[6-[[1-[1-[1-(히드록시메틸)시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 205)의 합성
메틸 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르복실레이트 2: 밀봉된 튜브의 단계-1: 합성에 들은 THF (5 mL) 중 메틸 1-포르밀시클로부탄카르복실레이트 1 (100 mg, 703.47 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (177.96 mg, 1.76 mmol, 245.13 uL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에 N-메틸메탄아민;히드로클로라이드 (86.05 mg, 1.06 mmol)에 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (256.50 mg, 844.17 umol, 188.60 uL) 및 페닐실란 (91.35 mg, 844.17 umol, 104.04 uL)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 메틸 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르복실레이트 2 (40 mg, 116.80 umol, 16.60% 수율, 50% 순도) (조 물질)를 수득하였다. [NMR 및 GC-MS 지지체 형성].
단계-2: 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르복실산 3의 합성: THF (2.5 mL) 중 메틸 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르복실레이트 2 (100.00 mg, 116.80 umol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (5.88 mg, 140.16 umol, 247.34 uL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 디옥산 중 HCl (4 M 원액)을 사용하여 pH ~ 1로 산성화시켰다. 이어서, 합한 반응물을 동결 건조시켜 (CH3CN/물 혼합물 사용) 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르복실산 3 (60 mg, 76.33 umol, 65.35% 수율, 20% 순도)을 무색 고체로서 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. N.B. 목적 산 화합물이 수성 부분과 혼합되는 경향을 갖는 것으로 확인된 바, 수성 후처리를 수행하지 않았고, 따라서 얻어진 물질은 NaCl과 함께 목적 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르복실산 3 (60 mg, 76.33 umol, 65.35% 수율, 20% 순도)으로 이루어졌다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하는 것으로 계획하였다.
단계-3: 3-[6-[[1-[1-[1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 3-[2-옥소-6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 4 (30.53 mg, 63.61 umol)의 교반 용액에 DIPEA (32.88 mg, 254.44 umol, 44.32 uL)를 첨가한 다음, 이어서 1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르복실산 3 (60 mg, 76.33 umol) 및 HATU (36.28 mg, 95.41 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS를 통해 모니터링하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (3% MeOH/DCM을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이를 정제용-HPLC에 의해 추가로 재정제 (동결건조 후)하여 최종적으로 3-[6-[[1-[1-[1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 204 (3 mg, 9.78 umol, 15.38% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 583.7 [M+H]+. 이외에도, 가능하게는 1개의 부산물 5a가 또한 형성되며, 실제 출발 물질 3을 제조 (2를 통함)하기 위해 시도하는 동안, 아마도 형성되지 않거나 또는 미량 형성되고, 오히려 3a가 형성 (2a를 통함)되었으며, 이는 최종적으로 목적하지 않은 커플링된 생성물 3-[6-[[1-[1-[1-(히드록시메틸)시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 205 (12 mg, 20.81 umol, 19.63% 수율, 96.35% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 556.6 [M+H]+.
실시예 111. 3-[6-[[5-클로로-2-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 206)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-(3-아미노-4-브로모-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3의 합성: DMF (150 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸-3-아민 1 (10 g, 61.73 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 2 (20.69 g, 74.08 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 탄산세슘 (40.23 g, 123.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉각수에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리에 의해 헥산 중 45% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(3-아미노-4-브로모-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (6 g, 13.90 mmol, 22.52% 수율, 80% 순도)을 암녹색 세미 액체로서 수득하였다. LC-MS (ES+) = 347.3 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4의 합성:
아세토니트릴 (20 mL)에 tert-부틸 니트라이트, tech. 90% (1.49 g, 13.03 mmol, 1.72 mL, 90% 순도)을 첨가한 다음, 이어서 CuCl (1.29 g, 13.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 천천히 65℃로 가열하였다. 이 때, 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-(3-아미노-4-브로모-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (3 g, 8.69 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 비극성 반점을 나타내고 출발 물질은 소모되었다. 이어서, 물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척한 다음, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 유기 부분을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4 (1 g, 2.47 mmol, 28.40% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: [2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-5-클로로-피라졸-3-일]보론산 6의 합성: -78℃에서 불활성 분위기 하에 건조 THF (7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모-3-클로로-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4의 교반 용액 (2 g, 5.48 mmol)에 n-부틸리튬 (1.6 M, 3.43 mL)을 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, TLC를 확인하였다. 약간의 SM이 상응하는 데스-브로모 변이체와 함께 존재하는 것으로 보이면, 추가의 부틸리튬 0.5 mL을 첨가하였다. 30분 후, 트리메틸 보레이트 5 (854.86 mg, 8.23 mmol, 934.27 uL)를 반응 혼합물에 적가하고, 추가의 드라이 아이스를 추가로 첨가하지 않고 2시간 동안 교반하였다 (그럼으로써 반응 온도가 서서히 증가되도록 하였음). 추가로 1시간 후, TLC가 확인되고, LC-MS는 보론산 유도체의 목적한 질량을 나타내는 것으로 분석되었다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 [2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-5-클로로-피라졸-3-일]보론산 6 (1.4 g, 3.40 mmol, 61.96% 수율, 80% 순도)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; LCMS (ES+) = 330.3 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 4-[3-클로로-5-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (6 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 7 (1.23 g, 3.64 mmol) 및 [2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-5-클로로-피라졸-3-일]보론산 6 (1.80 g, 4.37 mmol)의 교반 용액에 및 5 방울의 물을 인산삼칼륨 (1.93 g, 9.10 mmol)을 첨가하였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 트리스-o-톨릴포스판 (221.64 mg, 728.18 umol) 및 Pd2dba3 (333.41 mg, 364.09 umol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이어서 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 35% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-5-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (750 mg, 1.15 mmol, 31.58% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 587.2 [M+H]+.
단계-5: 6-[[5-클로로-2-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9의 합성: 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-5-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 8 (460.00 mg, 783.50 umol)에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (2.35 g, 15.67 mmol, 1.38 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. SM이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 과량의 시약을 제거하였다. 이를 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 6-[[5-클로로-2-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (300 mg, 654.23 umol, 83.50% 수율, 80% 순도)를 갈색 점성 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; LCMS (ES+) = 367.1 [M+H]+.
단계-6: tert-부틸 4-[3-클로로-5-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 10의 합성: DCM (10 mL) 중 6-[[5-클로로-2-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (550 mg, 1.50 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (455.14 mg, 4.50 mmol, 626.91 uL)을 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (392.66 mg, 1.80 mmol, 412.89 uL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC는 목적 반점의 형성과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 70-75% EA-Hex를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-5-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 10 (350 mg, 674.58 umol, 44.99% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 467.2 [M+H]+.
단계-7: tert-부틸 4-[3-클로로-5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12의 합성: THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-5-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 10 (320.00 mg, 685.29 umol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (548.18 mg, 13.71 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 3-5분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조 물질을 제거하고, 반응 혼합물을 또 다른 3-5분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 11 (657.91 mg, 3.43 mmol)을 0℃에서 여기에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 또 다른 1-2분 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 얼음 및 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 디에틸 에테르로 반복 세척하여 정제하여 최종적으로 표제 화합물 tert-부틸 4-[3-클로로-5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12 (350 mg, 544.93 umol, 79.52% 수율, 90% 순도)를 황색 고체 (동결건조 후 얻어짐)로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 578.2 [M+H]+.
단계-8: 3-[6-[[5-클로로-2-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 13의 합성: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 12 (350.00 mg, 605.48 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4 M, 3.03 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이를 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모 및 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조하여 최종적으로 3-[6-[[5-클로로-2-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 13 (200 mg, 349.92 umol, 57.79% 수율, 90% 순도)을 황색빛 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 478.2 [M+H]+.
단계-9: 3-[6-[[5-클로로-2-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 THF (8 mL) 중 3-[6-[[5-클로로-2-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 13 (HCl 염으로서임; 250 mg, 523.08 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (105.86 mg, 1.05 mmol, 145.81 uL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 14 (61.60 mg, 627.69 umol)를 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (190.72 mg, 627.69 umol, 140.24 uL) 및 페닐실란 (56.60 mg, 523.08 umol, 64.47 uL)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC를 통해 모니터링하였다. TLC는 새로운 반점의 출현을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% DCM/MeOH을 사용하여 용리함)에 적용하여 3-[6-[[5-클로로-2-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 담황색 고체로서의 화합물 206 (70 mg, 118.98 umol, 22.75% 수율, 95.2% 순도)을 수득하였다; LCMS (ES+) = 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 5.1, 12.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 5H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).
실시예 112. 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 207)의 합성
단계-1: 4-(4-포르밀-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: DMF (50 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (4.7 g, 48.91 mmol) 및 tert-부틸 4-메톡시술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트 (17.34 g, 58.70 mmol)의 용액에 탄산세슘 (39.84 g, 122.28 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브 중에서 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고, 물에 첨가하였다. 유기부를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 합한 용매를 증발 건조시키고, 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 용매 20-80% EtOAc를 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 11.46 mmol, 23.42% 수율, 80% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 280.4 [M+H]+.
단계-2: (E)-3-(디메틸아미노)-2-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)아크릴알데히드의 합성: 옥시염화인 (3.64 g, 23.73 mmol, 2.22 mL)을 디메틸 포름아미드 (1.73 g, 23.73 mmol,1.84 mL)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 화합물 6-(2,2-디에톡시에톡시)-1-[(4-메톡시페닐)-메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1 g, 2.37 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC는 새로운 반점을 나타내고 출발 물질은소모되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 유기 부분을 감압 하에 농축시켜 (Z)-3-(디메틸아미노)-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]옥시-프로프-2-엔알 (800 mg, 1.69 mmol, 71.22% 수율, 85% 순도)을 조 생성물로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 403.4 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-(4-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: (Z)-3-(디메틸아미노)-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]옥시-프로프-2-엔알 (1.3 g, 3.23 mmol)을 메탄올 (20 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, tert-부틸 4-(5,6-디옥소-1,4,2,3-디옥사디아지난-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (973.27 mg, 3.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬에 의해 용매 EtOAc: 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4 -[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]옥시피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.15 mmol, 35.72% 수율, 80% 순도)를 연황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 555.6 [M+H]+.
단계-4: 6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: TFA (6 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]-옥시-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 324.54 umol)의 빙냉 용액에 트리플루오로메탄 술폰산 (146.12 mg, 973.61 umol, 85.95 uL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 조 물질을 증발 건조시켜 6-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]옥시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 209.35 umol, 64.51% 수율, 70% 순도)을 수득하였다; LCMS (ES+) = 335.3 [M+H]+.
단계-5: 6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)벤조-[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: DMF (5 mL) 중 6-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]옥시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (200 mg, 598.14 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (68.27 mg, 598.14 umol)의 용액에 DIPEA (231.92 mg, 1.79 mmol, 312.55 uL)를 첨가한 다음, 이어서 HATU (250.17 mg, 657.95 umol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 용매 EtOAc: 헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-[1-[1-(1-메틸시클로-부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]옥시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (70 mg, 157.72 umol, 26.37% 수율, 97% 순도)을 암갈색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 431.3 [M+H]+.
단계-6: 3-(6-((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]옥시-1H-벤조-[cd]인돌-2-온 (70 mg, 162.60 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (65.03 mg, 1.63 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (156.11 mg, 813.01 umol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]옥시-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 207 (45 mg, 80.03 umol, 49.22% 수율, 96.32% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (bs, 1H), 8.36 (d, J=8Hz, 1H) 8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91(t, J=8Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (d,J=8Hz, 1H) 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.88 -1.79 (m, 4H), 1.62 (m, 1H),1.36 (s, 3H); LCMS (ES+) = 542.2 [M+H]+.
실시예 113. 4-(4-((1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1-H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 208) 및 4-(4-((1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1-H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 209)의 합성
단계-1: 3-플루오로-4-(4-((1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성: DMF (25 mL) 중 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴;히드로클로라이드 (3.61 g, 14.95 mmol)의 용액에 DIPEA (5.80 g, 44.85 mmol, 7.81 mL)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 5-(클로로메틸)-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 (5 g, 14.95 mmol)을 반응에 첨가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고, 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 용매 MeOH/DCM을 용리시키면서 정제하여 3-플루오로-4-[4-[(2-테트라히드로피란-2-일피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (3.6 g, 9.26 mmol, 61.92% 수율, 95% 순도)을 점착성 겔로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 370.2 [M+H]+.
단계-2: 4-(4-((1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성: 에탄올 (30 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[(2-테트라히드로피란-2-일피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (4.2 g, 11.37 mmol)의 용액에 HCl (34.54 mg, 34.11 mmol, 43.18 uL, 36 순도)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC에 의해 확인하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 DCM 중 MeOH를 용리시키면서 정제하여 3-플루오로-4-[4-(1H-피라졸-5-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 (2.8 g, 8.54 mmol, 75.10% 수율, 87% 순도)을 점착성 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 286.8 [M+H]+.
단계-3: 3-플루오로-4-(4-((1-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸 )-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 및 3-플루오로-4-(4-((1-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성: DMF (25 mL) 중 3-플루오로-4-[4-(1H-피라졸-5-일메틸)피페라진-1-일]벤조니트릴 (1.5 g, 5.26 mmol) 및 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1.78 g, 5.26 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (5.14 g, 15.77 mmol)을 첨가하였다. 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 용매 중 DCM EtOAc/헥산 및 5% MeOH를 용리시키면서 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[2-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (260 mg, 416.60 umol, 7.92% 수율, 94% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 극성 반점을 정제용 HPLC에 의해 다시 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[2-[[1-[(4-메톡시-페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (260 mg, 416.60 umol, 7.92% 수율, 94% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 587.2 [M+H]+.
단계-4a: 3-플루오로-4-(4-((1-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성: TFA (15 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[1-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메트-일]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (350.00 mg, 596.60 umol)의 빙냉 용액에 트리플루오로메탄술폰산, 98+% (268.61 mg, 1.79 mmol,157.08 uL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 3-플루오로-4-[4-[[1-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-3-일]메틸]-피페라진-1-일]벤조니트릴 (270 mg, 463.01 umol, 77.61% 수율, 80% 순도)을 조 물질로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 467.3 [M+H]+.
단계-4b: 3-플루오로-4-(4-((1-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성: TFA (5 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[2-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메트-일]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (250 mg, 426.14 umol)의 빙냉 용액에 트리플루오로메탄술폰산, 98+% (191.87 mg, 1.28 mmol, 112.20 uL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 3-플루오로-4-[4-[[2-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-3-일]메틸]피페라-진-1-일]벤조니트릴 (192 mg, 370.41 umol, 86.92% 수율, 90% 순도)을 조 물질로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 467.3 [M+H]+.
단계-5a: 4-(4-((1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1-H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성: THF (30 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[1-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-3-일]메틸]-피페라진-1-일]벤조니트릴 (100.00 mg, 214.36 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (82.13 mg, 2.14 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (205.80 mg, 1.07 mmol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 208 (16 mg, 27.51 umol, 12.83% 수율, 99.3% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (bs, 1H), 8.41(d, J=8Hz, 1H) 8.10 (d, J=8Hz, 1H),7.85 (t, J=8Hz, 1H),7.78 (s,1H),7.68 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.16 (s, 1H),5.72 (s, 2H), 5.46-5.44 (m, 1H), 3.46 (s, 2H),3.13 (bs, 4H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.43 (bs, 4H), 2.08-2.01 (m, 1H). LCMS (ES+) = 578.2 [M+H]+.
단계-5b: 4-(4-((1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1-H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성: THF (10 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[2-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (200 mg, 428.72 umol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (185.85 mg, 4.29 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (411.59 mg, 2.14 mmol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-[4-[[2-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-3-일]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 209 (31 mg, 53.32 umol, 12.44% 수율, 99.34% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (bs, 1H), 8.47(d, J=8Hz, 1H) 8.09 (d, J=8Hz, 1H),7.86 (t, J=8Hz, 1H), 7.67(dd, J=12Hz, J1=1.6 Hz,1H),7.53 (dd, J= 8Hz, J1=1.6Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J=4Hz, 1H), 7.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H),5.83 (s, 2H), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.85 (bs, 4H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.42 (bs, 4H), 2.07-2.01 (m, 1H). LCMS (ES+) = 578.2 [M+H]+.
실시예 114. 3-(2-옥소-6-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤질)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 210)의 합성
단계-1: 1-(4-(클로로메틸)벤질)-4-페닐피페라진의 합성: DMF (20 mL), DIPEA (4.78 g, 36.98 mmol, 6.44 mL) 중 1-페닐피페라진 (2 g, 12.33 mmol)의 교반 용액을 첨가한 다음, 이어서 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (4.32 g, 24.66 mmol, 3.04 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 빙냉수를 RM에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 조 물질을 증발시키고, 콤비플래쉬에 의해 용매 헥산 중 10-30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-페닐-피페라진 (1.6 g, 4.79 mmol, 38.83% 수율, 90% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 301.4 [M+H]+.
단계-2: 6-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (7 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (735.83 mg, 2.49 mmol) 및 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-페닐-피페라진 (500 mg, 1.66 mmol)의 교반 용액에 트리 칼륨; 포스페이트 (882.02 mg, 4.16 mmol)를 첨가하고 질소 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리스-o-톨릴포스판 (101.18 mg, 332.42 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (152.20 mg, 166.21 umol)을 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 용매를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 용매 헥산 중 10-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 6-[[4-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (370 mg, 768.09 umol, 46.21% 수율, 90% 순도)을 갈색 겔로서 수득하였다.
단계-3: 3-(2-옥소-6-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤질)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF(30 mL) 중 6-[[4-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100.00 mg, 230.66 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (8.84 mg, 220.97 umol, 60% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (221.44 mg, 1.15 mmol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-[[4-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 210 (46 mg, 84.30 umol, 36.55% 수율, 99.81% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (bs, 1H), 8.34(d, J=8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H),7.83 (t, J=8Hz, 1H), 7.42 (d, J=8Hz, 1H),7.26 (m, 6H), 7.11 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (d, J=8Hz, 2H), 6.76 (t, J=8Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.08 (bs, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.45 (bs, 4H), 2.10 (m, 1H); LCMS (ES+) = 545.3 [M+H]+.
실시예 115. 3-(6-((1-(4-메틸-1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 211)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 수은(II) 아세테이트, 98+% (1.78 g, 5.58 mmol, 541.75 uL), 아지드화나트륨 (988.62 mg, 15.21 mmol, 534.39 uL) 및 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트의 50% 테트라히드로푸란 수용액 50 ml (1 g, 5.07 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 가열 하에 900℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 15% 수산화칼륨 수용액 0.71 ml, 및 추가의 15% 수산화칼륨 수용액 0.71 ml 중 수소화붕소나트륨 (143.83 mg, 3.80 mmol, 134.42 uL)의 현탁액을 첨가한 다음, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 이어서 감압 하에 용매를 증류시켜 tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.75 mmol, 54.18% 수율, 60% 순도)를 표제 화합물로서 수득하였다.
단계-2: tert-부틸 4-아지도-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.32 g, 4.67 mmol, 783.65 uL)을 0℃에서 아지드화나트륨 (758.38 mg, 11.67 mmol, 409.94 uL), H2O (14 mL), 및 DCM (25 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 Na2CO3으로 세척한 다음, tert-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.33 mmol), 탄산칼륨-과립상 (483.68 mg, 3.50 mmol, 211.21 uL), 황산구리 (37.24 mg, 233.31 umol, 10.34 uL), H2O (27 mL), 및 메탄올 (45 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 증발시키고, H2O (50 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 증발 건조시켜 tert-부틸 4-아지도-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 조 물질로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 241.4 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-(4-(히드록시(1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-아지도-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 832.29 umol) 및 6-(1-히드록시프로프-2-이닐)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (285.79 mg, 832.29 umol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 황산구리.5H2O (20.78 mg, 83.23 umol, 5.77 uL)의 용액을 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 이어서 소듐;(2R)-2-[1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시-5-옥소-2H-푸란-3-올레이트 (65.95 mg, 332.92 umol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 추가로 24시간 동안 유지하였다. SM의 완전한 소모후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 증발시키고, 조 잔류물을 콤비플래쉬에 의해 용매 헥산 중 30-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-[1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]트리아졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (97 mg, 113.01 umol,13.58% 수율, 68% 순도)를 점착성 겔로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 584.4 [M+H]+.
단계-4: 6-((1-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: 밀봉된 튜브 중 TFA (78.14 mg, 685.31 umol, 52.80 uL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-트리아졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 85.66 umol)의 용액에 트리에틸 실란 (39.84 mg, 342.66 umol, 54.73 uL)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조시키고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 펜탄으로 연화처리하여 6-[[1-(4-메틸-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (22 mg, 50.66 umol, 59.14% 수율, 80% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 348.4 [M+H]+.
단계-5: 6-((1-(4-메틸-1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2, 3-트리아졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: DMF (10 mL) 중 6-[[1-(4-메틸-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (300 mg, 863.53 umol)의 용액에 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 (146.36 mg, 949.88 umol) 및 DIPEA (334.81 mg, 2.59 mmol, 451.23 uL)를 첨가한 다음, 이어서 HATU (492.51 mg,1.30 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 용매 헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 콤비플래쉬에 의해 정제하여 6-[[1-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸] -1H-벤조[cd]인돌-2-온 (130 mg, 241.99 umol, 28.02% 수율, 90% 순도)을 암갈색 겔로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 484.1 [M+H]+.
단계-6: 3-(6-((1-(4-메틸-1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (10 mL) 중 6-[[1-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (130 mg, 268.88 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (103.03 mg, 2.69 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (258.14 mg, 1.34 mmol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-메틸-1-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]트리아졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 211 (20 mg, 33.55 umol, 12.48% 수율, 99.74% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (bs, 1H), 8.42(d, J=12Hz, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8Hz, 2H),7.85 (t, J =8Hz, 1H), 7.39 (d, J=8Hz, 1H),7.10 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.37 (bs, 2H), 2.09 (bs, 1H), 1.90 (bs, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (bs, 2H), 1.17 (bs, 2H); LCMS (ES+) = 595.3 [M+H]+.
실시예 116. 3-[6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 212) 및 3-[6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 213)의 합성
단계-1: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 용매 톨루엔 (100 mL) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물 중 1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (4.12 g, 14.80 mmol) 및 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (5 g, 14.80 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (7.85 g, 37.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.36 g, 1.48 mmol) 및 트리스(o-톨릴)포스핀 (901.04 mg, 2.96 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 다시 탈기하였다. 이어서, 튜브를 닫고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. SM의 완결 후, 반응을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% EA 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (4.7 g, 9.33 mmol, 63.01% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS: (ES+) =454.4 [M+H]+.
단계-2: 1-피페리딘-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드의 합성: 1,4 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-포르밀피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (525 mg, 1.59 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 HCl (4 M, 11.95 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응을 감압 하에 농축시키고, 이어서 n-헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 세척하고, 최종적으로 건조시켜 표제 화합물 1-(4-피페리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (350 mg, 1.53 mmol, 95.78% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 230.0 [M+H]+.
단계-3: 6-[[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (20 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(1H-피라졸-4-일메틸)벤조[cd]인돌-2-온 (2.7 g, 7.31 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄술포네이트 (3.45 g, 14.62 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (4.76 g, 14.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-[[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1.5 g, 2.65 mmol, 36.25% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 510.3 [M+H]+.
단계-4: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[1-(4-옥소시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1.5 g, 2.94 mmol)의 교반 용액에 HCl (5 M, 2.94 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 용매를 감압 하에 농축시키고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[1-(4-옥소시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1 g, 1.93 mmol, 65.68% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 466.5 [M+H]+.
단계-5: 6-[[1-(4-옥소시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 트리플루오로아세트산 (7 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[1-(4-옥소시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (300 mg, 644.41 umol)의 교반 용액에 아니솔 (696.87 mg, 6.44 mmol, 701.07 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, TFA을 제거하고, 중탄산나트륨의 빙냉수 중에 용해시키고, 포화 용액에 의해 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-[[1-(4-옥소시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (80 mg, 208.46 umol, 32.35% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 346.2 [M+H]+.
단계-6: 6-[[1-(4-히드록시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (10 mL) 중 6-[[1-(4-옥소시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100.00 mg, 289.52 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 (21.91 mg, 579.05 umol, 20.47 uL)을 첨가하고, 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응을 빙냉수로 켄칭하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-[[1-(4-히드록시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (75 mg, 194.30 umol, 67.11% 수율, 90% 순도)을 황색 점착성 액체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 348.2 [M+H]+.
단계-7: 6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 6-[[1-(4-히드록시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (750 mg, 1.60 mmol)의 교반 용액을 온화한 가열 (40℃ 미만) 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (805.21 mg, 3.69 mmol, 846.70 uL) 중에 용해시켰다. 이어서, 에르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (98.57 mg, 160.41 umol)를 N2 분위기 하에 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 그 후, 혼합물을 Et2O로 희석하고, Et2O 층을 H2O로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (200 mg, 351.37 umol, 21.90% 수율 (92% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 524.5 [M+H]+. 주: 이성질체를 정제용 HPLC 정제로 분리하고 후속 단계에 개별적으로 사용하였다.
단계-8: 3-[6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (50.00 mg, 123.91 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (142.44 mg, 3.72 mmol, 60% 순도)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 5분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (118.96 mg, 619.55 umol)을 조금씩 첨가하고, 5분 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 빙냉수에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC 플레이트 (헥산 중 80% EA 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 212 (15 mg, 27.70 umol, 22.36% 수율, 95.04% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) = 515.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07-7.06 (d, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.45 (brs, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.11 (s, 9H).
단계-9: 3-[6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (50.00 mg, 123.91 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (142.44 mg, 3.72 mmol, 60% 순도)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 5분 동안 교반한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (118.96 mg, 619.55 umol)을 조금씩 첨가하고, 5분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 빙냉수에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[6-[[1-(4-tert-부톡시시클로헥실)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 213 (5 mg, 9.63 umol, 7.77% 수율, 99.09% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 515.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.39-8.37 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.73 (brs, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 4H), 1.12 (s, 9H).
실시예 117. 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (화합물 214)의 합성
단계-1: 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: DMSO (25 mL) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴 (5.23 g, 37.58 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 - 과립상 (10.39 g, 75.17 mmol, 4.54 mL) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7 g, 37.58 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하고, 백색 고체가 침전되었다가 형성되었다. 고체 침전물을 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 물로 세척하고, 회전증발기 중에서 건조시켜 목적 화합물 4-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 306.3 [M+H]+.
단계-2: 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴의 합성: 디옥산 (20 mL) 중 4-(4-tert-부톡시피페라진-1-일)-3-플루오로-벤조니트릴;메탄;수화물 (3.5 g, 11.31 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 HCl (4 M, 28.28 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 펜탄으로 연화처리하고, 감압 하에 하에 건조시켜 목적 화합물 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴 (2.5 g, 10.14 mmol, 89.60% 수율, 98% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 4-[4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: DMF (70 mL) 중 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴 (7 g, 34.11 mmol)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (11.79 g, 85.27 mmol, 5.15 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠 (9.14 g, 34.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 여과하였다. 이어서, 고체를 물로 다시 세척하고, 회전증발기 하에 건조시켜 표제 화합물 4-[4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (9 g, 21.80 mmol, 63.91% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 394.1 [M+H]+.
단계-4: 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-[4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (1 g, 2.55 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (776.88 mg, 3.06 mmol)의 교반 용액에 아세트산칼륨 (625.51 mg, 6.37 mmol, 398.41 uL)을 첨가한 다음, 10분 동안 탈기하고, 이후에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (208.04 mg, 254.95 umol)을 첨가하고, 5분 동안 다시 탈기하고, 탈기 후, 튜브를 테플론 마개로 닫고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (1 g, 682.90 umol, 26.79% 수율, 30% 순도)을 흑색 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =440.4 [M+H]+.
단계-5: (3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴의 합성: 용매 톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL)의 혼합물 중 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (1.30 g, 2.96 mmol) 및 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1 g, 2.96 mmol)의 밀봉된 튜브 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.57 g, 7.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (271.08 mg, 296.03 umol) 및 트리스(o-톨릴)포스핀 (180.20 mg, 592.07 umol)을 첨가하고, 5분 동안 다시 탈기하였다. 이어서, 튜브를 닫고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. SM의 완결 후, 반응을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% EA 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (800 mg, 1.17 mmol, 39.57% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 614.9 [M+H]+.
단계-6: 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴의 합성: TFA (10 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (300 mg, 488.06 umol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (366.23 mg, 2.44 mmol, 214.17 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, TFA을 제거하고, 빙냉수 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (210 mg, 394.92 umol, 80.92% 수율, 93% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 495.1 [M+H]+.
단계-7: 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴의 합성: THF (20 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[2-플루오로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (210 mg, 424.64 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (488.12 mg, 12.74 mmol, 60% 순도)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 빙조 없이 2분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 다시 냉각시키고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (407.68 mg, 2.12 mmol)을 조금씩 첨가하고, 빙조 없이 2분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 빙냉수에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EA)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-2-플루오로-페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 214 (48 mg, 77.74 umol, 18.31% 수율, 98.09% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 606.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.65 (d, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 5.45 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.50 (brs, 4H), 2.10-2.07(m, 1H).
실시예 118. 3-(6-(4-((1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 215), 3-[6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온) (화합물 216) 및 3-[6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 217)의 합성:
단계 1: 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2)의 합성: 클로로포름 (2.5 L) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (250 g, 1.48 mol)의 교반 현탁액에 클로로포름 (500 mL) 중 분자 브로민 (354.23 g, 2.22 mol, 113.53 mL)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 티오황산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 형성된 황색 고체를 소결 깔때기에 여과하고, 물, 펜탄으로 세척하고, 톨루엔으로 스트리핑하여 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (350 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+2 (248.2 및 250.2).
단계 2: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 1,4-디옥산 (1 L) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (100 g, 403.10 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (153.55 g, 604.66 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 잘 건조된 아세트산칼륨 (118.68 g, 1.21 mol, 75.60 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 아르곤으로 15분 동안 잘 탈기하였다. PdCl2(dppf).DCM (32.92 g, 40.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 냉수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (110 g, 64% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다, LC MS: ES+ 295.7.
단계 3: 8-(4-(클로로메틸)벤질)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (6)의 합성: 건조 등급 아세톤 (50 mL) 중 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;히드로클로라이드 (5) (5 g, 28.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (3.64 g, 28.14 mmol, 4.90 mL)를 첨가한 다음, 이어서 무수 탄산칼륨, 99% (11.67 g, 84.43 mmol, 5.10 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (4) (9.85 g, 56.28 mmol, 6.94 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (20 mL)에 녹이고, 물 (x3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 8-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (6) (4.68 g, 16.56 mmol, 58.84% 수율, 99% 순도)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 280.4.
단계 4: 6-(4-((1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (8)의 합성: 에탄올 (20.0 mL) - 톨루엔 (40.0 mL) 중 8-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (6) (4.68 g, 16.73 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7) (9.87 g, 33.45 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (10.65 g, 50.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (1.02 g, 3.35 mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.53 g, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (2.83 g, 6.17 mmol, 36.91% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 413.0.
단계 5: 3-(6-(4-((1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (20 mL) 중 6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (2.83 g, 6.86 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (2.63 g, 68.60 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (9) (6.59 g, 34.30 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 빙냉수로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 / 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 215 (2.7 g, 5.15 mmol, 75.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 524.3.
단계 6: 키랄 분리: 3-[6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온) 및 3-[6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 3-(6-(4-((1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 215 1.2 g을 키랄 정상 정제용 HPLC 방법에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 정제용 분획을 먼저 감압 하에 개별적으로 정제하여 고체 물질을 수득하였다. 이어서, 고체를 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (2:3) 중에 현탁시키고, 이를 아세토니트릴-물 혼합물이 응고할 때까지 드라이 아이스/아세톤 조에 유지하였다. 이어서 동결된 혼합물을 동결건조기 하에 20시간 동안 동결 건조시켜 3-[6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 216 (제1 용리 피크, RT = 6.29 분, 'S' ABS로서 실험적으로 할당됨) (420 mg, %ee 99.28) 및 3-[6-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 217 (제2 용리 피크, RT =12.34 분, 'R' ABS로서 실험적으로 할당됨) (360 mg, % ee 99.04)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 119. 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 218), 거울상이성질체 1 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 219) 및 거울상이성질체 2 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 220)의 합성
단계 1: 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2)의 합성: 클로로포름 (2.5 L) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (250 g, 1.48 mol)의 교반 현탁액에, 클로로포름 (500 mL) 중 분자 브로민 (354.23 g, 2.22 mol, 113.53 mL)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 티오황산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 형성된 황색 고체를 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 물, 펜탄으로 세척하고, 톨루엔으로 스트리핑하여 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (350 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+2 (248.2 및 250.2).
단계 2: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3)의 합성: 1,4 디옥산 (500 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (20 g, 80.62 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토) 디보론 (30.71 g, 120.93 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 잘 건조된 아세트산칼륨 (23.74 g, 241.86 mmol, 15.12 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 아르곤으로 15분 동안 잘 탈기하였다. Pd2(dba)3 (6.58 g, 8.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 냉수 (3X 300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (23 g, 46.76 mmol, 58.00% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다; LC MS: ES+ 295.7.
단계 3: 4-(4-(클로로메틸)벤질)모르폴린 (6)의 합성: 분석 등급 아세톤 (15 mL) 중 모르폴린 (5) (8 g, 91.83 mmol, 8.03 mL)의 교반 용액에 실온에서 무수 탄산칼륨, 99% (12.69 g, 91.83 mmol, 5.54 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (4) (16.07 g, 91.83 mmol, 11.32 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 물 (3x25 ml) 및 염수 (2x15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]모르폴린 (6) (10 g, 44.30 mmol, 48.25% 수율)을 무색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다; LC MS: ES+ 226.2.
단계 4: 6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (7)의 합성: 에탄올 (20 mL) - 톨루엔 (40 mL) 중 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]모르폴린 (6) (8 g, 35.44 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (20.92 g, 70.89 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (22.57 g, 106.33 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (2.16 g, 7.09 mmol) 및 Pd2(dba)3 (3.25 g, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7) (6.5 g, 17.59 mmol, 49.63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다. LC MS: ES+ 359.3.
단계 5: 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (50 mL) 중 6-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7) (4.8 g, 13.39 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (3.08 g, 133.92 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (8) (12.86 g, 66.96 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (40 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 218 (4 g, 8.36 mmol, 62.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.36, 4.76 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.51 (br s, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.28 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 470.2.
단계 6: 키랄 분리: 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 제조: 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 218 3.8 g 물질을 키랄 정상 정제용 HPLC 방법에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 정제용 분획을 먼저 감압 하에 개별적으로 정제하여 고체 물질을 수득하였다. 이어서, 고체를 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (2:3) 중에 현탁시키고, 이를 아세토니트릴-물 혼합물이 응고할 때까지 드라이 아이스/아세톤 조에 유지하였다. 이어서, 동결된 혼합물을 동결건조기 하에 20시간 동안 동결 건조시켜 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 219 (제1 용리 피크, RT = 9.33 분, 'S' ABS로서 실험적으로 할당됨) (1.3 g, %ee 99.9) 및 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 220 (제2 용리 피크, RT = 21.99 분, 'R' ABS로서 실험적으로 할당됨) (1.3 g, %ee 99.76)을 황색 고체로서 수득하였으며, 20 mL 투명한 막대-코딩된 유리 바이알에 옮기고, 질소 데시케이터 하에 대략 22℃에서 보관하였다.
실시예 120. 3-[20-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-25-옥소-27,30-디아자트리시클로도데카-(2),1(18),7(20),19(21),22(27)-펜타엔-30-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 221)의 합성
단계 1: 26-[(4-메톡시페닐)메틸]-15-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-25,26-디아자트리시클로도데카-6,8(19),13(15),18(20),21(25)-펜타엔-22-온 (2)의 합성: 1,4 디옥산 (20 mL) 중 14-브로모-19-[(4-메톡시페닐)메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1,3(13),8(14),12(15),16(18)-펜타엔-17-온 (1) (1 g, 2.71 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토) 디보론 (1.03 g, 4.06 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 잘 건조된 아세트산칼륨 (797.45 mg, 8.13 mmol, 507.93 uL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 아르곤으로 15분 동안 잘 탈기하였다. 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철 (221.18 mg, 270.85 umol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 냉수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 26-[(4-메톡시페닐)메틸]-15-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-25,26-디아자트리시클로도데카-6,8(19),13(15),18(20),21(25)-펜타엔-22-온 2 (1.5 g(조 물질) g, 2.16 mmol, 79.82% 수율, 60% 순도)를 갈색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 417.1.
단계 2: 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]모르폴린 (3)의 합성: 건조 등급 아세톤 (200.0 mL) 중 모르폴린 4 (5 g, 57.39 mmol, 5.02 mL)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (23.80 g, 172.18 mmol, 10.39 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 3 (10.05 g, 57.39 mmol, 7.08 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 16시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (70 mL)에 녹이고, 물 (x3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]모르폴린 5 (6.1 g, 25.67 mmol, 44.73% 수율, 95% 순도)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 226.09.
단계 3: 32-[(4-메톡시페닐)메틸]-26-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-30,32-디아자트리시클로도데카-1(3),2(24),12(26),25(27),28(30)-펜타엔-29-온의 합성: 에탄올 (5.0 mL) - 톨루엔 (10 mL) 중 4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]모르폴린 5 (400 mg, 1.77 mmol) 및 26-[(4-메톡시페닐)메틸]-15-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-25,26-디아자트리시클로도데카-6(8),7(18),13(15),19,21(25)-펜타엔-22-온 2 (1.48 g, 3.54 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.13 g, 5.32 mmol)을 첨가하고, 이어서 첨가 트리-o-톨릴 포스핀 (107.88 mg, 354.43 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (162.28 mg, 177.22 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물 (3X20 mL) 및 염수 (2x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 32-[(4-메톡시페닐)메틸]-26-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-30,32-디아자트리시클로도데카-1(3),2(24),12(26),25(27),28(30)-펜타엔-29-온 6 (420 mg, 788.21 umol, 44.48% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 글래스 내에서 실온에서 보관하였다. LC MS: ES+ 480.1.
단계 4: 18-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-22,23-디아자트리시클로도데카-(2),1(16),7(18),17(19),20(22)-펜타엔-21-온 (7)의 합성: TFA (10 mL) 중 3 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-26-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-30,32-디아자트리시클로도데카-1(3),2(24),12(26),25(27),28(30)-펜타엔-29-온 6 (420 mg, 875.79 umol)의 교반 용액에 트리플산 (1.97 g, 13.14 mmol, 1.15 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3x 25 mL)로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 18-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-22,23-디아자트리시클로도데카-(2),1(16),7(18),17(19),20(22)-펜타엔-21-온 7 (230 mg, 531.13 umol, 60.65% 수율, 83% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 360.2.
단계 5: 3-[20-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-25-옥소-27,30-디아자트리시클로도데카-(2),1(18),7(20),19(21),22(27)-펜타엔-30-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (20 mL) 중 18-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-22,23-디아자트리시클로도데카-(2),1(16),7(18),17(19),20(22)-펜타엔-21-온 7 (200 mg, 556.45 umol)의 냉각된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (213.21 mg, 5.56 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (534.22 mg, 2.78 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃ 1시간에서 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0- 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 라세미 3-[20-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-25-옥소-27,30-디아자트리시클로도데카-(2),1(18),7(20),19(21),22(27)-펜타엔-30-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 221 (16 mg, 31.87 umol, 5.73% 수율, 93.73% 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 12.68, 5.36 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.52-3.51 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 4H), 2.14-2.11 (m, 1H); LC MS: ES+ 471.6.
실시예 121. 3-[23-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-28-옥소-31,34-디아자트리시클로도데카-(2),1(21),7(23),22(24),25(31)-펜타엔-34-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 222)의 합성
단계 1: 8-(4-(클로로메틸)벤질)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸의 합성: 아세톤 (10 mL) 중 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;히드로클로라이드 1 (1.0 g, 5.63 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 60℃에서 20분 동안 교반한 다음, 이어서 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 2 (1.97 g, 11.26 mmol, 1.39 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 동일한 온도에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS로부터 입증된 바와 같이 목적 pdt의 형성 후, 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 유기부를 물/염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 3 (861 mg, 2.95 mmol, 52.49% 수율, 96% 순도)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.67 (t, J = Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.39 (br s, 2H), 2.31 (br s, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H);
단계 2: 36-[(4-메톡시페닐)메틸]-29-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-34,36-디아자트리시클로도데카-1(3),2(27),12(29),28(30),31(34)-펜타엔-32-온의 합성: 에탄올 (5.0 mL) 중 8-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 3 (400 mg, 1.43 mmol) 및 26-[(4-메톡시페닐)메틸]-15-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-25,26-디아자트리시클로도데카-6(8),7(18),13(15),19,21(25)-펜타엔-22-온 4 (1.19 g, 2.86 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (910.37 mg, 4.29 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (87.02 mg, 285.91 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (130.91 mg, 142.96 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물 (3X20 mL) 및 염수 (2x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5%MeOH)에 의해 정제하여 36-[(4-메톡시페닐)메틸]-29-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-34,36-디아자트리시클로도데카-1(3),2(27),12(29),28(30),31(34)-펜타엔-32-온 5 (300 mg, 505.94 umol, 35.39% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 글래스 내에서 실온에서 보관하였다. LC MS: ES+ 534.2.
단계 3: 21-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-26,27-디아자트리시클로도데카-(2),1(19),7(21),20(22),23(26)-펜타엔-24-온의 합성: TFA (10 mL) 중 36-[(4-메톡시페닐)메틸]-29-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-34,36-디아자트리시클로도데카-1(3),2(27),12(29),28(30),31(34)-펜타엔-32-온 5 (300 mg, 562.16 umol)의 교반 용액에 트리플산 (1.27 g, 8.43 mmol, 740.07 uL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 21-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-26,27-디아자트리시클로도데카-(2),1(19),7(21),20(22),23(26)-펜타엔-24-온 6 (216 mg, 511.91 umol, 91.06% 수율, 98% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 414.1.
단계 4: 3-[23-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-28-옥소-31,34-디아자트리시클로도데카-(2),1(21),7(23),22(24),25(31)-펜타엔-34-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (3.0 mL) 중 21-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-26,27-디아자트리시클로도데카-(2),1(19),7(21),20(22),23(26)-펜타엔-24-온 6 (70 mg, 169.28 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (67.71 mg, 1.69 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (162.52 mg, 846.41 umol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (실리카, 구배: DCM 중 80% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 3-[23-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-28-옥소-31,34-디아자트리시클로도데카-(2),1(21),7(23),22(24),25(31)-펜타엔-34-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 222 (7.0 mg, 12.44 umol, 7.35% 수율, 93.24% 순도)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 5.40 (dd, J = 12.44, 5.36 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.42-2.13 (m, 5H), 1.82-1.81 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 4H); LC MS: ES+ 525.2.
실시예 122. 3-[6-[[1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 223)의 합성
단계 1: 1,1-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰 아이오다이드의 합성: 아세톤 15 ml 중 1-메틸-피페리딘-4-온 1 (2.3 g, 20.35 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 1.3 ml 메틸 아이오다이드를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 이어서 이를 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 소결을 통해 여과한 다음, 고체 화합물을 진공 하에 건조시켜 1,1-디메틸-피페리딘-4-온 2 (4.0 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(1-시클로프로필시클로프로필)피페리딘-4-온의 합성: 물의 용액 (24.0 mL) 중 에탄올 (50.0 mL) 및 탄산칼륨 - 과립상 (2.48 g, 17.96 mmol, 1.08 mL) 중 N-클로로-1-시클로프로필-시클로프로판아민 3 (2.0 g, 14.97 mmol) 및 1-아이오도-1,1-디메틸-1$l^{5}-아지난-4-온 2 (3.82 g, 14.97 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 매우 낮은 온도에서 농축시켰다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 매우 소량의 물로 다시 추출하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 이어서 가만히 따른 부분을 감압 하에 농축시켜 1-(1-시클로프로필시클로프로필)피페리딘-4-온 4 (2.2 g, 10.34 mmol, 69.06% 수율, 84.22% 순도)를 갈색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 179.8. 주: 모든 농축 방법을 매우 낮은 온도에서 수행하였다.
단계 3: tert-부틸 N-[[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]아미노]카르바메이트의 합성: 아세트산 (7.0 mL) 중 1-(1-시클로프로필시클로프로필)피페리딘-4-온 4 (600.0 mg, 3.35 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 N-아미노카르바메이트 (442.36 mg, 3.35 mmol)를 첨가한 다음, 이를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (252.41 mg, 4.02 mmol)를 조금씩 첨가하는 방식으로 첨가하였다. 첨가 과정을 수행한 후, 이를 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음, 5(N) NaOH를 첨가하여 바로 pH-8로 유지시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리한 다음, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 이를 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 6-7% MeOH로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]아미노]카르바메이트 5 (650.0 mg, 2.20 mmol, 65.74% 수율, 100% 순도)를 갈색 점착성 물질로서 수득하였다. LC MS: ES+ 295.8.
단계 4: 에틸 1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-카르복실레이트의 합성: 에탄올 (24 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]아미노]카르바메이트 5 (620.0 mg, 2.10 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 에틸 2-포르밀-3-옥소-프로파노에이트 (302.48 mg, 2.10 mmol, 264.63 uL)에 이어서 4M 디옥산 - HCl (12 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5-7% MeOH로 용리시켜 정제하여 에틸 1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-카르복실레이트 6 (550.0 mg, 1.60 mmol, 76.37% 수율, 88.41% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 303.9.
단계 5: [1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메탄올의 합성: THF (35.0 mL) 중 에틸 1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-카르복실레이트 6 (2.2 g, 7.25 mmol)의 교반 용액에 DIBAL (20.63 g, 36.26 mmol, 29.42 mL, 25% 순도)을 -78℃에서 적가 방식으로 첨가한 다음, 이어서 이를 -50 내지 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 얼음을 함유하는 원추에 부은 다음, 여기에 로쉘 염을 첨가하였다. 이를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 층을 분리하고, 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 [1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메탄올 7 (1.8 g, 6.47 mmol, 89.16% 수율, 93.88% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다; LC MS: ES+ 261.9.
단계 6: 4-[4-(클로로메틸)피라졸-1-일]-1-(1-시클로프로필시클로프로필)피페리딘의 합성: N,N-디이소프로필에틸아민 (1.48 g, 11.48 mmol, 2.00 mL)을 시린지를 사용하여 DCM (50.0 mL) 중 [1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메탄올 7 (2.0 g, 7.65 mmol)의 교반 용액엥 0℃에서 질소 하에 첨가한 다음, 이어서 순수한 메탄술포닐 클로라이드, 98% (876.56 mg, 7.65 mmol, 592.27 uL)를 시린지를 사용하여 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 100ml DCM으로 희석하고, 반응 혼합물로 냉각시키고, 이어서 반응 혼합물을 2(N) HCl 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물 4-[4-(클로로메틸)피라졸-1-일]-1-(1-시클로프로필시클로프로필)피페리딘 8 (1.7 g, 4.25 mmol, 55.58% 수율, 70% 순도)을 담황색 검으로서 수득하였다; LC MS: ES+ 281.1.
단계 7: 6-[[1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 에탄올 (2.0 mL) 및 톨루엔 (4.0 mL) 중 4-[4-(클로로메틸)피라졸-1-일]-1-(1-시클로프로필시클로프로필)피페리딘 8 (800 mg, 2.86 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (1.69 g, 5.72 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.82 g, 8.58 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 10분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (174.05 mg, 571.82 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (261.81 mg, 285.91 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 사용하여 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 6-[[1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 10 (98 mg, 213.80 umol, 7.48% 수율, 90% 순도)을 녹색빛 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 413.4.
단계 8: 3-[6-[[1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (5.0 mL) 중 6-[[1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 10 (98 mg, 237.56 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (91.03 mg, 2.38 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 11 (228.07 mg, 1.19 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (실리카, 구배: DCM 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-(1-시클로프로필시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 223 (17 mg, 30.67 umol, 12.91% 수율, 94.46% 순도)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 5.08 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.24-1.23 (m, 1H), 0.30 (br s, 4H), 0.23 (br s, 2H), 0.09 (br s, 2H); LC MS: ES+ 524.7.
실시예 123. 일반적 화합물 224-화합물 231의 합성
단계 1: 건조 등급 아세톤 (15 mL) 중 아민 2 (1 당량)의 교반 용액에 실온에서 무수 탄산칼륨, 99% (3 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (1) (1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 물 (3x25 ml) 및 염수 (2x15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3)을 무색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다.
단계 2: 에탄올 (2 mL) - 톨루엔 (4 mL) 중 (3) ( 1 당량) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4) (2 당량)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (3 당량)을 첨가하고, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.1 당량)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (5)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 타슨 플라스틱 병에서 주위 온도에서 보관하였다.
단계 3: 건조 THF (4 mL) 중 (5) (1 당량)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (60% 분산액) (10 당량)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (6) (5 당량)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙냉수로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 유사체를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 냉장고 안 둥근 바닥 플라스크 내에서 5℃에서 보관하였다.
화합물 224:
황색 고체로서 (55 mg, 98.74 umol, 26.53% 수율, 96.17% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 (Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.8-2.62 (m, 3H), 2.49-2.32 (br m, 4H), 2.1-2.07 (m, 1H), 1.34 (br, 9H), 1.26-1.23 (br m, 4H); LC MS: ES+ 536.3.
화합물 225:
황색 고체로서 (42.0 mg, 78.75 umol, 21.55% 수율, 97.81% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.72, 5.36 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.246 (br m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.528 (br s, 4H), 1.34-1.32 (m, 8H); LC MS: ES+ 522.6.
화합물 226:
황색 고체로서 (23.0 mg, 45.78 umol, 33.92% 수율, 95.85% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.37-4.35 (br s, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.80-2.49 (m, 5H), 2.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.10 (br, 1H); LC MS: ES+ 482.2.
화합물 227:
황색 고체로서 (82 mg, 144.32 umol, 31.21% 수율, 95.68% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 5.44 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (br s, 2H), 2.98-2.92 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.32-2.08 (br m, 3H), 1.90 (m, 4H), LC MS: ES+ 544.3.
화합물 228:
황색 고체로서 (32.0 mg, 58.15 umol, 25.84% 수율, 97.70% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.08Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (br, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.49-2.32 (br, 2H), 2.21-2.07 (br m, 3H), 1.52 (br, 2H), 1.39 (br m, 2H), 1.33-1.23 (m, 6H); LC MS: ES+ 538.5.
화합물 229:
황색 고체로서 (60.0 mg, 122.03 umol, 23.09% 수율, 99.57% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.13-7.07 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.72, 4.88 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H); LC MS: ES+ 490.2.
화합물 230:
황색 고체로서 (65 mg, 133.77 umol, 38.71% 수율, 99.10% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 12.68, 4.72 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 482.2.
화합물 231:
황색 고체로서 (44.0 mg, 85.60 umol, 15.04% 수율, 96.80% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 3H), 2.10-2.09 (m,1H), 1.57 (t, J = 10.62 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.16 Hz, 6H); LC MS: ES+ 498.5.
실시예 124. 3-(6-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 232)의 합성
단계 1: 일반적 환원성 아미노화 절차에 따른 3-(6-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 232의 합성. 황색 고체로서 (90.0 mg, 162.66 umol, 12.26% 수율, 95.0% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); LC MS: ES+ 526.2.
실시예 125. 3-(6-((1-(1-((1-플루오로시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 106)의 합성
단계 1: 일반적 환원성 아미노화 절차에 따른 3-(6-((1-(1-((1-플루오로시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온, 화합물 106의 합성. 황색 고체로서 (100.0 mg, 184.69 umol, 70.18% 수율, 97.81% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.84, 5.24 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H); LC MS: ES+ 530.2.
실시예 126. 3-(6-((1-(4-메틸-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 105)의 합성
단계 1: 일반적 환원성 아미노화 절차에 따른 3-(6-((1-(4-메틸-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온, 화합물 105의 합성. 황색 고체로서 (90.0 mg, 150.46 umol, 57.17% 수율, 96.90% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.30-2.29 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (br s, 2H), 0.66 (br s, 2H); LC MS: ES+ 580.3.
실시예 127. 3-(6-((1-(4-메틸-1-((1-메틸시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 233)의 합성
단계 1: 3-(6-((1-(4-메틸-1-((1-메틸시클로부틸)술포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 DCM (1 mL) 중 3-[6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 1 (80.0 mg, 161.95 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (49.16 mg, 485.85 umol, 67.72 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-메틸시클로부탄술포닐 클로라이드 2 (27.31 mg, 161.95 umol, 20.23 uL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 3% MeOH-DCM 중 플레이트를 전개시켜 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부틸)술포닐-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 233 (18.0 mg, 29.90 umol, 18.47% 수율, 97.97% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.36-2.32 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LC MS: ES+ 590.5.
실시예 128. 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 234) 및 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 235)의 합성
단계 1: 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 64 (1.5 g, 2.93 mmol)의 키랄 분리는 정상 키랄 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여, 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 234 (600.0 mg, 39.94% 수율, %ee 100, 제1 용리 분획)를 황색 고체로서, 그리고 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 235 (550.0 mg, 36.53% 수율, %ee 100, 제2 용리 분획)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 129. 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 236) 및 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 237)의 합성
단계 1: 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.8 g, 3.42 mmol)의 키랄 분리는 정상 키랄 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 236 (840.0 mg, 46.51% 수율, 제1 분획으로 용리됨, %ee 99) 및 3-[6-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 237 (650.0 mg, 35.82% 수율, 제2 분획로서임, %ee 99)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 130. 3-[6-[[1-[4-메틸-1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 238) 및 3-[6-[[1-[4-메틸-1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 239)의 합성
단계 1: 키랄 분리: 3-(6-{1-[4-메틸-1-(2-옥사-비시클로[2.1.1]헥산-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-피페리딘-2,6-디온 화합물 71 250 mg을 키랄 SFC 방법에 의해 거울상이성질체로 분리하여 3-[6-[[1-[4-메틸-1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 238 (85 mg, 24.47% 수율, 제1 분획으로 용리됨, %ee 100) 및 3-[6-[[1-[4-메틸-1-(2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 239 (92 mg, 26.56% 수율, 제2 분획으로 용리됨, %ee 95)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 131. 3-(2-옥소-6-((1-(1-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 240)의 합성
단계-1: 6-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 히드로클로라이드의 합성: 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (200 mg, 462.41 umol)의 교반 용액에 0℃에서 4M 디옥산-HCl (462.41 umol, 5 mL)을 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시켜 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (160 mg, 430.65 umol, 93.13% 수율, 99.28% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 333.2.
단계-2: 6-((1-(1-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: DMF (1 mL) 중 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (300 mg, 902.53 umol)의 교반 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (374.22 mg, 2.71 mmol, 163.41 uL)을 첨가한 다음, 이어서 3-브로모-1,1,2,2-테트라메틸-시클로프로판 3 (191.79 mg, 1.08 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (촉매량)을 첨가하였다. 이를 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 정제용 TLC (에틸 아세테이트 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 6-[[1-[1-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (15 mg, 28.00 umol, 3.10% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 428.3.
단계-3: 3-(2-옥소-6-((1-(1-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (1 mL) 중 6-[[1-[1-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (50 mg, 116.67 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (2.68 mg, 116.67 umol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (44.80 mg, 233.34 umol)을 0℃에서 반응 혼합물 조금씩에 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 이를 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 정제용 TLC (디클로로메탄 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-[[1-[1-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 240 (18 mg, 33.00 umol, 28.29% 수율, 98.94% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.76-2.49 (m, 2H), 2.32-2.10 (m, 3H), 1.89-1.76 (m, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); LC MS: ES+ 540.6.
실시예 132. 4-{4-[1-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-카르보닐]-피라졸-1-일}-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 241)의 합성
단계-1: 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: CHCl3 (250 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (20 g, 118.22 mmol)의 교반 현탁액에 분자 브로민 (28.34 g, 177.33 mmol, 9.08 mL)을 차가운 조건 하에 적가하고, 반응을 실온에서 48시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 티오황산나트륨의 포화 수성 용액에 붓고, 형성된 황색 고체를 소결된 깔때기를 통해 여과하고, 물, 펜탄으로 세척하고, 톨루엔과 공비혼합하여 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (23.5 g, 92.83 mmol, 78.53% 수율, 98% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다; LCMS: ES+ 250.1.
단계-2: 4-{4-[히드록시-(2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-일)-메틸]-피라졸-1-일}-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: THF (7 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (510 mg, 2.06 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (2.15 M, 2.10 mL)을 첨가하고, 첨가가 완결된 후, 온도가 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF (7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 3 (603.10 mg, 2.06 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 4 (210.0 mg, 426.32 umol, 20.74% 수율, 93.9% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다; LCMS: ES+ 445.1 (-OH 기가 없는 물질).
단계-3: 4-메틸-4-[4-(2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: DCM (4.0 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 4 (210.0 mg, 454.02 umol)의 교반 용액에 이산화망가니즈 (394.71 mg, 4.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-메틸-4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (135.0 mg, 284.64 umol, 62.69% 수율, 97.1% 순도)를 연황색 고체로서 수득하였다; LCMS: ES+ 461.4.
단계-4: 4-{4-[1-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-카르보닐]-피라졸-1-일}-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: 차가운 조건 하에 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 5 (135.0 mg, 293.14 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (29.31 mg, 732.86 umol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (56.29 mg, 293.14 umol)을 첨가하고, 반응물을 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (56.29 mg, 293.14 umol)으로 가득 채워 70℃에서 추가 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 40% 에틸 아세테이트- DCM에서 플레이트를 전개시켜 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르보닐]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 241 (10.0 mg, 17.38 umol, 5.93% 수율, 99.34% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 12.64, 4.32 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES+ 572.5.
실시예 133. 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.4]옥트-5-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온 (화합물 242) 및 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.4]옥트-5-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온 (화합물 243)의 합성
단계-1: 6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, HCl 염의 합성: 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (200 mg, 462.41 umol)의 교반 용액에 0℃에서 4M 디옥산-HCl (462.41 umol, 5 mL)을 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시켜 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (160 mg, 430.65 umol, 93.13% 수율, 99.28% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ 333.2.
단계-2: 6-[1-(1-스피로[3.4]옥트-5-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (200 mg, 542.21 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (109.73 mg, 1.08 mmol, 151.15 uL)을 첨가한 다음, 이어서 스피로[3.4]옥탄-7-온 3 (67.33 mg, 542.21 umol), 디부틸주석 디클로라이드 (197.70 mg, 650.65 umol, 145.37 uL) 및 페닐실란 (58.67 mg, 542.21 umol, 66.83 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비 플래쉬에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올을 용리시키면서 정제하여 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-7-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (175 mg, 378.18 umol, 69.75% 수율, 95.21% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ 440.9
단계-3: 6-[1-(1-스피로[3.4]옥트-5-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4a) 및 6-[1-(1-스피로[3.4]옥트-5-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4b)의 키랄 분리: 6-[[1-(1-스피로[3.4]옥탄-7-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (175 mg, 397.20 umol)를 키랄 분리를 위해 SFC에 적용하였다. 키랄 이성질체를 SFC로 분리하여 6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-7-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4b (70 mg, 158.88 umol, 40.00% 수율, 100% 순도) (피크 1)를 황색 고체 LCMS: ES+ 441.6으로서, 그리고 6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-7-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4a (70 mg, 155.39 umol, 39.12% 수율, 97.80% 순도) (피크 2)를 황색 고체 LCMS: ES+ 441.6으로서 수득하였다.
단계-4: 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.4]옥트-5-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온 및 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.4]옥트-5-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (7 mL) 중 6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-7-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4a (65.00 mg, 147.53 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (56.53 mg, 1.48 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (141.64 mg, 737.67 umol)를 반응 혼합물에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 이를 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙냉수에 붓고, 유기 부분을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 감압 하에 증발시켰다. 이를 정제용 TLC (DCM 중 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-7-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 242 (28.0 mg, 46.78 umol, 31.70% 수율, 92.16% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.68, 5.04 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 3H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 15H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H); LC MS: ES+ 552.72.
THF (5 mL) 중 6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-7-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4b (80.00 mg, 181.58 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (66.65 mg, 1.74 mmol, 0.6 순도)을 조금씩 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (174.33 mg, 907.90 umol)를 반응 혼합물에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 이를 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙냉수에 붓고, 유기 부분을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 감압 하에 증발시켰다. 이를 디에틸 에테르에 의해 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.4]옥탄-7-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 243 (21.5 mg, 37.04 umol, 20.40% 수율, 95.05% 순도)을 담녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 2.91-2.49 (m, 4H), 2.09-1.77 (m, 16 H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H); LC MS: ES+ 552.3.
실시예 134. 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.3]헵트-1-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온 (화합물 244) 및 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.3]헵트-1-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온 (화합물 245)의 합성
단계-1: 6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, HCl 염의 합성: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 (500 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 4M 디옥산-HCl (1.16 mmol, 5 mL)을 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시켜 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (405 mg, 1.05 mmol, 91.18% 수율, 96% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ 333.4.
단계-2: 6-[1-(1-스피로[3.3]헵트-1-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (330 mg, 894.65 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (181.06 mg, 1.79 mmol, 249.39 uL)을 첨가한 다음, 이어서 스피로[3.3]헵탄-3-온 3 (98.55 mg, 894.65 umol), 디부틸주석 디클로라이드 (326.21 mg, 1.07 mmol, 239.86 uL) 및 페닐실란 (96.81 mg, 894.65 umol, 110.26 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비플래쉬에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 6-[[1-(1-스피로[3.3]헵탄-3-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (225 mg, 496.68 umol, 55.52% 수율, 94.16% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ 427.1.
단계-3: 6-[1-(1-스피로[3.3]헵트-1-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4a) 및 6-[1-(1-스피로[3.3]헵트-1-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4b)의 키랄 분리: 6-[[1-(1-스피로[3.3]헵탄-3-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (225 mg, 527.49 umol)를 키랄 분리를 위해 SFC에 적용하였다. 키랄 이성질체를 SFC에 의해 분리하여 6-[[1-[1-[스피로[3.3]헵탄-3-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4b) (85 mg, 199.27 umol, 37.78% 수율, 100% 순도) (피크 1)을 담황색 고체 LCMS: ES+ 427.0으로서, 그리고 6-[[1-[1-[스피로[3.3]헵탄-3-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4a) (105 mg, 237.35 umol, 45.00% 수율, 96.42% 순도) (피크 2)을 담황색 고체 LCMS: ES+ 427.0으로서 수득하였다.
단계-4: 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.3]헵트-1-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온 및 3-{2-옥소-6-[1-(1-스피로[3.3]헵트-1-일-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2H-벤조[cd]인돌-1-일}-피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (15 mL) 중 6-[[1-[1-[스피로[3.3]헵탄-3-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4a (80.00 mg, 187.55 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (75.73 mg, 1.98 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (180.06 mg, 937.75 umol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 95% 에틸 아세테이트-DCM에서 플레이트를 전개시켜 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.3]헵탄-3-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 244 (42.0 mg, 74.21 umol, 39.57% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (br s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H); LC MS: ES+ 538.3. THF (4 mL) 중 6-[[1-[1-[스피로[3.3]헵탄-3-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4b (100.00 mg, 234.44 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (89.83 mg, 2.34 mmol, 0.6 순도)을 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (225.07 mg, 1.17 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이를 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙냉수에 붓고, 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 정제용 TLC (디클로로메탄 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-[2-옥소-6-[[1-[1-[스피로[3.3]헵탄-3-일]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 245 (48.0 mg, 84.81 umol, 36.18% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.76, 5.16 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 13H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H); LC MS: ES+ 538.3.
실시예 135. 3-(6-((4-(4-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 246)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: DMSO (30 mL) 중 4-아이오도-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 2 (5.3 g, 19.06 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 1 (3.55 g, 19.06 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (15.52 g, 47.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물에, 아이오딘화구리 (I) (1.09 g, 5.72 mmol, 193.76 uL) 및 2-아세틸시클로헥사논 (801.49 mg, 5.72 mmol, 756.12 uL)을 첨가하고, 5분 동안 다시 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 40-50% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 3 (1 g, 2.69 mmol, 14.14% 수율, 90.66% 순도)을 담흑색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 337.5.
단계-2: 1-(1H-피라졸-4-일)피페라진 히드로클로라이드의 합성: 디옥산 중 4M HCl (10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 3 (1 g, 2.97 mmol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 디옥산 중 4M HCl (10 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물 물질을 나타내고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 1-(1H-피라졸-4-일)피페라진 히드로클로라이드 4 (450 mg, 2.27 mmol, 76.23% 수율, 95% 순도)를 백색 검으로서 수득하였다. LC MS는 잘 반응되지 않았다.
단계-3: (4-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일)(1-메틸시클로부틸)메타논의 합성: DMF (8 mL) 중 1-(1H-피라졸-4-일)피페라진;히드로클로라이드 4 (500 mg, 2.65 mmol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르복실산 5 (302.51 mg, 2.65 mmol, 270.10 uL)를 첨가한 다음, 이어서 HATU (1.51 g, 3.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (1.37 g, 10.60 mmol, 1.85 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (3x)에 이어서 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc 25%로 용리시키면서 정제하여 (1-메틸시클로부틸)-[4-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]메타논 6 (220 mg, 841.64 umol, 31.76% 수율, 95% 순도)을 백색 반고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 249.2. 주: 반응시 디아미드가 형성되었으며, 이를 K2CO3 (1 당량)과 함께 30분 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계-4: 1-(4-메톡시벤질)-6-((4-(4-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: DMF (5 mL) 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 7 (367.29 mg, 1.09 mmol) 및 (1-메틸시클로부틸)-[4-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]메타논 6 (270 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산세슘 (885.65 mg, 2.72 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 30-40% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 8 (300 mg, 532.04 umol, 48.93% 수율, 97.48% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 550.4.
단계-5: 6-((4-(4-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: TFA (3 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 8 (150.00 mg, 272.90 umol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 (327.65 mg, 2.18 mmol, 191.61 uL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고, 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 회전증발기에서 진공 하에 건조시켜 6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (115 mg, 238.29 umol, 87.32% 수율, 89% 순도)를 갈색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 430.3.
단계-6: 3-(6-((4-(4-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 차가운 조건 하에 THF (5 mL) 중 6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (120.00 mg, 279.39 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (107.05 mg, 2.79 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (268.23 mg, 1.40 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고; 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 50% EtOAc-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[[4-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]피라졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 246 (45 mg, 82.60 umol, 29.56% 수율, 99.23% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.44 (dd, J = 12.44, 4.92 Hz, 1H), 3.49-3.48 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 5H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.32 (s, 3H) LC MS: ES+ 541.5.
실시예 136. 3-[6-[메톡시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 247)의 합성
단계-1: 6-[메톡시-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 메탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1a (400 mg, 891.84 umol)의 교반 용액에 디에틸옥소니오(트리플루오로)보라누이드 (12.66 mg, 89.18 umol, 11.01 uL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 7% MeOH)에 의해 정제하여 6-[메톡시-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (320 mg (99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 363.2.
단계-2: 6-[메톡시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (3 mL) 중 -[메톡시-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (325 mg, 896.74 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (2) (102.36 mg, 896.74 umol)의 교반 용액에 DIPEA (579.49 mg, 4.48 mmol, 780.98 uL)를 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 이어서 HATU (511.45 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-2.5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[메톡시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (100 mg, 21.89% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ (M-31) 427.3
단계-3: 3-[6-[메톡시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (3 mL) 중 6-[메톡시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (50 mg, 109.04 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (41.78 mg, 1.09 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (4) (104.68 mg, 545.20 umol)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 교반하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용 TLC 플레이트에 의해 DCM 중 80% EtOAc로 정제하여 3-[6-[메톡시-[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 247 (20 mg, 30.59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.33 (s, 3H)LC MS: ES+ (M-31) 538.5.
실시예 137. tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 248) 및 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 249)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: tert 부탄올 (2.50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.50 mmol) 및 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (553.02 mg, 1.50 mmol)의 밀봉된 튜브 교반 용액을 탄산세슘 (734.00 mg, 2.25 mmol)에 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 이어서, pd2(dba)3 (137.52 mg, 150.18 umol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-I-프로폭시-1,1'-비페닐 (70.08 mg, 150.18 umol)을 첨가한 다음, 이어서 아르곤 분위기 하에 다시 2분 동안 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물이 완결된 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 812.79 umol, 54.12% 수율, 90% 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 554.5 [M+H]+.
단계-2: 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (300.00 mg, 541.86 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 (243.97 mg, 1.63 mmol, 142.67 uL)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 빙냉수에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (150 mg, 382.44 umol, 70.58% 수율, 85% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 334.4 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (10 mL) 중 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (180 mg, 539.91 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (163.90 mg, 1.62 mmol, 225.76 uL)을 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (141.40 mg, 647.90 umol, 148.69 uL)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 이어서 DCM으로 추출하고, 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 424.45 umol, 78.61% 수율, 92% 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 434.5 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 346.02 umol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (664.39 mg, 3.46 mmol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (397.75 mg, 10.38 mmol, 60% 순도)을 천천히 적가하였다. 반응물을 온도를 실온까지 천천히 상승시키고, 이어서 10분 동안 교반하고, 이어서 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 빙냉수에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC (100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 248 (30 mg, 53.89 umol, 15.57% 수율, 97.82% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 543.2 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, 1H), 8.08-8.06 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.76 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.90-6.88 (d, 1H), 6.66-6.64 (d, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계-5: 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (10 mL) 중 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (180 mg, 539.91 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (73.95 mg, 647.90 umol)의 교반 용액에 DIPEA (209.34 mg, 1.62 mmol, 282.12 uL)를 첨가한 다음, 이어서 HATU (225.82 mg, 593.91 umol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (105 mg, 220.02 umol, 40.75% 수율, 90% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 430.4 [M+H]+.
단계-6: 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (15 mL) 중 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (65 mg, 151.33 umol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (116.23 mg, 605.34 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M, 1.21 mL)를 천천히 적가하였다. 반응물을 온도를 실온까지 천천히 상승시키고, 이어서 10분 동안 교반하고, 이어서 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 빙냉수에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (DCM 중 80% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 249 (10 mg, 18.19 umol, 12.02% 수율, 98.36% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 541.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, 1H), 8.08-8.06 (t, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.77 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91-6.89 (d, 1H), 6.67-6.65 (d, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.37-1.33 (s, 3H).
실시예 138. tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 250) 및 3-[6-[[3-클로로-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 251)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 tert 부탄올 (25 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-3-클로로-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.32 mmol) 및 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1.59 g, 4.32 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.11 g, 6.48 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 이어서, pd2(dba)3 (395.77 mg, 432.20 umol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-I-프로폭시-1,1'-비페닐 (201.68 mg, 432.20 umol)을 첨가하고, 이어서 아르곤 분위기 하에 2분 동안 다시 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물이 완결된 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 3.23 mmol, 74.75% 수율, 95% 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 588.2 [M+H]+.
단계-2: 6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 1.70 mmol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 (765.59 mg, 5.10 mmol, 447.71 uL)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 빙냉수에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (600 mg, 1.55 mmol, 91.13% 수율, 95% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 368.3 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (10 mL) 중 6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (150 mg, 407.80 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (123.79 mg, 1.22 mmol, 170.52 uL)을 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (106.80 mg, 489.35 umol, 112.30 uL)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 이어서 DCM으로 추출하고, 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 255.58 umol, 62.67% 수율, 92% 순도)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 468.1 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 64.11 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (24.56 mg, 641.10 umol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 온도를 실온까지 천천히 상승시키고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (61.55 mg, 320.55 umol)을 실온에서 천천히 첨가하고, 이어서 10분 동안 다시 교반하고, 이어서 65℃로 1시간 동안 가열하였다. SM의 완결 후, 반응을 빙냉수에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (DCM 중 70% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 250 (2 mg, 3.36 umol, 5.24% 수율, 97.28% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 577.2 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 8.60-8.57 (d, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.78 (t, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.22-6.20 (d, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.41 (m, 9H).
단계-5: 6-[[3-클로로-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (15 mL) 중 6-[[3-클로로-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (300 mg, 815.59 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (111.71 mg, 978.71 umol)의 교반 용액에 DIPEA (316.22 mg, 2.45 mmol, 426.17 uL)를 첨가한 다음, 이어서 HATU (341.12 mg, 897.15 umol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-[[3-클로로-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (120 mg, 237.95 umol, 29.18% 수율, 92% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 464.4 [M+H]+.
단계-6: 3-[6-[[3-클로로-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[3-클로로-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (64 mg, 137.94 umol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (79.46 mg, 413.83 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M, 689.72 uL)를 천천히 적가하였다. 반응물을 온도를 실온까지 천천히 상승시키고, 이어서 10분 동안 교반하고, 이어서 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 빙냉수에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (DCM 중 80% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[6-[[3-클로로-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 251 (12 mg, 19.89 umol, 14.42% 수율, 95.31% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.60-8.58 (d, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.78 (t, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.22-6.21 (d, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.41 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.37 (s, 3H).
실시예 139. tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]-메틸-아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 252)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 5.63 mmol)의 교반 용액에 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 트리에틸아민 (1.14 g, 11.26 mmol, 1.57 mL) 및 촉매량의 DMAP (68.80 mg, 563.19 umol)를 첨가한 다음, 이어서 벤질 카르보노클로리데이트 (960.77 mg, 5.63 mmol, 800.64 uL)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 포화 용액을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 3.92 mmol, 69.52% 수율, 98% 순도)를 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 401.1 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-[4-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (35 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 4.25 mmol)의 교반 용액에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (2.55 mg, 6.37 mmol, 60 순도)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 구리 (1.21 g, 8.49 mmol, 528.53 uL)에 보관된 메틸 아이오다이드 (D3)을 반응 혼합물에 천천히 적가하고, 이어서 온도를 실온까지 상승시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.51 mmol, 82.69% 수율, 97% 순도)를 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 415.1 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-[4-(메틸아미노)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 메탄올 (6 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 3.86 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 (1.64 g, 15.44 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-(메틸아미노)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.39 mmol, 87.78% 수율, 95% 순도)를 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 281.4 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 4-[4-[메틸-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 tert 부탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(메틸아미노)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.78 mmol) 및 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (442.41 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액을 탄산세슘 (871.60 mg, 2.68 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 이어서, pd2(dba)3 (163.30 mg, 178.34 umol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-I-프로폭시-1,1'-비페닐 (166.25 mg, 356.68 umol)을 첨가한 다음, 이어서 다시 아르곤 분위기 하에 2분 동안 퍼징하고, 이어서 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. SM의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-[메틸-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 563.09 umol, 31.57% 수율, 90% 순도)를 황색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 448.4 [M+H]+.
단계-5: tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]-메틸-아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[메틸-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (80.00 mg, 178.76 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (20.55 mg, 536.28 umol, 60% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 반응을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (68.65 mg, 357.52 umol)을 그 혼합물에 첨가하고, 이어서 가열을 4 내지 6시간 동안 계속하였다. 그러나 SM이 완전히 소모되지 않았고, 이어서 다시 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (68.65 mg, 357.52 umol)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 계속하였다. 그 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]-메틸-아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 252 (9 mg, 15.35 umol, 8.59% 수율, 95.28% 순도)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 559.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 8.02-8.00 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.07-7.05 (d, 2H), 5.42 (t, 1H), 4.22-4.19 (d,1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 140. 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 253)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-(3-포르밀피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (30 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (2 g, 13.68 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.21 g, 15.05 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (8.92 g, 27.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(3-포르밀피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 5.89 mmol, 43.04% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 330.2 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-[3-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (10 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100.00 mg, 403.10 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 이어서 부틸 리튬 (2.2 M, 732.92 uL)을 천천히 적가하고, 반응물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-포르밀피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (132.78 mg, 403.10 umol)를 반응 혼합물에 천천히 적가하고, 반응물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-[3-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 72.21 umol, 17.91% 수율, 90% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 281.4 [M+H]+.
단계-3: 6-[[1-(4-피페리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 마이크로웨이브 내에서 DCE (2 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 100.29 umol)의 교반 용액을 트리플루오로아세트산 (91.48 mg, 802.29 umol, 61.81 uL) 및 트리에틸실란 (46.65 mg, 401.15 umol, 64.07 uL)을 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물 물질을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 6-[[1-(4-피페리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (45 mg, 83.39 umol, 83.15% 수율, 92% 순도)을 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 383.3 [M+H]+.
단계-4: 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-(4-피페리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (250 mg, 653.67 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (82.07 mg, 719.04 umol)의 교반 용액에 DIPEA (253.45 mg, 1.96 mmol, 341.57 uL) 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (311.98 mg, 980.50 umol, 291.57 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 따라, 목적한 질량을 나타내고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% 메탄올을 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (120 mg, 225.67 umol, 34.52% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 479.3 [M+H]+.
단계-6: 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (5 mL) 중 6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (40.00 mg, 83.58 umol)의 교반 용액에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (5.76 mg, 250.74 umol)을 첨가하였다. 이어서, 반응을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (32.10 mg, 167.16 umol)을 그 혼합물에 첨가하고, 이어서 가열을 4 내지 6시간 동안 계속하였다. 그러나 SM은 완전시 소모되지 않았고, 이어서 다시 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (32.10 mg, 167.16 umol)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 계속하였다. 그 후, 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용-TLC (에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 253 (6 mg, 9.30 umol, 11.13% 수율, 91.39% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, 1H), 8.19-8.18 (d, 1H), 8.07-8.06 (d, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.89 (brs, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.17 (brs, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.92-1.80 (m,7H), 1.65 (m, 1H).
실시예 141. 3-[6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]-피페리딘-2,6-디온 (화합물 254) 및 3-[6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 255)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (20 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤젠 (300 mg, 1.43 mmol, 178.57 uL) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (213.42 mg, 1.15 mmol)의 교반 용액에 벤질-[ 1-[2-[벤질(페닐)포스파닐]-1-나프틸]-2-나프틸]-페닐-포스판 (18.64 mg, 28.65 umol) 및 소듐;2-메틸프로판-2-올레이트 (344.14 mg, 3.58 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (26.23 mg, 28.65 umol)을 첨가하고, 이어서 아르곤 분위기 하에 2분 동안 다시 퍼징하고, 이어서 반응 혼합물을 110℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 물질을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 용리 용매 Hex-EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 629.01 umol, 43.91% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진의 합성: 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.36 mmol)의 빙냉 용액에 디옥산-HCl (4 M, 21.79 mL)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 SM의 완전한 소모 및 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조시켜 순수한 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 215.2 [M+H]+.
단계-3: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-(클로로메틸) 벤질) 피페라진의 합성: DMF (15 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진;히드로클로라이드 (2 g, 7.96 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (3.09 g, 23.89 mmol, 4.16 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)-벤젠 (1.67 g, 9.56 mmol, 1.18 mL)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카, 헥산 중 25-30% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페라진 (1.3 g, 3.31 mmol, 41.59% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 354.4 [M+H]+.
단계-4: 6-(4-((4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]피페라진 (700 mg, 1.98 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (643.31 mg, 2.18 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.26 g, 5.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 5분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, 트리-o-톨릴 포스핀 (120.62 mg, 396.31 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온; 팔라듐 (181.45 mg, 198.15 umol)을 반응물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20-80% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐) 피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 점성 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 486.3 [M+H]+.
단계-5: 3-(6-(4-((4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]-인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (15 mL) 중 6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (280 mg, 576.16 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (240.83 mg, 5.76 mmol, 55% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (553.14 mg, 2.88 mmol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 콤비플래쉬에 의해 용매 DCM 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3-[6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오-ro-페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (190 mg, 295.94 umol, 51.36% 수율, 93% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 597.6 [M+H]+.
단계-6: 키랄 분리: 화합물 3-[6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]-인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (166.59 mg, 279.01 umol)을 하기 방법으로 정제하였다: 칼럼: 칼럼 명칭: 키랄팩 IC (21 x 250 mm),5μ 이동상:DCM/이소프로판올: 60/40, 유량: 21.0 ml/분, 실행 시간: 25분. 파장: 254 nm 용해도: IPA & DCM에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]-피페리딘-2,6-디온 화합물 254 (50 mg, 80.12 umol, 28.71% 수율, 95.67% 순도) 및 3-[6-[[4-[[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 255 (52 mg, 81.23 umol, 29.11% 수율, 93.27% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 254: 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz,1H), 7.26 (q, J=8Hz, 4H), 7.09-6.94 (m, 4H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.038 (m, 4 H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.25-2.22 (m, 1H).LCMS (ES+) = 597.2 [M+H]+. 화합물 255: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H) 8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8 Hz,1H), 7.42 (d, J= 8Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H). LCMS (ES+) = 597.2 [M+H]+.
실시예 142. 3-(6-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 256) 및 3-(6-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 257)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 디옥산 (20 mL) 중 2,4-디플루오로-1-아이오도-벤젠 (2 g, 8.33 mmol, 995.02 uL) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.33 g, 12.50 mmol)의 교반 용액에 소듐;2-메틸-프로판-2-올레이트(2.00 g, 20.83 mmol) 및 디시클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판 (342.12 mg, 833.37 umol)을 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 이어서, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (763.13 mg, 833.37 umol)을 첨가하고, 이어서 아르곤 분위기 하에 2분 동안 다시 퍼징하고, 이어서 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물이 완결된 후, 물에 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 3.09 mmol, 37.13% 수율, 71% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 299.5 [M+H]+.
단계-2: 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진의 합성: 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.36 mmol)의 빙냉 용액에 디옥산-HCl (4 M, 21.79 mL)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 SM의 완전한 소모 및 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 증발 건조시켜 순수한 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 199.2 [M+H]+.
단계-3: 1-(4-(클로로메틸)벤질)-4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진의 합성: DMF (30 mL) 중 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진; 히드로클로라이드 (1 g, 4.26 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (1.65 g, 12.78 mmol, 2.23 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-비스(클로로메틸)-벤젠 (745.95 mg, 4.26 mmol, 525.32 uL)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카, 헥산 중 25-30% EtOAc)에 의해 정제하여 1-[[4-(클로로메틸) 페닐] 메틸]-4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 (400 mg, 1.16 mmol, 27.31% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-4: 6-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 1-[[4-(클로로메틸)페닐]메틸]-4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 (400 mg, 1.19 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (701.03 mg, 2.38 mmol)의 교반 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (756.29 mg, 3.56 mmol) 및 트리-o-톨릴 포스핀 (72.30 mg, 237.53 umol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 5분에 걸쳐 탈기하였다. 이어서, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온; 팔라듐 (108.75 mg, 118.76 umol)을 이 반응물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS에 따라 생성물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 유기부를 분리하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20-80% EtOAc-Hex를 사용하여 정제하여 6-[[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (250 mg, 431.29 umol, 36.32% 수율, 81% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 470.3 [M+H]+.
단계-5: 3-(6-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1-(2H)일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]-인돌-2-온 (250 mg, 532.45 umol)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (127.78 mg, 5.32 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (511.18 mg, 2.66 mmol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 콤비-플래쉬에 의해 DCM 중 용리 용매 EtOAc를 사용하여 정제하여 3-[6-[[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (190 mg, 317.42 umol, 59.61% 수율, 97% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 581.6 [M+H]+.
단계-6: 키랄 분리: 화합물 3-[6-[[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (162 mg, 279.01 umol)을 하기 방법 칼럼: 키랄팩 IC (20 x 250 mm), 5μ 이동상: DCM/IPA: 50/50, 개질제 무첨가, 유량: 18 ml/분, 실행 시간: 18분에 의해 정제하였다. 파장: 224 nm 용해도: 오직 DCM. 이성질체 I 화합물 256: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H) 8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.83 (t, J= 8 Hz,1H), 7.42 (d, J= 8Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.91 (m, 5H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H). LCMS (ES+) = 581.2 [M+H]+. 이성질체 II 화합물 257: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H) 8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8 Hz,1H), 7.42 (d, J= 8Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H). LCMS (ES+) = 581.2 [M+H]+.
실시예 143. 3-(6-(4-((4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 258)의 합성
단계-1: 3-(6-(4-((4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (6 mL) 중 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]벤즈알데히드 (250 mg, 627.49 umol)의 교반 용액에 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘 (122.51 mg, 627.49 umol)을 첨가한 다음, 이어서 디부틸주석(2+);디클로라이드 (228.79 mg, 752.99 umol, 168.23 uL) 및 페닐실란 (67.90 mg, 627.49 umol,77.43 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 반점의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 3-[6-[[4-[[4-(4-플루오로페녹시)-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 258 (22 mg, 37.78 umol, 6.02% 수율, 99.2% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 8.31 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H),7.80 (t, J=8Hz, 1H),7.39 (d, J=8Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 3H),6.90 (bs,2H) 5.42-5.39 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.37 (s, 2H) 2.95-2.88 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.12-2.06 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), LCMS (ES+) = 578.2 [M+H]+.
실시예 144. 3-(6-((1-((1r,4r)-4-네오펜틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 259) 및 3-(6-((1-((1s,4s)-4-네오펜틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 260)의 합성
단계-1: 4-네오펜틸시클로헥산-1-올의 합성: 파르 오토클레이브 내에서 헥산 (30 mL) 중 4-(2,2-디메틸프로필)페놀 (1 g, 6.09 mmol)의 용액에 트리클로로로듐;수화물 (138.38 mg, 608.85 umol), 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (206.73 mg, 608.85 umol) 및 완충제 (6.09 mmol,30 mL) (pH 7.4의 포스페이트 완충제)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 수소 압력 100 psi 하에 48시간 동안 교반하였다. GCMS에 따라 생성물이 형성되었다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 유기부를 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 10-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥산올 (380 mg, 2.01 mmol, 32.99% 수율, 90% 순도)을 저융점 고체로서 수득하였다. 포스페이트 완충제. 증류수 800 mL를 적합한 용기에서 녹이고, 용액에 Na2HPO4-7H2O 20.214 g 및 NaH2PO4H2O 3.394 g을 첨가하였다. HCl 또는 NaOH를 사용하여 용액을 최종 목적 pH로 조정하였다. 증류된 물을 부피가 1 L이 될 때까지 첨가하였다.
단계-2: 4-네오펜틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성: DCM (10 mL) 중 4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥산올 (120 mg, 704.68 umol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (142.61 mg, 1.41 mmol, 196.44 uL)을 첨가한 다음, 이어서 메실 클로라이드 (88.79 mg, 775.14 umol, 60.00 uL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온이 되도록 하였다. TLC는 새로운 반점의 형성을 나타냈다. 반응물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기부를 분리하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 증발 건조시켜 [4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실] 메탄술포네이트 (170 mg, 342.22 umol, 48.56% 수율, 50% 순도)를 조 물질로서 수득하였다.
단계-3: 1-(4-메톡시벤질)-6-((1-(4-네오펜틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조-[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 DMF (45 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(1H-피라졸-4-일메틸)벤조[cd]인돌-2-온 (3.47 g, 9.39 mmol) 및 [4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실] 메탄술포네이트 (3.50 g, 14.09 mmol)의 용액에 탄산세슘 (6.12 g, 18.79 mmol)을 첨가하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물, EtOAc로 희석하였다. 유기부를 분리하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 유기부를 증발 건조시키고, 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 EtOAc를 사용하여 정제하여 6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조-[c d]인돌-2-온 (2.1 g, 3.62 mmol, 38.57% 수율, 90% 순도)을 황색 점착성 겔로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 522.5 [M+H]+.
단계-4: 6-((1-(4-네오펜틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온의 합성: TFA (3 mL) 중 6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-1-[(4-메톡시페닐) 메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (200 mg, 383.37 umol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (178.31 mg, 1.53 mmol, 244.93 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 목적 반점의 형성과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (18 mg, 42.59 umol, 11.11% 수율, 95% 순도)을 조 물질로서 수득하였다.
단계-5: 시스/트랜스 이성질체: 조 물질을 SFC에 의해, 칼럼: 레지스 리플렉트 C-아밀로스 A (250x30 mm) 5μ, 유량: 25g/분, 이동상:50 % CO2 + 50 % (MeOH 중 0.3% 이소프로필아민) ABPR:100 bar 온도:35℃를 사용하여, 시스/트랜스로서 분리하였다. 이성질체 I 6a (6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (18 mg, 42.59 umol, 11.11% 수율, 95% 순도): 18 mg. 이성질체 6b (6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (40 mg, 94.64 umol, 24.69% 수율, 95% 순도): 40 mg.
단계-6a: 3-(6-((1-((1r,4r)-4-네오펜틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (20 mL) 중 6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (250 mg, 622.60 umol) (이성질체 II)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (271.65 mg, 6.23 mmol, 55% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (119.55 mg, 622.60 umol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 콤비플래쉬에 의해 DCM 중 용리 용매 EtOAc를 사용하여 정제하여 3-[6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 259 (235 mg, 448.14 umol, 71.98% 수율, 97.76% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (bs, 1H), 8.37 (d, J=8Hz, 1H), 8.09 (d, J=8Hz, 1H),7.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.51 (s, 1H),7.35 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (s, 1H),7.07 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.35 (bs, 2H), 1.23 (bs, 2H), 1.17-1.03 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). LCMS (ES+) = 513.3 [M+H]+.
단계-6b: 3-(6-((1-((1s,4s)-4-네오펜틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (20 mL) 중 6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (68.00 mg, 169.35 umol) (이성질체 I)의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (73.89 mg, 1.69 mmol, 55% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (162.58 mg, 846.73 umol)을 한번에 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응물을 70℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 콤비플래쉬에 의해 DCM 중 용리 용매 EtOAc를 사용하여 정제하여 3-[6-[[1-[4-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 260 (51 mg, 97.34 umol, 57.48% 수율, 97.84% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (bs, 1H), 8.38 (d, J=8Hz, 1H), 8.09 (d, J=8Hz, 1H),7.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.28 (s, 1H),7.08 (d, J=8Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.038 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.56-1.50 (bs, 2H), 1.40 (bs, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H), 0.86 (s, 9H). LCMS (ES+) = 513.3 [M+H]+.
실시예 145. N-시클로프로필-4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드의 합성 (화합물 261)
단계-1: 4-니트로페닐 시클로프로필(메틸)카르바메이트의 합성: DCM (10 mL) 중 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트 (500 mg, 2.48 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (753.04 mg, 7.44 mmol, 1.04 mL)을 첨가한 다음, 이어서 N-메틸시클로프로판아민 (176.42 mg, 2.48 mmol, 297.41 uL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 TLC는 SM의 완전한 소모 및 새로운 극성 반점의 형성을 나타냈다. 반응물을 물에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시켜 (4-니트로페닐) N-시클로프로필-N-메틸-카르바메이트 (360 mg, 761.99 umol, 30.72% 수율, 50% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 237.2 [M+H]+.
단계-2: N-시클로프로필-4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드의 합성: DMF (6 mL) 중 3-[2-oo-6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (137.41 mg, 309.83 umol, 021) 및 (4-니트로페닐) N-시클로프로필-N-메틸-카르바메이트 (109.78 mg, 464.74 umol)의 용액에 트리에틸 아민 (94.05 mg, 929.48 umol, 129.55 uL)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 계속하였다. 조 LCMS는 약간의 SM-2를 포함하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 전체 물질을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 질량을 정제용 TLC에 의해 용리 용매 아세톤 DCM을 사용하여 정제하여 N-시클로프로필-4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조-[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스아미드 화합물 261 (40 mg, 71.48 umol, 23.07% 수율, 96.61% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J=8Hz, 1H) 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.85(t, J=8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H),2.57 (m, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.79 -1.74 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.63-0.62 (m, 2H), 0.47 (bs, 2H). LCMS (ES+) = 541.2 [M+H]+.
실시예 146. 4-[4-(1-{4-[1-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-일메틸]-페닐}-시클로프로필)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 262)의 합성
단계-1: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필아민의 합성: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]카르바메이트 (3.0 g, 9.61 mmol)의 교반 용액에 실온에서 디옥산 중 염화수소 용액 4.0M (4.0 M, 24.02 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 화합물을 에테르로 연화처리하여 1-(4-브로모페닐)시클로프로판아민 (2.2 g, 8.41 mmol, 87.51% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =212.0, 214.0 [M+H]+.
단계-2: 1-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진의 합성: 밀봉된 튜브 내에 녹인 1-(4-브로모페닐)시클로프로판아민 (3.0 g, 12.07 mmol, 021) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (3.58 g, 12.07 mmol)에, DIPEA (23.40 g, 181.05 mmol, 31.54 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 세척 및 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]-4-(p-톨릴술포닐)피페라진 (1.5 g, 3.27 mmol, 27.12% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =434.8, 436.8 [M+H]+.
단계-3: 1-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-피페라진의 합성: 브로민화수소산, 48% (29.80 g, 368.30 mmol, 20 mL)을 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]-4-(p-톨릴술포닐)피페라진 (1.0 g, 2.30 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 화합물을 물 중에 용해시키고, pH를 중탄산나트륨으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수 용액으로 세척하여 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]피페라진 (0.600 g, 2.09 mmol, 91.04% 수율, 98% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =283.2 [M+H]+.
단계-4: 4-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: THF (10 mL) 중 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]피페라진 (0.600 g, 2.13 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (323.88 mg, 3.20 mmol, 446.11 uL)을 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (931.38 mg, 4.27 mmol, 979.37 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 직접 정제하여 tert-부틸 4-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.25 mmol, 58.38% 수율, 95% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =381.0 [M+H]+.
단계-5: 4-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.25 mmol)의 교반 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.33 g, 5.25 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산칼륨 (1.29 g, 13.11 mmol, 819.70 uL)을 첨가하고, 10분 동안 탈기하고, 이후에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (214.17 mg, 262.26 umol)을 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기하고, 탈기한 후, 반응 혼합물을 테플론 마개로 닫고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 4.44 mmol, 84.56% 수율, 95% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =429.0 [M+H]+.
단계-6: 4-(1-{4-[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-일메틸]-페닐}-시클로프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성: 톨루엔 (12 mL) 및 에탄올 (6 mL)의 혼합물 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (2.0 g, 5.92 mmol) 및 tert-부틸 4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (2.54 g, 5.92 mmol)의 교반 용액에 인산삼칼륨 (3.14 g, 14.80 mmol)을 첨가한 다음, 10분 동안 탈기하고, 이후에 트리스(o-톨릴)포스핀 (360.41 mg, 1.18 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (542.17 mg, 592.07 umol)을 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기하고, 탈기한 후, 반응 혼합물을 테플론 마개를 막고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 세척 및 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[1-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]시클로프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (0.900 g, 1.46 mmol, 24.67% 수율, 98% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =604.5 [M+H]+.
단계-7: 6-[4-(1-피페라진-1-일-시클로프로필)-벤질]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 트리플루오로 아세트산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]시클로프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (0.400 g, 662.53 umol)의 교반 용액에 실온 0℃에서 트리플산 (994.30 mg, 6.63 mmol, 581.46 uL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 조 물질을 물 중에 용해시키고, pH를 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =384.3 [M+H]+.
단계-8: 3-플루오로-4-(4-{1-[4-(2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-일메틸)-페닐]-시클로프로필}-피페라진-1-일)-벤조니트릴의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 NMP (2 mL) 중 6-[[4-(1-피페라진-1-일시클로프로필)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.250 g, 651.92 umol)의 교반 용액에 3,4-디플루오로벤조니트릴 (181.37 mg, 1.30 mmol) 및 DIPEA (210.64 mg, 1.63 mmol, 283.88 uL)를 첨가하고, 이어서 테플론 마개로 닫고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 1에서 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-플루오로-4-[4-[1-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]시클로프로필]피페라진-1-일]벤조니트릴 (0.150 g, 283.54 umol, 43.49% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =503.4 [M+H]+.
단계-9: 4-[4-(1-{4-[1-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-일메틸]-페닐}-시클로프로필)-피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: THF (5 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[1-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]시클로프로필]피페라진-1-일]벤조니트릴 (0.150 g, 298.46 umol)의 교반 용액에 0℃로 냉각시키고, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (143.25 mg, 3.58 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 이후에 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (343.84 mg, 1.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 이를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-[4-[1-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]시클로프로필]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 화합물 262 (10 mg, 16.09 umol, 5.39% 수율, 98.76% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J=8Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H),7.19-7.17 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.71(m, 2H), LC-MS:( ES+) =614.3 [M+H]+.
실시예 147. 3-[6-(4-{1-[4-(1-메틸-시클로부탄카르보닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일]-피페리딘-2,6-디온 (화합물 263)의 합성
단계-1: 6-[4-(1-피페라진-1-일-시클로프로필)-벤질]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 트리플루오로 아세트산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]시클로프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (0.400 g, 662.53 umol)의 교반 용액에 실온 0℃에서 트리플산 (994.30 mg, 6.63 mmol, 581.46 uL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 조 물질을 물 중에 용해시키고, pH를 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =384.3 [M+H]+.
단계-2: 6-(4-{1-[4-(1-메틸-시클로부탄카르보닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (2 mL) 중 6-[[4-(1-피페라진-1-일시클로프로필)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.100 g, 260.77 umol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르복실산 (59.53 mg, 521.53 umol)을 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (101.11 mg, 782.30 umol, 136.26 uL)을 첨가하고, 최종적으로 HATU (247.88 mg, 651.92 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 냉각수 세척에 이어서 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 1에서 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 6-[[4-[1-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]시클로프로필]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.100 g, 166.80 umol, 63.97% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =480.6 [M+H]+.
단계-3: 3-[6-(4-{1-[4-(1-메틸-시클로부탄카르보닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일]-피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[4-[1-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]시클로프로필]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.100 g, 208.50 umol)의 교반 용액에 0℃로 냉각시키고, 이어서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (57.52 mg, 2.40 mmol)을 조금씩 첨가하고, 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (240.21 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후에 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[1-[4-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일]시클로프로필]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 263 (22 mg, 36.16 umol, 17.34% 수율, 97.09% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=8 Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.41-7.39 (d, J=8 Hz, 1H), 7.24-7.22 (d, J=8 Hz, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.29 (brs, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H), 0.75-0.63(m, 2H).
LC-MS:( ES+) =591.3 [M+H]+.
실시예 148. 3-[6-(4-{1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일]-피페리딘-2,6-디온 (화합물 264)의 합성
단계-1: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필아민의 합성: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]카르바메이트 (3.0 g, 9.61 mmol)의 교반 용액에 실온에서 디옥산 중 염화수소 용액 4.0M (4.0 M, 24.02 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 화합물을 에테르로 연화처리하여 1-(4-브로모페닐)시클로프로판아민 (2.2 g, 8.41 mmol, 87.51% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =212.0, 214.0 [M+H]+.
단계-2: 1-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진의 합성: 밀봉된 튜브 내에 녹인 1-(4-브로모페닐)시클로프로판아민 (3.0 g, 12.07 mmol, 021) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (3.58 g, 12.07 mmol), 및 DIPEA (23.40 g, 181.05 mmol, 31.54 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 세척 및 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]-4-(p-톨릴술포닐)피페라진 (1.5 g, 3.27 mmol, 27.12% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =434.8, 436.8 [M+H]+.
단계-3: 1-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-피페라진의 합성: 브로민화수소산,48% (29.80 g, 368.30 mmol, 20 mL)을 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]-4-(p-톨릴술포닐)피페라진 (1.0 g, 2.30 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 화합물을 물 중에 용해시키고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 및 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]피페라진 (0.600 g, 2.09 mmol, 91.04% 수율, 98% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =283.2 [M+H]+.
단계-4: 1-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-4-(2-플루오로-페닐)-피페라진의 합성: 3급 부탄올 (5 mL) 중 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]피페라진 (0.300 g, 1.07 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로-벤젠 (560.11 mg, 3.20 mmol, 350.07 uL)의 교반 용액에 탄산세슘 (869.03 mg, 2.67 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 10분 동안 탈기하고, 이후에 RuPhos (49.78 mg, 106.69 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (97.70 mg, 106.69 umol)을 첨가하고, 다시 10분 동안 탈기하고, 이후에 밀봉된 튜브를 테플론 마개로 닫고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 모든 용매를 혼합하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (0.160 g, 409.30 umol, 38.36% 수율, 96% 순도)을 담황색 액체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =375.1,377.2 [M+H]+.
단계-5: 1-(2-플루오로-페닐)-4-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필}-피페라진의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (0.160 g, 426.35 umol)의 교반 용액에 아세트산칼륨 (104.61 mg, 1.07 mmol, 66.63 uL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (129.92 mg, 511.62 umol)을 첨가하고, 10분 동안 탈기하고, 이후에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (34.82 mg, 42.64 umol)을 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기하고, 탈기 후, 반응 혼합물을 테플론 마개를 닫고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 조 화합물 및 이를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-(2-플루오로페닐)-4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필]피페라진 (0.100 g, 224.94 umol, 52.76% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =423.4 [M+H]+.
단계-6: 6-(4-{1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (4 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (0.080 g, 236.83 umol) 및 1-(2-플루오로페닐)-4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필]피페라진 (100.02 mg, 236.83 umol)의 교반 용액에 인산칼륨 (125.68 mg, 592.07 umol)을 실온에서 첨가하고, 10분 동안 탈기하고, 이후에 트리(o-톨릴)포스핀 (14.42 mg, 47.37 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (21.69 mg, 23.68 umol)을 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기하고, 탈기 후, 반응 혼합물을 테플론 마개를 닫고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 모든 유기 용매를 혼합하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-(4-{1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =598.1 [M+H]+.
단계-7: 6-(4-{1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 중 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]시클로프로필]페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (0.100 g, 167.30 umol)의 교반 용액에 실온에서 트리플산 (125.54 mg, 836.51 umol, 73.42 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척으로 유기 층을 얻고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]시클로프로필]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.060 g, 113.07 umol, 67.59% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =478.3 [M+H]+.
단계-8: 3-[6-(4-{1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-시클로프로필}-벤질)-2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일]-피페리딘-2,6-디온의 합성: 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]시클로프로필]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.060 g, 125.64 umol)을 THF (5 mL) 중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시키고, 이후에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (50.25 mg, 1.26 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (120.62 mg, 628.18 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 냉각수로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척에 제공하여 유기 층을 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]시클로프로필]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 264 (0.020 g, 32.62 umol, 25.96% 수율, 96% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d6): δ 8.25-8.23 (d, J=8 Hz, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4 Hz, 1H),7.77-7.73 (m, 1H), 7.34-7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.02-6.90 (m, 5H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 5H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H) 0.79-0.78 (m, 2H). LC-MS:( ES+) =589.2 [M+H]+.
실시예 149. 3-(6-((1-(1-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 265)의 합성
단계-1: tert-부틸 1-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트의 합성: DMF (2 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (0.120 g, 250.02 umol, 021)의 교반 용액에 3-tert-부톡시카르보닐-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-5-카르복실산 (60.33 mg, 250.02 umol)을 첨가한 다음, HATU (285.20 mg, 750.07 umol)를 첨가한 다음, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (161.57 mg, 1.25 mmol, 217.75 uL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (161.57 mg, 1.25 mmol, 217.75 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 세척에 이어서 염수 세척에 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 1에서 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트 (0.040 g, 58.79 umol, 23.51% 수율, 98% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (S, 1H), 8.38-8.36 (d, J=8Hz, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.59-7.57 (d, J=8Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J=4Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08-7.06 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
LC-MS:( ES+) =667.5 [M+H]+.
단계-2: 3-(6-((1-(1-(3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 5-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트 (0.060 g, 89.99 umol)의 교반 용액에 실온에서 디옥산 중 염화수소 용액 4.0M (4.0 M, 337.45 uL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 생성된 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 3-[6-[[1-[1-(3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-5-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (0.060 g, 78.76 umol, 87.52% 수율, 95% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =567.2 [M+H]+.
단계-3: 3-(6-((1-(1-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 아세토니트릴 (5 mL) 중 3-[6-[[1-[1-(3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-5-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (0.060 g, 105.89 umol)의 교반 용액에 포름알데히드, 37% w/w 수성 용액 (105.89 umol, 2.0 mL)를 첨가한 다음, 이어서 포름산 (2.44 g, 53.01 mmol, 2.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 생성된 화합물을 물 중에 용해시키고, pH를 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척에 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 종축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-5-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 265 (20 mg, 33.75 umol, 31.88% 수율, 98% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=8Hz, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.34(d, J=8Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 4H).
LC-MS:( ES+) =581.3 [M+H]+.
실시예 150. tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]-히드록시-메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 266)의 합성
단계-1: tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 디-n-부틸 에테르 (1.8 M, 14.52 mL) 중 THF (100 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1) (6.48 g, 26.13 mmol)에 -78℃에서 페닐리튬, 전형적으로 1.9M의 교반 용액을 첨가하고, 반응을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 부틸리튬 (2.00 M, 14.37 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 온도를 -40℃로 상승시키고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 -78℃로 다시 낮추고, THF (40 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2) (7.3 g, 26.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 (구배: DCM 중 0-1% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (6.1 g, 43.20% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 449.5.
단계-2: tert-부틸 4-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3) (250.0 mg, 557.40 umol)의 교반 용액에 0℃에서 이미다졸 (113.84 mg, 1.67 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 Tert-부틸클로로디페닐실란 (229.81 mg, 836.10 umol, 214.78 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC MS는 목적 생성물과 함께 미반응 SM이 존재하는 것을 나타내는 것으로 확인되었다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (140.0 mg, 36.31% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES- 685.5.
단계-3: tert-부틸 4-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DMF (1 mL) 중 4-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4) (165.0 mg, 240.21 umol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (43.23 mg, 1.08 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간에 동안 교반한 다음, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (115.30 mg, 600.51 umol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. TLC는 목적 반점의 형성과 함께 출발 물질의 불완전한 소모를 나타내는 것으로 확인하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 얻어진 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 30% 에틸 아세테이트-DCM에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (75.0 mg, 35.21% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 542.5.
단계-4: 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]-히드록시-메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (5) (70.0 mg, 87.72 umol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (87.72 umol, 5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에테르 및 펜탄으로 연화처리하여 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]-히드록시-메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온, 히드로클로라이드 염 (6) (40.0 mg, 50.10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 460.4.
단계-5: tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]-히드록시-메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: DCM (6 mL) 중 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]-히드록시-메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (6) (40.00 mg, 80.65 umol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (24.48 mg, 241.96 umol, 33.72 uL)을 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (26.40 mg, 120.98 umol, 27.76 uL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 4% MeOH-DCM 중 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]-히드록시-메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 266 (14.0 mg, 30.76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.05 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.26-6.23 (m, 1H), 5.86-5.84 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC MS: ES- 558.4.
실시예 151. 3-[24-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-28-옥소-31,34-디아자트리시클로도데카-,2(22),7(23),21(25),24(31)-펜타엔-34-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 267)의 합성
단계 1: 4-브로모이소퀴놀린 2-옥시드 (2)의 합성: 0℃에서 DCM (300 mL) 중 4-브로모이소퀴놀린 1 (50 g, 240.32 mmol)의 교반 용액에 조금씩 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (82.94 g, 480.64 mmol)을 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 30% IPA DCM 용액을 첨가하였다. 20g 아황산나트륨을 첨가하여 과량의 MCPBA을 켄칭하였다. 아황산나트륨을 소결된 플라스크를 통해 여과하고, 여과물 (30% IPA DCM 용액)을 포화 중탄산염 용액으로 3회 세척하고, 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰 2 (46.5 g, 94.40 mmol, 78.44% 수율, 90% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: ES+ 224.31.
단계 2: 에틸 (2Z)-2-(4-브로모이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)-2-시아노아세테이트 (3)의 합성: DCM (200 mL) 중 4-브로모-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰 2 (46 g, 205.31 mmol)의 교반 현탁액에, 에틸 2-시아노아세테이트 (27.87 g, 246.37 mmol, 26.29 mL), 피리딘 (19.49 g, 246.37 mmol, 19.93 mL)을 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물 (25.15 g, 246.37 mmol, 23.29 mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 DCM으로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM을 사용하여 정제하여 에틸 (2Z)-2-(4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-일리덴)-2-시아노-아세테이트 3 (38 g, 113.11 mmol, 55.09% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 319.1.
단계 3: 4-브로모-1-메틸이소퀴놀린 (4)의 합성: 에틸 (2Z)-2-(4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-일리덴)-2-시아노-아세테이트 3 (38 g, 113.11 mmol)에, 35% H2SO4 용액 (400 mL)을 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 110℃에서 48-72시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, 20% NaOH 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 4-브로모-1-메틸-이소퀴놀린 4 (19 g, 84.70 mmol, 99% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 222.3.
단계 4: 4-브로모-1-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (5)의 합성: 황산 (80 mL) 중 4-브로모-1-메틸-이소퀴놀린 4 (19 g, 85.55 mmol)의 교반 용액에 조금씩 질산칼륨, 99% (9.51 g, 94.11 mmol, 4.51 mL)를 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC를 통해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 산 용액을 탄산칼륨 또는 20% NaOH 용액으로 중화시켰다. 중화 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 펜탄으로 세척하여 비극성 불순물을 제거하였다. 세척 후, 생성물을 감압 하에 건조시켜 4-브로모-1-메틸-5-니트로-이소퀴놀린 5 (17 g, 63.02 mmol, 73.66% 수율, 99% 순도)를 수득하였다. LC MS: ES+ 266.9.
단계 5: 4-브로모-1-메틸이소퀴놀린-5-아민 (6)의 합성: 에탄올 (50 mL) 물 (50 mL) 중 4-브로모-1-메틸-5-니트로-이소퀴놀린 5 (17 g, 63.65 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (17.77 g, 318.26 mmol, 2.26 mL) 및 디클로로칼슘;2수화물 (14.04 g, 95.48 mmol)을 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 와트만 여과지에 통과시켜 Fe 분말 및 CaCl2를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 여과물에 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 부분을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 펜탄으로 세척하여 비극성 불순물을 제거하고, 감압 하에 건조시켜 4-브로모-1-메틸-이소퀴놀린-5-아민 6 (14 g, 58.46 mmol, 91.84% 수율, 99% 순도)을 수득하였다. LC MS: ES+ 237.1.
단계 6: 4-브로모-1-메틸이소퀴놀린-5-카르보니트릴 (7)의 합성: tert-부틸 니트라이트 (12.18 g, 118.09 mmol, 14.05 mL) 중 제1구리;시아나이드 (5.29 g, 59.05 mmol)의 교반 용액에 DMSO (85 mL) 중 4-브로모-1-메틸-이소퀴놀린-5-아민 6 (14 g, 59.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 합한 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 와트만 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 냉수 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30% 에틸아세테이트 및 헥산을 사용하여 정제하여 4-브로모-1-메틸-이소퀴놀린-5-카르보니트릴 7 (2.5 g, 10.163 mmol, 17.21% 수율, 98% 순도)을 수득하였다. LC MS: ES+ 247.01.
단계 7: 5-메틸-11,12-디아자트리시클로도데카-1(3),2(6),4(8),5(11),7(9)-펜타엔-10-온 (8)의 합성: 4-브로모-1-메틸-이소퀴놀린-5-카르보니트릴 7 (2.5 g, 10.12 mmol), 수산화칼륨, 박편, 85% (1.42 g, 25.29 mmol, 695.67 uL) 및 3급 부탄올 (20 mL)의 혼합물을 오일 조 내에서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 3% 메탄올 DCM을 사용하여 정제하여 5-메틸-11,12-디아자트리시클로도데카-1(3),2(6),4(8),5(11),7(9)-펜타엔-10-온 8 (1 g, 5.32 mmol, 52.59% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 185.11.
단계 8: 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (9)의 합성: DMF (4.0 mL) 중 5-메틸-11,12-디아자트리시클로도데카-1(3),2(6),4(8),5(11),7(9)-펜타엔-10-온 8 (500 mg, 2.71 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (156.02 mg, 4.07 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (510.15 mg, 3.26 mmol, 425.12 uL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC를 통해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 후, 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 냉수에 이어서 염수 용액으로 세척하여 DMF를 제거하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 20-[(4-메톡시페닐)메틸]-11-메틸-19,20-디아자트리시클로도데카-2(4),3(14),9(16),11(19),15(17)-펜타엔-18-온 9 (515 mg, 1.64 mmol, 60.47% 수율, 97% 순도)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 305.3.
단계 9: 6-(클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (10)의 합성: 환류 하에 클로로포름 (15.0 mL) 중 20-[(4-메톡시페닐)메틸]-11-메틸-19,20-디아자트리시클로도데카-2,4(15),9(16),11(19),14(17)-펜타엔-18-온 9 (200 mg, 657.16 umol)에 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온 (122.18 mg, 525.72 umol, 59.03 uL)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 클로로포름으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (5% 에틸아세테이트/헥산 용리액으로서임)에 의해 정제하여 16-(클로로메틸)-20-[(4-메톡시페닐)메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1,3(14),8(15),13(17),16(19)-펜타엔-18-온 10 (190 mg, 476.70 umol, 72.54% 수율, 85% 순도)을 수득하였다; LC MS: ES+ 339.3.
단계 10: 6-(4-((1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)벤질)-1-(4 메톡시벤질)피롤로 [2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (12)의 합성: 에탄올 (2.0 mL) - 톨루엔 (4.0 mL) 중 16-(클로로메틸)-20-[(4-메톡시페닐)메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1,3(14),8(15),13(17),16(19)-펜타엔-18-온 10 (190 mg, 560.82 umol) 및 8-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 11 (240.45 mg, 672.99 umol)의 잘 탈기된 용액에 무수 삼염기성 인산칼륨 (238.09 mg, 1.12 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (27.31 mg, 89.73 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (41.08 mg, 44.87 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물 (3X20 mL) 및 염수 (2x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 36-[(4-메톡시페닐)메틸]-30-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-34,36-디아자트리시클로도데카-1,3(28),12(29),27(31),30(34)-펜타엔-32-온 12 (40 mg, 67.46 umol, 12.03% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 글래스 내에서 실온에서 보관하였다. LC MS: ES+ 534.5.
단계 10 a: 8-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (11)의 합성: ACN (15 mL) 중 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (1.0 g, 7.08 mmol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (1.10 g, 8.50 mmol, 1.48 mL)을 첨가하였다. 10분 후, 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.52 g, 8.50 mmol)을 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 부분을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 이어서 염수 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH을 사용하여 정제하여 8-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 11 (0.67 g, 1.69 mmol, 23.83% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
단계 11: 6-(4-((1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)벤질)피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (13)의 합성: TFA (3.0 mL) 중 36-[(4-메톡시페닐)메틸]-30-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-34,36-디아자트리시클로도데카-1,3(28),12(29),27(31),30(34)-펜타엔-32-온 12 (50 mg, 93.69 umol), 트리플산 (211.31 mg, 1.41 mmol, 123.57 uL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 22-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-26,27-디아자트리시클로도데카-,2(20),7(21),19(23),22(26)-펜타엔-24-온 13 (30 mg, 72.55 umol, 77.43% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다. LC MS: ES+ 414.5.
단계 12: 3-[24-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-28-옥소-31,34-디아자트리시클로도데카-,2(22),7(23),21(25),24(31)-펜타엔-34-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (250 mL) 중 22-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-26,27-디아자트리시클로도데카-,2(20),7(21),19(23),22(26)-펜타엔-24-온 13 (30.00 mg, 72.55 umol)의 냉각된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (27.80 mg, 725.50 umol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 14 (69.65 mg, 362.75 umol)를 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃ 1시간에서 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0%-2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[24-[[4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)페닐]메틸]-28-옥소-31,34-디아자트리시클로도데카-,2(22),7(23),21(25),24(31)-펜타엔-34-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 267 (10 mg, 17.87 umol, 24.63% 수율, 93.75% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 2H), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 4H); LC MS: ES+ 525.2.
실시예 152. 3-[6-[[6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 268)의 합성
단계 1: 메틸 6-(클로로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (2)의 합성: 메틸 6-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (1) (2.0 g, 11.96 mmol)를 빙냉 조건 하에 티오닐 클로라이드 (28.47 g, 239.29 mmol, 17.36 mL)로 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 목적 화합물 메틸 6-(클로로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (2) (1.15 g, 5.74 mmol, 47.95% 수율, 93% 순도)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 186.16.
단계 2: [6-(클로로메틸)-3-피리딜]메탄올 (3)의 합성: THF (20.0 mL) 중 -(클로로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (2) (1.15 g, 6.20 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (14.10 g, 24.78 mmol, 20.11 mL)를 -78℃에서 적가하고, 실온에서 N2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 완전한 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 20% 타르타르산칼륨나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 [6-(클로로메틸)-3-피리딜]메탄올 (3) (938 mg, 5.65 mmol, 91.26% 수율, 95% 순도)을 적색빛 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 157.9.
단계 3: [6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메탄올 (5)의 합성: 건조 등급 아세톤 (10 mL) 중 교반 용액 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;히드로클로라이드 (4) (550 mg, 3.10 mmol)에 실온에서 무수 탄산칼륨, 99% (1.28g, 9.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. [6-(클로로메틸)-3-피리딜]메탄올 (3) (975.72 mg, 6.19 mmol, 69.39 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이어서 가열을 4시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 물 (20 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 [6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메탄올 (5) (600 mg, 2.06 mmol, 66.49% 수율, 90% 순도)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 263.5.
단계 4: 8-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(6)의 합성: DCM (5.0 mL) 중 [6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메탄올 (5) (600 mg, 2.29 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (544.18 mg, 4.57 mmol, 331.82 uL)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링하면서 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 고체 질량을 에틸아세테이트 (30 mL) 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 8-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (6) (550 mg, 1.86 mmol, 81.36% 수율, 95% 순도)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 281.1.
단계 5: 6-[[6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8)의 합성: 에탄올 (2.0 mL) - 톨루엔 (4.0 mL) 중 8-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (6) (450 mg, 1.60 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (7) (945.99 mg, 3.21 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (1.02 g, 4.81 mmol)을 첨가하고, 이어서 첨가 트리-o-톨릴 포스핀 (97.56 mg, 320.52 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (146.75 mg, 160.26 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물 (3X20 mL) 및 염수 (2x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (90 mg, 180.65 umol, 11.27% 수율, 83% 순도)을 황색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 글래스 내에서 실온에서 보관하였다. LC MS: ES+ 414.3.
단계 6: 3-[6-[[6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 미네랄 오일 중 건조 THF (5.0 mL) 중 6-[[6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8) (86.00 mg, 207.98 umol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (79.69 mg, 2.08 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (9) (199.67 mg, 1.04 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃ 1시간에서 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0에서 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 라세미 3-[6-[[6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 268 (33 mg, 62.03 umol, 29.83% 수율, 98.61% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.8, 5.08 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 3.49 (br s, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.32 (br m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.50 (br s, 4H); LC MS: ES+ 525.68.
실시예 153. 3-[6-[[6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 269)의 합성
단계 1: [6-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-3-피리딜]메탄올 (5)의 합성: 건조 등급 아세톤 (10.0 mL) 중 모르폴린 (2) (650 mg, 7.46 mmol, 652.61 uL)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (1.55 g, 11.19 mmol, 675.45 uL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 60분 동안 가열하였다. [6-(클로로메틸)-3-피리딜]메탄올 (1) (587.91 mg, 3.73 mmol, 70.75 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이어서 가열을 16시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (70 mL)에 녹이고, 물 (x3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 [6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메탄올 (3) (550 mg, 2.51 mmol, 67.25% 수율, 95% 순도)을 담황색빛 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 209.46.
단계 2: 4-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]모르폴린 (6)의 합성: DCM (5.0 mL) 중 [6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메탄올 (3) (276 mg, 1.33 mmol)의 교반 용액에 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 순수 티오닐 클로라이드 (315.34 mg, 2.65 mmol, 192.28 uL)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 확인이 SM의 완전한 소모를 나타내고, 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전증발기에서 증발시켜 조 화합물 4-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]모르폴린 (4) (288 mg, 1.26 mmol, 94.90% 수율, 99% 순도)을 갈색 검으로서 수득하였다. LC MS: ES+ 227.1.
단계 3: 6-[[6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (8)의 합성: 에탄올 (2.0 mL) - 톨루엔 (4.0 mL) 중 4-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]모르폴린 (4) (288 mg, 1.27 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (749.89 mg, 2.54 mmol)의 잘 탈기된 용액에, 무수 삼염기성 인산칼륨 (809.00 mg, 3.81 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 트리-o-톨릴 포스핀 (77.33 mg, 254.08 umol) 및 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (116.33 mg, 127.04 umol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물 (3X20 mL) 및 염수 (2x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (6) (65 mg, 126.59 umol, 9.96% 수율, 70% 순도)을 황색 고체로서 수득하였으며, 둥근 바닥 글래스 내에서 실온에서 보관하였다. LC MS: ES+ 360.4.
단계 4: 3-[6-[[6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 THF (5.0 mL) 중 6-[[6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (6) (50.00 mg, 139.11 umol)의 냉각된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (53.30 mg, 1.39 mmol, 60% 순도)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (7) (133.56 mg, 695.56 umol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃ 1시간에서 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 구배: DCM 중 0%-2.5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[6-(모르폴리노메틸)-3-피리딜]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 269 (15.0 mg, 29.24 umol, 21.02% 수율, 91.72% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.76, 5.24 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, 6H), 2.95-2.94 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.34 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 471.58.
실시예 154. 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 270)의 합성
단계-1: 4-브로모-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸의 합성: 3,4-디히드로-2H-피란 (8.58 g, 102.06 mmol, 9.27 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (1) (10 g, 68.04 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (387.90 mg, 3.40 mmol, 262.10 uL)을 냉각 조건 하에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1(M) NaOH 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 (구배: 헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 4-브로모-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 (2) (14 g, 88.15% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다; LC MS: ES+ 231.1.
단계-2: 1-벤질-4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘의 합성: 물 (4.0 mL) 및 DMF (16.0 mL) 중 4-브로모-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 (2) (700 mg, 3.03 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (642.11 mg, 6.06 mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘 (3) (1.09 g, 3.63 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철 (247.37 mg, 302.91 umol)을 첨가하고 교반하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 (구배: 헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질-4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘 (4) (230 mg, 22.07% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다; LC MS: ES+324.4.
단계-3: 4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피페리딘의 합성: 에틸아세테이트 (5.0 mL) 및 에탄올 (5.0 mL) 중 1-벤질-4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘 (4) (230 mg, 711.13 umol)의 교반 용액에 아르곤 기체로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 탄소 상 팔라듐 (20% w/w, 151.36 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM 중 10% MeOH로 세척하였다. 수집된 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피페리딘 (5) (150 mg, 76.19% 수율)를 담황색 검으로서 수득하였다.
단계-4: (1-메틸시클로부틸)-[4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)-1-피페리딜] 메타논의 합성: DMF (2.0 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 (6) (194.26 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (439.91 mg, 3.40 mmol, 592.87 uL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, HATU (647.12 mg, 1.70 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 5분 동안 교반하였다. 그 후, DMF (2.0 mL) 중 4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피페리딘 (5) (267 mg, 1.13 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 차가운 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 (구배: 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 (1-메틸시클로부틸)-[4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)-1-피페리딜]메타논 (7) (100 mg, 26.06% 수율)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 332.4.
단계-5: (1-메틸시클로부틸)-[4-(1H-피라졸-4-일)-1-피페리딜]메타논;히드로클로라이드의 합성: 디옥산 (2 ml) 중 (1-메틸시클로부틸)-[4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)-1-피페리딜]메타논 (7) (100 mg, 301.70 umol)의 교반 용액에 디옥산 중 염화수소 용액 4.0 M (5 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에테르로 연화처리하여 (1-메틸시클로부틸)-[4-(1H-피라졸-4-일)-1-피페리딜]메타논;히드로클로라이드 (8) (90 mg, 74.52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-6: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (2 mL) 중 (1-메틸시클로부틸)-[4-(1H-피라졸-4-일)-1-피페리딜]메타논 (8) (200.00 mg, 808.62 umol) 및 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (int-A) (273.15 mg, 808.62 umol)의 교반 용액에 탄산세슘 (526.93 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (9) (300 mg, 60.86% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 549.7.
단계-7: 6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (4 mL) 중 화합물 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (9) (500.00 mg, 911.29 umol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (683.83 mg, 4.56 mmol, 399.90 uL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (10) (350 mg, 80.66% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 429.4.
단계-8: 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (3 mL) 중 화합물 6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (10) (175 mg, 408.38 umol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (23.47 mg, 1.02 mmol)을 냉각 조건 하에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (11) (78.41 mg, 408.38 umol)을 첨가하고, 70℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 다시 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (11) (78.41 mg, 408.38 umol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-1-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 270 (20 mg, 8.17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.35- 4.31 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 5H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 5H); LC MS: ES- 538.5.
실시예 155. 3-(6-((1-(4-메틸-1-(4-메틸-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 271)의 합성
단계-1: 메틸 4-메틸-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 DMF (1 mL) 중 메틸 1-클로로-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 2 (1.15 g, 5.94 mmol, 575.47 uL)의 교반 용액에 트리에틸아민 (601.55 mg, 5.94 mmol, 828.59 uL)을 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-클로로피리딘 1 (450 mg, 3.96 mmol, 371.90 uL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 4-메틸-1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 3 (95 mg, 352.76 umol, 8.90% 수율, 87% 순도)을 무색 액체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 235.3.
단계-2: 4-메틸-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 합성: THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 4-메틸-1-(2-피리딜) 피페리딘-4-카르복실레이트 3 (85 mg, 362.79 umol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물, 98% (30.45 mg, 725.59 umol, 20.16 uL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 1N HCl로 켄칭하여 용액을 중화시키고, 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-메틸-1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산 4 (35 mg, 143.01 umol, 39.42% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3: 3-(6-((1-(4-메틸-1-(4-메틸-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (1 mL) 중 3-[6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 5 (50.0 mg, 101.22 umol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (39.24 mg, 303.65 umol, 52.89 uL)을 차가운 조건 하에 첨가한 다음, 이어서 4-메틸-1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산 4 (22.29 mg, 101.22 umol, 13.94 uL) 및 HATU (57.73 mg, 151.83 umol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. TLC 및 LCMS는 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 3% MeOH-DCM 중 플레이트를 전개시켜 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-메틸-1-[4-메틸-1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 271 (11 mg, 16.54 umol, 16.34% 수율, 99.22% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H), 1.23 (s, 3H); LC MS: ES+ 660.3.
실시예 156. 3-(6-((1-(4-메틸-1-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 272)의 합성
단계-1: 메틸 1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 2-클로로피리딘 1 (483.73 mg, 4.26 mmol, 399.78 uL)의 교반 용액에 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 2 (610 mg, 4.26 mmol, 575.47 uL)를 첨가하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 3 (210 mg, 905.72 umol, 21.26% 수율, 95% 순도)을 무색 액체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 221.3.
단계-2: 1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 합성: THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 3 (200 mg, 907.99 umol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물, 98% (114.30 mg, 2.72 mmol, 75.69 uL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 1N HCl로 켄칭하여 용액을 중화시키고, 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산 4 (130 mg, 598.82 umol, 65.95% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 12.21 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H).
단계-3: 3-(6-((1-(4-메틸-1-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (1 mL) 중 3-[6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 5 (50.0 mg, 101.22 umol)의 교반 용액에 차가운 조건 하에 N,N-디이소프로필에틸아민 (39.24 mg, 303.65 umol, 52.89 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산 4 (20.88 mg, 101.22 umol, 13.94 uL) 및 HATU (57.73 mg, 151.83 umol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올) 및 LCMS는 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (디클로로메탄 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-메틸-1-[1-(2-피리딜)피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 272 (27 mg, 41.59 umol, 41.09% 수율, 99.46% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.09-8.08 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.29- 4.27 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.80-1.48 (m, 6H), 1.36 (s, 3H); LC MS: ES+ 646.3.
실시예 157. 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)페녹시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 273)의 합성
단계-1: 6-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DCM (10 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르브알데히드 (1) (200 mg, 630.24 umol)의 교반 용액에 mCPBA (108.76 mg, 630.24 umol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 2 M NH3-MeOH (3.15 mmol)를 레드 와인 색상이 존재할 때까지 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 이어서, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카, 구배: 헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 점착성 6-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (2) (145 mg, 68.57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 306.
단계-2: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[4-(모르폴리노메틸)페녹시]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 메탄올 (5 mL) 중 6-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (2) (1 g, 3.28 mmol) 및 [4-(모르폴리노메틸)페닐]보론산 (3) (724.01 mg, 3.28 mmol)의 산소 퍼징된 용액에 큐프리오술파닐구리 (26.06 mg, 163.76 umol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (380.61 mg, 3.28 mmol, 491.11 uL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 수집된 여과물을 추가로 물 (3회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 100-200 실리카; 구배: 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[4-(모르폴리노메틸)페녹시]벤조[cd]인돌-2-온 (4) (180 mg, 10.86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 481.4.
단계-3: 6-[4-(모르폴리노메틸)페녹시]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (2 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[4-(모르폴리노메틸)페녹시]벤조[cd]인돌-2-온 (4) (180 mg, 374.57 umol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (562.15 mg, 3.75 mmol, 328.74 uL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회))로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 100-200 실리카; 구배 0-2% MeOH)에 의해 정제하여 6-[4-(모르폴리노메틸)페녹시]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (80 mg, 55.71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 361.1.
단계-4: 3-(6-(4-(모르폴리노메틸)페녹시)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 건조 DMF (2 mL) 중 6-[4-(모르폴리노메틸)페녹시]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (80 mg, 221.97 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (17.01 mg, 443.95 umol, 60% 순도)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (6) (42.62 mg, 221.97 umol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 12시간 동안 계속하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고, 이는 미반응 SM이 존재함을 나타냈다. 다시 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (6) (42.62 mg, 221.97 umol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 추가로 6시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 냉각수/염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용-TLC 플레이트 (DCM 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 3-[6-[4-(모르폴리노메틸)페녹시]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 273 (5 mg, 4.41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 5.49-5.45 (m, 1H), 3.56 (br s, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.32 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 472.5.
실시예 158. 3-[6-[[1-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 274) 및 3-[6-[[1-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 275)의 합성
단계-1: tert-부틸 5-히드록시스피로[2.5]옥탄-8-카르복실레이트의 합성: 메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 5-옥소스피로[2.5]옥탄-8-카르복실레이트 (1) (1 g, 4.46 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (202.39 mg, 5.35 mmol, 189.15 uL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 감압 하에 농축시키고, 냉수로 희석하였다. 이어서, 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 5-히드록시스피로[2.5]옥탄-8-카르복실레이트 (2) (1 g, 94.15% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.67-4.66 (d, J=4.8Hz,1H), 3.76-3.68 (m,2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.57-1.52 (m,1H), 1.39 (s,9H), 1.25-1.16 (m, 2H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H).
단계-2: tert-부틸 5-메틸술포닐옥시스피로[2.5]옥탄-8-카르복실레이트의 합성: DCM (20 mL) 중 tert-부틸 5-히드록시스피로[2.5]옥탄-8-카르복실레이트 (2) (1 g, 4.42 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (894.26 mg, 8.84 mmol, 1.23 mL)을 냉각 조건 하에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 메실 클로라이드 (607.40 mg, 5.30 mmol, 410.41 uL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 5-메틸술포닐옥시스피로[2.5]옥탄-8-카르복실레이트 (3) (1.2 g, 84.75% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.90-4.85 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (t, 1H), 0.98-.095 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H).
단계-3: tert-부틸 7-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트의 합성: DMF (15 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-(1H-피라졸-4-일메틸)-2H-벤조[de]퀴놀린-3-온 (4) (1.2 g, 3.13 mmol) 및 tert-부틸 7-메틸술포닐옥시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (3) (1.15 g, 3.76 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.04 g, 6.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (5) (1 g, 48.39% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다; LC MS: ES+ 579.8.
단계-4, 4a & 4b: tert-부틸 7-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 7-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트의 합성: TFA (5 mL) 중 tert-부틸 7-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (5) (1 g, 1.73 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (2.59 g, 17.28 mmol, 1.52 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응물을 농축시키고, 이렇게 얻어진 조 물질을 DCM (10 mL)으로 희석하고, TEA (874.29 mg, 8.64 mmol, 1.20 mL)를 냉각 조건 하에 첨가하고, 이어서 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (565.71 mg, 2.59 mmol, 594.86 uL)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 콤비-플래쉬 (구배: 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 라세미 7-[4-(2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-6-일메틸)-피라졸-1-일]-4-아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7) (600 mg)를 수득하였다. 이 라세미를 정제용 키랄 SFC에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 tert-부틸 7-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (7a) (250 mg, 31.55% 수율, 제1 분획으로서 용리됨) 및 tert-부틸 7-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (7b) (250 mg, 31.55% 수율, 제2 분획으로서 용리됨)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 459.61.
단계-5a: tert-부틸 7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 7-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (7a) (200 mg, 436.16 umol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (167.12 mg, 4.36 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (8) (83.75 mg, 436.16 umol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (9a) (200 mg, 75.67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 570.2.
단계-6a: [7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일] 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (9a) (200 mg, 351.09 umol)의 교반 용액에 TFA (600.48 mg, 5.27 mmol, 405.73 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 감압 하에 농축시키고, 이렇게 수득된 조 물질을 에테르-펜탄으로 연화처리하여 [7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (10a) (200 mg, 77.58% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. LC MS ES+ 470.1.
단계-7a: 3-[6-[[1-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성:
DCE (4 mL) 중 3-[6-[[1-[4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (10a) (100.00 mg, 171.36 umol)의 용액 및 트리에틸아민 (17.34 mg, 171.36 umol, 23.88 uL)을 냉각 조건 하에 15분 동안 교반하였다. 여기에 아세트산 (10.29 mg, 171.36 umol, 9.80 uL) 및 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 (11) (16.82 mg, 171.36 umol, 16.49 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (16.15 mg, 257.04 umol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 274 (25.0 mg, 26.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.64, 5.36 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 3H), 2.96-2.62 (m, 6H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.03 (m, 4H), 0.49-0.42 (m, 3H), 0.35-0.33 (m, 1H); LC MS: ES+ 552.24.
단계-5b: tert-부틸 7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트의 합성: 건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 7-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (7b) (250 mg, 545.16 umol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (208.9mg, 5.45 mmol)을 온도 < 5℃를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (8) (523 mg, 2.73 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후 (TLC로부터 입증됨), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (구배: DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (9b) (200 mg, 61% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS ES+ 570.2.
단계-6b: [7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일] 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (9b) (143.14 mg, 263.32 umol)의 교반 용액에 TFA (450.36 mg, 3.95 mmol, 304.29 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 감압 하에 농축시키고, 이렇게 수득된 조 물질을 에테르-펜탄으로 연화처리하여 [7-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (10b) (150 mg, 72.1% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다. LC MS ES+ 470.1.
단계-7b: 3-[6-[[1-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DCE (5 mL) 중 3-[6-[[1-[4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (10b) (150.00 mg, 257.04 umol)의 용액 및 트리에틸아민 (26.01 mg, 257.04 umol, 35.83 uL)을 냉각 조건 하에 15분 동안 교반하였다. 여기에, 아세트산 (10.29 mg, 171.36 umol, 9.80 uL) 및 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 (11) (16.82 mg, 171.36 umol, 16.49 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (16.15 mg, 257.04 umol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[4-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 275 (40mg, 28.08% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.94-2.62 (m, 6H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 3H), 1.03 (m, 4H), 0.49-0.42 (m, 3H), 0.35-0.33 (m, 1H); LC MS: ES+ 552.24.
실시예 159. tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 276)의 합성
단계-1: 4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성: 디옥산 (15 mL), DMF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-(-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4 g, 16.12 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (4.99 g, 16.12 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 ((6.84 g, 64.50 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 완전히 퍼징하였다. Xphos pd G3 (682.41 mg, 806.21 umol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 12.84 mmol, 78% 수율)를 수득하였다; LC MS: ES+ 351.2.
단계-2: tert-부틸 4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 12.84 mmol)의 탈기된 용액에, Pd/C 10wt% (50% 습윤) (3.5 g, 5.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.97 g, 66%)를 수득하였다.
단계-3: tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: THF (80 mL) 및 DMF (20 mL) 중 6 tert-부틸 4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 8.51 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (3.26 g, 85.12 mmol, 60% 순도)을 천천히 조금씩 첨가하였다. 반응에서 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (8.17 g, 42.56 mmol)을 여기에 조금씩 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 반응을 분쇄 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (70% EA-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.22 g, 4.70 mmol, 55.22% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.10 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.12 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.85 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); LC MS: ES+ 464.2.
실시예 160. 3-(6-벤질-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 277)의 합성
단계-1: 6-벤질-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 톨루엔 (6.5 mL) 및 에탄올 (3.5 mL)의 혼합물 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (0.500 g, 1.48 mmol) 및 페닐보론산 (360.95 mg, 2.96 mmol)의 교반 용액에 인산칼륨 (785.47 mg, 3.70 mmol)을 첨가한 다음, 10분 동안 탈기하고, 이후에 트리스(o-톨릴)포스핀 (90.10 mg, 296.03 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (135.54 mg, 148.02 umol)을 첨가하고, 다시 10분 동안 탈기하고, 탈기 후, 반응 혼합물을 테플론 마개를 닫고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음 수집된 용매를 감압 하에 농축시켜 조 화합물 및 이를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-벤질-1-[(4-에톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (0.300 g, 774.81 umol, 52.35% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =380.2 [M+H]+.
단계-2: 6-벤질-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 6-벤질-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (0.300 g, 790.62 umol)을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플산 (593.27 mg, 3.95 mmol, 346.94 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 물 중에 용해시키고, pH를 수성 중탄산나트륨을 사용하여 6으로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척을 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-벤질-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.190 g, 718.08 umol, 90.83% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =260.2 [M+H]+.
단계-3: 3-(6-벤질-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: 6-벤질-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.100 g, 385.65 umol)을 THF (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 이후에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (370.25 mg, 1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에를 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 세척에 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고 하에 농축시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제한 다음, 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5에서 20% MeOH로 용리시키면서 다시 정제하여 3-(6-벤질-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 277 (50 mg, 134.26 umol, 34.81% 수율, 99.46% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.33-8.30 (d, J=12Hz, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.41-7.39 (d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 1H) 7.11-7.09(d, J=8Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H).
LC-MS:( ES+) = 371.1 [M+H]+.
실시예 161. 3-[6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 278)의 합성
단계-1: 4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]모르폴린의 합성: 아세톤 (100 mL) 중 모르폴린 (812 mg, 9.32 mmol, 815.26 uL)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (3.22 g, 23.30 mmol, 1.41 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠 (3.00 g, 11.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전증발기에서 건조시켜 표제 화합물 4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]모르폴린 (2.5 g, 92.95% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =276.1 [M+H]+.
단계-2: 4-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린의 합성: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]모르폴린 (1 g, 3.65 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.20 g, 4.74 mmol) 및 아세트산칼륨 (895.02 mg, 9.12 mmol, 570.07 uL)의 교반 용액에 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 이어서 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철 (297.90 mg, 364.79 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린 (1g, 72.54% 수율, 85% 순도)을 황색 점착성 검으로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 322.4 [M+H]+.
단계-3: 6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 4-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린 4 (350 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 5 (552.14 mg, 1.63 mmol), 인산삼칼륨 (578.27 mg, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스-o-톨릴포스판 (66.33 mg, 217.94 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (99.78 mg, 108.97 umol)을 첨가하고, 다시 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (450 mg, 81.08% 수율, 97.5% 순도)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 497.5 [M+H]+.
단계-4: TFA (10 mL) 중 6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (450 mg, 906.21 umol)에 냉각 조건 하에 트리플산 (2.04 g, 13.59 mmol, 1.19 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (210 mg, 55.41% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 377.0 [M+H].
단계-5: 3-[6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (15 mL) 중 6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (200 mg, 531.32 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (212.51 mg, 5.31 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (510.09 mg, 2.66 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 부분을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 19.13% 수율, 99.12% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H).
LCMS (ES+) = 488.2 [M+H]+.
실시예 162. 4-[4-[[5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (화합물 279)의 합성
단계-1: 메틸 6-(클로로메틸)피리딘-3-카르복실레이트의 합성: 메틸 6-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 5.98 mmol)를 티오닐 클로라이드 (14.23 g, 119.60 mmol, 8.68 mL)에 빙냉 조건 하에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 증발시킨 다음, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 메틸 6-(클로로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 52.98% 수율, 98% 순도)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 186.2 [M+H]+.
단계-2: [6-(클로로메틸)-3-피리딜]메탄올의 합성: THF (40 mL) 중 메틸 6-(클로로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (3.5 g, 18.86 mmol)의 교반 용액에 -40℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 헥산 중 25% w/w (21.45 g, 37.71 mmol, 30.61 mL, 25% 순도)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 타르타르산칼륨나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 [6-(클로로메틸)-3-피리딜]메탄올 (1.9 g, 57.54% 수율, 90% 순도)을 진갈색 검으로서 수득하였다. LCMS (ES+)= 157.9 [M+H]+.
단계-3: 3-플루오로-4-[4-[[5-(히드록시메틸)-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴의 합성: DMF (20 mL) 중 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴 (2 g, 8.11 mmol, 021)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (2.80 g, 20.26 mmol, 1.22 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, [6-(클로로메틸)-3-피리딜]메탄올 (1.53 g, 9.73 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 포함하는 셀라이트 층 및 희석을 통해 여과하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 12-15% 에틸 아세테이트로 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[5-(히드록시메틸)-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (1.5 g, 55.84% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 327.5 [M+H]+.
단계-4: 4-[4-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 합성: 3-플루오로-4-[4-[[5-(히드록시메틸)-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (1.2 g, 3.68 mmol)에 빙냉 조건 하에 티오닐 클로라이드 (13.12 g, 110.31 mmol, 8.00 mL)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물질을 펜탄으로 연화처리하여 4-[4-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (1 g, 74.93% 수율, 95% 순도)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 345.1 [M+H]+.
단계-5: 3-플루오로-4-[4-[[5-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴의 합성: 톨루엔 (16 mL) 및 에탄올 (8 mL) 중 4-[4-[[5-(클로로메틸)-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 (1 g, 2.90 mmol)의 교반 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (1.71 g, 5.80 mmol), 인산삼칼륨 (1.54 g, 7.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스-o-톨릴포스판 (176.54 mg, 580.02 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (265.57 mg, 290.01 umol)을 첨가하고, 다시 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트로 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[5-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 (400 mg, 25.99% 수율, 90% 순도)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 478.3 [M+H]+.
단계-6: 4-[4-[[5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴의 제조: THF (20 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[5-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 7 (400 mg, 837.64 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (320.96 mg, 8.02 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (804.18 mg, 4.19 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-[4-[[5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]-2-피리딜]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 8 (88 mg, 17.49% 수율, 97.98% 순도) 화합물 279를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 589.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 4H, 용매 피크와 병합됨), 2.10 (m, 1H).
실시예 163. 3-[6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜] 피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 280) 및 3-[6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 281)의 합성
단계-1: 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 냉각 조건 하에 DCM (3 mL) 중 32-[(4-메톡시페닐)메틸]-23-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-28,32-디아자트리시클로도데카-2(4),3(20),10(23),21(24),25(28)-펜타엔-27-온;2-메틸프로판-2-올;수화물 (600 mg, 1.07 mmol)에 TFA (2.44 g, 21.44 mmol, 1.65 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 본 발명자들 get 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (390 mg, 72.19% 수율, 90% 순도)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 333.4 [M+H]+.
단계-2 & 단계 3: 6-[[1-[1-(1-시클로부틸에틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온, 6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 및 6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (500 mg, 1.36 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (274.33 mg, 2.71 mmol, 377.87 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-시클로부틸에타논 (159.64 mg, 1.63 mmol, 177.38 uL), 디부틸주석 디클로라이드 (494.25 mg, 1.63 mmol, 363.42 uL) 및 페닐실란 (146.68 mg, 1.36 mmol, 167.06 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 cpd-3 6-[[1-[1-(1-시클로부틸에틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 거울상이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 정제용 HPLC에 의해 C 아밀로스 A (250x30 mm) 5μ, 40 % CO2 + 60%의 이동상 (MeOH 중 0.3% 이소프로필아민, 25 g/분의 유량에서)에서, ABPR: 100 bar 및 온도: 35℃를 사용하여 정제하여, 3a 6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (105 mg, 18.50% 수율, 99% 순도, ee: 100%) 피크-1로 할당된 키랄 칼럼으로부터의 제1 용리액을 3b 6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (110 mg, 19.38% 수율, 99% 순도, ee: 98.10%) 피크-2로 할당된 키랄 칼럼으로부터의 제2 용리액을 수득하였다. LC-MS :( ES+) = 415.4 [M+H]+.
단계-4 4a의 합성: 3-(6-((1-(1-(1-시클로부틸에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 241.23 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (92.43 mg, 2.31 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지시키면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (231.59 mg, 1.21 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜] 피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 280 (48 mg, 36.48% 수율, 96.38% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 5H), 1.61-1.59 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 4: 4b의 합성: 3-[6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100.00 mg, 241.23 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (92.43 mg, 2.31 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지시키면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (231.59 mg, 1.21 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-[1-시클로부틸에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 281 (44 mg, 33.45% 수율, 96.4% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 526.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 5H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 5H), 1.61-1.59 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 164. 3-(6-((1-(1-(1-시클로프로필에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 282) 및 3-(6-((1-(1-(1-시클로프로필에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 283)의 합성
단계-1 & 단계 2: 6-((1-(1-(1-시클로프로필에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조[cd]인돌-2(1H)-온, 6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 및 6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: THF (12 mL) 중 6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (750 mg, 2.03 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (411.50 mg, 4.07 mmol, 566.80 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-시클로프로필에타논 (205.24 mg, 2.44 mmol, 241.74 uL), 디부틸주석 디클로라이드 (741.38 mg, 2.44 mmol, 545.13 uL) 및 페닐실란 (220.02 mg, 2.03 mmol, 250.60 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 cpd-2 6-[[1-[1-(1-시클로프로필에틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 거울상이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 정제용 HPLC에 의해 키랄팩 IG (250x20 mm) 5μ, 55 % CO2 + 45 %의 이동상 (메탄올 중 0.5% 이소프로필아민), 25 g/분의 유량에서, ABPR: 120 bar 및 온도: 35℃를 사용하여, 2a 6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (90 mg, 10.94% 수율, 99% 순도, ee:97.56%) 피크-1로 할당된 키랄 칼럼으로부터의 제1 용리액을 2b 6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (80 mg, 9.73% 수율, 99% 순도, ee: 100%) 피크-2로 할당된 키랄 칼럼으로부터의 제2 용리액과 함께 수득하였다. LC-MS:(ES+) = 401.1 [M+H]+.
단계-3 부분 3a: 3-[6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (85 mg, 212.23 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (81.32 mg, 2.03 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (203.75 mg, 1.06 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 282 (50 mg, 44.41% 수율, 96.43% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 512.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.74 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.23 (m, 1H), 0.01 (m, 1H).
단계 3 부분 3b: 3-[6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (75.00 mg, 187.26 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (71.75 mg, 1.79 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (179.78 mg, 936.29 umol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-[1-시클로프로필에틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 283 (47 mg, 48.66% 수율, 99.19% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 512.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 5H), 1.02 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.48 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.22 (m, 1H), -0.02 (m, 1H).
실시예 165. 3-[6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 284) 및 3-[6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 285)의 합성
단계-1: 1-(1-(4-브로모페닐) 에틸)-4-(2-플루오로페닐)피페라진의 합성: DMF (50 mL) 중 1-브로모-4-(1-브로모에틸)벤젠 (5.0 g, 18.94 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (2.01 g, 18.94 mmol, 793.56 uL)을 첨가한 다음, 이어서 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (3.41 g, 18.94 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 세척에 이어서 염수 세척에 제공하여 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (5.0 g, 71.21% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS ( ES+) =362.7 [M+H]+.
단계-2: 1-(2-플루오로페닐)-4-(1-(4-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)피페라진의 합성: 밀봉된 튜브 중에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (5.00 g, 13.76 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.50 g, 13.76 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.38 g, 34.41 mmol, 2.15 mL)의 교반 용액에 10분 동안 탈기하고, 이후에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (562.01 mg, 688.20 umol)을 첨가하고, 5분 동안 다시 탈기하고, 탈기 후, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 혼합하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-(2-플루오로페닐)-4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]피페라진 (4.0 g, 67.28% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) =410.9 [M+H]+.
단계-3: 6-(4-(1-(4-(2-플루오로페닐) 피페라진-1-일) 에틸) 벤질)-1-(4-메톡시벤질) 벤조 [cd] 인돌-2(1H)-온의 합성: 밀봉된 튜브에서 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1.0 g, 2.96 mmol), 1-(2-플루오로페닐)-4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]피페라진 (1.50 g, 3.66 mmol) 및 인산칼륨 (1.57 g, 7.40 mmol)을 톨루엔 (24 mL) 및 에탄올 (12 mL) 중에 첨가하고, 10분 동안 탈기하고, 이후에 트리스(o-톨릴)포스핀 (180.20 mg, 592.07 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (271.08 mg, 296.03 umol)을 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기하고, 탈기 후, 밀봉된 튜브를 테플론 마개로 닫고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 혼합하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (0.600 g, 32.87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) = 585.71 [M+H]+.
단계-4: 6-(4-(1-(4-(2-플루오로페닐) 피페라진-1-일) 에틸) 벤질) 벤조 [cd] 인돌-2(1H)-온, 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 및 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (0.600 g, 1.02 mmol)의 교반 용액에 0℃로 냉각시키고, 이후에 트리플산 (768.71 mg, 5.12 mmol, 449.54 uL)을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 생성된 화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액을 수득한 다음, 이어서 염수 용액을 수득하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 0 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 cpd-7 6-[[4-[1-[4-(2 플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 거울상이성질체 혼합물로서 수득하였다. 이를 추가로 키랄 정제용 HPLC 칼럼 명칭: 키랄팩 IG (21 x 250 mm), 5μ; 이동상: 헥산/디클로로메탄/EtOH: 70/15/15; 유량: 21.0 ml/분, 실행 시간: 20분, 파장: 252 nm 및 용해도: MeOH에 의해 정제하여 7a 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.150 g, 318.97 umol, 31.14% 수율, 99% 순도) 피크-1로 할당된 키랄 칼럼으로부터의 제1 용리액을 7b 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (0.150 g, 30.82% 수율) 피크-2로 할당된 키랄 칼럼으로부터의 제2 용리액을 수득하였다. LC-MS :( ES+) = 466.0 [M+H]+.
단계-5: 3-[6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 214.80 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (98.76 mg, 2.58 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (247.46 mg, 1.29 mmol)을 천천히 첨가하고, 이어서 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 284 (45 mg, 36.30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 577.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.26 (t, J= 6.5 Hz, 3H).
단계 5: 3-[6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (10 mL) 중 6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 214.80 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (98.76 mg, 2.58 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (247.46 mg, 1.29 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 285 (50 mg, 40.35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 577.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.94 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.26 (t, J= 6.5 Hz, 3H).
실시예 166. 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 286)의 합성
단계-1: 1-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진의 합성: DMF (10 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (2 g, 11.10 mmol)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨, 99% (3.07 g, 22.20 mmol, 1.34 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸-벤젠 (3.52 g, 13.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 12-15% 에틸 아세테이트로 정제하여 1-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (3.5 g, 85.06% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 363.4 [M+H]+.
단계-2: 1-(2-플루오로페닐)-4-[[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진의 합성: 1,4-디옥산 (25 mL) 중 1-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸]-4-(2-플루오로페닐)피페라진 (2 g, 5.51 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.68 g, 6.61 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.35 g, 13.76 mmol, 860.40 uL)의 교반 용액에 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 시클로펜틸(디페닐)포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철 (449.61 mg, 550.56 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 정제하여 1-(2-플루오로페닐)-4-[[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진 (1 g, 41.17% 수율, 93% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 411.6 [M+H]+.
단계-3: 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 톨루엔 (8 mL) 및 에탄올 (4 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)-4-[[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진 (500 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 아니솔;6-(클로로메틸)-1-메틸-벤조[cd]인돌-2-온 (412.85 mg, 1.22 mmol), 인산삼칼륨 (646.63 mg, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스-o-톨릴포스판 (74.18 mg, 243.71 umol) 및 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (111.58 mg, 121.85 umol)을 첨가하고, 다시 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (350 mg, 41.61% 수율, 85% 순도)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 586.3 [M+H]+.
단계-4: 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: TFA (5 mL) 중 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (400 mg, 682.93 umol)의 교반 용액에 트리플산 (1.02 g, 6.83 mmol, 599.37 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 에테르 및 펜탄으로 연화처리하여 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (280 mg, 79.26% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 466 [M+H]+.
단계-5: 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (20 mL) 중 6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (280 mg, 601.43 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (276.53 mg, 7.22 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (692.88 mg, 3.61 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물을 85℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[4-[[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]-3-메틸-페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 286 (34mg 9.76% 수율, 99.59% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+):577.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 6H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.3 (m, 2H, 용매 피크와 병합됨), 2.94-2.91 (m, 5H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (m, 1H).
실시예 167. 3-[6-[[1-[1-[1-(디메틸아미노)시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 287)의 합성
단계: 1: 3-[6-[[1-[1-[1-(디메틸아미노)시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: DMF (2 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 1-(디메틸아미노)시클로부탄카르복실산 (20 mg, 139.68 umol), HCl 염 (67.04 mg, 139.68 umol, 021)의 교반 용액에 TBTU (179.40 mg, 279.36 umol, 169.59 uL, 50% 순도) 및 디이소프로필 에틸 아민 (90.26 mg, 698.41 umol, 121.65 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적한 질량을 나타내고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH 사용)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-[1-(디메틸아미노)시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 287 (15 mg, 18.50% 수율, 97.97% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 569.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.18 (s, 2H; 또 다른 1H와 병합됨), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 4H), 1.57-1.53 (m, 1H).
실시예 168. 3-[2-옥소-6-[[1-(1-스피로[3.3]헵탄-2-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 288)의 합성
단계: 1: 3-[2-옥소-6-[[1-(1-스피로[3.3]헵탄-2-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (8 mL) 중 3-[2-옥소-6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 208.35 umol, 021)의 HCl 염의 교반 용액에 트리에틸아민, 99% (42.17 mg, 416.70 umol, 58.08 uL)을 첨가한 다음, 이어서 스피로[3.3]헵탄-2-온 (25.25 mg, 229.19 umol), 디부틸주석 디클로라이드 (75.97 mg, 250.02 umol, 55.86 uL) 및 페닐실란 (22.55 mg, 208.35 umol, 25.68 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 목적 반점의 형성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3-4% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 3-[2-옥소-6-[[1-(1-스피로[3.3]헵탄-2-일-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 288 (50 mg, 43.03% 수율, 96.4% 순도)을 황색 고체 LCMS (ES+) = 538.3 [M+H]+로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.48 (m, 4H, 용매 피크와 병합됨), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 8H), 1.69-1.68 (m, 3H).
실시예 169. 3-[20-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸]-26-옥소-30,35-디아자트리시클로도데카-1,3(18),5(20),17(21),22(30)-펜타엔-35-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 289)의 합성
단계- 1: 8-브로모-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰의 합성: DCM (1500 mL) 중 8-브로모이소퀴놀린 (100 g, 480.64 mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산, 50-55%, cont. ca 10% 3-클로로벤조산, 나머지 양의 물 (161.58 g, 720.96 mmol, 77% 순도)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 총 소모 및 새로운 극성 반점의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 2N NaOH 용액으로 pH-10으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 8-브로모-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰 (80g, 73.54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 223.9 [M+H]+.
단계- 2: 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온의 합성: 8-브로모-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰 (80 g, 357.06 mmol)을 아세트산 무수물 (729.03 g, 7.14 mmol, 675.03 mL) 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. Ac2O를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 고체 잔류물을 수득하고, 이를 NaOH의 수용액 (2 M, 600 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 용액의 pH를 시트르산의 수용액을 첨가하여 pH 6으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (70g, 52.50% 수율)을 수득하였다. LCMS (ES+) =224.0 [M+H]+.
단계-3: 8-브로모-1-클로로-이소퀴놀린의 합성: 인 옥시 클로라이드 (273.74 g, 1.79 mol, 165.90 mL) 중 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (40 g, 178.53 mmol)의 교반 용액에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 총 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트로 정제하여 8-브로모-1-클로로-이소퀴놀린 (20 g, 45.73% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 242.0 [M+H]+.
단계-4: 8-브로모-N-[(4-메톡시페닐) 메틸] 이소퀴놀린-1-아민의 합성: 밀봉된 용기에서 8-브로모-1-클로로-이소퀴놀린 (22 g, 90.72 mmol)을 DMA (120 mL) 중에 녹이고, 4-메톡시 벤질 아민 (18.67 g, 136.08 mmol, 17.78 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적한 질량을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 정제하여 8-브로모-N-[(4-메톡시페닐) 메틸] 이소퀴놀린-1-아민 (23g, 62.79%)을 갈색 점착성 검으로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 344.7 [M+H]+.
단계-5: 19-[(4-메톡시페닐) 메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8,14,16(18)-펜타엔-17-온의 합성: 8-브로모-N-[(4-메톡시페닐) 메틸] 이소퀴놀린-1-아민 (20 g, 58.27 mmol)을 MeOH (500 mL)에 녹이고, 트리에틸 아민 (23.59 g, 233.09 mmol, 32.49 mL)을 첨가하고, 아르곤 기체를 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, DPPP (4.81 g, 11.65 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (1.31 g, 5.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 일산화탄소의 분위기 중에서 파르-오토클레이브 내에서 100℃에서 70Psi 압력 하에 탄화로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물에 이어서 염수로 후처리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중60% 에틸 아세테이트로 정제하여 19-[(4-메톡시페닐) 메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8,14,16(18)-펜타엔-17-온 (9.5g, 53.16% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) =291.1 [M+H]+.
단계-6: 14-브로모-19-[(4-메톡시페닐) 메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8(14),13(15),16(18)-펜타엔-17-온의 합성: 아세토니트릴 (150 mL) 중 19-[(4-메톡시페닐)메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8,14,16(18)-펜타엔-17-온 (7 g, 24.11 mmol)의 교반 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (4.51 g, 25.32 mmol, 2.15 mL)를 차가운 조건 하에 적가하고, 반응물을 25℃에서 14시간 동안 계속하였다. LCMS는 목적한 질량을 나타냈고, TLC는 새로운 반점을 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시키고, Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 14-브로모-19-[(4-메톡시페닐) 메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8(14),13(15),16(18)-펜타엔-17-온 (5g, 53.92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; LCMS (ES+) 369.1 [M+H]+.
단계-7: 21-[(4-메톡시페닐) 메틸]-16-비닐-20,21-디아자트리시클로도데카-2(4),3(14),9(16),15(17),18(20)-펜타엔-19-온의 합성: 14-브로모-19-[(4-메톡시페닐)메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8(14),13(15),16(18)-펜타엔-17-온 (5 g, 13.54 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 (100 mL) 중 트리부틸 비닐 주석 (6.44 g, 20.31 mmol, 5.91 mL)을 첨가하였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 트리-tert-부틸포스핀 (2.5 M, 1.08 mL) 및 pd2(dba)3 (1.24 g, 1.35 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 추가로 탈기하였다. 이를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 21-[(4-메톡시페닐) 메틸]-16-비닐-20,21-디아자트리시클로도데카-2(4),3(14),9(16),15(17),18(20)-펜타엔-19-온 (1.4g, 31.04% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 317.2 [M+H]+.
단계-8: 20-[(4-메톡시페닐) 메틸]-18-옥소-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-15-카르브알데히드의 합성: EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL) 중 21-[(4-메톡시페닐)메틸]-16-비닐-20,21-디아자트리시클로도데카-2(4),3(14),9(16),15(17),18(20)-펜타엔-19-온 (2 g, 6.32 mmol)의 교반 용액에 나트륨 메타 퍼아이오데이트 (3.38 g, 15.81 mmol) 및 OsO4 (0.16 M, 790.26 uL)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. SM의 완결 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 20-[(4-메톡시페닐) 메틸]-18-옥소-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-15-카르브알데히드 (1.5g, 70.81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 319.0 [M+H]+.
단계-9: 15-(히드록시메틸)-20-[(4-메톡시페닐) 메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-18-온의 합성: MeOH (50 mL) 중 20-[(4-메톡시페닐)메틸]-18-옥소-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-15-카르브알데히드 (1.5 g, 4.71 mmol)의 교반 용액에 0도로 냉각시키고, 이어서 수소화붕소나트륨 (267.39 mg, 7.07 mmol, 249.90 uL)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 15-(히드록시메틸)-20-[(4-메톡시페닐) 메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-18-온 (1.2g, 67.57% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS:( ES+) 321.1 [M+H]+.
단계-10: 15-(클로로메틸)-20-[(4-메톡시페닐) 메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-18-온의 합성: 차가운 조건 하에 티오닐 클로라이드 (4.46 g, 37.46 mmol, 2.72 mL)를 15-(히드록시메틸)-20-[(4-메톡시페닐)메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-18-온 (1.2 g, 3.75 mmol)에 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 펜탄 및 에테르로 연화처리하여 15-(클로로메틸)-20-[(4-메톡시페닐) 메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-18-온 (900mg, 53.19% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 339 [M+H]+.
단계-11: 32-[(4-메톡시페닐)메틸]-23-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-28,32-디아자트리시클로도데카-2(4),3(20),10(23),21(24),25(28)-펜타엔-27-온;2-메틸프로판-2-올;수화물의 합성: 톨루엔 (16 mL) 및 에탄올 (8 mL) 중 15-(클로로메틸)-20-[(4-메톡시페닐)메틸]-19,20-디아자트리시클로도데카-1(3),2(13),8(15),14(16),17(19)-펜타엔-18-온 (900 mg, 2.66 mmol)의 교반 용액에 1-히드록시-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘;메탄;2-메틸프로판-2-올 (1.01 g, 2.66 mmol), 인산삼칼륨 (1.41 g, 6.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스-o-톨릴포스판 (161.71 mg, 531.31 umol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (243.26 mg, 265.65 umol)을 첨가하고, 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. LCMS는 목적한 질량을 나타내고, 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 3-4% MeOH로 정제하여 32-[(4-메톡시페닐)메틸]-23-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-28,32-디아자트리시클로도데카-2(4),3(20),10(23),21(24),25(28)-펜타엔-27-온;2-메틸프로판-2-올;수화물 (900mg, 42.52% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 554.5 [M+H]+.
단계-12: 31-[(4-메톡시페닐)메틸]-22-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-27,31-디아자트리시클로도데카-1(3),2(19),9(22),20(23),24(27)-펜타엔-26-온의 합성: DCM (3 mL) 중 32-[(4-메톡시페닐)메틸]-23-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-28,32-디아자트리시클로도데카 -2(4),3(20),10(23),21(24),25(28)-펜타엔-27-온;2-메틸프로판-2-올;수화물 (600 mg, 1.07 mmol)에 빙냉 조건 하에 TFA (2.44 g, 21.44 mmol, 1.65 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 31-[(4-메톡시페닐)메틸]-22-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-27,31-디아자트리시클로도데카1(3),2(19),9(22), 20(23),24(27)-펜타엔-26-온 (390mg, 72.19% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
단계-13: 37-[(4-메톡시페닐) 메틸]-26-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸]-33,37-디아자트리시클로도데카-2(4),3(23),10(26),24(27),28(33)-펜타엔-30-온의 합성: DMF (3 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 (47.82 mg, 418.93 umol) 및 31-[(4-메톡시페닐)메틸]-22-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-27,31-디아자트리시클로도데카1(3),2(19),9(22), 20(23),24(27)-펜타엔-26-온 (190 mg, 418.93 umol)의 교반 용액에 DIPEA (270.71 mg, 2.09 mmol, 364.84 uL)를 첨가하고, HATU (238.94 mg, 628.40 umol) 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 따라 목적한 질량이 존재하는 것으로 나타났고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 3% MeOH 사용)에 의해 정제하여 37-[(4-메톡시페닐) 메틸]-26-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸]-33,37-디아자트리시클로도데카-2(4),3(23),10(26),24(27),28(33)-펜타엔-30-온 (90mg, 38.69% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 550.4 [M+H]+.
단계-14: 18-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸]-25,27-디아자트리시클로도데카-1,3(16),5(18),15(19),20(25)-펜타엔-22-온의 합성: TFA (3 mL) 중 37-[(4-메톡시페닐)메틸]-26-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-33,37-디아자트리시클로도데카-2(4),3(23),10(26),24(27),28(33)-펜타엔-30-온 (90 mg, 163.74 umol)에 냉각 조건 하에 트리플산 (368.61 mg, 2.46 mmol, 215.56 uL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 18-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸]-25,27-디아자트리시클로도데카-1,3(16),5(18),15(19),20(25)-펜타엔-22-온 (60mg, 71.66% 수율)을 갈색 고체.LCMS (ES+)= 430.3[M+H]로서 수득하였다.
단계-15: 3-[20-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸]-26-옥소-30,35-디아자트리시클로도데카-1,3(18),5(20),17(21),22(30)-펜타엔-35-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (3 mL) 중 18-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-25,27-디아자트리시클로도데카-1,3(16),5(18),15(19),20(25)-펜타엔-22-온 (45.00 mg, 104.77 umol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (60.35 mg, 314.31 umol)의 교반 용액에 빙냉 조건 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M, 628.62 uL)를 적가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 미반응 출발 물질을 포함하는 목적 화합물을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[20-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸]-26-옥소-30,35-디아자트리시클로도데카-1,3(18),5(20),17(21),22(30)-펜타엔-35-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 289 (3 mg, 5.21% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 541.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.31-2.81 (m, 3H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 3H), 1.67 (m, 1H),1.62-1.59 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
실시예 170. 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 290)의 합성
단계-1: 6-[(3-브로모페닐)메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 톨루엔 (50 mL) 중 (3-브로모페닐)보론산 (2.67 g, 13.28 mmol)의 용액에 아니솔;6-(클로로메틸)-1-메틸-벤조[cd]인돌-2-온 (4.5 g, 13.28 mmol) 및 무수 삼염기성 인산칼륨 (7.05 g, 33.20 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 아르곤 기체로 15분 동안 퍼징하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 99.8% (금속 기반), Pd 9% min (1.53 g, 1.33 mmol)를 첨가하고, 아르곤 기체로 5분 동안 다시 퍼징하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC로 확인하고, 반응의 완결 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-[(3-브로모페닐)메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1.1 g, 9.92% 수율, 55% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 460.6 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성: 디옥산 (20 mL), 디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 6-[(3-브로모페닐)메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (1 g, 2.18 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (708.35 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고, 탄산나트륨 (578.11 mg, 5.45 mmol, 228.50 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 기체로 15분 동안 퍼징한 다음, XPhos Pd G3 (92.34 mg, 109.09 umol)을 첨가하고, 다시 아르곤 기체로 5분 동안 퍼징하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC로 확인하고, 반응이 완결된 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 그리고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 수율, 29.43% 수율, 60% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 561 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에 아르곤으로 15분 동안 탈기하고, 이어서 팔라듐-탄소 (10% 습윤) (200 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 풍선 압력 하에 16시간 동안 수소화시켰다. LCMS는 목적한 질량을 나타내고, 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 17.01% 수율, 98.5% 순도)를 수득하였다. LCMS (ES+) = 564 [M+H]+.
단계-4: 6-[[3-(4-피페리딜)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: 냉각 조건 하에 TFA (3 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 373.20 umol)에 트리플산 (280.05 mg, 1.87 mmol, 163.77 uL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-[[3-(4-피페리딜)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (130 mg, 86.47% 수율, 85% 순도)을 수득하였다. LCMS (ES+) =343 [M+H]+.
단계-5: 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 합성: DMF (3 mL) 중 6-[[3-(4-피페리딜)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (130 mg, 379.64 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (43.33 mg, 379.64 umol)의 교반 용액에 DIPEA (245.32 mg, 1.90 mmol, 330.62 uL) 및 HATU (216.52 mg, 569.45 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 따라 목적한 질량이 존재하는 것으로 나타나고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 58.86% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) = 439.0[M+H]+.
단계-6: 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온의 합성: THF (5 mL) 중 6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 228.02 umol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (87.37 mg, 2.28 mmol, 60% 순도)을 조금씩 첨가하고, 0℃에서 유지하면서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (218.91 mg, 1.14 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이어서 반응물 75℃에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, SM은 TLC에서 소모되었다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[6-[[3-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]페닐]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 290 (11 mg, 8.65% 수율, 98.61% 순도)을 수득하였다, LCMS (ES+) = 550.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
실시예 171. 표 1에 대한 세포 생존율 검정
물질
RPMI 1640 배지, 태아 소 혈청 (FBS) 및 2-메르캅토에탄올을 깁코(Gibco) (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로부터 구입하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 2.0 검정을 프로메가(Promega) (미국 위스콘신주 매디슨)로부터 구입하였다. NCIH929.1 세포주를 ATCC (미국 버지니아주 마나사스)로부터 구입하였다. 세포 배양 플라스크 및 384-웰 마이크로플레이트를 VWR (미국 펜실베니아주 래드너)로부터 획득하였다.
세포 생존율 분석
NCIH929.1 세포 생존율을, 셀타이터-글로® 2.0 발광 검정 키트를 사용하여, 대사적-활성 세포의 존재 하에 신호전달하는 ATP의 정량화를 기반으로 하여 결정하였다. 간략하게, 시험 화합물을 이중으로 384-웰 플레이트에 최고 농도 1μM로 10 포인트의 반 로그 적정에 의해 첨가하였다. NCIH929.1 세포를 384-웰 플레이트에 10% FBS 및 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유한 RPMI 배지 중에 웰당 750개 세포의 세포 밀도로 시딩하였다. 시험 화합물의 부재 하에 처리한 세포는 음성 대조군이었고, 셀타이터-글로® 2.0의 부재 하에 처리한 세포는 양성 대조군이었다. 화합물 처리 당일에 셀타이터-글로® 2.0을, 시험 화합물의 부재 하에 처리한 세포를 갖는 플레이트에 첨가하여 세포증식억제 대조 값 (CT0)을 확립하였다. 시험 화합물로 처리한 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 96시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 셀타이터-글로 시약을 세포에 첨가하고, 발광을 엔비전(EnVision)™ 다중표지 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 캘리포니아주 산타 클라라) 상에서 획득하였다.
결과
상기 검정을 이용하여 하기 표 1의 대표적인 화합물에 대해 IC50 데이터를 측정하였다.
실시예 172. 표 2에 대한 세포 생존율 검정
물질
RPMI 1640 배지, 태아 소 혈청 (FBS) 및 2-메르캅토에탄올을 깁코 (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로부터 구입하였다. 셀타이터-글로® 2.0 검정을 프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨)로부터 구입하였다. NCIH929.1 세포주를 ATCC (미국 버지니아주 마나사스)로부터 구입하였다. 세포 배양 플라스크 및 384-웰 마이크로플레이트를 VWR (미국 펜실베니아주 래드너)로부터 획득하였다.
세포 생존율 분석
NCIH929.1 세포 생존율을, 셀타이터-글로® 2.0 발광 검정 키트를 사용하여, 대사적-활성 세포의 존재 하에 신호전달하는 ATP의 정량화를 기반으로 하여 결정하였다. 간략하게, 시험 화합물을 이중으로 384-웰 플레이트에 최고 농도 1μM로 14 포인트의 반 로그 적정에 의해 첨가하였다. NCIH929.1을 384-웰 플레이트에 10% FBS 및 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유한 RPMI 배지 중에 웰당 750개 세포의 세포 밀도로 시딩하였다. 시험 화합물의 부재 하에 처리한 세포는 100% 생존율로 정규화된 음성 대조군이었고, 셀타이터-글로® 2.0의 부재 하에 처리한 세포는 0% 생존율로 정규화된 양성 대조군이었다. 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 96시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 셀타이터-글로 시약을 세포에 첨가하고, 발광을 엔비전™ 다중표지 판독기 (퍼킨엘머, 미국 캘리포니아주 산타 클라라) 상에서 획득하였다.
결과
상기 검정을 이용하여 하기 표 2의 대표적인 화합물에 대해 IC50 데이터를 측정하였다.
실시예 173. 대표적인 화합물
키랄성이 하기 표에 도시된 경우, 명칭은 절대적 명칭이 아닌 그 입체중심의 상대 키랄성을 나타낸다. 키랄 중심이 명시되지 않은 경우, 예를 들어 하기와 같이 그 키랄 중심에서 키랄성의 혼합이 존재할 수 있다.
[표 1]
상기 표에서: ++++는 < 1 nM이고; +++는 < 100 nM이고; ++는 < 999 nM이며; +는 > 999 nM이다.
<표 2>
상기 표에서: ++++는 < 1 nM이고; +++는 < 100 nM이고; ++는 < 999 nM이며; +는 > 999 nM이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
상기 본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 다소 상세하게 기재되었지만, 청구범위에 정의된 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 특정 변화 및 변형이 이에 대해 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
Claims (203)
- 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체:
여기서:
X1 및 X2는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X3은 결합, NR2, C(R3R3'), O, C(O), C(S), S, S(O), 및 S(O)2로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, -NR2R2', -OR2, -NR2R4, -OR4, -NR2R5, -OR5, -(CR3R3')-R4, -(CR3R3')-R5, -(CR3R3')-NR2R4, -(CR3R3')-NR2R5, -(CR3R3')-OR4, -(CR3R3')-OR5, -C(O)R4, -SR4, -SR5, -S(O)R4, 및 -S(O)2R4로부터 선택되고;
R2 및 R2'는 각 경우에 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR8, 및 -NR8R8'로부터 선택되고;
R3'은 수소, 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R3'은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R4는 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 R6으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4는 또한 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 -C(O)R6이고;
R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -CO-알킬, -CO-시클로알킬, -CO-헤테로사이클, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -O-알킬, -O-시클로알킬, -O-헤테로사이클, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NR2-알킬, -NR2-시클로알킬, -NR2-헤테로사이클, -NR2-아릴, 및 -NR2-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 각 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR8, -NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -OC(O)R8, -NR2-C(O)R8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R7은 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
R8 및 R8'은 각 경우에 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 각 경우에 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, R10, -CH2R10, -OR10, -NR2R10, -C(O)R10, -C(O)CH2R10, -C(O)CH2OR10, -C(O)CH2NR2R10, -OC(O)R10, -NR2-C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR2R10, -S(O)R10, -SO2R10, SO2CH2R10, -SO2CH2OR10, -SO2CH2NR2R10, -NR2SO2R10, -SO2-OR10, 및 -SO2-NR2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R10은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알케닐; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11 기는 함께 옥소 기를 형성할 수 있거나;
또는 R11은 각 경우에 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 옥소, 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R12는 각 경우에 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 독립적으로 선택되고;
R20, R21, R22, R23, 및 R24는 각 경우에 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -O-, -S-, -NR2-, -P(O)(R28)-, -P(O)-, 알켄, 알킨, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 비사이클, 및 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R20, R21, R22, R23, 및 R24는 하기 방식으로 선택될 수 없고
i. -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)(R28)-, -P(O)-, 및 -C(S)- 모이어티가 서로에 대해 인접함; 또는
ii. -O-, -S-, 또는 -NR2- 모이어티가 서로에 대해 인접함; 또는
iii. 불안정한 분자가 생성되는 (모이어티 R20, R21, R22, R23, 및 R24의 선택 및 순서에 의해 유발된 분해로 인해 주위 온도에서 약 4개월 미만 (또는 다르게는 약 6 또는 5개월 미만)의 보관 수명을 갖는 분자를 생성하는 것으로 정의됨) 순서로 모이어티가 달리 선택됨;
R25는 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -OR2, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 비사이클, 및 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R25 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R28은 각 경우에 수소, -NR2R2', -OR2, -SR2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R40은 각 경우에 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R40 기는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
- 제2항에 있어서,
R6이 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R11이 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 니트로; 알킬; 할로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알케닐; 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된 알키닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2아릴; 1, 2, 3, 또는 4개의 할로겐, 알킬, 또는 -OR8 기로 임의로 치환된 -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되거나;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11 기가 함께 옥소 기를 형성할 수 있는 것인
화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R12가 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R12가 히드록실, 시아노, 니트로, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R12가 -CH2아릴; -CH2헤테로아릴; -OR8; -NR8R8'; -C(O)R8; -C(O)OR8; -C(O)-NR8R8'; -C(O)CH2R8; -C(O)CH2OR8; -C(O)CH2-NR8R8'; -OC(O)R8; -NR2-C(O)R8; -CH2-OC(O)R8; -CH2-NR2-C(O)R8; -S(O)R8; -SO2R8; -SO2-OR8; 옥소; 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개의 R12 치환기가 할로겐인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 R12 치환기가 할로겐인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개의 R12 치환기가 알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 R12 치환기가 알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개의 R12 치환기가 할로알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개의 R12 치환기가 시클로알킬인 화합물.
- 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 시아노인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 할로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 히드록실인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 OR8인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -C(O)OR8, -C(O)R8, 또는 -SO2R8인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -CH2아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR2R4인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR4인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(O)R4인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -SR4인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -S(O)R4인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 및 -S(O)2R4인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-h) 또는 (I-g)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CR3R3')-R5인 화합물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, R3이 -NR8R8'인 화합물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3'이 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR2R5인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR5인 화합물.
- 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)알킬인 화합물.
- 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)헤테로사이클인 화합물.
- 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)아릴인 화합물.
- 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 -C(O)헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, R6으로부터 선택된 1개의 기로 치환되고 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가인 화합물.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4가인 화합물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR8, 및 -NR8R8'로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)-NR8R8', -OC(O)R8, -NR2-C(O)R8, -S(O)R8, -SO2R8, -SO2-OR8, 및 -SO2-NR8R8'로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R7이 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R7이 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 R7이 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R7이 할로겐인 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R7이 할로겐인 화합물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R7이 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R7이 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R7이 할로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R7이 할로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환되지 않는 것인 화합물.
- 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 선택된 1개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R9로부터 독립적으로 선택된 4개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 및 니트로로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 R10으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 -CH2R10, -OR10, -NR2R10, -C(O)R10, -C(O)CH2R10, -C(O)CH2OR10, -C(O)CH2NR2R10, -OC(O)R10, -NR2-C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR2R10, -S(O)R10, -SO2R10, SO2CH2R10, -SO2CH2OR10, -SO2CH2NR2R10, -NR2SO2R10, -SO2-OR10, 및 -SO2-NR2R10으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알케닐인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알키닐인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제86항 또는 제87항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 치환되지 않는 것인 화합물.
- 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 R11로부터 선택된 1개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 R11로부터 독립적으로 선택된 4개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R8, 및 R8'이 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R8, 및 R8'이 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
- 제106항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
- 제106항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
- 제106항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 동위원소 유도체.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 결합인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 C(R3R3')인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 C(O)인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 C(S)인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 S(O)인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 S(O)2인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 NR2인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 O인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 NH인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N(CH3)인 화합물.
- 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 S인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 결합인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 -O-인 화합물.
- 제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 -S-인 화합물.
- 제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 -NR2-인 화합물.
- 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 결합인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 -O-인 화합물.
- 제106항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 -S-인 화합물.
- 제106항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 -NR2-인 화합물.
- 제106항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 결합인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
- 제106항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 -O-인 화합물.
- 제106항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 -S-인 화합물.
- 제106항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 -NR2-인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 결합인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알켄 또는 알킨인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비사이클인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR2-, -P(O)(R28)-, 또는 -P(O)-인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 -O-인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 -S-인 화합물.
- 제106항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R23 또는 R24가 -NR2-인 화합물.
- 제106항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R25가 수소인 화합물.
- 제106항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R25가 할로겐인 화합물.
- 제106항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R25가 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제106항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R25가 알켄, 알킨, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -OR2, -NR2R2', -NR2SO2R28, -OSO2R28, -SO2R28, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 비사이클, 및 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R25 기가 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제106항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, R40이 알킬, 알켄, 알킨, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 옥소, 및 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R40 기가 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제173항에 있어서, R40이 치환되지 않는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 세레블론에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 세레블론에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
- 제183항에 있어서, 장애가 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 것인 방법.
- 제183항 또는 제184항에 있어서, 장애가 암인 방법.
- 제183항 또는 제184항에 있어서, 장애가 종양인 방법.
- 제183항 또는 제184항에 있어서, 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 방법.
- 제183항 또는 제184항에 있어서, 장애가 혈액 악성종양인 방법.
- 제183항 또는 제184항에 있어서, 장애가 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
- 인간에서 세레블론에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물인 화합물.
- 제190항에 있어서, 장애가 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 것인 화합물.
- 제190항 또는 제191항에 있어서, 장애가 암인 화합물.
- 제190항 또는 제191항에 있어서, 장애가 종양인 화합물.
- 제190항 또는 제191항에 있어서, 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 화합물.
- 제190항 또는 제191항에 있어서, 장애가 혈액 악성종양인 화합물.
- 제190항 또는 제191항에 있어서, 장애가 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 화합물.
- 인간에서 세레블론에 의해 매개되는 장애의 치료에서의 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도.
- 제197항에 있어서, 장애가 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 것인 용도.
- 제197항 또는 제198항에 있어서, 장애가 암인 용도.
- 제197항 또는 제198항에 있어서, 장애가 종양인 용도.
- 제197항 또는 제198항에 있어서, 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 용도.
- 제197항 또는 제198항에 있어서, 장애가 혈액 악성종양인 용도.
- 제197항 또는 제198항에 있어서, 장애가 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 용도.
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