TW202417435A

TW202417435A - 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解

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Publication number: TW202417435A
Application number: TW112128351A
Authority: TW
Inventors: 尼可拉斯羅伯特伯爾; 凱文韋恩坎茲; 珍妮弗道寧
Original assignee: 美商律幫治療股份有限公司
Priority date: 2022-07-29
Filing date: 2023-07-28
Publication date: 2024-05-01
Also published as: US20240101540A1; WO2024026081A1

Abstract

本發明係關於降解PARP14且適用於例如治療癌症及發炎性疾病之喹唑啉酮及相關化合物。

Description

用於治療之PARP14之靶向蛋白質降解

本發明係關於喹唑啉酮及相關化合物，其引起PARP14之細胞內蛋白水解且適用於治療癌症及發炎性疾病。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)係由十七種酶構成之家族之成員，該等酶調節基本細胞過程，包括基因表現、蛋白降解及多種細胞應激反應(Vyas S等人, Nat Rev Cancer. 2014年6月5日;14(7):502-509)。癌細胞在應激下存活之能力為基本癌症機制及新穎治療劑之新興途徑。已證明PARP家族之一個成員，PARP1為與由DNA損傷誘導之細胞應激相關的有效癌症靶點，無論該DNA損傷係由基因突變或細胞毒性化學療法誘導，其中有三種經批准之藥物在臨床使用且若干其他藥物處於開發後期(Ohmoto A等人, OncoTargets and Therapy. 2017;第10卷:5195)。

PARP家族之十七個成員係根據其催化域內之同源性而在人類基因體中鑑別(Vyas S等人, Nat Commun. 2013年8月7日;4:2240)。然而，其催化活性屬於3個不同類別。大多數PARP家族成員催化單-ADP-核糖單元向其受質上之轉移(單ART)，而其他成員(PARP1、PARP2、TNKS、TNKS2)催化聚-ADP-核糖單元向受質上之轉移(聚ART)。最後，PARP13為迄今為止唯一的未在活體外或活體內證明催化活性之PARP。

PARP14係胞溶質以及細胞核單ART。其最初被鑑別為B侵襲性淋巴瘤2 (BAL2)，即一種與瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之較差結果相關的基因，且兩種其他單ART (PARP9或BAL1及PARP15或BAL3)亦係此類基因(Aguiar RC等人, Blood. 2000年12月9日;96(13):4328-4334及Juszczynski P等人, Mol Cell Biol. 2006年7月1日;26(14):5348-5359)。PARP14、PARP9及PARP15由於其N端存在巨域而亦稱為巨PARP。三種巨PARP之基因位於同一基因體基因座中，表明存在共同調節。實際上，PARP14及PARP9之基因表現在正常組織及癌症類型中高度相關。相比於正常組織，PARP14在腫瘤中過度表現，包括與正常對應物相比的已建立之癌細胞株。具有高PARP14表現之癌症之文獻實例為DLBCL (Aguiar RCT等人, J Biol Chem. 2005年8月1日;280(40):33756-33765)、多發性骨髓瘤(MM) (Barbarulo A等人, Oncogene. 2012年10月8日;32(36):4231-4242)及肝細胞癌(HCC) (Iansante V等人, Nat Commun. 2015年8月10日;6:7882)。在MM及HCC細胞株中，RNA干擾(RNAi)介導之PARP14減弱會抑制細胞增殖及存活。其他研究顯示，PARP14之酶活性為活體外前列腺癌細胞株存活所需要的(Bachmann SB等人, Mol Cancer. 2014年5月27日;13:125)。

PARP14係一種干擾素刺激基因，其mRNA係由所有類型之干擾素(I、II及III；www.interferome.org)刺激各種細胞系統而增加。PARP14已被鑑別為IFN-γ及IL-4信號傳導之下游調節子，其影響STAT1 (就IFN-γ而言) (Iwata H等人, Nat Commun. 2016年10月31日;7:12849)或STAT6 (就IL-4而言) (Goenka S等人, Proc Natl Acad Sci USA. 2006年3月6日;103(11):4210-4215；Goenka S等人, J Biol Chem. 2007年5月3日;282(26):18732-18739；及Mehrotra P等人, J Biol Chem. 2010年11月16日;286(3):1767-1776)之下游轉錄。Parp14 -/-基因剔除(KO)小鼠之邊緣區B細胞減少，且在Parp14 KO情況下，IL-4活體外使B細胞存活之能力亦降低(Cho SH等人, Blood. 2009年1月15日;113(11):2416-2425).此降低之存活信號傳導在機制上與Parp14 KO B細胞維持代謝健康之能力降低及Mcl-1表現增加相關。Parp14 KO在Eμ-Myc淋巴瘤模型中可延長存活期，表明PARP14在Myc驅動之淋巴瘤形成中之作用(Cho SH等人, Proc Natl Acad Sci USA. 2011年9月12日;108(38):15972-15977)基因表現資料亦指向PARP14在人類B細胞淋巴瘤中之作用。BAL蛋白，包括PARP14，在宿主反應(HR) DLBCL中大量表現，DLBCL為一種經基因體定義之B細胞淋巴瘤亞型，其特徵在於T細胞及樹突狀細胞之發炎性浸潤及IFN-γ基因標籤之存在(瀰漫性大B細胞淋巴瘤之分子分析鑑別出穩定亞型，包括一種以宿主發炎性反應為特徵之亞型。Monti S等人, Blood. 2005;105(5):1851)。

由於PARP14在IL-4及IFN-γ信號傳導路徑下游之作用，其已牽涉到T輔助細胞及巨噬細胞分化。巨噬細胞中之基因PARP14失活有助於與抗腫瘤免疫性相關之促炎性M1表現型，同時減少促腫瘤M2表現型。在人類及小鼠巨噬細胞模型中，伴隨PARP14基因剔除或減弱，發現IFN-γ下游之M1基因表現增加，而IL-4下游之M2基因表現減少。類似地，已證實基因PARP14之基因剔除在皮膚及氣道發炎環境下降低Th2 T輔助細胞表現型，同樣與PARP14在IL-4信號轉導中之調節作用有關(Mehrotra P等人, J Allergy Clin Immunol. 2012年7月25日;131(2):521及Krishnamurthy P等人, Immunology. 2017年7月27日;152(3):451-461)。

PARP14藉由充當STAT6及STAT3驅動之轉錄的共活化因子而促進由2型輔助T細胞(TH2)及17型輔助T細胞(TH17)細胞介素進行之信號傳導(Goenka等人, 2006 PMID 16537510，Mehrotra等人, 2015 PMID 26222149)。PARP14在具有發炎性疾病的組織(諸如異位性皮膚炎或牛皮癬患者之皮膚病灶(He等人, 2021 PMID: 32709423))中或在來自輕度異位性哮喘患者之支氣管內活檢體(Yick等人, 2013 PMID: 23314903)中上調。已顯示PARP14之基因缺失或催化性抑制會活體外阻斷巨噬細胞中之IL 4/STAT6信號傳導(Iwata等人, 2016 PMID 27796300，Schenkel等人, 2021 PMID: 33705687)且在小鼠模型中抑制與過敏性氣道疾病相關之病原性變化(Cho等人, 2013 PMID: 23956424，Mehrotra等人, 2013 PMID: 22841009，Eddie等人, 2022 PMID: 35817532)。已批准或正在研究抑制TH2/TH17-細胞介素信號傳導及警報素之抗體及小分子作為多種發炎性疾病(諸如異位性皮膚炎、哮喘、慢性鼻炎及嗜酸性食道炎)的治療方法(Sastre等人, 2018, PMID: 29939132，Lyly等人, 2020 PMID: 33322143，Ahn等人, 2021 PMID: 33911806，Ahn等人, 2021 PMID: 33935450)。鑒於PARP14在具有發炎性疾病之組織中上調、PARP14在TH2-及TH17-驅動之細胞介素信號傳導中之重要作用以及許多發炎性疾病之共同基礎生物學，靶向PARP14之小分子可係許多發炎性疾病的有前景的治療劑。

大多數臨床上使用之藥劑係基於小分子對蛋白質功能之抑制。然而，實現蛋白質降解而非抑制之替代性方法亦具有提供臨床功效之潛能。因此，經由蛋白質目標之泛素化來進行靶向蛋白降解已成為藥物研發的一種有效策略。已證實同時結合至目標蛋白且募集泛素接合酶(例如，泛素E3接合酶)之異雙官能小分子可引起目標蛋白質的泛素化及降解(Bondeson, D. P.等人, Nat Chem Biol. 2015 11(8):611-617)。此等可結合至PARP14及泛素E3接合酶兩者之小分子之實例已描述於PCT專利公開案WO 2020/257416中。

需要研發新的藥物，諸如可結合至PARP14及泛素E3接合酶兩者以引起PARP14降解之小分子，其適用於治療各種疾病，包括癌症及發炎性疾病。

本發明係關於一種式(I)之化合物： I；或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成分定義於下文。

本發明進一步係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

本發明進一步係關於一種降解PARP14之方法，其包含使式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PARP14接觸。

本發明進一步係關於一種治療需要治療之患者之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症的特徵在於PARP14之過度表現或活性增加，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步係關於一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步係關於一種治療需要治療之患者之發炎性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其係用以製造用於療法之藥劑。本發明亦提供適用於療法之本文所描述之化合物。

本發明尤其提供一種式(I)之化合物： I；或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR ^W或N； X為CR ^X或N； Z為CR ^Z或N；且其中W、X及Z中之不超過兩者同時為N； Y ¹係選自-NR ³-、-CR ⁴R ⁵-、-O-及-(C _2-4炔基)-； Y ²係選自鍵、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-CH ₂-、-O-、-N(R ³)-、-SCH ₂-、-S(O)CH ₂-、-S(O) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-OCH ₂-及-(NR ³)CH ₂-；環A係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代；環B係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代； R ¹及R ²各自獨立地選自H及甲基； R ³係選自H及C _1-4烷基； R ⁴及R ⁵各自獨立地選自H、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基； R ⁶及R ⁷各自獨立地選自H、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基；各R ^A獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；其中R ^A之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ¹、Cy ¹-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各R ^B獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；其中R ^B之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ²、Cy ²-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2； R ^W、R ^X及R ^Z各自獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；其中R ^W、R ^X或R ^Z之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ³、Cy ³-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各Cy ¹獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各Cy ²獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；各Cy ³獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3及R ^d3獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3或R ^d3之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ⁴、Cy ⁴-C _1-4烷基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各Cy ⁴係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4； R ^a4、R ^b4、R ^c4及R ^d4獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中該等C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷基及C ₁ _- ₆鹵烷氧基；或R ^c1及R ^d1與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c2及R ^d2與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c3及R ^d3與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各R ^e1、R ^e2、R ^e3及R ^e4獨立地選自H、C _1-4烷基及CN； m為0、1或2； E為與E3泛素接合酶結合之E3泛素接合酶結合部分；以及 L ¹為連接子，其共價連接於部分Q及部分E；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含獨立地選自O、N及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。

本發明尤其提供一種式(I)之化合物： I；或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR ^W或N； X為CR ^X或N； Z為CR ^Z或N；且其中W、X及Z中之不超過兩者同時為N； Y ¹係選自-NR ³-、-CR ⁴R ⁵-及-O-； Y ²係選自鍵、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-CH ₂-、-O-、-N(R ³)-、-SCH ₂-、-S(O)CH ₂-、-S(O) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-OCH ₂-及-(NR ³)CH ₂-；環A係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代；環B係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代； R ¹及R ²各自獨立地選自H及甲基； R ³係選自H及C _1-4烷基； R ⁴及R ⁵各自獨立地選自H、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基； R ⁶及R ⁷各自獨立地選自H、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基；各R ^A獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；其中R ^A之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ¹、Cy ¹-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各R ^B獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；其中R ^B之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ²、Cy ²-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2； R ^W、R ^X及R ^Z各自獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；其中R ^W、R ^X或R ^Z之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ³、Cy ³-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各Cy ¹獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各Cy ²獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；各Cy ³獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3及R ^d3獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3或R ^d3之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ⁴、Cy ⁴-C _1-4烷基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各Cy ⁴係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4； R ^a4、R ^b4、R ^c4及R ^d4獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中該等C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷基及C ₁ _- ₆鹵烷氧基；或R ^c1及R ^d1與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c2及R ^d2與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c3及R ^d3與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各R ^e1、R ^e2、R ^e3及R ^e4獨立地選自H、C _1-4烷基及CN； m為0、1或2； E為與E3泛素接合酶結合之E3泛素接合酶結合部分；以及 L ¹為連接子，其共價連接於部分Q及部分E；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含獨立地選自O、N及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。

本發明尤其提供一種式(I)之化合物： I，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR ^W或N； X為CR ^X或N； Z為CR ^Z或N；且其中W、X及Z中之不超過兩者同時為N； Y ¹係選自-NR ³-、-CR ⁴R ⁵-及-O-； Y ²係選自-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-CH ₂-、-O-、-N(R ³)-、-SCH ₂-、-S(O)CH ₂-、-S(O) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-OCH ₂-及-(NR ³)CH ₂-；環A係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代；環B係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代； R ¹及R ²各自獨立地選自H及甲基； R ³係選自H及C _1-4烷基； R ⁴及R ⁵各自獨立地選自H、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基； R ⁶及R ⁷各自獨立地選自H、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基；各R ^A獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；其中R ^A之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ¹、Cy ¹-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各R ^B獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；其中R ^B之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ²、Cy ²-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2； R ^W、R ^X及R ^Z各自獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；其中R ^W、R ^X或R ^Z之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ³、Cy ³-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各Cy ¹獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各Cy ²獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；各Cy ³獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3及R ^d3獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3或R ^d3之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ⁴、Cy ⁴-C _1-4烷基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各Cy ⁴係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4； R ^a4、R ^b4、R ^c4及R ^d4獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中該等C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷基及C ₁ _- ₆鹵烷氧基；或R ^c1及R ^d1與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c2及R ^d2與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c3及R ^d3與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各R ^e1、R ^e2、R ^e3及R ^e4獨立地選自H、C _1-4烷基及CN； m為0、1或2； E為與E3泛素接合酶結合之E3泛素接合酶結合部分；以及 L ¹為連接子，其共價連接於部分Q及部分E；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含獨立地選自O、N及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。

在一些實施例中，W係CR ^W。在一些實施例中，W係N。

在一些實施例中，X係CR ^X。在一些實施例中，X係N。

在一些實施例中，Z係CR ^Z。在一些實施例中，Z係N。

在一些實施例中，Y ¹係-O-。在一些實施例中，Y ¹係-CR ⁴R ⁵-。在一些實施例中，Y ¹係-NR ³-。在一些實施例中，Y ¹係-O-或-CR ⁴R ⁵-。在一些實施例中，Y ¹係-O-或-NR ³-。

在一些實施例中，Y ¹係-(C _2-4炔基)-。在一些實施例中，Y ¹係-(C ₂炔基)-。在一些實施例中，Y ¹係-O-、-NR ³-或-(C _2-4炔基)-。在一些實施例中，Y ¹係-O-、-NR ³-或-(C ₂炔基)-。

在一些實施例中，Y ²係S。在一些實施例中，Y ²係-CH ₂-。在一些實施例中，Y ¹係-S-或-CH ₂-。在一些實施例中，Y ²係選自-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-CH ₂-、-O-及-N(R ³)-。在一些實施例中，Y ²係選自-SCH ₂-、-S(O)CH ₂-、-S(O) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-OCH ₂-及-(NR ³)CH ₂-。在一些實施例中，Y ²係-S-、-CH ₂-或-O-。在一些實施例中，Y ²係鍵。在一些實施例中，Y ²係鍵、-S-、-CH ₂-或-O-。

在一些實施例中，環A係4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。

在一些實施例中，環A係4員至7員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係4員至7員雜環烷基，其中環A視情況經1或2個R ^A取代。在一些實施例中，環A係4員至7員雜環烷基。

在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃基或哌啶基，各自視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃基，視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係哌啶基，視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃基或哌啶基，各自視情況經1或2個R ^A取代。在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃基，視情況經1或2個R ^A取代。在一些實施例中，環A係哌啶基，視情況經R ^A取代。

在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃-4-基或1-甲基哌啶-4-基。在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃-4-基。在一些實施例中，環A係1-甲基哌啶-4-基。在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基。

在一些實施例中，環A係C _3-14環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係環己基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係4-羥基環己基。在一些實施例中，環A係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係環丙基、環丁基、環戊基或羥基環己基。

在一些實施例中，環A係4員至7員雜環烷基或C _3-14環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。在一些實施例中，環A係4員至7員雜環烷基或C _3-14環烷基，其中環A視情況經1或2個R ^A取代。在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基或4-羥基環己基。在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基。

在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、哌𠯤基、環丙基、環丁基、環戊基或4-羥基環己基。

在一些實施例中，環A係四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、哌𠯤基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或4-羥基環己基。

在一些實施例中，環B係C _3-7環烷基或4員至7員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代。在一些實施例中，環B係C _3-7環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代。在一些實施例中，環B係4員至7員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代。在一些實施例中，環B係哌啶基、環丁基或環己基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個R ^B取代。在一些實施例中，環B係哌啶基、環丁基或環己基。

在一些實施例中，環B係C _3-7環烷基或4員至7員雜環烷基，其中環B視情況經1或2個R ^B取代。在一些實施例中，環B係C _3-7環烷基，其中環B視情況經1或2個R ^B取代。在一些實施例中，環B係4員至7員雜環烷基，其中環B視情況經1或2個R ^B取代。

在一些實施例中，環B係哌啶基，其視情況經1、2、3或4個R ^B取代。在一些實施例中，環B係哌啶基，其視情況經1或2個R ^B取代。在一些實施例中，環B係哌啶基。在一些實施例中，環B係哌𠯤基。在一些實施例中，環B係哌啶基或哌𠯤基，其視情況經1、2、3或4個R ^B取代。

在一些實施例中，環B係C _3-7環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代。在一些實施例中，環B係環丁基或環己基。在一些實施例中，環B係環丙基、環丁基或環己基。

在一些實施例中，環B係環丁基、環己基、哌啶基或哌𠯤基，各自視情況經1、2、3或4個R ^B取代。在一些實施例中，環B係環丁基、環己基、哌啶基或哌𠯤基。

在一些實施例中，環B係哌啶基、哌𠯤基或氮雜環丁烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個R ^B取代。

在一些實施例中，R ¹及R ²各自為H。在一些實施例中，R ¹為H。在一些實施例中，R ²為H。

在一些實施例中，R ⁴及R ⁵各自為H。在一些實施例中，R ⁴為H。在一些實施例中，R ⁵為H。

在一些實施例中，R ⁶及R ⁷各自為H。在一些實施例中，R ⁶為H。在一些實施例中，R ⁷為H。

在一些實施例中，各R ^A獨立地選自：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；其中R ^A之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基及C ₁ _- ₆鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ¹、Cy ¹-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1。

在一些實施例中，各R ^A獨立地選自：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1。

在一些實施例中，各R ^A獨立地選自：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1。

在一些實施例中，各R ^A獨立地選自：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂或OR ^a1。在一些實施例中，各R ^A係C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，各R ^A係C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基。在一些實施例中，R ^A係甲基。在一些實施例中，R ^A係甲基、OH或2,2,2-三氟乙基。

在一些實施例中，各R ^B獨立地選自：H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；其中R ^B之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基及C ₁ _- ₆鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ²、Cy ²-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2。

在一些實施例中，各R ^B獨立地選自：H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2。

在一些實施例中，各R ^B獨立地選自：H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2。

在一些實施例中，各R ^B獨立地選自：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂或OR ^a2。在一些實施例中，各R ^B獨立地選自：鹵基、C ₁ _- ₆烷基及C ₁ _- ₆鹵烷基。在一些實施例中，各R ^B獨立地選自：鹵基及C ₁ _- ₆鹵烷基。在一些實施例中，各R ^B獨立地選自鹵基。在一些實施例中，各R ^B係F。

在一些實施例中，R ^W、R ^X及R ^Z各自獨立地選自：H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；其中R ^W、R ^X或R ^Z之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基及C ₁ _- ₆鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ³、Cy ³-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3。

在一些實施例中，R ^W係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3。

在一些實施例中，R ^W係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂及OR ^a3。在一些實施例中，R ^W係選自H、鹵基及C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，R ^W係F。

在一些實施例中，R ^X係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3。

在一些實施例中，R ^X係選自C ₆ _- ₁₀芳基及5員至10員雜芳基，其中該等C ₆ _- ₁₀芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、OR ^a3及SR ^a3。

在一些實施例中，R ^X係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、OR ^a3及C _6-10芳基。在一些實施例中，R ^X為H。在一些實施例中，R ^X為H或鹵基。在一些實施例中，R ^X為H或F。在一些實施例中，R ^X為F。

在一些實施例中，R ^Z係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3。

在一些實施例中，R ^Z係選自C ₆ _- ₁₀芳基及5員至10員雜芳基，其中該等C ₆ _- ₁₀芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、OR ^a3及SR ^a3。

在一些實施例中，R ^Z係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、OR ^a3及C _6-10芳基。在一些實施例中，R ^X為H。

在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1或2。

在一些實施例中，L ¹經由共價鍵連接至環B。

在一些實施例中，L ¹為1至40、1至30、1至25、1至20、1至15、1至10或1至5個鏈原子之鏈，其視情況經1至3個R ^q取代基取代，且其中L ¹之一或多個鏈碳原子可經氧化以形成羰基(C=O)，且其中一或多個N及S鏈原子可各自視情況經氧化以形成氧化胺、亞碸或磺醯基；及

各R ^q獨立地選自：OH、CN、-COOH、NH ₂、鹵基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷氧基、C ₁ _- ₆烷基硫基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C ₃ _- ₆環烷基、NH(C ₁ _- ₆烷基)及N(C ₁ _- ₆烷基) ₂，其中R ^q之C ₁ _- ₆烷基、苯基、C ₃ _- ₆環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經鹵基、OH、CN、-COOH、NH ₂、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄烷氧基、C ₁ _- ₄鹵烷基、C ₁ _- ₄鹵烷氧基、苯基、C ₃ _- ₁₀環烷基、5員或6員雜芳基或4員至6員雜環烷基取代。在一些實施例中，R ^q獨立地選自：OH、CN、-COOH、NH ₂、鹵基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷氧基、NH(C _1-6烷基)及N(C _1-6烷基) ₂。

在一些實施例中，L ¹係選自以下： (i) 鍵，使得環B直接連接至部分E； (ii) -(C _1-4烷基)-； (iii) -(C _2-4烯基)-； (iv) -(C _2-4炔基)； (v) -(C _2-4炔基)-(G ³)-； (vi) 以下結構：； (vii) 以下結構：；及 (viii) 以下結構：；其中G ¹係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ²係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基； G ³係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ⁴係4員至10員雜環烷基，其視情況經C ₁ _- ₆烷基、羥基、C ₁ _- ₆烷氧基或鹵基取代；各R ^G獨立地選自H、甲基及乙基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1； e為0或1； f為0或1； g為0、1或2；其中b、c、e及f中之至少一者為1。

在一些實施例中，L ¹係選自以下： (i) 鍵，使得環B直接連接至部分E； (ii) -(C _1-4烷基)-； (iii) -(C _2-4烯基)-； (iv) -(C _2-4炔基)； (v) -(C _2-4炔基)-(G ³)-； (vi) 以下結構：； (vii) 以下結構：；及 (viii) 以下結構：；其中G ¹係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ²係C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基，其中之每一者視情況經鹵基、C ₁ _- ₆烷基或C ₁ _- ₆鹵烷基取代； G ³係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ⁴係4員至10員雜環烷基；各R ^G獨立地選自H、甲基及乙基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1； e為0或1； f為0或1； g為0、1或2；其中b、c、e及f中之至少一者為1。

在一些實施例中，L ¹係選自以下： (viii) 鍵，使得環B直接連接至部分E； (ix) -(C _1-4烷基)-； (x) -(C _2-4烯基)-； (xi) -(C _2-4炔基)； (xii) -(C _2-4炔基)-(G ³)-； (xiii) 以下結構：； (xiv) 以下結構：；及 (viii) 以下結構：；其中G ¹係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ²係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基； G ³係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ⁴係4員至10員雜環烷基；各R ^G獨立地選自H、甲基及乙基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1； e為0或1； f為0或1； g為0、1或2；其中b、c、e及f中之至少一者為1。

在一些實施例中，L ¹係選自以下： (i) 鍵，使得環B直接連接至部分E； (ii) -(C _1-4烷基)-； (iii) -(C _2-4烯基)-； (iv) -(C _2-4炔基)； (v) -(C _2-4炔基)-(G ³)-； (vi) 以下結構：；及 (vii) 以下結構：。

在一些實施例中，L ¹係鍵，使得環B直接連接至部分E。

在一些實施例中，L ¹係-(C _1-4烷基)-。

在一些實施例中，L ¹係-(C _2-4烯基)-。

在一些實施例中，L ¹係-(C _2-4炔基)-。

在一些實施例中，L ¹係-(C _2-4炔基)-(G ³)-。

在一些實施例中，L ¹具有以下結構：。

在一些實施例中，L ¹係。在一些實施例中，G ¹係-NR ^GC(O)-或-C(O)-。在一些實施例中，G ¹係-NR ^GC(O)-。在一些實施例中，G ¹係-C(O)-。在一些實施例中，G ¹係-NR ^GC(O)-、-C(O)-或-O-。在一些實施例中，G ¹係-O-。

在一些實施例中，G ²係4員至10員雜環烷基，其視情況經鹵基或C _1-6鹵烷基取代。在一些實施例中，G ²係4員至10員雜環烷基，其視情況經C _1-6鹵烷基取代。在一些實施例中，G ²係4員至10員雜環烷基。在一些實施例中，G ²係哌啶基、哌𠯤基或氮雜環丁烷基。在一些實施例中，G ²係哌啶基或哌𠯤基。在一些實施例中，G ²係哌啶基。在一些實施例中，G ²係哌𠯤基。在一些實施例中，G ²係氮雜環丁烷基。在一些實施例中，G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基或3,4-二氫喹唑啉-7-基。

在一些實施例中，G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、吡啶基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3,4-二氫喹唑啉-7-基、環丁基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、環己基、(三氟甲基)哌𠯤基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基、哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、或7-氮雜螺[3.5]壬烷基。在一些實施例中，G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3,4-二氫喹唑啉-7-基、環丁基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、環己基、(三氟甲基)哌𠯤基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基、哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、或7-氮雜螺[3.5]壬烷基。在一些實施例中，G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3,4-二氫喹唑啉-7-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、(三氟甲基)哌𠯤基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基、哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、或7-氮雜螺[3.5]壬烷基。在一些實施例中，G ²係環丁基或環己基。

在一些實施例中，G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、吡啶基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3,4-二氫喹唑啉-7-基、環丁基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、環己基、(三氟甲基)哌𠯤基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基、哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基或吡咯啶基。

在一些實施例中，G ²係C _3-7環烷基。在一些實施例中，G ²係環丁基。

在一些實施例中，G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3,4-二氫喹唑啉-7-基或環丁基。

在一些實施例中，G ³係-NR ^G-或-O-。在一些實施例中，G ³係-NR ^G-。在一些實施例中，G ³係-O-。

在一些實施例中，G ⁴係哌啶基或哌𠯤基。在一些實施例中，G ⁴係哌啶基。在一些實施例中，G ⁴係哌𠯤基。在一些實施例中，G ⁴係氮雜環丁烷基。在一些實施例中，G ⁴係氮雜環丁烷基、哌啶基或哌𠯤基。

在一些實施例中，a為0。在一些實施例中，a為1。

在一些實施例中，b為0。在一些實施例中，b為1。

在一些實施例中，c為0。在一些實施例中，c為1。

在一些實施例中，d為0。在一些實施例中，d為1。

在一些實施例中，e為0。在一些實施例中，e為1。

在一些實施例中，f為0。在一些實施例中，f為1。

在一些實施例中，g為0。在一些實施例中，g為1。

在一些實施例中，R ^G為H。在一些實施例中，R ^G係甲基。

泛素接合酶結合部分及連接子為此項技術中已知及充分描述的，例如：Bondeson, D. P.等人, Nat Chem Biol. 2015 11(8):611-617；An S等人, EBioMedicine 2018 36:553-562；Paiva S-L.等人, Curr. Op. in Chem. Bio. 2010, 50:111-119；及國際專利申請公開案第WO 2017/197056號，其中之每一者以全文引用之方式併入。

在一些實施例中，E為逢希伯-啉道(Von Hippel-Lindau，VHL) E3泛素接合酶結合部分、MDM2 E3泛素接合酶結合部分、塞勒布隆(cereblon) E3泛素接合酶結合部分，或細胞凋亡蛋白質(IAP) E3泛素接合酶結合部分之抑制劑，其中之每一者藉由結合分析所測定具有小於約10 µM之IC ₅₀。例如，E為塞勒布隆E3泛素接合酶結合部分。E可為逢希伯-啉道(VHL) E3泛素接合酶結合部分。E可為MDM2 E3泛素接合酶結合部分。E可為IAP E3泛素接合酶結合部分。

在一些實施例中，E為結合於塞勒布隆之E3泛素接合酶結合部分。

在一些實施例中，E包含衍生自醯亞胺、硫代醯亞胺、醯胺或硫代醯胺之化學基團。

在一些實施例中，E為沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、其類似物、其電子等排物或其衍生物。

在一些實施例中，E選自以下：、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，E選自以下：、、、、、、、、、、、、及。其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，E選自：及，其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，E為：，其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，E選自以下：、、、、、、、、、、、及，其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，E選自以下：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，E選自以下：、、、及，其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，E選自以下：、、、、、、及，其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，E選自以下：、及，其中波浪線表示與基團L ¹之連接點。

在一些實施例中，該化合物具有式IA： (IA)，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物具有式II： (II)，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物具有式IIa： (IIa)，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物具有式III： (III)，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物選自以下： N-(6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(8-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)辛基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丁基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((9-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-9-側氧基壬基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((3-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-側氧基庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； N-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(1-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(1-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-(5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-(4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 5-(3-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮； (E)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-(4-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁基)甲氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-({4-[3-({4-[({5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)環丁氧基]苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮；及 1-(3-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；或前述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物選自以下： 3-((4-(4-(2-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 7-(((1s,3s)-3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮； 7-(((1r,3r)-3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮； 5-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-((1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； (R)-3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮； 3-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙炔基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(6-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(((3aR,5r,6aS)-2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(5-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((1r,3r)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((1s,3s)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(4-(4-(2-(5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((1-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環己基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮；及 3-((4-(3-((4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮，或前述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物選自： 3-(5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)異吲哚啉-5-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(8-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環戊基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3,5-二氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(7-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-氟-3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環丁基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環戊基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環己基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-(三氟甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5,6-二氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(5-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(6-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氯-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2,5-二氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氯-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)(甲基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮；及 N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲醯胺，或前述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物選自以下： 3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲醯胺； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(8-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1'-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-羰基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-({4-[4-(2-{4-[({2-[(環己基氫硫基)甲基]-5-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌𠯤-1-基]-3-氟苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (3S)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-甲醯胺； (3R)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-甲醯胺； N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺； N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺； 1-(7-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(8-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-2-側氧基-[1,4':1',4''-三哌啶]-1''-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(9-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2,5-二氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(6-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4':1',4''-三哌啶]-1''-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-氟-3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-({4-[4-(3-{4-[({2-[(環己基氫硫基)甲基]-5-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮，或前述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。

此外應瞭解，為清楚起見而在單獨具體實例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可於單一具體實例中組合提供。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。

在本發明書中各個位置處，本發明之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特別期望本發明包括該等群及範圍之成員中的每個個別子組合。舉例而言，術語「C ₁ _- ₆烷基」尤其意欲個別地揭示甲基、乙基、C ₃烷基、C ₄烷基、C ₅烷基及C ₆烷基。

在本說明書中之各個位置，描述各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環。除非另外規定，否則此等環可如價數所允許在任何環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶基(pyridinyl)」、「吡啶基(pyridyl)」或「吡啶環」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。

術語「n員」(其中「n」為整數)通常描述部分中成環原子之數目，該部分中成環原子之數目為「n」。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

在本說明書中之多處，可描述定義二價鍵聯基團之變數。特定言之，期望各連接取代基包括連接取代基之前向及後向形式。舉例而言，-C(O)NR ^G-包括-C(O)NR ^G-及-NR ^GC(O)-，且意欲個別地揭示各形式。當結構需要鍵聯基團時，針對該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為鍵聯基團。舉例而言，若結構需要鍵聯基團且該變數之馬庫什基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。

對於一變數出現超過一次之本發明之化合物，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團的結構時，該兩個R基團可表示獨立地選自定義R之群的不同部分。

如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。

如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子經非氫基團置換。應理解，既定原子處之取代受價數限制。

如本文所用，與化學基團組合使用之術語「C _i _- _j」(其中i及j為整數)表示化學基團中碳原子數之範圍，其中i-j界定範圍。舉例而言，C ₁ _- ₆烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至7個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基及其類似基團。在一些實施例中，烷基係甲基、乙基或丙基。術語「伸烷基」係指連接烷基。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及其類似基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之烷基。例示性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指具有至多鹵素原子取代基之完整價數之烷基，該等取代基可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。例示性鹵烷基包括CF ₃、C ₂F ₅、CHF ₂、CCl ₃、CHCl ₂、C ₂Cl ₅及其類似基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵烷氧基」係指式-O-(鹵烷基)之基團。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。例示性鹵烷氧基為-OCF ₃。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之「胺基」係指NH ₂。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團。在一些實施例中，烷基胺基具有1至6或1至4個碳原子。例示性烷基胺基包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基(例如正丙基胺基及異丙基胺基)及類似基團。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二烷基胺基」係指式-N(烷基) ₂之基團。例示性二烷基胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基(例如二(正丙基)胺基及二(異丙基)胺基)及其類似基團。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6或1至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指包括環化烷基及烯基之非芳族環烴。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合、橋連或螺環)環系統。環烷基之定義亦包括具有一或多個稠合至環烷基環(即，具有與其相同之鍵)之芳族環(例如，芳基或雜芳基環)的部分，例如環戊烷、環己烯、環己烷之苯并衍生物及其類似物，或環戊烷或環己烷之吡啶并衍生物。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基取代。環烷基亦包括環亞烷基。術語「環烷基」亦包括橋頭環烷基(例如，含有至少一個橋頭碳之非芳族環烴部分，諸如金剛烷-1-基)及螺環烷基(例如，含有在單一碳原子處稠合之至少兩個環的非芳族烴部分，諸如螺[2.5]辛烷及其類似物)。在一些實施例中，環烷基具有3至10個環成員，或3至7個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為C ₃ _- ₇單環環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、四氫萘基、八氫萘基、二氫茚基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基烷基」係指式環烷基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，環烷基部分具有3至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基部分為單環。在一些實施例中，環烷基部分為C ₃ _- ₇單環環烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之部分，該環結構具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員。雜環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合、橋連或螺環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有獨立地選自氮、硫及氧之1、2、3或4個雜原子的單環或雙環基團。雜環烷基之定義中亦包括具有稠合至非芳族雜環烷基環(亦即，具有與其相同之鍵)之一或多個芳族環(例如，芳基或雜芳基環)的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉及其類似者。雜環烷基亦可包括橋頭雜環烷基(例如含有至少一個橋頭原子之雜環烷基部分，諸如氮雜金剛烷-1-基及其類似基團)及螺雜環烷基(例如，含有在單一原子處稠合之至少兩個環的雜環烷基部分，諸如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-N-基]及其類似基團)。在一些實施例中，雜環烷基具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或約3至8個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有2至20個碳原子、2至15個碳原子、2至10個碳原子或約2至8個碳原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基之環中的碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他氧化鍵)，或可季鹼化氮原子。在一些實施例中，雜環烷基部分為C ₂ _- ₇單環雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為𠰌啉環、吡咯啶環、哌𠯤環、哌啶環、四氫哌喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基烷基」係指式雜環烷基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，雜環烷基部分具有3至10個環成員、4至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基部分為單環。在一些實施例中，雜環烷基部分為C ₂ _- ₇單環雜環烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如稠環系統)芳族烴部分，諸如但不限於苯基、1-萘基、2-萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施例中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基烷基」係指式芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，芳基部分為苯基。在一些實施例中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施例中，芳烷基為苯甲基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有一或多個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員的單環或多環(例如稠環系統)芳族烴部分。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或其類似基團。雜芳基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵)或氮原子可經四級銨化，限制條件為保留環之芳族性質。在一些實施例中，雜芳基具有3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至5個碳原子、1至5個碳原子或5至10個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至14個、4至12個、4至8個、9至10個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個、1至3個或1至2個雜原子。

如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基烷基」係指式雜芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，雜芳基部分為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。在一些實施例中，雜芳基部分具有5至10個碳原子。

本文所描述之化合物可不對稱(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則意指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子之本發明的化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。本文所描述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之幾何異構物，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。本發明之化合物的順式及反式幾何異構物可以異構物之混合物形式或以分開的異構形式分離。

本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構物。例示性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。

本發明之化合物亦包括中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫同位素包括氚及氘。在一些實施例中，本發明化合物包括至少一個氘原子。

除非另外規定，否則如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如呈水合物及溶劑合物形式)或可經分離。

在一些實施例中，實質上分離本發明之化合物或其鹽。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富集有本發明之化合物的組合物。實質分離可包括含有按本發明之化合物之重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之組合物或其鹽。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中常用的。

術語「小分子PARP14靶向部分」係指結合至PARP14之化學基團。小分子PARP14靶向部分可為衍生自抑制PARP14之活性之化合物的基團。在一些實施例中，小分子PARP14靶向部分在酶分析中以小於1 µM之DC ₅₀抑制PARP14之活性(參見例如實例A)。

術語「泛素接合酶」係指有助於將泛素轉移至特定受質蛋白質，從而靶向受質蛋白質以進行降解的蛋白質家族。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。

本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當酸或鹼於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。合適的鹽之清單見於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

合成本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備且可根據許多可能的合成途徑中之任一者合成。

用於製備本發明化合物之反應可在熟習有機合成技術者容易選擇的適合溶劑中進行。適合之溶劑可在進行反應之溫度，例如可介於溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度下與起始物質(反應物)、中間物或產物實質上不反應。指定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可藉由熟習此項技術者選擇。

本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫除保護。是否需要保護及脫除保護，及選擇適當保護基可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學性質可見於例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。

反應可根據此項技術中已知的任何適合方法加以監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜方法(諸如核磁共振光譜法(例如 ¹H或 ¹³C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV可見)或質譜分析)或藉由層析(諸如高效液體)來監測。

本發明化合物可根據文獻中已知之許多製備途徑來製備。用於製備本發明化合物之例示性合成方法提供於以下流程中。

流程 1 流程1展示本發明喹唑啉酮化合物之一般合成。許多式(1-A)之化合物可商購或可經由熟習此項技術者已知之途徑製備，可與式(1-B)之化合物偶合，其中「Hal」為鹵素(例如Br)。多種式(1-B)之化合物為此項技術中已知且描述於例如美國專利第10,562,891號中。偶合可在Pd偶合條件下(例如在Pd試劑(諸如[Pd(allyl)Cl]2)存在下)進行且得到式(1-C)之化合物。

流程 2 流程2展示某些本發明化合物之一般合成。式(2-A)化合物可根據流程1中所提供之途徑或根據例如美國專利第10,562,891號中所描述之製程製備。式(2-A)之化合物之B-環之N原子可與式(2-B)之化合物在肽偶合條件(例如EDCI、HOBt及DIPEA；或HATU、DIPEA)下偶合，得到式(2-C)之化合物，其中「PG」係指保護基(例如Boc基團)。基團L ²係指如本文所定義之連接子部分L ¹的內部部分。式(2-C)之化合物可脫除保護基(例如藉由用酸處理)，得到式(2-D)之化合物。式(2-D)之化合物可與式(2-E)之化合物偶合，其中「Hal」為鹵素原子，得到(2-F)之化合物。式(2-E)之化合物為可商購的且亦為此項技術中已知的。式(2-D)之化合物與式(2-E)之化合物之偶合可例如在加熱(例如100℃)下在鹼(例如三乙胺)存在下進行，此時「Hal」為F，得到式(2-F)之化合物。式(2-F)化合物之「-NH-L ²-C(O)-」基團等效於如本文所定義之L ¹基團。

流程 3 流程3展示本發明化合物之一般合成。可根據流程1製備之式(3-A)化合物可用2-溴乙酸三級丁酯處理以得到式(3-B)之化合物。式(3-B)之化合物可脫除保護基(例如藉由用酸處理)，得到式(3-C)之化合物。式(3-C)之化合物可與此項技術中已知之式(3-D)之化合物偶合。偶合可在肽偶合條件(例如EDCI、HOBt及DIPEA；或HATU、DIPEA)下進行，得到式(3-E)之化合物。式(3-E)之化合物之「-L ²-N(H)-C(O)-CH ₂-」基團等效於如本文所定義之L ¹基團。

流程 4 流程4展示本發明化合物之一般合成。可根據流程1製備之式(4-A)之化合物之B-環的親核N-原子可與式(4-B)之親電子化合物反應，其中許多為市售的且此項技術中已知。反應得到式(4-C)之化合物，其中「PG」係指保護基(例如醇保護基，諸如矽基醚)。式(4-C)之化合物可脫除保護基(例如用氟化物源，諸如HF)，得到式(4-D)之化合物。式(4-D)之化合物可經鹵化(例如藉由用3-硝基苯磺醯氯處理)以形成式(4-E)之化合物，其中「hal」為鹵素(例如Cl)。式(4-E)之化合物可與式(4-F)之親核化合物(其中許多為市售或此項技術中已知)反應，其中R為選自H、C ₁ _- ₆烷基、4員至6員雜環烷基及C ₁ _- ₆環烷基之取代基；得到式(4-G)之化合物。式(4-G)之化合物之「-L ¹'-N(H)-(C ₁ _- ₆烷基)-」基團等效於如本文所定義之L ¹基團。

使用方法本發明之化合物可結合至PARP14及泛素E3接合酶兩者以引起PARP14降解，其適用於治療包括癌症之各種疾病。在一些實施例中，本文所提供之化合物可降解細胞中之PARP14，其包含使細胞與化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物接觸。在一些實施例中，本文提供一種用於降低患者中之PARP14之方法，其中該方法包含向患者投與有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。「降低PARP14」其意謂藉由例如改變PARP14結構或使其分解成多個肽或胺基酸片段而使PARP14不活化。

本發明化合物適用於治療與PARP14之異常表現或活性相關的各種疾病。舉例而言，本發明化合物適用於治療癌症。在一些實施例中，根據本發明可治療之癌症包括造血性惡性病，諸如白血病及淋巴瘤。實例淋巴瘤包括霍奇金氏(Hodgkin's)或非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。例示性白血病包括急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)。

可藉由投與本發明化合物治療之其他癌症包括肝癌(例如肝細胞癌)、膀胱癌、骨癌、神經膠質瘤、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮內膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰臟癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道腫瘤、頭頸癌、腸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、喉癌、肝癌(例如肝細胞癌)、肺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌及子宮癌。

在一些實施例中，可藉由投與本發明化合物治療之癌症為多發性骨髓瘤、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌、乳癌、神經膠質瘤、濾泡性淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、大腸癌或黑色素瘤。

本發明化合物亦可在諸如心臟病、病毒學、神經退化、發炎及疼痛，尤其疾病係藉由PARP14之過度表現或增加之活性表徵之疾病領域中的PARP14相關病症中具有治療效用。

在一些實施例中，本發明化合物適用於治療發炎性疾病。已發現聚(ADP-核糖酶)聚合酶家族成員14 (PARP14) (亦稱為ADP-核糖基轉移酶白喉毒素樣8 (ARTD8)或B侵襲性淋巴瘤蛋白(BAL2)之遺傳不活化可保護小鼠免受過敏原誘發的氣道疾病的侵害(Mehrothra等人, J Allergy Clin Immunol, 2012年7月25日, 131(2):521-531；及Cho等人, Proc Natl Acad Sci USA, 2011年9月20日, 108(38):15972-15977)，抑制嗜酸性球及嗜中性球等免疫細胞向肺部的浸潤，且減少發炎性Th2細胞介素的釋放。此外，用PARP14抑制劑治療保護處於重度哮喘模型中之小鼠，該模型由吸入互生鏈格孢菌(Alternaria alternata)提取物之敏化及召回挑戰誘導(Eddie等人, PMID 35817532). PARP14抑制劑治療之動物顯示氣道黏液、血清IgE、免疫細胞(嗜酸性球、嗜中性球及淋巴球)之浸潤、Th2細胞介素(IL-4、IL-5及IL13)及警報素(IL-33及TSLP)含量降低(Eddie等人, PMID 35817532及Ribon內部資料)。

雖然不受理論束縛，但已顯示PARP14影響STAT6信號傳導及STAT3信號傳導、由Th2細胞介素及Th17細胞介素誘發之信號傳導、M1/M2巨噬細胞極化及淋巴球信號傳導。PARP14亦已顯示為Th2/Th17/THF T細胞發育之調節子，參與B細胞發育且涉及嗜酸性球/嗜中性球募集/活化。咸信淋巴球可能為藉由警報素(例如TSLP及IL-33)活化之ILC (例如ILC2及ILC3)且為下游細胞介素(例如IL-4、IL-5及IL-13)之主要生產者。

表明PARP14抑制不僅在二級細胞介素(例如IL-4、IL-5及IL-13)水平上影響哮喘表現型及向骨髓細胞之信號傳導，且PARP14抑制亦抑制警報素TSLP及IL-33，其為回應於過敏原釋放的哮喘之關鍵上游驅動因子。

本發明尤其係關於治療或預防患者體內之發炎性疾病之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可藉由所揭示之方法治療之例示性發炎性疾病包括例如哮喘、異位性皮膚炎、牛皮癬、鼻炎、全身性硬化症、瘢痕瘤、嗜酸性病症、肺纖維化及其他2型細胞介素病變。在一些實施例中，肺纖維化為特發性肺纖維化。

可藉由所揭示之方法治療的其他例示性發炎性疾病包括發炎性腸病(「IBD」)，其包括潰瘍性結腸炎(「UC」或「結腸炎」)及克羅恩氏病(Crohn's disease)。在一些實施例中，發炎性疾病為發炎性腸病。在一些實施例中，發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，發炎性疾病為克羅恩氏病。

在一些實施例中，發炎性疾病為腸激躁症候群。

可藉由所揭示之方法治療之嗜酸性病症包括例如嗜酸性食道炎(食道-EoE)、嗜酸性胃炎(胃-EG)、嗜酸性胃腸炎(胃及小腸-EGE)、嗜酸性腸炎(小腸-EE)、嗜酸性大腸炎(大腸-EC)及嗜酸性慢性鼻竇炎。

本發明尤其進一步係關於治療或預防患者之哮喘之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，哮喘為類固醇不敏感哮喘、類固醇難治性哮喘、類固醇抵抗性哮喘、異位性哮喘、非異位性哮喘、持續性哮喘、重度哮喘或類固醇難治性重度哮喘。在一些實施例中，重度哮喘為T2高內型、T2低內型或非T2內型。在一些實施例中，重度哮喘為T2高內型。在一些實施例中，重度哮喘為T2低內型或非T2內型。在一些實施例中，重度哮喘為T2低內型。在一些實施例中，重度哮喘為非T2內型。

本發明尤其進一步係關於治療或預防纖維化疾病，諸如(但不限於)肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化(例如NASH及NAFLD)、全身性纖維化及特發性肺纖維化(IPF)之方法。在一些實施例中，纖維化疾病為全身性纖維化。

本發明尤其進一步係關於一種治療或預防慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫及慢性支氣管炎之方法。

本發明尤其進一步係關於一種治療或預防諸如異位性皮膚炎或紅斑痤瘡之皮膚發炎性疾病之方法。

本發明進一步提供一種方法，其在患者中： (a)降低肺組織中氣道黏液之含量， (b)降低血清IgE， (c)降低支氣管肺泡液中之免疫細胞浸潤及活化， (d)降低支氣管肺泡液或肺組織中一或多種發炎性細胞介素之含量，或 (e)降低支氣管肺泡液或肺組織中一或多種警報素之含量，其中該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之肺組織中氣道黏液之含量的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之支氣管肺泡液中之免疫細胞浸潤及活化的方法。在一些實施例中，免疫細胞為嗜酸性球、嗜中性球或淋巴球。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之支氣管肺泡液或肺組織中之一或多種發炎性細胞介素的方法。在一些實施例中，發炎性細胞介素為Th2細胞介素或Th17細胞介素。在一些實施例中，發炎性細胞介素為Th2細胞介素。在一些實施例中，發炎性細胞介素為IL-4、IL-5、IL13或IL-17A。在一些實施例中，發炎性細胞介素為IL-4、IL-5或IL-13。

在一些實施例中，本發明提供一種降低患者之支氣管肺泡液或肺組織中之警報素的方法。在一些實施例中，警報素為IL-25、IL-33或TSLP。

如本文所用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之有機體切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。

如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使PARP14與本發明化合物「接觸」或使細胞與本發明化合物「接觸」包括向具有PARP14之個體或患者，諸如人類投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入至包含含有PARP14之細胞或純化製劑的樣品中。

依本文所用，術語「個體(individual)」或「患者(patient)」可互換使用，係指哺乳動物，且明確地說人類。

如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。

依本文所使用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指1)抑制經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體之疾病(亦即，遏制病理學及/或症候學進一步發展)，或2}改善經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體之疾病(亦即，逆轉病理學及/或症候學)。

依本文所使用，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防可能易患疾病但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體的疾病。

依本文所使用，術語「降低」係相對於投與之前患者中之含量。更特定言之，當患者中生物標記或症狀減少時，減少係相對於在投與式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前患者中生物標記或症狀之水平或嚴重程度。

組合療法一或多種其他藥劑或治療方法，諸如化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、免疫療法、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或激酶(酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸)、表觀遺傳或信號轉導抑制劑可與本發明化合物組合使用。該等藥劑可以與本發明化合物合併成單一劑型，或該等藥劑可作為各別劑型同時或依序投與。

適合與本發明化合物組合用於治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。本發明之化合物可有效地與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤。適合之實例為抗雌激素劑，其包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，其包括但不限於來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；腎上腺皮質類固醇(例如，強的松(prednisone))；孕激素(例如，醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))；及雌激素受體拮抗劑(例如，氟維司群(fulvestrant))。適用於治療前列腺癌及其他癌症之抗激素劑亦可與本發明之化合物組合。此等抗激素劑包括抗雄激素，其包括(但不限於)氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide)；促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，其包括亮丙瑞啉(leuprolide)、戈舍瑞啉(goserelin)、曲普瑞啉(triptorelin)及組胺瑞啉(histrelin)；LHRH拮抗劑(例如，地加瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如，恩雜魯胺(enzalutamide))；及抑制雄激素產生之藥劑(例如，阿比特龍(abiraterone))。

血管生成抑制劑與FGFR抑制劑之組合可在一些腫瘤中有效。此等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。

適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(Cytoxan ^TM)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代-磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。

其他抗癌劑包括分別針對共刺激分子，諸如CTLA-4、4-1BB、PD-1及PD-L1之抗體療法，或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。例示性癌症免疫療法抗體包括阿侖單抗(alemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、奧法木單抗(ofatumumab)及利妥昔單抗(rituximab)。

安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與描述於標準文獻中。例如，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中，如同其全文中闡述一般。

與本發明化合物組合使用以用於治療發炎性疾病的適合藥劑包括(但不限於)：皮質類固醇(例如，潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)及氫皮質酮(hydrocortisone))：疾病修飾抗風濕(antihreumatic)藥物(「DMARD」，例如免疫抑制或消炎劑)；抗瘧疾劑(例如羥基氯奎(hydroxychloroquine)及氯奎(chloroquine))；免疫抑制劑(例如，環磷醯胺、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、甲胺喋呤)、消炎劑(例如，阿司匹靈、NSAID(例如布洛芬、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘丁美酮(nabumetone)、塞內昔布(celecoxib)))；抗高血壓劑(例如鈣通道阻斷劑(例如胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine))及利尿劑(例如呋喃苯胺酸))；士他汀(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin))；抗B細胞劑(例如，抗CD20(例如利妥昔單抗(rituximab))、抗CD22)；抗B淋巴球刺激劑(「抗BLyS」，例如貝利單抗(belimumab)、布里莫德(blisibimod))；1型干擾素受體拮抗劑(例如阿尼富路單抗(anifrolumab))；T細胞調節劑(例如力者莫德(rigerimod))；阿巴西普(abatacept)；抗凝劑(例如，肝素、華法啉(warfarin))；以及維生素D補充劑。

用於本發明之組合以治療發炎性疾病之額外合適的藥劑包括(但不限於)磺醯脲、美格替耐(meglitinide)、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(亦即，PPAR-γ)促效劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物(例如，纖維酸酯，包括非諾貝特(fenofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)及其類似物；膽酸螯合劑，包括消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)及其類似物以及菸酸)、抗血小板藥劑(例如，阿司匹靈及二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括：克羅匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及其類似物)、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑及脂聯素。

與本發明化合物組合使用以治療哮喘之適合之藥劑包括(但不限於)倍氯米松(beclomethasone) (Qvar ^TM)、布地奈德(budesonide) (Pulmicort Flexhaler ^TM)、布地奈德/福莫特羅(formoterol) (Symbicort ^TM)、環索奈德(ciclesonide) (Alvesco ^TM)、氟尼縮松(flunisolide) (Aerospan ^TM)、氟替卡松(fluticasone) (Flovent Diskus ^TM、flovent HFA ^TM、Arnuity Ellipta ^TM)、氟替卡松/沙美特羅(salmeterol) (Advair ^TM)、糠酸莫美他松(mometasone) (Asmanex ^TM)、糠酸莫美他松/福莫特羅(Dulera ^TM)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate) (VoSpireER ^TM)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate) (Aerolizer ^TM)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent ^TM)、酒石酸阿福莫特羅(arformoterol tartrate) (Brovana ^TM)、奧達特羅(olodaterol) (Striverdi ^TM)、呋喃甲酸氟替卡松(fluticasone furoate)/威蘭特羅(vilanterol) (Breo Ellipta ^TM)、呋喃甲酸氟替卡松/蕪地溴銨(umeclidinium)/威蘭特羅(Trelegy Ellipta ^TM)、丙酸氟替卡松/沙美特羅(AirDuo ^TM)、吡咯醣/反丁烯二酸福莫特羅(Bevespi Aerosphere ^TM)、茚達特羅(indacaterol)/吡咯醣(Utibron Neohaler ^TM)、噻托銨(tiotropium)/奧達特羅(olodaterol) (Stiolto Respimat ^TM)、蕪地溴銨/威蘭特羅(Anoro Ellipta ^TM)、奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair ^TM)、美泊珠單抗(mepolizumab) (NUCALA ^TM)、貝那利珠單抗(benralizumab) (Fasenra ^TM)、瑞利珠單抗(reslizumab) (Cinqair ^TM)、度匹魯單抗(dupilumab)、曲羅蘆單抗(tralokinumab)、來瑞組單抗(lebrikizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、布羅達單抗(brodalumab)及特澤佩魯單抗(tezepelumab)。

醫藥調配物及劑型本發明化合物在用作藥劑時可以醫藥組合物形式投與。醫藥組合物係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此係根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投藥可為經口、局部(包括經眼及向黏膜投與，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼或非經腸。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之上述本發明化合物中之一或多者與一或多種醫藥學上可接受之載劑之組合。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合、藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。

組合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效應之預定量之活性物質及適合之醫藥賦形劑。

活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物量將由醫師根據相關情況來決定，該等相關情況包括待治療之病症、所選擇投與途徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似情況。

為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著再分成含有例如0.1至約500 mg本發明之活性成分的上文所描述類型之單位劑型。

本發明之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。

可合併有本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液；及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液；以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。

向患者投與的化合物或組合物之量將視所投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療性應用中，可向已患有疾病之患者以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與組合物。有效劑量將視所治療之疾病病況而定，以及由主治臨床醫師視諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般條件及其類似因素的因素而定。

向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣封裝使用或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。

本發明化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明之化合物的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍係每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。

本發明化合物亦可與一或多種額外活性成分組合調配，該一或多種額外活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、抗癌劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。

實例設備： ¹H NMR光譜係使用Bruker AVANCE 300 MHz/400 MHz光譜儀在300或400 MHz處記錄。NMR解釋係使用Bruker Topspin軟體進行以分配化學位移及多重性。在觀測到兩個相等或不相等高度之相鄰峰之狀況下，此兩個峰可標記為多重峰或二重峰。在二重峰之情況下，可使用此軟體分配偶合常數。在任何給定實例中，由於經水及/或溶劑峰模糊，可能無法觀測到一或多個質子。LCMS設備及條件為如下： 1. LC (鹼性條件)：Shimadzu LC-20ADXR，二元泵，二極體陣列偵測器。管柱：Shim-pack scepter C18 33*3.0 mm, 3.0 µm。移動相：A：水/6.5 mM (NH ₄)HCO ₃；B：乙腈。流動速率：在40℃下1.5 mL/分鐘。偵測器：190-400 nm。梯度停止時間2.0 min。時間表：

T (min)	A(%)	B(%)
0.01	90	10
1.20	5	95
1.80	5	95
1.82	90	10

2. LC (鹼性條件)：Shimadzu LC-20ADXR，二元泵，二極體陣列偵測器。管柱：Shim-pack scepter C18 33*3.0 mm, 3.0 µm。移動相：A：水/5 mM (NH ₄)HCO ₃；B：乙腈。流動速率：在40℃下1.5 mL/分鐘。偵測器：190-400 nm。梯度停止時間2.0 min。時間表：

T(min)	A(%)	B(%)
0.01	90	10
1.20	5	95
1.80	5	95
1.82	90	10

3. LC (酸性條件)：Shimadzu LC-20ADXR，二元泵，二極體陣列偵測器。管柱：Halo C18, 30*3.0 mm, 2.0 µm。移動相：A：水/0.05% TFA，B：乙腈/0.05% TFA。流動速率：在40℃下1.5 mL/分鐘。偵測器：190-400 nm。梯度停止時間2.0 min。時間表：

T (min)	A(%)	B(%)
0.01	90	5
1.20	5	100
1.80	5	100
1.82	90	5

4. LC (酸性條件)：Shimadzu LC-20AD，二元泵，二極體陣列偵測器。管柱：Halo C18, 30*3.0 mm, 2.0 µm。移動相A：水/0.1% FA；B：乙腈/0.1% FA。流動速率：在40℃下1.5 mL/分鐘。偵測器：190-400 nm。梯度停止時間3.0 min。時間表：

T (min)	A(%)	B(%)
0.01	90	5
1.20	5	100
1.80	5	100
1.82	90	5

5. MS偵測器組態有電噴霧電離作為可電離源。獲取模式：掃描；霧化氣體流量：1.5 L/min；乾燥氣體流量：15 L/min；偵測器電壓：0.95-1.25 kv；DL溫度：250℃；加熱塊溫度：250℃；掃描範圍：90.00-900.00m/z。 6. 樣品製備：將樣品以1-10 mg/mL溶解於ACN或甲醇中，接著經由0.22 μm濾膜過濾。注射體積：1-3 μL。

定義： ACN (乙腈)；Ac ₂O (乙酸酐);BALF (支氣管肺泡灌洗液)；B ₂(OH) ₄(四羥基二硼)；BINAP ((±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘)；Boc ₂O (二碳酸二-三級丁酯)；CaCl ₂(氯化鈣)；CH ₃CN (乙腈)；Cs ₂CO ₃(碳酸銫)；CsF (氟化銫)；CuI (碘化銅(I))；Cu(OAc) ₂(乙酸銅(II))；DCE (1,2-二氯乙烷)；DCM或CH ₂Cl ₂(二氯甲烷)；DEAD (偶氮二甲酸二異丙酯)；DIBAL-H (二異丁基氫化鋁)；DIEA ( N , N-二異丙基乙胺)；(DiMeIHeptCl)Pd(桂皮基)Cl ₂([1,3-雙[2,6-雙[3-甲基-1-(2-甲基丙基)丁基]苯基]-4,5-二氯-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基]氯[(1,2,3-η)-1-苯基-2-丙烯-1-基]-鈀)；DMF ( N , N-二甲基甲醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DMPU (1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)；DMSO (二甲亞碸)；DMSO-d ₆(氘化二甲亞碸)；dtbpy (4,4'-二-三級丁基-2,2'-二吡啶基)；EDCI (1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺)；equiv (當量)；ESI (電噴霧電離)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；FA (甲酸)；Fe (鐵)；g (公克)；h (小時)；HATU (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽)； ¹H NMR (質子核磁共振)；HCl (鹽酸)；HOAc (乙酸)；HOBT (1-羥基苯并三唑水合物)；Hz (赫茲)；K ₂CO ₃(碳酸鉀)；KI (碘化鉀)；K ₃PO ₄(磷酸三鉀)；L (公升)；LCMS (液相層析-質譜)；LDA (二異丙胺基鋰)；LiAlH ₄(氫化鋁鋰)；LiCl (氯化鋰)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)胺基鋰)；M (莫耳)；MeCN (乙腈)；MeI (碘甲烷)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；MHz (百萬赫)；min (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；NaBH ₄(硼氫化鈉)；NaBH ₃CN (氰基硼氫化鈉)；Na ₂CO ₃(碳酸鈉)；NaH (氫化鈉)；NaHCO ₃(碳酸氫鈉)；NaOCN (氰酸鈉)；NaOH (氫氧化鈉)；Na ₂SO ₄(硫酸鈉)；Na ₂SO ₄.10H ₂O (硫酸鈉十水合物；NH ₃(氨)；NH ₄Cl (氯化銨)；(NH ₄)HCO ₃(碳酸氫銨)；nm (奈米)；(NiBr ₂.glyme (溴化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物)；NMI ( N-甲基咪唑)；NMP ( N-甲基吡咯啶酮)；PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)；[Pd(烯丙基)Cl] ₂(雙(烯丙基)二氯鈀)；Pd/C (鈀/碳)；Pd ₂(dba) ₃(參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))；Pd ₂(dba) ₃.CHCl ₃(參(二苯亞甲基丙酮)二鈀-三氯甲烷加合物)；Pd(dppf)Cl ₂([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))；Pd(OAc) ₂(乙酸鈀(II))；Pd PEPPSI IPentCl (二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II))；Pd(PPh ₃) ₄(肆(三苯基膦)鈀(0))；Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II))；PE (石油醚)；PPh ₃(三苯基膦)；prep-HPLC (製備型高效液相層析)；ppm (百萬分之一)；RockPhos (二-三級丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦)；RuPhos (2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基聯苯)；RuPhos-PdCl-2nd G (氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II))；RuPhos Pd G3 ((2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽)；SEM-Cl (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物)；STAB (三乙醯氧基硼氫化鈉)；TBAB (四丁基溴化銨)；TBAF (氟化四丁銨)；TBDPSCl (三級丁基二苯基氯矽烷)；t-BuBrettPhos (2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'- 三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯基)；t-BuOK (三級丁醇鉀)；t-BuONa (三級丁醇鈉)；TCFH (氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸鹽)；TEA (三乙胺)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (三氟乙酸酐)；TfOH (三氟甲磺酸)；THF (四氫呋喃)；T ₃P (丙基膦酸酐)；TsCl (對甲苯磺醯氯)；RT (滯留時間)；UV (紫外輻射)；及XantPhos (4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)。

中間物 A1 ：合成2 -(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮步驟 A將4-(哌𠯤-1-基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.90 g，31.4 mmol，1.2當量)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(7.23 g，26.2 mmol，1.0當量)及TEA (7.95 g，78.6 mmol，3.0當量)於NMP (70 mL)中之溶液在70℃下攪拌3小時。將所得混合物用鹽水(200 mL)及EtOAc (300 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體且用EtOAc (30 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，30%產率)。LCMS (ESI, m/z): 540.05 [M+H] ⁺。步驟 B將4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，7.8 mmol，1.0當量)於三氟乙酸(30 mL)及DCM (90 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮且用DCM (60 mL)及水(50 ml)稀釋。將混合物用飽和Na ₂CO ₃水溶液中和至pH 7。將所得混合物在真空下濃縮以移除DCM。藉由過濾收集沈澱之固體，呈黃色粗固體狀之得到2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.9 g)。該產物未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z):440.10 [M+H] ⁺。

中間物A1-a - A1-p係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮( 中間物 A1)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

中間物編號	結構	分析資料
A1-a	4-((6-胺基己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 373.15 [M+H] ⁺
A1-b	4-((2-胺基乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z):317.45[M+H] ⁺
A1-c	3-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸	LCMS (ESI, m/z): 434.15 [M+H] ⁺
A1-d	3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙酸	LCMS(ESI, m/z):346.20 [M+H] ⁺
A1-e	(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸	LCMS (ESI, m/z):332.13[M+H] ⁺
A1-f	4-((2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 405.17 [M+H] ⁺
A1-g	4-((4-胺基丁基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z):345.25 [M+H] ⁺
A1-h	9-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)壬酸	LCMS (ESI, m/z): 430.19 [M+H] ⁺
A1-i	3-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)丙酸	LCMS (ESI, m/z):402.15[M+H] ⁺
A1-j	7-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)庚酸	LCMS (ESI, m/z): 402.19 [M+H] ⁺
A1-k	5-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)戊酸	LCMS (ESI, m/z):374.45[M+H] ⁺
A1-l	4-((3-(2-胺基乙氧基)丙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z):375.20[M+H] ⁺
A1-m	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z):372.15 [M+H] ⁺
A1-n	(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)甘胺酸	LCMS(ESI, m/z):332.05[M+H] ⁺
A1-o	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z):440.20[M+H] ⁺
A1-p	3-(1-側氧基-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z):426.10[M+H] ⁺

中間物 A2 ：合成2-溴-N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺在0℃下將溴乙醯氯(1.44 g，9.15 mmol，2.5當量)添加至泊馬度胺(1.0 g，3.7 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液。將所得混合物在70℃下攪拌2小時且隨後在真空下濃縮。將粗產物溶於乙醚中且攪拌20分鐘。藉由過濾收集沈澱之固體且用乙醚(3x20 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-溴- N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺(1.2 g，83%產率)。LCMS (ESI, m/z):393.95, 395.95 [M+H] ⁺。

中間物A2-a係根據合成2-溴-N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺( 中間物 A2)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

中間物編號	結構	分析資料
A2-a	2-溴-N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z):394.35 [M+H] ⁺

中間物 A3 ：合成3-((4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A向3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(600 mg，2.09 mmol，1.0當量)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(668 mg，3.13 mmol，1.5當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中分批添加NaBH ₃CN (262 mg，4.18 mmol，2.0當量)。將所得溶液攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮且直接藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (9:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(639 mg，63%產率)。LCMS (ESI, m/z): 485.30 [M+H] ⁺。步驟 B將4-((4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(639 mg，1.32 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色粗固體狀之3-((4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(969 mg)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 385.30 [M+H] ⁺。

中間物 A4 ：合成1-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.8 mmol，1.0當量)及丙烯酸(196 mg，2.71 mmol，1.5當量)於甲苯(50 mL)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (8:1)溶離，得到呈黃色固體狀之3-((4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)丙酸(252 mg，40%產率)。LCMS (ESI, m/z):347.25 [M-H] ^-。步驟 B將3-((4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)丙酸(240 mg，0.69 mmol，1當量)及脲(83 mg，1.4 mmol，2當量)於HOAc (25 mL)中之溶液在120℃下攪拌3小時。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液中和至pH 7。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至95%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(95 mg，50%產率)。LCMS (ESI, m/z): 274.15 [M+H] ⁺。步驟 C將1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(85 mg，0.31 mmol，1.0當量)、4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.47 mmol，1.5當量)及DIEA (121 mg，0.93 mmol，3.0當量)於NMP (5 mL)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將所得混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc (3 x 35 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液且粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至95%梯度在35 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之4-((4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，24%產率)。LCMS (ESI, m/z):471.35[M+H] ⁺。步驟 D將4-((4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，0.074 mmol，1.0當量)及TFA (1 mL)於DCM (1 mL)中之溶液攪拌50分鐘。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色粗固體狀之1-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(28 mg)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 371.10 [M+H] ⁺。

中間物A4-a係根據合成1-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮( 中間物 A4)鹽酸鹽之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A4-a		LCMS (ESI, m/z): 270.90 [M+H] ⁺

中間物 A4-b係根據合成1-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽( 中間物 A4)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A4-b	1-(4-溴-3-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 286.15 [M+H] ⁺

中間物 A5 ：合成3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮(500 mg，1.55 mmol，1.0當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(288 mg，1.55 mmol，1.0當量)、Pd PEPPSI IPentCl (133 mg，0.16 mmol，0.1當量)、Cs ₂CO ₃(1008 mg，3.09 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，60%)。LCMS (ESI, m/z): 429.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.93 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色粗固體狀之3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(425 mg)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 329.10 [M+H] ⁺。

中間物A5-a至A5-c係根據合成3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽( 中間物 A5)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A5-a	3-(1-側氧基-4-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 329.10 [M+H] ⁺
A5-b	1-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 275.15 [M+H] ⁺
A5-c	1-[1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吲唑-3-基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮	LCMS (ESI, m/z): 329.50[M+H] ⁺

中間物 A5-d及 A5-e係根據合成3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽( 中間物 A5)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A5-d	1-(3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 292.05 [M+H] ⁺
A5-e	1-(7-氟-1-甲基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):360.15[M+H] ⁺

中間物 A6 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥基甲基)環丁氧基)-異吲哚-1,3-二酮步驟 A在0℃下向3-(羥基甲基)環丁-1-醇(2.0 g，19.6 mmol，1.0當量)、TEA (5.94 g，58.7 mmol，3.0當量)及DMAP (0.24 g，1.96 mmol，0.1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBDPSCl (5.38 g，19.6 mmol，1.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且隨後在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (13/7)溶離，得到呈無色油狀物之3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丁-1-醇(3 g，45%產率)。LCMS (ESI, m/z):341.20 [M+H] ⁺。步驟 B向3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丁-1-醇(300 mg，0.88 mmol，1.0當量)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-羥基異吲哚-1,3-二酮(362 mg，1.32 mmol，1.5當量)及PPh ₃(347 mg，1.32 mmol，1.5當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DEAD (230 mg，1.32 mmol，1.5當量)。將所得混合物在50℃下攪拌4小時。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1%FA)，0%至80%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈白色固體狀之5-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丁氧基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(400 mg，76%產率)。LCMS (ESI, m/z): 597.23[M+H]+。步驟 C向5-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丁氧基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(365 mg，0.61 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中分批添加TBAF (320 mg，1.22 mmol，2.0當量)。將所得混合物攪拌1小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至20%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈白色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥基甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(165 mg，75%產率)。LCMS (ESI, m/z):359.12[M+H] ⁺。

中間物A6-a係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(羥基甲基)環丁氧基)-異吲哚-1,3-二酮( 中間物 A6)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A6-a	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(羥基甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z):359.15[M+H] ⁺

中間物 A7 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽步驟 A將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚-1,3-二酮(1.0 g，3.62 mmol，1.0當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.74 g，3.98 mmol，1.1當量)及DIEA (1.40 g，10.9 mmol，3.0當量)於NMP (5 mL)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且隨後用水(25 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x10 mL)洗滌，得到呈黃色粗固體狀之4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.02 g，64%產率)。LCMS (ESI, m/z): 443.10 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.26 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(50 mL，4M)中之溶液攪拌50分鐘。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色粗固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(1.1 g)。粗產物無需任何進一步純化直接用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 343.15 [M+H] ⁺。

中間物A7-a至A7-d係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽( 中間物 A7)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

中間物編號	結構	分析資料
A7-a	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 343.10 [M+H] ⁺
A7-b	3-((3-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 289.10 [M+H] ⁺
A7-c	3-((3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 307.10 [M+H] ⁺
A7-d	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z):426.20 [M+H] ⁺

中間物 A8 ：合成3-(4-(哌𠯤-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A在0℃下向4-(4-羥基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，3.59 mmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (0.17 g，7.19 mmol，2.0當量)。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。隨後添加3-溴哌啶-2,6-二酮(0.83 g，4.31 mmol，1.2當量)，且將混合物攪拌12小時。將反應在0℃下用水淬滅且隨後用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x7 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (8:1)溶離，得)呈白色固體狀之4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，21%產率。LCMS (ESI, m/z): 390.25 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.77 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4 M)中之混合物攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色粗固體狀之3-(4-(哌𠯤-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250 mg，99%產率)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 290.15 [M+H] ⁺。

中間物 A9 ：合成3-(甲基(4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.0 g，10.8 mmol，1.0當量)、TFAA (2.73 g，13.0 mmol，1.2當量)及TEA (2.19 g，21.6 mmol，2.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈棕色粗固體狀之4-(4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8.3 g)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 374.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8.3 g,22.2 mmol，1.0當量)、MeI (3.16 g，22.2 mmol，1.0當量)及K ₂CO ₃(6.14 g，44.4 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液在60℃下攪拌過夜。藉由添加水沈澱產物。藉由過濾收集固體。此產生呈黑色固體狀之4-(4-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.6 g，42%產率)。LCMS (ESI, m/z): 388.15 [M+H] ⁺。步驟 C將4-(4-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.6 g，9.29 mmol，1.0當量)及K ₂CO ₃(2.57 g，18.6 mmol，2.0當量)於水(5 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (57:43)溶離，得到呈白色固體狀之4-(4-(甲基胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，92%產率)。LCMS (ESI, m/z): 292.15 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(4-(甲基胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.15 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(1.19 g，6.18 mmol，1.2當量)及NaHCO ₃(0.86 g，10.3 mmol，2.0當量)於ACN (50 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (30:70)溶離，得到呈淺黃色粉末狀之4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)(甲基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.6 g，77%產率)。LCMS (ESI, m/z):403.15 [M+H] ⁺。步驟 E將4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)(甲基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.6 g，3.98 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，4M)中之溶液攪拌50分鐘。減壓濃縮所得混合物，得到呈淺綠色固體狀之3-(甲基(4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(2.1 g)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 303.15 [M+H] ⁺。

中間物 A10 ：合成3-((3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將4-(3-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，7.23 mmol，1.0當量)、2,6-雙(苯甲氧基)-3-溴吡啶(2.68 g，7.24 mmol，1.0當量)、t-BuONa (1.04 g，10.9 mmol，1.5當量)、Pd ₂(dba) ₃.CHCl ₃(0.75 g，0.72 mmol，0.1當量)及XantPhos (0.42 g，0.72 mmol，0.1當量)於甲苯(30 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至100%梯度在40 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈棕色固體狀之4-(3-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，78%)。LCMS (ESI, m/z): 566.25 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，5.66 mmol，1.0當量)及Pd/C (3.0g)於EtOAc (50 mL)中之溶液在氫氣氛圍下攪拌30分鐘。過濾所得混合物且用CH ₂Cl ₂(3x20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈深綠色固體狀之4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.2 g，96%)。LCMS (ESI, m/z): 386.25 [M-H] ^-。步驟 C將4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.3 g，5.94 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物，得到呈深綠色粗粉末狀之3-((3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(2.4 g)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 288.15 [M+H] ⁺。

中間物 A11 ：合成3-((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將2-氯-5-硝基吡啶(5.0 g，31.5 mmol，1.0當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7.0 g，37.9 mmol，1.2當量)及K ₂CO ₃(8.71g, 63.1 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x10 mL)洗滌。將固體在烘箱中乾燥，得到呈黃色固體狀之4-(5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(9.6 g，98%)。LCMS (ESI, m/z): 309.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(9.6 g，31.1 mmol，1.0當量)、Fe (10.4g, 187 mmol，6.0當量)及NH ₄Cl (3.33g, 62.3 mmol，2.0當量)於水(10 mL)及EtOH (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。過濾所得混合物且用EtOH (10x10 mL)洗滌濾餅。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈紅色油狀物之4-(5-胺基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8g, 92%)。LCMS (ESI, m/z): 279.20 [M+H] ⁺。步驟 C將4-(5-胺基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，7.19 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(1.66 g，8.62 mmol，1.2當量)及NaHCO ₃(1.81 g，21.6 mmol，3.0當量)於ACN (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(2x8 mL)洗滌。將固體在烘箱中乾燥，得到呈綠色固體狀之4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，54%)。LCMS (ESI, m/z): 390.20 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，3.85 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(6 mL，4 M)中之溶液攪拌30分鐘。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈紫色粗固體狀之3-((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.0 g，90%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 290.15 [M+H] ⁺。

中間物A11-a及A11-b係根據合成3-((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽( 中間物 A11)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A11-a	3-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):301.20[M+H] ⁺
A11-b	3-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z):301.20[M+H] ⁺
A11-c	3-((4-(哌啶-4-基胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):303.30[M+H] ⁺
A11-d	3-((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 315.20 [M+H] ⁺

中間物 A12 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基乙炔基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽步驟 A將5-溴-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.58 g，4.70 mmol，1.0當量)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.79 mmol，1.0當量)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(329 mg，0.47 mmol，0.1當量)及TEA (1.42 g，14.1 mmol，3.0當量)於DMSO (7 mL)中之混合物在80℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。用DMSO (2 mL)洗滌濾餅，且濾餅藉由C18逆相層析純化，用水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)/ ACN (55:45)溶離，得到呈棕黃色固體狀之4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.28 g，59%)。LCMS (ESI, m/z):410.15[M+H-t-Bu] ⁺。步驟 B將4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(981 mg，2.11 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，4M)中之混合物攪拌1.5小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基乙炔基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(815 mg，96%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z):366.15[M+H] ⁺。

中間物 A13 ：合成1-[1-甲基-6-(哌啶-4-基)吲唑-3-基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮步驟 A將6-溴-1-甲基吲唑-3-胺(10 g，44.2 mmol，1.0當量)、丙烯酸(3.2 g，44.4 mmol，1.0當量)及HOAc (6.8 g，113 mmol，2.56當量)於水(100 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。隨後添加NaOH (17.7 g，443 mmol，10當量)。所得混合物用EtOAc萃取。用HCl水溶液將水層之pH值調節至3~4。藉由過濾收集沈澱之固體且用水洗滌，得到呈灰白色固體狀之3-[(6-溴-1-甲基吲唑-3-基)胺基]丙酸(8 g，61%)。LCMS (ESI, m/z):298.15 [M+H] ⁺。步驟 B將3-[(6-溴-1-甲基吲唑-3-基)胺基]丙酸(4.0 g，13.4 mmol，1.0當量)及脲(3.0 g，50.0mmol，3.72當量)於HOAc (30 mL)中之溶液在120℃下攪拌過夜。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% HCl), 0%至40%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈粉色固體狀之1-(6-溴-1-甲基吲唑-3-基)-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(1.2 g，14%)。LCMS (ESI, m/z): 323.15[M+H] ⁺。步驟 C將1-(6-溴-1-甲基吲唑-3-基)-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(800 mg，2.48 mmol，1.0當量)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(684 mg，2.59 mmol，1.05當量)、NiBr ₂ ^.glyme (153 mg，0.50 mmol，0.20當量)、dtbpy (133 mg，0.5 mmol，0.20當量)、Mn (545 mg，9.92 mmol，4.01當量)、NaI (372 mg，2.48 mmol，1.00當量)及吡啶(196 mg，2.48 mmol，1.00當量)於DMPU (15 mL)中之溶液在70℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至52%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈淺黃色油狀物之4-[3-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-1-甲基吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(230 mg，22%)。LCMS (ESI, m/z):428.50[M+H] ⁺。步驟 D將4-[3-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-1-甲基吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(230 mg，0.54 mmol，1.0當量)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至42% B在9 min, 42% B；波長：254/220 nm；RT1(min): 8.9)。此得到呈白色固體狀之1-[1-甲基-6-(哌啶-4-基)吲唑-3-基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(110 mg，62%)。LCMS (ESI, m/z):328.39[M+H] ⁺。

中間物A13-a係根據合成1-[1-甲基-6-(哌啶-4-基)吲唑-3-基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮( 中間物 A13)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A13-a	1-(1-甲基-7-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 329.16 [M+H] ⁺

中間物 A14 ：合成3-((4-(((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5- yl)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(1000 mg，4.40 mmol，1.0當量)、1-氟-4-硝基苯(931 mg，6.6 mmol，1.5當量)及t-BuOK (987 mg，8.8 mmol，2.0當量)於DMSO (6 mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃。藉由添加水沈澱產物。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x10 mL)洗滌，得到呈棕色油狀物之(3aR,5r,6aS)-5-(4-硝基苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(1.2 g，78%)。LCMS (ESI, m/z): 349.15 [M+H] ⁺。步驟 B將(3aR,5r,6aS)-5-(4-硝基苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(1100 mg，3.16 mmol，1.0當量)、Fe (882 mg，15.8 mmol，5.0當量)及NH ₄Cl (338 mg，6.31 mmol，2.0當量)於EtOH (4 mL)及水(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。過濾所得混合物且用EtOH (10x10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈藍色固體狀之(3aR,5r,6aS)-5-(4- 胺基苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(825 mg，82%)。LCMS (ESI, m/z): 319.20 [M+H] ⁺。步驟 C將(3aR,5r,6aS)-5-(4-胺基苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(810 mg，2.54 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(733 mg，3.82 mmol，1.5當量)及NaHCO ₃(641 mg，7.63 mmol，3.0當量)於ACN (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈藍色固體狀之(3aR,5r,6aS)-5-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(804 mg，74%)。LCMS (ESI, m/z): 429.23 [M+H] ⁺。步驟 D將(3aR,5r,6aS)-5-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(816 mg，3.85 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(6 mL，4 M)中之溶液攪拌30分鐘。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈灰色粗固體狀之3-((4-(((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5- yl)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(804 mg，90%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 330.17 [M+H] ⁺。

中間物 A15 ：合成1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽步驟 A將1-(4-溴苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500 mg，1.86 mmol，1.0當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(689 mg，2.23 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(151 mg，0.19 mmol，0.1當量)、K ₃PO ₄(789 mg，3.72 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(650 mg，94%)。LCMS (ESI, m/z): 370.10 [M-H] ^-。步驟 B將4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(650 mg，1.75 mmol，1.0當量)及Pd/C (186 mg)於EA (5 mL)中之溶液在氫氣氛圍下攪拌1小時。過濾所得混合物且用EtOAc (3x9 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(620 mg，95%)。LCMS (ESI, m/z): 372.15 [M-H] ^-。步驟 C將4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.61 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。濃縮溶液，得到呈白色粗固體狀之1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(500 mg)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 274.05[M+H] ⁺。

中間物 A15-a至 A15-d係根據合成1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽( 中間物 A15)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A15-a	1-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 346.16 [M+H] ⁺
A15-b	1-(1-甲基-7-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 328.15[M+H] ⁺
A15-c	1-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):292.30 [M+H] ⁺
A15-d	1-(7-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):346.15[M+H] ⁺

中間物 A16 ：合成3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸步驟 A將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.0 g，2.9 mmol，1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.82 g，5.91 mmol，2.0當量)、K ₃PO ₄(1.88 g，8.87 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(241 mg，0.296 mmol，0.1當量)於二㗁烷(8 mL)中之溶液在80℃下攪拌兩天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (9:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(567 mg，43%)。LCMS (ESI, m/z):441.15[M+H] ⁺。步驟 B將4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(413 mg，0.938 mmol，1.0當量)及10% Pd/C (2g)於7 mL EtOAc中之溶液在氫氣氛圍下攪拌1小時。溶液經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(243 mg，59%)。LCMS (ESI, m/z):443.15[M+H] ⁺。步驟 C將4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.475 mmol，1.0當量)於鹽酸/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈棕色粗油狀物之3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸(224 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z):343.15[M+H] ⁺。

中間物 A17 ：合成3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，1當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(413 mg，2.2 mmol，1.5當量)、RuPhos-PdCl-2nd G (115 mg，0.15 mmol，0.1當量)、RuPhos (69.1 mg，0.15 mmol，0.1當量)及LiHMDS (2.9 mL，2.9 mmol，2當量，1M於THF中)於甲苯(5 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10%至25%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈灰色固體狀之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(220 mg，33%產率)。LCMS (ESI, m/z): 444.20 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.50 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗製3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(240 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z):344.15 [M+H] ⁺。

中間物 A18 ：合成3-(異吲哚啉-5-基胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將5-胺基異吲哚-2-甲酸三級丁酯(3.0 g，12.8 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(4.92 g，25.6 mmol，2當量)及NaHCO ₃(5.38 g，64.0 mmol，5當量)於ACN (20 mL)中之溶液在90℃下攪拌2天。減壓濃縮溶液且將殘餘物施加至矽膠管柱上，用EtOAc / PE (50:50)溶離，得到呈深藍色固體狀之5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(5 g，90%)。LCMS (ESI, m/z):346.25 [M+H] ⁺。步驟 B將5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(5.0 g，14.5 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(40 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈棕色固體狀之3-(異吲哚啉-5-基胺基)哌啶-2,6-二酮(3.4 g，96%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 246.20 [M+H] ⁺。

中間物 A18-b係根據合成3-(異吲哚啉-5-基胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽( 中間物 A18)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A18-b		LCMS (ESI, m/z): 249.10 [M+H] ⁺

中間物 A19 ：合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺步驟 A在100℃下在氮氣氛圍下將4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(5.0 g，21.5 mmol，1當量)於二㗁烷(20 mL)中之溶液用哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.80 g，25.7 mmol，1.2當量)、Pd(OAc) ₂(0.48 g，2.15 mmol，0.1當量)及BINAP (1.34 g，2.15 mmol，0.1當量)處理過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (72:28)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6 g，83%)。LCMS (ESI, m/z):339.16 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，5.91 mmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液用NaOH (4.73 g，118 mmol，20當量)於水(15 mL)中之溶液處理3小時。將混合物用濃HCl酸化至pH 7且藉由過濾收集的沈澱固體。此產生呈白色固體狀之4-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-氟苯甲酸(1.9 g，99%)。LCMS (ESI, m/z): 325.15[M+H] ⁺。步驟 C將4-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-2-氟苯甲酸(1.9 g，5.86 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液用3-胺基哌啶-2,6-二酮(0.90 g，7.03 mmol，1.2當量)、DIEA(2.27 g，17.6 mmol，3.0當量)、HOBT (1.19 g，8.79 mmol，1.5當量)及EDCI (1.68 g，8.79 mmol，1.5當量)處理過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至40%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰色固體狀之4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.29 g，50%)。LCMS (ESI, m/z):435.20 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.28 g，2.94 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物，得到呈灰白色固體狀之N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺(1.35 g)。粗產物無需進一步純化直接用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 335.14[M+H] ⁺。

中間物 A20 ：合成N-甲基-N-(4-硝基苯基)哌啶-4-胺步驟 A將4-((4-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.0 g，12.4 mmol，1當量)於THF (25 mL)中之溶液在0℃下用NaH (0.90 g，37.3 mmol，3當量)處理30分鐘，隨後在室溫下逐滴添加碘甲烷(3.53 g，24.9 mmol，2當量)。將溶液在室溫下攪拌4小時。將反應在0℃下用水淬滅。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。此產生呈黃色固體狀之4-(甲基(4-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，96%)。LCMS (ESI, m/z): 336.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(甲基(4-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.8 g，14.3 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之N-甲基-N-(4-硝基苯基)哌啶-4-胺(4 g)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z): 236.20 [M+H] ⁺。

中間物 A21 ：合成3-((2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將2,4-二氟-1-硝基苯(5.0 g，31.4 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5.85 g，31.4 mmol，1當量)及TEA (9.54 g，94.3 mmol，3當量)於DMF (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。將反應用水淬滅且用EtOAc (3x100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到區位異構物的混合物。殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ MeCN (40:60)溶離，得到呈淺黃色固體狀之所要異構物4-(3-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5g, 48%)。LCMS (ESI, m/z):326.15[M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-氟-4-硝基苯基) 哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5g, 15.1 mmol，1當量)、Fe (4.21 g，75.3 mmol，5當量)及NH ₄Cl (1.61 g，30.1 mmol，2當量)於EtOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。將所得混合物在真空下濃縮，施加至具有MeOH / DCM (10:90)的矽膠管柱，得到呈黑色油狀物之4-(4-胺基-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.3g, 88%)。LCMS (ESI, m/z): 296.15[M+H] ⁺。步驟 C將4-(4-胺基-3-氟苯基) 哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(800mg, 2.71 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(1.56g, 10.2 mmol，2當量)及NaHCO ₃(1.13 g，25.4 mmol，5當量)於ACN (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌2天。將所得混合物在真空下濃縮，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ ACN (33:67)溶離，得到4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(800 mg，73%)。LCMS (ESI, m/z): 407.20[M+H] ⁺。步驟 D將4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(800mg, 1.23 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL，4 M)中之溶液攪拌30分鐘。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈黑色固體狀之3-((2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(800 mg)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 307.10 [M+H] ⁺

中間物 A22 ：合成2-(4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇將1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(1.0 g，4.54 mmol，1當量)、2-(哌𠯤-1-基)乙-1-醇(0.59 g，4.54 mmol，1當量)及STAB (1.92 g，9.08 mmol，2當量)於DCE (30 mL)中之溶液攪拌2小時。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至50%梯度在40 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色油狀物之2-(4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇(455 mg，30%)。LCMS (ESI, m/z): 335.20 [M+H] ⁺。

中間物 A23 ：合成3-((3,5-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。步驟 A將1,2,3-三氟-5-硝基苯(5.0 g，28.2 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5.25 g，28.2 mmol，1.0當量)及TEA (8.56 g，84.6 mmol，3.0當量)於DMF (8 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。添加完水後，藉由過濾收集沈澱之固體且用水洗滌，得到呈黃色固體狀之4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(9.4 g，97%)。LCMS (ESI, m/z): 344.20 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，13.1 mmol，1當量)、Fe (3.6 g，64.5 mmol，4.9當量)及NH ₄Cl (2.1 g，39.3 mmol，3.0當量)於EtOH (20 mL)及水(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。過濾所得混合物且將濾餅用EtOH洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)/ACN (30:70)溶離。產生混合物呈紫色固體狀之4-(4-胺基-2,6-二氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3 g，73%)。LCMS (ESI, m/z): 314.15[M+H] ⁺。步驟 C將4-(4-胺基-2,6-二氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，4.79 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(7.3 g，38.0 mmol，7.94當量)及NaHCO ₃(3.6 g，42.9 mmol，8.95當量)於ACN (40 mL)中之混合物在90℃下攪拌2天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (4:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.45 g)。LCMS (ESI, m/z):425.10[M+H] ⁺。步驟 D將4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.36 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，4M)中之混合物攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之3-((3,5-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(990 mg，粗製)。LCMS (ESI, m/z):325.20[M+H] ⁺。

中間物 A24 ：合成2-(4-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇步驟 A將2-(哌𠯤-1-基)乙-1-醇(5 g，38.4 mmol，1當量)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(16.4 g，96.0 mmol，2.5當量)及STAB (16.3 g，76.8 mmol，2當量)於DCE (20 mL)中之混合物攪拌2小時。將殘餘物濃縮且藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (92:8)溶離，得到呈黃色油狀物之3-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(10.3 g，94%)。LCMS (ESI, m/z): 286.15 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(5 g，17.5 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(15 mL，4M)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇(4.8 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 186.15 [M+H] ⁺。步驟 C將2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇(3.8 g，20.5 mmol，1當量)、K ₂CO ₃(8.50 g，61.5 mmol，3當量)及1-氟-4-硝基苯(5.79 g，41.0 mmol，2當量)於DMF (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，混合物用水(40 mL)淬滅。藉由過濾收集沈澱之固體且用水洗滌。固體用乙醚(30mL)研磨. 過濾後，分離出呈黃色固體狀之2-(4-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇(2.4 g，39%)。LCMS (ESI, m/z): 307.10[M+H] ⁺。

中間物 A25 ：合成3-[1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮步驟 A在0℃下在氮氣氛圍下向6-溴-3-碘-1H-吲唑(500 mg，1.54 mmol，1.0當量)及NaH (111 mg，4.64 mmol，3.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加MeI (330 mg，2.32 mmol，1.5當量)。將所得混合物攪拌2小時且隨後在0℃下用水淬火且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 x 10 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之6-溴-3-碘-1-甲基吲唑(275 mg，53%)。LCMS (ESI, m/z):336.8[M+H] ⁺。步驟 B將6-溴-3-碘-1-甲基吲唑(500 mg，1.48 mmol，1.0當量)及2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(929 mg，2.23 mmol，1.5當量)及K ₂CO ₃(615 mg，4.45 mmol，3.0當量)於二㗁烷(2 mL)及水(1 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。過濾所得混合物且用EtOAc (3x10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀物之3-[2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基]-6-溴-1-甲基吲唑(490 mg，66%)。LCMS (ESI, m/z):500.1[M+H] ⁺。步驟 C將3-[2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基]-6-溴-1-甲基吲唑(1.7 g，3.48 mmol，1.0當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.21 mmol，1.5當量)、Cs ₂CO ₃(3.4 g，10.4 mmol，3.0當量)、Ruphos (160 mg，0.34 mmol，0.1當量)及RuPhos Pd G3 (291 mg，0.34 mmol，0.1當量)於1,4-二㗁烷(10 ml)中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。過濾所得混合物，用EtOAc (3 x 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀物之4-{3-[2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基]-1-甲基吲唑-6-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，52%)。LCMS (ESI, m/z): 606.3 [M+H] ⁺。步驟 D向4-{3-[2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基]-1-甲基吲唑-6-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.5 g，5.78 mmol，1.0當量)於MeOH (250 mL)中之混合物中添加Pd/C (500 mg，4.70 mmol，0.8當量)。將所得混合物在氫氣氛圍下攪拌3天。過濾所得混合物且用MeOH (3 x 100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至90%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈紫色固體狀之4-[3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基吲唑-6-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(624 mg，25%)。LCMS (ESI, m/z): 428.2 [M+H] ⁺。步驟 E將4-[3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基吲唑-6-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.94 mmol，1.0當量)於二㗁烷(2 mL)中之溶液用HCl/1,4-二㗁烷(2 mL，4 M)處理且隨後在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由用乙醚(50mL)研磨進行純化，得到呈黃色固體狀之3-[1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(180 mg，59%)。LCMS (ESI, m/z): 328.15 [M+H] ⁺。

中間物 A25-b係根據合成3-[1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮( 中間物 A25)之步驟A-D的所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A25-b	3-(1-甲基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 341.20 [M+H] ⁺

中間物 A26 ：合成4-甲基苯磺酸(4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)環己基)甲酯步驟 A在0℃下向(4-羥基苯基)胺基甲酸三級丁酯(5.6 g，26.8 mmol，1.0當量)、4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(6.35 g，40.1 mmol，1.5當量)及PPh ₃(10.5 g，40.1 mmol，1.5當量)於THF (50 mL)中之溶液中逐份添加DEAD (6.99 g，40.1 mmol，1.5當量)持續10分鐘。將所得混合物在50℃下攪拌4小時。將溶液在真空下濃縮且施加至矽膠管柱上，用EtOAc /PE (30:70)溶離，得到呈棕色油狀物之4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(4.4 g，47%)。LCMS (ESI, m/z): 350.20 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(4.4 g，12.6 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液在0℃下用LiAlH ₄(0.96 g，25.2 mmol，2當量)處理。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。然後在0℃下用水淬滅反應且用EtOAc (3x100 mL)萃取。將合併之有機萃取物在真空下濃縮，得到呈粗製棕色油狀物之(4-((4-(羥基甲基)環己基)氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(3.7 g，91%)。LCMS (ESI, m/z): 322.20 [M+H] ⁺。步驟 C將(4-((4-(羥基甲基)環己基)氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.56 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下用TEA (472 mg，4.67 mmol，3當量)處理5分鐘，隨後在0℃下分批添加4-甲基苯磺醯氯(356 mg，1.87 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。將溶液在真空下濃縮且用矽膠柱純化，用乙酸乙酯/石油醚(20:80)溶離，得到呈棕色油狀物之4-甲基苯磺酸(4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)環己基)甲酯(550 mg，74%)。LCMS (ESI, m/z): 476.20 [M+H] ⁺。

中間物 A27 ：合成3-(2-側氧基-6-(哌𠯤-1-基)苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮氯化氫步驟 A在0℃下向6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1 g，4.03 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液中分批添加NaH (0.48 g，20.2 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在0℃下向上述混合物中添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.93 g，10.1 mmol，2.5當量)。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之3-(6-溴-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(169 mg，12%)。LCMS (ESI, m/z):359.00, 361.00 [M+H] ⁺ 步驟 B將3-(6-溴-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(149 mg，0.42 mmol，1當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(115.9 mg，0.622 mmol，1.5當量)、Pd PEPPSI IPentCl (36 mg，0.042 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(203 mg，0.622mmol，1.50當量)於二㗁烷(5 mL)中之溶液在90℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(162 mg，84%)。LCMS (ESI, m/z): 465.25 [M+H] ⁺。步驟 C將4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(152 mg，0.327 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之粗製3-(2-側氧基-6-(哌𠯤-1-基)苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮氯化氫(153 mg)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 365.30[M+H] ⁺。

中間物 A28 ：合成4-甲基苯磺酸2-(6-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)乙酯步驟 A將2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(3.0 g，16.2 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(4.02g, 16.2 mmol，1當量)、CsF (4.91g, 32.3 mmol，2當量)及Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(1.13 g，1.62 mmol，0.1當量)於水(6 mL)及EtOH (18 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (5:1)溶離，得到呈黃色油狀物之2-(6-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(3.1 g，70%)。LCMS (ESI, m/z):273.25 [M+H] ⁺。步驟 B將2-(6-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.5 g，5.51 mmol，1當量)、CaCl ₂(1.22 g，11.0 mmol，2當量)及NaBH ₄(0.417 g，11.0 mmol，2當量)於EtOH (10 mL)中之溶液在0℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (5:1)溶離，得到呈白色固體狀之2-(6-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇(900 mg，67%)。LCMS (ESI, m/z): 245.10[M+H] ⁺。步驟 C將2-(6-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇(500 mg，2.05 mmol，1當量)、TEA (621 mg，6.14 mmol，3當量)、TsCl (390 mg，2.04 mmol，1當量)及DMAP (25.0 mg，0.205 mmol，0.1當量)於DCM (5 mL)中之溶液攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-甲基苯磺酸2-(6-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)乙酯(450 mg，55%)。LCMS (ESI, m/z): 399.20[M+H] ⁺。

中間物 A28-a係根據合成4-甲基苯磺酸2-(6-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)乙酯( 中間物 A28)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A28-a	4-甲基苯磺酸2-(5-(4-硝基苯基)吡啶-2-基)乙酯	LCMS (ESI, m/z): 399.25 [M+H] ⁺

中間物 A29 ：合成2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)乙-1-醇步驟 A將4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5 g，18.6 mmol，1當量)、2-溴乙-1-醇(4.64 g，37.1 mmol，2當量)及K ₂CO ₃(7.70 g，55.7 mmol，3當量)於DMF (25 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將反應用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (4x50 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色粗固體狀之4-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8 g)。LCMS (ESI, m/z): 314.25 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8 g，25.5 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(50 ml，4 M)中之溶液攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱之固體且用PE (2x10 mL)洗滌。將所得固體在烘箱中乾燥，得到呈白色粗固體狀之2-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)乙-1-醇鹽酸鹽(7 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 214.20 [M+H] ⁺。步驟 C將2-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)乙-1-醇鹽酸鹽(6 g，28 mmol，1當量)及1,2-二氟-4-硝基苯(4.47 g，28.2 mmol，1當量)、NaHCO ₃(11.8 g，140.6 mmol，5當量)於ACN (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/ MeOH (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(3.64 g，37%)。LCMS (ESI, m/z): 353.20 [M+H] ⁺。

中間物 A30 ：合成3-((4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將2-溴-1-氟-4-硝基苯(5 g，22.7 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.23 g，22.7 mmol，1當量)、Pd(OAc) ₂(510 mg，2.27 mmol，0.1當量)、XantPhos (1.32 g，2.27 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(14.8 g，45.5 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之溶液在110℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(2-氟-5-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.7 g，50%)。LCMS (ESI, m/z): 326.14 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2-氟-5-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，6.15 mmol，1當量)、Fe (1.72 g，30.7 mmol，5當量)及NH ₄Cl (0.66 g，12.3 mmol，2當量)於EtOH (30 mL)及水(10 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (8:1)溶離，得到呈棕色固體狀之4-(5-胺基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.62 g，89%)。LCMS (ESI, m/z): 296.17 [M+H] ⁺。步驟 C將4-(5-胺基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(790 mg，2.68 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(1541 mg，8.03 mmol，3當量)及NaHCO ₃(449.4 mg，5.35 mmol，2當量)於ACN (15 mL)中之溶液在90℃下攪拌2天。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (1:1)溶離，得到呈淺藍色固體狀之4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.35 g，當量)。LCMS (ESI, m/z): 407.20 [M+H] ⁺。步驟 D將4-{5-[(2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基]-2-氟苯基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，3.2 mmol，1當量)及HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之溶液攪拌14小時。藉由過濾收集沈澱之固體且用PE (3x5 mL)洗滌，得到呈淺綠色固體狀之3-((4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(822 mg，75%)。LCMS (ESI, m/z): 307.15 [M+H] ⁺。

中間物 A31 ：合成4-甲基苯磺酸(3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲酯步驟 A將3-胺基環丁烷-1-甲酸甲酯(4.9 g，37.9 mmol，1當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(5.43 g，34.1 mmol，0.9當量)及DIEA (14.7 g，114 mmol，3當量)於NMP (30 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。反應用水(50 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在25 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3-((2-氟-4-硝基苯基)胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(7.5 g，74%)。LCMS (ESI, m/z): 269.10 [M+H] ⁺。步驟 B在室溫下向3-((2-氟-4-硝基苯基)胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(4.5 g，16.8 mmol，1當量)及Cs ₂CO ₃(10.9 g，33.6 mmol，2當量)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加碘甲烷(4.76 g，33.6 mmol，2當量)。將所得混合物攪拌2小時。反應用水(50 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x60 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (41:9)溶離，得到呈橘色油狀物之3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(4.1 g，87%)。LCMS (ESI, m/z): 283.30[M+H]+。步驟 C在-65℃下在氮氣氛圍下向3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(1.0 g，3.54 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (7.9 mL，38.9 mmol，11當量)。將所得混合物在-65℃下攪拌15分鐘且隨後用冷乙醚(20mL)稀釋。將混合物加熱至0℃。將反應在0℃下用水(1mL)及15% NaOH (1mL)淬滅。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下向混合物中逐份添加無水MgSO ₄。將所得混合物攪拌15分鐘，然後過濾，且濾餅用水(3x20 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (71:29)溶離，得到呈橘色油狀物之(3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲醇(513 mg，57%)。LCMS (ESI, m/z):255.25[M+H] ⁺。步驟 D將(3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲醇(593 mg，2.33 mmol，1當量)於DCM (12 mL)中之溶液在室溫下用TEA (472 mg，4.66 mmol，2當量)處理，隨後在0℃下逐份添加對甲苯磺醯氯(667 mg，3.5 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (19:6)溶離，得到呈黃色固體狀之4-甲基苯磺酸(3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲酯(792 mg，83%)。LCMS (ESI, m/z):409.75[M+H] ⁺。

中間物 A32 ：合成3-((5-氟-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.68 mmol，1當量)及2,3-二氟-5-硝基吡啶(430 mg，2.68 mmol，1當量) TEA (815 mg，8.05 mmol，3當量)於DMF (3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。藉由添加水沈澱產物。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(2x10 mL)洗滌。將所得固體在烘箱中乾燥，得到呈黃色固體狀之4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，34%)。LCMS (ESI, m/z): 327.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(780 mg，2.39 mmol，1當量)及Pd/C (254 mg，2.39 mmol，1當量)於EtOAc (6 mL)中之溶液在氫氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物且用EtOAc (3x6 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(625 mg，88%)。LCMS (ESI, m/z): 297.15 [M+H] ⁺。步驟 C將4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，2.03 mmol，1當量)及2,6-雙(苯甲氧基)-3-溴吡啶(750 mg，2.03 mmol，1當量)、t-BuONa (584 mg，6.08 mmol，3當量)、Pd ₂(dba) ₃CHCl ₃(210 mg，0.20 mmol，0.1當量)及XantPhos (117 mg，0.20 mmol，0.1當量)於甲苯(10 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(5-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，84%)。LCMS (ESI, m/z): 586.30 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(5-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，0.854 mmol，1當量)於EtOAc (15 mL)中之溶液用Pd/C (91 mg，0.85 mmol，1當量) 在室溫下在氫氣氛圍下處理過夜。過濾所得混合物，用EtOAc (2x10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(330 mg，95%)。LCMS (ESI, m/z): 408.20 [M+H] ⁺。步驟 E將4-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.86 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4 M)中之溶液攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈深綠色粗固體狀之3-((5-氟-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(650 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 308.15 [M+H] ⁺。

中間物 A33 ：合成2-(4-((4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-醇步驟 A將1,2-二氟-4-硝基苯(5.0 g，31.4 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5.85 g，31.4 mmol，1當量)及NaHCO ₃(7.92 g，94.3 mmol，3當量)於ACN (120 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8.7 g，85%)。LCMS (ESI, m/z): 326.20 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8.7 g，27 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(120 mL，4 M)中之溶液攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤(7.0 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 226.20 [M+H] ⁺。步驟 C將1-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤(4.0 g，18 mmol，1當量)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.55 g，21.3 mmol，1.2當量)及STAB (7.53 g，35.5 mmol，2當量)於DCE (120 mL)中之溶液攪拌2小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色粗固體狀之4-((4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.9 g)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 423.15 [M+H] ⁺。步驟 D將4-((4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.9 g，19 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(150 mL，4 M)中之溶液攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤(7.0 g)。粗產物無需進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 323.30 [M+H] ⁺。步驟 E將1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤(2.5 g，7.8 mmol，1當量)、2-溴乙-1-醇(0.97 g，7.8 mmol，1當量)及K ₂CO ₃(4.29 g，31.0 mmol，4當量)於ACN (120 mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (5:1)溶離，得到呈黃色油狀物之2-(4-((4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-醇(1.3 g，46%)。LCMS (ESI, m/z): 367.20 [M+H] ⁺。

中間物 A34 ：合成2-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯步驟 A將4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.0 g，8.6 mmol，1當量)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.11 g，7.72 mmol，0.9當量)、Pd ₂(dba) ₃•CHCl ₃(0.89 g，0.86 mmol，0.1當量)、XantPhos (0.50 g，0.86 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(5.59 g，17.2 mmol，2當量)於甲苯(10 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (88:12)溶離，得到呈黃色固體狀之2-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(988 mg，39%)。LCMS (ESI, m/z):296.12 [M+H] ⁺。步驟 B將2-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(978 mg，3.31 mmol，1當量)及HCl (5 mL，2 M)於THF (5 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。將混合物用飽和NaHCO ₃(水溶液)中和至pH 7。水層用EtOAc (2x20 mL)萃取。將混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀物之2-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(822 mg，99%)。粗產物未經進一步純化即使用。LCMS (ESI, m/z): 252.10 [M+H] ⁺。

中間物 A34-a係根據合成2-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯( 中間物 A34)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A34-a	1-(2-氟-5-硝基苯基)哌啶-4-酮	LCMS (ESI, m/z): 239.15 [M+H] ⁺

中間物 A35 ：合成1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮將4-哌啶酮(5.0 g，50.4 mmol，1當量)、TEA (15.3 g，151 mmol，3當量)及2,4-二氟-1-硝基苯(12.0 g，75.7 mmol，1.5當量)於DMF (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (85:15)溶離，得到呈黃色固體狀之1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(3.38 g，28%)。LCMS (ESI, m/z): 239.25 [M+H] ⁺。

中間物 A36 ：合成3-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽步驟 A將6-溴-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(1.5 g，4.23 mmol，1當量)、2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1.76 g，4.23 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl ₂(0.31 g，0.42 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(1.17 g，8.45 mmol，2當量)於二㗁烷(8 mL)及水(4 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (8:1)溶離，得到呈黃色固體狀之3-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，46%)。LCMS (ESI, m/z): 518.35 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.0 g，1.93 mmol，1當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(597 mg，1.93 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl ₂(141 mg，0.193 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(533 mg，3.86 mmol，2當量)於二㗁烷(0.8 mL)及水(0.4 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (7:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(3-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.0 g，84%)。LCMS (ESI, m/z): 621.15 [M+H] ⁺。步驟 C將4-(3-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.6 mmol，1當量)及10%Pd/C (200 mg)於MeOH (60 mL)中之溶液在氫氣氛圍下攪拌1小時。過濾混合物且用MeOH (4x25 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈灰色固體狀之4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(653 mg，91%)。LCMS (ESI, m/z): 445.25 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(640 mg，1.44 mmol，1當量)及HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈灰色固體狀之3-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(600 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z): 345.25 [M+H] ⁺。

中間物 A37 ：合成1-(3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將1-(4-溴-3-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500 mg，1.74 mmol，1當量)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(374 mg，2.61 mmol，1.5當量)、Cs ₂CO ₃(1.14 g，3.48 mmol，2當量)及Pd PEPPSI IPentCl(147 mg，0.174 mmol，0.1當量)於二㗁烷(8 mL)中之溶液在85℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:3)溶離，得到呈白色固體狀之1-(3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(520 mg，85%)。LCMS (ESI, m/z):350.35[M+H] ⁺。步驟 B將1-(3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(510 mg，1.46 mmol，1當量)及HCl (10 mL，6M)於THF (10 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液中和至pH 7。混合物用DCM (3 x50 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之1-(3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(460 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z):306.15 [M+H] ⁺。

中間物 A37-a至 A37-c係根據合成1-(3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮( 中間物 A37)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A37-a	1-(5-氟-1-甲基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 360.14 [M+H] ⁺
A37-b	1-(8-(4-側氧基哌啶-1-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 339.14 [M+H] ⁺
A37-c	3-(2-側氧基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 378.05 [M+H] ⁺

中間物 A38 ：合成2-(1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸步驟 A將乙酸三級丁酯(0.63 g，5.42 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液在-78℃下在氮氣氛圍下用LDA (2M於THF中) (1.16 g，10.8 mmol，2當量)處理15分鐘，隨後在-78℃下逐份添加1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(1.49 g，6.2 mmol，1.15當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應在室溫下用NH ₄Cl飽和水溶液(10mL)淬滅。混合物用EtOAc (3x 10 mL)萃取。將合併之有機層用水(3x10mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-(1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸酯(958 mg，59%)。LCMS (ESI, m/z):355.15 [M+H] ⁺。步驟 B將2-(1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯(940 mg，2.65 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(3 mL，4 M)中之混合物攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸(716 mg，91%)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 299.15 [M+H] ⁺。

中間物 A39 ：合成(3S)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺步驟 A將2-氟-4-硝基苯胺(2.0 g，13 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液用(3S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(2.76 g，12.8 mmol，1當量)及DIEA (4.97 g，38.4 mmol，3當量)處理，隨後逐滴添加T ₃P (16.3 g，51.2 mmol，4當量)。將混合物在80℃下攪拌過夜。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至65%梯度在35 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈橘色固體狀之(S)-3-((2-氟-4-硝基苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.04 g，67%)。LCMS (ESI, m/z): 352.10 [M-H] ^-。步驟 B將(3S)-3-[(2-氟-4-硝基苯基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.02 g，8.55 mmol，1當量)於EtOH (28 mL)中之溶液用含NH ₄Cl (0.91 g，17 mmol，2當量)之水(7 mL)處理，隨後在80℃下逐份添加Fe (2.39 g，42.7 mmol，5當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH(93:7)溶離，得到呈橘色固體狀之(S)-3-((4-胺基-2-氟苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.6 g，94%)。LCMS (ESI, m/z): 322.25 [M-H] ^-。步驟 C將(3S)-3-[(4-胺基-2-氟苯基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.47 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(475 mg，2.47 mmol，1當量) andNaHCO ₃(624 mg，7.42 mmol，3當量)於ACN (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH(19:1)溶離，得到呈綠色固體狀之(3S)-3-((4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(730 mg，68%)。LCMS (ESI, m/z): 433.30 [M-H] ^-。步驟 D將(3S)-3-((4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(710 mg，1.63 mmol，1當量)於TFA (3 mL)及DCM (12 mL)中之溶液攪拌30分鐘。將混合物濃縮至乾燥，得到呈深藍色固體狀之(3S)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(1.3 g)。產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 335.15 [M+H] ⁺。

中間物 A39-a及 A39-b係根據合成(3S)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽( 中間物 A39)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A39-a	(3R)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺	LCMS (ESI, m/z): 335.20 [M+H] ⁺
A39-b	N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺	LCMS (ESI, m/z): 349.20 [M+H] ⁺

中間物 A40 ：合成N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺步驟 A將4-[(2-氟-4-硝基苯基)胺甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，10.9 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液用NaH (0.87 g，21.8 mmol，2當量，60%分散在油中)處理且在0℃下在氮氣氛圍下攪拌15分鐘。在0℃下逐滴添加碘甲烷(1.55 g，10.9 mmol，1當量)且將混合物在室溫下攪拌1小時。反應用水稀釋且用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x10mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.79 g，67%)。LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H] ⁺。步驟 B將4-[(2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.79 g，7.31 mmol，1當量)及10% Pd/C (0.78 g)於MeOH (10 mL)中之溶液在1氫氣氛圍下攪拌1小時。過濾混合物且用MeOH (3x10 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-((4-胺基-2-氟苯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.65 g)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 352.2 [M+H] ⁺。步驟 C將4-[(4-胺基-2-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，5.69 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(1.31 g，6.83 mmol，1.2當量)及NaHCO ₃(1.43 g，17.1 mmol，3當量)於ACN (40 mL)中之溶液在90℃下攪拌3天。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-((4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯. (2.5 g，95%)。LCMS (ESI, m/z): 463.3 [M+H] ⁺。步驟 D將4-((4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.08 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺(440 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 363.3 [M+H] ⁺。

中間物 A41 ：合成1''-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(羥基甲基)-[1,4':1',4''-三哌啶]-2-酮步驟 A將2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯(1.35 g，8.82 mmol，1當量)、(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸(3.00 g，13.2 mmol，1.5當量)、Cu(OAc) ₂(0.48 g，2.7 mmol，0.3當量)及吡啶(4.18 g，52.9 mmol，6當量)於THF (10 mL)中之溶液在50℃下在空氣中攪拌15小時。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (2:3)溶離，得到呈白色固體狀之2-側氧基-3',6'-二氫-2H-[1,4'-雙吡啶]-1',4(2'H)-二甲酸1'-(三級丁酯)4-甲酯(1.4 g，47%)。LCMS (ESI, m/z): 335.10 [M+H] ⁺。步驟 B將2-側氧基-3',6'-二氫-2H-[1,4'-雙吡啶]-1',4(2'H)-二甲酸1'-(三級丁酯)4-甲酯(1.4 g，4.2 mmol，1當量)及10% Pd/C (0.14 g)於EtOAc (5 mL)中之混合物在1氫氣氛圍下攪拌過夜。過濾混合物且用EtOAc (3x5 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之2-側氧基-[1,4'-聯哌啶]-1',4-二甲酸1'-(三級丁酯)4-甲酯(1.2 g，84%)。LCMS (ESI, m/z): 339.20 [M-H] ^-。步驟 C將2-側氧基-[1,4'-聯哌啶]-1',4-二甲酸1'-(三級丁酯)4-甲酯(1.2 g，3.5 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之混合物攪拌4小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之2-側氧基-[1,4'-聯哌啶]-4-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.4 g)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 241.10 [M+H] ⁺。步驟 D將2-側氧基-[1,4'-聯哌啶]-4-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.4 g，5.8 mmol，1當量)、1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(2.36 g，9.90 mmol，1.7當量)及STAB (2.47 g，11.7 mmol，2當量)於DCE (5 mL)中之混合物攪拌2天。濃縮溶液且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之1''-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基-[1,4':1',4''-三哌啶]-4-甲酸甲酯(900 mg，33%)。LCMS (ESI, m/z): 463.20 [M+H] ⁺。步驟 E將1''-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基-[1,4':1',4''-三哌啶]-4-甲酸甲酯(900 mg，1.95 mmol，1當量)、NaBH ₄(110 mg，2.92 mmol，1.5當量)及CaCl ₂(432 mg，3.89 mmol，2當量)於EtOH (3 mL)中之混合物攪拌過夜。將反應在0℃下用水淬滅。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (8:1)溶離，得到呈黃色固體狀之1''-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(羥基甲基)-[1,4':1',4''-三哌啶]-2-酮(400 mg，47%)。LCMS (ESI, m/z): 435.20[M+H] ⁺。

中間物 A42 ：合成2-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸步驟 A將2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽(2.05 g，9.86 mmol，1當量)及1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(3.52 g，14.8 mmol，1.5當量)於DCE (20 mL)中之混合物攪拌1小時。向上述混合物中添加STAB (6.27 g，29.6 mmol，3當量)且將混合物攪拌1小時。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (4:1)溶離，得到呈橘色油狀物之2-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸酯(2.4 g，54%)。LCMS (ESI, m/z): 394.3 [M+H] ⁺。步驟 B將2-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸酯(2.38 g，6.05 mmol，1當量)及TFA (5 mL)於DCM (25 mL)中之混合物攪拌2小時。將混合物濃縮，得到呈橘色油狀物之2-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸(3.5 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 338.1 [M+H] ⁺。

中間物 A43 ：合成2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醛步驟 A將哌𠯤-2-酮(5.0 g，50 mmol，1當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(11.9 g，74.9 mmol，1.5當量)及NaHCO ₃(12.6 g，150 mmol，3當量)於ACN (60 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (12:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-2-酮(6.44 g，54%)。LCMS (ESI, m/z):239.10 [M+H] ⁺。步驟 B在0℃向4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-2-酮(5.25 g，21.9 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐份添加NaH (1.05 g，26.3 mmol，1.2當量，60%分散在油中)。將混合物在0℃攪拌20分鐘。逐滴添加溴乙酸乙酯(9.16 g，54.9 mmol，2.5當量)且將混合物在0℃攪拌1小時。在0℃添加水(10mL)且隨後混合物用EtOAc (3 x30 mL)萃取。將合併之有機層濃縮至乾燥，得到呈黃色固體之2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙酸乙酯(8.37 g)。粗產物無需進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z):325.10 [M+H] ⁺。步驟 C將2-[4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基]乙酸乙酯(8.37 g，25.7 mmol，1當量)及NaOH (3.09 g，77.2 mmol，3當量)於MeOH (10 mL)及水(40 mL)中之溶液攪拌2小時。產物藉由濃HCl調節至pH 6而沈澱。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x5 mL)洗。固體在紅外光下乾燥，得到呈黃色固體之2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙酸(6 g，78%)。LCMS (ESI, m/z):297.10[M+H] ⁺。步驟 D將2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙酸(2.29 g，7.70 mmol，1當量)、溴甲苯(1.58 g，9.25 mmol，1.2當量)及K ₂CO ₃(2.13 g，15.4 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之溶液攪拌過夜。藉由添加水沈澱產物。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x5 mL)洗，得到呈黃色固體之2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙酸苯甲酯(1.98 g，66%)。LCMS (ESI, m/z):387.10 [M+H] ⁺。步驟 E在0℃向2-[4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基]乙酸苯甲酯(516 mg，1.33 mmol，1當量)及LiCl (113 mg，2.66 mmol，2當量)於EtOH (6 mL)及THF (6 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH ₄(101 mg，2.66 mmol，2當量)。將混合物在室溫攪拌1小時。將溶液冷卻至0℃且添加水。將混合物濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體之4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-(2-羥基乙基)哌𠯤-2-酮(278 mg，74%)。LCMS (ESI, m/z): 283.10[M+H] ⁺。步驟 F將4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-(2-羥基乙基)哌𠯤-2-酮(278 mg，0.981 mmol，1當量)及Dess-Martin高碘烷(624 mg，1.47 mmol，1.5當量)於DCM (5 mL)中之溶液攪拌3小時。將溶液冷卻至0℃且添加飽和NaHCO ₃(10mL)水溶液。混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 15mL)萃取且將合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀物之2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醛(153 mg，55%)。LCMS (ESI, m/z): 281.10[M+H] ⁺。

中間物 A44 ：合成1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸步驟 A將4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，7.5 mmol，1當量)於DCE (15 mL)中之溶液用氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.30 g，11.3 mmol，1.5當量)及STAB (3.19 g，15.1 mmol，2當量)在40℃下處理3小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (55:45)溶離，得到呈白色固體狀之4-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.21 g，98%)。LCMS (ESI, m/z): 299.10 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，8.0 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(25 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(2.05 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 199.15 [M+H] ⁺。步驟 C將1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(2.05 g，10.1 mmol，1當量)於ACN (15 mL)中之溶液在80℃下用1,2-二氟-4-硝基苯(3.21 g，20.2 mmol，2當量)及NaHCO ₃(2.54 g，30.3 mmol，3當量)處理2小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH(95:5)溶離，得到呈黃色固體狀之1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(2.27 g，67%)。LCMS (ESI, m/z): 338.15 [M+H] ⁺。步驟 D將1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(2.25 g，6.66 mmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之溶液用NaOH (1.07 g，26.6 mmol，4當量)及水(15 mL)處理1小時。用HCl水溶液將混合物調節至pH 6。藉由過濾收集沈澱之固體，得到呈黃色固體狀之1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸(2.13 g，99%)。LCMS (ESI, m/z): 324.15 [M+H] ⁺。

中間物 A45 ：合成1-(1-甲基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(1.6 g，5.4 mmol，1當量)及NaOCN (697 mg，10.7 mmol，2當量)於HOAc (19 mL)中之混合物在60℃下在氮氣下攪拌過夜。向混合物中逐滴添加HCl (19 mL，2 M)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由用水(130 mL)研磨進行純化，過濾後得到呈灰白色固體狀之1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.19 g，66%)。LCMS (ESI, m/z): 324.95 [M+H] ⁺。步驟 B將1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(360 mg，1.11 mmol，1當量)、哌啶-4-酮鹽酸鹽(151 mg，1.11 mmol，1當量)、Pd PEPPSI IPentCl(94 mg，0.11 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(726 mg，2.23 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈橘色固體狀之1-(1-甲基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200 mg，47%)。LCMS (ESI, m/z): 342.10 [M+H] ⁺。

中間物 A45-a係根據合成1-(1-甲基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮( 中間物 A45)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
A45-a	1-(4-氟-3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 306.10 [M+H] ⁺

中間物 A46 ：合成1-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽步驟 A將4-溴-2,5-二氟苯甲腈(3.0 g，14 mmol，1當量)、甲基肼硫酸鹽(9.92 g，68.8 mmol，5當量)及K ₂CO ₃(9.51 g，68.8 mmol，5當量)於n-BuOH (100 mL)中之溶液在100℃下攪拌5小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.7 g，51%)。LCMS (ESI, m/z):243.98 [M+H] ⁺。步驟 B將6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.7 g，6.97 mmol，1當量)及丙烯酸(3.01 g，41.8 mmol，6當量)於甲苯(50 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物用水(5mL)稀釋。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液中和至pH 7。將混合物在減壓下濃縮且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至20%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之3-((6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(998 mg，45%)。LCMS (ESI, m/z): 316.00 [M+H] ⁺。步驟 C將3-((6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(988 mg，3.13 mmol，1當量)及NaOCN (406 mg，6.25 mmol，2當量)於HOAc (6 mL)中之溶液在60℃下攪拌過夜。隨後在室溫下在1分鐘內逐滴添加HCl (6 mL，2 M)。將混合物在60℃下攪拌3小時。溶液用水(15mL)稀釋且濃縮以移除揮發物。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(30mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之1-(6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(688 mg，65%)。LCMS (ESI, m/z): 341.00 [M+H] ⁺。步驟 D將1-(6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(688 mg，2.02 mmol，1當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(748 mg，2.42 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(164 mg，0.202 mmol，0.1當量)、K ₂CO ₃(558 mg，4.03 mmol，2當量)於水(2 mL)及二㗁烷(20 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:99)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(715 mg，80%)。LCMS (ESI, m/z): 444.20 [M+H] ⁺。步驟 E將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(705 mg，1.59 mmol，1當量)及10% Pd/C (508 mg)於EtOAc (20 mL)中之溶液在氫氣氛圍下攪拌30分鐘。過濾後，濾餅用EtOAc (50 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(320 mg，45%)。LCMS (ESI, m/z): 446.21 [M+H] ⁺。步驟 F將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(310 mg，0.70 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(255 mg，96%)。粗產物無需進一步純化直接用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 346.10 [M+H] ⁺。

中間物 A47 ：合成1-(7-(哌𠯤-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。步驟 A將1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500 mg，1.17 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(325 mg，1.75 mmol，1.5當量)及Cs ₂CO ₃(38.0 mg，0.117 mmol，0.1當量)於二㗁烷(5 mL)中之溶液在氮氣氛圍下用Pd PEPPSI IPentCl(98.0 mg，0.117mmol，0.1當量)處理。將混合物在90℃下攪拌4小時。濃縮後，粗產物藉由矽膠層析純化，用DCM / MeOH (95:5)溶離，得到呈黃綠色固體狀之4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(576 mg，93%)。LCMS (ESI, m/z): 535.25[M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.468 mmol，1當量)及TFA (10 mL)於DCM (30 mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈深綠色固體狀之3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(7-(哌𠯤-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(230 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z):435.30 [M+H] ⁺。步驟 C將3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(7-(哌𠯤-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(230 mg，0.529 mmol，1當量)及TfOH (5 mL)於TFA (25 mL)中之溶液攪拌3小時。將溶液用飽和NaHCO ₃水溶液調節至pH 7。將混合物濃縮至乾燥，且殘餘物藉由矽膠管柱純化，用DCM / MeOH (90:10)溶離，得到呈深綠色固體狀之1-(7-(哌𠯤-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(170 mg，粗製)。LCMS (ESI, m/z): 315.05[M+H] ⁺。

中間物 A48 ：合成1-(8-(哌𠯤-1-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽步驟 A：將8-溴-4-碘異喹啉(1.00 g，2.99 mmol，1當量)、3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.91 g，3.89 mmol，1.3當量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.21 g，1.50 mmol，0.5當量)、Cs ₂CO ₃(1.95 g，6.0 mmol，2當量)及CuI (0.23 g，1.20 mmol，0.4當量)於二㗁烷(6 mL)中之溶液在65℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (45:55)溶離，得到呈黃色固體狀之1-(8-溴異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(730 mg，55%)。LCMS (ESI, m/z): 440.05 [M+H] ⁺。步驟 B將1-(8-溴異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.6 g，3.6 mmol，1當量)於TFA (5 mL)及TfOH (1 mL)中之溶液攪拌4小時。將溶液用EtOAc (4 mL)稀釋。將混合物用TEA鹼化至pH 8。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x5 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之1-(8-溴異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5 g)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 320.00 [M+H] ⁺。步驟 C將1-(8-溴異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.500 g，1.56 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(436 mg，2.34 mmol，1.5當量)、Pd PEPPSI IPentCl(131 mg，0.156 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(1.02 g，3.12 mmol，2當量)於二㗁烷(4 mL)中之溶液在85℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH(92:8)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(377 mg，57%)。LCMS (ESI, m/z):426.21 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(367 mg，0.863 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之1-(8-(哌𠯤-1-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(400 mg)。粗產物無需進一步純化直接用於下一步。LCMS (ESI, m/z):326.15 [M+H] ⁺。

中間物 A49 ：合成2-(9-(2-氟-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙-1-醇步驟 A將3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(5.00 g，19.7 mmol，1.0當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(3.44 g，21.6 mmol，1.1當量)及TEA (5.97 g，59.0 mmol，3.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液攪拌4小時。將混合物用水稀釋。藉由過濾收集沈澱固體且乾燥，得到呈黃色固體狀之9-(2-氟-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(6.4 g,83%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z):394.30 [M+H] ⁺。步驟 B將9-(2-氟-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(6.4 g，16 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(50 mL，4M)中之溶液攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(2-氟-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一癸烷(7g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 294.20[M+H] ⁺。步驟 C將3-(2-氟-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一癸烷(6.0 g，18 mmol，1當量)、2-溴乙-1-醇(2.27 g，18.2 mmol，1當量)及K ₂CO ₃(7.54 g，54.6 mmol，3當量)於DMF (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。反應用水稀釋，用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取且用鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機物且在真空下濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化，用CH ₂Cl ₂: MeOH (96:4)溶離，得到呈黃色油狀物之2-(9-(2-氟-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙-1-醇(1.8g, 29%)。LCMS (ESI, m/z): 338.30[M+H] ⁺。

中間物 A50 ：合成1-(7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(533 mg，1.24 mmol，1當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(768 mg，2.48 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(101 mg，0.124 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(343mg, 2.48 mmol，2當量)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液在85℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至65%梯度在40 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈棕色固體狀之4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(572 mg，87%)。LCMS (ESI, m/z):532.30[M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(520 mg，0.978 mmol，1當量)及甲磺酸(5 mL)於甲苯(10 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。將混合物用TEA調節至pH 8。將混合物濃縮至乾燥，得到呈棕黃色油狀物之1-(7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(410 mg)。粗產物無需進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 312.10[M+H] ⁺。步驟 C將1-[7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(400 mg，1.29 mmol，1當量)、Boc ₂O (280 mg，1.29 mmol，1當量)及TEA (260 mg，2.57 mmol，2當量)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液調節至pH 8。混合物用DCM (3 x 100 mL)萃取。將有機物乾燥且濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在35 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(211 mg，40%)。LCMS (ESI, m/z):412.30[M+H] ⁺。步驟 D將4-[3-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(201 mg，0.489 mmol，1當量)及10% Pd/C (300 mg)於EtOAc (25 mL)中之溶液在氫氣氛圍下攪拌30分鐘。過濾混合物，且濾餅用EtOAc (6x100 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，94%)。LCMS (ESI, m/z):414.30[M+H] ⁺。步驟 E將4-[3-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.435 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(4M，10 mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗製1-(7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(198 mg)。粗產物無需進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z):314.30[M+H] ⁺。

中間物 A51 ：合成1-(5-氟-1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將1-(6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500 mg，1.47 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(819 mg，4.40 mmol，3當量)、Pd PEPPSI IPentCl(123 mg，0.147 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(1.43 g，4.40 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，40%至50%梯度在5 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之3-((6-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(730 mg，95%)。LCMS (ESI, m/z): 422.20 [M+H] ⁺。步驟 B將3-((6-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(720 mg，1.71 mmol，1當量)及氰酸鈉(222 mg，3.42 mmol，2.00當量)於HOAc (5 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。在60℃下向上述混合物中添加HCl (5 mL，2M)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液中和至pH 7。濃縮溶液且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，5-30%梯度在20分鐘，隨後等度30%至30%在2 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之1-(5-氟-1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(540 mg，91%)。LCMS (ESI, m/z): 347.20 [M+H] ⁺。

中間物 A52 ：合成1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(5 g，22.7 mmol，1當量)、丙烯酸(2.46 g，34.1 mmol，1.5當量)及TBAB (0.73 g，2.27 mmol，0.1當量)於HCl (500 mL，2M)中之混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物用飽和水溶液Na ₂CO ₃中和至pH 8。隨後用乙酸酸化至pH 5。混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 80mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x50mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (1:9)溶離，得到呈白色固體狀之3-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)丙酸(2.6 g，39%)。LCMS (ESI, m/z): 289.90 [M-H] ^-。步驟 B將3-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)丙酸(1.9 g，6.51 mmol，1當量)及氰酸鈉(0.85 g，13.0 mmol，2當量)於HOAc (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌過夜。隨後在室溫下添加HCl (2.5 mL，6 M)及水(2.5 mL)。將混合物在60℃下攪拌5小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x5 mL)洗滌。殘餘物藉由用EtOH (10mL)研磨進行純化。藉由過濾收集固體且用EtOH (3x5 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.2 g，58%)。LCMS (ESI, m/z): 316.90 [M+H] ⁺。步驟 C將1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.500 g，1.58 mmol，1當量)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(339 mg，2.37 mmol，1.5當量)、Pd PEPPSI IPentCl(133 mg，0.16 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(240 mg，3.15 mmol，2當量)於二㗁烷(3 mL)中之混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ EtOH (9:1)溶離，得到呈白色固體狀之1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.600 g)。粗產物無需進一步純化直接用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 380.10 [M+H] ⁺。步驟 D將1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.600 g，1.58 mmol，1當量)於濃HCl (2 mL)及THF (4 mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液中和至pH 7。混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x7 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.500 g，94%)。LCMS (ESI, m/z): 334.15 [M-H] ^-。

中間物 A53 ：合成1-(7-(4-側氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A向4-甲氧基苯甲基氯(6.86 g，43.8 mmol，0.5當量)於DMF (200 mL)中之溶液中添加5,6-二氫尿嘧啶(10 g，87.6 mmol，1當量)，隨後逐份添加Cs ₂CO ₃(57.1 g，175 mmol，2當量)。將混合物攪拌3小時。用水稀釋反應物，隨後用EtOAc (3x 500mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x300mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA(1:19)溶離，得到呈白色固體狀之3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.39 g，21%)。LCMS (ESI, m/z): 235.20[M+H] ⁺。步驟 B將3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(3 g，12.8 mmol，1當量)、7-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(4.96 g，15.4 mmol，1.2當量)、CuI (0.49 g，2.56 mmol，0.2當量)、Cs ₂CO ₃(8.35 g，25.6 mmol，2當量)及(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.36 g，2.56 mmol，0.2當量)於DMF (30 mL)中之溶液在65℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:19)溶離。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Welch Ultimate XB-C18 50*250 mm, 10μm；移動相A：水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：35% B至48% B在24min內；波長：254 nm/220 nm；RT(min)：22)。此得到呈白色固體狀之1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.7 g，31%)。LCMS (ESI, m/z): 430.95[M+H] ⁺。步驟 C將1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(652 mg，1.52 mmol，1當量)於TfOH (5 mL)及TFA (6 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO ₃水溶液鹼化至pH 8。過濾混合物且濃縮濾餅。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈白色固體狀之1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(254 mg，54%)。LCMS (ESI, m/z): 309.10[M+H] ⁺。步驟 D將1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(270 mg，0.873 mmol，1當量)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(188 mg，1.31 mmol，1.5當量)、Pd PEPPSI IPentCl(73.5 mg，0.087 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(569 mg，1.75 mmol，2當量)於二㗁烷(6 mL)中之溶液在85℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至35%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈深綠色固體狀之1-(7-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(176 mg，54%)。LCMS (ESI, m/z): 372.05[M+H] ⁺。步驟 E將1-(7-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.53 g，4.12 mmol，1當量)於HCl/THF (25 mL，6M)中之溶液攪拌過夜。用飽和NaHCO ₃水溶液將pH值調節至8。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至30%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。粗化合物藉由正相層析純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (9:1)溶離，得到呈白色固體狀之1-(7-(4-側氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(403 mg，30%)。LCMS (ESI, m/z): 328.15[M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 6H), 2.81 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。

中間物 B1 ：合成2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸步驟 A將7-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(20 g，44.5 mmol，1.0當量)於NaOH水溶液(200 mL，5 M)中之溶液在80℃下攪拌過夜。隨後濃縮反應物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (NH ₃H ₂O) (1:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(10 g，55%)。LCMS (ESI, m/z): 407.50 [M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(10 g，24.5 mmol，1.0當量)於MeCN (200 mL)中之溶液用2-溴乙酸三級丁酯(3.83 g，19.6 mmol，0.8當量)及DIEA (9.52 g，73.6 mmol，3.0當量)處理且攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈灰白色粗製固體狀之2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(10 g)，其無需進一步純化直接用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 521.65 [M+H] ⁺。步驟 C將粗製2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(10 g，19.1 mmol，1.0當量)於TFA (200 mL)中之溶液攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物，得到呈灰白色固體狀之2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(8 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 465.54 [M+H] ⁺。

中間物 B2 ：合成5-氟-7-((1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮向5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，1.23 mmol，1.0當量)於NMP (3 mL)中之溶液中添加DIEA (476 mg，3.68 mmol，3當量)且攪拌15分鐘。在0℃下逐滴添加溴丙炔(146 mg，1.23 mmol，1.0當量)且將所得混合物攪拌3小時。反應混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之5-氟-7-((1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(155 mg，28%)。LCMS (ESI, m/z): 446.25 [M+H] ⁺。

中間物B2-a係根據合成5-氟-7-((1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮( 中間物 B2)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

中間物編號	結構	分析資料
B2-a	7-((1-(4-氯丁-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 494.20 [M+H] ⁺

中間物 B3 ：合成7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，1.23 mmol，1.0當量)、DIEA (476 mg，3.68 mmol，3.0當量)及(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(294 mg，1.23 mmol，1.0當量)於NMP (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。反應藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，20%至100%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之7-((1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(205 mg，30%)。LCMS (ESI, m/z): 566.35 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(205 mg，0.36 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色粗製固體狀之5-氟-7-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(230 mg)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 452.10 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(230 mg，0.51 mmol，1.0當量)、TEA (155 mg，1.53 mmol，3.0當量)及3-硝基苯磺醯氯(113 mg，0.51 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化，用MeOH / DCM (85:15)溶離，得到呈白色固體狀之7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(130 mg，54%)。LCMS (ESI, m/z): 470.25 [M+H] ⁺。

中間物 B4 ：合成7-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽步驟 A將3,3-二氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(336 mg，1.34 mmol，1.0當量)、[Pd(allyl)Cl] ₂(48.9 mg，0.13 mmol，0.1當量)、RockPhos (62.7 mg，0.13 mmol，0.1當量)、Cs ₂CO ₃(871 mg，2.67 mmol，2.0當量)及7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(499 mg，1.34 mmol，1.0當量；其可根據美國專利號10,562,891中描述的方法製備)於甲苯(5 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈淺黃色固體狀之3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(289 mg，40%)。LCMS (ESI, m/z): 544.20 [M+H] ⁺。步驟 B將3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(289 mg，0.53 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色粗固體狀之7-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(552 mg)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 444.10 [M+H] ⁺。

中間物 B4-a及 B4-b係根據合成7-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽( 中間物 B4)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
B4-a	7-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 380.30 [M+H] ⁺
B4-b	7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮HCl	LCMS (ESI, m/z):390.10[M+H] ⁺

中間物 B5 ：合成7-溴-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A將7-溴-2-(氯甲基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(1.00g, 3.43 mmol，1.0當量)、4-(乙醯基氫硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.33 g，5.15 mmol，1.5當量)及NaOH (549 mg，13.7 mmol，4.0當量)於水(18 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物用濃HCl酸化至pH 6。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3x5 mL)洗滌。將所得固體乾燥，得到呈淺黃色固體狀之4-(((7-溴-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.55 g，96%)。LCMS (ESI, m/z): 472.06 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(((7-溴-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，3.18 mmol，1.0當量)及HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱之固體且用1,4-二㗁烷(3x5 mL)洗滌。將所得固體乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-溴-5-氟-2-((哌啶-4-基硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(870 mg，67%)。LCMS (ESI, m/z):372.01 [M+H] ⁺。步驟 C在0℃下向NaOH (131 mg，3.28 mmol，2.0當量)及7-溴-5-氟-2-((哌啶-4-基硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(670 mg，1.64 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸鹽(380 mg，1.64 mmol，1.0當量)。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘且隨後在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc / PE (29%)溶離，得到呈白色固體狀之7-溴-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(410 mg，55%)。LCMS (ESI, m/z): 454.01 [M+H] ⁺。

中間物 B6 ：合成7-(氯甲基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A將7-溴-5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(500 mg，1.34 mmol，1.0當量)、(三丁基錫烷基)甲醇(860 mg，2.68 mmol，2.0當量)及Pd(PPh ₃) ₄(310 mg，0.27 mmol，0.2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液在90℃下攪拌1小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至18%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈白色固體狀之5-氟-7-(羥基甲基)-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(280 mg，64%)。LCMS (ESI, m/z):325.10 [M+H] ⁺。步驟 B在0℃下在氮氣氛圍下向5-氟-7-(羥基甲基)-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg，0.31 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl ₂(183 mg，1.54 mmol，5.0當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在真空下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至37%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈白色固體狀之7-(氯甲基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(45 mg，43%)。LCMS (ESI, m/z): 343.10[M+H] ⁺。

中間物 B7 ：合成7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A將7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(氯甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(2.0 g，5.44 mmol，1.0當量)、㗁烷-4-醇(0.67 g，6.53 mmol，1.2當量)及t-BuOK (1.83 g，16.3 mmol，3.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至40%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈黃色固體狀之7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.12 g，48%)。LCMS (ESI, m/z): 434.20 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.12 g，2.58 mmol，1.0當量)及濃HCl水溶液(2 mL)於水(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物用飽和NaHCO ₃水溶液鹼化至pH 7。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至29%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈灰色固體狀之5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(600 mg，59%)。LCMS (ESI, m/z): 392.19 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(350 mg，0.82 mmol，1.0當量)、氯乙醛(1605 mg，8.18 mmol，10當量，40%)及STAB (347 mg，1.64 mmol，2.0當量)於DCE (5 mL)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (93:7)溶離，得到呈白色固體狀之7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(170 mg，46%)。LCMS (ESI, m/z): 454.15 [M+H] ⁺。

中間物 B7-a至 B7-c係根據合成7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮( 中間物 B7)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
B7-a	7-{[1-(2-氯乙基)哌啶-4-基]甲氧基}-2-[(環己基氫硫基)甲基]-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮	LCMS (ESI, m/z): 468.03 [M+H] ⁺
B7-b	7-((1-(2-氯乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 442.20 [M+H] ⁺
B7-c	7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 452.35 [M+H] ⁺

中間物 B8 ：合成5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A在0℃下將2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸鹽(5.17 g，22.3 mmol，1.0當量)添加至7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(10 g，22 mmol，1.0當量)及NaOH (1.78 g，44.6 mmol，2.0當量)於THF (60 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌2小時。減壓濃縮溶液，隨後藉由正相層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(60:40)溶離，得到呈白色固體狀之7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.3 g，28%)。LCMS (ESI, m/z):531.20 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.3 g，6.22 mmol，1.0當量)於濃縮HCl水溶液(20 mL)於水(40 mL)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈棕色固體狀之5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.3 g)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 489.25 [M+H] ⁺。

中間物 B9 ：合成7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環戊基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A在0℃下向4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-胺基-6-氟苯甲酸甲酯(5 g，15.4 mmol，1當量)及TEA (4.68 g，46.2 mmol，3當量)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加環戊基乙醯氯(2.49 g，17.0 mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用水淬滅且水層用EtOAc (3x30 mL)萃取。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-(2-環戊基乙醯胺基)-6-氟苯甲酸甲酯(5.3 g，79%)。LCMS (ESI, m/z):435.30 [M+H] ⁺。步驟 B將4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-(2-環戊基乙醯胺基)-6-氟苯甲酸甲酯(5.3 g，12.2 mmol，1當量)於NH ₃/MeOH (50 mL，7M)中之混合物在60℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至100%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-(2-環戊基乙醯胺基)-6-氟苯甲醯胺(3.4 g，66%)。LCMS (ESI, m/z): 420.20 [M+H] ⁺。步驟 C向4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-(2-環戊基乙醯胺基)-6-氟苯甲醯胺(3.4 g，8.11 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (0.65 g，16.2 mmol，2當量)。將所得混合物攪拌2小時。用水(20 mL)稀釋反應物且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。在減壓下濃縮經合併之有機物。此產生呈黃色固體狀之7-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-(環戊基甲基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(3.2 g，98%)。LCMS (ESI, m/z):402.15[M+H] ⁺。步驟 D將7-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-(環戊基甲基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(3.2 g，7.97 mmol，1當量)及NaOH (1.59 g，39.9 mmol，5當量)於水(30 mL)中之攪拌溶液在80℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至70%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之2-(環戊基甲基)-5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(600 mg，21%)。LCMS (ESI, m/z):360.20[M+H] ⁺。步驟 E將2-(環戊基甲基)-5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(600 mg，1.67 mmol，1當量)、2-氯乙醛(655 mg，8.35 mmol，5當量)及STAB (708 mg，3.34 mmol，2當量)於DCE (20 mL)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (5:1)溶離，得到呈白色固體狀之7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環戊基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，71%)。LCMS (ESI, m/z): 422.20 [M+H] ⁺

中間物 B10 ：合成5-氟-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A向7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(4 g，10.7 mmol，1當量)及Cs ₂CO ₃(10.5 g，32.2 mmol，3當量)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中在0℃下在氮氣氛圍下逐滴添加SEM-Cl (2.68 g，16.1 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至80%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈淺黃色油狀物之7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.5 g，46%)。LCMS (ESI, m/z): 503.10, 505.10 [M+H] ⁺。步驟 B將7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g, 3.97 mmol，1當量)、Pd ₂(dba) ₃(727 mg，0.794 mmol，0.2當量)、Xantphos (770 mg，1.59 mmol，0.4當量)及Cs ₂CO ₃(3.88g, 11.9 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。濃縮溶液且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至65%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之5-氟-7-羥基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(490 mg，28%)。LCMS (ESI, m/z): 441.30 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-羥基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(600 mg，1.36 mmol，1當量)、4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(659 mg，2.87 mmol，2.11當量)、DEAD (363 mg，2.08 mmol，1.53當量)及PPh ₃(540 mg，2.06 mmol，1.51當量)於THF (12 mL)中之溶液在氮氣氛圍下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，90%)。LCMS (ESI, m/z): 652.45 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，1.53 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(8 mL，4M)及MeOH (8 mL)中之溶液攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之5-氟-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(850 mg，99%)。LCMS (ESI, m/z): 422.30 [M+H] ⁺。

中間物 B11 ：合成7-((1-(2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A將5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.2 g，5.4 mmol，1當量)於DCE (20 mL)中之溶液用7-側氧基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(3.88 g，16.2 mmol，3當量)處理2小時，隨後分批添加STAB (5.72 g，27.0 mmol，5當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (3:22)溶離，得到呈黃色固體狀之7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.9 g，56%)。LCMS (ESI, m/z): 631.35 [M+H] ⁺。步驟 B將7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.9 g，3.01 mmol，1當量)於TFA (5 mL)及DCM (20 mL)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈棕色油狀物之粗製7-((1-(2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.8 g)。粗產物無需進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 531.30[M+H] ⁺。

中間物 B11-a係根據合成7-((1-(2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮( 中間物 B11)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
B11-a	7-[(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}哌啶-4-基)甲氧基]-5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮	LCMS (ESI, m/z): 503.65 [M+H]+

中間物 B11-b- B11-f係根據合成7-((1-(2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮( 中間物 B11)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑(HCl代替TFA)、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
B11-b	7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 475.20 [M+H] ⁺
B11-c	7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮氯化氫	LCMS (ESI, m/z): 473.10 [M+H] ⁺
B11-d	5-氟-7-((1-(吡咯啶-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，氯化氫	LCMS (ESI, m/z): 513.15 [M+H] ⁺
B11-e	7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-2-(環丙基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 415.25 [M+H] ⁺
B11-f	7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環丙基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 387.25 [M+H] ⁺

中間物 B12 ：合成7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環丙基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A將4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-2-胺基-6-氟苯甲酸甲酯(1 g，3.08mmol，1當量)及2-環丙基乙腈(1500 mg，18.5 mmol，6當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4 M)中之溶液在90℃下攪拌6小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (92:8)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環丙基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(1 g，87%)。LCMS (ESI, m/z):410.50 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環丙基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(1 g，2.68 mmol，1當量)於HCl水溶液(14 mL，4 M)中之溶液在80℃下攪拌6小時。將混合物用K ₂CO ₃中和至pH 8。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(5x10 mL)洗滌。將所得固體在烘箱中乾燥。殘餘物隨後藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (85:15)溶離，得到呈白色固體狀之2-(環丙基甲基)-5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(602 mg，69%)。LCMS (ESI, m/z): 332.25 [M+H] ⁺。步驟 C將2-(環丙基甲基)-5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(592 mg，1.79 mmol，1當量)及氯乙醛(982 mg，12.5 mmol，7當量)於DCE (6 mL)中之溶液攪拌1小時。將溶液濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (92:8)溶離，得到呈橘色油狀物之7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環丙基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(526 mg，75%)。LCMS (ESI, m/z): 394.25 [M+H] ⁺。

中間物 B12-a及 B12-b係根據合成7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環丙基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮( 中間物 B12)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例編號	結構	分析資料
B12-a	7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(環丁基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 408.25 [M+H] ⁺
B12-b	7-((4-(2-氯乙基)環己基)甲氧基)-2-(環戊基甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮	LCMS (ESI, m/z): 422.35 [M+H] ⁺

中間物 B13 ：合成5-氟-7-((1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(8.0 g，20 mmol，1當量)、1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(4.95g, 21.6 mmol，1.1當量)、HATU (8.96 g，23.6 mmol，1.2當量)及DIEA (7.61g, 58.9 mmol，3當量)於DMF (30 mL)中之混合物攪拌4小時。將溶液用水稀釋且用EtOAc (3x30 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH(10:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(9.0 g，74%)。LCMS (ESI, m/z):619.05 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(9.0 g，15 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(50 mL，4 M)中之混合物攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-氟-7-((1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(6.7 g，89%)。LCMS (ESI, m/z): 519.10 [M+H] ⁺。

中間物 B14 ：合成5-氟-7-(哌啶-4-基乙炔基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽步驟 A將7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.0 g，13 mmol，1當量)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.21 g，20.1 mmol，1.5當量)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(0.94 g，1.34 mmol，0.1當量)及CuI (0.26 g，1.34 mmol，0.1當量)於DMSO (40 mL)及TEA (10 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將殘餘物溶於水(20 mL)。用EtOAc (3x20mL)萃取水層且混合物用3x20 mL鹽水洗滌。將有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH(93:7)溶離，得到呈紅色固體狀之4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.9 g，88%)。LCMS (ESI, m/z):502.21 [M+H] ⁺。步驟 B將4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.0 g，6.0 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。將混合物濃縮至乾燥，得到呈紅色固體狀之5-氟-7-(哌啶-4-基乙炔基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(3.6 g)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z): 402.16 [M+H] ⁺。

中間物 B15 ：合成5-氟-7-((1-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.70 kg, 4172 mmol，1當量)、4-(2-氯乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.09 kg, 4380 mmol，1.05當量)及NaHCO ₃(0.70 kg, 8344 mmol，2當量)於水(3 L)及EtOH (15 L)中之溶液在80℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (25:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.6 kg, 62%)。LCMS (ESI, m/z): 620.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.6 kg, 2581 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 L，4M)中之溶液攪拌5小時。混合物用PE (2L)稀釋且藉由過濾收集的沈澱固體且用PE (3x400 mL)洗滌。將收集的固體在烘箱中乾燥，得到呈白色粗固體狀之5-氟-7-((1-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(1.70 kg)。粗材料未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z):520.35[M+H] ⁺。

實例 1 ：合成N-(6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺將2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(350 mg，0.75 mmol，1.0當量)及4-((6-胺基己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(307 mg，0.75 mmol，1.0當量)、DIEA (292 mg，2.26 mmol，3.0當量)及HATU (343 mg，0.902 mmol，1.2當量)於DMF (5 mL)中之溶液攪拌2小時。反應藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至52%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm)且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至55% B在9 min, 55% B；波長：254/220 nm；RT (min): 9)，得到呈淺黃色固體狀之N-(6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(113 mg，18%)。LCMS (ESI, m/z): 820.40 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 3H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.94-2.75 (m, 5H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.08-1.94 (M, 3H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 4H),1.36-1.23 (m, 6H)。

實例2-20係根據合成N-(6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺( 實例 1)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
2	N-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z):764.30 [M+H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.54 -3.40(m, 6H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.9-2.77 (m, 5H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.47-1.21 (m, 4H).
3	N-(8-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)辛基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 848.40 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.74 - 7.42 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 5H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.16-1.93 (m, 3H), 1.81-1.82 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48-1.16 (m, 14H).
4	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 823.40 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.59-7.53 (m,1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.01 Hz, 2H), 3.96-3.83 (m,1H), 3.88-3.72(m,2H), 3.69-3.58(m, 6H), 3.57-3.49(m, 4H), 3.48-3.40(m, 2H),3.35-3.33(m, 1H), 3.27-3.25(m, 1H),3.11-3.01(m, 2H), 3.00-2.91(m, 1H) , 2.90-2.81(m, 1H), 2.68-2.50(m, 4H), 2.09-1.92(m, 2H),1.91-1.81(m, 2H), 1.80-1.69(m, 2H), 1.52-1.33(m, 2H), 1.31-1.01(m, 2H)
5	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z):735.40 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.20 (s, 1H) 11.10 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.73 (m, 6H), 3.62- 3.49 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.74 -2.59 (m, 4H), 2.17 - 1.95 (m, 3H), 1.90-1.72 (M, 4H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 3H).
6	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 721.25 [M+H] ⁺, ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.27-6.98 (m, 3H), 6.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.30-3.21 (m,1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H).
7	N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 852.40 [M+H] ⁺, ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.34 (s, 1H), 7.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H),7.16 - 6.98 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88- 3.72 (m, 2H), 3.67- 3.61 (m, 4H),3.59- 3.41 (m, 9H), 3.3- 3.18 (m, 3H), 3.11- 2.98 (m, 1H), 2.96- 2.79 (m, 5H), 2.69- 2.55 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.56- 1.20 (m, 4H).
8	N-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丁基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 792.35 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.18 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.19-2.80 (m, 8H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.08 -1.75(m, 7H), 1.73-1.28 (m, 8H).
9	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((9-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-9-側氧基壬基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 819.35 [M+H] ⁺, ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.10 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.2- 6.97 (m, 2H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.32 -3.25 (m, 4H), 3.11 - 2.81 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 2.09 (m, 0.4H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.94 -1.7 (m, 4H), 1.64 - 1.41 (m, 6H), 1.4 - 1.21 (m, 9H), 1.2 - 1 (m, 2H).
10	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((3-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 793.40 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.60 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.04 -2.80 (m, 3H), 2.68 -2.55 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.87 -1.73 (m, 6H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 2H).
11	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-側氧基庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 791.35 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.10 - 2.85 (m, 5H), 265-2.55 (m, 3H), 2.31-2.23 (m 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 4H), 1.62 - 1.37 (m, 6H), 1.36 - 1.25 (m, 4H), 1.24 - 1.01 (m, 3H).
12	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 763.30 [M+H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.09 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.72- (s, 2H), 3.29-3.15(m, 3H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.27-1.01 (m, 3H).
13	N-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 822.35 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.95 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 12.4, 1.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 3H).
14	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 721.40 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.89-6.92 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 3H), 1.57-1.14 (m, 4H).
15	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 887.40 [M+H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H, HCOOH), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41-3.29 (m, 4H), 3.38 - 3.27 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 4H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.63-2.48 (m, 4H), 2.19 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.08-0.83 (m, 2H).
16	3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 638.25 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97-6.77 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.83-2.70(m,1H), 2.62 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.84-1.75 m, 2H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.37-1.16 (m, 3H).
17	3-(4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 873.40 [M+H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.11 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.11-2.78 (m, 11H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.08-0.84 (m, 4H).
18	3-((4-(1-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 832.45 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.12 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.14 - 6.79 (m, 4H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39-4.18 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 26.5, 9.4 Hz, 3H), 3.80 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.34-3.19 (m, 6H), 3.10-2.56 (m, 8H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.96-1.24 (m, , 19H), 1.10-0.99 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 1H).
19	1-(4-(1-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 818.45 [M+H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.09 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 6.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85-3.75(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.11-2.89 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.15 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.07-1.92 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 7H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 1H).
20	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ES, m/z): 872.45 [M+H] ⁺. NMR: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H), 6.96-6.82 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.09-3.91 (m, 3H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.69 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37 -3.27 (m, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 5H), 2.65-2.59 (m, 3H), 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11-1.01 (m, 21H).

實例 21 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮將2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(3.0 g，6.44 mmol，1.0當量)、2 -(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.74 g，6.44 mmol，1.0當量)、TCFH (2.71 g，9.67 mmol，1.5當量)及NMI (2.65 g，32.2 mmol，0.05當量)於MeCN (50 mL)中之溶液攪拌2小時。將反應濃縮，隨後殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L HCOOH), 10%至45%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈綠色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.2 g，95%)。LCMS (ESI, m/z): 887.04 [M+H] ⁺. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.18 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.15 (s, 3H, HCOOH), 7.71 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.82 -3.75 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.45 -3.13 (m, 8H), 3.12-2.83 (m, 6H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 3H), 1.88 -1.75 (m, 8H), 1.55-1.17 (m, 4H), 1.19-0.82 (m, 2H)。

實例 22 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(557 mg，1.37 mmol，1.0當量)、2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙酸(557 mg，2.54 mmol，1.86當量)、DIEA (707 mg，5.47 mmol，4.0當量)及HATU (780 mg，2.05 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之溶液攪拌2小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈棕色固體狀之(2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(560 mg，68%)。LCMS (ESI, m/z): 609.25 [M+H] ⁺。步驟 B將(2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(560 mg，0.92 mmol，1.0當量)及HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈粗製棕色固體狀之7-((1-(2-(2-胺基乙氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(430 mg，86%)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 509.45 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(2-(2-胺基乙氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(410 mg，0.75 mmol，1.5當量)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(139 mg，0.50 mmol，1.0當量)及TEA (152 mg，1.50 mmol，3.0當量)於NMP (5 mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時。反應混合物藉由逆相急驟層析且進一步在以下條件下純化：(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至41% B在11 min, 41% B；波長：220/254 nm；RT1 (min): 12.92)，得到呈黃綠色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(21.8 mg，6%)。LCMS (ESI, m/z): 765.25 [M+H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 -6.75(m, 2H), 6.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 3H), 3.71-3.56 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.09-2.80 (m, 3H), 2.66-2.52 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.35-1.01 (m, 3H)。實例 23 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg，0.36 mmol，1.0當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(148 mg，0.36 mmol，1.0當量)及DIEA (140 mg，1.09 mmol，3.0當量)於NMP (5 mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時。反應混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% NH ₄HCO ₃)，0%至44%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈淺黃色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(65.3 mg，27%)。LCMS (ESI, m/z): 664.25 [M+H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.51-1.29 (m, 4H)。

實例24係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 23)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
24	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS: 664.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 4H), 1.64 - 1.36 (m, 4H).

實例 25 ：合成N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺將2-溴-N-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-5-基]乙醯胺(100 mg，0.25 mmol，1.0當量)及5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(103 mg，0.25 mmol，1.0當量)、K ₂CO ₃(70.1 mg，0.51 mmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。反應用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至50%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(30.6 mg，17%)。LCMS (ESI, m/z): 721.30 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.07 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H),3.53-3.45 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.11-3.03 (m,1H) 2.99-2.87 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.85-1.83 (m 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 4H)。

實例26係根據合成N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺( 實例 25)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
26	N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺	LCMS (ESI, m/z): 721.25[M+H] ⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.19 -3.11(m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 5H), 1.56-1.38 (m, 4H).

實例 27 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮將5-氟-7-((1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(70 mg，0.157 mmol，1.0當量)、5-溴-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚-1,3-二酮(63.6 mg，0.19 mmol，1.2當量)、TEA (47.7 mg，0.47 mmol，3.0當量)及Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(11.0 mg，0.016 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。反應藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至70%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(47.5 mg，43%)。LCMS (ESI, m/z): 702.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆)δ 11.52 (s, 2H),8.01-7.77 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.61 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 3.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.92-2.81(m, 3H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 5H), 1.55-1.29 (m, 4H)。

實例28-33係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 27)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
28	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z):702.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.20 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 3H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 12.0, 6 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 3H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.11-2.85(m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.89 -1.75 (m, 5H), 1.54 -1.25 (m, 4H).
29	3-(5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 688.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.03 (s, 2H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 6.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.12-3.00(m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.63 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.24 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 5H), 1.51-1.29 (m, 4H), 1.21-1.12 (m, 1H).
30	3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 688.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 16.0, 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 3.37-3.27(m, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.25 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 3H), 1.49-1.33 (m, 4H).
31	3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):703.30 [M+H] ⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.05 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.69-3.54 (m, 7H), 3.36 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 3H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.24 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 3H), 1.55-1.30 (m, 4H).
32	1-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 634.25 [M+H] ⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.08 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.52-1.29 (m, 4H).
33	1-(3-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 634.20 [M+H] ⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.45-7.27 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.00 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.38-3.25 (m, 3H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.51-1.21 (m, 4H).

實例 34 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(200 mg，0.539 mmol，1.0當量)及Dess-Martin試劑(251 mg，0.593 mmol，1.1當量)於DCM (4 mL)中之溶液攪拌2小時。歷經1分鐘逐滴添加5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(221 mg，0.541 mmol，1.0當量)，隨後攪拌2小時。逐份添加STAB (102 mg，2.71 mmol，5.0當量)且將所得混合物攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至70%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm)且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm, 5 um；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：31% B至55% B在9 min, 55% B；波長：254/220 nm；RT (min): 9)，得到呈黃綠色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(18.3 mg，4%)。LCMS (ES, m/z): 761.60 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.08 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.08-3.82 (m, 5H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.07-2.83 (m, 6H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.14 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.99 -1.67 (m, 12H), 1.42 - 0.99 (m, 6H)。

實例 35 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮步驟 A將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚-1,3-二酮(5.0 g，18.1 mmol，1.0當量) 哌啶-4-基甲醇(2.50 g，21.7 mmol，1.2當量)及DIEA (7.02 g，54.3 mmol，3.0當量)於NMP (100 mL)中之溶液在120℃下攪拌4小時。添加水且將所得混合物用EtOAc (3 x 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (2:3)溶離，得到呈黃色油狀物之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(6.7 g，99%)。LCMS (ESI, m/z): 372.15 [M+H] ⁺。步驟 B將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(500 mg，1.35 mmol，1.0當量)、對甲苯磺醯氯(308 mg，1.62 mmol，1.2當量)、TEA (409 mg，4.04 mmol，3.0當量)及DMAP (82 mg，0.673 mmol，0.5當量)於DCM (40 mL)中之溶液攪拌過夜。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-甲基苯磺酸(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲酯(620 mg，88%)。LCMS (ESI, m/z): 526.15 [M+H] ⁺。步驟 C將4-甲基苯磺酸{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-4-基]哌啶-4-基}甲酯(100 mg，0.19 mmol，1.0當量)、5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(78 mg，0.19 mmol，1.0當量)、DIEA (74 mg，0.57 mmol，3.0當量)及KI (15.8 mg，0.095 mmol，0.5當量)於ACN (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至95%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm)且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至47% B在10 min, 47% B；波長：254/220 nm；RT (min): 10.92)，得到呈黃色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(32 mg，22%)。LCMS (ESI, m/z): 761.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.07(s, 1H), 11.05 (s, 1H),7.56 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dq, J = 7.9, 4.2 Hz, 2H), 6.88 (dt, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 5.13-4.99 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.72-3.54 (m, 4H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.99-2.78 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1) 2.16-2.06 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H) 1.95-1.81 (m, 4H), 1.81-1.66 (m, 3H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 3H), 1.38-1.15 (m, 3H)。

實例36及37係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 35)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
36	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 733.35 [M+H] ⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (d, 3.7 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 3H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 5H), 1.81-1.68 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 2H).
37	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 733.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.56 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.785 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.98(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91-3.77 (m, 4H), 3.622(s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 3H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 1H).

實例 38 ：合成3-(4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將3-(4-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(160 mg，0.49 mmol，1.0當量)、氮雜環丁烷-3-基甲醇鹽酸鹽(73 mg，0.59 mmol，1.2當量)、Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(o-picoline) (42 mg，0.05 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(323 mg，0.99 mmol，2.0當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。過濾所得混合物，用DCM (3 x 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，5%至20%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之3-(4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(95 mg，58%)。LCMS (ESI, m/z): 330.15 [M+H] ⁺。步驟 B向3-(4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90 mg，0.27 mmol，1.0當量)、TEA (138 mg，1.37 mmol，5.0當量)及DMAP (16.7 mg，0.14 mmol，0.5當量)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中在0℃下逐份添加甲磺酸酐(143 mg，0.82 mmol，3.0當量)，隨後在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，5%至30%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之甲磺酸(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯(78.2 mg，70%)。LCMS (ESI, m/z): 408.15 [M+H] ⁺。步驟 C將甲磺酸(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氮雜環丁烷-3-基)甲酯(78 mg，0.19 mmol，1.0當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(86 mg，0.21 mmol，1.1當量)、DIEA (223 mg，1.73 mmol，9.0當量)及KI (64 mg，0.38 mmol，2.0當量)於ACN (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物且殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ACN (63:37)溶離且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至40% B在10 min, 40% B；波長：254 nm；RT (min): 8.6)，得到呈白色固體狀之3-(4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.8 mg，10%)。LCMS (ESI, m/z): 719.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.11 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.49-4.25 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.11- 3.01 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.37 -1.22 (m, 3H)。

實例 39 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮步驟 A將4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-2-胺基-6-氟苯甲酸甲酯(2.0 g，6.17 mmol，1.0當量)及3-(㗁烷-4-基)丙腈(1.72 g，12.3 mmol，2.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(50 mL，4 M)中之溶液在40℃下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液中和至pH 7。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3 x 10 mL)洗滌，得到呈黃色粗固體狀之7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.2 g)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 432.20 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.2 g，7.42 mmol，1.0當量)及NaOH水溶液(20 ml，5M)中之溶液在80℃下攪拌過夜。用濃HCl將混合物中和至pH 7。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(3 x 10 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.8 g，62%)。LCMS (ESI, m/z): 390.20 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.8 g，4.62 mmol，1.0當量)、2-溴乙酸三級丁酯(856 mg，4.39 mmol，0.95當量)及DIEA (1.79 g，13.8 mmol，3.0當量)於NMP (5 mL)中之溶液攪拌過夜。反應混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至95%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(548 mg，24%)。LCMS (ESI, m/z): 504.30 [M+H] ⁺。步驟 D將2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯(548 mg，1.09 mmol，1.0當量)及TFA (2 mL)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈紅色粗固體狀之2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(1.3 g)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 448.25 [M+H] ⁺。步驟 E將2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(196 mg，0.45 mmol，1.0當量)、DIEA (173 mg，1.34 mmol，3.0當量)及HATU (204 mg，0.54 mmol，1.2當量)於DMF (3 mL)中之溶液攪拌8小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至95%梯度在25 min內；偵測器，UV 254 nm)且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XselectCSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：6% B至20% B在8 min, 20% B；波長：254/220 nm；RT (min): 8)，得到呈黃色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(16.5 mg，4%)。LCMS (ESI, m/z): 869.45 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 -7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 4H), 3.49-3.13 (m, 7H), 3.01-2.75 (m, 5H), 2.74-2.50 (m, 8H), 2.38--1.61 (m, 15H) 1.55-0.99 (m, 7H)。

實例 40 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，1.23 mmol，1.0當量)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(421 mg，2.46 mmol，2.0當量)、HOAc (74 mg，1.23 mmol，1.0當量)及STAB (1303 mg，6.15 mmol，5.01當量)於DCE (10 mL)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈淺黃色固體狀之3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯. (468 mg，68%)。LCMS (ESI, m/z): 563.45 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.36 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，1 mol/L)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 463.35 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(54 mg，0.195 mmol，0.90當量)於NMP (4 mL)中之溶液在120℃下在微波爐中加熱1小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm)，且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至43% B在10 min, 43% B；波長：254 nm；RT (min): 11.1)，得到呈黃色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(20.2 mg，13%)。LCMS (ESI, m/z): 719.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94-6.73 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.6, 1H), 4.30 (t, J = 6.8, 2H), 4.08-3.90 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 3H)。

實例41及42係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 40)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
41	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 719.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 3H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.53-1.22 (m, 4H).
42	5-(3-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 755.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 4.24-4.04 (m, 3H), 4.00-3.71 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 3H).

實例 43 ：合成(E)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮步驟 A將5-溴-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚-1,3-二酮(500 mg，1.48 mmol，1.0當量)、三級丁基二甲基{[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基}矽烷(442 mg，1.48 mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl ₂(217 mg，0.297 mmol，0.2當量)及NaHCO ₃(374 mg，4.45 mmol，3.0當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至71%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之(E)-5-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(330 mg，52%)。LCMS (ESI, m/z): 429.18 [M+H] ⁺。步驟 B將5-[(1E)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-烯-1-基]-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚-1,3-二酮(240 mg，0.56 mmol，1.0當量)及TBAF (293 mg，1.12 mmol，2.0當量)於THF (2 mL)中之溶液攪拌1小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至25%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之(E)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-羥基丙-1-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(150 mg，85%)。LCMS (ESI, m/z): 315.09 [M+H] ⁺。步驟 C將(E)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3羥基丙-1-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(90 mg，0.29 mmol，1.0當量)、TEA (58 mg，0.57 mmol，2.0當量)、Ac ₂O (35.1 mg，0.34 mmol，1.2當量)及DMAP (3.50 mg，0.029 mmol，0.1當量)於THF (2 mL)中之溶液攪拌1小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至48%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之乙酸(E)-3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)烯丙酯(80 mg，78%)。LCMS (ESI, m/z): 357.10 [M+H] ⁺。步驟 D將乙酸(E)-3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)烯丙酯(30 mg，0.095 mmol，1.0當量)、5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(38.9 mg，0.095 mmol，1.0當量)及Pd(PPh ₃) ₄(33.1 mg，0.028 mmol，0.3當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液在40℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至49%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至42% B在9 min, 42% B；波長：254/220 nm；RT (min): 8.9)，得到呈白色固體狀之(E)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(12.2 mg，17%)。LCMS (ESI, m/z): 704.25 [M+H] ⁺, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6,79-6.62 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.28-3,21(m, 2H), 3.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.96-2.89 (M, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.87 -1.81(m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.53-1.28 (m, 5H)。

實例 44 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮步驟 A將7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(氯甲基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，1.41 mmol，1.0當量)、1-甲基哌啶-4-硫醇(185 mg，1.41 mmol，1.0當量)及NaOH (226 mg，5.65 mmol，4.0當量)於水(3 mL)中之溶液攪拌5小時。將混合物用HCl (12M)中和至pH 7。殘餘物藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至70%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(526 mg，80%)。LCMS (ESI, m/z): 463.21 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，0.432 mmol，1當量)、HCl (1 mL)及水(2 mL)中之溶液在70℃下攪拌2天。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(350 mg，粗製)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 421.20 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(50 mg，0.119 mmol，1.0當量)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(49.3 mg，0.178 mmol，1.5當量)、DIEA (92.2 mg，0.714 mmol，6.0當量)於NMP (2 mL)中之溶液在120℃下攪拌12小時。混合物藉由逆向管柱純化且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至40% B在10 min, 40% B；波長：254 nm；RT (min): 8.5)，得到呈黃綠色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(9.7 mg，12%)。LCMS (ESI, m/z): 677.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 7H), 1.50-1.33 (m, 5H)。

實例 45 ：合成3-(4-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮將3-(4-胺基苯基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，0.49 mmol，1.0當量)及7-{[1-(4-氯丁-2-炔-1-基)哌啶-4-基]甲氧基}-5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(242 mg，0.49 mmol，1.0當量)於EtOH (2.5 mL)中之溶液在60℃下攪拌1天。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至17%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至49% B在8 min, 49% B；波長：254/220 nm；RT (min): 8)，得到呈白色固體狀之3-(4-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮(20.8 mg，6%)。LCMS (ESI, m/z): 662.35 [M+H] ⁺, ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 6H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.26 -3.20(m, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 3H), 1.53 - 1.27 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H)。實例 46 ：合成3-((4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁基)甲氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將N-(4-羥基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，4.78 mmol，1.0當量)、(3,3-二甲氧基環丁基)甲醇(1.05 g，7.17 mmol，1.5當量)及PPh ₃(1.88 g，7.17 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液在0℃下攪拌5分鐘。在0℃下向混合物中逐滴添加DEAD (1.25 g，7.17 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (3:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之(4-((3,3-二甲氧基環丁基)甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(1 g，62%)。LCMS (ESI, m/z): 338.20[M+H] ⁺。步驟 B將(4-((3,3-二甲氧基環丁基)甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(570 mg，1.69 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液攪拌2分鐘，隨後在0℃下添加HCl (8.45 mL，8.45 mmol，5.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，得到呈灰白色粗固體狀之(4-((3-側氧基環丁基)甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(480 mg，98%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。此產生LCMS (ESI, m/z): 292.15 [M+H] ⁺。步驟 C將(4-((3-側氧基環丁基)甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(328 mg，1.13 mmol，1.0當量)、5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(459 mg，1.13 mmol，1.0當量)、NaBH(OAc) ₃(716 mg，3.38 mmol，3.0當量)及HOAc (67.6 mg，1.13 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液攪拌過夜。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至68%梯度在25 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之(4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁基)甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，39%)。LCMS (ESI, m/z): 683.50[M+H] ⁺。步驟 D將(4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁基)甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.439 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)及TFA (5 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至69%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之7-((1-(3-((4-胺基苯氧基)甲基)環丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，39%)。LCMS (ESI, m/z): 583.30[M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(3-((4-胺基苯氧基)甲基)環丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，0.17 mmol，1.0當量) ,3-溴哌啶-2,6-二酮(39.5 mg，0.21 mmol，1.2當量)及NaHCO ₃(1.44 mg，0.018 mmol，2.0當量)於ACN (0.5 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至38%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之3-((4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁基)甲氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(41.1 mg，31%)。LCMS (ESI, m/z): 684.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.08 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.76 - 6.55 (m, 4H), 5.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91-3.73 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.38 -3.24 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.30-2.22(m, 1H), 2.21-2.00 (m, 3H), 1.85-1.35 (m, 13H), 1.34-1.18 (m, 2H)。

實例 47 ：合成3-({4-[3-({4-[({5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)環丁氧基]苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將N-(4-羥基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，4.78 mmol，1.0當量)、3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯(0.95 g，7.31 mmol，1.5當量)、(1.05 g，7.17 mmol，1.5當量)、DEAD (1.25 g，7.17 mmol，1.5當量)及PPh ₃(1.91 g，7.26 mmol，1.5當量)於THF (15 mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (5:1)溶離，得到呈白色固體狀之3-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯氧基}環丁烷-1-甲酸甲酯(1 g，65%)。LCMS (ESI, m/z): 322.35 [M+H] ⁺。步驟 B在0℃下向3-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯氧基}環丁烷-1-甲酸甲酯(980 mg，3.05 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiAlH ₄(3.8 mL，7.60 mmol，2.49當量)，隨後在室溫下攪拌1小時。在0℃下將反應用Na ₂SO ₄.10H ₂O水溶液淬滅。過濾所得混合物且用DCM洗滌濾餅。真空下濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (2:1)溶離，得到呈白色固體狀之N-{4-[3-(羥基甲基)環丁氧基]苯基}胺基甲酸三級丁酯(760 mg，85%)。LCMS (ESI, m/z): 294.36 [M+H] ⁺。步驟 C將N-{4-[3-(羥基甲基)環丁氧基]苯基}胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.36 mmol，1.0當量)及Dess-Martin試劑(602 mg，1.42 mmol，1.04當量)於DCM (13 mL)中之溶液攪拌1小時。隨後添加5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(562 mg，1.38 mmol，1.01當量)且將溶液攪拌1小時。隨後在0℃下添加NaBH ₃CN (190 mg，3.02 mmol，2.22當量)且在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至62%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之N-{4-[3-({4-[({5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)環丁氧基]苯基}胺基甲酸三級丁酯(400 mg，43%)。LCMS (ESI, m/z): 683.85 [M+H] ⁺。步驟 D將N-{4-[3-({4-[({5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)環丁氧基]苯基}胺基甲酸三級丁酯(400 mg，0.59 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)及TFA (5 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至45%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之7-[(1-{[3-(4-胺基苯氧基)環丁基]甲基}哌啶-4-基)甲氧基]-5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(240 mg，70%)。LCMS (ESI, m/z): 583.74 [M+H] ⁺。步驟 E將7-[(1-{[3-(4-胺基苯氧基)環丁基]甲基}哌啶-4-基)甲氧基]-5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(240 mg，0.41 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(159 mg，0.83 mmol，2.01當量)及DIEA (160 mg，1.24 mmol，3.01當量)於NMP (6 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至55%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到粗產物(210mg)，其藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：35% B至55% B在10 min, 55% B；波長：254/220 nm；RT (min): 10.5)，得到粗產物。將粗產物(70mg)進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+ 0.1% NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：35% B至55% B在10 min, 55% B；波長：254/220 nm；RT (min): 10.5)，得到呈白色固體狀之3-({4-[3-({4-[({5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)環丁氧基]苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮(57 mg，19%)。LCMS (ESI, m/z): 694.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.61 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 5.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.68 -4.34 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82-2.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H) 2.44-2.34 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 3H), 1.98-1.76 (m, 5H), 1.74-1.58 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 2H)。

實例 48 ：合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮將7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(124 mg，0.26 mmol，1.0當量)、DIEA (102 mg，0.79 mmol，3.0當量)及3-((4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(76.1 mg，0.26 mmol，1.0當量)於DMSO (3 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：MeOH；流動速率：20 mL/min；梯度：60% B至70% B在10 min, 70% B；波長：254 nm；RT (min): 9)，得到呈白色固體狀之3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(22.4 mg，10%)。LCMS (ESI, m/z): 722.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.35 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.25(m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 4H), 1.55 - 1.20 (m, 5H), 1.11 - 1.05(m, 1H)。

實例 48a 及 48b ：合成(S)-3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮及(R)-3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮將50 mg外消旋3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮藉由對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH ₃-MeOH)，移動相B：EtOH: DCM=1:1；流動速率：20 mL/min；梯度：9.0% B至90% B在24 min；波長：254/220 nm；RT1: 8.13 min (實例48a)；RT2: 20.70 min (實例48b)；樣品溶於甲醇:DCM=1:1；注射體積：3 mL；運行次數：2。直接濃縮溶離份且隨後凍乾，得到標題化合物。未指定絕對立體化學。實例 48a ：使用上述條件分離出呈灰色固體狀之第一溶離異構物(5.4 mg)。LCMS (ESI, m/z):722.40 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz 2H), 5.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H),3.62 (s, 2H), 3.53-3.41(m, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 5H), 2.78-2.58(m,3H),2.57 - 2.53 (m, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 5H), 1.83-1.65 (m, 3H),1.55-1.41 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 2H)。實例 48b ：用上述條件分離出呈灰色固體狀之第二溶離異構物(3.6 mg)。LCMS (ESI, m/z):722.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 5H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 9H), 2.15 - 1.85 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.48 - 1.20 (m, 4H)。

實例49及50係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 48)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
49	3-((4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 721.10 [M+H] ⁺. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m,1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41- 3.29 (m,1H), 3.12 - 3.01(m,1H), 2.93 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.42 (s, 4H), 1.95 - 1.80 (m, 7H), 1.73- 1.37 (m, 11H), 1.28 - 1.19(m, 4H).
50	3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 790.40 [M+H]+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 4H), 6.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H),2.92 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.67 (m, 9H)，1.53 - 1.24 (m, 6H).

實例 51 ：合成3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(300 mg，0.65 mmol，1.0當量)、1-氟-4-硝基苯(91.5 mg，0.65 mmol，1.0當量)、DIEA (251 mg，1.95 mmol，3.0當量)及NMP (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至70%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(224 mg，59%)。LCMS (ESI, m/z): 584.23 [M+H] ⁺。步驟 B將Fe (107 mg，1.92 mmol，5.0當量)、NH ₄Cl (41.1 mg，0.77 mmol，2.0當量)、EtOH (3 mL，51.6 mmol，135當量)於水(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌10分鐘，隨後在80℃下逐份添加5-氟-7-((1-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(224 mg，0.38 mmol，1當量)。將混合物在80℃下在微波爐中加熱30分鐘。將所得溶液在80℃下過濾，用EtOH (30 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至60%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之7-((1-(1-(4-胺基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(177 mg，83%)。LCMS (ESI, m/z): 554.25 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(1-(4-胺基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(177 mg，0.32 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(73.7 mg，0.38 mmol，1.2當量)、DIEA (82.6 mg，0.64 mmol，2.0當量)及NMP (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至40% B在8 min, 40% B；波長：220/254 nm；RT (min): 5.84)，得到呈紫色固體狀之3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(31.5 mg，15%)。LCMS (ESI, m/z): 665.35 [M+H] ⁺; ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.12 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.87-2.59 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 8H), 1.56-1.20 (m, 5H)。

實例52及53係根據合成3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 51)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
52	3-((4-(3-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 701.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 10.80 (br, 1H), 8.18 (s, 1H，HCOOH), 6.91 (s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.84-6.23 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 2H), 3.89-3.79 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 3H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.48-2.05 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 5H), 1.69-1.39 (m, 4H).
53	3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 679.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.19 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.95-6.84 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32-6.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87-3.74 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 9H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.96-1.83 (m, 6H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.50-1.18 (m, 8H).

實例 54 ：合成1-(3-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮甲酸鹽將1-(3-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100 mg，0.363 mmol，1.0當量)、Dess-Martin高碘烷(169 mg，0.399 mmol，1.1當量)及DCM (3 mL)中之溶液攪拌2小時。隨後歷經1分鐘逐滴添加5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(148.02 mg，0.363 mmol，1當量)。將所得混合物攪拌1小時且隨後歷經1分鐘添加STAB (385 mg，1.82 mmol，5.0當量)。將所得混合物攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (60%: 40%)溶離，得到粗產物，其進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XselectCSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至20% B在10 min, 20% B；波長：254/220 nm；RT (min): 8.68)，得到呈灰白色固體狀之1-(3-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮甲酸鹽(20 mg，8%)。LCMS(ES,m/z): 665.40 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.44-6.13 (m, 2H) , 4.01-3.96 (m, 2H) , 3.94-3.88 (m, 2H) , 3.85-3.79 (m, 2H) , 3.76-3.70 (m, 2H) , 3.63-3.60 (m, 2H) , 3.36-3.29 (m, 4H) , 3.11-3.01 (m, 1H) , 2.99-2.81 (m, 3H) , 2.71-2.65 (m, 2H) , 2.63-2.55 (m, 2H) , 2.04-1.93 (m, 2H) , 1.92-1.85 (m, 2H) , 1.82-1.68 (m, 3H) , 1.51-1.39 (m, 2H) , 1.38-1.24 (m, 2H)。

實例 55 ：合成3-((4-(4-(2-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將1-(4-硝基苯基)哌𠯤(2.0 g，9.65 mmol，1.0當量)、2-氯乙醛(3.79 g，48.3 mmol，5.0當量)、STAB (4.09 g，19.3 mmol，2.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (52:48)溶離，得到呈黃色固體狀之1-(2-氯乙基)-4-(4-硝基苯基) 哌𠯤(2.5 g，96%)。LCMS (ESI, m/z):270.09 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，0.34 mmol，1.0當量)、1-(2-氯乙基)-4-(4-硝基苯基)哌𠯤(395 mg，1.47 mmol，1.3當量)及K ₂CO ₃(312 mg，2.25 mmol，2.0當量)於ACN (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (97:3)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((3,3-二氟-1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(216 mg，28%)。LCMS (ESI, m/z): 677.25[M+H] ⁺。步驟 C將7-((3,3-二氟-1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(210 mg，0.31 mmol，1.0當量)、SEM-Cl (155 mg，0.93 mmol，3.0當量)及Cs ₂CO ₃(303 mg，0.93 mmol，3.0當量)於THF (4 ml)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (98:2)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((3,3-二氟-1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(102 mg，41%)。LCMS (ESI, m/z): 807.35 [M+H] ⁺。步驟 D將Fe (101 mg，1.81 mmol，10當量)、NH ₄Cl (12.9 mg，0.24 mmol，2.0當量)、EtOH (3 mL)及水(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌10分鐘，且隨後在80℃下分批添加7-((3,3-二氟-1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(97 mg，0.18 mmol，1.0當量)。在80℃下過濾掉不溶性固體且用EtOH (30 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (95:5)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((1-(2-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(70 mg，75%)。LCMS (ESI, m/z): 777.40[M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(2-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(65 mg，0.084 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(32 mg，0.17 mmol，2.0當量)、NaHCO ₃(14 mg，0.17 mmol，2.0當量)於ACN (1.5 mL)中之溶液在90℃下攪拌3天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (96:4)溶離，得到呈藍色固體狀之3-((4-(4-(2-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(36 mg，48%)。LCMS (ESI, m/z): 888.40 [M+H] ⁺。步驟 F將3-((4-(4-(2-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽膠)乙氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(35 mg，0.039 mmol，1.0當量)於TFA (0.5 mL)及DCM (2.5 mL)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(45 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH C18OBD管柱，30*150mm, 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：14% B至24% B在10 min, 24% B；波長：254/220 nm；RT1(min): 7.57)，得到呈灰白色固體狀之3-((4-(4-(2-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(7.2 mg，24%)。LCMS (ESI, m/z): 759.25[M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 5.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H),4.29 - 4.06 (m, 3H), 3.76 - 3.89 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 6H), 2.49 - 2.26 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 1H),2.01 - 1.80 (m, 3H), 1.62 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 2H)。

實例 56 ：合成3-((4-(4-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將1-(4-硝基苯基)哌𠯤(620 mg，2.99 mmol，1.0當量)及3-(羥基甲基)環丁-1-酮(449 mg，4.98 mmol，1.5當量)及STAB (1270 mg，5.98 mmol，2.0當量)於DCE (15 mL)中之溶液在氮氣氛圍下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM溶離，得到呈黃色固體狀之(3-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲醇(940 mg)，其無需純化即在下一步中使用。LCMS (ESI, m/z): 292.16 [M+H] ⁺。步驟 B將7-溴-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(260 mg，0.57 mmol，1.0當量)、(3-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲醇(183 mg，0.63 mmol，1.1當量)、Cs ₂CO ₃(373 mg，1.14 mmol，2.0當量)、RockPhos (26.8 mg，0.057 mmol，0.1當量)及Pd ₂(allyl) ₂Cl ₂(2.09 mg，0.006 mmol，0.01當量)於甲苯(5 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至65%梯度在20 min內，偵測器，UV 254 nm。此得到呈棕色固體狀之5-氟-7-((3-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(75 mg，19%)。LCMS (ESI, m/z): 665.25 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((3-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，0.150 mmol，1.0當量)、Fe (42.0 mg，0.75 mmol，5.0當量)及NH ₄Cl (16.1 mg，0.300 mmol，2.0當量)於EtOH (3 mL)及水(0.6 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。在80℃下過濾所得混合物且用乙醇(3x5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至51%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈黑色固體狀之7-((3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(60 mg，63%)。LCMS (ESI, m/z): 635.27 [M+H] ⁺。步驟 D將7-((3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(50 mg，0.079 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(23 mg，0.12 mmol，1.5當量)及NaHCO ₃(20 mg，0.24 mmol，3.0當量)於ACN (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌48小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至39%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈灰色固體狀之3-((4-(4-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(16 mg，28%)。LCMS (ESI, m/z): 373.80 [M/2+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.09 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H),3.60 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.80 - 2.78 (m, 3 H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 7H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 2H)。

實例 57a 及 57b：合成7-(((1s,3s)-3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮及7-(((1r,3r)-3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A將374 mg之7-((3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的反式及順式混合物藉由製備型HPLC在以下條件下分離：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至38% B在10 min；波長：220/254 nm；RT: 12.47 min (57-A-a) and 14.10 min (57-A-b)。此得到呈灰色固體狀之產物57-A-a (52 mg；第一溶離異構物)及呈灰色固體狀之產物57-A-b (79 mg；第二溶離異構物)。未指定異構物之立體化學。LCMS (ESI, m/z):635.20 [M+H] ⁺。步驟 B將來自步驟A之產物57-A-a (52 mg，0.07 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(20 mg，0.105 mmol，1.5當量)及NaHCO ₃(18 mg，0.21 mmol，3.0當量)於ACN (6 mL)中之溶液在90℃下攪拌48小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃),10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰色固體狀之實例57a (8.7 mg，15%)。LCMS (ESI, m/z): 746.20[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ10.75 (s, 1H), 6.88 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.13 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.86 (d, J = 10-Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 7H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.53 -1.44 (m, 2H)。步驟 C將來自步驟A之產物57-A-b (74 mg，0.099 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(29 mg，0.15 mmol，1.5當量)及NaHCO ₃(25 mg，0.30 mmol，3.0當量)於ACN (7 mL)中之溶液在90℃下攪拌48小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm.，得到呈灰色固體狀之實例57b (18 mg，20%)。LCMS (ESI, m/z):746.20[M+H] ⁺¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.10(s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.82 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.14 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, 6H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.55-2.36 (m, 8H), 2.25- 2.05 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H)。

實例 58 ：合成5-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-((1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮步驟 A在0℃下向2-(4-硝基苯氧基)乙醇(2.0 g，10.9 mmol，1.0當量)及對甲苯磺醯氯(4.16 g，21.8 mmol，2.0當量)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TEA (3.3 g，32.8 mmol，3.0當量)及DMAP (133 mg，1.09 mmol，0.1當量)，隨後在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-甲基苯磺酸2-(4-硝基苯氧基)乙酯(3.1 g，84%)。LCMS (ESI, m/z):338.1 [M+H] ⁺。步驟 B將4-甲基苯磺酸2-(4-硝基苯氧基)乙酯(500 mg，1.48 mmol，1.0當量)、5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(724 mg，1.77 mmol，1.2當量)、DIEA (574 mg，4.44 mmol，3.0當量)及KI (123 mg，0.74 mmol，0.5當量)於ACN (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。粗產物自DMSO / 水(1:1, 30 mL)再次結晶，得到呈白色固體狀之5-氟-7-((1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(340 mg，40%)。LCMS (ESI, m/z):573.2[M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(632 mg，1.10 mmol，1.0當量)及Na ₂S (596 mg，22.1 mmol，20當量)於EtOH (10 mL)及水(3 mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。溶液用水稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。將合併之有機層濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之7-((1-(2-(4-胺基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(179 mg，30%)。LCMS(ESI, m/z):543.25[M+H] ⁺。步驟 D將7-((1-(2-(4-胺基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(158 mg，0.29 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(61.5 mg，0.32 mmol，1.1當量)、DIEA (75.3 mg，0.58 mmol，2.0當量)及NMP (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至70%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物(128 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：15% B至20% B在8 min, 20% B；波長：254 nm；RT1(min): 8)，得到呈白色固體狀之3-((4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(23 mg，12%)。LCMS(ES,m/z): 654.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.08 (br, 1H), 10.74 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.40 - 3.39 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H)。

實例59-78係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 48)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
59	3-(5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 762.35 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.39-4.14 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 6H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.64-2.53 (m, 5H), 2.47 - 2.28 (m, 3H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.54 - 1.24 (m, 6H).
60	3-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 762.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.45 -4.25 (m,2H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 5H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 6H), 2.50 - 2.43 (m, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 5H), 1.74-1.69 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H).
61	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 776.40 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 6H) 3.13-3.00 (m, 1H),2.99-2.80 (m, 3H), 2.66-2.55 (m, 6H), 2.48-2.40 (m, 3H), 2.11 - 1.84 (m, 5H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.55 -1.20 (m, 4H)
62	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z):776.40[M+H] ⁺;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.20 - 10.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H),5.15 - 5.00(m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m,2H), 3.18 - 3.15(m,1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 5H), 2.47 - 2.44 (m, 3H), 2.15 - 1.82 (m, 7H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 3H). 1.37 - 1.19 (m, 3H)
63	3-((3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):722.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.26 (S, 1H), 6.20-6.09 (m, 2H), 5.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37-3.48(m, 2H), 3.31-3.28(m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 5H), 2.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.81-2.67 (m , 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H),2.52-2.44 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 5H),1.74-1.69 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 2H).
64	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 740.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H),6.51 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H), 5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H),3.09-3.00 (m, 1H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.79(m, 4H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H) 2.55-2.53 (m, 3H), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 5H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 2H).
65	3-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 723.50 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 6H), 5.01 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.79-3.33 (m, 3H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.09-3.05(m, 1H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.73 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H),1.36 - 1.21 (m, 2H)
66	3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 736.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 6.82(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89- 3.74 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.99- 2.88 (m, 6H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 5H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 3H).
67	3-((3-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):721.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.34 -2.25(m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 6H), 1.88 -1.82(m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 6H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 4H).
68	3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):706.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.92 - 2.91 (m, 6H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.67 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 4H), 2.51-2.44 (m, 4H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 2.10 - 1.84 (m, 5H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.54 - 1.41(m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H).
69	3-((6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 723.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H)，10.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.55 -3.34 (m, 4H), 3.25 -3.15 (m, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.92 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.54 -2.50(m, 2H), 2.48 -2.41 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 5H), 1.87 (m, 3H), 1.55 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 2H).
70	1-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 708.35 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 4H),3.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H),3.76 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 5H), 2.60-2.45 (m,2H), 2.12-2.01 (m, 4H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H).
71	3-((4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):734.30[M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.03 - 6.70 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.33-3.31(m, 2H), 3.29-3.27(m, 1H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.80-2.59 (m, 5H), 2.58 - 2.50(m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H).
72	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙炔基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 799.40[M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.93 - 7.85 (m, 3H), 6.98(s, 1H), 6.86 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz,1H), 5.17 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 4H), 3.43 - 3.34 (m, 5H), 3.14 - 3.00 (m, 5H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 6H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H).
73	3-((4-(6-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):734.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.81 - 6.62 (m, 2H), 6.62 - 6.35 (m, 2H), 5.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 4H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.77 -1.60 (m, 3H), 1.59 -1.39 (m, 3H), 1.38-1.20(m, 5H).
74	1-(6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):761.40 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 4.10-3.83 (m, 9H), 3.62 (s, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H) 2.78 - 2.74 (m,2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.12 - 1.89 (m, 7H), 1.86 - 1.71 (m, 6H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.47 - 1.21 (m, 2H).
75	1-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 762.35[M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92- 3.76 (m, 7H), 3.62 (s, 2H),3.30-3.15 (m, 5H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.94 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.49 - 1.41(m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 3H).
76	3-((4-(((3aR,5r,6aS)-2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 763.55 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01-10.09 (m,1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.80-2.55 (m, 3H), 2.49-2.38 (m, 7H), 2.19-2.05 (m, 3H), 2.01-1.81 (m , 5H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 5H), 1.38-1.21 (m, 3H).
77	1-(4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 707.25[M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 -3.72 (m, 4H) 3.61 (s, 2H), 3.31 -3.25 (m, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.03 - 1.85 (m, 6H), 1.78 - 1.53 (m, 7H),1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H).
78	3-(5-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 776.20 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.21 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.36 - 7.04 (m, 2H), 7.00 - 6.83 (m, 3H), 5.36 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 5H), 3.64 - 3.40 (m, 9H), 3.39 - 3.26 (m, 5H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.18 - 1.82 (m, 9H), 1.75 - 1.40 (m,4H).

實例 64 ：合成3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。步驟 A將5-氟-7-((1-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5 g，9.62 mmol，1當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(1.53 g，9.62 mmol，1當量)及NaHCO ₃(3.23 g，38.5 mmol，4當量)於ACN (6 mL)中之混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.2 g，55%)。LCMS (ESI, m/z): 657.15 [M-H] ^-。步驟 B將5-氟-7-((1-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.2 g，4.9 mmol，1當量)、Fe (1.36 g，24.3 mmol，5當量)及NH ₄Cl (0.52 g，9.72 mmol，2當量)於EtOH (50 mL)及水(5 mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。過濾混合物，且用EtOH (5x10 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (8:1)溶離，得到呈白色固體狀之7-((1-(2-(4-(4-胺基-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.6 g，85%)。LCMS (ESI, m/z): 627.30 [M-H] ^-。步驟 C將7-((1-(2-(4-(4-胺基-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.8 g，2.9 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(3.02 g，15.7 mmol，5.5當量)及NaHCO ₃(1.92 g，22.9 mmol，8當量)於ACN (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌4天。殘餘物直接藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ EtOH (10:1)溶離。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至25%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(962 mg，45%)。LCMS (ESI, m/z): 740.15[M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H), 5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 4H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H) 2.55-2.53 (m, 3H), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 5H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 2H)。

實例 64a 及 64b ：分離(R)-3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮及(S)-3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。將500 mg外消旋3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 64)藉由製備型HPLC在以下條件下分離：(管柱：CHIRALPAK IF, 2 * 25 cm, 5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH ₃-MeOH)，移動相B：EtOH: DCM = 1: 1；流動速率：20 mL/min；梯度：80% B至80% B在32 min；波長：220/254 nm；RT (min): 8.17 ( 實例 64a)；RT (min): 17.82 ( 實例 64b)；樣品溶劑：EtOH: DCM = 1: 1-HPLC；樣品濃度：22.2 mg/mL；注射體積：1.5 mL；運行次數：15)。將溶離份濃縮且隨後凍乾，得到標題化合物。未指定絕對立體化學。實例 64a ：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第一溶離異構物(213 mg)。LCMS (ESI, m/z): 740.40 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.96 - 6.76 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 15.2, 2.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.36 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.09 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.89 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H) 。管柱：CHIRALPAK IF-3；移動相A：Hex (0.2% DEA): (EtOH: DCM = 1: 1) = 20: 80；流動速率：1.0 mL/min；滯留時間：1.707 min (較快的峰)。實例 64b ：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第二溶離異構物(209 mg)。LCMS (ESI, m/z): 740.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 15.1, 2.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 6H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 6H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 7H), 1.50-1.20 (m, 4H)。管柱：CHIRALPAK IF3；移動相A：Hex (0.2% DEA): (EtOH : DCM = 1: 1) = 20: 80；流動速率：1.0 mL/min；滯留時間：4.064 min (較慢的峰)。

實例 79a 及 79b ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮。將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-[3-(羥基甲基)環丁氧基]異吲哚-1,3-二酮(140 mg，0.39 mmol，1.0當量)及Dess-Martin試劑(182 mg，0.43 mmol，1.1當量)於DCM (4 mL)中之溶液攪拌1小時。向上述混合物中添加5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(159 mg，0.39 mmol，1.0當量)逐份添加。將所得混合物攪拌2小時。在0℃下逐份添加STAB (248 mg，1.17 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。將所得混合物在真空下濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至47%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：X-selectCSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1% NH ₄OH)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至58% B在9 min, 58% B；波長：254/220 nm；RT(min)：7.58 (實例79a)；7.93 (實例79b)，得到標題化合物。實例 79a ：呈白色固體狀之(22 mg，7%)。LCMS (ESI, m/z):748.20 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.83 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 2H), 6.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.83-4.75(m,1H),4.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.90-2.78(m, 3H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.45-2.35(m, 2H), 2.29-2.15(m, 2H), 2.10-1.85 (m, 5H), 1.74-1.62 (m, 5H), 1.48 -1.15 (m, 5H)。實例 79b ：呈白色固體狀之(16 mg，5%)。LCMS (ESI, m/z):748.20 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 2H), 6.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.15-5.01 (m, 2H), 4.13 - 3.75 (m, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.90-2.76 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.08-1.82(m, 6H), 1.81-1.55 (m, 6H), 1.54-1.18 (m, 7H)。

實例80a及80b係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 79a 及 79b)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
80a	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((1r,3r)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮	C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至35%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至45% B在9 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min): 8.9; (53 mg，12%)，呈白色固體狀。LCMS (ESI, m/z): 748.25 [M+H] ⁺, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.72 - 6.98 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.665-2.50 (m, 3H), 2.40-2.35 (m, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 5H), 1.52 - 1.19 (m, 5H).
80b	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((1s,3s)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮	(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至45% B在9 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT2(min): 9.2; (12 mg，5%)，呈白色固體狀。LCMS (ESI, m/z): 748.20 [M+H] ⁺, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.47 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 2.77 (m,5H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 7H), 1.63 - 1.33 (m, 4H).

實例 81 ：合成3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌啶(6.8 g，19.2 mmol，1.0當量)、3-羥基環丁-1-酮(1.66 g，19.2 mmol，1.0當量)及STAB (20.4 g，96.2 mmol，5.0當量)於DCE (70 mL)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH in 水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至93%梯度在40 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之3-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁-1-醇(6.32 g , 78%)。LCMS (ESI, m/z): 424.25 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁-1-醇(6.32 g，14.9 mmol，1.0當量)、1-氟-4-硝基苯(2.11 g，14.9 mmol，1.0當量)及t-BuOK (3.35 g，29.9 mmol，2.0當量)於DMSO (100 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。將所得混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (7 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液且粗產物藉由正相層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (5:1)溶離，得到呈黃色油狀物之(1-(3-(4-硝基苯氧基)環丁基)哌啶-4-基)甲醇(1.75 g，38%)。LCMS (ESI, m/z): 307.15[M+H] ⁺。步驟 C將(1-(3-(4-硝基苯氧基)環丁基)哌啶-4-基)甲醇(1.5 g，4.90 mmol，1.0當量)、7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.83 g，4.90 mmol，1.0當量)、Cs ₂CO ₃(3.19 g，9.79 mmol，2.0當量)、Pd ₂(allyl) ₂Cl ₂(17.9 mg，0.049 mmol，0.01當量)及RockPhos (0.23 g，0.490 mmol，0.10當量)於甲苯(10 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至60%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈棕色油狀物之5-氟-7-((1-(3-(4-硝基苯氧基)環丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(450 mg，15%)。LCMS (ESI, m/z): 599.25 [M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-((1-(3-(4-硝基苯氧基)環丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(440 mg，0.74 mmol，1.0當量)、Fe (121 mg，2.17 mmol，10當量)及NH ₄Cl (157 mg，2.94 mmol，4.0當量)於水(2 mL)及EtOH (8 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至50%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈棕色油狀物之7-((1-(3-(4-胺基苯氧基)環丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(152 mg，36%)。LCMS (ESI, m/z): 569.30 [M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(3-(4-胺基苯氧基)環丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(130 mg，0.23 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(43.9 mg，0.23 mmol，1.0當量)及NaHCO ₃(38.4 mg，0.46 mmol，2.0當量)於ACN (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ ACN (28:72)溶離且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化((管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：40% B至45% B在8 min, 45% B；波長：220 nm；RT1(min): 8)，得到呈白色固體狀之3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(33.8 mg，22%)。LCMS (ESI, m/z): 680.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.74 (s, 1H),6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.65 - 6.53 (m, 5H), 5.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H),3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H),3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 3H), 1.91-1.65 (m, 10H), 1.62-1.18 (m, 7H)。

實例 82：合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，0.51 mmol，1.0當量)、氯乙醛(202 mg，2.57 mmol，5.0當量)及STAB (218 mg，1.03 mmol，2.0當量)於DCM (3 mL)中之混合物攪拌2小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，40%)。LCMS (ESI, m/z): 452.20 [M+H] ⁺。步驟 B將7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)、3-((4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(95.7 mg，0.33 mmol，1.5當量)及DIEA (143 mg，1.11 mmol，5.0當量)於DMSO (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。粗產物藉由逆向急驟在以下條件下純化(ACN:水=30:70)，得到所要產物，其進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：7% B至11% B在8 min, 11% B；波長：220 nm；RT1(min): 12，得到呈深色固體狀之3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(15 mg，10%)。LCMS (ESI, m/z): 704.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.03 (s, 1H), 10.73 (s, 1H) , 6.88-6.76 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.35 (br, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 4H), 3.18-3.01(m, 2H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.70- 2.56 (m,10H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.86-1.76 (m,3H), 1.71-1.55 (m,4H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.08 (m, 3H)。

實例83係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 82)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
83	3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 736.50 [M+H] ⁺;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H), 7.25 - 7.15(m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H),3.54 - 3.40 (m, 4H),3.28 - 3.15 (m, 4H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.00 (m, 10H)

實例 84：合成3-((4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。步驟 A向5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.0 g，12.3 mmol，1.0當量)於DCE (30 mL)中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.89 g，24.5 mmol，2.0當量)且將反應物攪拌過夜。分批添加STAB (13.0 g，61.4 mmol，5.0當量)。將混合物在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃),10%至60%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈白色固體狀之4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.1 g , 15%)。LCMS (ESI, m/z): 591.25 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.1 g，1.86 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(25 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。藉由LCMS偵測反應。完成後，減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.7 g)。粗物質未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 491.20[M+H] ⁺。步驟 C將7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.2 g，2.45 mmol，1.0當量)於DCE (20 mL)中之溶液用N-(4-甲醯基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.08 g，4.89 mmol，2.0當量)處理2小時，隨後分批添加STAB (2.59 g，12.2 mmol，5.0當量)。將所得混合物攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至60%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈白色固體狀之(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(1 g,59%)。LCMS (ESI, m/z):696.30[M+H] ⁺。步驟 D將(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，0.72 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物。將粗產物用飽和NaHCO ₃(水溶液)鹼化至pH 8。且隨後濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至60%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之7-((1'-(4-胺基苯甲基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(260 mg，57%)。LCMS (ESI, m/z):596.35[M+H] ⁺。步驟 E將7-((1'-(4-胺基苯甲基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(250 mg，0.42 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(80.6 mg，0.42 mmol，1.0當量)及NaHCO ₃(70.5 mg，0.84mmol，2.0當量)於ACN (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌兩天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ ACN (59:41)溶離且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：30% B至40% B在10 min, 40% B；波長：254 nm；RT1(min): 9，得到呈白色固體狀之3-((4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(90 mg，30%)。LCMS (ESI, m/z):707.30[M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.12 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 3H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 1.97 -1.60 (m, 10H), 1.54- 1.20 (m, 5H)。

實例 85 ：合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮將7-(氯甲基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(30 mg，0.088 mmol，1.0當量)、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-[4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基]異吲哚-1,3-二酮(37 mg，0.088 mmol，1.0當量)及DIEA (33.9 mg，0.26 mmol，3.0當量)於ACN (2 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1天。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至36%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XselectCSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.05% FA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：2% B至28% B在9 min內, 28% B；波長：254/220 nm；RT1(min): 8.17)，得到呈黃色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(22.7 mg，35%)。LCMS(ES, m/z):732.25[M+H] ⁺, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.29 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 5.11-5.04 (m,1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 6H), 3.15-2.75(m, 5H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 5H), 2.10-1.80 (m, 5H), 1.52 - 1.33 (m, 4H)。

實例 86 ：合成3-((4-(4-(4-(2-(5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.30 g，6.16 mmol，1.0當量)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.22 g，6.16 mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl ₂(451 mg，0.62 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(1.70 g，12.3 mmol，2.0當量)於二㗁烷(20 ml)及水(5mL)中之溶液在70℃下攪拌2小時。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀物之(E)-7-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.6g, 71%)。LCMS (ESI, m/z):365.10 [M+H] ⁺。步驟 B將(E)-7-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.4 g，3.84 mmol，1.0當量)於TFA (5 mL)及DCM (25 mL)中之溶液攪拌1小時。真空下濃縮所得溶液。將殘餘物用飽和NaHCO ₃水溶液鹼化至pH 7且用CH ₂Cl ₂(3x10 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，得到呈棕黃色固體狀之2-(5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙醛(600 mg，46%)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 337.10 [M+H] ⁺。步驟 C將2-(5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙醛(600 mg，1.78 mmol，1.0當量)、1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤(518 mg，1.78 mmol，1.0當量)及STAB (756 mg，3.57 mmol，2.0當量)於DCE (10 mL)中之溶液攪拌2小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (5:1)溶離。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-(2-(4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(176 mg，16%)。LCMS (ESI, m/z): 611.10 [M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-(2-(4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(176 mg，0.29 mmol，1.0當量)、NH ₄Cl (31 mg，0.58 mmol，2.0當量)及Fe (81 mg，1.44 mmol，5.0當量)於EtOH (2.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。過濾所得混合物且用EtOH (3x10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-(2-(4-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(120 mg，72%)。LCMS (ESI, m/z): 581.10 [M+H] ⁺。步驟 E將7-(2-(4-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(120 mg，0.21 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(40 mg，0.21 mmol，1.0當量)及NaHCO ₃(52 mg，0.62 mmol，3.0當量)於ACN (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌1小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離。所得產物進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：X-Bridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：40% B至45% B在11 min, 45% B；波長：254 nm；RT1(min): 10，得到呈白色固體狀之3-((4-(4-(4-(2-(5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(3.4 mg，2%)。LCMS (ESI, m/z): 692.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.24 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.42 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.35 -3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 2.49-2.38 (m, 9H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.90-1.78(m, 5H), 1.54 - 1.41 (m, 4H)。

實例 87：合成3-((4-((1-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環己基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將1-氟-4-硝基苯(5.00 g，35.4 mmol，1.0當量)、4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.13 g，35.4 mmol，1.0當量)及t-BuOK (11.9 g，106 mmol，3.0當量)於THF (30 mL)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (21:29)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.75 g，50%)。LCMS (ESI, m/z):323.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，14.0 mmol，1.0當量)及HCl/1,4-二㗁烷(4 N, 20 mL)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之粗製4-(4-硝基苯氧基)哌啶(3.4 g，粗製)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI, m/z): 223.10 [M+H] ⁺。步驟 C將4-(4-硝基苯氧基)哌啶(2.0 g，9.0 mmol，1.0當量)、4-(羥基甲基)環己-1-酮(3.46 g，27.0 mmol，3.0當量)、NaBH ₃CN (1.13 g，18.0 mmol，2.0當量)於DCE (15 mL)中之溶液攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (8:17)溶離，得到呈黃色油狀物之產物，其進一步藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈黃色油狀物之(4-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)環己基)甲醇(750 mg，25%)。LCMS (ESI, m/z): 335.19 [M+H] ⁺。步驟 D將(4-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)環己基)甲醇(700 mg，2.09 mmol，1.0當量)、7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(859 mg，2.30 mmol，1.1當量)、[Pd(allyl)Cl] ₂(76.6 mg，0.21 mmol，0.1當量)、t-BuBrettPhos (102 mg，0.21 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(1364 mg，4.19 mmol，2.0當量)於甲苯(6 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。用水(5mL)稀釋反應物且水層用EtOAc (20x5 mL)萃取。將合併之有機層濃縮，且所得殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至90%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((4-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)環己基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(380 mg，29%)。LCMS (ESI, m/z): 627.25[M+H] ⁺。步驟 E將Fe (425 mg，7.62 mmol，13當量)及NH ₄Cl (63 mg，1.2 mmol，2.0當量)於EtOH (3 mL)及水(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌10分鐘，隨後在80℃下分批添加5-氟-7-((4-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)環己基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(367 mg，0.59 mmol，1.0當量)。30分鐘後過濾掉不溶性固體且用EtOH (30 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至60%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈黃色固體狀之7-((4-(4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-基)環己基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(330 mg，94%)。LCMS (ESI, m/z): 597.25 [M+H] ⁺。步驟 F將7-((4-(4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-基)環己基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(320 mg，0.54 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(103 mg，0.54 mmol，1.0當量)、NaHCO ₃(90 mg，1.1 mmol，2.0當量)於ACN (4 mL)中之溶液在90℃下攪拌2天。用水稀釋反應物且用EtOAc (4x 20 mL)萃取。將合併之有機層乾燥且濃縮，且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至60%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物(300mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至25% B在11 min內, 25% B；波長：254 nm；RT1(min): 10.98)，得到呈灰白色固體狀之3-((4-((1-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環己基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(156 mg，41%)。LCMS (ESI, m/z): 708.15 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H),5.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H),4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 3H) , 3.24 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 5H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 5H), 1.98- 1.66 (m, 9H), 1.65- 1.37(m, 4H), 1.23 - 1.19 (m, 1H)。

實例 88：合成3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮-TFA (5.0 g，8.92 mmol，1.0當量)、4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.44 g，22.3 mmol，2.5當量)及STAB (6.62 g，31.2 mmol，3.5當量)於DCE (200 mL)中之混合物攪拌過夜。濃縮後，粗產物藉由矽膠層析純化，用CHCl ₃/ MeOH (87:13)溶離，得到)呈黃色固體狀之4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，69%。LCMS (ESI, m/z):646.35 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.94 g，6.10 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(50 mL，4M)中之混合物攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色粗製固體狀之5-氟-7-((1-(1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(3.93 g)。粗產物無需進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 546.30 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((1-(1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(3.93 g，6.74 mmol，1.0當量)、4-氟硝基苯(1.05 g，7.42 mmol，1.1當量)及DIEA (4.36 g，33.7 mmol，5.0當量)於NMP (20 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)/CH ₃CN(45:55)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.46 g，33%)。LCMS (ESI, m/z): 667.35 [M+H] ⁺。步驟 D在80℃下向5-氟-7-((1-(1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.46 g，2.19 mmol，1.0當量)及NH ₄Cl (352 mg，6.57 mmol，3.0當量)於EtOH (55 mL)及水(10 mL)中之攪拌混合物分批添加Fe (857 mg，15.3 mmol，7.0當量)。將所得混合物在80℃下攪拌4.5小時。過濾混合物且用EtOH (5x70 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)/CH ₃CN(58:42)溶離，得到呈灰色固體狀之7-((1-(1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.21 g，76%)。LCMS (ESI, m/z): 637.35 [M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(1-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，0.31 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(302 mg，1.57 mmol，5.0當量)及NaHCO ₃(185 mg，2.20 mmol，7.0當量)於ACN (30 mL)中之混合物在90℃下攪拌5天。過濾所得混合物且用DCM (3x100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。粗產物(150 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱，30*150mm 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至32% B在10 min, 32% B至32% B在12 min, 32% B；波長：254/220 nm；RT1(min): 11.580)，得到呈灰色固體狀之3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(55 mg，23%)。LCMS (ESI, m/z):748.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 6H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 7H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 5H)。

實例89係根據合成3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 88)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
89	3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 774.15[M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12.10 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) HCOOH, 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.341-5.23 (m, 1H), 4.18 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.98 (s, J = 5.4 Hz,2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.97 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.30 - 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.73 (m, 8H), 1.68 - 1.20 (m, 6H).

實例 90 ：合成3-((4-(3-((4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽步驟 A將5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(607 mg，1.44 mmol，1.0當量)、4-甲基苯磺酸(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯氧基)環丁基)甲酯(644 mg，1.44mmol，1.0當量)、KI (24 mg，0.14 mmol，0.1當量)及DIEA (558 mg，4.32 mmol，3.0當量)於ACN (20 mL)中之溶液在60℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (82:18)溶離，得到呈白色固體狀之(4-(3-((4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(680 mg，68%)。LCMS (ESI, m/z):697.30[M+H] ⁺。步驟 B將(4-(3-((4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(680 mg，0.98 mmol，1.0當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色粗固體狀之7-((1-((3-(4-胺基苯氧基)環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(625 mg)。粗產物未經進一步純化即使用。LCMS (ESI, m/z):597.30[M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-((3-(4-胺基苯氧基)環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(140 mg，0.23 mmol，1.0當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(135 mg，0.705 mmol，3.0當量)及NaHCO ₃(99 mg，1.2 mmol，5當量)於ACN (15 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物.殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至13%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm。所得產物進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XselectCSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至20% B在10 min, 20% B；波長：254/220 nm；RT1(min): 9.25)，得到呈灰色固體狀之3-((4-(3-((4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(47 mg，28%)。LCMS (ESI, m/z): 708.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H),10.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 4H), 5.41 (s, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H),3.55 - 3.50 (m, 5H), 2.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.76 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 3H), 2.21 - 1.90 (m, 9H), 1.87 - 1.69 (m, 6H), 1.38 - 1.08 (m, 6H)。

實例91-108係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 48)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
91	3-(5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 777.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.22 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.26 (m, 8H), 3.16-3.02 (m, 6H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 8H), 2.03-1.79 (m, 7H), 1.61 - 1.37 (m, 4H).
92	3-((2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)異吲哚啉-5-基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 679.20 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.62 - 6.48 (m, 2H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.60 (m, 9H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 8H), 1.52 - 1.20 (m, 5H).
93	N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺	LCMS (ESI, m/z): 768.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.16 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.63 (m, 4H),4.79 - 4.68 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H),3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 1H),3.37 - 3.32 (m, 2H),3.29 - 3.25 (m, 4H),3.10 - 3.01 (m, 1H),2.99 - 2.89 (m, 2H),2.83 - 2.71 (m, 1H),2.59 - 2.52 (m, 4H),2.49 - 2.45 (m, 4H),2.20 - 2.08 (m, 1H),2.05 -1.85 (m, 5H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H)
94	3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 736.55 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.15 (br, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.19 (s, 2H) HCOOH, 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.4 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (br, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.18 - 2.09(m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 8H), 1.55 - 1.40(m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 4H).
95	3-((4-(8-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 748.40 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ10.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.86 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.70-6.50 (m, 4H), 5.22 (br, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 5H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.81 - 1.62 (m, 5H),1.57 - 1.19 (m, 5H)
96	3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環戊基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 674.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.00 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 6H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 5H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 5H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.49(m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 5H)
97	3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 740.40 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.10 (br,1H), 10.79 (br, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.15 - 2.88 (m,6H), 2.85 - 2.68 (m,1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 5H), 2.18 - 2.10(m, 1H), 2.05-1.85 (m, 5H), 1.84-1.65(m, 3H), 1.55 - 1.20 (m, 4H).
98	3-((3,5-二氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 758.45 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.14 (br, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24(d, J=7.5Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 3H), 3.13 - 2.91 (m, 7H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 5H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.53- 1.23 (m, 4H).
99	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 724.20[M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.01 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.65 (d, J = 15.1, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz,2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m,1H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 2.97 - 2.80(m, 6H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m,4H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.68 (m, 9H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H).
100	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 722.35 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.03 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.01 - 6.70 (m, 3H),6.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H),4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H) , 3.31 - 3.19 (m, 3H),3.00 - 2.68 (m, 7H) , 2.62 - 2.53 (m, 5H), 2.48 - 2.40 (m, 4H) , 2.16 - 2.05 (m, 1H),2.02 - 1.91 (m, 2H) , 1.90 - 1.81 (m, 1H),1.80 - 1.58 (m, 7H) , 1.55 - 1.45 (m, 1H) ，1.37 - 1.12 (m, 5H
101	1-(7-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 762.65 [M+H] ⁺; ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.15 (s,1H), 8.23 (s,1H), 7.32 (dd, J1=1.8Hz, J2=7.2Hz,1H),7.05 - 6.95 (m, 2H),6.90- 6.85 (m, 2H), 4.28(s,3H),4.05 - 3.93 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 5H), 3.13 - 2.85 (m, 6H), 2.80 -2.69(m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12-1.98(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 3H), 1.56 - 1.19 (m, 5H).
102	3-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 761.35 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.10 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 4H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 3.10 -3.00(m, 1H), 2.99- 2.88 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 7H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 1.70 (m, 9H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 1H).
103	3-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 798.35 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.15 (br, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.00-6.85 (m, 4H), 5.46-5.32 (m, 1H), 4.01 (d, J =5.7Hz, 2H), 3.85-3.75 (M, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 5H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.80-2.50(m, 8H), 2.10-1.85 (m, 5H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.55-1.20 (m, 6H).
104	3-((4-氟-3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 740.35 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.10 (br, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.03 - 6.71 (m, 3H), 6.35 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.31 - 6.14 (m, 1H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 - 3.72 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 5H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H)
105	3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 644.35 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 15.1, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 9H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H).
106	3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環丁基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 678.30 [M+H] ⁺; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 5H), 2.96 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 4H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.13 - 1.95 (m, 5H), 1.91 - 1.68 (m, 8H), 1.40 - 1.27 (m, 2H).
107	3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環戊基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 692.35 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 7H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.82 - 1.43 (m, 9H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.08 (m, 2H).
108	3-((5-氟-6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 741.35 [M+H] ⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H),4.34-4.25 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 6H), 2.96 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 5H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.06-1.99 (m 2H), 1.94 - 1.83 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H).

實例 99：合成3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮將7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(522 mg，1.15 mmol，1當量)、3-((3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(423 mg，1.38 mmol，1.2當量)及DIEA (446 mg，3.45 mmol，3當量)於DMSO (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ ACN (14:86)溶離且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl管柱, 19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：30% B至40% B在9 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：9)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(159 mg，19%)。LCMS (ESI, m/z): 724.20 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.01 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.65 (d, J= 15.1, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (d, J= 6.0 Hz,2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m,1H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 2.97 - 2.80(m, 6H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.68 (m, 9H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 3H)。

實例 99a 及 99b ：分離(S)-3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮及(R)-3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮將500 mg外消旋3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 99)藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH ₃-MeOH)，移動相B：EtOH / DCM=1:1；流動速率：20 mL/min；等度：80% B；波長：220 nm/254 nm；RT(min)：9.27 ( 實例 99a)；RT(min)：22.70 ( 實例 99b)；樣品溶劑：EtOH / DCM=1:1-HPLC；注射體積：1.0 mL；運行次數：6)。將溶離份直接濃縮且隨後凍乾，得到標題化合物。未指定絕對立體化學。實例 99a ：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第一溶離異構物(217mg)。LCMS (ESI, m/z): 724.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 3H), 6.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.81 - 2.54 (m, 9H), 2.15 - 1.68 (m, 8H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.29 - 1.21 (m, 1H)。對掌性HPLC：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2% DEA): (EtOH: DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：2.13 min (較快的峰)。實例 99b：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第二溶離異構物(173 mg)。LCMS (ESI, m/z): 724.30 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.03 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.00 - 6.78 (m, 3H), 6.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 5.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.03 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 4H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.80 - 2.53 (m, 9H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 6H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 1.27 - 1.22 (m, 1H)。對掌性HPLC：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2% DEA): (EtOH: DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：5.59 min (較慢的峰)。

實例109-111係根據合成3-((4-(3-((4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽( 實例 90)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
109	3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 775.15 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 4H), 5.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 5H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 4H), 1.96 - 1.83 (m, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
110	3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 676.50 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.05 (s, 1H), δ 10.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 4H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz 2H), 3.83 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H),3.29-3.20 (m, 3H) 2.91 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.78-2.66(m, 1H), 2.62-2.59 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 2.05-1.97 (m,2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 5H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H)
111	3-((4-((4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環己基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 722.90 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)HCOOH, 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 5.58-5.44 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.73 (m, 9H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.22 (m, 9H).

實例 112 ：合成3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(0.81 g，3.68 mmol，1.5當量)及5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.0 g，2.45 mmol，1.00當量)及NaBH ₃CN (0.46 g，7.36 mmol，3當量)於MeOH (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1'-(4-硝基苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(320 mg，19%)。LCMS (ESI, m/z): 612.25 [M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-((1'-(4-硝基苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(150 mg，0.245 mmol，1當量)、Fe (68.5 mg，1.23 mmol，5當量)及NH ₄Cl (26.2 mg，0.490 mmol，2當量)於EtOH (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。過濾所得混合物，用EtOH (3x15 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈白色固體狀之7-((1'-(4-胺基苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(104 mg，60%)。LCMS (ESI, m/z): 582.20 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1'-(4-胺基苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(90 mg，0.155 mmol，1當量)及3-溴哌啶-2,6-二酮(59 mg，0.31 mmol，2當量)及DIEA (60 mg，0.47 mmol，3當量)於NMP (3 mL)中之溶液在90℃下攪拌1小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，5%至95%梯度在25 min內；偵測器，UV 254 nm，得到不純產物，其進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm, 5umn；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：3% B至18% B在10 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：8.5)，得到呈深灰色固體狀之3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(22 mg，20%)。LCMS (ESI, m/z): 693.15 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.16 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H),3.56-3.52 (m, 2H), 3.31-3.30(m, 2H), 3.11-3.01(m, 1H), 3.00-2.91(m, 2H), 2.79-2.66(m, 1H),2.63-2.58(m, 1H),2.58-2.54(m, 1H), 2.47-2.44(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.21-2.14(m, 2H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.93-1.71(m, 8H), 1.65-1.52(m, 2H), 1.52-1.37(m, 2H), 1.37-1.22(m, 2H)。

實例113-117係根據合成3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 112)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
113	3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 711.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.10 (s, 1H),10.76 (s, 1H), 6.90-6.75 (m, 3H), 6.61 - 6.28 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 -2.65 (m, 2H), 2.37 -2.05 (m, 4H), 1.95 -1.69 (m, 8H), 1.68 -1.54 (m, 2H), 1.44 -1.31 (m, 2H), 1.38 -1.16 (m, 3H).
114	3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 675.45 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.04 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.77 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.63 (d, J=9.2Hz, 2H), 5.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 3.02 - 3.86 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 6H), 1.70 - 1.40 (m, 7H), 1.35 - 1.10 (m, 5H).
115	3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 677.55 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.08 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.39 (br, 1H), 7.10 - 6.84 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 -3.64 (m, 6H),3.39 - 3.26 (m, 5H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H),2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.37 - 1.99 (m, 6H), 1.97 - 1.77 (m, 5H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H).
116	3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 766.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.12 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.98 - 6.71 (m, 3H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 4H), 3.13 - 2.96 (m, 3H), 2.76 (m, 6H), 2.59 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.89 -1.65 (m, 10H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.16 (m, 4H).
117	3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 693.40 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.08 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.14 (br, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 6.52 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 4.05 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 5H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.82- 2.55 (m, 6H), 2.40 - 1.91 (m, 6H), 2.05 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 2H).

實例 116 ：合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。步驟 A將1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(1.2 g，5.0 mmol，1當量)、7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.33 g，5.04 mmol，1當量)及STAB (3.20 g，15.1 mmol，3當量)於DCM (50 mL)中之溶液攪拌過夜。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH(9:1)溶離，得到呈淺黃色油狀物之5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.4 g，41%)。LCMS (ESI, m/z): 685.40[M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g，1.5 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液用B ₂(OH) ₄(0.39 g，4.38 mmol，3當量)處理2分鐘，隨後逐份添加雙吡啶(0.02 g，0.146 mmol，0.1當量)且攪拌10分鐘。濃縮混合物，且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至70%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰色固體狀之7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(549 mg，57%)。LCMS (ESI, m/z): 655.45 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(740 mg，1.13 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(651 mg，3.39 mmol，3當量)及NaHCO ₃(475 mg，5.65 mmol，5當量)於ACN (30 mL)中之溶液在90℃下攪拌2天。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至70%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。所得產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 20*250 mm, 5 µm, 12nm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：35%-45% B；波長：254 nm；RT(min)：8)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(144 mg，17%)。LCMS (ESI, m/z):766.25 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.12 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.98 - 6.71 (m, 3H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 5.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 4H), 3.13 - 2.96 (m, 3H), 2.76 (dd, J= 17.0, 7.4 Hz, 6H), 2.59 (d, J= 9.0 Hz, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.89 -1.65 (m, 10H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.16 (m, 4H)。

實例 116a 及 116b ：分離(S)-3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮及(R)-3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。將300 mg外消旋3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 116)藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1:1-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：等度80% B；波長：220 nm/254 nm；RT(min)：7.10 ( 實例 116a)；RT(min)：12.17 ( 實例 116b)；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1-HPLC；注射體積：1.0 mL；運行次數：5)。將溶離份濃縮且隨後凍乾，得到標題化合物。未指定絕對立體化學。實例 116a：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第一溶離異構物(88 mg)。LCMS (ESI, m/z):766.35 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.44-3.27 (m, 4H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.91-2.67 (m, 6H), 2.63-2.55 (m, 3H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.95-1.64 (m, 10H), 1.55 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 4H)。對掌性HPLC：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2% DEA): (EtOH:DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：1.52 min (較快的峰)。實例 116b：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第二溶離異構物(90 mg)。LCMS (ESI, m/z): 766.35 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47-3.29 (m, 4H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.84 - 2.65 (m, 6H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.10 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.64 (m, 10H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 4H)。對掌性HPLC：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2% DEA): (EtOH:DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：2.53 min (較慢的峰)。

實例 117a 及 117b ：分離(S)-3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮及(R)-3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮將200 mg外消旋3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 117) 藉由對掌性製備型 HPLC 在以下條件下純化：(管柱：CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：等度80% B；波長：220/254 nm；RT(min)：15.09 ( 實例 117a)；RT(min)：16.79 ( 實例 117b)；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1-HPLC；注射體積：1.2 mL；運行次數：4)。將溶離份直接濃縮且隨後凍乾，得到標題化合物。未指定絕對立體化學。實例 117a：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第一溶離異構物(77 mg)。LCMS (ESI, m/z): 693.35 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.04 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 3H), 6.50 (dd, J= 14.8, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.25 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 3.17 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.70 - 1.51 (m, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 1H) 1.33 - 1.11 (m, 4H)。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2%DEA):(EtOH:DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：1.46 min (較快的峰)。實例 117b：使用上述條件分離出呈灰白色固體狀之第二溶離異構物(33 mg)。LCMS (ESI, m/z): 693.35 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.05 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 3H), 6.50 (dd, J= 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.98 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 5H), 2.95 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.70 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2%DEA): (EtOH:DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：3.08 min (較慢的峰)。

實例 118 ：合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.00 g，4.91 mmol，1當量)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.87 g，9.82 mmol，2當量)及DIEA (1.90g, 14.7 mmol，3當量)於DMSO (12 mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。產生呈白色固體狀之4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.08 g，33%)。LCMS (ESI, m/z): 619.30 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.08g, 1.75 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈灰色固體狀之粗製5-氟-7-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(1.1 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 519.20 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(1.10g, 2.12 mmol，1當量)、1-氟-4-硝基苯(0.449 g，3.18 mmol，1.5當量)及K ₂CO ₃(0.88 g，6.36 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之溶液在80℃攪拌5小時。將反應用水淬滅且用EtOAc (3x10 mL)萃取。所得混合物用鹽水(3x30 mL)洗。將合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/ MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體之5-氟-7-((1-(2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(790 mg，58%)。LCMS (ESI, m/z): 640.20 [M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-((1-(2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(790 mg，1.25 mmol，1當量)、Fe (349 mg，6.25 mmol，5當量)及NH ₄Cl (134 mg，2.50 mmol，2當量)於EtOH (5 mL)及水(1 mL)中之溶液在80℃攪拌5小時。過濾所得混合物且用EtOH (5x10 mL)洗濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (8:1)溶離，得到呈棕色固體之7-((1-(2-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(355 mg，42%)。LCMS (ESI, m/z): 610.35 [M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(2-(1-(4-胺基苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(165 mg，0.271 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(208 mg，1.08 mmol，4當量)及NaHCO ₃(114 mg，1.36 mmol，5當量)於ACN (4 mL)中之溶液在90℃攪拌過夜。殘餘物藉由逆相急驟層析用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)中，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈深藍色固體之3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(39 mg，19%)。LCMS (ESI, m/z): 721.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.16 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66(dd, J = 8.2 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 6H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 5H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.95-1.68 (m, 7H), 1.65-0.81 (m, 10H)。

實例119係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 118)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
119	3-((5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 723.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.17 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 4.0 ,8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.52-3.51 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 6H), 3.10-3.02 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 5H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.05- 1.85 (m, 5H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.28 (m, 4H).

實例 120 ：合成3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將4-(4-硝基苯氧基)哌啶(1.0 g，4.50 mmol，1當量)、7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.33 g，4.95 mmol，1.1當量)及DIEA (1.74 g，13.5 mmol，3當量)於DMSO (12 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至40%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈棕色油狀物之5-氟-7-((1-(2-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.5 g，51%)。LCMS (ESI, m/z): 656.15 [M+H] ⁺。步驟 B在室溫下向5-氟-7-((1-(2-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g，1.53 mmol，1當量)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加Fe (0.34 g，6.10 mmol，4當量)、NH ₄Cl (0.33 g，6.10 mmol，4當量)及水(2 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌4小時。所得混合物藉由矽藻土墊過濾，用熱乙醇洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至80%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈棕色固體狀之7-((1-(2-(4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(530 mg，56%)。LCMS (ESI, m/z): 626.20 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(2-(4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(314 mg，0.502 mmol，1當量)、NaHCO ₃(126 mg，1.51 mmol，3.0當量)及3-溴哌啶-2,6-二酮(241 mg，1.26 mmol，2.5當量)於ACN (8 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至50%梯度在35 min內；偵測器，UV 254 nm。所得不純產物(208 mg)進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl管柱，19*250 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：25% B至40% B在9 min；波長：254 nm/220 nm；RT (min): 9.0)，得到呈白色固體狀之3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(18 mg，5%)。LCMS (ESI, m/z): 776.20 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.11 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.73 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 2H), 6.66 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 2H), 5.44 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.82 (d, J= 11.5 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.89 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 4H), 2.21 - 2.06 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 7H), 1.72 (d, J= 11.1 Hz, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.35 - 1.21 (m, 3H)。

實例121-123係根據合成3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 120)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
121	3-((4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 748.45 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.18 (s, 2H, HCOOH), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.69 - 6.46 (m, 4H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 4H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.41 (m, 4H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.52 (m, 10H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H).
122	3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-(三氟甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 790.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.66 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m , 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 2H).
123	3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 750.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.28 (br, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35 -3.29 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 5H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H).

實例124-126係根據合成3-((4-(4-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 56)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
124	3-((4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 693.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.06 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.89 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.33 (m, 10H), 1.31-1.15 (m, 3H).
125	3-((4-(4-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 708.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.23 (br, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.59 - 4.19 (m, 4H), 3.83 (dt, J = 11.5, 3.7 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 6H), 3.39-.31 (m, 6H), 3.19-3.05 (m, 4H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.21- 2.01 (m, 3H), 1.98-1.70 (m, 5H), 1.53 - 1.42 (m, 2H).
126	3-((3-氟-4-(4-(1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 726.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.82 (t, J = 10.0Hz, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 3H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.85 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.67-2.56 (m,5H),2.56-2.52(m, 2H),2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 4H).

實例 127 ：合成3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將5-氟-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.85 g，2.02 mmol，1當量)、STAB (1.28g, 6.05 mmol，3.0當量)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.69g, 4.1 mmol，2.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至48%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(530 mg，46%)。LCMS (ESI, m/z): 577.20 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(530 mg，0.92 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(6mL，4M)及MeOH (6 mL)中之溶液攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之7-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(620 mg，99%)。LCMS (ESI, m/z): 477.15 [M+H] ⁺。步驟 C將7-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，0.42 mmol，1當量)、1-氟-4-硝基苯(59.2 mg，0.42 mmol，1當量)及DIEA (163 mg，1.26 mmol，3當量)於NMP (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-(2-(1-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(230 mg，92%)。LCMS (ESI, m/z): 598.35 [M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-(2-(1-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(230 mg，0.39 mmol，1當量)、NH ₄Cl (41 mg，0.77 mmol，2當量)及Fe (107 mg，1.93 mmol，5當量)於水(1 mL)及EtOH (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOH (3x10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。此產生呈黃色固體狀之7-(2-(1-(1-(4-胺基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(120 mg，55%)。LCMS (ESI, m/z): 568.45 [M+H] ⁺。步驟 E將7-(2-(1-(1-(4-胺基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，0.18 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(101 mg，0.53 mmol，3當量)及DIEA (68.3 mg，0.53 mmol，3當量)於NMP (3 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH (5:1)溶離，得到呈綠色固體狀之3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(5.6 mg，5%)。LCMS (ESI, m/z): 679.35[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 3H), 3.88 -3.78 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.38 - 3.33(m, 2H) 3.11 - 3.01 (m, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 5H), 1.78 - 1.63 (m, 6H), 1.53 - 1.38 (m, 3H), 1.25-1.11 (m, 1H)。

實例128係根據合成3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 127)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
128	3-((4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 733.45 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄) δ 7.44 (d, J = 9.2Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 6H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.98 - 2.70 (m, 4H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.36 - 1.91 (m, 14H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H).

實例 129 ：合成3-((4-(4-(2-(4-(((5,6-二氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽步驟 A將1-(4-硝基苯基)哌𠯤(10 g，48.3 mmol，1當量)、2-氯乙醛(18.9 g，241 mmol，5當量)及STAB (20.5 g，96.5 mmol，2當量)於DCE (50 mL)中之溶液攪拌2小時。真空下濃縮反應且施加至矽膠管柱，用DCM /MeOH(90:10)溶離，得到呈棕色油狀物之1-(2-氯乙基)-4-(4-硝基苯基)哌𠯤(11 g，85%)。步驟 B將1-(2-氯乙基)-4-(4-硝基苯基)哌𠯤(11 g，40.8 mmol，1當量)、(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(8.74 g，40.8 mmol，1當量)及DIEA (15.8 g，122 mmol，3當量)於DMSO (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。將反應用水淬滅且用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空下濃縮。粗產物藉由C18逆相層析純化，用水/ ACN (40:60)溶離，得到呈棕色固體狀之((1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(6 g，33%)。LCMS (ESI, m/z): 448.35 [M+H] ⁺。步驟 C將((1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(6 g，13.4 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈棕色固體狀之(1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺(8.1 g，粗製)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 D將(1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺(3 g，8.63 mmol，1當量) 5,6,7-三氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.85 g，8.63 mmol，1當量)及DIEA (3.35 g，25.9 mmol，3當量)於NMP (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌8小時。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ACN (30:70)溶離，得到呈棕色固體狀之5,6-二氟-7-(((1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，9%)。LCMS (ESI, m/z): 658.35 [M+H] ⁺。步驟 E將5,6-二氟-7-(((1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，0.76 mmol，1當量) B ₂(OH) ₄(204 mg，2.28 mmol，3當量)及4,4'-雙吡啶(12 mg，0.076 mmol，0.1當量)於DMF (5 mL)中之溶液攪拌10分鐘。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ACN (25:75)溶離，得到呈棕色固體狀之7-(((1-(2-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-5,6-二氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(156 mg，48%)。LCMS (ESI, m/z): 628.40 [M+H] ⁺。步驟 F將7-(((1-(2-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-5,6-二氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，0.32 mmol，1當量) 3-溴哌啶-2,6-二酮(306 mg，1.60 mmol，5當量)及NaHCO ₃(134 mg，1.60 mmol，5當量)於ACN (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌8小時。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ACN (40:60)溶離且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm, 5µm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：3% B至15% B在10 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：8.45)，得到呈灰色固體狀之3-((4-(4-(2-(4-(((5,6-二氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(58 mg，22%)。LCMS (ESI, m/z): 739.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.90 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)HCOOH, 6.92 (s, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 6.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H),3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 9H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.58 (m, 7H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 2H)。

實例 130 ：合成3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將2-(4-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙-1-醇(2.25 g，7.34 mmol，1當量)、7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.74 g，7.34 mmol，1當量)、Cs ₂CO ₃(4.79 g，14.7 mmol，2當量)、Pd ₂(烯丙基) ₂Cl ₂(54 mg，0.147 mmol，0.02當量)、RockPhos (344 mg，0.734 mmol，0.1當量)及分子篩於甲苯(30 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1天。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，在30 min內0%至44%梯度；偵測器，UV 254 nm)。此得到呈黃色固體狀之5-氟-7-(2-(4-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.25 g，28%)。LCMS (ESI, m/z): 599.20 [M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-(2-(4-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.2 g，2.00 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液在0℃下在氮氣氛圍下用NaH (0.10 g，4.0 mmol，2當量)處理15分鐘，隨後在室溫下分批添加SEM-Cl (0.67 g，4.01 mmol，2當量)。然後用水淬滅反應且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在真空下濃縮有機層，得到呈黃色粗固體狀之5-氟-7-(2-(4-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1 g，68%)。LCMS (ESI, m/z): 729.30 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-(2-(4-(1-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1 g，1.37 mmol，1當量)、Fe (0.38 g，6.86 mmol，5當量)及NH ₄Cl (0.37 g，6.86 mmol，5當量)於EtOH (2 mL)及水(8 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮後，殘餘物用DCM/MeOH (9:1)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈棕黃色油狀物之7-(2-(4-(1-(4-胺基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(70 mg，7%)。LCMS (ESI, m/z): 699.35 [M+H] ⁺。步驟 D將7-(2-(4-(1-(4-胺基苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(70 mg，0.10 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(38.5 mg，0.20 mmol，2當量)及DIEA (38.8 mg，0.30 mmol，3當量)於NMP (3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，在30 min內0%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm)，得到呈棕色油狀物之3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，62%)。LCMS (ESI, m/z): 810.45 [M+H] ⁺。步驟 E將3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(40 mg，0.049 mmol，1當量)於TFA (2 mL)及DCM (6 mL)中之溶液攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep Phenyl管柱，19×250 mm，5μm；移動相A：水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在12 min內20% B至40% B；波長：254 nm/220 nm；RT (min)：12.0)，得到呈灰色固體狀之3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(4.1 mg，12%)。LCMS (ESI, m/z): 680.30 [M+H]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 6.99- 6.89 (m, 2H), 6.60 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.19 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 2H), 4.19- 4.10 (m,1H), 3.89- 3.78 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.41- 3.80 (m, 4H), 3.22- 3.00 (m, 2H), 2.75- 2.68 (m, 3H), 2.62- 2.55 (m, 6H), 2.35- 2.28 (m, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.93- 1.74 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H)。

實例 131 ：合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(4 g，8.51 mmol，1當量)、(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6.20 mg，0.032 mmol，1.5當量)及DIEA (2.20 g，17.0 mmol，2當量)於DMSO (15 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (93:7)溶離，得到呈棕色固體狀之4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 (4.1 g，77%)。LCMS (ESI, m/z): 628.30 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 (5.78 g，9.21 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，4M)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之粗製5-氟-7-((1-(2-(哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.42 g)。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 528.30 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((1-(2-(哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.42 g，10.3 mmol，1當量)、4-氟硝基苯(4.35 g，30.8 mmol，3當量)及DIEA (3.98 g，30.8mmol，3當量)於NMP (25 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且隨後用冰水淬火。藉由過濾收集沈澱之固體且用水洗滌。將所得固體乾燥，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.97 g，60%)。LCMS (ESI, m/z): 649.30 [M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-((1-(2-(4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6.4 g，9.9 mmol，1當量)於EtOH (25 mL)中之溶液用含NH ₄Cl (2.11 g，39.5 mmol，4當量)之水(5 mL)處理5分鐘，隨後分批添加Fe (3.44 mg，0.060 mmol，4當量)。將所得混合物在90℃下攪拌1小時。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (91:9)溶離，得到呈棕色固體狀之7-((1-(2-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.02 g，49%)。LCMS (ESI, m/z): 619.30 [M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(2-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.5 g，4.04 mmol，1當量)、DIEA (2.61 g，20.2 mmol，5當量)及3-溴哌啶-2,6-二酮(2.33 g，12.1 mmol，3當量)於NMP (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH (88:12)溶離，得到粗產物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Welch Ultimate AQ-C18, 70*700 mm, 10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：200 mL/min；梯度：15% B至40% B在50 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：5.0)，得到呈灰白色固體狀之3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(969 mg，33%)。LCMS (ESI, m/z): 730.30[M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.8 Hz,2H), 5.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.98 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 2.92 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)。

實例132-133係根據合成5-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-((1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮( 實例 58)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
132	3-((4-(5-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 715.20 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.12 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70-7.59 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 3H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 4H), 2.17-2.01 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 5H), 1.76 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.46 - 1.33(m, 4H)
133	3-((4-(6-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 715.20 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.10 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.62 (m, 4H), 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.42 -3.39 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 5H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 1H).

實例 134 ：合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺步驟 A在氮氣氛圍下向中之攪拌混合物3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(500 mg，2.82 mmol，1當量)、K ₂CO ₃(1.17 g，8.45 mmol，3當量)及KI (234 mg，1.41 mmol，0.5當量)於ACN (9 mL) 逐份添加N-苯甲基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺(756 mg，2.82 mmol，1當量)。將最終反應混合物在80℃下用微波輻射照射5小時。過濾所得混合物且用DCM (5x100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液.殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(0.1% FA)，0%至50%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到粗產物，其進一步藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，3%至80%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈淺黃色固體狀之3-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(580 mg，69%)。LCMS (ESI, m/z):301.20 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.75 g，5.84 mmol，1當量)及Pd/C (2 g，18.8 mmol，3.2當量)於MeOH (100 mL)中之混合物在氫氣氛圍下攪拌3小時。過濾所得混合物且用MeOH (5x100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.18 g)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z): 211.15 [M+H] ⁺。步驟 C將3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(450 mg，2.14 mmol，1當量)、7-((1-(2-氯乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.21 g，2.57 mmol，1.2當量)及DIEA (830 mg，6.42 mmol，3當量)於DMSO (9 mL)中之混合物在兩個容器中設置兩次。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌兩個容器中的反應混合物3.5小時。合併反應混合物且直接藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(0.1% FA)，0%至50%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈橘色油狀物之3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(3.06g)。LCMS (ESI, m/z): 644.50 [M+H] ⁺。步驟 D將3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(3.06g, 4.76 mmol，1當量)及NaOH (761 mg，19.4mmol，4.02當量)於水(40 mL)中之混合物攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.6g, 28%)。LCMS (ESI, m/z): 630.50 [M+H] ⁺。步驟 E向3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(200 mg，0.318 mmol，1當量)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(105 mg，0.636 mmol，2當量)及DIEA (185 mg，1.43 mmol，4.5當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合分批添加HATU (242 mg，0.636 mmol，2當量)。將所得混合物攪拌3小時。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH (4:1)溶離，得到呈白色固體狀之N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(104 mg，41%)。LCMS (ESI, m/z): 740.25 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.10 (br, 1H), 10.80(s,1H),8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35 -3.25 (m, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 11H), 2.06 - 1.84 (m, 14H), 1.80-1.75 (m, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 3H)。

實例 135 ：合成3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.1 g，5.4 mmol，1當量)、1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(3.83 g，16.1 mmol，3當量)及STAB (3.41 g，16.1 mmol，3當量)於DCE (100 mL)中之溶液攪拌2天。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (86:14)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1'-(2-氟-4-硝基苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.8 g，55%)。LCMS (ESI, m/z): 614.30 [M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-((1'-(2-氟-4-硝基苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.8 g，2.93 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液用B ₂(OH) ₄(0.79 g，8.80 mmol，3當量)處理2分鐘，隨後分批添加4,4'-雙吡啶(0.05 g，0.29 mmol，0.1當量)。將溶液攪拌10分鐘，且隨後濃縮溶液，且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，0%至70%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰色固體狀之7-((1'-(4-胺基-2-氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.3 g，76%)。LCMS (ESI, m/z):584.35 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1'-(4-胺基-2-氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.2 g，2.1 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(1.18 g，6.17 mmol，3當量)及NaHCO ₃(0.86 g，10.3 mmol，5當量)於ACN (100 mL)中之溶液在90℃下攪拌3天。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH (10:1)溶離，得到粗產物。該產物藉由逆相急驟層析在以下條件下再次純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(0.1% FA)，0%至50%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(411 mg，29%)。LCMS (ESI, m/z):695.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.04 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 6.51 (dd, J= 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.36 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 5H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 7H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.33 (m, 4H)。

實例 136 ：合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.2 g，10.7 mmol，1當量)於DCE (50 mL)中之溶液用3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(5.51 g，32.2 mmol，3當量)處理小時，隨後分批添加STAB (11.4 g，53.7 mmol，5當量)。將所得混合物攪拌2小時，隨後減壓濃縮溶液且施加至管柱且施加至矽膠管柱，用DCM /MeOH (90:10)溶離，得到呈棕色固體狀之3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.1 g，70%)。LCMS (ESI, m/z): 547.40 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.1 g，7.50 mmol，1當量)於DCM (80 mL)中之溶液用TFA (20 mL)處理1小時。真空濃縮所得混合物。將溶液之pH值用NaHCO ₃調節至7。減壓濃縮溶液且施加至矽膠管柱，用DCM /MeOH (80:20)溶離，得到呈棕色油狀物之7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3 g，90%)。LCMS (ESI, m/z): 447.40 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3 g，6.72 mmol，1當量)、4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.69 g，33.6 mmol，5當量)及STAB (4.27 g，20.2 mmol，3當量)於DCE (50 mL)中之溶液攪拌4小時。減壓濃縮溶液且施加至具有DCM /MeOH (90:10)之矽膠管柱，得到呈棕色固體狀之4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，66%)。LCMS (ESI, m/z): 630.45 [M+H] ⁺。步驟 D將4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，4.5 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(4M，50 mL)中之溶液攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈棕色固體狀之5-氟-7-((1-(1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3 g，粗製)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 530.35 [M+H] ⁺。步驟 E將5-氟-7-((1-(1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.3 g，4.34 mmol，1當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(0.62 g，3.91 mmol，0.9當量)及TEA (1.32 g，13.0 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ACN (60:40)溶離，得到呈棕色固體狀之5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2 g，69%)。LCMS (ESI, m/z): 669.35 [M+H] ⁺。步驟 F將5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.5 g，2.2 mmol，1當量)、B ₂(OH) ₄(0.60 g，6.73 mmol，3當量)及4,4'-雙吡啶(0.07 g，0.449 mmol，0.2當量)於DMF (5 mL)中之溶液攪拌10分鐘。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ ACN (60:40)溶離，得到呈棕色固體狀之7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(550 mg，38%)。LCMS (ESI, m/z): 639.40 [M+H] ⁺。步驟 G將7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(550 mg，0.861 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(827 mg，4.31 mmol，5當量)及NaHCO ₃(362 mg，4.31 mmol，5當量)於ACN (20 mL)中之溶液在90℃下攪拌3天。減壓濃縮溶液且施加至矽膠管柱，用DCM/EtOH (84:16)溶離，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(145 mg，23%)。LCMS (ESI, m/z): 750.35 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.04 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 3H), 6.61 - 6.44 (m, 1H), 6.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 4H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.99 - 1.72 (m, 10H), 1.59 - 1.25 (m, 7H)。

實例 136a 及 136b ：分離(S)-3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮及(R)-3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮將40 mg外消旋3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 136)藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：CHIRALPAK IF-3, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：等度80% B；波長：220/254 nm；RT(min)：7.52 ( 實例 136a)；RT(min)：13.02 ( 實例 136b)；樣品溶劑：MeOH:DCM=1:1-HPLC；注射體積：1.0 mL；運行次數：2)。將溶離份直接濃縮且隨後凍乾，得到標題化合物。未指定絕對立體化學。實例 136a：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第一溶離異構物(6.9 mg)。LCMS (ESI, m/z): 750.30 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.04 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.01 -6.76 (m, 3H), 6.55 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.01 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 7H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 10H), 1.55 - 1.23 (m, 6H). 管柱：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2%DEA): (EtOH:DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：1.61 min (較快的峰)。實例 136b：使用上述條件分離出呈白色固體狀之第二溶離異構物(1.7 mg)。LCMS (ESI, m/z): 750.35 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.34 - 11.30 (m, 2H), 10.79 (s, 1H), 7.15 - 6.74 (m, 3H), 6.55 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 6H), 2.20 - 1.80 (m, 9H), 1.73 - 1.40 (m, 5H), 1.30 - 1.20 (m, 1H). 管柱：CHIRALPAKIF-3；移動相A：Hex(0.2%DEA): (EtOH:DCM=1:1)=20:80；流動速率：1.0mL/min；滯留時間：2.69 min (較慢的峰)。

實例137-139係根據合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 136 ；步驟 E-G)之步驟E-G所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
137	3-((3-氯-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):756.20 [M+H] ⁺; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.15 (s, 1H),10.75(s,1H), 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 5.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.98 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.82 -3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 3H), 3.12 - 3.01(m, 1H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.55 (s,3H), 2.49-2.38(m, 3H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 2.02-1.80(m, 5H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.52-1.40(m, 2H), 1.35-1.20 (m, 3H)
138	3-((4-(7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 733.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) HCOOH, 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (br, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.41 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 6H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 6H), 1.49 - 1.42 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 3H).
139	3-((5-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 796.25 [M+H] ⁺; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.18 (s, 1H, HCOOH), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.64 - 6.42 (m, 2H), 5.07 (d, J=5.7Hz, 1H), 4.33 - 4.15(m,1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.49 - 3.11 (m, 5H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.89 - 2.55 (m, 8H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 9H), 1.50 - 1.31 (m, 6H).

實例140-142係根據合成3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 88 ；步驟 C-E)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
140	3-((5-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 770.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (br, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 5H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.50 - 3.40 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 5H), 3.00 - 2.71 (m, 10H), 2.48 - 2.20 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 2H)
141	3-((2,5-二氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 758.25 [M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.95 - 6.67 (m, 4H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 3.00 - 2.77 (m, 6H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 2.10 - 1.83 (m, 6H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 2H).
142	3-((3-氯-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 782.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.10 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.84 - 2.67 (m, 6H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 1.26 - 1.21 (m, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 1H).

實例 143 ：合成3-((3-氟-4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將7-((1-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.0 g，5.7 mmol，1當量)、K ₂CO ₃(1.22g, 11.3 mmol，2當量)及1,2-二氟-4-硝基苯(1.80 g，11.3 mmol，2當量)於DMF (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (93:7)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(7-(2-氟-4-硝基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.37 g，36%)。LCMS (ESI, m/z): 670.70 [M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-((1-(7-(2-氟-4-硝基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.35 g，2.02 mmol，1當量)於EtOH (20 mL)及水(5 mL)中之溶液在80℃下用NH ₄Cl (431 mg，8.06 mmol，4當量)及Fe (450 mg，8.06 mmol，4當量)處理2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (92:8)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((1-(7-(4-胺基-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.02g, 79%)。LCMS (ESI, m/z): 640.20 [M+H] ⁺ ^。步驟 C將7-((1-(7-(4-胺基-2-氟苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，0.78 mmol，1當量)於ACN (20 mL)中之溶液在90℃下用3-溴哌啶-2,6-二酮(450mg, 2.34 mmol，3當量)及NaHCO ₃(328 mg，3.91 mmol，5當量)處理2天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (88:12)溶離，得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在以下條件下進一步純化(管柱：YMC-Actus Triart C8, 20*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：等度35%-45%；波長：254 nm)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(95.4 mg，16%)。LCMS (ESI, m/z): 749.55[M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.14 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.88 -2.54 (m, 9H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.62 (m, 7H), 1.60 - 1.39 (m, 7H), 1.34 - 1.21 (m, 3H)。

實例 144 ：合成3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，1.23 mmol，1當量)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(393 mg，1.84 mmol，1.5當量)及STAB (780 mg，3.68 mmol，3當量)於DCE (5 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM /MeOH (95:5)溶離，得到呈白色固體狀之4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(603 mg，81%)。LCMS (ESI, m/z):605.50 [M+H] ⁺。步驟 B將4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，0.992 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，4M)中之溶液攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之5-氟-7-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(985 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z): 505.25 [M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(561 mg，1.11 mmol，1當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(212 mg，1.33 mmol，1.2當量)及NaHCO ₃(280 mg，3.34 mmol，3當量)於ACN (4 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH (95:5)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-((1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(449 mg，63%)。LCMS (ESI, m/z): 644.25 [M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-((1-((1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(439 mg，0.682 mmol，1當量)、Fe (4.34 mg，0.080 mmol，5當量)及NH ₄Cl (73.0 mg，1.36 mmol，2當量)於EtOH (5 mL)及水(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。過濾所得混合物且用EtOH (5x10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (92:8)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((1-((1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(355 mg，85%)。LCMS (ESI, m/z): 614.25 [M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-((1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(300 mg，0.439 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(253 mg，1.32 mmol，3當量)及NaHCO ₃(185 mg，2.20 mmol，5當量)於ACN (6 mL)中之溶液在90℃下攪拌6小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH (92:8)溶離，得到粗製化合物(335 mg)。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Kinetex EVO C ₁₈，21.2*250mm, 5μm；移動相A：水(50 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至39% B在12 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：9.26)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(23 mg，6%)。LCMS (ESI, m/z): 725.30 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 6.95 - 6.70 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 3H), 2.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.95 -1.68 (m, 10H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 5H) 。

實例 145係根據合成3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 144)之所描述的程序， 按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件 ( 諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間 ) 以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
145	3-((3-氟-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 766.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.51 - 6.38 (m, 3H), 5.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H),2.37 - 2.05 (m, 5H), 1.96 - 1.70 (m, 10H), 1.51 - 1.39(m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)

實例 146 ：合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽。步驟 A將5-氟-2-[2-(㗁烷-4-基)乙基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(5.1 g，13.1 mmol，1當量)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.69 g，15.7 mmol，1.2當量)及STAB (5.55 g，26.2 mmol，2當量)於DCM (25 mL)中之溶液攪拌7小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (94:6)溶離，得到呈黃色油狀物之3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，59%)。LCMS (ESI, m/z):545.25 [M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.2g, 7.71 mmol，1當量)及TFA (2 mL)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌30分鐘。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗製7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.2 g，93%)。LCMS (ESI, m/z):445.30 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.6 g，8.1 mmol，1當量)、1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(2.89 g，12.1 mmol，1.5當量)及STAB (3.43 g，16.2 mmol，2當量)於DCM (20 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液攪拌3小時。在真空下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH(10:1)溶離，得到呈棕色固體狀之5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.2g, 96%)。LCMS (ESI, m/z):667.30 [M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.0 g，4.5 mmol，1當量)及Fe (1.26 g，0.225 mmol，5當量)及NH ₄Cl (0.48 g，9.0 mmol，2當量)於EtOH (10 mL)及水(2 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (8:1)溶離，得到呈棕色固體狀之7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.5 g，87%)。LCMS (ESI, m/z):637.40 [M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(120 mg，0.188 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(43.4 mg，0.226 mmol，1.2當量)及NaHCO ₃(39.6 mg，0.470 mmol，2.5當量)於NMP (2 mL)中之溶液在85℃下攪拌過夜。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至25%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈深灰色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(72.8 mg，52%)。LCMS (ESI, m/z):748.40 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.94 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.60 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H),1.80- 1.58 (m, 9H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.15 (m, 7H)。

實例 147 ：合成3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)(甲基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將(3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲基 4-甲基苯磺酸酯(663 mg，1.62 mmol，1當量)、5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(794 mg，1.95 mmol，1.2當量)、KI (27 mg，0.16 mmol，0.1當量)及DIEA (629 mg，4.87 mmol，3當量)於ACN (15 mL)中之溶液在80℃下攪拌15小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (22:3)溶離，得到呈黃色油狀物之5-氟-7-((1-((3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(684 mg，65%)。LCMS (ESI, m/z):644.20[M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-((1-((3-((2-氟-4-硝基苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(664 mg，1.03 mmol，1當量)於EtOH (16 mL)中之溶液在室溫下用含NH ₄Cl (110 mg，2.06 mmol，2當量)之水(4 mL)處理，隨後在80℃下逐份添加Fe (288 mg，5.16 mmol，5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (43:7)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((1-((3-((4-胺基-2-氟苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(484 mg，76%)。LCMS (ESI, m/z):614.40[M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-((3-((4-胺基-2-氟苯基)(甲基)胺基)環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(460 mg，0.75 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(432 mg，2.25 mmol，3當量)及NaHCO ₃(315 mg，3.75 mmol，5當量)於ACN (20 mL)中之溶液在90℃下攪拌三天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / EtOH (41:9)溶離，且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm, 5umn；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至5% B在2 min, 5% B至15% B在10 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：9.2)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)(甲基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(95 mg，16%)。LCMS (ESI, m/z):725.30[M+H] ⁺, ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) HCOOH, 6.91-6.82 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 1H), 6.48 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.27 - 1.99 (m, 6H), 1.94 - 1.69 (m, 7H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.38 - 1.24 (m, 2H)。

實例 148 ：合成3-((3-氟-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽步驟 A將7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.4 g，3.03 mmol，1當量)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，6.05 mmol，2當量)及STAB (3.21 g，15.1 mmol，5當量)於DCE (20 mL)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-1'-甲酸三級丁酯(1.6 g，86%)。LCMS (ESI, m/z): 618.10[M+H] ⁺。步驟 B將3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-1'-甲酸三級丁酯(1.6 g，2.59 mmol，1當量)於TFA (2 mL)及DCM (10 mL)中之溶液攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之粗製7-((1-([1,3'-雙氮雜環丁烷]-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.8 g)。粗產物無需進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI, m/z): 518.10[M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-([1,3'-雙氮雜環丁烷]-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.3 g，4.44 mmol，1當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(1.06 g，6.66 mmol，1.5當量)及NaHCO ₃(1.49 g，17.8 mmol，4當量)於MeCN (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/ MeOH (15:1)溶離，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(1'-(2-氟-4-硝基苯基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(650 mg，22%)。LCMS (ESI, m/z): 657.10[M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-((1-(1'-(2-氟-4-硝基苯基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(540 mg，0.822 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液用B ₂(OH) ₄(221 mg，2.47 mmol，3當量)處理1分鐘，隨後添加4,4'-雙吡啶(12.8 mg，0.082 mmol，0.1當量)。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，50%至50%梯度在5 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之粗製7-((1-(1'-(4-胺基-2-氟苯基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(560 mg)。LCMS (ESI, m/z): 627.10[M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(1'-(4-胺基-2-氟苯基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，0.319 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(92 mg，0.48 mmol，1.5當量)及NaHCO ₃(130 mg，1.6 mmol，5當量)於DMF (5ml)中之溶液在85℃下攪拌15小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。所得不純產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl Column, 19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：3% B至30% B在9 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：9)，得到呈黃色固體狀之3-((3-氟-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(20 mg，9%)。LCMS (ESI, m/z): 738.30[M+H] ⁺; ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.15 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 6.52 - 6.37 (m, 3H), 5.54 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (d, J= 5.8 Hz, 2H),3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 3H),3.48 - 3.41(m, 3H), 3.39 - 3.37(m, 1H), 3.14 - 2.88 (m, 5H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.63 - 2.58(m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.92 -1.74(m, 6H), 1.55 - 1.22 (m, 4H)。

實例 149 ：合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲醯胺步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5 g，12 mmol，1當量)於DCE (100 mL)中之溶液用4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.2 g，61.4 mmol，5當量)處理2小時，隨後逐份添加STAB (15.6 g，73.6 mmol，6當量)且隨後攪拌2天。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (94:6)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(6.1 g，84%)。LCMS (ESI, m/z): 591.35 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(3.5 g，5.93 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.9 g)。粗材料未經純化即使用。LCMS (ESI, m/z): 491.35[M+H] ⁺。步驟 C將7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.5 g，3.06 mmol，1當量)、甲基l 2,4-二氟苯甲酸甲酯(0.53 g，3.06 mmol，1當量)及K ₂CO ₃(1.27 g，9.17 mmol，3當量)於ACN (50 mL)中之溶液在70℃下攪拌過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (9:1)溶離，得到含有呈淺黃色固體狀之2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲酸甲酯之兩種區位異構物的混合物(231 mg，12%)。LCMS (ESI, m/z):643.35 [M+H] ⁺。步驟 D將含有2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲酸甲酯之區位異構物的混合物(221 mg，0.344 mmol，1當量)及NaOH (55.0 mg，1.38 mmol，4當量)於水(20 mL)中之溶液攪拌15小時。將混合物用HCl溶液中和至pH 7。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (9:1)溶離，得到含有呈棕色固體狀之2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲酸之兩種區位異構物的混合物(205 mg，95%)。LCMS (ESI, m/z):629.30 [M+H] ⁺。步驟 E將含有2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲酸之區位異構物的混合物(195 mg，0.310 mmol，1當量)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(40 mg，0.31 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液用DIEA (120 mg，0.93 mmol，3當量)處理2分鐘。隨後逐份添加HATU (142 mg，0.372 mmol，1.2當量)。將溶液攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至70%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物(136 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm, 5um；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：5% B至5% B在2 min, 11% B至21% B在10 min；波長：254nm/220nm)，得到N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲醯胺甲酸鹽(7 mg，3%). LCMS (ESI, m/z):739.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.17 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 8H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H)。

實例 150：合成3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽步驟 A將3-((2-氟-4-硝基苯基)胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(2.0 g，7.5 mmol，1當量)、二碳酸二三級丁酯(3.25 g，14.9 mmol，2當量)及TEA (1.51 g，14.9 mmol，2當量)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌過夜。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之3-((三級丁氧基羰基)(2-氟-4-硝基苯基)胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(2.2 g，80%)。LCMS (ESI, m/z):368.20 [M+H] ⁺。步驟 B將3-((三級丁氧基羰基)(2-氟-4-硝基苯基)胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(2.2 g，6.0 mmol，1當量)、NaBH ₄(0.45g, 11.9 mmol，2當量)及CaCl ₂(1.33 g，11.9 mmol，2當量)於EtOH (10 mL)中之溶液攪拌過夜。將反應在0℃下用冰水淬滅。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (7:3)溶離，得到呈黃色油狀物之(2-氟-4-硝基苯基)(3-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.6 g，79%)。LCMS (ESI, m/z):340.05 [M+H] ⁺。步驟 C將(2-氟-4-硝基苯基)(3-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，3.2 mmol，1當量)、TsCl (0.92 g，4.9 mmol，1.5當量)、TEA (981 mg，9.70 mmol，3當量)及DMAP (72 mg，0.59 mmol，0.4當量)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (88:12)溶離，得到呈黃色油狀物之4-甲基苯磺酸(3-((三級丁氧基羰基)(2-氟-4-硝基苯基)胺基)環丁基)甲酯(1.5 g，85%)。LCMS (ESI, m/z): 495.35 [M+H] ⁺。步驟 D將4-甲基苯磺酸(3-((三級丁氧基羰基)(2-氟-4-硝基苯基)胺基)環丁基)甲酯(1.46 g，2.95 mmol，1.2當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g，2.5 mmol，1.0當量)、KI (41 mg，0.25 mmol，0.10當量)及K ₂CO ₃(678 mg，4.91 mmol，2.0當量)於ACN (8 mL)中之溶液在80℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (95:5)溶離，得到呈黃色固體狀之(2-氟-4-硝基苯基)(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(949 mg，33%)。LCMS (ESI, m/z): 730.10 [M+H] ⁺。步驟 E將(2-氟-4-硝基苯基)(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，0.685 mmol，1當量)、Fe (191 mg，3.43 mmol，5當量)及NH ₄Cl (73 mg，1.37 mmol，2當量)於EtOH (5 mL)及水(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。過濾溶液且用EtOH (5 x10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (96:4)溶離，得到呈黃色固體狀之(4-胺基-2-氟苯基)(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，57%)。LCMS (ESI, m/z): 700.40 [M+H] ⁺。步驟 F將(4-胺基-2-氟苯基)(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.300 g，0.429 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(247 mg，1.29 mmol，3當量)及NaHCO ₃(180 mg，2.15 mmol，5當量)於ACN (3 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ EtOH (89:11)溶離，得到呈綠色固體狀之(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(214 mg，62%)。LCMS (ESI, m/z): 811.55 [M+H] ⁺。步驟 G將(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(105 mg，0.129 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(3 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮且粗產物(103 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm, 5 µm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至5% B在2 min, 5% B至15% B在10 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：8.5)，得到呈黃色固體狀之3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(10 mg，11%)。LCMS (ESI, m/z): 711.20 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.56 - 6.43 (m, 2H), 6.42 - 6.32 (m, 1H), 5.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (br, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3,66 - 3.58 (m, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 4H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.61 (m, 8H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)。

實例 151：合成N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲醯胺步驟 A將2-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(812 mg，3.23 mmol，1當量)、7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.49g, 3.23 mmol，1當量)及STAB (822 mg，3.88 mmol，1.2當量)於DCE (8 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH(90:10)溶離，得到呈粉色固體狀之2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(600 mg，27%)。LCMS (ESI, m/z): 698.31 [M+H] ⁺。步驟 B將2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(0.640 g，0.917 mmol，1當量)及NaOH (294 mg，7.34 mmol，8當量)於水(5 mL)中之溶液攪拌3小時。將混合物用HCl酸化至pH 6。藉由過濾收集沈澱之固體且用水(1x20mL)洗滌，得到呈橘色固體狀之2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸(446 mg，71%)。LCMS (ESI, m/z): 684.30 [M+H] ⁺。步驟 C將2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸(0.150 g，0.219 mmol，1當量)、3-胺基哌啶-2,6-二酮(28.1 mg，0.219 mmol，1當量)、DIEA (85.1 mg，0.657 mmol，3當量)及HATU (0.100 g，0.263 mmol，1.2當量)於DMF (3 mL)中之溶液攪拌1小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至40%梯度在25 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲醯胺(51 mg，29%)。LCMS (ESI, m/z): 794.30 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 6H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 7H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 5H)。

實例 152：合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽步驟 A將7-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g，2.2 mmol，1.0當量)、1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.50 g，2.2 mmol，1.0當量)、HATU (0.99 g，2.59 mmol，1.2當量)及DIEA (0.84 g，6.49 mmol，3.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液攪拌4小時。將反應用水淬滅且用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至60%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，41%)。LCMS (ESI, m/z): 674.40 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，2.27 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(10 mL，4 M)中之溶液攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-氟-7-((1-(1-(哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(680 mg)。產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z):574.30[M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-((1-(1-(哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮鹽酸鹽(660 mg，1.15 mmol，1.0當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(183 mg，1.15 mmol，1.0當量)及TEA (349 mg，3.45 mmol，3.0當量)於DMF (6 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮反應且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至60%梯度在30 min內；偵測器，UV 254 nm。此得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.420 g，51%)。LCMS (ESI, m/z):713.25[M+H] ⁺。步驟 D將5-氟-7-((1-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.400 g，0.561 mmol，1當量)於EtOH (8 mL)中之溶液在室溫下用含NH ₄Cl (0.06 g，1.1 mmol，2當量)之水(2 mL)處理，隨後在80℃下分批添加Fe (157 mg，2.81 mmol，5當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (22:3)溶離，得到呈黃色固體狀之7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(356 mg，93%)。LCMS (ESI, m/z):683.25[M+H] ⁺。步驟 E將7-((1-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(336 mg，0.492 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(284 mg，1.48 mmol，3當量)及NaHCO ₃(207 mg，2.46 mmol，5當量)於ACN (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至30%梯度在20 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(93 mg，23%)。LCMS (ESI, m/z):794.25[M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) HCOOH, 6.93 - 6.78 (m, 3H), 6.51 (dd, J= 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 8H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H)。

實例 153係根據合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽( 實例 152)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 153	3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 739.25 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.60 - 6.40 (m, 2H), 5.39 - 4.60 (m, 2H), 4.59 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 3H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3. 65 (s, 2H), 3.49 - 3.25 (m, 4H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.61 (m, 9H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 0.81 (m, 2H).

實例 154 ：合成3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮。步驟 A將5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基)甲基]-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.70 g，4.17 mmol，2.1當量)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.800 g，3.97 mmol，2當量)於吡啶(10 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(0.280 g，25%)。LCMS (ESI, m/z): 572.15 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(230 mg，0.402 mmol，1當量)、3-((3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(615 mg，2.01 mmol，5當量)及DIEA(259 mg，2.01mmol，2.0當量)於DMSO (3mL)中之溶液在100℃下攪拌24小時。混合物直接藉由逆相急驟在以下條件下純化(ACN:水=40:60)且進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm, 5 µm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至5% B在2 min, 25% B至35% B在10 min；波長：254nm/220nm；RT(min)：9.2)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(19 mg，6%)。LCMS (ESI, m/z): 740.45 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 6.53(d,J=15.0 Hz, 1H) 6.44 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.40 - 3.24 (m, 7H), 2.91 - 2.66 (m, 7H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.15-1.70 (m, 7H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.30-1.15(m, 2H)。

實例 155 ：合成1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮將1-(1-甲基-6-(4-側氧基哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(135 mg，0.395 mmol，1當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(161 mg，0.395 mmol，1當量)及STAB (168 mg，0.790 mmol，2當量)於DCE (20 mL)中之溶液在40℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(18 mg，6%)。LCMS (ESI, m/z): 733.35 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.05(br, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 3.98 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 9H), 3.62 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.70(m, 4H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.98 -1.68(m, 8H) 1.65-1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 2H)。

實例 156- 169係根據合成1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮( 實例 155)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 156	3-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 787.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 4H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 8H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 4H).
實例 157	1-(3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 752.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 - 3.35 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.89 - 2.65 (m, 9H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 7H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 4H).
實例 158	1-(3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 697.25 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 2H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.96 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.67-2.50 (m, 4H), 2.40 - 2.30(m, 1H),2.23 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.71 (m, 7H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 2H).
實例 159	1-(7-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 735.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (br, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.32 (s, 3H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-6.85 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 6H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.88 - 2.65 (m, 5H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.65 (q, J = 11.5, 11.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 3H).
實例 160	1-(5-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 735.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H).
實例 161	1-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 788.45 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 4H), 4.05 - 3.77 (m, 9H), 3.65 (s, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.70 (m, 9H), 2.20 (s, 1H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 11.9 Hz, 7H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 4H).
實例 162	1-(8-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 730.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.70 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 9H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.25 (m, 1H).
實例 163	1-(5-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 751.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 4.04 - 3.75 (m, 9H), 3.62 (s, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 3.45-3.30(m, 5H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 1.94 - 1.70 (m, 8H), 1.55 - 1.31 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 1H).
實例 164	1-(5-氟-6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 806.25 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.33 (dt, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 4.02 - 3.80 (m, 11H), 3.63 (s, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 10H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 9H), 1.54 - 1.20 (m, 7H).
實例 165	1-(4-氟-3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 753.25 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 3H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (s, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 9H), 2.19 - 2.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 7H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 5H).
實例 166	1-(5-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 782.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 5H), 3.29 - 3.26 (m, 5H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 10H), 1.53 - 1.24 (m, 6H)
實例 167	1-(7-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 774.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.44 - 3.30 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 9H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.89 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 7H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 4H).
實例 168	1-(7-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 758.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 3H), 6.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 2.92 - 2.72 (m, 8H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 7H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 5H).
實例 169	3-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 824.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 8H), 2.63 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.61 - 1.40 (m, 4H), 1.37 - 1.24 (m, 2H).

實例 170 ：合成3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將中之混合物2-(1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸(0.700 g，2.35 mmol，1當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.05 g，2.58 mmol，1.1當量)、HATU (1.34 g，3.52 mmol，1.5當量)及DIEA (0.910 g，7.04 mmol，3當量)於DMF (4 mL)攪拌2小時。粗產物藉由逆相急驟層析純化(ACN:H ₂O=1:1)，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(2-(1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.27 g，79%)。LCMS (ESI, m/z): 688.20 [M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-((1-(2-(1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.25 g，1.82 mmol，1當量)、Fe (0.51 g，9.1 mmol，5當量)及NH ₄Cl (0.29 g，5.5 mmol，3當量)於EtOH (6 mL)及水(3 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH(9:1)溶離，得到呈綠色固體狀之7-((1-(2-(1-(4-胺基-3-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.05 g，88%)。LCMS (ESI, m/z): 658.05 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(2-(1-(4-胺基-3-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(450 mg，0.684 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(394 mg，2.05 mmol，3當量)及NaHCO ₃(287 mg，3.42 mmol，5當量)於ACN (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌過夜。粗產物藉由逆相急驟在以下條件下純化(ACN : 水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃) = 3 : 2)，得到呈紫色固體狀之3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(269 mg，51%)。LCMS (ESI, m/z): 769.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.75 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.10-4.85 (m, 2H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 -3.33 (m, 5H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.19 - 2.95 (m, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 2H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 5H), 1.82 -1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.31 - 1.11 (m, 2H)。

實例 171係根據合成3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 170)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 171	3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 794.40 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.95 - 6.76 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.15 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.15 - 1.99 (m, 3H), 1.89 - 1.64 (m, 7H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H)。

實例 172 ：合成3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮將7-([1,4'-聯哌啶]-4-基甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.200 g，0.421 mmol，1當量)、1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(163 mg，0.421 mmol，1當量)、HOBT (85 mg，0.63 mmol，1.5當量)、EDCI (121 mg，0.631 mmol，1.5當量)及DIEA (163 mg，1.26 mmol，3當量)於DMF (4 mL)中之溶液攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm). 產物藉由製備型HPLC在以下條件下再次純化(移動相A：水(50 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：23% B至33% B在10 min；波長：254 nm/220 nm；RT(min)：16.08)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(58 mg，17%)。LCMS (ESI, m/z): 806.40 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.51-4.45(m,1H),4.38 (s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 6H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 9H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.39-1.15 (m, 4H)。

實例 173- 178係根據合成3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 172)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 173 ：	3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 822.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.21 - 2.89 (m, 6H), 2.80 - 2.69 (m, 6H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.65 (m, 12H), 1.55 - 1.21 (m, 6H).
實例 174	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 754.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 3H), 6.52 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 3H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 - 3.30(m, 3H), 3.15 - 2.91 (m, 3H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.83 - 2.59 (m, 7H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 5H), 1.58 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.05 (m, 2H).
實例 175	3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 804.40 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.53 (m, 7H), 2.25 -2.05 (m, 3H), 1.90-1.43 (m, 13H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 7H).
實例 176	3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 808.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.99 - 6.73 (m, 3H), 6.61 - 6.22 (m, 2H), 5.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 3H),3.13 - 2.80 (m, 4H),2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.16 - 1.95 (m, 4H),1.95 -1.58 (m, 11H), 1.57 - 1.19 (m, 4H).
實例 177	3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 778.25 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.00 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (t, J= 14.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 16.0, 4.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 8H), 1.72 - 1.61 (m, 4H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 2H).
實例 178	3-((4-(4-(3-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 718.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).

實例 179 ：合成3-((3-氟-4-(4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮步驟 A將5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g，2.5 mmol，1.0當量)、2-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸(1.24 g，3.68 mmol，1.5當量)、NMI (0.81 g，9.8 mmol，4.0當量)及TCFH (0.96 g，3.43 mmol，1.4當量)於MeCN (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮後，殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，60%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-((1-(2-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(900 mg，50%)。LCMS (ESI, m/z): 727.30 [M+H] ⁺。步驟 B將5-氟-7-((1-(2-(1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(860 mg，1.18 mmol，1當量)及10% Pd/C (1.26 g)於EtOH (5 mL)中之混合物在1 atm氫氣下攪拌2小時。過濾混合物且用MeOH (3x3 mL)洗滌。濃縮濾液且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，60% to 66%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈淺棕色固體狀之7-((1-(2-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(550 mg，66%)。LCMS (ESI, m/z): 697.30 [M+H] ⁺。步驟 C將7-((1-(2-(1-(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(290 mg，0.416 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(239 mg，1.24 mmol，3當量)及NaHCO ₃(175 mg，2.08 mmol，5當量)於MeCN (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌1天。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (4:1)溶離，得到不純產物。藉由製備型HPLC在以下條件下再次純化：(移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B；波長：254/220 nm；RT(min)：9.2)，得到呈白色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(8 mg，2%)。LCMS (ESI, m/z): 808.30 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br, 1H), 6.85 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.60 - 6.46 (m, 2H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 6H), 3.65 - 3.50 (m, 6H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 2.90 - 2.70 (m, 5H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.30 - 1.80 (m, 12H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.24 (s, 1H)。

實例 180：合成1-(3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將哌啶-4-基甲醇(7.6 g，66.0 mmol，1.05當量)、1,2-二氟-4-硝基苯(10 g，63 mmol，1.0當量)及K ₂CO ₃(13.0 g，94.3 mmol，1.5當量)於DMF (100 mL)中之溶液攪拌2小時。添加100 mL水，且隨後過濾混合物且用水(3x20mL)洗滌濾餅，得到呈黃色固體狀之(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇(15.4 g，10%)。LCMS (ESI, m/z): 255.10[M+H] ⁺。步驟 B將(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇(15 g，59 mmol，1當量)及10% Pd/C (12.6 g)於MeOH (200 mL)中之溶液在氫氣氛圍下攪拌過夜。過濾混合物且濾餅用MeOH (3x10 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈粉色固體狀之(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(13.6 g)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 225.10 [M+H] ⁺。步驟 C將(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(10.0 g，44.6 mmol，1當量)及丙烯酸(9.64 g，134 mmol，3當量)於甲苯(50 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。藉由過濾收集沈澱之固體且用PE (3x10mL)洗滌，得到呈棕色固體狀之3-((3-氟-4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)丙酸(2.4 g，18%)。LCMS (ESI, m/z): 297.10 [M+H] ⁺。步驟 D將3-((3-氟-4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)丙酸(2.4 g，8.1 mmol，1當量)及脲(2.43 g，40.5 mmol，5當量)於HOAc (50 mL)中之溶液在120℃下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (8:1)溶離，得到呈白色固體狀之乙酸(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲酯(1.3 g，44%)。LCMS (ESI, m/z): 364.10[M+H] ⁺。步驟 E將乙酸(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲酯(1.3 g，3.6 mmol，1當量)及乙醯氯(0.34 g，4.3 mmol，1.2當量)於MeOH (30 mL)中之溶液在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物濃縮且隨後將殘餘物溶於水(5mL)中，且用飽和NaHCO ₃水溶液將pH調節至7.藉由過濾收集沈澱之固體且用DCM (3x10mL)洗滌，得到呈白色固體狀之1-(3-氟-4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(360 mg，31%)。LCMS (ESI, m/z): 322.10 [M+H] ⁺。步驟 F將1-(3-氟-4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(320 mg，0.996 mmol，1當量)、TsCl (228 mg，1.20 mmol，1.2當量)、TEA (302 mg，2.99 mmol，3當量)及DMAP (12 mg，0.10 mmol，0.1當量)於DCM (10 mL)中之溶液攪拌3小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (8:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-甲基苯磺酸(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲酯(260 mg，55%)。LCMS (ESI, m/z): 476.10[M+H] ⁺。步驟 G將4-甲基苯磺酸(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲酯(200 mg，0.42 mmol，1當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(165 mg，0.42 mmol，1當量)、K ₂CO ₃(174 mg，1.26 mmol，3當量)及KI (7 mg，0.04 mmol，0.1當量)於ACN (10 mL)中之溶液在60℃下攪拌過夜。濃縮混合物，且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD 管柱：19*250 mm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：28% B至38% B在10 min；波長：254/220 nm；RT (min): 14.2)，得到呈白色固體狀之1-(3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17 mg，6%)。LCMS (ESI, m/z): 695.40 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.97 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 15.0, 2.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 3H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.88(m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.63 -1.43 (m, 6H), 1.37 - 1.23 (m, 3H)。

實例 181：合成1-(6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(650 mg，2.01 mmol，1當量)、哌啶-4-基甲醇(255 mg，2.21 mmol，1.1當量)、Cs ₂CO ₃(1.31 g，4.02 mmol，2當量)及Pd PEPPSI IPentCl(3 mg，0.003 mmol，0.1當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液在85℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物濃縮且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之1-(6-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300 mg，42%)。LCMS (ESI, m/z): 358.10 [M+H] ⁺。步驟 B將1-(6-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100 mg，0.280 mmol，1當量)、TsCl (64 mg，0.34 mmol，1.2當量)、TEA (85 mg，0.84 mmol，3當量)及DMAP (3 mg，0.03 mmol，0.1當量)於DCM (5 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EtOAc (1:9)溶離，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸(1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲酯(70 mg，49%)。LCMS (ESI, m/z):512.10 [M+H] ⁺。步驟 C將4-甲基苯磺酸(1-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲酯(70 mg，0.14 mmol，1當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(56 mg，0.14 mmol，1當量)、K ₂CO ₃(38 mg，0.27 mmol，2當量)及KI (2 mg，0.014 mmol，0.1當量)於ACN (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之1-(6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17 mg，17%)。LCMS (ESI, m/z): 747.35 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.19 (br, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.98 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.80(m, 7H), 3.62 (s, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 3H), 3.32 - 3.28(m, 3H), 3.08 - 3.04(m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.75(m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.29(m, 2 H)。

實例 182-183係根據合成1-(6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮( 實例 181)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 182	1-(5-氟-6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 765.25[M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.16 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.28 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 3.82 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.09 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H).
實例 183	1-(5-氟-6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):749.30 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.00 (br, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.28 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.56-3.4 (m, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.92 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.84-1.86 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H)。

實例 184：合成1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮將1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100 mg，0.309 mmol，1當量)、5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(121 mg，0.309 mmol，1當量)、t-BuOK (70 mg，0.62 mmol，2當量)及(DiMeIHeptCl)Pd(桂皮基)Cl ₂(65 mg，0.062 mmol，0.2當量)於二㗁烷(4 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，10%至50%梯度在10 min內；偵測器，UV 254 nm。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH F-phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5 µm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：15% B至25% B在10 min；波長：254/220 nm；RT(min)：11.8)，得到呈白色固體狀之1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2 mg，1%)。LCMS (ESI, m/z): 634.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.01 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.45 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 3.86 - 3.81(m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.55-3.47(m, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 4H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90 (d, J= 12.8 Hz, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 4H),1.40 - 1.32 (m, 1H)。

實例 185係根據合成1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮( 實例 184)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 185	1-(5-氟-6-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 723.45 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.27 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 5H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.84 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.54 (m, 7H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H).

實例 186 ：合成1-(6-(1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟 A將7-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.5 g，4.02 mmol，1當量)、2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-醇(0.71 g，4.02 mmol，1當量)、Pd ₂(allyl) ₂Cl ₂(0.15 g，0.40 mmol，0.1當量)、Cs ₂CO ₃(2.62 g，8.04 mmol，2當量)及RockPhos (0.02 g，0.04 mmol，0.01當量)於甲苯(20 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。濃縮後，粗產物藉由矽膠管柱純化，用DCM /MeOH (93:7)溶離，得到呈黃色固體狀之7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(780 mg，41%)。LCMS (ESI, m/z):469.75 [M+H] ⁺。步驟 B將7-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(768 mg，1.64 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4M)中之溶液攪拌30分鐘。將混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之5-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(850 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 355.15[M+H] ⁺。步驟 C將5-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(840 mg，2.37 mmol，1當量)及三溴化磷(3.21 g，11.9 mmol，5當量)於ACN (20 mL)中之溶液在60℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應用水淬滅且用DCM (3x100 mL)萃取。有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之7-(2-溴乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(220 mg，22%)。LCMS (ESI, m/z): 417.10[M+H] ⁺。步驟 D將7-(2-溴乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，0.27 mmol，1當量)、1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(87.7 mg，0.27 mmol，1當量)及DIEA (104 mg，0.80 mmol，3當量)於DMSO (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/ ACN (78:22)溶離，得到呈黃色固體狀之1-(6-(1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30 mg，17%)。LCMS (ESI, m/z): 664.25 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.11 (br, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.71 (m, 7H), 3.63 (s, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 6H), 1.55 - 1.36 (m, 2H)。

實例 187：合成1-(6-(1'-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二甲酸鹽。步驟 A將1-[1-甲基-6-(哌啶-4-基)吲唑-3-基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(1.1 g，3.36 mmol，1當量)於DCE (70 mL)中之溶液在60℃下用4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.69 g，23.5 mmol，7當量)處理過夜，隨後在室溫下逐份添加STAB (1.42 g，6.72 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)溶離，得到呈棕色油狀物之4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(800 mg，47%)。LCMS (ESI, m/z): 511.25 [M+H] ⁺。步驟 B將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(300 mg，0.59 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(20 mL，4 M)中之溶液攪拌1小時。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液中和至pH 6。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 nm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：10% B至16% B在10 min；波長：254 nm/220 nm；RT(min)：17.12)。此得到呈白色固體狀之1-(6-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50 mg，21%)。LCMS (ESI, m/z): 411.20 [M+H] ⁺。步驟 C將1-(6-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50 mg，0.122 mmol，1當量)、DIEA (47.2 mg，0.366 mmol，3當量)及7-(2-溴乙氧基)-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(50.8 mg，0.122 mmol，1當量)於DMSO (3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% FA)，0%至20%梯度在15 min內；偵測器，UV 254 nm)。此得到呈棕色固體狀之1-(6-(1'-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二甲酸鹽(27 mg，28%)。LCMS (ESI, m/z): 747.40 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.21 (s, 2H)HCOOH, 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.75 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 5H), 2.80 - 2.65 (m, 5H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.70 (m, 8H), 1.60 - 1.39 (m, 4H)。

實例 188-189係根據合成N-(6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺( 實例 1)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 188	3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-羰基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 750.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 7H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 5H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H).
實例 189	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 754.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 3H), 6.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 6H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.65 (m, 7H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.92 -1.75 (m, 6H), 1.55 -1.28 (m, 4H).

實例 190-191係根據合成2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮( 實例 23)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例190	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 747.25 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.19 - 2.81 (m, 8H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 7H), 1.56-1.40 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H).
實例191	2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮	LCMS (ESI, m/z): 802.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.50-3.90 (m, 8H), 3.82-3.73 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.18 - 2.75 (m, 7H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.15 - 1.72(m, 8H), 1.60 - 1.30 (m, 5H)

實例 192 -212係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 48)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 192	3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 724.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.20 (s, 2H, HCOOH), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.09-2.85 (m, 6H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H).
實例 193	3-((3-氟-4-(4-(2-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):712.25[M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.81 (t, J = 16 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 5H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.98 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 5H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 3H)。
實例 194	3-({4-[4-(2-{4-[({2-[(環己基氫硫基)甲基]-5-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌𠯤-1-基]-3-氟苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z):738.40[M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 3H), 6.53 - 6.37 (m, 2H), 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.95-2.74 (m, 7H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.08 (s, 2H), 1.98-1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.64 (m, 5H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.15 (m, 8H).
實例 195	3-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 778.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 5H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 3H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.48 -2.32 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 1.99 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 9H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 2H).
實例 196	1-(3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 726.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 14.1, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.79 -3.71 (m,2H), 3.62 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 7H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.03 - 1.84 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.55 -1.35 (m, 4H).
實例 197	1-(3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 710.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J = 15, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.58 (m, 5H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.11 - 2.82 (m, 6H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.50-2.41 (m, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.70(m, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 2H).
實例 198	1-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 763.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 5H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 7H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H).
實例 199	(3S)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-甲醯胺	LCMS (ESI, m/z):752.40[M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.26 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 4H), 2.48 - 2.37 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 8H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 3H).
實例 200	(3R)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-甲醯胺	LCMS (ESI, m/z):752.40[M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br, 1H), 10.80 (br, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.29 - 7.29 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 3H), 3.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 4H), 2.43- 2.37 (m, 3H), 2.13- 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 8H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H).
實例 201	N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺	LCMS (ESI, m/z): 766.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 5H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 9H), 1.81-1.72(m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 5H).
實例 202	N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺	LCMS (ESI, m/z):780.35[M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.71 (m, 5H), 3.70-2.52 (m, 3H), 2.32 -2.25(m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 5H), 1.79-1.30 ((m, 12H), 1.31-1.21 (m 3H).
實例 203	1-(7-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):745.40 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (br, 1H),10.55(s, 1H), 7.55-7.45(d, J=6.4Hz, 1H 1H), 7.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.18 - 7.03(m, 1H), 7.01-6.81(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.21(s, 3H), 3.99 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.79-3.65(m, 1H), 3.41 - 3.21(m, 2H), 3.06(d, J=11.2Hz, 2H), 2.94(d, J=10.7Hz, 2H), 2.77 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.49 -2.41(m,3H), 2.27 (t, J=10.8Hz, 2H), 2.01 - 1.69 (m, 10H), 1.62 -1.41(m,2H), 1.42 - 1.20 (m,3H).
實例 204	1-(3-氟-4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮.	LCMS (ESI, m/z):709.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.99 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.44 (s, 4H), 2.12 - 1.84 (m, 6H), 1.79-1.64 (m, 7H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H).
實例 205	1-(7-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):763.40[M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.29- 3.20 (m, 6H), 3.08-2.90 (m, 5H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 12.9, 3.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 7H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H).
實例 206	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 722.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.82 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 15.1, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 6H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.75 (d, J =12 Hz, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H).
實例 207	1-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 779.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 5H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 7H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H).
實例 208	1-(3-氟-4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):725.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m,2H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.15 - 2.86 (m, 5H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.55-2.40 (m, 4H), 2.15-1.84 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 7H), 1.55-1.21 (m, 4H).
實例 209	1-(7-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 748.30[M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ8.48(s,2H), 8.11(d, J=7.6Hz,1H), 7.53 (s, 1H), 7.06(d, J=7.6Hz,1H), 6.96 (s, 1H), 6.87(dd, J=12.4Hz,2.0Hz,1H), 6.79(s, 1H), 4.10 (d, J=5.6Hz,2H),4.01 -3.89 (m, 4H), 3.73 - 3.61(m, 4H),3.51 -3.42 (m, 6H), 3.39 -3.28 (m, 2H), 3.17- 3.01 (m, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m,2H), 2.78 - 2.68 (m,4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H),1.65 -1.51(m,2H).
實例 210	1-(8-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 759.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (br, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 5H), 3.00 - 2.90 (m, 3H), 2.81 - 2.66 (m, 5H), 2.62 - 2.44 (m, 3H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H).
實例 211	1-(7-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z):747.35[M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.51-2.42 (m, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.61 (m, 7H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 5H).
實例 212	1-(5-氟-6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	LCMS (ESI, m/z): 780.25 [M+H] ⁺.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 4.08 - 3.79(m, 9H), 3.62 (s, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 6H), 3.12 - 3.00 (m, 5H), 2.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H).

實例 213-215係根據合成3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 81 ；步驟 C-E)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例213	3-((3-氟-4-(4-((1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 740.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.19 (s, 3H)HCOOH, 6.94 - 6.78 (m, 3H), 6.54 (dd, J1 = 15.4Hz, J2=6.4Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.8Hz,1H), 5.80 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 7H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 6H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 3H).
實例214	3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-2-側氧基-[1,4':1',4''-三哌啶]-1''-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽.	LCMS (ESI, m/z): 808.45 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.39 (m, 7H)
實例215	3-((3-氟-4-(9-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 711.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.99 -6.78 (m, 3H), 6.52 (dd, J1=14.8 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.25(s, 3H), 4.11-3.79 (m, 7H), 3.65 (s, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m,1H), 2.85 - 2.61 (m,7H), 2.65 -2.53 (m,1H), 2.13 - 2.07 (m,1H), 1.97 - 1.79 (m,3H), 1.41- 1.59 (m,9H).

實例 216係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 82)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 216	3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 722.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 4H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.06 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 6H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.48- 4.40 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.80 - 1.56 (m, 7H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.11 (m, 6H).

實例 217- 220係根據合成3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 88)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 217	3-((3-氟-4-(4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 780.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H) HCOOH, 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (t, J = 12 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.60- 2.50 (m, 3H), 2.45-2.40(m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 7H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 5H).
實例 218	3-((2,5-二氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 784.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.78 - 6.63 (m, 1H), 5.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 7H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 4H).
實例 219	3-((4-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 635.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.55 - 6.37 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.67 (m, 6H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 4H), 0.53 - 0.44 (m, 2H), 0.33 - 0.21 (m, 2H)。
實例 220	3-((3-氟-4-(4-((4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 719.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (br, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.83 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.37 (m, 2H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.62 - 2.34 (m, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 5H), 1.97 - 1.81 (m, 5H), 1.80 - 1.53 (m, 6H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H).

實例 221 - 225係根據合成3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 112)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例221	3-((2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 766.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.36- 3.31 (m, 5H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 6H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.64 (m, 7H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 4H).
實例222	3-((2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 711.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.79 -2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 5H), 1.61 - 1.51 (m, 2H) 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H).
實例223	3-((3-氟-4-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 725.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.50 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.41 (s, J = 12 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (dt, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37 - 3.29 m, 3H), 3.17 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.50 (m, 9H), 1.49-1.39 (m, 3H), 1.23-1.10 (m, 2H).
實例224	3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮.	LCMS (ESI, m/z): 808.45 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 - 6.75 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (dt, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 5H), 1.94 - 1.81 (m, 5H), 1.80 - 1.65 (m, 8H), 1.63 - 1.40 (m, 5H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 2H).
實例225	3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 822.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.30 -3.21 (m, 4H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.89 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 2.23 - 1.92 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 7H), 1.73 -1.48 (m, 8H), 1.32 - 1.02 (m, 2H).

實例 226係根據合成3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 118)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例226	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 734.20 [M+H] ⁺. H- NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.39 (m, 2H), 5.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 5H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H).

實例 227係根據合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 136)之步驟E-G所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 227	3-((3-氟-4-(6-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 737.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.64 - 6.50 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.91 - 3.75 (m, 9H), 3.65 (s, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 1.70 (m, 12H), 1.53 - 1.39 (m, 2H).

實例 228 - 231係根據合成3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮( 實例 144)之所描述的程序， 按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件 ( 諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間 ) 以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例228	3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4':1',4''-三哌啶]-1''-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 794.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.22 (s, 2H, HCOOH), 6.99 - 6.73 (m, 3H), 6.56 - 6.35 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41-3.28 (m, 3H), 3.16 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 4H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 6H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 7H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 4H), 1.31-1.23 (m, 2H).
實例229	3-((5-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 755.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1H), 10.84 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 -3.78 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.44 - 1.18 (m, 4H).
實例230	3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 816.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 4H), 6.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 9H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 5H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 7H).
實例231	3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 808.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.03 (m, 5H), 1.95 - 1.65 (m, 12H), 1.60 - 1.37 (m, 6H), 1.35 - 1.14 (m, 5H).

實例 232- 237係根據合成3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽( 實例 146)之所描述的程序，按需要使用適當建構嵌段及經修飾之反應條件(諸如試劑、試劑比率、溫度及反應時間)以及純化條件來合成的。

實例	結構	分析資料
實例 232	3-((3-氟-4-(4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 780.30 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 6.89 -6.67 (m, 3H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 6.79 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 4H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 2.93 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.47 (m, 6H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 9H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.29 (m, 5H).
實例 233	3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 748.35 [M+H] ⁺.1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.09 (br, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.82 (dt, J= 11.6, 3.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.93-1.8 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 7H), 1.53-1.4 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 5H).
實例 234	3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 754.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 3H), 6.55 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (dt, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 5H), 3.29-3.28 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.13 -1.85 (m, 6H), 1.75 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H).
實例 235	3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮.	LCMS (ESI, m/z): 780.35 [M+H] ⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br, 1H), 10.75 (s, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 3H), 6.56 - 6.37 (m, 2H), 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82 (dt, J = 11.7, 3.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 5H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 6H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 7H), 1.55 - 1.36 (m, 3H), 1.15 - 1.35 (m, 6H)
實例 236	3-((4-氟-3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮	LCMS (ESI, m/z): 766.40 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 5.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.22(m, 1H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43 - 3.33(m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H) 2.82 - 2.79 (m,1H), 2.78 -2.55 (m, 7H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.94 -1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 7H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 7H).
實例 237	3-({4-[4-(3-{4-[({2-[(環己基氫硫基)甲基]-5-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽	LCMS (ESI, m/z): 764.10 [M+H] ⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 3H), 6.50 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58-3.51 (m, 3H), 3.05 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.85- 2.65 (m, 7H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 9H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 9H).

實例 A ：對於 PARP14 降解之 NanoLuc 分析 NanoLuc 質體將人類PARP14之催化域(殘基1611至1801，Genbank寄存編號NM_017554)插入pcDNA3.1(-)載體。插入物亦含有在PARP14蛋白之N端上的NanoLuc標籤。

PARP14 降解之分析使用作為PARP14蛋白質之替代物的NanoLuc標籤的量測結果來評估PARP14蛋白質之降解。使用表1中所描述之質體，具有NanoLuc標籤之PARP14在HEK-293T細胞(ATCC)中過度表現。質體DNA稀釋於空載體DNA中，隨後添加至1.163 mL不含酚紅的OptiMEM (Thermo Fisher)中。用於各分析中的質體DNA濃度描述於表1中。將質體DNA與78.5 µL的Fugene HD (Promega)混合且培育5分鐘。表 1

質體	質體DNA 之濃度	空載體之濃度
PARP14 (pRTX240)	0.0002 µg/µl	0.0198µg/µl

隨後，將1.125 mL添加至補充有10% FBS (VWR)及1×Glutamax (Gibco)之DMEM (Thermo Fisher)中的1千萬個293T細胞中。轉染物在補充有5% CO2之培育箱中在37度下培育24小時。隨後使細胞胰蛋白酶化且在不含酚紅的OptiMEM培養基中培養。經轉染之HEK-293T細胞稀釋至125,000個細胞/毫升，且接著使用Multidrop (Thermo Fisher)將其添加至分析培養盤(Corning 3574)，以向384孔盤每孔添加40 µL，得到每孔5,000個細胞。使用Mosquito (TTP Labtech)將40 nL稀釋於DMSO中的各測試化合物之劑量反應曲線添加至細胞培養盤中，且將培養盤在37℃下培育2小時。使分析盤達到室溫，隨後向盤中添加20 µL/孔之NanoGlo (Promega)。在Envision (Perkin Elmer)上量測冷光。

在分析盤之第12及24行中自僅含有0.1% DMSO之32個孔計算平均DMSO。如下所描述計算DMSO之百分比值：

DMSO%值係標繪為化合物濃度之函數且應用以下4-參數擬合來導出DC ₅₀值：其中允許頂部、底部及希爾係數(Hill Coefficient)浮動。Y為DMSO%且X為化合物濃度。

實例化合物之DC ₅₀資料提供於下表2中(「+」為＜0.1 µM；「++」為≥0.1 µM且＜1 µM；及「+++」為≥1 µM)。

實例 B 對於 PARP14 降解之 HiBiT 分析表現 LgBiT 之 Jurkat 細胞 中之經 HiBiT 標記的 PARP14經LgBiT (Promega)穩定轉染之Jurkat細胞經由CRISPR/Cas9編輯經工程改造以在PARP14基因(Genbank寄存編號：NM_017554)之兩個對偶基因上含有HiBiT標籤。HiBiT標籤為由Promega產生之具有11個胺基酸之標籤，其與LgBiT蛋白結合以在PARP14之C端上形成NanoLuc®標籤。分離純系且經由桑格定序(Sanger sequencing)針對HiBiT標籤進行確認。

PARP14 降解之分析藉由量測與LgBiT蛋白質相結合的作為PARP14蛋白質之替代物的HiBiT標籤的冷光來評估PARP14蛋白質之降解。將Jurkat細胞稀釋至250,000個細胞/毫升，且接著使用Multidrop (Thermo Fisher)將其添加至分析培養盤(Corning 3574)，以向384孔盤每孔添加20 µL，得到每孔5,000個細胞。使用Mosquito (TTP Labtech)將20 nL稀釋於DMSO中的各測試化合物之劑量反應曲線添加至細胞培養盤中，且將培養盤在37℃下培育2或24小時。使分析盤達到室溫，隨後向盤中添加5 µL/孔之活細胞受質(Promega)。在Envision (Perkin Elmer)上量測冷光。

DMSO%值係標繪為化合物濃度之函數且應用以下4-參數擬合來導出DC ₅₀值：其中允許頂部、底部及希爾係數浮動。Y為DMSO%且X為化合物濃度。

實例化合物之DC ₅₀資料提供於下表2中(「+」為＜0.03 µM；「++」為≥0.03 µM)。表 2. 實例化合物之 DC ₅₀ 資料

實例編號	DC ₅₀	分析 ¹
1	+	A
2	+	A
3	+	A
4	+	A
5	+	A
6	+	A
7	+	A
8	+	A
9	+	A
10	+	A
11	+	A
12	+	A
13	+	A
14	+	A
15	+	A
16	+	A
17	+	A
18	+	A
19	+	A
20	+	A
21	+	A
22	+	A
23	+	A
24	+	A
25	+	A
26	+	A
27	+	A
28	+	A
29	+	A
30	+	A
31	+	A
32	+	A
33	+	A
34	+	A
35	+	A
36	+	A
37	+	A
38	+	A
39	+	A
40	+	A
41	+	A
42	+	A
43	+	A
44	+	A
45	+	A
46	+	A
47	+	A
48	+	A
48a	+	A
48b	+	A
49	+	A
50	+	A
51	+	A
52	+	A
53	+	A
54	+	A
55	+	A
56	+	A
57a	+	A
57b	+	A
58	+	A
59	+	A
60	+	A
61	+	A
62	+	A
63	+	A
64	+	A
64a	+	B
64b	+	B
65	+	A
66	+	A
67	+	A
68	+	A
69	+	A
70	+	A
71	+	A
72	+	A
73	+	A
74	+	A
75	+	A
76	+	A
77	+	A
78	+	A
79a	+	A
79b	+	A
80a	+	A
80b	+	A
81	+	A
82	+	A
83	+	A
84	+	A
85	+	A
86	+	A
87	+	A
88	+	A
89	+	A
90	+	A
91	+	B
92	+	B
93	+	B
94	+	A
95	+	A
96	+	A
97	+	B
98	+	B
99	+	B
99a	+	B
99b	+	B
100	+	B
101	+	B
102	+	B
103	+	B
104	+	B
105	+	B
106	+	B
107	+	B
108	+	B
109	+	A
110	+	B
111	+	B
112	+	B
113	+	B
114	+	B
115	+	B
116	+	B
116a	+	B
116b	+	B
117	+	B
117a	+	B
117b	+	B
118	+	B
119	+	B
120	+	B
121	+	A
122	+	A
123	+	A
124	+	A
125	+	B
126	+	B
127	+	B
128	+	B
129	+	B
130	+	B
131	+	B
132	+	B
133	+	B
134	+	B
135	+	B
136	+	B
136a	+	B
136b	+	B
137	+	B
138	+	B
139	+	B
140	+	B
141	+	B
142	+	B
143	+	B
144	+	B
145	+	B
146	+	B
147	+	B
148	+	B
149	+	B
150	+	B
151	+	B
152	+	B
153	+	B
154	+	B
155	+	B
156	+	B
157	+	B
158	+	B
159	+	B
160	+	B
161	+	B
162	+	B
163	+	B
164	+	B
165	+	B
166	+	B
167	+	B
168	+	B
169	+	B
170	+	B
171	+	B
172	+	B
173	+	B
174	+	B
175	+	B
176	+	B
177	+	B
178	+	B
179	+	B
180	+	B
181	+	B
182	+	B
183	+	B
184	+	B
185	+	B
186	+	B
187	+	B
188	+	B
189	+	B
190	+	B
191	+	B
192	+	B
193	+	B
194	+	B
195	+	B
196	+	B
197	+	B
198	+	B
199	+	B
200	+	B
201	+	B
202	+	B
203	+	B
204	+	B
205	+	B
206	+	B
207	+	B
208	+	B
209	+	B
210	+	B
211	+	B
212	+	B
213	+	B
214	+	B
215	+	B
216	+	B
217	+	B
218	+	B
219	+	B
220	+	B
221	+	B
222	+	B
223	+	B
224	+	B
225	+	B
226	+	B
227	+	B
228	+	B
229	+	B
230	+	B
231	+	B
232	+	B
233	+	B
234	+	B
235	+	B
236	+	B
237	+	B

¹：「A」表示實例A中所描述之分析；「B」表示實例B中所描述之分析

實例 C ：在 鏈格孢菌屬 致敏且用 PARP14 降解劑處理之後 ， BALF 及肺組織勻漿中的細胞計數及細胞介素降低。在鏈格孢菌屬哮喘小鼠模型中研究化合物64之效應。在第1至第5天，藉由向各鼻孔中滴注5 µg (蛋白質重量)鏈格孢菌屬於40 µL PBS中之溶液來攻擊在異氟醚麻醉下的雄性Balb/c小鼠。向假治療之小鼠之各鼻孔中投與40 µL PBS。在鏈格孢菌屬攻擊之前兩天投與化合物64 (將該天定義為第-1天)且藉由經口管飼每日一次用媒劑(0.5%甲基纖維素+0.2% Tween 20)或化合物Y (30、100、300、1000 mg/kg)治療動物持續7天(定義為第-1天至第5天)。使用XT-2000iV分析儀(Sysmex)量測BALF流體樣品之總細胞計數及分化細胞計數。使用ELISA套組(Biotechne，UK)量測來自所有組之樣品中的BALF上清液之細胞介素濃度。使用單向ANOVA繼之以鄧尼特事後測試(Dunnett's post-test)來計算統計顯著性，其中治療組與媒劑對照組進行比較(P＜0.05)。圖1繪示自100 mg/kg劑量開始，化合物64以劑量依賴性方式顯著減少總細胞計數。圖2繪示自100 mg/kg劑量開始，化合物64亦以劑量依賴性方式顯著減少BALF中之嗜酸性球及細胞介素IL-33、IL-4及IL-5。

除本文所描述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。

圖1為展示在用化合物64治療之後，BALF中鏈格孢菌屬(Alternaria)誘導之細胞浸潤的劑量依賴性減少的圖式。圖2A為展示化合物64以100 mg/kg劑量開始，以劑量依賴性方式顯著減少BALF中之嗜酸性球的圖式。圖2B為展示化合物64以100 mg/kg劑量開始，以劑量依賴性方式顯著減少BALF中之細胞介素IL-33的圖式。圖2C為展示化合物64以100 mg/kg劑量開始，以劑量依賴性方式顯著減少BALF中之細胞介素IL-4的圖式。圖2D為展示化合物64以100 mg/kg劑量開始，以劑量依賴性方式顯著減少BALF中之細胞介素IL-5的圖式。

Claims

一種式(I)之化合物： I；或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR ^W或N； X為CR ^X或N； Z為CR ^Z或N；且其中W、X及Z中不超過兩者同時為N； Y ¹係選自-NR ³-、-CR ⁴R ⁵-、-O-及-(C _2-4炔基)-； Y ²係選自鍵、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-CH ₂-、-O-、-N(R ³)-、-SCH ₂-、-S(O)CH ₂-、-S(O) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-OCH ₂-及-(NR ³)CH ₂-；環A係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代；環B係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代； R ¹及R ²各自獨立地選自H及甲基； R ³係選自H及C _1-4烷基； R ⁴及R ⁵各自獨立地選自H、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基； R ⁶及R ⁷各自獨立地選自H、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基；各R ^A獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；其中R ^A之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ¹、Cy ¹-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各R ^B獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；其中R ^B之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ²、Cy ²-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2； R ^W、R ^X及R ^Z各自獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；其中R ^W、R ^X或R ^Z之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ³、Cy ³-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各Cy ¹獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各Cy ²獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；各Cy ³獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3及R ^d3獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3或R ^d3之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ⁴、Cy ⁴-C _1-4烷基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各Cy ⁴係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4； R ^a4、R ^b4、R ^c4及R ^d4獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中該等C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷基及C ₁ _- ₆鹵烷氧基；或R ^c1及R ^d1與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c2及R ^d2與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c3及R ^d3與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各R ^e1、R ^e2、R ^e3及R ^e4獨立地選自H、C _1-4烷基及CN； m為0、1或2； E為與E3泛素接合酶結合之E3泛素接合酶結合部分；以及 L ¹為連接子，其共價連接於部分Q及部分E；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(oxo)(=O)取代；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。
一種式(I)之化合物： I；或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR ^W或N； X為CR ^X或N； Z為CR ^Z或N；且其中W、X及Z中不超過兩者同時為N； Y ¹係選自-NR ³-、-CR ⁴R ⁵-及-O-； Y ²係選自鍵、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-CH ₂-、-O-、-N(R ³)-、-SCH ₂-、-S(O)CH ₂-、-S(O) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-OCH ₂-及-(NR ³)CH ₂-；環A係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代；環B係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代； R ¹及R ²各自獨立地選自H及甲基； R ³係選自H及C _1-4烷基； R ⁴及R ⁵各自獨立地選自H、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基； R ⁶及R ⁷各自獨立地選自H、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基；各R ^A獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；其中R ^A之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ¹、Cy ¹-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各R ^B獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；其中R ^B之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ²、Cy ²-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2； R ^W、R ^X及R ^Z各自獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；其中R ^W、R ^X或R ^Z之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ³、Cy ³-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各Cy ¹獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各Cy ²獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；各Cy ³獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3及R ^d3獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3或R ^d3之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ⁴、Cy ⁴-C _1-4烷基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各Cy ⁴係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4； R ^a4、R ^b4、R ^c4及R ^d4獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中該等C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷基及C ₁ _- ₆鹵烷氧基；或R ^c1及R ^d1與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c2及R ^d2與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c3及R ^d3與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各R ^e1、R ^e2、R ^e3及R ^e4獨立地選自H、C _1-4烷基及CN； m為0、1或2； E為與E3泛素接合酶結合之E3泛素接合酶結合部分；以及 L ¹為連接子，其共價連接於部分Q及部分E；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。
一種式(I)之化合物： I；或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR ^W或N； X為CR ^X或N； Z為CR ^Z或N；且其中W、X及Z中不超過兩者同時為N； Y ¹係選自-NR ³-、-CR ⁴R ⁵-及-O-； Y ²係選自-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-CH ₂-、-O-、-N(R ³)-、-SCH ₂-、-S(O)CH ₂-、-S(O) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-OCH ₂-及-(NR ³)CH ₂-；環A係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代；環B係選自6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C _3-14環烷基及4員至18員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代； R ¹及R ²各自獨立地選自H及甲基； R ³係選自H及C _1-4烷基； R ⁴及R ⁵各自獨立地選自H、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基； R ⁶及R ⁷各自獨立地選自H、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷基、胺基、C _1-4烷基胺基及C _2-8二烷基胺基；各R ^A獨立地選自鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；其中R ^A之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ¹、Cy ¹-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各R ^B獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；其中R ^B之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ²、Cy ²-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2； R ^W、R ^X及R ^Z各自獨立地選自H、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；其中R ^W、R ^X或R ^Z之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ³、Cy ³-C _1-4烷基、鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各Cy ¹獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1；各Cy ²獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2；各Cy ³獨立地選自C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基、4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3；各R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3及R ^d3獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^d1、R ^a2、R ^b2、R ^c2、R ^d2、R ^a3、R ^b3、R ^c3或R ^d3之該等C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy ⁴、Cy ⁴-C _1-4烷基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各Cy ⁴係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4； R ^a4、R ^b4、R ^c4及R ^d4獨立地選自H、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C _6-10芳基-C _1-4烷基、C _3-7環烷基-C _1-4烷基、5員至10員雜芳基-C _1-4烷基及4員至10員雜環烷基-C _1-4烷基，其中該等C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₆ _- ₁₀芳基、C ₃ _- ₇環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C ₆ _- ₁₀芳基-C ₁ _- ₄烷基、C ₃ _- ₇環烷基-C ₁ _- ₄烷基、5員至10員雜芳基-C ₁ _- ₄烷基及4員至10員雜環烷基-C ₁ _- ₄烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆鹵烷基及C ₁ _- ₆鹵烷氧基；或R ^c1及R ^d1與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c2及R ^d2與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；或R ^c3及R ^d3與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₄鹵烷基、CN、OR ^a4、SR ^a4、C(O)R ^b4、C(O)NR ^c4R ^d4、C(O)OR ^a4、OC(O)R ^b4、OC(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)R ^b4、NR ^c4C(O)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(O)OR ^a4、C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、NR ^c4C(=NR ^e4)NR ^c4R ^d4、S(O)R ^b4、S(O)NR ^c4R ^d4、S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂R ^b4、NR ^c4S(O) ₂NR ^c4R ^d4及S(O) ₂NR ^c4R ^d4；各R ^e1、R ^e2、R ^e3及R ^e4獨立地選自H、C _1-4烷基及CN； m為0、1或2； E為與E3泛素接合酶結合之E3泛素接合酶結合部分；以及 L ¹為連接子，其共價連接於部分Q及部分E；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環S原子視情況經一個或兩個側氧基(=O)取代。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係CR ^W。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CR ^X。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係CR ^Z。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ¹係-O-。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ¹係-CR ⁴R ⁵-。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ¹係-NR ³-。
如請求項1及4至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ¹係-(C _2-4炔基)-。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ²係-S-。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ²係-CH ₂-。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ²係-O-。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ²係鍵。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係4員至18員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係4員至7員雜環烷基，其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係四氫-2H-哌喃基或哌啶基，各自視情況經1、2、3或4個R ^A取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係四氫-2H-哌喃-4-基或1-甲基哌啶-4-基。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係C _3-14環烷基，且其中環A視情況經1、2、3或4個R ^A取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係四氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、哌𠯤基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或4-羥基環己基。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係C _3-7環烷基或4員至7員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係4員至7員雜環烷基，其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係哌啶基，視情況經1、2、3或4個R ^B取代。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係哌啶基。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係哌啶基、哌𠯤基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2、3或4個R ^B取代。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係C _3-7環烷基，且其中環B視情況經1、2、3或4個R ^B取代。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係環丙基、環丁基或環己基。
如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²各自為H。
如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴及R ⁵各自為H。
如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶及R ⁷各自為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^A獨立地選自鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a1、SR ^a1、C(O)R ^b1、C(O)NR ^c1R ^d1、C(O)OR ^a1、OC(O)R ^b1、OC(O)NR ^c1R ^d1、NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(O)R ^b1、NR ^c1C(O)OR ^a1、NR ^c1C(O)NR ^c1R ^d1、C(=NR ^e1)R ^b1、C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1C(=NR ^e1)NR ^c1R ^d1、NR ^c1S(O)R ^b1、NR ^c1S(O) ₂R ^b1、NR ^c1S(O) ₂NR ^c1R ^d1、S(O)R ^b1、S(O)NR ^c1R ^d1、S(O) ₂R ^b1及S(O) ₂NR ^c1R ^d1。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^A獨立地選自鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂或OR ^a1。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^A係C ₁ _- ₆烷基。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A係甲基。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A係甲基、OH或2,2,2-三氟乙基。
如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^B獨立地選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a2、SR ^a2、C(O)R ^b2、C(O)NR ^c2R ^d2、C(O)OR ^a2、OC(O)R ^b2、OC(O)NR ^c2R ^d2、NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(O)R ^b2、NR ^c2C(O)OR ^a2、NR ^c2C(O)NR ^c2R ^d2、C(=NR ^e2)R ^b2、C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2C(=NR ^e2)NR ^c2R ^d2、NR ^c2S(O)R ^b2、NR ^c2S(O) ₂R ^b2、NR ^c2S(O) ₂NR ^c2R ^d2、S(O)R ^b2、S(O)NR ^c2R ^d2、S(O) ₂R ^b2及S(O) ₂NR ^c2R ^d2。
如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^B獨立地選自鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂或OR ^a2。
如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^B獨立地選自鹵基。
如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^B係F。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^W係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂、OR ^a3、SR ^a3、C(O)R ^b3、C(O)NR ^c3R ^d3、C(O)OR ^a3、OC(O)R ^b3、OC(O)NR ^c3R ^d3、NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(O)R ^b3、NR ^c3C(O)OR ^a3、NR ^c3C(O)NR ^c3R ^d3、C(=NR ^e3)R ^b3、C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3C(=NR ^e3)NR ^c3R ^d3、NR ^c3S(O)R ^b3、NR ^c3S(O) ₂R ^b3、NR ^c3S(O) ₂NR ^c3R ^d3、S(O)R ^b3、S(O)NR ^c3R ^d3、S(O) ₂R ^b3及S(O) ₂NR ^c3R ^d3。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^W係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂及OR ^a3。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^W係選自H、鹵基及C ₁ _- ₆鹵烷基。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^W係F。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^X係選自C _6-10芳基及5員至10員雜芳基，其中該等C ₆ _- ₁₀芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、OR ^a3及SR ^a3。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^X係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、OR ^a3及C _6-10芳基。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^X為H。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^X為H或F。
如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^Z係選自H、鹵基、C ₁ _- ₆烷基、C ₂ _- ₆烯基、C ₂ _- ₆炔基、C ₁ _- ₆鹵烷基、CN、NO ₂及OR ^a3。
如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^Z為H。
如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
如請求項1至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹係選自以下： (i) 鍵，使得環B直接連接至部分E； (ii) -(C _1-4烷基)-； (iii) -(C _2-4烯基)-； (iv) -(C _2-4炔基)-； (v) -(C _2-4炔基)-(G ³)-； (vi) 以下結構：； (vii) 以下結構：；及 (viii) 以下結構：；其中G ¹係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ²係C _6-10芳基、C _3-7環烷基、5員至10員雜芳基或4員至10員雜環烷基； G ³係選自：-C(O)-、-NR ^GC(O)-、-NR ^G-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)NR ^G-、-NR ^GC(O)NR ^G-、-S(O ₂)-及-S(O)NR ^G-； G ⁴係4員至10員雜環烷基，其視情況經C ₁ _- ₆烷基、羥基、C ₁ _- ₆烷氧基或鹵基取代；各R ^G獨立地選自H、甲基及乙基； a為0或1； b為0或1； c為0或1； d為0或1； e為0或1； f為0或1； g為0、1或2；其中b、c、e及f中之至少一者為1。
如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹係鍵，使得環B直接連接至部分E。
如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹係-(C _1-4烷基)-。
如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹係-(C _2-4烯基)-。
如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹係-(C _2-4炔基)-。
如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹係-(C _2-4炔基)-(G ³)-。
如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹具有以下結構：。
如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ¹係。
如請求項54至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ¹係-NR ^GC(O)-或-C(O)-。
如請求項54至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ¹係-NR ^GC(O)-、-C(O)-或-O-。
如請求項54至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²係4員至10員雜環烷基。
如請求項54至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²係哌啶基、哌𠯤基或氮雜環丁烷基。
如請求項54至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²係氮雜環丁烷基。
如請求項54至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3,4-二氫喹唑啉-7-基，或環丁基。
如請求項54至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²係哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、吡啶基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3,4-二氫喹唑啉-7-基、環丁基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、環己基、(三氟甲基)哌𠯤基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基、哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基，或吡咯啶基。
如請求項54至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²係C _3-7環烷基。
如請求項54至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ²係環丁基。
如請求項54至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ³係-NR ^G-或-O-。
如請求項54至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ⁴係哌啶基或哌𠯤基。
如請求項54至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ⁴係氮雜環丁烷基、哌啶基，或哌𠯤基。
如請求項54至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G ⁴係哌𠯤基。
如請求項54至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為0。
如請求項54至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為1。
如請求項54至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為0。
如請求項54至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為1。
如請求項54至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中c為0。
如請求項54至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中c為1。
如請求項54至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中d為0。
如請求項54至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中d為1。
如請求項54至82中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中e為0。
如請求項54至82中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中e為1。
如請求項54至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中f為0。
如請求項54至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中f為1。
如請求項54至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中g為0。
如請求項54至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中g為1。
如請求項54至88中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^G為H。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為結合於塞勒布隆(cereblon)之E3泛素接合酶結合部分。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係選自以下：、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係選自以下：、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係選自以下：及。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係：。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係選自以下：、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係選自以下：、、、及。
如請求項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係選自以下：、、、、、、及。
如請求項1至97中任一項之化合物，其中該化合物具有式II： (II)，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至97中任一項之化合物，其中該化合物具有式III： (III)，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物係選自以下： N-(6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(8-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)辛基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丁基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((9-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-9-側氧基壬基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((3-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-側氧基庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； N-(2-(3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)丙氧基)乙基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(1-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(1-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)-2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-(5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-(4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 5-(3-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮； (E)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-(4-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁基)甲氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-({4-[3-({4-[({5-氟-2-[(㗁烷-4-基氫硫基(sulfanyl))甲基]-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)環丁氧基]苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮；及 1-(3-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；或前述任一者的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物係選自以下： 3-((4-(4-(2-(3,3-二氟-4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環丁基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 7-(((1s,3s)-3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮； 7-(((1r,3r)-3-(4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-基)環丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮； 5-氟-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-((1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； (R)-3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2, 6-二酮； 3-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙炔基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(6-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(((3aR,5r,6aS)-2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(5-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((1r,3r)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((1s,3s)-3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((4-(4-(4-(2-(5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((1-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環己基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮；及 3-((4-(3-((4-(((5-氟-2-((((1r,4r)-4-羥基環己基)硫基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮，或前述任一者的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物係選自： 3-(5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)異吲哚啉-5-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(8-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環戊基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3,5-二氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(7-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-氟-3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環丁基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮 3-((4-(4-(2-(4-(((2-(環戊基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環己基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-(三氟甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-((1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5,6-二氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基-2,2,3,3, 5,5,6,6-d8)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(5-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(6-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氯-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(7-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2,5-二氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氯-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)(甲基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮；及 N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯甲醯胺，或前述任一者的醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 3-((3-氟-4-((3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環丁基)胺基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲醯胺； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(8-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1'-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-羰基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(3-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-({4-[4-(2-{4-[({2-[(環己基氫硫基(sulfanyl))甲基]-5-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌𠯤-1-基]-3-氟苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (3S)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-甲醯胺； (3R)-N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-甲醯胺； N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺； N-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺； 1-(7-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 1-(5-氟-6-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-氟-4-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(8-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-(1-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-6-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((1-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-2-側氧基-[1,4':1',4''-三哌啶]-1''-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(9-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2,5-二氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(((2-(環丙基甲基)-5-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((2-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)哌啶-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(6-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4':1',4''-三哌啶]-1''-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((5-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-((4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(((4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(2-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((3-氟-4-(4-(3-(4-(2-((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-((4-氟-3-(4-(3-(4-(((5-氟-4-側氧基-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)硫基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 3-({4-[4-(3-{4-[({2-[(環己基氫硫基)甲基]-5-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}胺基)哌啶-2,6-二酮，或前述任一者的醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至103中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種降解PARP14之方法，其包含使如請求項1至103中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該PARP14接觸。
一種治療需要治療之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至103中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療需要治療之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至103中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另外療法或治療劑組合。
如請求項106或107之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌、乳癌、神經膠質瘤、濾泡性淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、大腸癌，或黑色素瘤。
一種治療需要治療之患者之發炎性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至103中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項109之方法，其中該發炎性疾病係選自哮喘、異位性皮膚炎、牛皮癬、鼻炎、全身性硬化症、瘢痕瘤、嗜酸性病症、肺纖維化，及2型細胞介素病變。
如請求項109之方法，其中該發炎性疾病係異位性皮膚炎。
如請求項109之方法，其中該發炎性疾病係全身性硬化症。
如請求項110之方法，其中該哮喘係類固醇不敏感哮喘、類固醇難治性哮喘、類固醇抵抗性哮喘、異位性哮喘、非異位性哮喘、持續性哮喘、重度哮喘，或類固醇難治性重度哮喘。
如請求項113之方法，其中該重度哮喘係T2高內型(endotype)、T2低內型，或非T2內型。
如請求項113之方法，其中該重度哮喘係T2低內型或非T2內型。