JP7518049B2 - Parp7阻害剤としてのピリダジノン - Google Patents
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本発明は、PARP7の阻害剤であり、がんの治療において有用である、ピリダジノン及び関連する化合物に関する。
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、遺伝子発現、タンパク質分解、及び複数の細胞ストレス応答を含めた基本的な細胞プロセスを調節する17種の酵素のファミリーのメンバーである(M.S.Cohen,P.Chang,Insights into the biogenesis,function,and regulation of ADP-ribosylation.Nat Chem Biol 14,236-243(2018))。がん細胞がストレス下で生存する能力は、基本的ながん機構であり、新規の治療薬に向けた新たなアプローチである。PARPファミリーの1つのメンバーであるPARP1は、遺伝子変異または細胞毒性化学療法のいずれかにより誘導されるDNA損傷によって誘導される細胞ストレスに関連して有効ながん標的であることがすでに示されており、3種が臨床現場で承認され、他のいくつかは後期開発段階にある(A.Ohmoto,S.Yachida,Current status of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors and future directions.Onco Targets Ther 10,5195-5208(2017))。
PARPファミリーの17種のメンバーは、それらの触媒ドメイン内の相同性に基づいてヒトゲノムにおいて同定された(S.Vyas,M.Chesarone-Cataldo,T.Todorova,Y.H.Huang,P.Chang,A systematic analysis of the PARP protein family identifies new functions critical for cell physiology.Nat Commun 4,2240(2013))。しかしながら、それらの触媒活性は、3つの異なる部類に分類される(S.Vyas et al.,Family-wide analysis of poly(ADP-ribose)polymerase activity.Nat Commun 5,4426(2014))。PARPファミリーメンバーの大部分は、モノ-ADP-リボース単位の、それらの基質への転移を触媒する一方で(モノPARP)、他のメンバー(PARP1、PARP2、TNKS、TNKS2)は、ポリ-ADP-リボース単位の、基質への転移を触媒する(ポリPARP)。最後に、PARP13は、これまでのところ、インビトロまたはインビボのいずれでも触媒活性を実証することができなかった唯一のPARPである。
アリール炭化水素受容体(AHR)は、炎症促進性応答及び異物代謝を含めた複数の細胞機能の調節に関与するリガンド活性化型転写因子である(S.Feng,Z.Cao,X.Wang,Role of aryl hydrocarbon receptor in cancer.Biochim Biophys Acta 1836,197-210(2013)、及びB.Stockinger,P.Di Meglio,M.Gialitakis,J.H.Duarte,The aryl hydrocarbon receptor:multitasking in the immune system.Annu Rev Immunol 32,403-432(2014))。AHRは、キヌレニン等の内因性トリプトファン代謝物(C.A.Opitz et al.,An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor.Nature 478,197-203(2011))、及び2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD)等のある特定の多環式芳香族炭化水素を含めた数多くのリガンドによって活性化され得る(K.W.Bock,Toward elucidation of dioxin-mediated chloracne and Ah receptor functions.Biochem Pharmacol 112,1-5(2016))。AHRの活性化は、チトクロムP4501A1及びP4501B1等の代謝に関与する遺伝子を含めた標的遺伝子発現を誘導する。AHRの活性化はまた、ある特定のAHR転写標的の負の調節因子として機能する、AHR標的遺伝子であるTCDD誘導性ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(TIPARP)(PARP7とも称される)の増加にもつながる(L.MacPherson et al.,Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mol Sci 15,7939-7957(2014)、及びL.MacPherson et al.,2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose)polymerase(TIPARP,ARTD14)is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.Nucleic Acids Res 41,1604-1621(2013))。
PARP7はまた、アンドロゲン受容体(E.C.Bolton et al.,Cell- and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen receptor.Genes Dev 21,2005-2017(2007))、血小板由来成長因子(J.Schmahl,C.S.Raymond,P.Soriano,PDGF signaling specificity is mediated through multiple immediate early genes.Nat Genet 39,52-60(2007))、及び低酸素誘導性因子1(N.Hao et al.,Xenobiotics and loss of cell adhesion drive distinct transcriptional outcomes by aryl hydrocarbon receptor signaling.Mol Pharmacol 82,1082-1093(2012))を含めた他の転写因子及びシグナル伝達経路によっても調節され得る。PARP7遺伝子は、扁平上皮組織学のがんにおいて高頻度で増幅する領域の3番染色体(3q25)上に位置する(http://www.cbioportal.org/index.do?session_id=5ae1bcde498eb8b3d565d8b2)。ゲノムワイド関連解析により、3q25が卵巣癌の感受性遺伝子座として同定されたことから、このがん種におけるPARP7の役割が示唆される(E.L.Goode et al.,A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24.Nat Genet 42,874-879(2010))。PARP7は、複数の細胞機能を有する。AHRシグナル伝達の関連において、PARP7は、P4501A1及びP4501B1の発現を調節する負のフィードバック機構として作用する(L.MacPherson et al.,Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mol Sci 15,7939-7957(2014)、及びL.MacPherson et al.,2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose)polymerase(TIPARP,ARTD14)is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.Nucleic Acids Res 41,1604-1621(2013))。PARP7はまた、肝臓X受容体をADPリボシル化し、これがそれらの転写活性の調節につながることが説明されている(C.Bindesboll et al.,TCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase(TIPARP/PARP7)mono-ADP-ribosylates and co-activates liver X receptors.Biochem J 473,899-910(2016)。ウイルスの感染中、PARP7は、シンドビスウイルス(SINV)に結合して、ウイルスRNA分解を促進し得る(T.Kozaki et al.,Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose)polymerase-mediated antiviral response.Proc Natl Acad Sci U S A 114,2681-2686(2017))。同じくウイルス感染の関連において、AHR誘導性PARP7は、I型インターフェロン応答及び抗ウイルス免疫の活性化につながる病原体関連分子パターン経路の開始中に活性化される主要なキナーゼであるTBK1と相互作用し得る(T.Yamada et al.,Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains Type I interferon-mediated antiviral innate defense.Nat Immunol 17,687-694(2016))。PARP7は、TBK1をADPリボシル化することにより、その活性化を阻止し、それによってI型インターフェロン応答を抑えることが示された。
ウイルス感染からのこれらの結果に基づいて、がん細胞が、I型インターフェロンの抑制、そしてそれによってT細胞媒介性抗腫瘍免疫の抑制を通して宿主免疫系から逃れるための機構として、異常に発現された及び/または活性化されたPARP7を使用し得るとの仮説を立てることが可能である。実際、T細胞活性化を抑制する腫瘍因子を同定するための最近の遺伝子スクリーニングにおいて、PARP7がヒットとして同定された(D.Pan et al.,A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science 359,770-775(2018))。マウス黒色腫細胞株におけるPARP7ノックアウトは、共培養されたT細胞の増殖及び活性化を増加させることが示されたことから、PARP7阻害がT細胞媒介性腫瘍殺傷を活性化するための実用可能な方策であり得ることが示唆される。
本発明はさらに、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。
本発明はさらに、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩をPARP7と接触させることを含む、PARP7の活性の阻害方法を対象とする。
本発明はさらに、治療を必要とする患者における疾患または障害の治療方法を対象とし、該疾患または障害は、PARP7の過剰発現またはその増加した活性を特徴とし、該方法は、該患者に治療上有効量の式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
本発明はさらに、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法を対象とし、該方法は、該対象に治療上有効量の、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩等のPARP7活性を阻害する薬剤を投与することを含む。本開示はまた、療法において使用するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物の使用も提供する。本開示はまた、療法において使用するための本明細書に記載される化合物も提供する。
本発明は、式Iの化合物、
またはその医薬的に許容される塩を対象とし、式中、
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、(A-1)、(A-2)、及び(A-3)から選択される式を有する基であり、
Y1、Y2、及びY3が、各々独立して、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)2、S(=O)NRY、S(=O)2NRY、またはNRYC(=O)NRYから選択され、ここで、各RYが独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
環Dが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式4~10員ヘテロシクロアルキル基であり、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、該R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはR1及びR3が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR3及びR5が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR7及びR9が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR9及びR11が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR5及びR7が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはR1及びR3が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR3及びR5が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR7及びR9が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9及びR11が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9、R10、R11、及びR12が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
R13、R14、及びR15が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該R13、R14、及びR15の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
環Eが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
Q1、Q2、及びQ3が各々、式(B-1)の基であり、
Y4、Y5、及びY6が、各々独立して、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)2、S(=O)NRY、S(=O)2NRY、またはNRYC(=O)NRYから選択され、
G1が、-C(RG)(RH)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
G2が、-C(RI)(RJ)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNが、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され、該RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはRG及びRIが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはRC及びREが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRE及びRGが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRI及びRKが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK及びRMが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK、RL、RM、及びRNが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
D1及びD2が、各々独立して、N及びCHから選択され、
D3、D4、D5、D6、D7、D8、及びD9が、各々独立して、N及びCRXから選択され、ここで、各RXが独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択され、
D10が、O、S、NH、またはCH2であり、
環Fが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc1及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
bが、0、1、2、または3であり、
cが、0、1、または2であり、
dが、0、1、または2であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
s1が、0、1、または2であり、
s2が、0、1、2、または3であり、
t1が、0または1であり、
t2が、0または1であり、
t3が、0または1であり、
uが、0、1、2、または3であり、
vが、0または1であり、
wが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、(A-1)、(A-2)、及び(A-3)から選択される式を有する基であり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
環Dが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式4~10員ヘテロシクロアルキル基であり、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、該R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはR1及びR3が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR3及びR5が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR7及びR9が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR9及びR11が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR5及びR7が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはR1及びR3が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR3及びR5が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR7及びR9が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9及びR11が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9、R10、R11、及びR12が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
R13、R14、及びR15が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該R13、R14、及びR15の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
環Eが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
Q1、Q2、及びQ3が各々、式(B-1)の基であり、
G1が、-C(RG)(RH)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNが、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され、該RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはRG及びRIが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはRC及びREが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRE及びRGが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRI及びRKが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK及びRMが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK、RL、RM、及びRNが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
D1及びD2が、各々独立して、N及びCHから選択され、
D3、D4、D5、D6、D7、D8、及びD9が、各々独立して、N及びCRXから選択され、ここで、各RXが独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択され、
D10が、O、S、NH、またはCH2であり、
環Fが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc1及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
bが、0、1、2、または3であり、
cが、0、1、または2であり、
dが、0、1、または2であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
s1が、0、1、または2であり、
s2が、0、1、2、または3であり、
t1が、0または1であり、
t2が、0または1であり、
t3が、0または1であり、
uが、0、1、2、または3であり、
vが、0または1であり、
wが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
一部の実施形態では、Aは、式A-1を有する基である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、式(A-1)を有する基であり、
Y1、Y2、及びY3が、各々独立して、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)2、S(=O)NRY、S(=O)2NRY、またはNRYC(=O)NRYから選択され、ここで、各RYが独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
環Dが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式4~10員ヘテロシクロアルキル基であり、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、該R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはR1及びR3が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR3及びR5が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR7及びR9が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR9及びR11が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR5及びR7が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはR1及びR3が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR3及びR5が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR7及びR9が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9及びR11が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9、R10、R11、及びR12が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc1及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re2、Re3、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、式(A-1)を有する基であり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
環Dが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式4~10員ヘテロシクロアルキル基であり、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、該R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはR1及びR3が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR3及びR5が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR7及びR9が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR9及びR11が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR5及びR7が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはR1及びR3が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR3及びR5が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR7及びR9が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9及びR11が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9、R10、R11、及びR12が一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc1及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re2、Re3、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
一部の実施形態では、Lは、NRYまたはOである。一部の実施形態では、Lは、NH2またはOである。一部の実施形態では、Lは、NRYである。一部の実施形態では、Lは、Oである。一部の実施形態では、Lは、NH2である。
一部の実施形態では、Xは、CF3、CH3、CN、Cl、またはBrである。
一部の実施形態では、Y1は、NRYまたはOである。一部の実施形態では、Y1は、NRYである。一部の実施形態では、Y1は、Oである。一部の実施形態では、Y1は、NRY、O、またはSである。一部の実施形態では、Y1は、Sである。
一部の実施形態では、Y2は、NRYまたはOである。一部の実施形態では、Y2は、Oである。一部の実施形態では、Y2は、NRY、O、またはSである。一部の実施形態では、Y2は、NRYである。一部の実施形態では、Y2は、Sである。
一部の実施形態では、Y3は、C(=O)である。一部の実施形態では、Y3は、C(=O)またはS(=O)2である。一部の実施形態では、Y3は、S(=O)2である。
一部の実施形態では、RYは、HまたはC1-4アルキルである。一部の実施形態では、RYは、メチルである。一部の実施形態では、RYは、Hである。
一部の実施形態では、Zは、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、及びNRcC(O)Rbであり、Zの該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、及びNRcC(O)Rbから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換される。一部の実施形態では、Zは、CyZである。
一部の実施形態では、CyZは、5~10員ヘテロアリール及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルは任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、CyZは、CN、CF3、またはClと任意選択で置換される、5~10員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、CyZは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々が任意選択で、CN、CF3、またはClと置換される。一部の実施形態では、CyZは、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、またはNRc1Rd1と任意選択で置換される、5~10員ヘテロアリールであり、ここで、C1-6アルキルは任意選択で、CNまたはNRc1Rd1で置換される。一部の実施形態では、CyZは、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、各々が任意選択で、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、またはNRc1Rd1と置換され、ここで、C1-6アルキルは任意選択で、CNまたはNRc1Rd1で置換される。一部の実施形態では、CyZは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、各々が任意選択で、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、またはNRc1Rd1と置換され、ここで、C1-6アルキルは任意選択で、CNまたはNRc1Rd1で置換される。
一部の実施形態では、環Dは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式4~10員ヘテロシクロアルキル基であり、該C1-6アルキルは、ハロ、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、NRc2Rd2、及びNRc2C(O)Rb2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される。
一部の実施形態では、環Dは、単環式4~10員ヘテロシクロアルキル基である。一部の実施形態では、環Dは、ピペラジニルである。一部の実施形態では、環Dは、ピペラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イルである。一部の実施形態では、環Dは、ピペラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イルであり、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、該C1-6アルキルは任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、NRc2Rd2、及びNRc2C(O)Rb2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換される。一部の実施形態では、環Dは、C1-6アルキルと任意選択で置換されるピペラジニルである。一部の実施形態では、環Dは、1~8個のジュウテリウム原子と任意選択で置換されるピペラジニルである。一部の実施形態では、環Dは、ピペラジン-1-イル-2,2,3,3,5,5,6,6-d8である。
一部の実施形態では、R1は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。一部の実施形態では、R1は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、または4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、または4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R1は、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、ORa3で任意選択で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1は、Hである。一部の実施形態では、R1は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、R1は、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、R1は、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである。一部の実施形態では、R1は、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキルまたは4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルである。一部の実施形態では、R1は、ピリジニルメチル、ピペリジニルメチル、またはモルホリニルメチルである。一部の実施形態では、R1は、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルである。一部の実施形態では、R1は、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、またはピペリジニルである。
一部の実施形態では、R2は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。一部の実施形態では、R2は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、または4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、または4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R2は、ORa3である。一部の実施形態では、R2は、Hである。
一部の実施形態では、R3は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R3は、Hである。一部の実施形態では、R3は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、R3は、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、R3は、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである。
一部の実施形態では、R4は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R4は、Hである。
一部の実施形態では、R5は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R5は、Hである。一部の実施形態では、R5は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、R5は、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、R5は、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである。
一部の実施形態では、R6は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R6は、Hである。
一部の実施形態では、R7は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R7は、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、R7は、メチルである。
一部の実施形態では、R8は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R8は、Hである。
一部の実施形態では、R9は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R9は、Hである。
一部の実施形態では、R10は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R10は、Hである。
一部の実施形態では、R11は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R11は、Hである。
一部の実施形態では、R12は、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される。
一部の実施形態では、R12は、Hである。
一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は各々、Hである。
一部の実施形態では、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は各々、Hである。
一部の実施形態では、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は各々、Hである。
一部の実施形態では、R2、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は各々、Hである。
一部の実施形態では、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は各々、Hである。
一部の実施形態では、R3及びR5は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、R3及びR5は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、R3及びR5は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、テトラヒドロフラニル環を形成する。
一部の実施形態では、R3及びR5は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する。
一部の実施形態では、R5及びR7は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、R5及びR7が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、R5及びR7が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する。一部の実施形態では、R5及びR7は、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、またはピロリジニル環を形成する。一部の実施形態では、R5及びR7が、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ピロリジニル環を形成する。
一部の実施形態では、Ra3は、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、Ra3は、メチルである。一部の実施形態では、Ra3は、Hである。
一部の実施形態では、Rc3及びRd3は、各々独立して、C1-6アルキル及びHから選択される。一部の実施形態では、Rc3は、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、Rd3は、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、Rc3及びRd3は各々、メチルである。一部の実施形態では、Rc3及びRd3は各々、Hである。
一部の実施形態では、mは1である。
一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、pは0である。一部の実施形態では、pは1である。
一部の実施形態では、qは0である。一部の実施形態では、qは1である。
一部の実施形態では、rは0である。
一部の実施形態では、aは0である。
一部の実施形態では、式IIcを有する、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、
式中、Z1及びZ2が、各々独立して、N及びCHから選択され、Rが、CN、Cl、またはCF3である。
一部の実施形態では、式IIdを有する、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、
式中、Z1及びZ2が、各々独立して、N及びCHから選択され、Rが、CN、Cl、またはCF3である。
一部の実施形態では、Aは、式A-2を有する基である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、式(A-2)を有する基であり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R13、R14、及びR15が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該R13、R14、及びR15の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
Q1、Q2、及びQ3が各々、式(B-1)の基であり、
Y4、Y5、及びY6が、各々独立して、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)2、S(=O)NRY、S(=O)2NRY、またはNRYC(=O)NRYから選択され、
G1が、-C(RG)(RH)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
G2が、-C(RI)(RJ)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNが、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され、該RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはRG及びRIが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはRC及びREが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRE及びRGが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRI及びRKが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK及びRMが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK、RL、RM、及びRNが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
D1及びD2が、各々独立して、N及びCHから選択され、
D3、D4、D5、D6、D7、D8、及びD9が、各々独立して、N及びCRXから選択され、ここで、各RXが独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択され、
D10が、O、S、NH、またはCH2であり、
環Fが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re3、Re4、Re5、Re6、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
bが、0、1、2、または3であり、
cが、0、1、または2であり、
dが、0、1、または2であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
s1が、0、1、または2であり、
s2が、0、1、2、または3であり、
vが、0または1であり、
wが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、式(A-2)を有する基であり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R13、R14、及びR15が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該R13、R14、及びR15の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
Q1、Q2、及びQ3が各々、式(B-1)の基であり、
G1が、-C(RG)(RH)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNが、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され、該RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはRG及びRIが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはRC及びREが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRE及びRGが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRI及びRKが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK及びRMが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK、RL、RM、及びRNが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
D1及びD2が、各々独立して、N及びCHから選択され、
D3、D4、D5、D6、D7、D8、及びD9が、各々独立して、N及びCRXから選択され、ここで、各RXが独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択され、
D10が、O、S、NH、またはCH2であり、
環Fが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re3、Re4、Re5、Re6、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
bが、0、1、2、または3であり、
cが、0、1、または2であり、
dが、0、1、または2であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
s1が、0、1、または2であり、
s2が、0、1、2、または3であり、
vが、0または1であり、
wが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
一部の実施形態では、Xは、CF3、CH3、CN、Cl、またはBrである。
一部の実施形態では、環Fは、C1-6アルキルで任意選択で置換される、4~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、該C1-6アルキルは任意選択で、ORa6で置換される。一部の実施形態では、環Fは、4~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、各々が任意選択で、メチルで置換される。
一部の実施形態では、環Fは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、1,4-ジアゼパニル、アゼチジニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、または2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニルである。
一部の実施形態では、環Fは、ピペラジニルである。
一部の実施形態では、環Fは、シクロヘキシルである。
一部の実施形態では、環Fは、オキソ(=O)基と任意選択で置換される4~10員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Zは、CyZ、C1-6アルキル、またはC(O)Rbであり、該C1-6アルキルは任意選択で、ハロと置換される。一部の実施形態では、Zは、CF3である。
一部の実施形態では、CyZは、C1-6アルキル、CN、またはCF3と任意選択で置換される、5~10員ヘテロアリール及びC6-10アリールから選択され、該C1-6アルキルは任意選択で、CNで置換される。
一部の実施形態では、CyZは、C1-6アルキル、CN、Cl、S(O)2Rb1、またはCF3と任意選択で置換される、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
一部の実施形態では、CyZは、メチル、CN、Cl、CF3、またはS(O)2CH3と任意選択で置換される、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
一部の実施形態では、CyZは、シアノメチルまたはCNで任意選択で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Rbは、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rbは、メチルである。
一部の実施形態では、Y4は、OまたはNRYである。一部の実施形態では、Y4は、Oである。一部の実施形態では、Y4は、NRYである。
一部の実施形態では、Y5は、O、NRY、またはC(=O)NRYである。
一部の実施形態では、Y6は、C(=O)またはC(=O)NRYである。
一部の実施形態では、RYは、HまたはC1-4アルキルである。一部の実施形態では、RYは、Hである。一部の実施形態では、RYは、メチルである。
一部の実施形態では、Lは、OまたはNRYである。
一部の実施形態では、G1は、-C(RG)(RH)-である。
一部の実施形態では、G2は、C-1である。一部の実施形態では、D1及びD2は各々、CHであり、D10は、CH2である。一部の実施形態では、D1は、CHであり、D2は、Nであり、D10は、CH2である。一部の実施形態では、D3は、CHであり、D4は、Nであり、D5は、CHである。一部の実施形態では、D10は、CH2である。
一部の実施形態では、bは0であり、cは1であり、dは1である。一部の実施形態では、bは0であり、cは2であり、dは0である。一部の実施形態では、bは0であり、cは0であり、dは0である。一部の実施形態では、bは0であり、cは1であり、dは0である。
一部の実施形態では、G2は、C-2である。一部の実施形態では、D3、D4、及びD5は各々、CRXであり、ここで、各RXは独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択される。
一部の実施形態では、G2は、C-3である。一部の実施形態では、D6、D7、及びD9は、CRXであり、D8は、Nである。一部の実施形態では、D6及びD7は各々、Nであり、D8及びD9は各々、CRXである。一部の実施形態では、D6、D7、D8、及びD9は各々、CRXである。一部の実施形態では、D6、D8、及びD9は各々、CRXであり、D7は、Nである。一部の実施形態では、D6、D7、及びD8は各々、CRXであり、D9は、Nである。一部の実施形態では、D6及びD8は各々、Nであり、D7及びD9は各々、CRXである。
一部の実施形態では、各RXは、Hまたはハロである。一部の実施形態では、RXは、HまたはFである。一部の実施形態では、RXは、Hである。
一部の実施形態では、G2は、-C(RI)(RJ)-である。
一部の実施形態では、R13は、C1-6アルキル、ORa4、CN、またはNRc4Rd4であり、該C1-6アルキルは任意選択で、ハロ及びORa4及びNRc4Rd4から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
一部の実施形態では、R13は、メチルである。一部の実施形態では、R13は、CNである。一部の実施形態では、R13は、CF3である。一部の実施形態では、R13は、アミノである。一部の実施形態では、R13は、アミノメチルである。
一部の実施形態では、RAは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RAは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RAは、メチルである。一部の実施形態では、RAは、Hである。
一部の実施形態では、RBは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RBは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RBは、メチルである。一部の実施形態では、RBは、Hである。
一部の実施形態では、RCは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RCは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RCは、メチルである。一部の実施形態では、RCは、Hである。
一部の実施形態では、RDは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RDは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RDは、メチルである。一部の実施形態では、RDは、Hである。
一部の実施形態では、REは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、REは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、REは、メチルである。一部の実施形態では、REは、Hである。
一部の実施形態では、RFは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RFは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RFは、メチルである。一部の実施形態では、RFは、Hである。
一部の実施形態では、RGは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RGは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RGは、メチルである。一部の実施形態では、RGは、Hである。
一部の実施形態では、RHは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RHは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RHは、メチルである。一部の実施形態では、RHは、Hである。
一部の実施形態では、RIは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RIは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RIは、メチルである。一部の実施形態では、RIは、Hである。
一部の実施形態では、RJは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RJは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RJは、メチルである。一部の実施形態では、RJは、Hである。
一部の実施形態では、RKは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RKは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RKは、メチルである。一部の実施形態では、RKは、Hである。
一部の実施形態では、RLは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RLは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RLは、メチルである。一部の実施形態では、RLは、Hである。
一部の実施形態では、RMは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RMは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RMは、メチルである。一部の実施形態では、RMは、Hである。
一部の実施形態では、RNは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RNは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RNは、メチルである。一部の実施形態では、RNは、Hである。
一部の実施形態では、RI及びRKは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、RK及びRMは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、RK、RL、RM、及びRNは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に三重結合を形成する。
一部の実施形態では、RG及びRIは、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、RG及びRIは、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、テトラヒドロフラニル環を形成する。
一部の実施形態では、Ra6は、Hである。
一部の実施形態では、Rb1は、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rb1は、メチルである。
一部の実施形態では、Ra4は、HまたはC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Ra4は、メチルである。
一部の実施形態では、Rc4及びRd4は各々、Hである。
一部の実施形態では、Rc5及びRd5は各々、Hである。
一部の実施形態では、RYは、Hである。
一部の実施形態では、aは0である。一部の実施形態では、aは1である。
一部の実施形態では、s1は0である。一部の実施形態では、s1は1である。一部の実施形態では、s1は2である。
一部の実施形態では、s2は0である。一部の実施形態では、s2は1である。一部の実施形態では、s2は2である。
一部の実施形態では、vは0である。一部の実施形態では、vは1である。
一部の実施形態では、wは0である。一部の実施形態では、wは1である。
一部の実施形態では、mは0である。一部の実施形態では、mは1である。
一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、pは0である。一部の実施形態では、pは1である。
一部の実施形態では、qは0である。一部の実施形態では、qは1である。
一部の実施形態では、rは0である。一部の実施形態では、rは1である。
一部の実施形態では、Aは、式A-3を有する基である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、式(A-3)を有する基であり、
Y1、Y2、及びY3が、各々独立して、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)2、S(=O)NRY、S(=O)2NRY、またはNRYC(=O)NRYから選択され、ここで、各RYが独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R13、R14、及びR15が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該R13、R14、及びR15の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
環Eが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
Q2及びQ3が各々、式(B-1)の基であり、
Y4、Y5、及びY6が、各々独立して、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)2、S(=O)NRY、S(=O)2NRY、またはNRYC(=O)NRYから選択され、
G1が、-C(RG)(RH)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
G2が、-C(RI)(RJ)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNが、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され、該RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはRG及びRIが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはRC及びREが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRE及びRGが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRI及びRKが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK及びRMが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK、RL、RM、及びRNが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
D1及びD2が、各々独立して、N及びCHから選択され、
D3、D4、D5、D6、D7、D8、及びD9が、各々独立して、N及びCRXから選択され、ここで、各RXが独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択され、
D10が、O、S、NH、またはCH2であり、
環Fが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re3、Re4、Re5、Re6、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
bが、0、1、2、または3であり、
cが、0、1、または2であり、
dが、0、1、または2であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
t1が、0または1であり、
t2が、0または1であり、
t3が、0または1であり、
uが、0、1、2、または3であり、
vが、0または1であり、
wが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、式(A-3)を有する基であり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdであり、Zの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R13、R14、及びR15が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該R13、R14、及びR15の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
環Eが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、
Q2及びQ3が各々、式(B-1)の基であり、
G1が、-C(RG)(RH)-であるか、または式(C-1)、(C-2)、もしくは(C-3)の基であり、
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNが、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から選択され、該RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、及びRNの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはRG及びRIが、それらが結合した該炭素原子と一緒に、かつY5と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはRC及びREが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRE及びRGが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRI及びRKが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK及びRMが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはRK、RL、RM、及びRNが一緒に、それらが結合した該炭素原子の間に三重結合を形成し、
D1及びD2が、各々独立して、N及びCHから選択され、
D3、D4、D5、D6、D7、D8、及びD9が、各々独立して、N及びCRXから選択され、ここで、各RXが独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択され、
D10が、O、S、NH、またはCH2であり、
環Fが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環であり、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、該アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re3、Re4、Re5、Re6、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
bが、0、1、2、または3であり、
cが、0、1、または2であり、
dが、0、1、または2であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
t1が、0または1であり、
t2が、0または1であり、
t3が、0または1であり、
uが、0、1、2、または3であり、
vが、0または1であり、
wが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される。
一部の実施形態では、Xは、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルである。
一部の実施形態では、環Eは、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Eは、C6-10アリールから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Eは、5~10員ヘテロアリールから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Eは、C3-7シクロアルキルから選択される単環または多環である。一部の実施形態では、環Eは、4~10員ヘテロシクロアルキルから選択される単環または多環である。
一部の実施形態では、環Eは、フェニルである。一部の実施形態では、環Eは、ピリジニルである。一部の実施形態では、環Eは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、環Eは、ピリジン-4(1H)-オニル、4-ピリドニル、またはピペリジニルである。
一部の実施形態では、各R14は独立して、H、ハロ、ORa4、及びC1-6アルキルから選択され、該C1-6アルキルは任意選択で、CN、ORa7、NRc4Rd4、またはNRc4C(O)Rb4で置換される。
一部の実施形態では、各R14は独立して、ハロ、メチル、エチル、及びシアノメチルから選択され、各々が任意選択で、CN、ORa7、NRc4Rd4、またはNRc4C(O)Rb4で置換される。
一部の実施形態では、各R15は独立して、H、ハロ、CN、NRc4Rd4、ORa4、C(O)Rb4、NRc4C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及びC1-6アルキルから選択され、該C1-6アルキルは任意選択で、CN、ORa7、NRc4Rd4、またはNRc4C(O)Rb4で置換される。
一部の実施形態では、R15は、FまたはClである。一部の実施形態では、各R15は独立して、ハロ及びORa4から選択される。一部の実施形態では、各R15は独立して、ハロ及びNRc4Rd4から選択される。一部の実施形態では、各R15は独立して、ハロ、NRc4C(O)Rb4、C(O)Rb4、及びC(O)NRc4Rd4から選択される。一部の実施形態では、R15は、CNである。一部の実施形態では、R15は、ハロである。一部の実施形態では、R15は、C1-6アルキル、NRc4Rd4、またはC(O)Rb4で任意選択で置換される4~10員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、R15は、ORa4、NRc4Rd4、またはC(O)Rb4で任意選択で置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。
一部の実施形態では、Ra4は、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、各々が任意選択で、C1-4アルキル、ORa7、NRc7Rd7、C(O)NRc7Rd7、C(O)Rb7、C(O)ORa7、またはNRc7C(O)Rb7で置換される。
一部の実施形態では、Ra4は、HまたはC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Ra4は、ピリジニルである。一部の実施形態では、Ra4は、フェニルである。一部の実施形態では、Ra4は、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラジニルエチル、ピロリジニルメチルである。一部の実施形態では、Ra4は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ra4は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニルであり、各々が任意選択で、オキソ(=O)基、C1-4アルキル、ORa7、NRc7Rd7、C(O)NRc7Rd7、C(O)Rb7、またはNRc7C(O)Rb7と置換される。一部の実施形態では、Ra4は、ピリミジニルである。
一部の実施形態では、Rb4は、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rb4は、メチルである。
一部の実施形態では、Rc4は、HまたはC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rc4は、メチルである。
一部の実施形態では、Rd4は、C1-6アルキル、C(O)Rb7、及びC(O)ORa7から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意選択で置換される、H、C1-6アルキル、C6-10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルである。一部の実施形態では、Rd4は、メチルである。一部の実施形態では、Rd4は、テトレヒドロフラニルメチル(tetrehydrofuranylmethyl)、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピリジニルである。
一部の実施形態では、Ra7は、HまたはC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Ra7は、メチルである。
一部の実施形態では、Rb7は、HまたはC1-6アルキルである。
一部の実施形態では、Rc7は、HまたはC1-6アルキルである。
一部の実施形態では、Rd7は、HまたはC1-6アルキルである。
一部の実施形態では、Rb7は、Hまたはメチルである。
一部の実施形態では、Rc7は、Hまたはメチルである。
一部の実施形態では、Rd7は、Hまたはメチルである。
一部の実施形態では、Y4は、Oである。
一部の実施形態では、Y5は、O、NRY、C(=O)、またはC(=O)NRYである。
一部の実施形態では、G1は、-C(RG)(RH)-である。一部の実施形態では、G1は、C-2である。
一部の実施形態では、D3、D4、及びD5は各々、CRXであり、ここで、各RXは独立して、H、ハロ、及びC1-4アルキルから選択される。
一部の実施形態では、RXは、Hである。
一部の実施形態では、G2は、-C(RI)(RJ)-である。一部の実施形態では、G2は、C-3である。
一部の実施形態では、D6、D7、及びD9は各々、CRXであり、D8は、Nである。一部の実施形態では、D6及びD7は各々、Nであり、D8及びD9は各々、CRXである。一部の実施形態では、D6、D7、D8、及びD9は各々、CRXである。一部の実施形態では、D6、D8、及びD9は各々、CRXであり、D7は、Nである。一部の実施形態では、D6、D7、及びD8は各々、CRXであり、D9は、Nである。一部の実施形態では、D6及びD8は各々、Nであり、D7及びD9は各々、CRXである。一部の実施形態では、D6及びD9は各々、Nであり、D7及びD8は各々、CRXである。
一部の実施形態では、G2は、C-1である。
一部の実施形態では、D1及びD2は各々、Nであり、D10は、CH2である。
一部の実施形態では、bは0であり、cは1であり、dは1である。
一部の実施形態では、環Fは、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり、各々が任意選択で、C1-6アルキルで置換され、該C1-6アルキルは任意選択で、ORa6で置換される。一部の実施形態では、環Fは、4~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、各々が任意選択で、メチルで置換される。
一部の実施形態では、環Fは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、1,4-ジアゼパニル、アゼチジニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、または4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジンである。
一部の実施形態では、環Fは、ピペルジニル(piperzinyl)である。一部の実施形態では、環Fは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、環Fは、オキソ(=O)基と任意選択で置換される4~10員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Zは、CyZ、CN、C1-6アルキル、またはC(O)Rbであり、該C1-6アルキルは任意選択で、ハロと置換される。一部の実施形態では、Zは、CF3、CH3、またはCNである。一部の実施形態では、Zは、Hである。
一部の実施形態では、Rbは、C1-6アルキルCNで任意選択で置換される。一部の実施形態では、Rbは、メチルである。
一部の実施形態では、CyZは、5~10員ヘテロアリール及びC6-10アリールから選択され、各々が任意選択で、C1-6アルキル、ハロ、CN、またはCF3と置換され、該C1-6アルキルは任意選択で、CNで置換される。一部の実施形態では、CyZは、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、各々が任意選択で、C1-6アルキル、CN、Cl、F、S(O)2Rb1、またはCF3と置換される。一部の実施形態では、CyZは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルであり、各々が任意選択で、メチル、CN、Cl、F、CF3、またはS(O)2CH3と置換される。一部の実施形態では、CyZは、シアノメチルまたはCNで任意選択で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Rb1は、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rb1は、メチルである。
一部の実施形態では、RAは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RAは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RAは、メチルである。一部の実施形態では、RAは、Hである。
一部の実施形態では、RBは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RBは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RBは、メチルである。一部の実施形態では、RBは、Hである。
一部の実施形態では、RCは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RCは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RCは、メチルである。一部の実施形態では、RCは、Hである。
一部の実施形態では、RDは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RDは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RDは、メチルである。一部の実施形態では、RDは、Hである。
一部の実施形態では、REは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、REは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、REは、メチルである。一部の実施形態では、REは、Hである。
一部の実施形態では、RFは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RFは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RFは、メチルである。一部の実施形態では、RFは、Hである。
一部の実施形態では、RGは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RGは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RGは、メチルである。一部の実施形態では、RGは、Hである。
一部の実施形態では、RHは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RHは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RHは、メチルである。一部の実施形態では、RHは、Hである。
一部の実施形態では、RIは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RIは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RIは、メチルである。一部の実施形態では、RIは、Hである。
一部の実施形態では、RJは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RJは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RJは、メチルである。一部の実施形態では、RJは、Hである。
一部の実施形態では、RKは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RKは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RKは、メチルである。一部の実施形態では、RKは、Hである。
一部の実施形態では、RLは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RLは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RLは、メチルである。一部の実施形態では、RLは、Hである。
一部の実施形態では、RMは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RMは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RMは、メチルである。一部の実施形態では、RMは、Hである。
一部の実施形態では、RNは、H、ハロ、ORa5、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、該C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルは任意選択で、ORa5またはNRc5Rd5で置換される。
一部の実施形態では、RNは、C1-6アルキルまたはHである。一部の実施形態では、RNは、メチルである。一部の実施形態では、RNは、Hである。
一部の実施形態では、RK及びRMは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、RI及びRKは一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成する。
一部の実施形態では、各RXは、Hまたはハロである。一部の実施形態では、RXは、Hである。一部の実施形態では、RXは、Fである。
一部の実施形態では、Y6は、C(=O)、NRY、またはC(=O)NRYである。
一部の実施形態では、RYは、HまたはC1-4アルキルである。一部の実施形態では、RYは、Hである。一部の実施形態では、RYは、メチルである。
一部の実施形態では、t1は0である。一部の実施形態では、t1は1である。
一部の実施形態では、t2は0である。一部の実施形態では、t2は1である。
一部の実施形態では、t3は0である。一部の実施形態では、t3は1である。
一部の実施形態では、uは0である。一部の実施形態では、uは1である。一部の実施形態では、uは2である。
一部の実施形態では、aは0である。
一部の実施形態では、vは0である。一部の実施形態では、vは1である。
一部の実施形態では、wは0である。
一部の実施形態では、wは1である。
一部の実施形態では、mは0である。一部の実施形態では、mは1である。
一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、pは0である。一部の実施形態では、pは1である。
一部の実施形態では、qは0である。一部の実施形態では、qは1である。
一部の実施形態では、rは1である。
他の実施形態では、式IVbを有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
他の実施形態では、式IVeを有する、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に提供される。
結晶質5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
結晶質5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
(S)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、または
(S)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン。
一部の実施形態では、5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンは、結晶質であり、下記に記載される形態Aの特性を有する。形態Aを含む、5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成及び特性評価は、例えば、実施例561に記載される。
一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、及び約17.2度(2シータ)から選択される特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも1つの特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも2つの特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8度(2シータ)で特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約10.8度(2シータ)で特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約11.9度(2シータ)で特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約17.2度(2シータ)で特性XRPDピークを有する。
一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも1つの特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約19.5、約21.0、及び約21.6度(2シータ)から選択される少なくとも1つの特性XRPDピークを有する。
一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも2つの特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約19.5、約21.0、及び約21.6度(2シータ)から選択される少なくとも2つの特性XRPDピークを有する。
一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも3つの特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約19.5、約21.0、及び約21.6度(2シータ)から選択される少なくとも3つの特性XRPDピークを有する。
一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも4つの特性XRPDピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約19.5、約21.0、及び約21.6度(2シータ)から選択される少なくとも4つの特性XRPDピークを有する。
一部の実施形態では、形態Aは、図8に実質的に示されるような特性ピークを有するXRPDパターンを有する。
一部の実施形態では、形態Aは、約174℃の温度で吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約150℃に加熱したとき約0.5%の重量減少を示す。一部の実施形態では、形態Aは、図9に実質的に図示されるようなDSCサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Aは、図9に実質的に図示されるようなTGAサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Aは、図10に実質的に図示されるようなDVS等温線を有する。
一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも1つの特性XRPDピークを有し、約174℃の温度で吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも1つの特性XRPDピークを有し、図9に実質的に図示されるようなDSCサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Aは、約5.8、約10.8、約11.9、及び約17.2度(2シータ)から選択される少なくとも1つの特性XRPDピークを有し、図10に実質的に図示されるようなDVS等温線を有する。
一部の実施形態では、形態Aは、少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%の結晶純度で単離することができる。一部の実施形態では、形態Aは、約99%超の結晶純度で単離することができる。一部の実施形態では、形態Aは、約99.9%超の結晶純度で単離することができる。一部の実施形態では、形態Aは、他の結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、形態Aは、非晶質形態を実質的に含まない。
一部の実施形態では、化合物及びS1を含む溶液から5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンを沈殿させることによって調製される形態Aが提供され、ここで、S1は溶媒である。一部の実施形態では、S1は、有機溶媒である。一部の実施形態では、S1は、以下の溶媒、すなわち、エチルアルコール、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、メチ(methy)t-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトン、ジクロロメタン、及び水のうちの1つから選択される。一部の実施形態では、S1は、有機溶媒の混合物である。一部の実施形態では、S1は、アセトニトリル及びヘプタンの混合物である。一部の実施形態では、S1は、イソプロピルアルコール及び酢酸エチルの混合物である。一部の実施形態では、S1は、クロロホルム及び酢酸エチルの混合物である。一部の実施形態では、S1は、1,4-ジオキサン及びメタノールの混合物である。一部の実施形態では、S1は、NMP及びトルエンの混合物である。一部の実施形態では、S1は、石油エーテル及びヘキサンの混合物である。一部の実施形態では、沈殿は、溶液の濃縮、溶媒の蒸発、溶液の温度の低減、逆溶媒の添加、またはそれらの組み合わせによって実行することができる。
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することも可能であることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される、本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することも可能である。
本明細書の種々の箇所で、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明は、かかる群及び範囲の成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことを具体的に意図する。例えば、「C1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。
本明細書の種々の箇所で、種々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環が記載される。別途明記されない限り、これらの環は、原子価により許容されるような任意の環員で分子の残りに結合することができる。例えば、「ピリジニル」、「ピリジル」、または「ピリジン環」という用語は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、またはピリジン-4-イル環を指し得る。
「n員」(ここで、「n」は整数である)という用語は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を説明し、ここで、環形成原子の数が「n」である。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、6員ヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員シクロアルキル基の例である。
可変要素が1回よりも多く現れる本発明の化合物に関して、各可変要素は、その可変要素を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2つのR基を有する構造が記載される場合、それら2つのR基は、Rに関して定義される群から独立して選択される異なる部分を表し得る。
本明細書で使用されるとき、「任意選択で置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、水素原子が非水素基と置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。
本明細書で使用されるとき、化学基と組み合わせて用いられる「Ci-j」(ここで、i及びjは整数である)という用語は、その化学基における炭素原子の数の範囲を指定し、このうちi-jが範囲を定義する。例えば、C1-6アルキルは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、1~7、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチル-1-ブチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、n-ヘプチル等といった化学基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、アルケニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。例となるアルケニル基には、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。一部の実施形態では、ハロは、FまたはClである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」という用語は、最大でハロゲン原子置換基の完全な原子価を有するアルキル基を指し、これらのハロゲン原子置換基は、同じであっても、異なってもよい。一部の実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。例となるハロアルキル基には、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、式-O-アルキルの基を指す。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、t-ブトキシ等が含まれる。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」は、式-O-(ハロアルキル)の基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。例となるハロアルコキシ基は、-OCF3である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノ」は、NH2を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルアミノ」という用語は、式-NH(アルキル)の基を指す。一部の実施形態では、アルキルアミノ基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。例となるアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ(例えば、n-プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ)等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、式-N(アルキル)2の基を指す。例となるジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ(例えば、ジ(n-プロピル)アミノ及びジ(イソプロピル)アミノ)等が含まれる。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環または多環式(例えば、2、3、または4つの縮合、架橋、またはスピロ環を有する)環系が含まれ得る。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つまたは複数の芳香環(例えば、アリールまたはヘテロアリール環)を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等、またはシクロペンタンもしくはシクロヘキサンのピリド誘導体もまた含まれる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソと任意選択で置換され得る。シクロアルキル基にはまた、シクロアルキリデンも含まれる。「シクロアルキル」という用語にはまた、橋頭シクロアルキル基(例えば、アダマンタン-1-イル等の、少なくとも1個の橋頭炭素を含有する非芳香族環状炭化水素部分)及びスピロシクロアルキル基(例えば、スピロ[2.5]オクタン等といった、単一の炭素原子で縮合した少なくとも2つの環を含有する非芳香族炭化水素部分)も含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3~10個の環員、または3~7個の環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、C3-7単環式シクロアルキル基である。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル(norcarnyl)、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、式シクロアルキル-アルキル-の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、1~4、1~3、1~2、または1個の炭素原子(複数可)を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、シクロアルキル部分は、3~10個の環員、または3~7個の環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル部分は、単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル部分は、C3-7単環式シクロアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有する非芳香環または環系を指し、これは任意選択で、環構造の一部として1つまたは複数のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基には、単環または多環式(例えば、2、3、または4つの縮合、架橋、またはスピロ環を有する)環系が含まれ得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つまたは複数の芳香環(例えば、アリールまたはヘテロアリール環)を有する部分、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン等もまた含まれる。ヘテロシクロアルキル基にはまた、橋頭ヘテロシクロアルキル基(例えば、アザアダマンタン-1-イル等といった、少なくとも1個の橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分)及びスピロヘテロシクロアルキル基(例えば、[1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-N-イル]等といった、単一の原子で縮合した少なくとも2つの環を含有するヘテロシクロアルキル部分縮合)も含まれ得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、3~10個の環形成原子、4~10個の環形成原子、または約3~8個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、2~20個の炭素原子、2~15個の炭素原子、2~10個の炭素原子、または約2~8個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~5個のヘテロ原子、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、または1~2個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環(複数可)における炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されて、カルボニル、N-オキシド、もしくはスルホニル基(または他の酸化された連結)を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、C2-7単環式ヘテロシクロアルキル基である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン(tetrahyropyridine)、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、式ヘテロシクロアルキル-アルキル-の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、1~4、1~3、1~2、または1個の炭素原子(複数可)を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、3~10個の環員、4~10個の環員、または3~7個の環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、C2-7単環式ヘテロシクロアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、限定されないが、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等といった、単環式または多環式(例えば、縮合環系)芳香族炭化水素部分を指す。一部の実施形態では、アリール基は、6~10個の炭素原子または6個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、単環式または二環式基である。一部の実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリールアルキル」という用語は、式アリール-アルキル-の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、1~4、1~3、1~2、または1個の炭素原子(複数可)を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、アリール部分は、フェニルである。一部の実施形態では、アリール基は、単環式または二環式基である。一部の実施形態では、アリールアルキル基は、ベンジルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式(例えば、縮合環系)芳香族炭化水素部分を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。例となるヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル(pyrryl)、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル(benzthiazolyl)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ[1,2-b]チアゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環(複数可)における炭素原子またはヘテロ原子は、環の芳香族の性質が保存される限り、酸化されて、カルボニル、N-オキシド、もしくはスルホニル基(または他の酸化された連結)を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、3~10個の炭素原子、3~8個の炭素原子、3~5個の炭素原子、1~5個の炭素原子、または5~10個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、3~14、4~12、4~8、9~10、または5~6個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、1~4、1~3、または1~2個のヘテロ原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式ヘテロアリール-アルキル-の基を指す。一部の実施形態では、アルキル部分は、1~4、1~3、1~2、または1個の炭素原子(複数可)を有する。一部の実施形態では、アルキル部分は、メチレンである。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分は、5~10個の炭素原子を有する。
本明細書に記載される化合物は、不斉(例えば、1つまたは複数の立体中心を有する)であり得る。別途指示されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合等の幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離されてもよい。
本発明の化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合との交換と、それに付随するプロトンの移動からもたらされる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例となるプロトトロピック互変異性体には、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、及びプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-、及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール、ならびに1H-及び2H-ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換により1つの型に立体的に固定され得る。互変異性形態であるピリダジン-3(2H)-オン及びピリダジン-3-オールの例が下記に図示される。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子の全ての同位体も含む。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1個のジュウテリウム原子を含む。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、別途明記されない限り、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図する。
全ての化合物、及びその医薬的に許容される塩は、水及び溶媒(例えば、水和物及び溶媒和物の形態で)等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。
一部の実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物中に濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物、またはその塩を、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当該技術分野で通例のことである。
本明細書で使用されるとき、「結晶質」または「結晶形態」という用語は、例えば、溶媒和物、水和物、クラスレート、及び共結晶を含む、単成分または多成分結晶形を含むが、これらに限定されない、化学化合物の結晶質固体形態を指す。本明細書で使用されるとき、「結晶形態」は、結晶性物質のある特定の格子配置を指すことを意図する。同じ物質の異なる結晶形態は、典型的には、結晶形態の各々に特有である異なる物理的性質に起因する、異なる結晶格子(例えば、単位胞)を有する。一部の事例では、異なる格子配置は、異なる水分含量または溶媒含量を有する。異なる結晶格子は、X線粉末回折(XRPD)等の固体特性評価法によって特定することができる。示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的蒸気収着(DVS)、固体NMR等といった他の特性評価法がさらに、結晶形態を特定するのに役立つと同時に、安定性及び溶媒/水分含量を決定するのにも役立つ。
物質の結晶形態は、溶媒和(例えば、水和)形態及び非溶媒和(例えば、無水)形態の両方を含む。水和形態は、結晶格子中に水を含む結晶形態である。水和形態は、水がある特定の水/分子比で格子中に存在する、例えば、半水和物、一水和物、二水和物等の、化学量論的水和物であり得る。水和形態はまた、水分含量が可変であり、湿度等の外部条件に左右される、非化学量論的でもあり得る。
本明細書で使用されるとき、「実質的に結晶質」という用語は、本発明の塩(またはその水和物もしくは溶媒和物)の試料または調製物の重量の大部分が結晶質であり、試料の残部が同じ化合物の非結晶形態(例えば、非晶質形態)であることを意味する。一部の実施形態では、実質的に結晶質の試料は、少なくとも約95%の結晶化度(例えば、同じ化合物の非結晶形態が約5%)、好ましくは少なくとも約96%の結晶化度(例えば、同じ化合物の非結晶形態が約4%)、より好ましくは少なくとも約97%の結晶化度(例えば、同じ化合物の非結晶形態が約3%)、さらにより好ましくは少なくとも約98%の結晶化度(例えば、同じ化合物の非結晶形態が約2%)、依然としてより好ましくは少なくとも約99%の結晶化度(例えば、同じ化合物の非結晶形態が約1%)、最も好ましくは約100%の結晶化度(例えば、同じ化合物の非結晶形態が約0%)を有する。一部の実施形態では、「完全に結晶質」という用語は、少なくとも約99%または約100%の結晶化度を意味する。
結晶形態は、最も一般的には、XRPDにより特性評価される。反射(ピーク)のXRPDパターンは、典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントと見なされる。XRPDピークの相対強度は、とりわけ、試料の調製技法、結晶サイズ分布、フィルター、試料載置手順、及び用いられる特定の機器に応じて大きく変動し得ることは周知である。一部の事例では、機器の種類または設定(例えば、Niフィルターが使用されるか否か)に応じて、新たなピークが観察され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用されるとき、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ/強度の少なくとも約4%の相対高さ/強度を有する反射を指す。その上、機器の変動及び他の因子が2シータ値に影響を及ぼし得る。故に、本明細書に報告されるもの等のピーク帰属は、プラスまたはマイナス約0.2°(2シータ)変動し得、本明細書でXRPDの関連において使用される「実質的に」という用語は、上述の変動を包含することを意図する。
同じように、DSC、TGA、または他の熱実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製等に応じて約±3℃変動し得る。例えば、DSCでは、観察される温度は、温度変化の速度ならびに試料の調製技法及び用いられる特定の機器に左右されることが知られている。故に、DSCサーモグラムに関連して本明細書に報告される値は、上記に示されるように、±3℃変動し得る。したがって、「実質的に」図のうちのいずれかに示されるようなDSCサーモグラムを有する、本明細書に報告される結晶形態は、かかる変動を考慮に入れることが理解される。
本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、特定の固体形態を説明するために提供される数値または値の範囲(例えば、融解、脱水、もしくはガラス転移の説明等の特定の温度もしくは温度範囲;温度もしくは湿度の関数としての質量変化等の質量変化;例えば、質量もしくはパーセンテージの単位での溶媒もしくは水分含量;または、例えば、13C NMR、DSC、TGA、及びXRPDによる分析等におけるピーク位置)に関連して使用されるときの「約」という用語は、その値または値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明しながらも当業者が妥当と見なす程度に逸脱し得ることを示す。
「医薬的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指して用いられる。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「医薬的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の非毒性の塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418 and Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見出され、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または1つよりも多くの溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者により選択され得る。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)に見出すことができ、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、紫外可視)等の分光手段、もしくは質量分析法によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)もしくは薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって監視することができる。
本明細書で使用される「周囲温度」、「室温(room temperature)」、及び「室温(RT)」という表現は、当該技術分野で理解されており、温度、例えば反応温度、すなわち、ほぼ反応が実行される部屋の温度、例えば、約20℃~約30℃の温度を一般に指す。
式Iの化合物は、文献で既知の多数の調製経路に従って調製することができる。本発明の化合物を調製するための例となる合成方法が、下記のスキームに提供される。別途注記されない限り、全ての置換基は、本明細書で定義される通りである。
スキーム1に図示されるプロセスにおいて、適切に置換された、式(1-1)のハロゲン含有化合物(すなわち、Xa=ClまたはBr)は、水素化ナトリウム(NaH)の存在下での2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(「SEM-Cl」)での処理によって、式(1-2)の2-(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル(「SEM」)化合物として保護される。
スキーム1
スキーム1
式(1-2)の化合物は、スキーム2-4に示されるように、様々な求核剤と反応させて、SEM保護基の脱保護に次いで式(I)の化合物をもたらすことができる。
スキーム2に図示されるプロセスにおいて、式(1-2)の化合物(式中、Yaは、O、NRY、またはSである)は、塩基(例えば、トリエチルアミンまたはCs2CO3)の存在下で式(1-3)を有する化合物と反応させられて、式(1-4)の化合物をもたらす。酸(例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸)による脱保護により、式(IA)の化合物がもたらされる。
スキーム2
スキーム2
スキーム3に図示されるプロセスにおいて、式(1-2)の化合物は、塩基(例えば、トリエチルアミンまたはCs2CO3)の存在下で式(1-5)を有する化合物と反応させられて、式(1-6)の化合物をもたらす。酸(例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸)による脱保護により、式(IB)の化合物がもたらされる。
スキーム3
スキーム3
スキーム4に図示されるプロセスにおいて、式(1-2)の化合物は、塩基(例えば、トリエチルアミンまたはCs2CO3)の存在下で式(1-7)を有する化合物と反応させられて、式(1-8)の化合物をもたらす。酸(例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸)による脱保護により、式(IC)の化合物がもたらされる。
スキーム4
スキーム4
使用方法
本発明の化合物は、PARP7の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物を使用して、阻害量の本発明の化合物を細胞、個体、または患者に投与することによって、PARP7酵素の阻害を必要とする細胞または個体もしくは患者においてPARP7の活性を阻害することができる。
本発明の化合物は、PARP7の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物を使用して、阻害量の本発明の化合物を細胞、個体、または患者に投与することによって、PARP7酵素の阻害を必要とする細胞または個体もしくは患者においてPARP7の活性を阻害することができる。
PARP7阻害剤として、本発明の化合物は、PARP7の異常な発現または活性に関連する種々の疾患の治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、がんの治療において有用である。一部の実施形態では、本発明により治療可能ながんには、乳、中枢神経系、子宮内膜、腎臓、大腸、肺、食道、卵巣、膵臓、前立腺、胃、頭頸部(上部気道消化器)、尿路、結腸等が含まれる。
一部の実施形態では、本発明により治療可能ながんには、白血病及びリンパ腫等の造血器悪性腫瘍が含まれる。例となるリンパ腫には、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL))、慢性リンパ球性リンパ種(CLL)、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が含まれる。例となる白血病には、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、及び慢性骨髄性白血病(CML)が含まれる。
本発明の化合物の投与によって治療可能な他のがんには、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍、頭頸部癌(上部気道消化器癌)、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、肺癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及び子宮癌が含まれる。
一部の実施形態では、本発明の化合物の投与によって治療可能ながんは、多発性骨髄腫、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸部癌(上部気道消化器癌)、腎臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌、及び乳癌である。
本発明のPARP7阻害剤はまた、心臓病学、ウイルス学、神経変性、炎症、及び疼痛等の、特に疾患がPARP7の過剰発現またはその増加した活性を特徴とする疾患領域のPARP7関連障害において、治療有用性を有してもよい。
本明細書で使用されるとき、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指すことを意図する。一部の実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物等の生物から切除された組織試料の一部であり得る。一部の実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。一部の実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物等の生物内で生存している細胞である。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にまとめることを指す。例えば、本発明の化合物とPARP7を「接触させること」または細胞を「接触させること」は、本発明の化合物を、PARP7を有するヒト等の個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本発明の化合物を、PARP7を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。
本明細書で使用されるとき、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、及び特にヒトを指す。
本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、(1)疾患の病状もしくは総体症状を経験しているかもしくはそれを呈している個体において疾患を阻害すること(すなわち、病状及び/または総体症状のさらなる進展を停止させること)、または(2)疾患の病状もしくは総体症状を経験しているかもしくはそれを呈している個体において疾患を改善させること(すなわち、病状及び/または総体症状を好転させること)を指す。
本明細書で使用されるとき、「予防すること」または「予防」という用語は、疾患の素因があり得るが、疾患の病状または総体症状を未だ経験していないかまたはそれを呈していない個体において疾患を予防することを指す。
併用療法
例えば、化学療法薬もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、免疫療法、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSF等)、及び/またはキナーゼ(チロシンまたはセリン/トレオニン)、エピジェネティック、もしくはシグナル伝達阻害剤等の、1つまたは複数の追加の医薬品または治療方法を本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。
例えば、化学療法薬もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、免疫療法、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSF等)、及び/またはキナーゼ(チロシンまたはセリン/トレオニン)、エピジェネティック、もしくはシグナル伝達阻害剤等の、1つまたは複数の追加の医薬品または治療方法を本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。
がんの治療のために本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤には、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法、または放射線療法が含まれる。本発明の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むが、これらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、酢酸メゲストロール(megastrol acetate))、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、フルベストラント)である。前立腺癌及び他のがんの治療に好適な抗ホルモン剤もまた、本発明の化合物と組み合わされてもよい。これらには、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むが、これらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、LHRHアンタゴニスト(例えば、デガレリクス)、アンドロゲン受容体遮断薬(例えば、エンザルタミド)、ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤(例えば、アビラテロン)が含まれる。
血管新生阻害剤が、一部の腫瘍においてFGFR阻害剤と組み合わせて効果的であり得る。これらには、VEGFもしくはVEGFRに対する抗体またはVEGFRのキナーゼ阻害剤が含まれる。VEGFに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。VEGFRキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤には、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン(triethylenethiophosphoramine)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミド等のアルキル化剤(限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、及びトリアゼンを含む)が含まれる。
他の抗がん剤(複数可)には、それぞれCTLA-4、PD-1、PD-L1、もしくは4-1BB等のチェックポイントもしくは共刺激分子に対する抗体治療薬、またはサイトカイン(IL-10、TGF-β等)に対する抗体が含まれる。代表的ながん免疫療法抗体には、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブが含まれる。追加の抗がん剤(複数可)には、オファツムマブ、リツキシマブ、及びアレムツズマブ等の、血液がんの表面分子に向けられる抗体治療薬が含まれる。
これらの化学療法剤のうちのほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与が標準文献に記載される。例えば、化学療法剤のうちの多くの投与については、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996年版、Medical Economics Company、Montvale,NJ)に記載され、その開示は、参照によりあたかもその全体が記載されたかのように本明細書に援用される。
医薬製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体との組み合わせを指す。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、局所治療が所望されるか、または全身治療が所望されるか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、経口、局所(眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含めた粘膜へのものを含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含めた粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって;気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮)、眼球、または非経口であり得る。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体との組み合わせを指す。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、局所治療が所望されるか、または全身治療が所望されるか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、経口、局所(眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含めた粘膜へのものを含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含めた粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって;気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮)、眼球、または非経口であり得る。
本発明はまた、1つまたは複数の医薬的に許容される担体と組み合わせて、活性成分として上記の本発明の化合物のうちの1つまたは複数を含有する、医薬組成物も含む。本発明の組成物を作製する際、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中で)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
組成物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投薬量(unitary dosage)として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に医薬的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療される病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含めた関連性のある状況に応じて、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤等の固体組成物を調製する場合、主活性成分が医薬賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、活性成分は、典型的には、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に一様に分散している。次いで、この固体予備製剤は、例えば、0.1~約500mgの本発明の活性成分を含有する、上述の種類の単位剤形に細分される。
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または別様に配合されて、長期的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量(inner dosage)及び外側投薬量(outer dosage)構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。これら2つの構成成分は、腸溶層によって隔てられ得、この腸溶層は胃内での崩壊に耐え、内側構成成分が無傷で十二指腸の中に通過するか、または放出が遅延されることを可能にするように機能する。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
経口投与または注射による投与用に本発明の化合物及び組成物が組み込まれ得る液体形態は、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油等の食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルを含む。
吸入または吹送用の組成物は、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記に記載されるような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された液剤は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または噴霧デバイスは、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けることができる。液剤、懸濁剤、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または鼻腔投与することができる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療といった投与の目的、患者の状態、投与様式等に応じて様々であろう。治療用途では、組成物は、疾患をすでに患っている患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は、治療されている病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態等といった要因に応じた担当臨床医の判断に左右されよう。
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌濾過され得る。水性液剤は、そのままで使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断により様々であり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的性質(例えば、疎水性)、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用に、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/kg体重~約1g/kg体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/kg体重~約100mg/kg体重である。投薬量は、疾患または障害の種類及びその進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の製剤形態、ならびにその投与経路のような可変要素に左右される可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、抗がん剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等といった任意の医薬品を含み得る1つまたは複数の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することができる。
設備:1H NMRスペクトルは、Bruker AVANCE 300MHz/400MHz分光計を使用して300または400MHzで記録した。NMRの解釈は、化学シフト及び多重度の帰属を行うためにBruker Topspinソフトウェアを使用して行った。同等のまたは同等でない高さの2つの隣接するピークが観察された場合、これらの2つのピークは、多重項または二重項のいずれかとして標示され得る。二重項の場合、このソフトウェアを使用したカップリング定数の帰属を行ってもよい。いずれの所与の実施例でも、1つまたは複数のプロトンが、水及び/または溶媒ピークにより不明瞭となる故に観察されない場合がある。LCMS設備及び条件は、以下の通りである:
1.LC(塩基性条件):Shimadzu LC-20AD、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム:Kinetex 2.6μm EVO C18 100A、50×3.0mm、2.6um。移動相:A:水/5mMのNH4HCO3、B:アセトニトリル。流量:40℃で1.2mL/分。検出器:254nm、220nm。勾配停止時間、2.9分。工程表:
2.LC(酸性条件):Shimadzu LC-20AD、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム:Ascentis Express C18、50×3.0mm、2.7um。移動相:A:水/0.05%TFA、B:アセトニトリル/0.05%TFA。流量:40℃で1.5mL/分。検出器:254nm、220nm。勾配停止時間、2.9分。工程表:
1.S:LCMS-2020、四重極型LC/MS、イオン源:ES-API、TIC:90~900m/z、フラグメンター:60、乾燥ガス流:15L/分、霧化ガス流:1.5L/分、乾燥ガス温度:250℃、Vcap:1100V。
2.試料調製:試料は、ACNまたはメタノール中に1~10mg/mLで溶解させ、次いで、0.22μmフィルター膜に通して濾過した。注入体積:1~10μL。
1.LC(塩基性条件):Shimadzu LC-20AD、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム:Kinetex 2.6μm EVO C18 100A、50×3.0mm、2.6um。移動相:A:水/5mMのNH4HCO3、B:アセトニトリル。流量:40℃で1.2mL/分。検出器:254nm、220nm。勾配停止時間、2.9分。工程表:
2.LC(酸性条件):Shimadzu LC-20AD、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム:Ascentis Express C18、50×3.0mm、2.7um。移動相:A:水/0.05%TFA、B:アセトニトリル/0.05%TFA。流量:40℃で1.5mL/分。検出器:254nm、220nm。勾配停止時間、2.9分。工程表:
1.S:LCMS-2020、四重極型LC/MS、イオン源:ES-API、TIC:90~900m/z、フラグメンター:60、乾燥ガス流:15L/分、霧化ガス流:1.5L/分、乾燥ガス温度:250℃、Vcap:1100V。
2.試料調製:試料は、ACNまたはメタノール中に1~10mg/mLで溶解させ、次いで、0.22μmフィルター膜に通して濾過した。注入体積:1~10μL。
XRPD分析:XRPD分析には、PANalytical Empyrean/X’Pert3 X線粉末回折計を使用した。使用したXRPDパラメータを下記に列挙する:
XRPDパラメータ
「2Th」という用語は、2シータを指す。「FWIM」という用語は、半値全幅を指す。「相対強度(rel.int.)」という用語は、相対強度(relative intensity)を指す。
XRPDパラメータ
「2Th」という用語は、2シータを指す。「FWIM」という用語は、半値全幅を指す。「相対強度(rel.int.)」という用語は、相対強度(relative intensity)を指す。
DSC/TGA分析:TGAデータは、TA InstrumentsによるTA Q5000/Q5500 TGAを使用して収集した。DSCは、TA InstrumentsによるTA Q2000/Q2500 DSCを使用して行った。使用した詳細なパラメータを下記に列挙する:
TGA及びDSCのパラメータ
TGA及びDSCのパラメータ
DVS分析:DVSは、SMS(Surface Measurement Systems)DVS Intrinsicを介して測定した。25℃での相対湿度をLiCl、Mg(NO3)2、及びKClの潮解点に対して較正した。DVS試験のパラメータを下記に列挙する:
DVS試験のパラメータ
RH=相対湿度。dm/dt=含水量の経時変化率。
DVS試験のパラメータ
RH=相対湿度。dm/dt=含水量の経時変化率。
定義:ACN(アセトニトリル);Ac2O(無水酢酸);AIBN(2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル);BHMPO(N1,N2-ビス(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)オキサルアミド);Boc(tert-ブトキシカルボニル);Boc2O(二炭酸ジ-tert-ブチル);CAN(硝酸セリウム(IV)アンモニウム);CsF(フッ化セシウム);CuI(ヨウ化銅);CCl4(四塩化炭素);CH3CN(アセトニトリル);CDCl3(重水素化クロロホルム);CD3OD(重水素化メタノール);Cu(acac)2(銅(II)アセチルアセトナート);デスマーチン(1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン);DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン);DCM(ジクロロメタン);DEA(ジエチルアミン);DEAD(アゾジカルボン酸ジエチル);DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル);DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);eq(当量);EDCl(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);g(グラム);h(時間);第2世代グラブス触媒(1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム;(HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート);HOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール);1H NMR(プロトン核磁気共鳴);HCl(塩酸);Hz(ヘルツ);IPA(イソ-プロピルアルコール);K2CO3(炭酸カリウム);L(リットル);LiCl(塩化リチウム);LCMS(液体クロマトグラフィー-質量分析法);M(モル濃度);MeOH(メタノール);mg(ミリグラム);MHz(メガヘルツ);min(分);MtBE(メチルtert-ブチルエーテル);mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル);Ms2O(メタンスルホン酸無水物);NaCl(塩化ナトリウム);NaH(水素化ナトリウム);NaHMDS(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド);NH4Cl(塩化アンモニウム);NaN3(ナトリウムアジド);NBS(N-ブロモスクシンイミド);NMP(N-メチル-2-ピロリドン);Pd(アリル)Cl2(ビス(η3-アリル)ジ(μ-クロロ)ジパラジウム(II));Pd(dppf)Cl2([1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II));分取HPLC(分取高速液体クロマトグラフィー);ppm(百万分率);PMB(4-メトキシベンジル);RockPhos(2-ジ(tert-ブチル)ホスフィノ-2,4,6’-トリイソプロピル-3-メトキシ-6-メチルビフェニル));RT(室温);SEM(2-(トリメチルシリル)エトキシメチル);SEMCl(2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド);TBAF(フッ化テトラブチルアンモニウム);TEA(トリエチルアミン);THF(テトラヒドロフラン);TsCl(塩化トシル);tR(保持時間);T3P(1-プロパンホスホン酸無水物);TfOH(トリフルオロメタンスルホン酸);TFA(トリフルオロ酢酸);TLC(薄層クロマトグラフィー);TMSI(ヨードトリメチルシラン);v/v(体積/体積)。
中間体の合成
Int-A1:2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル二塩酸塩
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(80mL)中の2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(5g、35.83mmol、1当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.7g、35.97mmol、1.00当量)、及びK2CO3(9.9g、71.63mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を1Lの水で希釈し、固体を濾過によって収集し、オーブンにより乾燥させて、8.4gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+290.15。
Int-A1:2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル二塩酸塩
NMP(80mL)中の2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(5g、35.83mmol、1当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.7g、35.97mmol、1.00当量)、及びK2CO3(9.9g、71.63mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を1Lの水で希釈し、固体を濾過によって収集し、オーブンにより乾燥させて、8.4gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+290.15。
ステップ2:2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル二塩酸塩
HCl/ジオキサン(40mL、4M)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(8.4g、29.03mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、6.4g(76%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+190.10。
HCl/ジオキサン(40mL、4M)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(8.4g、29.03mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、6.4g(76%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+190.10。
Int-A2:2-(ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン二塩酸塩
ステップ1:tert-ブチル4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(800mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(100g、550mmol、1.05当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(96.7g、520mmol、1当量)、及びK2CO3(151.8g、1100mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて2.5LのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、190g(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+333.16。
NMP(800mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(100g、550mmol、1.05当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(96.7g、520mmol、1当量)、及びK2CO3(151.8g、1100mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて2.5LのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、190g(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+333.16。
ステップ2:2-(ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
HCl/ジオキサン(800mL/4M)中のtert-ブチル4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(190g、571.73mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、154g(99%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+199.08。
HCl/ジオキサン(800mL/4M)中のtert-ブチル4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(190g、571.73mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、154g(99%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+199.08。
Int-A3:5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(500mL)中の2,5-ジクロロピリミジン(19.4g、13.00mmol、1.05当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(23g、12.40mmol、1当量)、及びK2CO3(34g、25.00mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて結果として得られた溶液に添加した600mLのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、41g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+299.13。
NMP(500mL)中の2,5-ジクロロピリミジン(19.4g、13.00mmol、1.05当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(23g、12.40mmol、1当量)、及びK2CO3(34g、25.00mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて結果として得られた溶液に添加した600mLのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、41g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+299.13。
ステップ2:5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩
HCl/ジオキサン(500mL/4M)中のtert-ブチル4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(41g、14.00mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、26.7gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+199.08。
HCl/ジオキサン(500mL/4M)中のtert-ブチル4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(41g、14.00mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、26.7gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+199.08。
Int-A4:6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(500mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(90g、650mmol、1.05当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(114.3g、620mmol、1当量)、及びK2CO3(171.1g、124mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて結果として得られた溶液に添加した1.5LのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、195gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+289.17。
NMP(500mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(90g、650mmol、1.05当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(114.3g、620mmol、1当量)、及びK2CO3(171.1g、124mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて結果として得られた溶液に添加した1.5LのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、195gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+289.17。
ステップ2:6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(195g、680mmol、1当量)及びHCl/ジオキサン(800mL/4M)を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、160gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+189.12。
tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(195g、680mmol、1当量)及びHCl/ジオキサン(800mL/4M)を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、160gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+189.12。
Int-A5:1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン二塩酸塩
ステップ1:tert-ブチル4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(10g、53.69mmol、1.00当量)、NMP(30mL)、炭酸カリウム(13.4g、96.95mmol、1.80当量)、及び2,5-ジクロロピリジン(8.7g、58.79mmol、1.10当量)の溶液を110℃で20時間撹拌した。次いで、反応混合物に、500mLのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、10.2g(64%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+298.12。
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(10g、53.69mmol、1.00当量)、NMP(30mL)、炭酸カリウム(13.4g、96.95mmol、1.80当量)、及び2,5-ジクロロピリジン(8.7g、58.79mmol、1.10当量)の溶液を110℃で20時間撹拌した。次いで、反応混合物に、500mLのH2Oを添加した。固体を濾過によって収集して、10.2g(64%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+298.12。
ステップ2:1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10.2g、34.25mmol、1.00当量)及びHCl/ジオキサン(50mL/4M)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、7.4g(80%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+198.07。
tert-ブチル4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10.2g、34.25mmol、1.00当量)及びHCl/ジオキサン(50mL/4M)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、7.4g(80%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+198.07。
Int-A6:5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:4,5-ジブロモ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(30L)中の4,5-ジブロモ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3500g、13.78mol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(400g、16.56mol、1.20当量)を窒素下、0℃で数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、続いて[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(2500g、15.2mol、1.10当量)を0℃で液滴添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を30Lの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50LのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。有機層を3×30Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.2kgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+384.70。
DMF(30L)中の4,5-ジブロモ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3500g、13.78mol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(400g、16.56mol、1.20当量)を窒素下、0℃で数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、続いて[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(2500g、15.2mol、1.10当量)を0℃で液滴添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を30Lの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50LのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。有機層を3×30Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.2kgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+384.70。
ステップ2:4-ブロモ-5-クロロ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
NMP(6L)中の4,5-ジブロモ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2200g、5.73mol、1.00当量)の溶液に、クロロリチウム(231g、5.73mol、1.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を95℃で4時間撹拌した。この反応を2000gスケールのバッチで再び繰り返した。完了後、2つのバッチの反応物を合わせ、次いで、10Lの水の添加によって希釈し、3×20LのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。有機層を3×20Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル、1:50、v/v)によって精製した。総じて、4.2kgの4,5-ジブロモ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの物質の出発物質から、2.2kg(収率59%)の表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+340.90。
NMP(6L)中の4,5-ジブロモ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2200g、5.73mol、1.00当量)の溶液に、クロロリチウム(231g、5.73mol、1.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を95℃で4時間撹拌した。この反応を2000gスケールのバッチで再び繰り返した。完了後、2つのバッチの反応物を合わせ、次いで、10Lの水の添加によって希釈し、3×20LのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。有機層を3×20Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル、1:50、v/v)によって精製した。総じて、4.2kgの4,5-ジブロモ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの物質の出発物質から、2.2kg(収率59%)の表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+340.90。
ステップ3:5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
室温のNMP(6L)中の4-ブロモ-5-クロロ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1100g、3.23mol、1.00当量)の溶液に、CuI(56g、0.64mol、0.20当量)を添加し、続いてメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(1865g、9.7mol、3.00当量)を液滴添加した。結果として得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を10Lの水の添加によって反応停止処理し、3×10LのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×10Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、1/100、v/v)によって精製して、1030g(76%)の表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+329.00。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 5.50 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 12.9, 8.2 Hz, 2H), 0.97 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.01 (d, J = 2.1 Hz, 9H)。
室温のNMP(6L)中の4-ブロモ-5-クロロ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1100g、3.23mol、1.00当量)の溶液に、CuI(56g、0.64mol、0.20当量)を添加し、続いてメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(1865g、9.7mol、3.00当量)を液滴添加した。結果として得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を10Lの水の添加によって反応停止処理し、3×10LのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×10Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、1/100、v/v)によって精製して、1030g(76%)の表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+329.00。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 5.50 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 12.9, 8.2 Hz, 2H), 0.97 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.01 (d, J = 2.1 Hz, 9H)。
Int-A7:4,5-ジクロロ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(40mL)中の4,5-ジクロロ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(10g、60.62mmol、1当量)の溶液を0℃で撹拌し、NaH(2.9g、121.23mmol、2当量)を0℃で複数回に分けて添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(13g、78.80mmol、1.3当量)を0℃でゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を0℃でさらに10分間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を2×80mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×60mLのNaCl(水溶液)で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(4/96)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、9g(50%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M-Cl]+295.04。
Int-A8:4,5-ジブロモ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(30L)中の4,5-ジブロモ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3500g、13.78mol、1.00当量)の溶液に、NaH(400g、16.56mol、1.20当量)を窒素下、0℃で数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、液滴の2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(2500g、15.2mol、1.10当量)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を30Lの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50LのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。有機層を3×30Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、4.2kgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+384.70。
Int-A9:3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
ステップ1:tert-ブチル3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート
ACN(15mL)中のtert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(778.8mg、4.09mmol、1.00当量)、CS2CO3(2.66g、8.16mmol、2.00当量)、及び4,5-ジクロロ-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、4.06mmol、1.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、200mg(11%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+449.01。
ACN(15mL)中のtert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(778.8mg、4.09mmol、1.00当量)、CS2CO3(2.66g、8.16mmol、2.00当量)、及び4,5-ジクロロ-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、4.06mmol、1.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、200mg(11%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+449.01。
ステップ2:3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
TFA(2mL)及びDCM(10mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(10mg、0.02mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。完了後、粗生成物を減圧下で直接濃縮して、776mgの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+263.01。
TFA(2mL)及びDCM(10mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(10mg、0.02mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。完了後、粗生成物を減圧下で直接濃縮して、776mgの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+263.01。
Int-A10:3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]プロパン酸
ステップ1:メチル3-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)プロパノエート
THF(40mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6g、37.2mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(2g、83.3mmol、1.50当量)、3-ブロモプロパン酸メチル(6.18g、37.0mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3、v:v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.6g(17%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+248.14。
THF(40mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6g、37.2mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(2g、83.3mmol、1.50当量)、3-ブロモプロパン酸メチル(6.18g、37.0mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3、v:v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.6g(17%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+248.14。
ステップ2:3-(2-アミノエトキシ)プロパノン酸メチル塩酸塩
HCl/ジオキサン(20mL/4M)中の3メチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(1.6g、6.47mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、900mg(95%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+148.09。
HCl/ジオキサン(20mL/4M)中の3メチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(1.6g、6.47mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、900mg(95%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+148.09。
ステップ3:メチル3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]プロパノエート
EtOH(20mL)中の3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸メチル(955mg、6.5mmol、1.00当量)、4,5-ジクロロ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.06g、6.43mmol、1.00当量)、及びTEA(1.95g、19.3mmol、3.00当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.2g(67%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+276.07。
EtOH(20mL)中の3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸メチル(955mg、6.5mmol、1.00当量)、4,5-ジクロロ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.06g、6.43mmol、1.00当量)、及びTEA(1.95g、19.3mmol、3.00当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.2g(67%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+276.07。
ステップ4:3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]プロパン酸
水(50mL)及びMeOH(50mL)中のメチル3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]プロパノエート(1.2g、4.35mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(488mg、11.6mmol、2.00当量)の溶液を50℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、800mg(70%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+262.05。
水(50mL)及びMeOH(50mL)中のメチル3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]プロパノエート(1.2g、4.35mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(488mg、11.6mmol、2.00当量)の溶液を50℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、800mg(70%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+262.05。
Int-A11:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)プロパン酸
ステップ1:tert-ブチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)プロパノエート
MeCN(20mL)中のInt-A6(1.1g、3.4mmol、1当量)、Cs2CO3(2.2g、6.8mmol、2当量)、tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(649.2mg、3.41mmol、1当量)の溶液を室温で18時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(16/84)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(61%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+483.21。
MeCN(20mL)中のInt-A6(1.1g、3.4mmol、1当量)、Cs2CO3(2.2g、6.8mmol、2当量)、tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(649.2mg、3.41mmol、1当量)の溶液を室温で18時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(16/84)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(61%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+483.21。
ステップ2:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)プロパン酸
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)プロパノエート(450mg、0.93mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、110mg(40%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+297.06。
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)プロパノエート(450mg、0.93mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、110mg(40%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+297.06。
Int-A12:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパン酸
ステップ1:3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸メチル
HCl/ジオキサン(10mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(800mg、3.24mmol、1当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、476mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+148.09。
HCl/ジオキサン(10mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(800mg、3.24mmol、1当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、476mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+148.09。
ステップ2:メチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート
EtOH(10mL)中の3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸メチル(476mg、3.23mmol、1当量)、TEA(981.8mg、9.70mmol、3当量)、及びInt-A6(1.06g、3.23mmol、1当量)の溶液を室温で60分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(28/72、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、259mg(18%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
EtOH(10mL)中の3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸メチル(476mg、3.23mmol、1当量)、TEA(981.8mg、9.70mmol、3当量)、及びInt-A6(1.06g、3.23mmol、1当量)の溶液を室温で60分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(28/72、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、259mg(18%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
ステップ3:メチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート
HCl/ジオキサン(10mL/4M)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(259mg、0.59mmol、1当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、182mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+310.09。
HCl/ジオキサン(10mL/4M)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(259mg、0.59mmol、1当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、182mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+310.09。
ステップ4:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパン酸
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(182mg、0.59mmol、1当量)及びLiOH・H2O(123.5mg、2.94mmol、5当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値をHCl水溶液で7に調整した。結果として得られた溶液を3×3mLのDCMで抽出し、水層を合わせ、真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(58%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+296.08。
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(182mg、0.59mmol、1当量)及びLiOH・H2O(123.5mg、2.94mmol、5当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値をHCl水溶液で7に調整した。結果として得られた溶液を3×3mLのDCMで抽出し、水層を合わせ、真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(58%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+296.08。
Int-A13:3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸
ステップ1:5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(60mL)中のInt-A6(8g、24mmol、1当量)、TEA(2.463g、24mmol、1当量)、及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(1.829g、24mmol、1当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.39g(58%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+367.44。
EtOH(60mL)中のInt-A6(8g、24mmol、1当量)、TEA(2.463g、24mmol、1当量)、及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(1.829g、24mmol、1当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.39g(58%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+367.44。
ステップ2:3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
MeCN(50mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(5.39g、15mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(13.24g、147mmol、10当量)、及びCs2CO3(4.773g、15mmol、1当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.12g(42%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+454.53。
MeCN(50mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(5.39g、15mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(13.24g、147mmol、10当量)、及びCs2CO3(4.773g、15mmol、1当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.12g(42%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+454.53。
ステップ3:3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
DCM(40mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(3.12g、1当量)及びTFA(10mL)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.1g(93%)の表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(40mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(3.12g、1当量)及びTFA(10mL)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.1g(93%)の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ4:3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸
MeOH(15mL)及びH2O(15mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(2.12g、7mmol、1当量)、LiOH・H2O(1.378g、33mmol、5当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。溶液のpH値をTFAで6に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CN(6:1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.1g(90%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+310.25。
MeOH(15mL)及びH2O(15mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(2.12g、7mmol、1当量)、LiOH・H2O(1.378g、33mmol、5当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。溶液のpH値をTFAで6に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CN(6:1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.1g(90%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+310.25。
Int-A14:3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
ステップ1:tert-ブチル3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート
MeCN(30mL)中のInt-A8(4g、10.4mmol、1.0当量)、tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(1.99g、10.4mmol、1.0当量)、及びCs2CO3(6.82g、20.9mmol、2当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.2g(43%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS[M+H]+493.13、495.13
MeCN(30mL)中のInt-A8(4g、10.4mmol、1.0当量)、tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(1.99g、10.4mmol、1.0当量)、及びCs2CO3(6.82g、20.9mmol、2当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.2g(43%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS[M+H]+493.13、495.13
ステップ2:3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(1.66g、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮して、380mg(37%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+307.10。
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(1.66g、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮して、380mg(37%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+307.10。
Int-A15:3-[2-[(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
ステップ1:tert-ブチル3-(2-((5-メチル-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)エトキシ)プロパノエート
ジオキサン(15mL)及びH2O(3mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(2g、4.05mmol、1当量)、メチルボロン酸(485.2mg、8.11mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2(296.6mg、0.41mmol、0.1当量)、及びCsF(1847.0mg、12.16mmol、3当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.5g(86%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+429.23。
ジオキサン(15mL)及びH2O(3mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(2g、4.05mmol、1当量)、メチルボロン酸(485.2mg、8.11mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2(296.6mg、0.41mmol、0.1当量)、及びCsF(1847.0mg、12.16mmol、3当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.5g(86%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+429.23。
ステップ2:3-[2-[(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
HCl/ジオキサン(30mL/4M)中のtert-ブチル3-[2-[(5-メチル-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(1.5g、1当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、800mg(94%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS[M+H]+243.09。
HCl/ジオキサン(30mL/4M)中のtert-ブチル3-[2-[(5-メチル-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(1.5g、1当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、800mg(94%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS[M+H]+243.09。
Int-A16:3-[2-[(5-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
ステップ1:3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート
DMF(40mL)中のInt-A8(4g、10.41mmol、1当量)、Cs2CO3(10.14g、31.12mmol、2.99当量)、及びtert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(3.97g、20.87mmol、2.00当量)の溶液を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を40mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.2g(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+493.13、495.13。精製中、2gの4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンが反応の副生成物として単離し、それをInt-A19、ステップ1の合成のための出発物質として使用した。LCMS[M+H]+:365.05、367.05。
DMF(40mL)中のInt-A8(4g、10.41mmol、1当量)、Cs2CO3(10.14g、31.12mmol、2.99当量)、及びtert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(3.97g、20.87mmol、2.00当量)の溶液を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を40mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.2g(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+493.13、495.13。精製中、2gの4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンが反応の副生成物として単離し、それをInt-A19、ステップ1の合成のための出発物質として使用した。LCMS[M+H]+:365.05、367.05。
ステップ2:tert-ブチル3-[2-[(5-シアノ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート
NMP(20mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(2.2g、4.46mmol、1当量)、及びCuCN(800mg、8.93mmol、2.00当量)の溶液を120℃で23時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水塩化カルシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/7)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、800mg(41%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+254.07。
NMP(20mL)中のtert-ブチル3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(2.2g、4.46mmol、1当量)、及びCuCN(800mg、8.93mmol、2.00当量)の溶液を120℃で23時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水塩化カルシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/7)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、800mg(41%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+254.07。
ステップ3:3-[2-[(5-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパン酸
HCl/ジオキサン(10mL/4M)中のtert-ブチル3-[2-[(5-シアノ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(800mg、1.82mmol、1当量)の溶液を室温で18時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、350mg(76%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS[M+H]+254.07。
HCl/ジオキサン(10mL/4M)中のtert-ブチル3-[2-[(5-シアノ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノエート(800mg、1.82mmol、1当量)の溶液を室温で18時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、350mg(76%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS[M+H]+254.07。
Int-A17:2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
ステップ1:1-(ベンジルオキシ)ヘキサ-5-エン-2-オール
THF(20mL)中のブロモ(プロプ-2-エン-1-イル)マグネシウム(27.4mL、1.50当量)の溶液に、2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(3g、18.27mmol、1.00当量)を窒素下、-40℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を-40℃で1時間撹拌し、結果として得られた溶液をNH4Cl水溶液での100mLによって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.16g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+207.13。
THF(20mL)中のブロモ(プロプ-2-エン-1-イル)マグネシウム(27.4mL、1.50当量)の溶液に、2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(3g、18.27mmol、1.00当量)を窒素下、-40℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を-40℃で1時間撹拌し、結果として得られた溶液をNH4Cl水溶液での100mLによって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.16g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+207.13。
ステップ2:メチル(2Z)-7-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシヘプト-2-エノエート
窒素下で、DCM(25mL)中の1-(ベンジルオキシ)ヘキサ-5-エン-2-オール(2g、9.70mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(4.17g、48.44mmol、5.00当量)、及び第2世代グラブス触媒(82mg、0.01当量)の溶液を40℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.4g(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+265.14。
窒素下で、DCM(25mL)中の1-(ベンジルオキシ)ヘキサ-5-エン-2-オール(2g、9.70mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(4.17g、48.44mmol、5.00当量)、及び第2世代グラブス触媒(82mg、0.01当量)の溶液を40℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.4g(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+265.14。
ステップ3:メチル2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセテート
THF(200mL)中のメチル(2Z)-7-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシヘプト-2-エノエート(46g、1当量)及びNaH(0.7g、0.1当量)の溶液を25℃で12時間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を200mLの水で反応停止処理し、3×200mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、46gの表題化合物を茶色の油として得た。LCMS[M+H]+265.14。
THF(200mL)中のメチル(2Z)-7-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシヘプト-2-エノエート(46g、1当量)及びNaH(0.7g、0.1当量)の溶液を25℃で12時間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を200mLの水で反応停止処理し、3×200mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、46gの表題化合物を茶色の油として得た。LCMS[M+H]+265.14。
ステップ4:2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸
THF(200mL)及びH2O(200mL)中のメチル2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセテート(46g、174.03mmol、1当量)及びLiOH・H2O(14.6g、350mmol、2当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を1×200mlのDCMで洗浄し、水層を合わせ、水層のpH値をHCl(1M)で4に調整した。濃縮後、残渣を100mLのEtOH中に溶解させ、固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、40g(92%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS[M+H]+251.12。
THF(200mL)及びH2O(200mL)中のメチル2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセテート(46g、174.03mmol、1当量)及びLiOH・H2O(14.6g、350mmol、2当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を1×200mlのDCMで洗浄し、水層を合わせ、水層のpH値をHCl(1M)で4に調整した。濃縮後、残渣を100mLのEtOH中に溶解させ、固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、40g(92%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS[M+H]+251.12。
ステップ5:2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
DMF(50mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(3g、11.99mmol、1当量)、1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(1.7g、7.35mmol、0.61当量)、HATU(4.6g、11.99mmol、1当量)、及びDIPEA(4.6g、35.96mmol、3当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×60mLのEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3.2g(58%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+464.15。
DMF(50mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(3g、11.99mmol、1当量)、1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(1.7g、7.35mmol、0.61当量)、HATU(4.6g、11.99mmol、1当量)、及びDIPEA(4.6g、35.96mmol、3当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×60mLのEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3.2g(58%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+464.15。
ステップ6:2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
H2(g)雰囲気下で、MeOH(50mL)中の溶液2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(3.2g、6.90mmol、1当量)、10%パラジウム炭素(1g、9.40mmol、1.36当量)を50℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、1.7g(66%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS[M+H]+374.10。
H2(g)雰囲気下で、MeOH(50mL)中の溶液2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(3.2g、6.90mmol、1当量)、10%パラジウム炭素(1g、9.40mmol、1.36当量)を50℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、1.7g(66%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS[M+H]+374.10。
Int-A19:6-[4-(3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-(3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(20mL)中の4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.0g、2.74mmol、1当量)、Cs2CO3(2.652g、8.14mmol、2.97当量)、及びInt-A25(0.99g、4.09mmol、1.49当量)の溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、350mg(21%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+609.16。
DMF(20mL)中の4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.0g、2.74mmol、1当量)、Cs2CO3(2.652g、8.14mmol、2.97当量)、及びInt-A25(0.99g、4.09mmol、1.49当量)の溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、350mg(21%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+609.16。
Int-A20:5-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:4,5-ジブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(2.5L)中の4,5-ジブロモ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250g、984.71mmol、1当量)の溶液に、NaH(59.1g、1477.07mmol、1.50当量、60%)を0~10℃で複数回に分けて添加し、続いて1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(230.3g、1470.53mmol、1.49当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物を5Lの水/氷の添加によって反応停止処理し、2×2.5LのDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。固体をMeOH(500mL×2)により洗浄して、290g(79%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+378.00。
DMF(2.5L)中の4,5-ジブロモ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250g、984.71mmol、1当量)の溶液に、NaH(59.1g、1477.07mmol、1.50当量、60%)を0~10℃で複数回に分けて添加し、続いて1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(230.3g、1470.53mmol、1.49当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物を5Lの水/氷の添加によって反応停止処理し、2×2.5LのDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。固体をMeOH(500mL×2)により洗浄して、290g(79%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+378.00。
ステップ2:5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
MeOH(2.5L)中の4,5-ジブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(290g、775.33mmol、1当量)、水酸化カリウム(130.5g、2326.00mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を500mLまで濃縮し、固体を濾過によって収集した。結果として得られた固形物を水(1L)中で1時間スラリー状にして、232g(92%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+326.90。
MeOH(2.5L)中の4,5-ジブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(290g、775.33mmol、1当量)、水酸化カリウム(130.5g、2326.00mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を500mLまで濃縮し、固体を濾過によって収集した。結果として得られた固形物を水(1L)中で1時間スラリー状にして、232g(92%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+326.90。
ステップ3:5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
NMP(1.2L)中の4-ブロモ-5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(232g、713.49mmol、1当量)、メチル2,2-ジフルオロ-2-スルホアセテート(411.2g、2140.44mmol、3.00当量)、及びCuI(67.9g、356.52mmol、0.50当量)の溶液を100℃で3時間撹拌した。次いで、反応物を1.5Lの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×1LのDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、濃縮して、粗油を得、それに1Lの水を添加した。固体を濾過によって収集し、100mLのMeOHで洗浄して、170g(76%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+315.10。
NMP(1.2L)中の4-ブロモ-5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(232g、713.49mmol、1当量)、メチル2,2-ジフルオロ-2-スルホアセテート(411.2g、2140.44mmol、3.00当量)、及びCuI(67.9g、356.52mmol、0.50当量)の溶液を100℃で3時間撹拌した。次いで、反応物を1.5Lの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×1LのDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、濃縮して、粗油を得、それに1Lの水を添加した。固体を濾過によって収集し、100mLのMeOHで洗浄して、170g(76%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+315.10。
ステップ4:5-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(850mL)中の5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(170g、540.95mmol、1当量)の溶液に、TMSI(140g、699.67mmol、1.29当量)を20℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を85℃で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を850mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×850mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、MtBEで再結晶化させて、120g(74%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+301.07。
DMF(850mL)中の5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(170g、540.95mmol、1当量)の溶液に、TMSI(140g、699.67mmol、1.29当量)を20℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を85℃で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を850mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×850mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、MtBEで再結晶化させて、120g(74%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+301.07。
ステップ5:5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(550mL)中の5-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(110g、366.38mmol、1当量)の溶液に、シュウ酸ジクロリド(93g、732.75mmol、2.00当量)を0~5℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で8時間撹拌した。次いで、反応物を550mLの水の添加によって反応停止処理した。固体を濾過によって収集して、108g(93%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+319.04[M+H]+、1H NMR (30 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
DMF(550mL)中の5-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(110g、366.38mmol、1当量)の溶液に、シュウ酸ジクロリド(93g、732.75mmol、2.00当量)を0~5℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で8時間撹拌した。次いで、反応物を550mLの水の添加によって反応停止処理した。固体を濾過によって収集して、108g(93%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+319.04[M+H]+、1H NMR (30 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
Int-A21:1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン
MeOH(20mL)中のInt-A2(2.2g、7mmol、1当量)、TEA(2.924g、29mmol、4当量)、及びプロプ-2-エノイルクロリド(1.954g、11mmol、10.00当量)の溶液を0℃で4.5時間撹拌した。固体を濾去し、30mL×2のEtOAcにより洗浄した。次いで、有機層を合わせ、濃縮し、次いで、クロロホルム/メタノール(11/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.83g(58%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+287.25。
Int-A22:1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン
DCM(20mL)中のInt-A5(2.4g、8.92mmol、1.00当量)、TEA(4g、39.5mmol、4.00当量)、及びプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(3.64g、28.9mmol、3.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1280mg(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+252.09。
Int-A23:1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン
DCM(20mL)中のInt-A3(1g、3.70mmol、1.00当量)、TEA(1.5g、14.82mmol、4.00当量)、及びプロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(700mg、5.55mmol、1.50当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、720mg(77%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+253.07。
Int-A24:2-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル
DCM(40mL)中のInt-A1(6.4g、33.82mmol、1当量)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(5.1g、40.44mmol、1.20当量)、及びTEA(6.8g、67.20mmol、1.99当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.6g(43.75%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+:244.12。
Int-A25:6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(17.42g、138.132mmol、1.30当量)を、DCM(500mL)中のInt-A4(20g、106.251mmol、1当量)、及びTEA(32.25g、318.752mmol、3当量)の溶液に-40℃で添加した。結果として得られた溶液を-40℃でさらに1時間撹拌した。反応物を500mLの水によって反応停止処理し、2×500mLのDCMで抽出した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(70:30)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、16.4g(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+243.13。
Int-A26:5-(トリフルオロメチル)-2-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン
DCM(6mL)中のInt-A2、2-クロロエタン-1-スルホニルクロリド、及びTEA(305.0mg、3.02mmol、3.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:5)を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、210mg(75.7%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+323.07。
Int-A27:1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピペラジン塩酸塩
ステップ1:tert-ブチル4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(20.0mL)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)チアゾール(3.00g、12.9mmol、1.00当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.41g、12.9mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(8.43g、25.9mmol、2.00当量)の溶液を110℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理し、3×50mLのEtOAcで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣を、EtOAc/石油エーテル(15/85)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.56g(95%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+338.11。
NMP(20.0mL)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)チアゾール(3.00g、12.9mmol、1.00当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.41g、12.9mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(8.43g、25.9mmol、2.00当量)の溶液を110℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理し、3×50mLのEtOAcで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣を、EtOAc/石油エーテル(15/85)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.56g(95%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+338.11。
ステップ2:1-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピペラジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(20.0mL)中のtert-ブチル4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.50g、7.41mmol、1.00当量)及びHCl(ガス)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.26g(95%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+274.03。
1,4-ジオキサン(20.0mL)中のtert-ブチル4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.50g、7.41mmol、1.00当量)及びHCl(ガス)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.26g(95%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+274.03。
Int-A28:5-(トリフルオロメチル)-2-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール
DCM(30.0mL)中のInt-A27(2.25g、9.48mmol、1.00当量)、TEA(4.80g、0.047mmol、5当量)、及び2-クロロエタン-1-スルホニルクロリド(1.86g、0.011mmol、1.20当量)の溶液を水/氷浴中、0℃で1時間撹拌した。反応混合物をMeOHの添加によって反応停止処理し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(18/82)を用いたシリカゲルカラムによって精製して、1.74g(54.9%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+328.03。
Int-A29:5-メルカプト-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
EtOH(10mL)中のInt-A20(2g、6.3mmol、1当量)、NaHS(1.4g、25.1mmol、4当量)、及びTEA(1.9g、18.9mmol、3当量)の溶液を70℃で40分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.8g(90.7%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+317.06。
実施例の化合物の合成
実施例1:5-[5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1 H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:1-ブロモ-4,5-ビス(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンの合成
CCl4(50mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4,5-ジメチルベンゼン(5g、24.62mmol、1当量)、NBS(10.85g、60.96mmol、2.476当量)、AIBN(1.98g、12.06mmol、0.490当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、5.4g(61%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):360.80[M+H]+。
実施例1:5-[5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1 H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
CCl4(50mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4,5-ジメチルベンゼン(5g、24.62mmol、1当量)、NBS(10.85g、60.96mmol、2.476当量)、AIBN(1.98g、12.06mmol、0.490当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、5.4g(61%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):360.80[M+H]+。
ステップ2:5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールの合成
NH3/MeOH(300mL、1M)中の1-ブロモ-4,5-ビス(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(3g、8.31mmol、1当量)の溶液を5℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.8g(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.97[M+H]+。
NH3/MeOH(300mL、1M)中の1-ブロモ-4,5-ビス(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(3g、8.31mmol、1当量)の溶液を5℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.8g(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.97[M+H]+。
ステップ3:5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(40mL)中の5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(1.2g、5.55mmol、1当量)、Int-A6(2.17g、6.60mmol、1.188当量)、TEA(1.7g、16.80mmol、3.025当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、870mg(30.81%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.06[M+H]+。
EtOH(40mL)中の5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(1.2g、5.55mmol、1当量)、Int-A6(2.17g、6.60mmol、1.188当量)、TEA(1.7g、16.80mmol、3.025当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、870mg(30.81%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.06[M+H]+。
ステップ4:5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMSO(16mL)及びH2O(4mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(850mg、1.67mmol、1当量)、LiOH・H2O(154.6mg、3.68mmol、2.203当量)、BHMPO(287mg、0.84mmol、0.5当量)、Cu(acac)2(220mg、0.84mmol、0.5当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、260mg(35%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):446.14[M+H]+。
DMSO(16mL)及びH2O(4mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(850mg、1.67mmol、1当量)、LiOH・H2O(154.6mg、3.68mmol、2.203当量)、BHMPO(287mg、0.84mmol、0.5当量)、Cu(acac)2(220mg、0.84mmol、0.5当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、260mg(35%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):446.14[M+H]+。
ステップ5:tert-ブチル4-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(20mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(260mg、0.58mmol、1当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(362.6mg、1.17mmol、1.997当量)、K2CO3(126mg、0.91mmol、1.562当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(20/80)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.25[M+H]+。
DMF(20mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(260mg、0.58mmol、1当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(362.6mg、1.17mmol、1.997当量)、K2CO3(126mg、0.91mmol、1.562当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(20/80)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.25[M+H]+。
ステップ6:5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル4-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、0.80mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、330mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):399.25[M+H]+。
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル4-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、0.80mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、330mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):399.25[M+H]+。
ステップ7:5-[5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(5mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(330mg、0.83mmol、1当量)、Ac2O(85.2mg、0.83mmol、1.007当量)、TEA(372mg、3.68mmol、4.438当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(44mg、12%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.39[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 2H), 4.90 (br, 4H), 4.59 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.59-3.47(m,1H),3.39 - 3.13 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 5H), 1.88- 1.42 (m, 2H)。
DCM(5mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(330mg、0.83mmol、1当量)、Ac2O(85.2mg、0.83mmol、1.007当量)、TEA(372mg、3.68mmol、4.438当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(44mg、12%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.39[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 2H), 4.90 (br, 4H), 4.59 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.59-3.47(m,1H),3.39 - 3.13 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 5H), 1.88- 1.42 (m, 2H)。
実施例2:5-[4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:2-ベンジル-4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールの合成
ACN(200mL)中の1-ブロモ-2,3-ビス(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(2.2g、6.10mmol、1当量)、フェニルメタンアミン(0.66g、6.16mmol、1.010当量)、KHCO3(1.5g、14.98mmol、2.457当量)の溶液を油浴中、75℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、660mg(35%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):306.02[M+H]+。
ACN(200mL)中の1-ブロモ-2,3-ビス(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(2.2g、6.10mmol、1当量)、フェニルメタンアミン(0.66g、6.16mmol、1.010当量)、KHCO3(1.5g、14.98mmol、2.457当量)の溶液を油浴中、75℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、660mg(35%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):306.02[M+H]+。
ステップ2:2-ベンジル-4-フルオロ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールの合成
トルエン(12mL)中のMeOH(5mL)、2-ベンジル-4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(700mg、2.29mmol、1当量)、Pd2(アリル)2Cl2(56.0mg、0.15mmol、0.067当量)、RockPhos(107.2mg、0.23mmol、0.100当量)、Cs2CO3(1492.1mg、4.58mmol、2.003当量)の溶液を窒素の雰囲気と共に油浴中、80℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(85%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):258.12[M+H]+。
トルエン(12mL)中のMeOH(5mL)、2-ベンジル-4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(700mg、2.29mmol、1当量)、Pd2(アリル)2Cl2(56.0mg、0.15mmol、0.067当量)、RockPhos(107.2mg、0.23mmol、0.100当量)、Cs2CO3(1492.1mg、4.58mmol、2.003当量)の溶液を窒素の雰囲気と共に油浴中、80℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(85%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):258.12[M+H]+。
ステップ3:2-ベンジル-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-オールの合成
DCM(5mL)中の2-ベンジル-4-フルオロ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(500mg、1.94mmol、1当量)の溶液を0℃で撹拌した。これに、BBr3(5mL、52.89mmol、27.217当量)を0℃で撹拌しながら液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を10mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、456mg(96.5%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):244.11[M+H]+。
DCM(5mL)中の2-ベンジル-4-フルオロ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(500mg、1.94mmol、1当量)の溶液を0℃で撹拌した。これに、BBr3(5mL、52.89mmol、27.217当量)を0℃で撹拌しながら液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を10mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、456mg(96.5%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):244.11[M+H]+。
ステップ4:7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-オール塩酸塩の合成
2-ベンジル-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-オール(400mg、1.64mmol、1当量)、Pd/C(40.1mg)、HCl(1M、3mL)の溶液。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより210mg(67%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):154.06[M+H]+。
2-ベンジル-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-オール(400mg、1.64mmol、1当量)、Pd/C(40.1mg)、HCl(1M、3mL)の溶液。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより210mg(67%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):154.06[M+H]+。
ステップ5:5-(4-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(3mL)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-オール塩酸塩(100mg、0.53mmol、1当量)、Int-A6(214mg、0.65mmol、1.234当量)、TEA(194.7mg、1.92mmol、3.648当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、140mg(60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):446.14[M+H]+。
EtOH(3mL)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-オール塩酸塩(100mg、0.53mmol、1当量)、Int-A6(214mg、0.65mmol、1.234当量)、TEA(194.7mg、1.92mmol、3.648当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、140mg(60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):446.14[M+H]+。
ステップ6:tert-ブチル4-([7-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(5mL)中の5-(4-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.90mmol、1当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(558mg、1.79mmol、1.997当量)、K2CO3(193.8mg、1.40mmol、1.562当量)の溶液を80℃で4日間撹拌した。次いで、反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(50/50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(23%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+。
DMF(5mL)中の5-(4-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.90mmol、1当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(558mg、1.79mmol、1.997当量)、K2CO3(193.8mg、1.40mmol、1.562当量)の溶液を80℃で4日間撹拌した。次いで、反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(50/50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(23%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+。
ステップ7:5-[4-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル4-([7-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、80mg(96%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.14[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル4-([7-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、80mg(96%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.14[M+H]+。
ステップ8:5-[4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(5mL)中のTEA(90mg、0.89mmol、3.00当量)、5-[4-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(80mg、0.20mmol、1.00当量)、Ac2O(20.65mg、0.20mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(18.5mg、21%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.39[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (dt, J = 6.6, 3.4 Hz,1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H)。
DCM(5mL)中のTEA(90mg、0.89mmol、3.00当量)、5-[4-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(80mg、0.20mmol、1.00当量)、Ac2O(20.65mg、0.20mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(18.5mg、21%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.39[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (dt, J = 6.6, 3.4 Hz,1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H)。
実施例3:5-[4-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;ギ酸
ステップ1:4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-6-フルオロ安息香酸メチルの合成
CCl4(150mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(10g、40.48mmol、1.00当量)、NBS(7.23g、40.62mmol、1.10当量)、及びAIBN(3.33g、20.28mmol、0.50当量)の溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、10g(76%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):324.88[M+H]+。
CCl4(150mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(10g、40.48mmol、1.00当量)、NBS(7.23g、40.62mmol、1.10当量)、及びAIBN(3.33g、20.28mmol、0.50当量)の溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、10g(76%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):324.88[M+H]+。
ステップ2:5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンの合成
NH3(ガス)/MeOH(40mL、7M)中の4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-6-フルオロベンゾエート(10g、30.68mmol、1.00当量)の溶液を40℃で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、9.1g(粗)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):230.04[M+H]+。
NH3(ガス)/MeOH(40mL、7M)中の4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-6-フルオロベンゾエート(10g、30.68mmol、1.00当量)の溶液を40℃で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、9.1g(粗)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):230.04[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル5-ブロモ-7-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレートの合成
THF(70mL)中の5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(9.1g、39.56mmol、1.00当量)及びDMAP(977mg、8.00mmol、0.20当量)の溶液に、(Boc)2O(12.99g、59.52mmol、1.50当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、5.7g(44%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):330.15[M+H]+。
THF(70mL)中の5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(9.1g、39.56mmol、1.00当量)及びDMAP(977mg、8.00mmol、0.20当量)の溶液に、(Boc)2O(12.99g、59.52mmol、1.50当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、5.7g(44%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):330.15[M+H]+。
ステップ4:6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールの合成
窒素下で、THF(60mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-7-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(5.7g、17.26mmol、1.00当量)及びNaBH4(7.9g、208.83mmol、12.00当量)の溶液に、BF3/Et2O(36.9g、15.00当量、1M)を液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を70℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLの水の添加によって反応停止処理し、3×200mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をDCM/メタノール(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.05g(55%)の表題化合物ndoleを灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):216.05[M+H]+。
窒素下で、THF(60mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-7-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(5.7g、17.26mmol、1.00当量)及びNaBH4(7.9g、208.83mmol、12.00当量)の溶液に、BF3/Et2O(36.9g、15.00当量、1M)を液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を70℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLの水の添加によって反応停止処理し、3×200mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をDCM/メタノール(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.05g(55%)の表題化合物ndoleを灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):216.05[M+H]+。
ステップ5:5-(6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(20mL)中の6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(2.05g、9.49mmol、1.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3.12g、9.49mmol、1.00当量)、及びTEA(2.88g、28.46mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.1g(44%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):508.39[M+H]+。
エタノール(20mL)中の6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(2.05g、9.49mmol、1.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3.12g、9.49mmol、1.00当量)、及びTEA(2.88g、28.46mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.1g(44%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):508.39[M+H]+。
ステップ6:5-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
5-(6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、3.93mmol、1.00当量)、BHMPO(135mg、0.41mmol、0.10当量)、Cu(acac)2(103mg、0.39mmol、0.10当量)、及びLiOH・H2O(363mg、8.64mmol、2.20当量)、DMSO(20mL)及び水(5mL)の溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を100mLのH2Oで希釈し、3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、680mg(39%)の表題化合物を緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):446.14[M+H]+。
5-(6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、3.93mmol、1.00当量)、BHMPO(135mg、0.41mmol、0.10当量)、Cu(acac)2(103mg、0.39mmol、0.10当量)、及びLiOH・H2O(363mg、8.64mmol、2.20当量)、DMSO(20mL)及び水(5mL)の溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を100mLのH2Oで希釈し、3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、680mg(39%)の表題化合物を緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):446.14[M+H]+。
ステップ7:tert-ブチル4-([7-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(5mL)中の5-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.67mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(629mg、2.02mmol、3.00当量)、及び炭酸カリウム(279mg、2.02mmol、3.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、153mg(36%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+。
DMF(5mL)中の5-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.67mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(629mg、2.02mmol、3.00当量)、及び炭酸カリウム(279mg、2.02mmol、3.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、153mg(36%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+。
ステップ8:5-[4-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;ギ酸の合成
HCl(ガス)/ジオキサン(6mL、4M)中のtert-ブチル4-([7-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(135mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(34.2mg、36%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.05[M+H]+。1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.54 (s, 1H) ,8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H),6.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 4.53 (dr, 1H), 3.05 (dr, 2H), 2.79 (dr, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H)。
HCl(ガス)/ジオキサン(6mL、4M)中のtert-ブチル4-([7-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(135mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(34.2mg、36%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.05[M+H]+。1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.54 (s, 1H) ,8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H),6.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 4.53 (dr, 1H), 3.05 (dr, 2H), 2.79 (dr, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H)。
実施例4:5-[6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(20mL)中の5-[4-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;ギ酸(110mg、0.28mmol、1.00当量)、TEA(90mg、0.89mmol、3.00当量)、及びAc2O(150mg、1.47mmol、5.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(18.3mg、15%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.05[M+H]+。1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 4.63 (dt, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 1H)。
実施例5:5-[6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾエートの合成
CCl4(100mL)中の4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(9.5g、38.45mmol、1.00当量)、AIBN(3.15g、19.18mmol、0.50当量)、NBS(10.31g、57.93mmol、1.50当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、12.5gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):324.88[M+H]+。
CCl4(100mL)中の4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(9.5g、38.45mmol、1.00当量)、AIBN(3.15g、19.18mmol、0.50当量)、NBS(10.31g、57.93mmol、1.50当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、12.5gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):324.88[M+H]+。
ステップ2:5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンの合成
NH3/MeOH(150mL、7M)中の4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-5-フルオロ安息香酸メチル(12.5g、38.35mmol,1.00当量)の溶液を40℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却した後、固体を濾過によって収集した。これにより7.1g(80%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):229.95[M+H]+。
NH3/MeOH(150mL、7M)中の4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-5-フルオロ安息香酸メチル(12.5g、38.35mmol,1.00当量)の溶液を40℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却した後、固体を濾過によって収集した。これにより7.1g(80%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):229.95[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレートの合成
THF(100mL)中の溶液5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(7.1g、30.87mmol、1.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(759mg、6.21mmol、0.20当量)、(Boc)2O(8g、36.66mmol、1.20当量)を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより9.8g(96%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):330.01[M+H]+。
THF(100mL)中の溶液5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(7.1g、30.87mmol、1.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(759mg、6.21mmol、0.20当量)、(Boc)2O(8g、36.66mmol、1.20当量)を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより9.8g(96%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):330.01[M+H]+。
ステップ4:tert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレートの合成
THF(5mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(500mg、1.51mmol、1.00当量)の溶液を-70℃で撹拌した。これに続いて、THF中のNaHMDS(1.8mL、1.20当量、1M)を-70℃で撹拌しながら添加した。結果として得られた溶液を-70℃で30分間撹拌した。これに、ヨードメタン(213.7mg、1.51mmol、1.00当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/15)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(40%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):344.02[M+H]+。
THF(5mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(500mg、1.51mmol、1.00当量)の溶液を-70℃で撹拌した。これに続いて、THF中のNaHMDS(1.8mL、1.20当量、1M)を-70℃で撹拌しながら添加した。結果として得られた溶液を-70℃で30分間撹拌した。これに、ヨードメタン(213.7mg、1.51mmol、1.00当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/15)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(40%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):344.02[M+H]+。
ステップ5:tert-ブチル6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレートの合成
THF(5mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(210mg、0.61mmol、1.00当量)、NaBH4(220mg、5.97mmol、10.00当量)、BH3.Et2O(0.86mL、12.00当量)の溶液を70℃で3時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を2×10mLのブラインで洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより180mg(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):330.04[M+H]+。
THF(5mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(210mg、0.61mmol、1.00当量)、NaBH4(220mg、5.97mmol、10.00当量)、BH3.Et2O(0.86mL、12.00当量)の溶液を70℃で3時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を2×10mLのブラインで洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより180mg(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):330.04[M+H]+。
ステップ6:6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール塩酸塩の合成
HCl/ジオキサン(5mL、4M)中のtert-ブチル6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(180mg、0.55mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、130mg(89%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):229.99[M+H]+。
HCl/ジオキサン(5mL、4M)中のtert-ブチル6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(180mg、0.55mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、130mg(89%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):229.99[M+H]+。
ステップ7:5-(6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(5mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(161mg、0.49mmol、1.00当量)、TEA(100mg、0.99mmol、2.00当量)、6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール塩酸塩(130mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液を40℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、114mg(45%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):522.08[M+H]+。
エタノール(5mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(161mg、0.49mmol、1.00当量)、TEA(100mg、0.99mmol、2.00当量)、6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール塩酸塩(130mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液を40℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、114mg(45%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):522.08[M+H]+。
ステップ8:5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMSO(20mL)及び水(5mL)中の5-(6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.5g、2.87mmol、1.00当量)、BHMPO(472mg、1.43mmol、0.50当量)、Cu(acac)2(376mg、1.44mmol、0.50当量)、LiOH・H2O(241mg、5.74mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、136mg(10%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):460.19[M+H]+。
DMSO(20mL)及び水(5mL)中の5-(6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.5g、2.87mmol、1.00当量)、BHMPO(472mg、1.43mmol、0.50当量)、Cu(acac)2(376mg、1.44mmol、0.50当量)、LiOH・H2O(241mg、5.74mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、136mg(10%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):460.19[M+H]+。
ステップ9:tert-ブチル4-([6-フルオロ-3-メチル-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(136mg、0.30mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(81.6mg、0.59mmol、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(276mg、0.89mmol、3.00当量)の溶液を80℃で3日間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、190mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):643.29[M+H]+。
DMF(10mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(136mg、0.30mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(81.6mg、0.59mmol、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(276mg、0.89mmol、3.00当量)の溶液を80℃で3日間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、190mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):643.29[M+H]+。
ステップ10:5-[5-フルオロ-1-メチル-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル4-([6-フルオロ-3-メチル-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.28mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、200mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル4-([6-フルオロ-3-メチル-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.28mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、200mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ11:5-[6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(5mL)中の5-[5-フルオロ-1-メチル-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(120mg、0.29mmol、1当量)、無水(anydride)酢酸(30mg、0.29mmol、1.010当量)、TEA(131mg、1.29mmol、4.449当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(9.9mg、7.5%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):455.42[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H),4.80 - 4.65 (br, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 - 4.75 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.72- 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m,3H)。
DCM(5mL)中の5-[5-フルオロ-1-メチル-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(120mg、0.29mmol、1当量)、無水(anydride)酢酸(30mg、0.29mmol、1.010当量)、TEA(131mg、1.29mmol、4.449当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(9.9mg、7.5%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):455.42[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H),4.80 - 4.65 (br, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 - 4.75 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.72- 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m,3H)。
実施例6:5-[2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(30mL)中の2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル塩酸塩(5g、26.31mmol、1.00当量)、TEA(8g、79.06mmol、3.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(14.3g、43.49mmol、1.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、9.3g(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):447.12[M+H]+。
EtOH(30mL)中の2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル塩酸塩(5g、26.31mmol、1.00当量)、TEA(8g、79.06mmol、3.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(14.3g、43.49mmol、1.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、9.3g(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):447.12[M+H]+。
ステップ2:5-[2-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
窒素雰囲気下でのジオキサン(15mL)及び水(5mL)中の5-[2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、2.69mmol、1.00当量)、t-BuBrettphos(196mg、0.15当量)、K3PO4(1.711g、8.06mmol、3.00当量)、Pd(OAc)2(61mg、0.27mmol、0.10当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(61%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]+。
窒素雰囲気下でのジオキサン(15mL)及び水(5mL)中の5-[2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、2.69mmol、1.00当量)、t-BuBrettphos(196mg、0.15当量)、K3PO4(1.711g、8.06mmol、3.00当量)、Pd(OAc)2(61mg、0.27mmol、0.10当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(61%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(15mL)中の5-[2-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.17mmol、1.00当量)、Ag2CO3(640mg、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(1g、3.21mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(73%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]+。
DMF(15mL)中の5-[2-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.17mmol、1.00当量)、Ag2CO3(640mg、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(1g、3.21mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(73%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]+。
ステップ4:5-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(20mL、4M)中のtert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、0.82mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、200mg(64%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):382.14[M+H]+。
HCl/ジオキサン(20mL、4M)中のtert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、0.82mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、200mg(64%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):382.14[M+H]+。
ステップ5:5-[2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
MeOH(5mL)中の5-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.52mmol、1.00当量)、(HCHO)n(45mg、3.00当量)、酢酸(60mg、1.00mmol、2.00当量)、NaBH3CN(95mg、1.51mmol、3.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(27.8mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):396.16[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (dq, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 5H), 2.09 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 2H), 1.86 (qd, J = 11.8, 10.1, 3.5 Hz, 2H)。
MeOH(5mL)中の5-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.52mmol、1.00当量)、(HCHO)n(45mg、3.00当量)、酢酸(60mg、1.00mmol、2.00当量)、NaBH3CN(95mg、1.51mmol、3.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(27.8mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):396.16[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (dq, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 5H), 2.09 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 2H), 1.86 (qd, J = 11.8, 10.1, 3.5 Hz, 2H)。
実施例7:5-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[3-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(5mL)中の3-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン塩酸塩(1g、4.25mmol、1.00当量)の溶液、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.6g、4.87mmol、1.15当量)、及びTEA(1.2mL)を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.5g(72%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):491.07[M+H]+。
エタノール(5mL)中の3-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン塩酸塩(1g、4.25mmol、1.00当量)の溶液、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.6g、4.87mmol、1.15当量)、及びTEA(1.2mL)を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.5g(72%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):491.07[M+H]+。
ステップ2:5-[3-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
ジオキサン/H2O(12.5mL)中の5-[3-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.04mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(92mg、0.41mmol、0.20当量)、t-BuBrettphos(200mg)、K3PO4(1.3g、6.12mmol、3.01当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで抽出した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(9:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより680mg(78%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.16[M+H]+。
ジオキサン/H2O(12.5mL)中の5-[3-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.04mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(92mg、0.41mmol、0.20当量)、t-BuBrettphos(200mg)、K3PO4(1.3g、6.12mmol、3.01当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで抽出した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(9:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより680mg(78%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.16[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの油としての合成。
DMF(5mL)中の5-[3-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチル-シリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(190mg、0.44mmol、1.00当量)、Ag2CO3(370mg)、及びtert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.45mmol、3.26当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(95:5)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより60mg(22%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]+。
DMF(5mL)中の5-[3-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチル-シリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(190mg、0.44mmol、1.00当量)、Ag2CO3(370mg)、及びtert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.45mmol、3.26当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(95:5)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより60mg(22%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]+。
ステップ4:5-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.10mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(13.1mg、35%)を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.15[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.49 (tt, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H)。
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.10mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(13.1mg、35%)を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.15[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.49 (tt, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H)。
実施例8:5-[3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロ-メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ピリジン(5mL)中の5-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(150mg、0.39mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Ac2O(0.5mL)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(50.4mg、30%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):424.05[M+H]+。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H)。
実施例9:5-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[4-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(30mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.3g、7.00mmol、1.00当量)、4-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジンヒドロブロミド(1.95g、6.97mmol、1.00当量)、TEA(3.6g、35.58mmol、5.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(32%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):491.06[M+H]+。
EtOH(30mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.3g、7.00mmol、1.00当量)、4-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジンヒドロブロミド(1.95g、6.97mmol、1.00当量)、TEA(3.6g、35.58mmol、5.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(32%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):491.06[M+H]+。
ステップ2:5-[4-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
窒素雰囲気下でのジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の5-[4-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.81mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(19mg、0.08mmol、0.10当量)、K3PO4(520mg、2.45mmol、3.00当量)、t-BuBrettphos(60mg、0.15当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(19/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、215mg(62%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]+。
窒素雰囲気下でのジオキサン(10mL)及び水(3mL)中の5-[4-ブロモ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.81mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(19mg、0.08mmol、0.10当量)、K3PO4(520mg、2.45mmol、3.00当量)、t-BuBrettphos(60mg、0.15当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(19/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、215mg(62%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(15mL)中の5-[4-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.58mmol、1.00当量)、Ag2CO3(322mg、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(545mg、1.75mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(19/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、240mg(67%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]+。
DMF(15mL)中の5-[4-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.58mmol、1.00当量)、Ag2CO3(322mg、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(545mg、1.75mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(19/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、240mg(67%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]+。
ステップ4:5-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
ジオキサン/HCl(15mL、4M)中のtert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(31.5mg、21%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.14[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 4.78 (dq, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 12.9, 4.6 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 12.7, 9.2, 3.2 Hz, 2H), 2.39 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (dtd, J = 13.0, 8.9, 3.8 Hz, 2H)。
ジオキサン/HCl(15mL、4M)中のtert-ブチル4-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(31.5mg、21%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.14[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 4.78 (dq, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 12.9, 4.6 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 12.7, 9.2, 3.2 Hz, 2H), 2.39 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (dtd, J = 13.0, 8.9, 3.8 Hz, 2H)。
実施例10:5-[4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(15mL)中の5-[4-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.47mmol、1.00当量)、Ag2CO3(387mg、3.00当量)、NaI(140mg、2.00当量)、4-(2-クロロエチル)モルホリン(280mg、1.87mmol、4.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):542.23[M+H]+。
DMF(15mL)中の5-[4-ヒドロキシ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.47mmol、1.00当量)、Ag2CO3(387mg、3.00当量)、NaI(140mg、2.00当量)、4-(2-クロロエチル)モルホリン(280mg、1.87mmol、4.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):542.23[M+H]+。
ステップ2:5-[4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
ジオキサン/HCl(15mL、4M)中の5-[4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(80mg、0.15mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(22.6mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):412.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 4.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.56 (m, 4H), 2.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 4H)。
ジオキサン/HCl(15mL、4M)中の5-[4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(80mg、0.15mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(22.6mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):412.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 4.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.56 (m, 4H), 2.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 4H)。
実施例11:5-[6-メトキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[6-クロロ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(70mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(6g、18.25mmol、1.00当量)、TEA(5.5g、54.35mmol、3.00当量)、6-クロロ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩(3.5g、18.32mmol、1.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.9g(60%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):447.12[M+H]+。
エタノール(70mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(6g、18.25mmol、1.00当量)、TEA(5.5g、54.35mmol、3.00当量)、6-クロロ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩(3.5g、18.32mmol、1.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.9g(60%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):447.12[M+H]+。
ステップ2:5-[6-メトキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(10mL)中の5-[6-クロロ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.12mmol、1.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(41mg、0.11mmol、0.10当量)、RockPhos(53mg、0.11mmol、0.10当量)、Cs2CO3(730mg、2.24mmol、2.00当量)、メタノール(76mg、2.37mmol、2.12当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、336mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):443.16[M+H]+。
トルエン(10mL)中の5-[6-クロロ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.12mmol、1.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(41mg、0.11mmol、0.10当量)、RockPhos(53mg、0.11mmol、0.10当量)、Cs2CO3(730mg、2.24mmol、2.00当量)、メタノール(76mg、2.37mmol、2.12当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、336mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):443.16[M+H]+。
ステップ3:5-[6-メトキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の5-[6-メトキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(336mg、0.76mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(44.3mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):313.25[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 4H), 3.86 (s, 3H)。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の5-[6-メトキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(336mg、0.76mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(44.3mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):313.25[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 4H), 3.86 (s, 3H)。
実施例12:5-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン。
ステップ1:5-[6-ヒドロキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
ジオキサン(40mL)及び水(4mL)中の5-[6-クロロ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.5g、5.59mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(125mg、0.56mmol、0.10当量)、t-BuBrettPhos(407mg、0.84mmol、0.15当量)、K3PO4(2.4g、11.31mmol、2.00当量)の溶液を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、890mg(37%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]。
ジオキサン(40mL)及び水(4mL)中の5-[6-クロロ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.5g、5.59mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(125mg、0.56mmol、0.10当量)、t-BuBrettPhos(407mg、0.84mmol、0.15当量)、K3PO4(2.4g、11.31mmol、2.00当量)の溶液を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、890mg(37%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]。
ステップ2:tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(25mL)中の5-[6-ヒドロキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(870mg、2.03mmol、1.00当量)、Ag2CO3(1.13g、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(1.27g、4.08mmol、2.00当量)の溶液を80℃で10時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×100mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×100mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.21g(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]。
DMF(25mL)中の5-[6-ヒドロキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(870mg、2.03mmol、1.00当量)、Ag2CO3(1.13g、2.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(1.27g、4.08mmol、2.00当量)の溶液を80℃で10時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×100mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×100mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.21g(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]。
ステップ3:5-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の5tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.21g、1.98mmol、1.00当量)の溶液を室温で2.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(17.3mg、2%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.35[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 5.02 (m, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 12.7, 9.4, 3.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.72 (dtd, J = 13.0, 9.0, 3.8 Hz, 2H)。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の5tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.21g、1.98mmol、1.00当量)の溶液を室温で2.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(17.3mg、2%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.35[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 5.02 (m, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 12.7, 9.4, 3.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.72 (dtd, J = 13.0, 9.0, 3.8 Hz, 2H)。
実施例13:5-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(10mL)中の5-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(290mg、0.76mmol、1.00当量)、TEA(154mg、1.52mmol、2.00当量)、Ac2O(93mg、0.91mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(100.1mg、31%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):424.39[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.89 (m, 4H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 11.5, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 2H)。
実施例14:5-[5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;ギ酸
ステップ1:5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシイソインドリン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成。
DMSO(4mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(508mg、1.00mmol、1.00当量)、Cu(acac)2(27mg、0.10当量)、BHMPO(35mg、0.10当量)、LiOH・H2O(89mg、3.72mmol、2.10当量)、水(1mL)の溶液を80℃で3時間撹拌した。溶液を20mlの水で反応停止処理し、次いで、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、180mg(40%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):446.15[M+H]+。
DMSO(4mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(508mg、1.00mmol、1.00当量)、Cu(acac)2(27mg、0.10当量)、BHMPO(35mg、0.10当量)、LiOH・H2O(89mg、3.72mmol、2.10当量)、水(1mL)の溶液を80℃で3時間撹拌した。溶液を20mlの水で反応停止処理し、次いで、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、180mg(40%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):446.15[M+H]+。
ステップ2:5-[5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(20mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(254mg、0.50mmol、1.00当量)、2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール(222.5mg、2.50mmol、5.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(18.3mg、0.05mmol、0.10当量)、RockPhos(23.4mg、0.05mmol、0.10当量)、Cs2CO3(326mg、1.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、97mg(38%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):517.00[M+H]+。
トルエン(20mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(254mg、0.50mmol、1.00当量)、2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール(222.5mg、2.50mmol、5.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(18.3mg、0.05mmol、0.10当量)、RockPhos(23.4mg、0.05mmol、0.10当量)、Cs2CO3(326mg、1.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、97mg(38%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):517.00[M+H]+。
ステップ3:5-[5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;ギ酸の合成
HCl/ジオキサン(15mL)中の5-[5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(88mg、0.17mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(19.5mg、26%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):387.10[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 4H), 4.39 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.87 (s, 6H)。
HCl/ジオキサン(15mL)中の5-[5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(88mg、0.17mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(19.5mg、26%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):387.10[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 4H), 4.39 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.87 (s, 6H)。
実施例15:5-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:2-ブロモ-3,4-ビス(ブロモメチル)ピリジンの合成
CCl4(40mL)中の2-ブロモ-3,4-ジメチルピリジン(5g、26.87mmol、1.00当量)、NBS(10g、56.19mmol、2.00当量)、及びAIBN(2.22g、13.52mmol、0.50当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:98)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.7g(62%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):341.81[M+H]+。
CCl4(40mL)中の2-ブロモ-3,4-ジメチルピリジン(5g、26.87mmol、1.00当量)、NBS(10g、56.19mmol、2.00当量)、及びAIBN(2.22g、13.52mmol、0.50当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:98)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.7g(62%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):341.81[M+H]+。
ステップ2:4-ブロモ-2-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジンの合成
DMF(20mL)中の2-ブロモ-3,4-ビス(ブロモメチル)ピリジン(2.7g、7.85mmol、1.00当量)及び水素化ナトリウム(380mg、15.83mmol、1.20当量)の溶液に、TosNH2(1.485g、1.10当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を0℃で0.5時間撹拌し、25℃でさらに1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLの水の添加によって反応停止処理し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2g(72%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):353.23[M+H]+。
DMF(20mL)中の2-ブロモ-3,4-ビス(ブロモメチル)ピリジン(2.7g、7.85mmol、1.00当量)及び水素化ナトリウム(380mg、15.83mmol、1.20当量)の溶液に、TosNH2(1.485g、1.10当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を0℃で0.5時間撹拌し、25℃でさらに1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLの水の添加によって反応停止処理し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2g(72%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):353.23[M+H]+。
ステップ3:4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジンヒドロブロミドの合成
48%HBr/HOAc(5mL)及び酢酸(10mL)中の4-ブロモ-2-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン(2g、5.66mmol、1.00当量)及びフェノール(3.2g、6.00当量)の溶液を90℃で一晩撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をEtOAcからの再結晶化によって精製して、1.4g(88%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):199.05[M+H]+。
48%HBr/HOAc(5mL)及び酢酸(10mL)中の4-ブロモ-2-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン(2g、5.66mmol、1.00当量)及びフェノール(3.2g、6.00当量)の溶液を90℃で一晩撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をEtOAcからの再結晶化によって精製して、1.4g(88%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):199.05[M+H]+。
ステップ4:(5-[4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(15mL)中の4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジンヒドロブロミド(1.4g、5.00mmol、1.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.55g、7.76mmol、1.10当量)、及びTEA(2.15g、21.25mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(4:6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(16%)の表題化合物を暗緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):491.38[M+H]+。
エタノール(15mL)中の4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジンヒドロブロミド(1.4g、5.00mmol、1.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.55g、7.76mmol、1.10当量)、及びTEA(2.15g、21.25mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(4:6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(16%)の表題化合物を暗緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):491.38[M+H]+。
ステップ5:5-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(5mL)中の5-[4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(150mg、0.31mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)Cl)2(14mg、0.10当量)、RockPhos(11mg、0.10当量)、ピリジン-3-イルメタノール(134mg、1.23mmol、4.00当量)、及びCs2CO3(200mg、0.61mmol、2.00当量)の溶液を窒素(nirtrogen)の雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(6:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(50%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):520.19[M+H]+。
トルエン(5mL)中の5-[4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(150mg、0.31mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)Cl)2(14mg、0.10当量)、RockPhos(11mg、0.10当量)、ピリジン-3-イルメタノール(134mg、1.23mmol、4.00当量)、及びCs2CO3(200mg、0.61mmol、2.00当量)の溶液を窒素(nirtrogen)の雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(6:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(50%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):520.19[M+H]+。
ステップ6:5-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(5mL、4M)中の5-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.38mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(2.7mg、2.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):390.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.71 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (d, J = 11.6Hz, 4H)。
HCl/ジオキサン(5mL、4M)中の5-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.38mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(2.7mg、2.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):390.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.71 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (d, J = 11.6Hz, 4H)。
実施例16:5-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(20mL、1.00当量)中の(4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジンヒドロブロミド(700mg、2.50mmol、1.00当量)、TEA(1.07g、10.57mmol、3.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.25g、3.80mmol、1.10当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(24%)の表題化合物を暗緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):493.06[M+H]+。
エタノール(20mL、1.00当量)中の(4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジンヒドロブロミド(700mg、2.50mmol、1.00当量)、TEA(1.07g、10.57mmol、3.00当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.25g、3.80mmol、1.10当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(24%)の表題化合物を暗緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):493.06[M+H]+。
ステップ2:5-[4-ヒドロキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-[4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(440mg、0.90mmol、1.00当量)、t-BuBrettphos(65mg、0.15当量)、K3PO4(571mg、2.69mmol、3.00当量)、Pd(OAc)2(20mg、0.09mmol、0.10当量)の溶液を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をエチルDCM/メタノール(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、125mg(33%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]。
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-[4-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(440mg、0.90mmol、1.00当量)、t-BuBrettphos(65mg、0.15当量)、K3PO4(571mg、2.69mmol、3.00当量)、Pd(OAc)2(20mg、0.09mmol、0.10当量)の溶液を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をエチルDCM/メタノール(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、125mg(33%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.15[M+H]。
ステップ3:tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中の5-[4-ヒドロキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(115mg、0.27mmol、1.00当量)、Ag2CO3(149mg、0.54mmol、20.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(168mg、0.54mmol、2.00当量)の溶液を80℃で48時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×40mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、146mg(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]。
DMF(10mL)中の5-[4-ヒドロキシ-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(115mg、0.27mmol、1.00当量)、Ag2CO3(149mg、0.54mmol、20.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(168mg、0.54mmol、2.00当量)の溶液を80℃で48時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×40mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、146mg(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.28[M+H]。
ステップ4:5-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
メタノール(2mL)及び塩化水素/Et2O(10mL)中の5tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(146mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(6mg、7%)を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.35[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.56(s,1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.18 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H)。
メタノール(2mL)及び塩化水素/Et2O(10mL)中の5tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-1H,2H,3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(146mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(6mg、7%)を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):382.35[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.56(s,1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.18 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H)。
実施例17:5-(5-[[(ピリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(50mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3.29g、10.01mmol、1.00当量)、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール塩酸塩(2.35g、10.02mmol、1.00当量)、TEA(2.02g、19.96mmol、2.00当量)の溶液を40℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.65g(74%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):490.07[M+H]+。
エタノール(50mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3.29g、10.01mmol、1.00当量)、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール塩酸塩(2.35g、10.02mmol、1.00当量)、TEA(2.02g、19.96mmol、2.00当量)の溶液を40℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.65g(74%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):490.07[M+H]+。
ステップ2:2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリルの合成
NMP(15mL)中の5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.3g、2.65mmol、1当量)、Pd(PPh3)4(0.6g、0.52mmol、0.196当量)、Zn(CN)2(0.62g、5.28mmol、1.991当量)の溶液を油浴中、摂氏120度で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.8g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):437.15[M+H]+。
NMP(15mL)中の5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.3g、2.65mmol、1当量)、Pd(PPh3)4(0.6g、0.52mmol、0.196当量)、Zn(CN)2(0.62g、5.28mmol、1.991当量)の溶液を油浴中、摂氏120度で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.8g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):437.15[M+H]+。
ステップ3:5-[5-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(20mL)中の2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(1g、2.29mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(500mg)、塩化水素(0.2mL)の溶液を30atmの圧力で水素の雰囲気下、30℃で2日間撹拌した。固体を濾去し、濾過を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(96:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):441.19[M+H]+。
エタノール(20mL)中の2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(1g、2.29mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(500mg)、塩化水素(0.2mL)の溶液を30atmの圧力で水素の雰囲気下、30℃で2日間撹拌した。固体を濾去し、濾過を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(96:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):441.19[M+H]+。
ステップ4:5-(5-[[(ピリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
ジオキサン(15mL)中の5-[5-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.45mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(50mg、0.05mmol、0.10当量)、キサントホス(28mg、0.05mmol、0.10当量)、4-ブロモピリジン(152mg、0.96mmol、2.00当量)、Cs2CO3(315mg、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下で油浴中、100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をDCM/メタノール(9:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(55%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):518.21[M+H]+。
ジオキサン(15mL)中の5-[5-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.45mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(50mg、0.05mmol、0.10当量)、キサントホス(28mg、0.05mmol、0.10当量)、4-ブロモピリジン(152mg、0.96mmol、2.00当量)、Cs2CO3(315mg、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下で油浴中、100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をDCM/メタノール(9:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(55%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):518.21[M+H]+。
ステップ5:5-(5-[[(ピリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の5-(5-[[(ピリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(130mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で9に調整した。結果として得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をDCM/メタノール(9:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(35.7mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):388.13[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 4.95 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の5-(5-[[(ピリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(130mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で9に調整した。結果として得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をDCM/メタノール(9:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(35.7mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):388.13[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 4.95 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
実施例18異性体A:6-[4-[(3-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例18異性体B:6-[4-[(3-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール(100mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(Int-A6、4.8g、14.60mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルメタノール塩酸塩(2.7g、14.54mmol、1.00当量)、及びTEA(4.4g、43.48mmol、2.99当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(45:55)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.9g(45%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+442.17。
実施例18異性体B:6-[4-[(3-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
エタノール(100mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(Int-A6、4.8g、14.60mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルメタノール塩酸塩(2.7g、14.54mmol、1.00当量)、及びTEA(4.4g、43.48mmol、2.99当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(45:55)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.9g(45%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+442.17。
ステップ2:3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸メチル
窒素下で、トルエン(100mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.93g、6.64mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(2.84g、13.21mmol、1.99当量)、Pd(アリル)Cl2(243mg)、RockPhos(311mg)、及びCs2CO3(4.3g、13.20mmol、1.99当量)の溶液を80℃で18時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3g(79%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+576.21。
窒素下で、トルエン(100mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.93g、6.64mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(2.84g、13.21mmol、1.99当量)、Pd(アリル)Cl2(243mg)、RockPhos(311mg)、及びCs2CO3(4.3g、13.20mmol、1.99当量)の溶液を80℃で18時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3g(79%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+576.21。
ステップ3:3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸
THF(12mL)及び水(3mL)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸メチル(1.15g、2.00mmol、1.00当量)及びLiOH(240mg、10.02mmol、5.02当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を10mLのH2Oで希釈し、次いで、溶液のpH値をHCl(36.5%)で5に調整した。固体を濾過によって収集して、1.1g(98%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+562.19。
THF(12mL)及び水(3mL)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸メチル(1.15g、2.00mmol、1.00当量)及びLiOH(240mg、10.02mmol、5.02当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を10mLのH2Oで希釈し、次いで、溶液のpH値をHCl(36.5%)で5に調整した。固体を濾過によって収集して、1.1g(98%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+562.19。
ステップ4:3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸
HCl/ジオキサン(20mL、4M)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(1.1g、1.96mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1gの表題化合物を茶色の粗固体として得た。LCMS:[M+H]+432.11。
HCl/ジオキサン(20mL、4M)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(1.1g、1.96mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1gの表題化合物を茶色の粗固体として得た。LCMS:[M+H]+432.11。
ステップ5:6-[4-[(3-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(500mg、1.16mmol、1.00当量)、HATU(528mg、1.39mmol、1.20当量)、DIPEA(449mg、3.47mmol、3.00当量)、及びInt-A4(240mg、1.27mmol、1.1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。減圧によって濃縮した後、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL Repaired IA、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、(ヘキサン:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(5mL)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(500mg、1.16mmol、1.00当量)、HATU(528mg、1.39mmol、1.20当量)、DIPEA(449mg、3.47mmol、3.00当量)、及びInt-A4(240mg、1.27mmol、1.1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。減圧によって濃縮した後、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL Repaired IA、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、(ヘキサン:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例18異性体A:153.2mg、22%、LCMS:[M+H]+602.05、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.91-3.44 (m, 8H). tR=4.369分。
実施例18異性体B:153.3mg、22%、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.32 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 8H)。LCMS:[M+H]+602.05。tR=5.955分。
実施例19:5-[5-フルオロ-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[5-フルオロ-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(10mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.45mmol、1当量)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(99.6mg、0.54mmol、1.192当量)、K2CO3(123.6mg、0.89mmol、1.992当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×15mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(90/10)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、180mg(72%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):559.23[M+H]+。
DMF(10mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.45mmol、1当量)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(99.6mg、0.54mmol、1.192当量)、K2CO3(123.6mg、0.89mmol、1.992当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×15mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(90/10)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、180mg(72%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):559.23[M+H]+。
ステップ2:5-[5-フルオロ-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(10mL)中の5-[5-フルオロ-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(180mg、0.32mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(52.1mg、37.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.38[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.91 (m, 4H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H)。
HCl/ジオキサン(10mL)中の5-[5-フルオロ-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(180mg、0.32mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(52.1mg、37.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):429.38[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.91 (m, 4H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H)。
実施例20:5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル4-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(15mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.24mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(3.1g、22.43mmol、10.00当量)、tert-ブチル4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.4g、13.53mmol、6.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。溶液を50mlの水で反応停止処理し、次いで、結果として得られた溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(69%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):643.30[M+H]+。
DMF(15mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.24mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(3.1g、22.43mmol、10.00当量)、tert-ブチル4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.4g、13.53mmol、6.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。溶液を50mlの水で反応停止処理し、次いで、結果として得られた溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(69%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):643.30[M+H]+。
ステップ2:5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.31mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(2mL)の溶液を室温で時間撹拌した。3濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(24.2mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):413.10[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.98 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.88 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 6.4, 3.9 Hz, 2H),3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.45 -2.44 (m, 2H), 1.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.22 -1.13 (m, 2H)。
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.31mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(2mL)の溶液を室温で時間撹拌した。3濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(24.2mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):413.10[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.98 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.88 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 6.4, 3.9 Hz, 2H),3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.45 -2.44 (m, 2H), 1.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.22 -1.13 (m, 2H)。
実施例21:5-[5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(15mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(325.35mg、0.79mmol、1.00当量)、TEA(227.25mg、2.25mmol、4.00当量)、Ac2O(45.9mg、0.45mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(68.2mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):455.05[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 2H), 5.00 - 4.99 (s, 4H), 4.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.12 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 2H)。
実施例22:5-[5-フルオロ-6-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
メタノール(15mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(150mg、0.36mmol、1.00当量)、(HCHO)n(62.1mg、3.00当量)、酢酸(0.5mL)、NaBH3CN(43.47mg、0.69mmol、3.00当量)の溶液を室温で15時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(57.9mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):427.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H),4.96 (s, 4H) 3.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.65 - 1.26 (m, 2H)。
実施例23:5-(5-フルオロ-6-[[(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリルの合成
EtOH(15mL)中の6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(600mg、3.70mmol、1当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.45g、4.41mmol、1.192当量)、TEA(1.12g、11.07mmol、2.991当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(71%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):455.14[M+H]+。
EtOH(15mL)中の6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(600mg、3.70mmol、1当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.45g、4.41mmol、1.192当量)、TEA(1.12g、11.07mmol、2.991当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(71%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):455.14[M+H]+。
ステップ2:5-[5-(アミノメチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(30mL)中の6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(3g、6.60mmol、1当量)、Pd/C(300mg、2.82mmol、0.427当量)の溶液を水素の雰囲気と共に室温で7日間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(93/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.58g(52.2%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):459.18[M+H]+。
EtOH(30mL)中の6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル(3g、6.60mmol、1当量)、Pd/C(300mg、2.82mmol、0.427当量)の溶液を水素の雰囲気と共に室温で7日間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(93/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.58g(52.2%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):459.18[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル4-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
MeOH(10mL)中の5-[5-(アミノメチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.44mmol、1当量)、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(104.6mg、0.52mmol、1.204当量)、NaBH3CN(137.34mg、2.19mmol、5.010当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(35.7%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):642.30[M+H]+。
MeOH(10mL)中の5-[5-(アミノメチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.44mmol、1当量)、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(104.6mg、0.52mmol、1.204当量)、NaBH3CN(137.34mg、2.19mmol、5.010当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(35.7%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):642.30[M+H]+。
ステップ4:5-(5-フルオロ-6-[[(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(12mL)中のtert-ブチル4-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.16mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(20.4mg、31.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):412.40[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.13 (m, 2H)。
HCl/ジオキサン(12mL)中のtert-ブチル4-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.16mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(20.4mg、31.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):412.40[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.13 (m, 2H)。
実施例24:5-(5-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-(5-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
MeOH(10mL)中の5-[5-(アミノメチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.65mmol、1当量)、1-アセチルピペリジン-4-オン(110.6mg、0.78mmol、1.197当量)、NaBH3CN(206mg、3.28mmol、5.01当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、250mg(65.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):584.26[M+H]+。
MeOH(10mL)中の5-[5-(アミノメチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.65mmol、1当量)、1-アセチルピペリジン-4-オン(110.6mg、0.78mmol、1.197当量)、NaBH3CN(206mg、3.28mmol、5.01当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、250mg(65.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):584.26[M+H]+。
ステップ2:5-(5-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(12mL)中の5-(5-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.43mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(70.3mg、36.2%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):454.43[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 4.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 2.38-2.22(m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.33 -1.12 (m, 2H)。
HCl/ジオキサン(12mL)中の5-(5-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.43mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(70.3mg、36.2%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):454.43[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 4.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 2.38-2.22(m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.33 -1.12 (m, 2H)。
実施例25:5-(5-フルオロ-6-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-(5-フルオロ-6-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
MeOH(10mL)中の5-[5-(アミノメチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.65mmol、1当量)、1-メチルピペリジン-4-オン(89.4mg、0.79mmol、1.208当量)、NaBH3CN(206.01mg、3.28mmol、5.010当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、200mg(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):556.27[M+H]+。
MeOH(10mL)中の5-[5-(アミノメチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.65mmol、1当量)、1-メチルピペリジン-4-オン(89.4mg、0.79mmol、1.208当量)、NaBH3CN(206.01mg、3.28mmol、5.010当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、200mg(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):556.27[M+H]+。
ステップ2:5-(5-フルオロ-6-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(12mL)中の5-(5-フルオロ-6-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.36mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(41.0mg、26.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):426.42[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:12.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 5H), 1.34 - 1.16 (m, 2H)。
HCl/ジオキサン(12mL)中の5-(5-フルオロ-6-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.36mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(41.0mg、26.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):426.42[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:12.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 5H), 1.34 - 1.16 (m, 2H)。
実施例26:5-[5-フルオロ-6-(モルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[5-フルオロ-6-(モルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(10mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.59mmol、1当量)、モルホリン(62mg、0.71mmol、1.206当量)、Pd2(dba)3(108mg、0.12mmol、0.200当量)、キサントホス(68.2mg、0.12mmol、0.200当量)、t-BuOK(131.7mg、1.17mmol、1.989当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に80℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、170mg(56%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.20[M+H]+。
トルエン(10mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.59mmol、1当量)、モルホリン(62mg、0.71mmol、1.206当量)、Pd2(dba)3(108mg、0.12mmol、0.200当量)、キサントホス(68.2mg、0.12mmol、0.200当量)、t-BuOK(131.7mg、1.17mmol、1.989当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に80℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、170mg(56%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.20[M+H]+。
ステップ2:5-[5-フルオロ-6-(モルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(10mL)中の5-[5-フルオロ-6-(モルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(170mg、0.33mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(20.7mg、16.3%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.33[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (br, 4H), 3.79 -3。68 m, 4H), 3.04 - 2.94 (m, 4H)。
HCl/ジオキサン(10mL)中の5-[5-フルオロ-6-(モルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(170mg、0.33mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(20.7mg、16.3%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.33[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (br, 4H), 3.79 -3。68 m, 4H), 3.04 - 2.94 (m, 4H)。
実施例27:5-(4-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(30mL)中の5-(4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.1g、2.57mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.8g、13.02mmol、5.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(4.0g、12.86mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、80℃で3日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.3g(83%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):611.28[M+H]+。
DMF(30mL)中の5-(4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.1g、2.57mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.8g、13.02mmol、5.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(4.0g、12.86mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、80℃で3日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.3g(83%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):611.28[M+H]+。
ステップ2:5-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(120ml、1M)中のtert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、0.98mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をDCM/メタノール(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、270mg(54%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):511.23[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(120ml、1M)中のtert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、0.98mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をDCM/メタノール(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、270mg(54%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):511.23[M+H]+。
ステップ3:5-(4-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
ジオキサン(8mL)中の5-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.49mmol、1.00当量)、TEA(99mg、0.98mmol、2.00当量)、[ブロモ(フェニル)メチル]ベンゼン(241mg、0.98mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、100℃で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、154mg(46%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):677.31[M+H]+。
ジオキサン(8mL)中の5-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.49mmol、1.00当量)、TEA(99mg、0.98mmol、2.00当量)、[ブロモ(フェニル)メチル]ベンゼン(241mg、0.98mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、100℃で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、154mg(46%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):677.31[M+H]+。
ステップ4:5-(4-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(15mL)中の5-(4-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(154mg、0.23mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣を、DCM/メタノール(2:1)を用いたシリカゲルカラムに適用し、粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(15.7mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):547.22[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 6.97-6.90 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.53-4.49 (dr, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.93-1.91 (dr, 2H), 1.74-1.68 (dr, 2H)。
塩化水素/ジオキサン(15mL)中の5-(4-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(154mg、0.23mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣を、DCM/メタノール(2:1)を用いたシリカゲルカラムに適用し、粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(15.7mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):547.22[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 6.97-6.90 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.53-4.49 (dr, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.93-1.91 (dr, 2H), 1.74-1.68 (dr, 2H)。
実施例28:5-(5-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-オールの合成
THF(30mL)中のピペリジン-4-オール(5g、49.43mmol、1.00当量)、TEA(5g、49.41mmol、1.00当量)、[ブロモ(フェニル)メチル]ベンゼン(9g、36.42mmol、0.80当量)の溶液を室温で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.8g(29%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):268.16[M+H]+。
THF(30mL)中のピペリジン-4-オール(5g、49.43mmol、1.00当量)、TEA(5g、49.41mmol、1.00当量)、[ブロモ(フェニル)メチル]ベンゼン(9g、36.42mmol、0.80当量)の溶液を室温で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.8g(29%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):268.16[M+H]+。
ステップ2:1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネートの合成
DCM(20mL)中の1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-オール(3.8g、14.21mmol、1.00当量)、MsCl(1.44g、1.10当量)、TEA(1.52g、15.02mmol、2.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、3.2g(65%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):346.14[M+H]+。
DCM(20mL)中の1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-オール(3.8g、14.21mmol、1.00当量)、MsCl(1.44g、1.10当量)、TEA(1.52g、15.02mmol、2.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、3.2g(65%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):346.14[M+H]+。
ステップ3:5-(5-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(40mL)中の5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.94mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、10.00当量)、1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネート(649mg、1.88mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(32%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):677.31[M+H]+。
DMF(40mL)中の5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.94mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、10.00当量)、1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イルメタンスルホネート(649mg、1.88mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(32%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):677.31[M+H]+。
ステップ4:5-(5-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の5-(5-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(14.3mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):547.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1H), 7.45-7.42 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.31 - 7.14 (m, 7H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 4.97-4.94 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.41 (dr, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.72 (dr, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H)。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の5-(5-[[1-(ジフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(14.3mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):547.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1H), 7.45-7.42 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.31 - 7.14 (m, 7H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 4.97-4.94 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.41 (dr, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.72 (dr, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H)。
実施例29:6-(4-[[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(14mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、3.04mmol、1.00当量)、TEA(600mg、5.93mmol、2.00当量)、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(1.1g、14.65mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(8:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(98%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):368.15[M+H]+。
エタノール(14mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、3.04mmol、1.00当量)、TEA(600mg、5.93mmol、2.00当量)、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(1.1g、14.65mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(8:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(98%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):368.15[M+H]+。
ステップ2:3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチルの合成
トルエン(toulene)(12mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、2.18mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(80mg、0.22mmol、0.10当量)、RockPhos(102mg、0.22mmol、0.10当量)、Cs2CO3(1.4g、4.30mmol、2.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(466mg、2.17mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、摂氏85度で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):502.19[M+H]+。
トルエン(toulene)(12mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、2.18mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(80mg、0.22mmol、0.10当量)、RockPhos(102mg、0.22mmol、0.10当量)、Cs2CO3(1.4g、4.30mmol、2.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(466mg、2.17mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、摂氏85度で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):502.19[M+H]+。
ステップ3:3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチルの合成
塩化水素/ジオキサン(30mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチル(700mg、1.40mmol、1.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、600mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):372.11[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(30mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチル(700mg、1.40mmol、1.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、600mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):372.11[M+H]+。
ステップ4:3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸の合成
メタノール(10mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチル(700mg、1.89mmol、1当量)、LiOH・H2O(553mg、13.18mmol、6.990当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×20mlのEtOAcで抽出し、水性部分を合わせた。溶液のpH値をHCl(10%)で2に調整した。固体を濾過によって収集して、380mg(56.%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):358.09[M+H]+。
メタノール(10mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチル(700mg、1.89mmol、1当量)、LiOH・H2O(553mg、13.18mmol、6.990当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×20mlのEtOAcで抽出し、水性部分を合わせた。溶液のpH値をHCl(10%)で2に調整した。固体を濾過によって収集して、380mg(56.%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):358.09[M+H]+。
ステップ5:6-(4-[[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸(100mg、0.28mmol、1当量)、HATU(111mg、0.29mmol、1.043当量)、DIPEA(108mg、0.84mmol、2.986当量)、Int-A4(58.1mg、0.31mmol、1.103当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(98.0mg、66.4%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.50[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 4H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。
DMF(2mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)安息香酸(100mg、0.28mmol、1当量)、HATU(111mg、0.29mmol、1.043当量)、DIPEA(108mg、0.84mmol、2.986当量)、Int-A4(58.1mg、0.31mmol、1.103当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(98.0mg、66.4%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.50[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 4H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。
実施例30異性体A:(R)-4-(トリフルオロメチル)-5-(1-((3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ)メチル)イソインドリン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例30異性体B:(S)-4-(トリフルオロメチル)-5-(1-((3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ)メチル)イソインドリン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(2mL)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(300mg、0.70mmol、1.00当量)、HATU(278mg、0.73mmol、1.05当量)、DIPEA(269mg、2.08mmol、3.00当量)、及びInt-A18(161mg、0.70mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(10mMのNH3):EtOH=80:20の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を黄色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った(表A-1を参照されたい)。
実施例30異性体B:(S)-4-(トリフルオロメチル)-5-(1-((3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ)メチル)イソインドリン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例30異性体A:76.1mg、42%、LCMS:[M+H]+645.20、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 - 8.39(d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 6.20 (dr, 1H), 5.33 - 5.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.64 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.25 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.53 (m, 8H)。tR=1.562分。
実施例30異性体B:76.1mg、42%、LCMS:[M+H]+645.20、tR=1.562分。
実施例31:6-[4-[(3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(200mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(15g、45.62mmol、1当量)、(2R)-ピロリジン-2-イルメタノール(4.6g、45.48mmol、0.997当量)、TEA(14g、138.35mmol、3.033当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEt2Oで結晶化して、8.6g(47.9%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):394.17[M+H]+。
EtOH(200mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(15g、45.62mmol、1当量)、(2R)-ピロリジン-2-イルメタノール(4.6g、45.48mmol、0.997当量)、TEA(14g、138.35mmol、3.033当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEt2Oで結晶化して、8.6g(47.9%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):394.17[M+H]+。
ステップ2:3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
トルエン(100mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(8.6g、21.86mmol、1当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(5.2g、24.18mmol、1.106当量)、RockPhos(1.02g、2.18mmol、0.100当量)、Cs2CO3(14.2g、43.58mmol、1.994当量)、Pd2(アリル)2Cl2(0.798g、2.18mmol、0.100当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に80℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(20/80)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、7.1g(61.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):528.21[M+H]+。
トルエン(100mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(8.6g、21.86mmol、1当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(5.2g、24.18mmol、1.106当量)、RockPhos(1.02g、2.18mmol、0.100当量)、Cs2CO3(14.2g、43.58mmol、1.994当量)、Pd2(アリル)2Cl2(0.798g、2.18mmol、0.100当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に80℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(20/80)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、7.1g(61.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):528.21[M+H]+。
ステップ3:3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
HCl/ジオキサン(100mL)中の3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾエート(9.1g、17.25mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、9.5g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):398.12[M+H]+。
HCl/ジオキサン(100mL)中の3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾエート(9.1g、17.25mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、9.5g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):398.12[M+H]+。
ステップ4:3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
MeOH(30mL)中の3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾエート(1.5g、3.78mmol、1当量)、LiOH・H2O(0.795g、18.94mmol、5.0当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出した。溶液のpH値をHCl(12M)で2に調整した。固体を濾過によって収集して、600mg(41%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.11[M+H]+。
MeOH(30mL)中の3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾエート(1.5g、3.78mmol、1当量)、LiOH・H2O(0.795g、18.94mmol、5.0当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出した。溶液のpH値をHCl(12M)で2に調整した。固体を濾過によって収集して、600mg(41%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.11[M+H]+。
ステップ5:6-[4-[(3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(100mg、0.26mmol、1当量)、HATU(103.7mg、0.27mmol、1.045当量)、DIPEA(100.6mg、0.78mmol、2.984当量)、Int-A4(54mg、0.29mmol、1.100当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(76.9mg、53%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):554.54[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.44 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 18.8, 8.6 Hz, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 3.67- 3.48 (m, 9H), 3.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2R)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(100mg、0.26mmol、1当量)、HATU(103.7mg、0.27mmol、1.045当量)、DIPEA(100.6mg、0.78mmol、2.984当量)、Int-A4(54mg、0.29mmol、1.100当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(76.9mg、53%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):554.54[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.44 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 18.8, 8.6 Hz, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 3.67- 3.48 (m, 9H), 3.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H)。
実施例32:6-[4-[(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール(60mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(10g、30.41mmol、1.00当量)、TEA(13.4g、132.42mmol、3.00当量)、(S)-ピロリジン-2-イルメタノール(3.4g、33.61mmol、1.10当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(26:74)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5g(42%)の表題化合物を得た。LCMS(ESI, m/z):394.18[M+H]+。
エタノール(60mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(10g、30.41mmol、1.00当量)、TEA(13.4g、132.42mmol、3.00当量)、(S)-ピロリジン-2-イルメタノール(3.4g、33.61mmol、1.10当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(26:74)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5g(42%)の表題化合物を得た。LCMS(ESI, m/z):394.18[M+H]+。
ステップ2:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
トルエン(80mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(93mg、0.10当量)、RockPhos(119mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.5g、7.67mmol、3.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(1.09g、5.07mmol、2.00当量)の溶液を80℃で20時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、969mg(72%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):528.22[M+H]+。
トルエン(80mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(93mg、0.10当量)、RockPhos(119mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.5g、7.67mmol、3.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(1.09g、5.07mmol、2.00当量)の溶液を80℃で20時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、969mg(72%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):528.22[M+H]+。
ステップ3:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
メタノール(20mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(969mg、1.84mmol、1.00当量)、LiOH(220mg、9.19mmol、5.00当量)、水(4mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、900mg(95%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):514.20[M+H]+。
メタノール(20mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(969mg、1.84mmol、1.00当量)、LiOH(220mg、9.19mmol、5.00当量)、水(4mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、900mg(95%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):514.20[M+H]+。
ステップ4:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
塩化水素/ジオキサン(30mL)中の溶液3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(900mg、1.75mmol、1.00当量)を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.12[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(30mL)中の溶液3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(900mg、1.75mmol、1.00当量)を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.12[M+H]+。
ステップ5:6-[4-[(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(200mg、0.52mmol、1.00当量)、HATU(239.4mg、0.63mmol、1.20当量)、DIPEA(205.11mg、1.59mmol、3.00当量)、Int-A4ニトリル(118.44mg、0.63mmol、1.20当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(132.9mg、46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):554.05[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.62 (m, 7H), 3.61 - 3.37 (m, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H)。
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(200mg、0.52mmol、1.00当量)、HATU(239.4mg、0.63mmol、1.20当量)、DIPEA(205.11mg、1.59mmol、3.00当量)、Int-A4ニトリル(118.44mg、0.63mmol、1.20当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(132.9mg、46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):554.05[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.62 (m, 7H), 3.61 - 3.37 (m, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H)。
実施例33:6-[3-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
NMP(15mL)中のtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(780mg、3.61mmol、1.20当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(520mg、3.75mmol、1.00当量)、DIPEA(780mg、6.04mmol、2.00当量)の溶液を100℃で8時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で反応停止処理した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。真空下で濃縮した後、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、900mg(75%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):319.18[M+H]+。
NMP(15mL)中のtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(780mg、3.61mmol、1.20当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(520mg、3.75mmol、1.00当量)、DIPEA(780mg、6.04mmol、2.00当量)の溶液を100℃で8時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で反応停止処理した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。真空下で濃縮した後、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、900mg(75%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):319.18[M+H]+。
ステップ2:6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(900mg、2.83mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、600mgの表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):219.15[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(900mg、2.83mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、600mgの表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):219.15[M+H]+。
ステップ3:6-[3-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(114.9mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(136.8mg、0.36mmol、1.20当量)、DIPEA(116.1mg、0.90mmol、3.00当量)、6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(78.48mg、0.36mmol、1.20当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(35.2mg、20%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):584.10[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 4H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.37 - 3.89 (m, 3H), 3.72 - 3.41 (m, 3H), 3.44 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.22 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 2H)。
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(114.9mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(136.8mg、0.36mmol、1.20当量)、DIPEA(116.1mg、0.90mmol、3.00当量)、6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(78.48mg、0.36mmol、1.20当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(35.2mg、20%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):584.10[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 4H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.37 - 3.89 (m, 3H), 3.72 - 3.41 (m, 3H), 3.44 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.22 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 2H)。
実施例34:6-[2-オキソ-4-[(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの合成。
ジオキサン(80mL)中のtert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(2.0g、10.00mmol、1.00当量)、リン酸三カリウム(4.24g、20.00mmol、2.00当量)、CuI(95.0mg、0.50mmol、0.05当量)、6-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(1.82g、10.00mmol、1.00当量)、(1R,2R)-1-N,2-N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(142.0mg、1.00mmol、0.10当量)の溶液を110℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(6:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(40%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.15[M+H]+。
ジオキサン(80mL)中のtert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(2.0g、10.00mmol、1.00当量)、リン酸三カリウム(4.24g、20.00mmol、2.00当量)、CuI(95.0mg、0.50mmol、0.05当量)、6-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(1.82g、10.00mmol、1.00当量)、(1R,2R)-1-N,2-N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(142.0mg、1.00mmol、0.10当量)の溶液を110℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(6:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(40%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.15[M+H]+。
ステップ2:6-(2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.66mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、170mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.10[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.66mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、170mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.10[M+H]+。
ステップ3:6-[2-オキソ-4-[(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL、3.00当量)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(300mg、0.78mmol、1.00当量)、HATU(296.4mg、0.78mmol、1.20当量)、DIPEA(251.55mg、1.95mmol、3.00当量)、6-(2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(131.3mg、0.65mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(7.9mg、2%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.20[M+H]+、1HNMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.56 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 2H)。
DMF(3mL、3.00当量)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(300mg、0.78mmol、1.00当量)、HATU(296.4mg、0.78mmol、1.20当量)、DIPEA(251.55mg、1.95mmol、3.00当量)、6-(2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(131.3mg、0.65mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(7.9mg、2%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.20[M+H]+、1HNMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.56 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 2H)。
実施例35:6-[4-[(4-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸メチルの合成
トルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(440mg、1.00mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(37mg、0.10mmol、0.10当量)、RockPhos(47mg、0.10mmol、0.10当量)、Cs2CO3(970mg、2.98mmol、2.00当量)、及び4-ブロモ安息香酸メチル(430mg、2.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。次いで、反応物を150mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、470mg(82%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+。
トルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(440mg、1.00mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(37mg、0.10mmol、0.10当量)、RockPhos(47mg、0.10mmol、0.10当量)、Cs2CO3(970mg、2.98mmol、2.00当量)、及び4-ブロモ安息香酸メチル(430mg、2.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。次いで、反応物を150mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、470mg(82%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+。
ステップ2:4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(benzoic)の合成
THF(8mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸メチル(470mg、0.82mmol、1.00当量)、水(2mL)、及びLiOH(100mg、4.18mmol、5.00当量)の溶液をN2(g)雰囲気下、60℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(6M)で5~6に調整した。結果として得られた溶液を2×200mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、400mg(87%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):562.19[M+H]+。
THF(8mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸メチル(470mg、0.82mmol、1.00当量)、水(2mL)、及びLiOH(100mg、4.18mmol、5.00当量)の溶液をN2(g)雰囲気下、60℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(6M)で5~6に調整した。結果として得られた溶液を2×200mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、400mg(87%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):562.19[M+H]+。
ステップ3:4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(benzoic)の合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(400mg、0.71mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、300mg(98%)の表題化合物を黒色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):432.11[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(400mg、0.71mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、300mg(98%)の表題化合物を黒色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):432.11[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(4-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DMF(3mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(350mg、0.81mmol、1.00当量)、Int-A4(153mg、0.81mmol、1.00当量)、DIPEA(300mg、2.32mmol、3.00当量)、及びHATU(313mg、0.82mmol、1.01当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、キラル分取HPLCにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。黄色の固体としての異性体A、54.1mg(54%)。LCMS(ESI, m/z):602.20[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 - 8.39 (m, 2H), 7.79-7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (td, J = 5.5, 5.0, 2.0 Hz, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.33-5.29(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.55-4.52 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31-4.27 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 8H)。tR=3.517分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。黄色の固体としての異性体B、48.6mg(49%)。LCMS(ESI, m/z):602.20[M+H]+、tR=3.515分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。
DMF(3mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)安息香酸(350mg、0.81mmol、1.00当量)、Int-A4(153mg、0.81mmol、1.00当量)、DIPEA(300mg、2.32mmol、3.00当量)、及びHATU(313mg、0.82mmol、1.01当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、キラル分取HPLCにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。黄色の固体としての異性体A、54.1mg(54%)。LCMS(ESI, m/z):602.20[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 - 8.39 (m, 2H), 7.79-7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (td, J = 5.5, 5.0, 2.0 Hz, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.33-5.29(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.55-4.52 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31-4.27 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 8H)。tR=3.517分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。黄色の固体としての異性体B、48.6mg(49%)。LCMS(ESI, m/z):602.20[M+H]+、tR=3.515分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。
実施例36:6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボキシレートの合成
トルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(441mg、1.00mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(36.6mg、0.10mmol、0.10当量)、RockPhos(46.8mg、0.10mmol、0.10当量)、Cs2CO3(65.2mg、0.20mmol、2.00当量)、メチル2-ブロモピリジン-4-カルボキシレート(430mg、1.99mmol、2.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(73%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):577.21[M+H]+。
トルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(441mg、1.00mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(36.6mg、0.10mmol、0.10当量)、RockPhos(46.8mg、0.10mmol、0.10当量)、Cs2CO3(65.2mg、0.20mmol、2.00当量)、メチル2-ブロモピリジン-4-カルボキシレート(430mg、1.99mmol、2.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(73%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):577.21[M+H]+。
ステップ2:2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボン酸の合成。
メタノール(10ml)中のメチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボキシレート(420mg、0.73mmol、1.00当量)、LiOH(87.6mg、3.66mmol、5.00当量)、水(2ml)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をアセテート/石油エーテル(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(73%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):563.20[M+H]+。
メタノール(10ml)中のメチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボキシレート(420mg、0.73mmol、1.00当量)、LiOH(87.6mg、3.66mmol、5.00当量)、水(2ml)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をアセテート/石油エーテル(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(73%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):563.20[M+H]+。
ステップ3:2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボン酸の合成。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(300mg、0.52mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、261mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):433.11[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(300mg、0.52mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、261mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):433.11[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(261mg、0.60mmol、1.00当量)、HATU(277.4mg、0.73mmol、1.20当量)、DIPEA(309.6mg、2.40mmol、4.00当量)、Int-A4(136.3mg、0.72mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(3mL)中の2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(261mg、0.60mmol、1.00当量)、HATU(277.4mg、0.73mmol、1.20当量)、DIPEA(309.6mg、2.40mmol、4.00当量)、Int-A4(136.3mg、0.72mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例36異性体A:白色の固体として(11mg、20%)。LCMS(ESI, m/z):603.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.2 Hz 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.02 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.18 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H)。tR=2.208分(CHIRALPAK IG-3、0.46×5cm;3um、Hex:DCM=1:1(0.1%DEA):EtOH=30:70、1.0mL/分)
実施例36異性体B:白色の固体として(10.7mg、10%)。LCMS(ESI, m/z):603.10[M+H]+。tR=2.947分(CHIRALPAK IG-3、0.46×5cm;3um、Hex:DCM=1:1(0.1%DEA):EtOH=30:70、1.0mL/分)。
実施例37:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
MeCN(10mL)中のInt-20(1g、3.49mmol、1当量)、(2S)-ブタン-1,2-ジオール(1574.1mg、17.47mmol、5当量)、及びCs2CO3(2276.4mg、6.99mmol、2.00当量)の溶液を75℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を300mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を45mL×2のH2O及び45mL×2の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。残渣を、DCM/EtOAc(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.16g(81.2%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):377.37[M+H]+
MeCN(10mL)中のInt-20(1g、3.49mmol、1当量)、(2S)-ブタン-1,2-ジオール(1574.1mg、17.47mmol、5当量)、及びCs2CO3(2276.4mg、6.99mmol、2.00当量)の溶液を75℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を300mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を45mL×2のH2O及び45mL×2の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。残渣を、DCM/EtOAc(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.16g(81.2%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):377.37[M+H]+
ステップ2:2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
MeCN(6mL)中の3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(0.37g、0.98mmol、1当量)、Cs2CO3(0.64g、1.96mmol、2当量)、及び5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(0.939g、1.96mmol、3.00当量)の溶液を80℃で18時間撹拌した。結果として得られた溶液を300mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を45mL×2の水及び45mL×2の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、0.28g(32.0%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):721.85[M+H]+
MeCN(6mL)中の3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(0.37g、0.98mmol、1当量)、Cs2CO3(0.64g、1.96mmol、2当量)、及び5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(0.939g、1.96mmol、3.00当量)の溶液を80℃で18時間撹拌した。結果として得られた溶液を300mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を45mL×2の水及び45mL×2の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、0.28g(32.0%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):721.85[M+H]+
ステップ3:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
TFA(7mL)中の2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(0.27g、0.410mmol、1当量)、及びH2SO4(0.402g、4.1mmol、10当量)の溶液を25℃で3日間撹拌した。反応混合物を水/氷浴で冷却した。結果として得られた溶液を300mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を45mL×2の水及び45mL×2の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(16.1mg、33.7%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):539.25[M+H]+、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.76 - 3.58 (m, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 5H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
TFA(7mL)中の2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(0.27g、0.410mmol、1当量)、及びH2SO4(0.402g、4.1mmol、10当量)の溶液を25℃で3日間撹拌した。反応混合物を水/氷浴で冷却した。結果として得られた溶液を300mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を45mL×2の水及び45mL×2の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(16.1mg、33.7%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):539.25[M+H]+、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.76 - 3.58 (m, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 5H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例38異性体A:6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリミジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例38異性体B:6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリミジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボキシレート
窒素条件下でのトルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)Cl)2(53mg、0.10当量)、RockPhos(41mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.1mg、3.00当量)、メチル2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(292mg、1.69mmol、1.50当量)の溶液を85℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):578.20[M+H]+
実施例38異性体B:6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリミジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
窒素条件下でのトルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)Cl)2(53mg、0.10当量)、RockPhos(41mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.1mg、3.00当量)、メチル2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(292mg、1.69mmol、1.50当量)の溶液を85℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):578.20[M+H]+
ステップ2:メチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボキシレートの合成
ジオキサン/HCl(20mL、4M)中のメチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボキシレート(420mg、0.73mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、300mg(92%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):448.12[M+H]+
ジオキサン/HCl(20mL、4M)中のメチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボキシレート(420mg、0.73mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、300mg(92%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):448.12[M+H]+
ステップ3:2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸の合成
MeOH(10mL)及び水(2mL)中のメチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボキシレート(400mg、0.89mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(200mg、4.77mmol、5.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を3mLの水で希釈し、次いで、溶液のpH値を塩酸で2に調整し、固体を濾過して、215mg(55%)の表題化合物をピンク色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):434.10[M+H]+
MeOH(10mL)及び水(2mL)中のメチル2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボキシレート(400mg、0.89mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(200mg、4.77mmol、5.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を3mLの水で希釈し、次いで、溶液のpH値を塩酸で2に調整し、固体を濾過して、215mg(55%)の表題化合物をピンク色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):434.10[M+H]+
ステップ4:6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリミジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピリミジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(100mg、0.23mmol、1.00当量)、HOBT(47mg、0.35mmol、1.50当量)、EDCI(67mg、0.35mmol、1.50当量)、DIPEA(90mg、0.70mmol、3.00当量)、Int-A4(87mg、0.46mmol、2.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(3mL)中の2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸(100mg、0.23mmol、1.00当量)、HOBT(47mg、0.35mmol、1.50当量)、EDCI(67mg、0.35mmol、1.50当量)、DIPEA(90mg、0.70mmol、3.00当量)、Int-A4(87mg、0.46mmol、2.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
白色の固体としての異性体A(6.1mg、23%)。LCMS(ESI, m/z):604.20[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 3.97 - 3.55 (m, 6H), 3.40 (m, 2H)。tR=4.448分(CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(6.4mg、25%)。LCMS(ESI, m/z):604.20[M+H]+、tR=5.550分(CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。
実施例39:6-[4-([3-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(30mL、5.00当量)中の5-(4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、4.68mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(3.2g、23.15mmol、5.00当量)、2-ブロモエタン-1-オール(2.9g、23.21mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈した。結果として得られた溶液をEtOAc(4×100mL)で抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.35g(61%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):472.18[M+H]+
DMF(30mL、5.00当量)中の5-(4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、4.68mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(3.2g、23.15mmol、5.00当量)、2-ブロモエタン-1-オール(2.9g、23.21mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈した。結果として得られた溶液をEtOAc(4×100mL)で抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.35g(61%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):472.18[M+H]+
ステップ2:3-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン(10mL)中の5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(675mg、1.43mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(67mg、0.10当量)、RockPhos(52mg、0.10当量)、CS2CO3(932mg、2.86mmol、2.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(612mg、2.85mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、624mg(72%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):606.22[M+H]+
窒素下で、トルエン(10mL)中の5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(675mg、1.43mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(67mg、0.10当量)、RockPhos(52mg、0.10当量)、CS2CO3(932mg、2.86mmol、2.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(612mg、2.85mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、624mg(72%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):606.22[M+H]+
ステップ3:4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチルの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(624mg、1.03mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(82%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):476.22[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(624mg、1.03mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(82%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):476.22[M+H]+
ステップ4:4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸の合成
MeOH(5mL)及び水(1mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(400mg、0.84mmol、1.00当量)、LiOH(120mg、5.01mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で3に調整した。固体を濾過によって収集して、260mg(67%)の表題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):462.12[M+H]+
MeOH(5mL)及び水(1mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(400mg、0.84mmol、1.00当量)、LiOH(120mg、5.01mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で3に調整した。固体を濾過によって収集して、260mg(67%)の表題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):462.12[M+H]+
ステップ5:6-[4-([3-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸(260mg、0.56mmol、1.00当量)、HATU(232mg、0.61mmol、1.00当量)、DIPEA(315mg、2.44mmol、4.00当量)、Int-A4(115mg、0.61mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(89.8mg、25%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):632.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.43 - 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 - 7.74 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (dt, J = 25.9, 7.9 Hz, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 5H), 6.89 - 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 4H), 3.91 - 3.53 (m, 8H)。
DMF(2mL)中の3-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸(260mg、0.56mmol、1.00当量)、HATU(232mg、0.61mmol、1.00当量)、DIPEA(315mg、2.44mmol、4.00当量)、Int-A4(115mg、0.61mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(89.8mg、25%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):632.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.43 - 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 - 7.74 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (dt, J = 25.9, 7.9 Hz, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 5H), 6.89 - 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 4H), 3.91 - 3.53 (m, 8H)。
実施例40:6-(4-[[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(40mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、6.08mmol、1.00当量)、ピペリジン-2-イルメタノール(772.3mg、6.71mmol、1.10当量)、及びTEA(1.35796g、13.42mmol、2.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、639mg(26%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+。
エタノール(40mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、6.08mmol、1.00当量)、ピペリジン-2-イルメタノール(772.3mg、6.71mmol、1.10当量)、及びTEA(1.35796g、13.42mmol、2.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、639mg(26%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+。
ステップ2:3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸メチルの合成
トルエン(5mL)中の5-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(560mg、1.37mmol、1.00当量)、Pd(アリル)Cl2(50.3616mg、0.10当量)、RockPhos(64.5344mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.3457g、4.13mmol、3.00当量)、及び3-ブロモ安息香酸メチル(586.176mg、2.73mmol、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、153mg(21%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):542.23[M+H]+。
トルエン(5mL)中の5-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(560mg、1.37mmol、1.00当量)、Pd(アリル)Cl2(50.3616mg、0.10当量)、RockPhos(64.5344mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.3457g、4.13mmol、3.00当量)、及び3-ブロモ安息香酸メチル(586.176mg、2.73mmol、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、153mg(21%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):542.23[M+H]+。
ステップ3:3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸の合成
メタノール(6mL)及び水(2mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸メチル(153mg、0.28mmol、1.00当量)及びLiOH(33.9mg、1.42mmol、5.00当量)の溶液を室温で24時間撹拌し、次いで、残渣を真空下で濃縮し、次いで、3mLの水で希釈し、次いで、結果として得られた溶液のpH値をHCl(1M)によって4に調整し、次いで、残渣溶液を真空下で濃縮して、107mgの表題化合物を薄黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.21[M+H]+
メタノール(6mL)及び水(2mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸メチル(153mg、0.28mmol、1.00当量)及びLiOH(33.9mg、1.42mmol、5.00当量)の溶液を室温で24時間撹拌し、次いで、残渣を真空下で濃縮し、次いで、3mLの水で希釈し、次いで、結果として得られた溶液のpH値をHCl(1M)によって4に調整し、次いで、残渣溶液を真空下で濃縮して、107mgの表題化合物を薄黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.21[M+H]+
ステップ4:3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸(125mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、116mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):398.12[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸(125mg、0.24mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、116mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):398.12[M+H]+
ステップ5:6-(4-[[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸(69mg、0.17mmol、1.00当量)、HATU(66.0mg、0.17mmol、1.00当量)、DIPEA(67.4mg、0.52mmol、3.00当量)、及びInt-A4(39.2mg、0.22mmol、1.20当量)の溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(26.7mg、27.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.25[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.1Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.54 (t, J = 9.9Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.2, 3.6Hz, 1H), 3.92-3.50 (m, 9H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.03-1.59 (m, 6H)。
DMF(2mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)安息香酸(69mg、0.17mmol、1.00当量)、HATU(66.0mg、0.17mmol、1.00当量)、DIPEA(67.4mg、0.52mmol、3.00当量)、及びInt-A4(39.2mg、0.22mmol、1.20当量)の溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(26.7mg、27.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.25[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.1Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.54 (t, J = 9.9Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.2, 3.6Hz, 1H), 3.92-3.50 (m, 9H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.03-1.59 (m, 6H)。
実施例41:6-(4-[[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチルの合成
DMF(5mL)中の3-ヒドロキシ安息香酸メチル(760mg、5.00mmol、1当量)、tert-ブチルN-(2-ブロモエチル)カルバメート(1679.1mg、7.49mmol、1.500当量)、K2CO3(1380.7mg、9.99mmol、2当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×30mLのNaCl(水溶液)で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(21/79)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.323g(89.68%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):296.14[M+H]+
DMF(5mL)中の3-ヒドロキシ安息香酸メチル(760mg、5.00mmol、1当量)、tert-ブチルN-(2-ブロモエチル)カルバメート(1679.1mg、7.49mmol、1.500当量)、K2CO3(1380.7mg、9.99mmol、2当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×30mLのNaCl(水溶液)で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(21/79)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.323g(89.68%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):296.14[M+H]+
ステップ2:3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)安息香酸の合成
メタノール(5mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチル(1.223g、4.14mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(830mg、20.75mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(40%)で6に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより531mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):282.13[M+H]+
メタノール(5mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)安息香酸メチル(1.223g、4.14mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(830mg、20.75mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(40%)で6に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより531mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):282.13[M+H]+
ステップ3:tert-ブチルN-[2-(3-[[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ)エチル]カルバメートの合成
DMF(5mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)安息香酸(531mg、1.89mmol、1.00当量)、DIPEA(731mg、5.66mmol、3.00当量)、HATU(790mg、2.08mmol、1.10当量)、Int-A4(466mg、2.07mmol、1.10当量)の溶液を室温で8時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×30mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより1.142g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):452.22[M+H]+
DMF(5mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)安息香酸(531mg、1.89mmol、1.00当量)、DIPEA(731mg、5.66mmol、3.00当量)、HATU(790mg、2.08mmol、1.10当量)、Int-A4(466mg、2.07mmol、1.10当量)の溶液を室温で8時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×30mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより1.142g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):452.22[M+H]+
ステップ4:6-(4-[[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の合成
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチルN-[2-(3-[[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ)エチル]カルバメート(1.142g)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、0.980gの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):352.17[M+H]+
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチルN-[2-(3-[[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ)エチル]カルバメート(1.142g)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、0.980gの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):352.17[M+H]+
ステップ5:6-(4-[[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
EtOH(5mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(758mg、2.31mmol、1当量)、6-(4-[[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(980mg、2.31mmol、1当量)、TEA(700mg、6.93mmol、3当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(93/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、615mg(41.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):644.26[M+H]+
EtOH(5mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(758mg、2.31mmol、1当量)、6-(4-[[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(980mg、2.31mmol、1当量)、TEA(700mg、6.93mmol、3当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(93/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、615mg(41.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):644.26[M+H]+
ステップ6:6-(4-[[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)及びTFA(1mL)中の6-(4-[[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(300mg)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を5mLのNaHCO3(水溶液)の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのDCMで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(61.9mg、25.9%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):514.17[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.50 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 4H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81-3.57 (m, 8H),3.51(m, 2H)。
DCM(5mL)及びTFA(1mL)中の6-(4-[[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(300mg)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を5mLのNaHCO3(水溶液)の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのDCMで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(61.9mg、25.9%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):514.17[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.50 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 4H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81-3.57 (m, 8H),3.51(m, 2H)。
実施例42:6-(4-[[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-(2-ブロモエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(15mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4g、12.17mmol、1.00当量)、2-ブロモエタン-1-オール(1.66g、13.28mmol、1.10当量)、及びCs2CO3(7.95g、24.32mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、残渣を50mLのH2O中に溶解させ、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(35/65)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.0g(39%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):417.04[M+H]+。
DMF(15mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4g、12.17mmol、1.00当量)、2-ブロモエタン-1-オール(1.66g、13.28mmol、1.10当量)、及びCs2CO3(7.95g、24.32mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、残渣を50mLのH2O中に溶解させ、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(35/65)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.0g(39%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):417.04[M+H]+。
ステップ2:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸メチルの合成
DMF(25mL)中の5-(2-ブロモエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.40mmol、1.00当量)、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(730mg、4.80mmol、2.00当量)、及びCs2CO3(1.567g、4.79mmol、2.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌し、次いで、残渣を60mLのH2O中に溶解させ、3×60mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×60mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(27/73)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、302mg(26%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):489.16[M+H]+。
DMF(25mL)中の5-(2-ブロモエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.40mmol、1.00当量)、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(730mg、4.80mmol、2.00当量)、及びCs2CO3(1.567g、4.79mmol、2.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌し、次いで、残渣を60mLのH2O中に溶解させ、3×60mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×60mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(27/73)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、302mg(26%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):489.16[M+H]+。
ステップ3:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸メチルの合成
HCl/ジオキサン(13mL、4M)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸メチル(330mg、0.68mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、280mgの(粗)表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):359.08[M+H]+。
HCl/ジオキサン(13mL、4M)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸メチル(330mg、0.68mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、280mgの(粗)表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):359.08[M+H]+。
ステップ4:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸の合成
水(2mL)及びTHF(10mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸メチル(300mg、0.84mmol、1.00当量)及びLiOH(60.3mg、2.52mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を10mLのH2Oで希釈し、次いで、溶液のpH値を塩化水素(36%)で4に調整し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、255mgの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):345.06[M+H]+。
水(2mL)及びTHF(10mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸メチル(300mg、0.84mmol、1.00当量)及びLiOH(60.3mg、2.52mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を10mLのH2Oで希釈し、次いで、溶液のpH値を塩化水素(36%)で4に調整し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、255mgの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):345.06[M+H]+。
ステップ5:6-(4-[[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(8mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸(230mg、0.67mmol、1.00当量)、HATU(254mg、0.67mmol、1.00当量)、DIPEA(258mg、2.00mmol、3.00当量)、及びInt-A4(125mg、0.66mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(11.8mg、3%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 13.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 8H)。
DMF(8mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)安息香酸(230mg、0.67mmol、1.00当量)、HATU(254mg、0.67mmol、1.00当量)、DIPEA(258mg、2.00mmol、3.00当量)、及びInt-A4(125mg、0.66mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(11.8mg、3%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 13.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 8H)。
実施例43:6-[4-([4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン(10mL)中の5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(675mg、1.43mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(67mg、0.10当量)、RockPhos(52mg、0.10当量)、CS2CO3(932mg、2.86mmol、2.00当量)、4-ブロモ安息香酸メチル(612mg、2.85mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、430mg(50%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):606.22[M+H]+
窒素下で、トルエン(10mL)中の5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(675mg、1.43mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(67mg、0.10当量)、RockPhos(52mg、0.10当量)、CS2CO3(932mg、2.86mmol、2.00当量)、4-ブロモ安息香酸メチル(612mg、2.85mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、430mg(50%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):606.22[M+H]+
ステップ2:4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチルの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(430mg、0.71mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、300mg(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):476.14[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(430mg、0.71mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、300mg(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):476.14[M+H]+
ステップ3:4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸の合成
MeOH(5mL)及び水(1mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(300mg、0.63mmol、1.00当量)、LiOH(76mg、3.17mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で3に調整した。固体を濾過によって収集して、250mg(86%)の表題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):462.12[M+H]+
MeOH(5mL)及び水(1mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸メチル(300mg、0.63mmol、1.00当量)、LiOH(76mg、3.17mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で3に調整した。固体を濾過によって収集して、250mg(86%)の表題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):462.12[M+H]+
ステップ4:6-[4-([4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸(270mg、0.59mmol、1.00当量)、HATU(239mg、0.63mmol、1.00当量)、DIPEA(325mg、2.51mmol、4.00当量)、Int-A4(118mg、0.63mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(163.6mg、44%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):632.22[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.87 (m, 5H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.43-4.40 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 3.73 (dr, 4H), 3.59 (dr, 4H)。
DMF(2mL)中の4-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ)エトキシ]安息香酸(270mg、0.59mmol、1.00当量)、HATU(239mg、0.63mmol、1.00当量)、DIPEA(325mg、2.51mmol、4.00当量)、Int-A4(118mg、0.63mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(163.6mg、44%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):632.22[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.87 (m, 5H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.43-4.40 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 3.73 (dr, 4H), 3.59 (dr, 4H)。
実施例44:5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(60mL)中の5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(6g、27.77mmol、1当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(10.8g、32.85mmol、1.183当量)、TEA(8g、79.06mmol、2.847当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2/8)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.8g(19.8%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.06[M+H]+
エタノール(60mL)中の5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール(6g、27.77mmol、1当量)、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(10.8g、32.85mmol、1.183当量)、TEA(8g、79.06mmol、2.847当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2/8)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.8g(19.8%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.06[M+H]+
ステップ2:tert-ブチル3-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
トルエン(8mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、1.97mmol、1.00当量)、RockPhos(92mg、0.20mmol、0.10当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2、Cs2CO3(72mg、0.20mmol、0.10当量)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(844mg、3.92mmol、2.00当量)、Cs2CO3(1.28g、3.93mmol、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、920mg(92%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):643.29[M+H]+
トルエン(8mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、1.97mmol、1.00当量)、RockPhos(92mg、0.20mmol、0.10当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2、Cs2CO3(72mg、0.20mmol、0.10当量)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(844mg、3.92mmol、2.00当量)、Cs2CO3(1.28g、3.93mmol、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、920mg(92%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):643.29[M+H]+
ステップ3:5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(910mg、1.42mmol、1当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(29.4mg、5.04%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.98 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.90 (m, 4H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 1H), 1.92 - 1.6 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 1H)。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(910mg、1.42mmol、1当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(29.4mg、5.04%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.98 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.90 (m, 4H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 1H), 1.92 - 1.6 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 1H)。
実施例45:5-[5-[(1-アセチルピペリジン-3-イル)メトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(10mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(120mg、0.29mmol、1当量)、TEA(88.3mg、0.87mmol、3.0当量)、Ac2O(44.6mg、0.44mmol、1.5当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(31.2mg、23.6%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):455.42[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 7.15 (d, J = 10.4 Hz,2H), 5.11-4.90 (m, 4H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 1H), 2.12-1.82 (m, 5H),1.79-1.54 (s, 3H)
実施例46:6-(4-[[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-カルボキシレートの合成
トルエン(5mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1当量)、メチル4-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(491mg、2.26mmol、2当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(117mg、0.11mmol、0.1当量)、キサントホス(65.5mg、0.11mmol、0.1当量)、Cs2CO3(738mg、2.26mmol、2当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に85℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(69/31)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、478mg(73.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):578.20[M+H]+
トルエン(5mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1当量)、メチル4-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(491mg、2.26mmol、2当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(117mg、0.11mmol、0.1当量)、キサントホス(65.5mg、0.11mmol、0.1当量)、Cs2CO3(738mg、2.26mmol、2当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気と共に85℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(69/31)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、478mg(73.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):578.20[M+H]+
ステップ2:4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピリミジン-2-カルボキシレートの合成
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-カルボキシレート(458mg、0.79mmol、1当量)、LiOH・H2O(166mg、3.97mmol、5当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を6mLの水で希釈した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより167mg(37.3%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):564.18[M+H]+
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-カルボキシレート(458mg、0.79mmol、1当量)、LiOH・H2O(166mg、3.97mmol、5当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を6mLの水で希釈した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより167mg(37.3%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):564.18[M+H]+
ステップ3:4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-カルボン酸の合成
HCl/ジオキサン(4mL)中の4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピリミジン-2-カルボキシレート(157mg)の溶液を室温で7時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより141mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):434.10[M+H]+
HCl/ジオキサン(4mL)中の4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピリミジン-2-カルボキシレート(157mg)の溶液を室温で7時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより141mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):434.10[M+H]+
ステップ4:6-(4-[[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-カルボン酸(131mg、0.30mmol、1当量)、DIPEA(117.2mg、0.91mmol、3当量)、EDC.HCl(86.9mg、0.45mmol、1.5当量)、HOBT(61.3mg、0.45mmol、1.5当量)、Int-A4(74.7mg、0.33mmol、1.1当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(8.5mg、4.66%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):604.20[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.61 (s, 1H), 8.61(d, J=7Hz, 1H), 8.58 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29(m, 2H)。
DMF(2mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリミジン-2-カルボン酸(131mg、0.30mmol、1当量)、DIPEA(117.2mg、0.91mmol、3当量)、EDC.HCl(86.9mg、0.45mmol、1.5当量)、HOBT(61.3mg、0.45mmol、1.5当量)、Int-A4(74.7mg、0.33mmol、1.1当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(8.5mg、4.66%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):604.20[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.61 (s, 1H), 8.61(d, J=7Hz, 1H), 8.58 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29(m, 2H)。
実施例47:N-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]-2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アセトアミド
ステップ1:tert-ブチルN-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]カルバメートの合成
DMF(10mL)中のtert-ブチルN-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(2g、9.29mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(223mg、9.29mmol、2.00当量)を0℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.3g、9.38mmol、1.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温でさらに8時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLの水で希釈し、2×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.7g(58%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):318.18[M+H]+。
DMF(10mL)中のtert-ブチルN-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(2g、9.29mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(223mg、9.29mmol、2.00当量)を0℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.3g、9.38mmol、1.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温でさらに8時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLの水で希釈し、2×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.7g(58%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):318.18[M+H]+。
ステップ2:6-[(4-アミノシクロヘキシル)オキシ]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中のtert-ブチルN-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]カルバメート(700mg、2.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、100mgの表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):218.12[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中のtert-ブチルN-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]カルバメート(700mg、2.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、100mgの表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):218.12[M+H]+。
ステップ3:N-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]-2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アセトアミドの合成
DMF(4mL)中の2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ酢酸(72mg、0.22mmol、1.00当量)、EDC.HCl(86mg、0.55mmol、2.00当量)、DMAP(55mg、0.45mmol、2.00当量)、及び6-[(4-アミノシクロヘキシル)オキシ]ピリジン-3-カルボニトリル(58mg、0.27mmol、1.20当量)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(23mg、20%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):521.20[M+H]+、1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.55 (dd, J = 2.4, 0.8Hz, 1H),8.27 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 0.8Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H)
DMF(4mL)中の2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ酢酸(72mg、0.22mmol、1.00当量)、EDC.HCl(86mg、0.55mmol、2.00当量)、DMAP(55mg、0.45mmol、2.00当量)、及び6-[(4-アミノシクロヘキシル)オキシ]ピリジン-3-カルボニトリル(58mg、0.27mmol、1.20当量)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(23mg、20%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):521.20[M+H]+、1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.55 (dd, J = 2.4, 0.8Hz, 1H),8.27 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 0.8Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H)
実施例48:5-[5-フルオロ-6-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル2-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
窒素下で、トルエン(4mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、1.57mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(952mg、4.73mmol、3.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(17mg、0.05mmol、0.03当量)、RockPhos(37mg、0.08mmol、0.05当量)、Cs2CO3(1.03mg、2.00当量)の溶液を油浴中、90℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(23:77)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mg(81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+
窒素下で、トルエン(4mL)中の5-(5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、1.57mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(952mg、4.73mmol、3.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(17mg、0.05mmol、0.03当量)、RockPhos(37mg、0.08mmol、0.05当量)、Cs2CO3(1.03mg、2.00当量)の溶液を油浴中、90℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(23:77)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mg(81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+
ステップ2:5-[5-フルオロ-6-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
塩化水素/ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル2-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(800mg、1.27mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(18.6mg、4%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.14[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.50(s,1H), 7.93(s,1H), 7.28-7.20(m,2H), 4.90(s,4H), 3.88-3.85(m,2H), 3.37-3.33(m,1H), 2.83-2.78(m,2H), 1.87-1.80(m,1H), 1.73-1.66(m,2H), 1.49-1.41(m,1H)。
塩化水素/ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル2-[([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(800mg、1.27mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(18.6mg、4%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.14[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.50(s,1H), 7.93(s,1H), 7.28-7.20(m,2H), 4.90(s,4H), 3.88-3.85(m,2H), 3.37-3.33(m,1H), 2.83-2.78(m,2H), 1.87-1.80(m,1H), 1.73-1.66(m,2H), 1.49-1.41(m,1H)。
実施例49:5-[5-フルオロ-6-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;ギ酸
メタノール(20mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(150mg、0.38mmol、1.00当量)、CH2O(20mg、0.67mmol、1.80当量)、水酸化カリウム(42mg、0.75mmol、2.00当量)、NaBH4(29mg、0.77mmol、2.00当量)の溶液を25℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(41.6mg、24%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):413.15[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ: 12.50(s,1H), 7.97(s,1H), 7.22-7.28(m,2H), 4.89(s,4H), 4.04-3.91(m,2H), 2.99-2.95(m,1H), 2.67-2.62(m,1H), 2.38(s,3H), 2.23-2.19(m,1H), 2.00-1.92(s,1H), 1.73-1.66(m,2H), 1.59-1.56(m,1H)。
実施例50:5-[5-[(1-アセチルピロリジン-2-イル)メトキシ]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(3mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(100mg、0.25mmol、1.00当量)、TEA(51mg、0.50mmol、2.00当量)及びAc2O(26mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(20mg、18.0%)を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.05[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 3.0Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.87-4.97(d, J = 4.5Hz, 4H), 4.37 (d, J = 3.3Hz, 1H), 4.17 (t, J = 3.0Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.2Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 2.27- 1.92 (m, 7H)。
実施例51:6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール(50mL)中の(3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(653mg、4.25mmol、1.00当量)、Int-A6(2.1g、6.39mmol、1.50当量)、及びTEA(1.3g、12.85mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(100:0)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(69%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):410.16[M+H]+。
エタノール(50mL)中の(3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(653mg、4.25mmol、1.00当量)、Int-A6(2.1g、6.39mmol、1.50当量)、及びTEA(1.3g、12.85mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(100:0)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(69%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):410.16[M+H]+。
ステップ2:3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン(25mL)中の5-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(700mg、1.71mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(63mg、0.10当量)、RockPhos(80mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.1g)、及び3-ブロモ安息香酸メチル(731mg、3.40mmol、2.00当量)の溶液を80℃で20時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を80mLのEtOAcで希釈し、3×60mLのH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、390mg(42%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):544.20[M+H]+。
窒素下で、トルエン(25mL)中の5-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(700mg、1.71mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(63mg、0.10当量)、RockPhos(80mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.1g)、及び3-ブロモ安息香酸メチル(731mg、3.40mmol、2.00当量)の溶液を80℃で20時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を80mLのEtOAcで希釈し、3×60mLのH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、390mg(42%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):544.20[M+H]+。
ステップ3:3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
メタノール(3mL)及び水(1mL)中の3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(140mg、0.26mmol、1.00当量)及びLiOH(31mg、1.29mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を10mLのH2Oで希釈し、次いで、溶液のpH値を塩化水素(36.5%)で3に調整した。固体を濾過によって収集して、127mg(93%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.19[M+H]+。
メタノール(3mL)及び水(1mL)中の3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(140mg、0.26mmol、1.00当量)及びLiOH(31mg、1.29mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を10mLのH2Oで希釈し、次いで、溶液のpH値を塩化水素(36.5%)で3に調整した。固体を濾過によって収集して、127mg(93%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.19[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(1mL)中の3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(120mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(87mg、0.23mmol、1.00当量)、DIPEA(59mg、0.46mmol、2.00当量)、及びInt-A4(51mg、0.27mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、131mg(62%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):700.28[M+H]+。
DMF(1mL)中の3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(120mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(87mg、0.23mmol、1.00当量)、DIPEA(59mg、0.46mmol、2.00当量)、及びInt-A4(51mg、0.27mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、131mg(62%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):700.28[M+H]+。
ステップ5:6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(130g、185.77mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(18.9mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.10[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.1Hz, 1), 8.22 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.92-3.51 (m, 10H), 2.54 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 12.6, 8.0 Hz, 1H)。
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(130g、185.77mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(18.9mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.10[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.1Hz, 1), 8.22 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.92-3.51 (m, 10H), 2.54 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 12.6, 8.0 Hz, 1H)。
実施例52:6-[4-[(4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:1-tert-ブチル2-メチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの合成
DCM(50mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.5g、10.19mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、イミダゾール(1.5g)及びTBSCl(3g)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を300mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を50mLの1M塩化水素及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより3.5g(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):360.22[M+H]+。
DCM(50mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.5g、10.19mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、イミダゾール(1.5g)及びTBSCl(3g)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を300mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を50mLの1M塩化水素及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより3.5g(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):360.22[M+H]+。
ステップ2:tert-ブチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(30mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.5g、9.73mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiBH4(20mL)を0℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を10mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより3g(93%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):332.23[M+H]+。
THF(30mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.5g、9.73mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiBH4(20mL)を0℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を10mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより3g(93%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):332.23[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ-エチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
トルエン(30mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2g、6.03mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(2.8g、13.02mmol、2.16当量)、RockPhos(300mg)、Pd(アリル)Cl2(240mg)、及びCs2CO3(5g、15.35mmol、2.54当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:9)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.7g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):466.26[M+H]+。
トルエン(30mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2g、6.03mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(2.8g、13.02mmol、2.16当量)、RockPhos(300mg)、Pd(アリル)Cl2(240mg)、及びCs2CO3(5g、15.35mmol、2.54当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:9)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.7g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):466.26[M+H]+。
ステップ4:3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシメチル]-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、3.44mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。これにより660mg(67%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):252.12[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシメチル]-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6g、3.44mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。これにより660mg(67%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):252.12[M+H]+。
ステップ5:3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
エタノール(20mL)中の3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル塩酸塩(660mg、2.29mmol、1.00当量)、Int-A6(750mg、2.28mmol、0.99当量)、及びTEA(3mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより550mg(44%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):544.21[M+H]+。
エタノール(20mL)中の3-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル塩酸塩(660mg、2.29mmol、1.00当量)、Int-A6(750mg、2.28mmol、0.99当量)、及びTEA(3mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより550mg(44%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):544.21[M+H]+。
ステップ6:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
THF(15mL)及び水(5mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(550mg、1.04mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH(150mg、6.26mmol、6.01当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で1に調整した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで抽出し、50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより550mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.19[M+H]+。
THF(15mL)及び水(5mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(550mg、1.04mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH(150mg、6.26mmol、6.01当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で1に調整した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで抽出し、50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより550mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.19[M+H]+。
ステップ7:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン(dihydrop-yridazin)-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(550mg、1.07mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより400mg(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):400.11[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン(dihydrop-yridazin)-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(550mg、1.07mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより400mg(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):400.11[M+H]+。
ステップ8:6-[4-[(4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(10mL)中の4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(400mg、0.99mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(188mg、1.00mmol、1.01当量)、DIPEA(1mL)、及びHATU(500mg、1.31mmol、1.33当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(88.8mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.15[M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 4H), 5.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H)。
DMF(10mL)中の4-[[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(400mg、0.99mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(188mg、1.00mmol、1.01当量)、DIPEA(1mL)、及びHATU(500mg、1.31mmol、1.33当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(88.8mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.15[M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 4H), 5.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H)。
実施例53:5-(5-フルオロ-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)イソインドリン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:tert-ブチル3-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(10mL、2.00当量)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.90mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(248mg、1.79mmol、2.00当量)、及びtert-ブチル3-ブロモピロリジン-1-カルボキシレート(447.6mg、1.79mmol、1.99当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/5)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより382mg(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):615.25[M+H]+。
DMF(10mL、2.00当量)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.90mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(248mg、1.79mmol、2.00当量)、及びtert-ブチル3-ブロモピロリジン-1-カルボキシレート(447.6mg、1.79mmol、1.99当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/5)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより382mg(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):615.25[M+H]+。
ステップ2:5-[5-フルオロ-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン塩酸塩の合成
HClの溶液ジオキサン(4M)(10mL)中のtert-ブチル3-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(382mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(32mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.15[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz,2H), 5.05-4.99 (m, 5H),3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H)。
HClの溶液ジオキサン(4M)(10mL)中のtert-ブチル3-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(382mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(32mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.15[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz,2H), 5.05-4.99 (m, 5H),3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H)。
実施例54:5-(5-(1-アセチルピロリジン-3-イルオキシ)-6-フルオロイソインドリン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(10mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(135mg、0.35mmol、1.00当量)、Ac2O(43.04mg、0.42mmol、1.20当量)、及びTEA(106.66mg、1.05mmol、3.00当量)の溶液を室温で8.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(63.2mg、42%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):427.20[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.05 (s, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 5.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 23.4 Hz, 4H), 3.92 - 3.65 (m, 3H), 3.68 - 3.45 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 3H)。
実施例55:5-[5-フルオロ-6-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
メタノール(10mL)中の5-[5-フルオロ-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン塩酸塩(260mg、0.62mmol、1.00当量)、パラホルムアルデヒド(33.3mg、1.11mmol、1.80当量)、及び水酸化カリウム(69.2mg、1.23mmol、2.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。NaBH4(46.9mg、1.24mmol、2.00当量)を、結果として得られた溶液に添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(20.2mg、8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.10[M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 5H), 2.77 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.8, 9.4, 3.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H)。
実施例56異性体A:6-(4-[[(3S,5S)-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例56異性体B:6-(4-[[(3R,5R)-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレートの合成
トルエン(20mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(93mg、0.10当量)、RockPhos(119.2mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.48g、7.61mmol、3.00当量)、及びメチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(656mg、3.04mmol、1.20当量)の溶液を80℃で15時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、350mg(26%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):529.21[M+H]+。
実施例56異性体B:6-(4-[[(3R,5R)-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
トルエン(20mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(93mg、0.10当量)、RockPhos(119.2mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.48g、7.61mmol、3.00当量)、及びメチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(656mg、3.04mmol、1.20当量)の溶液を80℃で15時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、350mg(26%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):529.21[M+H]+。
ステップ2:メチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
水素雰囲気下でのメタノール(25mL)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレート(1g、1.89mmol、1.00当量)、PtO2(1g)、酢酸(4mL)の溶液を室温で8時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1g(粗)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):535.26[M+H]+。
水素雰囲気下でのメタノール(25mL)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレート(1g、1.89mmol、1.00当量)、PtO2(1g)、酢酸(4mL)の溶液を室温で8時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1g(粗)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):535.26[M+H]+。
ステップ3:1-tert-ブチル3-メチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレートの合成
THF(20mL)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-カルボキシレート(614mg、1.15mmol、1.00当量)、(Boc)2O(250.6mg、1.15mmol、1.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(28.06mg、0.23mmol、0.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、370mg(51%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):635.31[M+H]+。
THF(20mL)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-カルボキシレート(614mg、1.15mmol、1.00当量)、(Boc)2O(250.6mg、1.15mmol、1.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(28.06mg、0.23mmol、0.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、370mg(51%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):635.31[M+H]+。
ステップ4:1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-カルボン酸の合成。
メタノール(10mL)中の1-tert-ブチル3-メチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(370mg、0.58mmol、1.00当量)、LiOH(70mg、2.92mmol、5.00当量)、水(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、344mg(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):621.30[M+H]+。
メタノール(10mL)中の1-tert-ブチル3-メチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(370mg、0.58mmol、1.00当量)、LiOH(70mg、2.92mmol、5.00当量)、水(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、344mg(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):621.30[M+H]+。
ステップ5:tert-ブチル3-[[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(5mL)中の1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-カルボン酸(286mg、0.46mmol、1.00当量)、HATU(262.2mg、0.69mmol、1.50当量)、DIPEA(178mg、1.38mmol、3.00当量)、Int-A4(86.7mg、0.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(40:60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、450mg(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):791.39[M+H]+。
DMF(5mL)中の1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-カルボン酸(286mg、0.46mmol、1.00当量)、HATU(262.2mg、0.69mmol、1.50当量)、DIPEA(178mg、1.38mmol、3.00当量)、Int-A4(86.7mg、0.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(40:60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、450mg(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):791.39[M+H]+。
ステップ6:6-(4-[[(3S,5S)-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[[(3R,5R)-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
塩化水素-ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル3-[[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、0.57mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC min(CHIRALPAK IE-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。実施例56の異性体A及び異性体Bの帰属は、描かれるような想定構造で恣意的に帰属を行い、キラル分取HPLC中に2つの異性体を単離した。
塩化水素-ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル3-[[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、0.57mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC min(CHIRALPAK IE-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。実施例56の異性体A及び異性体Bの帰属は、描かれるような想定構造で恣意的に帰属を行い、キラル分取HPLC中に2つの異性体を単離した。
実施例56異性体A:7.8mg、2%、LCMS(ESI, m/z):561.10[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.49 (m, 8H), 3.47 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.01 (q, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 1H)。tR=3.570。
実施例56異性体B:2%、LCMS(ESI, m/z):561.10[M+H]+、(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (d, J = 4.7 Hz, 5H), 3.46 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 12.5, 10.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.74 (tt, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 1.45 (q, J = 11.2 Hz, 1H)。
実施例57異性体A:6-[4-[(1S,3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例57異性体B:6-[4-[(1R,3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例57異性体C:6-[4-[(1S,3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例57異性体D:6-[4-[(1R,3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル(2S)-2-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、4.97mmol、1.00当量)、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.14g、7.49mmol、1.50当量)、PPh3(1.97g、7.51mmol、1.50当量)、及びDEAD(1.3g、7.46mmol、1.50当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5:95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、960mg(58%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):336.18[M+H]+。
実施例57異性体B:6-[4-[(1R,3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例57異性体C:6-[4-[(1S,3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例57異性体D:6-[4-[(1R,3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
THF(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、4.97mmol、1.00当量)、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.14g、7.49mmol、1.50当量)、PPh3(1.97g、7.51mmol、1.50当量)、及びDEAD(1.3g、7.46mmol、1.50当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5:95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、960mg(58%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):336.18[M+H]+。
ステップ2:tert-ブチル(2S)-2-([[3-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成。
メタノール(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、2.98mmol、1.00当量)、Rh/Al2O3(2g)、酢酸(3mL)の溶液を水素の雰囲気下、室温で16時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.02g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):342.23[M+H]+。
メタノール(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、2.98mmol、1.00当量)、Rh/Al2O3(2g)、酢酸(3mL)の溶液を水素の雰囲気下、室温で16時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.02g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):342.23[M+H]+。
ステップ3:メチル3-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレートの合成
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S)-2-([[3-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.02g、2.99mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、723mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):242.18[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S)-2-([[3-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.02g、2.99mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、723mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):242.18[M+H]+。
ステップ4:メチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレートの合成
エタノール(15mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、メチル3-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(723mg、3.00mmol、1.00当量)、TEA(900mg、8.89mmol、3.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.2g(74%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):534.26[M+H]+。
エタノール(15mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、メチル3-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(723mg、3.00mmol、1.00当量)、TEA(900mg、8.89mmol、3.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.2g(74%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):534.26[M+H]+。
ステップ5:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸の合成。
メタノール(25mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(1.3g、2.44mmol、1.00当量)、LiOH(180mg、7.52mmol、3.09当量)、水(5mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.2g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.24[M+H]+。
メタノール(25mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(1.3g、2.44mmol、1.00当量)、LiOH(180mg、7.52mmol、3.09当量)、水(5mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.2g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.24[M+H]+。
ステップ6:6-[4-[(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(400mg、0.77mmol、1.10当量)、HATU(346mg、0.91mmol、1.30当量)、DIPEA(180mg、1.39mmol、2.00当量)、Int-A4(132mg、0.70mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):690.34[M+H]+。
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(400mg、0.77mmol、1.10当量)、HATU(346mg、0.91mmol、1.30当量)、DIPEA(180mg、1.39mmol、2.00当量)、Int-A4(132mg、0.70mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):690.34[M+H]+。
ステップ7:6-[4-[(1S,3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、6-[4-[(1R,3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、6-[4-[(1S,3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(1R,3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
HCl/ジオキサン(15mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(500mg、0.72mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Repaired IC、0.46×10cm;5um、(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
HCl/ジオキサン(15mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(500mg、0.72mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Repaired IC、0.46×10cm;5um、(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例57異性体A:28.4mg、7.12%、LCMS(ESI, m/z):560.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 10H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 5H), 1.56 - 0.85 (m, 5H)。tR=3.718分。
実施例57異性体B:31.2mg、7.69%、LCMS(ESI, m/z):560.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 10H), 3.47 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.24 (m, 4H), 1.08 (t, J = 11.5 Hz, 1H)。tR=4.396分。
実施例57異性体C:6.2mg、1.53%、LCMS(ESI, m/z):560.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 7H), 3.77 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.59 (m, 7H), 1.58 - 1.21 (m, 4H)。tR=3.555分。
実施例57異性体D:4.7mg、1.16%、LCMS(ESI, m/z):560.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 9H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 7H), 1.61 - 1.43 (m, 2H)。tR=4.035分。
実施例58:5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル3-(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(950mg、4.72mmol、1.00当量)、TEA(955mg、9.44mmol、2.00当量)、メタンスルホニルメタンスルホネート(1.64g、9.41mmol、2.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を50mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を3×30mLの重炭酸ナトリウム/H2Oで洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより826mg(63%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):280.10[M+H]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(950mg、4.72mmol、1.00当量)、TEA(955mg、9.44mmol、2.00当量)、メタンスルホニルメタンスルホネート(1.64g、9.41mmol、2.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を50mLのDCMで希釈した。結果として得られた混合物を3×30mLの重炭酸ナトリウム/H2Oで洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより826mg(63%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):280.10[M+H]+。
ステップ2:tert-ブチル3-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
DMF(10mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(445mg、1.00mmol、1.00当量)、Cs2CO3(652mg、2.00mmol、2.00当量)、tert-ブチル3-(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(840mg、3.01mmol、3.00当量)の溶液を80℃で2日間撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより208mg(33%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+。
DMF(10mL)中の5-(5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(445mg、1.00mmol、1.00当量)、Cs2CO3(652mg、2.00mmol、2.00当量)、tert-ブチル3-(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(840mg、3.01mmol、3.00当量)の溶液を80℃で2日間撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより208mg(33%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):629.27[M+H]+。
ステップ3:5-[5-フルオロ-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン。
HCl/ジオキサン(4M)(10mL)中のtert-ブチル3-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(208mg、0.33mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(23.1mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.20[M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.2-7.15 (m, 2H), 5.01 (s, 4H), 4.42 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.05~1.90 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H)。
HCl/ジオキサン(4M)(10mL)中のtert-ブチル3-([6-フルオロ-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(208mg、0.33mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(23.1mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.20[M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.2-7.15 (m, 2H), 5.01 (s, 4H), 4.42 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.05~1.90 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H)。
実施例59:4-クロロ-5-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
4,5-ジクロロ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(211mg、1.28mmol、1.00当量)、5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール塩酸塩(200mg、1.15mmol、1.00当量)、及びTEA(251mg、2.48mmol、2.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、2×5mLのMeOH及び2×5mLのH2Oで洗浄して、139.9mg(41%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+266.05、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.13 (s, 2H)。
実施例60:4-クロロ-5-(4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(4mL)中の4,5-ジクロロ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(212mg、1.29mmol、1.00当量)、4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール塩酸塩(200mg、1.15mmol、1.00当量)、及びTEA(249mg、2.46mmol、2.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、2×10mLのMeOH及び2×10mLのH2Oで洗浄して、121.3mg(36%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+266.05、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (td, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H)。
実施例61:6-(4-[[2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
窒素下で、トルエン(20mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.26mmol、1.00当量)、メチル5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-カルボキシレート(2g、8.55mmol、4.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(125mg、0.34mmol、0.15当量)、RockPhos(160mg、0.34mmol、0.15当量)、Cs2CO3(1.85g、5.68mmol、2.51当量)の溶液を油浴中、80℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(22%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):595.19[M+H]+。
窒素下で、トルエン(20mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.26mmol、1.00当量)、メチル5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-カルボキシレート(2g、8.55mmol、4.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(125mg、0.34mmol、0.15当量)、RockPhos(160mg、0.34mmol、0.15当量)、Cs2CO3(1.85g、5.68mmol、2.51当量)の溶液を油浴中、80℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(22%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):595.19[M+H]+。
ステップ2:2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボン酸の合成
水(1mL)及びメタノール(40mL)中のメチル2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.50mmol、1.00当量)、LiOH(40mg、1.67mmol、1.70当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(6M)で5~6に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、290mg(99%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):581.18[M+H]+
水(1mL)及びメタノール(40mL)中のメチル2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.50mmol、1.00当量)、LiOH(40mg、1.67mmol、1.70当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(6M)で5~6に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、290mg(99%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):581.18[M+H]+
ステップ3:2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボン酸の合成
ジオキサン(2mL)中の2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボン酸(290mg、0.50mmol、1.00当量)及び塩化水素/ジオキサン(10mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、200mg(89%)の表題化合物を赤色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):451.10[M+H]+。
ジオキサン(2mL)中の2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボン酸(290mg、0.50mmol、1.00当量)及び塩化水素/ジオキサン(10mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、200mg(89%)の表題化合物を赤色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):451.10[M+H]+。
ステップ4:6-(4-[[2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボン酸(130mg、0.29mmol、1.00当量)、HATU(112mg、0.29mmol、1.02当量)、DIPEA(112mg、0.87mmol、3.00当量)、及びInt-A4(55mg、0.29mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(20.4mg、11%)を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):621.19[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.45-8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93-7.91 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79-7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 6.92-6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.34-5.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.69-4.67(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.59-4.56 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.40-4.32(dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (dr, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.47-3.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
DMF(2mL)中の2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボン酸(130mg、0.29mmol、1.00当量)、HATU(112mg、0.29mmol、1.02当量)、DIPEA(112mg、0.87mmol、3.00当量)、及びInt-A4(55mg、0.29mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(20.4mg、11%)を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):621.19[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.45-8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93-7.91 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79-7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 6.92-6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.34-5.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.69-4.67(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.59-4.56 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.40-4.32(dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (dr, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.47-3.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
実施例62:2-(4-[[2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
DMF(2mL)中の2-フルオロ-5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-カルボン酸(130mg、0.29mmol、1.00当量)、DIPEA(200mg、1.55mmol、6.00当量)、HATU(180mg、0.47mmol、2.00当量)、及びInt-A1(100mg、0.44mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(25.1mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):622.19[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.65 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.90-7.89(dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.32-5.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.06-4.03(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95-3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83-3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.48-3.41(t, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例63:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-[5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]プロパンアミド
ステップ1:5-(1-[[(5-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
窒素下で、トルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)Cl)2(41mg)、RockPhos(53mg)、Cs2CO3(1.1g、3.38mmol、2.98当量)、及び3-ブロモ-5-ニトロピリジン(465mg、2.29mmol、2.02当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(78%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):564.18[M+H]+。
窒素下で、トルエン(10mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)Cl)2(41mg)、RockPhos(53mg)、Cs2CO3(1.1g、3.38mmol、2.98当量)、及び3-ブロモ-5-ニトロピリジン(465mg、2.29mmol、2.02当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(78%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):564.18[M+H]+。
ステップ2:5-(1-[[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
酢酸(4mL)中の5-(1-[[(5-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、0.89mmol、1.00当量)及びFe(149mg、3.00当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、415mg(88%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):534.21[M+H]+。
酢酸(4mL)中の5-(1-[[(5-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、0.89mmol、1.00当量)及びFe(149mg、3.00当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、415mg(88%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):534.21[M+H]+。
ステップ3:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-[5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]プロパンアミドの合成
DMF(2.5mL)中の5-(1-[[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.56mmol、1.00当量)、EDC.HCl(325mg、1.70mmol、3.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(122mg、3.00当量)及び3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパン酸(215mg、1.12mmol、2.00当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を10mLのH2Oで希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、100mg(25%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):707.27[M+H]+
DMF(2.5mL)中の5-(1-[[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.56mmol、1.00当量)、EDC.HCl(325mg、1.70mmol、3.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(122mg、3.00当量)及び3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパン酸(215mg、1.12mmol、2.00当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を10mLのH2Oで希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、100mg(25%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):707.27[M+H]+
ステップ4:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-[5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]プロパンアミドの合成
DCM(2mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-[5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]プロパンアミド(90mg、0.13mmol、1.00当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(40mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):577.15[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7..88 (d, J =2.7Hz, 1H), 7.84 (dd, J =4.5, 2.4Hz, 1H),7.59-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.7,、1H), 6.22 (s, 1H), 5.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 3.0Hz, 1H),4.58 (dd, J = 10.2, 3.3Hz, 1H) 4.30 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
DCM(2mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-[5-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-3-イル]プロパンアミド(90mg、0.13mmol、1.00当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(40mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):577.15[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7..88 (d, J =2.7Hz, 1H), 7.84 (dd, J =4.5, 2.4Hz, 1H),7.59-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.7,、1H), 6.22 (s, 1H), 5.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 3.0Hz, 1H),4.58 (dd, J = 10.2, 3.3Hz, 1H) 4.30 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
実施例64異性体A:(R)-2-(4-(4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピコリノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル、及び
実施例64異性体B:(S)-2-(4-(4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピコリノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ステップ1:メチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボキシレートの合成
窒素下で、トルエン(40mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(42mg、0.10当量)、RockPhos(53mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.1g、3.38mmol、3.00当量)、及びメチル4-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(488mg、2.26mmol、2.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、233mg(36%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):577.20[M+H]+。
実施例64異性体B:(S)-2-(4-(4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピコリノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
窒素下で、トルエン(40mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(42mg、0.10当量)、RockPhos(53mg、0.10当量)、Cs2CO3(1.1g、3.38mmol、3.00当量)、及びメチル4-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(488mg、2.26mmol、2.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、233mg(36%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):577.20[M+H]+。
ステップ2:4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸の合成
水(0.5mL)及びメタノール(1.5mL)中のメチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(233mg、0.40mmol、1.00当量)及びLiOH(48mg、2.00mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(12M)で2に調整し、固体を濾過によって収集して、271mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):563.19[M+H]+。
水(0.5mL)及びメタノール(1.5mL)中のメチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(233mg、0.40mmol、1.00当量)及びLiOH(48mg、2.00mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(12M)で2に調整し、固体を濾過によって収集して、271mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):563.19[M+H]+。
ステップ3:4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸(271mg、0.48mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、198mgの表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):433.10[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸(271mg、0.48mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、198mgの表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):433.10[M+H]+。
ステップ4:(R)-2-(4-(4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピコリノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル、及び(S)-2-(4-(4-((2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)イソインドリン-1-イル)メトキシ)ピコリノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩(198mg、0.46mmol、1.00当量)、HATU(174.116mg、0.46mmol、1.00当量)、DIPEA(177.653mg、1.37mmol、3.00当量)、及びInt-A1(104.05mg、0.55mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(2mL)中の4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩(198mg、0.46mmol、1.00当量)、HATU(174.116mg、0.46mmol、1.00当量)、DIPEA(177.653mg、1.37mmol、3.00当量)、及びInt-A1(104.05mg、0.55mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例64異性体A:12.8mg、34.0%、LCMS(ESI, m/z):604.45[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.48 (s, 2H), 2.28-8.21(m, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.99 (d, J =2.4Hz, 1H), 6.90-6.86 (b, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.18-5.13 (m, 2H), 5.56-4.41 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.95-6.34 (m, 6H), 3.41-3.31 (m, 2H)、tR=3.145分。
実施例64異性体B:14.5mg、38%、LCMS(ESI, m/z):604.45[M+H]+、tR=3.844分
実施例65:2-[4-[(5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル
ステップ1:メチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレートの合成。
窒素下で、トルエン(40mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.97g、5.01mmol、1.00当量)、Cs2CO3(3.25g、9.97mmol、2.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(183mg、0.10当量)、RockPhos(704mg、0.30当量)、及びメチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(2.16g、10.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で24時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.28g(48%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
窒素下で、トルエン(40mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.97g、5.01mmol、1.00当量)、Cs2CO3(3.25g、9.97mmol、2.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(183mg、0.10当量)、RockPhos(704mg、0.30当量)、及びメチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(2.16g、10.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で24時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.28g(48%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
ステップ2:メチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレートの合成
塩化水素/ジオキサン(40mL、4M)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレート(1.28g、2.42mmol、1.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):399.12[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(40mL、4M)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレート(1.28g、2.42mmol、1.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):399.12[M+H]+。
ステップ3:5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボン酸の合成
メタノール(30mL)及び水(3mL)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレート(1g、2.26mmol、1.00当量、90%)及びLiOH(480mg、20.04mmol、8.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(2M)で4に調整した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(69%)の表題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.10[M+H]+。
メタノール(30mL)及び水(3mL)中のメチル5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボキシレート(1g、2.26mmol、1.00当量、90%)及びLiOH(480mg、20.04mmol、8.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(2M)で4に調整した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(69%)の表題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.10[M+H]+。
ステップ4:2-[4-[(5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.26mmol、1.00当量)、HATU(99mg、0.26mmol、1.00当量)、DIPEA(101mg、0.78mmol、3.00当量)、及びInt-A1(49.2mg、0.26mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣を10mLのH2O中に溶解させ、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(25.7mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.05[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.44 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.28 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.95-3.80 ( m, 4H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H)。
DMF(3mL)中の5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.26mmol、1.00当量)、HATU(99mg、0.26mmol、1.00当量)、DIPEA(101mg、0.78mmol、3.00当量)、及びInt-A1(49.2mg、0.26mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣を10mLのH2O中に溶解させ、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(25.7mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.05[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.44 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.28 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.95-3.80 ( m, 4H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H)。
実施例66:6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-カルボキシレートの合成。
DMF(10mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(786mg、2.00mmol、1.00当量)、メチル4-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(561mg、2.59mmol、1.30当量)、及び炭酸カリウム(1.1g、7.96mmol、4.00当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(57%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.21[M+H]+。
DMF(10mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(786mg、2.00mmol、1.00当量)、メチル4-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(561mg、2.59mmol、1.30当量)、及び炭酸カリウム(1.1g、7.96mmol、4.00当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(57%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.21[M+H]+。
ステップ2:4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-カルボン酸の合成。
メタノール(10mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-カルボキシレート(529mg、1.00mmol、1.00当量)、LiOH(96mg、4.01mmol、4.00当量)、水(5mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で6に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をエチルDCM/メタノール(5:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(58%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):516.19[M+H]+。
メタノール(10mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-カルボキシレート(529mg、1.00mmol、1.00当量)、LiOH(96mg、4.01mmol、4.00当量)、水(5mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で6に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をエチルDCM/メタノール(5:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(58%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):516.19[M+H]+。
ステップ3:6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DMF(3mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-カルボン酸(260mg、0.50mmol、1.00当量)、Int-A4(95mg、0.50mmol、1.00当量)、EDC.HCl(288mg、3.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(244mg、2.00mmol、4.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(29%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):686.29[M+H]+。
DMF(3mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-カルボン酸(260mg、0.50mmol、1.00当量)、Int-A4(95mg、0.50mmol、1.00当量)、EDC.HCl(288mg、3.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(244mg、2.00mmol、4.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(29%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):686.29[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
塩化水素/ジオキサン(15mL)中の6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.15mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(14.2mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.25[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 ((d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 7H), 3.54 - 3.32 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 1H)。
塩化水素/ジオキサン(15mL)中の6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.15mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(14.2mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.25[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 ((d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 7H), 3.54 - 3.32 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 1H)。
実施例67:6-[4-[(2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
トルエン(14mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(443mg、1.21mmol、1.50当量)、RockPhos(60mg、0.13mmol、0.10当量)、Cs2CO3(830mg、2.55mmol、2.00当量)、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル(443mg、1.90mmol、1.50当量)の溶液を窒素の雰囲気下で油浴中、80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(58%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):546.20[M+H]+
トルエン(14mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(443mg、1.21mmol、1.50当量)、RockPhos(60mg、0.13mmol、0.10当量)、Cs2CO3(830mg、2.55mmol、2.00当量)、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル(443mg、1.90mmol、1.50当量)の溶液を窒素の雰囲気下で油浴中、80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(58%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):546.20[M+H]+
ステップ2:2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(400mg、0.73mmol、1.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、320mg(粗)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):416.12[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(400mg、0.73mmol、1.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、320mg(粗)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):416.12[M+H]+。
ステップ3:2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
メタノール(20mL)及び水(5mL)中の2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(320mg、0.77mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(162mg、3.86mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(2M)で6に調整した。固体を濾過によって収集し、オーブン中、減圧下で乾燥させた。これにより240mg(78%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):402.10[M+H]+。
メタノール(20mL)及び水(5mL)中の2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(320mg、0.77mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(162mg、3.86mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(2M)で6に調整した。固体を濾過によって収集し、オーブン中、減圧下で乾燥させた。これにより240mg(78%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):402.10[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(4mL)中の2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(240mg、0.60mmol、1.00当量)、Int-A4(161mg、0.86mmol、1.20当量)、DIPEA(232mg、1.80mmol、3.00当量)、HATU(250mg、0.66mmol、1.10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を水ACN/水で溶出するC18逆相カラムによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(64.2mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):572.20[M+H]+1、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H)。
DMF(4mL)中の2-フルオロ-5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(240mg、0.60mmol、1.00当量)、Int-A4(161mg、0.86mmol、1.20当量)、DIPEA(232mg、1.80mmol、3.00当量)、HATU(250mg、0.66mmol、1.10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を水ACN/水で溶出するC18逆相カラムによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(64.2mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):572.20[M+H]+1、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H)。
実施例68:6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボキシレートの合成
窒素雰囲気下でのトルエン(10mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)C)2(47mg、0.10当量)、RockPhos(60mg、0.10当量)、Cs2CO3(829mg、2.54mmol、2.00当量)、メチル2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(547mg、3.17mmol、2.50当量)の溶液を85℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、425mg(63%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.20[M+H]+。
窒素雰囲気下でのトルエン(10mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)、(Pd(アリル)C)2(47mg、0.10当量)、RockPhos(60mg、0.10当量)、Cs2CO3(829mg、2.54mmol、2.00当量)、メチル2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(547mg、3.17mmol、2.50当量)の溶液を85℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、425mg(63%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):530.20[M+H]+。
ステップ2:メチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボキシレートの合成
ジオキサン/HCl(20mL、4M)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボキシレート(425mg、0.80mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、290mg(91%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):400.12[M+H]+
ジオキサン/HCl(20mL、4M)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボキシレート(425mg、0.80mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、290mg(91%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):400.12[M+H]+
ステップ3:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボン酸の合成
MeOH(10mL)及び水(2mL)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボキシレート(360mg、0.90mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(285mg、6.79mmol、10.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を3mLの水で希釈し、溶液のpH値を塩化水素(2M)で3に調整した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、70mg(20%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):386.10[M+H]+。
MeOH(10mL)及び水(2mL)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボキシレート(360mg、0.90mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(285mg、6.79mmol、10.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を3mLの水で希釈し、溶液のpH値を塩化水素(2M)で3に調整した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、70mg(20%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):386.10[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボン酸(60mg、0.16mmol、1.00当量)、HOBt(45mg、0.33mmol、1.50当量)、EDCI(32mg、0.17mmol、1.50当量)、DIPEA(60mg、0.46mmol、3.00当量)、Int-A4(70mg、0.37mmol、2.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(16.5mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.20[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 7H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H)。
DMF(3mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-4-カルボン酸(60mg、0.16mmol、1.00当量)、HOBt(45mg、0.33mmol、1.50当量)、EDCI(32mg、0.17mmol、1.50当量)、DIPEA(60mg、0.46mmol、3.00当量)、Int-A4(70mg、0.37mmol、2.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(16.5mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.20[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 7H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H)。
実施例69:6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボキシレートの合成
トルエン(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、1.02mmol、1.00当量)、メチル2-ブロモピリジン-4-カルボキシレート(328mg、1.52mmol、1.50当量)、Pd[(アリル)Cl]2(37.3mg、0.10mmol、0.10当量)、RockPhos(95.5mg、0.20当量)、及びCs2CO3(664mg、2.04mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で15時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(31/69)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、237mg(44%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
トルエン(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、1.02mmol、1.00当量)、メチル2-ブロモピリジン-4-カルボキシレート(328mg、1.52mmol、1.50当量)、Pd[(アリル)Cl]2(37.3mg、0.10mmol、0.10当量)、RockPhos(95.5mg、0.20当量)、及びCs2CO3(664mg、2.04mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で15時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(31/69)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、237mg(44%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
ステップ2:メチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボキシレート塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL、4M)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボキシレート(237mg、0.45mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、195mgの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.12[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL、4M)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボキシレート(237mg、0.45mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、195mgの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):399.12[M+H]+。
ステップ3:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボン酸の合成
水(2.5mL)及びTHF(10mL)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボキシレート(175mg、0.44mmol、1.00当量)及びLiOH(42.2mg、1.76mmol、4.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を10mLのH2Oで希釈し、溶液のpH値を塩化水素(36%)で4に調整した。固体を濾過によって収集して、138mg(82%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.10[M+H]+。
水(2.5mL)及びTHF(10mL)中のメチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボキシレート(175mg、0.44mmol、1.00当量)及びLiOH(42.2mg、1.76mmol、4.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を10mLのH2Oで希釈し、溶液のpH値を塩化水素(36%)で4に調整した。固体を濾過によって収集して、138mg(82%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.10[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DMF(4mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボン酸(118mg、0.31mmol、1.00当量)、HATU(116.7mg、0.31mmol、1.00当量)、DIPEA(118.9mg、0.92mmol、3.00当量)、及びInt-A4(58mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLのH2O中に溶解させ、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(18.0mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):555.20[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.44 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.2, 1.2Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.74 (s ,1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 7H), 3.33-3.21 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.97-1.69 (m, 3H)。
DMF(4mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-4-カルボン酸(118mg、0.31mmol、1.00当量)、HATU(116.7mg、0.31mmol、1.00当量)、DIPEA(118.9mg、0.92mmol、3.00当量)、及びInt-A4(58mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLのH2O中に溶解させ、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(18.0mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):555.20[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.44 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.2, 1.2Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.74 (s ,1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 7H), 3.33-3.21 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.97-1.69 (m, 3H)。
実施例70:6-[4-[(3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:[(2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の合成
ジオキサン/HCl(8mL)中のtert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1g、4.64mmol、1.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、520mg(粗)の表題化合物を無色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):116.10[M-Cl]+。
ジオキサン/HCl(8mL)中のtert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1g、4.64mmol、1.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、520mg(粗)の表題化合物を無色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):116.10[M-Cl]+。
ステップ2:5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(10mL)及びTEA(5mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、[(2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(520mg、3.43mmol、1.00当量)の溶液を60℃で60分間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、900mg(73%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+。
エタノール(10mL)及びTEA(5mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、[(2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(520mg、3.43mmol、1.00当量)の溶液を60℃で60分間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、900mg(73%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+。
ステップ3:3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
窒素下で、トルエン(50mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(900mg、2.21mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(946mg、4.40mmol、2.00当量)、Pd(dba)CHCl3(228mg、0.10当量)、RockPhos(104mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.16g、6.63mmol、3.00当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(2/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(59%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):542.22[M+H]+。
窒素下で、トルエン(50mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(900mg、2.21mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(946mg、4.40mmol、2.00当量)、Pd(dba)CHCl3(228mg、0.10当量)、RockPhos(104mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.16g、6.63mmol、3.00当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(2/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(59%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):542.22[M+H]+。
ステップ4:3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
ジオキサン/HCl(10mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(700mg、1.29mmol、1.00当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CN(1/1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(56%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):412.14[M+H]+。
ジオキサン/HCl(10mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(700mg、1.29mmol、1.00当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CN(1/1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(56%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):412.14[M+H]+。
ステップ5:3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
THF(10mL)及び水(2mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(300mg、0.73mmol、1.00当量)、LiOH(96mg、4.01mmol、5.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。pH値を塩化水素(1M)で3に調整した。結果として得られた溶液を2×50mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、100mg(35%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):398.12[M+H]+。
THF(10mL)及び水(2mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(300mg、0.73mmol、1.00当量)、LiOH(96mg、4.01mmol、5.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。pH値を塩化水素(1M)で3に調整した。結果として得られた溶液を2×50mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、100mg(35%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):398.12[M+H]+。
ステップ6:6-[4-[(3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(100mg、0.25mmol、1.00当量)、HATU(96mg、0.25mmol、1.00当量)、DIPEA(65mg、0.50mmol、2.00当量)、Int-A4(47mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(56.1mg、39%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77-7.74(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.24-4.21 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 4.07-4.03 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.83(dr, 4H), 3.77-3.35 (m, 2H), 3.41-3.35 (m,2H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.14-1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(100mg、0.25mmol、1.00当量)、HATU(96mg、0.25mmol、1.00当量)、DIPEA(65mg、0.50mmol、2.00当量)、Int-A4(47mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(56.1mg、39%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77-7.74(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.24-4.21 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 4.07-4.03 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.83(dr, 4H), 3.77-3.35 (m, 2H), 3.41-3.35 (m,2H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.14-1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例71:6-(4-[[3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(10mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1000mg、3.04mmol、1当量)、ピペリジン-2-イルメタノール塩酸塩(922.4mg、6.08mmol、2当量)、TEA(923.3mg、9.12mmol、3当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(80/20)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、442mg(35.49%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):410.16[M+H]+。
EtOH(10mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1000mg、3.04mmol、1当量)、ピペリジン-2-イルメタノール塩酸塩(922.4mg、6.08mmol、2当量)、TEA(923.3mg、9.12mmol、3当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(80/20)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、442mg(35.49%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):410.16[M+H]+。
ステップ2:3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチルの合成
窒素の不活性雰囲気下でのトルエン(5mL)中の5-[3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(420mg、1.03mmol、1当量)、[Pd(アリル)Cl]2(37mg、0.10mmol、0.099当量)、RockPhos(48.1mg、0.10mmol、0.1当量)、Cs2CO3(668.4mg、2.05mmol、2当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(286.7mg、1.33mmol、1.3当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(43/57)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、427mg(76.58%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):544.20[M+H]+。
窒素の不活性雰囲気下でのトルエン(5mL)中の5-[3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(420mg、1.03mmol、1当量)、[Pd(アリル)Cl]2(37mg、0.10mmol、0.099当量)、RockPhos(48.1mg、0.10mmol、0.1当量)、Cs2CO3(668.4mg、2.05mmol、2当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(286.7mg、1.33mmol、1.3当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(43/57)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、427mg(76.58%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):544.20[M+H]+。
ステップ3:3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル塩酸塩の合成
HCl/ジオキサン(5mL)中の3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル(427mg)の溶液を室温で24時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより353mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):414.12[M+H]+。
HCl/ジオキサン(5mL)中の3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル(427mg)の溶液を室温で24時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより353mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):414.12[M+H]+。
ステップ4:3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸の合成
MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中の3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル(353mg、0.85mmol、1当量)、LiOH・H2O(165.0mg、3.93mmol、4.604当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を5mLのH2Oで希釈し、溶液のpH値をHCl(40%)で6に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより254mg(74.48%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):400.10[M+H]+。
MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中の3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル(353mg、0.85mmol、1当量)、LiOH・H2O(165.0mg、3.93mmol、4.604当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を5mLのH2Oで希釈し、溶液のpH値をHCl(40%)で6に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより254mg(74.48%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):400.10[M+H]+。
ステップ5:6-(4-[[3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)フェニル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(5mL)中の3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸(244mg、0.61mmol、1当量)、DIPEA(236.9mg、1.83mmol、3当量)、HATU(255.6mg、0.67mmol、1.1当量)、Int-A4(151.0mg、0.67mmol、1.1当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(137.2mg、39.42%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.20[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.72 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.44-4.33 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.93 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 7H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
DMF(5mL)中の3-([4-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]モルホリン-3-イル]メトキシ)安息香酸(244mg、0.61mmol、1当量)、DIPEA(236.9mg、1.83mmol、3当量)、HATU(255.6mg、0.67mmol、1.1当量)、Int-A4(151.0mg、0.67mmol、1.1当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(137.2mg、39.42%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.20[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.72 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.44-4.33 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.93 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 7H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
実施例72異性体A:6-[4-[(6-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例72異性体B:6-[4-[(6-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-カルボキシレートの合成
トルエン(7mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(42mg、0.11mmol、0.10当量)、RockPhos(53mg、0.11mmol、0.10当量)、メチル6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(490mg、2.26mmol、2.00当量)、Cs2CO3(740mg、2.27mmol、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、555mg(85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):578.20[M+H]+。
実施例72異性体B:6-[4-[(6-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
トルエン(7mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(42mg、0.11mmol、0.10当量)、RockPhos(53mg、0.11mmol、0.10当量)、メチル6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(490mg、2.26mmol、2.00当量)、Cs2CO3(740mg、2.27mmol、2.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、555mg(85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):578.20[M+H]+。
ステップ2:6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
THF(15mL)及び水(3mL)中の6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-カルボキシレート(555mg、0.96mmol、1.00当量)、LiOH水和物(202mg、4.81mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩酸(1M)で6に調整した。固体を濾過によって収集して、468mg(86%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):564.18[M+H]+。
THF(15mL)及び水(3mL)中の6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-カルボキシレート(555mg、0.96mmol、1.00当量)、LiOH水和物(202mg、4.81mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩酸(1M)で6に調整した。固体を濾過によって収集して、468mg(86%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):564.18[M+H]+。
ステップ3:6-(4-[[6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-カルボン酸(220mg、0.39mmol、1.00当量)、Int-A4(88mg、0.39mmol、1.00当量)、DIPEA(151mg、1.17mmol、3.00当量)、HATU(223mg、0.59mmol、1.50当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、133mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):734.28[M+H]+
ステップ4:6-[4-[(6-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(6-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(7mL)中の6-(4-[[6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IC-3、0.46×5cm;3um、(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):(MeOH:EtOH=1:1)=30:70、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(3mL)中の6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-カルボン酸(220mg、0.39mmol、1.00当量)、Int-A4(88mg、0.39mmol、1.00当量)、DIPEA(151mg、1.17mmol、3.00当量)、HATU(223mg、0.59mmol、1.50当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、133mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):734.28[M+H]+
ステップ4:6-[4-[(6-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(6-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(7mL)中の6-(4-[[6-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ピラジン-2-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IC-3、0.46×5cm;3um、(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):(MeOH:EtOH=1:1)=30:70、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例72異性体A:12mg、34%、LCMS(ESI, m/z):604.55[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.48 - 8.38 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。tR=3.172分。
実施例72異性体B:11.5mg、33%、LCMS(ESI, m/z):604.55[M+H]+、tR=4.791分。
実施例73:6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキシレートの合成
トルエン(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(360mg、0.91mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(35.519mg、0.10当量)、RockPhos(42.94164mg、0.09mmol、0.10当量)、メチル4-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(393.649mg、1.82mmol、2.00当量)、及びCs2CO3(895.45mg、3.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
トルエン(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(360mg、0.91mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(35.519mg、0.10当量)、RockPhos(42.94164mg、0.09mmol、0.10当量)、メチル4-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(393.649mg、1.82mmol、2.00当量)、及びCs2CO3(895.45mg、3.00当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
ステップ2:4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボン酸の合成
水(4mL)及びTHF(16mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキシレート(189mg、0.36mmol、1.00当量)及びLiOH(25.7726mg、1.08mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(12M)で2に調整し、固体を濾過によって収集して、160mg(87%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.19[M+H]+。
水(4mL)及びTHF(16mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキシレート(189mg、0.36mmol、1.00当量)及びLiOH(25.7726mg、1.08mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(12M)で2に調整し、固体を濾過によって収集して、160mg(87%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.19[M+H]+。
ステップ3:4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボン酸の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボン酸(160mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、85mg(71%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.10[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(5mL、4M)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボン酸(160mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、85mg(71%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):385.10[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボン酸(15mg、0.04mmol、1.00当量)、HATU(14.82mg、1.00当量)、DIPEA(15.12108mg、3.00当量)、及びInt-A4(8.8125mg、0.05mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮した後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(12mg、3.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):555.10[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.44(dd, J = 8.8, 3.2Hz,、2H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.156(s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.76-3.74(m, 3H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H)。
DMF(2mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-2-カルボン酸(15mg、0.04mmol、1.00当量)、HATU(14.82mg、1.00当量)、DIPEA(15.12108mg、3.00当量)、及びInt-A4(8.8125mg、0.05mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮した後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(12mg、3.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):555.10[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.44(dd, J = 8.8, 3.2Hz,、2H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.156(s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.76-3.74(m, 3H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H)。
実施例74:6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-カルボキシレートの合成
DMF(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(700mg、1.78mmol、1当量)、K2CO3(740mg、5.35mmol、3.010当量)、メチル6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(464mg、2.14mmol、1.202当量)の溶液を90℃で12時間撹拌した。反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(53.07%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):530.20[M+H]+。
DMF(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(700mg、1.78mmol、1当量)、K2CO3(740mg、5.35mmol、3.010当量)、メチル6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(464mg、2.14mmol、1.202当量)の溶液を90℃で12時間撹拌した。反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(25/75)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(53.07%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):530.20[M+H]+。
ステップ2:6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-カルボン酸の合成
MeOH(20mL)中のメチル6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-カルボキシレート(500mg、0.94mmol、1当量)、LiOH・H2O(198mg、4.72mmol、4.998当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×15mlのEtOAcで抽出した。溶液のpH値をHCl(35%)で5に調整した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、400mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):516.18[M+H]+。
MeOH(20mL)中のメチル6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-カルボキシレート(500mg、0.94mmol、1当量)、LiOH・H2O(198mg、4.72mmol、4.998当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×15mlのEtOAcで抽出した。溶液のpH値をHCl(35%)で5に調整した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、400mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):516.18[M+H]+。
ステップ3:6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-カルボン酸(270mg、0.52mmol、1当量)、Int-A4(118.7mg、0.63mmol、1.204当量)、DIPEA(202mg、1.56mmol、2.984当量)、HATU(298mg、0.78mmol、1.497当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(83.53%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):686.28[M+H]+。
DMF(2mL)中の6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-カルボン酸(270mg、0.52mmol、1当量)、Int-A4(118.7mg、0.63mmol、1.204当量)、DIPEA(202mg、1.56mmol、2.984当量)、HATU(298mg、0.78mmol、1.497当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(83.53%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):686.28[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
HCl/ジオキサン(10ml)中の6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.44mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(48.0mg、19.75%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.51[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 6H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H)。
HCl/ジオキサン(10ml)中の6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピラジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.44mmol、1当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(48.0mg、19.75%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):556.51[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 6H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H)。
実施例75:6-[4-[(3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル(2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(20mL)中の(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(1.8g、7.85mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、BH3 .THF(10mL)を0℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.4g(83%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):216.16[M+H]+。
THF(20mL)中の(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(1.8g、7.85mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、BH3 .THF(10mL)を0℃で液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.4g(83%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):216.16[M+H]+。
ステップ2:[(2S,4R)-4-メチルピロリジン-2-イル]メタノールの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、6.50mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより1g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):116.11[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、6.50mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより1g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):116.11[M+H]+。
ステップ3:5-[(2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(15mL)中の[(2S,4R)-4-メチルピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(1g、6.59mmol、1.00当量)、Int-A6(2.1g、6.39mmol、0.97当量)及びTEA(3mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.5g(56%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+。
エタノール(15mL)中の[(2S,4R)-4-メチルピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(1g、6.59mmol、1.00当量)、Int-A6(2.1g、6.39mmol、0.97当量)及びTEA(3mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.5g(56%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+。
ステップ4:3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチルの合成
トルエン(10mL)中の5-[(2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチル-シリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(850mg、2.09mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(900mg、4.19mmol、2.01当量)、Pd2(dba)3 .CHCl3(217mg)、RockPhos(200mg)、及びCs2CO3(2g、6.14mmol、2.94当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を50mLの水及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1g(89%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):542.23[M+H]+。
トルエン(10mL)中の5-[(2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチル-シリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(850mg、2.09mmol、1.00当量)、3-ブロモ安息香酸メチル(900mg、4.19mmol、2.01当量)、Pd2(dba)3 .CHCl3(217mg)、RockPhos(200mg)、及びCs2CO3(2g、6.14mmol、2.94当量)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を50mLの水及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1g(89%)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):542.23[M+H]+。
ステップ5:3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
THF(15mL)及び水(5mL)中の3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチル-シリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(1g、1.85mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH(250mg、10.44mmol、5.65当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpHを塩化水素(1M)で1に調整した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより900mg(92%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.21[M+H]+。
THF(15mL)及び水(5mL)中の3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチル-シリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸メチル(1g、1.85mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH(250mg、10.44mmol、5.65当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpHを塩化水素(1M)で1に調整した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより900mg(92%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.21[M+H]+。
ステップ6:3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(350mg、0.66mmol、1.00当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより250mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):398.13[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(350mg、0.66mmol、1.00当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより250mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):398.13[M+H]+。
ステップ7:6-[4-[(3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(10mL)中の3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(250mg、0.63mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、DIPEA(0.5mL)、Int-A4(154mg、0.82mmol、1.30当量)、及びHATU(310mg、0.82mmol、1.30当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(48.2mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.30[M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 4H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 8H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
DMF(10mL)中の3-[[(2S,4R)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]安息香酸(250mg、0.63mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、DIPEA(0.5mL)、Int-A4(154mg、0.82mmol、1.30当量)、及びHATU(310mg、0.82mmol、1.30当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(48.2mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.30[M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 4H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 8H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例76:6-[4-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アセテートの合成
DMF(150mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(10g、25.41mmol、1.00当量)及びCs2CO3(41g、125.84mmol、5.00当量)の溶液に、tert-ブチル2-クロロアセテート(38g、252.32mmol、10.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を60℃で20時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈し、3×200mLの水及び2×200mLの塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(18:82)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.5g(35%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):508.24[M+H]+。
DMF(150mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(10g、25.41mmol、1.00当量)及びCs2CO3(41g、125.84mmol、5.00当量)の溶液に、tert-ブチル2-クロロアセテート(38g、252.32mmol、10.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を60℃で20時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈し、3×200mLの水及び2×200mLの塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(18:82)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.5g(35%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):508.24[M+H]+。
ステップ2:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]酢酸の合成
DCM(15mL)中のtert-ブチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アセテート(1.5g、2.95mmol、1.00当量)及びTFA(3mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、504mg(53%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):322.09[M+H]+。
DCM(15mL)中のtert-ブチル2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アセテート(1.5g、2.95mmol、1.00当量)及びTFA(3mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、504mg(53%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):322.09[M+H]+。
ステップ4:6-[4-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(1mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]酢酸(115mg、0.36mmol、1.00当量)、HATU(136mg、0.36mmol、1.00当量)、DIPEA(92mg、0.71mmol、2.00当量)、及びInt-A4(80mg、0.43mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィー、及び分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(11mg、6.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.15[M+H]+。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.41 (d, J = 2.4, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77-3.64 (m, 8H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.28 (t, J = 6.0Hz, 1H), 1.99 (d, J = 4.8Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H)。
DMF(1mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]酢酸(115mg、0.36mmol、1.00当量)、HATU(136mg、0.36mmol、1.00当量)、DIPEA(92mg、0.71mmol、2.00当量)、及びInt-A4(80mg、0.43mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィー、及び分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(11mg、6.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.15[M+H]+。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.41 (d, J = 2.4, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77-3.64 (m, 8H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.28 (t, J = 6.0Hz, 1H), 1.99 (d, J = 4.8Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H)。
実施例77:6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエートの合成
トルエン(16mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.52mmol、1.00当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1.358g、7.59mmol、5.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(28mg、0.08mmol、0.05当量)、RockPhos(71mg、0.15mmol、0.10当量)、及びCs2CO3(995mg、3.05mmol、2.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(53%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+。
トルエン(16mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.52mmol、1.00当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1.358g、7.59mmol、5.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(28mg、0.08mmol、0.05当量)、RockPhos(71mg、0.15mmol、0.10当量)、及びCs2CO3(995mg、3.05mmol、2.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、400mg(53%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+。
ステップ2:メチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエートの合成
メタノール(10mL)中のメチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(400mg、0.81mmol、1.00当量)及びPd/C(40mg、0.10当量)の溶液を水素の雰囲気下、室温で1時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、380mg(95%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+。
メタノール(10mL)中のメチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(400mg、0.81mmol、1.00当量)及びPd/C(40mg、0.10当量)の溶液を水素の雰囲気下、室温で1時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、380mg(95%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+。
ステップ3:メチル(S)-4-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)ブタノエートの合成
DCM(5mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(370mg、0.75mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で45分間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、357mgの表題化合物を薄茶色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):364.14[M+H]+。
DCM(5mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(370mg、0.75mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で45分間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、357mgの表題化合物を薄茶色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):364.14[M+H]+。
ステップ4:(S)-4-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)ブタン酸の合成
水(2mL)及びTHF(8mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(350mg、0.96mmol、1.00当量)及びLiOH(115.70mg、4.83mmol、5.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整した。結果として得られた溶液を3×10mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、350mgの表題化合物(粗)を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.13[M+H]+。
水(2mL)及びTHF(8mL)中のメチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(350mg、0.96mmol、1.00当量)及びLiOH(115.70mg、4.83mmol、5.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整した。結果として得られた溶液を3×10mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、350mgの表題化合物(粗)を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.13[M+H]+。
ステップ3:6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(300mg、0.86mmol、1.00当量)、Int-A4(177.24mg、0.94mmol、1.10当量)、HATU(325.698mg、0.86mmol、1.00当量)、及びDIPEA(332.31mg、2.57mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlの水で希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(135mg、30%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.10[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.82-3.33 (m, 14H), 2.41 (td, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 4H)。
DMF(2mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(300mg、0.86mmol、1.00当量)、Int-A4(177.24mg、0.94mmol、1.10当量)、HATU(325.698mg、0.86mmol、1.00当量)、及びDIPEA(332.31mg、2.57mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlの水で希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(135mg、30%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.10[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.82-3.33 (m, 14H), 2.41 (td, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 4H)。
実施例78:6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:エチル3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
THF(25mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.1g、2.70mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(108mg、4.50mmol、1.00当量)、エチルプロプ-2-エノエート(2.7g、26.97mmol、10.00当量)の溶液を氷/塩浴中、0℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(73%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):508.24[M+H]+。
THF(25mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.1g、2.70mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(108mg、4.50mmol、1.00当量)、エチルプロプ-2-エノエート(2.7g、26.97mmol、10.00当量)の溶液を氷/塩浴中、0℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(73%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):508.24[M+H]+。
ステップ2:エチル3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
ジオキサン(2mL)中のエチル3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(1g、1.97mmol、1.00当量)及び塩化水素/ジオキサン(20mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CN(65:35)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、530mg(71%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):378.16[M+H]+。
ジオキサン(2mL)中のエチル3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(1g、1.97mmol、1.00当量)及び塩化水素/ジオキサン(20mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CN(65:35)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、530mg(71%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):378.16[M+H]+。
ステップ3:3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸の合成
メタノール(25mL)中のエチル3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(489mg、1.30mmol、1.00当量)、LiOH(93mg、3.88mmol、3.00当量)、水(25mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CN(77:23)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、234mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+。
メタノール(25mL)中のエチル3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(489mg、1.30mmol、1.00当量)、LiOH(93mg、3.88mmol、3.00当量)、水(25mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CN(77:23)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、234mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+。
ステップ4:6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(234mg、0.67mmol、1.00当量)、DIPEA(173mg、1.34mmol、2.00当量)、HATU(254mg、0.67mmol、1.00当量)、Int-A4(126mg、0.67mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(188.8mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79-7.76 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.89-6.88(dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 11H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.32-2.29(m, 1H), 2.20 - 2.03 (m,1H), 1.33-1.30 (td, J = 12.1, 9.0 Hz, 1H), 1.10-1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(234mg、0.67mmol、1.00当量)、DIPEA(173mg、1.34mmol、2.00当量)、HATU(254mg、0.67mmol、1.00当量)、Int-A4(126mg、0.67mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(188.8mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79-7.76 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.89-6.88(dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 11H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.32-2.29(m, 1H), 2.20 - 2.03 (m,1H), 1.33-1.30 (td, J = 12.1, 9.0 Hz, 1H), 1.10-1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例79異性体A:6-[4-[(2Z)-4-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-3-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例79異性体B:6-[4-[(2Z)-4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-3-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例79異性体C:6-[4-[(2E)-4-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例79異性体D:6-[4-[(2E)-4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルメタノール塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL、4M)中のtert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(1.05g、4.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、997mgの表題化合物をピンク色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):150.08[M+H]+。
実施例79異性体B:6-[4-[(2Z)-4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-3-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例79異性体C:6-[4-[(2E)-4-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例79異性体D:6-[4-[(2E)-4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
塩化水素/ジオキサン(10mL、4M)中のtert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(1.05g、4.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、997mgの表題化合物をピンク色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):150.08[M+H]+。
ステップ2:5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルメタノール塩酸塩(997mg、5.37mmol、1.00当量)、TEA(1.08g、10.67mmol、2.00当量)、及びInt-A6(1.77g、5.38mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮して、1.3g(55%)の表題化合物をピンク色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):442.17[M+H]+。
エタノール(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルメタノール塩酸塩(997mg、5.37mmol、1.00当量)、TEA(1.08g、10.67mmol、2.00当量)、及びInt-A6(1.77g、5.38mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮して、1.3g(55%)の表題化合物をピンク色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):442.17[M+H]+。
ステップ3:メチル(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エノエートの合成
窒素下で、トルエン(30mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.3g、2.94mmol、1.00当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(2.61g、14.58mmol、5.00当量)、Pd2(dba)3(60mg、0.07mmol、0.05当量)、RuPhos(55mg、0.12mmol、0.10当量)、及びCs2CO3(1.91g、5.86mmol、2.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.02g(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):540.21[M+H]+。
窒素下で、トルエン(30mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.3g、2.94mmol、1.00当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(2.61g、14.58mmol、5.00当量)、Pd2(dba)3(60mg、0.07mmol、0.05当量)、RuPhos(55mg、0.12mmol、0.10当量)、及びCs2CO3(1.91g、5.86mmol、2.00当量)の溶液を80℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.02g(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):540.21[M+H]+。
ステップ4:(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エン酸の合成
THF(10mL)及び水(2mL)中のメチル(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エノエート(1.02g、1.89mmol、1.00当量)及びLiOH(397mg、16.58mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を3mLの水で希釈し、溶液のpH値を塩化水素(1M)で4に調整した。結果として得られた溶液を濾過し、固体を収集して、832mg(84%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):525.19[M+H]+。
THF(10mL)及び水(2mL)中のメチル(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エノエート(1.02g、1.89mmol、1.00当量)及びLiOH(397mg、16.58mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を3mLの水で希釈し、溶液のpH値を塩化水素(1M)で4に調整した。結果として得られた溶液を濾過し、固体を収集して、832mg(84%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):525.19[M+H]+。
ステップ5:(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エン酸の合成
DCM(5mL)中の(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エン酸(110mg、0.21mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、100mgの表題化合物を茶色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):396.11[M+H]+。
DCM(5mL)中の(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エン酸(110mg、0.21mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、100mgの表題化合物を茶色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):396.11[M+H]+。
ステップ6:6-[4-[(2Z)-4-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、6-[4-[(2Z)-4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、6-[4-[(2E)-4-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(2E)-4-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DMF(5mL)中の(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エン酸(500mg、1.27mmol、1.00当量)、Int-A4(239mg、1.27mmol、1.00当量)、HATU(386mg、1.01mmol、0.8当量)、及びDIPEA(492mg、3.81mmol、3.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を水/CH3CNで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Chiralpak Cellulose-SB、0.46×15cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った(表A-1を参照されたい)。
DMF(5mL)中の(2E)-4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)ブタ-2-エン酸(500mg、1.27mmol、1.00当量)、Int-A4(239mg、1.27mmol、1.00当量)、HATU(386mg、1.01mmol、0.8当量)、及びDIPEA(492mg、3.81mmol、3.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を水/CH3CNで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Chiralpak Cellulose-SB、0.46×15cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った(表A-1を参照されたい)。
実施例79異性体A:4.3mg、0.60%、LCMS(ESI, m/z):566.10[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ12.59 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.29 (m, 4H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.80-3.35 (m, 8H), 2.84 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H)。tR=4.876分。
実施例79異性体B:3.4mg、0.37%、LCMS(ESI, m/z):566.10[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ12.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.27 (m, 4H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.13 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.74-3.33 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H)。tR=9.413分。
実施例79異性体C:10.3mg、1.44%、LCMS(ESI, m/z):566.10[M+H]+、1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ12.58 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69(dt, J = 15.1, 3.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 3.78-3.45 (m, 9H)。tR=6.804分。
実施例79異性体D:6.3mg、0.88%、1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ8.50-8.42 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 15.2, 3.7 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 15.1, 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 3.82-3.56 (m, 9H)。tR=8.206分。
実施例80異性体A:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1r,4r)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトアミド、及び
実施例80異性体B:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1s,4s)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトアミド
ステップ1:tert-ブチルN-[4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]カルバメートの合成
窒素下で、ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-(4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(1g、4.67mmol、2.50当量)、Pd2(dba)3CHCl3(196mg、0.10当量)、キサントホス、Cs2CO3(2.19g、2.0当量)、2-クロロピリジン(212mg、1.87mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、330mg(61%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):292.19[M+H]+
実施例80異性体B:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1s,4s)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトアミド
窒素下で、ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-(4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(1g、4.67mmol、2.50当量)、Pd2(dba)3CHCl3(196mg、0.10当量)、キサントホス、Cs2CO3(2.19g、2.0当量)、2-クロロピリジン(212mg、1.87mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、330mg(61%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):292.19[M+H]+
ステップ2:1-N-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン塩酸塩の合成
tert-ブチルN-[4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(330mg、1.13mmol、1.00当量)、塩化水素/ジオキサン(15mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより220mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):192.14[M-Cl]+。
tert-ブチルN-[4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(330mg、1.13mmol、1.00当量)、塩化水素/ジオキサン(15mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより220mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):192.14[M-Cl]+。
ステップ3:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1r,4r)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトアミド、及び2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1s,4s)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトアミドの合成
1-N-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン塩酸塩(124mg、0.54mmol、1.00当量)、HATU(178mg、0.47mmol、1.00当量)、DIPEA(243mg、1.88mmol、4.00当量)、DMF(2mL)、2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ酢酸(150mg、0.47mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
1-N-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン塩酸塩(124mg、0.54mmol、1.00当量)、HATU(178mg、0.47mmol、1.00当量)、DIPEA(243mg、1.88mmol、4.00当量)、DMF(2mL)、2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ酢酸(150mg、0.47mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例80異性体A:2.5mg、1%、LCMS(ESI, m/z):495.23[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.7, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 7.1, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (dr, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (dr, 1H), 3.69 (dr, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.28-3.10( m, 2H), 2.10 (dr, 1H), 1.89 (dr, 1H), 1.63-1.55 (m, 10H)。
実施例80異性体B:4.3mg、2%、LCMS(ESI, m/z):495.23[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.7, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.35 (m, 2H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (dr, 1H), 3.83 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 5H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.10 (drs, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 4H)。
実施例81異性体A:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1r,4r)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミド、及び
実施例81異性体B:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1s,4s)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミド
ステップ1:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1r,4r)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミド、及び3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1s,4s)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミドの合成。
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(75mg、0.22mmol、1当量)、DIPEA(115.6mg、0.89mmol、4.00当量)、HATU(85.1mg、0.22mmol、1当量)、N1-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン二塩酸塩(118.2mg、0.45mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例81異性体B:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[(1s,4s)-4-[(ピリジン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル]プロパンアミド
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(75mg、0.22mmol、1当量)、DIPEA(115.6mg、0.89mmol、4.00当量)、HATU(85.1mg、0.22mmol、1当量)、N1-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン二塩酸塩(118.2mg、0.45mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例81異性体A:3.0mg、2.42%、LCMS(ESI, m/z):632.22[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (dr, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 7H), 3.20 (dr, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.07 -1.91(m, 1H), 1.87 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.71- 1.56 (m, 10H)。
実施例81異性体B:4.9mg、3.95%、LCMS(ESI, m/z):632.22[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 (dr, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 7H), 3.23(dr, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 7H), 1.23 - 1.16 (m, 4H)。
実施例82異性体A:6-[4-(1S,4r)-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例82異性体B:6-[4-(1R,4s)-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)-カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル(2S)-2-[4-(エトキシカルボニル)フェノキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、4.97mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、4-ヒドロキシ安息香酸エチル(1.2g、7.22mmol、1.45当量)、及びPPh3(2g、7.63mmol、1.53当量)を0℃で添加した。これに続いて、DEAD(1.2mL)を液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈し、50mLのNH4Cl及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.5g(86%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.20[M+H]+。
実施例82異性体B:6-[4-(1R,4s)-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)-カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
THF(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、4.97mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、4-ヒドロキシ安息香酸エチル(1.2g、7.22mmol、1.45当量)、及びPPh3(2g、7.63mmol、1.53当量)を0℃で添加した。これに続いて、DEAD(1.2mL)を液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈し、50mLのNH4Cl及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.5g(86%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.20[M+H]+。
ステップ2:tert-ブチル(2S)-2-([[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
エタノール(80mL)及びAcOH(4mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[4-(エトキシカルボニル)フェノキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、4.01mmol、1.00当量)及びRh/Al2O3(2g)の溶液を水素下、室温で5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの重炭酸ナトリウム、50mLのNH4Cl及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより1.25g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):356.24[M+H]+。
エタノール(80mL)及びAcOH(4mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[4-(エトキシカルボニル)フェノキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、4.01mmol、1.00当量)及びRh/Al2O3(2g)の溶液を水素下、室温で5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの重炭酸ナトリウム、50mLのNH4Cl及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより1.25g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):356.24[M+H]+。
ステップ3:エチル4-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S)-2-([[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.25g、3.52mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより900mg(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):256.19[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S)-2-([[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.25g、3.52mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより900mg(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):256.19[M+H]+。
ステップ4:エチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレートの合成
エタノール(15mL)中のエチル4-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート塩酸塩(900mg、3.08mmol、1.00当量)、Int-A6(1.15g、3.50mmol、1.13当量)及びTEA(2mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.2g(71%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):548.28[M+H]+。
エタノール(15mL)中のエチル4-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート塩酸塩(900mg、3.08mmol、1.00当量)、Int-A6(1.15g、3.50mmol、1.13当量)及びTEA(2mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.2g(71%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):548.28[M+H]+。
ステップ5:4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸の合成
THF(12mL)及び水(4mL)中のエチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(550mg、1.00mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH・水(200mg、8.35mmol、8.32当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で1に調整した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより550mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.24[M+H]+。
THF(12mL)及び水(4mL)中のエチル4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(550mg、1.00mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH・水(200mg、8.35mmol、8.32当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で1に調整した。結果として得られた溶液を250mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより550mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.24[M+H]+。
ステップ6:固体としての4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸の合成。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(550mg、1.06mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。これにより170mg(41%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):390.16[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(550mg、1.06mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。これにより170mg(41%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):390.16[M+H]+。
ステップ7:6-[4-(1S,4r)-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(1R,4s)-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(5mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(175mg、0.45mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(90mg、0.48mmol、1.06当量)、DIPEA(0.5mL)、及びHATU(200mg、0.53mmol、1.17当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより(立体異性体の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DMF(5mL)中の4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(175mg、0.45mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(90mg、0.48mmol、1.06当量)、DIPEA(0.5mL)、及びHATU(200mg、0.53mmol、1.17当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより(立体異性体の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例82異性体A:70.2mg、28%、LCMS(ESI, m/z):560.15[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.77 - 3.42 (m, 11H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 5H), 1.48 - 1.31 (m, 4H)。
実施例82異性体B:1.8mg、0.7%、LCMS(ESI, m/z):560.30[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 3.78 - 3.45 (m, 10H), 3.28 - 3.09 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 2H)。
実施例83:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]アセトアミド
ステップ1:tert-ブチルN-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]カルバメートの合成
窒素下で、THF(10mL)中のtert-ブチルN-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(1.2g、5.57mmol、1.00当量)、ピリジン-2-オール(795mg、8.36mmol、1.50当量)、PPh3(2.19g、8.35mmol、1.50当量)、及びDIAD(1.69g、8.36mmol、1.50当量)の溶液を25℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(15:85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、650mg(40%)の表題化合物を無色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):293.18[M+H]+。
窒素下で、THF(10mL)中のtert-ブチルN-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(1.2g、5.57mmol、1.00当量)、ピリジン-2-オール(795mg、8.36mmol、1.50当量)、PPh3(2.19g、8.35mmol、1.50当量)、及びDIAD(1.69g、8.36mmol、1.50当量)の溶液を25℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(15:85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、650mg(40%)の表題化合物を無色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):293.18[M+H]+。
ステップ2:4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチルN-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]カルバメート(650mg、2.22mmol、1.00当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。濃縮後、反応混合物をNaHCO3水溶液でpH7~8に調整した。結果として得られた溶液をDCM(5×40mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、300mg(59%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):193.13[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチルN-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]カルバメート(650mg、2.22mmol、1.00当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。濃縮後、反応混合物をNaHCO3水溶液でpH7~8に調整した。結果として得られた溶液をDCM(5×40mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、300mg(59%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):193.13[M+H]+。
ステップ3:2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]アセトアミドの合成
DMF(2mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]酢酸(200mg、0.62mmol、1.00当量)、DIPEA(161mg、1.25mmol、2.00当量)、HATU(237mg、0.62mmol、1.00当量)、4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサン-1-アミン(142mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(88.5mg、29%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):496.21[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.87-6.85(m, 1H), 5.14(s,1H),4.72 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.85-3.74 (dr, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.41(m,1H),2.28 (s, 1H), 2.05-2.01(m 3H), 1.76 - 1.67 (m, 8H)。
DMF(2mL)中の2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]酢酸(200mg、0.62mmol、1.00当量)、DIPEA(161mg、1.25mmol、2.00当量)、HATU(237mg、0.62mmol、1.00当量)、4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサン-1-アミン(142mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(88.5mg、29%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):496.21[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.87-6.85(m, 1H), 5.14(s,1H),4.72 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.85-3.74 (dr, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.41(m,1H),2.28 (s, 1H), 2.05-2.01(m 3H), 1.76 - 1.67 (m, 8H)。
実施例84:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]プロパンアミド
ステップ1:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]-N-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]プロパンアミドの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(140mg、0.42mmol、1.00当量)、DIPEA(108mg、0.84mmol、2.00当量)、HATU(159mg、0.42mmol、1.00当量)、及び4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(95mg、0.42mmol、1.00当量)の溶液を25℃で40分間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(46.3mg、22%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.12 - 8.10 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.13(s,1H),4.50(m,1H), 3.77 - 3.60 (m, 5H), 3.48-3.44 (m, 1H),3.35-3.40(m,1H), 2.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.02 (dr, 3H), 1.72 (m, 8H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(140mg、0.42mmol、1.00当量)、DIPEA(108mg、0.84mmol、2.00当量)、HATU(159mg、0.42mmol、1.00当量)、及び4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(95mg、0.42mmol、1.00当量)の溶液を25℃で40分間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(46.3mg、22%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.12 - 8.10 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.13(s,1H),4.50(m,1H), 3.77 - 3.60 (m, 5H), 3.48-3.44 (m, 1H),3.35-3.40(m,1H), 2.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.02 (dr, 3H), 1.72 (m, 8H)。
実施例85:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロパンアミド
ステップ1:5-[(2S)-2-(3-ニトロフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(10mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(50mg、0.14mmol、0.10当量)、RockPhos(120mg、0.26mmol、0.20当量)、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(310mg、1.53mmol、1.20当量)、及びCs2CO3(830mg、2.55mmol、2.00当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、364mg(56%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):515.19[M+H]+。
トルエン(10mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(50mg、0.14mmol、0.10当量)、RockPhos(120mg、0.26mmol、0.20当量)、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(310mg、1.53mmol、1.20当量)、及びCs2CO3(830mg、2.55mmol、2.00当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、364mg(56%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):515.19[M+H]+。
ステップ2:5-[(2S)-2-(3-アミノフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
水素の雰囲気下で、MeOH(10mL)中の5-[(2S)-2-(3-アミノフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(255mg、0.53mmol、1.00当量)及びPd/C(25mg)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、45mg(24%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):485.22[M+H]+。
水素の雰囲気下で、MeOH(10mL)中の5-[(2S)-2-(3-アミノフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(255mg、0.53mmol、1.00当量)及びPd/C(25mg)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、45mg(24%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):485.22[M+H]+。
ステップ3:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ)フェニル]プロパンアミドの合成
DMF(5mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパン酸(62mg、0.32mmol、1.20当量)、EDC.HCl(104mg、0.67mmol、2.00当量)、DMAP(66mg、0.54mmol、2.00当量)、及び5-[(2S)-2-(3-アミノフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(131mg、0.27mmol、1.00当量)の溶液を室温で8時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlの水で希釈し、3×50mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、50mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、60mg(34%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):658.27[M+H]+。
DMF(5mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパン酸(62mg、0.32mmol、1.20当量)、EDC.HCl(104mg、0.67mmol、2.00当量)、DMAP(66mg、0.54mmol、2.00当量)、及び5-[(2S)-2-(3-アミノフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(131mg、0.27mmol、1.00当量)の溶液を室温で8時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlの水で希釈し、3×50mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、50mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、60mg(34%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):658.27[M+H]+。
ステップ4:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロパンアミドの合成
DCM(10mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロパンアミド(300mg、0.46mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(28.5mg、12.00%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.15[M+H]+、1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.64-6.56(m, 2H),4.89-4.82 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H)。
DCM(10mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロパンアミド(300mg、0.46mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(28.5mg、12.00%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):528.15[M+H]+、1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.64-6.56(m, 2H),4.89-4.82 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H)。
実施例86:N-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロプ-2-エンアミド
ステップ1:N-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロプ-2-エンアミドの合成
DCM(2.5mL)中の5-[(2S)-2-(3-アミノフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(150mg、0.31mmol、1.00当量)及びTEA(93mg、0.92mmol、2.00当量)の溶液に、プロプ-2-エノイルクロリド(31mg、0.34mmol、1.10当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、10mlの水で反応停止処理し、3×15mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、10mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、21mg(13%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):539.23[M+H]+。
DCM(2.5mL)中の5-[(2S)-2-(3-アミノフェノキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(150mg、0.31mmol、1.00当量)及びTEA(93mg、0.92mmol、2.00当量)の溶液に、プロプ-2-エノイルクロリド(31mg、0.34mmol、1.10当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、10mlの水で反応停止処理し、3×15mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、10mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、21mg(13%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):539.23[M+H]+。
ステップ2:N-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロプ-2-エンアミドの合成
DCM(5mL)中のN-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロプ-2-エンアミド(279mg、0.52mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物11.1mg(5.01%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):409.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.35 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.63 (td, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H)。
DCM(5mL)中のN-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル)プロプ-2-エンアミド(279mg、0.52mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物11.1mg(5.01%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):409.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.35 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.63 (td, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H)。
実施例87:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-イル)プロパンアミド
ステップ1:5-[(2S)-2-[[(5-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成。
トルエン(20mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(92.96mg、0.10当量)、RockPhos(119.03mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.48g、7.61mmol、3.00当量)、3-ブロモ-5-ニトロピリジン(1.026g、5.05mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(46%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):516.19[M+H]+。
トルエン(20mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、[Pd(アリル)Cl]2(92.96mg、0.10当量)、RockPhos(119.03mg、0.10当量)、Cs2CO3(2.48g、7.61mmol、3.00当量)、3-ブロモ-5-ニトロピリジン(1.026g、5.05mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(46%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):516.19[M+H]+。
ステップ2:5-[(2S)-2-[[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
酢酸(5mL)中の5-[(2S)-2-[[(5-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(467mg、0.91mmol、1.00当量)、Fe(253.9mg、5.00当量)の溶液を70℃で15時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、400mg(91%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):486.22[M+H]+。
酢酸(5mL)中の5-[(2S)-2-[[(5-ニトロピリジン-3-イル)オキシ]メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(467mg、0.91mmol、1.00当量)、Fe(253.9mg、5.00当量)の溶液を70℃で15時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、400mg(91%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):486.22[M+H]+。
ステップ3:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-イル)プロパンアミドの合成
DMF(4mL)中の5-[(2S)-2-[[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(364mg、0.75mmol、1.00当量)、EDC.HCl(360.5mg、1.88mmol、2.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(274.87mg、2.25mmol、3.00当量)、3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパン酸(172mg、0.90mmol、1.20当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理し、4×50mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した後、残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:10)を用いたシリカゲルカラムに適用して、350mg(71%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):659.28[M+H]+。
DMF(4mL)中の5-[(2S)-2-[[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(364mg、0.75mmol、1.00当量)、EDC.HCl(360.5mg、1.88mmol、2.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(274.87mg、2.25mmol、3.00当量)、3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパン酸(172mg、0.90mmol、1.20当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理し、4×50mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した後、残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:10)を用いたシリカゲルカラムに適用して、350mg(71%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):659.28[M+H]+。
ステップ4:3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-イル)プロパンアミドの合成
DCM(5mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-イル)プロパンアミド(134mg、0.20mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(39.1mg、36%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):529.25[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87(s, 1H) 4.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.6, 7.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.67 (m, 2H)。
DCM(5mL)中の3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-N-(5-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリジン-3-イル)プロパンアミド(134mg、0.20mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(39.1mg、36%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):529.25[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87(s, 1H) 4.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.6, 7.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.67 (m, 2H)。
実施例88:(S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:(S)-tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(8mL)中の2-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]酢酸(460mg、2.01mmol、1.00当量)、BH3/Me2S(2mL)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をMeOHで反応停止処理した。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(49%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):216.15[M+H]+。
THF(8mL)中の2-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]酢酸(460mg、2.01mmol、1.00当量)、BH3/Me2S(2mL)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をMeOHで反応停止処理した。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(49%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):216.15[M+H]+。
ステップ2:(S)-2-(ピロリジン-2-イル)エタノール塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL)中の(S)-tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(210mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、150mg(粗)の表題化合物を得た。LCMS(ESI, m/z):116.10[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(5mL)中の(S)-tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(210mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、150mg(粗)の表題化合物を得た。LCMS(ESI, m/z):116.10[M+H]+。
ステップ3:(S)-5-(2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成。
エタノール(10mL)中のInt-A6(360mg、1.09mmol、1.10当量)、(S)-2-(ピロリジン-2-イル)エタノール塩酸塩(150mg、0.99mmol、1.00当量)、TEA(1mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、250mg(62%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):408.20[M+H]+。
エタノール(10mL)中のInt-A6(360mg、1.09mmol、1.10当量)、(S)-2-(ピロリジン-2-イル)エタノール塩酸塩(150mg、0.99mmol、1.00当量)、TEA(1mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、250mg(62%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):408.20[M+H]+。
ステップ4:(S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの合成。
DMF(5mL)中の(S)-5-(2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.49mmol、1.00当量)、6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(132mg、0.50mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(30mg、1.25mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で反応停止処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(26%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):636.29[M+H]+。
DMF(5mL)中の(S)-5-(2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.49mmol、1.00当量)、6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(132mg、0.50mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(30mg、1.25mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で反応停止処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(26%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):636.29[M+H]+。
ステップ5:(S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の(S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(80mg、0.13mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(12.6mg、20%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.15[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.55- 4.48 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 - 3.63 (m, 11H), 3.41- 3.32 (m, 1H), 2.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.03- 1.95 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H)。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の(S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(80mg、0.13mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(12.6mg、20%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.15[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.55- 4.48 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 - 3.63 (m, 11H), 3.41- 3.32 (m, 1H), 2.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.03- 1.95 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H)。
実施例89:6-[4-[2-([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2S)-2-(2-アジドエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成。
トルエン(10mL)中の5-[(2S)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、2.94mmol、1.00当量)、DPPA(1.32g、4.80mmol、1.60当量)、DBU(730mg、4.80mmol、1.60当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(79%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):433.20[M+H]+。
トルエン(10mL)中の5-[(2S)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、2.94mmol、1.00当量)、DPPA(1.32g、4.80mmol、1.60当量)、DBU(730mg、4.80mmol、1.60当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(79%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):433.20[M+H]+。
ステップ2:5-[(2S)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成。
メタノール(10mL)中の5-[(2S)-2-(2-アジドエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(864mg、2.00mmol、1.00当量)、及びPd/C(100mg)の溶液をH2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。固体を濾去した後、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、700mg(粗)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):407.21[M+H]+。
メタノール(10mL)中の5-[(2S)-2-(2-アジドエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(864mg、2.00mmol、1.00当量)、及びPd/C(100mg)の溶液をH2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。固体を濾去した後、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、700mg(粗)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):407.21[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチルN-[2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]カルバメートの合成
エタノール(5mL)中の5-[(2S)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(406mg、1.00mmol、1.00当量)、(Boc)2O(218mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、380mg(75%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):507.26[M+H]+。
エタノール(5mL)中の5-[(2S)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(406mg、1.00mmol、1.00当量)、(Boc)2O(218mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、380mg(75%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):507.26[M+H]+。
ステップ4:tert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-[2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]カルバメートの合成
THF(10mL)中の6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(158mg、0.6mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-[2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]カルバメート(300mg、0.6mmol、1.00当量)、及び水素化ナトリウム(72mg、1.8mmol、3.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、100mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。
THF(10mL)中の6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(158mg、0.6mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-[2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]カルバメート(300mg、0.6mmol、1.00当量)、及び水素化ナトリウム(72mg、1.8mmol、3.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、100mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ5:6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピリミジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-[2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]カルバメート(80mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(20.9mg、38%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):505.23[M+H]+、1HNMR(300 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.30(m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 9H), 3.56 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 3H)。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-[2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]カルバメート(80mg、0.11mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(20.9mg、38%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):505.23[M+H]+、1HNMR(300 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.30(m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 9H), 3.56 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 3H)。
実施例90:(S)-(6-[4-(3-[[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;ギ酸
ステップ1:6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(20mL)中の3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール(1.44g、9.98mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.38g、9.96mmol、1.00当量)、及び炭酸カリウム(2g、14.47mmol、1.50当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮して、2.2g(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):247.16[M+H]+。
DMF(20mL)中の3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール(1.44g、9.98mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.38g、9.96mmol、1.00当量)、及び炭酸カリウム(2g、14.47mmol、1.50当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮して、2.2g(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):247.16[M+H]+。
ステップ2:tert-ブチル(S)-2-([3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(150mL)中の(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(3g、10.74mmol、1.00当量)、及び6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(5.1g、20.71mmol、1.50当量)の溶液に、水素化ナトリウム(1g、41.67mmol、2.00当量)を複数回に分けて添加し、結果として得られた溶液を70℃で6時間撹拌した。混合物を2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテルを用いたシリカゲルカラムに適用して、1g(22%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):430.27[M+H]+。
DMF(150mL)中の(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(3g、10.74mmol、1.00当量)、及び6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(5.1g、20.71mmol、1.50当量)の溶液に、水素化ナトリウム(1g、41.67mmol、2.00当量)を複数回に分けて添加し、結果として得られた溶液を70℃で6時間撹拌した。混合物を2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテルを用いたシリカゲルカラムに適用して、1g(22%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):430.27[M+H]+。
ステップ3:(S)-6-[4-(3-[[ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
ジオキサン/HCl(20mL)中のtert-ブチル(S)-2-([3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、2.33mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集された画分を合わせ、真空下で濃縮して、600mg(78%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):330.22[M+H]+。
ジオキサン/HCl(20mL)中のtert-ブチル(S)-2-([3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、2.33mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集された画分を合わせ、真空下で濃縮して、600mg(78%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):330.22[M+H]+。
ステップ4:(S)-6-[4-(3-[[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
エタノール(20mL)中のInt-A6(600mg、1.82mmol、1.00当量)、(S)-6-[4-(3-[[ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、1.82mmol、1.00当量)、及びTEA(5mL)の溶液を50℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(53%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):622.31[M+H]+。
エタノール(20mL)中のInt-A6(600mg、1.82mmol、1.00当量)、(S)-6-[4-(3-[[ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、1.82mmol、1.00当量)、及びTEA(5mL)の溶液を50℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(53%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):622.31[M+H]+。
ステップ5:(S)-(6-[4-(3-[[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルギ酸塩の合成
ジオキサン(20mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、0.96mmol、1.00当量)、及びTBAF(2.2g、8.41mmol、10.00当量)の溶液を70℃で3日間撹拌した。濃縮した後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、ギ酸塩としての表題化合物(21.8mg、4%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.20[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: δ: 12.35 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.60-4.57 (s, 1 H), 3.62-3.19 (m, 10 H), 2.34 (t, 4 H), 2.24 (t, 2 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.87-1.91 (m, 1 H), 1.55-1.67 (m,. 4 H)。
ジオキサン(20mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、0.96mmol、1.00当量)、及びTBAF(2.2g、8.41mmol、10.00当量)の溶液を70℃で3日間撹拌した。濃縮した後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、ギ酸塩としての表題化合物(21.8mg、4%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.20[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: δ: 12.35 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.60-4.57 (s, 1 H), 3.62-3.19 (m, 10 H), 2.34 (t, 4 H), 2.24 (t, 2 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.87-1.91 (m, 1 H), 1.55-1.67 (m,. 4 H)。
実施例91:6-(4-[2-[メチル([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル])アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-[2-([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
MeCN(13mL)中の5-[(2S)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(260mg、0.64mmol、1.00当量)、Cs2CO3(416mg、1.28mmol、2.00当量)、及び6-[4-(2-ブロモアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(196mg、0.63mmol、1.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、90mg(22%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):635.31[M+H]+。
MeCN(13mL)中の5-[(2S)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(260mg、0.64mmol、1.00当量)、Cs2CO3(416mg、1.28mmol、2.00当量)、及び6-[4-(2-ブロモアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(196mg、0.63mmol、1.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、90mg(22%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):635.31[M+H]+。
ステップ2:6-(4-[2-[メチル([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル])アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
メタノール(5mL)中の6-[4-[2-([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(90mg、0.14mmol、1.00当量)、パラホルムアルデヒド(19mg、0.21mmol、1.50当量)、水酸化カリウム(16mg、0.29mmol、2.00当量)、及びAcOH(0.1mL)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液を60℃でさらに3時間撹拌し、NaBH4(10.7mg、0.28mmol、2.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温でさらに30分間撹拌した。結果として得られた溶液を10mLの水で反応停止処理し、3×10mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、90mg(98%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):649.32[M+H]+。
メタノール(5mL)中の6-[4-[2-([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(90mg、0.14mmol、1.00当量)、パラホルムアルデヒド(19mg、0.21mmol、1.50当量)、水酸化カリウム(16mg、0.29mmol、2.00当量)、及びAcOH(0.1mL)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液を60℃でさらに3時間撹拌し、NaBH4(10.7mg、0.28mmol、2.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温でさらに30分間撹拌した。結果として得られた溶液を10mLの水で反応停止処理し、3×10mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、90mg(98%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):649.32[M+H]+。
ステップ3:6-(4-[2-[メチル([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル])アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)中の6-(4-[2-[メチル([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル])アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.12mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(11.4mg、17.83%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):519.10[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300MHz,) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.77-3.61 (m, 10H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.65-2.43 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H)。
DCM(5mL)中の6-(4-[2-[メチル([2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エチル])アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.12mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(11.4mg、17.83%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):519.10[M+H]+、1HNMR (CD3OD-d4, 300MHz,) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.77-3.61 (m, 10H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.65-2.43 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H)。
実施例92:6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(50mL)中のInt-A6(5g、15.21mmol、1当量)、TEA(4.6g、45.46mmol、2.989当量)、及び2-アミノエタン-1-オール(1.04g、17.03mmol、1.120当量)の溶液を50℃で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(70/30)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.7g(68.84%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):354.14[M+H]+。
EtOH(50mL)中のInt-A6(5g、15.21mmol、1当量)、TEA(4.6g、45.46mmol、2.989当量)、及び2-アミノエタン-1-オール(1.04g、17.03mmol、1.120当量)の溶液を50℃で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(70/30)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.7g(68.84%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):354.14[M+H]+。
ステップ2:メチル(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エノエートの合成
トルエン(20mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、5.66mmol、1当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1.106g、6.18mmol、1.092当量)、Pd2(dba)3(0.52g、0.57mmol、0.100当量)、RuPhos(0.53g、1.14mmol、0.201当量)、及びCs2CO3(3.7g、11.36mmol、2.007当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(40/60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(5.09%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):452.18[M+H]+。
トルエン(20mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、5.66mmol、1当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1.106g、6.18mmol、1.092当量)、Pd2(dba)3(0.52g、0.57mmol、0.100当量)、RuPhos(0.53g、1.14mmol、0.201当量)、及びCs2CO3(3.7g、11.36mmol、2.007当量)の溶液を窒素の雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(40/60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(5.09%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):452.18[M+H]+。
ステップ3:(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エン酸の合成
MeOH(30mL)中のメチル(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エノエート(1.6g、3.54mmol、1当量)、及びLiOH・水(0.743g、17.71mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出した。溶液のpH値をHCl(35%)で6に調整した。固体を濾過によって収集して、300mg(19.35%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):438.16[M+H]+。
MeOH(30mL)中のメチル(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エノエート(1.6g、3.54mmol、1当量)、及びLiOH・水(0.743g、17.71mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mlのEtOAcで抽出した。溶液のpH値をHCl(35%)で6に調整した。固体を濾過によって収集して、300mg(19.35%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):438.16[M+H]+。
ステップ4:6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(4mL)中の(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エン酸(300mg、0.69mmol、1当量)、Int-A4(168.3mg、0.89mmol、1.30当量)、HATU(138.7mg、1.03mmol、1.50当量)、及びDIPEA(178mg、1.38mmol、2.01当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、140mg(33.60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):608.26[M+H]+。
DMF(4mL)中の(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エン酸(300mg、0.69mmol、1当量)、Int-A4(168.3mg、0.89mmol、1.30当量)、HATU(138.7mg、1.03mmol、1.50当量)、及びDIPEA(178mg、1.38mmol、2.01当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、140mg(33.60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):608.26[M+H]+。
ステップ5:6-(4-(2-(4-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)モルホリン-3-イル)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの合成
DCM(8mL)中の6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.25mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(9.5mg、8.06%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):478.44[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 13H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
DCM(8mL)中の6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.25mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(9.5mg、8.06%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):478.44[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 13H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
実施例93異性体A:6-[4-(3-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例93異性体B:6-[4-(3-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレートの合成
0℃のTHF(500mL)中の2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(100g、379.81mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、BH3 .THF(1M、800mL)を液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を0℃の飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、2LのEtOAcで抽出した。結果として得られた混合物を5×500mLの水及び2×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより95g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):250.14[M+H]+。
実施例93異性体B:6-[4-(3-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
0℃のTHF(500mL)中の2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(100g、379.81mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、BH3 .THF(1M、800mL)を液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を0℃の飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、2LのEtOAcで抽出した。結果として得られた混合物を5×500mLの水及び2×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより95g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):250.14[M+H]+。
ステップ2:(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メタノール塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(800mL)中のtert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(95g、381.05mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。これにより63g(89%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):150.09[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(800mL)中のtert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(95g、381.05mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。これにより63g(89%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):150.09[M+H]+
ステップ3:5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(500mL)中の(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メタノール塩酸塩(63g、339.35mmol、1.00当量)、Int-A6(147g、80%)、及びTEA(104mL)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を2LのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×500mLのNH4Cl及び2×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を500mLのEtOAc中に溶解させ、2.5Lのヘキサン中に0℃で液滴添加した。固体を濾過によって収集した。これにより115g(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):442.18[M+H]+。
エタノール(500mL)中の(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メタノール塩酸塩(63g、339.35mmol、1.00当量)、Int-A6(147g、80%)、及びTEA(104mL)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を2LのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×500mLのNH4Cl及び2×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を500mLのEtOAc中に溶解させ、2.5Lのヘキサン中に0℃で液滴添加した。固体を濾過によって収集した。これにより115g(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):442.18[M+H]+。
ステップ4:tert-ブチル3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)プロパノエートの合成
MeCN(1.2L)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(115g、260.46mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(127g、389.79mmol、1.50当量)及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(67g、522.74mmol、2.01当量)を添加した。結果として得られた溶液を35℃で24時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を2LのEtOAcで希釈し、2×500mLの水及び500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより77g(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.26[M+H]+。
MeCN(1.2L)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(115g、260.46mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(127g、389.79mmol、1.50当量)及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(67g、522.74mmol、2.01当量)を添加した。結果として得られた溶液を35℃で24時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を2LのEtOAcで希釈し、2×500mLの水及び500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより77g(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):570.26[M+H]+。
ステップ5:3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)プロパン酸の合成
塩化水素/ジオキサン(1L)中のtert-ブチル3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)プロパノエート(76g、133.40mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を400mLのNH3/MeOH中に溶解させ、室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより50g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.12[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(1L)中のtert-ブチル3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)プロパノエート(76g、133.40mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を400mLのNH3/MeOH中に溶解させ、室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより50g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):384.12[M+H]+。
ステップ6:6-[4-(3-[[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(3-[[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]プロパノイル)-ピペラジン-1イル]-ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(1L)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)プロパン酸(50g、130.44mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(45g、172.31mmol、1.32当量)、DIPEA(116mL)、及びT3P(125mL、EtOAc中50%)を添加した。結果として得られた溶液を30℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣をキラル分取HPLC(CHIRALPAK IF-3、0.46×5cm;3um、(Hex:DCM=5:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0ml/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を灰白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(1L)中の3-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ)プロパン酸(50g、130.44mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(45g、172.31mmol、1.32当量)、DIPEA(116mL)、及びT3P(125mL、EtOAc中50%)を添加した。結果として得られた溶液を30℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣をキラル分取HPLC(CHIRALPAK IF-3、0.46×5cm;3um、(Hex:DCM=5:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0ml/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を灰白色の固体として得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例93異性体A:20.5913g、85%、LCMS(ESI, m/z):554.30[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 5.21 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 8H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H)。Rt=2.690分。
実施例93異性体B:20.7982g、86%、LCMS(ESI, m/z):554.30[M+H]+。Rt=3.263分。
実施例94異性体A:6-[4-[(2R)-2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例94異性体B:6-[4-[(2S)-2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル2-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]メチル)プロプ-2-エノエートの合成
トルエン(16mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)及びNBu4I(93mg、0.25mmol、0.20当量)の溶液に、水素化ナトリウム(91mg、3.79mmol、3.00当量)を添加した。室温で30分後、メチル2-(ブロモメチル)プロプ-2-エノエート(2.24g、12.51mmol、10.00当量)を液滴添加した。結果として得られた溶液を80℃で1.5時間撹拌した。反応物を50mLの水で反応停止処理し、2×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(28/72)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、549mg(88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+。
実施例94異性体B:6-[4-[(2S)-2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
トルエン(16mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1.00当量)及びNBu4I(93mg、0.25mmol、0.20当量)の溶液に、水素化ナトリウム(91mg、3.79mmol、3.00当量)を添加した。室温で30分後、メチル2-(ブロモメチル)プロプ-2-エノエート(2.24g、12.51mmol、10.00当量)を液滴添加した。結果として得られた溶液を80℃で1.5時間撹拌した。反応物を50mLの水で反応停止処理し、2×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(28/72)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、549mg(88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+。
ステップ2:メチル2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
水素の雰囲気下で、メタノール(20mL)中のメチル2-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]メチル)プロプ-2-エノエート(549mg、1.12mmol、1.00当量)及びPd/C(50mg)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、300mg(54%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.22[M+H]+。
水素の雰囲気下で、メタノール(20mL)中のメチル2-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]メチル)プロプ-2-エノエート(549mg、1.12mmol、1.00当量)及びPd/C(50mg)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、300mg(54%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.22[M+H]+。
ステップ3:2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸の合成
THF(4mL)及び水(1mL)中のメチル2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(200mg、0.41mmol、1.00当量)及びLiOH(58mg、2.42mmol、4.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を5mLの水で希釈し、3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液のpH値を塩化水素で4に調整し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、236mgの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):480.21[M+H]+。
THF(4mL)及び水(1mL)中のメチル2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(200mg、0.41mmol、1.00当量)及びLiOH(58mg、2.42mmol、4.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を5mLの水で希釈し、3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液のpH値を塩化水素で4に調整し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、236mgの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):480.21[M+H]+。
ステップ4:2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸の合成
DCM(10mL)中の2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(236mg、0.49mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を30mLのEtOAcで希釈し、5mLの水で抽出し、水層を真空下で濃縮して、200mgの表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+。
DCM(10mL)中の2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(236mg、0.49mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を30mLのEtOAcで希釈し、5mLの水で抽出し、水層を真空下で濃縮して、200mgの表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+。
ステップ5:6-[4-[(2R)-2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(2S)-2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(10mL)中の2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(280mg、0.8mmol、1.00当量)、HATU(305mg、0.8mmol、1.00当量)、DIPEA(310mg、2.4mmol、3.00当量)、及びInt-A4(151mg、0.8mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を10mLの水で希釈し、3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLC及びキラルHPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DMF(10mL)中の2-メチル-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(280mg、0.8mmol、1.00当量)、HATU(305mg、0.8mmol、1.00当量)、DIPEA(310mg、2.4mmol、3.00当量)、及びInt-A4(151mg、0.8mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を10mLの水で希釈し、3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を水/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLC及びキラルHPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例94異性体A:11.6mg、18.4%、LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ 12.35 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70-3.46 (m, 11H)3.40-3.34 (m, 2H), 3.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例94異性体B:18mg、28.5%、LCMS(ESI, m/z):520.25[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 -3.48 (m, 11H), 3.34 -3.15 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.71-1.54 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例95:6-(4-((1R,3S)-3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)シクロブタン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び6-(4-((1S,3R)-3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)シクロブタン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:tert-ブチル(2S)-2-([[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DCM(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2g、9.94mmol、1.00当量)、TEA(2g、19.76mmol、2.00当量)、DMAP(121mg、0.99mmol、0.10当量)、TsCl(2.83g、14.8mmol、1.50当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液に、20mLの飽和重炭酸ナトリウムを添加し、結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×20mLの飽和NH4Clで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2.9g(82%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+356.15。
DCM(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2g、9.94mmol、1.00当量)、TEA(2g、19.76mmol、2.00当量)、DMAP(121mg、0.99mmol、0.10当量)、TsCl(2.83g、14.8mmol、1.50当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液に、20mLの飽和重炭酸ナトリウムを添加し、結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×20mLの飽和NH4Clで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2.9g(82%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+356.15。
ステップ2:tert-ブチル(2S)-2-[[3-(メトキシカルボニル)シクロブトキシ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
THF(20mL)中のメチル3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(800mg、6.15mmol、1.00当量)、NaH(492mg、20.50mmol、2.00当量)、tert-ブチル(2S)-2-([[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、6.19mmol、1.00当量)の溶液を70℃で一晩撹拌した。残渣を20mLの水で反応停止処理し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×20mLの飽和NH4Clで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、250mg(13%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+314.19。
THF(20mL)中のメチル3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(800mg、6.15mmol、1.00当量)、NaH(492mg、20.50mmol、2.00当量)、tert-ブチル(2S)-2-([[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、6.19mmol、1.00当量)の溶液を70℃で一晩撹拌した。残渣を20mLの水で反応停止処理し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×20mLの飽和NH4Clで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、250mg(13%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+314.19。
ステップ3:メチル3-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート塩酸塩
ジオキサン/HCl(15mL、4M)中のtert-ブチル(2S)-2-[[3-(メトキシカルボニル)シクロブトキシ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.80mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、250mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+250.11。
ジオキサン/HCl(15mL、4M)中のtert-ブチル(2S)-2-[[3-(メトキシカルボニル)シクロブトキシ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.80mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、250mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+250.11。
ステップ4:メチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート
EtOH(15mL)中のInt-A6(262mg、0.80mmol、1.00当量)、TEA(242mg、2.39mmol、3.00当量)、メチル3-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート塩酸塩(250mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、320mg(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+506.22。
EtOH(15mL)中のInt-A6(262mg、0.80mmol、1.00当量)、TEA(242mg、2.39mmol、3.00当量)、メチル3-[(2S)-ピロリジン-2-イルメトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート塩酸塩(250mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、320mg(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+506.22。
ステップ5:メチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート
DCM(20mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート(320mg、0.63mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、260mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+376.16。
DCM(20mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート(320mg、0.63mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、260mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+376.16。
ステップ6:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボン酸
MeOH(20mL)及び水(4mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート(260mg、0.69mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(200mg、4.77mmol、5.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(2M)で4に調整した。結果として得られた溶液を濾過し、固体を収集して、115mg(46%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+362.12。
MeOH(20mL)及び水(4mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボキシレート(260mg、0.69mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(200mg、4.77mmol、5.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(2M)で4に調整した。結果として得られた溶液を濾過し、固体を収集して、115mg(46%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+362.12。
ステップ7:6-(4-((1R,3S)-3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)シクロブタン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び6-(4-((1S,3R)-3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)シクロブタン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
DMF(8mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボン酸(100mg、0.28mmol、1.00当量)、DIPEA(107mg、0.83mmol、3.00当量)、Int-A4(68mg、0.36mmol、1.10当量)、HATU(116mg、0.31mmol、1.10当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH(50:50)の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A、LCMS:[M+H]+532.22;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.43 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.33 (m, 1H), 4.04 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 7H), 3.57 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 3H), 1.74 (tt, J = 17.3, 6.0 Hz, 2H)。tR=3.607分。異性体B、LCMS:[M+H]+532.22;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.43 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 7H), 3.56 (dt, J = 10.7, 4.0 Hz, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 2H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 - 1.80 (m, 3H), 1.74 (td, J = 11.3, 7.1 Hz, 2H)。tR=5.473分。
DMF(8mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]シクロブタン-1-カルボン酸(100mg、0.28mmol、1.00当量)、DIPEA(107mg、0.83mmol、3.00当量)、Int-A4(68mg、0.36mmol、1.10当量)、HATU(116mg、0.31mmol、1.10当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH(50:50)の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A、LCMS:[M+H]+532.22;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.43 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.33 (m, 1H), 4.04 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 7H), 3.57 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 3H), 1.74 (tt, J = 17.3, 6.0 Hz, 2H)。tR=3.607分。異性体B、LCMS:[M+H]+532.22;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.43 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 7H), 3.56 (dt, J = 10.7, 4.0 Hz, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 2H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 - 1.80 (m, 3H), 1.74 (td, J = 11.3, 7.1 Hz, 2H)。tR=5.473分。
実施例96:6-[4-[(3Z)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-3-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート
トルエン(16mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.52mmol、1.00当量)、Cs2CO3(995mg、3.05mmol、2.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(28mg、0.05当量)、RockPhos(71mg、0.10当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1.36g、7.60mmol、5.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、370mg(49%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+492.21。
トルエン(16mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.52mmol、1.00当量)、Cs2CO3(995mg、3.05mmol、2.00当量)、[Pd(アリ(ally))Cl]2(28mg、0.05当量)、RockPhos(71mg、0.10当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1.36g、7.60mmol、5.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、370mg(49%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+492.21。
ステップ2:(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エン酸
MeOH(1.5mL)及び水(1.5mL)中のメチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(350mg、0.71mmol、1.00当量)、LiOH(30mg、1.25mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+478.19。
MeOH(1.5mL)及び水(1.5mL)中のメチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(350mg、0.71mmol、1.00当量)、LiOH(30mg、1.25mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+478.19。
ステップ3:(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エン酸
TFA(2mL)及びDCM(10mL)中の(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エン酸(200mg、0.42mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、90mg(62%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+348.11。
TFA(2mL)及びDCM(10mL)中の(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エン酸(200mg、0.42mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、90mg(62%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+348.11。
ステップ4:6-[4-[(3Z)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-3-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(2mL)中の(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エン酸(80mg、0.23mmol、1当量)、DIPEA(119.1mg、0.92mmol、4当量)、HATU(87.6mg、0.23mmol、1.00当量)、Int-A4(43.4mg、0.23mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A(4.2mg、3.5%)。LCMS:[M+H]+518.20;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.45 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 8H), 3.57 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.2,0.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.60 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 1H)。異性体B(604mg、5.4%)、LCMS:[M+H]+518.20;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.46 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 15.2, 2.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 10H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H)。
DMF(2mL)中の(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エン酸(80mg、0.23mmol、1当量)、DIPEA(119.1mg、0.92mmol、4当量)、HATU(87.6mg、0.23mmol、1.00当量)、Int-A4(43.4mg、0.23mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A(4.2mg、3.5%)。LCMS:[M+H]+518.20;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.45 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 8H), 3.57 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.2,0.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.60 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 1H)。異性体B(604mg、5.4%)、LCMS:[M+H]+518.20;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.46 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 15.2, 2.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 10H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H)。
実施例97:6-[4-[4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル
窒素下で、トルエン(3mL)中の5-[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.76mmol、1.00当量)、4-ブロモ安息香酸メチル(242mg、1.13mmol、1.50当量)、Pd[(アリル)Cl2]2(30mg、0.10当量)、RockPhos(60mg、0.20当量)、及びCs2CO3(480mg、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのEtOAcで希釈し、3×40mLのH2Oで洗浄し、次いで、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(46/54、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、330mg(82%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+528.21。
窒素下で、トルエン(3mL)中の5-[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.76mmol、1.00当量)、4-ブロモ安息香酸メチル(242mg、1.13mmol、1.50当量)、Pd[(アリル)Cl2]2(30mg、0.10当量)、RockPhos(60mg、0.20当量)、及びCs2CO3(480mg、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのEtOAcで希釈し、3×40mLのH2Oで洗浄し、次いで、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(46/54、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、330mg(82%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+528.21。
ステップ2:メチル4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
水素雰囲気下で、MeOH(10mL)中の4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル(295mg、0.56mmol、1.00当量)及びRh/Al2O3(600mg、2.00当量)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、310mgの(粗)表題化合物を黄緑色の油として得た。LCMS:[M+H]+534.25。
水素雰囲気下で、MeOH(10mL)中の4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)安息香酸メチル(295mg、0.56mmol、1.00当量)及びRh/Al2O3(600mg、2.00当量)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、310mgの(粗)表題化合物を黄緑色の油として得た。LCMS:[M+H]+534.25。
ステップ3:4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸
水(0.5mL)及びTHF(2.5mL)中のメチル4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(290mg、0.54mmol、1.00当量)及びLiOH(136mg)の溶液を40℃で16時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、145mg(51%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+520.24。
水(0.5mL)及びTHF(2.5mL)中のメチル4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(290mg、0.54mmol、1.00当量)及びLiOH(136mg)の溶液を40℃で16時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、145mg(51%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+520.24。
ステップ4:4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸
DCM(2.5mL)中の4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(145mg、0.28mmol、1.00当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、120mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+390.16。
DCM(2.5mL)中の4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(145mg、0.28mmol、1.00当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、120mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+390.16。
ステップ5:6-[4-[4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中の4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(120mg、0.31mmol、1.00当量)、Int-A4(62mg、0.33mmol、1.10当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、及びDIPEA(77mg、0.60mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体(13.8mg、8%)として得た。LCMS:[M+H]+560.30。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 11H), 3.59 - 3.43 (m, 4H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 5H), 1.55 (t, J = 12.9 Hz, 4H)。
DMF(5mL)中の4-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(120mg、0.31mmol、1.00当量)、Int-A4(62mg、0.33mmol、1.10当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、及びDIPEA(77mg、0.60mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体(13.8mg、8%)として得た。LCMS:[M+H]+560.30。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 11H), 3.59 - 3.43 (m, 4H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 5H), 1.55 (t, J = 12.9 Hz, 4H)。
実施例98:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート
THF(100mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(実施例31、ステップ1;1.97g、5.01mmol、1.00当量)、NaH(2g、83.3mmol、10.0当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.72g、20.0mmol、4.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を200mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×150mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/1、v/v)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、700mg(29%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+480.21。
THF(100mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(実施例31、ステップ1;1.97g、5.01mmol、1.00当量)、NaH(2g、83.3mmol、10.0当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.72g、20.0mmol、4.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を200mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×150mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/1、v/v)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、700mg(29%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+480.21。
ステップ2:メチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート
HCl/ジオキサン(30mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(700mg、1.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、500mgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+350.12。
HCl/ジオキサン(30mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(700mg、1.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、500mgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+350.12。
ステップ3:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(propanoic)
MeOH(20mL)及び水(5mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(500mg、1.43mmol、1.00当量)、LiOH(171mg、7.41mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、120mgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+336.11。
MeOH(20mL)及び水(5mL)中のメチル3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(500mg、1.43mmol、1.00当量)、LiOH(171mg、7.41mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、120mgの表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+336.11。
ステップ4:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(110mg、0.33mmol、1.00当量)、HATU(125mg、0.33mmol、1.00当量)、DIPEA(170mg、1.32mmol、4.00当量)、Int-A(62mg、0.33mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(77.7mg、47%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+506.20、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.42-8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 12H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (td, J = 5.9, 2.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.18 (dr, 1H), 1.98 - 1.93 (p, J = 5.4, 4.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (br s, 2H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(110mg、0.33mmol、1.00当量)、HATU(125mg、0.33mmol、1.00当量)、DIPEA(170mg、1.32mmol、4.00当量)、Int-A(62mg、0.33mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(77.7mg、47%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+506.20、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.42-8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 12H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (td, J = 5.9, 2.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.18 (dr, 1H), 1.98 - 1.93 (p, J = 5.4, 4.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (br s, 2H)。
実施例99:N-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミド。
ステップ1:tert-ブチルN-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]カルバメートの合成。
DMF(45mL)中のtert-ブチルN-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(2.26g、10.50mmol、1.05当量)、水素化ナトリウム(440mg、18.3mmol、1.10当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.38g、9.96mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、2g(63%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):318.18[M+H]+
DMF(45mL)中のtert-ブチルN-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(2.26g、10.50mmol、1.05当量)、水素化ナトリウム(440mg、18.3mmol、1.10当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.38g、9.96mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、2g(63%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):318.18[M+H]+
ステップ2:6-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)ニコチノニトリル塩化水素の合成
塩化水素/ジオキサン(3mL)中のtert-ブチルN-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]カルバメート(146mg、0.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で6分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.2g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):218.13[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(3mL)中のtert-ブチルN-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]カルバメート(146mg、0.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で6分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.2g(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):218.13[M+H]+
ステップ3:N-[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミドの合成
DMF(40mL)中の6-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)ニコチノニトリル塩化水素(52mg、0.24mmol、1.20当量)、3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(70mg、0.21mmol、1.00当量)、HATU(100mg、0.26mmol、1.50当量)、DIPEA(62mg、0.48mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(46.3mg、41%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):535.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.15(s、1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 5H), 3.49 - 3.34(m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 3H), 2.06 - 1.97(m, 3H), 1.74 - 1.57(m, 4H), 1.44 - 1.39 (m, 2H)。
DMF(40mL)中の6-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)ニコチノニトリル塩化水素(52mg、0.24mmol、1.20当量)、3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(70mg、0.21mmol、1.00当量)、HATU(100mg、0.26mmol、1.50当量)、DIPEA(62mg、0.48mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(46.3mg、41%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):535.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.15(s、1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 5H), 3.49 - 3.34(m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 3H), 2.06 - 1.97(m, 3H), 1.74 - 1.57(m, 4H), 1.44 - 1.39 (m, 2H)。
実施例100:6-[(3R)-3-メチル-4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[(3S)-3-メチル-4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、5.37mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(690mg、4.98mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.4g、10.13mmol、2.00当量)、NMP(20mL)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を100mlの水によって反応停止処理し、2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、1.2g(78%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):303.15[M+H]+
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、5.37mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(690mg、4.98mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.4g、10.13mmol、2.00当量)、NMP(20mL)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を100mlの水によって反応停止処理し、2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、1.2g(78%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):303.15[M+H]+
ステップ2:6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の合成
tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.2g、4.16mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(10mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。固体を濾過によって収集して、800mg(86%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.22[M+H]+
tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.2g、4.16mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(10mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。固体を濾過によって収集して、800mg(86%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.22[M+H]+
ステップ3:6-[(3R)-3-メチル-4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[(3S)-3-メチル-4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(60mg、0.25mmol、1.00当量)、HATU(110mg、0.29mmol、1.00当量)、DIPEA(1mL)、DMF(2mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A(6.0mg、15%)。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.07(s, 1 H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.60-4.30 (m, 2 H), 4.25-4.18(m, 2 H), 4.01-3.80(br, 1 H), 3.72-3.58(m, 2 H),3.50-3.10(m, 7H), 2.62-3.32(m, 2 H), 2.15-2.01(br, 1 H), 1.98-1.82(br, 1 H), 1.68-1.73(m, 2 H), 1.12-1.23(d, J = 8.8 Hz, 3 H)。tR=1.238分(CHIRALPAK IG、20×250mm、5um、Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.7mg、12%)。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、tR=1.233分(CHIRAL Cellulose-SB、0.46×15cm;5um、Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。1HTME-NMR (DMSO-d6, 353k、400 MHz) δ: 12.07(s, 1 H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.60-4.30 (m, 2 H), 4.25-4.18(m, 2 H), 4.01-3.80(br, 1 H), 3.72-3.58(m, 2 H),3.50-3.10(m, 7H), 2.62-3.32(m, 2 H), 2.15-2.01(br, 1 H), 1.98-1.82(br, 1 H), 1.68-1.73(m, 2 H), 1.12-1.23(d, J = 8.8 Hz, 3 H)。
3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(60mg、0.25mmol、1.00当量)、HATU(110mg、0.29mmol、1.00当量)、DIPEA(1mL)、DMF(2mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A(6.0mg、15%)。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.07(s, 1 H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.60-4.30 (m, 2 H), 4.25-4.18(m, 2 H), 4.01-3.80(br, 1 H), 3.72-3.58(m, 2 H),3.50-3.10(m, 7H), 2.62-3.32(m, 2 H), 2.15-2.01(br, 1 H), 1.98-1.82(br, 1 H), 1.68-1.73(m, 2 H), 1.12-1.23(d, J = 8.8 Hz, 3 H)。tR=1.238分(CHIRALPAK IG、20×250mm、5um、Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.7mg、12%)。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、tR=1.233分(CHIRAL Cellulose-SB、0.46×15cm;5um、Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。1HTME-NMR (DMSO-d6, 353k、400 MHz) δ: 12.07(s, 1 H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.60-4.30 (m, 2 H), 4.25-4.18(m, 2 H), 4.01-3.80(br, 1 H), 3.72-3.58(m, 2 H),3.50-3.10(m, 7H), 2.62-3.32(m, 2 H), 2.15-2.01(br, 1 H), 1.98-1.82(br, 1 H), 1.68-1.73(m, 2 H), 1.12-1.23(d, J = 8.8 Hz, 3 H)。
実施例101:6-[5-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中のtert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(1g、4.71mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(651mg、4.70mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、940mg(63%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):315.17[M+H]+
DMF(10mL)中のtert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(1g、4.71mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(651mg、4.70mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、940mg(63%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):315.17[M+H]+
ステップ2:6-[2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(300mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、180mg(75%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.12[M-Cl]+
塩化水素/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(300mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、180mg(75%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.12[M-Cl]+
ステップ3:6-[5-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(86mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(42.7mg、27%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.39 - 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.55-6.65 (dr, 1H), 5.05 (dr, 1H), 4.56 - 4.49 (dr, 2H), 3.79 - 3.36 (m, 10H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 2.17 (dr, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.69 - 1.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(86mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(42.7mg、27%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.39 - 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.55-6.65 (dr, 1H), 5.05 (dr, 1H), 4.56 - 4.49 (dr, 2H), 3.79 - 3.36 (m, 10H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 2.17 (dr, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.69 - 1.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
実施例102:6-[3-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中のtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1g、4.71mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、5-クロロピリジン-2-カルボニトリル(651mg、4.67mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を3×20mLのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(68%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):315.17[M+H]+
DMF(10mL)中のtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1g、4.71mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、5-クロロピリジン-2-カルボニトリル(651mg、4.67mmol、1.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を3×20mLのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(68%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):315.17[M+H]+
ステップ2:6-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の合成
ジオキサン/HCl(10mL)中のtert-ブチル8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(300mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、170mg(83%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.12[M-Cl]+
ジオキサン/HCl(10mL)中のtert-ブチル8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(300mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、170mg(83%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.12[M-Cl]+
ステップ3:6-[3-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(86mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(85.4mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H),4.85 (m,1H) 4.71 (dr, 2H), 4.55 (dr, 1H), 4.27-4.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 5H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.91-2.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.03-2.01 (dr, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 4H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(86mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(85.4mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.22[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H),4.85 (m,1H) 4.71 (dr, 2H), 4.55 (dr, 1H), 4.27-4.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 5H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.91-2.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.03-2.01 (dr, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 4H)。
実施例103:6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル8-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートの合成
NMP(10mL)中のtert-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(300mg、1.25mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(345mg、2.49mmol、2.00当量)、及び炭酸カリウム(345mg、2.50mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を45mLの水で希釈し、2×20mLのEtOAcで抽出し、次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、650mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):343.21[M+H]+
NMP(10mL)中のtert-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(300mg、1.25mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(345mg、2.49mmol、2.00当量)、及び炭酸カリウム(345mg、2.50mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を45mLの水で希釈し、2×20mLのEtOAcで抽出し、次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、650mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):343.21[M+H]+
ステップ2:6-[2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル8-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(640mg、1.87mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1g(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):243.16[M+H]+。
DCM(5mL)中のtert-ブチル8-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(640mg、1.87mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1g(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):243.16[M+H]+。
ステップ3:6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の6-[2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(109mg、0.45mmol、1.50当量)、3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、及びDIPEA(77mg、0.60mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(97mg、58%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):560.30[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300MHz) δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 11H), 3.59-3.43 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 5H), 1.55 (t, J = 12.9 Hz, 4H)。
DMF(2mL)中の6-[2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(109mg、0.45mmol、1.50当量)、3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、及びDIPEA(77mg、0.60mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(97mg、58%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):560.30[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300MHz) δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 11H), 3.59-3.43 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 5H), 1.55 (t, J = 12.9 Hz, 4H)。
実施例104:6-[8-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル2-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの合成
NMP(20mL)中のtert-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(300mg、1.25mmol、1.00当量)、K2CO3(345mg、2.50mmol、2.00当量)及び6-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(465mg、2.54mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、220mg(51%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):343.21[M+H]+。
NMP(20mL)中のtert-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(300mg、1.25mmol、1.00当量)、K2CO3(345mg、2.50mmol、2.00当量)及び6-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(465mg、2.54mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、220mg(51%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):343.21[M+H]+。
ステップ2:6-[2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(7mL)中のtert-ブチル2-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(200mg、0.58mmol、1.00当量)及びTFA(1.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、155mg(57.5%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):243.16[M+H]+。
DCM(7mL)中のtert-ブチル2-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(200mg、0.58mmol、1.00当量)及びTFA(1.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、155mg(57.5%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):243.16[M+H]+。
ステップ3:6-[8-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(15mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.20当量)、HATU(100mg、0.26mmol、1.00当量)、DIPEA(67mg、0.52mmol、2.00当量)、及び6-[2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(51mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(45.6mg、45.6%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):560.15[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.82-3.36 (m, 14H), 2.61(d, J = 4.8Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.05-1.97 (m,3H), 1.76-1.57 (m,6H)。
DMF(15mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.20当量)、HATU(100mg、0.26mmol、1.00当量)、DIPEA(67mg、0.52mmol、2.00当量)、及び6-[2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(51mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(45.6mg、45.6%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):560.15[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.82-3.36 (m, 14H), 2.61(d, J = 4.8Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.05-1.97 (m,3H), 1.76-1.57 (m,6H)。
実施例105:6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル7-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートの合成
NMP(20mL)中のtert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(300mg、1.33mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(495mg、3.57mmol、2.00当量)、及びK2CO3(375mg、2.71mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、336mg(77%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):329.19[M+H]+。
NMP(20mL)中のtert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(300mg、1.33mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(495mg、3.57mmol、2.00当量)、及びK2CO3(375mg、2.71mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、336mg(77%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):329.19[M+H]+。
ステップ2:6-[2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(7mL)中のtert-ブチル7-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(316mg、0.96mmol、1当量)及びTFA(1.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を濃縮して、198mg(90.14%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):229.14[M+H]+。
DCM(7mL)中のtert-ブチル7-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(316mg、0.96mmol、1当量)及びTFA(1.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を濃縮して、198mg(90.14%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):229.14[M+H]+。
ステップ3:6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(15mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.20当量)、HATU(100mg、0.26mmol、1.00当量)、DIPEA(66mg、0.51mmol、2.00当量)、及び6-[2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(58mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(73.5mg、53.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):546.15[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (d, J = 2.4, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.80-3.61 (m, 10H), 3.43 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.23 (t, J = 5.4Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 6H)。
DMF(15mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.20当量)、HATU(100mg、0.26mmol、1.00当量)、DIPEA(66mg、0.51mmol、2.00当量)、及び6-[2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(58mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(73.5mg、53.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):546.15[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (d, J = 2.4, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.80-3.61 (m, 10H), 3.43 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.23 (t, J = 5.4Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 6H)。
実施例106:(S)-6-(4-(3-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの合成
NMP(20mL)中のtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.5g、7.49mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.174g、8.47mmol、1.05当量)、炭酸カリウム(3.353g、24.26mmol、3.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlのH2Oで反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2g(88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):303.17[M+H]+
NMP(20mL)中のtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.5g、7.49mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1.174g、8.47mmol、1.05当量)、炭酸カリウム(3.353g、24.26mmol、3.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlのH2Oで反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2g(88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):303.17[M+H]+
ステップ2:6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1g、3.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、225mg(34%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.12[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1g、3.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、225mg(34%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.12[M+H]+
ステップ3:(S)-6-(4-(3-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ニコチノニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(72.72mg、0.36mmol、1.20当量)、HATU(171mg、0.45mmol、1.50当量)、DIPEA(116.1mg、0.90mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(139mg、90%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.15[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ:8.41 (t, J = 3.2Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.1 Hz,5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 9H), 3.62- 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.55- 2.54 (m, 2H), 2.05 (s, 1H),1.94 - 1.91 (m, 3H), 1.89 -1.68 (m, 2H)。
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(72.72mg、0.36mmol、1.20当量)、HATU(171mg、0.45mmol、1.50当量)、DIPEA(116.1mg、0.90mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(139mg、90%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.15[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ:8.41 (t, J = 3.2Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.1 Hz,5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 9H), 3.62- 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.55- 2.54 (m, 2H), 2.05 (s, 1H),1.94 - 1.91 (m, 3H), 1.89 -1.68 (m, 2H)。
実施例107:6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)アゼチジン-3-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中のtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(1g、5.81mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.6g、11.58mmol、2.00当量)、及び5-クロロピリジン-2-カルボニトリル(801mg、5.74mmol、1.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(19%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):275.32[M+H]+
DMF(10mL)中のtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(1g、5.81mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.6g、11.58mmol、2.00当量)、及び5-クロロピリジン-2-カルボニトリル(801mg、5.74mmol、1.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(19%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):275.32[M+H]+
ステップ2:6-[(アゼチジン-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(264mg、0.96mmol、1.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、170mg(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):175.20[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(264mg、0.96mmol、1.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、170mg(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):175.20[M+H]+
ステップ3:6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)アゼチジン-3-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、及び6-[(アゼチジン-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(74mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取によって精製することにより、表題化合物(94.7mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.20[M+H]+、1H-NMR (CD3OD, 400MHz)δ: 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.47 (dt, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 17.8, 8.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m,2H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、及び6-[(アゼチジン-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(74mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取によって精製することにより、表題化合物(94.7mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.20[M+H]+、1H-NMR (CD3OD, 400MHz)δ: 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.47 (dt, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 17.8, 8.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m,2H)。
実施例108:6-[6-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中のtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(500mg、2.52mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.05mg、0.01mmol、3.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(383.3mg、2.77mmol、1.10当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mlの水で反応停止処理した。次いで、溶液を(3×50mL)EtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣をEtOAc/ヘキサン(50:50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、360mg(48%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):301.17[M+H]+
DMF(10mL)中のtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(500mg、2.52mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.05mg、0.01mmol、3.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(383.3mg、2.77mmol、1.10当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mlの水で反応停止処理した。次いで、溶液を(3×50mL)EtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣をEtOAc/ヘキサン(50:50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、360mg(48%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):301.17[M+H]+
ステップ2:6-[2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(10mL)中のtert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(300mg、1.00mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、180mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):201.12[M+H]+
DCM(10mL)中のtert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(300mg、1.00mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、180mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):201.12[M+H]+
ステップ3:6-[6-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の6-[2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.50mmol、1.00当量)、HATU(136mg、0.36mmol、1.20当量)、DIPEA(115mg、0.89mmol、3.00当量)、3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(72mg、0.21mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(42.7mg、17%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):518.10[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 6H), 4.17 (s, 2H), 3.86 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H)。
DMF(3mL)中の6-[2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.50mmol、1.00当量)、HATU(136mg、0.36mmol、1.20当量)、DIPEA(115mg、0.89mmol、3.00当量)、3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(72mg、0.21mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(42.7mg、17%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):518.10[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 6H), 4.17 (s, 2H), 3.86 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H)。
実施例109:6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートの合成
NMP(10mL)中のtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(300mg、1.41mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(390mg、2.81mmol、2.00当量)、及びK2CO3(390mg、2.82mmol、2.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(40/60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、380mg(86%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):315.17[M+H]+。
NMP(10mL)中のtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(300mg、1.41mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(390mg、2.81mmol、2.00当量)、及びK2CO3(390mg、2.82mmol、2.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(40/60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、380mg(86%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):315.17[M+H]+。
ステップ2:6-[2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(20mL)中のtert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(360mg、1.15mmol、1.00当量)及びTFA(4mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、730mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.12[M+H]+。
DCM(20mL)中のtert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(360mg、1.15mmol、1.00当量)及びTFA(4mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、730mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):215.12[M+H]+。
ステップ3:6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(8mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(113mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(116mg、0.90mmol、3.00当量)、及び6-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イルピリジン-3-カルボニトリル(96mg、0.45mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を30mLのH2Oで希釈し、3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(22.6mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.10[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.36 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 8H), 3.38-3.36(m,1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 5H), 1.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 2H)。
DMF(8mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(113mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(116mg、0.90mmol、3.00当量)、及び6-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イルピリジン-3-カルボニトリル(96mg、0.45mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を30mLのH2Oで希釈し、3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(22.6mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.10[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.36 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 8H), 3.38-3.36(m,1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 5H), 1.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 2H)。
実施例110:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボキシレートの合成
NMP(10mL)中のtert-ブチルオクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボキシレート(200mg、0.94mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(260mg、1.88mmol、2.00当量)、及びK2CO3(260mg、1.88mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、284mg(96%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):315.18[M+H]+。
NMP(10mL)中のtert-ブチルオクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボキシレート(200mg、0.94mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(260mg、1.88mmol、2.00当量)、及びK2CO3(260mg、1.88mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を200mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、284mg(96%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):315.18[M+H]+。
ステップ2:6-[オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボキシレート(238mg、0.76mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、150mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):215.13[M+H]+。
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボキシレート(238mg、0.76mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、150mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):215.13[M+H]+。
ステップ3:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(10mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.50当量)、HATU(113mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(77mg、0.60mmol、2.00当量)、及び6-[オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.47mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(46.7mg、19.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.10[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 3H), 3.78 -3.36 (m, 10H), 2.59 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.40-1.97 (m, 6H), 1.82-1.69 (m, 2H)。
DMF(10mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.50当量)、HATU(113mg、0.30mmol、1.00当量)、DIPEA(77mg、0.60mmol、2.00当量)、及び6-[オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.47mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(46.7mg、19.0%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.10[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 3H), 3.78 -3.36 (m, 10H), 2.59 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.40-1.97 (m, 6H), 1.82-1.69 (m, 2H)。
実施例111:6-[7-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル7-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレートの合成
DMF(30mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(610mg、4.40mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.2g、8.68mmol、3.00当量)、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(1g、4.42mmol、1.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理した。次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.2g(83.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):329.20[M+H]+
DMF(30mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(610mg、4.40mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.2g、8.68mmol、3.00当量)、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(1g、4.42mmol、1.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理した。次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.2g(83.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):329.20[M+H]+
ステップ2:6-[2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル7-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(118mg、0.36mmol、1.00当量)の溶液を室温で20分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、100mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):229.14[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル7-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(118mg、0.36mmol、1.00当量)の溶液を室温で20分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、100mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):229.14[M+H]+
ステップ3:6-[7-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(5mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(77.4mg、0.60mmol、2.00当量)、6-[2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(82mg、0.36mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(75.1mg、46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):546.20[M+H]+、1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.45(m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.61(m, 6H), 3.57 - 3.49(m, 4H), 3.48 - 3.39(m, 3H), 2.53 - 2.50(m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.92(m, 5H), 1.83 - 1.53(m, 2H)。
DMF(5mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(77.4mg、0.60mmol、2.00当量)、6-[2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(82mg、0.36mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(75.1mg、46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):546.20[M+H]+、1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.45(m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.61(m, 6H), 3.57 - 3.49(m, 4H), 3.48 - 3.39(m, 3H), 2.53 - 2.50(m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.92(m, 5H), 1.83 - 1.53(m, 2H)。
実施例112:6-((1S,4S)-5-(3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ニコチノニトリル、及び6-((1R,4R)-5-(3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:tert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中のtert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(600mg、3.03mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(460mg、3.32mmol、1.10当量)、炭酸カリウム(1.254g、17.16mmol、3.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、770mg(85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):301.16[M+H]+
DMF(10mL)中のtert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(600mg、3.03mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(460mg、3.32mmol、1.10当量)、炭酸カリウム(1.254g、17.16mmol、3.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、770mg(85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):301.16[M+H]+
ステップ2:6-[2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(740mg、2.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、480mg(粗)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):201.11[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(740mg、2.46mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、480mg(粗)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):201.11[M+H]+
ステップ3:6-((1S,4S)-5-(3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ニコチノニトリル、及び6-((1R,4R)-5-(3-(((S)-1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ニコチノニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、6-[2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(72mg、0.36mmol、1.20当量)、HATU(171mg、0.45mmol、1.50当量)、DIEA(116.1mg、0.90mmol、3.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A(11.4mg、20%)、LCMS(ESI, m/z):518.15[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.69 - 4.42 (m, 1H), 3.95 - 3.30 (m, 9H), 2.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 4H),1.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。tR=5.199分(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×10cm;3um、Hex(20mMNH3):EtOH=60:40、1.0mL/分)。異性体B(19mg、20%)、LCMS(ESI, m/z):518.15[M+H]+、tR=6.858分((CHIRAL Cellulose-SB、0.46×10cm;3um、Hex(20mMNH3):EtOH=60:40、1.0mL/分)
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、6-[2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(72mg、0.36mmol、1.20当量)、HATU(171mg、0.45mmol、1.50当量)、DIEA(116.1mg、0.90mmol、3.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を白色の固体として得た。異性体A(11.4mg、20%)、LCMS(ESI, m/z):518.15[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.69 - 4.42 (m, 1H), 3.95 - 3.30 (m, 9H), 2.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 4H),1.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。tR=5.199分(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×10cm;3um、Hex(20mMNH3):EtOH=60:40、1.0mL/分)。異性体B(19mg、20%)、LCMS(ESI, m/z):518.15[M+H]+、tR=6.858分((CHIRAL Cellulose-SB、0.46×10cm;3um、Hex(20mMNH3):EtOH=60:40、1.0mL/分)
実施例113:(S)-6-[5-(3-[[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレートの合成
tert-ブチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(1g、4.71mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(650mg、4.69mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、NMP(20mL)の溶液。結果として得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、1.1g(74%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):315.25[M+H]+
tert-ブチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(1g、4.71mmol、1.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(650mg、4.69mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、2.00当量)、NMP(20mL)の溶液。結果として得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、1.1g(74%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):315.25[M+H]+
ステップ2:6-[オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩化水素の合成
tert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(860mg、2.74mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(10mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、500mg(85%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):215.22[M+H]+
tert-ブチル5-(5-シアノピリジン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(860mg、2.74mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(10mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、500mg(85%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):215.22[M+H]+
ステップ3:(S)-6-[5-(3-[[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
(S)-3-[[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(170mg、0.51mmol、1.00当量)、6-[オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩化水素(200mg、0.93mmol、1.00当量)、HATU(190mg、0.50mmol、1.00当量)、DIEA(1mL)、DMF(4mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(49.3mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.35(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 8.00(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.54(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.49-4.51(m, 1 H), 4.01-3.46(m, 12 H), 3.26-3.20(m, 2 H), 3.11-2.90(m, 2 H), 2.46-2.38(m, 2 H), 2.10-2.03(m, 1 H), 1.92-1.88(m, 1 H), 1.65-1.78(m, 2 H)。tR=2.648分(XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm、5um、水(NH4HCO3):CH3CN=70:30、1.0mL/分)
(S)-3-[[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(170mg、0.51mmol、1.00当量)、6-[オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩化水素(200mg、0.93mmol、1.00当量)、HATU(190mg、0.50mmol、1.00当量)、DIEA(1mL)、DMF(4mL)の溶液。結果として得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(49.3mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):510.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.35(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 8.00(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.54(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.49-4.51(m, 1 H), 4.01-3.46(m, 12 H), 3.26-3.20(m, 2 H), 3.11-2.90(m, 2 H), 2.46-2.38(m, 2 H), 2.10-2.03(m, 1 H), 1.92-1.88(m, 1 H), 1.65-1.78(m, 2 H)。tR=2.648分(XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm、5um、水(NH4HCO3):CH3CN=70:30、1.0mL/分)
実施例114:N-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミド
ステップ1:tert-ブチルN-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメートの合成
DMF(20mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(690mg、4.98mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.38g、9.98mmol、2.00当量)、tert-ブチルN-(ピペリジン-4-イル)カルバメート(1g、4.99mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理した。次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.5g(99%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.18[M+H]+
DMF(20mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(690mg、4.98mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.38g、9.98mmol、2.00当量)、tert-ブチルN-(ピペリジン-4-イル)カルバメート(1g、4.99mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理した。次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.5g(99%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.18[M+H]+
ステップ2:6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメート(118mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、79mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.13[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメート(118mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、79mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.13[M+H]+
ステップ3:N-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミドの合成
DMF(10mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(147mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.39mmol、1.30当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(72.2mg、47%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.61 - 4.48(m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.57 (m, 5H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.02(m, 1H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.10(m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.85(m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H),1.62 - 1.56(m, 2H)。
DMF(10mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(147mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.39mmol、1.30当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(72.2mg、47%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.61 - 4.48(m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.57 (m, 5H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.02(m, 1H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.10(m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.85(m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H),1.62 - 1.56(m, 2H)。
実施例115:N-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミド
ステップ1:tert-ブチルN-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメートの合成
DMF(20mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1g、7.22mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(2g、14.47mmol、2.00当量)、tert-ブチルN-(ピペリジン-4-イル)カルバメート(1.45g、7.24mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.7g(78%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.18[M+H]+
DMF(20mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(1g、7.22mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(2g、14.47mmol、2.00当量)、tert-ブチルN-(ピペリジン-4-イル)カルバメート(1.45g、7.24mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.7g(78%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.18[M+H]+
ステップ2:6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート(118mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、79mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.13[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート(118mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、79mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.13[M+H]+
ステップ3:N-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミドの合成
DMF(10mL)中の6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.39mmol、1.00当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、2.00当量)、3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.30当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(74.2mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 2H)。
DMF(10mL)中の6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.39mmol、1.00当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、2.00当量)、3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.30当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(74.2mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 2H)。
実施例116:6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル4-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(20mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(760mg、5.49mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.52g、11.0mmol、2.00当量)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.1g、5.49mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、460mg(28%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.18[M+H]+
DMF(20mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(760mg、5.49mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.52g、11.0mmol、2.00当量)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.1g、5.49mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、460mg(28%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.18[M+H]+
ステップ2:6-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル4-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(118mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、79mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.13[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル4-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(118mg、0.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、79mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):203.13[M+H]+
ステップ3:6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペリジン-4-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の6-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.39mmol、1.30当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、2.00当量)、3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(43.9mg、28%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 12.1, 11.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H)。
DMF(2mL)中の6-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.39mmol、1.30当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、2.00当量)、3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(43.9mg、28%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 12.1, 11.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H)。
実施例117:N-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミド
ステップ1:tert-ブチルN-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメートの合成
DMF(10mL)中のtert-ブチルN-(ピロリジン-3-イル)カルバメート(1g、5.37mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.5g、10.85mmol、2.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(742mg、5.36mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(4:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.37g(88%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):289.17[M+H]+
DMF(10mL)中のtert-ブチルN-(ピロリジン-3-イル)カルバメート(1g、5.37mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.5g、10.85mmol、2.00当量)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(742mg、5.36mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を40mlの水で反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(4:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.37g(88%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):289.17[M+H]+
ステップ2:6-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
HCl/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメート(112mg、0.37mmol、1当量)の溶液を室温で40分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、73mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):189.11[M+H]+
HCl/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチルN-[[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメート(112mg、0.37mmol、1当量)の溶液を室温で40分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、73mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):189.11[M+H]+
ステップ3:N-[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパンアミドの合成
DMF(3mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(73mg、0.39mmol、1.30当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(59.6mg、40%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 3.92 - 3.59 (m,7H), 3.6 - 3.32 (m, 3H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz,2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H)。
DMF(3mL)中の3-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシプロパン酸(100mg、0.30mmol、1.00当量)、HATU(148mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、6-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(73mg、0.39mmol、1.30当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(59.6mg、40%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.15[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 3.92 - 3.59 (m,7H), 3.6 - 3.32 (m, 3H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz,2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H)。
実施例118:6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
トルエン(5mL)中のInt-A4(1.56g、5.97mmol、1.00当量)、4,4-ジメチルオキソラン-2-オン(2.05g、18.0mmol、3.00当量)、及びAl(CH3)3(12mL、2.00当量)の溶液を70℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈した。結果として得られた混合物を2×15mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.17g(65%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.37[M+H]+
トルエン(5mL)中のInt-A4(1.56g、5.97mmol、1.00当量)、4,4-ジメチルオキソラン-2-オン(2.05g、18.0mmol、3.00当量)、及びAl(CH3)3(12mL、2.00当量)の溶液を70℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈した。結果として得られた混合物を2×15mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.17g(65%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):303.37[M+H]+
ステップ2:tert-ブチル(2S)-2-([4-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-4-オキソブトキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(15mL)中の6-[4-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(970mg、3.21mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(140mg、5.83mmol、1.10当量)、及びtert-ブチル(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(896mg、3.21mmol、1.00当量)の溶液を50℃で3日間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈した。結果として得られた溶液を3×150mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(4/6)を用いたシリカゲルカラムに適用して、125mg(8%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):486.62[M+H]+
DMF(15mL)中の6-[4-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(970mg、3.21mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(140mg、5.83mmol、1.10当量)、及びtert-ブチル(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(896mg、3.21mmol、1.00当量)の溶液を50℃で3日間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈した。結果として得られた溶液を3×150mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(4/6)を用いたシリカゲルカラムに適用して、125mg(8%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):486.62[M+H]+
ステップ3:6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル(2S)-2-([4-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-4-オキソブトキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(125mg、0.26mmol、1.00当量)の溶液、及び塩化水素/ジオキサン(5mL)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、99mg(100%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):386.50[M+H]+
ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル(2S)-2-([4-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-4-オキソブトキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(125mg、0.26mmol、1.00当量)の溶液、及び塩化水素/ジオキサン(5mL)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、99mg(100%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):386.50[M+H]+
ステップ4:6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
EtOH(2mL)中の6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(99mg、0.26mmol、1.00当量)、Int-A6(85mg、0.26mmol、1.00当量)、及びTEA(78mg、0.77mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1/19)を用いたシリカゲルカラムに適用して、118mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):678.83[M+H]+
EtOH(2mL)中の6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(99mg、0.26mmol、1.00当量)、Int-A6(85mg、0.26mmol、1.00当量)、及びTEA(78mg、0.77mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1/19)を用いたシリカゲルカラムに適用して、118mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):678.83[M+H]+
ステップ5:6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
TFA/DCM(12mL)中の6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(118mg、0.17mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNH2CH2CH2OHで8~9に調整した。結果として得られた混合物を2×100mLのH2Oで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物60.3mg(63%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):548.57[M+H]+、1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 6.90-6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 10H), 3.43 - 3.33 (m,3H),3.23-3.21(m,1H), 2.34 (s, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J = 17.2 Hz, 6H)。
TFA/DCM(12mL)中の6-[4-(3,3-ジメチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(118mg、0.17mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNH2CH2CH2OHで8~9に調整した。結果として得られた混合物を2×100mLのH2Oで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物60.3mg(63%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):548.57[M+H]+、1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 6.90-6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 10H), 3.43 - 3.33 (m,3H),3.23-3.21(m,1H), 2.34 (s, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J = 17.2 Hz, 6H)。
実施例119:6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-イノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル(2S)-2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(100mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5g、24.84mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(2g、83.33mmol、2.00当量)を0℃で15分間かけて、複数回に分けて添加した。これに、3-ブロモプロプ-1-イン(8.8g、73.97mmol、3.00当量)を0℃で撹拌しながら液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:15)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.3g(89%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):240.15[M+H]+
THF(100mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5g、24.84mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(2g、83.33mmol、2.00当量)を0℃で15分間かけて、複数回に分けて添加した。これに、3-ブロモプロプ-1-イン(8.8g、73.97mmol、3.00当量)を0℃で撹拌しながら液滴添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:15)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.3g(89%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):240.15[M+H]+
ステップ2:2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジンの合成
塩化水素/ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5g、10.45mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):140.10[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5g、10.45mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):140.10[M+H]+
ステップ3:5-[(2S)-2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(40mL)中の(2S)-2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン塩酸塩(2g、11.39mmol、1.00当量)、TEA(3.4g、33.60mmol、3.00当量)、Int-A6(4.48g、13.63mmol、1.20当量)の溶液を油浴中、60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5:95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3g(61%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):432.19[M+H]+
エタノール(40mL)中の(2S)-2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン塩酸塩(2g、11.39mmol、1.00当量)、TEA(3.4g、33.60mmol、3.00当量)、Int-A6(4.48g、13.63mmol、1.20当量)の溶液を油浴中、60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(5:95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3g(61%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):432.19[M+H]+
ステップ4:4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-チン酸の合成
THF(100mL)中の5-[(2S)-2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、4.63mmol、1.00当量)の溶液に、n-BuLi(2.24mL、1.20当量)を-70℃で撹拌しながら液滴添加した。混合物を摂氏-70度で20分間撹拌した。これに、CO2(2g、10.00当量)を-70℃で複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で20分間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(2M)で6に調整した。結果として得られた溶液を3×100mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をACN/水で溶出するC18逆相カラムによって精製して、1.4g(64%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):476.18[M+H]+
THF(100mL)中の5-[(2S)-2-[(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、4.63mmol、1.00当量)の溶液に、n-BuLi(2.24mL、1.20当量)を-70℃で撹拌しながら液滴添加した。混合物を摂氏-70度で20分間撹拌した。これに、CO2(2g、10.00当量)を-70℃で複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で20分間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(2M)で6に調整した。結果として得られた溶液を3×100mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をACN/水で溶出するC18逆相カラムによって精製して、1.4g(64%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):476.18[M+H]+
ステップ5:6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-イノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(5mL)中のInt-A4(600mg、2.67mmol、1.00当量)、4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-チン酸(340mg、0.71mmol、1.20当量)、DIEA(488mg、3.78mmol、3.00当量)、HATU(720mg、1.89mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をACN/H2Oで溶出するC18逆相カラムによって精製して、750mg(43%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):646.27[M+H]+
DMF(5mL)中のInt-A4(600mg、2.67mmol、1.00当量)、4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-チン酸(340mg、0.71mmol、1.20当量)、DIEA(488mg、3.78mmol、3.00当量)、HATU(720mg、1.89mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をACN/H2Oで溶出するC18逆相カラムによって精製して、750mg(43%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):646.27[M+H]+
ステップ6:6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-イノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(20mL)中の6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-イノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(200mg、0.31mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を3×100mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をACN/水で溶出するC18逆相カラムによって精製することにより、表題化合物(73.1mg、46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):516.19[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.41 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 6H), 3.70-3.48 (m, 5H), 3.31 - 3.23(m,1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m,2H)。
DCM(20mL)中の6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-イノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(200mg、0.31mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を3×100mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をACN/水で溶出するC18逆相カラムによって精製することにより、表題化合物(73.1mg、46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):516.19[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.41 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 6H), 3.70-3.48 (m, 5H), 3.31 - 3.23(m,1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m,2H)。
実施例120:6-[4-[3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(20mL)中の5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.82mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(20mg、0.83mmol、2.00当量)を0℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を5分間撹拌し、次いで、[(ブロモエトキシ)メチル]ベンゼン(331mg、1.65mmol、2.00当量)を滴下し、次いで、結果として得られた溶液を0℃でさらに3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのH2Oで反応停止処理し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、295mg(72%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):500.21[M+H]+。
DMF(20mL)中の5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.82mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(20mg、0.83mmol、2.00当量)を0℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を5分間撹拌し、次いで、[(ブロモエトキシ)メチル]ベンゼン(331mg、1.65mmol、2.00当量)を滴下し、次いで、結果として得られた溶液を0℃でさらに3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mLのH2Oで反応停止処理し、3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、295mg(72%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):500.21[M+H]+。
ステップ2:5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
水素の雰囲気下で、メタノール(20mL)中の5-[3-[2-(ベンジルオキシ)エチル]アゼチジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリジン-3-オン(265mg、0.55mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(13.5mg、0.05当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、221mg(98%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):410.17M+H]+。
水素の雰囲気下で、メタノール(20mL)中の5-[3-[2-(ベンジルオキシ)エチル]アゼチジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリジン-3-オン(265mg、0.55mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(13.5mg、0.05当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、221mg(98%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):410.17M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル3-[2-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アゼチジン-3-イル]オキシ)エトキシ]プロパノエートの合成
THF(6mL)中の5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロブチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(180mg、0.65mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(21mg、0.88mmol、2.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温で20分間撹拌し、次いで、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(112mg、0.87mmol、2.00当量)を滴下し、次いで、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を15mLの水で反応停止処理し、15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(23%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):538.25[M+H]+。
THF(6mL)中の5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロブチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(180mg、0.65mmol、1.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(21mg、0.88mmol、2.00当量)を添加し、結果として得られた溶液を室温で20分間撹拌し、次いで、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(112mg、0.87mmol、2.00当量)を滴下し、次いで、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を15mLの水で反応停止処理し、15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(23%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):538.25[M+H]+。
ステップ4:3-(2-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アゼチジン-3-イルオキシ)エトキシ)プロパン酸の合成
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-[2-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アゼチジン-3-イル]オキシ)エトキシ]プロパノエート(180mg、0.34mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、50mg(28%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):352.11[M+H]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-[2-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アゼチジン-3-イル]オキシ)エトキシ]プロパノエート(180mg、0.34mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、50mg(28%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):352.11[M+H]+。
ステップ5:6-(4-[3-[2-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]オキシ)エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(20mL)中の3-[2-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]オキシ)エトキシ]プロパン酸(50mg、0.14mmol、1当量)、DIEA(35.4mg、0.27mmol、2.00当量)、HATU(52.0mg、0.14mmol、1.00当量)、及びInt-A4(30.9mg、0.16mmol、1.20当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(37.0mg、50.48%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):522.05[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 4.57 -4.40 (m, 3H),4.21-4.17 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 10H), 3.64 (s, 4H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
DMF(20mL)中の3-[2-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]オキシ)エトキシ]プロパン酸(50mg、0.14mmol、1当量)、DIEA(35.4mg、0.27mmol、2.00当量)、HATU(52.0mg、0.14mmol、1.00当量)、及びInt-A4(30.9mg、0.16mmol、1.20当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mlのH2Oで希釈し、3×20mlのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mlのブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(37.0mg、50.48%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):522.05[M+H]+、1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 4.57 -4.40 (m, 3H),4.21-4.17 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 10H), 3.64 (s, 4H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
実施例121:6-(4-((1R,3R)-3-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)シクロブタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び6-(4-((1S,3S)-3-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)シクロブタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:(ピロリジン-3-イル)メタノール塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.10g、10.44mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、1.3g(粗)の表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):102.09[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.10g、10.44mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、1.3g(粗)の表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):102.09[M+H]+
ステップ2:5-[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成。
エタノール(20mL)中の(ピロリジン-3-イル)メタノール塩酸塩(900mg、6.54mmol、1.00当量)、Int-A6(1.64g、4.99mmol、1.00当量)、TEA(2g、19.76mmol、5.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(43%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):394.18[M+H]+
エタノール(20mL)中の(ピロリジン-3-イル)メタノール塩酸塩(900mg、6.54mmol、1.00当量)、Int-A6(1.64g、4.99mmol、1.00当量)、TEA(2g、19.76mmol、5.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(43%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):394.18[M+H]+
ステップ3:[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メチル4-メチルベンゼン-1-スルホネートの合成。
DCM(15mL)中の5-[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(780mg、1.98mmol、1.00当量)、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(570mg、2.99mmol、1.50当量)、TEA(606mg、5.99mmol、3.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(50mg、0.41mmol、0.20当量)の溶液を室温で8時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):548.19[M+H]+。
DCM(15mL)中の5-[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(780mg、1.98mmol、1.00当量)、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(570mg、2.99mmol、1.50当量)、TEA(606mg、5.99mmol、3.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(50mg、0.41mmol、0.20当量)の溶液を室温で8時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):548.19[M+H]+。
ステップ4:メチル3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタン-1-カルボキシレートの合成。
DMF(10mL)中の[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メチル4-メチルベンゼン-1-スルホネート(1.09g、1.99mmol、1.00当量)、メチル3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(390mg、3.00mmol、1.50当量)、水素化ナトリウム(160mg、6.67mmol、2.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を60mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(20%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.23[M+H]+
DMF(10mL)中の[1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メチル4-メチルベンゼン-1-スルホネート(1.09g、1.99mmol、1.00当量)、メチル3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(390mg、3.00mmol、1.50当量)、水素化ナトリウム(160mg、6.67mmol、2.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を60mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(20%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.23[M+H]+
ステップ5:3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸の合成。
MeOH(5ml)中のメチル3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート(200mg、0.40mmol、1.00当量)、LiOH(48mg、2.00mmol、5.00当量)、水(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(67%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.22[M+H]+。
MeOH(5ml)中のメチル3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート(200mg、0.40mmol、1.00当量)、LiOH(48mg、2.00mmol、5.00当量)、水(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、130mg(67%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.22[M+H]+。
ステップ6:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DMF(2mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸(117mg、0.24mmol、1.00当量)、HATU(117mg、0.31mmol、1.30当量)、DIEA(61.5mg、0.48mmol、2.00当量)、Int-A4(5mL、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(63%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):662.31[M+H]+。
DMF(2mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸(117mg、0.24mmol、1.00当量)、HATU(117mg、0.31mmol、1.30当量)、DIEA(61.5mg、0.48mmol、2.00当量)、Int-A4(5mL、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(63%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):662.31[M+H]+。
ステップ7:6-(4-((1r,3r)-3-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)シクロブタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び6-(4-((1s,3s)-3-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)シクロブタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの合成。
DCM(5mL)中の6-[4-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.15mmol、1.00当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(12.9mg、16%)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 9H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.54 (q, J = 8.4, 7.6 Hz, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.84 - 1.79 (m, 1H)。白色の固体としての異性体B(4.1mg、5%)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 9H), 3.66 -3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.39 -3.31 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 1H)。
DCM(5mL)中の6-[4-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)シクロブタンカルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.15mmol、1.00当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(12.9mg、16%)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 9H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.54 (q, J = 8.4, 7.6 Hz, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.84 - 1.79 (m, 1H)。白色の固体としての異性体B(4.1mg、5%)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 9H), 3.66 -3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.39 -3.31 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 1H)。
実施例122:6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:1-tert-ブチル2-メチル(2S,4S)-4-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの合成
THF(50mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5g、20.39mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(1.63g、40.75mmol、2.00当量)、ヨードメタン(5.7g、40.16mmol、2.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を50mLの塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×70mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.48mg(47%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):246.13[M+H]
THF(50mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5g、20.39mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(1.63g、40.75mmol、2.00当量)、ヨードメタン(5.7g、40.16mmol、2.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を50mLの塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×70mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.48mg(47%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):246.13[M+H]
ステップ2:tert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(20mL)中の(2S,4S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸(1.1g、4.48mmol、1.00当量)、B2H6/THF(10mL)の溶液を室温で48時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×30mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.1g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):232.15[M+H]
THF(20mL)中の(2S,4S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸(1.1g、4.48mmol、1.00当量)、B2H6/THF(10mL)の溶液を室温で48時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×30mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.1g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):232.15[M+H]
ステップ3:[(2S,4S)-4-メトキシピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、4.76mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、818mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):132.09[M+H]
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、4.76mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、818mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):132.09[M+H]
ステップ4:5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(10mL)中の[(2S,4S)-4-メトキシピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(818mg、4.88mmol、1.00当量)、Int-A6(805mg、2.45mmol、0.50当量)、TEA(959mg、9.48mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、460mg(18%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):424.18[M+H]+
EtOH(10mL)中の[(2S,4S)-4-メトキシピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(818mg、4.88mmol、1.00当量)、Int-A6(805mg、2.45mmol、0.50当量)、TEA(959mg、9.48mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、460mg(18%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):424.18[M+H]+
ステップ5:メチル3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
THF(10mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(440mg、1.04mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(42mg、1.05mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(895mg、10.40mmol、10.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(15%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):510.22[M+H]+
THF(10mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(440mg、1.04mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(42mg、1.05mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(895mg、10.40mmol、10.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、80mg(15%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):510.22[M+H]+
ステップ6:3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸の合成
メタノール(3mL)及び水(1mL)中のメチル3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(80mg、0.16mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(33mg、0.79mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で6に調整し、固体を濾過によって収集して、70mg(90%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):496.20[M+H]+
メタノール(3mL)及び水(1mL)中のメチル3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(80mg、0.16mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(33mg、0.79mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で6に調整し、固体を濾過によって収集して、70mg(90%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):496.20[M+H]+
ステップ7:6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(70mg、0.14mmol、1.00当量)、HATU(80.6mg、0.21mmol、1.50当量)、DIEA(54.7mg、0.42mmol、3.00当量)、Int-A4(31.7mg、0.14mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、45mg(48%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):666.30[M+H]+
DMF(3mL)中の3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(70mg、0.14mmol、1.00当量)、HATU(80.6mg、0.21mmol、1.50当量)、DIEA(54.7mg、0.42mmol、3.00当量)、Int-A4(31.7mg、0.14mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、45mg(48%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):666.30[M+H]+
ステップ8:6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DCM(3mL)及びTFA(0.3mL)中の6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(40mg、0.06mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(15.6mg、48%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):536.52[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.90 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.63 (m, 6H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.51 - 3.43 (m, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 2.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H)。
DCM(3mL)及びTFA(0.3mL)中の6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-メトキシ-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(40mg、0.06mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(15.6mg、48%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):536.52[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.90 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.63 (m, 6H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.51 - 3.43 (m, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 2.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H)。
実施例123:6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル3-(メタンスルホニルオキシ)ブタノエートの合成
DCM(10mL)中のメチル3-ヒドロキシブタノエート(980mg、8.30mmol、1.00当量)、TEA(1.68g、16.60mmol、2.00当量)、メタンスルホニルメタンスルホネート(2.17g、12.46mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、次いで、結果として得られた混合物を3×20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。反応混合物を真空下で濃縮して、1.51g(93%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):197.04[M+H]+
DCM(10mL)中のメチル3-ヒドロキシブタノエート(980mg、8.30mmol、1.00当量)、TEA(1.68g、16.60mmol、2.00当量)、メタンスルホニルメタンスルホネート(2.17g、12.46mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、次いで、結果として得られた混合物を3×20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。反応混合物を真空下で濃縮して、1.51g(93%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):197.04[M+H]+
ステップ2:3-[[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の合成
THF(15mL)中のメチル3-(メタンスルホニルオキシ)ブタノエート(1.51g、7.70mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(616mg、15.40mmol、2.00当量)、tert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.54g、7.65mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を4×30mLのEtOAcで抽出し、水層を合わせた。水層のpH値を塩化水素(1M)で6に調整した。結果として得られた溶液を5×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、220mg(9%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):288.17[M+H]+
THF(15mL)中のメチル3-(メタンスルホニルオキシ)ブタノエート(1.51g、7.70mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(616mg、15.40mmol、2.00当量)、tert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.54g、7.65mmol、1.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を4×30mLのEtOAcで抽出し、水層を合わせた。水層のpH値を塩化水素(1M)で6に調整した。結果として得られた溶液を5×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、220mg(9%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):288.17[M+H]+
ステップ3:メチル3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-[[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(220mg、0.73mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、200mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):188.17[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-[[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(220mg、0.73mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、200mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):188.17[M+H]+
ステップ4:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の合成
EtOH(10mL)中の3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸塩酸塩(200mg、0.89mmol、1.00当量)、Int-A6(147mg、0.45mmol、0.50当量)、TEA(181mg、1.79mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、190mg(44%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):480.21[M+H]+
EtOH(10mL)中の3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸塩酸塩(200mg、0.89mmol、1.00当量)、Int-A6(147mg、0.45mmol、0.50当量)、TEA(181mg、1.79mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、190mg(44%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):480.21[M+H]+
ステップ5:3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の合成
DCM(3mL)及びTFA(0.3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、45mg(88%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+
DCM(3mL)及びTFA(0.3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、45mg(88%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+
ステップ6:6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(45mg、0.13mmol、1.00当量)、HATU(73.5mg、0.19mmol、1.50当量)、DIEA(50mg、0.39mmol、3.00当量)、Int-A4(28.8mg、0.13mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(14.4mg、22%)。LCMS(ESI, m/z):520.52[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 10H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87(s, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。白色の固体としての異性体B(9mg、13%)。LCMS(ESI, m/z):520.55[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 10H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87(s, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(45mg、0.13mmol、1.00当量)、HATU(73.5mg、0.19mmol、1.50当量)、DIEA(50mg、0.39mmol、3.00当量)、Int-A4(28.8mg、0.13mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(14.4mg、22%)。LCMS(ESI, m/z):520.52[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 10H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87(s, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。白色の固体としての異性体B(9mg、13%)。LCMS(ESI, m/z):520.55[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 10H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87(s, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例124:6-(4-[2-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]メトキシ)エトキシ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(10mL)中の2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エタン-1-オール(1111mg、6.30mmol、1当量)の溶液に、NaH(302.4mg、12.60mmol、2当量)を0℃で複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2001mg、7.56mmol、1.2当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに4時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×30mLのNaCl(水溶液)で洗浄し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、751mg(29.5%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):405.22[M+H]+
DMF(10mL)中の2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エタン-1-オール(1111mg、6.30mmol、1当量)の溶液に、NaH(302.4mg、12.60mmol、2当量)を0℃で複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2001mg、7.56mmol、1.2当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに4時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を3×30mLのNaCl(水溶液)で洗浄し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、751mg(29.5%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):405.22[M+H]+
ステップ2:6-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
THF(10mL)中の6-[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(650mg、1.61mmol、1当量)、TBAF(504.1mg、1.93mmol、1.2当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、222mg(47.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):291.14[M+H]+
THF(10mL)中の6-[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(650mg、1.61mmol、1当量)、TBAF(504.1mg、1.93mmol、1.2当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、222mg(47.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):291.14[M+H]+
ステップ3:6-(4-[2-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]メトキシ)エトキシ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
THF(5mL)中の6-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100.6mg、0.35mmol、1.2当量)の溶液に、NaH(13.9mg、0.58mmol、2当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]メチルメタンスルホネート(150mg、0.29mmol、1当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(99/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、33mg(16%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):714.30[M+H]+
THF(5mL)中の6-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100.6mg、0.35mmol、1.2当量)の溶液に、NaH(13.9mg、0.58mmol、2当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]メチルメタンスルホネート(150mg、0.29mmol、1当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(99/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、33mg(16%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):714.30[M+H]+
ステップ4:6-(4-[2-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]メトキシ)エトキシ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)及びTFA(0.5mL)中の6-(4-[2-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]メトキシ)エトキシ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(33mg、0.05mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(5.1mg、18.9%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):584.22[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 4.7 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.61 (d, J = 4.2 Hz, 8H), 3.49 (m, 4H)。
DCM(5mL)及びTFA(0.5mL)中の6-(4-[2-[2-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]メトキシ)エトキシ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(33mg、0.05mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(5.1mg、18.9%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):584.22[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 4.7 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.61 (d, J = 4.2 Hz, 8H), 3.49 (m, 4H)。
実施例125:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
DCM(20mL)中のInt-A4(1g、5.31mmol、1当量)、DIEA(1.38g、10.68mmol、2.01当量)、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(1.07g、5.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(70/30)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.7g(90%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.33[M+H]+
DCM(20mL)中のInt-A4(1g、5.31mmol、1当量)、DIEA(1.38g、10.68mmol、2.01当量)、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(1.07g、5.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(70/30)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.7g(90%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.33[M+H]+
ステップ2:6-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
ブタン-1-オール(20mL)中の4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.7g、4.81mmol、1当量)、DIEA(1.25g、9.67mmol、2.01当量)、アゼチジン-3-オール塩酸塩(1.05g、9.58mmol、1.99当量)の溶液を120℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を30mLのDCM中に溶解させた。有機層を20mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(43%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):288.32[M+H]+
ブタン-1-オール(20mL)中の4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.7g、4.81mmol、1当量)、DIEA(1.25g、9.67mmol、2.01当量)、アゼチジン-3-オール塩酸塩(1.05g、9.58mmol、1.99当量)の溶液を120℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を30mLのDCM中に溶解させた。有機層を20mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(5/95)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(43%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):288.32[M+H]+
ステップ3:tert-ブチル(2S)-2-[([1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]アゼチジン-3-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(30mL)中の6-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、2.09mmol、1.00当量)、NaH(250mg、10.42mmol、4.99当量)、tert-ブチル(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(583mg、2.09mmol、1当量)の溶液を80℃で3日間撹拌した。次いで、反応物を30mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(90/10)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、250mg(25%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):471.56[M+H]+
THF(30mL)中の6-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、2.09mmol、1.00当量)、NaH(250mg、10.42mmol、4.99当量)、tert-ブチル(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(583mg、2.09mmol、1当量)の溶液を80℃で3日間撹拌した。次いで、反応物を30mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(90/10)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、250mg(25%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):471.56[M+H]+
ステップ4:6-[4-(3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[([1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]アゼチジン-3-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.32mmol、1当量)、TFA(0.3mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、130mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):371.45[M+H]+
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[([1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]アゼチジン-3-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.32mmol、1当量)、TFA(0.3mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、130mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):371.45[M+H]+
ステップ5:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
EtOH(20mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(120mg、0.32mmol、1当量)、TEA(98mg、0.97mmol、2.99当量)、Int-A6(127.3mg、0.39mmol、1.20当量)の溶液を70℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用して、120mg(56%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):663.78[M+H]+
EtOH(20mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(120mg、0.32mmol、1当量)、TEA(98mg、0.97mmol、2.99当量)、Int-A6(127.3mg、0.39mmol、1.20当量)の溶液を70℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用して、120mg(56%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):663.78[M+H]+
ステップ6:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(8mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(120mg、0.18mmol、1当量)、TFA(0.8mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(35.0mg、36.3%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.52[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 10H), 3.32 - 3.15 (m, 4H), 2.36 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.67 (m, 2H)。
DCM(8mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]アゼチジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(120mg、0.18mmol、1当量)、TFA(0.8mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(35.0mg、36.3%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.52[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 10H), 3.32 - 3.15 (m, 4H), 2.36 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.67 (m, 2H)。
実施例126:4-(5-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
ステップ1:5-[(2S)-2-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタン-1,2-ジオール(20mL)中の[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(900mg、1.91mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(1.868g、5.73mmol、3.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。反応物を150mlの水の添加によって反応停止処理し、300mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、400mg(48%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):438.53[M+H]+
エタン-1,2-ジオール(20mL)中の[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(900mg、1.91mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(1.868g、5.73mmol、3.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。反応物を150mlの水の添加によって反応停止処理し、300mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、400mg(48%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):438.53[M+H]+
ステップ2:5-[(2S)-2-[(2-アジドエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(5mL)中の5-[(2S)-2-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.91mmol、1.00当量)、DBU(278mg、1.83mmol、3.00当量)、及びDPPA(502mg、1.82mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。EtOAc 300mLを結果として得られた溶液に添加した後、結果として得られた混合物を2×100mLの炭酸ナトリウムで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/7)を用いたシリカゲルカラムに適用して、320mg(76%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):463.54[M+H]+
トルエン(5mL)中の5-[(2S)-2-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(400mg、0.91mmol、1.00当量)、DBU(278mg、1.83mmol、3.00当量)、及びDPPA(502mg、1.82mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。EtOAc 300mLを結果として得られた溶液に添加した後、結果として得られた混合物を2×100mLの炭酸ナトリウムで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/7)を用いたシリカゲルカラムに適用して、320mg(76%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):463.54[M+H]+
ステップ3:5-[(2S)-2-[(2-アミノエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
メタノール(20mL)中の5-[(2S)-2-[(2-アジドエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(320mg、0.69mmol、1.00当量)、及びパラジウム炭素(80mg)の溶液を水素の雰囲気下、60℃で5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、260mg(86%)の表題化合物を緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):437.54[M+H]+
メタノール(20mL)中の5-[(2S)-2-[(2-アジドエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(320mg、0.69mmol、1.00当量)、及びパラジウム炭素(80mg)の溶液を水素の雰囲気下、60℃で5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、260mg(86%)の表題化合物を緑色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):437.54[M+H]+
ステップ4:4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
DCM(50mL)中のInt-A4(1g、3.83mmol、1.00当量)、TEA(1.36g、13.44mmol、3.50当量)、及び4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(773mg、3.84mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、5mLのEAを添加した。固体を濾過によって収集して、1g(74%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.33[M+H]+。
DCM(50mL)中のInt-A4(1g、3.83mmol、1.00当量)、TEA(1.36g、13.44mmol、3.50当量)、及び4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(773mg、3.84mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、5mLのEAを添加した。固体を濾過によって収集して、1g(74%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.33[M+H]+。
ステップ5:4-(5-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]エチル)ピペラジン-1-カルボキサミドの合成
DMF(4mL)中の5-[(2S)-2-[(2-アミノエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.57mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(237mg、1.71mmol、3.00当量)、及び4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(364mg、1.03mmol、1.80当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈した。結果として得られた溶液をEtOAc 3×150mLで抽出し、次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAcを用いたシリカゲルカラムに適用して、322mg(86%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):651.77[M+H]+
DMF(4mL)中の5-[(2S)-2-[(2-アミノエトキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(250mg、0.57mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(237mg、1.71mmol、3.00当量)、及び4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(364mg、1.03mmol、1.80当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈した。結果として得られた溶液をEtOAc 3×150mLで抽出し、次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAcを用いたシリカゲルカラムに適用して、322mg(86%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):651.77[M+H]+
ステップ6:4-(5-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]エチル)ピペラジン-1-カルボキサミドの合成
DCM(10mL)中の4-(5-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド(300mg、0.46mmol、1.00当量)、及びTFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNH3/CH3OHで8に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物88.2mg(37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):521.2[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43-8.42 (d, J = 1.6, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79-7.75 (m,1H), 7.21 - 6.86 (m, 1H), 4.62-4.59(d, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.66-3.64 (m,2H), 3.60 - 3.42 (m, 8H), 3.43 - 3.26 (m, 2H), 2.26-2.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01-1.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H)。
DCM(10mL)中の4-(5-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド(300mg、0.46mmol、1.00当量)、及びTFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNH3/CH3OHで8に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物88.2mg(37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):521.2[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43-8.42 (d, J = 1.6, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79-7.75 (m,1H), 7.21 - 6.86 (m, 1H), 4.62-4.59(d, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.66-3.64 (m,2H), 3.60 - 3.42 (m, 8H), 3.43 - 3.26 (m, 2H), 2.26-2.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01-1.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H)。
実施例127:4-(5-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
ステップ1:4-ブロモ-5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(200mL)中のInt-A8(5.6g、14.58mmol、1.00当量)、TEA(2.95g、29.15mmol、2.00当量)、及び[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール(1.47g、14.53mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc 3×50mLで抽出した。次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、5g(85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):405.37[M+H]+
エタノール(200mL)中のInt-A8(5.6g、14.58mmol、1.00当量)、TEA(2.95g、29.15mmol、2.00当量)、及び[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール(1.47g、14.53mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc 3×50mLで抽出した。次いで、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、5g(85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):405.37[M+H]+
ステップ2:5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-3-オキソ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリルの合成
NMP(10mL)中の4-ブロモ-5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、4.95mmol、1.00当量)、及びCuCN(1.3g、3.00当量)の溶液を120℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/0)を用いたシリカゲルカラムに適用して、680mg(39%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):351.49[M+H]+
NMP(10mL)中の4-ブロモ-5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、4.95mmol、1.00当量)、及びCuCN(1.3g、3.00当量)の溶液を120℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/0)を用いたシリカゲルカラムに適用して、680mg(39%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):351.49[M+H]+
ステップ3:3-[[2-(5-シアノ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
CH3CN(20mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-3-オキソ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル(360mg、0.90mmol、1.00当量)、Cs2CO3(368mg、1.13mmol、1.10当量)、及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(659mg、5.14mmol、5.00当量)の溶液を40℃で2日間撹拌した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、130mg(27%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):479.66[M+H]+
CH3CN(20mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-3-オキソ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル(360mg、0.90mmol、1.00当量)、Cs2CO3(368mg、1.13mmol、1.10当量)、及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(659mg、5.14mmol、5.00当量)の溶液を40℃で2日間撹拌した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、130mg(27%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):479.66[M+H]+
ステップ4:3-[[(2S)-1-(5-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸の合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル3-[[(2S)-1-(5-シアノ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(130mg、0.27mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CN(1/1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、70mg(88%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):293.29[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル3-[[(2S)-1-(5-シアノ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(130mg、0.27mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CN(1/1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、70mg(88%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):293.29[M+H]+。
ステップ5:5-[(2S)-2-([3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]メチル)ピロリジン-1-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリルの合成
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-(5-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(60mg、0.21mmol、1.00当量)、HATU(80mg、0.21mmol、1.00当量)、DIEA(108mg、0.84mmol、4.00当量)、及びInt-A4(55mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物18.7mg(20%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):463.19[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (dr, 1H), 4.03 (dr, 1H), 3.78-3.58 (dd, J = 6.3, 4.9 Hz, 13H), 2.67-2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 4H)。
DMF(2mL)中の3-[[(2S)-1-(5-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(60mg、0.21mmol、1.00当量)、HATU(80mg、0.21mmol、1.00当量)、DIEA(108mg、0.84mmol、4.00当量)、及びInt-A4(55mg、0.21mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物18.7mg(20%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):463.19[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (dr, 1H), 4.03 (dr, 1H), 3.78-3.58 (dd, J = 6.3, 4.9 Hz, 13H), 2.67-2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 4H)。
実施例128:6-[4-[(3R)-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]-ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル(2E)-4-ブロモ-3-メチルブタ-2-エノエートの合成
CCl4(200mL)中のメチル3-メチルブタ-2-エノエート(5g、43.80mmol、1.00当量)、NBS(8.5g、47.76mmol、1.09当量)、及びBPO(1.1g、4.29mmol、0.10当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:10)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより6g(71%)の表題化合物を油として得た。GCMS (m/z):190。
CCl4(200mL)中のメチル3-メチルブタ-2-エノエート(5g、43.80mmol、1.00当量)、NBS(8.5g、47.76mmol、1.09当量)、及びBPO(1.1g、4.29mmol、0.10当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:10)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより6g(71%)の表題化合物を油として得た。GCMS (m/z):190。
ステップ2:(2E)-3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエートの合成
ジオキサン(30mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.6g、4.07mmol、1.00当量)、メチル(2E)-4-ブロモ-3-メチルブタ-2-エノエート(870mg、4.51mmol、1.11当量)、RockPhos(574mg)、Cs2CO3(2.7g、8.29mmol、2.04当量)、及びPd2(dba)3 .CHCl3(870mg)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.3g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):506.23[M+H]+
ジオキサン(30mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.6g、4.07mmol、1.00当量)、メチル(2E)-4-ブロモ-3-メチルブタ-2-エノエート(870mg、4.51mmol、1.11当量)、RockPhos(574mg)、Cs2CO3(2.7g、8.29mmol、2.04当量)、及びPd2(dba)3 .CHCl3(870mg)の溶液を窒素の不活性雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLの水及び1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.3g(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):506.23[M+H]+
ステップ3:3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエートの合成
DCM(30mL)及びメタノール(30mL)中のメチル(2E)-3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(1.3g、2.57mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(200mg)の溶液を水素の不活性雰囲気下、室温で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1g(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):508.24[M+H]+。
DCM(30mL)及びメタノール(30mL)中のメチル(2E)-3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(1.3g、2.57mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(200mg)の溶液を水素の不活性雰囲気下、室温で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1g(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):508.24[M+H]+。
ステップ4:3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の合成
THF(6mL)及び水(2mL)中のメチル3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(330mg、0.65mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH・H2O(100mg、2.38mmol、3.67当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1MM)で1に調整した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより300mg(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+。
THF(6mL)及び水(2mL)中のメチル3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(330mg、0.65mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、LiOH・H2O(100mg、2.38mmol、3.67当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1MM)で1に調整した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を2×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより300mg(粗)の表題化合物を油として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+。
ステップ5:3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(300mg、0.61mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより200mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):364.15[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中の3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(300mg、0.61mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより200mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):364.15[M+H]+。
ステップ6:6-[4-[(3R)-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(10mL)中の3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(200mg、0.55mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(125mg、0.66mmol、1.21当量)、DIPEA(0.5mL)、及びHATU(280mg、0.74mmol、1.34当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(47.7mg、73%)。LCMS(ESI, m/z):534.35[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 8H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.45 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。Rt=4.919分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=90:10、1.0ml/分)。白色の固体としての異性体B(41.3mg、64%)。LCMS(ESI, m/z):534.15[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (qd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 8H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.47 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。Rt=6.472分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=90:10、1.0ml/分)。
DMF(10mL)中の3-メチル-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(200mg、0.55mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(125mg、0.66mmol、1.21当量)、DIPEA(0.5mL)、及びHATU(280mg、0.74mmol、1.34当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(47.7mg、73%)。LCMS(ESI, m/z):534.35[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 8H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.45 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。Rt=4.919分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=90:10、1.0ml/分)。白色の固体としての異性体B(41.3mg、64%)。LCMS(ESI, m/z):534.15[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (qd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 8H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.47 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。Rt=6.472分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=90:10、1.0ml/分)。
実施例129:6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
DCM(10mL)中のInt-A4(500mg、2.23mmol、1.00当量)及びTEA(676mg、6.68mmol、3.00当量)の溶液、次いで、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(450mg、2.23mmol、1.00当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を10mLの水で希釈し、2×10mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、1×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、520mg(66%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.11[M+H]+。
DCM(10mL)中のInt-A4(500mg、2.23mmol、1.00当量)及びTEA(676mg、6.68mmol、3.00当量)の溶液、次いで、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(450mg、2.23mmol、1.00当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を10mLの水で希釈し、2×10mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、1×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、520mg(66%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.11[M+H]+。
ステップ2:6-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(5mL)中のピロリジン-3-オール塩酸塩(175mg、1.42mmol、1.00当量)、4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.42mmol、1.00当量)、及び炭酸カリウム(390mg、2.82mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、280mg(66%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):302.15[M+H]+。
DMF(5mL)中のピロリジン-3-オール塩酸塩(175mg、1.42mmol、1.00当量)、4-ニトロフェニル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.42mmol、1.00当量)、及び炭酸カリウム(390mg、2.82mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、280mg(66%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):302.15[M+H]+。
ステップ3:tert-ブチル(2S)-2-[([1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(8mL)中の6-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、1.33mmol、1.00当量)の溶液、次いで、水素化ナトリウム(159mg、6.62mmol、3.00当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、tert-ブチル(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(556mg、1.99mmol、1.50当量)を添加し、結果として得られた溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を15mLの水の添加によって反応停止処理し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用して、85mg(13%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):485.28[M+H]+
DMF(8mL)中の6-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、1.33mmol、1.00当量)の溶液、次いで、水素化ナトリウム(159mg、6.62mmol、3.00当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、tert-ブチル(2S)-2-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(556mg、1.99mmol、1.50当量)を添加し、結果として得られた溶液を油浴中、80℃で12時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を15mLの水の添加によって反応停止処理し、3×15mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用して、85mg(13%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):485.28[M+H]+
ステップ4:6-[4-(3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(1.0mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[([1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(85mg、0.18mmol、1.00当量)及びTFA(0.2mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、56mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):385.23[M+H]+。
DCM(1.0mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[([1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル]オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(85mg、0.18mmol、1.00当量)及びTFA(0.2mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、56mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):385.23[M+H]+。
ステップ5:6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
エタノール(5mL)中のInt-A6(47.7mg、0.15mmol、1.00当量)、6-[4-(3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.13mmol、1.00当量)、及びTEA(51.7mg、0.51mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をDCM/メタノール(15:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、89mg(91%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):677.31[M+H]+。
エタノール(5mL)中のInt-A6(47.7mg、0.15mmol、1.00当量)、6-[4-(3-[[(2S)-ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.13mmol、1.00当量)、及びTEA(51.7mg、0.51mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をDCM/メタノール(15:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、89mg(91%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):677.31[M+H]+。
ステップ6:6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(85mg、0.13mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(14.1mg、20.5%)。LCMS(ESI, m/z):547.15[M+H]+、1HNMR(メタノール-d4, 300 MHz): δ 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67- 4.61 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 6H), 3.57-3.35 (m, 7H), 3.33-3.26 (m, 3H), 2.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.81-1.56 (m, 2H);tR=3.580分(CHIRALPAK AS-3、0.46×100mm;3um、EtOH(0.1%DEA)、4.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(9.7mg、14.1%)。LCMS(ESI, m/z):547.15[M+H]+、1HNMR(メタノール-d4, 300 MHz) :δ 8.43 (d, J = 2.4, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.81-3.66 (m, 6H), 3.57 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.47- 3.34 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 3H), 2.26 (dt, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 3H)。tR=2.821分(CHIRALPAK IA、0.46×55cm;5um、EtOH(0.1%DEA)、4.0mL/分)。
DCM(5mL)中の6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(85mg、0.13mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(14.1mg、20.5%)。LCMS(ESI, m/z):547.15[M+H]+、1HNMR(メタノール-d4, 300 MHz): δ 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67- 4.61 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 6H), 3.57-3.35 (m, 7H), 3.33-3.26 (m, 3H), 2.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.81-1.56 (m, 2H);tR=3.580分(CHIRALPAK AS-3、0.46×100mm;3um、EtOH(0.1%DEA)、4.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(9.7mg、14.1%)。LCMS(ESI, m/z):547.15[M+H]+、1HNMR(メタノール-d4, 300 MHz) :δ 8.43 (d, J = 2.4, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.81-3.66 (m, 6H), 3.57 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.47- 3.34 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 3H), 2.26 (dt, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 3H)。tR=2.821分(CHIRALPAK IA、0.46×55cm;5um、EtOH(0.1%DEA)、4.0mL/分)。
実施例130:6-[4-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル。
ステップ1:4-ブロモ-5-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成。
IPA(30mL)中の(ピペリジン-2-イル)メタノール(2g、17.3mmol、1.00当量)、DIEA(9g、69.6mmol、4.00当量)、Int-A8(6.6g、17.2mmol、1.00当量)の溶液を100℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.17g(58%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):418.12[M+H]+
IPA(30mL)中の(ピペリジン-2-イル)メタノール(2g、17.3mmol、1.00当量)、DIEA(9g、69.6mmol、4.00当量)、Int-A8(6.6g、17.2mmol、1.00当量)の溶液を100℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.17g(58%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):418.12[M+H]+
ステップ2:メチル3-[[1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
DMF(15mL)中の4-ブロモ-5-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(830mg、2.00mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1300mg、4mmol、2.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(720mg、8.00mmol、4.00当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた溶液を60mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(20:80)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mg(95%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):504.16[M+H]+
DMF(15mL)中の4-ブロモ-5-[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(830mg、2.00mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1300mg、4mmol、2.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(720mg、8.00mmol、4.00当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた溶液を60mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(20:80)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mg(95%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):504.16[M+H]+
ステップ3:メチル3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノエートの合成。
DMF(10mL)中のメチル3-[[1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(750mg、1.49mmol、1.00当量)、CuI(30mg、0.16mmol、0.10当量)、エチル2,2-ジフルオロ-2-スルホアセテート(1.5g、7.28mmol、5.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、750mg(80%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+。
DMF(10mL)中のメチル3-[[1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(750mg、1.49mmol、1.00当量)、CuI(30mg、0.16mmol、0.10当量)、エチル2,2-ジフルオロ-2-スルホアセテート(1.5g、7.28mmol、5.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、750mg(80%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+。
ステップ4:3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパン酸の合成
THF(10mL)中のメチル3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノエート(750mg、1.52mmol、1.00当量)、水(2mL)、LiOH(180mg、7.52mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、500mg(66%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):480.23[M+H]+
THF(10mL)中のメチル3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノエート(750mg、1.52mmol、1.00当量)、水(2mL)、LiOH(180mg、7.52mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、500mg(66%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):480.23[M+H]+
ステップ5:6-[4-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DMF(3mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパン酸(500mg、1.04mmol、1.00当量)、HATU(520mg、1.37mmol、1.30当量)、DIEA(270mg、2.09mmol、2.00当量)、Int-A4(200mg、1.06mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、550mg(81%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):650.31[M+H]+
DMF(3mL)中の3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパン酸(500mg、1.04mmol、1.00当量)、HATU(520mg、1.37mmol、1.30当量)、DIEA(270mg、2.09mmol、2.00当量)、Int-A4(200mg、1.06mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、550mg(81%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):650.31[M+H]+
ステップ6:6-[4-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DCM(10mL)中の6-[4-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(550mg、0.85mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(57.0mg、13.1%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 12H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 3H)。
DCM(10mL)中の6-[4-[3-([1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピペリジン-2-イル]メトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(550mg、0.85mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(57.0mg、13.1%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):520.30[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 12H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 3H)。
実施例131:6-(4-(3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル。
ステップ1:3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパン酸。
THF(10mL)中のメチル3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパノエート(503mg、1.00mmol、1.00当量)、水(2mL)、LiOH(120mg、5.00mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、395mg(81%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):490.14[M+H]+。
THF(10mL)中のメチル3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパノエート(503mg、1.00mmol、1.00当量)、水(2mL)、LiOH(120mg、5.00mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、395mg(81%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):490.14[M+H]+。
ステップ2:6-(4-(3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル。
DMF(3mL)中の3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパン酸(395mg、0.80mmol、1.00当量)、HATU(365mg、0.96mmol、1.20当量)、DIEA(230mg、1.60mmol、2.00当量)、Int-A4(150mg、0.80mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、417mg(79%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):660.24[M+H]+。
DMF(3mL)中の3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパン酸(395mg、0.80mmol、1.00当量)、HATU(365mg、0.96mmol、1.20当量)、DIEA(230mg、1.60mmol、2.00当量)、Int-A4(150mg、0.80mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mlのH2Oで反応停止処理し、次いで、溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、417mg(79%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):660.24[M+H]+。
ステップ3:6-(4-(3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル。
DCM(10mL)中の6-(4-(3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(417mg、0.63mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(32.5mg、30.1%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.25[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.83 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.68 -3.66 (m, 4H), 3.65 -3.40 (m, 8H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 6H)。
DCM(10mL)中の6-(4-(3-((1-(5-ブロモ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(417mg、0.63mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(32.5mg、30.1%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):532.25[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.83 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.68 -3.66 (m, 4H), 3.65 -3.40 (m, 8H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 6H)。
実施例132:N-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]アセトアミド
ステップ1:tert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバメートの合成
DMF(5mL)中のInt-A4(500mg、2.23mmol、1.00当量)、DIEA(863mg、6.68mmol、3.00当量)、HATU(1.27g、3.34mmol、1.50当量)、3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸(422mg、2.23mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、620mg(78%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):360.20[M+H]+
DMF(5mL)中のInt-A4(500mg、2.23mmol、1.00当量)、DIEA(863mg、6.68mmol、3.00当量)、HATU(1.27g、3.34mmol、1.50当量)、3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸(422mg、2.23mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、620mg(78%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):360.20[M+H]+
ステップ2:6-[4-(3-アミノプロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL、1.00当量)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバメート(610mg、1.70mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、260mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):260.14[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(5mL、1.00当量)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]カルバメート(610mg、1.70mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、260mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):260.14[M+H]+
ステップ3:2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]酢酸塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL)中の2-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]酢酸(200mg、0.87mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、160mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):130.08[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(5mL)中の2-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]酢酸(200mg、0.87mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、160mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):130.08[M+H]+
ステップ4:2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]酢酸の合成
エタノール(5mL)中の2-(ピロリジン-2-イル)酢酸塩酸塩(160mg、0.97mmol、1.00当量)、Int-A6(319mg、0.97mmol、1.00当量)、TEA(195mg、1.93mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、320mg(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):422.16[M+H]+
エタノール(5mL)中の2-(ピロリジン-2-イル)酢酸塩酸塩(160mg、0.97mmol、1.00当量)、Int-A6(319mg、0.97mmol、1.00当量)、TEA(195mg、1.93mmol、2.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(9/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、320mg(79%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):422.16[M+H]+
ステップ5:2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]酢酸の合成
塩化水素/ジオキサン(5mL)中の2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]酢酸(310mg、0.74mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、80mg(37%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):292.08[M+H]+
塩化水素/ジオキサン(5mL)中の2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]酢酸(310mg、0.74mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、80mg(37%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):292.08[M+H]+
ステップ6:N-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]アセトアミドの合成
DMF(2mL)中の2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]酢酸(60mg、0.21mmol、1.00当量)、DIEA(80mg、0.62mmol、3.00当量)、HOBT(42mg、0.31mmol、1.50当量)、EDCI(59.4mg、0.31mmol、1.50当量)、6-[4-(3-アミノプロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(122mg、0.41mmol、2.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物であるアミド(30.2mg、28%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):533.52[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.27 -3.20 (m, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 3H), 2.26 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H)。
DMF(2mL)中の2-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]酢酸(60mg、0.21mmol、1.00当量)、DIEA(80mg、0.62mmol、3.00当量)、HOBT(42mg、0.31mmol、1.50当量)、EDCI(59.4mg、0.31mmol、1.50当量)、6-[4-(3-アミノプロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(122mg、0.41mmol、2.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物であるアミド(30.2mg、28%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):533.52[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.27 -3.20 (m, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 3H), 2.26 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H)。
実施例133:6-[4-(3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
窒素下で、THF(20mL)中の(2S,4S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.5g、5.30mmol、1.00当量)及びBH3THF(7mL、4.00当量、1M)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、反応物を次いで、20mLの水の添加によって反応停止処理し、4×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.35gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):270.12[M+H]+。
窒素下で、THF(20mL)中の(2S,4S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.5g、5.30mmol、1.00当量)及びBH3THF(7mL、4.00当量、1M)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、反応物を次いで、20mLの水の添加によって反応停止処理し、4×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.35gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):270.12[M+H]+。
ステップ2:[(2S,4S)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(15mL、4M)中のtert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.35g、5.01mmol、1.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.2gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):170.07[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(15mL、4M)中のtert-ブチル(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.35g、5.01mmol、1.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.2gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):170.07[M+H]+。
ステップ3:5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(15mL)中の[(2S,4S)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(1.1g、5.35mmol、1.00当量)、TEA(1.08g、10.67mmol、2.00当量)、及びInt-A6(1.76g、5.35mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1;3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.3g(53%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):462.16[M+H]+。
エタノール(15mL)中の[(2S,4S)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(1.1g、5.35mmol、1.00当量)、TEA(1.08g、10.67mmol、2.00当量)、及びInt-A6(1.76g、5.35mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1;3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.3g(53%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):462.16[M+H]+。
ステップ4:メチル3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
MeCN(15mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.30mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.27g、3.90mmol、3.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(559mg、6.49mmol、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、374mg(53%)表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):548.19[M+H]+。
MeCN(15mL)中の5-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.30mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.27g、3.90mmol、3.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(559mg、6.49mmol、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、374mg(53%)表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):548.19[M+H]+。
ステップ5:メチル3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
DCM(5mL)中のメチル3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(374mg、0.68mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、250mgの表題化合物を薄黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):418.11[M+H]+。
DCM(5mL)中のメチル3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(374mg、0.68mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、250mgの表題化合物を薄黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):418.11[M+H]+。
ステップ6:3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸の合成
THF(10mL)及び水(2mL)中のメチル3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(250mg、0.60mmol、1.00当量)及びLiOH(76mg、3.17mmol、3.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を3mLの水で希釈し、2×5mLのEtOAcで抽出し、水層を合わせ、水層のpH値を塩化水素(1M)で4に調整し、次いで、結果として得られた水溶液を2×5mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、180mgの表題化合物を薄黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):404.10[M+H]+。
THF(10mL)及び水(2mL)中のメチル3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(250mg、0.60mmol、1.00当量)及びLiOH(76mg、3.17mmol、3.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を3mLの水で希釈し、2×5mLのEtOAcで抽出し、水層を合わせ、水層のpH値を塩化水素(1M)で4に調整し、次いで、結果として得られた水溶液を2×5mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、180mgの表題化合物を薄黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):404.10[M+H]+。
ステップ7:6-[4-(3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(10mL)中の3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(170mg、0.42mmol、1当量)、DIEA(163.4mg、1.26mmol、3.00当量)、HATU(160.3mg、0.42mmol、1.00当量)、及びInt-A4(87.3mg、0.46mmol、1.10当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を3×50mlのEtOAcで抽出し、3×50mlのブラインで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(25.1mg、10.38%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):574.05[M+H]+。1HNMR: (CD3OD, 400MHz): δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 12H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.08 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.6, 5.2Hz, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.92 (td, J = 12.2, 8.3 Hz, 1H)。
DMF(10mL)中の3-[[(2S,4S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(170mg、0.42mmol、1当量)、DIEA(163.4mg、1.26mmol、3.00当量)、HATU(160.3mg、0.42mmol、1.00当量)、及びInt-A4(87.3mg、0.46mmol、1.10当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を3×50mlのEtOAcで抽出し、3×50mlのブラインで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(25.1mg、10.38%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):574.05[M+H]+。1HNMR: (CD3OD, 400MHz): δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 12H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.08 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.6, 5.2Hz, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.92 (td, J = 12.2, 8.3 Hz, 1H)。
実施例134:(S)-3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)プロパンアミド
ステップ1:エチル3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノエートの合成
エタノール(10mL)中のエチルプロプ-2-エノエート(600mg、5.99mmol、1.20当量)、Int-A4(940mg、4.99mmol、1.00当量)の溶液を80℃で5.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.29g(粗)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):289.16[M+H]+
エタノール(10mL)中のエチルプロプ-2-エノエート(600mg、5.99mmol、1.20当量)、Int-A4(940mg、4.99mmol、1.00当量)の溶液を80℃で5.5時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.29g(粗)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):289.16[M+H]+
ステップ2:3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸の合成
メタノール(15mL)中のエチル3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート(1.56g、5.41mmol、1.00当量)、LiOH(648mg、27.06mmol、5.00当量)、水(3mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。残渣をDCM/メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、687mg(49%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):261.13[M+H]+
メタノール(15mL)中のエチル3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート(1.56g、5.41mmol、1.00当量)、LiOH(648mg、27.06mmol、5.00当量)、水(3mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で5に調整した。残渣をDCM/メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、687mg(49%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):261.13[M+H]+
ステップ3:5-[(2S)-2-(アジドメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、DPPA(1.4g、5.09mmol、2.00当量)、DBU(772.6mg、5.07mmol、2.00当量)の溶液を100℃で6時間撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(94%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):419.18[M+H]+
トルエン(15mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.54mmol、1.00当量)、DPPA(1.4g、5.09mmol、2.00当量)、DBU(772.6mg、5.07mmol、2.00当量)の溶液を100℃で6時間撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(94%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):419.18[M+H]+
ステップ4:5-[(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
メタノール(15mL)中の5-[(2S)-2-(アジドメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.39mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)の溶液をH2雰囲気下、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、864mg(粗)の表題化合物を黒色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):393.19[M+H]+
メタノール(15mL)中の5-[(2S)-2-(アジドメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.39mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)の溶液をH2雰囲気下、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、864mg(粗)の表題化合物を黒色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):393.19[M+H]+
ステップ5:(S)-3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)プロパンアミドの合成
DMF(3mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸(220.22mg、0.85mmol、1.10当量)、5-[(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.76mmol、1.00当量)、HATU(441mg、1.16mmol、1.50当量)、DIEA(298mg、2.31mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、224mg(46%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):635.30[M+H]+
DMF(3mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸(220.22mg、0.85mmol、1.10当量)、5-[(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(300mg、0.76mmol、1.00当量)、HATU(441mg、1.16mmol、1.50当量)、DIEA(298mg、2.31mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、224mg(46%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):635.30[M+H]+
ステップ6:(S)-3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)プロパンアミドの合成
DCM(10mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]プロパンアミド(202mg、0.32mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(105mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):505.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ:8.41 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz,1H)、3.73 (t, J = 5.2 Hz, 5H), 3.48 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H)。
DCM(10mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]プロパンアミド(202mg、0.32mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(105mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):505.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ:8.41 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz,1H)、3.73 (t, J = 5.2 Hz, 5H), 3.48 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H)。
実施例135:6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
i-プロパノール(10mL)中の5-[(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(470mg、1.20mmol、1.00当量)、DIEA(14.45mg、0.11mmol、0.10当量)、6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(257.5mg、1.06mmol、0.95当量)の溶液を100℃で20時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、410mg(54%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):635.31[M+H]+
ステップ2:6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(15mL)中の6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、0.63mmol、1.00当量)、TFA(3mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(46mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):505.10[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 5H), 3.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.53 (m, 4H), 2.49 -2.43 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H)。
i-プロパノール(10mL)中の5-[(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(470mg、1.20mmol、1.00当量)、DIEA(14.45mg、0.11mmol、0.10当量)、6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(257.5mg、1.06mmol、0.95当量)の溶液を100℃で20時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、410mg(54%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):635.31[M+H]+
ステップ2:6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(15mL)中の6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、0.63mmol、1.00当量)、TFA(3mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(46mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):505.10[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 5H), 3.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.53 (m, 4H), 2.49 -2.43 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H)。
実施例136:(S)-6-(4-(3-(メチル((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル。
ステップ1:(S)-tert-ブチル2-((3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
i-PrOH(10ml)中の6-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(500mg、2.07mmol、1.00当量)、DIEA(26.7mg、0.21mmol、0.10当量)、(S)-tert-ブチル2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(454.5mg、2.27mmol、1.10当量)の溶液を100℃で15時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(76.7%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):443.28[M+H]+
i-PrOH(10ml)中の6-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(500mg、2.07mmol、1.00当量)、DIEA(26.7mg、0.21mmol、0.10当量)、(S)-tert-ブチル2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(454.5mg、2.27mmol、1.10当量)の溶液を100℃で15時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、700mg(76.7%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):443.28[M+H]+
ステップ2:(S)-tert-ブチル2-(((3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成。
メタノール(20mL)中の(S)-tert-ブチル2-((3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(511mg、1.15mmol、1.00当量)、(HCHO)n(312mg、3.00当量)、酢酸(0.5mL)、NaBH3CN(218.6mg、3.48mmol、3.00当量)の溶液を室温で20時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(40:60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(95%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):457.29[M+H]+
メタノール(20mL)中の(S)-tert-ブチル2-((3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(511mg、1.15mmol、1.00当量)、(HCHO)n(312mg、3.00当量)、酢酸(0.5mL)、NaBH3CN(218.6mg、3.48mmol、3.00当量)の溶液を室温で20時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(40:60)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、500mg(95%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):457.29[M+H]+
ステップ3:(S)-6-(4-(3-(メチル(ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの合成。
塩化水素-ジオキサン(20mL)中の(S)-tert-ブチル2-(((3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.10mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、400mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):357.24[M+H]+
塩化水素-ジオキサン(20mL)中の(S)-tert-ブチル2-(((3-(4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.10mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、400mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):357.24[M+H]+
ステップ4:(S)-6-(4-(3-(メチル((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの合成。
エタノール(20mL)中の(S)-6-(4-(3-(メチル(ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(400mg、1.12mmol、1.00当量)、TEA(339.4mg、3.35mmol、3.00当量)、Int-A6(479mg、1.46mmol、1.30当量)の溶液を70℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(80:20)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、980mg(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):649.33[M+H]+
エタノール(20mL)中の(S)-6-(4-(3-(メチル(ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(400mg、1.12mmol、1.00当量)、TEA(339.4mg、3.35mmol、3.00当量)、Int-A6(479mg、1.46mmol、1.30当量)の溶液を70℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(80:20)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、980mg(粗)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):649.33[M+H]+
ステップ5:(S)-6-(4-(3-(メチル((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の(S)-6-(4-(3-(メチル((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(900mg、1.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(38mg、5%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):519.10[M+H]+、1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.81 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.69 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.26 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 4H), 2.15 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.67(m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H)。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中の(S)-6-(4-(3-(メチル((1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(900mg、1.39mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(38mg、5%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):519.10[M+H]+、1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.81 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.69 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.26 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 4H), 2.15 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.67(m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H)。
実施例137:6-[4-(3-[[(7S)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(3-[[(7R)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル2-[[(2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ]アセテートの合成
メタノール(200mL)中のメチル2-アミノアセテート塩酸塩(39.89g、317.71mmol、1.50当量)、2-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(30g、211.93mmol、1.00当量)、及びTEA(42.9g、423.95mmol、2.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌し、次いで、NaBH4(16.17g、427.44mmol、2.00当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温でさらに40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を250mLの水の添加によって反応停止処理し、2×300mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、26.1g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):215.05[M+H]+。
メタノール(200mL)中のメチル2-アミノアセテート塩酸塩(39.89g、317.71mmol、1.50当量)、2-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(30g、211.93mmol、1.00当量)、及びTEA(42.9g、423.95mmol、2.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌し、次いで、NaBH4(16.17g、427.44mmol、2.00当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温でさらに40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を250mLの水の添加によって反応停止処理し、2×300mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、26.1g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):215.05[M+H]+。
ステップ2:メチル2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル][(2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ]アセテートの合成
DCM(200mL)中のメチル2-[[(2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ]アセテート(26.6g、123.9mmol、1.00当量)及びTEA(37.6g、371.6mmol、3.00当量)の溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、(Boc)2O(40.6g、186mmol、1.50当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温でさらに1.5時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、26.8g(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):315.05[M+H]+。
DCM(200mL)中のメチル2-[[(2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ]アセテート(26.6g、123.9mmol、1.00当量)及びTEA(37.6g、371.6mmol、3.00当量)の溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、(Boc)2O(40.6g、186mmol、1.50当量)を添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温でさらに1.5時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、26.8g(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):315.05[M+H]+。
ステップ3:6-tert-ブチル7-メチル5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6,7-ジカルボキシレートの合成
窒素下で、DMF(75mL)中のメチル2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル][(2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ]アセテート(4g、12.71mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4(1.47g、1.27mmol、0.10当量)、K3PO4(8.1g、3.00当量)、及びPhOH(358mg、0.30当量)の溶液を90℃で2.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を100mLのEAで希釈し、3×80mLのH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、620mg(18%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):279.13[M+H]+。
窒素下で、DMF(75mL)中のメチル2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル][(2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ]アセテート(4g、12.71mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4(1.47g、1.27mmol、0.10当量)、K3PO4(8.1g、3.00当量)、及びPhOH(358mg、0.30当量)の溶液を90℃で2.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を100mLのEAで希釈し、3×80mLのH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、620mg(18%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):279.13[M+H]+。
ステップ4:tert-ブチル7-(ヒドロキシメチル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレートの合成
THF(60mL)中の6-tert-ブチル7-メチル5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6,7-ジカルボキシレート(1.46g、5.25mmol、1.00当量)及びLAH(597mg、17.6mmol、3.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を2mLの水及び2mLの20%NaOH水溶液の添加によって反応停止処理し、次いで、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(16%)の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):251.13[M+H]+。
THF(60mL)中の6-tert-ブチル7-メチル5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6,7-ジカルボキシレート(1.46g、5.25mmol、1.00当量)及びLAH(597mg、17.6mmol、3.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を2mLの水及び2mLの20%NaOH水溶液の添加によって反応停止処理し、次いで、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、210mg(16%)の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):251.13[M+H]+。
ステップ5:[5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メタノール塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL、4M)中のtert-ブチル7-(ヒドロキシメチル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(210mg、0.84mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、156mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):151.08[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL、4M)中のtert-ブチル7-(ヒドロキシメチル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(210mg、0.84mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、156mg(粗)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):151.08[M+H]+。
ステップ6:5-[7-(ヒドロキシメチル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(25mL)中の[5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メタノール塩酸塩(500mg、3.33mmol、1.00当量)、Int-A6(1.08g、3.28mmol、1.00当量)、及びTEA(1g、9.88mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(8:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、464mg(31%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):443.16[M+H]+。
エタノール(25mL)中の[5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メタノール塩酸塩(500mg、3.33mmol、1.00当量)、Int-A6(1.08g、3.28mmol、1.00当量)、及びTEA(1g、9.88mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(8:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、464mg(31%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):443.16[M+H]+。
ステップ7:メチル3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパノエートの合成
MeCN(12mL)中の5-[7-(ヒドロキシメチル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(270mg、0.61mmol、1.00当量)、Cs2CO3(595mg、1.83mmol、3.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(157mg、1.82mmol、3.00当量)の溶液を室温で18時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mLのEtOAcで希釈し、3×15mLのH2Oで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を、EtOAc/石油エーテル(67:33)を用いたシリカゲルカラムに適用して、114mg(35%)の表題化合物を無色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
MeCN(12mL)中の5-[7-(ヒドロキシメチル)-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(270mg、0.61mmol、1.00当量)、Cs2CO3(595mg、1.83mmol、3.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(157mg、1.82mmol、3.00当量)の溶液を室温で18時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mLのEtOAcで希釈し、3×15mLのH2Oで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を、EtOAc/石油エーテル(67:33)を用いたシリカゲルカラムに適用して、114mg(35%)の表題化合物を無色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):529.20[M+H]+。
ステップ8:3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパン酸の合成
メタノール(5mL)及び水(1mL)中のメチル3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパノエート(540mg、1.02mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(214mg、5.10mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、溶液のpH値を塩化水素(12M)で5に調整し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、420mgの表題化合物を茶色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.19[M+H]+。
メタノール(5mL)及び水(1mL)中のメチル3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパノエート(540mg、1.02mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(214mg、5.10mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、溶液のpH値を塩化水素(12M)で5に調整し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、420mgの表題化合物を茶色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):515.19[M+H]+。
ステップ9:3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパン酸の合成
DCM(20mL)中の3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパン酸(460mg、0.89mmol、1.00当量)及びTFA(5mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、344mgの表題化合物を茶色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):385.10[M+H]+。
DCM(20mL)中の3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパン酸(460mg、0.89mmol、1.00当量)及びTFA(5mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、344mgの表題化合物を茶色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):385.10[M+H]+。
ステップ10:6-[4-(3-[[(7S)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(3-[[(7R)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(4mL)中に入れた3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパン酸(344mg、0.90mmol、1.00当量)、HATU(339mg、0.89mmol、1.00当量)、DIEA(576mg、4.46mmol、5.00当量)、及びInt-A4(232mg、0.89mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(4mL)中に入れた3-([6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]メトキシ)プロパン酸(344mg、0.90mmol、1.00当量)、HATU(339mg、0.89mmol、1.00当量)、DIEA(576mg、4.46mmol、5.00当量)、及びInt-A4(232mg、0.89mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
白色の固体としての異性体A(39.8mg、30%)。LCMS(ESI, m/z):555.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 3.9Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.38(dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.78 (t, J = 3.0Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.87-3.54 (m, 11H), 2.61 (dd, J = 10.5, 5.4Hz, 2H)。tR=4.838分(CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(38.1mg、29%)。LCMS(ESI, m/z):555.10[M+H]+。tR=5.930分(CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。
実施例138:3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]プロパンアミド
ステップ1:5-[(2S)-2-[(メチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
メタノール(20mL)中の5-[(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(570mg、1.45mmol、1.00当量)、水酸化カリウム(15mg、0.27mmol、0.20当量)、CH2O(47mg、1.57mmol、1.20当量)、NaBH4(100mg、2.64mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、50℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×200mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(96:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、380mg(64%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):407.20[M+H]+
メタノール(20mL)中の5-[(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(570mg、1.45mmol、1.00当量)、水酸化カリウム(15mg、0.27mmol、0.20当量)、CH2O(47mg、1.57mmol、1.20当量)、NaBH4(100mg、2.64mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、50℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×200mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(96:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、380mg(64%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):407.20[M+H]+
ステップ2:3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]プロパンアミドの合成。
DMF(3mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸(248mg、0.95mmol、1.00当量)、DIEA(368mg、2.85mmol、3.00当量)、HATU(365mg、0.96mmol、1.02当量)、5-[(2S)-2-[(メチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(386mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CN(15:85)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):649.32[M+H]+
DMF(3mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸(248mg、0.95mmol、1.00当量)、DIEA(368mg、2.85mmol、3.00当量)、HATU(365mg、0.96mmol、1.02当量)、5-[(2S)-2-[(メチルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(386mg、0.95mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CN(15:85)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):649.32[M+H]+
ステップ3:3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]プロパンアミドの合成
DCM(10mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]プロパンアミド(300mg、0.46mmol、1.00当量)の溶液、TFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNH2CH2CH2OHで8に調整した。粗生成物(150mg)をフラッシュ分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(97.9mg、41%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):519.24[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.41 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H),4.63-4.60 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 6H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H)
DCM(10mL)中の3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メチル]プロパンアミド(300mg、0.46mmol、1.00当量)の溶液、TFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNH2CH2CH2OHで8に調整した。粗生成物(150mg)をフラッシュ分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(97.9mg、41%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):519.24[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ: 8.41 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H),4.63-4.60 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 6H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H)
実施例139:6-[4-(3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの合成
THF(100mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-メチリデンピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5g、20.72mmol、1.00当量)、BH3SMe2(3.47g、2.20当量)、水酸化ナトリウム(1.05g、26.25mmol、1.25当量)、水(20mL)、H2O2(2.14g、3.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。結果として得られた溶液を5×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.5g(47%)の表題化合物を赤色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):260.15[M+H]+
THF(100mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-メチリデンピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5g、20.72mmol、1.00当量)、BH3SMe2(3.47g、2.20当量)、水酸化ナトリウム(1.05g、26.25mmol、1.25当量)、水(20mL)、H2O2(2.14g、3.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。結果として得られた溶液を5×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.5g(47%)の表題化合物を赤色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):260.15[M+H]+
ステップ2:(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-(メトキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸の合成
THF(25mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.5g、5.78mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(461.6g、19.23mol、2.00当量)、MeI(4.1g、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理し、結果として得られた溶液を5×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣をDCM/メタノール(15:85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(73%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):260.15[M+H]+
THF(25mL)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.5g、5.78mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(461.6g、19.23mol、2.00当量)、MeI(4.1g、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理し、結果として得られた溶液を5×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。残渣をDCM/メタノール(15:85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(73%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):260.15[M+H]+
ステップ3:tert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
ジボラン(1.37g、15.94mmol、1.00当量)、(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-(メトキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸(15mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.3g(33%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):246.17[M+H]+
ジボラン(1.37g、15.94mmol、1.00当量)、(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-(メトキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸(15mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1.3g(33%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):246.17[M+H]+
ステップ4:[(2S)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
塩化水素-1,4ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、5.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1g(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):146.12[M+H]+
塩化水素-1,4ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、5.30mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、1g(粗)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):146.12[M+H]+
ステップ5:5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
エタノール(15mL)中の[(2S)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール(760mg、5.23mmol、1.00当量)、TEA(1.69g、16.70mmol、3.00当量)、Int-A6(1.72g、5.23mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、375mg(16%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):438.21[M+H]+
エタノール(15mL)中の[(2S)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール(760mg、5.23mmol、1.00当量)、TEA(1.69g、16.70mmol、3.00当量)、Int-A6(1.72g、5.23mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2Oで反応停止処理した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、375mg(16%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):438.21[M+H]+
ステップ6:tert-ブチル3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエートの合成
MeCN(15mL)中のCs2CO3(312.5mg、0.96mmol、1.50当量)、5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(280mg、0.64mmol、1.00当量)、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(410mg、3.20mmol、5.00当量)の溶液を40℃で20時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、152mg(42%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):566.29[M+H]+
MeCN(15mL)中のCs2CO3(312.5mg、0.96mmol、1.50当量)、5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(280mg、0.64mmol、1.00当量)、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(410mg、3.20mmol、5.00当量)の溶液を40℃で20時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、152mg(42%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):566.29[M+H]+
ステップ7:3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(propanoic)の合成
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(140mg、0.25mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、90mg(96%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):380.15[M+H]+
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノエート(140mg、0.25mmol、1.00当量)、TFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM/メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、90mg(96%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):380.15[M+H]+
ステップ8:6-[4-(3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(78mg、0.21mmol、1.00当量)、EDC/HCl(99mg、2.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(50.3mg、0.41mmol、2.00当量)、Int-A4(46.4mg、0.25mmol、1.20当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(6.1mg、5%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):550.20[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 11H), 3.54 - 3.40 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.58 - 1.39 (m, 3H)
DMF(3mL)中の3-[[(2S)-4-(メトキシメチル)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]プロパン酸(78mg、0.21mmol、1.00当量)、EDC/HCl(99mg、2.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(50.3mg、0.41mmol、2.00当量)、Int-A4(46.4mg、0.25mmol、1.20当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(6.1mg、5%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):550.20[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 11H), 3.54 - 3.40 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.58 - 1.39 (m, 3H)
実施例140:6-(4-[3-[(1R)-1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[3-[(1S)-1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル。
ステップ1:(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-カルボン酸の合成
MeCN(20mL)中のInt-A6(3.28g、9.98mmol、1当量)、(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸(1.15g、9.99mmol、1.00当量)、TEA(2.02g、19.96mmol、2.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却した後、固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。これにより3.91g(96.19%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):408.15[M+H]+
MeCN(20mL)中のInt-A6(3.28g、9.98mmol、1当量)、(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸(1.15g、9.99mmol、1.00当量)、TEA(2.02g、19.96mmol、2.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却した後、固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。これにより3.91g(96.19%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):408.15[M+H]+
ステップ2:(2S)-N-メトキシ-N-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
DCM(20mL)中の(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(3.91g、9.60mmol、1当量)、SOCl2(1.4mL、11.70mmol、2当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を濃縮し、DCM(30mL)中に溶解させ、次いで、メトキシ(メチル)アミン塩酸塩(1.9g、19.19mmol、2当量)及びTEA(2.9g、28.79mmol、3当量)を添加した。結果として得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに1時間反応させた。結果として得られた混合物を2×10のH2Oで洗浄した。次いで、有機を合わせ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより2.02g(46.7%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):451.19[M+H]+
DCM(20mL)中の(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(3.91g、9.60mmol、1当量)、SOCl2(1.4mL、11.70mmol、2当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を濃縮し、DCM(30mL)中に溶解させ、次いで、メトキシ(メチル)アミン塩酸塩(1.9g、19.19mmol、2当量)及びTEA(2.9g、28.79mmol、3当量)を添加した。結果として得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに1時間反応させた。結果として得られた混合物を2×10のH2Oで洗浄した。次いで、有機を合わせ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより2.02g(46.7%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):451.19[M+H]+
ステップ3:5-[(2S)-2-アセチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
窒素の不活性雰囲気と共に維持したTHF(30mL)中の(2S)-N-メトキシ-N-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-カルボキサミド(2.02g、4.48mmol、1当量)の溶液。これに続いて、THF(mL)中のブロモ(メチル)マグネシウム(4.5mL、37.60mmol、3.00当量)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mlのEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.434g(78.88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):406.17[M+H]+
窒素の不活性雰囲気と共に維持したTHF(30mL)中の(2S)-N-メトキシ-N-メチル-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-カルボキサミド(2.02g、4.48mmol、1当量)の溶液。これに続いて、THF(mL)中のブロモ(メチル)マグネシウム(4.5mL、37.60mmol、3.00当量)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mlのEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.434g(78.88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):406.17[M+H]+
ステップ4:5-[(2S)-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
THF(20mL)中の5-[(2S)-2-アセチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.434g、3.54mmol、1当量)、CaCl2(784mg、7.06mmol、2.00当量)、NaBH4(268mg、7.08mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.02g(70.8%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+
THF(20mL)中の5-[(2S)-2-アセチルピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.434g、3.54mmol、1当量)、CaCl2(784mg、7.06mmol、2.00当量)、NaBH4(268mg、7.08mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより1.02g(70.8%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):408.19[M+H]+
ステップ5:tert-ブチル3-[1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパノエートの合成
MeCN(10mL)中の5-[(2S)-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.47mmol、1当量)、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(941.7mg、7.35mmol、4.99当量)、Cs2CO3(479.7mg、1.47mmol、1.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより190mg(24.1%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):536.27[M+H]+
MeCN(10mL)中の5-[(2S)-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.47mmol、1当量)、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(941.7mg、7.35mmol、4.99当量)、Cs2CO3(479.7mg、1.47mmol、1.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより190mg(24.1%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):536.27[M+H]+
ステップ6:3-[1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパン酸の合成。
DCM(3mL)及びTFA(0.5mL)中のtert-ブチル3-[1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパノエート(180mg、0.34mmol、1当量)の溶液。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮した。結果として得られた溶液を5mLのMeOH中NH3(g)に溶解させ、撹拌しながら室温でさらに1時間反応させた。結果として得られた混合物を再び濃縮した。これにより117mg(99.7%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+
DCM(3mL)及びTFA(0.5mL)中のtert-ブチル3-[1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパノエート(180mg、0.34mmol、1当量)の溶液。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮した。結果として得られた溶液を5mLのMeOH中NH3(g)に溶解させ、撹拌しながら室温でさらに1時間反応させた。結果として得られた混合物を再び濃縮した。これにより117mg(99.7%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):350.12[M+H]+
ステップ7:6-(4-[3-[(1R)-1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[3-[(1S)-1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成。
DMF(10mL)中に入れた3-[1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパン酸(117mg、0.33mmol、1当量)、Int-A4(66.2mg、0.35mmol、1.05当量)、HATU(127.4mg、0.33mmol、1当量)、DIEA(129.9mg、1.01mmol、3.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mlのEtOAcで抽出し、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(15.3mg、8.79%)。LCMS(ESI, m/z):520.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.78~3.63 (m, 7H), 3.67 - 3.48 (m, 3H), 3.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.21 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。tR=3.117分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.6mg、2.64%)。LCMS(ESI, m/z):520.10[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.60 (m, 12H), 3.42 (s, 2H), 2.65 (td, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=3.770分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。
DMF(10mL)中に入れた3-[1-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]エトキシ]プロパン酸(117mg、0.33mmol、1当量)、Int-A4(66.2mg、0.35mmol、1.05当量)、HATU(127.4mg、0.33mmol、1当量)、DIEA(129.9mg、1.01mmol、3.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mlのEtOAcで抽出し、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(15.3mg、8.79%)。LCMS(ESI, m/z):520.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.78~3.63 (m, 7H), 3.67 - 3.48 (m, 3H), 3.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.21 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。tR=3.117分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.6mg、2.64%)。LCMS(ESI, m/z):520.10[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.60 (m, 12H), 3.42 (s, 2H), 2.65 (td, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=3.770分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。
実施例141:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル(2S)-2-(1-ヒドロキシペント-4-エン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気と共に維持しながら、THF(50mL)中のtert-ブチル(2S)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(10g、50.19mmol、1.00当量)の溶液、次いで、THF(120mL)中のブロモ(ブタ-3-エン-1-イル)マグネシウム(1M、1.20当量)を、結果として得られた溶液に-10℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用して、7g(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):256.18[M+H]+
窒素の不活性雰囲気と共に維持しながら、THF(50mL)中のtert-ブチル(2S)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(10g、50.19mmol、1.00当量)の溶液、次いで、THF(120mL)中のブロモ(ブタ-3-エン-1-イル)マグネシウム(1M、1.20当量)を、結果として得られた溶液に-10℃で添加し、次いで、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用して、7g(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):256.18[M+H]+
ステップ2:tert-ブチル(2S)-2-[(4E)-1-ヒドロキシ-6-オキソヘキサ-4-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DCM(30mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(1-ヒドロキシペント-4-エン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.1g、19.97mmol、1.00当量)、第2世代グラブス触媒(0.85g、0.05当量)、(2E)-ブタ-2-エナール(7g、99.87mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、50℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより2.85g(50%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):284.18[M+H]+
DCM(30mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(1-ヒドロキシペント-4-エン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.1g、19.97mmol、1.00当量)、第2世代グラブス触媒(0.85g、0.05当量)、(2E)-ブタ-2-エナール(7g、99.87mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、50℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより2.85g(50%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):284.18[M+H]+
ステップ3:tert-ブチル(2S)-2-[5-(2-オキソエチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
THF(30mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[(4E)-1-ヒドロキシ-6-オキソヘキサ-4-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.83g、9.99mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(40mg、1.67mmol、0.10当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.83g(粗)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):284.18[M+H]+
THF(30mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[(4E)-1-ヒドロキシ-6-オキソヘキサ-4-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.83g、9.99mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(40mg、1.67mmol、0.10当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.83g(粗)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):284.18[M+H]+
ステップ4:2-[5-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸の合成
メタノール(20mL)及び水(40mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[5-(2-オキソエチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.83g、9.99mmol、1.00当量)、AgNO3(7.2g、4.00当量)、水酸化ナトリウム(1.6g、40.00mmol、4.00当量)の溶液を室温で2日間撹拌した。固体を濾去した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2M)で4に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた混合物を100mL×3のDCMで抽出し、有機層を合わせた。これにより0.75g(25%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):300.17[M+H]+
メタノール(20mL)及び水(40mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[5-(2-オキソエチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.83g、9.99mmol、1.00当量)、AgNO3(7.2g、4.00当量)、水酸化ナトリウム(1.6g、40.00mmol、4.00当量)の溶液を室温で2日間撹拌した。固体を濾去した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2M)で4に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた混合物を100mL×3のDCMで抽出し、有機層を合わせた。これにより0.75g(25%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):300.17[M+H]+
ステップ5:tert-ブチル(2S)-2-(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(10mL)中の2-[5-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(300mg、1.00mmol、1.00当量)、DIEA(645mg、4.99mmol、5.00当量)、HATU(260mg、0.68mmol、2.00当量)、Int-A4(450mg、2.00mmol、2.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を100mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(43%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):470.27[M+H]+
DMF(10mL)中の2-[5-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(300mg、1.00mmol、1.00当量)、DIEA(645mg、4.99mmol、5.00当量)、HATU(260mg、0.68mmol、2.00当量)、Int-A4(450mg、2.00mmol、2.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を100mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(43%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):470.27[M+H]+
ステップ6:6-[4-(2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の合成
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、2.34mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、0.9g(95%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):370.22[M-Cl]+
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、2.34mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、0.9g(95%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):370.22[M-Cl]+
ステップ7:6-[4-(2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
エタノール(20mL)中の6-[4-(2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(900mg、2.22mmol、1.00当量)、TEA(670mg、6.62mmol、3.00当量)、Int-A6(880mg、2.68mmol、1.20当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用して、650mg(44%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):662.30[M+H]
エタノール(20mL)中の6-[4-(2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(900mg、2.22mmol、1.00当量)、TEA(670mg、6.62mmol、3.00当量)、Int-A6(880mg、2.68mmol、1.20当量)の溶液を油浴中、80℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムに適用して、650mg(44%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):662.30[M+H]
ステップ8:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)及びTFA(5mL)中の6-[4-(2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(650mg、0.98mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。異性体Bの絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの絶対立体化学が確認された、実施例141異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。残りのジアステレオ異性体A、C、及びDの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った。
DCM(5mL)及びTFA(5mL)中の6-[4-(2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(650mg、0.98mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を得た。異性体Bの絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの絶対立体化学が確認された、実施例141異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。残りのジアステレオ異性体A、C、及びDの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った。
白色の固体としての異性体A(29.2mg、19%)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.82 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 3H), 3.52 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.40 (m, 4H)。tR=6.92分、CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)
白色の固体としての異性体B(26.9mg、18%)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.29 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 5H), 3.54 (d, J = 6.3 Hz, 7H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.90 (tt, J = 9.4, 4.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 4H)。tR=3.95分、CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体C(0.6mg)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.29 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (s,5H), 3.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 1H)。tR=8.23分、CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体D(1.6mg)。LCMS(ESI, m/z):532.30[M+H]+、HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.37 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.64 -3.46 (m, 9H), 3.24 (s, 1H), 2.42 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.63-1.44 (m, 4H)。tR=4.27分、CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)
実施例142:5-[(4aR,7aR)-1-アセチル-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル(4aR,7aR)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
MeCN(30mL)中のtert-ブチル(4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.21mmol、1当量)、Cs2CO3(1439.6mg、4.42mmol、2.0当量)、及びInt-A6(1086.3mg、3.31mmol、1.50当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mlのH2Oで希釈し、3×50mlのEtOAcで抽出し、有機層を1×50mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。真空下で、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(16/84)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、(85.96%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):518.25[M+H]+。
MeCN(30mL)中のtert-ブチル(4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.21mmol、1当量)、Cs2CO3(1439.6mg、4.42mmol、2.0当量)、及びInt-A6(1086.3mg、3.31mmol、1.50当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を50mlのH2Oで希釈し、3×50mlのEtOAcで抽出し、有機層を1×50mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。真空下で、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(16/84)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、(85.96%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):518.25[M+H]+。
ステップ2:5-[(4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(10mL)中のtert-ブチル(4aR,7aR)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(500mg、0.96mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、200mgの表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):289.12[M+H]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル(4aR,7aR)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(500mg、0.96mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、200mgの表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):289.12[M+H]+。
ステップ3:5-[(4aR,7aR)-1-アセチル-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(30mL)中の5-[(4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(190mg、0.66mmol、1当量)、Ac2O(134.6mg、1.32mmol、2.00当量)、及びTEA(200.1mg、1.98mmol、3.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を30mLのDCMで希釈し、3×30mlのH2Oで洗浄し、有機層を合わせ、1×30mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(86.4mg、39.69%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):331.20[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.87 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 3.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.53-3.20 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.78 -1.35 (m, 4H)。
DCM(30mL)中の5-[(4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(190mg、0.66mmol、1当量)、Ac2O(134.6mg、1.32mmol、2.00当量)、及びTEA(200.1mg、1.98mmol、3.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を30mLのDCMで希釈し、3×30mlのH2Oで洗浄し、有機層を合わせ、1×30mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(86.4mg、39.69%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):331.20[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.87 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 3.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.53-3.20 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.78 -1.35 (m, 4H)。
実施例143:5-[(4aS,7aS)-1-アセチル-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル(4aS,7aS)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレートの合成
EtOH(10mL)中のtert-ブチル(4aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.21mmol、1当量)、Int-A6(726.4mg、2.21mmol、1.00当量)、及びTEA(670.7mg、6.63mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、678mg(59.17%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):519.26[M+H]+。
EtOH(10mL)中のtert-ブチル(4aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.21mmol、1当量)、Int-A6(726.4mg、2.21mmol、1.00当量)、及びTEA(670.7mg、6.63mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、678mg(59.17%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):519.26[M+H]+。
ステップ2:5-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
HCl/ジオキサン(9mL、4M)中のtert-ブチル(4aS,7aS)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.58mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、190mg(63.33%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):289.12[M+H]+。
HCl/ジオキサン(9mL、4M)中のtert-ブチル(4aS,7aS)-6-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.58mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、190mg(63.33%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):289.12[M+H]+。
ステップ3:5-[(4aS,7aS)-1-アセチル-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(10mL、0.12mmol)中の5-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(729mg、2.53mmol、1当量)、Ac2O(516.3mg、5.06mmol、2.0当量)、及びTEA(767.7mg、7.59mmol、3.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(41.9mg、5.02%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):331.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 3.82 -3.20 (m, 6H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76 -1.27 (m, 4H)。
DCM(10mL、0.12mmol)中の5-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(729mg、2.53mmol、1当量)、Ac2O(516.3mg、5.06mmol、2.0当量)、及びTEA(767.7mg、7.59mmol、3.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(41.9mg、5.02%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):331.15[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 3.82 -3.20 (m, 6H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76 -1.27 (m, 4H)。
実施例144:6-[4-[2-([2-[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[2-([2-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[1-(2-アミノエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
THF(15mL)及びH2O(5mL)中の5-[1-(2-アジドエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(370mg、0.77mmol、1当量)、PPh3(242.3mg、0.92mmol、1.2当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(94/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、217mg(62.00%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):455.20[M+H]+
THF(15mL)及びH2O(5mL)中の5-[1-(2-アジドエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(370mg、0.77mmol、1当量)、PPh3(242.3mg、0.92mmol、1.2当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(94/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、217mg(62.00%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):455.20[M+H]+
ステップ2:6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(10mL)中のInt-A4(1100mg、4.90mmol、1当量)、TEA(1486.2mg、14.69mmol、3当量)の溶液に、2-クロロアセチルクロリド(663.5mg、5.87mmol、1.2当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(56/44)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、752mg(58.03%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):265.08[M+H]+
DCM(10mL)中のInt-A4(1100mg、4.90mmol、1当量)、TEA(1486.2mg、14.69mmol、3当量)の溶液に、2-クロロアセチルクロリド(663.5mg、5.87mmol、1.2当量)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(56/44)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、752mg(58.03%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):265.08[M+H]+
ステップ3:6-(4-[2-[(2-[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]エチル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
EtOH(10mL)中の5-[1-(2-アミノエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.44mmol、1当量)、TEA(89.0mg、0.88mmol、2当量)、6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(116.5mg、0.44mmol、1当量)の溶液を80℃で25時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(97/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、96mg(31.95%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):683.30[M+H]+
EtOH(10mL)中の5-[1-(2-アミノエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(200mg、0.44mmol、1当量)、TEA(89.0mg、0.88mmol、2当量)、6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(116.5mg、0.44mmol、1当量)の溶液を80℃で25時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM/メタノール(97/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、96mg(31.95%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):683.30[M+H]+
ステップ4:6-[4-[2-([2-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[2-([2-[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]エチル]アミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(1mL)及びTFA(0.05mL)中の6-(4-[2-[(2-[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]エチル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.12mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を5mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのDCMで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(10.2mg、15.76%)。LCMS(ESI, m/z):553.22[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.53 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 2H)。tR=3.565分(Chiralpak IG-3、2×25cm、5um、MtBE(0.1%TEA):MeOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(10.0mg、15.45%)。LCMS(ESI, m/z):553.22[M+H]+、tR=4.753分(Chiralpak IG-3、2×25cm、5um、MtBE(0.1%TEA):MeOH=70:30、1.0mL/分)
DCM(1mL)及びTFA(0.05mL)中の6-(4-[2-[(2-[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]エチル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.12mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を5mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mlのDCMで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(10.2mg、15.76%)。LCMS(ESI, m/z):553.22[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.53 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 2H)。tR=3.565分(Chiralpak IG-3、2×25cm、5um、MtBE(0.1%TEA):MeOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(10.0mg、15.45%)。LCMS(ESI, m/z):553.22[M+H]+、tR=4.753分(Chiralpak IG-3、2×25cm、5um、MtBE(0.1%TEA):MeOH=70:30、1.0mL/分)
実施例145:6-[4-[(3R)-3-アミノ-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;ギ酸、及び6-[4-[(3S)-3-アミノ-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;ギ酸
ステップ1:メチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエートの合成
N2(g)雰囲気下で、トルエン(5mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.0g、5.08mmol、1.00当量)、Pd[(アリル)Cl]2(93.0mg、0.25mmol、0.05当量)、RockPhos(239mg、0.51mmol、0.10当量)、Cs2CO3(2.0g、6.14mmol、1.30当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(4.6mg、0.03mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、80℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(27:73)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mg(32%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+
N2(g)雰囲気下で、トルエン(5mL)中の5-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.0g、5.08mmol、1.00当量)、Pd[(アリル)Cl]2(93.0mg、0.25mmol、0.05当量)、RockPhos(239mg、0.51mmol、0.10当量)、Cs2CO3(2.0g、6.14mmol、1.30当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(4.6mg、0.03mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、80℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(27:73)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mg(32%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+
ステップ2:メチル3-(ベンジルアミノ)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエートの合成
n-BuOH(15mL)中のメチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(650mg、1.32mmol、1.00当量)、1-フェニルメタンアミン(700mg、6.53mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、100℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(61:39)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、630mg(80%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):599.28[M+H]+
n-BuOH(15mL)中のメチル(2E)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタ-2-エノエート(650mg、1.32mmol、1.00当量)、1-フェニルメタンアミン(700mg、6.53mmol、5.00当量)の溶液を油浴中、100℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(61:39)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、630mg(80%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):599.28[M+H]+
ステップ3:メチル3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエートの合成
H2下で、メタノール(30mL)中のメチル3-(ベンジルアミノ)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(600mg、1.00mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、(Boc)2O(700mg、3.21mmol、3.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(33%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):609.29[M+H]+
H2下で、メタノール(30mL)中のメチル3-(ベンジルアミノ)-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(600mg、1.00mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、(Boc)2O(700mg、3.21mmol、3.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(33%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):609.29[M+H]+
ステップ4:3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸の合成
メタノール(1mL)及び水(1mL)中のメチル3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(190mg、0.31mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(26mg、0.62mmol、2.00当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、180mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):595.27[M+H]+
メタノール(1mL)及び水(1mL)中のメチル3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノエート(190mg、0.31mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(26mg、0.62mmol、2.00当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、180mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):595.27[M+H]+
ステップ5:tert-ブチルN-[4-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソ-1-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン-2-イル]カルバメートの合成
DMF(4mL)中の3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(180mg、0.30mmol、1.00当量)、DIEA(40mg、0.31mmol、1.00当量)、HATU(115mg、0.30mmol、1.00当量)、Int-A4(59mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(98:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(86%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):766.37[M+H]+
DMF(4mL)中の3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン酸(180mg、0.30mmol、1.00当量)、DIEA(40mg、0.31mmol、1.00当量)、HATU(115mg、0.30mmol、1.00当量)、Int-A4(59mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(98:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(86%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):766.37[M+H]+
ステップ6:6-[4-[(3R)-3-アミノ-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;ギ酸、及び6-[4-[(3S)-3-アミノ-4-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;ギ酸の合成
DCM(10mL)中のtert-ブチルN-[4-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソ-1-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン-2-イル]カルバメート(200mg、0.26mmol、1.00当量)の溶液、TFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、そのpHをNH2CH2CH2OHで8に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィー、及びキラル分取HPLCによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(10.5mg、16%)。LCMS(ESI, m/z):535.35[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.70 (dr, 1H), 3.81-3.74 (m, 10H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.58-2.55 ( m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H)。tR=4.088分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(20.9mg、32%)。LCMS(ESI, m/z):535.30[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4,300 MHz) δ8.53(s, 1H),8.46(d, J=1.8Hz,1H), 8.18 (s, 1H), 7.82-7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93-6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (dr, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 11H), 3.58-3.40(m, 3H),3.45-3.38(m,1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H),2.30-2.28 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H)。tR=6.124分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)
DCM(10mL)中のtert-ブチルN-[4-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-4-オキソ-1-[[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ブタン-2-イル]カルバメート(200mg、0.26mmol、1.00当量)の溶液、TFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、そのpHをNH2CH2CH2OHで8に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィー、及びキラル分取HPLCによって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(10.5mg、16%)。LCMS(ESI, m/z):535.35[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.70 (dr, 1H), 3.81-3.74 (m, 10H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.58-2.55 ( m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H)。tR=4.088分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(20.9mg、32%)。LCMS(ESI, m/z):535.30[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4,300 MHz) δ8.53(s, 1H),8.46(d, J=1.8Hz,1H), 8.18 (s, 1H), 7.82-7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93-6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (dr, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 11H), 3.58-3.40(m, 3H),3.45-3.38(m,1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H),2.30-2.28 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H)。tR=6.124分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)
実施例146:6-[4-[3-([[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[3-([[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[1-(アジドメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
トルエン(15mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(900mg、2.04mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、DBU(0.8mL)及びDPPA(1mL)を添加した。結果として得られた溶液を80℃で10時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を1×50mLのNH4Cl及び1×50mLのNaHCO3で洗浄した。結果として得られた混合物を1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより700mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):467.18[M+H]+。
トルエン(15mL)中の5-[1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(900mg、2.04mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、DBU(0.8mL)及びDPPA(1mL)を添加した。結果として得られた溶液を80℃で10時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を1×50mLのNH4Cl及び1×50mLのNaHCO3で洗浄した。結果として得られた混合物を1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:4)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより700mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):467.18[M+H]+。
ステップ2:5-[1-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOAc(50mL)中の5-[1-(アジドメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(700mg、1.50mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(100mg)の溶液を水素下、室温で3時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより500mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.19[M+H]+
EtOAc(50mL)中の5-[1-(アジドメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(700mg、1.50mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(100mg)の溶液を水素下、室温で3時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより500mg(粗)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):441.19[M+H]+
ステップ3:tert-ブチル3-[([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパノエートの合成
エタノール(10mL)中の5-[1-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(0.5mL)の溶液を100℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより200mg(31%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):569.28[M+H]+。
エタノール(10mL)中の5-[1-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.13mmol、1.00当量)及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(0.5mL)の溶液を100℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより200mg(31%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):569.28[M+H]+。
ステップ4:3-[([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパン酸の合成
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-[([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパノエート(110mg、0.19mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより90mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):383.13[M+H]+。
塩化水素/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル3-[([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパノエート(110mg、0.19mmol、1.00当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより90mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):383.13[M+H]+。
ステップ5:3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパン酸の合成
THF(5mL)及び水(5mL)中の3-[([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパン酸(90mg、0.24mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(50mg、0.60mmol、2.53当量)及びBoc2O(50mg、0.23mmol、0.97当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で2に調整した。結果として得られた溶液を100mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を1×20mLの水及び1×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより100mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):483.18[M+H]+。
THF(5mL)及び水(5mL)中の3-[([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパン酸(90mg、0.24mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(50mg、0.60mmol、2.53当量)及びBoc2O(50mg、0.23mmol、0.97当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1M)で2に調整した。結果として得られた溶液を100mLのEtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を1×20mLの水及び1×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより100mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):483.18[M+H]+。
ステップ6:tert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)カルバメートの合成
DMF(5mL)中の3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパン酸(100mg、0.21mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(39mg、0.21mmol、1.0当量)、DIPEA(0.3mL)、及びHATU(79mg、0.21mmol、1.0当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。これにより70mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):653.28[M+H]+。
DMF(5mL)中の3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)アミノ]プロパン酸(100mg、0.21mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Int-A4(39mg、0.21mmol、1.0当量)、DIPEA(0.3mL)、及びHATU(79mg、0.21mmol、1.0当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。これにより70mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):653.28[M+H]+。
ステップ7:6-[4-[3-([[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[3-([[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル]アミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DCM(5mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)カルバメート(70mg、0.11mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(3.1mg、25%)。LCMS(ESI, m/z):553.30[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4,400 MHz) δ 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 8H), 3.15 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.0, 5.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。Rt=2.778分(CHIRELPAK IF-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.1mg、33%)。LCMS(ESI, m/z):553.30[M+H]+。Rt=3.698分(CHIRELPAK IF-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。
DCM(5mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]メチル)カルバメート(70mg、0.11mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(3.1mg、25%)。LCMS(ESI, m/z):553.30[M+H]+。1HNMR (メタノール-d4,400 MHz) δ 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 8H), 3.15 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.0, 5.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。Rt=2.778分(CHIRELPAK IF-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.1mg、33%)。LCMS(ESI, m/z):553.30[M+H]+。Rt=3.698分(CHIRELPAK IF-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30、1.0mL/分)。
実施例147:5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(4mL)中の2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(400mg、0.81mmol、1当量)、Int-A3(161mg、0.81mmol、1.00当量)、HATU(370.7mg、0.97mmol、1.20当量)、DIEA(211.4mg、1.64mmol、2.01当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(82.27%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):672.26[M+H]+
DMF(4mL)中の2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(400mg、0.81mmol、1当量)、Int-A3(161mg、0.81mmol、1.00当量)、HATU(370.7mg、0.97mmol、1.20当量)、DIEA(211.4mg、1.64mmol、2.01当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(82.27%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):672.26[M+H]+
ステップ2:5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(10mL)中の5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(450mg、0.67mmol、1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(14.4mg、3.97%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 - 3.91 (m, 2H), 3.78 - 3.35 (m, 9H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.37 (m, 4H)。tR=3.467分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(71.1mg、19.60%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 7H)、3.20 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 1H),2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 4H)。tR=4.847分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体C(6.8mg、1.87%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.41 (m, 7H),3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1H), 2.23 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H),1.71 - 1.47 (m, 4H)。tR=5.783分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体D(23.5mg、6.48%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 5H), 3.61 - 3.45 (m, 5H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 4H)。tR=6.854分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)
DCM(10mL)中の5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(450mg、0.67mmol、1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(14.4mg、3.97%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 - 3.91 (m, 2H), 3.78 - 3.35 (m, 9H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.37 (m, 4H)。tR=3.467分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(71.1mg、19.60%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 7H)、3.20 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 1H),2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 4H)。tR=4.847分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体C(6.8mg、1.87%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.41 (m, 7H),3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1H), 2.23 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H),1.71 - 1.47 (m, 4H)。tR=5.783分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体D(23.5mg、6.48%)。LCMS(ESI, m/z):542.95[M+H]+、1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 5H), 3.61 - 3.45 (m, 5H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 4H)。tR=6.854分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20、1.0mL/分)
実施例148:5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸の合成
メタノール(20mL)中の2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(980mg、4.92mmol、1.00当量)、TEA(900mg、8.89mmol、3.00当量)、及びInt-A6(600mg、1.82mmol、1.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.0g(41%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+
メタノール(20mL)中の2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(980mg、4.92mmol、1.00当量)、TEA(900mg、8.89mmol、3.00当量)、及びInt-A6(600mg、1.82mmol、1.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.0g(41%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):492.21[M+H]+
ステップ2:5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DMF(6mL)中の2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(400mg、0.81mmol、1.00当量)、HATU(310mg、0.82mmol、1.00当量)、DIEA(421mg、3.26mmol、4.00当量)、及びInt-A5(219mg、0.81mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を10mLのEtOAcで希釈し、3×8mLのH2Oで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(82%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):671.27[M+H]+
DMF(6mL)中の2-[5-[(2S)-1-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(400mg、0.81mmol、1.00当量)、HATU(310mg、0.82mmol、1.00当量)、DIEA(421mg、3.26mmol、4.00当量)、及びInt-A5(219mg、0.81mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を10mLのEtOAcで希釈し、3×8mLのH2Oで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(82%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):671.27[M+H]+
ステップ3:5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(5mL)中の5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(450mg、0.67mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(7.7mg、2.10%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.56 (dd, J =10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.52 (m, 9H), 3.39 (dd, J = 11.0, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 2.26-2.13(m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 4H)。tR=4.786分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.3%IPアミン):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.8mg、1.32%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.36 (m, 10H), 2.48 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 1H)。tR=5.588分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体C(67.1mg、18.5%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.06(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.71-3.35(m, 10H), 2.81 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H)。tR=2.182分(Repaired IA-3、0.46×10cm;5um、(Hex:DCM=3:1)(10mmolのNH3):MeOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体D(25.1mg、6.90%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4,1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.82-3.32 (m, 11H), 2.88 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 2.28-1.94 (m, 4H), 1.82-1.59 (m, 4H)。tR=2.755分(Repaired IA-3、0.46×10cm;5um、(Hex:DCM=3:1)(10mmolのNH3):MeOHOH=70:30、1.0mL/分)。
DCM(5mL)中の5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(450mg、0.67mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(7.7mg、2.10%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.56 (dd, J =10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.52 (m, 9H), 3.39 (dd, J = 11.0, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 2.26-2.13(m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 4H)。tR=4.786分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.3%IPアミン):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体B(4.8mg、1.32%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.36 (m, 10H), 2.48 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 1H)。tR=5.588分(CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体C(67.1mg、18.5%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.06(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.71-3.35(m, 10H), 2.81 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H)。tR=2.182分(Repaired IA-3、0.46×10cm;5um、(Hex:DCM=3:1)(10mmolのNH3):MeOH=70:30、1.0mL/分)。白色の固体としての異性体D(25.1mg、6.90%)。LCMS(ESI, m/z):541.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4,1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.82-3.32 (m, 11H), 2.88 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 2.28-1.94 (m, 4H), 1.82-1.59 (m, 4H)。tR=2.755分(Repaired IA-3、0.46×10cm;5um、(Hex:DCM=3:1)(10mmolのNH3):MeOHOH=70:30、1.0mL/分)。
実施例149:5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル(2S)-2-[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(15mL)中の2-[5-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(1.1g、3.67mmol、1.00当量)、DEIA(1.42g、3.00当量)、Int-A2(1.12g、3.67mmol、1.10当量)、HATU(1.54g、4.05mmol、1.10当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.08g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):514.26[M+H]+
DMF(15mL)中の2-[5-[(2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]酢酸(1.1g、3.67mmol、1.00当量)、DEIA(1.42g、3.00当量)、Int-A2(1.12g、3.67mmol、1.10当量)、HATU(1.54g、4.05mmol、1.10当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.08g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):514.26[M+H]+
ステップ2:2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン塩酸塩の合成
ジオキサン/HCl(50mL、4M)中のtert-ブチル(2S)-2-[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.08g、2.10mmol、1.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、900mg(95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):414.20[M+H]+
ジオキサン/HCl(50mL、4M)中のtert-ブチル(2S)-2-[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.08g、2.10mmol、1.00当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、900mg(95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):414.20[M+H]+
ステップ3:5-[(2S)-2-[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
EtOH(20mL)中の2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン塩酸塩(870mg、1.93mmol、1.00当量)、TEA(637mg、6.30mmol、3.00当量)、Int-A6(920mg、2.80mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.23g(90%)表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):706.29[M+H]+
EtOH(20mL)中の2-[5-[(2S)-ピロリジン-2-イル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン塩酸塩(870mg、1.93mmol、1.00当量)、TEA(637mg、6.30mmol、3.00当量)、Int-A6(920mg、2.80mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.23g(90%)表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):706.29[M+H]+
ステップ4:5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの合成
DCM(20mL)中の5-[(2S)-2-[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、1.42mmol、1.00当量)、TFA(4mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣をキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(381.1mg、46.70%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.80(s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.43 (m, 7H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H)。tR=4.347分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。白色の固体としての異性体B(9.5mg、1.16%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.34 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 4H), 3.52 (d, J = 31.6 Hz, 5H), 3.23 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 4H)。tR=3.343分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。白色の固体としての異性体C(75.2mg、9.21%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.30 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 6.1, 5.7 Hz, 5H), 3.20 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (ddt, J = 17.2, 10.5, 4.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 4H)。1.60 (ddt, J = 34.2, 13.3, 6.5 Hz, 4H)。tR=8.697分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。白色の固体としての異性体D(11.2mg、1.37%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.25 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 7H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H)。tR=5.195分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。
DCM(20mL)中の5-[(2S)-2-[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、1.42mmol、1.00当量)、TFA(4mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣をキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、それぞれ下記の表題化合物を得た。白色の固体としての異性体A(381.1mg、46.70%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.80(s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.43 (m, 7H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H)。tR=4.347分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。白色の固体としての異性体B(9.5mg、1.16%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.34 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 4H), 3.52 (d, J = 31.6 Hz, 5H), 3.23 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 4H)。tR=3.343分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。白色の固体としての異性体C(75.2mg、9.21%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.30 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 6.1, 5.7 Hz, 5H), 3.20 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (ddt, J = 17.2, 10.5, 4.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 4H)。1.60 (ddt, J = 34.2, 13.3, 6.5 Hz, 4H)。tR=8.697分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。白色の固体としての異性体D(11.2mg、1.37%)。LCMS(ESI, m/z):576.21[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.25 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 7H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H)。tR=5.195分(CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20、1.0mL/分。
実施例150:5-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール(40mL)中のInt-A6(2.8g、8.52mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-オールヒドロブロミド(4.27g、19.76mmol、1.00当量)、及びTEA(10mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、4.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+428.23。
エタノール(40mL)中のInt-A6(2.8g、8.52mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-オールヒドロブロミド(4.27g、19.76mmol、1.00当量)、及びTEA(10mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、4.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+428.23。
ステップ2:tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4.5g、10.53mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(20g、64.28mmol、8.00当量)、炭酸カリウム(15g、108.53mmol、10.00当量)、及びDMF(50mL)の溶液を80℃で2日間撹拌した。結果として得られた溶液を2×200mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物(2g、31%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+611.15。
5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4.5g、10.53mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(20g、64.28mmol、8.00当量)、炭酸カリウム(15g、108.53mmol、10.00当量)、及びDMF(50mL)の溶液を80℃で2日間撹拌した。結果として得られた溶液を2×200mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物(2g、31%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+611.15。
ステップ3:5-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を45℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+381.28。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.00 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H)。
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.25mmol、1.00当量)の溶液を45℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+381.28。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.00 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H)。
本明細書に記載される方法によって調製される、本発明のさらなる実施例の化合物が表E1に提供される。
#絶対立体化学は恣意的に帰属。
*絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
*絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例499:6-[4-[2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(100mL)中のInt-A6(10g、30.4mmol、1当量)、TEA(9.2g、90.9mmol、2.989当量)、2-アミノエタン-1-オール(2.1g、34.38mmol、1.130当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をEtOAc/石油エーテル(60/40)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、8.7g(81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+354.14。
EtOH(100mL)中のInt-A6(10g、30.4mmol、1当量)、TEA(9.2g、90.9mmol、2.989当量)、2-アミノエタン-1-オール(2.1g、34.38mmol、1.130当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をEtOAc/石油エーテル(60/40)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、8.7g(81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+354.14。
ステップ2:エチル2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)アセテート
DMF(30mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3g、8.49mmol、1当量)、Cs2CO3(8.3g、25.47mmol、3.00当量)、2-ブロモ酢酸エチル(4.2g、25.15mmol、2.96当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(20/80)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1g(27%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
DMF(30mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(3g、8.49mmol、1当量)、Cs2CO3(8.3g、25.47mmol、3.00当量)、2-ブロモ酢酸エチル(4.2g、25.15mmol、2.96当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(20/80)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1g(27%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
ステップ3:2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)酢酸
MeOH(20mL)中のエチル2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)アセテート(1g、2.28mmol、1当量)、LiOH・H2O(286mg、6.82mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。溶液のpHをHCl(35%)で6に調整し、固体を濾過によって収集して、160mgの表題化合物(17%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+412.14。
MeOH(20mL)中のエチル2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)アセテート(1g、2.28mmol、1当量)、LiOH・H2O(286mg、6.82mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。溶液のpHをHCl(35%)で6に調整し、固体を濾過によって収集して、160mgの表題化合物(17%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+412.14。
ステップ4:2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
DMF(4mL)中の2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)酢酸(160mg、0.40mmol、1当量)、DIPEA(100.8mg、0.78mmol、1.94当量)、EDCI(111.7mg、0.58mmol、1.45当量)、HOBT(78.6mg、0.58mmol、1.44当量)、Int-A4(95.4mg、0.51mmol、1.26当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、70mg(30.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+582.24。
DMF(4mL)中の2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)酢酸(160mg、0.40mmol、1当量)、DIPEA(100.8mg、0.78mmol、1.94当量)、EDCI(111.7mg、0.58mmol、1.45当量)、HOBT(78.6mg、0.58mmol、1.44当量)、Int-A4(95.4mg、0.51mmol、1.26当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、70mg(30.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+582.24。
ステップ5:6-[4-[2-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(5mL)中の2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.12mmol、1当量)、TFA(0.25mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+452.40。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 10H), 3.47 (m, 2H)。
DCM(5mL)中の2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エチル4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.12mmol、1当量)、TFA(0.25mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+452.40。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 10H), 3.47 (m, 2H)。
実施例500:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中のInt-A12(1000mg、3.39mmol、1当量)、DIPEA(1313.4mg、10.16mmol、3当量)、EDCI(974.0mg、5.08mmol、1.5当量)、HOBT(686.6mg、5.08mmol、1.5当量)、Int-A4(837.2mg、3.73mmol、1.1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(64.7mg、4.1%)として得た。LCMS:[M+H]+466.17。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.41 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例501:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(3mL)中のInt-A11(67mg、0.23mmol、1当量)、DIPEA(87.7mg、0.68mmol、3.00当量)、EDCI(65.0mg、0.34mmol、1.5当量)、HOBT(45.8mg、0.34mmol、1.5当量)、Int-A4(55.9mg、0.25mmol、1.1当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(16.5mg、15.6%)として得た。LCMS:[M+H]+467.16。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.30 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 12H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例502:6-(4-[3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-[3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
Int-A25(400mg、1.65mmol、1当量)及び2-アミノエタン-1-オール(5mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、270mg(53.9%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.17。
Int-A25(400mg、1.65mmol、1当量)及び2-アミノエタン-1-オール(5mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、270mg(53.9%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.17。
ステップ2:5-tert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート
DCM(15mL)中の6-(4-[3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(270mg、0.89mmol、1当量)、TEA(269.1mg、2.66mmol、2.99当量)、及び(Boc)2O(233.1mg、1.07mmol、1.2当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、350mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.22。
DCM(15mL)中の6-(4-[3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(270mg、0.89mmol、1当量)、TEA(269.1mg、2.66mmol、2.99当量)、及び(Boc)2O(233.1mg、1.07mmol、1.2当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、350mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.22。
ステップ3:tert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)カルバメート
DMF(20mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(404mg、1.00mmol、1当量)、Cs2CO3(975mg、2.99mmol、2.99当量)、Int-A6(360.8mg、1.10mmol、1.10当量)の溶液を室温で3日間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残渣をDCM/MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、550mg(79%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+696.31。
DMF(20mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(404mg、1.00mmol、1当量)、Cs2CO3(975mg、2.99mmol、2.99当量)、Int-A6(360.8mg、1.10mmol、1.10当量)の溶液を室温で3日間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残渣をDCM/MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、550mg(79%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+696.31。
ステップ4:6-(4-[3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)カルバメート(500mg、0.72mmol、1当量)及びTFA(0.5mL、6.73mmol、9.37当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(39.3mg、12%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+466.43;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.48 (s,1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 6H), 3.55 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
DCM(10mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-N-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)カルバメート(500mg、0.72mmol、1当量)及びTFA(0.5mL、6.73mmol、9.37当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(39.3mg、12%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+466.43;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.48 (s,1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 6H), 3.55 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
実施例503:5-[(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(10mL)中のInt-A12(200mg、0.68mmol、1当量)、Int-A3(201mg、0.74mmol、1.09当量)、HATU(283.4mg、0.75mmol、1.1当量)、DIPEA(262.7mg、2.03mmol、3当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(82.4mg、26%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+476.13。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.70 (dt, J = 22.7, 5.8 Hz, 6H), 3.53 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 8H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例507:6-[4-(3-[2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
Int-A10(100mg、0.38mmol、1.00当量)、DMF(1mL)、DIPEA(148mg、1.15mmol、3.00当量)、HATU(147mg、0.39mmol、1.01当量)、及びInt-A4(72mg、0.38mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をDCM/MeOH(92:8、v:v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶液を真空下で濃縮し、固体を濾過によって収集して、表題化合物(84.5mg、51%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+432.15。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 6.94-6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 6H), 3.55 - 3.50 (m, 8H), 2.61-2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例510:6-[4-[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(10mL)中のInt-A6(2.0g、6.08mmol、1当量)、TEA(1.2g、12.2mmol、2当量)、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(456.9mg、6.08mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(50/50、v/v)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1600mg(72%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+368.15。
EtOH(10mL)中のInt-A6(2.0g、6.08mmol、1当量)、TEA(1.2g、12.2mmol、2当量)、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(456.9mg、6.08mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(50/50、v/v)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1600mg(72%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+368.15。
ステップ2:メチル3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート
ACN(100mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.6g、4.35mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(750mg、8.71mmol、2.00当量)、Cs2CO3(2.8g、8.59mmol、2.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(30%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+454.19。
ACN(100mL)中の5-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.6g、4.35mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(750mg、8.71mmol、2.00当量)、Cs2CO3(2.8g、8.59mmol、2.00当量)の溶液を室温で14時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(30%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+454.19。
ステップ3:メチル3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート
DCM(5mL)及びTFA(0.5mL)中のメチル3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(660mg、1.46mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、489mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.11。
DCM(5mL)及びTFA(0.5mL)中のメチル3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(660mg、1.46mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を5mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、489mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.11。
ステップ4:3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパン酸
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(489mg、1.51mmol、1当量)、LiOH・H2O(317.4mg、7.56mmol、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(2M)で7に調整した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、469mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+310.09。
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノエート(489mg、1.51mmol、1当量)、LiOH・H2O(317.4mg、7.56mmol、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(2M)で7に調整した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、469mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+310.09。
ステップ5:6-[4-[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(2mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパン酸(469mg、1.52mmol、1当量)、Int-A4(340.8mg、1.52mmol、1当量)、HOBT(307.4mg、2.27mmol、1.5当量)、EDCI(436.1mg、2.27mmol、1.5当量)、及びDIPEA(588.0mg、4.55mmol、3当量)の溶液を30℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(80.6mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+480.19。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 29.4, 20.2, 14.0 Hz, 14H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。
DMF(2mL)中の3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロパン酸(469mg、1.52mmol、1当量)、Int-A4(340.8mg、1.52mmol、1当量)、HOBT(307.4mg、2.27mmol、1.5当量)、EDCI(436.1mg、2.27mmol、1.5当量)、及びDIPEA(588.0mg、4.55mmol、3当量)の溶液を30℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(80.6mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+480.19。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 29.4, 20.2, 14.0 Hz, 14H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。
実施例511:6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチルN-[6-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-6-オキソヘキシル]カルバメート
DMF(5mL)中の6-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサン酸(1g、4.32mmol、1.00当量)、HATU(1.6g、4.21mmol、1.00当量)、DIPEA(2.2g、17.02mmol、4.00当量)、Int-A4(814mg、4.32mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、1.5g(86%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+402.24。
DMF(5mL)中の6-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサン酸(1g、4.32mmol、1.00当量)、HATU(1.6g、4.21mmol、1.00当量)、DIPEA(2.2g、17.02mmol、4.00当量)、Int-A4(814mg、4.32mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、1.5g(86%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+402.24。
ステップ2:6-[4-(6-アミノヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
HCl/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチルN-[6-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-6-オキソヘキシル]カルバメート(1.5g、3.74mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、1g(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+302.19。
HCl/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチルN-[6-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-6-オキソヘキシル]カルバメート(1.5g、3.74mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、1g(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+302.19。
ステップ3:6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
EtOH(10mL)中の6-[4-(6-アミノヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(500mg、1.66mmol、1.00当量)、TEA(335mg、3.31mmol、2.00当量)、及びInt-A6(544mg、1.65mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、252mg(26%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+594.28。
EtOH(10mL)中の6-[4-(6-アミノヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(500mg、1.66mmol、1.00当量)、TEA(335mg、3.31mmol、2.00当量)、及びInt-A6(544mg、1.65mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、252mg(26%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+594.28。
ステップ4:6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(12mL)中の6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(252mg、0.42mmol、1.00当量)及びTFA(3mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(94.4mg、48%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+464.19。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 6H), 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.44 (qd, J = 9.9, 9.1, 5.7 Hz, 2H)。
DCM(12mL)中の6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(252mg、0.42mmol、1.00当量)及びTFA(3mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(94.4mg、48%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+464.19。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 6H), 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.44 (qd, J = 9.9, 9.1, 5.7 Hz, 2H)。
実施例512:6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-(6-ヒドロキシヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(10mL)中の6-ヒドロキシヘキサン酸(500mg、3.78mmol、1.00当量)、HATU(1.43g、3.76mmol、1.00当量)、DIPEA(1.46g、11.30mmol、3.00当量)、及びInt-A4(1.06g、5.63mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLのH2Oで希釈し、3×30mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(7/3、v/v)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、1.06g(93%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+303.17。
DMF(10mL)中の6-ヒドロキシヘキサン酸(500mg、3.78mmol、1.00当量)、HATU(1.43g、3.76mmol、1.00当量)、DIPEA(1.46g、11.30mmol、3.00当量)、及びInt-A4(1.06g、5.63mmol、1.50当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLのH2Oで希釈し、3×30mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(7/3、v/v)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、1.06g(93%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+303.17。
ステップ2:6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(10mL)中の6-[4-(6-ヒドロキシヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、1.98mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.29g、3.96mmol、2.00当量)、及びInt-A6(651mg、1.98mmol、1.00当量)の溶液を40℃で15時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLのH2Oで希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(7/3、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、240mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+595.26。
ACN(10mL)中の6-[4-(6-ヒドロキシヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、1.98mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.29g、3.96mmol、2.00当量)、及びInt-A6(651mg、1.98mmol、1.00当量)の溶液を40℃で15時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLのH2Oで希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(7/3、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、240mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+595.26。
ステップ3:6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中の6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(370mg、0.62mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(68.5mg、24%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+465.00。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83-3.68 (m, 8H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H)。
DCM(10mL)中の6-[4-(6-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ヘキサノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(370mg、0.62mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(68.5mg、24%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+465.00。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83-3.68 (m, 8H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H)。
実施例513異性体A:(S)-6-(4-(3-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び
実施例513異性体B:(R)-6-(4-(3-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:メチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
THF(40mL)中のtert-ブチルN-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(3.15g、18.0mmol、1.00当量)、Na(100mg)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1.7g、20.0mmol、1.10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM/石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.5g(32%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+262.16。
実施例513異性体B:(R)-6-(4-(3-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
THF(40mL)中のtert-ブチルN-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(3.15g、18.0mmol、1.00当量)、Na(100mg)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1.7g、20.0mmol、1.10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM/石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.5g(32%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+262.16。
ステップ2:メチル3-(2-アミノプロポキシ)プロパノエート塩酸塩
HCl/ジオキサン(10mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(1.38g、5.28mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、1g(95%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+162.15
HCl/ジオキサン(10mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(1.38g、5.28mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、1g(95%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+162.15
ステップ3:メチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
EtOH(10mL)中のメチル3-(2-アミノプロポキシ)プロパノエート塩酸塩(1g、5.06mmol、1.00当量)、TEA(2mL)、及びInt-A6(1.64g、4.99mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1g(44%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+454.19。
EtOH(10mL)中のメチル3-(2-アミノプロポキシ)プロパノエート塩酸塩(1g、5.06mmol、1.00当量)、TEA(2mL)、及びInt-A6(1.64g、4.99mmol、1.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1g(44%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+454.19。
ステップ4:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸
MeOH(15mL)中のエチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(400mg、0.86mmol、1.00当量)、水(5mL)、及びLiOH(103mg、4.30mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、460mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
MeOH(15mL)中のエチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(400mg、0.86mmol、1.00当量)、水(5mL)、及びLiOH(103mg、4.30mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、460mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
ステップ5:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(15mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(460mg、1.05mmol、1.00当量)、HATU(520mg、1.37mmol、1.30当量)、DIPEA(271mg、2.10mmol、2.00当量)、及びInt-A4(197mg、1.05mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、350mg(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+610.28。
DMF(15mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(460mg、1.05mmol、1.00当量)、HATU(520mg、1.37mmol、1.30当量)、DIPEA(271mg、2.10mmol、2.00当量)、及びInt-A4(197mg、1.05mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、350mg(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+610.28。
ステップ6:(S)-6-(4-(3-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び(R)-6-(4-(3-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
DCM(5mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(350mg、0.57mmol、1.00当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30の勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DCM(5mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(350mg、0.57mmol、1.00当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30の勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例513異性体A:10.9mg、8%、LCMS:[M+H]+480.15。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.60 (m, 7H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。tR=2.492分。
実施例513異性体B:9.3mg、7%、LCMS:[M+H]+480.15。tR=3.349分。
実施例514異性体A:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例514異性体B:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノエート
ACN(20mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバメート(1g、4.21mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.8g、20.91mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(2.7g、8.29mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を150mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.3g(95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.7。
実施例514異性体B:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(20mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバメート(1g、4.21mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.8g、20.91mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(2.7g、8.29mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を150mLのH2Oで希釈し、3×50mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.3g(95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.7。
ステップ2:3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパン酸
THF(5mL)及び水(0.5mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノエート(324mg、1.00mmol、1.00当量)及びLiOH(84mg、3.51mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を20mLのH2Oで希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、300mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+310.16。
THF(5mL)及び水(0.5mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノエート(324mg、1.00mmol、1.00当量)及びLiOH(84mg、3.51mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣を20mLのH2Oで希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、300mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+310.16。
ステップ3:tert-ブチルN-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-1-フェニルエチル)カルバメート
DMF(3mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパン酸(300mg、0.97mmol、1.00当量)、HATU(366mg、0.96mmol、1.00当量)、Int-A4(180mg、0.96mmol、1.00当量)、及びDIPEA(249mg、1.93mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を60mLのEtOAcで希釈し、3×20mLのH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、560mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+480.25。
DMF(3mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパン酸(300mg、0.97mmol、1.00当量)、HATU(366mg、0.96mmol、1.00当量)、Int-A4(180mg、0.96mmol、1.00当量)、及びDIPEA(249mg、1.93mmol、2.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を60mLのEtOAcで希釈し、3×20mLのH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、560mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+480.25。
ステップ4:6-[4-[3-(2-アミノ-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(5mL)中のtert-ブチルN-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-1-フェニルエチル)カルバメート(560mg、1.17mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、380mg(86%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+380.20。
DCM(5mL)中のtert-ブチルN-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-1-フェニルエチル)カルバメート(560mg、1.17mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、380mg(86%)の表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+380.20。
ステップ5:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(20mL)中の6-[4-[3-(2-アミノ-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(380mg、1.00mmol、1.00当量)、Int-A6(329mg、1.00mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(652mg、2.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、120mg(18%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+672.29。
ACN(20mL)中の6-[4-[3-(2-アミノ-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(380mg、1.00mmol、1.00当量)、Int-A6(329mg、1.00mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(652mg、2.00mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、120mg(18%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+672.29。
ステップ6:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(2.5mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.15mmol、1.00当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL Cellulose-SB、3μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製して、それぞれ表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
DCM(2.5mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.15mmol、1.00当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL Cellulose-SB、3μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製して、それぞれ表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
実施例514異性体A、10.7mg、35%、LCMS:[M+H]+542.25。1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 12H), 2.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。tR=2.982分。
実施例514異性体B、10.0mg、36%、LCMS:[M+H]+542.25。tR=3.850分。
実施例515異性体A:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例515異性体B:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:メチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパノエート
THF(30mL)中のtert-ブチルN-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(2.51g、9.99mmol、1.00当量)、NaH(600mg、25.0mmol、1.10当量)、及び3-ブロモプロパン酸メチル(1.8g、10.8mmol、1.10当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(36%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+338.20。
実施例515異性体B:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
THF(30mL)中のtert-ブチルN-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(2.51g、9.99mmol、1.00当量)、NaH(600mg、25.0mmol、1.10当量)、及び3-ブロモプロパン酸メチル(1.8g、10.8mmol、1.10当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.2g(36%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+338.20。
ステップ2:3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸
MeOH(20mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパノエート(1.2g、3.56mmol、1.00当量)、LiOH(420mg、17.54mmol、5.00当量)、水(2mL)の溶液を室温で12時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(36%)で5に調整した。結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.20。
MeOH(20mL)中のメチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパノエート(1.2g、3.56mmol、1.00当量)、LiOH(420mg、17.54mmol、5.00当量)、水(2mL)の溶液を室温で12時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(36%)で5に調整した。結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.20。
ステップ3:3-(2-アミノ-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸塩酸塩
HCl/ジオキサン(10mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸(1g、3.09mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、800mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.20。
HCl/ジオキサン(10mL)中の3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸(1g、3.09mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、800mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+324.20。
ステップ4:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸
EtOH(10mL)中の3-(2-アミノ-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸塩酸塩(800mg、3.08mmol、1.00当量)、TEA(2mL)、及びInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1g(63%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+516.20。
EtOH(10mL)中の3-(2-アミノ-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸塩酸塩(800mg、3.08mmol、1.00当量)、TEA(2mL)、及びInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)の溶液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1g(63%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+516.20。
ステップ5:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(3mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸(1.29g、2.50mmol、1.00当量)、HATU(1.43g、3.76mmol、1.50当量)、DIPEA(0.8mL)、及びInt-A4(470mg、2.50mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、430mg(25%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+686.31。
DMF(3mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸(1.29g、2.50mmol、1.00当量)、HATU(1.43g、3.76mmol、1.50当量)、DIPEA(0.8mL)、及びInt-A4(470mg、2.50mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、430mg(25%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+686.31。
ステップ6:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(12mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(180mg、0.27mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IC-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
DCM(12mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-フェニルエトキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(180mg、0.27mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IC-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
実施例515異性体A:10.0mg、6%、LCMS:[M+H]+556.10。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.57 (m, 8H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m,1H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H)。tR=2.227分。
実施例515異性体B:16.6mg、9%、LCMS:[M+H]+:556.10。tR=4.973分。
実施例516:6-(4-[3-[メチル(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-[3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中のInt-A25(2.3g、9.5mmol、1当量)及び2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(1.4g、18.6mmol、1.96当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(9/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.4gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+318.19。
EtOH(20mL)中のInt-A25(2.3g、9.5mmol、1当量)及び2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(1.4g、18.6mmol、1.96当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(9/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.4gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+318.19。
ステップ2:6-(4-[3-[メチル(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(20mL)中の6-(4-[3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.4g、4.4mmol、1当量)、Cs2CO3(2.86g、8.8mmol、1.99当量)、及びInt-A6(1.7g、5.2mmol、1.2当量)の溶液を室温で2日間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH(4/1)で希釈するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、640mg(24%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+610.27。
DMF(20mL)中の6-(4-[3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.4g、4.4mmol、1当量)、Cs2CO3(2.86g、8.8mmol、1.99当量)、及びInt-A6(1.7g、5.2mmol、1.2当量)の溶液を室温で2日間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH(4/1)で希釈するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、640mg(24%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+610.27。
ステップ3:6-(4-[3-[メチル(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中の6-(4-[3-[メチル(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(250mg、0.41mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取TLCによってさらに精製して、表題化合物(11.0mg、5.6%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+480.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 8H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。
DCM(10mL)中の6-(4-[3-[メチル(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エチル)アミノ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(250mg、0.41mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取TLCによってさらに精製して、表題化合物(11.0mg、5.6%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+480.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 8H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。
実施例517:6-(4-(2-(3-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)プロポキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:6-[4-(2-ブロモアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(15mL)中の2-ブロモアセチルブロミド(1g、4.95mmol、1.00当量)、Int-A4(945mg、5.02mmol、1.00当量)、及びTEA(1.275g、12.60mmol、2.50当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+309.03。
DCM(15mL)中の2-ブロモアセチルブロミド(1g、4.95mmol、1.00当量)、Int-A4(945mg、5.02mmol、1.00当量)、及びTEA(1.275g、12.60mmol、2.50当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+309.03。
ステップ2:6-[4-[2-(3-ヒドロキシプロポキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(10mL)中のプロパン-1,3-ジオール(108.57mg、1.43mmol、2.00当量)、6-[4-(2-ブロモアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(220mg、0.71mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(692.3mg、2.12mmol、3.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、81mg(37%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+305.15。
DMF(10mL)中のプロパン-1,3-ジオール(108.57mg、1.43mmol、2.00当量)、6-[4-(2-ブロモアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(220mg、0.71mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(692.3mg、2.12mmol、3.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、81mg(37%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+305.15。
ステップ3:6-[4-[2-(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中の6-[4-[2-(3-ヒドロキシプロポキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(76mg、0.25mmol、1.00当量)、Int-A6(98.4mg、0.30mmol、1.20当量)、及びCs2CO3(243.8mg、0.75mmol、3.00当量)の溶液を80℃で2.5時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって適用して、40mg(27%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+597.24。
DMF(5mL)中の6-[4-[2-(3-ヒドロキシプロポキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(76mg、0.25mmol、1.00当量)、Int-A6(98.4mg、0.30mmol、1.20当量)、及びCs2CO3(243.8mg、0.75mmol、3.00当量)の溶液を80℃で2.5時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって適用して、40mg(27%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+597.24。
ステップ4:6-(4-(2-(3-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)プロポキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
DCM(5mL)中の6-[4-[2-(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(55mg、0.09mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出する分取HPLCによって精製して、表題化合物(8.4mg、20%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+467.05。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 8H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H)。
DCM(5mL)中の6-[4-[2-(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(55mg、0.09mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出する分取HPLCによって精製して、表題化合物(8.4mg、20%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+467.05。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 8H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H)。
実施例518異性体A:(R)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び
実施例518異性体B:(S)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロパン酸
EtOH(20mL)中のInt-A6(3g、9.12mmol、1.00当量)、2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール(1.2g、11.41mmol、1.00当量)、及びTEA(6mL)の溶液を50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(3/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.8g(75%)の表題化合物を赤色の固体として得た。LCMS:[M+H]+412.25。
実施例518異性体B:(S)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
EtOH(20mL)中のInt-A6(3g、9.12mmol、1.00当量)、2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール(1.2g、11.41mmol、1.00当量)、及びTEA(6mL)の溶液を50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(3/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.8g(75%)の表題化合物を赤色の固体として得た。LCMS:[M+H]+412.25。
ステップ2:5-[(1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
B2H6 .THF(35mL、5.00当量)中の3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロパン酸(3g、7.29mmol、1.00当量)の溶液を50℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLのMeOHの添加によって反応停止処理した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、800mg(28%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+398.35。
B2H6 .THF(35mL、5.00当量)中の3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロパン酸(3g、7.29mmol、1.00当量)の溶液を50℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLのMeOHの添加によって反応停止処理した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、800mg(28%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+398.35。
ステップ3:メチル3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
ACN(20mL)中の5-[(1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.51mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(600mg、7.0mmol、5.0当量)、及びCs2CO3(900mg、2.8mmol、2.00当量)の溶液を35℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、150mg(21%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+484.15。
ACN(20mL)中の5-[(1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、1.51mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(600mg、7.0mmol、5.0当量)、及びCs2CO3(900mg、2.8mmol、2.00当量)の溶液を35℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、150mg(21%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+484.15。
ステップ4:メチル3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
ジオキサン/HCl(4M、4mL)中のメチル3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(150mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、120mgの表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+354.20。
ジオキサン/HCl(4M、4mL)中のメチル3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(150mg、0.31mmol、1.00当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、120mgの表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+354.20。
ステップ5:3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸
MeOH(5mL)及び水(2mL)中のメチル3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(120mg、0.34mmol、1.00当量)、及びLiOH(100mg、4.18mmol、10.0当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、50mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+340.20。
MeOH(5mL)及び水(2mL)中のメチル3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(120mg、0.34mmol、1.00当量)、及びLiOH(100mg、4.18mmol、10.0当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、50mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+340.20。
ステップ6:(R)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び(S)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
DMF(3mL)中の3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(50mg、0.15mmol、1.00当量)、Int-A4(35mg、0.16mmol、1.00当量)、HATU(56mg、0.15mmol、1.00当量)、及びDIPEA(1mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製した。エナンチオマーをキラル分取HPLC(CHIRAL Cellulose-SB、5μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
DMF(3mL)中の3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(50mg、0.15mmol、1.00当量)、Int-A4(35mg、0.16mmol、1.00当量)、HATU(56mg、0.15mmol、1.00当量)、及びDIPEA(1mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製した。エナンチオマーをキラル分取HPLC(CHIRAL Cellulose-SB、5μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
実施例518異性体A:3.5mg、23%、LCMS:[M+H]+510.15。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.90 - 7.87 (dd, J = 8.80, 2.20 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.23 - 6.22 (dd, J = 8.80, 4.80 Hz, 1H), 4.27 (s, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 14 H), 3.27 (s, 3 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H)。tR=1.080分。
実施例518異性体B:4.3mg、29%、LCMS:[M+H]+510.15、tR=1.073分。
実施例519:6-[4-[3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロパン酸
HCl/ジオキサン(40mL)中のtert-ブチルN-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)カルバメート(3.78g、20.0mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、表題化合物(2.2g、68%)を白色の固体として得た。LCMS:[M-Cl]+90.08。
HCl/ジオキサン(40mL)中のtert-ブチルN-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)カルバメート(3.78g、20.0mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、表題化合物(2.2g、68%)を白色の固体として得た。LCMS:[M-Cl]+90.08。
ステップ2:5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(4mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール二塩酸塩(1.4g、8.64mmol、3.00当量)、及びTEA(924mg、9.13mmol、3.00当量)の溶液を60℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、700mg(60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+382.17。
DMF(4mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール二塩酸塩(1.4g、8.64mmol、3.00当量)、及びTEA(924mg、9.13mmol、3.00当量)の溶液を60℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、700mg(60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+382.17。
ステップ3:メチル3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
ACN(10mL)中の5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(537mg、1.41mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.2g、13.9mmol、10.0当量)、及びCs2CO3(917mg、2.81mmol、2.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(24:76)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、320mg(49%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+468.21。
ACN(10mL)中の5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(537mg、1.41mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.2g、13.9mmol、10.0当量)、及びCs2CO3(917mg、2.81mmol、2.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(24:76)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、320mg(49%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+468.21。
ステップ4:メチル3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
DCM(10mL)中のメチル3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(300mg、0.64mmol、1.00当量)及びTFA/DCM(12mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(92%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+338.12。
DCM(10mL)中のメチル3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(300mg、0.64mmol、1.00当量)及びTFA/DCM(12mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(92%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+338.12。
ステップ5:3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸
MeOH/H2O(4mL)中のメチル3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(220mg、0.65mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(42mg、1.00mmol、1.50当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpHをHClで6に調整し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(95%)の表題化合物を黄色の油として得、それを次のステップで直接使用した。LCMS:[M+H]+324.11。
MeOH/H2O(4mL)中のメチル3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(220mg、0.65mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(42mg、1.00mmol、1.50当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpHをHClで6に調整し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(95%)の表題化合物を黄色の油として得、それを次のステップで直接使用した。LCMS:[M+H]+324.11。
ステップ6:6-[4-[3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(2mL)中の3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(200mg、0.62mmol、1.00当量)、DIPEA(239mg、1.85mmol、3.00当量)、HATU(237mg、0.62mmol、1.01当量)、及びInt-A4(116mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で15分間撹拌し、続いて3滴のエタノールアミンを添加した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、143.4mg(47%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+494.25。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 6.88 - 6.85(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.72 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 2.78 - 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。
DMF(2mL)中の3-(2-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(200mg、0.62mmol、1.00当量)、DIPEA(239mg、1.85mmol、3.00当量)、HATU(237mg、0.62mmol、1.01当量)、及びInt-A4(116mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で15分間撹拌し、続いて3滴のエタノールアミンを添加した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、143.4mg(47%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+494.25。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 6.88 - 6.85(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.72 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 2.78 - 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。
実施例520:4-クロロ-5-[2-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)エトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:4-クロロ-5-[2-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)エトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(3mL)中のInt-A9(132.05mg、0.50mmol、1.00当量)、HATU(229.9mg、0.60mmol、1.20当量)、DIPEA(195.05mg、1.51mmol、3.00当量)、及びInt-A2(140.4mg、0.60mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+477.05。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d4) δ 8.53 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 8H), 3.82 - 3.45 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
DMF(3mL)中のInt-A9(132.05mg、0.50mmol、1.00当量)、HATU(229.9mg、0.60mmol、1.20当量)、DIPEA(195.05mg、1.51mmol、3.00当量)、及びInt-A2(140.4mg、0.60mmol、1.20当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+477.05。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d4) δ 8.53 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 8H), 3.82 - 3.45 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
表E4における以下の実施例は、実施例520に関して記載される方法に従って、Int-A9及び適切な中間体から同様に調製した。
*実施例522及び523は、実施例520の手順と同様の手順に従って、但し、カップリング試薬としてHOBT(1.5当量)及びEDCI(1.5当量)を使用して行った。
実施例524:6-(4-[2-[(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロピル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-[2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.5g、5.67mmol、1当量)、TEA(1.14g、11.27mmol、1.99当量)、及び3-アミノプロパン-1-オール(0.424g、5.64mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH(95/5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.7g(99%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.17。
EtOH(20mL)中の6-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.5g、5.67mmol、1当量)、TEA(1.14g、11.27mmol、1.99当量)、及び3-アミノプロパン-1-オール(0.424g、5.64mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH(95/5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.7g(99%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.17。
ステップ2:tert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート
THF(20mL)中の6-(4-[2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.7g、5.60mmol、1当量)、TEA(1.1g、10.87mmol、1.94当量)、及び(Boc)2O(1.5g、6.87mmol、1.23当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(98/2)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、800mg(35%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+404.22。
THF(20mL)中の6-(4-[2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.7g、5.60mmol、1当量)、TEA(1.1g、10.87mmol、1.94当量)、及び(Boc)2O(1.5g、6.87mmol、1.23当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(98/2)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、800mg(35%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+404.22。
ステップ3:tert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロピル)カルバメート
ACN(20mL)中のtert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート(800mg、1.98mmol、1当量)、Cs2CO3(1.3g、3.99mmol、2.01当量)、及びInt-A6(977mg、2.97mmol、1.50当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(7/3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、280mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+696.31。
ACN(20mL)中のtert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート(800mg、1.98mmol、1当量)、Cs2CO3(1.3g、3.99mmol、2.01当量)、及びInt-A6(977mg、2.97mmol、1.50当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(7/3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、280mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+696.31。
ステップ4:6-(4-[2-[(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロピル)アミノ]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中のtert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロピル)カルバメート(280mg、0.40mmol、1当量)、及びTFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(31.7mg、17%)として得た。LCMS:[M+H]+466.2。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H)。
DCM(10mL)中のtert-ブチルN-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-N-(3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロピル)カルバメート(280mg、0.40mmol、1当量)、及びTFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(31.7mg、17%)として得た。LCMS:[M+H]+466.2。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例525:6-[4-[4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(50mL、1.22mmol、0.08当量)中のInt-A6(5g、15.21mmol、1当量)、TEA(3.07g、0.03mmol)、及びエタン-1,2-ジオール(945mg、15.23mmol、1.00当量)の溶液を40℃で5時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、H2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(11%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+355.15。
ACN(50mL、1.22mmol、0.08当量)中のInt-A6(5g、15.21mmol、1当量)、TEA(3.07g、0.03mmol)、及びエタン-1,2-ジオール(945mg、15.23mmol、1.00当量)の溶液を40℃で5時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、H2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(11%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+355.15。
ステップ2:メチル(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタ-2-エノエート
トルエン(12mL)中の5-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(510mg、1.44mmol、1当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1288.0mg、7.20mmol、5.00当量)、RockPhos(101.2mg、0.22mmol、0.15当量)、Cs2CO3(937.7mg、2.88mmol、2.0当量)、及びPd2(アリル)2Cl2(26.3mg、0.07mmol、0.05当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、200mg(31%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+453.00。
トルエン(12mL)中の5-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(510mg、1.44mmol、1当量)、メチル(2E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(1288.0mg、7.20mmol、5.00当量)、RockPhos(101.2mg、0.22mmol、0.15当量)、Cs2CO3(937.7mg、2.88mmol、2.0当量)、及びPd2(アリル)2Cl2(26.3mg、0.07mmol、0.05当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、200mg(31%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+453.00。
ステップ3:メチル4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノエート
水素ガスの雰囲気下でのMeOH(10mL)中のメチル(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタ-2-エノエート(200mg、0.44mmol、1当量)及びPd/C(20mg、0.19mmol、0.43当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、160mg(80%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+455.15。
水素ガスの雰囲気下でのMeOH(10mL)中のメチル(2E)-4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタ-2-エノエート(200mg、0.44mmol、1当量)及びPd/C(20mg、0.19mmol、0.43当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、160mg(80%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+455.15。
ステップ4:メチル4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノエート
DCM(5mL)中のメチル4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノエート(200mg、0.44mmol、1.00当量)及びトリフルオロ酢酸(1mL)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、170mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+325.05。
DCM(5mL)中のメチル4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノエート(200mg、0.44mmol、1.00当量)及びトリフルオロ酢酸(1mL)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、170mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+325.05。
ステップ5:4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタン酸
THF(5mL)中のメチル4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノエート(178mg、0.55mmol、1.00当量)の溶液に、水(1mL)中のLiOH(69mg、2.88mmol、3.00当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。HCl(1M)を添加して、pHを4に調整し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、114.0mg(67%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+311.00。
THF(5mL)中のメチル4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノエート(178mg、0.55mmol、1.00当量)の溶液に、水(1mL)中のLiOH(69mg、2.88mmol、3.00当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。HCl(1M)を添加して、pHを4に調整し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、114.0mg(67%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+311.00。
ステップ6:6-[4-[4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中の4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタン酸(70mg、0.23mmol、1当量)、HOBT(45.7mg、0.34mmol、1.50当量)、EDCI(64.9mg、0.34mmol、1.50当量)、及びDIPEA(58.3mg、0.45mmol、2.00当量)の溶液、ならびにInt-A4(51.0mg、0.27mmol、1.20当量)を添加し、室温で20分間撹拌した。結果として得られた溶液を60℃でさらに3時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって希釈し、2×10mLのEtOAcで抽出し、1×10mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をH2O/ACNで溶出するC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、33.2mg(31%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+481.05。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.46 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (dd, J =8.1, 6.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H)。
DMF(5mL)中の4-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタン酸(70mg、0.23mmol、1当量)、HOBT(45.7mg、0.34mmol、1.50当量)、EDCI(64.9mg、0.34mmol、1.50当量)、及びDIPEA(58.3mg、0.45mmol、2.00当量)の溶液、ならびにInt-A4(51.0mg、0.27mmol、1.20当量)を添加し、室温で20分間撹拌した。結果として得られた溶液を60℃でさらに3時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって希釈し、2×10mLのEtOAcで抽出し、1×10mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をH2O/ACNで溶出するC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、33.2mg(31%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+481.05。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.46 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (dd, J =8.1, 6.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H)。
実施例526:6-[4-[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
NMP(5mL)中の3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール(1g、6.93mmol、1.00当量)、DIPEA(1.79g、13.85mmol、2.00当量)、及び6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(958mg、6.91mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.43g(84%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+247.20。
NMP(5mL)中の3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール(1g、6.93mmol、1.00当量)、DIPEA(1.79g、13.85mmol、2.00当量)、及び6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(958mg、6.91mmol、1.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.43g(84%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+247.20。
ステップ2:3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロピルメタンスルホネート
DCM(15mL)中の6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.1g、4.47mmol、1.00当量)、TEA(904mg、8.93mmol、2.00当量)、及びメタンスルホニルメタンスルホネート(1.17g、6.72mmol、1.50当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(93:7)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.02g(70%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+324.25。
DCM(15mL)中の6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.1g、4.47mmol、1.00当量)、TEA(904mg、8.93mmol、2.00当量)、及びメタンスルホニルメタンスルホネート(1.17g、6.72mmol、1.50当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(93:7)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.02g(70%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+324.25。
ステップ3:tert-ブチルN-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ]エチル)-N-メチルカルバメート
THF(10mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバメート(2.18g、12.44mmol、2.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(250mg、6.25mmol、2.00当量)を0℃で複数回に分けて添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで、3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロピルメタンスルホネート(1.02g、3.14mmol、1.00当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を15mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.6gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+404.25。
THF(10mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバメート(2.18g、12.44mmol、2.00当量)の溶液に、水素化ナトリウム(250mg、6.25mmol、2.00当量)を0℃で複数回に分けて添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで、3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロピルメタンスルホネート(1.02g、3.14mmol、1.00当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を15mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.6gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+404.25。
ステップ4:6-(4-[3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]プロピル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチルN-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ]エチル)-N-メチルカルバメート(500mg、1.24mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、500mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+304.25。
HCl/ジオキサン(5mL)中のtert-ブチルN-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ]エチル)-N-メチルカルバメート(500mg、1.24mmol、1.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、500mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+304.25。
ステップ5:6-[4-[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
EtOH(10mL)中の6-(4-[3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]プロピル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(400mg、1.18mmol、1当量)、TEA(238.2mg、2.35mmol、2当量)、及びInt-A6(387.0mg、1.18mmol、1当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH(93/7)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、500mg(71%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+596.29。
EtOH(10mL)中の6-(4-[3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]プロピル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(400mg、1.18mmol、1当量)、TEA(238.2mg、2.35mmol、2当量)、及びInt-A6(387.0mg、1.18mmol、1当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH(93/7)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、500mg(71%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+596.29。
ステップ6:6-[4-[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)及びTFA(1mL)中の6-[4-[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(490mg、0.82mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(71.7mg、19%)として得た。LCMS:[M+H]+466.21。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60 (m, 8H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H)。
DCM(10mL)及びTFA(1mL)中の6-[4-[3-(2-[メチル[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(490mg、0.82mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(71.7mg、19%)として得た。LCMS:[M+H]+466.21。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60 (m, 8H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H)。
実施例527異性体A:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例527異性体B:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(21mL)中の2-アミノ-2-(ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1g、7.24mmol、1.00当量)、TEA(2.93g、28.96mmol、4.00当量)、Int-A6(2.85g、8.67mmol、1.20当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1g(32%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+431.17。
実施例527異性体B:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
EtOH(21mL)中の2-アミノ-2-(ピリジン-4-イル)エタン-1-オール(1g、7.24mmol、1.00当量)、TEA(2.93g、28.96mmol、4.00当量)、Int-A6(2.85g、8.67mmol、1.20当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1g(32%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+431.17。
ステップ2:メチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパノエート
DMF(15mL)中の5-[[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(730mg、1.70mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.46g、16.96mmol、10.00当量)、及びCs2CO3(1.1g、3.38mmol、2.00当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mLの水によって反応停止処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、次いで、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、400mg(46%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+517.21。
DMF(15mL)中の5-[[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(730mg、1.70mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.46g、16.96mmol、10.00当量)、及びCs2CO3(1.1g、3.38mmol、2.00当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mLの水によって反応停止処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、次いで、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、400mg(46%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+517.21。
ステップ3:メチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパノエート
DCM/TFA(18mL)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパノエート(370mg、0.72mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、278mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+387.13。
DCM/TFA(18mL)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパノエート(370mg、0.72mmol、1.00当量)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、278mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+387.13。
ステップ4:メチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパン酸
MeOH(4.5mL)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパノエート(278mg、0.72mmol、1.00当量)、LiOH(52mg、2.17mmol、3.00当量)、及び水(4.5mL)の溶液を室温で6時間撹拌した。溶液のpHをHClで5に調整した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、260mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+373.11。
MeOH(4.5mL)中のメチル3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパノエート(278mg、0.72mmol、1.00当量)、LiOH(52mg、2.17mmol、3.00当量)、及び水(4.5mL)の溶液を室温で6時間撹拌した。溶液のpHをHClで5に調整した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、260mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+373.11。
ステップ5:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパン酸(260mg、0.70mmol、1.00当量)、HATU(319mg、0.84mmol、1.20当量)、DIPEA(0.5mL、2.00当量)、及びInt-A4(130mg、0.69mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製した。エナンチオマーをキラル分取HPLC(Repaired Chiral IA、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(1%DEA):EtOH=70:30の勾配で溶出)によって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
DMF(5mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)プロパン酸(260mg、0.70mmol、1.00当量)、HATU(319mg、0.84mmol、1.20当量)、DIPEA(0.5mL、2.00当量)、及びInt-A4(130mg、0.69mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製した。エナンチオマーをキラル分取HPLC(Repaired Chiral IA、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(1%DEA):EtOH=70:30の勾配で溶出)によって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
実施例527異性体A:31.2mg、8%、LCMS:[M+H]+543.21。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.44 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz ,1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 6H), 3.71 - 3.64 (m, 6H), 2.77 - 2.66 (m, 2H)。tR=2.156分。
実施例527異性体B:27.3mg、8%、LCMS:[M+H]+543.21。tR=6.396分。
実施例528異性体A:(S)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル、及び
実施例528異性体B:(R)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ステップ1:tert-ブチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)ブタノエート
ACN(20mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(3.2g、19.85mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.5g、4.60mmol、2.00当量)、(Z)-tert-ブチルブタ-2-エノエート(28g、196.9mmol、10.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、420mg(7%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.39。
実施例528異性体B:(R)-6-(4-(3-(3-メトキシ-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ACN(20mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(3.2g、19.85mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.5g、4.60mmol、2.00当量)、(Z)-tert-ブチルブタ-2-エノエート(28g、196.9mmol、10.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、420mg(7%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.39。
ステップ2:3-(2-アミノエトキシ)ブタン酸
ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)ブタノエート(420mg、1.38mmol、1.00当量)の溶液、HCl/ジオキサン(15mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(98%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+148.18。
ジオキサン(15mL)中のtert-ブチル3-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ)ブタノエート(420mg、1.38mmol、1.00当量)の溶液、HCl/ジオキサン(15mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(98%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+148.18。
ステップ3:3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタン酸
EtOH(12mL)中のInt-A6(400mg、1.22mmol、1.00当量)、TEA(369mg、3.65mmol、3.00当量)、EtOH(12mL)、及び3-(2-アミノエトキシ)ブタン酸(180mg、1.22mmol、1.00当量)の溶液を60℃で40分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、500mg(94%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
EtOH(12mL)中のInt-A6(400mg、1.22mmol、1.00当量)、TEA(369mg、3.65mmol、3.00当量)、EtOH(12mL)、及び3-(2-アミノエトキシ)ブタン酸(180mg、1.22mmol、1.00当量)の溶液を60℃で40分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、500mg(94%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+440.18。
ステップ4:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(3mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタン酸(500mg、1.14mmol、1.00当量)、HATU(430mg、1.13mmol、1.01当量)、DIPEA(294mg、2.27mmol、2.00当量)、Int-A4(200mg、1.06mmol、1.00当量)の溶液を25℃で30分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+610.20。
DMF(3mL)中の3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタン酸(500mg、1.14mmol、1.00当量)、HATU(430mg、1.13mmol、1.01当量)、DIPEA(294mg、2.27mmol、2.00当量)、Int-A4(200mg、1.06mmol、1.00当量)の溶液を25℃で30分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+610.20。
ステップ5:(S)-6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び(R)-6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液、及びTFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Chiralpak IA、5μm、2×25cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製して(立体異性体の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。実施例528異性体A:61.7mg、32%、LCMS:[M+H]+480.15。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.86 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2 H), 6.94 - 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.83 - 6.82 (s, 1 H), 3.92 - 3.84 (m, 1 H), 3.69 - 3.51 (m, 12 H), 2.67 - 2.60 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1 H), 2.39 - 2.35 (dd, J = 15.7, 5.1 Hz, 1 H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3 H)。tR=1.03。
DCM(10mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液、及びTFA/DCM(12mL)の溶液を25℃で30分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Chiralpak IA、5μm、2×25cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製して(立体異性体の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。実施例528異性体A:61.7mg、32%、LCMS:[M+H]+480.15。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.86 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2 H), 6.94 - 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.83 - 6.82 (s, 1 H), 3.92 - 3.84 (m, 1 H), 3.69 - 3.51 (m, 12 H), 2.67 - 2.60 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1 H), 2.39 - 2.35 (dd, J = 15.7, 5.1 Hz, 1 H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3 H)。tR=1.03。
実施例528異性体B:57.9mg、30%、LCMS:[M+H]+480.15。tR=1.04分。
実施例529:6-[4-[3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
THF(100mL)及びMeOH(20mL)中の3-tert-ブチル4-メチル2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(5g、19.28mmol、1.00当量)及びCaCl2(4.28g、2.00当量)の溶液、続いてNaBH4(1.46g、38.59mmol、2.00当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温でさらに30分間撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.3g(96%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+232.15。
THF(100mL)及びMeOH(20mL)中の3-tert-ブチル4-メチル2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(5g、19.28mmol、1.00当量)及びCaCl2(4.28g、2.00当量)の溶液、続いてNaBH4(1.46g、38.59mmol、2.00当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温でさらに30分間撹拌した。反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.3g(96%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+232.15。
ステップ2:tert-ブチル4-[(3-メトキシ-3-オキソプロポキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
ACN(25mL)中のtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1g、4.32mmol、1.00当量)及びCs2CO3(2.81g、8.62mmol、2.00当量)の溶液に、メチルプロプ-2-エノエート(1.88g、21.84mmol、5.00当量)を液滴添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、結果として得られた溶液を室温でさらに3時間撹拌した。固体を濾過し、残渣を減圧下で濃縮して、1.1g(80%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+318.18。
ACN(25mL)中のtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1g、4.32mmol、1.00当量)及びCs2CO3(2.81g、8.62mmol、2.00当量)の溶液に、メチルプロプ-2-エノエート(1.88g、21.84mmol、5.00当量)を液滴添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、結果として得られた溶液を室温でさらに3時間撹拌した。固体を濾過し、残渣を減圧下で濃縮して、1.1g(80%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+318.18。
ステップ3:メチル3-((2,2-ジメチルオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)プロパノエート
HCl/ジオキサン(10mL、4M)中のtert-ブチル4-[(3-メトキシ-3-オキソプロポキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1g、3.12mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、残渣を減圧下で濃縮して、920mgの表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+218.18。
HCl/ジオキサン(10mL、4M)中のtert-ブチル4-[(3-メトキシ-3-オキソプロポキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1g、3.12mmol、1.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、残渣を減圧下で濃縮して、920mgの表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+218.18。
ステップ4:メチル3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
IPA(10mL)中のメチル3-[(2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル)メトキシ]プロパノエート(1.29g、5.94mmol、1.00当量)、DIPEA(1.01g、7.81mmol、2.00当量)、及びInt-A6(860mg、2.62mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、570mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+470.10。
IPA(10mL)中のメチル3-[(2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル)メトキシ]プロパノエート(1.29g、5.94mmol、1.00当量)、DIPEA(1.01g、7.81mmol、2.00当量)、及びInt-A6(860mg、2.62mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、570mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+470.10。
ステップ5:メチル3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート
DCM(10mL)中のメチル3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(550mg、1.17mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、500mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+340.00。
DCM(10mL)中のメチル3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(550mg、1.17mmol、1.00当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、500mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+340.00。
ステップ6:3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸
水(3mL)及びTHF(15mL)中のメチル3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(550mg、1.62mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(203mg、4.84mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、5mLの水で希釈し、10mLのEtOAcで抽出し、水層を合わせた。水層をpH4に調整し、減圧下で濃縮して、300mg(57%、いくらかの塩化リチウムを含有)の(粗)表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+326.09。
水(3mL)及びTHF(15mL)中のメチル3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノエート(550mg、1.62mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(203mg、4.84mmol、3.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、5mLの水で希釈し、10mLのEtOAcで抽出し、水層を合わせた。水層をpH4に調整し、減圧下で濃縮して、300mg(57%、いくらかの塩化リチウムを含有)の(粗)表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+326.09。
ステップ7:6-[4-[3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(10mL)中の3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(105mg、0.32mmol、1当量)、HOBT(65.4mg、0.48mmol、1.5当量)、EDCI(92.8mg、0.48mmol、1.5当量)、DIPEA(83.4mg、0.65mmol、2.0当量)、及びInt-A4(72.9mg、0.39mmol、1.20当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、続いて1×20mLのH2Oで洗浄し、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、11.3mg(7%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+496.10。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 - 12.89 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 6H), 3.55 - 3.50 (m, 8H), 2.64 - 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
DMF(10mL)中の3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(105mg、0.32mmol、1当量)、HOBT(65.4mg、0.48mmol、1.5当量)、EDCI(92.8mg、0.48mmol、1.5当量)、DIPEA(83.4mg、0.65mmol、2.0当量)、及びInt-A4(72.9mg、0.39mmol、1.20当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、続いて1×20mLのH2Oで洗浄し、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、11.3mg(7%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+496.10。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 - 12.89 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 6H), 3.55 - 3.50 (m, 8H), 2.64 - 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例530異性体A:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例530異性体B:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例530異性体C:6-[4-(3-[[(2S)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例530異性体D:6-[4-(3-[[(2R)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-[3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物
ACN(25mL)中のプロパン-1,2-ジオール(1.9g、25.0mmol、5.00当量)、Cs2CO3(3.25g、10.0mmol、2.00当量)、及びInt-A25(1.21g、4.99mmol、1.00当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.25g(76%)の表題化合物の混合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+319.18。
実施例530異性体B:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例530異性体C:6-[4-(3-[[(2S)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例530異性体D:6-[4-(3-[[(2R)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(25mL)中のプロパン-1,2-ジオール(1.9g、25.0mmol、5.00当量)、Cs2CO3(3.25g、10.0mmol、2.00当量)、及びInt-A25(1.21g、4.99mmol、1.00当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.25g(76%)の表題化合物の混合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+319.18。
ステップ2:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物
DMF(20mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物(1.25g、3.93mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.9g、5.83mmol、1.50当量)、ならびにInt-A6(1.55g、4.71mmol、1.20当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水(30mL)によって反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.2g(50%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+611.26。
DMF(20mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物(1.25g、3.93mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.9g、5.83mmol、1.50当量)、ならびにInt-A6(1.55g、4.71mmol、1.20当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水(30mL)によって反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.2g(50%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+611.26。
ステップ3:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-[4-(3-[[(2S)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(3-[[(2R)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
TFA/DCM(30mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル混合物(260mg、0.54mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製して、異性体A及びB(CHIRALPAK IF-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):DCM=50:50の勾配で溶出)、ならびに異性体C及びD(CHIRALPAK IC-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン:DCM(3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50で溶出)を分離して、表題化合物を白色の固体として得た。2つのエナンチオマー異性体A及びBの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。異性体C及びDの立体化学は、恣意的に帰属を行った。メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した。
TFA/DCM(30mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-(1-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル混合物(260mg、0.54mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製して、異性体A及びB(CHIRALPAK IF-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):DCM=50:50の勾配で溶出)、ならびに異性体C及びD(CHIRALPAK IC-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン:DCM(3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50で溶出)を分離して、表題化合物を白色の固体として得た。2つのエナンチオマー異性体A及びBの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。異性体C及びDの立体化学は、恣意的に帰属を行った。メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した。
実施例530異性体A:54.3mg、21%、LCMS:[M+H]+481.15。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 12H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=1.453分。
実施例530異性体B:59.7mg、23%、LCMS:[M+H]+481.10、tR=2.988分。
実施例530異性体C:18.2mg、7%、LCMS:[M+H]+481.10。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 6H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。tR=2.331分。
実施例530異性体D:38.2mg、15%、LCMS:[M+H]+481.15。tR=2.810分。
実施例531:6-[4-(3-[[(3R,4S)-4-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]オキソラン-3-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-(3-((3R,4S)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ACN(20mL)中の(3S,4R)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(1g、9.61mmol、1当量)、Cs2CO3(6.3g、19.2mmol、2当量)、6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2.3g、9.6mmol、1当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(99/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、100mg(3%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+347.16。
ACN(20mL)中の(3S,4R)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(1g、9.61mmol、1当量)、Cs2CO3(6.3g、19.2mmol、2当量)、6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2.3g、9.6mmol、1当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(99/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、100mg(3%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+347.16。
ステップ2:6-(4-(3-((3R,4S)-4-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
ACN(20mL)中の6-(4-(3-((3R,4S)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(100mg、0.28mmol、1当量)、Cs2CO3(188mg、0.56mmol、2当量)、Int-A6(475mg、0.14mmol、5当量)の溶液を室温で1日撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(95/5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、50mg(28%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+639.25。
ACN(20mL)中の6-(4-(3-((3R,4S)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(100mg、0.28mmol、1当量)、Cs2CO3(188mg、0.56mmol、2当量)、Int-A6(475mg、0.14mmol、5当量)の溶液を室温で1日撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(95/5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、50mg(28%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+639.25。
ステップ3:6-[4-(3-[[(3R,4S)-4-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]オキソラン-3-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中の6-(4-(3-((3R,4S)-4-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(50mg、0.078mmol、1当量)、TFA(1mL、13.5mmol、43.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(16.6mg、43%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+509.2。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.35 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 7H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 2.46 (m, 2H)。
DCM(10mL)中の6-(4-(3-((3R,4S)-4-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル(50mg、0.078mmol、1当量)、TFA(1mL、13.5mmol、43.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(16.6mg、43%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+509.2。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.35 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 7H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 2.46 (m, 2H)。
実施例532異性体A:6-(4-[3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例532異性体B:6-(4-[3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-[3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(30mL)中のInt-A25(1.3g、5.37mmol、1.00当量)、Cs2CO3(3.49g、10.71mmol、2.00当量)、及び3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(2.28g、21.48mmol、4.00当量)の溶液を70℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、クロロホルム/MeOH(1:10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.41g(75%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+349.00。
実施例532異性体B:6-(4-[3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(30mL)中のInt-A25(1.3g、5.37mmol、1.00当量)、Cs2CO3(3.49g、10.71mmol、2.00当量)、及び3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(2.28g、21.48mmol、4.00当量)の溶液を70℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、クロロホルム/MeOH(1:10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.41g(75%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+349.00。
ステップ2:6-[4-[3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(30mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.29g、3.70mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.8g、5.52mmol、1.50当量)、及びInt-A6(1.46g、4.44mmol、1.20当量)の溶液を80℃で8時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.58g(67%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+641.00。
ACN(30mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.29g、3.70mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.8g、5.52mmol、1.50当量)、及びInt-A6(1.46g、4.44mmol、1.20当量)の溶液を80℃で8時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.58g(67%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+641.00。
ステップ6:6-(4-[3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(30mL)中の6-[4-[3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.56g、3.06mmol、1当量)、TFA(6mL)の溶液を室温で40分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MTBE(0.1%DEA):EtOH=70:30で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
DCM(30mL)中の6-[4-[3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.56g、3.06mmol、1当量)、TFA(6mL)の溶液を室温で40分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MTBE(0.1%DEA):EtOH=70:30で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
実施例532異性体A:21.7mg、LCMS:[M+H]+511.05。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d4) δ 11.22 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 7H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.69 - 2.51 (m, 2H)。tR=1.935分
実施例532異性体B:40.5mg、LCMS[M+H]+511.05。tR=2.359分。
実施例533:5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(1.5mL)中のInt-A11(50mg、0.17mmol、1当量)、DIPEA(65.5mg、0.51mmol、3当量)、HOBT(34.2mg、0.25mmol、1.5当量)、EDCI(48.5mg、0.25mmol、1.5当量)、及びInt-A3(43.7mg、0.19mmol、1.1当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(21mg、26%)として得た。LCMS[M+H]+477.12。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 8H), 3.54 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例537異性体A:6-[4-(3-[[(1S,2S)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例537異性体B:6-[4-(3-[[(1R,2R)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール(12mL)中のInt-A6(2.00当量)、1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(226mg、1.51mmol、1.00当量)、及びTEA(308mg、3.04mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(35:65)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、356mg(53%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+。
実施例537異性体B:6-[4-(3-[[(1R,2R)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
エタノール(12mL)中のInt-A6(2.00当量)、1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(226mg、1.51mmol、1.00当量)、及びTEA(308mg、3.04mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(35:65)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、356mg(53%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+。
ステップ2:メチル3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノエート
ACN(10mL)中の5-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(340mg、0.77mmol、1.00当量)、Cs2CO3(752mg、2.31mmol、3.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(200mg、2.32mmol、3.00当量)の溶液を室温で3日間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を80mLのEtOAcで希釈し、3×50mLのH2Oで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(35:65)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、152mg(37%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS[M+H]+528.21。
ACN(10mL)中の5-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(340mg、0.77mmol、1.00当量)、Cs2CO3(752mg、2.31mmol、3.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(200mg、2.32mmol、3.00当量)の溶液を室温で3日間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を80mLのEtOAcで希釈し、3×50mLのH2Oで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(35:65)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、152mg(37%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS[M+H]+528.21。
ステップ3:メチル3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノエートTFA塩
DCM(4mL)中のメチル3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノエート(147mg、0.28mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、115mg(83%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+398.12。
DCM(4mL)中のメチル3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノエート(147mg、0.28mmol、1.00当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、115mg(83%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+398.12。
ステップ4:3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパン酸
MeOH(2.5mL)及び水(0.5mL)中のメチル3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノエートTFA塩(115mg、0.29mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(122mg、10.00当量)の溶液を30℃で1時間撹拌し、次いで、溶液のpH値をHCl(36.5%)で4に調整し、次いで、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、110mg(99%、粗生成物、LiClと混合)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+384.11。
MeOH(2.5mL)及び水(0.5mL)中のメチル3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノエートTFA塩(115mg、0.29mmol、1.00当量)及びLiOH・H2O(122mg、10.00当量)の溶液を30℃で1時間撹拌し、次いで、溶液のpH値をHCl(36.5%)で4に調整し、次いで、結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、110mg(99%、粗生成物、LiClと混合)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+384.11。
ステップ5:6-[4-(3-[[(1S,2S)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(3-[[(1R,2R)-1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(2.5mL)中の3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパン酸(110mg、0.29mmol、1.00当量)、HATU(87mg、0.23mmol、0.80当量)、DIPEA(74mg、0.57mmol、2.00当量)、及びInt-A4(53.7mg、0.29mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL Repaired IC、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MTBE(0.1%DEA):EtOH=70:30で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
DMF(2.5mL)中の3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパン酸(110mg、0.29mmol、1.00当量)、HATU(87mg、0.23mmol、0.80当量)、DIPEA(74mg、0.57mmol、2.00当量)、及びInt-A4(53.7mg、0.29mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL Repaired IC、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MTBE(0.1%DEA):EtOH=70:30で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を得た。絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
実施例537異性体A:5.9mg、19%、LCMS[M+H]+554.15。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H)。tR=2.583分。
実施例537異性体B:4.9mg、16%、LCMS[M+H]+554.15。tR=3.468分。
実施例538異性体A:6-[4-[(3R)-3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例538異性体B:6-[4-[(3S)-3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(20mL)中の(2E)-ブタ-2-エノイル(2E)-ブタ-2-エノエート(1.05g、6.81mmol、1.30当量)、TEA(1.5g、15.0mmol、3.00当量)、及びInt-A4(1g、5.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.28g(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+257.00。
実施例538異性体B:6-[4-[(3S)-3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(20mL)中の(2E)-ブタ-2-エノイル(2E)-ブタ-2-エノエート(1.05g、6.81mmol、1.30当量)、TEA(1.5g、15.0mmol、3.00当量)、及びInt-A4(1g、5.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.28g(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+257.00。
ステップ2:6-[4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(30mL)中の6-[4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.3g、4.93mmol、1.00当量)、Cs2CO3(3.2g、9.82mmol、2.00当量)、及びエタン-1,2-ジオール(1.5g、24.2mmol、5.00当量)の溶液を75℃で2日間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム/MeOH(1:10)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.01g(64%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+319。
ACN(30mL)中の6-[4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.3g、4.93mmol、1.00当量)、Cs2CO3(3.2g、9.82mmol、2.00当量)、及びエタン-1,2-ジオール(1.5g、24.2mmol、5.00当量)の溶液を75℃で2日間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム/MeOH(1:10)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.01g(64%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+319。
ステップ3:6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(20mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(818mg、2.57mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1g、3.07mmol、1.20当量)、及びInt-A6(2.5g、7.60mmol、3.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mLの水によって反応停止処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、280mg(18%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS[M+H]+611。
DMF(20mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(818mg、2.57mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1g、3.07mmol、1.20当量)、及びInt-A6(2.5g、7.60mmol、3.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mLの水によって反応停止処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、280mg(18%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS[M+H]+611。
ステップ4:6-[4-[(3R)-3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(15mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(250mg、0.52mmol、1.00当量)、TFA(3mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL PAK IG-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):DCM=3:1で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(15mL)中の6-[4-[3-(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]エトキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(250mg、0.52mmol、1.00当量)、TFA(3mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRAL PAK IG-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):DCM=3:1で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例538異性体A:14.0mg、6%、LCMS[M+H]+481.30。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.1, 1H), 4.53 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.56 (m, 9H), 2.77 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.0, 4.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 3H)。tR=2.027分。
実施例538異性体B:24.5mg、5%、LCMS[M+H]+481.25、tR=2.848分。
実施例539異性体A:(S)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例539異性体B:(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例539異性体C:(R)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例539異性体D:(R)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン
ACN(40mL)中のプロパン-1,2-ジオール(1.9g、25.3mmol、5.00当量)、Cs2CO3(3.32g、10.2mmol、2.00当量)、及びInt-A22(1.3g、5.1mmol、1.00当量)の溶液を75℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、800mg(48%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+328.14。
実施例539異性体B:(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例539異性体C:(R)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例539異性体D:(R)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(40mL)中のプロパン-1,2-ジオール(1.9g、25.3mmol、5.00当量)、Cs2CO3(3.32g、10.2mmol、2.00当量)、及びInt-A22(1.3g、5.1mmol、1.00当量)の溶液を75℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、800mg(48%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+328.14。
ステップ2:5-[(1-[3-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-(2-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(30mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン混合物(800mg、2.43mmol、1当量)、Cs2CO3(2.38g、7.32mmol、3当量)、ならびにInt-A6(2.38g、7.32mmol、3.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(66%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+620.23。
DMF(30mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン混合物(800mg、2.43mmol、1当量)、Cs2CO3(2.38g、7.32mmol、3当量)、ならびにInt-A6(2.38g、7.32mmol、3.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1g(66%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+620.23。
ステップ3:(S)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(R)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(R)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(20mL)中の5-[(1-[3-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-(2-[3-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン混合物(750.0mg、1.21mmol、1.00当量)、ならびにTFA(4mL)の混合物の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(3%iPrNH2):MeOH=80:20で溶出)によってさらに精製して、異性体A及びDを得、また、分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム、1.0mL/分の流量で、MtBE(3%iPrNH2):MeOH=80:20で溶出)によってさらに精製して、異性体B及びCを得た。実施例539異性体A及びDの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。異性体B及びCのエナンチオマーの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った。
DCM(20mL)中の5-[(1-[3-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-(2-[3-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン混合物(750.0mg、1.21mmol、1.00当量)、ならびにTFA(4mL)の混合物の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(3%iPrNH2):MeOH=80:20で溶出)によってさらに精製して、異性体A及びDを得、また、分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム、1.0mL/分の流量で、MtBE(3%iPrNH2):MeOH=80:20で溶出)によってさらに精製して、異性体B及びCを得た。実施例539異性体A及びDの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。異性体B及びCのエナンチオマーの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った。
実施例539異性体A:57.4mg、29%、LCMS[M+H]+490.20。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13- 5.06 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 7H), 3.51 - 3.48 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=2.064分
実施例539異性体B:LCMS[M+H]+490.20、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。tR=2.485分。
実施例539異性体B:LCMS[M+H]+490.20、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。tR=2.485分。
実施例539異性体C:28.2mg、14%、LCMS[M+H]+490.20、tR=3.126分。
実施例539異性体D:26.7mg、14%、LCMS[M+H]+490.20、tR=3.919分。
実施例540:6-(4-[3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-[3-[(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(20mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,2-ジオール(900mg、5.99mmol、3.00当量)、Int-A25(500mg、2.06mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(4000mg、12.28mmol、6.00当量)の溶液を35℃で1時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、620mg(77%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+393.19。
ACN(20mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,2-ジオール(900mg、5.99mmol、3.00当量)、Int-A25(500mg、2.06mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(4000mg、12.28mmol、6.00当量)の溶液を35℃で1時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、620mg(77%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+393.19。
ステップ2:6-(4-[3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(2mL)中の6-(4-[3-[(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.38mmol、1当量)、Cs2CO3(249.1mg、0.76mmol、2当量)、及びInt-A6(188.5mg、0.57mmol、1.5当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、180mg(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+685.27。
ACN(2mL)中の6-(4-[3-[(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.38mmol、1当量)、Cs2CO3(249.1mg、0.76mmol、2当量)、及びInt-A6(188.5mg、0.57mmol、1.5当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、180mg(69%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+685.27。
ステップ3:6-(4-[3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(2mL)中の6-(4-[3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.16mmol、1当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(3.7mg、6%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+555.15。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 16.3, 4.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 2H)。
DCM(2mL)中の6-(4-[3-[(1-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.16mmol、1当量)及びTFA(0.5mL)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(3.7mg、6%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+555.15。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 16.3, 4.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 2H)。
実施例541:6-(4-[3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[[(2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(20mL)中のInt-A6(1.3g、3.95mmol、1当量)、(1R,2S)-2-アミノシクロブタン-1-オール塩酸塩(0.5g、4.05mmol、1.02当量)、TEA(0.8g、7.91mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、900mg(60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+380.15。
EtOH(20mL)中のInt-A6(1.3g、3.95mmol、1当量)、(1R,2S)-2-アミノシクロブタン-1-オール塩酸塩(0.5g、4.05mmol、1.02当量)、TEA(0.8g、7.91mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、900mg(60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+380.15。
ステップ2:メチル3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノエート
ACN(20mL)中の5-[[(2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(900mg、2.37mmol、1当量)、Cs2CO3(1500mg、4.60mmol、1.94当量)、メチルプロプ-2-エノエート(412mg、4.79mmol、2.02当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、750mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+466.19。
ACN(20mL)中の5-[[(2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(900mg、2.37mmol、1当量)、Cs2CO3(1500mg、4.60mmol、1.94当量)、メチルプロプ-2-エノエート(412mg、4.79mmol、2.02当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、750mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+466.19。
ステップ3:メチル3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノエート
DCM(10mL)中のメチル3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノエート(750mg、1.61mmol、1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、770mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+336.11。
DCM(10mL)中のメチル3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノエート(750mg、1.61mmol、1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、770mg(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+336.11。
ステップ4:3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパン酸の合成
MeOH(10mL)中のメチル3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノエート(770mg、2.30mmol、1当量)、LiOH・H2O(290mg、6.91mmol、3.01当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1mol/L)で4に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、340mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+322.09。
MeOH(10mL)中のメチル3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノエート(770mg、2.30mmol、1当量)、LiOH・H2O(290mg、6.91mmol、3.01当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1mol/L)で4に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、340mg(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+322.09。
ステップ5:6-(4-[3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中の3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパン酸(300mg、0.93mmol、1当量)、HATU(389.5mg、1.02mmol、1.10当量)、Int-A4(193.7mg、1.03mmol、1.10当量)、DIPEA(242.3mg、1.87mmol、2.01当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(154.5mg、34%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+492.2。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 10H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
DMF(5mL)中の3-[(1S,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]シクロブトキシ]プロパン酸(300mg、0.93mmol、1当量)、HATU(389.5mg、1.02mmol、1.10当量)、Int-A4(193.7mg、1.03mmol、1.10当量)、DIPEA(242.3mg、1.87mmol、2.01当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(154.5mg、34%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+492.2。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 10H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
実施例542:6-(4-[3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル3-[3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノエート
ACN(30mL)中の3-(ジメチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(2.38g、19.97mmol、1当量)、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(2.6g、0.02mmol、1当量)、及びCs2CO3(9.8g、30.08mmol、1.51当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮して、400mg(8%)の表題化合物を油として得た。LCMS[M+H]+248.18。
ACN(30mL)中の3-(ジメチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(2.38g、19.97mmol、1当量)、tert-ブチルプロプ-2-エノエート(2.6g、0.02mmol、1当量)、及びCs2CO3(9.8g、30.08mmol、1.51当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮して、400mg(8%)の表題化合物を油として得た。LCMS[M+H]+248.18。
ステップ2:3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノエート
DMF(5mL)中のtert-ブチル3-[3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノエート(400mg、1.62mmol、1当量)、Int-A6(531.7mg、1.62mmol、1.00当量)、Cs2CO3(790.4mg、2.43mmol、1.5当量)の溶液を100℃で3時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAで抽出し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、116mg(13%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+540.30。
DMF(5mL)中のtert-ブチル3-[3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノエート(400mg、1.62mmol、1当量)、Int-A6(531.7mg、1.62mmol、1.00当量)、Cs2CO3(790.4mg、2.43mmol、1.5当量)の溶液を100℃で3時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×10mLのEtOAで抽出し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、116mg(13%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+540.30。
ステップ3:3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパン酸
DCM(4mL)中のtert-ブチル3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノエート(116mg、0.21mmol、1当量)、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(1mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、72mg(95%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+354.05。
DCM(4mL)中のtert-ブチル3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノエート(116mg、0.21mmol、1当量)、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(1mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、72mg(95%)の表題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+354.05。
ステップ4:6-(4-[3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(3mL)中の3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパン酸(72mg、0.20mmol、1当量)、Int-A4(38.4mg、0.20mmol、1.00当量)、HATU(77.5mg、0.20mmol、1当量)、DIPEA(79.0mg、0.61mmol、3当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×5mLのEtOAで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(6/1)を用いたシリカゲルカラムに適用し、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+524.10。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 12H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.30 (s, 6H)。
DMF(3mL)中の3-[3-(ジメチルアミノ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパン酸(72mg、0.20mmol、1当量)、Int-A4(38.4mg、0.20mmol、1.00当量)、HATU(77.5mg、0.20mmol、1当量)、DIPEA(79.0mg、0.61mmol、3当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を10mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×5mLのEtOAで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(6/1)を用いたシリカゲルカラムに適用し、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+524.10。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 12H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.30 (s, 6H)。
実施例543異性体A:(S)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例543異性体B:(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例543異性体C:(R)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例543異性体D:(R)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ2:1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン
ACN(40mL)中のInt-A23(1.5g、5.94mmol、1当量)、Cs2CO3(3.9g、11.87mmol、2当量)、及びプロパン-1,2-ジオール(2.3g、30.21mmol、5.09当量)の溶液を75℃で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.4g(72%)の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+329.12。
実施例543異性体B:(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例543異性体C:(R)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例543異性体D:(R)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(40mL)中のInt-A23(1.5g、5.94mmol、1当量)、Cs2CO3(3.9g、11.87mmol、2当量)、及びプロパン-1,2-ジオール(2.3g、30.21mmol、5.09当量)の溶液を75℃で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.4g(72%)の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+329.12。
ステップ3:5-[(1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(30mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オンの混合物(1.4g、4.26mmol、1当量)、Cs2CO3(4.2g、12.77mmol、3当量)、ならびにInt-A6(4.2g、12.77mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を50mLの水によって反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.07g(40%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+621.22。
DMF(30mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オンの混合物(1.4g、4.26mmol、1当量)、Cs2CO3(4.2g、12.77mmol、3当量)、ならびにInt-A6(4.2g、12.77mmol、3.00当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を50mLの水によって反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.07g(40%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+621.22。
ステップ4:(S)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、(R)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(R)-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オンの混合物
DCM(20mL)中の5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの混合物(1g、1.60mmol、1.00当量)、TFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.01MのNH3):MeOH=80:20で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。異性体A及び異性体Dの立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
DCM(20mL)中の5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの混合物(1g、1.60mmol、1.00当量)、TFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.01MのNH3):MeOH=80:20で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た。異性体A及び異性体Dの立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。
異性体B及びCの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った(メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した)。
実施例543異性体A:102.8mg、26%、LCMS[M+H]+491.1。1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 5.11 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.53 (m, 12H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)、tR=2.283分。
実施例543異性体B:95.9mg、24%、LCMS[M+H]+491.1。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 5H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。tR=2.890分。
実施例543異性体C:87.6mg、21%、LCMS[M+H]+491.1、tR=3.584分。
実施例543異性体D:91.8mg、23%、LCMS[M+H]+491.1、tR=6.313分。
実施例544異性体A:(S)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例544異性体B:(R)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例544異性体C:(S)-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例544異性体D:(R)-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、及び3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンの混合物
ACN(30mL)中のInt-A21(1g、3.49mmol、1.00当量)、プロパン-1,2-ジオール(1.33g、17.48mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(2.3g、7.06mmol、2.00当量)の溶液を75℃で8時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、930mg(73%)の表題化合物の混合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+363.17。
実施例544異性体B:(R)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例544異性体C:(S)-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例544異性体D:(R)-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(30mL)中のInt-A21(1g、3.49mmol、1.00当量)、プロパン-1,2-ジオール(1.33g、17.48mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(2.3g、7.06mmol、2.00当量)の溶液を75℃で8時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、930mg(73%)の表題化合物の混合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+363.17。
ステップ2:5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンの混合物
DMF(15mL)中の3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、及び3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン混合物(1.3g、3.59mmol、1.00当量)、Int-A6(1.4g、4.26mmol、1.20当量)、ならびにCs2CO3(3.5g、10.74mmol、3.00当量)の混合物の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水(50mL)によって反応停止処理し、EtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.6g(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+655.25。
DMF(15mL)中の3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、及び3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン混合物(1.3g、3.59mmol、1.00当量)、Int-A6(1.4g、4.26mmol、1.20当量)、ならびにCs2CO3(3.5g、10.74mmol、3.00当量)の混合物の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水(50mL)によって反応停止処理し、EtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.6g(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+655.25。
ステップ3:(S)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、(R)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、(S)-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(R)-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(10mL)中の5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(1.54g、2.35mmol、1当量)、ならびにTFA(2mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Lux Amylose-1、3μm、4.6×100mmカラム、4mL/分の流量で、EtOH(0.1%DEA)で溶出)によってさらに精製した。異性体A及びBの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。異性体C及び異性体Dの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った(メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した)。異性体A~Dを白色の固体として単離した。
DCM(10mL)中の5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(1.54g、2.35mmol、1当量)、ならびにTFA(2mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Lux Amylose-1、3μm、4.6×100mmカラム、4mL/分の流量で、EtOH(0.1%DEA)で溶出)によってさらに精製した。異性体A及びBの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。異性体C及び異性体Dの絶対立体化学は、恣意的に帰属を行った(メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した)。異性体A~Dを白色の固体として単離した。
実施例544異性体A:102.5mg、8%、LCMS[M+H]+525.25。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 5.16 - 5.09 (m ,1H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 6H), 2.71 - 2.61 (t, J = 5.7 Hz ,2H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=1.369分。
実施例544異性体B:56.3mg、5%、LCMS[M+H]+525.20、tR=1.636分。
実施例544異性体C:39mg、3%、LCMS[M+H]+525.25、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.00 - 3.75 (m, 7H), 3.70-3.68 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。tR=2.835分。
実施例544異性体D:27.2mg、2%、LCMS[M+H]+525.25、tR=2.039分。
実施例545異性体A:5-[[(2S,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例545異性体B:5-[[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例545異性体C:5-[[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例545異性体D:5-[[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(10mL)中のInt-A17(700mg、1.87mmol、1当量)、Int-A6(1849.2mg、5.62mmol、3.00当量)、及びCs2CO3(1.8g、5.62mmol、3当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(99/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、788mg(63%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+666.10。
実施例545異性体B:5-[[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例545異性体C:5-[[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例545異性体D:5-[[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(10mL)中のInt-A17(700mg、1.87mmol、1当量)、Int-A6(1849.2mg、5.62mmol、3.00当量)、及びCs2CO3(1.8g、5.62mmol、3当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(99/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、788mg(63%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+666.10。
ステップ2:5-[[(2S,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(10mL)中の溶液5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(888mg、1.33mmol、1当量)及びTFA(2mL)を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン:DCM(5:1)/(0.1%TEA):EtOH=85:15で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を得た。
DCM(10mL)中の溶液5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(888mg、1.33mmol、1当量)及びTFA(2mL)を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン:DCM(5:1)/(0.1%TEA):EtOH=85:15で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を得た。
実施例545異性体A:18.4mg、3%、LCMS[M+H]+536.30。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 3H), 3.72 (tdd, J = 17.5, 13.2, 8.4 Hz, 8H), 2.78 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 2.27 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 1H)。tR=2.571分。
実施例545異性体B:17.2mg、2%、LCMS[M+H]+536.30。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (dt, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 4H), 3.86 - 3.66 (m, 8H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.65 (m, 2H)、tR=3.197分。
実施例545異性体C:16.7mg、2%、LCMS[M+H]+536.30、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (dt, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 3H), 3.72 (tdd, J = 17.5, 13.2, 8.4 Hz, 8H), 2.78 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H)。1.83 - 1.64 (m, 1H )、tR=5.305分。
実施例545異性体D:18.4mg、3%、LCMS[M+H]+536.30、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (dt, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 4H), 3.86 - 3.63 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.65 (m, 2H)、tR=6.548分。
実施例546異性体A:5-([[(2S,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例546異性体B:5-([[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例546異性体C:5-([[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例546異性体D:5-([[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン。
Int-A17(1g、2.68mmol、1当量)、DPPA(3.7g、13.44mmol、5.02当量)、及びDBU(1.2g、8.03mmol、3当量)の溶液を80℃で2日間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、500mg(47%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+399.17。
実施例546異性体B:5-([[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例546異性体C:5-([[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例546異性体D:5-([[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
Int-A17(1g、2.68mmol、1当量)、DPPA(3.7g、13.44mmol、5.02当量)、及びDBU(1.2g、8.03mmol、3当量)の溶液を80℃で2日間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(2/3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、500mg(47%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+399.17。
ステップ2:2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
MeOH中の2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(550mg、1.38mmol、1当量)、Pd/C(100mg、0.94mmol、0.68当量)の溶液をH2(g)雰囲気下、室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、360mg(70%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+373.19。
MeOH中の2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(550mg、1.38mmol、1当量)、Pd/C(100mg、0.94mmol、0.68当量)の溶液をH2(g)雰囲気下、室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、360mg(70%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+373.19。
ステップ3:5-([[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(10mL)中のInt-A6(317.8mg、0.97mmol、1.00当量)、2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(360mg、0.97mmol、1当量)、TEA(195.6mg、1.93mmol、2当量)の溶液を50℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCM/MeOH(9/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、520mg(81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+665.26。
EtOH(10mL)中のInt-A6(317.8mg、0.97mmol、1.00当量)、2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(360mg、0.97mmol、1当量)、TEA(195.6mg、1.93mmol、2当量)の溶液を50℃で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCM/MeOH(9/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、520mg(81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+665.26。
ステップ4:5-([[(2S,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-([[(2R,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-([[(2S,5R)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-([[(2R,5S)-5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(8mL)中の5-([[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(520mg、0.78mmol、1当量)、及び2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(2mL、0.02mmol、0.03当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IE-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、(Hex:DCM=5:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を得た。
DCM(8mL)中の5-([[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メチル]アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(520mg、0.78mmol、1当量)、及び2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(2mL、0.02mmol、0.03当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IE-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、(Hex:DCM=5:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を得た。
実施例546異性体A:16.4mg、4%、LCMS[M+H]+535.10、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 10H), 2.62 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 1H)。tR=2.294分。
実施例546異性体B:27.2mg、7%、LCMS[M+H]+535.10、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.85 - 3.45 (m, 10H), 2.69 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 2.18-1.90 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H)。tR=2.793分。
実施例546異性体C:40.6mg、10%、LCMS[M+H]+535.10、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.40 (m, 10H), 2.69 (dd, J = 15.2, 6.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H)。tR=3.208分。
実施例546異性体D:11.1mg、3%、LCMS[M+H]+535.10、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 10H), 2.62 (dd, J = 15.4, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H)。tR=4.088分
実施例547:4-ブロモ-5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:4-ブロモ-5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(7mL、0.10mmol、0.20当量)中のInt-A14(150mg、0.49mmol、1当量)、HOBT(99.0mg、0.73mmol、1.5当量)、EDCI(140.5mg、0.73mmol、1.5当量)、DIPEA(189.4mg、1.47mmol、3当量)、及びInt-A3(97.0mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(13.3mg、6%)として得た。LCMS[M+H]+489.10[M+H]、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 4.47 - 4.50 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 8H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
DMF(7mL、0.10mmol、0.20当量)中のInt-A14(150mg、0.49mmol、1当量)、HOBT(99.0mg、0.73mmol、1.5当量)、EDCI(140.5mg、0.73mmol、1.5当量)、DIPEA(189.4mg、1.47mmol、3当量)、及びInt-A3(97.0mg、0.49mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(13.3mg、6%)として得た。LCMS[M+H]+489.10[M+H]、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 4.47 - 4.50 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 8H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例549:5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-4-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-4-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(8mL)中のInt-A15(300mg、1.24mmol、1当量)、Int-A3(370.0mg、1.36mmol、1.1当量)、DIPEA(480.2mg、3.72mmol、3当量)、及びHATU(518.0mg、1.36mmol、1.1当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(76.3mg、15%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+423.15、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 8H), 3.54 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H)。
DMF(8mL)中のInt-A15(300mg、1.24mmol、1当量)、Int-A3(370.0mg、1.36mmol、1.1当量)、DIPEA(480.2mg、3.72mmol、3当量)、及びHATU(518.0mg、1.36mmol、1.1当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(76.3mg、15%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+423.15、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 8H), 3.54 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H)。
実施例552:5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル
ステップ1:5-(2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル
DMF(15mL)中のInt-A16(150mg、0.59mmol、1当量)、EDCI(124.8mg、0.65mmol、1.10当量)、HOBT(88mg、0.65mmol、1.10当量)、及びInt-A3(130mg、0.65mmol、1.10当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、(34.8mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+433.85、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 8H), 3.34 (s, 4H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
DMF(15mL)中のInt-A16(150mg、0.59mmol、1当量)、EDCI(124.8mg、0.65mmol、1.10当量)、HOBT(88mg、0.65mmol、1.10当量)、及びInt-A3(130mg、0.65mmol、1.10当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、(34.8mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+433.85、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 8H), 3.34 (s, 4H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例554:5-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル
ステップ1:5-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-3-オキソ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル
NMP(10mL)中のInt-A19(130mg、0.21mmol、1当量)及びCuCN(40mg、0.45mmol、2.09当量)の溶液を120℃で1日撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、50mg(42%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+554.25。
NMP(10mL)中のInt-A19(130mg、0.21mmol、1当量)及びCuCN(40mg、0.45mmol、2.09当量)の溶液を120℃で1日撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、50mg(42%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+554.25。
ステップ2:5-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル
HCl/ジオキサン(2mL)中の5-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-3-オキソ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル(50mg、0.09mmol、1当量)の溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(3.4mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+424.3、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H),4.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 8H), 3.56 (s, 4H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
HCl/ジオキサン(2mL)中の5-(2-[3-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]エトキシ)-3-オキソ-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル(50mg、0.09mmol、1当量)の溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(3.4mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+424.3、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H),4.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 8H), 3.56 (s, 4H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例555:6-[4-(3-[2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]エトキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(7mL)中のInt-A19(170mg、0.28mmol、1当量)及びTFA(0.7mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(38.5mg、29%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+477.31、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 8H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例556:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(20mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、(2R)-2-アミノプロパン-1-オール(229mg、3.05mmol、1.00当量)、及びTEA(616mg、6.09mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.03g(92%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+368.15。
EtOH(20mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1.00当量)、(2R)-2-アミノプロパン-1-オール(229mg、3.05mmol、1.00当量)、及びTEA(616mg、6.09mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.03g(92%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+368.15。
ステップ2:メチル3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
ACN(25mL)中の5-[[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.72mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.17g、0.01mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(2.65g、8.13mmol、3.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、604mg(49%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+454.53。
ACN(25mL)中の5-[[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、2.72mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.17g、0.01mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(2.65g、8.13mmol、3.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:7)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、604mg(49%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+454.53。
ステップ3:メチル3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
DCM(6mL)中のメチル3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(600mg、1.32mmol、1.00当量)及びTFA(1.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をMeOH(2mL、7M)中のNH3(g)中に溶解させ、室温で15分間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、400mg(94%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+324.11。
DCM(6mL)中のメチル3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(600mg、1.32mmol、1.00当量)及びTFA(1.5mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をMeOH(2mL、7M)中のNH3(g)中に溶解させ、室温で15分間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、400mg(94%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS[M+H]+324.11。
ステップ4:3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノプロポキシプロパン酸
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(400mg、1.24mmol、1当量)及びLiOH(148.2mg、6.19mmol、5.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整した。固体を濾過によって収集して、115mg(30%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+310.10。
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中のメチル3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(400mg、1.24mmol、1当量)及びLiOH(148.2mg、6.19mmol、5.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整した。固体を濾過によって収集して、115mg(30%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+310.10。
ステップ5:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(4mL)中の3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(115mg、0.37mmol、1当量)、Int-A3(73.9mg、0.37mmol、1.00当量)、HATU(141.4mg、0.37mmol、1.00当量)、及びDIPEA(96.1mg、0.74mmol、2.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mLのH2Oで希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+490.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.74 -3.62 (m, 6H), 3.53 - 3.48 (m, 6H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
DMF(4mL)中の3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(115mg、0.37mmol、1当量)、Int-A3(73.9mg、0.37mmol、1.00当量)、HATU(141.4mg、0.37mmol、1.00当量)、及びDIPEA(96.1mg、0.74mmol、2.00当量)の溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を20mLのH2Oで希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1×20mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+490.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.74 -3.62 (m, 6H), 3.53 - 3.48 (m, 6H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例557:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロパン酸
EtOH(5mL)中の(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン酸塩酸塩(310mg、1.99mmol、1.00当量)、TEA(500mg、4.94mmol、2.00当量)、及びInt-A6(800mg、2.43mmol、1.20当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.2gの(粗)表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+412.15。
EtOH(5mL)中の(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン酸塩酸塩(310mg、1.99mmol、1.00当量)、TEA(500mg、4.94mmol、2.00当量)、及びInt-A6(800mg、2.43mmol、1.20当量)の溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1.2gの(粗)表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+412.15。
ステップ2:5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
BH3.THF(1M、20mL)中の(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロパン酸(1.2g、2.92mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を100mLの水の添加によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、840mg(72%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+398.17。
BH3.THF(1M、20mL)中の(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロパン酸(1.2g、2.92mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を100mLの水の添加によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、840mg(72%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+398.17。
ステップ3:メチル3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパノエート
ACN(10mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、2.01mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1967.4mg、6.04mmol、3当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1732.8mg、20.13mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、固体を濾過した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、420mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+484.20。
ACN(10mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、2.01mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1967.4mg、6.04mmol、3当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1732.8mg、20.13mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、固体を濾過した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、420mg(43%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+484.20。
ステップ4:メチル3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
DCM(5mL)中のメチル3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(400mg、0.83mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、500mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS[M+H]+354.12。
DCM(5mL)中のメチル3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(400mg、0.83mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、500mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS[M+H]+354.12。
ステップ5:メチル3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のメチル3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(500mg、1.42mmol、1当量)及びLiOH(67.8mg、2.83mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液のpHをTFAで5に調整し、真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、230mg(48%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+340.11。
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のメチル3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(500mg、1.42mmol、1当量)及びLiOH(67.8mg、2.83mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液のpHをTFAで5に調整し、真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、230mg(48%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+340.11。
ステップ6:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(2mL)中の3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(200mg、0.59mmol、1当量)、DIPEA(152.4mg、1.18mmol、2当量)、HATU(224.1mg、0.59mmol、1当量)、及びInt-A3(117.1mg、0.59mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(84.2mg、27%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+520.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.51 (m, 14H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
DMF(2mL)中の3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(200mg、0.59mmol、1当量)、DIPEA(152.4mg、1.18mmol、2当量)、HATU(224.1mg、0.59mmol、1当量)、及びInt-A3(117.1mg、0.59mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(84.2mg、27%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+520.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.51 (m, 14H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
実施例558:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール
BH3 .THF(20mL、1M)中の(2S)-2-アミノ-3-メトキシプロパン酸(2g、16.79mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、その後、反応物をMeOH(20mL)で反応停止処理した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、2.2gの表題化合物を無色の粗油として得た。LCMS[M+H]+106.08。
BH3 .THF(20mL、1M)中の(2S)-2-アミノ-3-メトキシプロパン酸(2g、16.79mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、その後、反応物をMeOH(20mL)で反応停止処理した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、2.2gの表題化合物を無色の粗油として得た。LCMS[M+H]+106.08。
ステップ2:5-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(10mL)中の(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール(500mg、4.76mmol、1当量)、TEA(962.5mg、9.51mmol、2.0当量)、及びInt-A6(1560mg、4.74mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、850mg(45%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+398.17。
EtOH(10mL)中の(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール(500mg、4.76mmol、1当量)、TEA(962.5mg、9.51mmol、2.0当量)、及びInt-A6(1560mg、4.74mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、850mg(45%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+398.17。
ステップ3:メチル3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
ACN(10mL)中の5-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、2.01mmol、1当量)、Cs2CO3(1967.4mg、6.04mmol、3当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1732.8mg、20.13mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、620mg(64%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+484.20。
ACN(10mL)中の5-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、2.01mmol、1当量)、Cs2CO3(1967.4mg、6.04mmol、3当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1732.8mg、20.13mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、620mg(64%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+484.20。
ステップ4:メチル3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
DCM(5mL)中のメチル3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(600mg、1.24mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、650mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+354.12。
DCM(5mL)中のメチル3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(600mg、1.24mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、650mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+354.12。
ステップ5:3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のメチル3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(600mg、1.70mmol、1当量)及びLiOH(406.7mg、16.98mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、260mg(45%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+340.11。
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のメチル3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(600mg、1.70mmol、1当量)及びLiOH(406.7mg、16.98mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、260mg(45%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+340.11。
ステップ6:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(2mL)中の3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(250mg、0.74mmol、1当量)、HATU(280.2mg、0.74mmol、1.0当量)、DIPEA(190.5mg、1.47mmol、2.0当量)、及びInt-A3(146.4mg、0.74mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(121mg、32%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+520.05。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84-3.55 (m, 14H), 3.38 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
DMF(2mL)中の3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(250mg、0.74mmol、1当量)、HATU(280.2mg、0.74mmol、1.0当量)、DIPEA(190.5mg、1.47mmol、2.0当量)、及びInt-A3(146.4mg、0.74mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(121mg、32%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+520.05。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84-3.55 (m, 14H), 3.38 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
実施例559:5-[[(2S)-1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(2mL)中の3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(実施例558、ステップ5;100mg、0.29mmol、1当量)、HATU(112.1mg、0.29mmol、1.0当量)、Int-A2(68.4mg、0.29mmol、1当量)、及びDIPEA(76.2mg、0.59mmol、2.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を、減圧下で濃縮した後、H2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(56.7mg、35%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+554.30。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 12H), 3.59 - 3.52 (m, 2H) 3.39 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H)。
実施例560異性体A:5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例560異性体B:5-[(2R)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例560異性体C:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例異性体D:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オンの混合物
ACN(30mL)中のInt-A23(1g、3.96mmol、1当量)、3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(5.0g、0.05mmol、12当量)、及びCs2CO3(2.6g、0.01mmol、2.0当量)の溶液を70℃で15時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、800mg(56%)の表題化合物の混合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+359.14。
実施例560異性体B:5-[(2R)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例560異性体C:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例異性体D:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(30mL)中のInt-A23(1g、3.96mmol、1当量)、3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(5.0g、0.05mmol、12当量)、及びCs2CO3(2.6g、0.01mmol、2.0当量)の溶液を70℃で15時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、800mg(56%)の表題化合物の混合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+359.14。
ステップ2:5-((1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)-3-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)-3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(6H)-オンの混合物
ACN(15mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オンの混合物(0.72g、2.01mmol、1当量)、Cs2CO3(0.98g、3.01mmol、1.50当量)、ならびにInt-A6(2.4g、7.30mmol、3.64当量)を80℃で4時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(32%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+651.15。
ACN(15mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)プロパン-1-オンの混合物(0.72g、2.01mmol、1当量)、Cs2CO3(0.98g、3.01mmol、1.50当量)、ならびにInt-A6(2.4g、7.30mmol、3.64当量)を80℃で4時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(32%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+651.15。
ステップ3:異性体A:5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
異性体B:5-[(2R)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
異性体C:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
異性体D:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(10mL)中の5-((1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)-3-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)-3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(6H)-オンの混合物(400mg、0.61mmol、1当量)、ならびにTFA(2mL)を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製した。実施例560異性体A及び実施例560異性体Bの絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。実施例560異性体C及びDの立体化学は、恣意的に帰属を行った(メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した)。
異性体B:5-[(2R)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
異性体C:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
異性体D:5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(10mL)中の5-((1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)-3-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)-3-メトキシプロポキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(6H)-オンの混合物(400mg、0.61mmol、1当量)、ならびにTFA(2mL)を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製した。実施例560異性体A及び実施例560異性体Bの絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。実施例560異性体C及びDの立体化学は、恣意的に帰属を行った(メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した)。
実施例560異性体A及びB:キラル分取HPLC(CHIRALPAK IE-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=90:10の勾配で溶出)により、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例560異性体A:
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。tR=3.682分。
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。tR=3.682分。
実施例560異性体B:
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。tR=8.735分。
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。tR=8.735分。
実施例560異性体C及びD:キラル分取HPLC(CHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30の勾配で溶出)により、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例560異性体C:
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 11H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。tR=2.653分。
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 11H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。tR=2.653分。
実施例560異性体D:
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 7H), 3.53 -3.46 (m, 4H), 3.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H). tR=3.471分。
LCMS:[M+H]+521.05、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 7H), 3.53 -3.46 (m, 4H), 3.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H). tR=3.471分。
実施例561:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(2mL)中のInt-A13(150mg、0.485mmol、1当量)、HATU(184mg、0.484mmol、1当量)、DIPEA(0.32mL、2mmol、4当量)、及びInt-A2(148mg、0.487mmol、1当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合物にエタノールアミン(0.5mL)を添加し、反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(50.7mg、20%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+524.20、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.28 (dd, J =8.5,4.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.18 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 6H), 2.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例561はまた、下記に概説される手順にも従って調製した。
ステップ1:1-(4-(5-トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン
DCM(2.5L)中のInt-A2(300g、1.1mol、1当量)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(156g、1.24mol、1.1当量)、及びTEA(375g、3.71mol、3.3当量)の溶液を-40℃で30分間撹拌した。反応が完了した後、2LのDCMを結果として得られた溶液に添加し、結果として得られた溶液を2×1Lの水で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、濃縮して、200g(62.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+287.23。
DCM(2.5L)中のInt-A2(300g、1.1mol、1当量)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(156g、1.24mol、1.1当量)、及びTEA(375g、3.71mol、3.3当量)の溶液を-40℃で30分間撹拌した。反応が完了した後、2LのDCMを結果として得られた溶液に添加し、結果として得られた溶液を2×1Lの水で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用した。収集された画分を合わせ、濃縮して、200g(62.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+287.23。
ステップ2:(S)-tert-ブチル1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルカルバメート
CH3CN(1.4L)中のtert-ブチルN-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバメート(244g、1.39mol、2当量)、1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(200g、699mmol、1当量)、及びCs2CO3(273g、838mmol、1.2当量)の溶液を25℃で24時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、257g(80%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+462.27。
CH3CN(1.4L)中のtert-ブチルN-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバメート(244g、1.39mol、2当量)、1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(200g、699mmol、1当量)、及びCs2CO3(273g、838mmol、1.2当量)の溶液を25℃で24時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、257g(80%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+462.27。
ステップ3:(S)-3-(2-アミノプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(257g、557mmol、1当量)及びジオキサン/HCl(4mol/L、1L)の溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物のpH値をNaOH(水溶液)の添加によって7に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、167g(83.0%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+362.34。
1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(257g、557mmol、1当量)及びジオキサン/HCl(4mol/L、1L)の溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物のpH値をNaOH(水溶液)の添加によって7に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、167g(83.0%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+362.34。
ステップ4:(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
CH3CN(1.2L)中の(S)-3-(2-アミノプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(167g、462mmol、1当量)、Int-A20(161g、505mmol、1.1当量)、及びTEA(210g、2.08mol、4.5当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、230g(77.3%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+644.41。
CH3CN(1.2L)中の(S)-3-(2-アミノプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(167g、462mmol、1当量)、Int-A20(161g、505mmol、1.1当量)、及びTEA(210g、2.08mol、4.5当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、230g(77.3%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+644.41。
ステップ5:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
TFA(1.0L)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(230g、358mmol、1当量)及びTfOH(115mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を4.0Lの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を2×1LのEtOAcで抽出した。有機層のpH値をK2CO3水溶液によって8に調整した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(4/1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。画分を合わせ、濃縮し、続いてEtOAcでさらに洗浄して、114g(61.2%)の表題化合物を白色の結晶質固体として得た。LCMS:[M+H]+524.25[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 6.29 - 6.26 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 4 H), 3.73 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.69 (m, 6 H), 2.60 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 12.4 Hz, 3 H)。
TFA(1.0L)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(230g、358mmol、1当量)及びTfOH(115mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を4.0Lの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を2×1LのEtOAcで抽出した。有機層のpH値をK2CO3水溶液によって8に調整した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(4/1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。画分を合わせ、濃縮し、続いてEtOAcでさらに洗浄して、114g(61.2%)の表題化合物を白色の結晶質固体として得た。LCMS:[M+H]+524.25[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 6.29 - 6.26 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 4 H), 3.73 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.69 (m, 6 H), 2.60 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 12.4 Hz, 3 H)。
結晶質5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(形態A)の特性評価。
ステップ5からの固体生成物は、XRPD分析により結晶質固体と確認された。結晶質5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(「化合物561形態A」または「形態A」)のXRPDパターンが図8に示され、ピークデータが表X1で下記に提供される。
表X1.形態AのXRPDピークデータ
ステップ5からの固体生成物は、XRPD分析により結晶質固体と確認された。結晶質5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(「化合物561形態A」または「形態A」)のXRPDパターンが図8に示され、ピークデータが表X1で下記に提供される。
表X1.形態AのXRPDピークデータ
形態Aは、約174℃の温度で吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを示す。形態Aは、150℃に加熱したとき約0.5%の重量減少を示す。図9は、化合物561形態AのDSCサーモグラム及びTGAサーモグラムを示す。図10は、化合物561形態AのDVS等温線を示す。データは、形態Aが無水結晶形態であり得ることを示唆する。
実施例565異性体A:5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例565異性体B:5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例565異性体C:5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例565異性体D:5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
DMF(25mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(2g、7.99mmol、1当量)、HATU(3949.7mg、10.39mmol、1.3当量)、DIPEA(4130.9mg、31.96mmol、4当量)、及びInt-A3(1587.3mg、7.99mmol、1当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.6g(76%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+431.18。
実施例565異性体B:5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例565異性体C:5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例565異性体D:5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(25mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(2g、7.99mmol、1当量)、HATU(3949.7mg、10.39mmol、1.3当量)、DIPEA(4130.9mg、31.96mmol、4当量)、及びInt-A3(1587.3mg、7.99mmol、1当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.6g(76%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+431.18。
ステップ2:1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]エタン-1-オン
DCM(20mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(2.17g、5mmol、1当量)、TMSI(5g、25mmol、5.00当量)の溶液を40℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.6g(94%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+341.14。
DCM(20mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(2.17g、5mmol、1当量)、TMSI(5g、25mmol、5.00当量)の溶液を40℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.6g(94%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+341.14。
ステップ3:メチル5-[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]エタン-1-オン(800mg、2.35mmol、1当量)、Cs2CO3(2294.4mg、7.04mmol、3当量)、Int-A6(1543.6mg、4.69mmol、2.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水(50mL)で反応停止処理し、EtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、600mg(40%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+633.22。
DMF(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]エタン-1-オン(800mg、2.35mmol、1当量)、Cs2CO3(2294.4mg、7.04mmol、3当量)、Int-A6(1543.6mg、4.69mmol、2.00当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を水(50mL)で反応停止処理し、EtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、600mg(40%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+633.22。
ステップ4:5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(20mL)中の5-[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、0.95mmol、1当量)及びTFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(10mMのNH3):IPA=85:15の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(絶対立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(20mL)中の5-[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(600mg、0.95mmol、1当量)及びTFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(10mMのNH3):IPA=85:15の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(絶対立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例565異性体A:46.5mg、10%、LCMS:[M+H]+503.20、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H)。tR=1.725分。
実施例565異性体B:46.3mg、10%、LCMS:[M+H]+503.20、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 4H), 3.90 - 3.56 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.72 (m, 1H)。tR=2.396分。
実施例565異性体C:34.5mg、7%、LCMS:[M+H]+503.20、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 4H), 3.90 - 3.54 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.72 (m, 1H)。tR=3.189分。
実施例565異性体D:35.2mg、7%、LCMS:[M+H]+503.20、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.55 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H)。tR=3.805分。
実施例566異性体A:4-クロロ-5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例566異性体B:4-クロロ-5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
実施例566異性体C:4-クロロ-5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例566異性体D:4-クロロ-5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:4-クロロ-5-[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メトキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]エタン-1-オン(840mg、2.46mmol、1当量)、NaH(118.3mg、4.93mmol、2当量)、及びInt-A7(2183.0mg、7.39mmol、3.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、850mg(58%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+599.20。
実施例566異性体B:4-クロロ-5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
実施例566異性体C:4-クロロ-5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例566異性体D:4-クロロ-5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]エタン-1-オン(840mg、2.46mmol、1当量)、NaH(118.3mg、4.93mmol、2当量)、及びInt-A7(2183.0mg、7.39mmol、3.00当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、850mg(58%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+599.20。
ステップ2:4-クロロ-5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、4-クロロ-5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、4-クロロ-5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び4-クロロ-5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル]メトキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン。
DCM(20mL)中の4-クロロ-5-[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メトキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、1.33mmol、1当量)及びTFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、3μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.3%イソプロピルアミン):IPA=75:25の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(絶対立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(20mL)中の4-クロロ-5-[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メトキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(800mg、1.33mmol、1当量)及びTFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、3μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.3%イソプロピルアミン):IPA=75:25の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(絶対立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例566異性体A:49.1mg、8%、LCMS:[M+H]+469.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 3H), 3.86 - 3.62 (m, 6H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 1H);tR = 2.184分。
実施例566異性体B:66.9mg、11%、LCMS:[M+H]+469.15、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 4H), 3.94 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H)。tR=3.458分
実施例566異性体C:47.7mg、8%、LCMS:[M+H]+469.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 3H), 3.86 - 3.62 (m, 6H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 1H)。tR=4.325分
実施例566異性体D:37.0mg、6%、LCMS:[M+H]+469.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 4H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.52 (m, 6H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H)。tR=5.695分。
実施例566異性体B:66.9mg、11%、LCMS:[M+H]+469.15、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 4H), 3.94 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H)。tR=3.458分
実施例566異性体C:47.7mg、8%、LCMS:[M+H]+469.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 3H), 3.86 - 3.62 (m, 6H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 1H)。tR=4.325分
実施例566異性体D:37.0mg、6%、LCMS:[M+H]+469.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 4H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.52 (m, 6H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H)。tR=5.695分。
実施例567異性体A:5-(((2S,5R)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例567異性体B:5-(((2R,5S)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、
実施例567異性体C:5-(((2S,5S)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例567異性体D:5-(((2R,5R)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチルメタンスルホネート
DCM(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]エタン-1-オン(1g、2.93mmol、1当量)、TEA(890.7mg、8.80mmol、3当量)、及びメタンスルホニルメタンスルホネート(766.7mg、4.40mmol、1.5当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液に、20mLのNaHCO3水溶液を添加し、結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を20mLのNH4Cl(水溶液)で洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.1g(90%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+419.11。
実施例567異性体B:5-(((2R,5S)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、
実施例567異性体C:5-(((2S,5S)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例567異性体D:5-(((2R,5R)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]エタン-1-オン(1g、2.93mmol、1当量)、TEA(890.7mg、8.80mmol、3当量)、及びメタンスルホニルメタンスルホネート(766.7mg、4.40mmol、1.5当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液に、20mLのNaHCO3水溶液を添加し、結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた溶液を20mLのNH4Cl(水溶液)で洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.1g(90%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+419.11。
ステップ2:2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
DMF(20mL)中の(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチルメタンスルホネート(1.1g、2.63mmol、1当量)、及びNaN3(0.2g、3.15mmol、1.2当量)の溶液を90℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLの水で希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、結果として得られた溶液を3×20mLの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、600mg(62%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+366.14。
DMF(20mL)中の(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチルメタンスルホネート(1.1g、2.63mmol、1当量)、及びNaN3(0.2g、3.15mmol、1.2当量)の溶液を90℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLの水で希釈し、3×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、結果として得られた溶液を3×20mLの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、600mg(62%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+366.14。
ステップ3:2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
THF(20mL)及びH2O(5mL)中の2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(500mg、1.37mmol、1当量)及びトリフェニルホスフィン(537.7mg、2.05mmol、1.5当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+340.15。
THF(20mL)及びH2O(5mL)中の2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(500mg、1.37mmol、1当量)及びトリフェニルホスフィン(537.7mg、2.05mmol、1.5当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(97%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+340.15。
ステップ4:5-[[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(20mL)中の2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(300mg、0.88mmol、1当量)、Int-A6(348.3mg、1.06mmol、1.2当量)、及びTEA(268.0mg、2.65mmol、3当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、480mg(86%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+632.23。
EtOH(20mL)中の2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(300mg、0.88mmol、1当量)、Int-A6(348.3mg、1.06mmol、1.2当量)、及びTEA(268.0mg、2.65mmol、3当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、480mg(86%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+632.23。
ステップ5:5-(((2S,5R)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、5-(((2R,5S)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、5-(((2S,5S)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(((2R,5R)-5-(2-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(10mL)中の5-[[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(470mg、0.74mmol、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(10mL)中の5-[[(5-[2-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(470mg、0.74mmol、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
1mL/分の流量で、(ヘキサン/DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=95:5の勾配で溶出するRepaired IA、5μm、0.46×10cmカラム)による異性体A及びDのキラル分取HPLC精製。1mL/分の流量で、(ヘキサン/DCM=1:1)(0.1%DEA):MeOH=50:50の勾配で溶出するCHIRALPAK IG-3、3μm、0.46×10cmカラム)による異性体B及びCのキラル分取HPLC精製。
実施例567異性体A:41.6mg、11%、LCMS:[M+H]+502.15、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.61 - 3.33 (m, 6H), 2.58 (dd, J = 15.4, 6.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.4, 6.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.52 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。tR=4.364分
実施例567異性体B:(42.3mg、11.34%)、LCMS:[M+H]+:502.15、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.71 (m, 10H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.03 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 2H)。tR=1.333分。
実施例567異性体C:42.2mg、11%、LCMS:[M+H]+502.15、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.38 (m, 10H), 2.66 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H)。tR=1.719分。
実施例567異性体D:31.8mg、9%、LCMS:[M+H]+502.15、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.15 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.61 - 3.33 (m, 6H), 2.58 (dd, J = 15.4, 6.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.65 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H)。tR=6.678分。
実施例568異性体A~D
実施例567に関して記載されるのと同じ反応順序を用いて、但し、2-(5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンで開始して、表題化合物を調製した。
#実施例568の異性体の絶対立体化学は、キラルHPLCによる各ジアステレオ異性体の単離後、恣意的に帰属を行った。
実施例567に関して記載されるのと同じ反応順序を用いて、但し、2-(5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンで開始して、表題化合物を調製した。
実施例569:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-[3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(30mL)中の6-[4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2.5g、9.75mmol、1.00当量)、Cs2CO3(6.49g、19.92mmol、2.00当量)、(2R)-プロパン-1,2-ジオール(3.7g、48.62mmol、5.00当量)の溶液を75℃で24時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.3g(40%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+333.00。
ACN(30mL)中の6-[4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2.5g、9.75mmol、1.00当量)、Cs2CO3(6.49g、19.92mmol、2.00当量)、(2R)-プロパン-1,2-ジオール(3.7g、48.62mmol、5.00当量)の溶液を75℃で24時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.3g(40%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+333.00。
ステップ2:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
CAN(15mL)中の6-(4-[3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(350mg、1.05mmol、1当量)、Int-A6(1.0g、3.16mmol、3当量)、及びCs2CO3(686.1mg、2.11mmol、2当量)の溶液を70℃で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、70mg(11%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+625.00。
CAN(15mL)中の6-(4-[3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(350mg、1.05mmol、1当量)、Int-A6(1.0g、3.16mmol、3当量)、及びCs2CO3(686.1mg、2.11mmol、2当量)の溶液を70℃で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、70mg(11%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+625.00。
ステップ6:6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル。
DCM(10mL)中の6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(200mg、0.32mmol、1当量)及びTFA(2ml)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(18.6mg、12%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+495.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.47 (m, 10H), 2.83 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.30 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 3H), 1.33 - 1.07 (m, 3H)。
DCM(10mL)中の6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(200mg、0.32mmol、1当量)及びTFA(2ml)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(18.6mg、12%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+495.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.47 (m, 10H), 2.83 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.30 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 3H), 1.33 - 1.07 (m, 3H)。
実施例570異性体A:(S)-5-(1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
実施例570異性体B:(R)-5-(1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
ACN(30mL)中のInt-A21(1.4g、4.89mmol、1.00当量)、3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(2.6g、24.50mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(3.18g、9.76mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.45g(76%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+393.17。
実施例570異性体B:(R)-5-(1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(30mL)中のInt-A21(1.4g、4.89mmol、1.00当量)、3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(2.6g、24.50mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(3.18g、9.76mmol、2.00当量)の溶液を80℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.45g(76%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+393.17。
ステップ2:5-(1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(20mL)中の3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(1.3g、3.31mmol、1当量)、Cs2CO3(2.2g、6.75mmol、2.04当量)、及びInt-A6(6.5g、19.78mmol、5.97当量)の溶液を80℃で1.3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.3g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+685.25。
ACN(20mL)中の3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(1.3g、3.31mmol、1当量)、Cs2CO3(2.2g、6.75mmol、2.04当量)、及びInt-A6(6.5g、19.78mmol、5.97当量)の溶液を80℃で1.3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.3g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+685.25。
ステップ3:(S)-5-(1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(R)-5-(1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(20mL)中の5-[[1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.3g、1.90mmol、1当量)及びTFA(4mL、49.37mmol、26.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(10mMのNH3):EtOH=90:10の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
DMF(20mL)中の5-[[1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.3g、1.90mmol、1当量)及びTFA(4mL、49.37mmol、26.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(10mMのNH3):EtOH=90:10の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例570異性体A:LCMS:[M+H]+555.30、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 5.13 - 5.11 (m,1H), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.90 - 3.61 (m, 10H), 3.37 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。tR=1.439分。
実施例570異性体B:LCMS:[M+H]+555.30。
実施例571異性体A:6-[4-[(3R)-3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例571異性体B:6-[4-[(3S)-3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例571異性体C:6-[4-[(3R)-3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例571異性体D:6-[4-[(3R)-3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-[3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(20mL)中の6-[4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.5g、5.85mmol、1.00当量)、3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(3.1g、29.21mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(3.8g、11.66mmol、2.00当量)の溶液を70℃で2日間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、668mg(31%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+363.20。
実施例571異性体B:6-[4-[(3S)-3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例571異性体C:6-[4-[(3R)-3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例571異性体D:6-[4-[(3R)-3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(20mL)中の6-[4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.5g、5.85mmol、1.00当量)、3-メトキシプロパン-1,2-ジオール(3.1g、29.21mmol、5.00当量)、及びCs2CO3(3.8g、11.66mmol、2.00当量)の溶液を70℃で2日間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、668mg(31%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+363.20。
ステップ2:6-[4-[3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(25mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(630mg、1.74mmol、1.00当量)、Int-A6(3.4g、10.34mmol、6.00当量)、及びCs2CO3(1.69g、5.19mmol、3.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(85:15)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、170mg(15%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+655.28。
ACN(25mL)中の6-[4-[3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(630mg、1.74mmol、1.00当量)、Int-A6(3.4g、10.34mmol、6.00当量)、及びCs2CO3(1.69g、5.19mmol、3.00当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(85:15)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、170mg(15%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+655.28。
ステップ3:6-[4-[(3R)-3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3R)-3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-[(2R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(5mL)中の6-[4-[3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(110mg、0.17mmol、1.00当量)及びTFA(1.25mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をNH3(ガス)/MeOH(2mL、7M)中に溶解させ、室温で30分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Repaired IA、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(10mmolのNH3):MeOH=90:10の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、表題化合物に関して恣意的に帰属を行った。
DCM(5mL)中の6-[4-[3-(3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ)ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(110mg、0.17mmol、1.00当量)及びTFA(1.25mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をNH3(ガス)/MeOH(2mL、7M)中に溶解させ、室温で30分間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Repaired IA、5μm、0.46×10cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(10mmolのNH3):MeOH=90:10の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、表題化合物に関して恣意的に帰属を行った。
実施例571異性体A:2.1mg、4%、LCMS:[M+H]+525.30、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 12H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3 Hz, 4.2Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=4.653分
実施例571異性体B:1.6mg、3%、LCMS:[M+H]+525.30、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.09 -5.07 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 12H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3, 4.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。tR=5.481分
実施例571異性体C:6.0mg、12%、LCMS:[M+H]+525.30、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 12H), 3.37 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.3, 4.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=7.604分
実施例571異性体D:5.3mg、11%)、LCMS:[M+H]+525.30、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 12H), 3.37 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.3, 4.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=9.953分
実施例572異性体A:6-[4-(3-[[(1S,2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例572異性体B:6-[4-(3-[[(1R,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(20mL)中のInt-A6(2.4g)、シクロペンタン-1,2-ジオール(1.5g、1当量)、及びCs2CO3(2.4g)の溶液を25℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、500mg(9%)の表題化合物を固体として得た。LCMS:[M+H]+395.18。
実施例572異性体B:6-[4-(3-[[(1R,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(20mL)中のInt-A6(2.4g)、シクロペンタン-1,2-ジオール(1.5g、1当量)、及びCs2CO3(2.4g)の溶液を25℃で6時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、500mg(9%)の表題化合物を固体として得た。LCMS:[M+H]+395.18。
ステップ2:メチル3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパノエート
ACN(20mL)中の5-[(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(2.5mL)、及びCs2CO3(300mg、0.92mmol、0.73当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。溶液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、200mg(33%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+481.27。
ACN(20mL)中の5-[(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(500mg、1.27mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(2.5mL)、及びCs2CO3(300mg、0.92mmol、0.73当量)の溶液を25℃で6時間撹拌した。溶液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、200mg(33%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+481.27。
ステップ3:メチル3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパノエート
DCM(5mL)及びTFA(1mL)中のメチル3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパノエート(200mg、0.42mmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、150mgの表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+351.37。
DCM(5mL)及びTFA(1mL)中のメチル3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパノエート(200mg、0.42mmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、150mgの表題化合物を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+351.37。
ステップ4:3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパン酸
MeOH(5mL)及びH2O(5mL)中のメチル3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパノエート(150mg、0.43mmol、1当量)及びLiOH・H2O(60mg、1.43mmol、3.34当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(69%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+337.35。
MeOH(5mL)及びH2O(5mL)中のメチル3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパノエート(150mg、0.43mmol、1当量)及びLiOH・H2O(60mg、1.43mmol、3.34当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、100mg(69%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+337.35。
ステップ5:6-[4-(3-[[(1S,2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(3-[[(1R,2R)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル。
DMF(4mL)中の3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1当量)、Int-A4(60mg、0.32mmol、1.07当量)、HATU(115mg、0.30mmol、1.02当量)、及びDIPEA(0.3mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IF、5μm、2×25cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。実施例572異性体A:46.7mg、29%、LCMS:[M+H]+507.35、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.33(s, 1 H), 8.50(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 - 7.86 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz 1 H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.14 - 5.12 (m, 1 H), 3.98 - 3.96 (m, 1 H), 3.90 - 3.48(m, 10 H), 2.66 -2.60 (m, 2 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 1.98 - 1.92 (m, 1 H), 1.72 - 1.55 (m, 4H)。tR=2.982分。
DMF(4mL)中の3-[(2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]シクロペンチル)オキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1当量)、Int-A4(60mg、0.32mmol、1.07当量)、HATU(115mg、0.30mmol、1.02当量)、及びDIPEA(0.3mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IF、5μm、2×25cmカラム、1mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH=50:50の勾配で溶出)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。実施例572異性体A:46.7mg、29%、LCMS:[M+H]+507.35、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.33(s, 1 H), 8.50(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 - 7.86 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz 1 H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.14 - 5.12 (m, 1 H), 3.98 - 3.96 (m, 1 H), 3.90 - 3.48(m, 10 H), 2.66 -2.60 (m, 2 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 1.98 - 1.92 (m, 1 H), 1.72 - 1.55 (m, 4H)。tR=2.982分。
実施例572異性体B:41.9mg、26%、LCMS:[M+H]+507.35、tR=3.054分。
実施例573異性体A:6-[4-(3-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例573異性体B:6-(4-[3-[(2R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例573異性体C:6-(4-[3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例573異性体D:6-[4-(3-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-[3-[3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-((1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物
ACN(10mL)中の6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1g、4.13mmol、1当量)、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジオール(1.5g、8.23mmol、1.99当量)、及びCs2CO3(4.0g、12.28mmol、2.97当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、687mg(39%)の表題化合物の混合物を薄黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+425.21。
実施例573異性体B:6-(4-[3-[(2R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例573異性体C:6-(4-[3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例573異性体D:6-[4-(3-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(10mL)中の6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1g、4.13mmol、1当量)、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジオール(1.5g、8.23mmol、1.99当量)、及びCs2CO3(4.0g、12.28mmol、2.97当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、687mg(39%)の表題化合物の混合物を薄黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+425.21。
ステップ2:6-(4-[3-[3-(ベンジルオキシ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-((1-(ベンジルオキシ)-3-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-3,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロパン-2-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物
ACN(30mL)中のInt-A6(482mg、1.47mmol、1当量)、684.5mg(1.61mmol、1.1当量)、ならびに6-(4-[3-[3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-((1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物、ならびにCs2CO3(955.3mg、2.93mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、434mg(41%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+717.30[M+H]+
ACN(30mL)中のInt-A6(482mg、1.47mmol、1当量)、684.5mg(1.61mmol、1.1当量)、ならびに6-(4-[3-[3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-((1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物、ならびにCs2CO3(955.3mg、2.93mmol、2.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、434mg(41%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+717.30[M+H]+
ステップ3:6-[4-(3-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[3-[(2R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-(3-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロパン-2-イル]オキシ]プロパノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの混合物。
DCM(4mL)中の6-(4-[3-[3-(ベンジルオキシ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-((1-(ベンジルオキシ)-3-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-3,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロパン-2-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物(434mg、0.61mmol、1当量)の溶液に、BCl3(70.8mg、0.61mmol、1.00当量)を0℃で液滴添加し、結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALCEL OJ-3、3μm、0.46×50cmカラム、1mL/分の流量で、EtOH(0.1%DEA)の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。異性体A及びBの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。実施例573異性体C及びDの立体化学は、恣意的に帰属を行った(メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した)。
DCM(4mL)中の6-(4-[3-[3-(ベンジルオキシ)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-(3-((1-(ベンジルオキシ)-3-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-3,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロパン-2-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルの混合物(434mg、0.61mmol、1当量)の溶液に、BCl3(70.8mg、0.61mmol、1.00当量)を0℃で液滴添加し、結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALCEL OJ-3、3μm、0.46×50cmカラム、1mL/分の流量で、EtOH(0.1%DEA)の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。異性体A及びBの絶対立体化学は、実施例513Aに類似して、強力な方のエナンチオマーのPARP7効力に基づいて、かつ実施例513AのX線に類似して帰属を行った。実施例573異性体C及びDの立体化学は、恣意的に帰属を行った(メチル基の位置は、1H-NMRによって確認した)。
実施例573異性体A:5.1mg、2%、LCMS:[M+H]+497.10、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.8 Hz,1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 3.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 6H), 3.57 - 3.55 (m, 5H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。tR=2.06分。
実施例573異性体B:20.2mg、7%、LCMS:[M+H]+497.10、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.3Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.59 - 3.47 (m, 6H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、tR=1.19分。
実施例573異性体C:28.0mg、9%、LCMS:[M+H]+497.25、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 - 4.81 (br, 1H), 4.81 - 4.35 (m, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 7H), 3.69 - 3.55 (m, 5H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 2H)。tR=2.11分。
実施例573異性体D:38.8mg、13%、LCMS:[M+H]+497.25、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.1Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (dt, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。tR=2.14分。
実施例574異性体A:5-(((2S,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例574異性体B:5-(((2R,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例574異性体C:5-(((2S,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例574異性体D:5-(((2R,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
DMF(20mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(2g、7.19mmol、1当量)、HATU(3.344g、8.8mmol、1.22当量)、DIPEA(5.3mL、32mmol、4.46当量)、及びInt-A2(2.39g、8mmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応物を150mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を2×150mLのDCM及び2×15mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(9/11)を用いたシリカゲルカラム(80g)に適用して、2.45g(62.34%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):465.20[M+H]+
実施例574異性体B:5-(((2R,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例574異性体C:5-(((2S,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例574異性体D:5-(((2R,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(20mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(2g、7.19mmol、1当量)、HATU(3.344g、8.8mmol、1.22当量)、DIPEA(5.3mL、32mmol、4.46当量)、及びInt-A2(2.39g、8mmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応物を150mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を2×150mLのDCM及び2×15mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(9/11)を用いたシリカゲルカラム(80g)に適用して、2.45g(62.34%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):465.20[M+H]+
ステップ2:2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
CH3OH(40mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(2.43g、5mmol、1当量、85%)、Pd/C(0.6g)の溶液をH2(g)雰囲気下、50℃で2日間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮して、1.73g(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):375.36[M+H]+
CH3OH(40mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(2.43g、5mmol、1当量、85%)、Pd/C(0.6g)の溶液をH2(g)雰囲気下、50℃で2日間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮して、1.73g(64%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):375.36[M+H]+
ステップ3:5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(10mL)中の2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(800mg、2.1mmol、1当量)、Int-A6(3.444g、10.5mmol、5当量)、及びCs2CO3(2.086g、6.3mmol、3当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。固体を濾過し、15mL×2のEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACN(1/1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.88g(69.49%)の5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンを白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):667.25[M+H]+
ACN(10mL)中の2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(800mg、2.1mmol、1当量)、Int-A6(3.444g、10.5mmol、5当量)、及びCs2CO3(2.086g、6.3mmol、3当量)の溶液を60℃で5時間撹拌した。固体を濾過し、15mL×2のEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACN(1/1)で溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.88g(69.49%)の5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンを白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):667.25[M+H]+
ステップ4:5-(((2S,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、5-(((2R,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、5-(((2S,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(((2R,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン。
DCM(8mL)中の5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(0.86g、1.291mmol)、及びTFA(2mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、このジアステレオマー混合物をキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、0.46×5cm;3um、MtBE(10mMNH3):EtOH=80:20、1.0mL/分)によって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(8mL)中の5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(0.86g、1.291mmol)、及びTFA(2mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、このジアステレオマー混合物をキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、0.46×5cm;3um、MtBE(10mMNH3):EtOH=80:20、1.0mL/分)によって精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例574異性体A:17.3mg、10%、LCMS:537.05[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 4.48 - 4.56 (m, 1H), 4.36 - 4.40 (m, 1H), 4.19 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.83 - 3.89 (m, 4H), 3.65 - 3.44 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 1H)。tR=1.56分。
実施例574異性体B:19.1mg、11%、LCMS(ESI, m/z):537.05[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 2.73 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.64 (m, 1H)。tR=2.06分。
実施例574異性体C:15.6mg、9%、LCMS(ESI, m/z):537.05[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 2.73 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.68 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H)。tR=3.79分。
実施例574異性体D:19.1mg、11%、LCMS(ESI, m/z):537.05[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 3.91 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 2.66 - 2.74 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 1H)。tR=4.41分。
実施例575異性体A:4-クロロ-5-(((2S,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例575異性体B:4-クロロ-5-(((2R,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例575異性体C:4-クロロ-5-(((2S,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例575異性体D:4-クロロ-5-(((2R,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:4-クロロ-5-((5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(15mL)中の2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(900mg、2.40mmol、1当量)、NaH(115.4mg、4.81mmol、2当量)、Int-A7(2.1g、7.11mmol、2.96当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンエーテル(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、920mg(60.44%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):633[M+H]+
実施例575異性体B:4-クロロ-5-(((2R,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例575異性体C:4-クロロ-5-(((2S,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例575異性体D:4-クロロ-5-(((2R,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(15mL)中の2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(900mg、2.40mmol、1当量)、NaH(115.4mg、4.81mmol、2当量)、Int-A7(2.1g、7.11mmol、2.96当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンエーテル(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、920mg(60.44%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):633[M+H]+
ステップ2:4-クロロ-5-(((2S,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、4-クロロ-5-(((2R,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、4-クロロ-5-(((2S,5R)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び4-クロロ-5-(((2R,5S)-5-(2-オキソ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(20mL)中の4-クロロ-5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(570mg、0.90mmol、1当量)、TFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、0.46×5cm;3um、(Hex:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(20mL)中の4-クロロ-5-[[5-(2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル)オキソラン-2-イル]メトキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(570mg、0.90mmol、1当量)、TFA(4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、0.46×5cm;3um、(Hex:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例575異性体A:14.8mg、3.27%、LCMS(ESI, m/z):503.30[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.58 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 3H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H)。tR=2.199分。
実施例575異性体B:11.4mg、2.52%、LCMS(ESI, m/z):503.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 4H), 4.19 - 3.91 (m, 2H),, 3.96 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H)。tR=4.243分。
実施例575異性体C:31.9mg、7.05%、LCMS(ESI, m/z):503.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.58 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 3H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H)。tR=5.652分。
実施例575異性体D:13.5mg、2.98%、LCMS(ESI, m/z):503.10[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 4H), 4.19 - 3.91 (m, 2H),, 3.96 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H)。tR=8.327分。
実施例576異性体A:6-[4-[(3R)-3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例576異性体B:6-[4-[(3S)-3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:(E)-6-[4-[ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(20mL)中の(2E)-ブタ-2-エノイル(E)-ブタ-2-エノエート(1.05g、6.81mmol、1.30当量)、TEA(1.515g)、Int-A4(1g、5.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.28g(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):257.33[M+H]+
実施例576異性体B:6-[4-[(3S)-3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(20mL)中の(2E)-ブタ-2-エノイル(E)-ブタ-2-エノエート(1.05g、6.81mmol、1.30当量)、TEA(1.515g)、Int-A4(1g、5.31mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.28g(94%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):257.33[M+H]+
ステップ2:(S)-6-(4-[3-[2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
(S)-プロパン-1,2-ジオール(10mL)中の(E)-6-[4-[ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(3g、11.70mmol、1当量)、Cs2CO3(7.6g)の溶液を80℃で3日間撹拌した。固体を濾去した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、800mg(20.56%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):333.27[M+H]+
(S)-プロパン-1,2-ジオール(10mL)中の(E)-6-[4-[ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(3g、11.70mmol、1当量)、Cs2CO3(7.6g)の溶液を80℃で3日間撹拌した。固体を濾去した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、800mg(20.56%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):333.27[M+H]+
ステップ3:(S)-6-(4-[3-[2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(40mL)中の(S)-6-(4-[3-[2-ヒドロキシプロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(800mg、2.41mmol、1当量)、Int-A6(8g、24.33mmol、10.11当量)、Cs2CO3(1.6g、4.91mmol、2.04当量)の溶液を70℃で5時間撹拌した。固体を濾去した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(19.95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):625.34[M+H]+
ACN(40mL)中の(S)-6-(4-[3-[2-ヒドロキシプロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(800mg、2.41mmol、1当量)、Int-A6(8g、24.33mmol、10.11当量)、Cs2CO3(1.6g、4.91mmol、2.04当量)の溶液を70℃で5時間撹拌した。固体を濾去した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mg(19.95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):625.34[M+H]+
ステップ4:6-[4-[(3R)-3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-[4-[(3S)-3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
TFA(1mL)及びDCM(5mL)中の(S)-6-(4-[3-[2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.48mmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IE、2×25cm、5um;Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
TFA(1mL)及びDCM(5mL)中の(S)-6-(4-[3-[2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]ブタノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.48mmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IE、2×25cm、5um;Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例576異性体A:13.8mg、5.81%、LCMS(ESI, m/z):495.15[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.19 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 - 7.86 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.11-5.10 (m, 1 H), 3.89 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 - 3.48 (m, 10 H), 2.66 - 2.64(m, 1 H), 2.35 - 2.28(m, 1 H), 1.25 (d, J = 12.4 Hz, 3 H), 1.12(d, J = 12.4 Hz, 3 H)。tR=1.486分。
実施例576異性体B:12.3mg、5.18%、LCMS(ESI, m/z):495.15[M+H]+、tR=2.479分。
実施例577異性体A:4-クロロ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例577異性体B:4-クロロ-5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン、及び(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン
CH3CN(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(1.2g、4.75mmol、1当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(1806.8mg、23.74mmol、5当量)、Cs2CO3(3094.5mg、9.50mmol、2当量)の溶液を75℃で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、650mg(41.63%)の表題化合物の混合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):329.00[M+H]+
実施例577異性体B:4-クロロ-5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
CH3CN(20mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(1.2g、4.75mmol、1当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(1806.8mg、23.74mmol、5当量)、Cs2CO3(3094.5mg、9.50mmol、2当量)の溶液を75℃で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、650mg(41.63%)の表題化合物の混合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):329.00[M+H]+
ステップ2:(S)-4-クロロ-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(S)-4-クロロ-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンの混合物
ACN(15mL)中の(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン及び(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン混合物(630mg、1.92mmol、1当量)、Int-A7(1.7g、5.76mmol、3.01当量)、Cs2CO3(1.2g、3.83mmol、2当量)の溶液を80℃で2日間撹拌した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、480mg(42.64%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):588.00[M+H]+
ACN(15mL)中の(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)プロパン-1-オン及び(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン混合物(630mg、1.92mmol、1当量)、Int-A7(1.7g、5.76mmol、3.01当量)、Cs2CO3(1.2g、3.83mmol、2当量)の溶液を80℃で2日間撹拌した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、480mg(42.64%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):588.00[M+H]+
ステップ3:4-クロロ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び4-クロロ-5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンの混合物
DCM(10ml)中の(S)-4-クロロ-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(S)-4-クロロ-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(470mg、0.80mmol、1当量)、TFA(2mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(10ml)中の(S)-4-クロロ-5-(1-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(S)-4-クロロ-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(470mg、0.80mmol、1当量)、TFA(2mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例577異性体A:54.2mg、14.82%、LCMS(ESI, m/z):457.15[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 5.02 (qd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 6H), 3.74 - 3.53 (m, 6H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H)。
実施例577異性体B:30.1mg、8.23%、LCMS(ESI, m/z):457.15[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.66 (dt, J = 7.3, 3.3 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 76.8, 6.0 Hz, 3H)。
実施例578異性体A:(S)-4-クロロ-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例578異性体B:(S)-4-クロロ-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(S)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、及び(S)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
ACN(20mL)中の1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(1.2g、4.19mmol、1当量)、Cs2CO3(2.7g、8.29mmol、1.98当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(1.6g、21.03mmol、5.02当量)の溶液を75℃で9時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.1g(71.42%)の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):363.16[M+H]+
実施例578異性体B:(S)-4-クロロ-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
ACN(20mL)中の1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(1.2g、4.19mmol、1当量)、Cs2CO3(2.7g、8.29mmol、1.98当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(1.6g、21.03mmol、5.02当量)の溶液を75℃で9時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.1g(71.42%)の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):363.16[M+H]+
ステップ2:(S)-4-クロロ-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(S)-4-クロロ-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オンの混合物
ACN(15mL)中の(S)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、及び(S)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンの混合物(700mg、1.93mmol、1当量)、Cs2CO3(1255.7mg、3.86mmol、2当量)、Int-A7(1711.0mg、5.80mmol、3当量)の溶液を80℃で28時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、670mg(55.84%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):621.22[M+H]+
ACN(15mL)中の(S)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、及び(S)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンの混合物(700mg、1.93mmol、1当量)、Cs2CO3(1255.7mg、3.86mmol、2当量)、Int-A7(1711.0mg、5.80mmol、3当量)の溶液を80℃で28時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、670mg(55.84%)の表題化合物の混合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):621.22[M+H]+
ステップ3:(S)-4-クロロ-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルオキシ)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(S)-4-クロロ-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの混合物
DCM(10mL)中の(S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び(S)-4-クロロ-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(480mg、0.77mmol、1当量)、TFA(2mL)の混合物の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、0.46×10cm;5um、MtBE(10mMNH3):EtOH=80:20、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(10mL)中の(S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び(S)-4-クロロ-5-(2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(480mg、0.77mmol、1当量)、TFA(2mL)の混合物の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK IA-3、0.46×10cm;5um、MtBE(10mMNH3):EtOH=80:20、1.0mL/分)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例578異性体A:84.6mg、22.30%、LCMS(ESI, m/z):491.20[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 4H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 6), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。tR=2.125分。
実施例578異性体B:51.5mg、13.58%、LCMS(ESI, m/z):491.05[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 7H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。tR=3.775分。
実施例579:2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ステップ1:2-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル
DCM(40mL)中のInt-A1(6.4g、33.82mmol、1当量)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(5.1g、40.44mmol、1.20当量)、及びTEA(6.8g、67.20mmol、1.99当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.6g(43.75%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):244.12[M+H]+。
DCM(40mL)中のInt-A1(6.4g、33.82mmol、1当量)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(5.1g、40.44mmol、1.20当量)、及びTEA(6.8g、67.20mmol、1.99当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(7:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、3.6g(43.75%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):244.12[M+H]+。
ステップ2:2-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ACN(10mL)中の2-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル(1g、4.11mmol、1当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(0.3g、3.94mmol、0.96当量)、及びCs2CO3(2.7g、8.29mmol、2.02当量)の溶液を油浴中、80℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、594mg(45.25%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):320.16[M+H]+。
ACN(10mL)中の2-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル(1g、4.11mmol、1当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(0.3g、3.94mmol、0.96当量)、及びCs2CO3(2.7g、8.29mmol、2.02当量)の溶液を油浴中、80℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、594mg(45.25%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):320.16[M+H]+。
ステップ3:(S)-2-(4-(3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ACN(10mL)中のメチル2-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(674mg、2.11mmol、1当量)、Int-A6(1.4g、4.22mmol、2.00当量)、及びCs2CO3(2.1g、6.33mmol、3.00当量)の溶液。結果として得られた溶液を油浴中、60℃で1時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、144mg(11.15%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.25[M+H]+。
ACN(10mL)中のメチル2-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(674mg、2.11mmol、1当量)、Int-A6(1.4g、4.22mmol、2.00当量)、及びCs2CO3(2.1g、6.33mmol、3.00当量)の溶液。結果として得られた溶液を油浴中、60℃で1時間撹拌し、次いで、固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、144mg(11.15%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):612.25[M+H]+。
ステップ4:2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
DCM(10mL)中の2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(144mg、0.24mmol、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(27.9mg、24.62%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):482.05[M+H]+、1H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ8.63 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 6H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
DCM(10mL)中の2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(144mg、0.24mmol、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(27.9mg、24.62%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):482.05[M+H]+、1H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ8.63 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 6H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例580異性体A:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例580異性体B:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例580異性体C:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例580異性体D:6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:1-(ベンジルオキシ)ヘキサ-5-エン-2-オール
THF(20mL)中のブロモ(プロプ-2-エン-1-イル)マグネシウム(27.4mL、1.50当量)の溶液に、2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(3g、18.27mmol、1.00当量)を窒素下、-40℃で液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を-40℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を100mLのNH4Cl水溶液によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.16g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):207.13[M+H]+。
実施例580異性体B:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例580異性体C:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例580異性体D:6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
THF(20mL)中のブロモ(プロプ-2-エン-1-イル)マグネシウム(27.4mL、1.50当量)の溶液に、2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(3g、18.27mmol、1.00当量)を窒素下、-40℃で液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を-40℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を100mLのNH4Cl水溶液によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.16g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):207.13[M+H]+。
ステップ2:メチル(2Z)-7-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシヘプト-2-エノエート
窒素下で、DCM(25mL)中の1-(ベンジルオキシ)ヘキサ-5-エン-2-オール(2g、9.70mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(4.17g、48.44mmol、5.00当量)、及び第2世代グラブス触媒(82mg、0.01当量)の溶液を40℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.4g(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):265.14[M+H]+。
窒素下で、DCM(25mL)中の1-(ベンジルオキシ)ヘキサ-5-エン-2-オール(2g、9.70mmol、1.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(4.17g、48.44mmol、5.00当量)、及び第2世代グラブス触媒(82mg、0.01当量)の溶液を40℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.4g(55%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):265.14[M+H]+。
ステップ3:メチル2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセテート
THF(200mL)中のメチル(2Z)-7-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシヘプト-2-エノエート(46g、1当量)及びNaH(0.7g、0.1当量)の溶液を25℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLの水で反応停止処理し、3×200mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、46gの表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):265.14[M+H]+
THF(200mL)中のメチル(2Z)-7-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシヘプト-2-エノエート(46g、1当量)及びNaH(0.7g、0.1当量)の溶液を25℃で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLの水で反応停止処理し、3×200mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、46gの表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):265.14[M+H]+
ステップ4:2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸
THF(200mL)及びH2O(200mL)中のメチル2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセテート(46g、174.03mmol、1当量)及びLiOH・H2O(14.6mg、0.35mmol、2当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を1×200mlのDCMで洗浄し、水層を合わせ、水層のpH値をHCl(1M)で4に調整した。結果として得られた溶液を1×200mLのEtOHで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、40g(91.83%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):251.12[M+H]+。
THF(200mL)及びH2O(200mL)中のメチル2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセテート(46g、174.03mmol、1当量)及びLiOH・H2O(14.6mg、0.35mmol、2当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を1×200mlのDCMで洗浄し、水層を合わせ、水層のpH値をHCl(1M)で4に調整した。結果として得られた溶液を1×200mLのEtOHで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、40g(91.83%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):251.12[M+H]+。
ステップ5:6-[4-(2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
DMF(10mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(1g、4.00mmol、1.00当量)、Int-A4(752mg、4.00mmol、1.00当量)、HATU(1.52g、4.00mmol、1.00当量)、及びDIPEA(1.55g、11.99mmol、3.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mLのEtOAcで希釈し、3×40mLのH2Oで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(6:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.28g(76%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):421.22[M+H]+。
DMF(10mL)中の2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]酢酸(1g、4.00mmol、1.00当量)、Int-A4(752mg、4.00mmol、1.00当量)、HATU(1.52g、4.00mmol、1.00当量)、及びDIPEA(1.55g、11.99mmol、3.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を50mLのEtOAcで希釈し、3×40mLのH2Oで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(6:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.28g(76%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):421.22[M+H]+。
ステップ6:6-(4-[2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(120mL)中の6-[4-(2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.28g、3.04mmol、1.00当量)の溶液に、BCl3/DCM(9.1mL、1M)を液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を0℃で20分間撹拌した。溶液を10mLのMeOHによって反応停止処理し、真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(60%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):331.17[M+H]+。
DCM(120mL)中の6-[4-(2-[5-[(ベンジルオキシ)メチル]オキソラン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(1.28g、3.04mmol、1.00当量)の溶液に、BCl3/DCM(9.1mL、1M)を液滴添加し、次いで、結果として得られた溶液を0℃で20分間撹拌した。溶液を10mLのMeOHによって反応停止処理し、真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、600mg(60%)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):331.17[M+H]+。
ステップ7:6-(4-[2-[5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(8mL)中の6-(4-[2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(160mg、1.00当量)、Int-A6(480mg、3.00当量)、及びCs2CO3(480mg、3.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLのEtOAcで希釈し、2×20mlのH2O及び20mlのブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用して、120mgの表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):623.25[M+H]+
ACN(8mL)中の6-(4-[2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(160mg、1.00当量)、Int-A6(480mg、3.00当量)、及びCs2CO3(480mg、3.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLのEtOAcで希釈し、2×20mlのH2O及び20mlのブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用して、120mgの表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):623.25[M+H]+
ステップ8:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(5mL)中の6-(4-[2-[5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(730mg、1.17mmol、1当量)及びTFA(1.25mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をNH3(ガス)/MeOH(2mL、7M)中に溶解させ、室温で20分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALAPK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.2%IPアミン):EtOH=70:30、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(5mL)中の6-(4-[2-[5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(730mg、1.17mmol、1当量)及びTFA(1.25mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をNH3(ガス)/MeOH(2mL、7M)中に溶解させ、室温で20分間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALAPK ID-3、0.46×10cm;3um、MtBE(0.2%IPアミン):EtOH=70:30、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例580異性体A:69mg、16.43%、LCMS(ESI, m/z):493.10[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 3H), 3.80-3.62 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H)。tR=2.526分。
実施例580異性体B:45.4mg、10.81%、LCMS(ESI, m/z):493.10[M+H]+、1H NMR8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 4H), 3.81-3.62 (m, 8H), 2.86 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H)。tR=4.043分。
実施例580異性体C:49mg、11.67%、LCMS(ESI, m/z):493.10[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.43-4.26 (m, 3H), 3.80-3.62 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H)。tR=3.168分。
実施例580異性体D:55.5mg、13.21%、(ESI, m/z):493.10[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J =9.3, 0.8 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 4H), 3.85-3.62 (m, 8H), 2.86 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H)。tR=4.930分。
実施例581異性体A:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例581異性体B:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例581異性体C:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例581異性体D:6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチルメタンスルホネート
DCM(20mL)中の6-(4-[2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.5g、4.54mmol、1当量)、TEA(0.9g、8.89mmol、1.96当量)、Ms2O(0.95g)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2.3g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):409.15[M+H]+
実施例581異性体B:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例581異性体C:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例581異性体D:6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(20mL)中の6-(4-[2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.5g、4.54mmol、1当量)、TEA(0.9g、8.89mmol、1.96当量)、Ms2O(0.95g)の溶液を室温で5時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2.3g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):409.15[M+H]+
ステップ2:6-(4-[2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(20mL)中の(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチルメタンスルホネート(1.85g、4.53mmol、1当量)、NaN3(442mg、6.80mmol、1.50当量)の溶液を90℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.8g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):356.18[M+H]+
DMF(20mL)中の(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)メチルメタンスルホネート(1.85g、4.53mmol、1当量)、NaN3(442mg、6.80mmol、1.50当量)の溶液を90℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.8g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):356.18[M+H]+
ステップ3:6-(4-[2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
THF(20mL)及びH2O(5mL)中の6-(4-[2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.6g、4.50mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン(1.4g、5.34mmol、1.19当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.1g(74.18%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):330.19[M+H]+
THF(20mL)及びH2O(5mL)中の6-(4-[2-[5-(アジドメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.6g、4.50mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン(1.4g、5.34mmol、1.19当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.1g(74.18%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):330.19[M+H]+
ステップ4:6-(4-[2-[5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の6-(4-[2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、1.21mmol、1当量)、TEA(242.4mg、2.40mmol、1.97当量)、及びInt-A6(434mg、1.32mmol、1.09当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):622.27[M+H]+
EtOH(20mL)中の6-(4-[2-[5-(アミノメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、1.21mmol、1当量)、TEA(242.4mg、2.40mmol、1.97当量)、及びInt-A6(434mg、1.32mmol、1.09当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、800mgの表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):622.27[M+H]+
ステップ5:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中の6-(4-[2-[5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(800mg、1.29mmol、1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Repaired IC、0.46×10cm;3um、(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(10mL)中の6-(4-[2-[5-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]メチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(800mg、1.29mmol、1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Repaired IC、0.46×10cm;3um、(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50、1.0mL/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例581異性体A:27.4mg、4.33%、LCMS(ESI, m/z):491.47[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 4.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.32 (m, 10H), 2.87-2.65 (m, 1H), 2.51- 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H)。tR=3.364分。
実施例581異性体B:24.7mg、3.91%、LCMS(ESI, m/z):491.47[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 10H), 2.59 (dd, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 1H)。tR=4.177分。
実施例581異性体C:33.6mg、5.31%、LCMS(ESI, m/z):491.47[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.67 - 3.34 (m, 10H), 2.62 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.3, 6.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.53 (s, 1H)。tR=7.477分。
実施例581異性体D:39.6mg、6.26%、LCMS(ESI, m/z):491.47[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.67 -3.34 (m, 10H), 2.69 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 2.11 -2.00 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H)。tR=10.970分。
実施例582異性体A:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例582異性体B:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例582異性体C:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例582異性体D:6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-[4-[2-(5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(10mL)中のInt-A7(1.3g、4.5mmol、3当量)、6-(4-[2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(500mg、1.5mmol、1当量)、NaH(121mg、3.0mmol、2当量、60%)の溶液を40℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(47.10%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):589.24[M+H]+
実施例582異性体B:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例582異性体C:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例582異性体D:6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(10mL)中のInt-A7(1.3g、4.5mmol、3当量)、6-(4-[2-[5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(500mg、1.5mmol、1当量)、NaH(121mg、3.0mmol、2当量、60%)の溶液を40℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、420mg(47.10%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):589.24[M+H]+
ステップ2:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(10mL)中の6-[4-[2-(5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(410mg、0.70mmol、1当量)、及びTFA(2mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラルHPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(10mL)中の6-[4-[2-(5-[[(5-クロロ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]メチル]オキソラン-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(410mg、0.70mmol、1当量)、及びTFA(2mL)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLC及びキラルHPLCによってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例582異性体A:12.6mg、3.95%、LCMS(ESI, m/z):459.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 3.86 - 3.59 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H)。tR=3.894分。
実施例582異性体B:3.0mg、4.07%、LCMS(ESI, m/z):459.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 3.86 - 3.59 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8, 4.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H)。tR=4.613分。
実施例582異性体C:24.4mg、7.64%、LCMS(ESI, m/z):459.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 4H), 3.94 - 3.55 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H)。tR=8.158分。
実施例582異性体D:18.5mg、5.79%、LCMS(ESI, m/z):459.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 4H), 3.94 - 3.55 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 2H)。tR=5.253分。
実施例583異性体A:6-(4-[2-[(2S,6S)-6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例583異性体B:6-(4-[2-[(2R,6R)-6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:1-(ベンジルオキシ)ヘプト-6-エン-2-オール
THF(40mL)中のCuI(234mg、1.23mmol、0.10当量)の溶液に、ブロモ(ブタ-3-エン-1-イル)マグネシウム(18.3mL、114.68mmol、1.5当量)を-40℃で添加し、結果として得られた溶液を-40℃で10分間撹拌した。2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(2g、12.18mmol、1当量)を滴下し、次いで、結果として得られた溶液をこの温度でさらに1.5時間撹拌した。反応物を50mLのNH4Clの添加によって反応停止処理し、3×50mlのEtOAcで抽出し、1×50mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.17g(43.60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):221.10[M+H]+
実施例583異性体B:6-(4-[2-[(2R,6R)-6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
THF(40mL)中のCuI(234mg、1.23mmol、0.10当量)の溶液に、ブロモ(ブタ-3-エン-1-イル)マグネシウム(18.3mL、114.68mmol、1.5当量)を-40℃で添加し、結果として得られた溶液を-40℃で10分間撹拌した。2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(2g、12.18mmol、1当量)を滴下し、次いで、結果として得られた溶液をこの温度でさらに1.5時間撹拌した。反応物を50mLのNH4Clの添加によって反応停止処理し、3×50mlのEtOAcで抽出し、1×50mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.17g(43.60%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):221.10[M+H]+
ステップ2:メチル(2Z)-8-(ベンジルオキシ)-7-ヒドロキシオクト-2-エノエート
DCM(32mL)中の1-(ベンジルオキシ)ヘプト-6-エン-2-オール(1.6g、7.26mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(3.12g、0.04mmol)、及び第2世代グラブス触媒(61.7mg、0.07mmol、0.01当量)の溶液を油浴中、50℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.57g(77.67%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):279.05[M+H]+
DCM(32mL)中の1-(ベンジルオキシ)ヘプト-6-エン-2-オール(1.6g、7.26mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(3.12g、0.04mmol)、及び第2世代グラブス触媒(61.7mg、0.07mmol、0.01当量)の溶液を油浴中、50℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.57g(77.67%)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):279.05[M+H]+
ステップ3:メチル2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]アセテート
THF(10mL)中のメチル(2Z)-8-(ベンジルオキシ)-7-ヒドロキシオクト-2-エノエート(1.4g、5.03mmol、1当量)の溶液に、NaH(241mg、10.04mmol、2.00当量)を複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で6時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、3×30mlのEtOAcで抽出し、20mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、560mg(40.0%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):279.05[M+H]+
THF(10mL)中のメチル(2Z)-8-(ベンジルオキシ)-7-ヒドロキシオクト-2-エノエート(1.4g、5.03mmol、1当量)の溶液に、NaH(241mg、10.04mmol、2.00当量)を複数回に分けて添加した。結果として得られた溶液を室温で6時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水の添加によって反応停止処理し、3×30mlのEtOAcで抽出し、20mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、560mg(40.0%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):279.05[M+H]+
ステップ4:2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]酢酸
THF(10mL)中のH2O(2mL)中のメチル2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]アセテート(510mg、1.83mmol、1当量)及びNaOH(220mg、5.50mmol、3.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。1MのHClを添加して、pHを4に調整し、溶液を3×5mlの酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより410mg(84.66%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):265.10[M+H]+
THF(10mL)中のH2O(2mL)中のメチル2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]アセテート(510mg、1.83mmol、1当量)及びNaOH(220mg、5.50mmol、3.00当量)の溶液を室温で4時間撹拌した。1MのHClを添加して、pHを4に調整し、溶液を3×5mlの酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより410mg(84.66%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):265.10[M+H]+
ステップ5:6-[4-(2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(5mL)中の2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]酢酸(400mg、1.51mmol、1当量)、HATU(575mg、1.51mmol、1.00当量)、DIPEA(587mg、4.54mmol、3.00当量)、及びInt-A4の溶液を室温で40分間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH(10:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、490mg(71.53%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):435.15[M+H]+
DMF(5mL)中の2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]酢酸(400mg、1.51mmol、1当量)、HATU(575mg、1.51mmol、1.00当量)、DIPEA(587mg、4.54mmol、3.00当量)、及びInt-A4の溶液を室温で40分間撹拌した。次いで、結果として得られた溶液を15mLの水で希釈し、3×15mLのEtOAcで抽出し、1×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH(10:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、490mg(71.53%)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):435.15[M+H]+
ステップ6:6-(4-[2-[6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
0℃のDCM(200mL)中の6-[4-(2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2.1g、4.83mmol、1当量)の溶液に、BCl3(7.2mL、1.5当量)を液滴添加した。結果として得られた溶液を水/氷浴中、0℃で2時間撹拌した。反応物を100mLのMeOHの添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整し、真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、680mg(40.85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):345.10[M+H]+
0℃のDCM(200mL)中の6-[4-(2-[6-[(ベンジルオキシ)メチル]オキサン-2-イル]アセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(2.1g、4.83mmol、1当量)の溶液に、BCl3(7.2mL、1.5当量)を液滴添加した。結果として得られた溶液を水/氷浴中、0℃で2時間撹拌した。反応物を100mLのMeOHの添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整し、真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、680mg(40.85%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):345.10[M+H]+
ステップ7:6-(4-[2-[6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(20mL)中の6-(4-[2-[6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(680mg、1.97mmol、1当量)、Cs2CO3(1.93g、0.01mmol)、及びInt-A6(1.94g、0.01mmol)の溶液を油浴中、70℃で3時間撹拌した。固体を濾去し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、860mgの粗生成物を得た。粗生成物をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、720mg(57.27%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):637.25[M+H]+
ACN(20mL)中の6-(4-[2-[6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(680mg、1.97mmol、1当量)、Cs2CO3(1.93g、0.01mmol)、及びInt-A6(1.94g、0.01mmol)の溶液を油浴中、70℃で3時間撹拌した。固体を濾去し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、860mgの粗生成物を得た。粗生成物をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、720mg(57.27%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):637.25[M+H]+
ステップ8:6-(4-[2-[(2S,6S)-6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2R,6R)-6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DCM(30mL)中の6-(4-[2-[6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(720mg、1.13mmol、1当量)及びTFA(6mL、0.05mmol、0.05当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、粗生成物をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALCEL OJ-3、4.6×50mm、3um;MeOH(0.1%DEA)、2.0ml/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
DCM(30mL)中の6-(4-[2-[6-([[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]メチル)オキサン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(720mg、1.13mmol、1当量)及びTFA(6mL、0.05mmol、0.05当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、粗生成物をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALCEL OJ-3、4.6×50mm、3um;MeOH(0.1%DEA)、2.0ml/分)によってさらに精製することにより(立体化学の恣意的な帰属後)、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例583異性体A:80.3mg、43.8%、LCMS(ESI, m/z):507.30[M+H]+、1H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ: 8.38 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 6H), 3.65-3.57 (m,4H), 2.76 (dd, J = 14.5, 8.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.28 (m, 2H)。tR=2.027分。
実施例583異性体B:78.1mg、42.6%、LCMS(ESI, m/z):507.30[M+H]+、1H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.38 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 6H), 3.65 -3.56 (m, 4H), 2.76 (dd, J =14.5, 8.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J =13.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.28 (m, 2H)。tR=2.408分。
実施例584:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン
DCM(50mL)中のInt-A18(1g、4.32mmol、1当量)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(600mg、4.76mmol、1.10当量)、及びTEA(1.3g、12.85mmol、2.97当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、750mg(60.79%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):286.11[M+H]+
DCM(50mL)中のInt-A18(1g、4.32mmol、1当量)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(600mg、4.76mmol、1.10当量)、及びTEA(1.3g、12.85mmol、2.97当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、750mg(60.79%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):286.11[M+H]+
ステップ2:3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
ACN(50mL)中の1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(750mg、1.0当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(600mg、3.0当量)、及びCs2CO3(2.5g、3.0当量)の溶液を80℃で18時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2:98)で溶出するシリカゲルカラムに適用し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、276mgの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):362.16[M+H]+
ACN(50mL)中の1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(750mg、1.0当量)、(2S)-プロパン-1,2-ジオール(600mg、3.0当量)、及びCs2CO3(2.5g、3.0当量)の溶液を80℃で18時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(2:98)で溶出するシリカゲルカラムに適用し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、276mgの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):362.16[M+H]+
ステップ3:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(8mL)中の3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(225mg、0.62mmol、1当量)、Int-A6(1.2g、3.65mmol、5.86当量)、及びCs2CO3(506mg、1.55mmol、2.49当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(88:12)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、70mg(17.20%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):654.25[M+H]+
ACN(8mL)中の3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(225mg、0.62mmol、1当量)、Int-A6(1.2g、3.65mmol、5.86当量)、及びCs2CO3(506mg、1.55mmol、2.49当量)の溶液を80℃で2時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(88:12)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、70mg(17.20%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):654.25[M+H]+
ステップ4:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DCM(5mL)中の5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(125mg、0.19mmol、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(11.8mg、11.79%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):524.10[M+H]+。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.38 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 12H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
DCM(5mL)中の5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(125mg、0.19mmol、1当量)及びTFA(2mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(11.8mg、11.79%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):524.10[M+H]+。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.38 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 12H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例585:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:5-[[(2S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(20mL)中の(2S)-2-アミノブタン-1-オール(534mg、5.99mmol、1当量)、TEA(1212.4mg、11.98mmol、2当量)、及びInt-A6(1969.7mg、5.99mmol、1.0当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(48.13%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):382.17[M+H]+
EtOH(20mL)中の(2S)-2-アミノブタン-1-オール(534mg、5.99mmol、1当量)、TEA(1212.4mg、11.98mmol、2当量)、及びInt-A6(1969.7mg、5.99mmol、1.0当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(4/6)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.1g(48.13%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):382.17[M+H]+
ステップ2:メチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
ACN(20mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.0g、2.62mmol、1当量)、Cs2CO3(2562.3mg、7.86mmol、3当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(2256.8mg、26.21mmol、10当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(36.71%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):468.21[M+H]+。
ACN(20mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.0g、2.62mmol、1当量)、Cs2CO3(2562.3mg、7.86mmol、3当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(2256.8mg、26.21mmol、10当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(36.71%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):468.21[M+H]+。
ステップ3:メチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
DCM(3mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(450mg、0.96mmol、1当量)及びTFA(0.6mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、340mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):338.13[M+H]+。
DCM(3mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(450mg、0.96mmol、1当量)及びTFA(0.6mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、340mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):338.13[M+H]+。
ステップ4:3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(340mg、1.01mmol、1当量)及びLiOH(241.4mg、10.08mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、220mg(67.51%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):324.11[M+H]+。
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のメチル3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(340mg、1.01mmol、1当量)及びLiOH(241.4mg、10.08mmol、10当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、220mg(67.51%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):324.11[M+H]+。
ステップ5:5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(5mL)中の3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(200mg、0.62mmol、1当量)、HATU(235.2mg、0.62mmol、1当量)、DIPEA(159.9mg、1.24mmol、2当量)、及びInt-A2(143.7mg、0.62mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(43.2mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):538.30[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.01-3.91 (m, 5H), 3.86 - 3.52 (m, 8H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
DMF(5mL)中の3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(200mg、0.62mmol、1当量)、HATU(235.2mg、0.62mmol、1当量)、DIPEA(159.9mg、1.24mmol、2当量)、及びInt-A2(143.7mg、0.62mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(43.2mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):538.30[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.01-3.91 (m, 5H), 3.86 - 3.52 (m, 8H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
表E10における以下の実施例は、実施例585に関して記載されるように、3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸及び適切な中間体から同様に調製した。
実施例589:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:6-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(10mL)中の(2S)-ブタン-1,2-ジオール(1080mg、3当量)、Cs2CO3(2600mg、2当量)、及び6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(968mg、1当量)の溶液を60℃で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、400mg(30.12%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):333.19[M+H]+
ACN(10mL)中の(2S)-ブタン-1,2-ジオール(1080mg、3当量)、Cs2CO3(2600mg、2当量)、及び6-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(968mg、1当量)の溶液を60℃で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、400mg(30.12%)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):333.19[M+H]+
ステップ2:6-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ACN(10mL、0.24mmol、0.20当量)中の6-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、1.20mmol、1当量)、Cs2CO3(784.2mg、2.41mmol、2当量)、及びInt-A20(575.2mg、1.81mmol、1.5当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、320mg(43.27%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):625.27[M+H]+。
ACN(10mL、0.24mmol、0.20当量)中の6-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(400mg、1.20mmol、1当量)、Cs2CO3(784.2mg、2.41mmol、2当量)、及びInt-A20(575.2mg、1.81mmol、1.5当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、320mg(43.27%)の表題化合物を赤色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):625.27[M+H]+。
ステップ3:6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
TFA(5mL、0.04mmol、0.09当量)中の6-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.49mmol、1当量)及びH2SO4(95.7mg、0.98mmol、2当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を氷/水(5mL)によって反応停止処理し、EtOAc(5mL)によって抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(58.1mg、24.07%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):495.15[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.89-3.59 (m, 12H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (td, J = 8.3, 7.8, 5.9 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
TFA(5mL、0.04mmol、0.09当量)中の6-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、0.49mmol、1当量)及びH2SO4(95.7mg、0.98mmol、2当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。結果として得られた溶液を氷/水(5mL)によって反応停止処理し、EtOAc(5mL)によって抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(58.1mg、24.07%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):495.15[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.89-3.59 (m, 12H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (td, J = 8.3, 7.8, 5.9 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例590:2-(4-(3-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)エトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ステップ1:2-(4-(3-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)エトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
DMF(5mL)中のInt-A11(310mg、1.05mmol、1.00当量)、HOBt(212.0mg、1.57mmol、1.5当量)、EDCI(300.7mg、1.57mmol、1.5当量)、Int-A1(197.9mg、1.05mmol、1当量)の溶液を室温で4.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、22.4mg(4.58%)の表題化合物(22.4mg、4.58%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):468.15[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.63 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.56 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.86 - 3.82 (m,4H), 3.70 - 3.69 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
DMF(5mL)中のInt-A11(310mg、1.05mmol、1.00当量)、HOBt(212.0mg、1.57mmol、1.5当量)、EDCI(300.7mg、1.57mmol、1.5当量)、Int-A1(197.9mg、1.05mmol、1当量)の溶液を室温で4.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、22.4mg(4.58%)の表題化合物(22.4mg、4.58%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):468.15[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.63 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.56 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.86 - 3.82 (m,4H), 3.70 - 3.69 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
実施例591異性体A:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブタン-2-イル]オキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び
実施例591異性体B:5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパン-1-オン、及び(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン
ACN(20mL)中の(2S)-ブタン-1,2-ジオール(1426.5mg、15.83mmol、4当量)、Cs2CO3(2578.7mg、7.91mmol、2.00当量)、1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(1g、3.96mmol、1当量)の溶液を75℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、820mg(60.44%)の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):343.15[M+H]+
実施例591異性体B:5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(20mL)中の(2S)-ブタン-1,2-ジオール(1426.5mg、15.83mmol、4当量)、Cs2CO3(2578.7mg、7.91mmol、2.00当量)、1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(1g、3.96mmol、1当量)の溶液を75℃で5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、820mg(60.44%)の表題化合物の混合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):343.15[M+H]+
ステップ2:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブタン-2-イル]オキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)ブトキシ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(20mL)中の混合物1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパン-1-オン、及び(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン(290mg、0.85mmol、1当量)、Cs2CO3(551.2mg、1.69mmol、2当量)、ならびにInt-A20(808.7mg、2.54mmol、3.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、400mg(75.65%)の表題化合物の混合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):625.21[M+H]+
DMF(20mL)中の混合物1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパン-1-オン、及び(S)-1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシブタン-2-イルオキシ)プロパン-1-オン(290mg、0.85mmol、1当量)、Cs2CO3(551.2mg、1.69mmol、2当量)、ならびにInt-A20(808.7mg、2.54mmol、3.00当量)の溶液を80℃で6時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、400mg(75.65%)の表題化合物の混合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):625.21[M+H]+
ステップ3:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブタン-2-イル]オキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び5-[(2S)-2-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブトキシ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
TFA(10mL)中の5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブタン-2-イル]オキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)ブトキシ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(336mg、0.53mmol、1当量)、ならびにH2SO4(525.0mg、5.35mmol、10当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
TFA(10mL)中の5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]ブタン-2-イル]オキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、及び(S)-5-(2-(3-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)ブトキシ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン混合物(336mg、0.53mmol、1当量)、ならびにH2SO4(525.0mg、5.35mmol、10当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得た。
実施例591異性体A:34.7mg、32.10%、LCMS(ESI, m/z):505.25[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 7H), 3.64 - 3.53(m, 5H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.72 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)、及び実施例591異性体B:24.4mg、22.57%、LCMS(ESI, m/z):505.25[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 6H), 3.68 - 3.54 (m, 5H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例592:2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ステップ1:2-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ACN(16mL)中の2-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル(1.5g、6.17mmol、1当量)、(2S)-ブタン-1,2-ジオール(2.8g、31.07mmol、5.04当量)、及びCs2CO3(4.0g、12.28mmol、1.99当量)の溶液を油浴中、80℃で1時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.25g(60.81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):334.18[M+H]+。
ACN(16mL)中の2-[4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル(1.5g、6.17mmol、1当量)、(2S)-ブタン-1,2-ジオール(2.8g、31.07mmol、5.04当量)、及びCs2CO3(4.0g、12.28mmol、1.99当量)の溶液を油浴中、80℃で1時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.25g(60.81%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):334.18[M+H]+。
ステップ2:2-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
ACN(17.5mL)中の2-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(684mg、2.05mmol、1当量)、Int-A20(980.7mg、3.08mmol、1.50当量)、及びCs2CO3(1336.9mg、4.10mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.04g(82.34%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):616.25[M+H]+。
ACN(17.5mL)中の2-(4-[3-[(2S)-2-ヒドロキシブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(684mg、2.05mmol、1当量)、Int-A20(980.7mg、3.08mmol、1.50当量)、及びCs2CO3(1336.9mg、4.10mmol、2.00当量)の溶液を油浴中、80℃で6時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.04g(82.34%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):616.25[M+H]+。
ステップ3:2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
TFA(16mL)中の2-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.04g、1.69mmol、1当量)及びH2SO4(1.7g、16.89mmol、10当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(25.2mg、3.01%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):496.10[M+H]+、1H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz,) δ 8.64 (s, 2H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 8H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
TFA(16mL)中の2-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.04g、1.69mmol、1当量)及びH2SO4(1.7g、16.89mmol、10当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(25.2mg、3.01%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):496.10[M+H]+、1H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz,) δ 8.64 (s, 2H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 8H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例593:5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]-3-メトキシプロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(3mL)中の3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(180mg、0.53mmol、1当量)、HATU(242.1mg、0.64mmol、1.2当量)、DIPEA(205.7mg、1.59mmol、3当量)、及びInt-A5(125.8mg、0.64mmol、1.2当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(28.2mg、10.24%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):519.25[M+H]+、1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 6H), 3..61 - 3.51 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
実施例594:5-[[(2S)-1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
5-[[(2S)-1-メトキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(3mL)中の3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(180mg、0.53mmol、1当量)、HATU(242.1mg、0.64mmol、1.2当量)、DIPEA(205.7mg、1.59mmol、3当量)、Int-A4(147.2mg、0.64mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を白色の固体(45.5mg、15.52%)として得た。LCMS(ESI, m/z):553.30[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.58 (m, 12H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 6.0, 6.3 Hz, 2H)。
DMF(3mL)中の3-[(2S)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸(180mg、0.53mmol、1当量)、HATU(242.1mg、0.64mmol、1.2当量)、DIPEA(205.7mg、1.59mmol、3当量)、Int-A4(147.2mg、0.64mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を白色の固体(45.5mg、15.52%)として得た。LCMS(ESI, m/z):553.30[M+H]+、1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.58 (m, 12H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 6.0, 6.3 Hz, 2H)。
実施例595:6-(4-[3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(30mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1当量)、TEA(613.8mg、6.07mmol、1.99当量)、及び(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(347.7mg、3.37mmol、1.11当量)の溶液を室温で15.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(49.88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):396.19[M+H]+
EtOH(30mL)中のInt-A6(1g、3.04mmol、1当量)、TEA(613.8mg、6.07mmol、1.99当量)、及び(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(347.7mg、3.37mmol、1.11当量)の溶液を室温で15.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、600mg(49.88%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):396.19[M+H]+
ステップ2:メチル3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
ACN(20mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、3.03mmol、1当量)、Cs2CO3(1.97g、2mmol)、及びメチルプロプ-2-エノエート(395.4mg、4.59mmol、1.51当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/17)を用いたシリカゲルカラムに適用して、470mg(32.17%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):482.22[M+H]+
ACN(20mL)中の5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.2g、3.03mmol、1当量)、Cs2CO3(1.97g、2mmol)、及びメチルプロプ-2-エノエート(395.4mg、4.59mmol、1.51当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(3/17)を用いたシリカゲルカラムに適用して、470mg(32.17%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):482.22[M+H]+
ステップ3:メチル3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
DCM(10mL)中のメチル3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(470mg、0.98mmol,1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、400mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):352.14[M+H]+
DCM(10mL)中のメチル3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(470mg、0.98mmol,1当量)、TFA(1mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、400mgの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):352.14[M+H]+
ステップ4:3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸
MeOH(10mL)中のメチル3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(400mg、1.14mmol、1当量)、及びLiOH・H2O(143mg、3.41mmol、2.99当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、130mg(33.85%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):338.12[M+H]+
MeOH(10mL)中のメチル3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(400mg、1.14mmol、1当量)、及びLiOH・H2O(143mg、3.41mmol、2.99当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で4に調整した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、130mg(33.85%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):338.12[M+H]+
ステップ5:6-(4-[3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(4mL)中の3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1当量)、HATU(123.9mg、0.33mmol、1.10当量)、DIPEA(77mg、0.60mmol、2.01当量)、Int-A4(62mg、0.33mmol、1.11当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(106.5mg、70.78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):508.2[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.08 (m,1H), 3.84 (s, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 12H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 6H)。
DMF(4mL)中の3-[(2S)-3-メチル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(100mg、0.30mmol、1当量)、HATU(123.9mg、0.33mmol、1.10当量)、DIPEA(77mg、0.60mmol、2.01当量)、Int-A4(62mg、0.33mmol、1.11当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。次いで、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(106.5mg、70.78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):508.2[M+H]+、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.08 (m,1H), 3.84 (s, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 12H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 6H)。
実施例596:6-(4-[3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:(2R,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン-1-オール
THF(15mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン酸(1g、7.51mmol、1当量)、ジボラン水素(15.0mL、1mol/L、2当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を15mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を15mLの水で希釈し、2×30mlのDCMで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を濃縮して、2.2g(粗)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):120.09[M+H]+
THF(15mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン酸(1g、7.51mmol、1当量)、ジボラン水素(15.0mL、1mol/L、2当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を15mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を15mLの水で希釈し、2×30mlのDCMで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を濃縮して、2.2g(粗)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):120.09[M+H]+
ステップ2:5-[[(2R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(10mL、1.00当量)中の(2R,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン-1-オール(2.18g、18.29mmol、1当量)、Int-A6(2.46g、7.48mmol、0.41当量)、及びTEA(3.7g、36.56mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.63g(21.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):412.18[M+H]+
EtOH(10mL、1.00当量)中の(2R,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン-1-オール(2.18g、18.29mmol、1当量)、Int-A6(2.46g、7.48mmol、0.41当量)、及びTEA(3.7g、36.56mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.63g(21.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):412.18[M+H]+
ステップ3:メチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
ACN(10mL)中の5-[[(2R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.62g、3.94mmol、1当量)、Cs2CO3(2.6g、7.87mmol、2.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1.7g、19.68mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、870mg(44.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):498.22[M+H]+
ACN(10mL)中の5-[[(2R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.62g、3.94mmol、1当量)、Cs2CO3(2.6g、7.87mmol、2.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(1.7g、19.68mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、870mg(44.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):498.22[M+H]+
ステップ4:メチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
DCM(10mL)及びTFA(1mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(850mg、1.71mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、4×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、640mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):368.14[M+H]+
DCM(10mL)及びTFA(1mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(850mg、1.71mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、4×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、640mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):368.14[M+H]+
ステップ5:3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸
MeOH(15mL)及び水(5mL、277.54mmol、164.43当量)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(620mg、1.69mmol、1当量)、及びLiOH・H2O(354.2mg、8.44mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、溶液のpH値をHCl(1M)で5に調整した。結果として得られた溶液を5×25mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、500mg(84%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.12[M+H]+
MeOH(15mL)及び水(5mL、277.54mmol、164.43当量)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(620mg、1.69mmol、1当量)、及びLiOH・H2O(354.2mg、8.44mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、溶液のpH値をHCl(1M)で5に調整した。結果として得られた溶液を5×25mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、500mg(84%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.12[M+H]+
ステップ6:6-(4-[3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(4mL)中の3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(200mg、0.57mmol、1当量)、DIPEA(219.5mg、1.70mmol、3.0当量)、Int-A4(127.2mg、0.57mmol、1.00当量)、及びHATU(322.9mg、0.85mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(58.4mg、19.7%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):524.51[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.87 - 3.54 (m, 13H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
DMF(4mL)中の3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(200mg、0.57mmol、1当量)、DIPEA(219.5mg、1.70mmol、3.0当量)、Int-A4(127.2mg、0.57mmol、1.00当量)、及びHATU(322.9mg、0.85mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(58.4mg、19.7%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):524.51[M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.87 - 3.54 (m, 13H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例597:6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:4-クロロ-5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(30mL)中のInt-A7(3g、10.16mmol、1当量)、TEA(3.1g、30.48mmol、3当量)、及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(2.3g、30.48mmol、3当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2g(58.95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):334.13[M+H]+
EtOH(30mL)中のInt-A7(3g、10.16mmol、1当量)、TEA(3.1g、30.48mmol、3当量)、及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(2.3g、30.48mmol、3当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2g(58.95%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):334.13[M+H]+
ステップ2:(S)-エチル3-(2-(5-クロロ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノエート
ACN(30mL)中の4-クロロ-5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、5.99mmol、1当量)、Cs2CO3(3.9g、11.98mmol、2当量)、及びエチルプロプ-2-エノエート(6.0g、59.90mmol、10当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.3g(88.47%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):434.18[M+H]+
ACN(30mL)中の4-クロロ-5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、5.99mmol、1当量)、Cs2CO3(3.9g、11.98mmol、2当量)、及びエチルプロプ-2-エノエート(6.0g、59.90mmol、10当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、2.3g(88.47%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):434.18[M+H]+
ステップ3:(S)-エチル3-(2-(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノエート
DCM(30mL)中の(S)-エチル3-(2-(5-クロロ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノエート(5.3g、12.21mmol、1当量)、及びTFA(6mL、80.78mmol、6.61当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、3.34g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):304.10[M+H]+
DCM(30mL)中の(S)-エチル3-(2-(5-クロロ-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノエート(5.3g、12.21mmol、1当量)、及びTFA(6mL、80.78mmol、6.61当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、3.34g(粗)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):304.10[M+H]+
ステップ4:3-[(2S)-2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸
MeOH(30mL)中の(S)-エチル3-(2-(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノエート(5.2g、17.12mmol、1当量)、LiOH(3.6g、85.60mmol、5当量)、H2O(10mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で5に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.14g(45.34%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):276.07[M+H]+
MeOH(30mL)中の(S)-エチル3-(2-(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)プロパノエート(5.2g、17.12mmol、1当量)、LiOH(3.6g、85.60mmol、5当量)、H2O(10mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で5に調整した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.14g(45.34%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):276.07[M+H]+
ステップ5:6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(1mL)中の3-[(2S)-2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(209mg、0.76mmol、1当量)、DIEA(285mg、2.27mmol、3当量)、HATU(275mg、0.76mmol、1当量)、Int-A4(135mg、0.76mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。2-アミノエタン-1-オール(0.2mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(121.1mg、35.45%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):446.15[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 6H), 3.56 - 3.54 (ddd, J = 12.9, 7.1, 4.1 Hz, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
DMF(1mL)中の3-[(2S)-2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(209mg、0.76mmol、1当量)、DIEA(285mg、2.27mmol、3当量)、HATU(275mg、0.76mmol、1当量)、Int-A4(135mg、0.76mmol、1当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。2-アミノエタン-1-オール(0.2mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(121.1mg、35.45%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):446.15[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 6H), 3.56 - 3.54 (ddd, J = 12.9, 7.1, 4.1 Hz, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例598:4-クロロ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(0.5mL)中の3-[(2S)-2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(198mg、0.72mmol、1当量)、DIEA(491mg、3.80mmol、5当量)、HATU(275mg、0.72mmol、1当量)の溶液、及びDMF(0.5mL)中のInt-A3(199mg、1.00mmol、1当量)を室温で0.5時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物(171.8mg、52.32%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):456.05[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.48 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (dt, J = 15.3, 6.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 6H), 3.53 - 3.45 (m, 6H), 2.59 - 2.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例599:(S)-4-クロロ-5-(1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(3mL)中の3-[(2S)-2-[(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(200mg、0.73mmol、1当量)、HATU(413.8mg、1.09mmol、1.5当量)、DIEA(281.3mg、2.18mmol、3当量)、Int-A2(202.1mg、0.87mmol、1.2当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(174.6mg、49.13%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):490.25[M+H]+、1HNMR (メタノール-d4, 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 5H), 3.52 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例600:6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(50mL)中のInt-A8(6g、15.62mmol、1当量)、(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(3519.5mg、46.86mmol、3.00当量)、及びTEA(4741.5mg、46.86mmol、3当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.2g(71.07%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):378.08[M+H]+
EtOH(50mL)中のInt-A8(6g、15.62mmol、1当量)、(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(3519.5mg、46.86mmol、3.00当量)、及びTEA(4741.5mg、46.86mmol、3当量)の溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.2g(71.07%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):378.08[M+H]+
ステップ2:tert-ブチル3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパノエート
ACN(80mL)中の4-ブロモ-5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4.1g、10.84mmol、1当量)、Cs2CO3(7061.7mg、21.67mmol、2当量)、及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(13889.6mg、108.37mmol、10当量)の溶液を40℃で1.5時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、4.2g(76.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):506.17[M+H]+
ACN(80mL)中の4-ブロモ-5-[[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4.1g、10.84mmol、1当量)、Cs2CO3(7061.7mg、21.67mmol、2当量)、及びtert-ブチルプロプ-2-エノエート(13889.6mg、108.37mmol、10当量)の溶液を40℃で1.5時間撹拌した。固体を濾去し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、4.2g(76.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):506.17[M+H]+
ステップ3:3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸
DCM(30mL)中のtert-ブチル3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパノエート(2.7g、5.33mmol、1当量)及びTFA(6mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2gの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):320.02[M+H]+
DCM(30mL)中のtert-ブチル3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパノエート(2.7g、5.33mmol、1当量)及びTFA(6mL)の溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2gの表題化合物を黄色の粗固体として得た。LCMS(ESI, m/z):320.02[M+H]+
ステップ4:6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
DMF(4mL)中の3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(200mg、0.62mmol、1当量)、HOBT(126.6mg、0.94mmol、1.5当量)、EDCI(179.6mg、0.94mmol、1.5当量)、DIPEA(242.2mg、1.87mmol、3.0当量)、及びInt-A4(117.6mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(36.1mg、11.78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.10[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.50 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.73-3.44 (m, 12H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
DMF(4mL)中の3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(200mg、0.62mmol、1当量)、HOBT(126.6mg、0.94mmol、1.5当量)、EDCI(179.6mg、0.94mmol、1.5当量)、DIPEA(242.2mg、1.87mmol、3.0当量)、及びInt-A4(117.6mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(36.1mg、11.78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):492.10[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.50 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.73-3.44 (m, 12H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例601:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(4mL)中の3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(200mg、0.62mmol、1当量)、HOBT(126.6mg、0.94mmol、1.5当量)、EDCI(179.6mg、0.94mmol、1.5当量)、DIPEA(242.2mg、1.87mmol、3.0当量)、及びInt-A2(144.4mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(14.9mg、4.46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):536.10[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.50 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 5.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.47 (m, 12H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例602:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(4mL)中の3-[(2S)-2-[(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ]プロポキシ]プロパン酸(200mg、0.62mmol、1当量)、HOB¥T(126.6mg、0.94mmol、1.5当量)、EDCI(179.6mg、0.94mmol、1.5当量)、DIPEA(242.2mg、1.87mmol、3.0当量)、及びInt-A3(124.1mg、0.62mmol、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。濃縮後、残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(15.3mg、4.89%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):500.05[M+H]+、1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.48 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 5.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 12H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例603:5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:tert-ブチル(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
THF(150mL)中の3-tert-ブチル4-メチル(4S)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(10g、38.565mmol、1.00当量)、NaBH4(2.92g、77.130mmol、2.00当量)、MeOH(30mL)、及びCaCl2(12.84g、115.695mmol、3.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を30mLの水の添加によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、9.38gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):232.15[M+H]+。
THF(150mL)中の3-tert-ブチル4-メチル(4S)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(10g、38.565mmol、1.00当量)、NaBH4(2.92g、77.130mmol、2.00当量)、MeOH(30mL)、及びCaCl2(12.84g、115.695mmol、3.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を30mLの水の添加によって反応停止処理し、3×100mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、9.38gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):232.15[M+H]+。
ステップ2:tert-ブチル(4R)-4-[(3-メトキシ-3-オキソプロポキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
ACN(80mL)中のtert-ブチル(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(9.38g、43.17mmol、1.00当量)、Cs2CO3(28.1g、86.24mmol、2.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(18.6g、216.05mmol、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾去し、残渣を真空下で濃縮して、9.92gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):318.18[M+H]+
ACN(80mL)中のtert-ブチル(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(9.38g、43.17mmol、1.00当量)、Cs2CO3(28.1g、86.24mmol、2.00当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(18.6g、216.05mmol、5.00当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾去し、残渣を真空下で濃縮して、9.92gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):318.18[M+H]+
ステップ3:メチル3-[[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ]プロパノエート
HCl/ジオキサン(100mL)中のtert-ブチル(4R)-4-[(3-メトキシ-3-オキソプロポキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(9.92g、31.26mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、9.6gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):218.14[M+H]+。
HCl/ジオキサン(100mL)中のtert-ブチル(4R)-4-[(3-メトキシ-3-オキソプロポキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(9.92g、31.26mmol、1.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、9.6gの表題化合物を黄色の粗油として得た。LCMS(ESI, m/z):218.14[M+H]+。
ステップ4:メチル3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
IPA(80mL)中のメチル3-[[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ]プロパノエート(9.6g、44.19mmol、1.00当量)、DIPEA(11421.4mg、88.37mmol、2.00当量)、Int-A6(14527.8mg、44.19mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.5g(26.51%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):LCMS(ESI, m/z):470.10[M+H]+。
IPA(80mL)中のメチル3-[[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ]プロパノエート(9.6g、44.19mmol、1.00当量)、DIPEA(11421.4mg、88.37mmol、2.00当量)、Int-A6(14527.8mg、44.19mmol、1.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.5g(26.51%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):LCMS(ESI, m/z):470.10[M+H]+。
ステップ5:メチル3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート
DCM(25mL)中のメチル3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(5.5g、11.71mmol、1.00当量)、及びTFA(5mL)の溶液を室温で40分間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、570mg(14.34%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):340.00[M+H]+。
DCM(25mL)中のメチル3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(5.5g、11.71mmol、1.00当量)、及びTFA(5mL)の溶液を室温で40分間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、570mg(14.34%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):340.00[M+H]+。
ステップ6:メチル3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパン酸
THF(15mL)中のメチル3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(570mg、1.68mmol、1.00当量)、LiOH(120.70mg、5.04mmol、3.00当量)、及びH2O(3mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を5mLの水で希釈し、10mLのEtOAcで抽出した。水層を合わせ、pHをHCl(1M)で4に調整し、真空下で濃縮して、380mg(69.54%)の表題化合物を黄色の油として得たLCMS(ESI, m/z):326.09[M+H]+。
THF(15mL)中のメチル3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]プロパノエート(570mg、1.68mmol、1.00当量)、LiOH(120.70mg、5.04mmol、3.00当量)、及びH2O(3mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を5mLの水で希釈し、10mLのEtOAcで抽出した。水層を合わせ、pHをHCl(1M)で4に調整し、真空下で濃縮して、380mg(69.54%)の表題化合物を黄色の油として得たLCMS(ESI, m/z):326.09[M+H]+。
ステップ7:5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(3mL)中の3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(100mg、0.31mmol、1当量)、DIPEA(80mg、0.62mmol、2.00当量)、EDCl(89.8mg、0.47mmol、1.50当量)、HOBt(62.8mg、0.47mmol、1.50当量)、及びInt-A2(69.4mg、0.37mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(28.1mg、16.94%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):540.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 5.2, 3 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 8H), 2.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
DMF(3mL)中の3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(100mg、0.31mmol、1当量)、DIPEA(80mg、0.62mmol、2.00当量)、EDCl(89.8mg、0.47mmol、1.50当量)、HOBt(62.8mg、0.47mmol、1.50当量)、及びInt-A2(69.4mg、0.37mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(28.1mg、16.94%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):540.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 5.2, 3 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 8H), 2.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
実施例604:5-[[(2S)-1-ヒドロキシ-3-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(3mL)中の3-(3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ)プロパン酸(100mg、0.31mmol、1当量)、DIEA(80mg、0.62mmol、2.00当量)、EDCl(89.8mg、0.47mmol、1.50当量)、HOBt(62.8mg、0.47mmol、1.50当量)、及びInt-A18(69.4mg、0.37mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(27.9mg、16.85%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):539.30[M+H]+、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 12H), 2.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
実施例605:(S)-6-[4-[3-[2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ニコチノニトリル
ステップ1:5-[[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
EtOH(15mL)中の(2S)-2-アミノ-2-シクロプロピルエタン-1-オール塩酸塩(1g、7.27mmol、1当量)、Int-A6(2.45g、7.45mmol、1.03当量)、及びTEA(1.7mL)の溶液を60℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈し、50mLのNH4Cl及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、2.2g(76.94%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):394.18[M+H]+。
EtOH(15mL)中の(2S)-2-アミノ-2-シクロプロピルエタン-1-オール塩酸塩(1g、7.27mmol、1当量)、Int-A6(2.45g、7.45mmol、1.03当量)、及びTEA(1.7mL)の溶液を60℃で一晩撹拌した。結果として得られた溶液を200mLのEtOAcで希釈し、50mLのNH4Cl及び50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラムに適用して、2.2g(76.94%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):394.18[M+H]+。
ステップ2:エチル3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノエート
ACN(15mL)中の5-[[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.1g、5.34mmol、1当量)、エチルプロプ-2-エノエート(0.8mL)、及びCs2CO3(2g、6.14mmol、1.15当量)の溶液を35℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより580mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+
ACN(15mL)中の5-[[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.1g、5.34mmol、1当量)、エチルプロプ-2-エノエート(0.8mL)、及びCs2CO3(2g、6.14mmol、1.15当量)の溶液を35℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより580mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):494.23[M+H]+
ステップ3:エチル3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノエート
HCl/ジオキサン(20mL)中のエチル3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノエート(550mg、1.11mmol、1当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、300mg(74.10%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):364.15[M+H]+。
HCl/ジオキサン(20mL)中のエチル3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノエート(550mg、1.11mmol、1当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、300mg(74.10%)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):364.15[M+H]+。
ステップ4:3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパン酸
THF(9mL)及びH2O(3mL)中のエチル3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノエート(300mg、0.83mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH・H2O(140mg、3.5mmol、4.21当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で1に調整した。結果として得られた混合物を濃縮して、260mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):336.12[M+H]+。
THF(9mL)及びH2O(3mL)中のエチル3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノエート(300mg、0.83mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH・H2O(140mg、3.5mmol、4.21当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で1に調整した。結果として得られた混合物を濃縮して、260mg(粗)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI, m/z):336.12[M+H]+。
ステップ5:(S)-6-[4-[3-[2シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパノイル]ピペラジン-1-イル]ニコチノニトリル
DMF(10mL)中の3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパン酸(130mg、0.39mmol、1.00当量)の撹拌溶液、及びInt-A4(80mg、0.43mmol、1.09当量)に、DIPEA(0.5mL)及びHATU(180mg、0.47mmol、1.2当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(75.9mg、39%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.25[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 13H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 2H), 0.37 - 0.27 (m, 2H)。
DMF(10mL)中の3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパン酸(130mg、0.39mmol、1.00当量)の撹拌溶液、及びInt-A4(80mg、0.43mmol、1.09当量)に、DIPEA(0.5mL)及びHATU(180mg、0.47mmol、1.2当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(75.9mg、39%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):506.25[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 13H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 2H), 0.37 - 0.27 (m, 2H)。
実施例606:(S)-5-[(1-シクロプロピル-2-[3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル] プロポキシ]-エチル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(10mL)中の3-[(2S)-2-シクロプロピル-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]エトキシ]プロパン酸(130mg、0.39mmol、1.00当量)の撹拌溶液、及びInt-A2(80mg、0.43mmol、1.09当量)に、DIPEA(0.5mL)及びHATU(180mg、0.47mmol、1.2当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(79.3mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):550.25[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.51 - 6.38 (m, 1H), 3.94 - 3.44 (m, 13H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 - 1.01 (m, 1H), 0.55 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.25 (m, 2H)。
実施例607:5-[[(2R,3R)-3-メトキシ-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:(2R,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン-1-オール
THF(15mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン酸(1g、7.51mmol、1当量)、ジボラン(15.0mL、1M、2当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を5mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を濃縮し、15mLの水で希釈し、2×30mlのDCMで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を濃縮して、2.2g(粗)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):120.09[M+H]+
THF(15mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン酸(1g、7.51mmol、1当量)、ジボラン(15.0mL、1M、2当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を5mLのメタノールの添加によって反応停止処理した。結果として得られた混合物を濃縮し、15mLの水で希釈し、2×30mlのDCMで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を濃縮して、2.2g(粗)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):120.09[M+H]+
ステップ2:5-[[(2R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール(10mL、1.00当量)中の(2R,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン-1-オール(2.18g、18.29mmol、1当量)、Int-A6(2.46g、7.48mmol、0.41当量)、及びTEA(3.7g、36.56mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.63g(21.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):412.18[M+H]+
エタノール(10mL、1.00当量)中の(2R,3R)-2-アミノ-3-メトキシブタン-1-オール(2.18g、18.29mmol、1当量)、Int-A6(2.46g、7.48mmol、0.41当量)、及びTEA(3.7g、36.56mmol、2.00当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.63g(21.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):412.18[M+H]+
ステップ3:メチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
ACN(10mL)中の5-[[(2R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.62g、3.94mmol、1当量)、Cs2CO3(2.6g、7.87mmol、2.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.7g、19.68mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、870mg(44.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):498.22[M+H]+
ACN(10mL)中の5-[[(2R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1.62g、3.94mmol、1当量)、Cs2CO3(2.6g、7.87mmol、2.00当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1.7g、19.68mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(3/7)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、870mg(44.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):498.22[M+H]+
ステップ4:メチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
DCM(10mL)及びTFA(1mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(850mg、1.71mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、4×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、640mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):368.14[M+H]+
DCM(10mL)及びTFA(1mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(850mg、1.71mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をエタノールアミンで8に調整した。結果として得られた溶液を20mLの水で希釈し、4×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、640mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI, m/z):368.14[M+H]+
ステップ5:3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸
メタノール(15mL)及び水(5mL、277.54mmol、164.43当量)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(620mg、1.69mmol、1当量)、LiOH・H2O(354.2mg、8.44mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、溶液のpH値をHCl(1M)で5に調整した。結果として得られた溶液を5×25mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、500mg(84%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.12[M+H]+
メタノール(15mL)及び水(5mL、277.54mmol、164.43当量)中のメチル3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(620mg、1.69mmol、1当量)、LiOH・H2O(354.2mg、8.44mmol、5.00当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、溶液のpH値をHCl(1M)で5に調整した。結果として得られた溶液を5×25mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、500mg(84%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):354.12[M+H]+
ステップ6:5-[[(2R,3R)-3-メトキシ-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(3mL)中の3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(100mg、0.28mmol、1当量)、DIPEA(109.7mg、0.85mmol、3当量)、Int-A2(76.0mg、0.28mmol、1当量)、HATU(161.4mg、0.42mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(44.5mg、27.70%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.47[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 19.5, 5.5 Hz, 4H), 3.70 (tt, J = 9.3, 4.8 Hz, 2H), 3.54 (ddt, J = 12.8, 6.3, 3.6 Hz, 7H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
DMF(3mL)中の3-[(2R,3R)-3-メトキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(100mg、0.28mmol、1当量)、DIPEA(109.7mg、0.85mmol、3当量)、Int-A2(76.0mg、0.28mmol、1当量)、HATU(161.4mg、0.42mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O/ACNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(44.5mg、27.70%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI, m/z):568.47[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 19.5, 5.5 Hz, 4H), 3.70 (tt, J = 9.3, 4.8 Hz, 2H), 3.54 (ddt, J = 12.8, 6.3, 3.6 Hz, 7H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例608:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン
DCM(80mL)中のInt-A2(5g)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(3g)、及びTEA(6.7g)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(38:62)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.2gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+287.10。
DCM(80mL)中のInt-A2(5g)、プロプ-2-エノイルプロプ-2-エノエート(3g)、及びTEA(6.7g)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(38:62)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、4.2gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+287.10。
ステップ2:3-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
ACN(50mL)中の1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(Int-A21;1g、3.49mmol、1当量)、Cs2CO3(3.4g、10.44mmol、2.99当量)、及び(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(1.74g、0.01mmol)の溶液を80℃で36時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、480mg(30%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+453.20。
ACN(50mL)中の1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(Int-A21;1g、3.49mmol、1当量)、Cs2CO3(3.4g、10.44mmol、2.99当量)、及び(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(1.74g、0.01mmol)の溶液を80℃で36時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、480mg(30%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+453.20。
ステップ3:3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
DCM(10mL)中の3-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(460mg、1.02mmol、1当量)の溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで、DCM中のBCl3(3mL、3.0当量)を添加し、結果として得られた溶液を0℃でさらに3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、以下の条件を用いたフラッシュ分取HPLC(IntelFlash-1)によって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、25分以内でACN:H2O=5:95からACN:H2O=47:53に増加;検出器、UV254nm。表題化合物を減圧下での濃縮によって得て、190mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+363.16。
DCM(10mL)中の3-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(460mg、1.02mmol、1当量)の溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで、DCM中のBCl3(3mL、3.0当量)を添加し、結果として得られた溶液を0℃でさらに3時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、以下の条件を用いたフラッシュ分取HPLC(IntelFlash-1)によって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、25分以内でACN:H2O=5:95からACN:H2O=47:53に増加;検出器、UV254nm。表題化合物を減圧下での濃縮によって得て、190mg(52%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+363.16。
ステップ4:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(170mg、0.47mmol、1当量)、ACN(8mL、152.20mmol、324.41当量)、Cs2CO3(458mg、1.41mmol、3.00当量)、及びInt-A8(538mg、1.40mmol、2.99当量)の溶液を80℃で10時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、150mg(48%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+665.17[M+H]+、667.17[M+H]+。
3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]-1-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(170mg、0.47mmol、1当量)、ACN(8mL、152.20mmol、324.41当量)、Cs2CO3(458mg、1.41mmol、3.00当量)、及びInt-A8(538mg、1.40mmol、2.99当量)の溶液を80℃で10時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、残渣をEtOAc/石油エーテル(2:3)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、150mg(48%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+665.17[M+H]+、667.17[M+H]+。
ステップ5:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
4-ブロモ-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(120mg、0.18mmol、1当量)、DCM(3mL)、及びTFA(0.6mL、8.08mmol、44.80当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、フラッシュ分取HPLCによって精製した。粗生成物をキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(10.8mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+535.10、537.10。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 5.02 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 5.6, 5.2 Hz, 4H)、3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 7H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
4-ブロモ-5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(120mg、0.18mmol、1当量)、DCM(3mL)、及びTFA(0.6mL、8.08mmol、44.80当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、フラッシュ分取HPLCによって精製した。粗生成物をキラル分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(10.8mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+535.10、537.10。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 5.02 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 5.6, 5.2 Hz, 4H)、3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 7H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例609:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:3-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
ACN(10mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタ-3-エン-1-オン(1g、3.75mmol、1当量)、(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(1.2g、7.50mmol、2.0当量)、及びCs2CO3(2.4g、7.50mmol、2.0当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、894mg(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+419.20。
ACN(10mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブタ-3-エン-1-オン(1g、3.75mmol、1当量)、(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(1.2g、7.50mmol、2.0当量)、及びCs2CO3(2.4g、7.50mmol、2.0当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:3)を用いたシリカゲルカラムに適用して、894mg(57%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+419.20。
ステップ2:1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパン-1-オン
DCM(3mL)中の3-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(874mg、2.09mmol、1当量)の溶液に、BCl3(10mL)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.04g(53%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+329.15。
DCM(3mL)中の3-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(874mg、2.09mmol、1当量)の溶液に、BCl3(10mL)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.04g(53%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+329.15。
ステップ3:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ACN(10mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパン-1-オン(406mg、1.23mmol、1当量)、Int-A8(948.7mg、2.47mmol、2.0当量)、及びCs2CO3(804.6mg、2.47mmol、2.0当量)の溶液を60℃で8時間撹拌した。結果として得られた固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、260mg(33%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+631.14、633.14。
ACN(10mL)中の1-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-[(2S)-2-ヒドロキシプロポキシ]プロパン-1-オン(406mg、1.23mmol、1当量)、Int-A8(948.7mg、2.47mmol、2.0当量)、及びCs2CO3(804.6mg、2.47mmol、2.0当量)の溶液を60℃で8時間撹拌した。結果として得られた固体を濾過し、結果として得られた混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、260mg(33%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+631.14、633.14。
ステップ4:4-ブロモ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]オキシ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
4-ブロモ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(260mg、0.41mmol、1当量)、DCM(10L)、及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(39.9mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+500.95、502.95。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.32 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 5.03 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 12H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
4-ブロモ-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロポキシ]プロパン-2-イル]オキシ]-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(260mg、0.41mmol、1当量)、DCM(10L)、及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することにより、表題化合物(39.9mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+500.95、502.95。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.32 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 5.03 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 12H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例610:5-[[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブタン酸
EtOH(20mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(1190mg、9.99mmol、1当量)、TEA(2021.8mg、19.98mmol、2当量)、及びInt-A6(3284.6mg、9.99mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗材料をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、900mg(22%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+411.45。
EtOH(20mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(1190mg、9.99mmol、1当量)、TEA(2021.8mg、19.98mmol、2当量)、及びInt-A6(3284.6mg、9.99mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗材料をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、900mg(22%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+411.45。
ステップ2:5-[[(2R,3R)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
BH3-THF(10mL)中の(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブタン酸(900mg、2.19mmol、1当量)の溶液を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水/氷の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、776mg(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+397.47。
BH3-THF(10mL)中の(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブタン酸(900mg、2.19mmol、1当量)の溶液を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水/氷の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、776mg(89%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+397.47。
ステップ3:メチル3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
5-[[(2R,3R)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(776mg、1.95mmol、1当量)、Cs2CO3(1272.2mg、3.90mmol、2.0当量)、メチルプロプ-2-エノエート(336.2mg、3.90mmol、2.0当量)、及びACN(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(48%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+483.55。
5-[[(2R,3R)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(776mg、1.95mmol、1当量)、Cs2CO3(1272.2mg、3.90mmol、2.0当量)、メチルプロプ-2-エノエート(336.2mg、3.90mmol、2.0当量)、及びACN(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(48%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+483.55。
ステップ4:メチル3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
DCM(5mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(450mg、0.93mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、650mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+353.29。
DCM(5mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(450mg、0.93mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、650mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+353.29。
ステップ5:3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸
H2O(1mL):MeOH(5mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(650mg、1.84mmol、1当量)、LiOH(220.3mg、9.20mmol、5.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で2に調整し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、120mg(19%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+339.27。
H2O(1mL):MeOH(5mL)中のメチル3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(650mg、1.84mmol、1当量)、LiOH(220.3mg、9.20mmol、5.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で2に調整し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、120mg(19%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+339.27。
ステップ6:5-[[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(2mL)中の3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(120mg、0.35mmol、1当量)、HATU(134.5mg、0.35mmol、1.0当量)、Int-A2(82.1mg、0.35mmol、1当量)、及びDIPEA(91.4mg、0.71mmol、2.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(56.7mg、29%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+554.25。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.08 - 3.80 (m, 6H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 6H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
DMF(2mL)中の3-[(2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(120mg、0.35mmol、1当量)、HATU(134.5mg、0.35mmol、1.0当量)、Int-A2(82.1mg、0.35mmol、1当量)、及びDIPEA(91.4mg、0.71mmol、2.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(56.7mg、29%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+554.25。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.08 - 3.80 (m, 6H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 6H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例611:5-[[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ステップ1:(2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブタン酸
EtOH(50mL)中の(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.38g、0.02mmol、1当量)、TEA(4.0g、0.04mmol、2当量)、Int-A6(6.6g、0.02mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.1g(26%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+411.45。
EtOH(50mL)中の(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.38g、0.02mmol、1当量)、TEA(4.0g、0.04mmol、2当量)、Int-A6(6.6g、0.02mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、2.1g(26%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+411.45。
ステップ2:5-[[(2R,3S)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
BH3-THF(50mL)中の(2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブタン酸(2g、4.86mmol、1当量)の溶液を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水/氷の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.5g(78%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+397.47。
BH3-THF(50mL)中の(2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブタン酸(2g、4.86mmol、1当量)の溶液を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を100mLの水/氷の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×100mLのEtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、次いで、結果として得られた溶液をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、1.5g(78%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+397.47。
ステップ3:メチル3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
MeCN(50mL)中の5-[[(2R,3S)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1500mg、3.774mmol、1当量)、Cs2CO3(2459.20mg、7.548mmol、2.0当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(487.34mg、5.661mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、720mg(39%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+483.55。
MeCN(50mL)中の5-[[(2R,3S)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1500mg、3.774mmol、1当量)、Cs2CO3(2459.20mg、7.548mmol、2.0当量)、及びメチルプロプ-2-エノエート(487.34mg、5.661mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、720mg(39%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+483.55。
ステップ4:メチル3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート
DCM(5mL)中のメチル3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(720mg、1.489mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+353.29。
DCM(5mL)中のメチル3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(720mg、1.489mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮して、1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+353.29。
ステップ5:3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸
H2O(1mL)/MeOH(5mL)中のメチル3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(1000mg、2.830mmol、1当量)、及びLiOH(338.92mg、14.152mmol、5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で2に調整し、次いで、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、190mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+339.27。
H2O(1mL)/MeOH(5mL)中のメチル3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパノエート(1000mg、2.830mmol、1当量)、及びLiOH(338.92mg、14.152mmol、5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(1M)で2に調整し、次いで、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、190mg(20%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+339.27。
ステップ6:5-[[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)ブタン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
DMF(2mL)中の3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(120mg、0.35mmol、1当量)、HATU(134.5mg、0.35mmol、1.0当量)、Int-A2(82.1mg、0.35mmol、1当量)、及びDIPEA(91.4mg、0.71mmol、2.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(32mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+554.25。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 6H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 5H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H),1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
DMF(2mL)中の3-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]ブトキシ]プロパン酸(120mg、0.35mmol、1当量)、HATU(134.5mg、0.35mmol、1.0当量)、Int-A2(82.1mg、0.35mmol、1当量)、及びDIPEA(91.4mg、0.71mmol、2.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLCによってさらに精製することにより、表題化合物(32mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+554.25。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 6H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 5H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H),1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例612異性体A:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例612異性体B:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例612異性体C:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例612異性体D:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
ステップ1:tert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート
THF(40mL)中の2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(3.6g、13.67mmol、1当量)及びB2H6/THF(27mL)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLのNH4Cl溶液の添加によって反応停止処理し、3×50mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。反応混合物を真空下で濃縮して、3.9gの表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+250.14。
実施例612異性体B:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例612異性体C:6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び
実施例612異性体D:6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
THF(40mL)中の2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(3.6g、13.67mmol、1当量)及びB2H6/THF(27mL)の溶液を室温で12時間撹拌した。結果として得られた溶液を30mLのNH4Cl溶液の添加によって反応停止処理し、3×50mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。反応混合物を真空下で濃縮して、3.9gの表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+250.14。
ステップ2:tert-ブチル1-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート
DCM(40mL)中のtert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(3.9g、15.64mmol、1当量)及びデス・マーチン(10.1g、23.81mmol、1.52当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を40mLのNa2SO3/H2Oの添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、2×50mLのNaHCO3で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、830mg(21%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+248.12。
DCM(40mL)中のtert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(3.9g、15.64mmol、1当量)及びデス・マーチン(10.1g、23.81mmol、1.52当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を40mLのNa2SO3/H2Oの添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、2×50mLのNaHCO3で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、830mg(21%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+248.12。
ステップ3:tert-ブチル1-(1-ヒドロキシペント-4-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート
THF(20mL)中のtert-ブチル1-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(830mg、3.36mmol、1当量)、ブロモ(ブタ-3-エン-1-イル)マグネシウム(5.0mL、5.00mmol、1.49当量)の溶液を窒素の雰囲気下、室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水の添加によって反応停止処理し、3×30mLのEtOAcで抽出した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、945mg(93%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.18。
THF(20mL)中のtert-ブチル1-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(830mg、3.36mmol、1当量)、ブロモ(ブタ-3-エン-1-イル)マグネシウム(5.0mL、5.00mmol、1.49当量)の溶液を窒素の雰囲気下、室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を20mLの水の添加によって反応停止処理し、3×30mLのEtOAcで抽出した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、945mg(93%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+304.18。
ステップ4:tert-ブチル1-[(4Z)-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-6-オキソヘキサ-4-エン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート
DCM(25mL)中のtert-ブチル1-(1-ヒドロキシペント-4-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(945mg、3.11mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1340.7mg、15.57mmol、5.00当量)、及び第2世代グラブス触媒(26.4mg、0.03mmol、0.01当量)の溶液を窒素雰囲気下、45℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、930mg(83%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+362.19。
DCM(25mL)中のtert-ブチル1-(1-ヒドロキシペント-4-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(945mg、3.11mmol、1当量)、メチルプロプ-2-エノエート(1340.7mg、15.57mmol、5.00当量)、及び第2世代グラブス触媒(26.4mg、0.03mmol、0.01当量)の溶液を窒素雰囲気下、45℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/9)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、930mg(83%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+362.19。
ステップ5:tert-ブチル1-[5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)オキソラン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート
THF(20mL)中のtert-ブチル1-[(4Z)-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-6-オキソヘキサ-4-エン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(930mg、2.57mmol、1当量)及び水素化ナトリウム(185.2mg、7.72mmol、3.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を4×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、630mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+362.19。
THF(20mL)中のtert-ブチル1-[(4Z)-1-ヒドロキシ-6-メトキシ-6-オキソヘキサ-4-エン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(930mg、2.57mmol、1当量)及び水素化ナトリウム(185.2mg、7.72mmol、3.00当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を4×50mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(15/85)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、630mg(68%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+362.19。
ステップ6:2-(5-[2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル)酢酸
MeOH(15mL)及び水(5mL)中のtert-ブチル1-[5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)オキソラン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(610mg、1.69mmol、1当量)及びLiOH・H2O(354.1mg、8.44mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、溶液のpHをHCl(1M)で6に調整し、5×30mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、520mg(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+348.17。
MeOH(15mL)及び水(5mL)中のtert-ブチル1-[5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)オキソラン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(610mg、1.69mmol、1当量)及びLiOH・H2O(354.1mg、8.44mmol、5.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、溶液のpHをHCl(1M)で6に調整し、5×30mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、520mg(89%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+348.17。
ステップ7:tert-ブチル1-(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート
DMF(5mL)中の2-(5-[2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル)酢酸(500mg、1.44mmol、1当量)、DIPEA(558.0mg、4.32mmol、3.00当量)、Int-A4(323.4mg、1.44mmol、1当量)、HATU(820.9mg、2.16mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、670mg(90%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+518.27。
DMF(5mL)中の2-(5-[2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル)酢酸(500mg、1.44mmol、1当量)、DIPEA(558.0mg、4.32mmol、3.00当量)、Int-A4(323.4mg、1.44mmol、1当量)、HATU(820.9mg、2.16mmol、1.5当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、670mg(90%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+518.27。
ステップ8:6-(4-[2-[5-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
HCl/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル1-(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(620mg、1.20mmol、1当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、520mg(96%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+418.22。
HCl/ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル1-(5-[2-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]オキソラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボキシレート(620mg、1.20mmol、1当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、520mg(96%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+418.22。
ステップ9:6-[4-[2-(5-[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
EtOH(20mL)中の6-(4-[2-[5-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(520mg、1.15mmol、1当量)、Int-A6(376.6mg、1.15mmol、1当量)、及びTEA(231.8mg、2.29mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(6/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、730mg(90%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+710.30。
EtOH(20mL)中の6-(4-[2-[5-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(520mg、1.15mmol、1当量)、Int-A6(376.6mg、1.15mmol、1当量)、及びTEA(231.8mg、2.29mmol、2当量)の溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(6/4)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、730mg(90%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+710.30。
ステップ10:6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(1S)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル、及び6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(1R)-2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル]アセチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
TFA(2mL)及びDCM(10mL)中の6-[4-[2-(5-[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(710mg、1.00mmol、1当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Chiralpak Cellulose-SB、3μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
TFA(2mL)及びDCM(10mL)中の6-[4-[2-(5-[2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキソラン-2-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(710mg、1.00mmol、1当量)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(Chiralpak Cellulose-SB、3μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
実施例612異性体A:LCMS:[M+H]+580.57、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.91 - 5.89 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.45 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 2.69 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.8, 7.0, 6.6 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H)。tR=4.821分
実施例612異性体B:LCMS:[M+H]+580.57[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 6H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 14.9, 5.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H)。tR=6.334分。
((R,R)-Whelk、3.5μm、0.46×15cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=90:10の勾配で溶出)によるキラル分取HPLC精製により、立体化学の恣意的な帰属としての異性体C及び異性体Dを得た。
実施例612異性体C:LCMS:[M+H]+580.57、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.69 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H)。tR=2.826分。
実施例612異性体D:LCMS:[M+H]+580.57、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.69 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H)。tR=3.640分。
実施例613:(S)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:tert-ブチル4-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(15mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(1.5g、8.22mmol、1当量)、K2CO3(2.27g、16.4mmol、2当量)、及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.53g、8.22mmol、1当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて50mLの水を添加した。結果として得られた固体を濾過によって収集して、2.5g(91.5%)の表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+332。
NMP(15mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(1.5g、8.22mmol、1当量)、K2CO3(2.27g、16.4mmol、2当量)、及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.53g、8.22mmol、1当量)の溶液を80℃で1時間撹拌し、続いて50mLの水を添加した。結果として得られた固体を濾過によって収集して、2.5g(91.5%)の表題化合物を得た。LCMS:[M+H]+332。
ステップ2:2-(ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン
1,4-ジオキサン(20mL)中のHCl(ガス)中のtert-ブチル4-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(2.5g、7.52mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、1g(57.3%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+232。
1,4-ジオキサン(20mL)中のHCl(ガス)中のtert-ブチル4-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(2.5g、7.52mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、1g(57.3%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+232。
ステップ3:(S)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(2mL)中のInt-A13(151.4mg、0.490mmol、1.4当量)、DIPEA(180.8mg、1.40mmol、4当量)、HATU(172.9mg、0.455mmol、1.3当量)、及び2-(ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(81.2mg、0.350mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、5μm、30×250cmカラム、ACN中の水10mmol/LのNH4HCO3の勾配で溶出)によって精製して、73.9mg(40.4%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+524.24。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.18 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 10H), 3.64 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
DMF(2mL)中のInt-A13(151.4mg、0.490mmol、1.4当量)、DIPEA(180.8mg、1.40mmol、4当量)、HATU(172.9mg、0.455mmol、1.3当量)、及び2-(ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(81.2mg、0.350mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、5μm、30×250cmカラム、ACN中の水10mmol/LのNH4HCO3の勾配で溶出)によって精製して、73.9mg(40.4%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+524.24。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.18 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 10H), 3.64 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例614異性体A:5-(((S)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例614異性体B:5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例614異性体C:5-(((S)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例614異性体D:5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:5-((2-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
EtOH(20mL)中の2-アミノ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エタン-1-オール(2g、15.25mmol、1当量)、Int-A6(5.0g、15.25mmol、1.0当量)、及びTEA(3.1g、30.5mmol、2.0当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+424.18。
実施例614異性体B:5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例614異性体C:5-(((S)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例614異性体D:5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
EtOH(20mL)中の2-アミノ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エタン-1-オール(2g、15.25mmol、1当量)、Int-A6(5.0g、15.25mmol、1.0当量)、及びTEA(3.1g、30.5mmol、2.0当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+424.18。
ステップ2:メチル3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパノエート
CH3CN(10mL)中の5-((2-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.3g、3.07mmol、1当量)、Cs2CO3(2.0g、6.14mmol、2.0当量)、及びアクリル酸メチル(0.5g、6.14mmol、2.0当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残渣を水/CH3CNで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、128mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+510.22。
CH3CN(10mL)中の5-((2-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.3g、3.07mmol、1当量)、Cs2CO3(2.0g、6.14mmol、2.0当量)、及びアクリル酸メチル(0.5g、6.14mmol、2.0当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残渣を水/CH3CNで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、128mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+510.22。
ステップ3:3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパン酸
DCM(5mL)中のメチル3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパノエート(128mg、0.25mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、メチル3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパノエート(68mg、0.18mmol、1当量)を得、それにMeOH(2mL)中のLiOH(21.5mg、0.90mmol、5.0当量)、及び水(0.4mL)を添加した。結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶液のpH値をHCl(1mol/mL)で5に調整した。粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、40mgの表題化合物を油として得た。LCMS:[M+H]+366.12。
DCM(5mL)中のメチル3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパノエート(128mg、0.25mmol、1当量)及びTFA(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、メチル3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパノエート(68mg、0.18mmol、1当量)を得、それにMeOH(2mL)中のLiOH(21.5mg、0.90mmol、5.0当量)、及び水(0.4mL)を添加した。結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶液のpH値をHCl(1mol/mL)で5に調整した。粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、40mgの表題化合物を油として得た。LCMS:[M+H]+366.12。
ステップ4:5-(((S)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
5-(((S)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(2mL)中の3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパン酸(40mg、0.109mmol、1当量)、DIPEA(28.3mg、0.219mmol、2.0当量)、HATU(41.63mg、0.109mmol、1.0当量)、及びInt-A2(30.51mg、0.131mmol、1.2当量)の溶液を室温で40分間撹拌した。結果として得られた溶液を5mLの水で希釈し、3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。減圧下で濃縮した後、粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、ラセミ化合物をキラル分取HPLC(CHIRALPAK IC、5μm、2×25cmカラム、20mL/分の流量で、10mMのNH3/EtOH中のヘキサン:DCM(3:1)の移動相の勾配で溶出)によって分離した。これら4つのエナンチオマーの立体化学は、恣意的に帰属を行った。
5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
5-(((S)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(2mL)中の3-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ)プロパン酸(40mg、0.109mmol、1当量)、DIPEA(28.3mg、0.219mmol、2.0当量)、HATU(41.63mg、0.109mmol、1.0当量)、及びInt-A2(30.51mg、0.131mmol、1.2当量)の溶液を室温で40分間撹拌した。結果として得られた溶液を5mLの水で希釈し、3×10mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。減圧下で濃縮した後、粗生成物を水/CH3CNで溶出するC18逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、ラセミ化合物をキラル分取HPLC(CHIRALPAK IC、5μm、2×25cmカラム、20mL/分の流量で、10mMのNH3/EtOH中のヘキサン:DCM(3:1)の移動相の勾配で溶出)によって分離した。これら4つのエナンチオマーの立体化学は、恣意的に帰属を行った。
実施例614異性体A~C:LCMS:[M+H]+580.10
実施例614異性体D:5-(((R)-2-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)エチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、LCMS:[M+H]+580.10、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 - 8.58 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 6H), 3.88 - 3.54 (m, 11H), 2.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H)。
実施例615:(S)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(S)-3-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
MeOH(50mL)中の(S)-1-アミノプロパン-2-オール(1g、13.3mmol、1当量)、及びInt-A21(3.81g、13.3mmol、1当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、3.2g(69.2%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+362.17。
MeOH(50mL)中の(S)-1-アミノプロパン-2-オール(1g、13.3mmol、1当量)、及びInt-A21(3.81g、13.3mmol、1当量)の溶液を60℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、3.2g(69.2%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+362.17。
ステップ2:tert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピル)(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバメート
DCM(50mL)中の(S)-3-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(3.2g、8.855mmol、1当量)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.93g、8.86mmol、1当量)、及びTEA(1.79g、17.7mmol、2.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、4.1gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+462.22。
DCM(50mL)中の(S)-3-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(3.2g、8.855mmol、1当量)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.93g、8.86mmol、1当量)、及びTEA(1.79g、17.7mmol、2.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、4.1gの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+462.22。
ステップ3:tert-ブチル(S)-(2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロピル)(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバメート
DCM(100mL)中のtert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピル)(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバメート(4g、8.7mmol、1当量)、Int-A20(2.76g、8.7mmol、1.0当量)、及びtert-BuONa(1.25g、13.0mmol、1.5当量)の溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLの水で希釈し、3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、4g(62.1%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+744.29。
DCM(100mL)中のtert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピル)(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバメート(4g、8.7mmol、1当量)、Int-A20(2.76g、8.7mmol、1.0当量)、及びtert-BuONa(1.25g、13.0mmol、1.5当量)の溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を200mLの水で希釈し、3×100mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、4g(62.1%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+744.29。
ステップ4:(S)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
TFA(5mL)中のtert-ブチル(S)-(2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロピル)(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバメート(500mg、0.672mmol、1当量)及びH2SO4(1mL)の溶液を0℃で2時間撹拌し、結果として得られた溶液を20mLの氷水で反応停止処理し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、33.7mg(9.58%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+524.20。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 4.11-3.74 (m, 6H), 3.64 (dq, J = 5.8, 3.2, 2.7 Hz, 5H), 3.49 (dd, J = 14.5, 3.9 Hz, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
TFA(5mL)中のtert-ブチル(S)-(2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロピル)(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバメート(500mg、0.672mmol、1当量)及びH2SO4(1mL)の溶液を0℃で2時間撹拌し、結果として得られた溶液を20mLの氷水で反応停止処理し、3×20mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、33.7mg(9.58%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+524.20。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 4.11-3.74 (m, 6H), 3.64 (dq, J = 5.8, 3.2, 2.7 Hz, 5H), 3.49 (dd, J = 14.5, 3.9 Hz, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例616:(S)-5-((1-(メチル(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(メチル(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
MeOH(5mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(500mg、0.777mmol、1当量)、ポリオキシメチレン(93.23mg、3.108mmol、4当量)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(96.33mg、1.554mmol、2当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/MeOHで溶出する分取HPLCによって精製して、350mg(68.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+658.25。
MeOH(5mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(500mg、0.777mmol、1当量)、ポリオキシメチレン(93.23mg、3.108mmol、4当量)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(96.33mg、1.554mmol、2当量)の溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O/MeOHで溶出する分取HPLCによって精製して、350mg(68.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+658.25。
ステップ2:(S)-5-((1-(メチル(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
TFA(5mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(メチル(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(300mg、0.456mmol、1当量)及びH2SO4(1mL)の溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、(68.9mg、28.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+538.25。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.72 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.81 (d, J = 19.2 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.67- 2.49 (m, 4H), 2.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
TFA(5mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(メチル(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(300mg、0.456mmol、1当量)及びH2SO4(1mL)の溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出する分取HPLCによって精製して、(68.9mg、28.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+538.25。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.72 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.81 (d, J = 19.2 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.67- 2.49 (m, 4H), 2.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例617異性体A:5-(((S)-1-((R)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例617異性体B:5-(((S)-1-((S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(S)-5-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
EtOH(60mL)中のInt-A6(8g、24mmol、1当量)、TEA(2.463g、24mmol、1当量)、及び(S)-2-アミノプロパン-1-オール(1.829g、24mmol、1当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.39g(58.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+367.44。
実施例617異性体B:5-(((S)-1-((S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
EtOH(60mL)中のInt-A6(8g、24mmol、1当量)、TEA(2.463g、24mmol、1当量)、及び(S)-2-アミノプロパン-1-オール(1.829g、24mmol、1当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、5.39g(58.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+367.44。
ステップ2:エチル(S,E)-4-(2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)ブタ-2-エノエート
トルエン(30mL)中の(S)-5-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.7g、4.63mmol、1当量)、Pd2(アリル)2Cl2(85mg、0.23mmol、0.05当量)、ジイソプロピル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-3-メトキシ-6-メチルビフェニル-2-イル)ホスフィン(217mg、0.46mmol、0.10当量)、Cs2CO3(4.5g、13.81mmol、2.99当量)、及びエチル(E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(2.7g、13.99mmol、3.02当量)の溶液を80℃で15時間撹拌し、窒素の不活性雰囲気と共に維持した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.13g(50.9%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+368.17。
トルエン(30mL)中の(S)-5-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.7g、4.63mmol、1当量)、Pd2(アリル)2Cl2(85mg、0.23mmol、0.05当量)、ジイソプロピル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-3-メトキシ-6-メチルビフェニル-2-イル)ホスフィン(217mg、0.46mmol、0.10当量)、Cs2CO3(4.5g、13.81mmol、2.99当量)、及びエチル(E)-4-ブロモブタ-2-エノエート(2.7g、13.99mmol、3.02当量)の溶液を80℃で15時間撹拌し、窒素の不活性雰囲気と共に維持した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、1.13g(50.9%)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS:[M+H]+368.17。
ステップ3:エチル3-(ベンジルアミノ)-4-((S)-2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)ブタノエート
ブタン-1-オール(30mL)中のエチル(S,E)-4-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)ブタ-2-エノエート(1.11g、2.315mmol、1当量)、及びフェニルメタンアミン(1.24g、0.012mmol、5当量)の溶液を100℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(61:39)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、725mg(53.4%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+587.30。
ブタン-1-オール(30mL)中のエチル(S,E)-4-(2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)ブタ-2-エノエート(1.11g、2.315mmol、1当量)、及びフェニルメタンアミン(1.24g、0.012mmol、5当量)の溶液を100℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(61:39)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、725mg(53.4%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+587.30。
ステップ4:エチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)ブタノエート
MeOH(30mL)中のエチル3-(ベンジルアミノ)-4-((S)-2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)ブタノエート(594mg、1.012mmol、1当量)、Pd/C(76.13mg、0.202mmol、0.20当量)、H2(ガス)、及び(Boc)2O(662.86mg、3.037mmol、3当量)の溶液を室温で20時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、594mg(98.3%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+597.31。
MeOH(30mL)中のエチル3-(ベンジルアミノ)-4-((S)-2-(6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)プロポキシ)ブタノエート(594mg、1.012mmol、1当量)、Pd/C(76.13mg、0.202mmol、0.20当量)、H2(ガス)、及び(Boc)2O(662.86mg、3.037mmol、3当量)の溶液を室温で20時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(30:70)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、594mg(98.3%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+597.31。
ステップ5:3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)ブタン酸
THF(15mL)中のエチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)ブタノエート(550mg、0.922mmol、1当量)、LiOH(44.15mg、1.843mmol、2当量)、及びH2O(3mL)の溶液を室温で6時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(10mmol/L)で7に調整した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、170mg(32.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+569.27。
THF(15mL)中のエチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((S)-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)ブタノエート(550mg、0.922mmol、1当量)、LiOH(44.15mg、1.843mmol、2当量)、及びH2O(3mL)の溶液を室温で6時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(10mmol/L)で7に調整した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、170mg(32.4%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+569.27。
ステップ6:tert-ブチル(4-オキソ-1-((S)-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)カルバメート
DMF(3mL)中の3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]ブタン酸(150mg、0.264mmol、1当量)、Int-A18(73.5mg、0.317mmol、1.20当量)、HATU(120.4mg、0.317mmol、1.2当量)、及びDIPEA(102.3mg、0.791mmol、3当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、158mg(76.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+783.36。
DMF(3mL)中の3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-[(2S)-2-[[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]アミノ]プロポキシ]ブタン酸(150mg、0.264mmol、1当量)、Int-A18(73.5mg、0.317mmol、1.20当量)、HATU(120.4mg、0.317mmol、1.2当量)、及びDIPEA(102.3mg、0.791mmol、3当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、158mg(76.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+783.36。
ステップ7:5-(((S)-1-((R)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(((S)-1-((S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(10mL)中のtert-ブチル(4-オキソ-1-((S)-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)カルバメート(148mg、0.189mmol、1当量)、及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
DCM(10mL)中のtert-ブチル(4-オキソ-1-((S)-2-((6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)カルバメート(148mg、0.189mmol、1当量)、及びTFA(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製した。残渣を分取HPLC及びキラル分取HPLC(CHIRALPAK ID-3、3μm、0.46×5cmカラム、1mL/分の流量で、MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30の勾配で溶出)によってさらに精製することにより、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
実施例617異性体A:(6.4mg、6.1%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+553.22、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.75 - 3.57 (m, 5H), 3.57 - 3.37 (m, 4H), 2.62 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 16.4, 8.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。tR=1.245分。
実施例617異性体B:(7.0mg、6.7%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+553.22、tR=1.639分。
実施例618:(S)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)チオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(R)-3-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
1-メトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(2.5mL)中の(R)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(1.66g、10mmol、2当量)、Int-A21(1.43g、5mmol、1当量)、及びNaH(20mg、0.1mmol、0.1当量)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応物をH2O(30mL)で反応停止処理し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(45:65)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+453.22。
1-メトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(2.5mL)中の(R)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(1.66g、10mmol、2当量)、Int-A21(1.43g、5mmol、1当量)、及びNaH(20mg、0.1mmol、0.1当量)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応物をH2O(30mL)で反応停止処理し、結果として得られた溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテル(45:65)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、2.1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+453.22。
ステップ2:(R)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
DCM中のBCl3の溶液(1M、8.2mL)及びDCM(10mL、157.300mmol、57.87当量)中の(R)-3-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(1.23g、2.718mmol、1当量)を-10℃で3時間撹拌した。反応物をMeOH(20mL)で反応停止処理した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、370mg(37.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+363.18。
DCM中のBCl3の溶液(1M、8.2mL)及びDCM(10mL、157.300mmol、57.87当量)中の(R)-3-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(1.23g、2.718mmol、1当量)を-10℃で3時間撹拌した。反応物をMeOH(20mL)で反応停止処理した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、370mg(37.6%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+363.18。
ステップ3:(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)チオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
THF(1mL)及びトルエン(5mL)中の(R)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(225mg、0.621mmol、1当量)、Int-A29(294mg、0.929mmol、1.50当量)、ジベンジル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.07g、4.647mmol、20%)、及びトリフェニルホスフィン(244mg、0.930mmol、1.50当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(73.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+661.22。
THF(1mL)及びトルエン(5mL)中の(R)-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(225mg、0.621mmol、1当量)、Int-A29(294mg、0.929mmol、1.50当量)、ジベンジル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.07g、4.647mmol、20%)、及びトリフェニルホスフィン(244mg、0.930mmol、1.50当量)の溶液を室温で12時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、300mg(73.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+661.22。
ステップ4:(S)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)チオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
TFA(10mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)チオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(530mg、0.802mmol、1当量)、及びTfOH(1mL)の溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて水/MeCNを用いた分取HPLC(YMC-Actus Triart C18カラム)によってさらに精製して、表題化合物(24.7mg、5.7%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+541.16、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.88 - 3.62 (m, 7H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
TFA(10mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)チオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(530mg、0.802mmol、1当量)、及びTfOH(1mL)の溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いて水/MeCNを用いた分取HPLC(YMC-Actus Triart C18カラム)によってさらに精製して、表題化合物(24.7mg、5.7%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+541.16、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.88 - 3.62 (m, 7H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例619異性体A:5-(((S)-1-(3-((S)-2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
実施例619異性体B:5-(((S)-1-(3-((R)-2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
ステップ1:tert-ブチル2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(20mL)中のtert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、7.49mmol、1当量)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.37g、7.50mmol、1.00当量)、及びK2CO3(2.07g、15.0mmol、2.00当量)の溶液を85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて水を添加した。結果として得られた固体を沈殿させ、濾過によって収集し、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2.5gの表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+347。
実施例619異性体B:5-(((S)-1-(3-((R)-2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び
NMP(20mL)中のtert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、7.49mmol、1当量)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.37g、7.50mmol、1.00当量)、及びK2CO3(2.07g、15.0mmol、2.00当量)の溶液を85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて水を添加した。結果として得られた固体を沈殿させ、濾過によって収集し、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2.5gの表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+347。
ステップ2:2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
1,4-ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.34g、1当量)及びHClの溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、687mg(31.8%)の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS:[M+H]+247。
1,4-ジオキサン(30mL)中のtert-ブチル2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.34g、1当量)及びHClの溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、687mg(31.8%)の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS:[M+H]+247。
ステップ3:5-(((S)-1-(3-((S)-2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び5-(((S)-1-(3-((R)-2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF中のInt-A13(200.4mg、0.648mmol、1当量)、2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(280mg、1.14mmol、1.20当量)、DIPEA(250mg、1.944mmol、3.00当量)、及びHATU(295mg、1.001mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いてキラルクロマトグラフィーで精製することにより(CHIRALPAK IA-3、5μm、2×25cmカラム、20mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH勾配の勾配で溶出)、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
DMF中のInt-A13(200.4mg、0.648mmol、1当量)、2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(280mg、1.14mmol、1.20当量)、DIPEA(250mg、1.944mmol、3.00当量)、及びHATU(295mg、1.001mmol、1.20当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、続いてキラルクロマトグラフィーで精製することにより(CHIRALPAK IA-3、5μm、2×25cmカラム、20mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%DEA):EtOH勾配の勾配で溶出)、表題化合物を白色の固体として得、その立体化学は恣意的に帰属を行った。
実施例619異性体A:29.4mg、8.4%;LCMS:[M+H]+538.29、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.8 - 4.5 (m, 3H), 4.4 - 4.1 (m, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 1H), 3.80 - 3.6 (m, 2H), 3.35 (s, 2 H), 3.36 - 3.00 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.9 - 2.7 (m, 1H), 2.8 - 2.6 (m, 2H), 1.2 (s, 3H), 1.1 - 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例619異性体B:26.7mg、7.7%;LCMS:[M+H]+538.29、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.80 - 4.50 (m, 3H), 4.50 - 4.00 (m, 2 H), 3.9 - 3.8 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2 H), 3.55 (s, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.1 - 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例620:(S)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(S)-5-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
EtOH(5mL)中のInt-A20(300mg、0.94mmol、1当量)、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(77.8mg、1.04mmol、1.10当量)、及びTEA(286mg、2.82mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、350mgの表題化合物を無色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+358.13。
EtOH(5mL)中のInt-A20(300mg、0.94mmol、1当量)、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(77.8mg、1.04mmol、1.10当量)、及びTEA(286mg、2.82mmol、3.00当量)の溶液を60℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、350mgの表題化合物を無色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+358.13。
ステップ2:(S)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン
MeCN(4mL)中の(S)-5-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.56mmol、1当量)、Int-A26(180.4mg、0.56mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(359.3mg、1.10mmol、1.97当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、120mg(31.6%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+680.20。
MeCN(4mL)中の(S)-5-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.56mmol、1当量)、Int-A26(180.4mg、0.56mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(359.3mg、1.10mmol、1.97当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、120mg(31.6%)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+680.20。
ステップ3:(S)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン
TFA(4mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン(110mg、0.162mmol、1当量)及びTfOH(0.4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、19.1mg(21.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+560.14。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
TFA(4mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン(110mg、0.162mmol、1当量)及びTfOH(0.4mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、19.1mg(21.1%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+560.14。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例621異性体A:(S)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)チオ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び実施例621異性体B:(R)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)チオ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:メチル3-((2-オキソプロピル)チオ)プロパノエート
DCM(20mL)中の3-メルカプトプロパノエート(2g、16.6mmol、1当量)、1-ブロモプロパン-2-オン(2.28g、16.6mmol、1.00当量)、及びTEA(2.53g、25.0mmol、1.5当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×50mLのDCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物2.9g(98.9%)を無色の油として得た。
DCM(20mL)中の3-メルカプトプロパノエート(2g、16.6mmol、1当量)、1-ブロモプロパン-2-オン(2.28g、16.6mmol、1.00当量)、及びTEA(2.53g、25.0mmol、1.5当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×50mLのDCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物2.9g(98.9%)を無色の油として得た。
ステップ2:メチル3-((2-ヒドロキシプロピル)チオ)プロパノエート
MeOH(50mL)中のメチル3-((2-オキソプロピル)チオ)プロパノエート(2.9g、16.5mmol、1当量)及びNaBH4(934mg、24.7mmol、1.5当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.67g、91.0%)を無色の油として得た。
MeOH(50mL)中のメチル3-((2-オキソプロピル)チオ)プロパノエート(2.9g、16.5mmol、1当量)及びNaBH4(934mg、24.7mmol、1.5当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.67g、91.0%)を無色の油として得た。
ステップ3:メチル3-((2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロピル)チオ)プロパノエート
THF(5mL)中のInt-A20(804.5mg、2.53mmol、0.9当量)、メチル3-((2-ヒドロキシプロピル)チオ)プロパノエート(500mg、2.805mmol、1.0当量)、及びナトリウム金属(168.3mg、4.21mmol、1.5当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を20mLのHCl(1M)に注ぎ、結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、850mgの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+461.31。
THF(5mL)中のInt-A20(804.5mg、2.53mmol、0.9当量)、メチル3-((2-ヒドロキシプロピル)チオ)プロパノエート(500mg、2.805mmol、1.0当量)、及びナトリウム金属(168.3mg、4.21mmol、1.5当量)の溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を20mLのHCl(1M)に注ぎ、結果として得られた溶液を3×50mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラムに適用して、850mgの表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+461.31。
ステップ4:3-((2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロピル)チオ)プロパン酸
THF(12mL)中のメチル3-((2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロピル)チオ)プロパノエート(850mg、1.85mmol、1当量)、水酸化リチウム(309mg、7.36mmol、3.99当量)、及びH2O(4mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。水層のpH値をHClで5に調整し、続いて3×30mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、150mg(18.2%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+447.11。
THF(12mL)中のメチル3-((2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)プロピル)チオ)プロパノエート(850mg、1.85mmol、1当量)、水酸化リチウム(309mg、7.36mmol、3.99当量)、及びH2O(4mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。水層のpH値をHClで5に調整し、続いて3×30mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、150mg(18.2%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+447.11。
ステップ5:2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)チオ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(3mL)中の3-[[2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)プロピル]スルファニル]プロパン酸(200mg、0.448mmol、1.0当量)、Int-A2(114.4mg、0.492mmol、1.1当量)、DIPEA(202.5mg、1.57mmol、3.5当量)、及びHATU(204.5mg、0.538mmol、1.2当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を30mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:1)を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、230mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+661.20。
DMF(3mL)中の3-[[2-([1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ)プロピル]スルファニル]プロパン酸(200mg、0.448mmol、1.0当量)、Int-A2(114.4mg、0.492mmol、1.1当量)、DIPEA(202.5mg、1.57mmol、3.5当量)、及びHATU(204.5mg、0.538mmol、1.2当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を30mLの水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(2:1)を用いたシリカゲルカラム上で溶出して、230mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+661.20。
ステップ6:(S)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)チオ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン、及び(R)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)チオ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
TFA(3mL)中の2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)チオ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(210mg、0.318mmol、1.0当量)、及びTfOH(381.6mg、2.54mmol、8.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、反応混合物を20mLのNH3(MeOH中7M)の添加によって反応停止処理した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、キラルHPLC(CHIRALPAK IC、5μm、2×25cmカラム、20mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%ギ酸):EtOH勾配の勾配で溶出)によって分離することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
TFA(3mL)中の2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-((3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)チオ)プロパン-2-イル)オキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(210mg、0.318mmol、1.0当量)、及びTfOH(381.6mg、2.54mmol、8.00当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、反応混合物を20mLのNH3(MeOH中7M)の添加によって反応停止処理した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、キラルHPLC(CHIRALPAK IC、5μm、2×25cmカラム、20mL/分の流量で、ヘキサン(0.1%ギ酸):EtOH勾配の勾配で溶出)によって分離することにより、表題化合物を白色の固体として得た。絶対立体化学は、強力な方のエナンチオマーの(S)-絶対立体化学が確認された、実施例513Aの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例621異性体A:8.6mg、10.0%、LCMS:[M+H]+541.14、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 17.2, 5.7 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.62 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例621異性体B:8.9mg、10.4%、LCMS:[M+H]+541.14、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 17.5, 5.7 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 4H), 3.04 - 2.60 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例622:(S)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(2mL)中の(S)-3-(2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパン酸(200mg、0.466mmol、1当量)、Int-A27(140mg、0.590mmol、1.27当量)、DIPEA(181mg、1.400mmol、3.01当量)、及びHATU(266mg、0.700mmol、1.50当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、256mg(84.7%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+648.20。
DMF(2mL)中の(S)-3-(2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパン酸(200mg、0.466mmol、1当量)、Int-A27(140mg、0.590mmol、1.27当量)、DIPEA(181mg、1.400mmol、3.01当量)、及びHATU(266mg、0.700mmol、1.50当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、256mg(84.7%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+648.20。
ステップ2:(S)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
TFA(3mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(240mg、0.370mmol、1当量)、及びTfOH(0.3mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をNaHCO3(水溶液)で8に調整した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(48.5mg、24.8%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+529.14。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 4.2,3.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 6H), 2.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
TFA(3mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-5-((1-(3-オキソ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(240mg、0.370mmol、1当量)、及びTfOH(0.3mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をNaHCO3(水溶液)で8に調整した。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(48.5mg、24.8%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+529.14。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 4.2,3.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 6H), 2.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例623:(S)-5-((1-(3-(4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:2-(tert-ブチル)マロンアルデヒド
トルエン(70mL)中の2-(tert-ブチル)マロノニトリル(3.66g、30.0mmol、1当量)及び水素化ジイソブチルアルミニウム(60mL、90mmol、1.5M)の溶液を-60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温でさらに3時間撹拌した。次いで、反応物を1MのHClの添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をHClで5に調整した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、2g(52.1%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+129.10。
トルエン(70mL)中の2-(tert-ブチル)マロノニトリル(3.66g、30.0mmol、1当量)及び水素化ジイソブチルアルミニウム(60mL、90mmol、1.5M)の溶液を-60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を室温でさらに3時間撹拌した。次いで、反応物を1MのHClの添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をHClで5に調整した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、2g(52.1%)の表題化合物を白色の油として得た。LCMS:[M+H]+129.10。
ステップ2:5-(tert-ブチル)ピリミジン-2(1H)-オン
EtOH(40mL)中の尿素(1,124.5mg、18.7mmol、1.2当量)及びHCl(4mL、47mmol、3当量)の溶液を室温で10分間撹拌し、続いて2-(tert-ブチル)マロンアルデヒド(2g、15.6mmol、1当量)を添加した。反応混合物を75℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、3.5gの表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS:[M+H]+153.11。
EtOH(40mL)中の尿素(1,124.5mg、18.7mmol、1.2当量)及びHCl(4mL、47mmol、3当量)の溶液を室温で10分間撹拌し、続いて2-(tert-ブチル)マロンアルデヒド(2g、15.6mmol、1当量)を添加した。反応混合物を75℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、3.5gの表題化合物を白色の粗固体として得た。LCMS:[M+H]+153.11。
ステップ3:5-(tert-ブチル)-2-クロロピリミジン
5-(tert-ブチル)ピリミジン-2(1H)-オン(3.5g、23.0mmol、1当量)及び三塩化ホスホリル(40mL)の溶液を160℃で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、水の添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をNaOH水溶液(1M)で8に調整した。結果として得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、2g(51.0%)の表題化合物を濃茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+171.08。
5-(tert-ブチル)ピリミジン-2(1H)-オン(3.5g、23.0mmol、1当量)及び三塩化ホスホリル(40mL)の溶液を160℃で5時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、水の添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をNaOH水溶液(1M)で8に調整した。結果として得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、2g(51.0%)の表題化合物を濃茶色の固体として得た。LCMS:[M+H]+171.08。
ステップ4:tert-ブチル4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
NMP(30mL)中の5-(tert-ブチル)-2-クロロピリミジン(2g、11.7mmol、1当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(4366.0mg、23.4mmol、2当量)、及びK2CO3(4049.6mg、29.3mmol、2.5当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:10)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.1g(29.3%)の表題化合物を固体として得た。LCMS:[M+H]+321.24。
NMP(30mL)中の5-(tert-ブチル)-2-クロロピリミジン(2g、11.7mmol、1当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(4366.0mg、23.4mmol、2当量)、及びK2CO3(4049.6mg、29.3mmol、2.5当量)の溶液を80℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:10)を用いたシリカゲルカラムに適用して、1.1g(29.3%)の表題化合物を固体として得た。LCMS:[M+H]+321.24。
ステップ5:5-(tert-ブチル)-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン
1,4-ジオキサン(20mL)中のHCl(ガス)中のtert-ブチル4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.43mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10mLの水中に溶解させた。溶液のpH値をNaOH水溶液(1mol/L)で7に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、170mg(22.5%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+221.19。
1,4-ジオキサン(20mL)中のHCl(ガス)中のtert-ブチル4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.43mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10mLの水中に溶解させた。溶液のpH値をNaOH水溶液(1mol/L)で7に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、170mg(22.5%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+221.19。
ステップ6:(S)-5-((1-(3-(4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DMF(4mL)中の5-(tert-ブチル)-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(80mg、0.363mmol、1当量)、(S)-3-(2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパン酸(187.10mg、0.436mmol、1.2当量)、HATU(165.68mg、0.436mmol、1.2当量)、及びDIPEA(140.79mg、1.089mmol、3当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、210mg(91.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+632.33。
DMF(4mL)中の5-(tert-ブチル)-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(80mg、0.363mmol、1当量)、(S)-3-(2-((1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)プロパン酸(187.10mg、0.436mmol、1.2当量)、HATU(165.68mg、0.436mmol、1.2当量)、及びDIPEA(140.79mg、1.089mmol、3当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、210mg(91.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+632.33。
ステップ7:(S)-5-((1-(3-(4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
TFA(10mL)中の(S)-5-((1-(3-(4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.317mmol、1当量)及びTfOH(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、粗生成物を分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、5μm、20×250mmカラム、60mL/分の流量で、水(10mmol/LのNH4HCO3)/ACNの勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(73.5mg、45.4%)として得た。LCMS:[M+H]+512.27、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 6H), 3.49 - 3.47 (m, 6H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
TFA(10mL)中の(S)-5-((1-(3-(4-(5-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(200mg、0.317mmol、1当量)及びTfOH(1mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせた。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、粗生成物を分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、5μm、20×250mmカラム、60mL/分の流量で、水(10mmol/LのNH4HCO3)/ACNの勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体(73.5mg、45.4%)として得た。LCMS:[M+H]+512.27、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 6H), 3.49 - 3.47 (m, 6H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例624:(S)-5-((1-メトキシ-3-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(R)-5-((1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
EtOH(10.0mL)中の(R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール塩酸塩(300.0mg、2.12mmol、1.00当量)、Int-A6(696.6mg、2.12mmol、1.00当量)、及びTEA(643.2mg、6.36mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、460mg(54.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+398.18。
EtOH(10.0mL)中の(R)-2-アミノ-3-メトキシプロパン-1-オール塩酸塩(300.0mg、2.12mmol、1.00当量)、Int-A6(696.6mg、2.12mmol、1.00当量)、及びTEA(643.2mg、6.36mmol、3.00当量)の溶液を60℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、460mg(54.6%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+398.18。
ステップ2:(S)-5-((1-メトキシ-3-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
CH3CN(10.00mL)中のCs2CO3(288.6mg、0.886mmol、0.80当量)、(R)-5-((1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(440.0mg、1.107mmol、1.00当量)、及びInt-A26(356.8mg、1.107mmol、1.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(56.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+720.26。
CH3CN(10.00mL)中のCs2CO3(288.6mg、0.886mmol、0.80当量)、(R)-5-((1-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(440.0mg、1.107mmol、1.00当量)、及びInt-A26(356.8mg、1.107mmol、1.00当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、450mg(56.5%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+720.26。
ステップ3:(S)-5-((1-メトキシ-3-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(10.0mL)中の(S)-5-((1-メトキシ-3-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(430.0mg、0.597mmol、1.00当量)及びTFA(2.0mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、溶液のpH値をNaOH水溶液(1mol/L)で7に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLC(Xselect CSH F-Phenyl OBD、5μm、19×150mmカラム、25mL/分の流量で、水(10mmol/LのNH4HCO3)/ACNの勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物(193.8mg、55.0%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+590.17、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 3.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.59 (d, J = 5.7, 2H), 3.44 (dd, J =6.3, 5.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 5H)。3.27 - 3.26 (m, 4H)。
DCM(10.0mL)中の(S)-5-((1-メトキシ-3-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(430.0mg、0.597mmol、1.00当量)及びTFA(2.0mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、溶液のpH値をNaOH水溶液(1mol/L)で7に調整した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製し、分取HPLC(Xselect CSH F-Phenyl OBD、5μm、19×150mmカラム、25mL/分の流量で、水(10mmol/LのNH4HCO3)/ACNの勾配で溶出)によってさらに精製して、表題化合物(193.8mg、55.0%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+590.17、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 3.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.59 (d, J = 5.7, 2H), 3.44 (dd, J =6.3, 5.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 5H)。3.27 - 3.26 (m, 4H)。
実施例625:(S)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:(S)-2-(4-((2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール
CH3CN(10.0mL)中のInt A-28(1.10g、3.36mmol、1.00当量)、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(0.56g、3.36mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(2.19g、6.72mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を、EtOAc/石油エーテル(27/73)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.5g(85.0%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+494.13。
CH3CN(10.0mL)中のInt A-28(1.10g、3.36mmol、1.00当量)、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(0.56g、3.36mmol、1.00当量)、及びCs2CO3(2.19g、6.72mmol、2.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を、EtOAc/石油エーテル(27/73)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.5g(85.0%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+494.13。
ステップ2:(S)-1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-オール
DCM(5.00mL)中の(S)-2-(4-((2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール(300.0mg、0.405mmol、1.00当量)、及びBCl3(0.50mL、1M、1.00当量)の溶液を水/氷浴中、0℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNaOH/H2Oで7に調整し、次いで、結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、200mg(97.9%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+404.08。
DCM(5.00mL)中の(S)-2-(4-((2-(2-(ベンジルオキシ)プロポキシ)エチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール(300.0mg、0.405mmol、1.00当量)、及びBCl3(0.50mL、1M、1.00当量)の溶液を水/氷浴中、0℃で1時間撹拌した。溶液のpH値をNaOH/H2Oで7に調整し、次いで、結果として得られた溶液を3×20mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、200mg(97.9%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+404.08。
ステップ3:(S)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
DCM(5.0mL)中の(S)-1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-オール(140.0mg、0.347mmol、1.00当量)、Int-A20(110.6mg、0.347mmol、1.00当量)、及びt-BuONa(6.67mg、0.069mmol、0.20当量)の溶液を水/氷浴中、0℃で4時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、80mg(31.3%)の表題化合物を得た。LCMS[M+H]+686.15。
DCM(5.0mL)中の(S)-1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-オール(140.0mg、0.347mmol、1.00当量)、Int-A20(110.6mg、0.347mmol、1.00当量)、及びt-BuONa(6.67mg、0.069mmol、0.20当量)の溶液を水/氷浴中、0℃で4時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、80mg(31.3%)の表題化合物を得た。LCMS[M+H]+686.15。
ステップ4:(S)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
TfOH(5.0mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン(75.0mg、0.109mmol、1.00当量)、及びH2SO4(0.75mL)の溶液を水/氷浴中、0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をNaOH/H2Oで8に調整した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、27.2mg(41.8%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+566.00。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.58 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
TfOH(5.0mL)中の(S)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)-5-((1-(2-((4-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)エトキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン(75.0mg、0.109mmol、1.00当量)、及びH2SO4(0.75mL)の溶液を水/氷浴中、0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によって反応停止処理し、溶液のpH値をNaOH/H2Oで8に調整した。結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出した。濃縮後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、27.2mg(41.8%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+566.00。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.58 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例626:5-(((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
ステップ1:tert-ブチル((2S)-1-(オキシラン-2-イルメトキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
DMF(5.00mL)中の2-(クロロメチル)オキシラン(0.52g、10.8mmol、1.00当量)、tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(1g、0.011mmol、1.00当量)、及びNaH(274mg、13.0mmol、1.2当量)の溶液を水/氷浴中、0℃で1時間撹拌した。反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、900mg(70%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+232.25。
DMF(5.00mL)中の2-(クロロメチル)オキシラン(0.52g、10.8mmol、1.00当量)、tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(1g、0.011mmol、1.00当量)、及びNaH(274mg、13.0mmol、1.2当量)の溶液を水/氷浴中、0℃で1時間撹拌した。反応物を水の添加によって反応停止処理し、結果として得られた溶液を3×30mLのEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、900mg(70%)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+232.25。
ステップ2:tert-ブチル((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)カルバメート
EtOH(10.0mL)中のtert-ブチル((2S)-1-(オキシラン-2-イルメトキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(860mg、3.70mmol、1.00当量)、Int-A3(860mg、3.70mmol、1.00当量)、及びDIPEA(1.99g、0.432mmol、5当量)の溶液を油浴中、60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc/石油エーテル(50:50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+364.24。
EtOH(10.0mL)中のtert-ブチル((2S)-1-(オキシラン-2-イルメトキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(860mg、3.70mmol、1.00当量)、Int-A3(860mg、3.70mmol、1.00当量)、及びDIPEA(1.99g、0.432mmol、5当量)の溶液を油浴中、60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液をEtOAc/石油エーテル(50:50)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、300mgの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+364.24。
ステップ3:1-((S)-2-アミノプロポキシ)-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール
1,4-ジオキサン(2.00mL)中のtert-ブチル((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(300.0mg、0.647mmol、1.00当量)及びHCl(ガス)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(90%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+364.19。
1,4-ジオキサン(2.00mL)中のtert-ブチル((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(300.0mg、0.647mmol、1.00当量)及びHCl(ガス)の溶液を室温で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(90%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+364.19。
ステップ4:5-(((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
1-((S)-2-アミノプロポキシ)-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(256mg、0.70mmol、1.5当量)、Int-A20(150mg、0.47mmol、1.00当量)、TEA(95mg、0.94mmol、2当量)、及びEtOH(5mL)の溶液を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(65.8%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+646.25。
1-((S)-2-アミノプロポキシ)-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール(256mg、0.70mmol、1.5当量)、Int-A20(150mg、0.47mmol、1.00当量)、TEA(95mg、0.94mmol、2当量)、及びEtOH(5mL)の溶液を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc/石油エーテル(95/5)で溶出するシリカゲルカラムに適用して、200mg(65.8%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+646.25。
ステップ5:5-(((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン
TfOH(5.00mL)中の5-(((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(190.0mg、0.294mmol、1.00当量)及びH2SO4(0.50mL)の溶液を-10℃で1時間撹拌した。反応混合物を水の添加によって反応停止処理し、3×20mLのEtOAcで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(29.3mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+526.25。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.77 (m, 6H), 3.5-3.26 (m, 4H), 2.42 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
TfOH(5.00mL)中の5-(((2S)-1-(2-ヒドロキシ-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-メトキシベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(190.0mg、0.294mmol、1.00当量)及びH2SO4(0.50mL)の溶液を-10℃で1時間撹拌した。反応混合物を水の添加によって反応停止処理し、3×20mLのEtOAcで抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(29.3mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+526.25。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.77 (m, 6H), 3.5-3.26 (m, 4H), 2.42 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
本明細書に記載される方法によって調製される、本発明のさらなる実施例の化合物が表E11に提供される。
#絶対立体化学は恣意的に帰属。
*絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
*絶対立体化学は、(S)-絶対立体化学が確認され、強力な方のエナンチオマーであることが観察された、実施例18異性体Bの得られたタンパク質のX線結晶構造に基づいて帰属を行った。
実施例A.PARP7の阻害に関する酵素アッセイ
TIPARP活性部位に結合するビオチン化プローブであるプローブAの置き換えを、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)アッセイを用いて測定した。各試験化合物の20nLの用量応答曲線を、Mosquito(TTP Labtech)を用いて黒色の384ウェルポリスチレン製ProxiPlate(Perkin Elmer)にスポットした。アッセイ緩衝液(20mMのHEPES(pH=8)、100mMのNaCl、0.1%ウシ血清アルブミン、2mMのDTT、及び0.002%Tween20)中、6μLのTIPARP及びプローブAを添加し、試験化合物と共に25℃で30分間インキュベートし、次いで、2μLのULight-抗6×His及びLANCE Eu-W1024標識ストレプトアビジン(Perkin Elmer)を添加することによって、反応を8μL体積で行った。TIPARP及びプローブAの最終濃度は、それぞれ6nM及び2nMであった。ULight-抗6×His及びLANCE Eu-W1024標識ストレプトアビジンの最終濃度は、それぞれ4nM及び0.25nMであった。反応物を25℃でさらに30分間インキュベートし、次いで、320nmの励起ならびに90μsの遅延での615nm及び665nMの発光を用いて、LANCE/DELFIAトップミラー(Perkin Elmer)を装着したEnvisionプレートリーダーで読み取った。各ウェルについて665/615nmの発光の比を算出して、各ウェルにおけるTIPARPとプローブAとの複合体の量を決定した。0.25%DMSOビヒクルの陰性対照または100μMの実施例190の陽性対照を含有する対照ウェルを使用して、下記に記載されるように阻害%を算出した。
式中、TRF化合物は、化合物で処理したウェルからのTR-FRET比であり、TRF最小は、実施例190で処理した陽性対照ウェルからのTR-FRET比であり、TRF最大は、DMSOで処理した陰性対照ウェルからのTR-FRET比である。
TIPARP活性部位に結合するビオチン化プローブであるプローブAの置き換えを、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)アッセイを用いて測定した。各試験化合物の20nLの用量応答曲線を、Mosquito(TTP Labtech)を用いて黒色の384ウェルポリスチレン製ProxiPlate(Perkin Elmer)にスポットした。アッセイ緩衝液(20mMのHEPES(pH=8)、100mMのNaCl、0.1%ウシ血清アルブミン、2mMのDTT、及び0.002%Tween20)中、6μLのTIPARP及びプローブAを添加し、試験化合物と共に25℃で30分間インキュベートし、次いで、2μLのULight-抗6×His及びLANCE Eu-W1024標識ストレプトアビジン(Perkin Elmer)を添加することによって、反応を8μL体積で行った。TIPARP及びプローブAの最終濃度は、それぞれ6nM及び2nMであった。ULight-抗6×His及びLANCE Eu-W1024標識ストレプトアビジンの最終濃度は、それぞれ4nM及び0.25nMであった。反応物を25℃でさらに30分間インキュベートし、次いで、320nmの励起ならびに90μsの遅延での615nm及び665nMの発光を用いて、LANCE/DELFIAトップミラー(Perkin Elmer)を装着したEnvisionプレートリーダーで読み取った。各ウェルについて665/615nmの発光の比を算出して、各ウェルにおけるTIPARPとプローブAとの複合体の量を決定した。0.25%DMSOビヒクルの陰性対照または100μMの実施例190の陽性対照を含有する対照ウェルを使用して、下記に記載されるように阻害%を算出した。
阻害%値を化合物濃度の関数としてプロットし、以下の4パラメータ当てはめを適用して、IC50値を導出した。
式中、最高及び最低は通常、浮動させられるが、3パラメータ当てはめにおいてそれぞれ100または0で固定してもよい。ヒル係数は通常、浮動させられるが、これもまた3パラメータ当てはめにおいて1で固定してもよい。Yは阻害%であり、Xは化合物濃度である。
プローブAの合成
ステップ1:5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール(40mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.8g、8.52mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-オールヒドロブロミド(4.27g、19.76mmol、1.00当量)、及びTEA(10mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、4.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+428.23。
エタノール(40mL)中の5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2.8g、8.52mmol、1.00当量)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-オールヒドロブロミド(4.27g、19.76mmol、1.00当量)、及びTEA(10mL)の溶液を60℃で1時間撹拌した。結果として得られた溶液を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、4.5gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+428.23。
ステップ2:tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4.5g、10.53mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(20g、64.28mmol、8.00当量)、炭酸カリウム(15g、108.53mmol、10.00当量)、及びDMF(50mL)の溶液を80℃で2日間撹拌した。結果として得られた溶液を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物(2g、31%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+611.15。
5-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(4.5g、10.53mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(20g、64.28mmol、8.00当量)、炭酸カリウム(15g、108.53mmol、10.00当量)、及びDMF(50mL)の溶液を80℃で2日間撹拌した。結果として得られた溶液を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物(2g、31%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+611.15。
ステップ3:5-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2g、3.27mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(5mL)、及びジオキサン(45mL)の溶液を25℃で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+511.28。
tert-ブチル4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2g、3.27mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(5mL)、及びジオキサン(45mL)の溶液を25℃で6時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、1gの表題化合物を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+511.28。
ステップ4:tert-ブチル2-[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-イル]アセテート
5-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、1.96mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-クロロアセテート(450mg、2.99mmol、3.00当量)、DIPEA(5mL)、及びジクロロメタン(10mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(540mg、44%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+625.20。
5-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)-2-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(1g、1.96mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-クロロアセテート(450mg、2.99mmol、3.00当量)、DIPEA(5mL)、及びジクロロメタン(10mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(540mg、44%)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+625.20。
ステップ5:2-[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-イル]塩酸塩
tert-ブチル2-[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-イル]アセテート(540mg、0.86mmol、1.00当量)及びジオキサン/HCl(8mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、200mg(53%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+439.31。
tert-ブチル2-[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-イル]アセテート(540mg、0.86mmol、1.00当量)及びジオキサン/HCl(8mL)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、200mg(53%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+439.31。
ステップ6:tert-ブチルN-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド]ヘキシル)カルバメート
DMF(15mL)中の5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタン酸(試薬は、Beijing Dragon Rui Trading Companyから購入した、976mg、3.99mmol、1.00当量)、DIPEA(1.55g、11.99mmol、3.00当量)、HATU(1.82g、4.79mmol、1.20当量)、tert-ブチルN-(6-アミノヘキシル)カルバメート(864mg、3.99mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。固体を濾過によって収集して、1.5g(85%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+443.26。
DMF(15mL)中の5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタン酸(試薬は、Beijing Dragon Rui Trading Companyから購入した、976mg、3.99mmol、1.00当量)、DIPEA(1.55g、11.99mmol、3.00当量)、HATU(1.82g、4.79mmol、1.20当量)、tert-ブチルN-(6-アミノヘキシル)カルバメート(864mg、3.99mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を50mLの水の添加によって反応停止処理した。固体を濾過によって収集して、1.5g(85%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+443.26。
ステップ7:5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]-N-(6-アミノヘキシル)ペンタンアミド塩酸塩
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチルN-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド]ヘキシル)カルバメート(800mg、1.81mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、600mg(88%)の表題化合物を灰色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+343.21。
塩化水素/ジオキサン(20mL)中のtert-ブチルN-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド]ヘキシル)カルバメート(800mg、1.81mmol、1.00当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、600mg(88%)の表題化合物を灰色の粗油として得た。LCMS:[M+H]+343.21。
ステップ8:5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]-N-(6-[2-[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-イル]アセトアミド]ヘキシル)ペンタンアミド
DMF(3mL)中の2-[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-イル]塩酸塩(175mg、0.40mmol、1.00当量)、DIPEA(258mg、2.00mmol、5.00当量)、HATU(228mg、0.60mmol、1.50当量)、5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]-N-(6-アミノヘキシル)ペンタンアミド塩酸塩(228mg、0.60mmol、1.50当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(118.3mg、39%)として得た。LCMS:[M+H]+763.35。
DMF(3mL)中の2-[4-([2-[6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ)ピペリジン-1-イル]塩酸塩(175mg、0.40mmol、1.00当量)、DIPEA(258mg、2.00mmol、5.00当量)、HATU(228mg、0.60mmol、1.50当量)、5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]-N-(6-アミノヘキシル)ペンタンアミド塩酸塩(228mg、0.60mmol、1.50当量)の溶液を25℃で4時間撹拌した。粗生成物をH2O/CH3CNで溶出するC18逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(118.3mg、39%)として得た。LCMS:[M+H]+763.35。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.82 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 11.8, 9.4, 3.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 4H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.57 - 1.20 (m, 13H)。
実施例の化合物のIC50データが、表A-1で下記に提供される(「+」は、<0.1μMであり、「++」は、≧0.1μM<1μMであり、「+++」は、≧1μM)である。
表A-1.実施例の化合物のIC50データ
表A-1.実施例の化合物のIC50データ
実施例B:種々のがん種におけるPARP7増幅
図1A及び図1Bは、がんにおいてPARP7増幅が生じ、その頻度が肺、食道、卵巣、子宮頸、及び頭頸部(上部気道消化器)で最も高いことを例示する。図1Aは、TCGAによる原発腫瘍試料にわたるPARP7増幅を示す。ここでの結果は、全体的または部分的に、TCGA Research Network(https://www.cancer.gov/tcga)によって生成された一般公開データに基づく。The Cancer Genome Atlasプログラムは、33のがん種に及ぶ11,000個超の原発がん試料及びマッチさせた正常試料からがん試料を収集し、特性評価し、分析した。PARP7遺伝子は、扁平上皮組織学のがんにおいて高頻度で増幅する領域の第3番染色体(3q25)上に位置する(Gao et al.2013,Cerami et al.2012)。また、Gao et al.,Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal.Sci.Signal.6,pl1(2013)、及びCerami et al.,The cBio Cancer Genomics Portal:An Open Platform for Exploring Multidimensional Cancer Genomics Data.Cancer Discov 2,401-4(2012)も参照されたい。
図1A及び図1Bは、がんにおいてPARP7増幅が生じ、その頻度が肺、食道、卵巣、子宮頸、及び頭頸部(上部気道消化器)で最も高いことを例示する。図1Aは、TCGAによる原発腫瘍試料にわたるPARP7増幅を示す。ここでの結果は、全体的または部分的に、TCGA Research Network(https://www.cancer.gov/tcga)によって生成された一般公開データに基づく。The Cancer Genome Atlasプログラムは、33のがん種に及ぶ11,000個超の原発がん試料及びマッチさせた正常試料からがん試料を収集し、特性評価し、分析した。PARP7遺伝子は、扁平上皮組織学のがんにおいて高頻度で増幅する領域の第3番染色体(3q25)上に位置する(Gao et al.2013,Cerami et al.2012)。また、Gao et al.,Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal.Sci.Signal.6,pl1(2013)、及びCerami et al.,The cBio Cancer Genomics Portal:An Open Platform for Exploring Multidimensional Cancer Genomics Data.Cancer Discov 2,401-4(2012)も参照されたい。
図1Bは、PARP7コピー数増幅が、TCGAによる肺扁平上皮腫瘍試料におけるPARP7 mRNA発現レベルの増加したレベルに対応することを示す。患者の試料には、二倍体の試料が198個、増幅増加>1が234個、増幅増加>2が92個含まれた。
実施例C:PARP7阻害剤での処理によるがん細胞成長の阻害
図2は、NCI-H1373肺癌細胞の成長の用量依存的減少を例示する。表A-2及び表A-3(下記)は、化合物18B及び化合物561による、がん細胞株のパネルにおいて50%成長阻害(GI50)を引き起こす濃度を表す。細胞を、ウシ胎仔血清含有培地中、事前に指定された密度で384ウェルプレートにプレートした。24時間後、細胞を化合物またはビヒクル(DMSO)で処理し、ゼロ日目のプレートを分析のために収集した。試験化合物プレートを72時間(表A-2)または144時間(表A-3)連続的にインキュベートし、細胞成長を、発光細胞生存率アッセイ(CellTiter-Glo、Promega)を用いて評定した。GI50は、ゼロ時間(処理時)での細胞数に対して補正し、データをビヒクル処理細胞に対する成長パーセントとしてプロットすることによって決定した。
図2は、NCI-H1373肺癌細胞の成長の用量依存的減少を例示する。表A-2及び表A-3(下記)は、化合物18B及び化合物561による、がん細胞株のパネルにおいて50%成長阻害(GI50)を引き起こす濃度を表す。細胞を、ウシ胎仔血清含有培地中、事前に指定された密度で384ウェルプレートにプレートした。24時間後、細胞を化合物またはビヒクル(DMSO)で処理し、ゼロ日目のプレートを分析のために収集した。試験化合物プレートを72時間(表A-2)または144時間(表A-3)連続的にインキュベートし、細胞成長を、発光細胞生存率アッセイ(CellTiter-Glo、Promega)を用いて評定した。GI50は、ゼロ時間(処理時)での細胞数に対して補正し、データをビヒクル処理細胞に対する成長パーセントとしてプロットすることによって決定した。
実施例の化合物のGI50データが、表A-2で下記に提供される(「+」は、<0.1μMであり、「++」は、≧0.1μMかつ<1μMであり、「+++」は、≧1μM)である。
表A-2:異なるがん細胞株における成長阻害
NT:試験せず。
表A-3:化合物561による異なるがん細胞株における成長阻害。
表A-2:異なるがん細胞株における成長阻害
NT:試験せず。
表A-3:化合物561による異なるがん細胞株における成長阻害。
実施例D:PARP7阻害剤での処理によるインターフェロンベータレベルの誘導
図3は、STINGアゴニストであるDMXAAの存在下での、CT26マウス結腸癌細胞及びRAW264.7マウスマクロファージにおけるPARP7阻害剤によるインターフェロンベータ(IFN-β)レベルの誘導を例示する。CT26細胞を96ウェルプレートにプレートし、一晩接着させた。細胞をPARP7阻害剤の用量漸増及び50μg/mLのDMXAAにより24時間共処理し、上清を採取し、キットの指示に従ってELISA(Invivogen、luex-mifnb)により直ちにプロセスした。アッセイの検出限界は標準曲線の最低濃度の2倍により定義した(LOD=16pg/mL)。IFN-β濃度は標準曲線から補間し、GraphPad Prismにおいて4パラメータ(可変傾斜)当てはめを用いて非線形回帰分析を行った。
図3は、STINGアゴニストであるDMXAAの存在下での、CT26マウス結腸癌細胞及びRAW264.7マウスマクロファージにおけるPARP7阻害剤によるインターフェロンベータ(IFN-β)レベルの誘導を例示する。CT26細胞を96ウェルプレートにプレートし、一晩接着させた。細胞をPARP7阻害剤の用量漸増及び50μg/mLのDMXAAにより24時間共処理し、上清を採取し、キットの指示に従ってELISA(Invivogen、luex-mifnb)により直ちにプロセスした。アッセイの検出限界は標準曲線の最低濃度の2倍により定義した(LOD=16pg/mL)。IFN-β濃度は標準曲線から補間し、GraphPad Prismにおいて4パラメータ(可変傾斜)当てはめを用いて非線形回帰分析を行った。
実施例E:PARP7阻害剤での処理によるSTAT1リン酸化の誘導
図4は、CT26マウス結腸癌細胞及びRAW264.7マウスマクロファージにおけるPARP7阻害剤によるSTAT1リン酸化の誘導を例示する。CT26細胞を6ウェルディッシュにプレートし、一晩接着させた。細胞をPARP7阻害剤(最高用量5μM、1:3段階希釈)またはインターフェロンベータ(10ng/mL)で24時間処理してから、HALTプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Thermo、78444)を含むRIPA溶解緩衝液(Millipore、20-188)中で氷上に剥離することによって採取した。1:1000希釈した一次抗体(Cell Signaling Technologies、9167、9172、及び5174)を用いて、溶解物(30μg)をウェスタン免疫ブロット法に供した。TBSTで洗浄した後、ブロットを、ブロッキング緩衝液中で1:15,000に希釈した二次抗体(Licor、926-32211)と共にインキュベートし、その後、Licor Odyssey CLxイメージャを用いて走査した。
図4は、CT26マウス結腸癌細胞及びRAW264.7マウスマクロファージにおけるPARP7阻害剤によるSTAT1リン酸化の誘導を例示する。CT26細胞を6ウェルディッシュにプレートし、一晩接着させた。細胞をPARP7阻害剤(最高用量5μM、1:3段階希釈)またはインターフェロンベータ(10ng/mL)で24時間処理してから、HALTプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Thermo、78444)を含むRIPA溶解緩衝液(Millipore、20-188)中で氷上に剥離することによって採取した。1:1000希釈した一次抗体(Cell Signaling Technologies、9167、9172、及び5174)を用いて、溶解物(30μg)をウェスタン免疫ブロット法に供した。TBSTで洗浄した後、ブロットを、ブロッキング緩衝液中で1:15,000に希釈した二次抗体(Licor、926-32211)と共にインキュベートし、その後、Licor Odyssey CLxイメージャを用いて走査した。
実施例F:PARP7阻害剤の存在下でのCT26細胞の増殖
図5は、PARP7阻害剤がインビトロでCT26細胞における増殖を阻害しないことを例示する。CT26細胞を384ウェルプレートにプレートし、化合物18Bで処理する前に数時間接着させた。細胞を化合物と共に4日間インキュベートしてから、CellTiter-Glo試薬(Promega)でプロセスした。発光をPerkin Elmer Envisionで測定し、ビヒクル(DMSO)平均を0%阻害として用いて阻害パーセントを算出した。GraphPad Prismにおいて4パラメータ(可変傾斜)当てはめを用いて非線形回帰分析を行った。
図5は、PARP7阻害剤がインビトロでCT26細胞における増殖を阻害しないことを例示する。CT26細胞を384ウェルプレートにプレートし、化合物18Bで処理する前に数時間接着させた。細胞を化合物と共に4日間インキュベートしてから、CellTiter-Glo試薬(Promega)でプロセスした。発光をPerkin Elmer Envisionで測定し、ビヒクル(DMSO)平均を0%阻害として用いて阻害パーセントを算出した。GraphPad Prismにおいて4パラメータ(可変傾斜)当てはめを用いて非線形回帰分析を行った。
実施例G:PARP7阻害剤での処置による腫瘍成長の阻害
図6Aは、PARP7阻害剤がマウス同系モデルCT26において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。図6Bは、PARP7阻害剤がマウス同系モデル4T1において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。CT26研究では、腫瘍を発達させるためにBALB/cマウスの右脇腹にCT26細胞を皮下接種した。腫瘍接種から4日後、40~55mm3の範囲の腫瘍サイズ(平均腫瘍サイズ47mm3)を有する36匹のマウスを選択し、層別無作為化法を用いて、それらの腫瘍体積に基づいて各群12匹のマウスとして3つの群に割り付けた。無作為化の翌日から処置を開始し(無作為化日を0日目と定義した)、それぞれ、ビヒクル(0.5%メチルセルロース+0.2%Tween 80)、化合物98(500mg/kg、SC、QD×21日間)、化合物93A(100mg/kg、SC、BID×21日間)で処置した。処置の間、腫瘍サイズを週3回測定した。研究全体は21日目に終結した。
図6Aは、PARP7阻害剤がマウス同系モデルCT26において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。図6Bは、PARP7阻害剤がマウス同系モデル4T1において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。CT26研究では、腫瘍を発達させるためにBALB/cマウスの右脇腹にCT26細胞を皮下接種した。腫瘍接種から4日後、40~55mm3の範囲の腫瘍サイズ(平均腫瘍サイズ47mm3)を有する36匹のマウスを選択し、層別無作為化法を用いて、それらの腫瘍体積に基づいて各群12匹のマウスとして3つの群に割り付けた。無作為化の翌日から処置を開始し(無作為化日を0日目と定義した)、それぞれ、ビヒクル(0.5%メチルセルロース+0.2%Tween 80)、化合物98(500mg/kg、SC、QD×21日間)、化合物93A(100mg/kg、SC、BID×21日間)で処置した。処置の間、腫瘍サイズを週3回測定した。研究全体は21日目に終結した。
4T1研究では、腫瘍を発達させるために雌性BALB/cマウスの乳腺脂肪体に4T1-luc2-1A4細胞を同所性に接種した。腫瘍接種から8日後、63~88mm3の範囲の腫瘍サイズ(平均腫瘍サイズ67mm3)を有する45匹のマウスを選択し、層別無作為化法を用いて、それらの腫瘍体積に基づいて各群15匹のマウスとして3つの群に割り付けた。無作為化の翌日から処置を開始し(無作為化日をD0と定義した)、それぞれ、ビヒクル(0.5%メチルセルロース+0.2%Tween 80)、化合物98(500mg/kg、SC、QD×21日間)、化合物93A(100mg/kg、SC、BID×21日間)で処置した。処置の間、腫瘍サイズを週3回測定した。研究全体はD20に終結した。
両研究についての平均腫瘍体積及びSEMがプロットされる。各処置群をビヒクル対照と比較した、対応のない両側t検定を用いて算出した統計学的有意性が、アスタリスクにより示される。動物死亡が20%未満の群に対して統計を行った(CT26ではD21、4T1ではD17)。
実施例H:PARP7阻害剤での経口投薬による腫瘍成長の阻害
腫瘍成長に対する化合物561の効果をヒトNCI-H1373肺癌異種移植片及びマウスCT26結腸癌同系モデルにおいて研究した。
腫瘍成長に対する化合物561の効果をヒトNCI-H1373肺癌異種移植片及びマウスCT26結腸癌同系モデルにおいて研究した。
NCI-H1373研究では、腫瘍を発達させるためにSCIDマウスの右脇腹にNCI-H1373細胞を皮下接種した。5日間の腫瘍成長後、89~148mm3の腫瘍を有するマウスを、平均腫瘍体積121mm3で処置群に無作為化した。無作為化の翌日から処置を開始し(無作為化日を0日目と定義した)、強制経口投与によって、ビヒクル(50%Labrasol)または化合物561(62.5、125、250、及び500mg/kg)で1日1回28日間処置した。腫瘍体積を手動カリパスによって2~3日毎に決定した。平均腫瘍体積及びSEMがプロットされる。QD:1日1回;PO:経口投与で。処置群をビヒクル対照と比較した、統計学的有意性は、二元配置分散分析、続いてBonferroni事後検定を用いて算出される(****P<0.0001)。図7Aは、PARP7阻害剤である化合物561の1日1回投与が、ヒトNCI-H1373肺癌異種移植片において腫瘍成長を有意に低減することを例示する。マウスNCI-H1373ヒト肺癌細胞モデルにおいて、1日1回28日間投与された62.5~500mg/kgの用量での化合物561は、全ての用量レベルで完全な腫瘍退縮を引き起こした。
CT26研究では、腫瘍を発達させるためにBALB/cマウスの右脇腹にCT26細胞を皮下接種した。5日間の細胞接種後、36~79mm3の腫瘍を有するマウスを、平均腫瘍体積54mm3で処置群に無作為化した。無作為化の翌日から処置を開始し(無作為化日を0日目と定義した)、強制経口投与または皮下注射によって、ビヒクル(25または50%Labrasol)または化合物561により125~500mg/kgの範囲の用量でBID(1日2回、12時間毎)、または500mg/kgでQD(1日1回)、21日間処置した。腫瘍体積を手動カリパスによって2~3日毎に決定した。平均腫瘍体積及びSEMがプロットされる。BID:1日2回;PO:経口投与で;QD:1日1回;SC:皮下投与で。QD群におけるビヒクル及び化合物561、500mg/kgの最初の2回の用量は、皮下注射によって送達した。ビヒクル群において10匹のマウスのうち少なくとも8匹が残っていたとき(16日目)、腫瘍成長阻害(TGI)に関する統計分析を行った。処置群をビヒクル対照と比較した、統計学的有意性は、二元配置分散分析、続いてBonferroni事後検定を用いて算出される(****P<0.0001)。図7Bは、PARP7阻害剤である化合物561の1日1回または2回投与が、マウスCT26結腸癌同系モデルにおいて腫瘍成長を有意に低減することを例示する。
上述の説明から、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかとなろう。かかる修正形態もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
Claims (86)
- 式Iの化合物、
Xが、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3、エチル、シクロプロピル、SCH3、またはイソプロピルであり、
Aが、式(A-1)を有する基であり、
Y2がNRY、OまたはSであり;
Y3がC(=O)またはS(=O)2であり、各RYが独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
Lが、C1-3アルキレン、O、S、NRY、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRY、S(=O)、S(=O)NRY、またはNRYC(=O)NRYであり、
Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2RbまたはS(O)2NRcRdであり、Zの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換され、
CyZが、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、前記アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
環Dが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式4~10員ヘテロシクロアルキル基であり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12が、各々独立して、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、前記R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されるか、
あるいはR1及びR3が、それらが結合した炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR3及びR5が、それらが結合した炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR7及びR9が、それらが結合した炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR9及びR11が、それらが結合した炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはR5及びR7が、それらが結合した炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいはR1及びR3が一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR3及びR5が一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR7及びR9が一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9及びR11が一緒に、それらが結合した炭素原子の間に二重結合を形成するか、
あるいはR9、R10、R11、及びR12が一緒に、それらが結合した炭素原子の間に三重結合を形成し、
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、前記Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されるか、
あるいはRc及びRdが、それらが結合したN原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc1及びRd2が、それらが結合したN原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc2及びRd2が、それらが結合したN原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいはRc3及びRd3が、それらが結合したN原子と一緒に、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7C(O)ORa7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、及びS(O)2NRc7Rd7から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
Ra7、Rb7、Rc7、及びRd7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが、各々任意選択で、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各Re、Re1、Re2、Re3、及びRe7が独立して、H、C1-4アルキル、及びCNから選択され、
aが、0または1であり、
mが、0または1であり、
nが、0または1であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1であり、
rが、0または1であり、
いずれの前述のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、O、N、及びSから独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み、
いずれの前述のヘテロシクロアルキル基の1つまたは複数の環形成CまたはN原子も任意選択で、オキソ(=O)基と置換される、化合物であるが;ただし、
- Lが、NRYまたはOである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Xが、CF3、CH3、CN、Cl、またはBrである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y1が、NRYまたはOである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y1が、NRYである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y1が、Oである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y2が、NRYまたはOである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y2が、Oである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y3が、C(=O)である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RYが、C1-4アルキルである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RYが、メチルである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RYが、Hである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Zが、H、CyZ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、及びNRcC(O)Rbであり、Zの前記C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルが、各々任意選択で、CyZ、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、及びNRcC(O)Rbから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換される、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Zが、CyZである、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyZが、5~10員ヘテロアリール及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基と置換され、前記アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyZが、CN、CF3、またはClと任意選択で置換される、5~10員ヘテロアリールである、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyZが、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、またはNRc1Rd1と任意選択で置換される、5~10員ヘテロアリールであり、ここで、C1-6アルキルが任意選択で、CNまたはNRc1Rd1で置換される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyZが、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々が任意選択で、CN、CF3、またはClと置換される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 環Dが、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2から独立して選択される1、2、または3つの基で任意選択で置換される、単環式または多環式4~10員ヘテロシクロアルキル基であり、前記C1-6アルキルが任意選択で、ハロ、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、NRc2Rd2、及びNRc2C(O)Rb2から独立して選択される1、2、または3つの基で置換される、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 環Dが、単環式4~10員ヘテロシクロアルキル基である、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 環Dが、ピペラジニルである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 環Dが、ピペラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イルである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、または4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、5~10員ヘテロアリール-C1-4アルキル、または4~10員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、C1-6アルキルである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、ORa3で任意選択で置換されるC1-6アルキルである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、Hである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、ORa3である、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、Hである、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、Hである、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~42のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が、Hである、請求項1~42のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、Hである、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、フェニル、フェニルメチル、またはピリジニルである、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~49のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、Hである、請求項1~49のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~49のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、C1-6アルキルである、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、メチルである、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R8が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~54のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R8が、Hである、請求項1~54のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R9が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R9が、Hである、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R10が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R10が、Hである、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R11が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~60のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R11が、Hである、請求項1~60のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R12が、H、ハロ、ORa3、C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルであり、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール、またはC6-10アリール-C1-4アルキルが任意選択で、ORa3またはNRc3Rd3で置換される、請求項1~62のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R12が、Hである、請求項1~62のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3及びR5が、それらが結合した炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々が任意選択で、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、請求項1、6~37、43、44および50~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3及びR5が、それらが結合した炭素原子と一緒に、C5-10シクロアルキル環または5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1、6~37、43、44および50~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3及びR5が、それらが結合した炭素原子と一緒に、テトラヒドロフラニル環を形成する、請求項1、6~37、43、44および50~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3及びR5が、それらが結合した炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する、請求項1、6~37、43、44および50~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5及びR7が、それらが結合した炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で任意選択で置換される、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1~44、50、51および55~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5及びR7が、それらが結合した炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、5~10員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1~44、50、51および55~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5及びR7が、それらが結合した炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、請求項1~44、50、51および55~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5及びR7が、それらが結合した炭素原子と一緒に、かつY2と一緒に、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、またはピロリジニル環を形成する、請求項1~44、50、51および55~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- mが1である、請求項1および6~72のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- nが0である、請求項1および6~73のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- pが1である、請求項1および6~74のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- qが0である、請求項1および6~75のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- rが1である、請求項1および6~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- aが0である、請求項1および6~77のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1~82のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- PARP7の活性を阻害するための、請求項83に記載の医薬組成物。
- がんを治療するための、請求項83に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、乳癌、中枢神経系の癌、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部癌(上部気道消化器癌)、尿路癌、または結腸癌である、請求項85に記載の医薬組成物。
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