JP2009538896A - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）インヒビターとしてのピリジノン及びピリダジノン誘導体 - Google Patents

ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）インヒビターとしてのピリジノン及びピリダジノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターであり、従って、癌、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血症状、脳卒中、腎不全、心臓血管系疾患、心臓血管系疾患以外の血管系疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜傷害、皮膚老化及びＵＶ−誘発性皮膚傷害の処置に、また癌処置のための化学的−又は放射線増感剤として有用な式：
【化１】
Figure 2009538896

で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩若しくは互変異性体に関する。

Description

本発明は、これまでポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られていた、酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターであるピリジノン及びピリダジノン誘導体に関する。本発明化合物は、ＤＮＡ−修復経路に特異的な欠陥をもつ腫瘍の単一治療剤として、及び抗癌剤及び放射線療法などのある種のＤＮＡ−傷害剤の増強剤として有用である。さらに、本発明化合物は、細胞壊死（脳卒中及び心筋梗塞において）の減少、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染の治療及び化学療法の毒性に対する防御に有用である。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含む１８種のタンパク質のスーパーファミリーを構成する（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（２００４）２６：１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ボールトＰＡＲＰ及びＴｉＰＡＲＰである。ＰＡＲＰ−１は、基礎となるメンバーであり、３つの主要ドメイン、すなわち、２つの亜鉛フィンガーを含むアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ−結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメインから構成される。
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミドとＡＤＰ−リボースに切断して、標的タンパク質、例えば、トポイソメラーゼ、ヒストン及びＰＡＲＰそれ自体に、長鎖分枝のＡＤＰ−リボースポリメラーゼを形成する核及び細胞質内酵素である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８）２４５：１−１０）。
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、数種の生物学的過程、例えば、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能及びゲノム安定性に関わっているとされてきた。
ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の触媒活性は、ＤＮＡ鎖の切断により直ちに刺激されることが示されている（参照：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：２５−３３）。ＤＮＡの損傷に呼応して、ＰＡＲＰ−１は一本鎖及び二本鎖ＤＮＡニックに結合する。正常な生理的条件下、ＰＡＲＰの活性は最小であるが、ＤＮＡの損傷により、５００倍までのＰＡＲＰ活性の即応活性化が生じる。ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２は、共にニックセンサーとして作用してＤＮＡ鎖の分断を検出し、迅速にシグナルを伝達して転写を停止させ、傷害部位でのＤＮＡ修復に必要な酵素を供給する。癌治療に向けた放射線療法及び多くの化学療法は、遺伝子損傷を誘発することにより作用するため、ＰＡＲＰインヒビターは、癌処置の化学的−及び放射線増感剤として有用である。ＰＡＲＰインヒビターは、放射線増感低酸素腫瘍細胞に有効であると報告されている（ＵＳ５，０３２，６１７；ＵＳ５，２１５，７３８及びＵＳ５，０４１，６５３）。
ＰＡＲＰの生物学的作用の殆どは、標的タンパク質の性質と機能に影響を与えるポリ（ＡＤＰ−リボシル）化プロセスに；また、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化タンパク質から切断された場合に、識別可能な細胞性作用を生じるＰＡＲオリゴマーに；また、機能的複合体を形成するＰＡＲＰと核タンパク質との物理的会合に；さらに、その基質ＮＡＤ＋の細胞レベルの低下に；関係している（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２００５）４：４２１−４４０）。
ＤＮＡ修復に関わることの外に、ＰＡＲＰはまた細胞死のメディエーターとしても作用してもよい。虚血及び再潅流傷害などの病理学的症状におけるその過剰な活性化は、細胞間ＮＡＤ＋の実質的な欠乏を生じ、それがいくつかのＮＡＤ＋依存性代謝経路を損ない、結果として細胞死に至らしめる（参照：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：４４−５９）。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤ＋レベルは有意に減少する。過剰なＰＡＲＰ活性化は、大量のＤＮＡ傷害を受けた細胞中のＮＡＤ＋の深刻な欠乏に導く。ポリ（ＡＤＰ−リボース）はそれが形成されると、構成的に活性なポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）により急速に分解されるので、このポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は、結果として急速な代謝回転速度を生じる。ＰＡＲＰ及びＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースに変換するサイクルを形成し、１滴のＮＡＤ＋とＡＴＰを正常レベルの２０％未満までとする。このようなシナリオは、酸素の不足がすでに劇的に細胞エネルギーの生成を損なってしまった虚血の際に有害である。引き続く再潅流のフリーラジカルの産生は、組織傷害の主要原因であると思われる。虚血及び再潅流に際しての多くの器官に典型的なＡＴＰ滴の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝回転によるＮＡＤ＋の欠乏につながるようである。従って、ＰＡＲＰの阻害は、細胞エネルギーレベルを保持し、それによって損傷後の虚血組織の生存を増強すると期待される。従って、ＰＡＲＰのインヒビターである化合物は、ＰＡＲＰ介在細胞死、例えば、発作、傷害及びパーキンソン病などの神経性症状から生じる症状の処置に有用である。
ＰＡＲＰインヒビターは、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損腫瘍の特異的死滅に有用であると示されてきた（Ｎａｔｕｒｅ（２００５）４３４：９１３−９１６及び９１７−９２１；及びＣａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ（２００５）４：９３４−９３６）。
ＰＡＲＰインヒビターは、ＡＴＭ、ＤＮＡ＿ＰＫ又はＫＵ８０に欠陥をもつ細胞の死滅に選択的であることが示されてきた（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）３４：１６８５−１６９１）。
ＰＡＲＰインヒビターは、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金化合物を含む抗癌剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：２５−３３）の有効性を増強することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３）３３：１５７−１６２及びＭｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ（２００３）２：３７１−３８２）。ＰＡＲＰインヒビターは、イリノテカン及びトポテカンなどのトポイソメラーゼＩインヒビターの抗腫瘍活性を増強することが示されており（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ（２００３）２：３７１−３８２；及びＣｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０００）６：２８６０−２８６７）、また、これはインビボのモデルで示されてきた（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２００４）９６：５６−６７）。
ＰＡＲＰインヒビターは、テモゾロミド（ＴＭＺ）の細胞毒性及び抗増殖性作用に対する感受性を回復することが示されてきた（参照：Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２００２）９：１２８５−１３０１及びＭｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ Ｏｎｌｉｎｅ（２００４）１：１４４−１５０）。これは多くのインビトロモデル（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）７２：８４９−８５６；Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（１９９６）７４：１０３０−１０３６；Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９７）５２：２４９−２５８；Ｌｅｕｋｅｍｉａ（１９９９）１３：９０１−９０９；Ｇｌｉａ（２００２）４０：４４−５４；及びＣｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０００）６：２８６０−２８６７及び（２００４）１０：８８１−８８９）及びインビボモデル（Ｂｌｏｏｄ（２００２）９９：２２４１−２２４４；Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００３）９：５３７０−５３７９及びＪ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２００４）９６：５６−６７）で示されてきた。ＰＡＲＰインヒビターはまた、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）などの選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤が誘発する壊死出現を予防することが示されてきた（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：２５−３３）。
ＰＡＲＰインヒビターは、放射線増感剤として作用することが示されてきた。ＰＡＲＰインヒビターは、放射線増感（低酸素）腫瘍細胞において有効であり、また放射線治療後に、恐らく、ＤＮＡ鎖の切断が再結合するのを防止することにより、またいくつかのＤＮＡ傷害シグナル伝達経路に影響することにより、潜在的なＤＮＡの致死的傷害（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９８４）４９（Ｓｕｐｐｌ．ＶＩ）：３４−４２；及びＩｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｉ．（１９９９）７５：９１−１００）及び準致死的傷害（Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００４）１６（１）：２９−３９）から腫瘍細胞が回復するのを防止するのに有効であることが報告されてきた。
ＰＡＲＰインヒビターはまた、急性及び慢性の心筋疾患の治療に有用であることが示されてもきた（参照：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：３４−４３）。例えば、ＰＡＲＰインヒビターの単回注射は、ウサギの心臓又は骨格筋の虚血及び再潅流により惹起される梗塞のサイズを縮小させることが示されてきた。これらの研究においては、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与が、梗塞の１分前又は再潅流の１分前いずれにおいても、心臓の梗塞サイズを同様に縮小させた（３２〜４２％）が、一方、１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）（別のＰＡＲＰインヒビター）は、梗塞サイズを同程度（３８〜４８％）まで縮小させた。これらの結果は、ＰＡＲＰインヒビターがこれまでの虚血心臓又は骨格筋組織の再潅流傷害を救出し得るであろうという考えを理に適ったものとする（ＰＮＡＳ（１９９７）９４：６７９−６８３）。同様の知見がブタ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３５９：１４３−１５０及びＡｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．（２００２）７３：５７５−５８１）及びイヌ（Ｓｈｏｃｋ．（２００４）２１：４２６−３２）においても報告されてきた。
ＰＡＲＰインヒビターは、特定の血管疾患、敗血症ショック、虚血性傷害及び神経毒性処置のために有用であると示されてきた（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８９）１０１４：１−７；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９７）１００：７２３−７３５）。ＤＮＡの鎖切断に導く酸素ラジカルＤＮＡ傷害は、引き続きＰＡＲＰにより認識されるが、ＰＡＲＰインヒビターの研究が示すように、かかる疾患状態に主として寄与するファクターである（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．（１９９４）３９：３８−４６及びＰＮＡＳ（１９９６）９３：４６８８−４６９２）。ＰＡＲＰはまた、出血性ショックの病因にも役割を果たしていることが示されてきた（ＰＮＡＳ（２０００）９７：１０２０３−１０２０８）。
ＰＡＲＰインヒビターは、炎症性疾患の治療に有用であると示されてきた（参照：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：７２−８２及び８３−９２）。
また、哺乳動物細胞の効率的なレトロウイルス感染が、ＰＡＲＰ活性を阻害することによりブロックされるということも示されてきた。組換えレトロウイルスベクター感染のかかる阻害は、種々の異なる細胞型において起こることが示されてきた（Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，（１９９６）７０（６）：３９９２−４０００）。従って、ＰＡＲＰのインヒビターは、抗ウイルス治療及び癌の処置に使用するために開発されてきた（ＷＯ９１／１８５９１）。
インビトロ及びインビボの実験は、ＰＡＲＰインヒビターがＩ型糖尿病及び糖尿病合併症などの自己免疫疾患の治療又は予防に使用し得ることを示してきた（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：６０−７１）。
ＰＡＲＰの阻害は、ヒト線維芽細胞の加齢の特徴の発現を遅延させると推測されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９９４）２０１（２）：６６５−６７２及びＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：９３−９９）。これは、ＰＡＲＰがテロメア機能の制御で果たしている役割に関係している可能性がある（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ．，（１９９９）２３（１）：７６−８０）。
現在までの広範な大多数のＰＡＲＰインヒビターは、該酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋に関して競合的インヒビターとして振舞う（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００４）１４：１５３１−１５５１）。ベンズアミドなどのニコチンアミドの構造的類似体及び誘導体は、ＰＡＲＰインヒビターとして検討すべき最初の化合物中のものであった。しかし、これらの分子は、阻害活性が弱く、またＰＡＲＰ阻害に無関係の他の作用を有する。従って、ＰＡＲＰ酵素の強力なインヒビターを提供する必要がある。
ＵＳ２００５／０２３４２３６はピリダジノン類の合成法について記載し、ＷＯ２００４／０８５４０６は逆転写酵素インヒビターとしてのベンジル−ピリダジノン類について記載し、またＥＰ０８１０２１８はＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸＩＩインヒビターとしてのベンジル−ピリダジノン類について記載している。
この度、驚くべきことに、本発明のピリジノン及びピリダジノン誘導体が、ＰＡＲＰの活性を高いレベルで阻害することが見出された。
本発明化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害に有用である。それらは特にＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２のインヒビターとして有用である。本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａは０又は１であり；
ｂは０、１、２又は３であり；
ｃは０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
ｆは０又は１であり；
ｇは０又は１であり；
ｈは０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｉは０又は１であり；
ｊは０又は１であり；
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｃ６−１０アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、それがＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員の不飽和へテロ環、又は１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む６員の不飽和へテロ環であり；
ＺはＣ又はＳＯであり；
各Ｒ１は独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；
各Ｒ２は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり：
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ又は以下の環であり；該環は、Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の不飽和、部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
各Ａは独立して、直接結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）ｒであり；
各ｑは独立して、０、１、２、３、又は４であり；
ｒは０、１又は２であり；
各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ又は以下の環であり；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個の原子を含む５員、６員又は７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＲ８から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
各Ｒ８は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ又は以下の環であり；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；又は１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環であり；これらの環のいずれもがハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アリール又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用であって、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防のための医薬の製造における前記使用を提供する。
また、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防方法をも提供し、該方法は式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することからなる。
一実施態様において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状は、炎症性疾患；再潅流傷害；虚血性症状；脳卒中；慢性及び急性の腎不全；心臓血管系疾患以外の血管系疾患；心臓血管系疾患；糖尿病；癌、特に相同性遺伝子組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌、例えば、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失腫瘍；神経変性疾患；レトロウイルス感染；網膜傷害；皮膚老化；ＵＶ−誘発性皮膚傷害：及び早期老化である。
一実施態様において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状は、再潅流傷害；虚血性症状；脳卒中；慢性及び急性の腎不全；心臓血管系疾患以外の血管系疾患；心臓血管系疾患；糖尿病；癌、特に相同性遺伝子組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌、例えば、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失腫瘍；神経変性疾患；レトロウイルス感染；網膜傷害；皮膚老化；ＵＶ−誘発性皮膚傷害：及び早期老化から選択される。
上記実施態様のそれぞれの一実施態様において：
各Ｒ２は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ又は以下の環であり；該環は、Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５、６又は７員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和又は部分的飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＨ２）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい；
各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル又は以下の環であり；該環は、Ｃ６−１０アリール；１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５、６又は７員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＲ８から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい；
各Ｒ８は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；又は１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環である。
また、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記定義のとおりであるが；
ただし、
（ａ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＯリンカーを表し、Ｒ２がフルオロであり、ＸがＮであり、Ｙがフェニルである場合、Ｒ５はＣ６−１０アリール、５員のヘテロ芳香環、６員のヘテロ芳香環又は７〜１５員の不飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環から選択される、置換されていてもよい環ではなく；
（ｂ）ＸがＮであり、Ｙがフェニル、ナフチル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む９員若しくは１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環である場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル又は置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピロリルではなく；また
（ｃ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＣＯリンカーであり、ＸがＮであり、Ｙがフェニルである場合、Ｒ５は置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チエニル又はフリルではない］
で示される新規化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
一実施態様において：
（ａ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＯリンカーを表し、Ｒ２がフルオロであり、ＸがＮであり、Ｙがフェニルである場合、Ｒ５はＣ６−１０アリール、５員のヘテロ芳香環、６員のヘテロ芳香環又は７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環から選択される、置換されていてもよい環ではなく；
（ｂ）ＸがＮであり、Ｙがフェニル、ナフチル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む９員若しくは１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環である場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル又は置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピロリルではなく；また
（ｃ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＣＯリンカーを表し、ＸがＮであり、Ｙがフェニルである場合、Ｒ５は置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チエニル又はフリルではない。
一実施態様において、ａ及びｊの合計は１又は２である。
一実施態様において、ｂは０又は１である。別の実施態様において、ｂは１である。
一実施態様において、ｃは０である。
一実施態様において、ｄは１である。
一実施態様において、ｅは０である。
一実施態様において、ｆは０である。
一実施態様において、ｇは０である。
一実施態様において、ｈは０である。
一実施態様において、ｉは０である。
一実施態様において、ｊは０である。別の実施態様において、ｊは１である。
一実施態様において、ＸはＮである。別の実施態様において、ＸはＣＨである。
一実施態様において、Ｙはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチエニルである。
別の実施態様において、ＹはＣ６−１０アリールである。
特定のＹ基はフェニルである。
一実施態様において、Ｒ１はフルオロＣ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。別の実施態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
特定のＲ１基はエチルである。さらに、特定のＲ１基は、メチル及びイソプロピルである。
一実施態様において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである。
別の実施態様において、Ｒ２はフルオロＣ１−３アルキル又はハロゲンである。
別の実施態様において、Ｒ２はハロゲン、例えば、フッ素又は塩素である。
特定のＲ２基はフッ素である。さらに特定のＲ２基は、ジメチルアミノ、イソプロポキシ及びメトキシである。
一実施態様において、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ又は以下の環であり；該環は、１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；又は１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５、６又は７員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＨ２）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ５は１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５又は６員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の不飽和、部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ５は１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５又は６員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ５は１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；又は１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５、６又は７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＨ２）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
一実施態様において、Ｒ５は、ジアゼパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、スピロベンゾフランピペリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロデカニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ジアザスピロノナニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロトリアゾロピリジニルであり、これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
一実施態様において、Ｒ５が環である場合、Ｒ５はＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６基から独立して選択される１、２又は３個によって置換されていてもよい。一実施態様において、Ｒ５が環である場合、Ｒ５は未置換又は一置換である。
一実施態様においてＲ６が環である場合、Ｒ６はＲ８から独立して選択される１、２又は３個の基によって置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｒ６が環である場合、Ｒ６は未置換、一置換又は二置換である。
一実施態様において、Ｒ８が環である場合、Ｒ８は１、２又は３個の独立に選択された基により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｒ８が環である場合、Ｒ８は未置換、一置換又は二置換である。
一実施態様において、Ｒ７は水素である。
一実施態様において、Ａは直接結合、Ｏ、ＣＯ又はＮＨである。
別の実施態様において、Ａは直接結合、ＣＯ又はＮＨである。別の実施態様において、Ａは直接結合又はカルボニルである。特定のＡ基はＣＯである。
一実施態様において、ｑは０、１又は２である。別の実施態様において、ｑは０である。
一実施態様において、Ｒ６はオキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（ジＣ１−６アルキル）アミノ又は以下の環であり；該環は、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、キナゾリニル、フェノキシ、フリル、ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロプロピル又はアゼチジニルであり；これらの環のいずれもがＲ８から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。
一実施態様において、Ｒ８はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、（Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル）アミノ又は以下の環であり；該環は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニルであり；これらの環のいずれもがハロゲン及びＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
特定のＲ８基は、メトキシ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、シアノ、メチルアミノ、プロピル、ジメチルアミノ、ベンジル、ベンゾキシカルボニル、フェニルアミノ、アミノ、ベンジルアミノ、（シクロプロピルメチル）アミノ、イソブチルアミノ、フルオロベンジル、メチルベンジル、ナフチルメチル及びエチルである。
一実施態様において、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは独立して、水素、メチル、フッ素又はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは水素である。
特定のＲ６基はメチルである。さらに具体的なＲ６基は、ピリミジニル、ピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルアミノ、ピラゾリル、クロロピリジニル、フェニル、ジメチルピラジニル、メトキシフェニル、テトラヒドロイソキノリニル、シクロペンチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、ジフルオロメチル、イソプロピル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、キナゾリニル、メチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロフェノキシ、シアノピリジニル、ジフルオロフェニル、フリル、メチルピロリジニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロプロピル、オキソ、ジフルオロアゼチジニル、（メチルアミノ）シクロペンチル、プロピルピロリジニル、メチルピペリジニル、（ジメチルアミノ）シクロプロピル、ベンジルピロリジニル、（メチルアミノ）シクロプロピル、メチルアゼチジニル、（ベンゾキシカルボニル）メチルピペリジニル、（フェニルアミノ）シクロペンチル、アミノシクロペンチル、（ベンジルアミノ）シクロペンチル、［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロペンチル、（イソブチルアミノ）シクロペンチル、（フルオロベンジル）ピロリジニル、（メチルベンジル）ピロリジニル、（ナフチルメチル）ピロリジニル及びエチルピロリジニルである。
従って、特定のＲ５基は、ジアゼパニル及びアセチルジアゼパニルである。さらなる特定のＲ５基は、ピリミジニルジアゼパニル、ピリジニルピペリジニル、［（ピリジニルメチル）オキシ］ピペリジニル、（メトキシピリジニル）ピペラジニル、ピリジニルピロリジニル、［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジニル、スピロベンゾフランピペリジニル、（ピラゾリルエチル）ピペリジニル、（クロロピリジニル）ピペラジニル、ベンジルテトラヒドロイミダゾピラジニル、（ジメチルピラジニル）ピペラジニル、フェニルテトラヒドロイミダゾピラジニル、（メトキシベンジル）ピペラジニル、テトラヒドロイソキノリニルピペリジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、（ピリジニルメチル）ピペラジニル、（シクロペンチルカルボニル）ジアゼパニル、（トリフルオロメチル）テトラヒドロトリアゾロピラジニル、プロピオニルピペラジニル、［（メチル）（メチルアミノ）プロパノイル］ピペラジニル、（ジフルオロアセチル）ピペラジニル、（トリフルオロプロパノイル）ピペラジニル、イソブチリルピペラジニル、（ピリジニルカルボニル）ピペラジニル、（テトラヒドロフラニルカルボニル）ピペラジニル、［（メチル）（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジニル、（ペンタフルオロプロパノイル）ピペラジニル、（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル、（トリフルオロアセチル）ピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニルピペリジニル、キナゾリニルピペラジニル、ピリミジニルピペラジニル、ジアザスピロデカニル、（メチルフェニル）テトラヒドロトリアゾロピラジニル、［（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロトリアゾロピラジニル、［（フルオロフェノキシ）メチル］テトラヒドロトリアゾロピラジニル、（シアノピリジニル）ピペラジニル、（メチル）ジアザスピロデカニル、（ジフルオロフェニル）テトラヒドロトリアゾロピラジニル、［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロトリアゾロピラジニル、フリルテトラヒドロトリアゾロピラジニル、（ペンタフルオロエチル）テトラヒドロトリアゾロピラジニル、｛［（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝テトラヒドロトリアゾロピラジニル、（メチルプロピル）ピペラジニル、フェニルテトラヒドロトリアゾロピラジニル、ベンゾジオキソリルテトラヒドロトリアゾロピラジニル、チエニルテトラヒドロトリアゾロピラジニル、シクロプロピルテトラヒドロピラゾロピリジニル、（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピリジニルテトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロノナニル、メチルジオキシイミダゾリジニル、（ピロリジニルメチル）アゼチジニル、（ジフルオロアゼチジニル）ピペリジニル、（トリフルオロエチル）テトラヒドロトリアゾロピリジニル、｛［（メチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジニル、メチルジアザスピロノナニル、［（プロピルピロリジニル）カルボニル］ピペラジニル、（ピペリジニルカルボニル）ピペラジニル、［（メチルピペリジニル）カルボニル］ピペラジニル、｛［（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジニル、［（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペリジニル、［（ベンジルピロリジニル）カルボニル］ピペラジニル、（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル、｛［（メチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピペラジニル、［（メチルアゼチジニル）カルボニル］ピペラジニル、［（メチルピロリジニル）カルボニル］ピペリジニル、［（ジメチルアミノ）トリフルオロプロパノニル］ピペラジニル、［（メチルピペリジニル）カルボニル］ピペリジニル、｛［（ベンゾキシカルボニル）メチルピペリジニル］カルボニル｝ピペリジニル、［（ジメチルアミノ）メチルエチル］テトラヒドロトリアゾロピラジニル、（トリフルオロエチル）テトラヒドロトリアゾロピリジニル、［（ピロリジニル）アセチル］ピペリジニル、エチルジアザスピロデカニル、（シクロプロピルメチル）ジアザスピロデカニル、［（アニリノシクロペンチル）カルボニル］ピペラジニル、［（アミノシクロペンチル）カルボニル］ピペラジニル、｛［（ベンジルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジニル、（｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）ピペラジニル、｛［（イソブチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジニル、［（フルオロベンジル）プロピル］ピペラジニル、［（メチルベンジル）プロピル］ピペラジニル、［（ナフチルメチル）プロピル］ピペラジニル及び（エチルプロピル）ピペラジニルである。
具体的なＲ５基は、１，４−ジアゼパン−１−イル及び４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イルである。さらなる具体的Ｒ５基は、４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル、４−［（ピリジン−２−イルメチル）オキシ］ピペリジン−１−イル、３−［（ピリジン−２−イルメチル）オキシ］ピペリジン−１−イル、４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル、１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル、４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、４−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル、４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イル、２−ベンジルピペラジン−１−イル、３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、４−プロピオニルピペラジン−１−イル、４−［２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−（ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−イソブチリルピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−メチル−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、３−（３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、１−メチル−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−（ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−（２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン−７−イル、４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、
４−｛［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル、１−メチル−７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン−７−イル、８−アザ−２−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、４−［（２−プロピルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、２−メチル−８−アザ−２−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、４−（ピペリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル、４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−１−イル、４−［（２−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−（ピロリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル、４−［（２−メチルアゼチジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−［（２−メチルピペリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル、４−｛［１−（ベンゾキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル、３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルアセチル］ピペリジン−１−イル、１−エチル−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−（シクロプロピルメチル）−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、４−［（１−アニリノシクロペンチル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−｛［１−（ベンジルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル、４−（｛１−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）ピペラジン−１−イル、４−｛［１−（イソブチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル、４−［２−（４−フルオロベンジル）プロピル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（４−メチルベンジル）プロピル］ピペラジン−１−イル、４−［２−（ナフチルメチル）プロピル］ピペラジン−１−イル及び４−（２−エチルプロピル）ピペラジン−１−イルである。
一実施態様において、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル又はシクロプロピルメチルである。
別の実施態様において、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素又はＣ１−６アルキル、例えば、メチルである。
また、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｊ、ｑ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は上記定義のとおりであり；
ｔは０、１、２又は３であり；
ｔが０である場合、ＢはＣＨ２であり；
ｔが１、２又は３である場合、ＢはＣＨ２、ＮＨ又はＯであり；
ｗは０、１、２又は３である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体をも提供する。
疑問を避けるために、Ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６はＢ含有環のいずれの置換可能な位置にも結合し得る。
式（ＩＩ）に関しての好適な本体は、式（Ｉ）について必要な変更を加えてすでに定義したとおりである。
一実施態様において、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは水素である。
一実施態様において、ｔは３である。
一実施態様において、ＢはＮＨである。
一実施態様において、ｗは０である。
本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記定義のとおりであるが；
ただし、
（ａ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＯリンカーを表し、Ｒ２がフルオロであり、ＸがＮである場合、Ｒ５はＣ６−１０アリール、５員のヘテロ芳香環、６員のヘテロ芳香環又は７〜１５員の不飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環から選択される、置換されていてもよい環ではなく；
（ｂ）ＸがＮである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル又は置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピロリルではなく；また
（ｃ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＣＯリンカーを表し、ＸがＮである場合、Ｒ５は置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チエニル又はフリルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
本発明はまた、式（ＩＶ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義のとおりであり；
Ｒ５は、１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
本発明はまた、式（Ｖ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｄ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は上記定義のとおりであるが；
ただし、
（ａ）ＸがＮである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル又は置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピロリルではなく；また
（ｂ）ｄが１であり、ｉが０であり、ＸがＮである場合、Ｒ５は置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チエニル又はフリルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
本発明はまた、式（ＶＩ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定義のとおりであり；
Ｒ５は１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい］
で示される新規化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
本発明はまた、式（ＶＩＩ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｊ、ｉ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記定義のとおりであり；
Ｒ５は１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｄ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記定義のとおりであり；
Ｃは１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
本発明はまた、式（ＩＸ）：
Figure 2009538896
［式中、
ａ、ｂ、ｄ、ｑ、ｊ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０は上記定義のとおりであり；
Ｃは１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
特定のＣ基は、ジアゼパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、スピロベンゾフランピペリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロデカニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ジアザスピロノナニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロトリアゾロピリジニルである。
式（ＩＩ）ないし（ＩＸ）のいずれか１つの化合物の一実施態様において、ＸはＮである。
式（ＩＩ）ないし（ＩＸ）のいずれか１つの化合物の一実施態様において、ｂは０又は１であり、Ｒ２はフッ素である。
式（ＩＩ）ないし（ＩＸ）の化合物の一実施態様において、ｗは０又は１である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）に関しての好適な本体は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）について必要な変更を加えてすでに定義したとおりである。
本発明はまたその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドを包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは利用可能な窒素原子上に形成されてもよい。当該Ｎ−オキシドは常套の手段、例えば、式（Ｉ）の化合物を湿潤アルミナの存在下にオキソンと反応させることにより形成してもよい。
本発明はまたその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで、要求される式（Ｉ）の化合物に容易に変換し得る式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための常套的な方法は、例えば、文献（“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（プロドラッグの設計），ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
プロドラッグは、体内で活性薬物を放出するために変換することを必要とされ、また親の薬物分子よりも送達性の改善されている、生物学的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってもよい。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸のエステルの化学的又は酵素的加水分解、又は感受性官能性の還元若しくは酸化などのある種の代謝経路の結果として起こり得る。
本発明はまたその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、例えば、水和物を包含する。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有してもよく（記載例：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよく、そのすべての可能な異性体及びその混合物など、光学異性体を含め、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。
さらに、本明細書に開示した化合物は、互変異性体として存在し得るものであり、たとえ一方の互変異性体構造しか記載されていなくても、両方の互変異性体の形態が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の化合物に互変異性化し得る：
Figure 2009538896
該化合物は異なる異性体の形態で存在してもよく、そのすべてが本発明に包含される。
該化合物は多くの異なる多形の形態で存在してもよい。
いずれかの変数（例えば、Ｒ１及びＲ２など）が、いずれかの構成要件中に一度ならず出現する場合、各出現に際しての定義は、その出現ごとに独立したものである。また、置換基と変数の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引いた線は、そこに示した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合してもよいことを表す。
本発明化合物上の置換基と置換パターンは、当業者が選択し、化学的に安定で、また容易に入手し得る出発原料から、当該技術分野で既知の方法ならびに下記に提示する方法により容易に合成し得る化合物を提供し得るものであると理解される。置換基がそれ自体１個を超える基により置換されている場合、安定な構造が結果として生じる限り、それら複数の基は同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいと理解される。“置換されていてもよい”という文言は、“未置換であるか、又は１個以上の置換基により置換されている”という文言と同等であると解釈すべきであり、そのような場合、好適な実施態様では、０ないし３個の置換基を有する。さらに特定すると、０ないし２個の置換基が存在する。飽和、部分的飽和又は不飽和のヘテロ環上の置換基は、いずれの置換可能な位置にも結合し得る。
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝、直鎖及び環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直線状、分枝状又は環状の配列の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを含む。好適なアルキル基はメチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式、二環式又は多環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。本発明の一実施態様において、「シクロアルキル」という用語は直前に記載した基を含み、さらに単環式不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施態様に定義した「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
本明細書にて使用する場合、「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２ないし６個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル及び２−メチルブテニルを含む。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルである。
本明細書にて使用する場合、「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、２ないし６個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルである。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する指定した炭素原子数のアルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルの定義を包含する。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシである。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。「Ｃ６−１０アリールオキシ」という用語は、同様の仕方で説明し得る。好適なかかる基はフェノキシである。
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がハロゲン原子、取分けフッ素若しくは塩素原子と置換わっている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適なのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、及びとりわけ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２である。
本明細書にて使用する場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基と置換わっている、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適なのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ及びＣＨＯＨＣＨ３である。
本明細書にて使用する場合、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、それぞれカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合する、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適切な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルである。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。「Ｃ６−１０アリールカルボニル」という用語は、同様の仕方で説明し得る。
本発明化合物に存在する環は、単環式又は多環式、特に二環式であってもよい。多環式環は縮合していても、架橋していても、又はスピロ結合であってもよい。
本明細書にて使用する場合、「Ｃ６−１０アリール」とは６ないし１０個の原子の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとし、その場合、少なくとも１つの環は芳香環である。かかるアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンである。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、とりわけフェニルである。
７〜１５員のヘテロ環は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４及び１５員のヘテロ環を包含する。
本発明の特定のヘテロ環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンズイソキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル及びそのＮ−オキシドである。さらなる例は、スピロベンゾフランピペリジニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロデカニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ジアザスピロノナニル、及びテトラヒドロトリアゾロピリジニルである。
好適な４員の飽和へテロ環はアゼチジニルである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
好適な５、６又は７員の飽和又は部分的飽和のヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル及びジアゼパニルである。さらに好適な環はイミダゾリジニルである。
好適な５員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル及びピロリルである。
好適な６員のヘテロ芳香環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルである。
好適な７〜１０員の部分的飽和又は不飽和のヘテロ環は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル及びインドリジニルである。さらに、７〜１５員不飽和、部分的飽和又は飽和のヘテロ環は、スピロベンゾフランピペリジニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザスピロデカニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ジアザスピロノナニル、及びテトラヒドロトリアゾロピリジニルを含む。
本明細書にて使用する場合、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいい、その内、フッ素と塩素が好適である。
本発明の範囲内の特定化合物は以下のとおりである：
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
６−｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−アセチル−４−｛５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−イウム；
及びその薬学的に許容される塩、遊離塩基及び互変異性体である。
本発明の範囲内のさらなる特定化合物は以下のとおりである：
４−エチル−６−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛２−フルオロ−５−［（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸１−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソプロパン−２−アミニウム；
トリフルオロ酢酸８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
ビス（トリフルオロ酢酸）８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−２−イウム−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−メチル−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
トリフルオロ酢酸４−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼンアミニウム；
トリフルオロ酢酸６−（４−イソプロポキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−メチルプロリル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸６−（３−｛［３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸（２Ｒ）−２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルアゼチジニウム；
トリフルオロ酢酸６−｛４−フルオロ−３−［（４−｛［１−（イソブチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸２−（４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−（１−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸２−｛［（１−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸２−｛［（１−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸２−（４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−５−メトキシピリジニウム；
トリフルオロ酢酸２−（４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリジニウム；
トリフルオロ酢酸４−（１−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピロリジン−３−イル）ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸１−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
４−エチル−６−［４−フルオロ−３−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）ベンジル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸１−［２−（１−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム；
トリフルオロ酢酸５−クロロ−２−（４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸２−（４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジニウム；
トリフルオロ酢酸３−ベンジル−７−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸２−（４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−３，６−ジメチルピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−エチル−６−｛４−フルオロ−３−［（３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）カルボニル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸２−（１−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−フェニルピペラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸３−ベンジル−４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム；
ビス（トリフルオロ酢酸）４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−（ピリジニウム−３−イルメチル）ピペラジン−１−イウム；
６−（３−｛［４−（シクロペンチルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［４−（シクロペンチルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４，５−ジエチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛２−フルオロ−５−［（５−イソプロピル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム；
６−｛４−フルオロ−３−［（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［４−（ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−｛４−フルオロ−３−［（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジニウム；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸１−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−オキソプロパン−２−アミニウム；
トリフルオロ酢酸６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸６−（４−フルオロ−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸６−（４−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸１−（１−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピペリジニウム；
トリフルオロ酢酸１−（１−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸４−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）キナゾリン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸２−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−１−イウム；
ビス（トリフルオロ酢酸）７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１，４−ジイウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム；
トリフルオロ酢酸３−シアノ−２−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム；
トリフルオロ酢酸３−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
ビス（トリフルオロ酢酸）３−［（ジメチルアンモニオ）メチル］−７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム；
トリフルオロ酢酸（７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
塩化２−［（４−｛２−フルオロ−５−［（６−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸３−シクロプロピル−６−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イウム；
トリフルオロ酢酸６−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イウム；
トリフルオロ酢酸５−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イウム；
ビス（トリフルオロ酢酸）７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−ピリジニウム−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン；
トリフルオロ酢酸１−［（１−｛３−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）メチル］ピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸１−（１−｛３−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジニウム；
トリフルオロ酢酸５−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イウム；
トリフルオロ酢酸１−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−ｎ−メチルシクロペンタンアミニウム；
トリフルオロ酢酸７−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−メチル−７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン；
トリフルオロ酢酸６−（４−メトキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−８−アザ−２−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
トリフルオロ酢酸２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−プロピルピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−８−アザ−２−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
トリフルオロ酢酸３−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジニウム；
トリフルオロ酢酸３−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−メチルピペリジニウム；
トリフルオロ酢酸１−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミニウム；
トリフルオロ酢酸３−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソプロパン−１−アミニウム；
トリフルオロ酢酸２−ベンジル−２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸４，５−ジメチル−６−（３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−［３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−４−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸３−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸１−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルシクロプロパンアミニウム；
トリフルオロ酢酸３−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−メチルピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸３−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソプロパン−２−アミニウム；
トリフルオロ酢酸２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジニウム；
２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−６−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸４−エチル−６−｛４−フルオロ−３−［（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム；
トリフルオロ酢酸（２Ｓ）−２−［２−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジニウム；
トリフルオロ酢酸８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−エチル−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
トリフルオロ酢酸１−（シクロプロピルメチル）−８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
６−［３−（｛４−［（１−アニリノシクロペンチル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［３−（｛４−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−｛３−［（４−｛［１−（ベンジルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−（３−｛［４−（｛１−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−（４−フルオロベンジル）プロリル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−（４−メチルベンジル）プロリル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−（１−ナフチルメチル）プロリル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トリフルオロ酢酸６−（３−｛［４−（２−エチルプロリル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
及びその薬学的に許容される塩、遊離塩基及び互変異性体である。
本発明に包含されるのは、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基、並びに薬学的に許容されるその塩及び立体異性体である。本発明化合物は、アミン及び／又はＮ−含有へテロ環部分のＮ原子でプロトン化されて、塩を形成し得る。用語「遊離塩基」は非塩形態のアミン化合物をいう。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載した具体的化合物について例示した塩を包含するのみならず、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の代表的な薬学的に許容される塩をも包含する。記載された具体的塩化合物の遊離の形態は、当該技術分野で既知の技術により単離してもよい。例えば、該遊離の形態は、該塩を適当な希釈水性塩基溶液、例えば、希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムなどで処理することにより再生してもよい。該遊離の形態は、特定の物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解性などにおいて、それぞれの塩の形態と幾分異なってもよいが、その酸及び塩基の塩は、本発明の目的上、そのそれぞれの遊離の形態と、他はともかく、医薬的には等価である。
本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む本発明化合物から、常套の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は遊離の塩基と化学当量の、若しくは過剰量の所望の塩形成性無機酸若しくは有機酸と、適切な溶媒若しくは種々溶媒の組合わせ中、反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基と反応させることにより形成する。
従って、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物と無機、有機の酸又はポリマー酸とを反応させることにより形成される場合の本発明化合物の常套の非毒性塩を包含する。例えば、常套の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸などから誘導される塩、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩を包含する。適切なポリマー酸塩の例は、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸から誘導される塩である。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）で示される化合物及び１、２又は３当量の無機酸又は有機酸を含有する。より詳しくは、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩、とりわけトリフルオロ酢酸塩である。
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、リジン、ベタイン カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
上記の薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ（医薬用塩），”６６：１−１９）により詳しい記載がある。
本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることも銘記される；その理由はその場合、生理条件下で、当該化合物の脱プロトンされた酸性基（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であってもよく、またこの電荷が、プロトン化若しくはアルキル化された塩基性基（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対してバランスを欠く可能性があるからである。
本発明化合物は治療によりヒト又は動物の身体を処置する方法に使用し得る。
本発明はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防に使用する化合物を提供する（参照例：Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００５）４：４２１−４４０）。
従って、本発明はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明のＰＡＲＰインヒビターは、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定されている疾患の処置に有用である。
本発明化合物は以下の炎症性疾患の処置に有用である：臓器移植拒絶反応から生じる症状、例えば、関節の慢性炎症性疾患など、例示として、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節症及び上昇した骨再吸収と関連する骨の疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バーレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；眼の炎症性疾患、例示として、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感神経系眼炎及び眼内炎；歯肉の慢性炎症性疾患、例示として、歯肉炎及び歯周炎；結核；ハンセン氏病；腎臓の炎症性疾患、例示として、尿毒症合併症、糸球体腎炎及び腎炎；炎症性皮膚疾患、例示として、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹；中枢神経系の炎症性疾患、例示として、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ−関連神経変性とアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎；糖尿病合併症、限定されるものではないが、例示として、免疫複合体脈管炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに有意の炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、例示として、子癇前症、慢性肝不全、脳と脊髄外傷及び多発性臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）（多発性臓器不全（ＭＯＦ））。炎症性疾患はまた身体の全身性炎症であり、その例として、グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシーショック、又は前炎症性サイトカインに応答する癌化学療法により誘発されるショック、例えば、前炎症性サイトカインと関連するショックが示される。かかるショックは例えば、癌の処置と考えられる化学療法剤により誘発される可能性がある。
従って、本発明は炎症性疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明化合物は再潅流傷害の治療又は予防においても有用である；該再潅流傷害は本来存在するエピソードから、及び外科的手技に際して生じるもの、例えば、腸再潅流傷害；心筋再潅流傷害；心肺バイパス外科手術、大動脈瘤修復手術、頚動脈血管内膜切除手術、又は出血性ショックから生じる再潅流傷害；及び心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜などの臓器の移植から生じる再酸素化傷害である。
従って、本発明は再潅流傷害の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、再潅流傷害の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明化合物は、臓器移植から生じる虚血症状などの虚血症状、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、危機的四肢虚血、慢性危機的四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜障害、敗血症ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患（例えば、脳卒中又は脳虚血）などの治療又は予防にも有用であり得る。
従って、本発明は虚血症状の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、虚血症状の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明は脳卒中の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、脳卒中の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明化合物はまた慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のためにも有用であり得る。
従って、本発明は腎不全の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、腎不全の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明化合物はまた、心血管系の疾患以外の脈管系疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性脈管炎、レイノー病と現象、先端チアノーゼ、皮膚紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ水腫及び脂肪性浮腫などの治療又は予防に有用であり得る。
従って、本発明は心血管系の疾患以外の脈管系疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、心血管系の疾患以外の脈管系疾患の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明化合物はまた、心血管系の疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環系ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心臓不整脈（例えば、心房細動、上心室性頻脈、心房粗動、及び発作性心房性頻脈など）の治療又は予防に有用であり得る。
従って、本発明は心血管系疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、心血管系疾患の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明はまた、以下の糖尿病の治療及び予防のために有用である：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌系疾患と関連する糖尿病（例えば、クッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞種、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症又はソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン耐性症候群、Ｂ型インスリン耐性症候群、脂肪組織萎縮性糖尿病、及び（３−細胞毒素が誘発する糖尿病。本発明の化合物はまた、以下の糖尿病合併症の治療及び予防のためにも有用であり得る：糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、微量アルブミン尿及び進行性糖尿病性腎症）、ポリニューロパシー、脚部壊疽、アテローム性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性昏睡、単発神経障害、自律神経性ニューロパシー、脚部潰瘍、関節の問題、及び皮膚又は粘膜の合併症（例えば、感染症、脛斑点、カンジダ感染又は糖尿病性リポイド類壊死症など）、高脂血症、高血圧症、インスリン耐性症候群、冠状動脈疾患、網膜症、糖尿病性ニューロパシー、ポリニューロパシー、モノニューロパシー、自律神経ニューロパシー、脚部潰瘍、関節問題、真菌感染、細菌感染、及び心筋症。
従って、本発明は糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明の化合物はまた、以下の癌の治療又は予防のために有用であり得る：固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、血管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜性腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、すい臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、のう胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、睾丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、メラノーマ、神経芽腫及び網膜芽腫など；血液由来癌、例えば、急性リンパ性白血病（“ＡＬＬ”）、急性リンパ芽球Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病（“ＡＭＬ”）、急性前骨髄球性白血病（“ＡＰＬ”）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化細胞性白血病、慢性骨髄性白血病（“ＣＭＬ”）、慢性リンパ性白血病（“ＣＬＬ”）、毛髪細胞白血病及び多発性骨髄腫など；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、骨髄性白血病など；リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、グリオーマ、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳質上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、アデノーマ、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍及び髄芽細胞腫など。
従って、本発明は癌の治療又は予防用の医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、癌の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明化合物はまた、相同性組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠損する癌の処置に使用してもよい（参照：ＷＯ２００６／０２１８０１）。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、連続的なＤＮＡへリックスを再形成するために、相同性メカニズムを介してＤＮＡの二本鎖切断を修復する（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（２００１）２７（３）：２４７−２５４）。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、限定されるものではないが、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１ Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣｌ（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−ｌ（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５Ｏ（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ １Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳｌ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１及びＲＡＤ９である。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質は、ＥＭＳＹなどの調節因子を含む（Ｃｅｌｌ（２００３）１１５：５２３−５３５）。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復を欠く癌は、正常細胞に比較して、すなわち、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性が１つ以上の癌細胞において低下しているか、又は廃止されている可能性のある細胞に比較して、当該経路を経由するＤＮＡ ＤＳＢの修復能力が低下しているか、又は廃止されている一つ以上の癌細胞を含んでなるか、又はそれにより構成されていてもよい。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復能を欠く癌を有する個体の１つ以上の細胞において、廃止されている可能性がある。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野において十分な性格付けがなされており（参照例：Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）２９１：１２８４−１２８９）、上記に列挙した成分を含んでいる。
本発明は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠く癌の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠く癌の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
一実施態様において、該癌細胞は以下から選択される１種以上の表現型のＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠いている：ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１ Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣｌ（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−ｌ（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５Ｏ（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ １Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳｌ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１及びＲＡＤ９。
別の実施態様において、該癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失表現型を有する。この表現型を有する癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失していてもよい；すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性が、例えば、エンコードする核酸の突然変異又は多形により、又は調節因子をエンコードする遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ２調節因子をエンコードするＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異又は多形により、癌細胞中で低下しているか、又は廃止されていてもよい（Ｃｅｌｌ（２００３）１１５：５２３−５３５）。
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は既知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型対立遺伝子は、ヘテロ接合キャリヤーの腫瘍ではしばしば失われている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００２）２１（５８）：８９８１−９３；Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，（２００２）８（１２）：５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と乳癌との関連性が十分に性格付けされている（Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２００２）２１（３ Ｓｕｐｐｌ）：９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をエンコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅は、乳癌と卵巣癌とに関係することが示されている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２に突然変異のあるキャリヤーはまた、卵巣、前立腺及び膵臓の癌のリスクが上昇している。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野にて周知であり、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、Ｇｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ（１９９２）１：７５−８３；Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｓ（２００２）１０７：２９−５９；Ｎｅｏｐｌａｓｍ（２００３）５０（４）：２４６−５０；Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ（２００３）６８（１）：１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の測定はＣｅｌｌ １１５：５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰインヒビターはＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失腫瘍の特異的殺滅に有用であることが証明されている（Ｎａｔｕｒｅ（２００５）４３４：９１３−９１６及び９１７−９２０）。
従って、本発明はＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２を欠失する腫瘍の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２を欠失する腫瘍の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
一実施態様において、本発明のＰＡＲＰインヒビターは、ＢＲＣＡ２−欠失細胞除去のための予防的治療に使用することが可能である（参照：Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５）６５：１０１４５）。
本発明化合物は以下の神経変性疾患の治療又は予防に有用であり得る：ポリグルタミン−膨張−関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳性運動失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マチャド−ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿様脳症、プリオン−関連疾患及び多発性硬化症（ＭＳ）。
本発明は神経変性疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防方法を提供するが、当該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染（ＵＳ５６５２２６０）、網膜傷害（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．（２００４），２９：４０３）、皮膚老化及びＵＶ−誘発皮膚傷害（ＵＳ５５８９４８３及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００２）６３：９２１）の治療又は予防に有用である。
本発明化合物は、早熟加齢、及び年齢関連細胞機能不全の発症を遅延させる治療又は予防に有用である（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：９３−９９）。
本発明化合物は、哺乳動物に、好ましくは、ヒトに、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤と組合わせて、標準的薬学のプラクティスに従って、医薬組成物として投与してもよい。
本発明化合物は、被験者に対し、常套のいずれかの投与経路により、全身的／末梢的に、又は所望の作用部位に、例えば、限定されるものではないが、経口（例えば、経口摂取）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口腔内、及び舌下など）；肺経由（例えば、エーロゾルなどを用いる、経口又は経鼻の吸入又は空気吸入により）；直腸；膣；非経口（例えば、注射、例示として、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内など）；及び貯留物移植（例えば、皮下に、又は筋肉内に）により投与してもよい。
被験体は、真核細胞、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、犬類（例えば、イヌ）、猫類（例えば、ネコ）、馬類（例えば、ウマ）、霊長類、猿類（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、キヌザル、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン）、又はヒトでもよい。
本発明はまた１種以上の本発明化合物及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供する。有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとしてもよい。経口投与用組成物は医薬組成物の製造上、当該分野で技術的に既知の方法に従って調製してもよい；また、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の試薬を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などである。錠剤は未被覆であってもよいし、又は薬物の不快な味をマスクするために、若しくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知の技術的方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いてもよい。
経口用製剤はハードゼラチンカプセルとしても提供してもよいが、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどと混合する；あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供してもよいが、その場合、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合する。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムなどである；分散剤又は湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム）などを含有してもよい。
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）などに懸濁することにより製剤化してもよい。この油性懸濁液は増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン若しくはセチルアルコールなど）を含有してもよい。口当たりのよい経口製剤とするために、上記のような甘味剤及び芳香剤を添加してもよい。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒として、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分が提供される。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在しうる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形態でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はそれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及び当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。該エマルジョンはまた甘味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
シロップ及びエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）により製剤化してもよい。かかる製剤は粘滑剤、保存剤、芳香及び着色剤及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
該医薬組成物は無菌の注射用水溶液の形態でもよい。使用され得る許容される媒体と溶媒は、取分け、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした、無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かしてもよい。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンとする。
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入してもよい。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック・カッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標））モデル５４００静脈内用ポンプである。
該医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記の適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもよい。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として用いるのが便利である。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含む刺激のない、いずれの不揮発性油も採用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。
式（Ｉ）で示される化合物は、また薬物を直腸投与する坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
局所での使用には、式（Ｉ）で示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬及び含嗽剤も包含するものとする）。
本発明化合物は鼻腔内用の形態で、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、又は当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形態で、経皮経路により投与し得る。経皮送達システムの形態で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ連続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達し得る。
本発明による化合物を被験者に投与する場合、選択される投与量レベルは様々の因子、例えば、限定されるものではないが、特定化合物の活性、個々の症候の重篤度、投与ルート、投与時期、該化合物の排泄速度、処置期間、組合わせて使用する他の薬物、化合物及び／又は物質、及び患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及びこれまでの医療歴などに左右される。化合物の量及び投与ルートは、最終的に医師が自由に裁量するものであるが、一般に、その投与量は実質的に害を及ぼす又は有害な副作用を惹き起こさずに、所望の作用を達成する局所濃度を、作用部位で達成するものである。
インビボでの投与は、治療の全コースを通じて、単回投与、連続的に、又は断続的（例えば、適切な間隔で分割投与）に実施し得る。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者周知であり、治療に使用する剤形、治療目的、処置すべき標的細胞、処置すべき被験者によって変わる。単回又は多数回投与は、治療する医師が選択する投与レベル及びパターンで実施し得る。
一般に、活性化合物の適切な用量は、１日あたり、被験者の体重１ｋｇにつき、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が、塩、エステル、プロドラッグなどである場合、その投与量は親化合物に基づいて計算し、そのため、使用する実際の重量はそれに比例して上昇する。
本発明化合物はまた、抗癌剤又は化学療法剤との組合わせでも有用である。
本発明の化合物は、癌処置のための化学的−及び放射線増感剤として有用であり得る。それらは以前に癌治療を受けたことのある、又は現在受けている哺乳動物の処置に有用である。かかる以前の治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、又は癌ワクチンなどの免疫療法である。
従って、本発明は同時に、別個に又は連続的に投与するための、式（Ｉ）で示される化合物と抗癌剤との配合剤を提供する。
本発明はまた癌治療において添加剤として使用するか、又は腫瘍細胞に対し電離放射線若しくは化学療法剤での治療を可能とするための医薬の製造において使用される式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた化学療法又は放射線療法を提供するが、該方法は電離放射線若しくは化学療法剤と組合わせで、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする。
併用療法において、本発明化合物は、それを必要とする被験者に、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、投与と同時に、又は投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与し得る。様々な実施態様において、本化合物及び別の抗癌剤は、１分離して、１０分離して、３０分離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、長くても２４時間離して、又は長くても４８時間離して投与する。
本発明化合物と他の抗癌剤とは、相加的に又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合わせは、これら薬剤の一方又は双方の投与量を低下させ得るし、及び／又は当該化合物と他の抗癌剤の一方又は双方の投与頻度を少なくさせ得るし、及び／又は少ない回数で薬剤を投与することは、癌治療において薬剤の効力を低下させずに、被験者に該薬剤を投与することと関連する毒性の低下を可能にする。さらに、相乗的効果は
癌の治療における効力を改善することにつながり、及び／又はいずれかの薬剤を単独で使用した場合に生じ得る有害な、又は不所望の副作用を低下させることにつながり得る。
本発明化合物と組合わせて使用する抗癌剤又は化学療法剤の例は、文献（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出すことができる。当業者は薬剤のどの組合わせが有用であるか、関与する薬物と癌の特性にもとづいて確認し得よう。かかる抗癌剤は、限定されるものではないが、以下のとおりである：ＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター及び他の血管形成インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本発明化合物は放射線療法と同時投与するときに、特に有用である。
「ＨＤＡＣインヒビター」の例は、スベロイルアニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロン酸、酪酸、及びＣＩ−９９４である。
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６などである。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などである。
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、又は細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、又は細胞の減数分裂を阻害又は干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターを包含する。
細胞傷害剤の例は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、クロランブシル カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、
ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、アロプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照：ＷＯ００／５００３２）などである。
一実施態様において、本発明の化合物はアルキル化剤と組合わせて使用することができる。
アルキル化剤の例は、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード；シクロホスファミド；イホスファミド；トロフォスファミド及びクロランブシル；ニトロソウレア；カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；スルホン酸アルキル；ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼネス；ダカルバジン、プロカルバジン及びテモゾロミド；白金含有複合体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン及びオキサリプラチンである。
一実施態様において、アルキル化剤はデカルバジンである。デカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ２（被験者の体表面積）ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で被験者に投与し得る。別の実施態様において、デカルバジンは１日１回、連続５日間、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験者に静脈内投与する。
一実施態様において、アルキル化剤はプロカルバジンである。プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２（被験者の体表面積）ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で被験者に投与し得る。別の実施態様において、プロカルバジンは１日１回、連続５日間、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験者に静脈内投与する。
一実施態様において、アルキル化剤はテモゾロアミドである。テモゾロアミドは約１５０ｍｇ／ｍ２（被験者の体表面積）ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で被験者に投与し得る。別の実施態様において、テモゾロミドは１日１回、連続５日間、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で動物に経口投与する。
抗有糸分裂剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン及びトリチルシステインである。
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、エポキシマイシン、及びＭＧ１３２、ＭＧ１１５及びＰＳＩなどのペプチドアルデヒドである。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７）及びＢＭＳ１８８７９７などである。
トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ギメテカン、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）など；非カンプトテシン・トポイソメラーゼ−１インヒビター、例えば、インドロカルバゾール；及び二重トポイソメラーゼ−ＩとＩＩインヒビター、例えば、ベンゾフェナジン、ＸＲ２０ １１５７６ｌＭＬＮ５７６及びベンゾピリドインドールである。
一実施態様において、トポイソメラーゼインヒビターはイリノテカンである。イリノテカンは約５０ｍｇ／ｍ２（被験者の体表面積）ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で被験者に投与し得る。別の実施態様において、イリノテカンは、１日１回、連続５日間、第１〜５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験者に静脈内投与し、次いで、１日１回、連続５日間、第２８〜３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で再び静脈内投与し、次いで、１日１回、連続５日間、第５５〜５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で再び静脈内投与する。
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８及びＷＯ２００４／０３７１７１及び米国特許出願ＵＳ２００４／１３２８３０及びＵＳ２００４／１３２７１９に記載されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）、バブ−１のインヒビター及びバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾンなどである。
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６及び４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０及び４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６及び５，３５６，８９６）及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１及び５，３４２，９５２）を包含する。本方法に使用してもよいこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター及びさらなるインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページ及びＵＳＰ４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、ならびに塩及びエステル型のものをすべて包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用が本発明の範囲に包含される。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は、いずれか１種類の又はいずれか組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願及び特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０ ６１８ ２２１、欧州特許公開０ ６７５ １１２、欧州特許公開０ ６０４ １８１、欧州特許公開０ ６９６ ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及びＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照：Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（参照：Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９）；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）である。
血管形成を調節又は阻害し、本発明化合物と組合わせて使用してもよい他の治療薬は、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及びＵＳ出願番号６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、及びｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体及び細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤類をいう。かかる薬剤は、ＥＧＦＲインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター（例えば、ＷＯ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体のインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、Ｐ１３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９及びアリアッドＡＰ２３５７３）である。かかる薬剤は、小分子インヒビター化合物及び抗体アンタゴニストを含む。
「アポトーシス誘発剤」はＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子を含む（ＴＲＡＩＬ受容体を包含する）。
また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０のＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比で測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２及びＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその薬学的に許容される塩である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）又は薬学的に許容されるその塩。
血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
上記で使用される「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害又は反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをいう。
チロシン・キナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデン）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
一実施態様において、本発明化合物は、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）などの選択的Ｎ３−アデニン メチル化剤が誘発する壊死の出現を処置又は予防するために有用である。
抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載された化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞における発現及び血管形成におけるその関与については文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）などを包含する。
本発明の別の実施態様は、ここに開示されている化合物と、抗ウイルス剤（例えば、癌治療用のガンシクロビルなどのヌクレオシド類似体など）とを組合わせて使用することである。参照：ＷＯ９８／０４２９０。
本発明のもう一つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌治療の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ ｅｔ ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖及び拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与してもよい。かかるＭＤＲインヒビターは、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、及び予測性の嘔吐などの悪心又は嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用してもよい。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェンなど、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又はＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなどと共に使用してもよい。一実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療又は予防のために、アジュバントとして投与される。
本発明化合物と組合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７； 欧州特許公開番号ＥＰ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ １５２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２及び０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許公開ＢＰ−Ａ２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、及び ２ ３０２ ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許及び出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
一実施態様において、本発明化合物と組合わせて使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる貧血治療の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（例えば、エポエチンアルファなど）である。
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる好中球減少症治療の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与してもよい。
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセンドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びにそのいずれかの、及びすべての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
従って、本発明の範囲は当該化合物と、電離放射線との組合せで、及び／又はＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、本来多剤耐性であるインヒビター、抗嘔吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘発剤及びビスホスホネートなどと組合わせて使用することを包含する。
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその変化（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物の系に該化合物又は該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）との組合せで提供する場合、「投与」又はその変化は、それぞれ該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的導入を含むものと理解される。
本明細書にて使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定した成分並びに特定量の特定した成分の組合わせから直接又は間接に生じる産物を含有してなる産物を包含するものとする。
「治療有効量」という用語は、本明細書にて使用される場合、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求める、組織、系、動物又はヒトにおいて、生物学的又は医学的応答を惹き出す活性化合物又は医薬品のその量を意味する。
用語「治療」とは、病理学的症状に罹患する哺乳動物の治療をいい、また癌性細胞を死滅させることによる該症状の軽快作用をいうが、該症状の進行を阻害する作用をもいい、進行速度の減速、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の治癒を包含する。予防的手段としての治療（すなわち、予防）も包含される。
本明細書にて使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、被験者（例えば、ヒト）の組織との接触に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、理に適った有用性／リスク比の釣り合っている化合物、物質、組成物、及び／又は投与形態に関わる。担体、賦形剤等は、製剤の他の成分と相容することが許容されなければならない。
用語「補助手段」とは、既知の治療手段と組合わせた化合物の使用をいう。かかる手段は、異なる癌のタイプの治療に使用する場合の薬物の細胞傷害性療法及び／又は電離放射線法を含む。とりわけ、該活性化合物は多くの化学療法処置の作用を増強することが知られており、そのものには、癌の治療に使用されるトポイソメラーゼクラスの毒物（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）及び白金に基づく薬物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）が包含される。
一実施態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
請求項の範囲には、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせで、及び／又はＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、本来多剤耐性であるインヒビター、抗嘔吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘発剤及びビスホスホネートから選択される化合物との組合せで投与することからなる癌の治療方法が包含される。
また本発明のなお別の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の治療方法である。
本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の治療又は予防方法を包含する。
本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量と、ＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘発剤及びビスホスホネートから選択される化合物とを含有してなる癌の治療又は予防に有用な医薬組成物を包含する。
本発明のこれら諸々の局面は、本明細書に含まれる教示から明瞭である。
化学上の記述及び実施例にて使用する略号は以下のとおりである：
ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ．（当量）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰｙＢＯＰ（ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水性）；ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
ｃが０であり、ｄが１であるときの式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）の化合物と式（ＩＢ）の化合物とを縮合させることにより製造し得る：
Figure 2009538896
［式中、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記定義のとおりである］
反応は、一般に、ＨＢＴＵ及びＤＩＰＥＡなどのカップリング試薬の存在下、ＤＭＡなどの溶媒中、室温付近で実施し得る。ＴＢＴＵなどのカップリング試薬及びＤＭＦなどの溶媒を使用してもよい。類似のカップリング条件は、出発原料の適切な組合わせを用いて、式（Ｉ）の化合物の合成におけるいずれかの工程で使用し得る。
式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＣ）の化合物の同時加水分解と脱炭酸により製造し得る：
Figure 2009538896
［式中、ａ、ｂ、ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは上記定義のとおりであり、Ｅはシアノなどの電子吸引基であり、Ｌ２はハロゲン、例えば、フッ素又は塩素などの脱離基である］
反応は、一般に、酸性又は塩基性の条件下で実施する。例えば、ＮａＯＨなどの塩基を約９０℃の温度で使用するとよい。反応はＡｃＯＨ及びＨＣｌなどの溶媒中、還流下に実施するとよい。
式（ＩＣ）で示される化合物は、式（ＩＤ）の化合物と式（ＩＥ）の化合物とを反応させることにより製造し得る：
Figure 2009538896
［式中、ａ、ｂ、ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｅ及び各Ｌ２は独立して上記定義のとおりである］
反応は、一般に、ＮａＨなどの塩基の存在下に、ＤＭＦなどの溶媒中、約０℃ないし室温で実施する。
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＦ）の化合物の同時加水分解と脱炭酸により製造し得る：
Figure 2009538896
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２及びＥは上記定義のとおりである］
反応は、一般に、酸性又は塩基性の条件下で実施する。
式（ＩＦ）で示される化合物は、式（ＩＤ）の化合物と式（ＩＧ）の化合物とを反応させることにより製造し得る：
Figure 2009538896
［式中、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＥは上記定義のとおりである］
反応は、一般に、ＮａＨなどの塩基の存在下に、ＤＭＦなどの溶媒中、約０℃ないし室温で実施する。
中間体及び出発原料の合成について記載がない場合、これらの化合物は市販品として入手し得るか、又は市販品として入手し得る化合物から、標準的な方法により、又は本明細書中の実施例の拡大解釈により調製し得る。
式（Ｉ）で示される化合物は、既知の方法により、又は実施例に記載の方法により、式（Ｉ）の他の化合物に変換してもよい。
本明細書に記載した合成過程のいずれかで、それに関わる分子のいずれかについて、損なわれ易い又は反応性である基を保護することが必要であるか、又は望ましい場合があり得る。この保護は常套の保護基、例えば、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９ ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（保護基），Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４）に記載された保護基によって達成し得る。該保護基は当該技術上既知の方法により、常套的に引き続く段階で除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ保護基が存在する場合、この保護基はＤＣＭ及び／又はＭｅＣＮなどの溶媒中、室温付近でＴＦＡを添加することにより除去してもよい。代替法として、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサン存在下のＥｔＯＡｃを室温付近で使用してもよい。ベンジルカルボニル保護基は、標準的方法による水素化により、例えば、水素気流中、メタノールなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒で処理することにより除去し得る。
本発明化合物は以下の反応工程図に従って調製した。式中のすべての変数は上に定義したとおりである。
反応工程図１
本発明に記載された化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。例えば、３，６−ジクロロ−４−アルキルピリダジン及び３，６−ジクロロ−４，５−ジアルキルピリダジンは、ジクロロピリダジンへのラジカル付加により取得し得る；適切なラジカルは、文献（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＋Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９８８，２０，１１７）に記載されているように、Ａｇ（Ｉ）の存在下、適切なアルカン酸をペルオキソ二硫酸で脱炭酸することにより生成させる。置換された３，６−ジクロロピリダジン誘導体と、活性化メチレン基（エステル又はニトリルなどの電子吸引基により活性化される）を担持する（ヘテロ）芳香族基との塩基存在下の反応は、塩素基の置換を可能とし、２種の位置異性体３−（（ヘテロ）アリールメチル）ピリダジンの混合物を生じる。この異性体混合物をイミノクロリド基の同時脱炭酸と加水分解により加水分解して、所望の骨格を形成させる。この段階で、異性体混合物を分離してもよい（反応工程図１）。
Figure 2009538896
反応工程図２
特定の状況下、（ヘテロ）芳香族基は、さらに操作を加えて他の誘導体とし得る機能的取っ掛かりを担持してもよい。例えば、（ヘテロ）芳香族ニトリルは合成経路を通して担持し得る。この官能基は脱炭酸反応の際に加水分解されて、対応するカルボン酸を生じ得る。次いで、このものを種々のアミンとカップル結合して所望のＰＡＲＰインヒビターを生成させ得る（反応工程図２）。
Figure 2009538896
本発明のインヒビターは、当業者既知の標準的変換法により、他の関連する誘導体に転換することが可能である。例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ及びＰｙＢｏＰなどのカップリング試薬によるアミノ基とカルボン酸との、又は活性化アシル基とのカップリング反応；塩化スルホニルによるスルホニル化反応；又は水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤によるカルボニル誘導体とアミノ基を用いる還元的アミノ化；である。
反応工程図３
３，６−ジクロロ−４−アルキルピリダジンは、前記のように、アルキルラジカルをジクロロピリダジンに付加することにより製造し得る。次いで、不斉の３，６−ジクロロ−４−アルキル−５−アルキル＊−ピリダジンは、文献（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＋Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９８８，２０，１１７）記載のように、Ａｇ（Ｉ）の存在下、適切なアルカン酸のペルオキソ二硫酸アンモニウムでの脱カルボン酸により形成し得る。上記の反応経路は、所望のＰＡＲＰインヒビターの精巧な合成を可能とする（反応工程図３）。
Figure 2009538896
反応工程図４
これらのＰＡＲＰインヒビターを関連化合物に変換する別途方法は、クルチウス反応を用いることである。カルボン酸を含む化合物は、アルコール性溶媒中、還流下、アジ化ジフェニルホスホリルで処理すると、対応するカルバメートへのクルチウス転移反応を受け得る。このカルバメートは次いで酸性条件下で加水分解し、対応する（ヘテロ）アニリン誘導体とし得る；このものはその後に、標準的な条件下のカップリング反応により、所望のＰＡＲＰインヒビターに構築し得る（反応工程図８）。関連する方法で、該（ヘテロ）アニリン誘導体は、ＴＢＴＵなどのカップリング試薬の添加により、アシル無水物とカップル結合し、次いでさらに、対応するイミドに環化させることが可能である。別法として、該（ヘテロ）アニリドはカルバメート基を含むカルボン酸とカップル結合し、次いで、ＤＭＡＰの存在下にマイクロ波照射すると、対応する環状尿素に環化することができる。
Figure 2009538896
反応工程図５
１つの型のインヒビターを別の型に変換するさらなる方法は、Ｙ環上で求核的芳香族置換反応を実施することである。例えば、（ヘテロ）芳香環上のフルオリドなどのハロゲン基は、アルコキシドイオン又はアミノ基と置き換えることができる。還流アルコール溶媒中でのナトリウムアルコキシドでの処理により、Ｙ環上にアルコキシ基を導入することが可能になる。別法として、密閉反応容器中、ＤＭＦなどの極性溶媒中のアミン溶液中で、基質を激しく加熱することで、Ｙ環上でのアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基の形成が可能になる。引き続く官能基の取り扱い、例えば、還流下、強塩基媒体中でのニトリル基の加水分解及びカップリングにより、所望のＰＡＲＰインヒビターが生じる（反応工程図５）。
Figure 2009538896
本明細書に記載の例示化合物は、下記アッセイ法にて試験した結果、５μＭ未満のＩＣ５０値を有することが判明した。
ＰＡＲＰ−１ ＳＰＡアッセイ
作用試薬
アッセイバッファー：１００ｍＭトリス ｐＨ８、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭスペルミン、２００ｍＭ ＫＣｌ、０．０４％ノニデットＰ−４０。
酵素混合物：アッセイバッファー（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
ニコチンアミド−アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキン−エルマーＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマＮ−１５１１）、ビオチニル化ＮＡＤ（２５０ｕＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン４６７０−５００−０１）、活性化子牛胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマーシャムバイオサイエンス２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
顕色混合物：ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマーシャムバイオサイエンスＲＰＮＱ０００７）５００ｍＭ ＥＤＴＡに溶解。
実験設計
反応は最終容量５０ｕＬ／ウエルの９６穴マイクロプレート中で実施する。５％ＤＭＳＯ／化合物溶液５ｕｌを加え、酵素混合物（３５ｕｌ）を加え、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）を加えて反応開始させ、室温で２時間インキュベートする。顕色混合物（２５ｕｌ）を加えて反応を停止し、室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップカウント装置により測定する。
実施例１
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ａ４）
工程１：５−［（６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ１）及び５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ２）
ＤＭＦ中、５−（シアノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１ｅｑ）及び３，６−ジクロロ−４−エチルピリダジン（１．９ｅｑ）（参照文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＋Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９８８，２０，１１７及びＵＳ４ ６２８ ０８８，１９８６）の氷冷溶液に、ＮａＨ（２．１ｅｑ）を分割添加した。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温まで温め、２時間攪拌した。飽和のａｑ．ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機画分を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。４−及び５−エチルピリダジンの異性体混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して、先ず、５−置換異性体（Ａ１）を、次いで、４−置換異性体（Ａ２）を得た。
５−［（６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ１）： １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８０−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２９（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．６及び３．１Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ４ 要求値：３００／３０２，実測値：３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ２）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ４ 要求値：３００／３０２，実測値：３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ａ３）
ＡｃＯＨ、濃ＨＣｌ及びＨ２Ｏ（１；２；１）中のＡ１（１ｅｑ）の混合物（０．０６５Ｍ）を一夜還流下に加熱し、次いで室温まで冷やし、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。水相をＥｔＯＡｃで洗い、併合した抽出液を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物をＡｃＯＨに溶かし、ＮａＯＡｃ（２ｅｑ）を加えた。得られた溶液を還流下に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で２回洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＨ２Ｏに取り込み、得られた懸濁液に２３Ｍ−ＮａＯＨ（８ｅｑ）水溶液を加え、９０℃に３０分間加熱した。反応液を冷やし、次いで、２Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。この混合物を１０分間攪拌し、濾過した。得られた固体をＨ２Ｏ、ヘキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃで連続して洗浄し、高真空で乾燥して、標題化合物を淡橙色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３０（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．７４（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３ 要求値：２７６，実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ａ４）
ＤＭＡ中のＡ３（１ｅｑ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２ｅｑ）、１−ホモ−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（３．４ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で一夜攪拌し、次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた橙色油を６Ｍ−ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２：１）の混合物に溶解し、その混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、濃ＮＨ３水溶液にてｐＨ９の塩基性とし、次いで、有機物をＤＣＭで抽出した。併合した有機画分をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒を除去した。残渣を、溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターＸ−ＴｅｒｒａＣ１８）により精製して、プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を無色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７６（１Ｈ，ｓ），８．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．２０（５Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０８−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２ 要求値：３５８，実測値：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｂ３）
工程１：５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｂ１）
ＡｃＯＨ：濃ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ（１：１０：１、０．０６５Ｍ）中の実施例１、Ａ２（１ｅｑ）の溶液を一夜還流下に加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２ 要求値：２９４／２９６，実測値：２９５／２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：トリフルオロ酢酸４−｛５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｂ２）
ＤＭＡ中のＢ１（１ｅｑ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２ｅｑ）、１−ホモ−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（３．１ｅｑ）を加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物を６Ｍ−ＨＣｌ：ＥｔＯＨ（３：１）の溶液に溶解し、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、アンモニア水でｐＨ９の塩基性とし、混合物を、ＤＣＭで抽出した。併合した有機画分を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターＸ−ＴｅｒｒａＣ１８）により精製した。プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ 要求値：３７６／３７８，実測値：３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｂ３）
Ｂ２、ＮａＯＡｃ（２ｅｑ）及びＡｃＯＨ（０．１６Ｍ）からなる混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターＸ−ＴｅｒｒａＣ１８）により精製した。プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８０（１Ｈ，ｍ），８．８４（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．２８（３Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．０７（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２ 要求値：３５８，実測値：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
６−｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ１）
ＤＣＭ：ＤＭＦ（２：１、０．５Ｍ）中の実施例１、Ａ４（１ｅｑ）からなる溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を加え、次いで、ＡｃＣ１（１．２ｅｑ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｍ−ＨＣｌで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ（２ｅｑ）を加え、室温で４０分間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機画分を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、標題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１７（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０５（１．５Ｈ，ｓ），１．８９（１．５Ｈ，ｓ），１．８８−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３ 要求値：４００，実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
１−アセチル−４−｛５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン（Ｄ１）
標題化合物は、実施例２のＢ３から、実施例３の記載どおりに製造した。白色粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７８（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．１４（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），４．０１−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．２７（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．０６（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３ 要求値：４００，実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
４−エチル−６−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｅ１）
ＤＭＦ（０．２ｍＬ、０．２８Ｍ）中の実施例１、Ａ３（１ｅｑ）からなる溶液に、ＨＢＴＵ（１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１ｅｑ）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（０．２ｍＬ、０．２８Ｍ）中、塩化３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イウム（ＰＴＣ国際出願ＷＯ２００５０２０９２９）（１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。粗生成物を、溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７４（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），５．１１−５．０９（１．４Ｈ，ｍ），４．７７−４．７５（０．７Ｈ，ｍ），４．２７−４．１８（２．６Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．７８（１．３Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ２ 要求値：４５０，実測値：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｆ８）及びトリフルオロ酢酸４−｛５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｆ９）
工程１：３，６−ジクロロ−４−エチル−５−メチルピリダジン（Ｆ１）
Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ、０．６Ｍ）中、３，６−ジクロロ−４−エチルピリダジン（１ｅｑ）、ＡｇＮＯ３（０．７ｅｑ）及びＡｃＯＨ（２．８ｅｑ）からなる懸濁液に、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ、０．６Ｍ）中の濃硫酸（６．６ｅｑ）の溶液を５０℃で加え、次いで、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ、０．６Ｍ）中、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（５．４ｅｑ）の溶液を６０℃、２０分間で加えた。反応混合物を３０分間、７０〜７５℃に加熱した。冷却後、反応混合物を２５％水酸化アンモニウム溶液によりｐＨ７に調整し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出液をＨ２Ｏで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、高真空下に溶媒を除去した。残渣は石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物を無色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
工程２：５−［（６−クロロ−５−エチル−４−メチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ２）及び５−［（６−クロロ−４−エチル−５−メチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ３）
標題化合物は、実施例１、Ａ１及びＡ２に記載のように製造した。異性体混合物（１：１比）として得られたが、その異性体はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、７：３）によっては分離できなかった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．２７（２Ｈ，ｓ），５．７６−５．７２（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ４ 要求値：３１４／３１６，実測値：３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ４） ５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ５）
標題化合物はＦ２とＦ３の混合物から、実施例１、Ａ３に記載のように製造した；所望の生成物は異性体Ｆ４とＦ５の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３ 要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：４−｛５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ６）及び４−｛５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ７）
ＤＭＡ中のＦ４とＦ５（１ｅｑ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２ｅｑ）、１−ホモ−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を異性体混合物（１．６：１）として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４ 要求値：４７２，実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：トリフルオロ酢酸４−｛５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｆ８）及びトリフルオロ酢酸４−｛５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｆ９）
Ｆ６とＦ７の混合物をＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２、２．１ｍＬ）の溶液に溶かし、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏに溶かして凍結し、次いで凍結乾燥した。標題化合物は（Ｆ８：Ｆ９比＝０．４２／０．５８）混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０−１２．６７（１Ｈ，ｍ），８．８６（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．２１（３Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．０４（６Ｈ，ｍ），２．４５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｓ），１．０２−０．９２ （１．７Ｈ，ｍ，主生成物），０．９１−０．８１（１．３Ｈ，ｍ，マイナー生成物），ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏ２ 要求値：３７２，実測値：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
トリフルオロ酢酸４−｛２−フルオロ−５−［（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｇ３）
工程１：５−［（６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｇ１）
ＴＨＦ（３８ｍＬ、０．１Ｍ）中、５−（シアノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１ｅｑ）及び３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（１．３ｅｑ）（参照文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＋Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９８８，２０，１１７及びＵＳ ４ ６２８ ０８８，１９８６）の氷冷溶液に、ＮａＨ（１ｅｑ）を分割添加した。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温まで温め、２時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機画分を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物は石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８０−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２９（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），３．３４−３．２８（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．２９（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ４ 要求値：３１４／３１６，実測値：３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−フルオロ−５−［（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］安息香酸（Ｇ２）
標題化合物は実施例１、Ａ３に記載のように製造した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３ 要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：トリフルオロ酢酸４−｛２−フルオロ−５−［（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｇ３）
標題化合物は、実施例６、工程４＋５の記載のように製造した。標題化合物は黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７６（１Ｈ，ｓ），８．７４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．１７（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．８６−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．０２−３．００（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．１２（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２ 要求値：３７２，実測値：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｈ２）
工程１：４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｈ１）
ＤＭＡ（３．７ｍＬ、０．４Ｍ）中の実施例１４、Ｎ４（１ｅｑ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．２ｅｑ）、１−ホモ−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併合した有機画分を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．０７（３Ｈ，ｍ），４．００−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．０３（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７９−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４２（７．７Ｈ，ｓ），１．３１（２．３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４ 要求値：４５８，実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム（Ｈ２）
標題化合物は実施例６、工程５に記載のように製造し、黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７３（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３６−７．２６（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．２０（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．０３（７Ｈ，ｍ），１．９０−１．８８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２ 要求値：３５８，実測値：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
トリフルオロ酢酸１−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソプロパン−２−アミニウム（Ｉ２）
工程１：トリフルオロ酢酸４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム（Ｉ１）
ＤＭＦ（０．９７ｍＬ、０．４Ｍ）中の中間体実施例１４、Ｎ４（１ｅｑ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）を加えた。室温で１０分後、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を加え、その反応溶液を室温で一夜攪拌した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を１Ｎ−ＨＣｌ及び食塩水で１回洗った。併合した有機画分を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物をＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２、３．４ｍＬ）の溶液に溶かし、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去乾固し、粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターＸ−ＴｅｒｒａＣ１８）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７１（１Ｈ，ｓ），８．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３２−７．３０（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．８６−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２ 要求値：３４４，実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：トリフルオロ酢酸１−（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソプロパン−２−アミニウム（Ｉ２）
Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ，２−ジメチルアラニン（３ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）をＤＭＦ（４０μＬ、０．１Ｍ）に溶かした。室温で１０分後、ＤＭＦ（０．１ｍＬ、０．３Ｍ）中のＩ１及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）の溶液を加えた。反応溶液を室温で一夜攪拌した。粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターＸ−ＴｅｒｒａＣ１８）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７２（１Ｈ，ｓ），８．８４−８．８２（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．２５（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．７１（４Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４ 要求値：４４３，実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
トリフルオロ酢酸８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン（Ｊ１）
標題化合物は実施例９同様に製造した。実施例１４、Ｎ４を１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルシュウ酸塩とカップリング結合させた。標題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７１（１Ｈ，ｓ），８．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３６−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．２５（５Ｈ，ｍ），２．０５−１．７６（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２ 要求値：３９８，実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
ビス（トリフルオロ酢酸）８−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−２−イウム−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−メチル−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン（Ｋ１）
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）中の実施例１１、Ｊ１（１ｅｑ）の溶液に、ｐＨ６〜７までＴＥＡ（２．２ｅｑ）を加えた。次いで、ホルムアミド（１０ｅｑ、３７％／Ｈ２Ｏ）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（８ｅｑ）及びＮａＯＡｃ（２．８ｅｑ）を加えた。反応溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を得た。主たる回転異性体は以下のデータを示した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３６−７．２４（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．１７（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７３（２Ｈ，ｍ）２．５８（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｓ），１．９７−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．６０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２ 要求値：４１２，実測値：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
トリフルオロ酢酸４−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼンアミニウム（Ｌ３）
工程１：２−（ジメチルアミノ）−５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｌ１）
乾燥ＤＭＦ（２．７ｍＬ、０．１Ｍ）中の実施例１４のＮ３（１ｅｑ）及びジメチルアミン（４ｅｑ、２Ｍ／ＭｅＯＨ）の溶液をマイクロ波用バイアル中に密封した。反応溶液を１８０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。次いで、溶液を室温まで冷やし、高真空下で溶媒を蒸発させた。粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製した。標題化合物を２Ｍ−ＮＨ３／メタノール溶液で洗い出し、減圧下に濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），２．９７（６Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ 要求値：２８２，実測値：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−（ジメチルアミノ）−５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］安息香酸（Ｌ２）
Ｌ１（１ｅｑ）をＨ２Ｏ（０．４ｍＬ、０．７Ｍ）に取り込み、得られた懸濁液に１５Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（８ｅｑ）を加え、７２時間還流温度に加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、２Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製した。標題化合物をメタノール中の２Ｍのアンモニア溶液で洗い出し、減圧下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ 要求値：３０１，実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：トリフルオロ酢酸４−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼンアミニウム（Ｌ３）
Ｌ２（１ｅｑ）、ＴＢＴＵ（１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１ｅｑ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、その溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（０．３ｍＬ、０．２Ｍ）中の塩化３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イウム（ＰＴＣ国際出願ＷＯ２００５０２０９２９）（１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）からなる溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターＸ−ＴｅｒｒａＣ１８）により精製した。プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２４−７．０７（３Ｈ，ｍ），５．０７−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２６−４．１３（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，溶媒ピーク），２．０３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ５ 要求値：４７５，実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
トリフルオロ酢酸６−（４−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム（Ｍ３）
工程１：５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−イソプロポキシベンゾニトリル（Ｍ１）
ナトリウム（２．５ｅｑ）と乾燥２−プロパノール（３ｍＬ、０．０３Ｍ）との反応によりナトリウムイソプロポキシドの溶液を調製し、これに乾燥２−プロパノール（２．４ｍＬ、０．０２Ｍ）中の実施例１４のＮ３（１ｅｑ）の溶液を加えた。得られた溶液を還流温度まで加熱し、５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷やし、高真空下に溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を２回水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発乾固した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ 要求値：２９７，実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−イソプロポキシ安息香酸（Ｍ２）
Ｍ１（１ｅｑ）をＨ２Ｏ（０．３ｍＬ、０．７Ｍ）に取り込み、得られた懸濁液に、１５Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（８ｅｑ）を加え、４８時間還流温度に加熱した。反応溶液を室温まで冷やし、２Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。粗生成物をＳＡＸカートリッジにより精製した。標題化合物は２Ｍ−ＨＣｌ／メタノール溶液で洗い出し、減圧下に溶媒を濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ 要求値：３１６，実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：トリフルオロ酢酸６−（４−イソプロポキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム（Ｍ３）
標題化合物は実施例１２の工程３の記載どおりに製造し、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０５（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．１９（０．４Ｈ，ｍ），４．９３−４．８８（０．４Ｈ，ｍ），４．６５−４．６３（１．６Ｈ，ｍ），４．５４−４．２５（１．６Ｈ，ｍ），４．１６−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８７（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．０３（６Ｈ，ｍ），１．２６−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．００−０．９２（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３ 要求値：４９０，実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
６−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
工程１：５−［（６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｎ１）
この手順は、３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジノン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５，２０，７０７−１３に従い調製）から出発して、実施例１、工程１の記載に従った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．６１（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ４ 要求値：３００，実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−［（６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｎ２）
中間体Ｎ１を酢酸、濃ａｑ．ＨＣｌ及び水（１：１：２、０．０７Ｍ）からなる混合物に懸濁した。懸濁液を７５分間、攪拌、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮乾固した。残渣をＰＥ−ＥｔＯＡｃ（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３ 要求値：２７５，実測値：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｎ３）
酢酸中の中間体Ｎ２の溶液（０．１６Ｍ）に、ＮａＯＡｃ（２ｅｑ）を加え、その混合物を攪拌し、１時間加熱還流した。溶液を室温まで冷やし、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水に懸濁し、微細な懸濁液が得られるまで破砕した。固形物を濾取し、水洗、空気流で乾燥し、次いで高真空下に乾燥した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ 要求値：２５７，実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｎ４）
水中の中間体Ｎ３の懸濁液（０．３５Ｍ）に、ＮａＯＨ（８ｅｑ）を加え、得られた混合物を６０分間、１００℃に加熱した。混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ−ＨＣｌでゆっくりとｐＨ２〜３の酸性とした。形成した淡黄色沈殿を濾取し、空気流で乾燥し、次いで高真空下に乾燥した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３ 要求値：２７６，実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：６−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｎ５）
中間体Ｎ４（１ｅｑ）、ＴＢＴＵ（２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｅｑ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ、０．２Ｍ）に溶かし、その溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１．４ｍＬ、０．２Ｍ）中の塩化３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イウム（ＰＴＣ国際出願ＷＯ２００５０２０９２９）（２．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で２回洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を凍結乾燥し、得られたトリフルオロ酢酸塩をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発乾固した。標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３１（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０３（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ２ 要求値：４５０，実測値：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−メチルプロリル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
乾燥ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン（１ｅｑ）、ＴＥＡ（２ｅｑ）、ＰｙＢＯＰ（１ｅｑ）及び６−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｉ１）からなる混合物をマイクロ波照射により、２時間６０℃に加熱した。生成物は分取用ＨＰＬＣにより単離した。プールした生成物の画分を凍結乾燥した後、残渣を１０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、その溶液を１時間、４５℃に加温した。溶媒蒸発後に得られた残渣をＳＣＸカートリッジによりさらに精製した。水／ＭｅＣＮから凍結乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６７（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．１３（３Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．８−３．５（５Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ、水シグナルの下で），３．２６−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３ 要求値：４５５，実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
トリフルオロ酢酸６−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム
工程１：｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｏ１）
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：トルエン（１：１、０．１７１Ｍ）中の実施例１４のＮ４の混合物に、アジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ）を加えた。出発原料が消失するまで反応液を加熱還流し、次いで減圧下に揮発成分を除去した。得られた残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水とに分配した；有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を蒸発させ、黄色油（Ｏ１）を得た；これを精製することなくそのまま次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３ 要求値：３４７，実測値：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：トリフルオロ酢酸６−（３−｛［Ｎ−（エトキシカルボニル）アラニル］アミノ｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム（Ｏ２）
Ｏ１をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１、０．１７Ｍ）に溶かし、その混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、高真空下に揮発成分を除去した。得られた油とＤＩＰＥＡ（２．３５ｅｑ）を、乾燥ＤＭＦ（０．３Ｍ）中のＮ−（エトキシカルボニル）アラニン（１．３５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（１．３５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５ｅｑ）からなる攪拌溶液に加えた。この混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機相を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。生成物は溶出液としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＨＰＬＣにより単離した。プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物（Ｏ２）を白色綿毛様粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４ 要求値：３９０，実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６５（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．９０（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），２．０３−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
工程３：トリフルオロ酢酸６−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム（Ｏ３）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＯ２の溶液に、ＤＭＡＰ（３ｅｑ）を加え、その混合物を電子レンジ中で１８０℃で２時間加熱した。生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製、単離した。所望の画分を凍結乾燥して所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１８（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），２．０６−１．９７（６Ｈ，ｍ），１．３８−１．３１（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３ 要求値：３４４，実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
トリフルオロ酢酸６−（３−｛［３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム
工程１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン・メチルエステル（Ｐ１）
ＤＭＦ（０．４Ｍ）中のＢｏｃ−α−メチルアラニンの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１ｅｑ）及びＭｅＩ（１．２ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、真空下に濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．２７（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４ 要求値：２１７，実測値：２４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（２−ヒドラジノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２）
２−プロパノール（０．５６Ｍ）中のＰ１の溶液に、ヒドラジン一水和物（１０ｅｑ）を加え、その混合物を９０℃で一夜攪拌した。高真空下に揮発成分を除去し、得られた粗生成物をそのまま次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ 要求値：２１７，実測値：２４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：５−（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパノイル｝ヒドラジノ）−３，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（Ｐ３）：
一方で、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４ −（１ｅｑ）をＤＣＭ（０．８５Ｍ）中の３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｅｑ）の溶液に加え、反応液を４８時間攪拌した。次いで、ＤＣＭに懸濁したＰ２を加え、さらに３日間攪拌を続けた。この混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、真空下に濃縮し、標題化合物を透明な油として得た；これをそのまま次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ５ 要求値：４３３，実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：トリフルオロ酢酸７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム（Ｐ４）
ｎ−ＢｕＯＨ中のＰ３の溶液を１５分間還流した。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗生成物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）システムにより、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出して精製し、次いで、溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４４−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０８−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７７（２Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．３０（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４ 要求値：４１５，実測値：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ベンジル（Ｐ５）
Ｐ４をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１、０．１０５Ｍ）に溶かし、その混合物を室温で２時間攪拌した。高真空下に揮発成分を除去し、残渣をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶かし、次いで、ＴＥＡ（３ｅｑ）をｐＨ＝７まで添加した。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１０ｅｑ）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（３ｅｑ）及びＡｃＯＨ（４ｅｑ）を混合物に加え、室温で２時間攪拌した。揮発成分を蒸発させ、得られた粗生成物をＳＣＸカートリッジにて精製し、所望の生成物をＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を蒸発させた後の透明な油は、そのまま次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２ 要求値：３４３，実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）プロパン−２−アミン（Ｐ６）
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中のＰ５（０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２２ｍｇ）の混合物をＨ２気流下に一夜攪拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を除去し、得られた粗生成油をそのまま次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１９Ｎ５ 要求値：２０９，実測値：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：トリフルオロ酢酸６−（３−｛［３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウム（Ｐ７）
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の実施例１４のＮ４及びＤＩＰＥＡ（１．３ｅｑ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．３ｅｑ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、Ｐ６（１ｅｑ）を加えた。１時間、攪拌を継続し、生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、単離した。プールした生成物の画分を凍結乾燥し、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６７（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２３（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２０−３．６３（３Ｈ，一部水シグナルの下で），２．８０−２．６９（６Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．６６（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ７Ｏ２ 要求値：４６７，実測値：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
トリフルオロ酢酸（２Ｒ）−２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルアゼチジニウム（Ｑ２）
工程１：（２Ｒ）−２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｑ１）
乾燥ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアゼチジン−２−カルボン酸（１．５ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、実施例１４のＮ４（１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を４０℃で４８時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ−ＨＣｌ溶液、及び食塩水で連続して洗浄した。得られた溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮して標題化合物を得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５ 要求値：５４１，実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：トリフルオロ酢酸（２Ｒ）−２−［（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルアゼチジニウム（Ｑ２）
（Ｑ１）をＤＣＭ／ＴＦＡ（９／１、０．０６Ｍ）溶液に溶かし、室温で１８時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を凍結乾燥し、標題化合物（Ｑ２）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６７（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３５−７．１７（３Ｈ，ｍ），４．０７−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．８−３．１５（９Ｈ，ｍ），２．９２−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．２５（１Ｈ，ｍ ＤＭＳＯシグナルに重なる），２．００（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．７７（１．５Ｈ，ｓ），１．７２（１．５Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ５ 要求値：４４１，実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
トリフルオロ酢酸６−｛４−フルオロ−３−［（４−｛［１−（イソブチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｒ２）
工程１：６−［３−（｛４−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｒ１）
所望の化合物は、実施例１８、工程１及び２に報告した一般手法に従い、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸及び実施例１４のＮ４を出発原料として使用し、製造した。さらに、工程１ではＨＯＢＴ（１．３ｅｑ）を加えた。生成物はＳＣＸカートリッジで精製した後、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３ 要求値：４５５，実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：トリフルオロ酢酸６−｛４−フルオロ−３−［（４−｛［１−（イソブチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｒ２）
乾燥メタノール（０．０４Ｍ）中のＲ１（１．０ｅｑ）及び２−メチルプロパナール（１．０ｅｑ）を室温で２時間攪拌し、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．０ｅｑ）を加えて室温で１時間攪拌した。次いで、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物は溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を凍結乾燥し、標題化合物（ＣＳＦ２）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６６（１Ｈ，ｓ），８．４０（２Ｈ，ｂｓ），７．３５−７．１６（３Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．１３（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．８８（４Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ５Ｏ３ 要求値：５１１，実測値：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例の化合物は、上記実施例に記載の手法に従って製造した。
Figure 2009538896
Figure 2009538896
Figure 2009538896
Figure 2009538896
Figure 2009538896
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Figure 2009538896
Figure 2009538896
Figure 2009538896
Figure 2009538896

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａは０又は１であり；
    ｂは０、１、２又は３であり；
    ｃは０、１、２、３、４、５又は６であり；
    ｄは０又は１であり；
    ｅは０又は１であり；
    ｆは０又は１であり；
    ｇは０又は１であり；
    ｈは０、１、２、３、４、５又は６であり；
    ｉは０又は１であり；
    ｊは０又は１であり；
    ＸはＮ又はＣＨであり；
    Ｙは、Ｃ６−１０アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、それがＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員の不飽和へテロ環、又は１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む６員の不飽和へテロ環であり；
    ＺはＣ又はＳＯであり；
    各Ｒ１は独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン又はシアノであり；
    各Ｒ２は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はＮＲａＲｂであり；
    Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり：
    Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ又は以下の環であり；該環は、Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の不飽和、部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
    各Ａは独立して、直接結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）ｒであり；
    各ｑは独立して、０、１、２、３、又は４であり；
    ｒは０、１又は２であり；
    各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ又は以下の環であり；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個の原子を含む５員、６員又は７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＲ８から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
    Ｒ７は水素又はＲ６であり；
    各Ｒ８は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ又は以下の環であり；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子（ただし、ヘテロ原子がＯ又はＳであるのは多くて１個である）を含む５員のヘテロ芳香環；又は１、２又は３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環であり；これらの環のいずれもがハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
    Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルから選択される］
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用であって、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防のための医薬の製造における前記使用。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義のとおりであるが；
    ただし、
    （ａ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＯリンカーであり、Ｒ２がフルオロであり、ＸがＮであり、Ｙがフェニルである場合、Ｒ５はＣ６−１０アリール、５員のヘテロ芳香環、６員のヘテロ芳香環又は７〜１５員の不飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環から選択される、置換されていてもよい環ではなく；
    （ｂ）ＸがＮであり、Ｙがフェニル、ナフチル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む９員若しくは１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環である場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル又は置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピロリルではなく；また
    （ｃ）（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｚ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉがＣＯリンカーであり、ＸがＮであり、Ｙがフェニルである場合、Ｒ５は置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チエニル又はフリルではない］
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  3. 式（ＩＩ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｊ、ｑ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は請求項１に定義のとおりであり；
    ｔは０、１、２又は３であり；
    ｔが０である場合、ＢはＣＨ２であり；
    ｔが１、２又は３である場合、ＢはＣＨ２、ＮＨ又はＯであり；
    ｗは０、１、２又は３であり］
    で示される請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  4. 式（ＩＶ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｈ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義のとおりであり；
    Ｒ５は、１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい］
    で示される請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  5. 式（Ｖ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｄ、ｉ、ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義のとおりであるが；
    ただし、
    （ａ）ＸがＮである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル又は置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピロリルではなく；また
    （ｂ）ｄが１であり、ｉが０であり、ＸがＮである場合、Ｒ５は置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チエニル又はフリルではない］
    で示される請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  6. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｊ、ｉ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は請求項１に定義のとおりであり；
    Ｒ５は１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環であり；これらの環のいずれもがＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６から独立して選択される１個以上の基により置換されていてもよい］
    で示される請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  7. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｄ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義のとおりであり；
    Ｃは１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環である］
    で示される請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  8. 式（ＩＸ）：
    Figure 2009538896
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｄ、ｑ、ｊ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０は請求項１に定義のとおりであり；
    Ｃは１個のＮ原子を含む４員の飽和ヘテロ環；１、２若しくは３個のＮ原子及び０若しくは１個のＯ原子を含む５員又は６員の飽和若しくは部分的飽和ヘテロ環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の部分的飽和若しくは飽和のヘテロ環である］
    で示される請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  9. ＸがＮである請求項２ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２がフッ素である請求項２ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 請求項２ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を薬学的に許容される担体と共に含有してなる医薬組成物。
  12. 同時に、別個に又は連続的に投与するための、請求項２ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体、及び抗癌剤。
  13. 治療に使用するための請求項２ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
  14. ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防のための医薬の製造における請求項２ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
  15. 癌、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血症状、脳卒中、腎不全、心臓血管系疾患、心臓血管系疾患以外の血管系疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜傷害、皮膚老化又はＵＶ−誘発性皮膚傷害の治療又は予防のための医薬の製造における請求項２ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
  16. 癌治療のための化学的−又は放射線増感剤としての、請求項２ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
  17. 癌、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血症状、脳卒中、腎不全、心臓血管系疾患、心臓血管系疾患以外の血管系疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜傷害、皮膚老化又はＵＶ−誘発性皮膚傷害の治療又は予防の方法であって、請求項１記載の化合物又は請求項１記載の化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする前記方法。
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