RU2472782C2 - Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) - Google Patents
Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2472782C2 RU2472782C2 RU2008152824A RU2008152824A RU2472782C2 RU 2472782 C2 RU2472782 C2 RU 2472782C2 RU 2008152824 A RU2008152824 A RU 2008152824A RU 2008152824 A RU2008152824 A RU 2008152824A RU 2472782 C2 RU2472782 C2 RU 2472782C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoroacetate
- oxo
- dihydropyridazin
- fluorobenzoyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 101
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 title claims abstract description 78
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 title claims abstract description 78
- PAXBXCBVFOOXPP-UHFFFAOYSA-N N=1NC(C=CC1)=O.N1C(C=CC=C1)=O Chemical class N=1NC(C=CC1)=O.N1C(C=CC=C1)=O PAXBXCBVFOOXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 268
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 57
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010038997 Retroviral infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 4- {5 - [(5-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) methyl] -2-fluorobenzoyl} -1,4-diazepan-1-yl trifluoroacetate Chemical compound 0.000 claims description 473
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 122
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 42
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1H-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N Decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- FTHGVCLKCHMPSX-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(1-aminocyclopentanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=C(C)C(=O)NN=C1CC1=CC=C(F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2(N)CCCC2)=C1 FTHGVCLKCHMPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JTASFOSNLHBXKJ-GNAFDRTKSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-[(2R)-2-methylazetidin-1-ium-2-carbonyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@]2(C)[NH2+]CC2)=N1 JTASFOSNLHBXKJ-GNAFDRTKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- UQORINXZBNKHDW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-[(6-chloro-4-ethylpyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethanone Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NN=C1CC1=CC=C(F)C(C(=O)N2CCN(CCC2)C(C)=O)=C1 UQORINXZBNKHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- MVUPKGQCLRVVHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoyl]piperazin-1-yl]pyridin-1-ium-3-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC=C[NH+]=2)C#N)=N1 MVUPKGQCLRVVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- UWDKZYKXDYYZFM-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-fluoro-3-[3-(pyrrolidin-1-ium-1-ylmethyl)azetidine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C(=C(C(=O)N3CC(C[NH+]4CCCC4)C3)C=CC=2)F)=N1 UWDKZYKXDYYZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWOWTFJZANGFLS-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(4-acetyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]-5-ethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C(C)=O)=N1 NWOWTFJZANGFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMBJJTBKSSRGSN-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(7-aza-1-azoniaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC3([NH2+]CC3)CC2)=N1 OMBJJTBKSSRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJZRFDMASAXPCF-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(8-aza-1-azoniaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC3([NH2+]CCC3)CC2)=N1 PJZRFDMASAXPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXHKAXOBUSVWGF-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(8-aza-2-azoniaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC3(C[NH2+]CC3)CC2)=N1 GXHKAXOBUSVWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBRLKAQINFPJGH-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(1-anilinocyclopentanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=C(C)C(=O)NN=C1CC1=CC=C(F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2(CCCC2)NC=2C=CC=CC=2)=C1 JBRLKAQINFPJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFWMSFWIVZDZPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(2,2-difluoroacetyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C(F)F)=N1 WFWMSFWIVZDZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOCTTYMVJBOBCH-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(3,3-difluoroazetidin-1-ium-1-yl)piperidine-1-carbonyl]-2-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C(=C(C(=O)N3CCC(CC3)[NH+]3CC(F)(F)C3)C=CC=2)F)=N1 ZOCTTYMVJBOBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DUAGGELVEREKRA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(5-chloropyridin-1-ium-2-yl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-5-ethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2[NH+]=CC(Cl)=CC=2)=N1 DUAGGELVEREKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYVWAIBLKVQKAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(cyclopentanecarbonyl)-1,4-diazepane-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C(=O)C2CCCC2)=N1 NYVWAIBLKVQKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJFJYYSYBAGJCD-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-(cyclopentanecarbonyl)-1,4-diazepane-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-5-ethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C(=O)C2CCCC2)=N1 OJFJYYSYBAGJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNTLEPDPODEOGR-UQIIZPHYSA-N 3-[[3-[4-[(2S)-2-ethylpyrrolidine-2-carbonyl]piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)C=2C(=CC=C(CC=3C(=C(C)C(=O)NN=3)C)C=2)F)CCN1C(=O)[C@]1(CC)CCCN1 ZNTLEPDPODEOGR-UQIIZPHYSA-N 0.000 claims description 3
- MSBJGCGKVWLBNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-(4-piperidin-1-ium-1-ylpiperidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC(CC2)[NH+]2CCCCC2)=N1 MSBJGCGKVWLBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLZAESAXVDBRFX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-(4-propanoylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C(=O)C1=CC(CC=2C(=C(C)C(=O)NN=2)C)=CC=C1F VLZAESAXVDBRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSWPTXDCMMOOGY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-(4-pyrrolidin-1-ium-1-ylpiperidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC(CC2)[NH+]2CCCC2)=N1 WSWPTXDCMMOOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UYJWVMZRCGZZEK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CC=3N(C(=NN=3)C(F)(F)F)CC2)=N1 UYJWVMZRCGZZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KAWOIIIMEXWQKW-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(1-methylpiperidin-1-ium-3-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1[NH+](C)CCCC1C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(CC=3C(=C(C)C(=O)NN=3)C)C=2)F)CC1 KAWOIIIMEXWQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVHUMMPXTQYCHD-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(1-methylpyrrolidin-1-ium-3-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1[NH+](C)CCC1C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(CC=3C(=C(C)C(=O)NN=3)C)C=2)F)CC1 PVHUMMPXTQYCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGZSTDZKJUBNGC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(2-methylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2(C)[NH2+]CCCC2)=N1 OGZSTDZKJUBNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAPNPJLTWTUAJF-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(O)N=NC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2(C)[NH2+]CCC2)=C1C OAPNPJLTWTUAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXPLPOUDYZFXRX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(2-propylpyrrolidin-1-ium-2-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)C=2C(=CC=C(CC=3C(=C(C)C(=O)NN=3)C)C=2)F)CCN1C(=O)C1(CCC)CCC[NH2+]1 CXPLPOUDYZFXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRWUSOQACLUHCV-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(3,3,3-trifluoropropanoyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)CC(F)(F)F)=N1 PRWUSOQACLUHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHSBRKCIIORYOE-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(oxolane-2-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2OCCC2)=N1 JHSBRKCIIORYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFMLUNJSMXIIRL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(piperidin-1-ium-3-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2C[NH2+]CCC2)=N1 HFMLUNJSMXIIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSNUQTGKQFOJOH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(pyridin-1-ium-2-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2[NH+]=CC=CC=2)=N1 GSNUQTGKQFOJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOTGNPBRDCHFBZ-MDYNBEAQSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-[(2R)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolidine-2-carbonyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@]2(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)NCCC2)=N1 IOTGNPBRDCHFBZ-MDYNBEAQSA-N 0.000 claims description 3
- JFEAKBXKTZSTDQ-JSSVAETHSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-[(2R)-2-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidine-2-carbonyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(C)=CC=C1C[C@]1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=C(CC=3C(=C(C)C(=O)NN=3)C)C=2)F)NCCC1 JFEAKBXKTZSTDQ-JSSVAETHSA-N 0.000 claims description 3
- NLDJQNDOIRHNPD-DEOSSOPVSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-[(2S)-2-methylpyrrolidine-2-carbonyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=C(C)C(=O)NN=C1CC1=CC=C(F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@]2(C)NCCC2)=C1 NLDJQNDOIRHNPD-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- BCVHULSKBSQLBH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-[1-(2-methylpropylamino)cyclopentanecarbonyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)C=2C(=CC=C(CC=3C(=C(C)C(=O)NN=3)C)C=2)F)CCN1C(=O)C1(NCC(C)C)CCCC1 BCVHULSKBSQLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDSJRJIHZZBZGY-FERBBOLQSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-[2-[(2S)-pyrrolidin-1-ium-2-yl]acetyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C[C@H]2[NH2+]CCC2)=N1 RDSJRJIHZZBZGY-FERBBOLQSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ONFILEIFXWJFFB-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-(1-methyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)phenyl]methyl]-1H-pyridazin-2-ium-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC3(N(CCC3)C)CC2)=[NH+]1 ONFILEIFXWJFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBEWIDXCHBWSMZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-(3-pyridin-1-ium-4-ylpyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CC(CC2)C=2C=C[NH+]=CC=2)=N1 MBEWIDXCHBWSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPLGERDSVRSDJR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-(4-pyridin-1-ium-4-ylpiperidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC(CC2)C=2C=C[NH+]=CC=2)=N1 WPLGERDSVRSDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIRAXFBHUKALC-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[3-(pyridin-1-ium-2-ylmethoxy)piperidine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CC(CCC2)OCC=2[NH+]=CC=CC=2)=N1 NBIRAXFBHUKALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTISWWKDSHPNGQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CC=3N(C(=NN=3)C(F)(F)F)CC2)=N1 KTISWWKDSHPNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFCGZGFONUWBLC-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-2-yl)piperidine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC(CC2)[NH+]2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 NFCGZGFONUWBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXVYFYCEQLUMKO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[4-(4-methoxypyridin-1-ium-2-yl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2[NH+]=CC=C(OC)C=2)=N1 AXVYFYCEQLUMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCHCCMOHOUTHFO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[4-(5-methoxypyridin-1-ium-2-yl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2[NH+]=CC(OC)=CC=2)=N1 CCHCCMOHOUTHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDIMPBCRBBOAMF-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[4-(6-methoxypyridin-1-ium-2-yl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2[NH+]=C(OC)C=CC=2)=N1 ZDIMPBCRBBOAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOTOBVLVMMCJEH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[4-(pyridin-1-ium-2-ylmethoxy)piperidine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCC(CC2)OCC=2[NH+]=CC=CC=2)=N1 HOTOBVLVMMCJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWAIYUUSEQXTAB-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.Cc1c(C)c(=O)[nH]nc1Cc1ccc(F)c(c1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1(CCCC1)NCc1ccccc1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Cc1c(C)c(=O)[nH]nc1Cc1ccc(F)c(c1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1(CCCC1)NCc1ccccc1 GWAIYUUSEQXTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- AKKKTTIIBPWDRN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-[5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoyl]piperazine-1-carbonyl]-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2(C)N(CCCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=N1 AKKKTTIIBPWDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- OMCLHHVKNZKNPI-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[4-[1-(cyclopropylmethylamino)cyclopentanecarbonyl]piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2(CCCC2)NCC2CC2)=N1 OMCLHHVKNZKNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQZZLDAWQFIEBX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(pyrrolidin-1-ium-3-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2C[NH2+]CC2)=N1 HQZZLDAWQFIEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQESHTSOZPDHMR-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-2-ium-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)N2CCCC2)=[NH+]1 QQESHTSOZPDHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFBMYVYSPOZAGE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-fluoro-3-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)-6,7-dihydro-4H-triazolo[4,5-c]pyridine-5-carbonyl]phenyl]methyl]-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CC3=C(N(N=N3)CC(F)(F)F)CC2)=N1 VFBMYVYSPOZAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUWQTVXBNQHPSD-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC(CC2=CC(C(=O)N3CCC4(COC5=CC=CC=C45)CC3)=C(F)C=C2)=NNC1=O Chemical compound CCC1=CC(CC2=CC(C(=O)N3CCC4(COC5=CC=CC=C45)CC3)=C(F)C=C2)=NNC1=O GUWQTVXBNQHPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 abstract description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 42
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 19
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 17
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 17
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 13
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 102100014579 PARP1 Human genes 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 10
- 102100000077 PPARG Human genes 0.000 description 10
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 10
- 101700053624 PARP2 Proteins 0.000 description 9
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100017733 PARP2 Human genes 0.000 description 8
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002280 BRCA2 Protein Human genes 0.000 description 7
- 108010000750 BRCA2 Protein Proteins 0.000 description 7
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 7
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N (5E)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1\N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 6
- 229940112871 Bisphosphonate drugs affecting bone structure and mineralization Drugs 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 6
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 6
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 6
- 102100003648 PPARD Human genes 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 6
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102000027730 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 6
- 108091008001 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 5
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 5
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 5
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- LMYILYHQXCDTDX-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1H-indol-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[NH+]([O-])C=CC2=C1 LMYILYHQXCDTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOFPJGQPTYXMHM-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-4-ethylpyridazin-3-yl)-cyanomethyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NN=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 VOFPJGQPTYXMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKDJTLQAZYRDKA-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-5-ethylpyridazin-3-yl)-cyanomethyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(CC)=CC(C(C#N)C=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)=N1 MKDJTLQAZYRDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 4
- 102100000648 ATM Human genes 0.000 description 4
- 108060006202 ATM Proteins 0.000 description 4
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 102100019209 EMSY Human genes 0.000 description 4
- 101700023519 EMSY Proteins 0.000 description 4
- 102100014008 ERCC4 Human genes 0.000 description 4
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 4
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 4
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 4
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 4
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N Pyridine-N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100016116 RAD50 Human genes 0.000 description 4
- 108060007644 RAD50 Proteins 0.000 description 4
- 102000001195 RAD51 Human genes 0.000 description 4
- 102100012914 RAD51D Human genes 0.000 description 4
- 101710002943 RAD51D Proteins 0.000 description 4
- 101710002701 RPA3 Proteins 0.000 description 4
- 101710005414 RPLP1 Proteins 0.000 description 4
- 108010068097 Rad51 Recombinase Proteins 0.000 description 4
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N Spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 4
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drugs HMG CoA reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100006435 CSF3 Human genes 0.000 description 3
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N Carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009863 Chronic Kidney Failure Diseases 0.000 description 3
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 3
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 3
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 3
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100005222 PARG Human genes 0.000 description 3
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001422 Poly(ADPribose) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 3
- 206010038436 Renal failure acute Diseases 0.000 description 3
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 3
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 3
- 229950001248 Squalamine Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- SRNWOUGRCWSEMX-LWHCKINCSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2R,3S,4R)-3,4,5-trihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-LWHCKINCSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010078356 poly ADP-ribose glycohydrolase Proteins 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N (3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyrazine Chemical compound CC1=NC=CN=C1C OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQIKJMMBVPUPKT-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N(C)C)=CC=C1CC1=NNC(=O)C(C)=C1C FQIKJMMBVPUPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFGYYNYNDDLEEH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC=C1CC1=NNC(=O)C(C)=C1C FFGYYNYNDDLEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AROYRPOMJJWZJK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-[(6-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyridazin-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(O)=O)=N1 AROYRPOMJJWZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUMFVUOUWBXTB-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-ethylpyridazine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NN=C1Cl YKUMFVUOUWBXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNCZBBJZSYHMX-UHFFFAOYSA-N 5-(cyanomethyl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1C#N KRNCZBBJZSYHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZLZHZAGBOMEOY-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-5-propan-2-ylpyridazin-3-yl)-cyanomethyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(C(C)C)=CC(C(C#N)C=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)=N1 UZLZHZAGBOMEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZVJKNAPQDHVHH-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1H-pyridazin-6-one Chemical class O=C1NN=CC=C1CC1=CC=CC=C1 GZVJKNAPQDHVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 2
- 101700031153 AGD10 Proteins 0.000 description 2
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 2
- 102100002848 ATRX Human genes 0.000 description 2
- 101700033894 ATRX Proteins 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000036638 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 108010042977 BRCA1 Protein Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006647 CHEK2 Proteins 0.000 description 2
- 102100019698 CHEK2 Human genes 0.000 description 2
- 101700050822 CKX1 Proteins 0.000 description 2
- 101710013426 CTPS1 Proteins 0.000 description 2
- 102100002990 CTPS1 Human genes 0.000 description 2
- 101710035148 CTPsyn Proteins 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000007955 Complementation Group D1 Fanconi Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108060006949 DMC1 Proteins 0.000 description 2
- 102100006776 DMC1 Human genes 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Didronel Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 2
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 2
- 102100010867 ERCC1 Human genes 0.000 description 2
- 101700054147 ERCC1 Proteins 0.000 description 2
- 101700001678 ERCC2 Proteins 0.000 description 2
- 102100010876 ERCC2 Human genes 0.000 description 2
- 101710041946 ERCC4 Proteins 0.000 description 2
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100009143 FANCB Human genes 0.000 description 2
- 101700025413 FANCB Proteins 0.000 description 2
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 description 2
- 102000009095 Fanconi Anemia Complementation Group A Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000018825 Fanconi Anemia Complementation Group C Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000007122 Fanconi Anemia Complementation Group G Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G Protein Proteins 0.000 description 2
- 201000000106 Fanconi anemia complementation group A Diseases 0.000 description 2
- 201000000082 Fanconi anemia complementation group B Diseases 0.000 description 2
- 201000000129 Fanconi anemia complementation group C Diseases 0.000 description 2
- 201000000132 Fanconi anemia complementation group D1 Diseases 0.000 description 2
- 201000000131 Fanconi anemia complementation group F Diseases 0.000 description 2
- 201000000127 Fanconi anemia complementation group G Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108060003722 HID1 Proteins 0.000 description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022490 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 229940117681 Interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 208000009883 Joint Disease Diseases 0.000 description 2
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 2
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N Lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108020002984 METTL18 Proteins 0.000 description 2
- 102100005484 MMS19 Human genes 0.000 description 2
- 102100014041 MRE11 Human genes 0.000 description 2
- 101700084879 MRE11 Proteins 0.000 description 2
- 208000010076 Mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 2
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 2
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N N-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700071329 NRPA1 Proteins 0.000 description 2
- 101700072269 NRPA2 Proteins 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 101700005340 PLK Proteins 0.000 description 2
- 101710005799 POLR1A Proteins 0.000 description 2
- 101710005797 POLR1B Proteins 0.000 description 2
- 101710040931 PTGS1 Proteins 0.000 description 2
- 102100006335 PTGS1 Human genes 0.000 description 2
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 2
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N Pamidronic acid Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- FCCNSUIJIOOXEZ-SJYYZXOBSA-N Pentosan Polysulfate Chemical compound OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)OC1 FCCNSUIJIOOXEZ-SJYYZXOBSA-N 0.000 description 2
- 229940043138 Pentosan Polysulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000004358 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960002965 Pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N Pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 208000003055 Prion Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N PyBOP Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006872 RAD1 Proteins 0.000 description 2
- 102100012633 RAD51C Human genes 0.000 description 2
- 101710002945 RAD51C Proteins 0.000 description 2
- 108050002092 RAD52 Proteins 0.000 description 2
- 102100002821 RAD52 Human genes 0.000 description 2
- 102100003126 RAD54B Human genes 0.000 description 2
- 101710002793 RAD54B Proteins 0.000 description 2
- 101710017584 RAD54L Proteins 0.000 description 2
- 101700020010 RPA1 Proteins 0.000 description 2
- 102100000195 RPA1 Human genes 0.000 description 2
- 102100019945 RPA2 Human genes 0.000 description 2
- 101700036381 RPA2 Proteins 0.000 description 2
- 102100019942 RPA3 Human genes 0.000 description 2
- 101710005161 RPLP2 Proteins 0.000 description 2
- 108050008067 Rad9 Proteins 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037912 Raynaud's phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N Rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N Rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 Rubitecan Drugs 0.000 description 2
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O TRIAZOLOPYRIMIDINE Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N Trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N Troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 2
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N Valspodar Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N Vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 108010074310 X-ray repair cross complementing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100018195 XRCC2 Human genes 0.000 description 2
- 101700054798 XRCC2 Proteins 0.000 description 2
- 102100018197 XRCC3 Human genes 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N Zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N bondronat Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 2
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930002852 fumagillol Natural products 0.000 description 2
- CEVCTNCUIVEQOY-JQOWZUPLSA-N fumagillol derivatives Chemical class [H][C@@]1([C@H](OC)[C@H](O)CC[C@]11CO1)[C@@]1(C)O[C@@H]1CC=C(C)C CEVCTNCUIVEQOY-JQOWZUPLSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 2
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 description 2
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 description 2
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 2
- 101700083240 rpa Proteins 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- AGDHDIGLDNEPMN-MUUNZHRXSA-N tert-butyl (2R)-2-[4-[5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoyl]piperazine-1-carbonyl]-2-methylazetidine-1-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@]2(C)N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 AGDHDIGLDNEPMN-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040001269 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 201000008550 xeroderma pigmentosum group D Diseases 0.000 description 2
- 201000008559 xeroderma pigmentosum group F Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HFEGSFBKYUXELG-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@]1(C)C(O)=O HFEGSFBKYUXELG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OKUQEVHPQXKPCP-HHHXNRCGSA-N (2R)-7-[3-[2-chloro-4-(4-fluorophenoxy)phenoxy]propoxy]-2-ethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@](OC1=C2)(CC)C(O)=O)CC1=CC=C2OCCCOC(C(=C1)Cl)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 OKUQEVHPQXKPCP-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N (2S)-2-(2-acetylanilino)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- JYQWKPMPTMJFCY-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-(ethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JYQWKPMPTMJFCY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N (2S)-2-[4-[2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoyl-heptylamino]ethyl]phenoxy]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCC1=CC=C(O[C@@](C)(CC)C(O)=O)C=C1 VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2S)-2-[[4-[2-[(6R)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- YQXRKJHVAUKXRN-NSHDSACASA-N (2S)-2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@]1(C)C(O)=O YQXRKJHVAUKXRN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N (2S)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-[[(Z)-4-oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2S,3R,4S,5S,6R)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-UHFFFAOYSA-N (5S,6S,8R)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro-13H-5,8-epoxy-4b,8a,14-triazadibenzo[b,h]cycloocta[1,2,3,4-jkl]cyclopenta[e]-as-indacen-13-one Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1C1(C)C(CO)(O)CC4O1 UIARLYUEJFELEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (E)-N-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- PWWYQZOIPIJRJV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNN=CC2=C1 PWWYQZOIPIJRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMFSFIPDOODFH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC2)C2=C1 VAMFSFIPDOODFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZCSKVLXBOFSL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCC1 YBZCSKVLXBOFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 1-[11-(dodecylamino)-10-hydroxyundecyl]-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCCCCCC(O)CNCCCCCCCCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- HLNRRPIYRBBHSQ-UHFFFAOYSA-O 1-propylpyrrolidin-1-ium Chemical compound CCC[NH+]1CCCC1 HLNRRPIYRBBHSQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVTVLEZDVMAWPR-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[2,3-a]acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C(NC=C4)C4=CC=C3N=C21 BVTVLEZDVMAWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDFHCDNAZPVKH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,7a-tetrahydro-1H-indazole Chemical compound C1=CC=CC2CNNC21 CSDFHCDNAZPVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCO)C=C1 LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIWUDJYVYEUJX-UHFFFAOYSA-N 2-[[5,7-dipropyl-3-(trifluoromethyl)-1,2-benzoxazol-6-yl]oxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCCC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CCC)=CC2=C1ON=C2C(F)(F)F RUIWUDJYVYEUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDLITGXUYMJEC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C KPDLITGXUYMJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKZBBHGNCEWND-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-ethyl-5-methylpyridazine Chemical compound CCC1=C(C)C(Cl)=NN=C1Cl GGKZBBHGNCEWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZDBBCBIQEJLA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-propan-2-ylpyridazine Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl JRZDBBCBIQEJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical class ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1C=C1C2=CC=CC=C2NC1=O WUWDLXZGHZSWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(Z)-(2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- GZYPATOXRPEKOG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCNCC2)=N1 GZYPATOXRPEKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYZPNXIMKDSIF-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-fluoro-3-[3-(3-methylphenyl)-1,5,6,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-1,4-diium-7-carbonyl]phenyl]methyl]-4,5-dimethyl-1H-pyridazin-6-one;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=CC(C=2[N+]3=C(CN(CC3)C(=O)C=3C(=CC=C(CC=4C(=C(C)C(=O)NN=4)C)C=3)F)[NH2+]N=2)=C1 QMYZPNXIMKDSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNJCRBZVUFRESB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN=C1C=O QNJCRBZVUFRESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 4-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-N-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOADKLYQCOMENH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dinitrophenyl)hydrazinyl]-(4-hydroxyphenyl)methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(NNC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1C=CC(=O)C=C1 JOADKLYQCOMENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-BWVDBABLSA-N 4-amino-1-[(2R,4S,5R)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=CF)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-BWVDBABLSA-N 0.000 description 1
- PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 4-amino-1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methylideneoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridazine Chemical class CCC1=CC=NN=C1 XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2R)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KMYANNKCJVRUIZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(=O)NN=C1CC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 KMYANNKCJVRUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTDCBDRSJNHTR-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C)C(=O)NN=C1CC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 NNTDCBDRSJNHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULMWJRNFGWMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(C)C)=CC=C1CC1=NNC(=O)C(C)=C1C KULMWJRNFGWMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQFWLMPURBSKL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1CC1=NNC(=O)C(C)=C1C PFQFWLMPURBSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIUUOAFOYXGQV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-ethyl-5-methyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CCC1=C(C)C(=O)NN=C1CC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 UMIUUOAFOYXGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFCBLWFGVUYFJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-ethyl-4-methyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound N1C(=O)C(CC)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(O)=O)=N1 OIFCBLWFGVUYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWOZNUHQKYJRZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-ethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound N1C(=O)C(CC)=CC(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(O)=O)=N1 MQWOZNUHQKYJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPFSMCBQGMENJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)-cyanomethyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(Cl)N=NC(C(C#N)C=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)=C1C XMPFSMCBQGMENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFRCZHVEUZRLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)=N1 CHFRCZHVEUZRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPKRUAYZGIJQO-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-4-ethyl-5-methylpyridazin-3-yl)-cyanomethyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CCC1=C(C)C(Cl)=NN=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 BIPKRUAYZGIJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLKQLIZBNQQGH-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-4-ethylpyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NN=C1CC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 NMLKQLIZBNQQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEXKISIACOTRIR-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-chloro-5-ethyl-4-methylpyridazin-3-yl)-cyanomethyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CCC1=C(Cl)N=NC(C(C#N)C=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)=C1C LEXKISIACOTRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-N-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-N,2-N,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(methanesulfonamido)-2-methoxyanilino]-N,5-dimethylacridine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N ALANOSINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229950005033 ALANOSINE Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 101700007241 APOC4 Proteins 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229940037127 Actonel Drugs 0.000 description 1
- 208000000780 Acute erythroleukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000860 Acute megakaryocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001019 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010073479 Acute undifferentiated leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229940062527 Alendronate Drugs 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 Aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N Annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000007474 Aortic Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N Aplidine Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N BBR-2778 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N BMS-188797 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](OC(C)=O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N 0.000 description 1
- 102100007283 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004788 BTU Substances 0.000 description 1
- 108060006672 BUB1 Proteins 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 Baclofen Drugs 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000011497 Barrett's esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940110331 Bextra Drugs 0.000 description 1
- 229940088623 Biologically Active Substance Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 229940028101 Boniva Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 Bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2C=CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 CUWBAOQFLODAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-L C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVESRHVXQZDONP-UHFFFAOYSA-N C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=C(O)C(Br)=C1 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=C(O)C(Br)=C1 QVESRHVXQZDONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=C(O)C=C1 WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100019881 CENPE Human genes 0.000 description 1
- 108010082830 CEP 2563 Proteins 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N CHEMBL1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUQBIMNVIXTDU-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCNc1nc2cc(O)ccc2c2-c3ccccc3Cc12 Chemical compound CN(C)CCNc1nc2cc(O)ccc2c2-c3ccccc3Cc12 SHUQBIMNVIXTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- 229950007258 CRISNATOL Drugs 0.000 description 1
- 101700003485 CSF2 Proteins 0.000 description 1
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 Carotid Arteries Anatomy 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940047495 Celebrex Drugs 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006457 Checkpoint Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N Cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Clearol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 Clodronic Acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N Clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N Clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 201000007397 Conn's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- 206010011005 Corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N Coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N Crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N Cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 206010011652 Cushing's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002445 Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 229940005501 DOPAMINERGIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 Decadron Drugs 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N Deforolimus Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 208000004275 Demyelinating Disease Diseases 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004833 Dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 Dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950007457 Dibrospidium Chloride Drugs 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N Dichloramine Chemical group ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009278 Dimesna Drugs 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N Dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 108010092799 EC 2.7.7.49 Proteins 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010014698 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 Endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 229950011487 Enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004585 Etidronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N Exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710038729 F2R Proteins 0.000 description 1
- 101710010648 FANCD2 Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 102100006565 FLT1 Human genes 0.000 description 1
- RSCIYYHIBVZXDI-UHFFFAOYSA-O Fagaridine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(O)=C4C=[N+](C)C3=C21 RSCIYYHIBVZXDI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000010634 Fanconi Anemia Complementation Group E Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010077898 Fanconi Anemia Complementation Group E Protein Proteins 0.000 description 1
- 201000000142 Fanconi anemia complementation group D2 Diseases 0.000 description 1
- 201000000143 Fanconi anemia complementation group E Diseases 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N Farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229960002297 Fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N Fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast growth factor family Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast growth factor family Human genes 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960004177 Filgrastim Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960002690 Fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine dihydrochloride Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001490 Fosamax Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229950011325 Galarubicin Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N Ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 Ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940045109 Genistein Drugs 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N Genistin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 208000007565 Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229950011595 Glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N Granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 Granisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-JWNPXFETSA-N Halichondrin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-JWNPXFETSA-N 0.000 description 1
- 208000003579 Hashimoto's encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008135 Heart Injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N Hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100014263 IGF1R Human genes 0.000 description 1
- 101700025802 IGF1R Proteins 0.000 description 1
- 108020001267 IL3 Proteins 0.000 description 1
- 102100018758 IL3 Human genes 0.000 description 1
- 229940015872 Ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229940090034 Ibu Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 229950002248 Idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 Ileitis Diseases 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 Incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 Injectable Suspension Drugs 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N Inosine pranobex Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 101700023201 KIF14 Proteins 0.000 description 1
- 101710038209 KIF20B Proteins 0.000 description 1
- 101700056676 KIF23 Proteins 0.000 description 1
- 102100000906 KIF23 Human genes 0.000 description 1
- 101700016152 KIF2C Proteins 0.000 description 1
- 102100011985 KIF2C Human genes 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N Karenitecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229940063199 Kenalog Drugs 0.000 description 1
- 201000008166 Kennedy's disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N Lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002414 Leg Anatomy 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 229940095570 Lescol Drugs 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000006695 Leukemia, Megakaryoblastic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000009721 Leukemia, Monocytic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000003060 Leukemia, Myelomonocytic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000005749 Leukemia, Promyelocytic, Acute Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N Liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002661 Lipitor Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 Lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 Lometrexol Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N Lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 Lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N Maitansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 210000002418 Meninges Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003975 Mesenteric Arteries Anatomy 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N Mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 Mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N Methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N Metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099246 Mevacor Drugs 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 231100000782 Microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial Reperfusion Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028593 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 208000001611 Myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- BXXHYEYGKBRQBD-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1NCCN2C(C(C)(C)N(C)C)=NN=C21 BXXHYEYGKBRQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine Chemical group [CH2]N(C)C VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-Butylamine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N N-[(7S)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]carbamoyl]-4,5-dimethoxyphenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC3=CC(OC)=C(OC)C=C3C(=O)NC3=CC=C(C=C3)CCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CN=C21 LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N N-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O N-ribosylnicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N Neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N Netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- 229940101270 Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N Nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 Nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- PSQCYALERVMXEF-VNUFCWELSA-N OC(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@]2(CC=3C=CC(F)=CC=3)NCCC2)=N1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@]2(CC=3C=CC(F)=CC=3)NCCC2)=N1 PSQCYALERVMXEF-VNUFCWELSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 208000002042 Onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 Ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700036247 PARP1 Proteins 0.000 description 1
- 101700049297 PARP3 Proteins 0.000 description 1
- 102100017728 PARP3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100003647 PPARA Human genes 0.000 description 1
- 101700027237 PROA Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N Panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 208000004019 Papillary Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 Pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M Potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089484 Pravachol Drugs 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N Prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229950007401 Pumitepa Drugs 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 description 1
- 229950007649 Ranpirnase Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108060006943 RdRp Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940089617 Risedronate Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003271 Rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 1
- 101700006328 SGT1B Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N Seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N Staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101710019337 TIPARP Proteins 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N Tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 Tannic Acid Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N Tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 210000003411 Telomere Anatomy 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940033529 Tetrahydrocannabinol Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N Thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N Thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002303 Tibia Anatomy 0.000 description 1
- 229940019375 Tiludronate Drugs 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 Tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N Tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044325 Trachoma Diseases 0.000 description 1
- 241000390203 Trachoma Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N Trihydroxyarsenite(Iii) Chemical compound O[As](O)O GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N Troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003390 Tumor Necrosis Factors Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229950010938 Valspodar Drugs 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 Vindesine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N Vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101700029350 XRCC5 Proteins 0.000 description 1
- 102100009956 XRCC5 Human genes 0.000 description 1
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 description 1
- 229940072168 Zocor Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 Zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- ZPFVQKPWGDRLHL-ZLYBXYBFSA-N Zosuquidar Trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1C1C2=CC=CC=C2[C@H]2C(F)(F)[C@H]2C2=CC=CC=C12 ZPFVQKPWGDRLHL-ZLYBXYBFSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N [2-[(2S,4S)-4-[(2R,3R,4R,5S,6S)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 3-aminopropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCN)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N [4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 101710026821 agnogene Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormone Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 229920002847 antisense RNA Polymers 0.000 description 1
- 101700004528 arp Proteins 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002936 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N azanium;hydron;carbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N benzo[a]phenazine Chemical class C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=NC2=C1 SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYVLTXMZEHSTIN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[2-(dimethylamino)propan-2-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound C1CN2C(C(C)(C)N(C)C)=NN=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VYVLTXMZEHSTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHFPJFBMJTOPU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BAHFPJFBMJTOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALAVELARUDEQDQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-[2-[2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]hydrazinyl]-3,5-dihydro-2H-pyrazine-4-carboxylate Chemical compound C1C(NNC(=O)C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=NCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ALAVELARUDEQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940090129 blood glucose lowering drugs Thiazolidinediones Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating Effects 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 108090001120 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005434 dihydrobenzoxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PCSJAAWOSGCAFV-UHFFFAOYSA-L disodium;[(cycloheptylamino)-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)NC1CCCCCC1 PCSJAAWOSGCAFV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N dl-Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001957 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008064 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 101700070750 inh Proteins 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1,5-diol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1O LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000005351 megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7S)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OXGSYLWMSHXMLT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C OXGSYLWMSHXMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001035 methylating Effects 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal Effects 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101710038446 mus-52 Proteins 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 201000002911 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 201000007286 pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- JPYNWHFDRITIMA-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)ON1CCNCC1 JPYNWHFDRITIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037129 plain Mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase b inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O pyrrolidinium Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating Effects 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing Effects 0.000 description 1
- 231100000202 sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 201000009686 spermatocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229920000511 telomere Polymers 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- CBFZRYFKRDNIGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[(4,5-dimethyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoyl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 CBFZRYFKRDNIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFDSMBCYVZGEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[(4-ethyl-5-methyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoyl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(CC)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 QLFDSMBCYVZGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBQKKFPFJCLCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[(5-ethyl-4-methyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-2-fluorobenzoyl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(CC)=C(C)C(CC=2C=C(C(F)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 RFBQKKFPFJCLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N vindesine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening Effects 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-Difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 102000037229 δ-opioid receptors Human genes 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IX), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям или таутомерам. Данные соединения являются ингибиторами поли(АDР-рибоза)полимеразы (PARP) и могут быть применены для лечения рака, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний, удара, почечной недостаточности, кардиососудистых заболеваний, сосудистых заболеваний, отличных от кардиососудистых заболеваний, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний, ретровирусных инфекций, повреждения сетчатки, старения кожи и индуцированного УФ-светом повреждения кожи и в качестве химио- или радиосенсибилизаторов при лечении рака. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, их содержащей, применению этих соединений и способу лечения указанных выше заболеваний. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 18 пр., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производным пиридинона и пиридазинона, которые являются ингибиторами фермента поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), ранее известной как поли(ADP-рибоза)синтаза и поли(ADP-рибозил)трансфераза. Соединения по настоящему изобретению могут быть применены для монотерапии опухолей со специфическими нарушениями в путях восстановления ДНК и как усиливающие агенты для определенных повреждающих ДНК агентов, таких как противораковые средства и радиотерапия. Далее соединения по настоящему изобретению могут быть применены для лечения клеточного некроза (при ударе и инфаркте миокарда), уменьшения воспаления и тканевого повреждения, лечения ретровирусных инфекций и защиты от токсичности химиотерапии.
Поли(ADP-рибоза)полимераза (PARP) образована надсемейством восемнадцати белков, содержащих каталитические домены PARP (Bioassays (2004) 26:1148). Эти белки включают PARP-1, PARP-2, PARP-3, танкиразу-1, танкиразу-2, vaultPARP и TiPARP. PARP-1, основной представитель надсемейства, состоит из трех доменов: амино (N)-концевого ДНК-связывающего домена (DBD), содержащего два цинк-содержащих фрагмента, автомодифицирующего домена и карбокси-(C)-концевого каталитического домена.
PARP представляют собой ядерные и цитоплазматические ферменты, которые расщепляют NAD+ до никотинамида и ADP-рибозы для получения длинных и разветвленных полимеров ADP-рибозы на целевых белках, включая топоизомеразы, гистоны и конкретно PARP (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10).
Поли-ADP-рибозилирование участвует в нескольких биологических процессах, включая восстановление ДНК, генной транскрипции, прохождении клеточного цикла, гибели клеток, хроматиновых функциях и стабильности генома.
Каталитическая активность PARP-1 и PARP-2, как было показано, прямо активируется разрывами нити ДНК (см. Pharmacological Research (2005) 52:25-33). В ответ на повреждение ДНК PARP-1 связывается с однонитевым и двунитевым разрывами ДНК. В нормальных физиологических условиях активность PARP минимальна, однако при повреждении ДНК имеет место немедленная активация активности PARP, возрастающей до 500 раз. Как PARP-1, так и PARP-2 обнаруживают обрывы нити ДНК, действуя в качестве определителей разрыва ДНК, обеспечивая быстрые сигналы остановки транскрипции и притока ферментов, требующихся для восстановления ДНК в точке повреждения. Поскольку радиотерапии и многие химиотерапевтические способы терапии рака действуют под влиянием индуцирующего повреждения ДНК, ингибиторы PARP могут быть применены как химио- и радиосенсибилизаторы при лечении рака. Ингибиторы PARP, как сообщалось, являются эффективными в радиосенсибилизации гипоксических опухолевых клеток (патенты US 5032617, 5215738 и 5041653).
Большинство биологических эффектов PARP относятся к этому процессу поли-ADP-рибозилирования, который влияет на свойства и функции целевых белков; к PAR-олигомерам, которые, когда отщепляются от поли-ADP-рибозилированных белков, создают различные клеточные эффекты; физической ассоциации PARP с ядерными белками с образованием функциональных комплексов и снижению клеточного уровня их субстрата, NAD+ (Nature Review (2005) 4:421-440).
Кроме участия в восстановлении ДНК, PARP также может действовать как медиатор гибели клеток. Его избыточная активация при патологических состояниях, таких как ишемия и реперфузионное повреждение, может приводить к значительному уменьшению уровня межклеточного NAD+, что может вести к ослаблению нескольких NAD+ зависимых метаболических путей и приводить к гибели клеток (см. Pharmacological Research (2005) 52:44-59). В результате активации PARP уровни NAD+ значительно падают. Экстенсивная активация PARP ведет к значительному уменьшению уровней NAD+ в клетках, страдающих от крупного повреждения ДНК. Короткий период полураспада поли(ADP-рибозы) приводит к большой скорости круговорота, если один раз поли(ADP-рибоза) образуется, она быстро разлагается всегда активной поли(ADP-рибоза) гликогидролазой (PARG). PARP и PARG образуют цикл, который конвертирует большое количество NAD+ в ADP-рибозу, вызывая падение NAD+ и ATP до уровня менее чем 20% от нормального уровня. Такой сценарий является особенно пагубным при ишемии, когда потеря кислорода уже значительно подрывает выход клеточной энергии. Последующее продуцирование свободных радикалов в течение реперфузии, как предполагается, является основной причиной повреждения ткани. Часть падения уровня ATP, которое является типичным для многих органов при ишемии и реперфузии, может быть связана со снижением уровня NAD+ благодаря кругообороту поли(ADP-рибозы). Таким образом, ингибирование PARP, как ожидается, сберегает уровень клеточной энергии, таким образом потенцируя выживание ишемических тканей после удара. Соединения, которые являются ингибиторами PARP, следовательно, могут быть применены для лечения состояний, которые возникают из опосредованной PARP гибели клеток, включая неврологические состояния, такие как удар, травма и болезнь Паркинсона.
Ингибиторы PARP, как было показано, могут быть применены для специфического уничтожения BRCA-1 и BRCA-2 дефицитных опухолей (Nature (2005) 434:913-916 и 917-921; и Cancer Biology & Therapy (2005) 4:934-936).
Ингибиторы PARP, как было показано, являются селективными для уничтожения клеток с дефектами в ATM, ДНК_PK или KU80 (Nucleic Acid Research (2006) 34: 1685-1691).
Ингибиторы PARP, как было показано, усиливают эффективность противораковых лекарственных средств (Pharmacological Research (2005) 52:25-33), включая соединения платины, такие как цисплатин и карбоплатин (Cancer Chemother. Pharmacol. (1993) 33:157-162 и Mol. Cancer Ther. (2003) 2:371-382). Ингибиторы PARP, как было показано, увеличивают антиопухолевую активность ингибиторов топоизомеразы I, таких как иринотекан и топотекан (Mol. Cancer Ther. (2003) 2:371-382; и Clin. Cancer Res. (2000) 6:2860-2867), и это было продемонстрировано на моделях in vivo (J. Natl. Cancer Inst. (2004) 96:56-67).
Ингибиторы PARP, как было показано, возвращают чувствительность к цитотоксическим и антипролиферативным эффектам темозоломида (TMZ) (см. Curr. Med. Chem. (2002) 9:1285-1301 и Med. Chem. Rev. Online (2004) 1: 144-150). Это было продемонстрировано на ряде моделей in vitro (Br. J. Cancer (1995) 72:849-856; Br J. Cancer (1996) 74:1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; и Clin. Cancer Res. (2000) 6:2860-2867 и (2004) 10:881-889) и моделях in vivo (Blood (2002) 99:2241-2244; Clin. Cancer Res. (2003) 9:5370-5379 и J. Natl. Cancer Inst. (2004) 96:56-67). Как было показано, ингибиторы PARP также предотвращают появление некроза, индуцируемого селективными N3-аденинметилирующими агентами, такими как MeOSO2(CH2)-лекситропсин (Me-Lex) (Pharmacological Research (2005) 52:25-33).
Ингибиторы PARP, как было показано, действуют как радиационные сенсибилизаторы. Ингибиторы PARP, как сообщалось, являются эффективными в отношении радиосенсибилизированных (гипоксических) опухолевых клеток и эффективны при предотвращении восстановления опухолевых клеток после потенциально летального (Br. J. Cancer (1984) 49 (Suppl. VI):34-42; и Int. J. Radiat Bioi. (1999) 75:91-100) и близкого к летальному (Clin. Oncol. (2004) 16(l):29-39) повреждения ДНК после радиационной терапии, предположительно посредством их способности предотвращать соединения разрывов нити ДНК и путем сильного влияния на несколько сигнальных путей при повреждении ДНК.
Ингибиторы PARP, как было показано, могут быть применены для лечения острых и хронических миокардиальных заболеваний (см. Pharmacological Research (2005) 52:34-43). Например, было продемонстрировано, что одиночные инъекции ингибиторов PARP уменьшают размер инфаркта, вызываемого ишемией и реперфузией сердца или скелетной мышцы на кроликах. В этих исследованиях одиночная инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг), за одну минуту до окклюзии или за одну минуту до реперфузии, вызывает аналогичные уменьшения размера инфаркта в сердце (32-42%), в то время как 1,5-дигидроксиизохинолин (1 мг/кг), другой ингибитор PARP, уменьшает размер инфаркта в сопоставимой степени (38-48%). Эти результаты делают корректным предположение, что ингибиторы PARP могут восстанавливать поврежденное ранее ишемией сердце или реперфузионное повреждение скелетной мышечной ткани (PNAS (1997) 94:679-683). Подобные результаты также были установлены на свиньях (Eur. J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 и Ann. Thorac. Surg. (2002) 73:575-581) и на собаках (Shock. (2004) 21:426-32).
Ингибиторы PARP, как было показано, могут быть применены для лечения определенных сосудистых заболеваний, септического шока, ишемического повреждения и нейротоксичности (Biochim. Biophys. Acta (1989) 1014:1-7; J. Clin. Invest. (1997) 100: 723-735). Повреждение ДНК радикалами кислорода, которое ведет к разрывам нити в ДНК, которое затем идентифицируется PARP, является основным фактором, вносящим вклад в такие болезненные состояния, как показано исследованиями ингибитора PARP (J. Neurosci. Res. (1994) 39:38-46 и PNAS (1996) 93:4688-4692). Также, как было продемонстрировано, PARP играет роль в патогенезе геморрагического шока (PNAS (2000) 97:10203-10208).
Ингибиторы PARP, как было показано, могут быть применены для лечения воспалительных заболеваний (см. Pharmacological Research (2005) 52:72-82 и 83-92).
Также было продемонстрировано, что эффективная ретровирусная инфекция клеток млекопитающих блокируется ингибированием активности PARP. Такое ингибирование рекомбинантных ретровирусных векторных инфекций, как было показано, имеет место в различных типах клеток (J. Virology, (1996) 70(6):3992-4000). Таким образом, ингибиторы PARP исследуются для применения в качестве антивирусных терапий и для лечения рака (WO 91/18591).
Эксперименты in vitro и in vivo продемонстрировали, что ингибиторы PARP могут быть применены для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, таких как диабет I типа и осложнения при диабете (Pharmacological Research (2005) 52:60-71).
Ингибирование PARP было предположено в качестве причины отсрочки характеристик старения в человеческих фибробластах (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 201(2):665-672 и Pharmacological Research (2005) 52:93-99). Это может быть связано с ролью, которую PARP играет в контролировании теломерной функции (Nature Gen., (1999) 23(l):76-80).
Огромное большинство ингибиторов PARP, опубликованных к настоящему времени, взаимодействует с никотинамид-связывающим доменом фермента и ведет себя как конкурентные ингибиторы в отношении NAD+ (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). Структурные аналоги никотинамида, такие как бензамид и производные, были среди первых соединений, исследованных в качестве ингибиторов PARP. Однако эти молекулы имеют слабую подавляющую активность и обладают другими эффектами, не связанными с ингибированием PARP. Таким образом, существует необходимость в нахождении мощных ингибиторов фермента PARP.
US 2005/0234236 описывает способ для синтеза пиридазинонов, WO 2004/085406 описывает бензилпиридазиноны в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и EP 0810218 описывает бензилпиридазиноны в качестве ингибиторов COX I и COX II.
Теперь неожиданно впервые найдено, что производные пиридинона и пиридазинона по настоящему изобретению проявляют высокую степень ингибирования активности PARP.
Соединения по настоящему изобретению могут быть применены для ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP). В частности, они могут быть применены в качестве ингибиторов PARP-1 и/или PARP-2. Настоящее изобретение предоставляет применение соединения формулы I:
где
a равно 0 или 1;
b равно 0, 1, 2 или 3;
c равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
d равно 0 или 1;
e равно 0 или 1;
f равно 0 или 1;
g равно 0 или 1;
h равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
i равно 0 или 1;
j равно 0 или 1;
X представляет собой N или CH;
Y представляет собой C6-10-арил, 5-членный ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, но не более чем один из которых представляет собой O или S, или 6-членный ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота;
Z представляет собой C или SO;
R1, каждый независимо, представляет собой C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, галоген или циано;
R2, каждый независимо, представляет собой гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси или NRaRb;
R3 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R4 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R5 представляет собой водород, гидрокси, циано, оксо, галоген, C1-6-алкил, C2-10-алкенил, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C1-6-алкилкарбонил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкоксикарбонил, карбокси, нитро или цикл, который представляет собой C6-10-арил; C6-10-арилкарбонил; C3-10-циклоалкил; 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O; 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой O или S; 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; или 7-15-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CR9R10)qR6;
A, каждый независимо, представляет собой простую связь, O, C=O, (C=O)NR7, NR7(C=O), (C=O)O, O(C=O), (C=S)NR7, NR7 или S(O)r;
q, каждый независимо, равен 0, 1, 2, 3 или 4;
r равно 0, 1 или 2;
R6, каждый независимо, представляет собой гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C1-6-алкил, C2-10-алкенил, галоген-C1-6-алкил, NRaRb или цикл, который представляет собой: C3-10-циклоалкил; C6-10-арил; C6-10-арилокси; 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома, независимо выбранных из N, О и S; 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой O или S; 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; или 7-10-членное ненасыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из R8;
R7 представляет собой водород или R6;
R8, каждый независимо, представляет собой гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C2-10-алкенил, галоген-C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкокси, -O(C=O)C1-6-алкил, -(C=O)OC1-6-алкил, NRaRb или цикл, который представляет собой C3-10-циклоалкил, C6-10-арил, C6-10-арил-C1-6-алкил, C6-10-арилкарбонил, C6-10-арилоксикарбонил, C6-10-арил-C1-6-алкоксикарбонил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой O или S; или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила или галоген-C1-6-алкила;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, галоген, С1-6-алкил или галоген-C1-6-алкил;
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, C1-6-алкил, C3-10-циклоалкил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкил, C6-10-арил или C6-10-арил-C1-6-алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояний, при которых может быть достигнуто улучшение путем ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP).
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения состояний, при которых может быть достигнуто улучшение путем ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
В варианте осуществления состояния, которые могут быть излечены путем ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), включают воспалительные заболевания; реперфузионные травмы; ишемические состояния; удар; хроническую и острую почечную недостаточность; сосудистые заболевания, отличные от кардиососудистых заболеваний; кардиососудистые заболевания; сахарный диабет; рак, особенно рак, который является дефицитным в отношении зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК, например BRCA-1 или BRCA-2 дефицитных опухолях; нейродегенеративные заболевания; ретровирусные инфекции; повреждение сетчатки; старение кожи; индуцированное УФ-светом повреждение кожи и преждевременное старение.
В варианте осуществления состояния, при которых могут быть достигнуты улучшения путем ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), являются выбранными из реперфузионных травм; ишемических состояний; удара; хронической и острой почечной недостаточности; сосудистых заболеваний, отличных от кардиососудистых заболеваний; кардиососудистых заболеваний; сахарного диабета; рака, особенно рака, который является дефицитным в отношении зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК, например BRCA-1 или BRCA-2 дефицитных опухолях; нейродегенеративных заболеваний; ретровирусных инфекций; повреждения сетчатки; старения кожи; индуцированного УФ-светом повреждения кожи и преждевременного старения.
В варианте осуществления для каждого из указанных выше вариантов осуществления
R2, каждый независимо, представляет собой гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкокси или галоген-C1-6-алкокси;
R5 представляет собой водород, гидрокси, циано, оксо, галоген, C1-6-алкил, C2-10-алкенил, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C1-6-алкилкарбонил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкоксикарбонил, карбокси, нитро или цикл, который представляет собой C6-10-арил; C6-10-арилкарбонил; C3-10-циклоалкил; 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O; 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой O или S; 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; или 7-10-членное ненасыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CH2)qR6;
R6, каждый независимо, представляет собой гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C1-6алкил, C2-10-алкенил, галоген-С1-6-алкил или цикл, который представляет собой C6-10-арил; 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O; 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой O или S; 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; или 7-10-членное ненасыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из R8;
R8, каждый независимо, представляет собой гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C2-10-алкенил, галоген-C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкокси, -O(C=O)C1-6-алкил, -(C=O)OC1-6-алкил, амино, C1-6-алкиламино, ди(C1-6-алкил)амино, C6-10-арил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой O или S; или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота.
Настоящее изобретение также предоставляет новые соединения формулы I:
в которой
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше; при условии что:
(a) если (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i представляет собой O-мостик, R2 представляет собой фтор, X представляет собой N и Y представляет собой фенил, то R5 не является необязательно замещенным циклом, выбранным из C6-10-арила, 5-членного гетероароматического кольца, 6-членного гетероароматического кольца или 7-15-членного ненасыщенного или частично насыщенного гетероциклического кольца;
(b) если X представляет собой N и Y представляет собой фенил, нафтил или 9- или 10-членное ненасыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, то R5 не представляет собой C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбонил или необязательно замещенный C3-10-циклоалкил, фенил, нафтил, пиридинил, пиридин-N-оксид, индол, индол-N-оксид, хинолин, хинолин-N-оксид, пиримидинил, пиразинил или пирролил; и
(c) если (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i представляет собой CO-мостик, X представляет собой N и Y представляет собой фенил, то R5 не является необязательно замещенным фенилом, пиридинилом, тиенилом или фурилом;
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
В варианте осуществления:
(a) если (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i представляет собой O-мостик, R2 представляет собой фтор, X представляет собой N и Y представляет собой фенил, то R5 не является необязательно замещенным циклом, выбранным из C6-10-арила, 5-членного гетероароматического кольца, 6-членного гетероароматического кольца или 7-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного гетероциклического кольца;
(b) если X представляет собой N и Y представляет собой фенил, нафтил или 9- или 10-членное ненасыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, то R5 не представляет собой C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил или необязательно замещенный C3-10-циклоалкил, фенил, нафтил, пиридинил, пиридин-N-оксид, индол, индол-N-оксид, хинолин, хинолин-N-оксид, пиримидинил, пиразинил или пирролил; и
(c) если (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i представляет собой CO-мостик, X представляет собой N и Y представляет собой фенил, то R5 не является необязательно замещенным фенилом, пиридинилом, тиенилом или фурилом.
В варианте осуществления сумма a и j равна 1 или 2.
В варианте осуществления b равно 0 или 1. В другом варианте осуществления b равно 1.
В варианте осуществления c равно 0.
В варианте осуществления d равно 1.
В варианте осуществления e равно 0.
В варианте осуществления f равно 0.
В варианте осуществления g равно 0.
В варианте осуществления h равно 0.
В варианте осуществления i равно 0.
В варианте осуществления j равно 0. В другом варианте осуществления j равно 1.
В варианте осуществления X представляет собой N. В другом варианте осуществления X представляет собой CH.
В варианте осуществления Y представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, фурил или тиенил.
В другом варианте осуществления Y представляет собой C6-10-арил.
В частности, группа Y представляет собой фенил.
В варианте осуществления R1 представляет собой фтор-C1-3-алкил, галоген или C1-6-алкил. В другом варианте осуществления R1 представляет собой C1-6-алкил.
Предпочтительная R1 группа представляет собой этил. Более предпочтительные R1 группы представляют собой метил и изопропил.
В варианте осуществления R2 представляет собой галоген, C1-6-алкокси, амино, C1-6-алкиламино или ди(C1-6-алкил)амино.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой фтор-C1-3-алкил или галоген.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой галоген, например фтор или хлор.
Предпочтительно, R2 группа представляет собой фтор. Более предпочтительные R2 группы представляют собой диметиламино, изопропокси и метокси.
В варианте осуществления R5 представляет собой водород, гидрокси, циано, галоген, C2-10-алкенил, С1-6-алкилкарбонил, C1-6-алкокси, C1-6-алкоксикарбонил, карбокси, нитро или цикл, который представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; или 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CH2)qR6.
В другом варианте осуществления R5 представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O, или 7-15-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CR9R10)qR6.
В другом варианте осуществления R5 представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O, или 7-15-членное частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CR9R10)qR6.
В другом варианте осуществления R5 представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N или 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CH2)qR6.
В варианте осуществления R5 представляет собой диазепанил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, спиробензофуранпиперидинил, тетрагидроимидазопиразинил, тетрагидротриазолопиразинил, диазаспиродеканил, тетрагидропиразолопиридинил, диазаспирононанил, имидазолидинил, азетидинил или тетрагидротриазолопиридинил; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CR9R10)qR6.
В варианте осуществления, когда R5 представляет собой цикл, цикл является необязательно замещенным одной, двумя или тремя независимо выбранными A-(CR9R10)qR6 группами. В варианте осуществления, когда R5 представляет собой цикл, цикл является незамещенным или монозамещенным.
В варианте осуществления, когда R6 представляет собой цикл, он является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R8. В другом варианте осуществления, когда R6 представляет собой цикл, он является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным.
В варианте осуществления, когда R8 представляет собой цикл, он является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами из независимо выбранных групп. В другом варианте осуществления, когда R8 представляет собой цикл, он является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным.
В варианте осуществления R7 представляет собой водород.
В варианте осуществления A представляет собой прямую связь, O, CO или NH.
В другом варианте осуществления A представляет собой прямую связь, CO или NH. В другом варианте осуществления A представляет собой прямую связь или карбонил. Предпочтительная A группа представляет собой CO.
В варианте осуществления q равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления q равно 0.
В варианте осуществления R6 представляет собой оксо, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, амино, C1-6-алкиламино, (диC1-6-алкил)амино или цикл, который представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиразолил, фенил, пиразинил, тетрагидроизохинолинил, циклопентил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, хиназолинил, фенокси, фурил, бензодиоксолил, тиенил, циклопропил или азетидинил; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из R8.
В другом варианте осуществления R6 представляет собой C1-6-алкил.
В варианте осуществления R8 представляет собой циано, галоген, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкокси, амино, C1-6-алкиламино, ди(C1-6-алкил)амино, (C3-10-циклоалкил-C1-6-алкил)амино, C6-10-ариламино, (C6-10-арил-C1-6-алкил)амино или цикл, который представляет собой C6-10-арил, C6-10-арил-C1-6-алкил, C6-10-арилкарбонил, C6-10-арилоксикарбонил или C6-10-арил-C1-6-алкоксикарбонил; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и C1-6-алкила.
Предпочтительные R8 группы включают метокси, хлор, метил, трифторметил, фтор, циано, метиламино, пропил, диметиламино, бензил, бензоксикарбонил, фениламино, амино, бензиламино, (циклопропилметил)амино, изобутиламино, фторбензил, метилбензил, нафтилметил и этил.
В варианте осуществления каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, метил, фтор или трифторметил.
В другом варианте осуществления каждый из R9 и R10 представляет собой атом водорода.
Предпочтительная R6 группа представляет собой метил. Более предпочтительные R6 группы включают пиримидинил, пиридинил, метоксипиридинил, диметиламино, пиразолил, хлорпиридинил, фенил, диметилпиразинил, метоксифенил, тетрагидроизохинолинил, циклопентил, трифторметил, метиламино, дифторметил, изопропил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, хиназолинил, метилфенил, (трифторметил)фенил, фторфенокси, цианопиридинил, дифторфенил, фурил, метилпирролидинил, бензодиоксолил, тиенил, циклопропил, оксо, дифторазетидинил, (метиламино)циклопентил, пропилпирролидинил, метилпиперидинил, (диметиламино)циклопропил, бензилпирролидинил, (метиламино)циклопропил, метилазетидинил, (бензоксикарбонил)метилпиперидинил, (фениламино)циклопентил, аминоциклопентил, (бензиламино)циклопентил, [(циклопропилметил)амино]циклопентил, (изобутиламино)циклопентил, (фторбензил)пирролидинил, (метилбензил)пирролидинил, (нафтилметил)пирролидинил и этилпирролидинил.
Таким образом, предпочтительные R5 группы представляют собой диазепанил и ацетилдиазепанил. Более предпочтительные R5 группы представляют собой пиримидинилдиазепанил, пиридинилпиперидинил, [(пиридинилметил)окси]пиперидинил, (метоксипиридинил)пиперазинил, пиридинилпирролидинил, [(диметиламино)метил]пиперидинил, спиробензофуранпиперидинил, (пиразолилэтил)пиперидинил, (хлорпиридинил)пиперазинил, бензилтетрагидроимидазопиразинил, (диметилпиразинил)пиперазинил, фенилтетрагидроимидазопиразинил, (метоксибензил)пиперазинил, тетрагидроизохинолинилпиперидинил, пиперазинил, фенилпиперазинил, бензилпиперазинил, (пиридинилметил)пиперазинил, (циклопентилкарбонил)диазепанил, (трифторметил)тетрагидротриазолопиразинил, пропионилпиперазинил, [(метил)(метиламино)пропаноил]пиперазинил, (дифторацетил)пиперазинил, (трифторпропаноил)пиперазинил, изобутирилпиперазинил, (пиридинилкарбонил)пиперазинил, (тетрагидрофурилкарбонил)пиперазинил, [(метил)(диметиламино)пропаноил]пиперазинил, (пентафторпропаноил)пиперазинил, (пирролидинилкарбонил)пиперазинил, (трифторацетил)пиперазинил, пиперидинилпиперидинил, пирролидинилпиперидинил, хиназолинилпиперазинил, пиримидинилпиперазинил, диазаспиродеканил, (метилфенил)тетрагидротриазолопиразинил, [(трифторметил)фенил]тетрагидротриазолопиразинил, [(фторфенокси)метил]тетрагидротриазолопиразинил, (цианопиридинил)пиперазинил, (метил)диазаспиродеканил, (дифторфенил)тетрагидротриазолопиразинил, [(диметиламино)метил]тетрагидротриазолопиразинил, фурилтетрагидротриазолопиразинил, (пентафторэтил)тетрагидротриазолопиразинил, {[(трифторметил)фенил]амино}тетрагидротриазолопиразинил, (метилпролил)пиперазинил, фенилтетрагидротриазолопиразинил, бензодиоксолилтетрагидротриазолопиразинил, тиенилтетрагидротриазолопиразинил, циклопропилтетрагидропиразолопиридинил, (трифторметил)тетрагидропиразолопиридинил, пиридинилтетрагидротриазолопиразинил, диазаспирононанил, метилдиоксиимидазолидинил, (пирролидинилметил)азетидинил, (дифторазетидинил)пиперидинил, (трифторэтил)тетрагидротриазолопиридинил, {[(метиламино)циклопентил]карбонил}пиперазинил, метилдиазаспирононанил, [(пропилпирролидинил)карбонил]пиперазинил, (пиперидинилкарбонил)пиперазинил, [(метилпиперидинил)карбонил]пиперазинил, {[(диметиламино)циклопропил]карбонил}пиперидинил, [(диметиламино)пропаноил]пиперидинил, [(бензилпирролидинил)карбонил]пиперазинил, (пирролидинилкарбонил)пиперазинил, {[(метиламино)циклопропил]карбонил}пиперазинил, [(метилазетидинил)карбонил]пиперазинил, [(метилпирролидинил)карбонил]пиперидинил, [(диметиламино)трифторпропанонил]пиперазинил, [(метилпиперидинил)карбонил]пиперидинил, {[(бензоксикарбонил)метилпиперидинил]карбонил}пиперидинил, [(диметиламино)метилэтил]тетрагидротриазолопиразинил, (трифторэтил)тетрагидротриазолопиридинил, [(пирролидинил)ацетил]пиперидинил, этилдиазаспиродеканил, (циклопропилметил)диазаспиродеканил, [(анилиноциклопентил)карбонил]пиперазинил, [(аминоциклопентил)карбонил]пиперазинил, {[(бензиламино)циклопентил]карбонил}пиперазинил, ({[(циклопропилметил)амино]циклопентил}карбонил)пиперазинил, {[(изобутиламино)циклопентил]карбонил}пиперазинил, [(фторбензил)пролил]пиперазинил, [(метилбензил)пролил]пиперазинил, [(нафтилметил)пролил]пиперазинил и (этилпролил)пиперазинил.
Предпочтительные R5 группы представляют собой 1,4-диазепан-1-ил и 4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил. Более предпочтительные R5 группы представляют собой 4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил, 4-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил, 4-[(пиридин-2-илметил)окси]пиперидин-1-ил, 3-[(пиридин-2-илметил)окси]пиперидин-1-ил, 4-(5-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 4-(4-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 3-пиридин-4-илпирролидин-1-ил, 3-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил, 1'H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил, 4-(1H-пиразол-1-илэтил)пиперидин-1-ил, 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 4-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 3-бензил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-ил, 4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил, 3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-ил, 4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил, 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 2-фенилпиперазин-1-ил, 2-бензилпиперазин-1-ил, 3-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил, 4-(циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил, 3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил, 4-пропионилпиперазин-1-ил, 4-[2-метил-2-(метиламино)пропаноил]пиперазин-1-ил, 4-(дифторацетил)пиперазин-1-ил, 4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-изобутирилпиперазин-1-ил, 4-(пиридин-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-[2-метил-2-(диметиламино)пропаноил]пиперазин-1-ил, 4-(2,2,3,3,3-пентафторпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил, 4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 8-аза-1-азониаспиро[4,5]декан-8-ил, 3-(3-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-[4-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-[(4-фторфенокси)метил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 1-метил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декан-8-ил, 3-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-[(диметиламино)метил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-(2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-(пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 4-(2-метилпролил)пиперазин-1-ил, 3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3,-a]пиразин-7-ил, 3-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 3-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6-ил, 3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6-ил, 3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил, 3-пиридин-3-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, 7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонан-7-ил, 4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)азетидин-1-ил, 4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-5-ил, 4-{[1-(метиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил, 1-метил-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонан-7-ил, 8-аза-2-азониаспиро[4,5]декан-8-ил, 4-[(2-пропилпирролидин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил, 2-метил-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декан-8-ил, 4-(пиперидин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-[(1-метилпиперидин-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил, 4-{[1-(диметиламино)циклопропил]карбонил}пиперидин-1-ил, 4-[3-(диметиламино)пропаноил]пиперидин-1-ил, 4-[(2-бензилпирролидин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил, 4-(пирролидин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-{[1-(метиламино)циклопропил]карбонил}пиперазин-1-ил, 4-[(2-метилазетидин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил, 4-[(1-метилпирролидин-3-ил)карбонил]пиперидин-1-ил, 4-[2-(диметиламино)-3,3,3-трифторпропаноил]пиперазин-1-ил, 4-[(2-метилпиперидин-2-ил)карбонил]пиперидин-1-ил, 4-{[1-(бензоксикарбонил)-2-метилпиперидин-2-ил]карбонил}пиперидин-1-ил, 3-[1-(диметиламино)-1-метилэтил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,6,7-тетрагидро-5H-[1,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-5-ил, 4-[(2S)-пирролидин-2-илацетил]пиперидин-1-ил, 1-этил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декан-8-ил, 1-(циклопропилметил)-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декан-8-ил, 4-[(1-анилино циклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил, 4-[(1-аминоциклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил, 4-{[1-(бензиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил, 4-({1-[(циклопропилметил)амино]циклопентил}карбонил)пиперазин-1-ил, 4-{[1-(изобутиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил, 4-[2-(4-фторбензил)пролил]пиперазин-1-ил, 4-[2-(4-метилбензил)пролил]пиперазин-1-ил, 4-[2-(нафтилметил)пролил]пиперазин-1-ил и 4-(2-этилпролил)пиперазин-1-ил.
В варианте осуществления каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, метил, фенил, бензил или циклопропилметил.
В другом варианте осуществления каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород или C1-6-алкил, например метил.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы II:
где
a, b, j, q, A, X, Y, R1, R2, R6, R9 и R10 определены выше;
t равно 0, 1, 2 или 3;
если t равно 0, то B представляет собой CH2;
если t равно 1, 2 или 3, то B представляет собой CH2, NH или O;
w равно 0, 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
С целью исключить двусмысленное толкование A-(CR9R10)qR6 может быть присоединен к циклу, содержащему B, в любом замещаемом положении.
Предпочтительные варианты осуществления со ссылкой на формулу II определены ранее для формулы I с необходимыми поправками.
В варианте осуществления каждый из R9 и R10 представляет собой водород.
В варианте осуществления t равно 3.
В варианте осуществления B представляет собой NH.
В варианте осуществления w равно 0.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы III:
где
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше;
при условии что
(a) если (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i представляет собой O-мостик, R2 представляет собой фтор и X представляет собой N, то R5 не является необязательно замещенным циклом, выбранным из C6-10-арила, 5-членного гетероароматического кольца, 6-членного гетероароматического кольца или 7-15-членного ненасыщенного или частично насыщенного гетероциклического кольца;
(b) если X представляет собой N, то R5 не представляет собой C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбонил или необязательно замещенный C3-10-циклоалкил, фенил, нафтил, пиридинил, пиридин-N-оксид, индол, индол-N-оксид, хинолин, хинолин-N-оксид, пиримидинил, пиразинил или пирролил; и
(c) если (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i представляет собой CO-мостик и X представляет собой N, то R5 не представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридинил, тиенил или фурил; или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы IV:
где
a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3 и R4 определены выше;
R5 представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O, или 7-15-членное частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CR9R10)qR6;
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы V:
где
a, b, d, i, j, X, Y, R1, R2, R4 и R5 определены выше; при условии что
(a) если X представляет собой N, то R5 не представляет собой C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбонил или необязательно замещенный C3-10-циклоалкил, фенил, нафтил, пиридинил, пиридин-N-оксид, индол, индол-N-оксид, хинолин, хинолин-N-оксид, пиримидинил, пиразинил или пирролил; и
(b) если d равно 1, i равно 0 и X представляет собой N, то R5 не представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридинил, тиенил или фурил;
или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Настоящее изобретение также предоставляет новые соединения формулы VI:
где
a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3 и R4 определены выше;
R5 представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O, или 7-15-членное частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CR9R10)qR6;
или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы VII:
где
a, b, j, i, X, R1, R2 и R4 определены выше;
R5 представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O, или 7-15-членное частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из A-(CR9R10)qR6; или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы VIII:
где
a, b, d, Y, R1 и R2 определены выше;
C представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O, или 7-15-членное частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S;
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы IX:
где
a, b, d, q, j, A, R1, R2, R6, R9, R10 определены выше;
C представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома N и ноль или один атом O, или 7-15-членное частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S;
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
Предпочтительные C группы представляют собой диазепанил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, спиробензофуранпиперидинил, тетрагидроимидазопиразинил, тетрагидротриазолопиразинил, диазаспиродеканил, тетрагидропиразолопиридинил, диазаспирононанил, имидазолидинил, азетидинил или тетрагидротриазолопиридинил.
В варианте осуществления предоставлены соединения по любой из формул II-XI, в которых X представляет собой N.
В варианте осуществления предоставлены соединения по любой из формул II-XI, в которых b равно 0 или 1 и R представляет собой фтор.
В варианте осуществления предоставлены соединения формул II, X и XI, w равно 0 или 1.
Предпочтительные варианты осуществления со ссылкой на формулы III, IV, V, VI, VII и VIII определены ранее для формул I и II с необходимыми поправками.
Настоящее изобретение также включает, в пределах его объема, N-оксиды соединений формулы I выше. В общем, такие N-оксиды могут быть получены из любого доступного атома азота. N-оксиды могут быть получены традиционными методами, такими как взаимодействие соединения формулы I с оксоном в присутствии влажного оксида алюминия.
Настоящее изобретение включает, в пределах его объема, пролекарства соединений формулы I выше. В общем, такие пролекарства будут являться функциональными производными соединений формулы I, которые легко конвертируемы in vivo в требующееся соединение формулы I. Традиционные методики для выбора и получения пригодных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Пролекарство может являться фармакологически неактивным производным биологически активного вещества ("исходное лекарственное средство" или "исходная молекула"), которые требуют превращения внутри организма для того, чтобы высвободить активное лекарственное средство, и которые имеют улучшенные свойства доставки по сравнению с исходной молекулой лекарственного средства. Превращение in vivo может иметь место, например, в результате некоторого метаболического процесса, такого как химический или энзиматический гидролиз карбонового, фосфорного или сульфатного сложного эфира, или при восстановлении или окислении чувствительной функциональной группы.
Настоящее изобретение включает, в пределах его объема, сольваты соединений формулы I и их солей, например гидраты.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и присутствовать в виде рацематов, рацемических смесей и как индивидуальные диастереомеры, со всеми возможными изомерами и их смесями, включая оптические изомеры, все такие стереоизомеры включаются в настоящее изобретение.
Соединения, впервые описанные здесь, могут существовать как таутомеры, и обе таутомерные формы предназначены для включения в объем изобретения, даже если только изображена одна таутомерная структура. Например, соединения формулы I могут превращаться в таутомеры соединений со следующий структурой:
Соединения могут существовать в различных изомерных формах, все из которых включаются в объем настоящего изобретения.
Соединения могут существовать в виде ряда различных полиморфных форм.
Когда любая переменная (например, R1 и R2 и т.д.) встречается более чем один раз в любой компоненте, ее определение в каждом случае является независимым от каждого другого случая. Также сочетания заместителей и переменных являются допустимыми, только если такие сочетания приводят к стабильным соединениям. Линии, проведенные к циклическими системам от заместителей, показывают, что указанная связь может быть присоединена к любому из кольцевых атомов, допустимому для размещения заместителей.
Понятно, что заместители и тип замещения в соединениях по настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в области техники для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезировали посредством методик, известных в технике, так же как теми способами, которые указаны ниже, из легко доступных исходных веществ. Если заместитель сам по себе является замещенным более чем одной группой, понятно, что эти множественные группы могут находиться на том же атоме углерода или на различных атомах углерода, если в результате достигается стабильная структура. Фраза "необязательно замещенный" должна считаться эквивалентной фразе "незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями", и в таких случаях предпочтительный вариант осуществления будет иметь от нуля до трех заместителей. Более предпочтительно, имеется от нуля до двух заместителей. Заместитель в насыщенном, частично насыщенном или ненасыщенном гетероцикле может быть присоединен при любом замещаемом положении.
Применяемый здесь термин "алкил" предназначен включать как разветвленные, линейнозвенные, так и циклические насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода. Например, "C1-6-алкил" определяется как включающий группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода линейного, разветвленного или циклического строения. Например, "C1-6-алкил" специально включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и так далее. Предпочтительные алкильные группы представляют собой метил и этил. Термин "циклоалкил" обозначает моноциклическую, бициклическую или полициклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую определенное число атомов углерода. Например, "C3-7-циклоалкил" включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил, циклогексил и так далее. В варианте осуществления изобретения термин "циклоалкил" включает группы, описанные непосредственно выше, и дополнительно включает моноциклические ненасыщенные алифатические углеводородные группы. Например, "циклоалкил", как определяется в этом варианте осуществления, включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклобутенил, 7,7-диметилбицикло[2,2,1]гептил и так далее. Предпочтительные циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Применяемый здесь термин "C2-6-алкенил" относится к неароматическому углеводородному радикалу, линейному или разветвленному, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно, присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, и могут присутствовать до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и 2-метилбутенил. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил и пропенил.
Применяемый здесь термин "C2-6-алкинил" относится к углеводородному радикалу, линейному или разветвленному, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Могут присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и так далее. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил и пропинил.
"Алкокси" представляет собой алкильную группу указанного числа атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. "Алкокси", таким образом, включает определение алкила, приведенное выше. Примеры приемлемых алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. Предпочтительные алкоксигруппы представляют собой метокси и этокси. Термин "C6-10-арилокси" может рассматриваться аналогичным образом. Предпочтительной из таких групп является фенокси.
Термины "галоген-C1-6-алкил" и "галоген-C1-6-алкокси" обозначают C1-6-алкил или C1-6-алкоксигруппу, в который один или несколько (в частности, 1-3) атомов водорода замещены на атомы галогена, особенно атомы фтора или хлора. Предпочтительными являются фтор-C1-6-алкил и фтор-C1-6-алкоксигруппы, в частности фтор-C1-3-алкил и фтор-C1-3-алкоксигруппы, например CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 или OCH2CF3, и наиболее предпочтительно CF3, OCF3 и OCHF2.
Применяемый здесь термин "гидрокси-C1-6-алкил" обозначает группу, в которой один или несколько (в частности, 1-3) атомов водорода замещены на гидроксигруппы. Предпочтительными являются CH2OH, CH2CHOH и CHOHCH3.
Применяемый здесь термин "C1-6-алкилкарбонил" или "C1-6-алкоксикарбонил" обозначает C1-6-алкильный или C1-6-алкоксильный радикал соответственно, присоединенный через карбонильный (C=O) радикал. Приемлемые примеры С1-6-алкилкарбонильных групп включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил и трет-бутилкарбонил. Примеры C1-6-алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Термин "C6-10-арилкарбонил" может быть истолкован аналогичным образом.
Циклы, присутствующие в соединениях по настоящему изобретению, могут являться моноциклическими или полициклическими, особенно бициклическими. Полициклические кольца могут являться конденсированными, мостиковыми или спиросочлененными.
Применяемый здесь термин "C6-10-арил" предназначен обозначать любой стабильный моноциклический или бициклический углеродный цикл, имеющий от 6 до 10 атомов, где по меньшей мере один цикл является ароматическим. Примеры таких арильных фрагментов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и тетрагидробензо[7]аннулен. Предпочтительная арильная группа представляет собой фенил или нафтил, особенно фенил.
7-15-членные гетероциклы включают 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14- и 15-членные гетероциклы.
Примерами предпочтительных гетероциклов по настоящему изобретению являются бензимидазолил, бензофурандионил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензоксазолонил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензодиоксолил, бензоксадиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, хроменил, хроманил, изохроманил, карбазолил, карболинил, циннолинил, эпоксидил, фурил, фуразанил, имидазолил, индолинил, индолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолинил, оксетанил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, триазинил, тетразинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинолизинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидил, пиридин-2-онил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, дигидроизохроменил, дигидрохроменил, дигидроимидазолонил, дигидротриазолонил, дигидробензодиоксиинил, дигидротиазолопиримидинил, дигидроимидазопиразинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тиазолидинонил, имидазолонил, изоиндолинонил, октагидрохинолизинил, октагидроизоиндолил, имидазопиридинил, азабициклогептанил, хроменонил, триазолопиримидинил, дигидробензоксазинил, тиазолотриазолил, азониабициклогептанил, азониабициклооктанил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, птеридинил, дигидрохиназолинил, дигидрофталазинил, бензизоксазолил, тетрагидронафтиридинил, дибензо[b,d]фуранил, дигидробензотиазолил, имидазотиазолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензотиенил, гексагидронафтиридинил, тетрагидроимидазопиридинил, тетрагидроимидазопиразинил, пирролопиридинил, диазепанил и их N-оксиды. Дополнительные примеры включают спиробензофуранпиперидинил, тетрагидротриазолопиразинил, диазаспиродеканил, тетрагидропиразолопиридинил, диазаспирононанил и тетрагидротриазолопиридинил.
Предпочтительный 4-членный насыщенный гетероцикл представляет собой азетидинил. Присоединение гетероциклического заместителя может иметь место через атом углерода или через гетероатом.
Предпочтительными 5-, 6- или 7-членными насыщенными или частично насыщенными гетероциклами являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуран, тиоморфолинил и диазепанил. Более предпочтительным циклом является имидазолидинил.
Предпочтительными 5-членными гетероароматическими кольцами являются тиенил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, фурил и пирролил.
Предпочтительными 6-членными гетероароматическми циклами являются пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил.
Предпочтительными 7-10-членными частично насыщенными или ненасыщенными гетероциклическими кольцами являются тетрагидрохинолинил, хинолинил, индолил, имидазопиридинил, бензотиазолил, хиноксалинил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензодиоксинил, бензотриазолил, бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроиндолил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензоизотиазолил, дигидроимидазопиразинил, бензотиенил, бензоксадиазолил, тиазолотриазолил, дигидротиазолопиримидинил, дигидробензоксазинил, дигидробензофуранил, бензимидазолил, бензофуранил, дигидробензоксазолил, дигидрохиназолинил, дигидрофталазинил, индазолил, бензизоксазолил, тетрагидронафтиридинил, триазолопиримидинил, дибензо[b,d]фуранил, нафтиридинил, дигидрохинолинил, дигидроизохроменил, дигидрохроменил, дигидробензотиазолил, имидазотиазолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензотиенил, гексагидронафтиридинил, тетрагидроимидазопиридинил, тетрагидроимидазопиразинил, пирролопиридинил, хиназолинил и индолизинил. Дополнительные 7-15-членные ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные гетероциклические кольца включают спиробензофуранпиперидинил, тетрагидротриазолопиразинил, диазаспиродеканил, тетрагидропиразолопиридинил, диазаспирононанил и тетрагидротриазолопиридинил.
Применяемый здесь термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду, из которых фтор и хлор являются предпочтительными.
Предпочтительные соединения в пределах объема настоящего изобретения представляют собой
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
6-{3-[(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этилпиридазин-3(2H)-он;
1-ацетил-4-{5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан;
и их фармацевтически приемлемые соли, свободные основания и таутомеры.
Особенно предпочтительные соединения в пределах объема настоящего изобретения представляют собой
4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,2-диметил-1-оксопропан-2-аммония;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декан;
бис(трифторацетат) 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-2-ий-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-метил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 4-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-N,N-диметил-2-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензоламмония;
трифторацетат 6-(4-изопропокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
6-(4-фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-фтор-3-{[4-(2-метилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-(4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(3-{[3-[1-(диметиламино)-1-метилэтил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат (2R)-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилазетидиния;
трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-{[1-(изобутиламино)циклопентил] карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-1-ия;
трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиридиния;
трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)окси]метил}пиридиния;
трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)окси]метил}пиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-5-метоксипиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-4-метоксипиридиния;
трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пирролидин-3-ил)пиридиния;
трифторацетат 1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония;
4-этил-6-[4-фтор-3-(1'Η-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 1-[2-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)этил]-1H-пиразол-2-ия;
трифторацетат 5-хлор-2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-6-метоксипиридиния;
трифторацетат 3-бензил-7-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-1-ия;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-3,6-диметилпиразин-1-ия;
трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ия;
трифторацетат 2-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенилпиперазин-1-ия;
трифторацетат 3-бензил-4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
бис(трифторацетат) 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-(пиридиний-3-илметил)пиперазин-1-ия;
6-(3-{[4-(циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[4-(циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-этилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диэтил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
6-{4-фтор-3-[(4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[4-(дифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-фтор-3-{[4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-изобутирилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиридиния;
6-(4-фтор-3-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N,2-триметил-1-оксопропан-2-аммония;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиперидиния;
трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пирролидиния;
трифторацетат 4-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)хиназолин-1-ия;
трифторацетат 2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиримидин-1-ия;
бис(трифторацетат) 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(3-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1,4-диия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[4-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[(4-фторфенокси)метил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2-ия;
трифторацетат 3-циано-2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния;
трифторацетат 3-(3,5-дифторфенил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
бис(трифторацетат) 3-[(диметиламмонио)метил]-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2-ия;
трифторацетат (7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
хлорид 2-[(4-{2-фтор-5-[(6-гидрокси-4,5-диметилпиридазин-3-ил)метил]бензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпирролидиния;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
трифторацетат 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия;
трифторацетат 3-циклопропил-6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-2-ия;
трифторацетат 6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-2-ия;
трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ия;
бис(трифторацетат) 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-пиридиний-3-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана;
трифторацетат 1-[(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}азетидин-3-ил)метил]пирролидиния;
трифторацетат 1-(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-3,3-дифторазетидиния;
трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-3-ия;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопентанаммония;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-метил-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана;
трифторацетат 6-(4-метокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-пропилпирролидиния;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиперидиния;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпиперидиния;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N,N-диметилциклопропанаммония;
трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N-диметил-3-оксопропан-1-аммония;
трифторацетат 2-бензил-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния;
трифторацетат 4,5-диметил-6-(3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-[3-(1,8-диазаспиро[4,5]дец-8-илкарбонил)-4-фторбензил]-4-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопропанаммония;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпирролидиния;
трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-1,1,1-трифтор-N,N-диметил-3-оксопропан-2-амминия;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидиния;
бензил 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,6,7-тетрагидро-5h-[1,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-5-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(1-метил-1,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат (2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидиния;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-этил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 1-(циклопропилметил)-8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
6-[3-({4-[(1-анилиноциклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[3-({4-[(1-аминоциклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-{3-[(4-{[1-(бензиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-(3-{[4-({1-[(циклопропилметил)амино]циклопентил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-фторбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-метилбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(1-нафтилметил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
трифторацетат 6-(3-{[4-(2-этилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
и их фармацевтически приемлемые соли, свободные основания и таутомеры.
В настоящее изобретение включены соединения формулы I в виде свободных оснований, а также их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры. Соединения по настоящему изобретению могут быть протонированы по атому(ам) азота амина и/или содержащему атом азота гетероциклическому фрагменту с образованием соли. Термин "свободное основание" относится к аминным соединениям в несолевой форме. Включенные фармацевтически приемлемые соли не только включают соли, представленные примерами описанных здесь специфических соединений, но также все типичные фармацевтически приемлемые соли свободных форм соединений формулы I. Свободная форма специфической соли описанных соединений может быть выделена с применением методик, известных в технике. Например, свободная форма может быть регенерирована путем обработки соли с пригодным разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный NaOH, карбонат калия, аммиак и бикарбонат натрия. Свободные формы могут до некоторой степени отличаться от их соответствующих солевых форм по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но соли присоединения кислоты и основания являются фармацевтически эквивалентными их соответствующим свободным формам для целей изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из соединений по настоящему изобретению, которые содержат основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. В целом, соли основных соединений приготавливаются или путем ионообменной хроматографии или путем реакции свободного основания со стехиометрическими количествами или с избытком желаемой солеобразующей неорганической или органической кислоты в пригодном растворителе или различных сочетаний растворителей. Аналогичным образом, соли кислотных соединений приготавливаются реакциями с соответствующим неорганическим или органическим основанием.
Таким образом, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают традиционные нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению, как образуемых путем реакции основного соединения по настоящему изобретению с неорганической, органической или полимерной кислотой. Например, традиционные нетоксичные соли включают те, что произведены от неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, сернистая, сульфаминовая, фосфорная, фосфористая, азотная и подобные, а также соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая, пальмитиновая, глюконовая, аскорбиновая, фенилуксусная, аспаргиновая, коричная, пировиноградная, этансульфоновая, этандисульфоновая, валериановая, трифторуксусная и подобные. Примеры пригодных полимерных солей включают те, что произведены от полимерных кислот, таких как дубильная кислота, карбоксиметилцеллюлоза. Предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению содержит 1 эквивалент соединения формулы (I) и 1, 2 или 3 эквивалента неорганической или органической кислоты. Более предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению представляют собой трифторацетатные или хлоридные соли, особенно трифторацетатные соли.
Когда соединение по настоящему изобретению является кислотным, термин пригодные "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, трехвалентного железа, двухвалентного железа, литиевые, магниевые, соли трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калиевые, натриевые, цинковые и подобные. Особенно предпочтительными являются аммониевые, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и анионные ионообменные смолы, такие как аргининовые, лизиновые, с бетаином кофеина, холиновые, N,N1-дибензилэтилендиаминовые, этиламиновые, диэтиламиновые, 2-диэтиламиноэтаноловые, 2-диметиламиноэтаноловые, этаноламиновые, диэтаноламиновые, этилендиаминовые, N-этилморфолиновые, N-этилпиперидиновые, глюкаминовые, глюкозаминовые, гистидиновые, гидрабаминовые, изопропиламиновые, лизиновые, метилглюкаминовые, морфолиновые, пиперазиновые, пиперидиновые, полиаминовые смолы, прокаиновые, пуриновые, теоброминовые, триэтиламиновые, триметиламиновые, трипропиламиновые, трометаминовые, дициклогексиламиновые, бутиламиновые, бензиламиновые, фенилбензиламиновые, трометаминовые и подобные.
Получение фармацевтически приемлемых солей описано выше, и другие типичные фармацевтически приемлемые соли более полно описаны в Berg et al. (1977) J. Pharm. Sci., "Pharmaceutical Salts", 66:1-19.
Можно также отметить, что соединения по настоящему изобретению потенциально являются внутренними солями или цвиттерионами, так как в физиологических условиях депротонированный кислотный фрагмент в соединении, такой как карбоксильная группа, может являться анионным, и этот электрический заряд может затем внутри молекулы уравновешивать катионный заряд протонированного или алкилированного основного фрагмента, такого как четвертичный атом азота.
Соединения по изобретению могут быть применены в способе лечения человека или животного с помощью лекарственной терапии.
Изобретение предоставляет соединения для применения для лечения и предупреждения состояний, которые могут быть улучшены путем ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) (см., например, Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421-440).
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояний, при которых может быть достигнуто улучшение путем ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP).
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения состояний, при которых может быть достигнуто улучшение путем ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Ингибиторы PARP по настоящему изобретению могут быть применены для лечения болезней, определенных в WO 2005/082368.
Соединения по изобретению могут быть применены для лечения воспалительных заболеваний, включая состояния, полученные в результате отторжения трансплантации органа, таких как хронические воспалительные заболевания суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания костей, связанные с увеличенной резорбцией кости; воспалительные заболевания кишечника, такие как илеиты, язвенный колит, синдром Баррета и болезнь Крона; воспалительные легочные заболевания, такие как астма, синдром респираторного дистресса у взрослых и хронический обструктивный легочный синдром; воспалительные заболевания глаз, включая дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатическое воспаление глаза и эндофтальмит; хронические воспалительные заболевания десен, включая гингивиты и периодонтиты; туберкулез; проказу; воспалительные заболевания почек, включая осложнения на почках, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания кожи, включая склеродерматит, псориаз и экзему; воспалительные заболевания центральной нервной системы, включая хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, обусловленную СПИД дегенерацию нервной ткани и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; осложнения при диабете, включая, без ограничения, иммунокомплексный васкулит, системную красную волчанку (SLE); воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз; а также другие различные заболевания, которые могут иметь значительные компоненты воспаления, включая преклампсию, хроническую недостаточность печени, травму мозга и спинного мозга и синдром множественной дисфункции органов (MODS) (множественная недостаточность органов (MOF)). Воспалительная болезнь также может представлять собой системное воспаление организма, представленное примерами грам-положительного или грам-отрицательного шока, геморрагического или анафилактического шока или шока, вызываемого противораковой химиотерапией, как ответ на провоспалительные цитокины, например шока, ассоциированного с провоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим препаратом, который вводится с целью лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения или предупреждения реперфузионных травм, полученных от естественным образом происходящих эпизодов и в течение хирургических вмешательств, таких как кишечное реперфузионное повреждение; миокардиальное реперфузионное повреждение; реперфузионное повреждение, полученное при операции на сердце в условиях искусственного кровообращения, хирургическая операция по поводу аневризмы аорты, хирургическая эндартерэктомия на сонной артерии или геморрагический шок; и повреждение при восстановлении насыщения кислородом, полученное при трансплантации органов, таких как сердце, легкое, печень, почка, поджелудочная железа, кишка и роговица.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения реперфузионных травм.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения реперфузионных травм, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены при лечении и предотвращении ишемических состояний, включая те, что получены при трансплантации органа, таких как стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда, печеночная ишемия, мезентериальная ишемия артерии, кишечная ишемия, кризисная ишемия конечности, хроническая кризисная ишемия конечности, церебральная ишемия, острая сердечная ишемия, ишемическая болезнь почки, ишемическая болезнь печени, ишемическое расстройство сетчатки, септический шок и ишемическая болезнь центральной нервной системы, такая как удар или церебральная ишемия.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения ишемических состояний.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения ишемических состояний, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения удара.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения удара, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения или предупреждения хронической или острой почечной недостаточности.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения почечной недостаточности.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения почечной недостаточности, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения или предупреждения сосудистых заболеваний, отличных от кардиососудистых заболеваний, таких как периферическое окклюзивное поражение артерии, облитерирующий тромбоваскулит, болезнь и синдром Рейнауда, акроцианоз, эритромелалгия, тромбоз вен, варикоз вен, артериовенозная фистула, лимфедема и липедема.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения сосудистых заболеваний, отличных от кардиососудистых заболеваний.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения сосудистых заболеваний, отличных от кардиососудистых заболеваний, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения или предупреждения кардиососудистых заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз, застойная сердечная недостаточность, шок кровообращения, кардиомиопатия, пересадка сердца, инфаркт миокарда и аритмия сердца, такая как фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий и пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения кардиососудистых заболеваний.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения кардиососудистых заболеваний, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения и предупреждения сахарного диабета, включая диабет I типа (инсулинзависимый сахарный диабет), диабет II типа (независимый от инсулина сахарный диабет), диабет при беременности, аутоиммунный диабет, инсулинопатии, диабет, обусловленный заболеванием поджелудочной железы, диабет, ассоциированный с другими эндокринными болезнями (такими, как синдром Кушинга, акромегалия, хромаффиноцитома, глюкагонома, первичный альдостеронизм или соматостатинома), синдром устойчивости к инсулину типа A, синдром устойчивости к инсулину типа B, липатрофический диабет и диабет, вызываемый 3-клеточными токсинами. Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения или предупреждения осложнений при диабете, таких как диабетическая катаракта, глаукома, ретинопатия, нефропатия (такая, как микроалюминурия и прогрессирующая диабетическая нефропатия), полиневропатия, гангрена ноги, атеросклероз коронарной артерии, болезнь периферических артерий, некетонная гипергликемическая-гиперосмотическая кома, мононевропатия, вегетативная невропатия, язвы на ногах, заболевания суставов и осложнения на коже или слизистых (такие, как инфекция, пятна на голени, кандидозная инфекция или местный липоидный некроз при диабетическом ожирении), гиперлипидемия, гипертензия, синдром устойчивости к инсулину, болезнь коронарной артерии, ретинопатия, диабетическая невропатия, полиневропатия, мононевропатии, вегетативная невропатия, язва ног, заболевание сустава, грибковая инфекция, бактериальная инфекция и кардиомиопатия.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения диабета.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения диабета, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения или предупреждения рака, включая солидные опухоли, такие как фибросаркома, миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиопластическая саркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, синовиома, мезотелиома, опухоль Юинга, леймиосаркома, рабдомиосаркома, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак кости, рак груди, рак яичников, рак простаты, рак пищевода, рак желудка, рак ротовой полости, рак носовой полости, рак гортани, сквамозно-клеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, карцинома потовых желез, карцинома сальных желез, сосочковая карцинома, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарцинома, карцинома мозга, бронхогенная карцинома, почечноклеточная карцинома, гепатома, карцинома желчных протоков, хориокарцинома, сперматоцитома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, мелкоклеточная карцинома легкого, карцинома мочевого пузыря, рак легкого, эпителиальная карцинома, рак кожи, меланома, нейробластома и ретинобластома; раки крови, такие как острая лимфобластная лейкемия ("ALL"), острая лимфобластная B-клеточная лейкемия, острая лимфобластная T-клеточная лейкемия, острая миелобластная лейкемия ("AML"), острая промиелоцитарная лейкемия ("APL"), острая монобластная лейкемия, острая эритролейкозная лейкемия, острая мегакариобластная лейкемия, острая миеломоноцитная лейкемия, острая нелимфоцитная лейкемия, острая недифференцированная лейкемия, хроническая миелоцитарная лейкемия ("CML"), хроническая лимфоцитарная лейкемия ("CLL"), волосковоклетчатая лейкемия и множественная миелома; острая и хроническая лейкемии, такие как лимфобластная, миелогенная, лимфоцитарная, миелоцитарная лейкемии; лимфомы, такие как лимфогранулематоз, не-ходжкинская лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденсброма, болезнь тяжелых цепей и полицитемия Вакеза-Ослера; рак ЦНС и рак мозга, такие как глиома, пилоидная астроцитома, астроцитома, анапластическая астроцитома, множественная глиобластома, медулобластома, краниофарингиома, эпендимальная глиома, аденома шишковидного тела, гемангиобластома, слуховая неврома, олигодендроглиома, менингиома, вестибулярная шваннома, аденома, метастатическая опухоль мозга, менингиома, спинальньная опухоль и медуллобластома.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения рака.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения рака, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для лечения рака, который является дефицитным в отношении зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК (см. WO 2006/021801).
Зависимая от HR репаразная функция в отношении двухнитевого разрыва ДНК восстанавливает разрывы двойной нити (DSB) в ДНК через гомологичные механизмы для восстановления непрерывной спирали ДНК (Nat. Genet. (2001) 27(3):247-254). Компоненты зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК включают, без ограничения, ATM (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMCl (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBSI (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2 (PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHKl, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 и RAD9. Другие белки, участвующие в зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК, включают регуляторные факторы, такие как EMSY (Cell (2003) 115:523-535).
Рак, который является дефицитным в отношении зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК, может включать или состоять из одной или нескольких раковых клеток, которые имеют уменьшенную или отключенную по сравнению с нормальными клетками способность восстанавливать двухнитевые разрывы ДНК по этому пути, то есть активность зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК может быть уменьшена или отключена в одной или нескольких раковых клетках.
Активность одного или нескольких компонентов зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК может быть отключена в одной или нескольких раковых клетках индивидуума, имеющего рак, который является дефицитным в отношении зависимой от HR способности восстанавливать двухнитевые разрывы ДНК. Компоненты зависимой от HR репаразной системы для двухнитевого разрыва ДНК хорошо охарактеризованы в уровне техники (см., например, Science (2001) 291:1284-1289) и включают компоненты, перечисленные выше.
Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения рака, который является дефицитным в отношении зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения рака, который является дефицитным в отношении зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
В варианте осуществления раковые клетки являются дефицитными в зависимой от HR репаразной активности в отношении двухнитевого разрыва ДНК для одного или нескольких фенотипов, выбранных из ATM (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMCl (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBSl (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2 (PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 и RAD9.
В другом варианте осуществления раковые клетки имеют BRCAl и/или BRCA2 дефицитный фенотип. Раковые клетки с этим фенотипом могут являться дефицитными в отношении BRCA1 и/или BRCA2, то есть экспрессия и/или активность BRCA1 и/или BRCA2 может быть уменьшена или отключена в раковых клетках, например, путем мутации или полиморфизма в кодировании нуклеиновой кислоты или посредством амплификации, мутации или полиморфизма в генном кодировании регуляторного фактора, например гена EMSY, который кодирует регуляторный фактор BRCA2 (Cell (2003) 115:523-535).
BRCA-1 и BRCA-2 представляют собой известные опухолевые супрессоры, чьи аллели немутантного типа часто теряются в опухолях гетерозиготных носителей (Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). Взаимосвязь BRCA-1 и/или BRCA-2 мутаций с раком груди была хороша охарактеризована (Exp. Clin. Cancer Res., (2002) 21 (S Suppl):9-12). Амплификация гена EMSY, который кодирует BRCA-2-связывающий фактор, также, как известно, ассоциирована с раком груди и яичников. Носители мутаций в BRCA-1 и/или BRCA-2 также находятся при повышенном риске рака яичника, простаты и поджелудочной железы. Определение вариаций в BRCA-1 и BRCA-2 является хорошо известным в области техники и описано, например, в EP 699754, EP 705903, Genet. Test (1992) 1:75-83; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm (2003) 50(4):246-50; Ceska Gynekol (2003) 68(1): 11-16). Определение амплификации BRCA-2-связывающего фактора EMSY описано в Cell 115:523-535. Ингибиторы PARP, как было показано, могут быть применены для специфического умерщвления BRCA-1 и BRCA-2 дефицитных опухолей (Nature (2005) 434:913-916 и 917-920).
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения BRCA-1 или BRCA-2 дефицитных опухолей.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения BRCA-1 или BRCA-2 дефицитных опухолей, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
В варианте осуществления ингибиторы PARP по настоящему изобретению могут быть применены в профилактической терапии для удаления BRCA2-дефицитных клеток (см. Cancer Res. (2005) 65: 10145).
Соединения по настоящему изобретению могут быть применены для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, включая опосредованную полиглутаминовым ростом дегенерацию нервной ткани, хорею Гентингтона, болезнь Кеннеди, спиноцеребральную атаксию, дентаторубральную и паллидолюисовую атрофию (DRPLA), опосредованную агрегацией белка дегенерацию нервной ткани, болезнь Мачадо-Джозефа, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, губкообразную энцефалопатию, прионовую болезнь и рассеянный склероз (MS).
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний.
Настоящее изобретение также предоставляет способ для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены для лечения или предупреждения ретровирусной инфекции (патент США 5652260), повреждения сетчатки (Curr. Eye Res. (2004), 29:403), старения кожи и индуцированного УФ-светом повреждения кожи (патент США 5589483 и Biochem. Pharmacol (2002) 63:921).
Соединения по изобретению могут быть применены для лечения или предупреждения преждевременного старения и отсрочки начала связанной с возрастом клеточной дисфункции (Pharmacological Research (2005) 52:93-99).
Согласно стандартной фармацевтической практике соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, предпочтительно человеку, или отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями, адъювантами, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, смазками, в фармацевтической композиции.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены индивидууму любым удобным способом введения, или системно/периферически, или в месте желаемого действия, включая, без ограничения, оральный (например, путем глотания); местный (включая, например, чрескожный, интраназальный, в глаз, защечный и подъязычно); легочный (например, путем ингаляционной или инсуффляционной терапии с применением, например, аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный; вагинальный; парентеральный (например, путем инъекции, включая подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, интратекальную, внутриспинальньную, интракапсулярную, субкапсулярную, внутриглазную, внутрибрюшинную, внутритрахейную, подкутикулярную, внутрисуставную, субарахноидальную и интрастернальную); и путем имплантации депо (например, подкожно или внутримышечно).
Индивидуум может представлять собой эукариота, животное, позвоночное животное, млекопитающее, грызуна (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), относящегося к семейству мышиных (например, мышь), относящегося к семейству псовых (например, собака), относящегося к семейству кошачьих (например, кошка), относящегося к семейству лошадиных (например, лошадь), относящегося к семейству приматов, относящегося к семейству обезьян (например, обезьяна или человекообразная обезьяна), обезьяну (например, мартышка, павиан), человекообразную обезьяну (например, горилла, шимпанзе, орангутанг, гиббон) или человека.
Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие один или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, содержащие активный компонент, могут быть в форме, пригодной для орального применения, например в форме таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для орального применения, могут быть получены по любому способу, известному в области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизирующих веществ, окрашивающих агентов и консервирующих агентов для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантный и приемлемый по органолептическим свойствам препарат. Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются пригодными для производства таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например микрокристаллическую целлюлозу, натрий-кросскармелозу, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например крахмал, желатин, поливинилпирролидон или аравийскую камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут являться непокрытыми, или они могут быть покрыты известными методиками для маскирования неприятного вкуса лекарственного средства или отсроченной дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения длительного действия в течение более продолжительного периода. Например, могут применяться водорастворимое маскирующее вкус вещество, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или вещество, задерживающее момент начала действия, такое как этилцеллюлоза, ацетатбутират целлюлозы.
Композиции для орального применения также могут быть представлены в виде жестких желатиновых капсул, где активный компонент смешивается с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или белой глиной, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный компонент смешивается с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, пригодными для производства водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой фосфолипиды природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанолом, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, производными от жирных кислот и гексита, такого как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, производными от жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеата полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил пара-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, одно или несколько ароматизирующих веществ и один или несколько подсластитетелей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластитетели, такие как те, что указаны выше, и ароматизирующие вещества могут быть добавлены для обеспечения приемлемого по органолептическим свойствам орального препарата. Эти композиции могут консервироваться путем добавления антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, предоставляют активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представлены примерами, как те, что уже упомянуты выше. Дополнительные наполнители, например подслащивающие, придающие вкус и окрашивающие агенты, также могут присутствовать. Эти композиции могут консервироваться путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут присутствовать в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин или их смеси. Пригодные эмульсифицирующие агенты могут представлять собой фосфолипиды природного происхождения, например соевый лецитин, и эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеата сорбита, и продукты конденсации упомянутых частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например моноолеатом полиоксиэтиленсорбита. Эмульсии могут также содержать подсластители, ароматизирующие вещества, консерванты и антиоксиданты.
Сиропы и эликсиры могут быть рецептурированы с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции могут также содержать успокоительное средство, консервант, агенты для придания вкуса, окрашивающие агенты и антиоксиданты.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных инъецируемых водных растворов. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть применены, представляют собой воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Стерильные инъецируемые препараты также могут представлять собой стерильную инъецируемую микроэмульсию масло-в-воде, где активный компонент растворен в масляной фазе. Например, активный компонент может быть сначала растворен в смеси соевого масла и лецитина. Масляный раствор затем вводится в воду и глицериновую смесь и обрабатывается до образования микроэмульсии.
Инъецируемые растворы или микроэмульсии могут быть введены в поток крови пациента локальной болюсной инъекцией. Альтернативно, может быть благоприятно вводить раствор или микроэмульсию таким способом, чтобы поддерживать постоянной концентрацию циркулирующего соединения по настоящему изобретению. Для того чтобы поддерживать такую концентрацию постоянной, может быть применено устройство постоянной внутривенной доставки. Примером такого устройства является модель внутривенного насоса Deltec CADD-PLUS™ 5400.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может рецептурироваться способами, известными в технике, с применением тех пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В добавление, стерильные, нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В добавление, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при приготовлении инъецируемых растворов.
Соединения формулы I также могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с пригодным нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидкостью при ректальной температуре и будет, следовательно, расплавляться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества включают масло кокоса, обработанный глицерином желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и сложные эфиры жирных кислот с полиэтиленгликолем.
Для местного нанесения применяются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (Для целей этого изобретения местное нанесение будет включать лосьоны для рта и жидкости для полоскания.)
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения пригодных интраназальных носителей и устройств доставки или чрескожными путями, с применением форм чрескожных поверхностных пластырей, хорошо известных для специалистов в данной области техники. При введении в форме чрескожной системы доставки введение лекарственной дозы будет, конечно, скорее непрерывным, чем с интервалами во время режима дозирования. Соединения по настоящему изобретению также могут применяться в виде суппозиториев, используя основу, такую как масло кокоса, и обработанный глицерином желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и сложные эфиры жирных кислот с полиэтиленгликолем.
Когда соединение по этому изобретению вводится индивидууму, выбранный уровнь дозировки будет зависеть от разнообразных факторов, включая, без ограничения, активность конкретного соединения, тяжесть индивидуальныых симптомов, путь введения, время введения, скорость выделения соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, применяемые в сочетании, и возраст, пол, массу, состояние, общий уровень здоровья и предшествующую историю болезни пациента. Количество соединения и путь введения будут в конечном счете находиться на усмотрении лечащего врача, хотя в целом дозировка будет достигать локальных концентраций в точке действия, которая достигает желаемого эффекта, не вызывая значительных вредных или опасных побочных эффектов.
Введение in vivo может быть осуществлено в виде одной дозы, постоянно или прерывисто (например, в разделенных дозах через соответствующие интервалы времени) в течение лечения. Способы определения наиболее эффективных методов и дозировки введения хорошо известны специалистам в данной области и будут варьировать в зависимости от композиции, применяемой для терапии, целей терапии, целевой клетки, подвергающейся лечению, и индивидуума, подвергающегося лечению. Могут быть проведены одиночные или множественные введения с уровнем дозы и режимом, выбранным лечащим врачом.
В общем, пригодная доза активного соединения находится в диапазоне от около 100 мкг до приблизительно 250 мг на килограмм массы тела индивидуума в день. Если активное соединение представляет собой соль, сложный эфир, пролекарство или подобное, введенное количество вычисляется на основании исходного соединения, и, таким образом, используемая фактическая масса соответственно увеличивается.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть применены в сочетании с противораковыми средствами или химиотерапевтическими препаратами.
Соединения по настоящему изобретению могут быть применены в качестве химио- и радиосенсибилизаторов для лечения рака. Они могут быть применены для лечения млекопитающих, которые ранее проходили или в текущее время проходят лечение по поводу рака. Такие предшествующие лечения включают предшествующую химиотерапию, радиационную терапию, хирургическое вмешательство или иммунотерапию, такую как противораковые вакцины.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет сочетание соединения формулы I и противоракового средства для одновременного, раздельного или последовательного введения.
Настоящее изобретение также предоставляет соединение формулы I, предназначенное для приготовления лекарственного средства для применения в качестве дополнения при терапии рака или для усиления действия на опухолевые клетки ионизирующего облучения или химиотерапевтических препаратов.
Настоящее изобретение также предоставляет способ химиотерапии или радиотерапии, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I в сочетании с ионизирующим облучением или химиотерапевтическими препаратами.
В комбинированной терапии соединение по настоящему изобретению может быть введено перед (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель), одновременно с или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель) введения другого противоракового средства индивидууму, нуждающегося в таком лечении. В различных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению и другие противораковые средства вводятся с интервалом в 1 минуту, с интервалом 10 минут, с интервалом 30 минут, с интервалом менее чем 1 час, с интервалом от 1 часа до 2 часов, с интервалом от 2 часов до 3 часов, с интервалом от 3 часов до 4 часов, с интервалом от 4 часов до 5 часов, с интервалом от 5 часов до 6 часов, с интервалом от 6 часов до 7 часов, с интервалом от 7 часов до 8 часов, с интервалом от 8 часов до 9 часов, с интервалом от 9 часов до 10 часов, с интервалом от 10 часов до 11 часов, с интервалом от 11 часов до 12 часов, с интервалом не более чем 24 часа или с интервалом не более чем 48 часов.
Соединения по настоящему изобретению и другое противораковое средство могут действовать аддитивно или синергически. Синергическое сочетание настоящих соединений и других противораковых средств может допускать применение меньших дозировок одного или обоих из этих средств, и/или менее частое дозирование одного или обоих соединений по настоящему изобретению и других противораковых средств, и/или при менее частом введении средств может уменьшиться любая токсичность, ассоциированная с введением агентов индивидууму, без уменьшения эффективности средств в эффективности лечения рака. В добавление, синергический эффект может приводить к улучшенной эффективности этих средств при лечении рака и/или уменьшению любых неблагоприятных или нежелательных побочных эффектов, ассоциированных с применением любого из средств в отдельности.
Примеры противораковых средств или химиотерапевтических препаратов для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению могут быть найдены в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6 th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалист в данной области техники должен быть способен распознавать, какие сочетания средств могли бы быть применены, основываясь на конкретных характеристиках лекарственных средств и присутствующего рака. Такие противораковые средства включают, без ограничения, следующие: ингибиторы HDAC, модуляторы эстрогенового рецептора, модуляторы рецептора андрогена, модуляторы ретиноидных рецепторов, цитотоксичные/цитостатические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеинтрансферазы, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы клеточной пролиферации и активации систем жизнеобеспечения, индуцирующих апоптоз агентов и агентов, которые влияют на контрольные точки клеточного цикла. Соединения по настоящему изобретению являются особенно применимыми, когда применяются совместно с радиационной терапией.
Примеры "ингибиторов HDAC" включают субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), LAQ824, LBH589, PXD101, MS275, FK228, валпроевую кислоту, масляную кислоту и CI-994.
Термин "модуляторы эстрогенового рецептора" относится к соединениям, которые взаимодействуют с или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, безотносительно к механизму. Примеры модуляторов эстрогенового рецептора включают, без ограничения, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY1 17081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2H-1-бензопиран-3-ил]фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646.
Термин "модуляторы рецептора андрогена" относится к соединениям, которые взаимодействуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, безотносительно к механизму. Примеры модуляторов рецептора андрогена включают финастерид и другие ингибиторы 5α-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и ацетат абиратерона.
Термин "модуляторы ретиноидного рецептора" относится к соединениям, которые взаимодействуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, безотносительно к механизму. Примеры таких модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиновую кислоту, 9-цис-ретиновую кислоту, α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил)ретинамид, и N-4-карбоксифенилретинамид.
Термин "цитотоксичные/цитостатические средства" относится к соединениям, которые вызывают гибель клетки или ингибируют клеточную пролиферацию в основном путем прямого взаимодействия с функционированием клетки или ингибируют или влияют на митоз клетки, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркаляторы, активирующие гипоксию соединения, ингибиторы микротрубочек/стабилизирующие микротрубочки агенты, ингибиторы митотических кинезинов, ингибиторы киназ, участвующих в развитии митоза, антиметаболиты, модификаторы биологического ответа; гормональные/противогормональные терапевтические препараты, гематопоэтические факторы роста, терапевтические средства направленного действия на основе моноклональных антител, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеасом и ингибиторы убихитин-лигазы.
Примеры цитотоксичных средств включают, без ограничения, циклофосфамид, хлорамбуцил-кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), бусулфан, треосулфан, сертенеф, качектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, ароплатин, оксалиплатин, темозоломид, метил метансульфонат, прокарбазин, дакарбазин, гептаплатин, эстрамустин, тозилат импросулфана, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидия, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глуфосфамид, GPX100, (транс, транс, транс)-бис-µ-(гексан-1,6-диамин)-µ-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, доксорубицин, эпирубицин, пирарубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN 10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. WO 00/50032).
В варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть применены в сочетании с алкилирующими средствами.
Примеры алкилирующих средств включают, без ограничения, азотные горчичные масла: циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид и хлорамбуцил; нитрозомочевины: кармустин (BCNU) и ломустин (CCNU); алкилсульфонаты: бусулфан и треосулфан; триазины: дакарбазин, прокарбазин и темозоломид; содержащие платину комплексы: цисплатин, карбоплатин, ароплатин и оксалиплатин.
В варианте осуществления алкилирующее средство представляет собой дакарбазин. Дакарбазин может быть введен индивидууму при дозировках, находящихся в диапазоне от около 150 мг/м2 (площади поверхности тела индивидуума) до приблизительно 250 мг/м2. В другом варианте осуществления дакарбазин вводится внутривенно индивидууму один раз в день последовательно в течение пяти дней с дозой, находящейся в диапазоне от около 150 мг/м2 до около 250 мг/м2.
В варианте осуществления алкилирующее средство представляет собой прокарбазин. Прокарбазин может быть введен индивидууму при дозировках, находящихся в диапазоне от около 50 мг/м2 (площади поверхности тела индивидуума) до приблизительно 100 мг/м2. В другом варианте осуществления прокарбазин вводится внутривенно индивидууму один раз в день последовательно в течение пяти дней с дозой, находящейся в диапазоне от около 50 мг/м2 до около 100 мг/м2.
В варианте осуществления алкилирующее средство представляет собой темозоломид. Темозоломид может быть введен индивидууму при дозировках, находящихся в диапазоне от около 150 мг/м2 (площади поверхности тела индивидуума) до приблизительно 200 мг/м2. В другом варианте осуществления темозоломид вводится орально животному один раз в день последовательно в течение пяти дней с дозой, находящейся в диапазоне от около 150 мг/м2 до около 200 мг/м2.
Примеры антимитотических агентов включают аллоколхицин, галихондрин B, колхицин, производное колхицина, долстатин 10, маитанзин, ризоксин, тиоколхицин и тритил-цистеин.
Примером активирующего гипоксию соединения является тирапазамин.
Примеры ингибиторов протеасом включают, без ограничения, лактацистин, бортезомиб, эпоксомицин и пептидные альдегиды, такие как MG 132, MG 115 и PSI.
Примеры ингибиторов микротрубочек/стабилизирующих микротрубочки агентов включают паклитаксель, сульфат виндезина, винкристин, винбластин, винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, исетионат мивобулина, ауристатин, цемадотин, RPR1 09881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-трет-бутиламид, TDX258, эпотилоны (см., например, патенты США № 6284781 и 6288237) и BMS 188797.
Некоторые примеры ингибиторов топоизомеразы представляют собой топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, эксатекан, гиметекан, дифломотекан, силил-камптотецины, 9-аминокамптотецин, камптотецин, криснатол, митомицин C, 6-этоксипропионил-3',4'-O-экзобензилиден-чартреусин, 9-метокси-N,N-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-kl]акридин-2-(6H)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1H,12H-бензо[de]пирано[3',4':b,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-10,13(9H,15H)дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)-камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, фосфат этопозида, тенипозид, зобузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезоксиэтопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6H-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, асулакрин, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5a,6,8,8a,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[c]- фенантридиниум, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6H-пиразоло[4,5,1-de]акридин-6-он, N-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9H-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7H-индено[2,1-c]хинолин-7-он, димесна; некамптотециновые ингибиторы топоизомеразы-1, такие как индолокарбазолы; и двойные ингибиторы топоизомеразы-1 и II, такие как бензофеназины, XR20 115761MLN 576 и бензопиридоиндолы.
В варианте осуществления ингибитор топоизомеразы представляет собой иринотекан. Иринотекан может быть введен индивидууму при дозировках, находящихся в диапазоне от около 50 мг/м2 (площади поверхности тела индивидуума) до приблизительно 150 мг/м2. В другом варианте осуществления иринотекан вводится внутривенно индивидууму один раз в день последовательно в течение пяти дней с дозой, находящейся в диапазоне от около 50 мг/м2 до около 150 мг/м2 в течение дней 1-5, затем снова внутривенно один раз в день последовательно в течение пяти дней в течение дней 28-32 с дозой, находящейся в диапазоне от около 50 мг/м2 до около 150 мг/м2, затем снова внутривенно один раз в день последовательно в течение пяти дней в течение дней 55-59 с дозой, находящейся в диапазоне от около 50 мг/м2 до около 150 мг/м2.
Примеры ингибиторов митотических кинезинов и, в частности, митотического кинезина человека KSP описаны в публикациях PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 02/056880, WO 03/050064, WO 03/050122, WO 03/049527, WO 03/049679, WO 03/049678, WO 03/039460, WO 03/079973, WO 03/099211, WO 2004/039774, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 2004/087050, WO 2004/058700, WO 2004/058148 и WO 2004/037171 и заявках на патент США 2004/132830 и США 2004/132719. В варианте осуществления ингибиторы митотических кинезинов включают, без ограничения, ингибиторы KSP, ингибиторы MKLP1, ингибиторы CENP-E, ингибиторы MCAK, ингибиторы Kif14, ингибиторы Mphosph1 и ингибиторы Rab6-KIFL.
Определение "ингибиторы киназ, участвующих в прохождении митоза" включает, без ограничения, ингибиторы аврора-киназы, ингибиторы Polo-аналогичных киназ (PLK) (в частности, ингибиторы PLK-I), ингибиторы bub-1 и ингибиторы bub-Rl.
Термин "антипролиферативные агенты" включает антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, INX3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин оцфосфат, фостеабин гидрат натрия, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидро-бензофурил)сульфонил]-N'-(3,4- дихлорфенил)мочевина, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(E),4(E)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-B-L-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эцтеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3H-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-флуроурацил, аланозин, эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,6-триен-9-ил уксусной кислоты, сваинзонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси-N4-пальмитоил-1-В-D-арабинофуранозилцитозин и тиосемикарбазон 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид.
Примеры терапевтических средств направленного действия на основе моноклональных антител включают те терапевтические препараты, которые содержат цитотоксичные агенты или радиоизотопы, присоединенные к моноклональным антителам, специфичным к раковой клетке или специфичным к клетке-мишени. Примеры включают Бексар.
Термин "ингибиторы HMG-CoA-редуктазы" относится к ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA-редуктазы. Примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, которые могут быть применены, включают, без ограничения, ловастатин (MEVACOR®; см. патенты США № 4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (ZOCOR®; см. патенты США № 4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (PRAVACHOL®; см. патенты США № 4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (LESCOL®; см. патенты США № 5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896) и аторвастатин (LIPITOR®; см. патенты США № 5273995, 4681893, 5489691 и 5342952). Структурные формулы этих и дополнительных ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, которые могут быть применены в способах по настоящему изобретению, описаны на странице 87 M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, p. 85-89 (5 февраля 1996 года) и в патентах США № 4782084 и 4885314. Применяемый здесь термин «ингибитор HMG-CoA редуктазы» включает все фармацевтически приемлемые формы лактона и открытой кислоты (то есть если лактонный цикл открывается с образованием свободной кислоты), а также солевые и эфирные формы соединений, которые имеют подавляющую активность в отношении HMG-CoA редуктазы, и, следовательно, применение таких форм солей, сложных эфиров, кислоты с открытой цепью и лактона включены в объем настоящего изобретения.
Термин "ингибитор пренил-протеинтрансферазы" относится к соединению, которое ингибирует или одну, или любую комбинацию ферментов пренил-протеинтрансфераз, включая фарнезил-протеинтрансферазу (FPTase), геранилгеранил-протеинтрансферазу типа I (GGPTase-I) и геранилгеранил-протеинтрансферазу типа II (GGPTase-II, также обозначаемую как Rab GGPTase).
Примеры ингибиторов пренил-протеинтрансфераз могут быть найдены в следующих публикациях и патентах: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, патент США № 5420245, патент США № 5523430, патент США № 5532359, патент США № 5510510, патент США № 5589485, патент США № 5602098, публикация европейского патента 0618221, публикация европейского патента 0675112, публикация европейского патента 0604181, публикация европейского патента 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, патент США № 5661152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, патент США № 5571792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 и патент США № 5532359. В качестве примера влияния ингибитора пренил-протеинтрансферазы на ангиогенез см. European J. of Cancer (1999), 35(9): 1394-1401.
Термин "ингибиторы ангиогенеза" относится к соединениям, которые ингибируют образование новых кровеносных сосудов, безотносительно к механизму. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, без ограничения, ингибиторы тирозинкиназ, такие как ингибиторы тирозинкиназных рецепторов Flt-1 (VEGFR1) и Flk-1/KDR (VEGFR2), ингибиторы факторов роста эпидермиса, фибробластов или тромбоцитов, ингибиторы MMP (металлопротеаза матрикса), блокаторы интегрина, интерферон-α, интерлейкин-12, полисульфат пентозана, ингибиторы циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), подобные аспирину и ибупрофену, так же как селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, подобные целекоксибу и рофекоксибу (PNAS (1992) 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. Rec. (1994) 238:68; FEBS Letters (1995) 372:83; Clin. Orthop. (1995) 313:76; J. Mol. Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cancer Res. (1997) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116)), стероидные противовоспалительные средства (такие, как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбоксиамидотриазол, комбретастатин A-4, скваламин, 6-O-хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. J. Lab. Clin. Med. (1985) 105:141-145), антитела к VEGF (см. Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al. (1993), Nature 362:841-844; WO 00/44777; и WO 00/61186).
Другие терапевтические препараты, которые модулируют или ингибируют ангиогенез и также могут применяться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты, которые модулируют или ингибируют системы свертывания крови и фибринолиза (см. обзор в Clin. Chem. La. Med. (2000) 38:679-692). Примеры таких агентов, которые модулируют или ингибируют пути коагуляции и фибринолиза, включают, без ограничения, гепарин (см. THRomb. Haemost. (1998) 80:10-23), низкомолекулярные гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы U (также известные как ингибиторы активного тромбина, ингибитор активируемого фибринолиза [TAFIa]) (см. Thrombosis Res. (2001) 101:329-354). Ингибиторы TAFIa были описаны в публикации PCT WO 03/013526 и патенте США № 60/349925 (опубликован 18 января 2002 года).
Определение "средства, которые взаимодействуют с контрольными точками клеточного цикла" относится к соединениям, которые ингибируют белковые киназы, которые преобразуют сигналы контрольных точек клеточного цикла, таким образом сенсибилизируя раковую клетку к повреждающим ДНК средствам. Такие агенты включают ингибиторы ATR, ATM, Chk1 и Chk2 киназы и ингибиторы cdk- и cdc-киназ и специально представлены примерами 7-гидроксистауроспорин, стауроспорин, флавопиридол, CYC202 (Cyclacel) и BMS-387032.
Определение "ингибиторы клеточной пролиферации и путей активации систем жизнеобеспечения" относится к фармацевтическим агентам, которые ингибируют поверхностные рецепторы клетки и исходящий поток каскадов сигнальной трансдукции этих поверхностных рецепторов. Такие агенты включают ингибиторы EGFR (например, гефитиниб и эрлотиниб), ингибиторы ERB-2 (например, трастузумаб), ингибиторы IGFR (например, те, что впервые описаны в WO 03/059951), ингибиторы цитокиновых рецепторов, ингибиторы MET, ингибиторы PI3K (например, LY294002), серин/треониновых киназ (включая, без ограничения, ингибиторы Akt, такие как описанные в WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 и WO 02/083138, ингибиторы Raf-киназы (например, BAY-43-9006), ингибиторы MEK (например, CI-1040 и PD-098059) и ингибиторы mTOR (например, Виет CCI-779 и Ариад AP23573). Такие агенты включают соединения низкомолекулярного ингибитора и антагонисты на основе антител.
Термин "индуцирующие апоптоз средства" включает активаторы членов семейства TNF-рецептора (включая TRAIL-рецепторы).
Изобретение также включает сочетание с NSAID, которые являются селективными ингибиторами COX-2. Для целей этого описания NSAID, которые являются селективными ингибиторами COX-2, определяются как те, что обладают по меньшей мере 100-кратной специфичностью в отношении ингибирования COX-2 по сравнению с COX-1, которая измеряется через отношение IC50 для COX-2 к IC50 для COX-1, определенным через клеточное или микросомальное исследования. Такие соединения включают, без ограничения, те, что впервые описаны в патенте США 5474995, патенте США 5861419, патенте США 6001843, патенте США 6020343, патенте США 5409944, патенте США 5436265, патенте США 5536752, патенте США 5550142, патенте США 5604260, патенте США 5698584, патенте США 5710140, WO 94/15932, патенте США 5344991, патенте США 5134142, патенте США 5380738, патенте США 5393790, патенте США 5466823, патенте США 5633272 и патенте США 5932598, все из которых включены в данное описание в качестве ссылки.
Ингибиторы COX-2, которые являются особенно применимыми для лечения в способе по настоящему изобретению, представляют собой 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения, которые были описаны как специфические ингибиторы COX-2 и, следовательно, которые могут быть применены по настоящему изобретению, включают, без ограничения, парекоксиб, CELEBREX® и BEXTRA® или их фармацевтически приемлемую соль.
Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, без ограничения, эндостатин, украин, ранпирназа, IM862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдинаналин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, CM101, скваламин, комбретастатин, RPI4610, NX31838, фосфат сульфатированной маннопентозы, 7,7-(карбонил-бис[имино-N-метил-4,2-пирролокарбонилимино[N-метил-4,2-пиррол]карбонилимино]-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (SU5416).
Как описано выше, термин "блокаторы интегрина" относится к соединениям, которые селективно противодействуют, ингибируют или препятствуют связыванию физиологического лиганда с αvβ3-интегрином, к соединениям, которые селективно противодействуют, ингибируют или препятствуют связыванию физиологического лиганда с αvβ5-интегрином, к соединениям, которые противодействуют, ингибируют или препятствуют связыванию физиологического лиганда как с αvβ3-интегрином, так и с αvβ5-интегрином, и к соединениям, которые противодействуют, ингибируют или препятствуют активности конкретного интегрина(ов), экспрессируемого(ых) в эдотелиальных клетках капилляров. Термин также относится к антагонистам αvβ6-, αvβ8-, α1β1-, α2β1-, α5β1-, α6β1- и α6β4-интегринов. Термин также относится к антагонистам любой комбинации из αvβ3-, αvβ5-, αvβ6-, αvβ8-, α1β1-, α2β1-, β5α1-, α6β1- и α6β4-интегринов.
Некоторые специфические примеры тирозинкиназных ингибиторов включают N-(трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]хиназолин, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1-он, SH268, генистеин, STI571, CEP2563, сульфонат 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинметан, 4-(3-бром-4-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, SU6668, STI571A, N-4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и EMD121974.
В варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть применены для лечения или предупреждения внешних признаков некроза, вызываемых селективными N3-аденин метилирующими средствами, такими как MeOSO2(CH2)-лекситропсин (Me-Lex).
Сочетания с соединениями, отличными от противораковых средств, также включают в способы по настоящему изобретению. Например, сочетания заявленных в настоящем изобретении соединений с PPAR-γ (то есть PPAR-гамма) агонистами и PPAR-δ (то есть PPAR-дельта) агонистами могут быть применены при лечении определенных злокачественных опухолей. PPAR-γ и PPAR-δ представляют собой ядерные пероксисомные пролиферативно активированные γ- и δ-рецепторы. Экспрессия PPAR-γ в эндотелиальных клетках и ее участие в ангиогенезе было описано в литературе (см. J. Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31:909-913; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41:2309-2317). Было показано, что PPAR-γ агонисты ингибируют ангиогенный ответ к VEGF in vitro; как троглитазон, так и малеат розиглитазона ингибируют развитие ретинальной неоваскуляризации у мыши (Arch. Ophthalmol. (2001) 119:709-717). Примеры PPAR-γ агонистов и PPAR-γ/α-агонистов включают, без ограничения, тиазолидиндионы (такие, как DRF2725, CS-011, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-дипропил-3-трифторметил-1,2-бензизоксазол-6-ил)окси]-2-метилпропионовую кислоту (впервые описанную в USSN 09/782856) и 2(R)-7-(3-(2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенокси)пропокси)-2-этилхроман-2-карбоновую кислоту (впервые описана в USSN 60/235708 и 60/244697).
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению состоит в применении впервые описанных в настоящем изобретении соединений в сочетании с противовирусными средствами (такими, как аналоги нуклеозидов, включая ганцикловир для лечения рака, см. WO 98/04290).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения заключается в применении впервые описанных в настоящем изобретении соединений в сочетании с генной терапией для лечения рака. Для обзора генетических подходов к лечению рака см. Hall et al. (Am. J. Hum. Genet. (1997) 61:785-789) и Kufe et al. (Cancer Medicine, 5th Ed, p.876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Генная терапия может быть применена для высвобождения любого подавляющего опухоль гена. Примеры таких генов включают, без ограничения, p53, который может быть высвобожден путем рекомбинантного вирус-опосредованного генного переноса (см., например, патент США № 6069134), uPA/uPAR антагонист (Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August (1998) 5(8): 1105-13), гамма-интерферон (J. Immunol. (2000) 164:217-222).
Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться в сочетании с ингибитором врожденной мультилекарственной устойчивости (MDR), в частности MDR, ассоциированной с высокими уровнями экспрессии транспортных белков. Такие MDR ингибиторы включают ингибиторы п-гликопротеина (P-gp), такого как LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, верапамил и PSC833 (валсподар).
Соединение по настоящему изобретению может быть применено в сочетании с противорвотными средствами для лечения тошноты или рвоты, включая острую, запаздывающую, латентную и опережающую рвоты, которые могут возникать при применении соединения по настоящему изобретению, отдельно или с радиационной терапией. Для предотвращения или лечения рвоты соединение по настоящему изобретению может быть применено в сочетании с другими противорвотными агентами, особенно антагонистами рецептора нейрокинина-1, антагонистами 5-HT3-рецептора, такими как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и затисетрон, агонистами GABAB-рецептора, таким как баклофен, кортикостероидом, таким как Декадрон (дексаметазон), Кеналог, Аристокорт, Назалид, Преферид, Бенекортен или другими, такими как те, что впервые описаны в патентах США № 2789118, 2990401, 3048581, 3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712, антидопаминэргическими средствами, такими как фенотиазины (например, прохлорперазин, флуфеназин, тиоридазин и мезоридазин), метоклопрамид или дронабинол. В варианте осуществления противорвотный агент, выбранный из антагониста рецептора нейрокинина-1, антагониста 5-HT3-рецептора и кортикостероида, вводится в качестве адъюванта для лечения или предупреждения рвоты, которая может возникать при введении соединений по настоящему изобретению.
Антагонисты рецептора нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению были полностью описаны, например, в патенте США № 5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833, 5637699, 5719147; публикации европейского патента № EP 0360390, 0394989, 0428434, 0429366, 0430771, 0436334, 0443132, 0482539, 0498069, 0499313, 0512901, 0512902, 0514273, 0514274, 0514275, 0514276, 0515681, 0517589, 0520555, 0522808, 0528495, 0532456, 0533280, 0536817, 0545478, 0558156, 0577394, 0585913, 0590152, 0599538, 0610793, 0634402, 0686629, 0693489, 0694535, 0699655, 0699674, 0707006, 0708101, 0709375, 0709376, 0714891, 0723959, 0733632 и 0776893; публикации международного патента PCT № WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 и 97/21702; и в публикации патента Великобритании № 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 и 2302689. Получение таких соединений подробно описано в вышеупомянутых патентах и публикациях, которые включены в данное описание в качестве ссылки.
В варианте осуществления антагонист рецептора нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению выбран из 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина или его фармацевтически приемлемой соли, которая описана в патенте США № 5719147.
Соединение по настоящему изобретению также может вводиться в сочетании со средством, которое может быть применено для лечения анемии. Такое средство для лечения анемии представляет собой, например, активатор рецептора непрерывного эритропоэза (такой, как эпоэтин альфа).
Соединение по настоящему изобретению также может вводиться в сочетании со средством, которое может быть применено для лечения нейтропении. Таким средством для лечения нейтропении является, например, гемопоэтический фактор роста, который регулирует продукцию и функцию нейтрофилов, таких как колониестимулирующий фактор гранулоцитов человека (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.
Соединение по настоящему изобретению также может вводиться с иммуноактиваторами, такими как левамизол, изопринозин и задаксин.
Соединение по настоящему изобретению также может быть применено для лечения или предупреждения рака, включая рак кости, в сочетании с бис-фосфонатами (понятно, включают бис-фосфонаты, дифосфонаты, бис-фосфоновые кислоты и дифосфоновые кислоты). Примеры бис-фосфонатов включают, без ограничения: этидронат (Didronel), памидронат (Aredia), алендронат (Fosamax), риседронат (Actonel), золедронат (Zometa), ибандронат (Boniva), инкадронат или цимадронат, клодронат, EB-1053, минодронат, неридронат, пиридронат и тилудронат, включая любые и все их фармацевтически приемлемые соли, производные, гидраты и смеси.
Таким образом, объем настоящего изобретения включает применение заявленных в настоящем изобретении соединений в сочетании с ионизирующим облучением и/или в сочетании со вторым соединением, выбранным из ингибиторов HDAC, модулятора эстрогенового рецептора, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксичного/цитостатического агента, антипролиферативного агента, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора ангиогенеза, PPAR-γ агониста, PPAR-δ агониста, антивирусного агента, ингибитора врожденной мультилекарственной устойчивости, противорвотного агента, агента, который может быть применен при лечении анемии, агента, который может быть применен при лечении нейтропении, иммуноактиваторного лекарственного средства, ингибитора клеточной пролиферации и активации систем жизнеобеспечения, агента, который влияет на контрольные точки клеточного цикла, вызывающего апоптоз агента и бис-фосфоната.
Термин "введение" и его варианты (например, "назначение" соединения) в ссылке на соединение по изобретению обозначает введение соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в таком лечении. Когда соединение по изобретению или его пролекарство предоставляется в сочетании с одним или несколькими другими активными агентами (например, цитотоксичным агентом и т.д.), термин "введение" и его варианты, каждый, как понятно, включают одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других агентов.
Применяемый здесь термин "композиция" включает продукт, состоящий из определенных компонентов в определенных количествах, так же как любой продукт, который возникает, прямо или непрямо, из сочетания определенных компонентов в определенных количествах.
Применяемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, который вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологический или медицинский ответ, который является желательным для научного работника, ветеринара, семейного врача или клинициста.
Термин "лечение" относится к лечению млекопитающего, подверженного патологическому состоянию, и относится к эффекту, который улучшает состояние посредством умерщвления раковых клеток, но также к эффекту, который приводит к замедлению прогрессирования состояния и включает уменьшение скорости прогрессирования, удержание скорости прогрессирования, улучшение состояния и излечение. Также включенным является лечение в качестве профилактической меры (то есть профилактика).
Термин "фармацевтически приемлемый", применяемый здесь, относится к соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые, в пределах объема озвученного медицинского диагноза, пригодны для применения в контакте с тканями индивидуума (например, человека) без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, термин соотносится с приемлемым соотношением преимущество/риск. Каждый носитель, наполнитель и т.д. должен также быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими компонентами композиции.
Термин "добавка" относится к применению соединений в сочетании с известными терапевтическими методами. Такие методы включают цитотоксичные режимы введения лекарственных средств и/или ионизирующего облучения, которые применяются при лечении различных типов рака. В частности, активные соединения, известные как потенцирующие действия ряда противораковых химиотерапевтических лечений, которые включают топоизомеразный класс токсинов (например, топотекан, иринотекан, рубитекан), большинство известных алкилирующих агентов (например, DTIC, темозоламид) и основанные на платине лекарственные средства (например, карбоплатин, цисплатин), применяют при лечении рака.
В варианте осуществления ингибитор ангиогенеза, применяемый как второе соединение, является выбранным из ингибитора тирозинкиназ, ингибитора фактора роста эпидермиса, ингибитора фактора роста фибробластов, ингибитора фактора роста тромбоцитов, ингибитора MMP (металлопротеазы матрикса), блокатора интегрина, интерферона-α, интерлейкина-12, полисульфата пентозана, ингибитора циклооксигеназы, карбоксиамидотриазола, комбретастатина A-4, скваламина, 6-О-хлорацетилкарбонил)фумагиллола, талидомида, ангиостатина, тропонина-1 или антител к VEGF. В варианте осуществления модулятор эстрогенового рецептора представляет собой тамоксифен или ралоксифен.
Также включенным в объем формулы изобретения является способ лечения рака, который состоит во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы I в сочетании с радиационной терапией и/или в сочетании с соединением, выбранным из ингибиторов HDAC, модулятора эстрогенового рецептора, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксичного/цитостатического агента, антипролиферативного агента, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора ангиогенеза, PPAR-γ-агониста, PPAR-δ-агониста, противовирусного агента, ингибитора врожденной мультилекарственной устойчивости, противорвотного агента, агента, который может быть применен для лечения анемии, агента, который может быть применен для лечения нейтропении, иммуноактиватора, ингибитора клеточной пролиферации и активации систем жизнеобеспечения, агента, который взаимодействует с контрольными точками клеточного цикла, агента, вызывающего апоптоз, и бис-фосфоната.
Следующий вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения рака, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в сочетании с паклитакселем или трастузумабом.
Далее изобретение включает способ лечения или предупреждения рака, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в сочетании с ингибитором COX-2.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, которая может быть применена для лечения или предупреждения рака, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I и соединения, выбранного из ингибиторов HDAC, модуляторов эстрогенового рецептора, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксичного/цитостатического средства, антипролиферативного агента, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агониста PPAR-γ, агониста PPAR-δ, противовирусного агента, ингибитора клеточной пролиферации и активации систем жизнеобеспечения, агента, который взаимодействует с контрольными точками клеточного цикла, вызывающего апоптоз агента и бис-фосфоната.
Эти и другие аспекты изобретения будут очевидны из содержащегося здесь обсуждения.
Аббревиатуры, используемые при описании реакций в приведенных ниже примерах :
AcOH (уксусная кислота); DCM (хлористый метилен); DIPEA (N,N'-диизопропилэтиламин); DMA (N,N-диметилацетамид); DMAP (4-диметиламинопиридин); ДМФА (диметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); eq. (эквивалент); EtOAc (этилацетат); HBTU (гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония); NaH (гидрид натрия); ЯМР (ядерный магнитный резонанс); PyBOP (1H-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфоний); RP-HPLC (обратнофазная жидкостная хроматография высокого разрешения); RT (комнатная температура); sat. aq. (насыщенный водный); TBTU (тетрафторборат O-(1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота) и THF (тетрагидрофуран).
Соединения формулы I, где c равно 0 и d равно 1, могут быть получены путем конденсации соединения формулы IA со соединением формулы IB:
где a, b, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше. Реакция обычно может быть проведена в присутствии сшивающих агентов, таких как HBTU и DIPEA, в растворителе, таком как DMA, при температуре, близкой к комнатной. Также может применяться сшивающий агент, такой как TBTU, и растворитель, такой как ДМФА. Аналогичные условия сочетания могут быть применены на любой стадии в синтезе соединений формулы I с применением соответствующих комбинаций исходных веществ.
Соединения формулы IA могут быть получены путем одновременного гидролиза и декарбоксилирования соединения формулы IC:
где a, b, j, R1, R2, X и Y определены выше, E представляет собой электроноакцепторную группу, такую как циано, и L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например фтор или хлор. Реакция обычно проводится в кислотных или основных условиях. Например, основание, такое как NaOH, может быть использовано при температуре около 90°C. Реакция может быть проведена в растворителях, таких как AcOH и HCl, при кипячении с обратным холодильником.
Соединения формулы IC могут быть получены путем реакции соединения формулы ID со соединением формулы IE:
где a, b, j, R1, R2, X, Y, E и L2, каждый независимо, определены выше. Реакция обычно проводится в присутствии основания, такого как NaH, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре от около 0°C до комнатной температуры.
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены путем одновременного гидролиза и декарбоксилирования соединения формулы IF:
где a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, L2 и E определены выше. Реакция обычно проводится в кислотных или основных условиях.
Соединения формулы IF могут быть получены путем реакции соединения формулы ID с соединением формулы IG:
где b, c, d, e, f, g, h, i, Y, Z, R2, R3, R4, R5 и E определены выше. Реакция обычно проводится в присутствии основания, такого как NaH, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре от около 0°C до комнатной температуры.
Если синтез промежуточных соединений и исходных веществ не описан, эти соединения являются коммерчески доступными или могут быть приготовлены из коммерчески доступных соединений стандартными способами или путем расширения приведенных здесь примеров.
Соединения формулы I могут быть превращены в другие соединения формулы I известными способами или способами, описанными в примерах.
При проведении любой из синтетических последовательностей, описанных здесь, может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы в любой из участвующих молекул. Это может быть достигнуто посредством традиционных защитных групп, таких как те, что описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999 and Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники. Например, если присутствует защитная группа Boc, она может быть удалена путем добавления TFA в растворителях, таких как DCM и/или MeCN, при температуре, близкой к комнатной. Альтернативно могут применяться EtOAc в присутствии HCl и 1,4-диоксан при температуре, близкой к комнатной. Бензилкарбонильная защитная группа может быть удалена гидрированием с применением стандартных способов, таких как действие катализатора, такого как Pd/C, в растворителе, таком как метанол, в атмосфере водорода.
Соединения по настоящему изобретению получали согласно следующим схемам. Все переменные находятся в пределах определенных выше формул.
Схема 1
Соединения, описанные в этом изобретении, могут быть получены с применением способов, описанных ниже. Например, 3,6-дихлор-4-алкилпиридазин и 3,6-дихлор-4,5-диалкилпиридазины могут быть получены, как описано ниже, путем радикального присоединения к дихлорпиридазину, соответствующие радикалы генерируются декарбоксилированием соответствующей алкановой кислоты действием аммоний пероксодисульфата в присутствии Ag(I), как описано в Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117. Реакция замещенных производных 3,6-дихлорпиридазина с (гетеро)ароматической группой, несущей активированную метиленовую группу, активированную электроноакцепторной группой, такой как сложный эфир или нитрил, в присутствии основания, допускает замещение хлорных групп, что приводит к смеси двух региоизомерных 3-((гетеро)арилметил)пиридазинов. Гидролиз этой изомерной смеси с одновременным декарбоксилированием и гидролизом иминохлоридной группы приводит к образованию желаемого блока. На этой стадии смесь изомеров может быть разделена (схема 1).
Схема 1
где
E представляет собой электроноакцепторную группу, например -CO2-алкил, -CN;
R* представляет собой (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5;
R1 представляет собой C1-6-алкил; и
все переменные определены выше.
Схема 2
В определенных обстоятельствах (гетеро)ароматическая группа может нести заготовку функциональной группы, которая может далее быть конвертирована с образованием других производных. Например, (гетеро)ароматический нитрил может сохраняться неизменным при прохождении через синтетическую последовательность. Эта функциональная группа может быть гидролизована во время реакции декарбоксилирования для получения соответствующей карбоновой кислоты. В свою очередь, она может быть введена в сочетание с различными аминами для получения желаемых ингибиторов PARP (схема 2).
Схема 2
где
E представляет собой электроноакцепторную группу, например -CO2-алкил, -CN;
R** = (NR3)c(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5; и
все переменные определены выше.
Ингибиторы по настоящему изобретению могут быть трансформированы в другие родственные производные стандартными превращениями, известными для специалистов в данной области, например реакциями сочетания аминогруппы с карбоновыми кислотами с применением реагентов сочетания, аналогичных HBTU, HATU, TBTU и PyBoP, или с активированными ацильными группами; реакциями сульфонилирования с применением сульфонилхлоридов; или реакциями восстановительного аминирования с использованием карбонильного производного и аминогруппы, с использованием восстанавливающего реагента, подобного цианоборгидриду натрия.
Схема 3
3,6-дихлор-4-алкилпиридазин может быть получен путем присоединения алкильного радикала к дихлорпиридазину, как описано ранее. Затем могут быть получены асимметричные 3,6-дихлор-4-алкил-5-алкил*-пиридазины, реакцией со вторым алкильным радикалом путем декарбоксилирования соответствующей алкановой кислоты с пероксодисульфатом аммония в присутствии Ag(I), как описано в Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117. Реакционные последовательности, которые описаны выше, позволяют создавать желаемые ингибиторы PARP (схема 3).
Схема 3
где
E представляет собой электроноакцепторную группу, например -CO2-алкил, -CN;
R* представляет собой (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5;
R1 и R1' представляют собой C1-6-алкил; и
все переменные определены выше.
Схема 4
Альтернативный способ конвертировать эти ингибиторы PARP в родственные соединения состоит в применении реакции Курциуса. Соединение, содержащее группу карбоновой кислоты, может быть обработано дифенилфосфорилазидом в спиртовом растворителе при кипячении с обратным холодильником и может претерпевать перегруппировку Курциуса, приводящую к соответствующему карбамату. Этот карбамат затем может быть гидролизован в кислотных условиях до соответствующего производного (гетеро)анилина, которое затем может быть переработано в желаемые ингибиторы PARP путем реакции сочетания в стандартных условиях (схема 8). Аналогичным образом, производное (гетеро)анилина также может быть введено в сочетание с ацилангидридом и затем далее циклизовано в соответствующий имид путем добавления взаимодействующего реагента, такого как TBTU. Альтернативно, (гетеро)аналид может быть введен во взаимодействие с карбоновой кислотой, содержащей карбаматный фрагмент, затем подвергнут микроволновому облучению в присутствии DMAP, что делает возможной циклизацию до соответствующей циклической мочевины.
Схема 4
где
R и R1 представляют собой низший алкил и
все переменные определены выше;
Δ нагрев.
Схема 5
Следующий способ конвертировать один тип ингибитора в другой состоит в проведении реакции нуклеофильного ароматического замещения в Y-кольце. Например, группа галогена, например фторид, в (гетеро)ароматическом кольце может быть замещена на ион алкоксида или аминогруппу. Обработка алкоксидом натрия в кипящем с обратным холодильником спиртовом растворителе позволяет вводить алкоксигруппу в Y-кольцо. Альтернативно, энергичное нагревание субстрата в растворе амина в полярном растворителе, подобном ДМФА, в запаянной реакционной емкости позволяет ввести алкиламино- и диалкиламиногруппы в Y-кольцо. Последующие операции с функциональными группами, такие как гидролиз нитрильных групп в сильноосновных средах при кипячении с обратным холодильником и взаимодействие, приводят к желаемым ингибиторам PARP (схема 5).
Схема 5
где
X = галоген, например фтор;
R* представляет собой (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5;
R, R', R1 и R1' представляют собой C1-6-алкил;
и все переменные определены выше.
Соединения, описанные представленными здесь примерами, тестировались в описанных ниже исследованиях и, как было найдено, имели IC50-величины менее 5 мкМ.
Исследование PARP-1 с анализом сцинтилляционного приближения (SPA)
Реагенты
Буфер для исследования: 100 мМ Трис, pH 8, 4 мМ MgCl2, 4 мМ спермина, 200 мМ KCl, 0,04% Nonidet P-40.
Ферментная смесь: буфер для исследования (12,5 мкл), 100 мМ DTT (0,5 мкл), PARP-1 (5 нМ, Trevigen 4668-500-01), H2O (до 35 мкл).
Смесь никотинамид - адениновый динуклеотид (NAD)/ДНК: [3H-NAD] (250 мкCi/мл, 0,4 мкл, счетчик Perkin-Elmer NET-443H), NAD (1,5 мМ, 0,05 мкл, от SIGMA N-1511), биотинилированный-NAD (250 мкM, 0,03 мкл, Trevigen 4670-500-01), активированный тимус теленка (1 мг/мл, 0,05 мкл, от Amersham Biosciences 27-4575), H2O (до l0 мкл).
Смесь для проявления: стрептавидиновые SPA-бусы (5 мг/мл от Amersham Biosciences RPNQ 0007), растворенные в 500 мМ растворе ЭДТА.
Проведение эксперимента
Реакцию проводили в 96-луночном микропланшете с конечным объемом 50 мкл/лунка. После добавления 5 мкл 5% раствора соединения в ДМСО добавляли ферментную смесь (35 мкл), реакция начинается при добавлении смеси NAD/ДНК (10 мкл) и инкубировании в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением смеси для проявления (25 мкл) и инкубирования в течение 15 мин при комнатной температуре. Измерение проводили на приборе Packard TOP COUNT.
ПРИМЕР 1
Трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (A4)
Стадия 1: 5-[(6-хлор-5-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A1) и 5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A2)
К охлаждаемому льдом раствору 5-(цианометил)-2-фторбензонитрила (1 экв.) и 3,6-дихлор-4-этилпиридазина (1,9 экв.) (Ссылка: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 и патент США 4628088, 1986) в ДМФА порциями добавляли NaH (2,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию тушили с насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Смесь изомеров 4- и 5-этилпиридазина разделяли хроматографией на силикагеле, элюировали смесью Гексаны:EtOAc 9:1, что дало сначала 5-замещенный изомер (A1) и затем 4-замещенный изомер (A2).
5-[(6-хлор-5-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A1): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,80-7,78 (2H, м), 7,48 (1H, с), 7,31-7,29 (1H, м), 5,63 (1H, с), 2,81 (2H, кв.д, J=7,6 и 3,1 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц). MS (ES) для C15H10ClFN4 рассчитано: 300/302, найдено: 301/303 (M+H)+.
5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A2): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,75-7,67 (2H, м), 7,45 (1H, с), 7,30 (1H, т, J=8,6 Гц), 5,74 (1H, с), 2,80-2,70 (1H, м), 2,60-2,50 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц). MS (ES) для C15H10ClFN4 рассчитано: 300/302, найдено: 301/303 (M+H)+.
Стадия 2: 5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (A3)
Смесь A1 (1 экв.) в AcOH, концентрированную HCl и H2O (1:2:1, 0,065 M), нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H2O и EtOAc, затем отделяли. Водную фазу промывали EtOAc и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт растворяли в AcOH и добавляли NaOAc (2 экв.). Полученный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток суспендировали в H2O и к полученной суспензии добавляли водный раствор 23 M NaOH (8 экв.) и нагревали до 90°C в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждали, затем подкисляли до pH 4 действием 2 M HCl. Смесь перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали последовательно H2O, гексанами, Et2O, EtOAc и высушивали в высоком вакууме, что дало указанное в заголовке соединение в виде слабо-оранжевого порошка.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 13,30 (0,5H, ушир.с), 12,74 (1H, с), 7,78-7,75 (1H, м), 7,53 (1H, м), 7,31-7,25 (1H, м), 7,72 (1H, с), 3,94 (2H, с), 2,45 (2H, J=7,5 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,5 Гц). MS (ES) для C14H13FN2O3 рассчитано: 276, найдено: 277 (M+H)+.
Стадия 3: трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (A4)
К раствору A3 (1 экв.) в DMA добавляли HBTU (2 экв.), трет-бутил 1-гомопиперазинкарбоксилат (1,9 экв.) и DIPEA (3,4 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем реакционную смесь концентрировали, сырой продукт растворяли в DCM, промывали дважды с H2O, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Полученное оранжевое масло растворяли в смеси 6 M HCl/EtOH (2:1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали, подщелачивали концентрированным водным раствором NH3 до pH 9, затем органические вещества экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции промывали H2O насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали методом препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов (колонка: Water X-Terra C18), объединенные фракции продукта лиофилизировали, что дало указанное в заголовке соединение, в виде бесцветного порошка. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,76 (1H, с), 8,79 (2H, ушир.с), 7,45-7,27 (3H, м), 7,19 (1H, с), 3,93 (2H, с), 3,85-3,74 (2H, м), 3,56 (1H, м), 3,39-3,20 (5H, м), 2,45 (2H, J=7,5 Гц), 2,08-1,91 (2H, м), 1,11 (3H, т, J=7,5 Гц). MS (ES) для C19H23FN4O2 рассчитано: 358, найдено: 359 (M+H)+.
ПРИМЕР 2
Трифторацетат 4-{5-[(4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (B3)
Стадия 1: 5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (B1)
Раствор из примера 1, A2 (1 экв.) в AcOH:концентрированный HCl:H2O (1:10:1, 0,065 M) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой/EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. MS (ES) для C14H12ClFN2O2 рассчитано: 294/296, найдено: 295/297 (M+H)+.
Стадия 2: трифторацетат 4-{5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (B2)
К раствору B1 (1 экв.) в DMA добавляли HBTU (2 экв.), трет-бутил 1-гомопиперазинкарбоксилат (2 экв.) и DIPEA (3,1 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и сырой продукт растворяли в DCM, промывали H2O (2×), высушивали (Na2SO4) и растворитель удаляли под пониженным давлением. Полученный сырой продукт растворяли в растворе 6 M HCl:EtOH (3:1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, подщелачивали водным аммиаком до pH 9 и смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали методом препаративной RP-HPLC, с применением H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов (колонка: Water X-Terra C18). Объединенные фракции продукта лиофилизировали, что дало указанное в заголовке соединение, в виде желтого масла. MS (ES) для C19H22ClFN4O рассчитано: 376/378, найдено: 377/379 (M+H)+.
Стадия 3: трифторацетат 4-{5-[(4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (B3)
Смесь B2, NaOAc (2 экв.) и AcOH (0,16 M) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов (колонка: Water X-Terra C18). Объединенные фракции продукта лиофилизировали, что дало указанное в заголовке соединение. 1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,80 (1H, м), 8,84 (2H, с), 7,38-7,28 (3H, м), 6,66 (1H, с), 4,01 (2H, с), 3,85-3,7 (2H, м), 3,55 (1H, м), 3,36-3,32 (2H, м), 3,27 (1H, м), 3,20 (1H, м), 3,16 (1H, м), 2,45-2,42 (2H, м), 2,06 (1H, м), 1,90 (1H, м), 1,11-1,07 (3H, м). MS (ES) для C19H23FN4O2 рассчитано: 358, найдено: 359 (M+H)+.
ПРИМЕР 3
6-{3-[(4-Ацетил-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этилпиридазин-3(2H)-он (C1)
К раствору Примера 1, A4 (1 экв.) в DCM:ДМФА (2:1. 0,5 M) добавляли DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением AcCl (1,2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель удаляли под пониженным давлением и неочищенное вещество повторно растворяли в EtOAc, промывали 1 M HCl, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Полученный сырой продукт растворяли в TΗF:Η2O (1:1) и добавляли LiOH (2 экв.), после перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением, что дало указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,6 (1H, с), 7,38 (1H, м), 7,28-7,17 (3H, м), 3,92 (2H, м), 3,82-3,66 (3H, м), 3,60-3,48 (3H, м), 3,43-3,30 (2H, м), 2,46 (2H, кв., J=7,3 Гц), 2,05 (1,5H, с), 1,89 (1,5H, с), 1,88-1,49 (2H, м), 1,12 (3H, т, J=7,3 Гц). MS (ES) для C21H25FN4O3 рассчитано: 400, найдено: 401 (M+H)+.
ПРИМЕР 4
1-Ацетил-4-{5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан (D1)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, из продукта примера 2, B3. Соединение получали в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,78 (1H, с), 7,32-7,14 (3H, м), 6,65 (1H, с), 4,01-3,99 (2H, м), 3,79-3,63 (3H, м), 3,53-3,48 (3H, м), 3,40-3,27 (2H, м), 2,48- 2,41 (2H, м), 2,04-2,02 (3H, м), 1,86-1,78 (1H, м), 1,55-1,46 (1H, м), 1,11-1,06 (3H, м). MS (ES) для C21H25FN4O3 рассчитано: 400, найдено: 401 (M+H)+.
ПРИМЕР 5
4-Этил-6-(4-фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4] триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-он (E1)
К раствору примера 1, A3 (1 экв.) в ДМФА (0,2 мл, 0,28 M) добавляли ΗBTU (1,2 экв.) и DIPEA (1 экв.). Полученный раствор перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Затем к раствору добавляли раствор хлорида 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ия (PTC Int. Appl., WO 2005020929) (1,1 экв.) и DIPEA (1,2 экв.) в ДМФА (0,2 мл, 0,28 M). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-ΗPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Фракции продукта лиофилизировали, что дало указанное в заголовке соединение в виде белого порошка. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,74 (1H, с), 7,47-7,31 (3H, м), 7,20 (1H, с), 5,11-5,09 (1,4H, м), 4,77-4,75 (0,7H, м), 4,27-4,18 (2,6H, м), 3,94 (2H, с), 3,80-3,78 (1,3H, м), 2,44 (2H, кв., J=7,3 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,3 Гц). MS (ES) для C20H18F4N6O2 рассчитано: 450, найдено: 451 (M+H)+.
ПРИМЕР 6
Трифторацетат 4-{5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (F8) и трифторацетат 4-{5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (F9)
Стадия 1: 3,6-Дихлор-4-этил-5-метилпиридазин (F1)
К суспензии 3,6-дихлор-4-этилпиридазина (1 экв.), AgNO3 (0,7 экв.) и AcOH (2,8 экв.) в H2O (9,4 мл, 0,6 М) добавляли раствор концентрированной серной кислоты (6,6 экв.) в H2O (9,4 мл, 0,6 М) при 50°C, с последующим добавлением раствора пероксодисульфата аммония (5,4 экв.) в H2O (9,4 мл, 0,6 М) при 60°C в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали при 70-75°C в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь приводили к pH 7 действием 25% раствора гидроксида аммония и экстрагировали Et2O. Экстракты промывали H2O и высушивали (Na2SO4), растворитель удаляли в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 9:1 петролейный эфир:EtOAc, что дало желаемый продукт в виде бесцветных кристаллов. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 2,85 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,45 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).
Стадия 2: 5-[(6-Хлор-5-этил-4-метилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (F2) и 5-[(6-хлор-4-этил-5-метилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (F3).
Указанные в заголовке соединения получали, как описано в примере 1, Al и A2. Соединение получали в виде смеси изомеров (соотношение 1:1), указанные изомеры было невозможно разделить хроматографией на силикагеле (элюент петролейный эфир:EtOAc, 7:3). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,77-7,67 (4H, м), 7,32-7,27 (2H, с), 5,76-5,72 (2H, м), 2,84 (2H, кв., J=7,5 Гц), 2,71-2,69 (2H, м), 2,44 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,06 (3H, т, J=7,5 Гц). MS (ES) для C16H12ClFN4 рассчитано: 314/316, найдено: 315/317 (M+H)+.
Стадия 3: 5-[(5-Этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (F4) и 5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота
(F5)
Указанные в заголовке соединения получали, как описано в примере 1, A3, из смеси F2 и F3 и искомые продукты получали в виде смеси изомеров F4 и F5. MS (ES) для C15H15FN2O3 рассчитано: 290, найдено: 291 (M+H)+.
Стадия 4: трет-Бутил 4-{5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат (F6) и трет-бутил 4-{5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат (F7)
К раствору F4 и F5 (1 экв.) в DMA добавляли HBTU (1,2 экв.), трет-бутил 1-гомопиперазинкарбоксилат (1,4 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC, с применением H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов и объединенные фракции продукта лиофилизировали, что дало указанные в заголовке соединения в виде смеси изомеров с соотношением 1,6:1. MS (ES) для C25H33FN4O4 рассчитано: 472, найдено: 473 (M+H)+.
Стадия 5: трифторацетат 4-{5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил]-1,4-диазепан-1-ия (F8) и трифторацетат 4-{5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил-2-фторбензоил]-1,4-диазепан-1-ия (F9)
Смесь F6 и F7 растворяли в растворе TFA:CH2C12 (1:2, 2,1 мл) и полученный раствор перемешивали 1 час при комнатной температуре. Растворитель концентрировали и остаток растворяли в MeCN:H2O, замораживали и затем лиофилизировали. Соединения, обозначенные в заголовке примера, получали в виде смеси (соотношение F8:F9: 0,42/0,58). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,70-12,67 (1H, м), 8,86 (2H, с), 7,36-7,21 (3H, м), 3,95 (2H, с), 3,90-3,55 (2H, м), 3,54-3,04 (6H, м), 2,45-2,40 (2H, м), 2,02 (3H, с), 1,99 (2H, с), 1,02-0,92 (1,7H, м, основной продукт), 0,91-081 (1,3H, м, минорный продукт). MS (ES) для C20H26FN4O2 рассчитано: 372, найдено: 373 (M+H)+.
ПРИМЕР 7
Трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия (G3)
Стадия 1: 5-[(6-Хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (G1)
К охлаждаемому льдом раствору 5-(цианометил)-2-фторбензонитрила (1 экв.) и 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (1,3 экв.) (Ссылка: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 и патент США 4628088, 1986) в THF (38 мл, 0,1 M) добавляли порциями NaH (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию тушили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейный эфир:EtOAc (8:2), что дало указанное в заголовке соединение. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,80-7,79 (2H, м), 7,49 (1H, с), 7,31-7,29 (1H, м), 5,63 (1H, с), 3,34-3,28 (1H, м), 1,36-1,29 (6H, м). MS (ES) для C16H12ClFN4 рассчитано: 314/316, найдено: 315/317 (M+H)+.
Стадия 2: 2-Фтор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензойная кислота (G2)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, A3. MS (ES) для C15H15FN2O3 рассчитано: 290, найдено: 291 (M+H)+.
Стадия 3: Трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия (G3)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6, стадии 4+5. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,76 (1H, с), 8,74 (2H, ушир.с), 7,45-7,28 (3H, м), 7,19-7,17 (1H, м), 3,94 (2H, с), 3,86-3,73 (2H, м), 3,55-3,18 (6H, м), 3,02-3,00 (1H, м), 2,07-1,90 (2H, м), 1,15-1,12 (6H, м). MS (ES) для C20H25FN4O2 рассчитано: 372, найдено: 373 (M+H)+.
ПРИМЕР 8
Трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (H2)
Стадия 1: трет-Бутил 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат (H1)
К раствору из примера 14, N4 (1 экв.) в DMA (3,7 мл, 0,4 М) добавляли HBTU (1,2 экв.), трет-бутил 1-гомопиперазинкарбоксилат (1,4 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Реакцию тушили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов и объединенные фракции продукта лиофилизировали, что дало указанное в заголовке соединение. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,69 (1H, с), 7,31-7,07 (3H, м), 4,00-3,98 (2H, м), 3,72-3,54 (3H, м), 3,39-3,35 (4H, м), 3,29-3,27 (1H, м), 2,03 (6H, ушир.с), 1,79-1,77 (1H, м), 1,50-1,48 (1H, м), 1,42 (7,7H, с), 1,31 (2,3H, с). MS (ES) для C24H31FN4O4 рассчитано: 458, найдено: 459 (M+H)+.
Стадия 2: Трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия (H2)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6, стадия 5, и получали в виде желтого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,73 (1H, с), 8,11 (2H, ушир.с), 7,36-7,26 (3H, м), 4,00 (2H, с), 3,85-3,54 (2H, м), 3,37-3,20 (6H, м), 2,05-2,03 (7H, м), 1,90-1,88 (1H, м). MS (ES) для C19H23FN4O2 рассчитано: 358, найдено: 359 (M+H)+.
ПРИМЕР 9
Трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,2-диметил-1-оксопропан-2-аммония (I2).
Стадия 1: трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия (I1)
К раствору промежуточного соединения примера 14, N4 (1 экв.) в ДМФА (0,97 мл, 0,4 M) добавляли HBTU (1,2 экв.) и DIPEA (5 экв.). Через 10 мин при комнатной температуре к нему добавляли трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (1,2 экв.) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали с CH2Cl2. Органическую фазу промывали один раз 1 н. HCl и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт растворяли в растворе TFA:CH2C12 (1:2, 3,4 мл) и полученный раствор перемешивали 1 час при комнатной температуре. Растворитель упаривали досуха и неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов (колонка: Water X-Terra C18). Фракции продукта лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,71 (1H, с), 8,92 (2H, ушир.с), 7,32-7,30 (3H, м), 4,00 (2H, с), 3,86-3,84 (2H, м), 3,46-3,44 (2H, м), 3,25-3,23 (2H, м), 3,11-3,09 (2H, м), 2,05 (3H, с), 2,04 (3H, с). MS (ES) для C18H21FN4O2 рассчитано: 344, найдено: 345 (M+H)+.
Стадия 2: трифторацетат 1-(4-(5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,2-диметил-1-оксопропан-2-аммония (I2)
N-BOC-N,2-диметилаланин (3 экв.), HATU (3 экв.) и DIPEA (3 экв.) растворяли в ДМФА (40 мкл, 0,1 M). Через 10 мин при комнатной температуре добавляли раствор I1 и DIPEA (1,2 экв.) в ДМФА (0,1 мл, 0,3 M). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов (колонка: Water X-Terra C18). Продукт фракции лиофилизировали, что дало указанные в заголовке соединения в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,72 (1H, с), 8,84-8,82 (2H, м), 7,38-7,25 (3H, м), 4,00 (2H, с), 3,71 (4H, с), 3,59 (2H, ушир.с), 3,31 (2H, ушир.с), 2,06 (3H, с), 2,04 (3H, с), 1,58 (6H, с). MS (ES) для C23H30FN5O4 рассчитано: 443, найдено: 444 (M+H)+.
ПРИМЕР 10
Трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана (J1)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9. Продукт примера 14, N4, вводили во взаимодействие с оксалатной солью трет-бутил l,8-диазаспиро[4,5]декан-1-карбоксилата. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,71 (1H, с), 8,73 (2H, ушир.с), 7,36-7,22 (3H, м), 4,15-4,11 (1H, м), 4,00 (2H, с), 3,38-3,25 (5H, м), 2,05-1,76 (14H, м). MS (ES) для C22H27FN4O2 рассчитано: 398, найдено: 399 (M+H)+.
ПРИМЕР 11
Бис(трифторацетат) 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-2-ия-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1- метил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана (K1)
К раствору продукта примера 11, J1 (1 экв.) в MeOH (0,5 мл, 0,1 M) добавляли TEA (2,2 экв.) до pH 6-7. Затем добавляли формальдегид (10 экв., 37% в H2O), NaBH3(CN) (8 экв.) и NaOAc (2,8 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC с применением H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Объединенные фракции продукта лиофилизировали, что дало указанное в заголовке соединение. Показаны сигналы основного ротамера 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,72 (1H, ушир.с), 9,63 (1H, ушир.с), 7,36-7,24 (3H, м), 4,63-4,60 (1H, м), 4,00 (2H, с), 3,61 (1H, ушир.с), 3,49-3,42 (1H, м), 3,23-3,17 (2H, м), 2,98-2,84 (1H, м), 2,75-2,73 (2H, м), 2,58 (3H, с), 2,40-2,31 (1H, м), 2,04 (6H, с), 1,97-1,79 (4H, м), 1,63-1,60 (1H, м). MS (ES) для C23H29FN4O2 рассчитано: 412, найдено: 413 (M+H)+.
ПРИМЕР 12
Трифторацетат 4-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-N,N-диметил-2-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензоламмония (L3)
Стадия 1: 2-(Диметиламино)-5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензонитрил (L1)
Раствор продукта примера 14, N3 (1 экв.) и диметиламин (4 экв., 2 M в MeOH) в сухом ДМФА (2,7 мл, 0,1 M) запаивали в микроволновой ампуле. Реакционный раствор нагревали до 180°C и перемешивали в течение 1,5 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали в высоком вакууме. Неочищенный продукт очищали на SCX-картридже. Указанное в заголовке соединение промывали раствором 2 M NH3 в метаноле и концентрировали под пониженным давлением. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,67 (1H, ушир.с), 7,45 (1H, с), 7,33 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,90 (2H, с), 2,97 (6H, с), 2,05 (3H, с), 2,03 (3H, с). MS (ES) для C16H18N4O рассчитано: 282, найдено: 283 (M+H)+.
Стадия 2: 2-(Диметиламино)-5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензойная кислота (L2)
L1 (1 экв.) суспендировали в H2O (0,4 мл, 0,7 M) и к полученной суспензии добавляли водный раствор 15 M NaOH (8 экв.) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 72 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до pH 4 действием 2 M HCl. Неочищенный продукт очищали на SCX-картридже. Указанный в заголовке продукт промывали раствором 2 M аммиака в метаноле и концентрировали под пониженным давлением. MS (ES) для C16H19N3O3 рассчитано: 301, найдено: 302 (M+H)+.
Стадия 3: Трифторацетат 4-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-N,N-диметил-2-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензоламмония (L3)
L2 (1 экв.), TBTU (1,1 экв.) и DIPEA (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,6 мл, 0,2 M) и раствор перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Затем к нему добавляли раствор хлорид 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ия (PTC Int. Appl., WO 2005020929) (1,1 экв.) и DIPEA (1,2 экв.) в ДМФА (0,3 мл, 0,2 M). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC с применением H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1 %TFA) в качестве элюентов (колонка: Water X-Terra C18). Объединенные фракции продукта лиофилизировали, что дало указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,67 (1H, ушир.с), 7,24-7,07 (3H, м), 5,07-5,05 (1H, м), 4,58 (1H, ушир.с), 4,26-4,13 (3H, м), 3,92 (2H, с), 2,75 (3H, с), 2,5 (3H, перекрывается пиком растворителя), 2,03 (6H, с). MS (ES) для C22H24F3N7O5 рассчитано: 475, найдено: 476 (M+H)+.
ПРИМЕР 13
Трифторацетат 6-(4-изопропокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия (M3)
Стадия 1: 5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-изопропоксибензонитрил (M1)
Раствор изопропоксида натрия получали реакцией натрия (2,5 экв.) с сухим 2-пропанолом (3 мл, 0,03 M), к этому раствору добавляли раствор примера 14, N3 (1 экв.) в сухом 2-пропаноле (2,4 мл, 0,02 M). Полученный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали в высоком вакууме. Сырой продукт растворяли в EtOAc. Органическую фазу промывали дважды водой, высушивали (Na2SO4) и растворитель упаривали досуха. MS (ES) для C17H19N3O2 рассчитано: 297, найдено: 298 (M+H)+.
Стадия 2: 5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-изопропоксибензойная кислота (M2)
М1 (1 экв.) суспендировали в H2O (0,3 мл, 0,7 M) и к полученной суспензии добавляли 15 M водный раствор NaOH (8 экв.) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до pH 4 действием 2 M HCl. Неочищенный продукт очищали на SAX-картридже. Указанный в заголовке продукт промывали раствором 2 M HCl в метаноле и растворитель концентрировали под пониженным давлением. MS (ES) для C17H20N2O4 рассчитано: 316, найдено: 317 (M+H)+.
Стадия 3: Трифторацетат 6-(4-изопропокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия (M3)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 12, стадия 3, получали в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,70 (1H, с), 7,26-7,24 (1H, м), 7,13-7-05 (2H, м), 5,23-5,19 (0,4H, м), 4,93-4,88 (0,4H, м), 4,65-4,63 (1,6H, м), 4,54-4,25 (1,6H, м), 4,16-4,10 (2H, м), 3,93-3,87 (3H, м), 2,05-2,03 (6H, м), 1,26-1,21 (3H, м), 1,00-0,92 (3H, м). MS (ES) для C23H25F3N6O3 рассчитано: 490, найдено: 491 (M+H)+.
ПРИМЕР 14
6-(4-Фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он
Стадия 1: 5-[(6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (N1)
Методика повторяет методику, описанную в примере 1, стадия 1, исходя из 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазинона (получен согласно J. Org. Chem. 1955, 20, 707-13). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,05-7,96 (1H, м), 7,95-7,82 (1H, м), 7,70-7,61 (1H, м), 6,48 (1H, с), 2,41 (3H, с), 2,29 (3H, с). MS (ES) для C15H10ClFN4 рассчитано: 300, найдено: 301 (M+H)+.
Стадия 2: 5-[(6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензонитрил (N2)
Промежуточное соединение N1 суспендировали в смеси уксусной кислоты, концентрированной водной HCl, и воды (1:1:2, 0,07 М). Суспензию перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители удаляли под пониженным давлением. К остатку добавляли насыщенный водный NaHCO3 и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейный эфир-EtOAc (10-80% EtOAc), что дало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. MS (ES) для C14H11ClFN3 рассчитано: 275, найдено: 276 (M+H)+.
Стадия 3: 5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензонитрил (N3)
К раствору промежуточного соединения N2 в уксусной кислоте (0,16 M) добавляли NaOAc (2 экв.) и смесь перемешивали и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток суспендировали в воде и растирали в порошок до получения тонкой суспензии. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, высушивали в потоке воздуха и затем в высоком вакууме. MS (ES) для C14H12FN3O рассчитано: 257, найдено: 258 (M+H)+.
Стадия 4: 5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (N4)
К суспензии промежуточного соединения N3 в воде (0,35 M) добавляли NaOH (8 экв.) и полученную смесь перемешивали и нагревали до 100°C в течение 60 мин. Смесь охлаждали в ледяной бане и медленно подкисляли до pH 2-3 действием 6 н. HCl. Образующийся легкий желтый осадок отфильтровывали, высушивали в потоке воздуха и затем в высоком вакууме. MS (ES) для C14H13FN2O3 рассчитано: 276, найдено: 277 (M+H)+.
Стадия 5: 6-(4-Фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил}карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (N5)
Промежуточное соединение N4 (1 экв.), TBTU (2 экв.) и DIPEA (1,1 экв.) растворяли в ДМФА (1,1 мл, 0,2 M) и раствор перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли раствор хлорида 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ия (PTC Int. Appl., WO 2005020929) (2,2 экв.) и DIPEA (1,2 экв.) в ДМФА (1,4 мл, 0,2 M). Реакционную смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали дважды насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали методом препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Фракции продукта лиофилизировали и полученную трифторуксусную соль распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и растворитель упаривали досуха. Соединение, обозначенное в заголовке примера, получали в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,70 (1H, с), 7,42-7,31 (3H, м), 5,09 (1H, ушир.с), 4,75 (1H, ушир.с), 4,28 (1H, ушир.с), 4,16 (2H, ушир.с), 4,01 (2H, с), 3,78-3,76 (1H, м), 2,05-2,03 (6H, м). MS (ES) для C20H18F4N6O2 рассчитано: 450, найдено: 451 (M+H)+.
ПРИМЕР 15
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-метилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он
Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина (1 экв.), TEA (2 экв.), PyBOP (1 экв.) и 6-[4-фтор-3-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-она (I1) в сухом ДМФА (0,1 M) нагревали при 60°C с микроволновым облучением в течение 2 часов. Продукт выделяли методом препаративной ΗPLC. После лиофильной сушки объединенных фракций продукта остаток растворяли в 10% TFA/DCM и раствор отогревали до 45°C в течение 1 часа. Остаток, полученный после упаривания растворителя, далее очищали на SCX-картридже. Лиофильная сушка от воды/MeCN приводила к указанному в заголовке соединению в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,67 (1H, с), 7,38-7,13 (3H, м), 3,96 (2H, с), 3,8-3,5 (5H, м), 3,3 (1H под водой сигнал), 3,26-3,13 (2H, м), 2,92-2,78 (1H, м), 2,76-2,58 (1H, м), 2,34-2,15 (1H, м), 2,02 (3H, с), 2,00 (3H, с), 1,75-1,46 (3H, м), 1,26 (3H, с). MS (ES) для C24H30FN5O3 рассчитано: 455, найдено: 456 (M+H)+.
ПРИМЕР 16
Трифторацетат 6-[4-фтор-3-(4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия
Стадия 1: трет-бутил {5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторфенил}карбамат (O1)
К смеси Примера 14, N4, в трет-BuOH:толуол (1:1, 0,171 M) добавляли дифенилфосфорилазид (2,2 экв.) и Et3N (2,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником до исчерпания исходного вещества, затем легкокипящие продукты удаляли под пониженным давлением. Полученный остаток распределяли между DCM и насыщенным водным NaHCO3; органическую фазу отделяли, высушивали (Na2SO4) и фильтровали. Упаривание растворителя приводило к желтому маслу (O1), которое применяли как таковое на следующей стадии без очистки. MS (ES) для C18H22FN3O3 рассчитано: 347, найдено: 348 (M+H)+.
Стадия 2: трифторацетат 6-(3-{[N-(этоксикарбонил)аланил]амино}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия (O2)
O1 растворяли в DCM:TFA (1:1, 0,17 M) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем летучие продукты удаляли в высоком вакууме. Полученное масло и DIPEA (2,35 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору N-(этоксикарбонил)аланина (1,35 экв.), TBTU (1,35 экв.) и DIPEA (1,35 экв.) в сухом ДМФА (0,3 M). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем разбавляли DCM и промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Продукт выделяли методом препаративной HPLC, используя MeCN/воду (0,1% TFA) в качестве элюентов. Объединенные фракции продукта лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (О2) в виде белое пушистого порошка. MS (ES) для C19H23FN4O4 рассчитано: 390, найдено: 391 (M+H)+. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,65 (1H, с), 9,61 (1H, с), 7,76-7,65 (1H, м), 7,45-7,30 (2H, м), 7,23-7,10 (1H, м), 7,01-6,90 (1H, м), 4,27 (1H, м), 3,98 (2H, кв., J=6,9 Гц), 3,90 (2H, с), 2,03-1,96 (6H, м), 1,30-1,23 (3H, м), 1,16 (3H, т, J=6,6 Гц).
Стадия 3: трифторацетат 6-[4-фтор-3-(4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия (О3)
К раствору О2 в ДМФА (0,1 M) добавляли DMAP (3 экв.) и смесь нагревали в микроволновой печи при 180°C в течение 2 часов. Продукт выделяли с помощью препаративной RP-HPLC, используя H2O (+0,1% TFA) и MeCN (+0,1% TFA) в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением искомого соединения. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,67 (1H, с), 8,52 (1H, с), 7,35-7,28 (2H, м), 7,25-7,18 (1H, м), 4,36-4,26 (1H, м), 3,97 (2H, с), 2,06-1,97 (6H, м), 1,38-1,31 (3H, м). MS (ES) для C17H18FN4O3 рассчитано: 344, найдено: 345 (M+H)+.
ПРИМЕР 17
Трифторацетат 6-(3-{[3-[1-(диметиламино)-1-метилэтил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия
Стадия 1: Метил N-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилаланинат (P1)
К раствору Boc-α-метилаланина в ДМФА (0,4 M) добавляли K2CO3 (1 экв.) и MeI (1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и затем разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,20 (1H, ушир.с), 3,58 (3H, с), 1,40-1,27 (15H, м). MS (ES) для C10H19NO4 рассчитано: 217, найдено: 240 (M+Na)+.
Стадия 2: трет-Бутил (2-гидразино-1,1-диметил-2-оксоэтил)карбамат (P2)
К раствору P1 в 2-пропаноле (0,56 M) добавляли моногидрат гидразина (10 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при 90°C. Летучие продукты удаляли в высоком вакууме и полученное неочищенное вещество применяли как таковое на следующей стадии. MS (ES) для C9H19N3O3 рассчитано: 217, найдено: 240 (M+Na)+.
Стадия 3: Бензил 5-(2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилпропаноил}гидразино)-3,6-дигидропиразин-1(2H)-карбоксилат (P3)
При добавлении Me3O+BF4 - (1 экв.) к раствору бензил 3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в DCM (0,85 M) реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Затем добавляли P2, суспендированный в DCM, и перемешивание продолжали в течение еще 3 дней. Смесь разбавляли DCM и промывали 1 н. раствором NaOH. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии. MS (ES) для C21H31N5O5 рассчитано: 433, найдено: 434 (M+H)+.
Стадия 4: трифторацетат 7-[(бензилокси)карбонил]-3-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-метилэтил}-5,6,7,8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия (P4)
Раствор P3 в н-BuOH кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Растворитель удаляли под пониженным давлением и полученный неочищенный продукт очищали в системе хроматографирования Biotage с градиентом при элюировании 0-15% MeOH/DCM и затем снова очищали препаративной RP-HPLC с применением H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Объединенные фракции продукта лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,55 (1H, ушир.с), 7,44-7,29 (5H, м), 5,14 (2H, ушир.с), 4,81 (2H, ушир.с), 4,08-3,97 (2H, м), 3,90-3,77 (2H, м), 1,55 (6H, ушир.с), 1,30 (9H, м). MS (ES) для C21H29N5O4 рассчитано: 415, найдено: 416 (M+H)+.
Стадия 5: Бензил 3-[1-(диметиламино)-1-метилэтил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (P5)
P4 растворяли в DCM:TFA (1:1, 0,105 M) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие продукты удаляли в высоком вакууме, остаток растворяли в MeOH (0,1 M) и затем добавляли TEA (3 экв.) до pH 7. К смеси добавляли формальдегид (37% водный раствор, 10 экв.), NaBH3(CN) (3 экв.) и AcOH (4 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие продукты упаривали и полученное неочищенное вещество очищали на SCX-картридже, элюировали желаемый продукт смесью NH3/MeOH. После упаривания растворителя прозрачное масло применяли как таковое на следующей стадии. MS (ES) для C18H25N5O2 рассчитано: 343, найдено: 344 (M+H)+.
Стадия 6: N,N-Диметил-2-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-ил)пропан-2-амин (P6)
Смесь P5 (0,12 ммоль) и Pd/C (10%, 22 мг) в MeOH (0,2 M) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли под пониженным давлением для получения неочищенного масла, применяемого как таковое на следующей стадии. MS (ES) для C10H19N5 рассчитано: 209, найдено: 210 (M+H)+.
Стадия 7: трифторацетат 6-(3-{[3-[1-(диметиламино)-1-метилэтил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия (P7)
К раствору из примера 14, N4, и DIPEA (1,3 экв.) в ДМФА (0,3 M) добавляли TBTU (1,3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут и затем добавляли P6 (1 экв.). Перемешивание продолжали в течение 1 часа и продукт выделяли методом препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Объединенные фракции продукта лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,67 (1H, с), 10,12 (1H, ушир.с), 7,43-7,36 (1H, м), 7,35-7,23 (2H, м), 4,99 (1H, ушир.с), 4,66 (1H, ушир.с), 4,29 (1H, ушир.с), 3,98 (2H, с), 4,20-3,63 (3H, частично перекрывается с сигналом воды), 2,80-2,69 (6H, м), 2,04-1,97 (6H, м), 1,78-1,66 (6H, м). MS (ES) для C24H31FN7O2 рассчитано: 467, найдено: 468 (M+H)+.
ПРИМЕР 18
Трифторацетат (2R)-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилазетидиния (Q2)
Стадия 1: трет-Бутил (2R)-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилазетидин-1-карбоксилат (Q1)
Раствор (2R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилазетидин-2-карбоновой кислоты (1,5 экв.) и HATU (1,5 экв.) в сухом ДМФА (0,1 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли продукт Примера 14, N4 (1,0 экв.) и DIPEA (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 48 часов, затем разбавляли EtOAc, промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3, 1 н. раствором HCl и насыщенным солевым раствором. Полученный раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES) для C28H36FN5O5 рассчитано: 541, найдено: 542 (M+H)+.
Стадия 2: трифторацетат (2R)-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилазетидиния (Q2)
(Q1) растворяли в смеси DCM/TFA (9:1, 0,06 М) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривали под пониженным давлением и неочищенный продукт очищали препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (Q2) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,67 (1H, с), 9,16 (1H, ушир.с), 8,91 (1H, ушир.с), 7,35-7,17 (3H, м), 4,07-3,91 (3H, м), 3,8-3,15 (9H, м), 2,92-2,73 (1H, м), 2,60-2,25 (1H, м, перекрывается с сигналом ДМСО), 2,00 (3H, с), 1,99 (3H, с), 1,77 (1,5H, с), 1,72 (1,5H, с). MS (ES) для C25H29F3N5O5 рассчитано: 441, найдено: 442 (M+H)+.
ПРИМЕР 19
Трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-{[1-(изобутиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил}карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (R2)
Стадия 1: 6-[3-({4-[(1-аминоциклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (R1)
Желаемое соединение получали по следующей общей методике, приведенной в примере 18, стадия 1 и 2, используя 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту и продукт Примера 14, N4, в качестве исходных веществ. Кроме того, на стадии 1 добавляли HOBT (1,3 экв.). Продукт получали в виде желтого твердого вещества после очистки на SCX-картридже. MS (ES+) для C24H30FN5O3 рассчитано: 455, найдено: 456 (M+H)+.
Стадия 2: трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-{[1-(изобутиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (R2)
R1 (1,0 экв.) и 2-метилпропаналя (1,0 экв.) в сухом метаноле (0,04 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, NaBH3(CN) (1,0 экв.) добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли воду и водную фазу экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и растворители удаляли под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали препаративной RP-HPLC, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (CSF2) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,66 (1H, с), 8,40 (2H, ушир.с), 7,35-7,16 (3H, м), 3,95 (2H, с), 3,72-3,40 (6H, м), 3,28 (2H, м), 2,68 (2H, м), 2,52 (1H, м), 2,13 (4H, м), 2,08 (3H, с), 1,98 (3H, с), 1,88 (4H, м), 0,96 (6H, д, J=6,4 Гц). MS (ES) для C28H38FN5O3 рассчитано: 511, найдено: 512 (M+H)+.
Следующие соединения получали согласно методикам, описанным в приведенных примерах.
Соед. | Химическое название | Молекулярный ион | [M+H]+ | Получено по примеру |
20 | трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-1-ия | 436 | 437 | 5 |
21 | трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиридиния | 420 | 421 | 5 |
22 | трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)окси] метил}пиридиния | 450 | 451 | 5 |
23 | трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)окси]метил}пиридиния | 450 | 451 | 5 |
24 | трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-5-метоксипиридиния | 451 | 452 | 5 |
25 | трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-4-метоксипиридиния | 451 | 452 | 5 |
26 | трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пирролидин-3-ил)пиридиния | 406 | 407 | 5 |
27 | трифторацетат 1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония | 400 | 401 | 5 |
28 | 4-Этил-6-[4-фтор-3-(1'H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он | 447 | 448 | 5 |
29 | трифторацетат 1-[2-(1-{5-[(5-Этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)этил]-1H-пиразол-2-ия | 437 | 438 | 5 |
30 | трифторацетат 5-Хлор-2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния | 455/457 | 456/458 | 5 |
31 | трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-6-метоксипиридиния | 451 | 452 | 5 |
32 | трифторацетат 3-бензил-7-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-1-ия | 471 | 472 | 5 |
33 | трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-3,6-диметилпиразин-1-ия | 450 | 451 | 5 |
34 | трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 457 | 458 | 5 |
35 | трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ия | 464 | 465 | 5 |
36 | трифторацетат 2-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния | 474 | 475 | 5 |
37 | трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия | 344 | 345 | 6 |
38 | трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенилпиперазин-1-ия | 420 | 421 | 6 |
39 | трифторацетат 3-бензил-4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия | 434 | 435 | 6 |
40 | бис(трифторацетат) 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-(пиридиний-3-илметил)пиперазин-1-ия | 435 | 436 | 6 |
41 | 6-(3-{[4-(Циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 454 | 455 | 5 |
42 | 6-(3-{[4-(Циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-этилпиридазин-3(2H)-он | 454 | 455 | 5 |
43 | трифторацетат 4-{5-[(4,5-диэтил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия | 386 | 387 | 8 |
44 | трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия | 386 | 387 | 6 |
45 | трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридизин-3-ил)метил]-2-фторбензоил]пиперазин-1-ия | 344 | 345 | 9 |
46 | 6-{4-фтор-3-[(4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 400 | 401 | 9 |
47 | 6-(3-{[4-(дифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 422 | 423 | 9 |
48 | 6-(4-фтор-3-{[4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 454 | 455 | 9 |
49 | трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-изобутирилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 414 | 415 | 9 |
50 | трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиридиния | 449 | 450 | 9 |
51 | 6-(4-фтор-3-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 442 | 443 | 9 |
52 | трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N,2-триметил-1-оксопропан-2-аммония | 457 | 458 | 9 |
53 | трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 490 | 491 | 3 |
54 | трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 441 | 442 | 3 |
55 | трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 440 | 441 | 3 |
56 | трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиперидиния | 426 | 427 | 5 |
57 | трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пирролидиния | 412 | 413 | 5 |
58 | трифторацетат 4-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)хиназолин-1-ия | 472 | 473 | 5 |
59 | трифторацетат 2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиримидин-1-ия | 422 | 423 | 5 |
60 | бис(трифторацетат) 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(3-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1,4-диия | 472 | 473 | 5 |
61 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[4-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 526 | 527 | 5 |
62 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[(4-фторфенокси)метил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2-ия | 506 | 507 | 5 |
63 | трифторацетат 3-циано-2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния | 446 | 447 | 5 |
64 | трифторацетат 3-(3,5-дифторфенил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 494 | 495 | 5 |
65 | бис(трифторацетат) 3-[(диметиламмонио)метил]-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2-ия | 439 | 440 | 5 |
66 | трифторацетат (7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония | 439 | 440 | 14 |
67 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 448 | 449 | 14 |
68 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 500 | 501 | 14 |
69 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 541 | 542 | 14 |
70 | хлорид 2-[(4-{2-фтор-5-[(6-гидрокси-4,5-диметилпиридазин-3-ил)метил]бензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпирролидиния | 456 | 457 | 15 |
71 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 458 | 459 | 14 |
72 | трифторацетат 3-(l,3-бензодиоксол-5-ил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 502 | 503 | 14 |
73 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ия | 464 | 465 | 14 |
74 | трифторацетат 3-циклопропил-6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-2-ия | 421 | 422 | 14 |
75 | трифторацетат 6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-2-ия | 449 | 450 | 14 |
76 | трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ия | 449 | 450 | 14 |
77 | бис(трифторацетат) 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-пиридиний-3-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2-ия | 459 | 460 | 14 |
78 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана | 384 | 385 | 10 |
79 | трифторацетат 1-[(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}азетидин-3-ил)метил]пирролидиния | 398 | 399 | 14 |
80 | трифторацетат 1-(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-3,3-дифторазетидиния | 434 | 435 | 14 |
81 | трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-[l,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-3-ия | 464 | 465 | 14 |
82 | трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил]пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопентанаммония | 469 | 470 | 18 |
83 | трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-метил-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана | 398 | 399 | 11 |
84 | трифторацетат 6-(4-метокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 462 | 463 | 13 |
85 | трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана | 398 | 399 | 10 |
86 | трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-пропилпирролидиния | 483 | 484 | 18 |
87 | трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана | 412 | 413 | 11 |
88 | трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиперидиния | 455 | 456 | 18 |
89 | трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпиперидиния | 469 | 470 | 18 |
90 | трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N,N-диметилциклопропанаммония | 455 | 456 | 18 |
91 | трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N-диметил-3-оксопропан-1-аммония | 443 | 444 | 18 |
92 | трифторацетат 2-бензил-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридизин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния | 531 | 532 | 18 |
93 | трифторацетат 4,5-диметил-6-(3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-она | 432 | 433 | 14 |
94 | трифторацетат 6-[3-(l,8-диазаспиро[4,5]дец-8-илкарбонил)-4-фторбензил]-4-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 398 | 399 | 10 |
95 | трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридизин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния | 441 | 442 | 18 |
96 | трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопропанаммония | 441 | 442 | 18 |
97 | трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпирролидиния | 455 | 456 | 18 |
98 | трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-1,1,1-трифтор-N,N-диметил-3-оксопропан-2-аммония | 497 | 498 | 18 |
99 | трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидиния | 469 | 470 | 18 |
100 | бензил 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидин-1-карбоксилат | 603 | 604 | 18 |
101 | 4-этил-6-(4-фтор-3-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,6,7-тетрагидро-5h-[l,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-5-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-он | 464 | 465 | 14 |
102 | трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(1-метил-1,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия | 412 | 413 | 11 |
103 | трифторацетат (2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидиния | 455 | 456 | 18 |
104 | трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-этил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана | 426 | 427 | 11 |
105 | трифторацетат 1-(циклопропилметил)-8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана | 452 | 453 | 11 |
106 | 6-[3-({4-[(1-анилиноциклопентил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 531 | 532 | 5 |
107 | 6-[3-({4-[(1-аминоциклопентил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 455 | 456 | 19 |
108 | трифторацетат 6-{3-[(4-{[1-(бензиламино)циклопентил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-она | 545 | 456 | 19 |
109 | трифторацетат 6-(3-{[4-({1-[(циклопропилметил)амино]-циклопентил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 509 | 510 | 19 |
110 | трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-фторбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-она | 549 | 550 | 18 |
111 | трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-метилбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-она | 545 | 546 | 18 |
112 | трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(1-нафтилметил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-она | 581 | 582 | 18 |
113 | трифторацетат 6-(3-{[4-(2-этилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-она | 469 | 470 | 18 |
Claims (10)
1. Соединение формулы IX:
в котором сумма a и j равна 1 или 2;
b равно 0 или 1;
d равно 0 или 1;
Х представляет собой N;
R1 каждый независимо представляет собой С1-6-алкил;
R2 каждый независимо представляет собой галоген, C1-6-алкокси, NH2 или N(С1-6-алкил)2;
С представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, или 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома N, или 7-15-членное моноциклическое или конденсированное или спиросочлененное полициклическое насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 2-4 гетероатома, независимо выбранных из N и О;
А каждый независимо представляет собой простую связь, О, С=O или NR7;
q каждый независимо равен 0, 1 или 2;
w равно 0, 1, 2 или 3;
R6 каждый независимо представляет собой оксо, С1-6-алкил, галоген-С1-6-алкил, NRaRb или цикл, который представляет собой С3-10-циклоалкил; С6-10-арил; С6-10-арилокси; 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; 5-или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N и О; 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой О или S; 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота; или 9-10-членное бициклическое ненасыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из N или О;
R7 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R8 каждый независимо представляет собой циано, галоген, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкил, -(С=O)С1-6-алкил, NRaRb, С6-10-арил-C1-6-алкил, С6-10-арил-С1-6-алкоксикарбонил или С6-10-арил, где арильное кольцо необязательно замещено группой, независимо выбранной из галогена, C1-6-алкила или галоген-С1-6-алкила;
каждый из R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или галоген-С1-6-алкил;
каждый из Ra и Rb независимо являются выбранными из водорода, C1-6-алкила; С3-10-циклоалкил-С1-6-алкила, фенила или фенилС1-6-алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер.
в котором сумма a и j равна 1 или 2;
b равно 0 или 1;
d равно 0 или 1;
Х представляет собой N;
R1 каждый независимо представляет собой С1-6-алкил;
R2 каждый независимо представляет собой галоген, C1-6-алкокси, NH2 или N(С1-6-алкил)2;
С представляет собой 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N, или 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома N, или 7-15-членное моноциклическое или конденсированное или спиросочлененное полициклическое насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 2-4 гетероатома, независимо выбранных из N и О;
А каждый независимо представляет собой простую связь, О, С=O или NR7;
q каждый независимо равен 0, 1 или 2;
w равно 0, 1, 2 или 3;
R6 каждый независимо представляет собой оксо, С1-6-алкил, галоген-С1-6-алкил, NRaRb или цикл, который представляет собой С3-10-циклоалкил; С6-10-арил; С6-10-арилокси; 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; 5-или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N и О; 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, не более чем один гетероатом из которых представляет собой О или S; 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота; или 9-10-членное бициклическое ненасыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из N или О;
R7 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R8 каждый независимо представляет собой циано, галоген, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкил, -(С=O)С1-6-алкил, NRaRb, С6-10-арил-C1-6-алкил, С6-10-арил-С1-6-алкоксикарбонил или С6-10-арил, где арильное кольцо необязательно замещено группой, независимо выбранной из галогена, C1-6-алкила или галоген-С1-6-алкила;
каждый из R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или галоген-С1-6-алкил;
каждый из Ra и Rb независимо являются выбранными из водорода, C1-6-алкила; С3-10-циклоалкил-С1-6-алкила, фенила или фенилС1-6-алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер.
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фтор.
3. Соединение, выбранное из группы, включающей
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
6-{3-[(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этилпиридазин-3(2Н)-он;
1-ацетил-4-{5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,2-диметил-1-оксопропан-2-аммония;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-З-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декан;
бис(трифторацетат)8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-2-ий-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-метил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 4-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-N,N-диметил-2-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензоламмония;
трифторацетат 6-(4-изопропокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
6-(4-фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-фтор-3-{[4-(2-метилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-(4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(3-{[3-[1-(диметиламино)-1-метилэтил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат(2R)-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилазетидиния;
трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-{[1-(изобутиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-1-ия;
трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиридиния;
трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)окси]метил}пиридиния;
трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)окси]метил}пиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-5-метоксипиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-4-метоксипиридиния;
трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пирролидин-3-ил)пиридиния;
трифторацетат 1-({5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония;
4-этил-6-[4-фтор-3-(1'Н-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)бензил]пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 1-[2-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-2-ия;
трифторацетат 5-хлор-2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-6-метоксипиридиния;
трифторацетат 3-бензил-7-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-3,6-диметилпиразин-1-ия;
трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ия;
трифторацетат 2-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенилпиперазин-1-ия;
трифторацетат 3-бензил-4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
бис(трифторацетат)4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-(пиридиний-3-илметил)пиперазин-1-ия;
6-(3-{[4-(циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-этилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диэтил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
6-{4-фтор-3-[(4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(дифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-фтор-3-{[4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-изобутирилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиридиния;
6-(4-фтор-3-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N,2-триметил-1-оксопропан-2-аммония;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиперидиния;
трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пирролидиния;
трифторацетат 4-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)хиназолин-1-ия;
трифторацетат 2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиримидин-1-ия;
бис(трифторацетат)7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(3-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1,4-диия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[4-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[(4-фторфенокси)метил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-2-ия;
трифторацетат 3-циано-2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния;
трифторацетат 3-(3,5-дифторфенил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
бис(трифторацетат) 3-[(диметиламмонио)метил]-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-2-ия;
трифторацетат (7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил)-3-(2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
хлорид 2-[(4-{2-фтор-5-[(6-гидрокси-4,5-диметилпиридазин-3-ил)метил]бензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпирролидиния;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 3-циклопропил-6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-2-ия;
трифторацетат 6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-2-ия;
трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ия;
бис(трифторацетат) 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-пиридиний-3-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-2-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана;
трифторацетат 1-[(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}азетидин-3-ил)метил]пирролидиния;
трифторацетат 1-(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-3,3-дифторазетидиния;
трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-3-ия;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопентанаммония;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-метил-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана;
трифторацетат 6-(4-метокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-пропилпирролидиния;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиперидиния;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпиперидиния;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N,N-диметилциклопропанаммония;
трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N-диметил-3-оксопропан-1-аммония;
трифторацетат 2-бензил-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния;
трифторацетат 4,5-диметил-6-(3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[3-(1,8-диазаспиро[4,5]дец-8-илкарбонил)-4-фторбензил]-4-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопропанаммония;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпирролидиния;
трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-1,1,1-трифтор-N,N-диметил-3-оксопропан-2-амминия;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидиния;
бензил 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(1-метил-1,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат(2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидиния;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-этил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 1-(циклопропилметил)-8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
6-[3-({4-[(1-анилиноциклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[3-({4-[(1-аминоциклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-{3-[(4-{[1-(бензиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-(3-{[4-({1-[(циклопропилметил)амино]циклопентил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-фторбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-метилбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(1-нафтилметил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-(3-{[4-(2-этилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
и их фармацевтически приемлемые соли, свободные основания и таутомеры.
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
6-{3-[(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этилпиридазин-3(2Н)-он;
1-ацетил-4-{5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,2-диметил-1-оксопропан-2-аммония;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-З-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декан;
бис(трифторацетат)8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-2-ий-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-метил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 4-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-N,N-диметил-2-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензоламмония;
трифторацетат 6-(4-изопропокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
6-(4-фтор-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-фтор-3-{[4-(2-метилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-(4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(3-{[3-[1-(диметиламино)-1-метилэтил]-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат(2R)-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилазетидиния;
трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-{[1-(изобутиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-1-ия;
трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиридиния;
трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)окси]метил}пиридиния;
трифторацетат 2-{[(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)окси]метил}пиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-5-метоксипиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-4-метоксипиридиния;
трифторацетат 4-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пирролидин-3-ил)пиридиния;
трифторацетат 1-({5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония;
4-этил-6-[4-фтор-3-(1'Н-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)бензил]пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 1-[2-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-2-ия;
трифторацетат 5-хлор-2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-6-метоксипиридиния;
трифторацетат 3-бензил-7-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 2-(4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-3,6-диметилпиразин-1-ия;
трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(3-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ия;
трифторацетат 2-(1-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенилпиперазин-1-ия;
трифторацетат 3-бензил-4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
бис(трифторацетат)4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-(пиридиний-3-илметил)пиперазин-1-ия;
6-(3-{[4-(циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(циклопентилкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-этилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диэтил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{2-фтор-5-[(5-изопропил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]бензоил}-1,4-диазепан-1-ия;
трифторацетат 4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ия;
6-{4-фтор-3-[(4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(дифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-фтор-3-{[4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-{4-фтор-3-[(4-изобутирилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиридиния;
6-(4-фтор-3-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 1-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N,2-триметил-1-оксопропан-2-аммония;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропаноил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 6-(4-фтор-3-{[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пиперидиния;
трифторацетат 1-(1-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)пирролидиния;
трифторацетат 4-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)хиназолин-1-ия;
трифторацетат 2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиримидин-1-ия;
бис(трифторацетат)7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(3-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1,4-диия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[4-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-[(4-фторфенокси)метил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-2-ия;
трифторацетат 3-циано-2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)пиридиния;
трифторацетат 3-(3,5-дифторфенил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
бис(трифторацетат) 3-[(диметиламмонио)метил]-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-2-ия;
трифторацетат (7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-N,N-диметилметанаммония;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил)-3-(2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
хлорид 2-[(4-{2-фтор-5-[(6-гидрокси-4,5-диметилпиридазин-3-ил)метил]бензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпирролидиния;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(2-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-1-ия;
трифторацетат 3-циклопропил-6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-2-ия;
трифторацетат 6-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-2-ия;
трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ия;
бис(трифторацетат) 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-3-пиридиний-3-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-2-ия;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана;
трифторацетат 1-[(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}азетидин-3-ил)метил]пирролидиния;
трифторацетат 1-(1-{3-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперидин-4-ил)-3,3-дифторазетидиния;
трифторацетат 5-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-3-ия;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопентанаммония;
трифторацетат 7-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-метил-7-аза-1-азониаспиро[3,5]нонана;
трифторацетат 6-(4-метокси-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-пропилпирролидиния;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-8-аза-2-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пиперидиния;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпиперидиния;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N,N-диметилциклопропанаммония;
трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-N,N-диметил-3-оксопропан-1-аммония;
трифторацетат 2-бензил-2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния;
трифторацетат 4,5-диметил-6-(3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[3-(1,8-диазаспиро[4,5]дец-8-илкарбонил)-4-фторбензил]-4-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]пирролидиния;
трифторацетат 1-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-N-метилциклопропанаммония;
трифторацетат 3-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-1-метилпирролидиния;
трифторацетат 3-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-1,1,1-трифтор-N,N-диметил-3-оксопропан-2-амминия;
трифторацетат 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидиния;
бензил 2-[(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилпиперидин-1-карбоксилат;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 4-этил-6-{4-фтор-3-[(1-метил-1,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ия;
трифторацетат(2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидиния;
трифторацетат 8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1-этил-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
трифторацетат 1-(циклопропилметил)-8-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-8-аза-1-азониаспиро[4,5]декана;
6-[3-({4-[(1-анилиноциклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[3-({4-[(1-аминоциклопентил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-{3-[(4-{[1-(бензиламино)циклопентил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-(3-{[4-({1-[(циклопропилметил)амино]циклопентил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-фторбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(4-метилбензил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-[4-фтор-3-({4-[2-(1-нафтилметил)пролил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
трифторацетат 6-(3-{[4-(2-этилпролил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
и их фармацевтически приемлемые соли, свободные основания и таутомеры.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении поли(АDР-рибоза)полимеразы (PARP), включающая соединение по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, или таутомер в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
5. Соединение по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер для одновременного, раздельного или последовательного введения с противораковым средством.
6. Соединение по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер, предназначенное для применения в терапии в качестве ингибитора PARP.
7. Применение соединения по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, или таутомера для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояний, при которых может быть достигнуто улучшение путем ингибирования PARP.
8. Применение соединения по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, или таутомера для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения рака, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний, удара, почечной недостаточности, кардиососудистых заболеваний, сосудистых заболеваний, отличных от кардиососудистых заболеваний, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний, ретровирусных инфекций, повреждения сетчатки, старения кожи или вызванного УФ-светом повреждения кожи.
9. Применение соединения по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, или таутомера в качестве химио- или радиосенсибилизатора при лечении рака.
10. Способ лечения или предупреждения рака, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний, удара, почечной недостаточности, кардиососудистых заболеваний, сосудистых заболеваний, отличных от кардиососудистых заболеваний, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний, ретровирусных инфекций, повреждения сетчатки, старения кожи или вызванного УФ-светом повреждения кожи, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или композиции, включающей соединение по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0610680.1A GB0610680D0 (en) | 2006-05-31 | 2006-05-31 | Therapeutic compounds |
GB0610680.1 | 2006-05-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008152824A RU2008152824A (ru) | 2010-07-10 |
RU2472782C2 true RU2472782C2 (ru) | 2013-01-20 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2738646C2 (ru) * | 2016-04-01 | 2020-12-15 | РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС | Модуляторы эстрогеновых рецепторов |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0810218A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-12-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-Benzyl-2H-pyridazin-3-one derivatives,their preparation and their use as inhibitors of prostaglandin G/H synthase I and II (COX I and COX II) |
RU2379295C2 (ru) * | 2005-07-21 | 2010-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридазинона в качестве агонистов рецептора тиреоидного гормона |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0810218A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-12-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-Benzyl-2H-pyridazin-3-one derivatives,their preparation and their use as inhibitors of prostaglandin G/H synthase I and II (COX I and COX II) |
RU2379295C2 (ru) * | 2005-07-21 | 2010-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридазинона в качестве агонистов рецептора тиреоидного гормона |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LEESON P.D. ET AL, "Selective Thyromemetics. Cardic-Sparing Thyroid Hormone Analogues Containing 3'-ArylMethyl Substituents", Journal of Medicinal Chemistry, 1989, v.32, № 2, s.320-336. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2738646C2 (ru) * | 2016-04-01 | 2020-12-15 | РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС | Модуляторы эстрогеновых рецепторов |
US10959989B2 (en) | 2016-04-01 | 2021-03-30 | Recurium Ip Holdings, Llc | Estrogen receptor modulators |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5351755B2 (ja) | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)インヒビターとしてのピリジノン及びピリダジノン誘導体 | |
JP5271897B2 (ja) | ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害剤としての、ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン及びピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン誘導体 | |
JP4611441B2 (ja) | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体 | |
JP5758630B2 (ja) | Parp阻害剤としてのピリダジノン誘導体 | |
US8362030B2 (en) | Tricyclic derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) | |
JP2010536842A (ja) | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤としてのキノリン−4−オン及び4−オキソジヒドロシンノリン誘導体 | |
JP2010500334A (ja) | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)インヒビターとしての4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン誘導体 | |
RU2472782C2 (ru) | Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) | |
US20100173895A1 (en) | Imidazolopyrimidines and imidazolotriazine derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp) |