RU2738646C2 - Модуляторы эстрогеновых рецепторов - Google Patents
Модуляторы эстрогеновых рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2738646C2 RU2738646C2 RU2018132037A RU2018132037A RU2738646C2 RU 2738646 C2 RU2738646 C2 RU 2738646C2 RU 2018132037 A RU2018132037 A RU 2018132037A RU 2018132037 A RU2018132037 A RU 2018132037A RU 2738646 C2 RU2738646 C2 RU 2738646C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- indol
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- -1 difluorocyclobutyl Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- GDGULTXZDPTNNZ-NSCUHMNNSA-N methyl (E)-3-(3,5-difluoro-4-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\c1cc(F)c(C=O)c(F)c1 GDGULTXZDPTNNZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 168
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 390
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 198
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 159
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 131
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 71
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 70
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 70
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 70
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 70
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 43
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 29
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 23
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- QSQQQURBVYWZKJ-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C)=CNC2=C1 QSQQQURBVYWZKJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- OJFXAMILNHYNSV-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-2-methylpropyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F OJFXAMILNHYNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VKLJLIUSOUUEQR-LYIQJEATSA-N (E)-3-[3-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(CN1[C@@H](C=2NC3=CC=CC=C3C=2C[C@H]1C)C12CC(C1)(C2)/C=C/C(=O)O)(C)C VKLJLIUSOUUEQR-LYIQJEATSA-N 0.000 description 7
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- HGFYTUMJTQXEII-JMAUQWQESA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1C12CC(C1)C2)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F HGFYTUMJTQXEII-JMAUQWQESA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- BVOINHANKYWPHF-OPGSHWCFSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine Chemical compound C[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC12CC(C1)C2 BVOINHANKYWPHF-OPGSHWCFSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- ORCXPYPDHLVQFP-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2CC1(C(=O)O)C2 ORCXPYPDHLVQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- VKLJLIUSOUUEQR-RRDDARCESA-N (E)-3-[3-[(1S,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(CN1[C@H](C=2NC3=CC=CC=C3C=2C[C@H]1C)C12CC(C1)(C2)/C=C/C(=O)O)(C)C VKLJLIUSOUUEQR-RRDDARCESA-N 0.000 description 4
- HGFYTUMJTQXEII-BNZUIEHPSA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-1-deuterio-3-methyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC(C1)C2)N1[C@](C=2NC3=CC=CC=C3C=2C[C@H]1C)([2H])C1=C(C=C(C=C1F)/C=C/C(=O)O)F HGFYTUMJTQXEII-BNZUIEHPSA-N 0.000 description 4
- LUQRDINNYDJOKA-UEVJZNBISA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-ethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC(C1)C2)N1[C@@H](C=2NC3=CC=CC=C3C=2C[C@H]1CC)C1=C(C=C(C=C1F)/C=C/C(=O)O)F LUQRDINNYDJOKA-UEVJZNBISA-N 0.000 description 4
- QGMBBUQAILNYNG-HDYINOBESA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylmethyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1CC12CC(C1)C2)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F QGMBBUQAILNYNG-HDYINOBESA-N 0.000 description 4
- SLEUIFQTJNKMKX-KJVJQDTNSA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-2-[(3,3-difluorocyclobutyl)methyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC1(CC(C1)CN1[C@@H](C=2NC3=CC=CC=C3C=2C[C@H]1C)C1=C(C=C(C=C1F)/C=C/C(=O)O)F)F SLEUIFQTJNKMKX-KJVJQDTNSA-N 0.000 description 4
- NFNBXIDRCPCPMO-VSFWEXNUSA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-3-ethyl-2-[(3R)-oxolan-3-yl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1[C@@H]1CCOC1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F NFNBXIDRCPCPMO-VSFWEXNUSA-N 0.000 description 4
- NLLTWNLLLIZPHC-XTTYOXLRSA-N (E)-3-[4-[(3S)-3-(difluoromethyl)-2-(oxolan-3-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC([C@@H]1CC2=C(NC3=CC=CC=C23)C(N1C1COCC1)C1=C(C=C(C=C1F)/C=C/C(=O)O)F)F NLLTWNLLLIZPHC-XTTYOXLRSA-N 0.000 description 4
- RUSLAUZFXNAOQD-BQYQJAHWSA-N (E)-3-[4-[2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylmethyl)-3,3-dimethyl-4,9-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)Cc2c([nH]c3ccccc23)C(N1CC12CC(C1)C2)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F RUSLAUZFXNAOQD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N (e)-3-[4-[(e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(Cl)C=1C(/CC)=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)\C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QRYFNEVDHFVBLZ-CQSZACIVSA-N (2R)-N-benzyl-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C QRYFNEVDHFVBLZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- UDQCRUSSQAXPJY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](CO)N)=CNC2=C1 UDQCRUSSQAXPJY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- PDPQZDZLSUTUJK-PYHKZKJUSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-7-hydroxy-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3cc(O)ccc23)[C@H](N1CC(C)(C)F)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F PDPQZDZLSUTUJK-PYHKZKJUSA-N 0.000 description 3
- RBBGLHGAYXANGV-WJPHSNCVSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-[(3-fluoro-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)methyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1CC12CC(F)(C1)C2)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F RBBGLHGAYXANGV-WJPHSNCVSA-N 0.000 description 3
- DDXSLZCHKOKRTR-OZFANJHYSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-[(3-fluorooxetan-3-yl)methyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1CC1(F)COC1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F DDXSLZCHKOKRTR-OZFANJHYSA-N 0.000 description 3
- MEJWPFGHPOHNKZ-BETNPCIISA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound COc1ccc(CN2[C@H](C)Cc3c([nH]c4ccccc34)[C@H]2c2c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc2F)cc1 MEJWPFGHPOHNKZ-BETNPCIISA-N 0.000 description 3
- WPZPXTYQSYNBQJ-UWTOEBBYSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-(oxan-4-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1C1CCOCC1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F WPZPXTYQSYNBQJ-UWTOEBBYSA-N 0.000 description 3
- MENJPORUUIOTHB-GFLQYKCBSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-(oxetan-3-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1C1COC1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F MENJPORUUIOTHB-GFLQYKCBSA-N 0.000 description 3
- VGHGZKWXLYGRCW-KJVJQDTNSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-(oxetan-3-ylmethyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1[C@H]1N([C@@H](CC2=C1NC1=CC=CC=C21)C)CC1COC1)F)/C=C/C(=O)O VGHGZKWXLYGRCW-KJVJQDTNSA-N 0.000 description 3
- IUBCVULGFAYPCY-IKYCUZHVSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1CC1(C)COC1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F IUBCVULGFAYPCY-IKYCUZHVSA-N 0.000 description 3
- DHDOJNNISYPJQP-LAKVKKFXSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-[(3S)-oxolan-3-yl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1[C@H]1CCOC1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F DHDOJNNISYPJQP-LAKVKKFXSA-N 0.000 description 3
- KKOGARBCFBXFKP-WJPHSNCVSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-[[3-(trifluoromethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]methyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1CC12CC(C1)(C2)C(F)(F)F)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F KKOGARBCFBXFKP-WJPHSNCVSA-N 0.000 description 3
- ABNJPIFXICOEIP-PYHKZKJUSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-6-fluoro-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1[C@H]1N([C@@H](CC2=C1NC1=CC=C(C=C21)F)C)CC(C)(C)F)F)/C=C/C(=O)O ABNJPIFXICOEIP-PYHKZKJUSA-N 0.000 description 3
- XZSQKRWMNNBJPA-DMYBTJMXSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1S,3S)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-6-hydroxy-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@H]1Cc2c([nH]c3ccc(O)cc23)[C@@H](N1CC(C)(C)F)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F XZSQKRWMNNBJPA-DMYBTJMXSA-N 0.000 description 3
- NQRJMQANZGNNCP-AATRIKPKSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[2-(oxolan-3-yl)spiro[4,9-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3,1'-cyclopropane]-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\c1cc(F)c(C2N(C3CCOC3)C3(CC3)Cc3c2[nH]c2ccccc32)c(F)c1 NQRJMQANZGNNCP-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- RSENFKFUMSIUAR-UPEJEEEKSA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3,9-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC(C1)C2)N1[C@@H](C=2N(C3=CC=CC=C3C=2C[C@H]1C)C)C1=C(C=C(C=C1F)/C=C/C(=O)O)F RSENFKFUMSIUAR-UPEJEEEKSA-N 0.000 description 3
- CAFRZFBQTREPKF-GFLQYKCBSA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-2-(3,3-difluorocyclobutyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1C1CC(F)(F)C1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F CAFRZFBQTREPKF-GFLQYKCBSA-N 0.000 description 3
- NFNBXIDRCPCPMO-AKASAYQYSA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-3-ethyl-2-[(3S)-oxolan-3-yl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1[C@H]1CCOC1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F NFNBXIDRCPCPMO-AKASAYQYSA-N 0.000 description 3
- HGFYTUMJTQXEII-YISAXGRYSA-N (E)-3-[4-[(1S,3R)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@@H](N1C12CC(C1)C2)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F HGFYTUMJTQXEII-YISAXGRYSA-N 0.000 description 3
- LUQRDINNYDJOKA-UBMWZVCNSA-N (E)-3-[4-[(1S,3S)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-ethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC[C@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@@H](N1C12CC(C1)C2)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F LUQRDINNYDJOKA-UBMWZVCNSA-N 0.000 description 3
- HGFYTUMJTQXEII-CCEMPJODSA-N (E)-3-[4-[(1S,3S)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@@H](N1C12CC(C1)C2)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F HGFYTUMJTQXEII-CCEMPJODSA-N 0.000 description 3
- CAFRZFBQTREPKF-ZJQBCQQHSA-N (E)-3-[4-[(1S,3S)-2-(3,3-difluorocyclobutyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@@H](N1C1CC(F)(F)C1)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F CAFRZFBQTREPKF-ZJQBCQQHSA-N 0.000 description 3
- KTWRJVSIGWSPQU-BQYQJAHWSA-N (E)-3-[4-[2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylmethyl)-3-ethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC(C1)C2)CN1C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2CC1CC)C1=C(C=C(C=C1F)/C=C/C(=O)O)F KTWRJVSIGWSPQU-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- LDVHYJKRIKBISQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)propan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C)=CNC2=C1 LDVHYJKRIKBISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFPJPQYUCYKTIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-ylmethyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1(N)CC1 YFPJPQYUCYKTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBIVLMHOKZWHEW-LLVKDONJSA-N 2-fluoro-N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-methylpropan-1-amine Chemical compound C[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NCC(C)(C)F PBIVLMHOKZWHEW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- KNUSIMFDBLKJJX-TVIZTDCDSA-N N-[(2S)-1-(1H-indol-3-yl)butan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@H](CC)NC12CC(C1)C2 KNUSIMFDBLKJJX-TVIZTDCDSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- KKHZIJUWKMPGFM-LLVKDONJSA-N (2R)-1-(1H-indol-3-yl)-N-(oxetan-3-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NCC1COC1 KKHZIJUWKMPGFM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- UHURVTIYFVSZNU-GFCCVEGCSA-N (2R)-1-(1H-indol-3-yl)-N-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]propan-2-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NCC1(COC1)C UHURVTIYFVSZNU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- HMHCSSPGQLLBOD-CQSZACIVSA-N (2R)-1-(1H-indol-3-yl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]propan-2-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NCC1=CC=C(C=C1)OC HMHCSSPGQLLBOD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- PJPIIPSXTNEWOG-AXOLYNHLSA-N (2R)-1-(1H-indol-3-yl)-N-[[3-(trifluoromethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]methyl]propan-2-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NCC12CC(C1)(C2)C(F)(F)F PJPIIPSXTNEWOG-AXOLYNHLSA-N 0.000 description 2
- WBUFEEYZIRDWTL-CYBMUJFWSA-N (2R)-1-(6-phenylmethoxy-1H-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C[C@@H](C)N WBUFEEYZIRDWTL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- MLVKFNIYSNKUSZ-LLVKDONJSA-N (2R)-N-[(3,3-difluorocyclobutyl)methyl]-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound FC1(CC(C1)CN[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C)F MLVKFNIYSNKUSZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- VYPWGWVSBMJISW-AXOLYNHLSA-N (2R)-N-[(3-fluoro-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)methyl]-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound FC12CC(C1)(C2)CN[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C VYPWGWVSBMJISW-AXOLYNHLSA-N 0.000 description 2
- UHFIFDXRJRYDSN-LLVKDONJSA-N (2R)-N-[(3-fluorooxetan-3-yl)methyl]-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound FC1(COC1)CN[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C UHFIFDXRJRYDSN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- ZXUMUPVQYAFTLF-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(1h-indol-3-yl)butan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)CC)=CNC2=C1 ZXUMUPVQYAFTLF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- CTGFDWBZMCPVED-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C[C@H](N)C)=CNC2=C1 CTGFDWBZMCPVED-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- GJNPRSKPMFBAOH-QFIPXVFZSA-N (2s)-1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GJNPRSKPMFBAOH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XZSQKRWMNNBJPA-PYHKZKJUSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-6-hydroxy-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccc(O)cc23)[C@H](N1CC(C)(C)F)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F XZSQKRWMNNBJPA-PYHKZKJUSA-N 0.000 description 2
- DHDOJNNISYPJQP-LNOCUEDDSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-[(3R)-oxolan-3-yl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1[C@H]1N([C@@H](CC2=C1NC1=CC=CC=C21)C)[C@H]1COCC1)F)/C=C/C(=O)O DHDOJNNISYPJQP-LNOCUEDDSA-N 0.000 description 2
- GEQHMAYJMJQCEI-IGKPSVHFSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@H](N1C12CC(C1)(C2)C(F)(F)F)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F GEQHMAYJMJQCEI-IGKPSVHFSA-N 0.000 description 2
- GEQHMAYJMJQCEI-QMRBCTIKSA-N (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1S,3S)-3-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C[C@H]1Cc2c([nH]c3ccccc23)[C@@H](N1C12CC(C1)(C2)C(F)(F)F)c1c(F)cc(\C=C\C(O)=O)cc1F GEQHMAYJMJQCEI-QMRBCTIKSA-N 0.000 description 2
- RCRVZCIUKQNOIS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane Chemical compound ClCC1(CCl)CC1(Br)Br RCRVZCIUKQNOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSWJGLHYGWQYDS-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)butan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)CC)=CNC2=C1 PSWJGLHYGWQYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZEOVICMIOOXPI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1=C2C(CC(N)C)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VZEOVICMIOOXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIHWIEBDIWCQCA-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N(C)OC)=CNC2=C1 AIHWIEBDIWCQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTEGPMCOZSWQFF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-methyl-N-[1-(5-phenylmethoxy-1H-indol-3-yl)propan-2-yl]propan-1-amine Chemical compound CC(CC1=CNC2=CC=C(OCC3=CC=CC=C3)C=C12)NCC(C)(C)F QTEGPMCOZSWQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDNMKWCOYVVJH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)(F)CO VQDNMKWCOYVVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHLHEWPXCSVCN-SNVBAGLBSA-N 2-fluoro-N-[(2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-methylpropan-1-amine Chemical compound FC(CN[C@@H](CC1=CNC2=CC=C(C=C12)F)C)(C)C GBHLHEWPXCSVCN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JVRJIRGWBVLLNJ-SNVBAGLBSA-N 3-[(2R)-2-[(2-fluoro-2-methylpropyl)amino]propyl]-1H-indol-6-ol Chemical compound FC(CN[C@@H](CC1=CNC2=CC(=CC=C12)O)C)(C)C JVRJIRGWBVLLNJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- HSOUFOPNUUIFGU-LCYFTJDESA-N 3-[(Z)-2-nitroprop-1-enyl]-5-phenylmethoxy-1H-indole Chemical compound C\C(=C\C1=CNC2=CC=C(OCC3=CC=CC=C3)C=C12)[N+]([O-])=O HSOUFOPNUUIFGU-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- LOSTXOUVFLDVHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-fluoro-2-methylpropyl)amino]propyl]-1H-indol-5-ol Chemical compound FC(CNC(CC1=CNC2=CC=C(C=C12)O)C)(C)C LOSTXOUVFLDVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYIMSQZLLPDFSK-UHFFFAOYSA-N 3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC12CC(C1)(C2)C=O QYIMSQZLLPDFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQKLVOWNBKJRJE-UHFFFAOYSA-N 3-bicyclo[1.1.1]pentanylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1C2CC1(N)C2 LQKLVOWNBKJRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGVAISJIQNQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1C=O CZGVAISJIQNQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWOINUSUEVZWSH-UHFFFAOYSA-N N-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylmethyl)-1-(1H-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-amine Chemical compound C12(CC(C1)C2)CNC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)(C)C UWOINUSUEVZWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRXJQONQZOONDV-UHFFFAOYSA-N N-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylmethyl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC1(CC1)NCC12CC(C1)C2 BRXJQONQZOONDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNUSIMFDBLKJJX-KDJCLPLCSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)butan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](CC)NC12CC(C1)C2 KNUSIMFDBLKJJX-KDJCLPLCSA-N 0.000 description 2
- CJJOPINVVCRCGJ-KWCCSABGSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)butan-2-yl]oxolan-3-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](CC)NC1COCC1 CJJOPINVVCRCGJ-KWCCSABGSA-N 0.000 description 2
- QAJZTEKICRWAKX-LLVKDONJSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]-3-methyloxetane-3-carboxamide Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NC(=O)C1(COC1)C QAJZTEKICRWAKX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- GLCKOXHYFWOYKD-ZBFVHZJFSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamide Chemical compound C[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)C12CC(C1)C2 GLCKOXHYFWOYKD-ZBFVHZJFSA-N 0.000 description 2
- QFONFRWKCGUXHC-SNVBAGLBSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]oxetan-3-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NC1COC1 QFONFRWKCGUXHC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- SABXRIZHAUWWBQ-JTDNENJMSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]oxolan-3-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NC1COCC1 SABXRIZHAUWWBQ-JTDNENJMSA-N 0.000 description 2
- YNYJOJSJCCFCBG-AMVUTOCUSA-N N-[(2S)-1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-3-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]oxolan-3-amine Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)NC1COCC1 YNYJOJSJCCFCBG-AMVUTOCUSA-N 0.000 description 2
- UUNKPRAJICWWIC-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1H-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamide Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C)(C)NC(=O)C12CC(C1)C2 UUNKPRAJICWWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNUSIMFDBLKJJX-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1H-indol-3-yl)butan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(CC)NC12CC(C1)C2 KNUSIMFDBLKJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKRPGAUPBTVIOT-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]-3-(trifluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C)NC12CC(C1)(C2)C(F)(F)F DKRPGAUPBTVIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVOINHANKYWPHF-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C)NC12CC(C1)C2 BVOINHANKYWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APBRLLHHQIXIGF-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)cyclopropyl]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamide Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC1(CC1)NC(=O)C12CC(C1)C2 APBRLLHHQIXIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRJPCHYTGVEWFT-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)cyclopropyl]oxolan-3-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC1(CC1)NC1COCC1 XRJPCHYTGVEWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLGREKRMSADVJI-IMHYJWESSA-N N-benzyl-N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine Chemical compound C[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)N(Cc1ccccc1)C12CC(C1)C2 QLGREKRMSADVJI-IMHYJWESSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BYTLJVZXUYVJKN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-3-carboxylate Chemical compound C1C2(CO)CC1(C(=O)OC)C2 BYTLJVZXUYVJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MJVVUSXXRAQVIT-SFYCDEOASA-N (2R)-N-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylmethyl)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C12(CC(C1)C2)CN[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C MJVVUSXXRAQVIT-SFYCDEOASA-N 0.000 description 1
- XQIRYUNKLVPVRR-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQIRYUNKLVPVRR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KJAAPZIFCQQQKX-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-3-(3-hydroxyphenyl)-4-methyl-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC(O)=CC=C3O2)C)C=2C=C(O)C=CC=2)=CC=C1OCCN1CC(CF)C1 KJAAPZIFCQQQKX-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- WLXXTHPAORBNIG-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluorocyclobutyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CC(F)(F)C1 WLXXTHPAORBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNBXIDRCPCPMO-FZUWVQIUSA-N (E)-3-[4-[(1R,3R)-3-ethyl-2-(oxolan-3-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C(C)[C@@H]1CC2=C(NC3=CC=CC=C23)[C@H](N1C1COCC1)C1=C(C=C(C=C1F)/C=C/C(=O)O)F NFNBXIDRCPCPMO-FZUWVQIUSA-N 0.000 description 1
- YKFOEKMRPDCTOX-YJZJGKSESA-N (E)-3-[4-[(1S,3S)-2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-ethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-3,5-difluorophenyl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound C/C(/C(=O)O)=C\C1=CC(=C(C(=C1)F)[C@@H]1N([C@H](CC2=C1NC1=CC=CC=C21)CC)C12CC(C1)C2)F YKFOEKMRPDCTOX-YJZJGKSESA-N 0.000 description 1
- SJXNPGGVGZXKKI-NYYWCZLTSA-N (E)-3-[4-[[2-[2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl]-6-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl]oxy]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(C)(F)C1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C2=C(S1)C=C(C=C2)O)OC1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O SJXNPGGVGZXKKI-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical compound C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiine Chemical compound O1C=CSC=C1 CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREHPEFXXFJIIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)(N)C)=CNC2=C1 WREHPEFXXFJIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLPDYULYMGLGG-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-3-amine Chemical compound C1C2(C(F)(F)F)CC1(N)C2 XQLPDYULYMGLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound [O-][NH+]1CCCCC1 CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CCCC1 PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LXSDJMBBZHZXRM-MRXNPFEDSA-N 2-fluoro-2-methyl-N-[(2R)-1-(6-phenylmethoxy-1H-indol-3-yl)propan-2-yl]propan-1-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C[C@@H](C)NCC(C)(C)F LXSDJMBBZHZXRM-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21COC2 SUSDYISRJSLTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CCCC1 NTMUDPWGPGZGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCPHZUTFPEKQC-SNVBAGLBSA-N 3,3-difluoro-N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]cyclobutane-1-carboxamide Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NC(=O)C1CC(C1)(F)F QDCPHZUTFPEKQC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- POQCIKGYRCVJCW-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-N-[1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C)NC1CC(C1)(F)F POQCIKGYRCVJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRCVBKYFLWAAT-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(F)(F)C1 PLRCVBKYFLWAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGISBZCYXGUFNK-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C(F)(F)F)CC1(C(=O)O)C2 CGISBZCYXGUFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUUYOQHYZSREJQ-LBWKMTJJSA-N 3-fluoro-N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamide Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NC(=O)C12CC(C1)(C2)F VUUYOQHYZSREJQ-LBWKMTJJSA-N 0.000 description 1
- CQOUAQUBJPKQON-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(F)CC1(C(=O)O)C2 CQOUAQUBJPKQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(C(=O)OC)C2 UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)COC1 PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical group C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGNUBADRQIDNQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C=O)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DJGNUBADRQIDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRYVKXHKZPNED-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methylpyridin-3-amine Chemical group CNC1=CC=C(Cl)N=C1 LFRYVKXHKZPNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPMICYBCFBLGOZ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FPMICYBCFBLGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PCCVDCLKQOONOX-BYTLDJTHSA-N CO[C@@H](CCC(CC(C1C=O)F)C=C1F)O Chemical compound CO[C@@H](CCC(CC(C1C=O)F)C=C1F)O PCCVDCLKQOONOX-BYTLDJTHSA-N 0.000 description 1
- SCHMOVKROXFKOF-DCIXDDQASA-N C[C@H](C1)N2C3(CC4C3)C4c3cc(/C=C/C(O)=O)cc(F)c3[C@@H]2c2c1c(cccc1)c1[nH]2 Chemical compound C[C@H](C1)N2C3(CC4C3)C4c3cc(/C=C/C(O)=O)cc(F)c3[C@@H]2c2c1c(cccc1)c1[nH]2 SCHMOVKROXFKOF-DCIXDDQASA-N 0.000 description 1
- RSVHQPLZYJNYJP-SVMLNYGMSA-N C[C@H](C1)N2C3(CC4C3)C4c3cc(/C=C/C(OC)=O)cc(F)c3[C@@H]2c2c1c(cccc1)c1[nH]2 Chemical compound C[C@H](C1)N2C3(CC4C3)C4c3cc(/C=C/C(OC)=O)cc(F)c3[C@@H]2c2c1c(cccc1)c1[nH]2 RSVHQPLZYJNYJP-SVMLNYGMSA-N 0.000 description 1
- JSURXTCAETWFHJ-SFYCDEOASA-N C[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC1(C2)CCC2C1 Chemical compound C[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC1(C2)CCC2C1 JSURXTCAETWFHJ-SFYCDEOASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- BURHGPHDEVGCEZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)F)C(=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CC Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)C(=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CC BURHGPHDEVGCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JQKQMVLDVNSHRL-GFCCVEGCSA-N N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]oxan-4-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NC1CCOCC1 JQKQMVLDVNSHRL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JQKQMVLDVNSHRL-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]oxan-4-amine Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C)NC1CCOCC1 JQKQMVLDVNSHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100520074 Oryza sativa subsp. japonica PIK-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100520077 Oryza sativa subsp. japonica PIK-2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LKJACIUAXUOFJX-UWTATZPHSA-N [(2R)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] carbamate Chemical compound C(N)(O[C@@H](C(=O)Cl)C)=O LKJACIUAXUOFJX-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QBLPAZNBFFURKB-UHFFFAOYSA-N carbanide;propan-2-ol;titanium Chemical compound [CH3-].[Ti].CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O QBLPAZNBFFURKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000006009 dihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJRQQJKWNULSFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoro-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)F CJRQQJKWNULSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGAIDLGTWHJDV-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OCC1COC1)(F)F ZCGAIDLGTWHJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHJCYMVCWTKDY-UHFFFAOYSA-N pyridine;quinoline Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 MPHJCYMVCWTKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой фенил, необязательно замещенный двумя -F; R1 представляет собой C4-5 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя -F, -CF3; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1–6 алкила и C1–6 галогеналкила; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому присоединены R2 и R3, образуют C3 циклоалкил или C4-6 гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из O; каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1–6 алкила; каждый из R6, R7, R8 и R9 представляет собой водород; R10 представляет собой водород; R11 представляет собой водород или C1–6 алкил; и R12 представляет собой водород или C1–3 алкил, которые представляют собой модуляторы эстрогенового рецептора альфа. Такие соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли и композиции могут использоваться для лечения заболеваний или состояний, которые являются зависящими от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованы эстрогеновым рецептором альфа, включая состояния, характеризующиеся чрезмерной пролиферацией клеток, такие как рак молочной железы. 9 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 табл., 26 пр.
Description
Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет в перечне данных о заявке, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57.
Область техники
Настоящая заявка относится к соединениям, которые представляют собой модуляторы эстрогенового рецептора альфа, и к способам их применения для лечения состояний, характеризующихся чрезмерной пролиферацией клеток, таких как рак.
Описание
Многие раковые клетки экспрессируют эстрогеновые рецепторы (ER) и имеют характеристики роста, модулируемые эстрогеном. Разработан ряд способов терапии рака молочной железы, направленных на ER. Во многих случаях препараты представляют собой селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), обладающие агонистическими и/или антагонистическими эффектами в отношении ER. Например, фулвестрант представляет собой лекарственное средство, которое используется для лечения метастатического рака молочной железы. Он оказывает антагонистическое действие на ER-альфа и считается избирательным разрушителем эстрогенового рецептора альфа (SERD). Фулвестрант имеет следующую химическую структуру:
Соединение, известное под наименованием RAD1901, также описано как SERD. См. публикацию Garner, F. et al., «RAD1901: a novel, orally bioavailable selective estrogen receptor degrader that demonstrates antitumor activity in breast cancer xenograft models» Anti-Cancer Drugs 26(9), 948-956 (2015). Rad 1901 имеет следующую химическую структуру:
К другим описанным SERD относятся соединения, известные как AZD9496 и GDC-0810. См. публикации De Savi, С. et al., «Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist)), J. Med. Chem. 58, 8128-8140 (2015) ("De Savi") и Lai, A. et al., ((Identification of GDC-0810 (ARN-810), an Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) that Demonstrates Robust Activity in Tamoxifen-Resistant Breast Cancer Xenografts)), J. Med. Chem. 58, 4888-4904 (2015); AZD9496 и GDC-0810 имеют следующие химические структуры:
К другим отмеченным SERD относятся описанные в публикациях WO 2008/002490; WO 2011/156518; WO 2013/090829; WO 2013/090836; WO 2013/142266; WO 2014/151899; WO 2014/191726; WO 2015/082990 и US 2014/00235660.
В настоящее время единственным SERD, утвержденным для лечения рака молочной железы в США, является фулвестрант. Тем не менее клиническая эффективность фулвестранта ограничена и фулвестрант необходимо вводить путем внутримышечной инъекции. Несколько вводимых перорально SERD в настоящее время проходят стадию клинических исследований (например, ARN-810 (GDC-0810), AZD9496, SRN-927, RAD1901, LSZ102), однако в настоящее время не существует вводимых перорально SERD, утвержденных в США для лечения рака молочной железы (см. указанную выше публикацию De Savi, С.et al.). Таким образом, сохраняется назревшая потребность в хорошо переносимых перорально вводимых SERD или SERM, которые можно было бы использовать в исследованиях и при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы, которые имеют характеристики роста, модулируемые эстрогеном.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие структуру, показанную ниже.
В одном варианте осуществления каждый X1, Y1 и Z1 независимо представляет собой С или N при первом условии, что по меньшей мере один из X1, Y1 и Z1 представляет собой N; при втором условии, что каждый из X1, Y1 и Z1 не заряжен; при третьем условии, что две из пунктирных линий обозначают двойные связи; и при четвертом условии, что каждая из валентностей X1, Y1 и Z1 независимо может быть заполнена путем присоединения к заместителю, выбранному из Н и R12.
В одном варианте осуществления А1 выбрано из группы, состоящей из необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В одном варианте осуществления X2 представляет собой О, NH или S.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила (C1-6 алкила), необязательно замещенного циклоалкенил (C1-6 алкила), необязательно замещенного арила (C1-6 алкила), необязательно замещенного гетероарила (C1-6 алкила) и необязательно замещенного гетероциклила (C1-6 алкила).
В одном варианте осуществления каждый R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила и необязательно замещенного C1-6 галогеналкила; или R2 и R3 вместе с углеродом, к которому присоединен R2 и R3, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероциклил.
В одном варианте осуществления каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила и необязательно замещенного С1-6 галогеналкила; или R4 и R5 вместе с углеродом, к которому присоединен R4 и R5, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероциклил.
В одном варианте осуществления каждый R6, R7, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного монозамещенного амина и необязательно замещенного дизамещенного амина.
В одном варианте осуществления R10 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил.
В одном варианте осуществления R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6 алкил.
В одном варианте осуществления R12 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный C1-3 алкил, необязательно замещенный C1-3 галогеналкил или необязательно C1-3 алкокси.
В одном варианте осуществления при условии, что когда R11 представляет собой водород или метил, X1 представляет собой NH, каждый из Y1 и Z1 представляет собой С, X2 представляет собой О, А1 представляет собой фенил, 2-фторфенил или 2,6-дифторфенил, оба из R2 и R3 представляют собой метил или один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой метил, и каждый из R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляет собой водород, то R1 не может представлять собой 2-гидроксиэтил, 2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 3-фтор-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-метилпропил или 2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил.
В одном из вариантов осуществления один или более из каждого из R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
В одном варианте осуществления предложен способ лечения, включающий в себя идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа; и введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). В одном варианте осуществления заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы и гинекологического рака. В одном варианте осуществления заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника и рака шейки матки.
В варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), для применения в лечении заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа.
Эти и другие варианты осуществления более подробно описаны ниже.
ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ
На ФИГ. 1 представлена общая схема 1 получения соединений формулы (I).
На ФИГ. 2 представлен способ получения соединения 11А.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
Все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области, если не дано иное определение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, процитированные в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки, если не указано иное. При наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, превалирующими являются определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное.
Если указано, что группа является «необязательно замещенной», эта группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более из указанных заместителей. Аналогично, если указано, что группа является «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель (-и) может (-гут) быть выбран (-ы) из одного или более указанных соединений. Если заместители не указаны, это означает, что группа, указанная как «необязательно замещенная» или «замещенная», может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила), циклоалкил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), гидрокси, алкокси, ацил, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.
В настоящем документе термины «Са-Cb», в которых «а» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «а» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «от C1 до С4 алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(СН3)- и (СН3)3С-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.
Если две группы R описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что Ra и Rb из группы NRa Rb «взяты вместе», это означает, что они связаны друг с другом ковалентно с образованием кольца:
Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильные группы могут быть разветвленными или иметь линейную цепь. К примерам разветвленных алкильных групп относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне, например, «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также быть алкилом среднего размера, имеющим от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит двойную углеродную связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит тройную углеродную связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены по типу слияния, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «слитый» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к соединениям, в которых циклоалкил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные моноциклоалкильные группы включают в себя, но ни в коей мере не ограничиваются следующим: циклопропил, циклобутил, циклопентинил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. К примерам слитых циклоалкильных групп относятся декагидронафталенил, додекагидро-1Н-феналенил и тетрадекагидроантраценил; примеры мостиковых циклоалкильных групп представляют собой бицикло[1.1.1]пентил, адамантанил и норборнанил; к примерам спироциклоалкильных групп относятся спиро[3.3]гептан и спиро[4.5]декан.
В настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в таком случае данная группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 8 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены по типу слияния, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «циклоалкинил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более тройных связей в по меньшей мере одном кольце. Если присутствует более одной тройной связи, то тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему, охватывающую все кольца. Циклоалкинильные группы могут содержать от 6 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 6 до 8 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены по типу слияния, мостика или спиросоединения. Циклоалкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая слитые кольцевые системы, где два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может варьироваться. Например, арильная группа может представлять собой С6-С14 арильную группу, С6-С10 арильную группу или С6 арильную группу. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2 или 3 гетероатома), т.е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может варьироваться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах). Более того, термин «гетероарил» включает в себя слитые кольцевые системы, в которых два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают в себя, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, однако расположенных таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) является (-ются) элементом (-ами), отличным (-ыми) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, чтобы образование включало в себя оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены по типу слияния, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «слитый» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый гетероциклил» или «мостиковый гетероалициклил» относится к соединениям, в которых гетероциклил или гетероалициклил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Гетероциклильные и гетероалициклильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких гетероциклильных или гетероалициклильных групп включают в себя, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, азепан, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, сульфоксид тиаморфолина, сульфон тиаморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил). К примерам спиро-гетероциклильных групп относятся 2-азаспиро[3.3]-гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2-оксаспиро-6-азаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро-[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.4]октан и 2-азаспиро[3.4]октан.
В настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
В настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил, и их бензоконденсированные аналоги.
Термины «гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).
В настоящем документе термин «низшие алкиленовые группы» означает неразветвленные -СН2- прикрепляющие группы, формирующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством терминальных атомов углерода. Примеры включают в себя, без ограничений, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и бутилен (-СН2СН2СН2СН2-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью циклоалкильной группы (например, ).
В настоящем документе термин «гидрокси» относится к группе -ОН.
В настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают в себя формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
«Циано» группа относится к группе -CN.
В настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов столбца 7 Периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.
«Тиокарбонил» группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
«О-карбамильная» группа относится к группе -OC(=O)N(RARB), в которой RA и RB могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
«N-карбамильная» группа относится к группе ROC(=O)N(RA)-, в которой R и RA могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
«О-тиокарбамильная» группа относится к группе -OC(=S)-N(RARB), в которой RA и RB могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
«N-тиокарбамильная» группа относится к группе ROC(=S)N(RA)-, в которой R и RA могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
«С-амидо» группа относится к группе -C(=O)N(RARB), в которой Ra и Rb могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
«N-амидо» группа относится к группе RC(=O)N(RA)-, в которой R и RA могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
«S-сульфонамидо» группа относится к группе -SO2N(RARB), в которой RA и RB могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
«N-сульфонамидо» группа относится к группе RSO2N(RA)-, в которой R и RA могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
«О-карбокси» группа относится к группе RC(=O)O-, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
Термины «эфир» и «С-карбокси» относятся к группе -C(=O)OR, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
«Нитро» группой называется группа «-NO2».
«Сульфенильная» группа относится к группе -SR, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
«Сульфинильная» группа относится к группе -S(=O)-, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
«Сульфонильная» группа относится к группе SO2R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH2.
«Монозамещенная амино» группа означает группу «-NHR», в которой R может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Монозамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам монозамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т.п.
«Дизамещенная амино» группа означает группу «-NRARB», в которой RA и RB могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Дизамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил)2, -N(фенил)(метил), -N(этил)(метил) и т.п.
Там, где число заместителей не установлено (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать в себя один или более одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера, «C1-С3 алкоксифенил» может включать в себя одну или более одинаковых или различных алкокси групп, содержащих один, два или три атома.
В рамках настоящего документа термин «радикал» означает соединение с одним неспаренным электроном, так что соединения, содержащие радикал, могут ковалентно связываться с другими соединениями. Таким образом, в данном контексте «радикал» не обязательно является свободным радикалом. Вместо этого «радикал» означает конкретную часть более крупной молекулы. Термин «радикал» может использоваться взаимозаменяемо с термином «группа».
В настоящем документе, если химическая группа или блок содержит в себя звездочку (*), эта звездочка обозначает точку прикрепления группы или блока к другой структуре.
Используемый в настоящем документе термин «связующие группы» относится к химическим группам, которые обозначены как имеющие несколько открытых валентностей для соединения с двумя или более другими группами. Например, низшие алкиленовые группы с общей формулой -(СН2)n-, где n лежит в диапазоне от 1 до 10, представляют собой примеры связующих групп, которые описаны в других частях настоящего документа соединяющими фрагменты
молекул через их концевые углеродные атомы. К другим примерам связующих групп относятся -(CH2)nO-, -(CH2)nNH- -(СН2)nN(С1-С6алкил)- и -(CH2)nS- где каждое n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Как понятно специалистам в данной области, n может быть равно нулю в некоторых соединительных группах, таких как -(СН2)nO-, и в этом случае связывающая группа представляет собой просто -О-. Специалистам в данной области также будет очевидно, что упоминание в настоящем документе асимметричной связующей группы нужно понимать как отсылку ко всем ориентациям данной группы (если иное не указано особо). Например, упоминание в настоящем документе группы -(СН2)nO- следует понимать как обозначение как -(СН2)nO-, так и -O-(СН2)n-.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который она вводится, и не нарушает биологической активности и свойств соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли можно получить в результате взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами (например, хлористоводородной кислотой или бромистоводородной кислотой), серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой (например, 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли также можно получить в результате взаимодействия соединения с органической кислотой, например алифатической или ароматической карбоновой или сульфоновой кислотой, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, р-толуолсульфоновой, трифторуксусной, бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли также можно получить в результате взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, например дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С1-С7 алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Применительно к соединениям формулы (I), специалистам в этой области будет понятно, что когда соль образуется путем протонирования азотной группы (например, NH2), то азотная группа может ассоциироваться с положительным зарядом (например, NH2 может стать NH3 +), и положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl-).
Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиометрически чистыми, энантиометрически обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерически чистыми, диастереоизомерически обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь. Аналогично следует понимать, что в любом описанном соединении также предполагается включение всех таутомерных форм.
Следует понимать, что в случае, если описанные в настоящем документе соединения имеют незаполненные валентности, эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, такими как водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий).
Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-меченными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить некоторые преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности соединений, например большего периода полужизни in vivo или сниженной необходимой дозы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать в себя любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода, или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, где может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе отсылка к соединению включает в себя все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.
Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают в себя кристаллические формы (также известные как полиморфы, куда относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах. По существу сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов эквивалентны несольватированным формам.
Если указан диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.
Использованные в настоящей заявке термины, фразы и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, при отсутствии явных указаний следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий» следует читать как «включающий, без ограничений», «включающий, но не ограничивающийся» или т.п.; термин «содержащий» в настоящем документе является синонимом терминов «включая», «включающий» или «характеризуется» и является включающим, или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает» следует интерпретировать как «включает, без ограничений»; термин «пример» используется для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и применение таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», или аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные особенности являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные особенности, которые могут использоваться или не использоваться в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». В контексте процесса термин «содержащий» означает, что процесс включает в себя по меньшей мере указанные стадии, но может включать в себя дополнительные стадии. В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает в себя по меньшей мере указанные особенности или компоненты, но может включать в себя дополнительные особенности или компоненты. Аналогично группу элементов, связанных союзом «и», не следует интерпретировать как требующую обязательного присутствия в группе всех и каждого из элементов, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте. Аналогично группу элементов, связанных союзом «или», не следует интерпретировать как требующую взаимной исключительности элементов в группе, а следует интерпретировать как «и/или», если иное не указано в контексте.
В отношении применения по существу любых случаев множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт того, что определенные показатели указаны во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что при необходимости нельзя применить комбинацию этих показателей. Любые ссылочные позиции в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем изобретения.
Соединения
Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям.
В различных вариантах осуществления соединения формулы (I) могут применяться для облегчения, лечения и/или диагностики заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM). В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой избирательные разрушители эстрогенового рецептора (SERD). Дополнительные подробности различных вариантов применения и способов лечения описаны в других разделах настоящего документа.
В различных вариантах осуществления каждая из переменных X1, Y1 и Z1 в формуле (I) независимо представляет собой С или N при первом условии, что по меньшей мере один из X1, Y1 и Z1 представляет собой N; при втором условии, что каждый из X1, Y1 и Z1 не заряжен; при третьем условии, что две из пунктирных линий обозначают двойные связи; и при четвертом условии, что каждая из валентностей X1, Y1 и Z1 независимо может быть заполнена путем присоединения к заместителю, выбранному из Н и R12. В одном варианте осуществления переменная X2 в формуле (I) представляет собой О, NH или S. Например, в одном варианте осуществления X2 представляет собой О. В различных вариантах осуществления R12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-3 алкила, необязательно замещенного C1-3 галогеналкила и необязательно замещенного C1-3 алкокси. В одном варианте осуществления R12 представляет собой водород. В другом варианте осуществления R12 представляет собой не водород.
В одном варианте осуществления переменная А1 в формуле (I) выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила. В одном варианте осуществления А1 представляет собой необязательно замещенный арил. Например, в варианте осуществления А1 представляет собой необязательно замещенный фенил. Таким образом, в различных вариантах осуществления А1 представляет собой замещенный фенил или незамещенный фенил. В другом варианте осуществления А1 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил. Например, в одном варианте осуществления А1 представляет собой необязательно замещенный бициклопентил. Таким образом, в различных вариантах осуществления А1 представляет собой замещенный бициклопентил или незамещенный бициклопентил.
В различных вариантах осуществления переменная R1 выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила (C1-6 алкила), необязательно замещенного циклоалкенил (C1-6 алкила), необязательно замещенного арила (C1-6 алкила), необязательно замещенного гетероарила (C1-6 алкила) и необязательно замещенного гетероциклила (C1-6 алкила). В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкил(С1-6 алкила), необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного гетероциклил(С1-6 алкила).
В одном варианте осуществления R1 в формуле (I) представляет собой замещенный циклоалкил. В одном варианте осуществления R1 представляет собой замещенный циклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, галогеналкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, замещенного алкокси, замещенного монозамещенного амина и замещенного дизамещенного амина. В одном варианте осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклобутила, незамещенного дифторциклобутила, незамещенного циклопентила и незамещенного бициклопентила. В одном варианте осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил(C1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклопропилметила, незамещенного бициклопентилметила, незамещенного фторциклопропилметила, незамещенного фторциклобутилметила, незамещенного метоксициклопропилметила и незамещенного трифторметилциклопропилметила. В одном варианте осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного тетрагидропиранила, незамещенного тетрагидрофуранила, незамещенного оксетанила. В одном варианте осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил(С1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного оксетанилметила и незамещенного фтороксетаиилметила
В одном варианте осуществления R1 в формуле (I) представляет собой замещенный алкил. В одном варианте осуществления R1 представляет собой замещенный алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, замещенного алкокси, замещенного монозамещенного амина и замещенного дизамещенного амина. Например, в одном варианте осуществления R1 представляет собой замещенный алкил, который представляет собой галогеналкил. В другом варианте осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, выбранный из группы, состоящей из С4 алкила, фтор(С4 алкила) и трифтор(С2 алкила).
В различных вариантах осуществления каждая переменная R2 и R3 в формуле (I) независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила и необязательно замещенного С1-6 галогеналкила. В других вариантах осуществления R2 и R3 вместе с углеродом, к которому присоединен R2 и R3, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, фторметила и дифторметила.
В различных вариантах осуществления каждая переменная R4 и R3 в формуле (I) каждая независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-6 алкила и необязательно замещенного C1-6 галогеналкила. В других вариантах осуществления R4 и R5 вместе с углеродом, к которому присоединен R4 и R5, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероциклил.
В различных вариантах осуществления каждая переменная R6, R7, R8 и R9 в формуле (I) независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного монозамещенного амина и необязательно замещенного дизамещенного амина. В одном варианте осуществления R7 выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси и незамещенного алкокси. Например, в одном варианте осуществления R7 выбран из группы, состоящей из фтора и метокси.
В различных вариантах осуществления переменная R10 в формуле (I) представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил.
В различных вариантах осуществления переменная R11 в формуле (I) представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6 алкил. В одном варианте осуществления R11 представляет собой C1-6 алкил. Например, в одном варианте осуществления R11 представляет собой метил, этил или пропил (например, изопропил или н-пропил).
В одном варианте осуществления при условии, что когда R11 представляет собой водород или метил, X1 представляет собой NH, каждый из Y1 и Z1 представляет собой С, X2 представляет собой О, А1 представляет собой фенил, 2-фторфенил или 2,6-дифторфенил, оба из R2 и R3 представляют собой метил или один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой метил, и каждый из R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляет собой водород, то R1 не может представлять собой 2-гидроксиэтил, 2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 3-фтор-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-метилпропил или 2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил.
В другом варианте осуществления при условии, что когда R10 представляет собой водород, R11 представляет собой водород или метил, X1 представляет собой NH, каждый из Y1 и Z1 представляет собой С, X2 представляет собой О, А1 представляет собой необязательно замещенный фенил, один из R2 и R3 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6 алкил, а другой из R2 и R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, то R1 не может представлять собой замещенный C1-6 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси.
Различные варианты осуществления предусматривают соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, причем соединения формулы (I) могут быть представлены формулами (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), имеющими структуры, показанные ниже.
В различных вариантах переменные R1, R6, R7, R8 и R10 для соединений формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) аналогичны описанным в других частях настоящего документа.
В одном варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, выбранный из группы, состоящей из С4 алкила, фтор(С4 алкила) и трифтор(С2 алкила). В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклобутила, незамещенного дифторциклобутила, незамещенного циклопентила и незамещенного бициклопентила. В одном варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляет собой необязательно замещенный циклоалкил(С1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклопропилметила, незамещенного бициклопентилметила, незамещенного фторциклопропилметила, незамещенного фторциклобутилметила, незамещенного метоксициклопропилметила и незамещенного трифторметилциклопропилметила. В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного тетрагидропиранила, незамещенного тетрагидрофуранила и незамещенного оксетанила. В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id). В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляет собой необязательно замещенный гетероциклил (C1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного оксетанилметила и незамещенного фтороксетанилметила. В различных вариантах осуществления, когда переменные R6, R7 и R8 представляют собой водород, переменная R1 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) не может представлять собой 2-гидроксиэтил, 2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 3-фтор-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-метилпропил или 2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил.
В одном варианте осуществления каждая переменная R6, R7 и R8 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) независимо выбрана из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора или брома), гидрокси и незамещенного алкокси (например, метокси, этокси или пропокси). В другом варианте осуществления обе переменные R6 и R8 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляют собой водород. В другом варианте осуществления обе переменные R6 и R7 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляют собой водород. В другом варианте осуществления обе переменные R7 и R8 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляют собой водород.
В одном варианте осуществления переменная R10 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) представляет собой водород или C1-6 алкил. В одном варианте осуществления переменная R10 в формулах (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) не представляет собой водород.
Различные варианты осуществления предусматривают соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, причем соединения формулы (I) могут быть представлены формулами (Ie), (If), (Ig) и (Ih), имеющими структуры, показанные ниже.
В различных вариантах переменные R1, R7 и R10 для соединений формулы (Ie), (If), (Ig) и (Ih) аналогичны описанным в других частях настоящего документа.
В одном варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, выбранный из группы, состоящей из С4 алкила, фтор(С4 алкила) и трифтор(С2 алкила). В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклобутила, незамещенного дифторциклобутила, незамещенного циклопентила и незамещенного бициклопентила. В одном варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) представляет собой необязательно замещенный циклоалкил(C1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклопропилметила, незамещенного бициклопентилметила, незамещенного фторциклопропилметила, незамещенного фторциклобутилметила, незамещенного метоксициклопропилметила и незамещенного трифторметилциклопропилметила. В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного тетрагидропиранила, незамещенного тетрагидрофуранила и незамещенного оксетанила. В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih). В другом варианте осуществления переменная R1 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) представляет собой необязательно замещенный гетероциклил (С1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного оксетанилметила и незамещенного фтороксетанилметила. В различных вариантах осуществления, когда переменная R7 представляет собой водород, переменная R1 в формулах ((Ie), (If), (Ig) и (Ih) не может представлять собой 2-гидроксиэтил, 2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 3-фтор-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-метилпропил или 2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил.
В одном варианте осуществления переменная R7 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) выбрана из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора или брома), гидрокси и незамещенного алкокси (например, метокси, этокси или пропокси). В одном варианте осуществления переменная R10 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) представляет собой водород или C1-6 алкил. В одном варианте осуществления переменная R10 в формулах (Ie), (If), (Ig) и (Ih) не представляет собой водород.
Способы получения
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами, известными специалистам, в соответствии с изложенными в настоящем документе идеями. Например, в одном варианте осуществления соединения формулы (I) получают в соответствии с общей схемой 1, как показано на ФИГ. 1. Переменные на общей схеме 1 описаны в других разделах настоящего документа применительно к формуле (I). Как правило, формирование кольца и реакцию соединения между соединениями с общими формулами (А) и (В) с образованием соединений формулы (I), как показано на общей схеме 1, можно проводить таким же образом, как реакцию между (R)N-N-(1(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амином и этил (Е)-3-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилатом, как описано в примере 1А ниже. Любые предварительные реакции, необходимые для образования соединений с общими формулами (А) и (В), может легко выполнить специалист в данной области на основе подробных описаний, приведенных в настоящем документе, например путем соответствующей корректировки реагентов и условий, описанных в примере 1А для получения (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина и этил (E)-3-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата соответственно. Аналогично, любые промежуточные продукты, которые образуются при реакции между соединениями с общими формулами (А) и (В), специалисты в данной области могут легко преобразовать в соединения формулы (I) на основе подробных описаний, приведенных в настоящем документе, например путем соответствующей корректировки реагентов и условий, описанных в примере 1А применительно к получению соединения 1А из промежуточного соединения этил (E)-3-(3-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата.
ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
Как описано в настоящем документе, одно или более соединений по формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, можно использовать для ингибирования роста клетки. В одном варианте осуществления клетка определяется как имеющая эстрогеновый рецептор, который опосредует характеристики роста клетки. Рост клетки можно ингибировать путем приведения клетки в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного из соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, описанной в других разделах настоящего документа. Такое приведение в контакт одного или более соединений или их фармацевтически приемлемых солей можно осуществлять разными способами и в разных местах, в том числе, без ограничений, вне живого субъекта (например, в лаборатории, в диагностической и/или аналитической установке) или в непосредственной близости от живого субъекта (например, внутри или на внешней части животного, например человека). Например, в одном варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, включающий в себя идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором, и введение указанному субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, описанной в других разделах настоящего документа. В другом варианте осуществления предложено использование одного или более соединений формулы (I), или его соли, или фармацевтической композиции (описанных в других разделах настоящего документа) для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа.
К не имеющим ограничительного характера примерам заболеваний или состояний, зависящих от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованных эстрогеновым рецептором альфа, и, таким образом, приемлемых для лечения с использованием соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе, относятся раковые заболевания молочной железы и гинекологические раковые заболевания. Например, такие заболевания или состояния могут включать в себя одно или более из следующего: рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичника и рак шейки матки. В одном варианте осуществления предложено использование одного или более соединений формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции (описанной в других разделах настоящего документа) для производства лекарственного средства для лечения раковых заболеваний молочной железы и гинекологических раковых заболеваний, включая, например, одно или более из следующих: рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичника и рак шейки матки.
Как описано в настоящем документе, соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить таким субъектам различными способами. В любом из вариантов применения или способов, описанных в настоящем документе, введение может осуществляться различными путями, известными специалистам в данной области, включая, без ограничений, пероральное, внутривенное, внутримышечное, местное, подкожное, системное и/или внутрибрюшинное введение нуждающемуся в этом субъекту.
В настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» необязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором. Любое облегчение любых нежелательных признаков и симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать в качестве лечения и/или терапии. Более того, лечение может включать в себя действия, которые могут ухудшать общее самочувствие или внешний вид субъекта.
Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» используются для обозначения количества активного соединения или фармацевтического средства, вызывающего обозначенный биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соли или композиции может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, смягчения или устранения симптомов зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором заболевания или состояния, или для продления жизни получающего лечение субъекта. Этот ответ может происходить в ткани, системе органов, организме животного или человека и включать в себя смягчение признаков или симптомов излечиваемого зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором заболевания или состояния. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания. Терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических особенностей конкретного животного. Дозу можно корректировать для достижения желаемого эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные средства и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необходимое для использования при лечении, варьируется не только в зависимости от конкретного выбранного соединения или соли, но также в зависимости от пути введения, характера и/или симптомов подлежащего излечению зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором заболевания или состояния, возраста и состояния пациента и в конечном счете выбирается по усмотрению лечащего врача или медицинского специалиста. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях может быть необходимо вводить соединения, описанные в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают описанный в настоящем документе диапазон доз, с целью эффективного и агрессивного лечения особенно агрессивных зависящих от эстрогенового рецептора и/или опосредованных эстрогеновыми рецепторами заболеваний или состояний.
Однако в целом подходящая доза часто будет находиться в диапазоне от около 0,05 мг/кг до около 10 мг/кг. Например, подходящая дозировка может лежать в диапазоне от около 0,10 мг/кг до около 7,5 мг/кг веса тела в сутки, например от около 0,15 мг/кг до около 5,0 мг/кг веса тела пациента в сутки, от около 0,2 мг/кг до 4,0 мг/кг веса тела пациента в сутки. Соединение можно вводить в виде единичной лекарственной формы; например, содержащий от 1 до 500 мг, от 10 до 100 мг или от 5 до 50 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Желательную дозу может быть удобно представлять в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. Часть дозы саму по себе можно дополнительно разделить, например, на несколько дискретных введений со свободно определяемыми интервалами.
Для специалиста в данной области очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут варьироваться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения и вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и специфического применения, в соответствии с которым эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может выполняться специалистом в данной области с использованием стандартных способов, например клинических испытаний на людях, in vivo и in vitro исследований. Например, пригодные для использования дозировки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно определить путем сравнения их активности in vitro и in vivo в моделях на животных. Такое сравнение можно осуществить путем сравнения с установленным лекарственным средством, таким как фулвестрант.
Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активной функциональной группы в плазме, которые достаточны для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vivo и/или in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз также можно определять с использованием значений МЭК. Композиции нужно вводить с использованием режима, при котором уровни в плазме поддерживаются выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связанной с концентрацией в плазме.
Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда нужно закончить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение наоборот, до более высоких уровней, если клинический ответ является неадекватным (избегая токсичности). Величина дозы введения для борьбы с намеченным заболеванием будет варьировать в соответствии с тяжестью подлежащего лечению зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором заболевания или состояния и способом введения. Тяжесть зависящего от эстрогенового рецептора и/или опосредованного эстрогеновым рецептором заболевания и/или состояния можно, например, частично оценить посредством стандартных прогностических оценочных способов. Кроме того, доза и, возможно, частота введения дозы будут также варьироваться в соответствии с возрастом, весом тела и ответом у индивидуального пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.
Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений, солей и композиций можно оценить с использованием известных способов. Например, токсикологию отдельного соединения или подмножества соединений, имеющих одинаковые химические функциональные группы, можно установить посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, например клеточной линии млекопитающего или предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований часто прогнозируют токсичность у животных, например млекопитающих или, более специфично, у человека. Альтернативно токсичность отдельных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах, собаках или обезьянах, можно определить с помощью известных способов. Эффективность отдельного соединения можно установить с использованием нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований на человеке. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора подходящей модели, дозы, способа введения и/или режима.
Фармацевтические композиции
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции, которая может включать в себя эффективное количество одного или более описанных в настоящем документе соединений (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений и/или солей с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции также можно получать в результате взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, например хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, р-толуолсульфоновой кислотой и салициловой кислотой. Фармацевтические композиции можно по существу приспосабливать к конкретному предназначенному для них способу введения.
Термин «физиологически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который не нарушает биологическую активность или свойства соединения и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому планируется вводить композицию.
В настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.
В настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желаемым. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема активного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительной формой разбавителя в данной области является буферный водный раствор, такой как, без ограничений, фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует рН и изотоничность человеческой крови.
В настоящем документе «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.п. композиции. Например, эксципиентами являются стабилизаторы, такие как антиоксиданты и металло-хелатирующие агенты. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит антиоксидант и/или металло-хелатирующий агент. Разбавитель представляет собой тип эксципиента.
Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.
Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно производить таким образом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие соединения, используемые в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, можно обеспечивать в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.
В данной области существует множество методик введения соединения, соли и/или композиции, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, ингаляционное, местное, аэрозольное, введение инъекцией и инфузией и парентеральное введение, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравентикулярные, интраперитонеальные, интраназальные и интраокулярные инъекции.
Соединение, соль и/или композицию можно также вводить местным, а не системным способом, например посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в область воздействия, часто в виде депо или составов с замедленным высвобождением. Более того, соединение можно водить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на данный орган и будут селективно поглощаться им. Например, желательным может быть интраназальный или легочный способ введения для целенаправленного воздействия на респираторное заболевание или состояние.
Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер также может сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем это уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать в себя соединение и/или соль, описанные в настоящем документе, включенные в совместимый фармацевтический носитель, также могут быть получены, помещены в подходящий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.
ПРИМЕРЫ
В следующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, причем примеры никоим образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
СОЕДИНЕНИЯ
Соединения формулы (I), показанные в таблице 1, могут быть получены различными способами с использованием методов, известных специалистам в данной области, в соответствии с подробным изложением, представленным в настоящем документе. Например, соединения формулы (I), показанные в таблице 1, могут быть получены в соответствии с общей схемой 1, как описано в примерах ниже. Аналогичным образом, соединения формулы (I), показанные в таблице 2, могут быть легко получены в соответствии с общей схемой 1 в свете идей, подробно описанных в примерах ниже. Специалистам в данной области будет очевидно, что ряд структур, показанных в таблице 1, не являются стереоспецифичными и/или изображены с незаполненными валентностями и, следовательно, являются обобщениями изотопических и/или стереохимических вариантов, включая рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры и/или дейтерированные энантиомеры, которые могут быть получены в соответствии с представленными в настоящем документе инструкциями.
ТАБЛИЦА 1
ПРИМЕР 1А
(E)-3-(3-((1R,3R)-2-(2-Фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акриловая кислота (1А)
Синтез промежуточного соединения 2-фтор-2-метилпропилтрифторметансульфонат
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору этил-2-фтор-2-метилпропаноата (500 мг, 3,72 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавили гидрид лития-алюминия (352 мг, 9,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и погасили смесью 0,3 мл 15% водного раствора NaOH при 0°C, а затем 1 мл воды. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре и профильтровали через слой целита, который промыли диэтиловым эфиром (10 мл). Фильтрат сконцентрировали (температура бани 30°C) с получением 2-фтор-2-метилпропан-1-ола (210 мг, выход 61%) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору 2-фтор-2-метилпропан-1-ола (12 г, 130 ммоль) в дихлорметане (120 мл) добавили 2,6-лутидин (16,6 г, 155 ммоль) и смесь охладили до -78°C. Добавили трифторметансульфоновый ангидрид (25,7 мл, 155 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили ледяной водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×500 мл). Объединенные органические слои промыли водой (4×300 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного масла красного цвета. Неочищенное соединение очистили методом фракционной перегонки (температура бани от 80°C до 100°C при 5 мбар) с получением 2-фтор-2-метилпропилтрифторметансульфоната (4,8 г, выход 16%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,41 (д, J=18 Гц, 2Н), 1,46 (д, J=21,2 Гц, 6Н).
Синтез промежуточного соединения (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин
СТАДИЯ 1. К перемешиваемой суспензии LAH (37,3 г, 984 ммоль) в сухом THF (2,5 л) добавили L-триптофан (50 г, 245 ммоль) при температуре 0°C и нагревали при 65°C в течение 18 часов. К реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор Na2SO4 (300 мл) при 0°C. Полученную суспензию профильтровали через слой целита. Слой промыли EtOAc (2 л), объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением (S)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-ола (45,3 г) в виде густой жидкости желтого цвета. Это соединение использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. (45,3 г, выход 97%). МС (ИЭР) m/z 191,22 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. Бензилхлорформиат (41,2 г, 241 ммоль) по каплям добавили к суспензии Na2CO3 (43,1 г, 407 ммоль) и (S)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-ола (45 г, 237 ммоль) в растворе вода/ацетон с соотношением 1:1 (2 л) при 0°C. После добавления охлаждающую баню удалили и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охладили до температуры 0°C, медленно подкислили до рН~2 с помощью концентрированной HCl, разбавили водой и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO2, от 40 до 70% EtOAc/гексан) с получением бензил (S)-(1-гидрокси-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)карбамата в виде густой желтой жидкости. (38 г, выход 49%). МС (ИЭР) m/z 324,93 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К раствору бензил (S)-(1-гидрокси-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)карбамата (34 г, 105 ммоль) и TEA (20,7 г, 204 ммоль) в сухом ДХМ (350 мл) добавили п-толуолсульфонилхлорид (21,2 г, 111 ммоль). После добавления охлаждающую баню удалили и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпарили под пониженным давлением. Неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO2, от 30 до 50% EtOAc/гексан) с получением (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропил 4-метилбензолсульфоната в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. (42 г, выход 83%). МС (ИЭР) m/z 479,16 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору соединения (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропил 4-метилбензолсульфоната (42 г, 87,8 ммоль) в абсолютном этаноле (2,9 л) добавили Pd(OH)2 (5,18 г, 36,9 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода (1030 кПа) (150 фунтов на кв. дюйм) в течение 5 часов. Смесь профильтровали через слой целита и слой промыли EtOAc (1,5 л) и выпарили под пониженным давлением. Неочищенный продукт дополнительно очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 15% метанол/5% NH4OH в ДХМ) с получением (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (4,3 г, выход 28%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,79 (с, 1Н), 7,51 (д., J=7,8 Гц, 1Н), 7,32 (д., J=7,8 Гц, 1Н), 7,11 (д., J=2,1 Гц, 1Н), 7,04 (т.д., J=0,9 Гц, 6,9 Гц, 8,1 Гц, 1H), 6,95 (т.д., J=1,2 Гц, 6,9 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 3,15-3,02 (м., 1Н), 2,63 (д., J=6,6 Гц, 2Н), 1,82-1,59 (ш. с. 2Н), 0,98 (д., J=6,3 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 174,24 [М+Н]+; [α]D=-34,2° (с=0,5, МеОН).
Синтез промежуточного соединения этил (E)-3-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата
СТАДИЯ 1. К суспензии 3-(метоксикарбонил)бицикло [1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (12 г, 70,5 ммоль) в сухом THF (200 мл) добавили BH3-THF (84 мл, 84,0 ммоль, 1,0 М THF) по каплям в атмосфере аргона при температуре 0°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Стандартная обработка водой и очистка на колонке (SiO2, EtOAc/гексаны) позволили получить 10,1 г (выход: 91%) метил 3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат формулы
СТАДИЯ 2. К суспензии метил 3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (9 г, 57,7 ммоль) в сухом ДХМ (200 мл) добавили имидазол (7,8 г, 114 ммоль) и (10,3 г, 68,3 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Стандартная обработка водой и очистка на колонке (SiO2, EtOAc/гексаны) позволили получить 14,5 г (выход: 93%) метил 3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат формулы
СТАДИЯ 3. К суспензии метил 3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (7 г, 25,9 ммоль) в безводном толуоле (70 мл) добавили DIBAL-H (31,1 мл, 31,1 ммоль, 1 М в толуоле) при -78°C с последующим перемешиванием в течение 1 часа при той же температуре. Стандартная водная обработка с последующей очисткой на колонке (SiO2, EtOAc/гексаны) позволила получить 4,7 г (выход: 75%) 3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбальдегид формулы
СТАДИЯ 4. К перемешиваемой суспензии 3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбальдегида (5 г, 20,8 ммоль) в 45 мл безводного THF добавили NaH (1,01 г, 31,2 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (3,74 г, 14,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Стандартная обработка водой и очистка на колонке (SiO2, EtOAc/гексаны) позволили получить 3 г (выход: 42%) этил (E)-3-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилат формулы
СТАДИЯ 5. К перемешиваемому раствору этил (E)-3-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата (0,6 г, 1,93 ммоль) в сухом THF (10 мл) при 0°C добавили TBAF (1,0 г, 3,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Стандартная обработка водой и очистка на колонке (SiO2, EtOAc/гексаны) позволили получить 195 мг (выход: 54%) этил (E)-3-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилат формулы в виде бесцветной жидкости.
СТАДИЯ 6. К перемешиваемому раствору этил (E)-3-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата (195 мг, 0,994 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавили периодинан Десса - Мартина (84 мг, 1,99 ммоль) при температуре 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Стандартная обработка водой и очистка на колонке (SiO2, EtOAc/гексаны) позволили получить 135 мг (выход: 77%) этил (Е)-3-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилат формулы в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,60 (с, 1Н), 6,94 (д., J=15,6 Гц, 1Н), 5,82 (д., J=15,6 Гц, 1Н), 4,20 (к, J=4,0 Гц, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 1,30 (т., J=4,0 Гц, 3Н).
Синтез соединения 1А
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (2 г, 11,4 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили 2-фтор-2-метилпропил трифторметансульфонат (2,55 г, 11,4 ммоль) и N,N-диизопропилзтиламин (3,08 мл, 17.4 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч, затем разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 40-50% EtOAc/гексан) с получением 2,19 г (выход 76%) (R)-N-(1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина. МС (ИЭР) m/z 249,14 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (250 мг, 1,06 ммоль) и этил (Е)-3-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата в 5 мл толуола добавили уксусную кислоту (64 мг, 1,01 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, сконцентрировали и полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 10-12% EtOAc/гексаны) с получением 200 мг (выход 47%) этил(Е)-3-(3-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата. МС (ИЭР)+) m/z 425,33 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору этил(E)-3-(3-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата (220 мг, 0,438 ммоль) в метанол/THF (1:1, 2 мл) добавили 7,5 М водный раствор NaOH (0,2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь сконцентрировали. Остаток подкислили насыщенным раствором гидросульфата натрия при температуре 0°C до рН 5. Осадок профильтровали, промыли водой и высушили с получением 45 мг (выход 22%) (E)-3-(3-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,2 (ш.с, 1H), 10.5 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,81 (с, J=15,6 Гц, 1Н), 5,64 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, 1H), 3,32-3,21 (м, 1Н), 2,67-2,21 (м, 4Н), 1,87-1,80 (м, 3Н), 1,79-1,77 (м, 3Н), 1,41-1,35 (м, 3Н), 1,27-1,12 (м, 3Н), 1,17-1,16 (м, 3Н); МС (ИЭР)+) m/z 397,34 [М+Н]+.
ПРИМЕР 1В
(E)-3-(3-((1S,3R)-2-(2-Фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акриловая кислота (1В)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (300 мг, 1,72 ммоль) и этил (E)-3-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата (334 мг, 1,72 ммоль) в 5 мл толуола добавили уксусную кислоту (220 мг, 3,34 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 5-7% МеОН в ДХМ) с получением 350 мг (выход 74%) этил (E)-3-(3-((3R)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата в виде смеси 1,2:1,0 транс/цис изомеров. МС (ИЭР) m/z 351,23 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору этил (E)-3-(3-((3R)-3-метил-2,3,4.9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата (0,35 г, 1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили 2-фтор-2-метилпропилтрифторметансульфонат (0,246 г, 1,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (258 мг, 17,4 ммоль) и йодид калия. Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 4 ч в микроволновой печи и затем разбавили этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракта высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 45-50% этилацетата в пэт-эфире) с получением 0,26 г (выход 61%) этил (E)-3-(3-((3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата. МС (ИЭР) m/z 425,2 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору этил (E)-3-(3-((3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)акрилата (250 мг, 0,587 ммоль) в метаноле (0,6 мл) и THF (0,6 мл) добавили 7,5 М водный раствор NaOH (94 мг 2,35 ммоль) при температуре 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток подкислили 1 н. HCl при температуре 0°C, экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением. Полученный осадок очистили при помощи сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (колонка/размеры: Chiralcel OJ-H (250×4,6 мм), 5 мкм; % СО2: 60,0; % сорастворителя: 40,0 (100% метанол); общий расход: 70,0 г/мкн; противодавление: 100,0 бар; УФ: 228 им; время наложения: 6,5 мин; загрузка/инъекц.: 11 мг; растворимость: метанол; общее кол-во инъекций: 25; сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-80) с получением 42 мг (выход 18%) (E)-3-(3-((1S,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил) акриловой кислоты в виде твердого вещества-грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=12,4-11,8 (ш. с, 1H), 10,3 (с, 1H), 7,36 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 7,10-6,90 (м, 2Н), 6,80 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 5,65 (д,7=15,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,31-3,15 (м, 1Н), 2,95-2,65 (м, 3Н), 2,37 (д, J=14,8 Гц, 1H), 1,93 (д, J=9,2 Гц, 3Н), 1,84 (д, J=9,6 Гц, 3Н), 1,45-1,22 (м, 6Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 397,34 [М+Н]+.
ПРИМЕР 2А
(Е)-3-(4-((1R,3R)-2-((3,3-Дифторциклобутил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (2А)
СТАДИЯ 1. 4-бром-2,6-дифторбензальдегид (3 г, 13,6 ммоль) и метилакрилат (1,84 мл, 20,4 ммоль) растворили в тщательно дегазированном N,N-диметилацетамиде. Добавили три-о-толилфосфин (0,413 г, 1,36 ммоль), палладий (II) ацетат (0,152 г, 0,678 ммоль) и триэтиламин (3,7 мл, 27,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охладили, профильтровали через слой целита, который промыли метанолом (20 мл). Фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением. Неочищенное соединение очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 10% EtOAc/гексаны) с получением 2,5 г (выход 81%) метил (E)-3-(3,5-дифтор-4-формилфенил)акрилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 227,08 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемой суспензии 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты (781 мг, 5,75 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавили пропилфосфоновый ангидрид (10,4 мл, 17,2 ммоль, 50% мас./мас. в EtOAc) и DIPEA (3 мл, 17,2 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 20 мин при той же температуре с последующим добавлением (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (1 г, 5,75 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали с использованием EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 20% EtOAc/гексаны) с получением 1,2 г (выход 72%) {R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамида в виде твердого вещества светло-коричневого цвет. МС (ИЭР) m/z 293 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемой суспензии R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамида (1,24 г, 4,11 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавили LAH (780 мг, 20,5 ммоль) порциями при 0°C и затем смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь погасили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические фракции высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением неочищенного вещества, которое очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 80% EtOAc/гексан) с получением 1 г (выход 88%) (R)-N-((3,3-дифторциклобутил)метил)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 279 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (R)-N-((3,3-дифторциклобутил)метил)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (800 мг, 2,88 ммоль) в толуоле (8 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-дифтор-4-формилфенил)акрилат (650 мг, 2,88 ммоль) и уксусную кислоту (345 мг, 5,76 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением 800 мг (выход 57%) неочищенного метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-((3,3-дифторциклобутил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки (цис/транс: 1:8); МС (ИЭР) m/z 487.2 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-((3,3-дифторциклобутил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (230 мг, 0,473 ммоль) в смеси THF: метанол (5 мл, 4:1) добавили 7,5 М водный раствор NaOH (56 мг 1,42 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления метанола. Полученный остаток подкислили 1 н. раствором HCl при температуре 0°C. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который очистили препаративной SFC с получением 95 мг (выход 42%) (E)-3-(4-((1R,3R)-2-((3,3-дифторциклобутил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил) акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,59 (с, 1Н), 7,60-7,39 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,90 (м, 2Н), 6,67 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,14 (с, 1H), 3,50-3,16 (м, 1Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,63-2,46 (м, 3Н), 2,46-2,25 (м, 2Н), 2,22-2,15 (м, 1H), 2,05-1,82 (м, 1Н), 1,06 (д, J=6,0, 3Н); МС (ИЭР) m/z 473.2 [М+Н]+. [α]D=-79,2° (с 0,25, CHCl3).
ПРИМЕР 3А
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (3А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемой суспензии (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (200 мг, 1,11 ммоль) в безводном TITF (4 мл) добавили пропилфосфоновый ангидрид (2 мл, 3,35 ммоль, 50% мас./мас. в EtOAc) и DIPEA (0,6 мл, 3,35 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавили 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (213 мг, 1,22 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 20% EtOAc/гексан) с получением 200 мг (выход 64%) (R)-N-(1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида в виде твердого вещества бледно коричневого цвета. МС (ИЭР) m/z; 337,36 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемой суспензии (R)-N-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (200 мг, 0,595 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавили LAH (135 мг, 3,57 ммоль) порциями при 0°C и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Добавили ледяную воду (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 80% EtOAc/гексан) с получением 150 мг (выход 78%) (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)пропан-2-амина в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 323.23 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)пропан-2-амина (150 мг, 0,465 ммоль) в толуоле (3 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-дифтор-4-формилфенил) акрилат (126 мг, 0,55 ммоль) и уксусную кислоту (55 мг, 0,931 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фракции высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 15% EtOAc/гексан) с получением 140 мг (56% выход) метил (E)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 531.35 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (140 мг, 0,26 ммоль) в THF: метанол (5 мл, 4:1) добавили 7,5 М водного раствора NaOH (0,10 мл, 0,79 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Концентрирование дало остаток, который подкислили 1 н. HCl при 0°C и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили при помощи SFC с получением 50 мг (выход 37%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,58 (ш. с 1Н), 10,55 (с 1Н), 7,53 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,02-6,92 (м, 2Н), 6,68 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 3,42-3,28 (м, 1Н), 2,95 (дд, J=14,7 Гц, 4,2 Гц, 1H), 2,83 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 2,59 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 2,37 (д, J=14,4 Гц, 1H), 1,75 (д, J=9,3 Гц, 3Н), 1,63 (д, J=9,3 Гц, 3Н), 1,07 (д, J=6 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 517.32 [М+Н]+. [α]D=-70,0° (с=0,5, МеОН, 25°C).
ПРИМЕРЫ 4А И 4В
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (4А)
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1S,3S)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (4В)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору 1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-он (0,400 г, 2,31 ммоль) в метаноле (3 мл) добавили 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин (0,518 г, 2,77 ммоль) и уксусную кислоту (14 мг, 0,231 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор охладили до 0°C и добавили цианоборгидрид натрия (0,290 г, 4,62 ммоль) с последующим дополнительным перемешиванием в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный остаток очистили посредством колоночной фотографии, используя (SiO2, 15% EtOAc/гексан), с получением 0,4 г N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина, который использовали без дополнительной очистки; МС (ИЭР) m/z 309,18 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (1,2 г, 3,90 ммоль) в толуоле (6 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,880 г, 3,90 ммоль) и уксусную кислоту (0,467 г, 7,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенную органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили хиральной SFC (Chiralcel OD-Н (5 мкм, 250×21 мм), % СО2: 85,0%, % сорастворителя (EtOH): 15,0%; общий расход: 60,0 г/мин; противодавление: 100,0 бар; УФ: 220 нм; время наложения: 5,5 мин; загрузка/инъекц.: 2,8 мг; растворимость: МеОН; общее количество инъекций: 35; сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-80) с получением 180 мг (выход 9%) метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (обозначенного как ПИК-1) и 180 мг (выход 9%) метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1S,3S)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (обозначенного как ПИК-2). Метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилат: МС (ИЭР) m/z 517,18 [М+Н]+. Метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1S,3S)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-гетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилат: МС (ИЭР) m/z 517,18 [М+Н]+. Примечание: абсолютная стереохимия присвоена случайным образом.
СТАДИЯ 3-а. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (180 мг, 0,349 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавили водный раствор NaOH (0,13 мл, 0,039 г, 0,988 ммоль, 7,5 М) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением, чтобы удалить метанол. Остаток подкислили, используя 1 н. HCl при 0°C, разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный остаток очистили, используя SFC (Chiralcel OJ-H (5 мкм, 250×21 мм); % СО2: 50,0%; % сорастворителя (EtOH): 50,0%; общий расход: 60,0 г/мин; противодавление: 90,0 бар; УФ: 220 нм; время наложения: 6,5 мин; загрузка/инъекц.: 36 мг; растворимость: МеОН; общее количество инъекций: 6; сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-80) с получением 90 мг (выход 55%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,6 (ш. с, 1Н), 7,62-7,39 (м, 4Н), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,03-6,92 (м, J=7,2 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,62 (ш. с, 1Н), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,63-2,58 (м, 1H), 2,08-1,79 (м 6Н), 1,09 (д, J=6 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 503,26 [М+Н]+. [α]D=-58,4° (с 0,25, CHCl3, 24°C).
СТАДИЯ 3-b. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1S,3S)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (170 мг, 0,329 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавили водный NaOH (0,13 мл, 0,988 ммоль, 7,5 М) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления метанола. Остаток подкислили, используя 1 н. HCl при 0°C, затем разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный остаток очистили, используя SFC (Chiralcel OJ-H (5 мкм, 250×21 мм); % СО2: 55,0; % сорастворителя (EtOH): 45,0; общий расход: 60,0 г/мин; противодавление: 90,0 бар; УФ: 220 нм; время наложения: 6,8 мин; загрузка/инъекц.: 12 мг; растворимость: МеОН; общее кол-во инъекций: 15; сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-80) с получением 115 мг (выход 70%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1S,3S)-3-метил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,6 (ш. с, 1H), 7,62-7,39 (м, 4Н), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,03-6,92 (м, 2Н), 6,68 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,62 (ш. с, 1H), 3,01-2,95 (м, 1H) 2,63-2,58 (м, 1Н), 2,12-1,72 (м, 6Н), 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР): m/z 503,26 [М+Н]+. [α]D+42,4 (с 0,25, CHCl3, 24°C).
Соединения 4А и 4В показаны выше и в таблице 1, причем абсолютная стереохимия присвоена произвольным образом.
ПРИМЕР 5А
(Е)-3-(4-((1R,3R)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (5А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,500 г, 2,87 ммоль) в THF (10 мл) добавили пропилфосфоновый ангидрид (2,25 мл, 8,60 ммоль, 50% мас./мас. в EtOAc) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,60 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 10 мин, а затем добавили раствор бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,375 г, 3,16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Добавили воду (3 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением. Неочищенный продукт растерли с эфиром с получением 700 мг (выход 90%) (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида формулы
в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 269,26 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (700 мг, 2,61 ммоль) в THF (10 мл) добавили LAH (600 мг, 15,7 ммоль) порциями при 0°C. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охладили до комнатной температуры, а затем медленно обработали ледяной водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток растерли с эфиром с получением 600 мг (выход 90%) полуочищенного (R)-N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1-(1Я-индол-3-ил)пропан-2-амина формулы
в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 255,36 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору полуочищенного (R)-N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1-(1H-индол-3-ил)гфопан-2-амина (600 мг, 2,36 ммоль) в толуоле (12 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (540 мг, 2,36 ммоль) и уксусную кислоту (285 мг, 4,7 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением 400 мг (выход 36%) неочищенного метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата в виде смеси цис/транс изомеров. МС (ИЭР) m/z 463,38 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (400 мг смеси цис/транс изомеров, 0,86 ммоль) в смеси THF/MeOH (6 мл, 5:1) добавили водный раствор NaOH (0,5 мл, 1,5 М) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Стандартная обработка водой и очистка с помощью SFC дали 140 мг (выход 37%) (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,50 (ш. с 1H), 10,50 (с, 1H), 7,55 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=7,6 Гц, 6,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,6 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,08 (с, 1H), 3,45-3,56 (м, 1Н), 2,94 (дд, J=12,8 Гц, 4 Гц, 1Н), 2,68 (д, J=14 Гц, 1Н), 2,56 (дд, J=12 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 2,37 (с, 1Н), 2,24 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 1,56 (д, J=8,8 Гц, 3Н), 1,46 (д, J=9,2 Гц, 3Н), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 449,39 [М+Н]+, [α]D+65,6° (с 0.25, МеОН, 24°C).
ПРИМЕР 6А
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (6А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,5 г, 2,86 ммоль) в этаноле (3 мл) добавили тетрагидро-4H-фуран-4 он (0,27 г 2,86 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охладили до 0°C и добавили боргидрид натрия (0,216 г, 5,72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл), а затем солевым раствором. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под пониженным давлением с получением 0,61 г (выход 82%) (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-амина в виде бесцветной клейкой жидкости. МС (ИЭР) m/z 259,18 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-амина (0,5 г, 1,93 ммоль) в 5 мл толуола добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,437 г, 1,94 ммоль) и уксусную кислоту (232 мг, 3,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под пониженным давлением с получением 220 мг (выход 24%) метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 467,31 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (220 мг, 0,398 ммоль) в метаноле (2 мл) добавили водный раствор NaOH (0,159 мл, 1,19 ммоль, 7,5 М) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением и остаток подкислили, используя 1 н. HCl при 0°C. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили, используя SFC (колонка/размеры: (R,R)-Whelk-01 (5 мкм, 250×30 мм); % СО2: 60,0; % сорастворителя (IPA): 40,0; общий расход: 70,0 г/мин; противодавление: 100,0 бар; УФ: 224 нм; время наложения: 5,8 мин; загрузка/инъекц.: 4,2 мг; растворимость: метанол; общее кол-во инъекций: 35; сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-80) с получением 80 мг (выход: 46%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,50 (ш. с 1Н), 10,56 (ш. с 1Н), 7,55-7,36 (м, 4Н), 7,19 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,00-6,90 (м. 2Н), 6,65 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 3,89-3,70 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 1Н), 3,23-3,12 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, 2Н), 2,57-2,51 (м, 1Н), 1,75-1,50 (м, 3Н), 1,34-1,15 (м, 4Н); МС (ИЭР) m/z 453,25 [М+Н]+, [α]D=-80,0° (с 0,25, МеОН, 24°C).
ПРИМЕР 7А
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (7А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,8 г, 4,60 ммоль) в 3 мл этанола добавили оксетан-3-он (0,397 г, 5,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охладили до 0°C, обработали боргидридом натрия (0,262 г, 6,90 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Неочищенный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 2-3% метанол/ДХМ) с получением 0,3 г (выход 28%) (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)оксетан-3-амина в виде бесцветной клейкой жидкости. МС (ИЭР) m/z 231,17 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)оксетан-3-амина (0,300 г, 1,30 ммоль) в толуоле (3 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,353 г, 1,56 ммоль) и уксусную кислоту (0,156 г, 2,61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 180 мг (выход 32%) метил (Е)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 439,24 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (130 мг, 0,296 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавили водный раствор NaOH (35 мг, 0,888 ммоль, 7,5 М) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления метанола. Остаток подкислили, используя 1 н. HCl при 0°C, и затем разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток растерли с н-пентаном с получением 70 мг (выход 56%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,6 (ш. с, 1Н), 10,6 (ш. с, 1Н), 7,57-7,39 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,02-6,93 (м, J=7,2 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,63 (ш. с, 1Н), 4,52 (ш. с, 1H), 4,20 (ш. с, 1Н), 3,93 (ш. с, 2Н), 2,93 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 2,56 (ш. с, 2Н), 1,00 (ш. с, 3Н); МС (ИЭР) m/z 425,29 [М+Н]+.
ПРИМЕРЫ 8А И 8В
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (8А)
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (8В)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,8 г, 4,60 ммоль) в этаноле (3 мл) добавили дигидрофуран-3(2H)-он (0,474 г, 5,52 ммоль) и уксусную кислоту (0,275 г, 4,60 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охладили до 0°C, обработали боргидридом натрия (0,262 г, 6,90 ммоль) и затем перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 2-3% МеОН/ДХМ) с получением 0,450 г (выход 40%) N-((R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)тетрагидрофуран-3-амина в виде бесцветной клейкой жидкости. МС (ИЭР-) m/z 245,21 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору N-((R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)тетрагидрофуран-3-амина (0,450 г, 1,84 ммоль) в толуоле (3 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,501 г, 2,21 ммоль) и уксусную кислоту (0,221 г, 3,68 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили хиральной SFC с получением 150 мг (выход 18%) метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата и 180 мг (22% выход) метил (Е)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата в виде твердых веществ бледно-желтого цвета. Метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилат: МС (ИЭР): m/z 453,24 [М+Н]+. Метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилат: МС (ИЭР) m/z 453,25 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3-а. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (150 мг, 0,296 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавили водный раствор NaOH (0,132 мл, 0,995 ммоль, 7,5 М) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток подкислили, используя 1 н. HCl при 0°C, экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Остаток очистили хиральной SFC с получением 40 мг (выход 27%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,6 (ш. с, 1Н), 7,65-7,34 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,04-6,88 (м, 2Н), 6,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,29 (с, 1Н), 3,79-3,40 (м, 6Н), 2,83 (дд, J=15, 4,2 Гц, 1Н), 2,57 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,46 (м, 1Н), 1,16 (д, J=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭР): m/z 439,26 [М+Н]+. [α]D=-73,2° (с 0,25, CHCl3, 24°C).
СТАДИЯ 3-b. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,180 г, 0,398 ммоль) в метаноле (2 мл) добавили водный раствор NaOH (0,159 мл, 1,19 ммоль, 7,5 М) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток подкислили, используя 1 н. HCl, при 0°C и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Остаток очистили хиральной SFC с получением 80 мг (выход 46%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,7 (ш. с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 7,58-7,32 (м, 4Н), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,02-6,91 (м, 2Н), 6,66 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 3,88-3,75 (м, 1H), 3,68-3,48 (м, 3Н), 3,31-3,22 (м, 1H), 3,08 (т, J=8,1 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=15 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 2,54-2,51 (м, 1Н), 2,14-1,96 (м, 2Н), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3Н); МС (ИЭР): m/z 439,26 [М+Н]+; [α]D=-70,4° (с 0,25, CHCl3, 24°C).
Стереохимия соединений 8А и 8В была подтверждена низкомолекулярной рентгеновской кристаллографией, как указано выше и в таблице 1.
ПРИМЕРЫ 9А И 9В
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (9А)
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (9В)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору 1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-она (2 г, 11,6 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили 3,3-дифторциклобутан-1-амин гидрохлорид (1,81 г 12,7 ммоль) и уксусную кислоту (0,069 г, 1,15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, охладили до 0°C и добавили цианоборгидрид натрия (1,40 г, 23,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл), промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл), а затем солевым раствором. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 2-3% МеОН/ДХМ) с получением 2,2 г (выход 72%) N-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3,3-дифторциклобутан-1-амина в виде бесцветной клейкой жидкости. МС (ИЭР) m/z 265,35 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3,3-дифторциклобутан-1-амина (2,2 г, 8,33 ммоль) в толуоле (25 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (2,07 г, 9,16 ммоль) и уксусную кислоту (0,1 мл, 1,66 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили хиральной SFC (колонка/размеры: Chiralpak AD-H (5 мкм, 250×21 мм); % СО2: 65,0; % сорастворителя (EtOH): 35,0; общий расход: 60,0 г/мин; противодавление: 100,0 бар; УФ: 221 нм; время наложения: 5,0 мин; загрузка/инъекц.: 2,5 мг; растворимость: МеОН; общее кол-во инъекций: 60; сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-80) с получением 500 мг (выход 13%) метил (Е)-3-(4-((1R,3R)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (обозначен как пик 1) и 500 мг (выход 13%) метил (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (обозначен как пик 2). Метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилат: МС (ИЭР) m/z 473,26 [М+Н]+. Метил (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилат: МС (ИЭР) m/z 473,26 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3-а. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,250 г, 0,520 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавили водный раствор NaOH (0,14 мл, 1,05 ммоль, 7,5 М) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток подкислили, используя 1 н. HCl при 0°C и затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хиральной SFC [колонка/размеры: Chiralcel OD-H (5 мкм, 250×30 мм); % СО2: 65,0; % сорастворителя (МеОН): 35,0; общий расход: 60,0 г/мин; противодавление: 100,0 бар; УФ: 223 нм; время наложения: 3,5 мин; загрузка/инъекц.: 4,0 мг; растворимость: МеОН + ДХМ; общее количество инъекций: 55; сведения об приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-80] с получением 130 мг (выход 53%) (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,6 (с 1Н), 7,60-7,38 (м, 4H), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,90 (м, 2Н), 6,68 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 3,59-3,42 (м, 1Н), 3,40-3,25 (м, 1Н), 2,94 (дд, J=14,9, 4,0 Гц, 2Н), 2,90-2,71 (м, 1Н), 2,71-2,56 (м, 1Н), 2,22-2,05 (м, 1Н), 2,00-1,80 (м, 1Н), 1,03 (д, J=6,6, 3Н); МС (ИЭР) m/z 459,26 [М+Н]+. [α]D=-40,0° (с 0,25, МеОН, 24°C).
СТАДИЯ 3-b. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (250 мг, 0,525 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавили водный раствор NaOH (0,14 мл, 1,05 ммоль, 7,5 М) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления растворителя. Остаток подкислили, используя 1 н. раствор HCl при 0°C, и затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хиральной SFC [колонка/размеры: Chiralcel OD-H (5 мкм, 250×30 мм); % СО2: 60,0; % сорастворителя (МеОН): 40,0; общий расход: 100,0 г/мин; противодавление: 100,0 бар; УФ: 220 нм; время наложения: 4,5 мин; загрузка/инъекц.: 13,0 мг; растворимость: МеОН; общее кол-во инъекций: 28; сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-200-005] с получением 140 мг (выход 57%) (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,6 (с 1Н), 7,60-7,38 (м, 4Н), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,90 (м, 2Н), 6,68 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1H), 3,59-3,42 (м, 1H), 3,40-3,25 (м, 1H), 2,94 (дд, J=14,9, 4,0 Гц, 2Н), 2,90-2,71 (м, 1H), 2,71-2,56 (м, 1H), 2,22-2,05 (м, 1Н), 2,00-1,80 (м, 1Н), 1,03 (д, J=6,6, 3Н); МС (ИЭР) m/z 459,26 [М+Н]+; [α]D=+32,0° (с 0,25, МеОН, 24°C).
Соединения 9А и 9В показаны выше и в таблице 1, причем абсолютная стереохимия присвоена произвольным образом.
ПРИМЕР 10А
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-2-(4-метоксибензил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (10А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (1 г, 5,73 ммоль) в 3 мл этанола добавили 4-метоксибензальдегид (0,781 г, 5,73 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь охладили до 0°C, добавили боргидрид натрия (0,326 г, 8,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 2-3% МеОН/ДХМ) с получением 1,00 г (выход 59%) (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)пропан-2-амина. МС (ИЭР) m/z 295,18 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-(4-метоксибензил)пропан-2-амина (300 мг, 1,09 ммоль) в толуоле (5 мл) добавили метил (Е)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (230 мг, 1,09 ммоль) и уксусную кислоту (0,122 г, 2,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 230 мг (выход 44%) метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(4-метоксибензил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 503,21 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(4-метоксибензил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо [3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (80 мг, 0,150 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавили водный раствор NaOH (0,212 мл, 1,59 ммоль, 7,5 М) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток подкислили, используя 1 н. HCl при 0°C, разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (выход 33%) (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(4-метоксибензил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,8-12,4 (ш. с, 1H), 10,6 (с, 1Н), 7,44-7,37 (м, 3Н), 7,21-7,14 (м, 4Н), 7,02-6,90 (м, 2Н), 6,84-6,82 (м, 2Н), 6,65-6,61 (м, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,68 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,45 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 2,86-2,84 (м, 1Н), 2,58-2,54 (м, 1H), 1,12 (м, 1Н), 1,07-1,06 (д, J=6,4 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 489,19 [М+Н]+.
ПРИМЕРЫ 11А И 11В (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (11А)
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (11В)
СТАДИЯ 1. К раствору 1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-она (0,062 г, 0,51 ммоль) в МеОН (1 мл) добавили ледяную уксусную кислоту для доведения рН до 5-6. К этому раствору добавили бицикло[1.1.1]пентан-1-амин в виде гидрохлоридной соли (0,075 г, 0,43 ммоль), а затем цианоборгидрид натрия (0,054 г, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в азотной атмосфере в течение 16 ч. Растворитель удалили под пониженным давлением. Добавили воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 3-5% МеОН/ДХМ) с получением N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (0,060 г, 58%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ИЭР) m/z: 241,26 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К раствору N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (1,3 г, 5,41 ммоль) в толуоле (15 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (1,2 г, 4,87 ммоль) и уксусную кислоту (0,7 мл, 10,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, вылили в водный раствор карбоната калия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 40% EtOAc/гексаны) с получением 1,0 г рацемической смеси. Изомеры разделили хиральной SFC [Chiral pak AD-Н, (250×21 мм), 70 мл/мин, жидкий СО2/IPA] с получением метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,381 г, выход 17%) (обозначен как пик 1, время удержания: 6,41 мин) и метил (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,481 г, выход 21%) (обозначен как пик 2, время удержания: 9,59 мин), оба в виде твердых веществ желтого цвета. Абсолютная стереохимия для пика 1 и пика 2 присваивалась произвольно.
Метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилат: МС (ИЭР) m/z: 449,6 [М+Н]+.
Метил (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b] индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилат: МС (ИЭР) m/z: 449,6 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3-а. К раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,381 г, 0,850 ммоль) в THF (4 мл) и МеОН (2 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл, 9 ммоль, 7,5 М). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавили воду (10 мл) и довели рН водного раствора до 5 путем добавления 2 н. раствора HCl. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенную органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили, используя обращенно-фазную ВЭЖХ [PURITAS PREP C18 (250×21,2 мм), 17 мл/мин (3 мМ ацетата аммония + 0,02% муравьиной кислоты) в смеси вода/ацетонитрил, время удержания 4,47 мин] с получением (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,110 г, выход 29%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,4 (с, 1H), 10,5 (с, 1Н), 7,6 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,5 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 7,4 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,2 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 6,7 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 3,6 (м, 1H), 2,9 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,3 (с, 1Н), 1,8 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 1,6 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 1,2 (м, 3Н); МС (ИЭР) m/z435,4 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3-b. К раствору метил (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тефагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,481 г, 1,07 ммоль) в THF (6 мл) и метаноле (3 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 11,2 ммоль, 7,5 М). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. рН водного раствора довели до 5 путем добавления 2 н. раствора HCl. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×70 мл). Объединенную органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазной ВЭЖХ [PURITAS PREP C18 (250×21,2 мм), 17 мл/мин, (3 мМ ацетат аммония + 0,02% муравьиной кислоты) в смеси вода/ацетонитрил, время удержания: 5,29 мин] с получением (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,153 г, выход 32%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,4 (ш. с, 1Н), 10,5 (с, 1Н), 7,6 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,5 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 7,4 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,2 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 6,7 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 2,9 (м, 1H), 2,6 (м, 1Н), 2,3 (с, 1Н), 1,8 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 1,6 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 1,2 (м, 3Н); МС (ИЭР) m/z: 435,6 [М+Н]+.
Стереохимия соединений 11А и 11В, показанная выше и в таблице 1, назначались произвольно, а затем подтверждались независимым синтезом.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ 11А (ФИГ. 2)
СТАДИЯ 1. К раствору бензальдегида (PhCHO) (14,58 мл, 143 ммоль) в EtOH (287 мл) добавили (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амин 11-1 (25,0 г, 143 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 ч. Смесь охладили до 0°C, добавили боргидрид натрия (8,14 г, 214 ммоль) одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°C. Реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали ДХМ (300 мл). Слои разделили и водный слой промыли 3 раза, используя ДХМ. Объединенную органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили на силикагеле, используя систему жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (картридж 340 г) с элюированием из 60-100% ЕА/гексан, с получением (R)-N-бензил-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина 11-2 (36 г, 95%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ 8,20-8,00 (с, 1Н), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,13 (м, 6Н), 7,09 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 3,89 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,74 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 3,22-3,01 (м, 1Н), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3Н).
СТАДИЯ 2. 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропан (25 г, 84 ммоль) растворили в безводном н-Bu2O (30 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор охладили до -78°C (охлаждающая ванна с сухим льдом/ацетоном) и по каплям добавили PhLi (100 мл, 168 ммоль, 1,7 М раствор в н-Bu2O). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут и затем нагревали до 0°C в течение 2 ч. Бело-желтой суспензии трицикло[1.1.1.01,3]пентана 11-3 в н-Bu2O дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение нескольких минут.
СТАДИЯ 3. (R)-N-бензил-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амин 11-2 (27,8 г, 105 ммоль) растворили в безводном THF (90 мл) и обработали комплексом iPrMgCl-LiCl (162 мл, 211 ммоль, 1,3 М раствор в THF) при помощи шприцевого насоса при комнатной температуре. (Внимание: интенсивное выделение газа!) Полученный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь добавили к раствору трицикло[1.1.1.01,3]пентана 11-3 в н-Bu2O, который был приготовлена на стадии 2, при комнатной температуре. Извлекли перегородку и пробирку герметично закрыли. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при температуре 60°C в течение 16 часов. Гетерогенный раствор вылили в насыщенный водный раствор NH4Cl (200 мл) при 0°C. Герметизированную пробирку тщательно промыли этилацетатом и водой. Смесь перенесли в разделительную воронку и слои разделили. Водный слой промыли этилацетатом (2×250 мл). Все органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очистили при помощи MPLC (колонка 340 г), используя гексан/этилацетат (10-90%), с получением (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-N-бензилбицикло[1.1.1]пентан-1-амина 11-4 в виде желтого масла (15,0 г, 45,4 ммоль, выход 54% относительно количества использованного 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ 7,85-7,97 (ш. с, 1Н), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (каж. т, J=7,5 Гц, 3Н), 7,32-7,14 (м, 4Н), 7,09 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,76 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,59-3,33 (м, 1Н), 3,09 (дд, J=14,1, 4,8 Гц, 1H), 2,71 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1H), 2,30 (с, 1H), 1,92-1,70 (м, 6H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
СТАДИЯ 4. Гидроксид палладия [10% на угле (влажн.), 5,0 г] добавили к раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-N-бензилбицикло[1.1.1]пентан-1-амина 11-4 (15,5 г, 46,9 ммоль) в EtOH (300 мл). Смесь перемешивали в водородной атмосфере (1 атм) при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор профильтровали через слой целита и слой промыли МеОН и CH2Cl2. Фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением с получением (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина 11-5 (11,0 г, выход 98%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ 8,16-7,95 (ш. с, 1Н), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 3,25-3,11 (м, 1Н), 2,88 (дд, J=14,2, 7,2 Гц, 1H), 2,74 (дд, J=14,2, 6,5 Гц, 1Н), 2,36 (с, 1Н), 1,95-1,51 (м, 6Н), 1,12 (д, J=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 240,9 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина 11-5 (800 мг, 3,2 ммоль) в толуоле (8 мл) добавили (Е)-метил-3-(3,5-метил-4-формилфенил) акрилат (750 мг, 3,2 ммоль), а затем АсОН (0,36 мл, 6,4 ммоль), и смесь нагревали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, развели водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 20% этилацетат в гексанах) с получением метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (1,2 г, 2,7 ммоль, выход 80%). Примечание: продукт также содержал 4% цис-изомера. Раствор метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (1,2 г, 2,7 ммоль) в толуоле (8 мл) выдерживали на предварительно нагретой масляной бане (80°C) и перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. К раствору медленно добавили гексан (8 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры в течение периода 1 ч. Полученные твердые вещества профильтровали и высушили под пониженным давлением с получением метил (Е)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата 11-6 (700 мг, общий выход 60%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,48 (ш. с, 1Н), 7,63 (д, J=18,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 6,80 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 5,33 (с, 1H), 3,73 (с, 3Н), 3,61 (ш. с, 1Н), 3,01-2,93 (м, 1Н), 2,57 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,77 (д, J=9,0 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=9,0 Гц, 3Н), 1,08 (д, J=6 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 449,10 [М+Н]+.
СТАДИЯ 6. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата 11-6 (700 мг, 1,56 ммоль) в смеси THF/Н2О (1:1, 10 мл) при 0°C добавили LiOH⋅Н2О (320 мг, 9,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления растворителя и остаток разбавили водой и промыли диэтиловым эфиром. Водный слой обработали водным раствором HCl (1 М) при 0°C для доведения рН до ~5. Образовавшийся осадок профильтровали, промыли водой и высушили под пониженным давлением с получением (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты НА (0,500 г, 1,15 ммоль, выход 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,56 (ш. с, 1Н), 10,58 (ш. с, 1Н), 7,55 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=7,5, 6,0 Гц, 1Н), 6,93 (дд, J=9,0, 6,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 2,96 (дд, J=15,3, 4,2 Гц, 1H), 2,57 (дд, J=15,0, 1,5 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,78 (д, J=9,3 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=9,6 Гц, 3Н). 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 435,13 [М+Н]+; [α]25 D-46,00 (с 0,5, МеОН); mp: 171-173°C.
ПРИМЕР 11С
(Е)-3-(4-((1S,3R)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (11С)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (7,3 г, 30,4 ммоль) в толуоле (150 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (6,87 г, 30,4 ммоль), а затем АсОН (3,5 мл, 60,8 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 20% этилацетат/гексаны) с получением твердого вещества, которое растерли с н-пентаном (100 мл). Полученные твердые вещества профильтровали. Маточную жидкость (содержащую промывной пентан) сконцентрировали и очистили обращенно-фазной ВЭЖХ [подвижная фаза: (А) 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония, (В) ацетонитрил; поток: 19 мл/мин.; колонка: X Select C18 (150×19 мм) 5 мкм; градиент-(время (мин)/% В): 0,1/75, 10/80, 12/80, 12,1/98, 14/98, 14,1/75, 17/75, растворимость: ACN+H2O+THF] с получением метил (E)-3-(4-((1S,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (100 мг, 0,22 ммоль, выход 0,73%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 449,34 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1S,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (100 мг, 0,22 ммоль) в смеси THF и воды (1:1, всего 2 мл) при 0°C добавили LiOH⋅H2O (46 мг, 1,33 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем сконцентрировали. К остатку добавили воду (10 мл), смесь охладили до 0°C и обработали 0,1 М HCl для доведения рН до ~6. Реакционную смесь экстрагировали Et2O (2×20 мл). Органический слой промыли водой (2×20 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали с получением (E)-3-(4-((1S,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо [3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акр иловой кислоты (30 мг, 0,06 ммоль, выход 31%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,57 (ш. с, 1H), 10,75 (с, 1H), 7,49 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=9,6 Гц, 3Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,95 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 3,52-3,48 (м, 1Н), 2,92 (дд, J=15,6, 5,6 Гц, 1Н), 2,53 (с, 1H), 2,32 (с, 1H), 1,80 (с, 6Н), 1,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 435,25.
ПРИМЕР 11D
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил-1-d)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (11D)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (0,100 г, 0,416 ммоль) в толуоле (1,0 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-(формил-d)фенил)акрилат (0,095 г, 0,416 ммоль) и уксусную кислоту (0,050 г, 0,832 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, развели EtOAc (10 мл) и промыли водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 20% этилацетат/гексан) с получением метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил-1-d)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,122 мг, 0,271 ммоль, выход 65%) в виде твердого вещества белого цвета. Полученный материал растворили в толуоле (1 мл), предварительно нагретом до 90°C. Медленно добавили гексан, предварительно нагретый до 70°C. Смесь охладили до комнатной температуры и затем выдерживали при 4°С в течение 12 ч. Полученное твердое вещество профильтровали с получением метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил-1-d)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,029 мг, 0,065 ммоль, выход 16%); МС (ХИАД) m/z 450,20 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил-1-d)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,029 мг, 0,065 ммоль) в смеси THF/вода (1:1, всего 0,8 мл) при 0°С добавили LiOH (0,017 г, 0,400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие органические соединения удалили под пониженным давлением при 20°С. Остаток обработали водным раствором хлороводорода (1 н.) при 0°С для доведения pH до 6. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×10 мл) и объединенный органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью диэтиловый эфир: пентан (1:10, всего 3 мл), которую удалили под пониженным давлением с получением (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил-1-d)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (0,024 мг, 0,055 ммоль, выход 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,6 (ш. с, 1Н), 10,6 (ш. с, 1Н), 7,54 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,67 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 2,96 (дд, J=14,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,62-2,54 (м, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 1,77 (д, J=9,0 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=9,2 Гц, 3Н), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 3Н); МС (ХИАД) m/z 436,2 [М+Н]+.
ПРИМЕР 12А
Этил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагадро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилат(12А)
СТАДИЯ 1. 4-бром-2,6-дифторбензальдегид (7,0 г, 31,7 ммоль) и этилакрилат (4,7 г, 47,5 ммоль) объединили в герметичной пробирке и раствор тщательно дегазировали аргоном в течение 10 мин. Добавили N,N-диметилацетамид (70 мл), три-о-толилфосфин (0,92 г, 1,36 ммоль), палладий(II) ацетат (0,34 г, 0,678 ммоль) и триэтиламин (9 мл, 27,1 ммоль) и смесь снова дегазировали в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, профильтровали через слой целита, который тщательно промыли метанолом (20 мл). Полученный фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением. Неочищенное соединение очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 1:9 этилацетат/гексан) с получением этил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилата (4,5 г, 18,7 ммоль, выход 59%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (500 мг, 2,34 ммоль) в толуоле (5,8 мл) добавили этил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (500 мг, 2,57 ммоль) и уксусную кислоту (280 мг, 4,67 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 20% этилацетат/гексаны) с получением этил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (700 мг, 1,51 ммоль, выход 65%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,50 (с, 1Н), 7,60 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,92 (м, 2Н), 6,77 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,19 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 3,63-3,61 (м, 1Н), 2,95 (дд, J=14,8 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 2,57 (дд, J=14,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,77 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=8,0 Гц, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3Н); 19F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ - 112,01; МС (ИЭР) m/z 463,36 [М+Н]+.
ПРИМЕРЫ 13А И 13В
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1S,3S)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (13А)
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (13В)
СТАДИЯ 1. Ацетат аммония (1,18 г, 15,3 ммоль) добавили в один прием к смеси 5-(бензилокси)-1H-индол-3-карбальдегида (3,5 г, 13,93 ммоль) и нитроэтана (14,9 мл, 209 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и избыток нитроэтана удалили под вакуумом. Добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои объединили, высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 0-50% EtOAc в гексане) с получением (Z)-5-(бензилокси)-3-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)-1H-индола (1,7 г, выход 40%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ХИАД) m/z 309,12 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (Z)-5-(бензилокси)-3-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)-1H-индола (1 г, 3,24 ммоль) по каплям добавили LAH (4,86 мл, 9,73 ммоль, 2 М в THF) при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили медленным добавлением холодной воды (0,4 мл), 15% водного раствора NaOH (0,80 мл) воды (1,2 мл). Полученное твердое вещество экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 0-20% метанол в дихлорметане) с получением 1-(5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,46 г, выход 51%). МС (ХИАД) m/z 281,16 [М+H]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору 1-(5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,30 г, 1,070 ммоль) в 1,4-диоксане (3,6 мл) добавили 2-фтор-2-метилпропил трифторметансульфонат (0,300 г, 1,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,373 мл, 2,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (60-80% EtOAc в гексане) с получением N-(1-(5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (0,22 г, выход 58%). МС (ХИАД) m/z 355,21 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору N-(1-(5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (0,27 г, 0,762 ммоль) в МеОН (3,81 мл) добавили гидроксид палладия (20 мас./мас. %) (0,047 г, 0,076 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода (1 атм) в течение 4 ч. Реакционную смесь профильтровали через слой целита и фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением с получением 3-(2-((2-фтор-2-метилпропил)амино)пропил)-1H-индол-5-ола (0,16 г, выход 79%). МС (ХИАД) m/z 265,16 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5. К перемешиваемому раствору 3-(2-((2-фтор-2-метилпропил)амино)пропил)-1H-индол-5-ола (0,15 г, 0,567 ммоль) в толуоле (2,8 мл) добавили этил (Е)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,150 г, 0,624 ммоль) и уксусную кислоту (0,07 г, 1,14 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 15-60% EtOAc в гексане) с получением этил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,16 г, 0,329 ммоль, выход 58%, бледно-желтое твердое вещество) в виде смеси энантиомеров. МС (ХИАД) m/z 487,21 [М+Н]+.
СТАДИЯ 6. К перемешиваемому раствору рацемического этил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,16 г, 0,329 ммоль) в смеси МеОН : THF : вода (1:1:1, всего 3 мл) при 0°С добавили гидроксид натрия (0,04 г, 0,987 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток подкислили, используя водный раствор лимонной кислоты (1 М) при 0°С. Добавили этилацетат для растворения осадка. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали с получением смеси энантиомеров: (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (0,11 г, выход 73,0%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ХИАД) m/z 459,18 [М+Н]+.
СТАДИЯ 7. 120 мг рацемической (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты очистили посредством SFC (условия препаративной SFC: колонка/размеры Chiralcel OD-H (250×30 мм), 5 мкм; % CO2: 5,0; % сорастворителя (MeOH): 35,0; общий расход: 100,0 г/мин; противодавление: 100,0 бар; УФ: 210 нм; время наложения: 5,5 мин; загрузка/инъекц.: 6,5 мг) с получением (E)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (обозначена как пик 1) (22 мг, 0,04 ммоль, выход 18%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,2 (с, 1Н), 8,53 (ш. с, 1Н), 7,45 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=10,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=2,1, 1Н), 6,64 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6,51 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 2,91-2,73 (м, 2Н), 2,44-2,26 (м, 2Н), 1,19 (д, J=21,3 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=21,6 Гц, 3Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3Н), протон карбоновой кислоты не наблюдался; МС (ИЭР) m/z 459,32 [M+H]+. (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1S,3S)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-6-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (обозначена как пик 2) (20 мг 0,04 ммоль, выход 18%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,2 (с, 1Н), 8,53 (ш. с, 1Н), 7,34 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=10,6 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=2,1, 1Н), 6,59 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6,50 (дц, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 2,91-2,73 (м, 2Н), 2,44-2,27 (м, 2Н), 1,19 (д, J=21,3 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=21,0 Гц, 3Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3Н), протон карбоновой кислоты не наблюдался; МС (ИЭР) m/z 459,29 [М+Н]+.
Соединения 13А и 13В показаны выше и в таблице 1, причем абсолютная стереохимия присвоена произвольным образом.
ПРИМЕР 14А
(Е)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-2-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (14А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемой суспензии 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (560 мг, 4,3 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавили раствор пропилфосфонового ангидрида (5,5 мл, 8,6 ммоль, 50 мас. % в EtOAc) и N,N-диизопропилэтиламин (1,8 мл, 8,6 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 20 мин при той же температуре. К реакционной смеси добавили (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амин (500 мг, 2,8 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции по данным тонкослойной хроматографии (TLC) реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 25% этилацетат/гексаны) с получением (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (500 мг, 1,75 ммоль, выход 60%) в виде жидкости бледно-коричневого цвета. МС (ИЭР) m/z 287,25 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемой суспензии (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (500 мг, 1,7 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавили раствор комплекса бороводород: THF (3,5 мл, 3,5 ммоль, 1,0 М в THF) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Завершение реакции (по данным TLC) отслеживали по исчерпанию исходного материала. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, после чего добавили метанол (10 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 80% этилацетат/гексаны) с получением (R)-N-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (450 мг, 1,65 ммоль, выход 94%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 273,53 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору (R)-N-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (350 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (3 мл) добавили метил (Е)-3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (290 мг, 1,2 ммоль), а затем уксусную кислоту (154 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч и охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения (E)-метил 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо [3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (480 мг, 0,99 ммоль, выход 77%) в виде коричневой жидкости, которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z 481,86 [M+H]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (E)-метил 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (600 мг, 1,25 ммоль) в смеси THF/метанол/вода (1:1:1, всего 6 мл) при 0°С добавили NaOH (100 мг, 2,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие соединения удалили под пониженным давлением. Полученный остаток подкислили, используя водный раствор хлороводорода (1 М) при 0°С для доведения pH до 5, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили при помощи SFC [колонка/размеры: Chiralcel OD-H (250×30 мм), 5 мкм кремнезем; % CO2: 70,0%; % сорастворителя (МеОН): 30,0%; общий расход: 100,0 г/мин; противодавление: 100,0 бар; УФ: 212 нм; время наложения: 5,80 мин; загрузка/инъекц. 5,2 мг; растворимость: метанол; общее кол-во инъекций: 130; сведения о приборе (изготовитель/модель): Thar SFC-200-005] с получением (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (220 мг, 0,47 ммоль, выход 37%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. При помощи 1Н ЯМР наблюдали следы неизвестной алифатической примеси. Дополнительная очистка обращенно-фазной ВЭЖХ [подвижная фаза: (А) 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония, (В) ацетонитрил; поток: 19 мл/мин.; колонка: XBRIDGE C18 (150×19 мм) 5 мкм градиент-(время (мин)/% В): 0,1/30, 10/60, 11/60, 11,1/99, 13/99, 13,1/10, 15/10] с получением чистой (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (50 мг, 0,17 ммоль, выход 8,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,6 (с, 1Н), 7,48 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=11.1 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,02-6,92 (м, 2Н), 6,68 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 3,37-3,32 (м, 1Н), 2,95 (д, J=15 Гц, 2Н), 2,59 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,82 (д, J=7,8 Гц, 3Н), 1,70 (д, J=7,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,3 Гц, 3Н), протон карбоновой кислоты не наблюдался; МС (ИЭР) m/z 467,38 [М+Н]+; [α]25 D -90,00 (с 0,5, МеОН).
ПРИМЕР 15А
(Е)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (15А)
СТАДИЯ 1. К суспензии (R)-2-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)пропановой кислоты (10 г, 32,1 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавили оксалилхлорид (4,3 мл, 48,2 ммоль), а затем каталитическое количество ДМФ (0,18 мл, 10 моль %). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и после этого сконцентрировали. Полученный остаток растворили в толуоле и несколько раз концентрировали (2×50 мл) с получением неочищенного соединения (9Н-флуорен-9-ил)метил (R)-(1-хлор-1-оксопропан-2-ил)карбамата (22 г, неочищенная масса) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
СТАДИЯ 2. По каплям добавили бромид этилмагния (44 мл, 134,5 ммоль, 3,0 М раствор в Et2O) при 0°С к раствору 6-(бензилокси)-1H-индола (10 г, 44,8 ммоль) в течение периода 1 ч в ДХМ (100 мл) в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Вышеуказанную реакционную смесь охладили до 0°С и обработали раствором (9H-флуорен-9-ил)метил (R)-(1-хлор-1-оксопропан-2-ил)карбамата (22 г, 67,2 ммоль, неочищенный) в ДХМ (100 мл) в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь снова охладили до 0°С и избыток непрореагировавшего реактива Гриньяра разрушили водным раствором HCl (200 мл, 2 н.). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×200 мл). Объединенный органический слой промыли водой, а затем солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали с получением (R)-(9H-флуорен-9-ил)метил 1-(6-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (22,0 г, 42,6 ммоль, неочищенный) в виде коричневой жидкости. МС (ИЭР) m/z 517,35 [M+H]+.
СТАДИЯ 3. К раствору (R)-(9H-флуорен-9-ил)метил 1-(6-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (20 г, 38,75 ммоль, неочищенный) в смеси ацетонитрил/IPA (7:1, всего 200 мл) добавили боргидрид натрия (14,3 г, 388 ммоль) несколькими частями в атмосфере аргона при 0°С. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. После завершения реакции, оцениваемого по исчерпанию исходного материала (по данным ТСХ), реакционную смесь снова охладили до 0°С. Добавили метанол (50 мл) для разрушения избытка реагента и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили воду (500 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный органический слой промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток растерли с пентаном с получением неочищенного соединения (R)-1-(6-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (9 г, 25,4 ммоль) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, используемого в следующей реакции как есть. МС (ИЭР) m/z 281,47 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (R)-1-(6-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (9 г, 32,1 ммоль, неочищенный) в 1,4-диоксане (80 мл) добавили 2-фтор-2-метилпропил трифторметансульфонат (7,9 г, 35,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,8 мл, 48,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч, охладили до комнатной температуры и разбавили водой (50 мл). Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 50% этилацетат в петролейных эфирах) с получением (R)-N-(1-(6-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (4 г, 11,3 ммоль, выход 26% за 3 стадии). МС (ИЭР) m/z 355,37 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(6-(бензилокси)-1H-индол-3-ил)пропап-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (4 г, 11,3 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавили Pd/C с влажностью 10% (800 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере газообразного водорода (1 атм). Смесь профильтровали через целитовую подложку. Фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением с получением (R)-3-(2-(2-фтор-2-метилпропиламино)пропил)-1H-индол-6-ола (1,8 г, 6,81 ммоль, выход 64%). МС (ИЭР) m/z 265,17 [M+H]+.
СТАДИЯ 6. К перемешиваемому раствору (R)-3-(2-(2-фтор-2-метилпропиламино)пропил)-1H-индол-6-ола (1,8 г, 6,81 ммоль) в толуоле (30 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил) акрилат (1,69 г, 7,49 ммоль) и АсОН (0,2 мл, 3,5 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 20% этилацетат/гексан) с получением ((E)-метил 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (1,2 г, 19,4 ммоль, выход 37%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 473,38 [М+Н]+.
СТАДИЯ 7. К перемешиваемому раствору (E)-метил 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил) акрилата (800 мг, 16,9 ммоль) в смеси THF/вода (1:1, 15 мл) при 0°С добавили LiOH (232 мг, 10,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие органические соединения удалили под пониженным давлением. Остаток подкислили, используя водный раствор хлороводорода (1 н.) при 0°С. Реакционную смесь разбавили ErOAc и промыли водой. Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенное соединение очистили посредством обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ [подвижная фаза: (А) 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония, (В) ацетонитрил; поток: 19 мл/мин. Колонка: Inertsil C18 (250×20 мм), 5 мкм] с получением аммонийной соли (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил) акриловой кислоты (40 мг, 0,08 ммоль, выход 5%) в виде твердого вещества оранжевого цвета после лиофилизации. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,2 (с, 1Н), 7,42 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=10,5 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,47 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 2,91-2,79 (м, 2Н), 2,47-2,26 (м, 2Н), 1,19 (д, J=20,4 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=21,0 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,3 Гц, 3Н), протоны карбоновой кислоты и фенола не наблюдались; МС (ИЭР) m/z 458,97 [М+Н]+.
ПРИМЕР 16А
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-2-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (16А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,15 г, 0,861 ммоль) в диоксане (2,87 мл) добавили (3-фтороксетан-3-ил)метил трифторметансульфонат (0,226 г, 0,947 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,300 мл, 1,722 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 60-80% этилацетат/гексан) с получением (R)-N-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,18 г, выход 80%). МС (ХИАД) m/z 263,15 [М+H]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-N-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,10 г, 0,381 ммоль) в толуоле (1,91 мл) добавили (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,097 г, 0,404 ммоль) и уксусную кислоту (0,046 г, 0,762 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc, органический слой отделили и затем промыли водой. Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 15-60% этилацетат/гексан) с получением этил (Е)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,11 г, выход 60%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ХИАД) m/z 485,2 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,08 г, 0,165 ммоль) в смеси метанол : THF : вода (1:1:1, всего 3 мл) при 0°С добавили гидроксид натрия (0,020 г, 0,495 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток подкислили, используя водный раствор лимонной кислоты (1 М) при 0°С для доведения pH до 5. Образовавшийся осадок профильтровали, промыли водой и высушили. Полученное твердое вещество растворили в DMSO (1 мл) и очистили посредством обращенно-фазной ВЭЖХ, используя 10-50% ацетонитрил (содержит 0,1% муравьиной кислоты) в воде (содержит 0,1% муравьиной кислоты), с получением (Е)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-2-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (0,035 г, выход 46%) после лиофилизации. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,6 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 7,54 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,03-6,92 (м, 2Н), 6,67 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,61-4,44 (м, 3Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 2,87-2,73 (м, 2Н), 2,63-2,56 (м, 2Н), 1,24-1,14 (м, 2Н), 1,12 (д, J=8 Гц, 3Н); МС (ХИАД) m/z 457,17 [M+H]+.
ПРИМЕР 17А
((E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-илметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (17А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,15 г, 0,861 ммоль) в диоксане (2,87 мл) добавили оксетан-3-илметил трифторметансульфонат (0,218 г, 0,990 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,330 мл, 1,89 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографци (SiO2, 0-10% МеОН в ДХМ) с получением (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-(оксетан-3-илметил)пропан-2-амина (0,11 г, 0,450 ммоль, выход 52%). МС (ХИАД) m/z 245,16 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-(оксетан-3-илметил)пропан-2-амина (0,064 г, 0,262 ммоль) в толуоле (1,3 мл) добавили (E)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,067 г, 0,278 ммоль) и уксусную кислоту (0,031 г, 0,524 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенную органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 15-60% EtOAc в гексане) с получением этил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-илметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,061 г, 0,131 ммоль, выход 50%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ХИАД) m/z 467,21 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору (Е)-этип 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-илметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,06 г, 0,129 ммоль) в смеси метанол : THF : вода (1:1:1, всего 3 мл) при 0°С добавили гидроксид натрия (0,015 г, 0,386 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем сконцентрировали.
Полученный остаток подкислили, используя водный раствор лимонной кислоты (1 М) при 0°С для осторожного доведения pH до 5. Образовавшийся осадок растворили в EtOAc. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученное твердое вещество растворили в DMSO (1 мл) и очистили посредством обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием 10-60% ацетонитрила (содержит 0,1% муравьиной кислоты) в воде (содержит 0,1% муравьиной кислоты). Полученные фракции лиофилизировали под пониженным давлением с получением (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-(оксетан-3-илметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (0,009 г, выход 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,6 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 7,55 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,02-6,92 (м, 2Н), 6,67 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,62-4,51 (м, 2Н), 4,16 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,93 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,21-3,11 (м, 1Н), 3,02-2,90 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 1Н), 2,64-2,53 (м, 2Н), 1,07 (д, J=4 Гц, 3Н); МС (ХИАД) m/z 439,18 [М+Н]+.
ПРИМЕР 18А
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (18А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (0,22 г, 1,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили HATU (0,386 г, 1,64 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,506 мл, 2,90 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавили 3-метилоксетан-3-карбоновую кислоту (0,161 г, 1,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водным насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-10% МеОН в ДХМ) с получением (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-метилоксетан-3-карбоксамида (0,30 г, 1,10 ммоль, выход 87%). МС (ХИАД) m/z 273,15 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-метилоксетан-3-карбоксамида (0,22 г, 0,808 ммоль) в THF (3 мл) по каплям добавили LAH (2,83 мл, 5,65 ммоль, 2 М в THF) при 0°С, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Завершение реакции (по данным ТСХ) оценивали по исчерпанию исходного материала. Реакционную смесь медленно погасили ледяной водой (0,25 мл), водным 15% раствором NaOH (0,50 мл) и водой (0,75 мл). Полученный остаток экстрагировали EtOAc (2×20 мл) и отделенную органическую фазу высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии [SiO2, 0-50% ДХМ/(ДХМ : 7 М аммиак в метаноле (9:1 об./об.))] с получением (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пропан-2-амина (0,12 г, выход 57). МС (ХИАД) m/z 259,17 [M+H]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пропан-2-амина (0,10 г, 0,387 ммоль) в толуоле (1,91 мл) добавили (E)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,099 г, 0,410 ммоль) и уксусную кислоту (0,046 г, 0,774 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и охладили до комнатной температуры. Смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 15-60% этилацетат в гексане) с получением этил (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,11 г, выход 59%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ХИАД) m/z 481,22 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,061 г, 0,127 ммоль) в смеси метанол : THF : вода (1:1:1, всего 3 мл) при 0°С добавили гидроксид натрия (0,020 г, 0,495 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь сконцентрировали под пониженным давлением и остаток подкислили, используя водный раствор лимонной кислоты (1 М) при 0°С для доведения pH до 5. Образовавшийся осадок профильтровали, промыли водой и высушили. Полученное твердое вещество растворили в DMSO (1 мл) и очистили посредством обращенно-фазной ВЭЖХ, используя 10-60% ацетонитрил (содержит 0,1% муравьиной кислоты) в воде (содержит 0,1% муравьиной кислоты), с получением (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-3-метил-2-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (0,03 г, выход 52%) после лиофилизации. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,6 (с, 1Н), 7,54 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,03-6,92 (м, 2Н), 6,66 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 4,40 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,16 (т, J=8 Гц, 1Н), 4,05-4,00 (м, 1Н), 3,08-2,83 (м, 4Н), 2,63-2,55 (м, 1Н), 2,36-2,30 (м, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,03 (д, J=4 Гц, 3Н), протон карбоновой кислоты не наблюдался; МС (ХИАД) т/г 453,19 [М+Н]+.
ПРИМЕР 19А
(E)-3-(4-((3S)-3-(Дифторметил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (19А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору (S)-2-амино-3-(1H-индол-3-ил)пропан-1-ола (0,91 г, 4,78 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавили имидазол (0,977 г, 14,4 ммоль) и раствор трет-бутилхлордифенилсилана (1,578 г, 5,74 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т. Добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали ДХМ. Органические слои отделили, промыли солевым раствором, высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-15% метанол в ДХМ) с получением (S)-1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (1,69 г, 3,94 ммоль, выход 82%). МС (ХИАД) m/z 429,23 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору (S)-1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (1,3 г, 3,03 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили дигидрофуран-3(2H)-он (0,313 г, 3,64 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С. Добавили боргидрид натрия (0,172 г, 4,55 ммоль) и после перемешивания в течение 2 ч смесь сконцентрировали. Добавили этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-10% МеОН в ДХМ) с получением N-((S)-1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)тетрагидрофуран-3-амина (1,20 г, 2,41 ммоль, выход 79%). МС (ХИАД) m/z 499,3 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору N-((S)-1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)тетрагидрофуран-3-амина (0,75 г, 1,50 ммоль) в толуоле (3 мл) добавили (E)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,43 г, 1,80 ммоль) и уксусную кислоту (0,18 г, 3,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 4 ч и после охлаждения до комнатной температуры разбавили EtOAc и промыли водой. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-30% этилацетат/гексаны) с получением (E)-этил 3-(4-((1R,3S)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,50 г, 0,694 ммоль, выход 46%) в виде смеси изомеров. МС (ХИАД) m/z 721,32 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (Е)-этил 3-(4-((1R,3S)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,80 г, 1,110 ммоль) в THF (3,70 мл) по каплям добавили раствор фторида тетрабутиламмония (1,33 мл, 1,33 ммоль, 1 М в THF). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. THF удалили под пониженным давлением и добавили ДХМ. Органический слой промыли водой, отделили и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 20-60% этилацетат/гексаны) с получением (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-((1R,3S)-3-(гидроксиметил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,30 г, 0,622 ммоль, выход 56%) в виде смеси изомеров. МС (ХИАД) m/z 483,20 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5. К находящемуся в азотной атмосфере раствору (E)-этил 3-(3,5-метил-4-((1R,3S)-3-(гидроксиметил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата(0,10 г, 0,207 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,80 мл) добавили IBX (0,073 г, 0,259 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь разбавили EtOAc и затем промыли 5% водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органические экстракты высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-(3S)-(3-формил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,06 г, 0,125 ммоль, выход 60%) в виде смеси изомеров. МС (ХИАД) m/z 483,20 [М+Н]+.
СТАДИЯ 6. К перемешиваемому раствору (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-(3S)-((3-формил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (0,055 г, 0,114 ммоль) в ДХМ (0,382 мл) по каплям добавили деоксофтор (0,085 мл, 0,229 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали ДХМ (5×10 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и профильтровали. Растворитель выпарили и неочищенный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 20-50% этилацетат/гексан) с получением (E)-этил 3-(4-((3S)-3-(дифторметил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,010 г, выход 17%). МС (ХИАД) m/z 503,19 [М+Н]+.
СТАДИЯ 7. К перемешиваемому раствору (Е)-этил 3-(4-((3S)-3-(дифторметил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,010 г, 0,020 ммоль) в смеси метанол : THF : вода (1:1:1, всего 3 мл) при 0°С добавили гидроксид натрия (3,98 мг, 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем сконцентрировали. Остаток обработали водным раствором лимонной кислоты (1 М) при 0°С для доведения pH до 5. Осадок экстрагировали EtOAc и органический раствор сконцентрировали. Полученное твердое вещество растворили в DMSO (1 мл) и очистили посредством обращенно-фазной ВЭЖХ, используя 10-50% ацетонитрил (содержит 0,1% муравьиной кислоты) в воде (содержит 0,1% муравьиной кислоты), с получением (E)-3-((3S)-4-(3-(дифторметил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,004 г, 8,43 мкмоль, выход 42%) после лиофилизации. МС (ХИАД) m/z 475,16 [М+Н]+.
ПРИМЕР 20
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-(2'-(тетрагидрофуран-3-ил)-1',2',4',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,4-b]индол]-1'-ил)фенил)акриловая кислота (20)
СТАДИЯ 1. К раствору 2-(1H-индол-3-ил)ацетонитрила (2 г, 12,81 ммоль) и триизопропоксида метилтитана (18,57 мл, 18,57 ммоль, 1 М в THF) в THF (85 мл) по каплям добавили раствор бромида этилмагния (6,40 мл, 19,1 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире) в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 2 ч по каплям добавили комплекс трифторида бора и диэтилового спирта (3,16 мл, 25,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавили водный раствор HCl (120 мл, 1 М), затем EtOAc (100 мл) и водный раствор NaOH (120 мл, 3 М). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный материал очистили посредством флэш-хроматографии [SiO2, 0-50% ДХМ/(ДХМ : 7 М аммиак в МеОН (9:1 об./об.))] с получением 1-((1H-индол-3-ил)метил)циклопропан-1-амина (0,90 г, выход 37%). МС (ХИАД) m/z 187,12 [M+H]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору 1-((1H-индол-3-ил)метил)циклопропанамина (0,30 г, 1,61 ммоль) в DCE (5,37 мл) добавили дигидрофуран-3(2H)-он (0,180 г, 2,094 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,683 г, 3,22 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь сконцентрировали. Добавили этилацетат (30 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-50% ДХМ/(ДХМ : 7 М аммиак в МеОН (9:1 об./об.))) с получением N-(1-((1H-индол-3-ил)метил)циклопропил)тетрагидрофуран-3-амина (0,27 г, 1,05 ммоль, выход 65%) в виде твердого вещества желтовато-белого цвета. МС (ХИАД) m/z 257,16 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору N-(1-((1H-индол-3-ил)метил)циклопропил)тетрагидрофуран-3-амина (0,078 г, 0,304 ммоль) в толуоле (1 мл) добавили (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,08 г, 0,335 ммоль) и уксусную кислоту (0,04 г, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч, охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc и промыли водой. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 60-100% EtOAc в гексане) с получением (E)-этил 3-(3,5-метил-4-(2'-(тетрагидрофуран-3-ил)-1',2',4',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,4-b]индол]-1'-ил)фенил)акрилата (0,06 г, выход 41%) в виде смеси изомеров. МС (ХИАД) m/z 479,21 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (E)-этил 3-(3,5-метил-4-(2'-(тетрагидрофуран-3-ил)-1',2',4',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,4-b]индол]-1'-ил)фенил)акрилата (0,07 г, 0,146 ммоль) в смеси метанол : THF : вода (1:1:1, всего 3 мл) при 0°С добавили гидроксид натрия (0,075 г, 1,873 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем сконцентрировали. Остаток подкислили, используя водный раствор лимонной кислоты (1 М) при 0°С для доведения pH до 5. Полученную смесь экстрагировали EtOAc и промыли водой. Органический слой сконцентрировали и высушили под пониженным давлением с получением (E)-3-(3,5-метил-4-(2'-(тетрагидрофуран-3-ил)-1',2',4',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,4-b]индол]-1'-ил)фенил)акриловой кислоты (0,025 г, выход 38%) в виде смеси изомеров. МС (ХИАД) m/z 451,18 [М+Н]+.
ПРИМЕР 21А
(E)-3-(3,5-Дифтор-4-((1R,3R)-6-фтор-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота (21А)
СТАДИЯ 1. К суспензии (R)-2-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)пропановой кислоты (10 г, 32,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавили оксалилхлорид (4,3 мл, 48,2 ммоль), а затем каталитическое количество DMF (0,18 мл, 10 моль %). Смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч и сконцентрировали. Полученный остаток обработали толуолом и сконцентрировали (2×50 мл) с получением неочищенного соединения (9H-флуорен-9-ил)метил 1-хлор-1-оксопропан-2-илкарбамата (22 г, масса неочищенного) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
СТАДИЯ 2. Бромид этилмагния (30,5 мл, 91,7 ммоль, 3,0 М раствор в Et2O) по каплям добавили к раствору 5-фтор-1H-индол (4,13 г, 44,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С в течение периода 0,5 ч в атмосфере аргона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь охладили до 0°С и обработали раствором (9H-флуорен-9-ил)метил 1-хлор-1-оксопропан-2-илкарбамата (15 г, 45,59 ммоль) в ДХМ (100 мл) в атмосфере аргона. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 12 ч полученную смесь охладили до 0°С и погасили 2 н. HCl (100 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×200 мл). Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт растерли с 10% Et2O в н-пентане с получением (9H-флуорен-9-ил)метил (R)-(1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (3,99 г, 9,32 ммоль, выход 31%) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ИЭР) m/z 429,04 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору (9H-флуорен-9-ил)метил (R)-(1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (950 мг, 2,21 ммоль) в смеси ацетонитрил/IPA (4:1, всего 10 мл) добавили боргидрид натрия (839 мг, 22,2 ммоль) несколькими частями в атмосфере аргона при 0°С. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. После исчерпания исходного материала по данным ТСХ реакционную смесь снова охладили до 0°С. Добавили метанол (5 мл) для разрушения избытка реагента и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили воду (100 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток растерли с пентаном с получением (R)-1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (700 мг, 3,64 ммоль, неочищенный) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ИЭР) m/z 193,00 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (R)-1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (700 мг, 3,64 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавили 2-фтор-2-метилпропил трифторметансульфонат (898 мг, 4,0 ммоль) и N-N-диизопропилэтиламин (0,95 мл, 5,46 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 90°С в течение 5 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 50% этилацетат в гексанах) с получением (R)-2-фтор-N-(1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропан-1-амина (340 мг, 1,27 ммоль, выход 35%). МС (ИЭР) m/z 266,90 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5. К перемешиваемому раствору (R)-2-фтор-N-(1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропан-1-амина (340 мг, 1,27 ммоль) в толуоле (5 мл) добавили метил (E)-3-(3,5-метил-4-формилфенил) акрилат (292 мг, 1,29 ммоль) и АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 90°С в течение 16 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили этилацетатом и промыли водой. Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 20% этилацетат в гексанах) с получением (Е)-метип 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-6-фтор-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (340 мг, 0,71 ммоль, выход 56%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР) m/z 475,57 [M+H]+.
СТАДИЯ 6. К перемешиваемому раствору (E)-метил 3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-6-фтор-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акрилата (240 мг, 0,50 ммоль) в смеси THF/вода (1:1, всего 15 мл) добавили LiOH⋅H2O (85 мг, 2,02 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч растворители удалили под пониженным давлением. Остаток подкислили, используя насыщенный раствор лимонной кислоты при 0°С и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток растерли с 10% Et2O/H-пентан с получением (E)-3-(3,5-метил-4-((1R,3R)-6-фтор-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (151 мг, 0,32 ммоль, выход 65%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, [α]25 D -40,00 (с 0,5, МеОН); температура плавления: 128-130°С. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,6 (ш. с, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 7,54 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,83 (ддд, J=9,6, 7,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,51-3,47 (м, 1Н), 2,92-2,81 (м, 2Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,33 (дд, J=23,1, 15,0 Гц, 1Н), 1,20 (д, J=21,9 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=21,6 Гц, 3Н), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 461,53 [М+Н]+.
ПРИМЕР 22
(E)-3-(4-(2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (22)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору 1-(1H-индол-3-ил)-2-метилпропан-2-амина (0,31 г, 1,65 ммоль) в ДХМ (6,33 мл) добавили HATU (0,504 г, 2,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,574 мл, 3,29 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и добавили бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (0,203 г, 1,81 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь разбавили EtOAc (15 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 30-60% EtOAc в гексане) с получением N-(1-(1H-индол-3-ил)-2-метилпропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (0,36 г, выход 77%). МС (ХИАД) m/z 283,17 [М+H]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору N-(1-(1H-индол-3-ил)-2-метилпропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (0,36 г, 1,28 ммоль) в THF (5,10 мл) по каплям добавили LAH (5,19 мл, 10,38 ммоль, 2 М LAH в THF) при 0°С. После перемешивания с обратным холодильником в течение 18 ч реакционную смесь погасили последовательно холодной (0-5°С) водой (0,40 мл), медленно, а затем водным раствором 15% NaOH (0,80 мл) и водой (1,2 мл). Полученный осадок экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Отделенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-50% ДХМ / (ДХМ : метаноловый раствор аммиака (7 М) (9:1 об./об.))) с получением N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1-(1Н-индол-3-ил)-2-метилпропан-2-амина (0,14 г, 0,522 ммоль, выход 41%). МС (ХИАД) m/z 269,19 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1-(1H-индол-3-ил)-2-метилпропан-2-амина (0,07 г, 0,261 ммоль) в толуоле (0,65 мл) добавили (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,069 г, 0,287 ммоль) и уксусную кислоту (0,031 г, 0,522 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 90°С в течение 5 ч реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Отделенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-15% этилацетат в гексане) с получением (Е)-этил 3-(4-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,025 г, 0,051 ммоль, выход 19%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ХИАД) m/z 491,24 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (E)-этил 3-(4-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,02 г, 0,041 ммоль) в смеси метанола (1 мл), THF (1 мл) и воды (1 мл) добавили гидроксид натрия (4,89 мг, 0,122 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь сконцентрировали под пониженным давлением и полученный остаток подкислили, используя раствор лимонной кислоты (1 М) при 0°С для доведения pH до 5. Осадок экстрагировали EtOAc и органическую фазу сконцентрировали. Полученный остаток растворили в DMSO (1 мл), очистили посредством обращенно-фазной ВЭЖХ, используя 10-60% ацетонитрила (содержит 0,1% муравьиной кислоты) в воде (содержит 0,1% муравьиной кислоты), с получением (E)-3-(4-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,008 г, выход 41%) в виде смеси энантиомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (ш. д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,53-7,45 (м, 1Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 7,03 (д, J=8 Гц, 2Н), 6,43 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,14 (ш. с, 1Н), 3,02 (ш. д, J=16,4 Гц, 1Н), 2,91 (ш. д, J=13,9 Гц, 1Н), 2,63 (ш. д, J=14,9 Гц, 1Н), 2,28 (ш. д, J=16,4 Гц, 1Н), 2,19 (с, 1Н), 1,33-1,22 (м, 6Н), 1,18 (ш. д, J=8 Гц, 3Н), 1,03 (с, 3Н) (отсутствуют протоны карбоновой кислоты и NH); МС (ХИАД) m/z 463,21 [М+Н]+.
ПРИМЕР 23А и 23В
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-Этил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (23А)
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-Этил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (23В)
СТАДИЯ 1. К суспензии (R)-2-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)бутановой кислоты (4 г, 12,3 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавили оксалил дихлорид (1,58 мл, 18,4 ммоль), а затем каталитическое количество DMF (0,095 мл, 1,23 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь сконцентрировали. Остаток дважды обработали толуолом и сконцентрировали (2×25 мл) с получением неочищенного (9H-флуорен-9-ил)метил (R)-(1-хлор-1-оксобутан-2-ил)карбамата (4,06 г, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
СТАДИЯ 2. В аргоновой атмосфере бромид этилмагния (8,54 мл, 25,6 ммоль, 3,0 М раствор в Et2O) по каплям добавили к раствору 1H-индола (1 г, 8,54 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С в течение периода 1 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 ч смесь охладили до 0°С и обработали раствором (R)-(9H-флуорен-9-ил)метил(1-хлор-1-оксобутан-2-ил)карбамата (4,40 г, 12,80 ммоль) в ДХМ (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакцию погасили водным HCl (200 мл, 2 н.) при 0°С. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали с получением (9H-флуорен-9-ил)метил (R)-(1-(1H-индол-3-ил)-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,17 г, 5,11 ммоль, выход 60%) в виде коричневой жидкости, используемой непосредственно в следующей реакции. МС (ХИАД) m/z 425,18 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К раствору (R)-(9H-флуорен-9-ил)метил (1-(1H-индол-3-ил)-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,2 г, 5,18 ммоль) в смеси ацетонитрил/IPA (7:1, всего 32 мл) добавили боргидрид натрия (1,961 г, 51,8 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С. После нагревания с обратным холодильником в течение 16 ч смесь охладили до 0°С, погасили метанолом (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученную смесь далее сконцентрировали под пониженным давлением, разбавили EtOAc и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-15% метанол в ДХМ) с получением (R)-1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-амина (0,47 г, 2,496 ммоль, выход 48%). МС (ХИАД) m/z 189,13 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (R)-1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-амина (0,47 г, 2,50 ммоль) в этаноле (6 мл) добавили дигидрофуран-3(2Д)-он (0,258 г, 3,00 ммоль) и уксусную кислоту (0,150 г, 2,50 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем охладили до 0°С. Добавили боргидрид натрия (0,142 г, 3,74 ммоль). После перемешивания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение 16 ч реакционную смесь сконцентрировали, разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-10% метанол в ДХМ) с получением N-((R)-1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)тетрагидрофуран-3-амина (0,20 г, выход 31,0%) в виде желтоватого масла. МС (ХИАД) m/z 259,17 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5. К перемешиваемому раствору N-((R)-1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)тетрагидрофуран-3-амина (0,20 г, 0,774 ммоль) в толуоле (2 мл) добавили (E)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,223 г, 0,929 ммоль) и уксусную кислоту (0,093 г, 1,548 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 90°С в течение 5 ч реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 60-100% EtOAc в гексане) с получением (Е)-этил 3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,22 г, 0,458 ммоль, выход 59%) в виде смеси транс-изомерок. МС (ХИАД) m/z 481,22 [М+Н]+.
СТАДИЯ 6. К перемешиваемому раствору (Е)-этил 3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,30 г, 0,624 ммоль) в смеси метанола (1,5 мл), THF (1,5 мл) и воды (1,5 мл) добавили гидроксид натрия (0,075 г, 1,87 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления органических растворителей. Остаток подкислили, используя водный раствор лимонной кислоты (1 М) при 0°С для доведения pH до 5. Добавили этилацетат для растворения образовавшегося осадка. Органический слой промыли водой, отделили и сконцентрировали. Осадок высушили под пониженным давлением с получением (E)-3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,22 г, выход 78%) в виде смеси транс-изомеров. МС (ХИАД) m/z 453,19 [М+Н]+.
СТАДИЯ 7. Смесь изомеров (Е)-3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты очистили посредством обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ [условия: (А) 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде; (В) ацетонитрил; поток: 19 мл/мин.; колонка: Xterra (19×150 мм) 5 мкм; градиент-(время (мин)/% В): 0,1/35; 11/35, 11.1/98, 13/98, 13,1/10, 15/10] с получением (E)-3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфеыил)акриловой кислоты (обозначена как пик 1) (20 мг, 0,04 ммоль, выход 25%) и (E)-3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (обозначена как пик 2) (14 мг, 0,03 ммоль, выход 17%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета после лиофилизации.
(Е)-3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-6]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,2 (с, 1Н), 7,48 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=7,6 1Н), 7,01 (дд, J=7,6, 6,6 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,81-3,79 (м, 1Н), 3,62-3,58 (м, 1Н), 3,50-3,46 (м, 1Н), 3,31-3,10 (м, 4Н), 2,74 (дд, J=18,4, 15,2 Гц, 1Н), 2,10-2,06 (м, 2Н), 1,69-1,65 (м, 1Н), 1,52-1,49 (м, 1Н), 0,83 (т, J=7,2 Гц, 3Н), протон карбоновой кислоты не наблюдался; МС (ИЭР) m/z 452,99 [М+Н]+.
(E)-3-(4-((1R,3R)-3-этил-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,2 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 4Н), 7,21 (д, J=8,0, 1Н), 7,01 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=7,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,75-3,66 (м, 4Н), 3,56-3,10 (м, 1Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,76 (дд, J=17,8, 15,0 Гц, 1Н), 2,69-2,58 (м, 1Н), 1,65-1,51 (м, 4Н), 0,80 (т, J=7,2 Гц, 3Н), протон карбоновой кислоты не наблюдался; МС (ИЭР) m/z 452,96 [М+Н]+.
Соединения 23А и 23В показаны выше и в таблице 1, причем абсолютная стереохимия в тетрафурановом кольце присвоена произвольным образом.
ПРИМЕР 24
(Е)-3-(4-(2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (24)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору 1-((1H-индол-3-ил)метил)циклопропанамина (0,19 г, 1,02 ммоль) в ДХМ (3,92 мл) добавили HATU (0,312 г, 1,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,355 мл, 2,04 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавили бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (0,126 г, 1,12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 30-60% EtOAc в гексане) с получением N-(1-((1H-индол-3-ил)метил)циклопропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (0,20 г, 0,713 ммоль, выход 70%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ХИАД) m/z 281,16 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору N-(1-((1H-индол-3-ил)метил)циклопропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (0,20 г, 0,713 ммоль) в THF (2,85 мл) по каплям добавили LAH (1,783 мл, 3,57 ммоль, 2 М LAH в THF) при 0°С. После нагревания с обратным холодильником в течение 18 ч реакционную смесь погасили последовательно холодной (0-5°С) водой (0,15 мл), 15% водным NaOH (0,30 мл) и водой (0,50 мл). Полученный остаток экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-50% ДХМ / (ДХМ : 7 М аммиак в МеОН (9:1 об./об.))) с получением 1-((1H-индол-3-ил)метил)-N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)циклопропанамина (0,13 г, выход 68%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ХИАД) m/z 267,18 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору 1-((1H-индол-3-ил)метил)-N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)циклопропанамина (0,11 г, 0,413 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавили (Е)-этил 3-(3,5-метил-4-формилфенил)акрилат (0,11 г, 0,11 ммоль) и уксусную кислоту (0,050 г, 0,826 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 80°С в течение 3 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc и промыли водой. В процессе реакции жидкостная хромато-масс-спектрометрия (LCMS) показала образование побочного продукта, соответствовавшего перестроению кольца циклопропила. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 0-20% EtOAc в гексане) с получением этил (E)-3-(4-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,10 г, выход 49%) в виде смеси изомеров. МС (ХИАД) m/z 491,24 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. К перемешиваемому раствору (E)-этил 3-(4-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (0,10 г, 0,204 ммоль) в смеси метанола (1 мл), THF (1 мл) и воды (1 мл) добавили гидроксид натрия (0,024 г, 0,612 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч органические растворители удалили под пониженным давлением и полученную смесь подкислили водным раствором лимонной кислоты (1 М) при 0°С для доведения pH до 5. Образовавшийся осадок экстрагировали EtOAc и органический слой сконцентрировали. Полученное твердое вещество растворили в DMSO (1,5 мл) и очистили посредством обращенно-фазной ВЭЖХ, используя 10-50% ацетонитрила (содержит 0,1% муравьиной кислоты) в воде (содержит 0,1% муравьиной кислоты), с получением (E)-3-(4-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,03 г, выход 31%) в виде смеси изомеров. МС (ХИАД) m/z 463,21 [M+H]+.
ПРИМЕР 25А и 25В
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (25А)
(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (25В)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору 2-(1H-индол-3-ил)уксусной кислоты (100 г, 571,4 ммоль) в дихлорметане (1 л) частями добавили 1,1-карбонилдиимидазол (92 г, 571 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавили N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (54 г, 571 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную смесь разбавили холодной водой и экстрагировали дихлорметаном (2×250 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили растиранием с пентаном с получением 2-(1H-индол-3-ил)-N-метокси-N-метилацетамида (110 г, 504,5 ммоль, выход 80%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z; 218,84 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору 2-(1H-индол-3-ил)-N-метокси-N-метилацетамид (5,0 г, 22,9 ммоль) в THF (350 мл) по каплям добавили бромид этилмагния (22,5 мл, 67,6 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение еще 2 ч в атмосфере аргона реакционную смесь погасили водным насыщенным раствором NH4Cl (200 мл) при 0°С. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный остаток очистили посредством колоночной фотографии (SiO2, 30% этилацетат в гексанах) с получением 1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-она (2,78 г, 14,8 ммоль, выход 60%) в виде полутвердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 188,15 [М+Н]+.
СТАДИЯ 3. К перемешиваемому раствору бицикло[1.1.1]пентан-1-амин HCl (0,9 г, 7,69 ммоль) в МеОН (180 мл) добавили АсОН для доведения pH до 5-6. К смеси добавили 1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-он (1,2 г, 6,41 ммоль) и цианоборгидрид натрия (720 мг, 11,5 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления органических растворителей. Полученный остаток вылили в воду и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промыли водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Промытый органический слой далее высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 30% этилацетат в гексанах) с получением N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (0,90 г, 3,54 ммоль, выход 56%) в виде желтой жидкости. МС (ИЭР) m/z 255,0 [М+Н]+.
СТАДИЯ 4. N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин (0,90 г) очистили хиральной SFC [колонка: Lux Cellulose-2 (250×30 мм), 5 мкм % CO2 : 85,0: % сорастворителя: 15,0% (0,5% DEA in МеОН): общий расход: 90,0 г/мин: противодавление: 100,0 бар: УФ: 219 нм: время наложения: 4,0 мин: загрузка/инъекц.: 18,0 мг: растворимость: метанол; число инъекций: 50: сведения о приборе: изготовитель/модель: Thar SFC-200-005] с получением (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (обозначен как пик 1) (160 мг, 0,63 ммоль, выход 32,0%) и (S)-N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (обозначен как пик 2) (160 мг, 0,63 ммоль, выход 33,0%) соответственно.
(R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин: МС (ИЭР) m/z 255,0 [М+Н]+.
(S)-N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин: МС (ИЭР) m/z 255,0 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5-а. К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (160 мг, 0,63 ммоль) в толуоле (8,0 мл) добавили (Е)-метил-3-(3,5-метил-4-формилфенил) акрилат (142,0 мг, 0,63 ммоль) и АсОН (0,75 мл, 1,26 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 90°С в течение 6 ч смеси дали остыть до комнатной температуры, погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 20% этилацетат в гексане) с получением (Е)-метил 3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (120 мг, 0,26 ммоль, выход 41%). МС (ИЭР) m/z 463,7 [М+Н]+.
СТАДИЯ 5-b. К перемешиваемому раствору (S)-N-(1-(1H-индол-3-ил)бутан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (160 мг, 0,63 ммоль) в толуоле (8,0 мл) добавили (E)-метил-3-(3,5-метил-4-формилфенил) акрилат (142,0 мг, 0,63 ммоль) и АсОН (0,75 мл, 1,26 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 90°С в течение 6 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO2, 20% этилацетат в гексанах) с получением метил (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (80 мг, 0,172 ммоль, выход 27%). МС (ИЭР) m/z 463,7 [М+Н]+.
СТАДИЯ 6-а. К перемешиваемому раствору (Е)-метил 3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (120 мг, 0,26 ммоль) в смеси THF/вода (5,0 мл, 1:1) добавили LiOH (63 мг, 1,56 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционную смесь отмыли диэтиловым эфиром и отделенный водный слой подкислили до pH 3-4 водным раствором HCl (1,0 М) при 0°С. Полученный осадок профильтровали, промыли водой и высушили с получением (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,030 г, 0,0668 ммоль, выход 26%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,5 (ш. с, 1Н), 7,57-7,40 (м, 4Н), 7,19 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,02-6,94 (м, 2Н), 6,67 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 3,22 (с, 1Н), 2,78 (с, 2Н), 2,26 (с, 1Н), 1,78-1,66 (м, 6Н), 1,40 (с, 1Н), 1,23 (с, 1Н), 0,87-0,85 (м, 3Н); mp: 178-180°С; МС (ИЭР) m/z 449,11 [М+Н]+.
СТАДИЯ 6-b. К перемешиваемому раствору (E)-метил-3-(4-((1S,3S)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (80 мг, 0,173 ммоль) в смеси THF/вода (5,0 мл, 1:1) добавили LiOH (42 мг, 1,03 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч смесь отмыли диэтиловым эфиром и отделенный водный слой подкислили до pH 3-4 водным раствором HCl (1,0 М) при 0°С. Образовавшийся осадок профильтровали, промыли водой и высушили с получением (E)-3-(4-((1S,3S)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-этил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (0,011 г, 0,024 ммоль, выход 14%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,6 (ш. с, 1Н), 10,6 (ш. с, 1Н), 7,56-7,40 (м, 4Н), 7,18 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,00-6,92 (м, 2Н), 6,66 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,25 (с, 1Н), 1,77-1,63 (м, 6Н), 1,43 (с, 1Н), 1,23 (с, 1Н), 0,85 (м, 3Н); mp: 180-182°С; МС (ИЭР) m/z 449,11 [М+Н]+.
Соединения 25А и 25В показаны выше и в таблице 1, причем абсолютная стереохимия присвоена произвольным образом.
ПРИМЕР 26А
(Е)-3-(4-((1R,3R)-2-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,9-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акриловая кислота (26А)
СТАДИЯ 1. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (200 мг, 0,44 ммоль) в диметилкарбонате (2 мл) добавили DABCO (5 мг, 0,04 ммоль), а затем DMF (0,2 мл, каталитическое кол-во) при комнатной температуре. После перемешивания при 95°С в течение 40 ч реакционную смесь погасили холодной водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой промыли водой и солевым раствором. Промытый органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенное соединение очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2 25% этилацетат/гексаны) с получением метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,9-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (80 мг, 0,17 ммоль, выход 39%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 463,11 [М+Н]+.
СТАДИЯ 2. К перемешиваемому раствору метил (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,9-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акрилата (80 мг, 0,17 ммоль) в THF/H2O (1:1, всего 4 мл) добавили LiOH⋅H2O (130 мг, 0,51 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления органического растворителя. Остаток подкислили, используя 1 н. водный HCl, при 0°С и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали. Неочищенное соединение очистили посредством флэш-хроматографии (SiO2, 2% МеОН/ДХМ) с получением (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,9-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)акр иловой кислоты (30 мг, 0,06 ммоль, выход 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,5 (ш. с, 1Н), 7,52 (д, J=16,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,99 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 2,91 (дд, J=14,4, 3,2 Гц, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,26 (с, 1Н), 1,73 (д, J=9,6 Гц, 3Н), 1,71 (д, J=8,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н); МС (ИЭР) m/z 449,50 [М+1]+.
ПРИМЕР А
АНАЛИЗ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (MCF-7)
Клетки MCF7 были выращены и поддерживались в среде, содержащей следующие компоненты: DMEM/F12 без фенолового красного (Hyclone SH30272.01), NEAA (Gibco 11140-050), пируват Na (Gibco 11360-070) и повторно десорбированная десорбированная на угле ЭТС (Gemini 100-119). Клетки доводили до концентрации 3000 клеток на мл указанной выше среды и инкубировали (37°С, 5% CO2). На следующий день к клеткам добавили десятиточечное последовательное разведение препаратов с итоговой концентрацией исследуемых соединений 10-0,000005 мкМ (в качестве контроля использовали 17β-эстрадиол). Дополнительные клетки были посеяны в 30 лунок для сравнения в 1 день (до лечения). Спустя 5 дней воздействия соединения к клеткам добавили реагент Cell Titer-Glo и в каждой лунке измерили люминесценцию в относительных единицах (RLU). Cell Titer-Glo добавили к 32 мкл среды, не содержащей клеток, чтобы получить фоновое значение. Планшеты оставили инкубироваться при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации люминесцентного сигнала и люминесцентный сигнал регистрировали при помощи EnSpire. Относительное увеличение количества клеток в каждом образце определяют следующим образом: (RLU образца-RLU фона/RLU клеток обработанных одним эстрогеном-RLU фона) × 100=% ингибирования.
ПРИМЕР В
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЕГРАДАЦИИ РЕЦЕПТОРОВ ER С ПОМОЩЬЮ ВЕСТЕРН-БЛОТТИНГА
Клетки MCF-7 сеяли в концентрации 0,3 миллиона клеток/мл (3 мл/лунка) в 6-луночные планшеты в среду для эксперимента и инкубировали при 37°С, 5% CO2 в течение 48 часов. На следующий день приготовили 10х раствор соединений в DMSO и этот раствор добавили к клеткам для получения итоговой концентрации 10 мкМ. Использовали DMSO-контроль для определения относительной эффективности тестируемых соединений. Фулвестрант использовали в качестве положительного контроля на деградацию рецептора ER-альфа, а 4-ОН тамоксифен использовали в качестве контроля на стабилизацию рецептора. После инкубации клеток с соединениями в течение 18-24 часов получили клеточные лнзаты (2Х раствор буфера для лизирования клеток: 100 мМ Tris, pH 8, 300 мМ NaCl, 2% NP40, 1% дезоксихолата натрия, 0,04% SDS, 2 мМ ЭДТА), тщательно перемешали и инкубировали на льду. Концентрацию белка оценивали с помощью набора ВСА. Белки разделяли на гелях для белков 4-20% NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris с использованием буфера для разгона 1 × MES. Далее выполняли перенос с геля на нитроцеллюлозную мембрану. Блоты тестировали антителами к белку ESR1 (Santa Cruz, sc-8005). В качестве внутреннего контроля использовали белок GAPDH.
ПРИМЕР С
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЕС50 ДЛЯ ERα
Клетки MCF-7 сеяли в концентрации 0,3 миллиона клеток/мл (3 мл/лунка) в 6-луночные планшеты в среду для эксперимента и инкубировали при 37°С, 5% CO2 в течение 48 часов. На следующий день приготовили 10х раствор соединений в DMSO и этот раствор добавили к клеткам для получения итоговой концентрации 10 мкМ. Для определения EC50 клетки MCF-7 инкубировали с 3х и 5х последовательными разведениями 10 мМ соединений, и итоговая концентрация соединений составляла от 10 мкМ до обозначенных концентраций, в зависимости от эффективности соединений. Использовали DMSO-контроль для определения относительной эффективности тестируемых соединений. Фулвестрант использовали в качестве положительного контроля на деградацию рецептора ER-альфа, а 4-ОН тамоксифен использовали в качестве контроля на стабилизацию рецептора. После инкубации клеток с соединениями в течение 18-24 часов получали клеточные лизаты (2Х раствор буфера для лизирования клеток: 100 мМ Tris, рН 8, 300 мМ NaCl, 2% NP40, 1% дезоксихолата натрия, 0,04% SDS, 2 мМ ЭДТА), тщательно перемешали и инкубировали на льду. Концентрацию белка оценивали с помощью набора ВСА. Белки разделяли на гелях для белков 4-20% NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris с использованием буфера для разгона 1×MES. Далее выполняли перенос с геля на нитроцеллюлозную мембрану. Блоты тестировали антителами к белку ESR1 (Santa Cruz, sc-8005). В качестве внутреннего контроля использовали белок GAPDH. Изображения блотов получали на приборе Azure Super 600 Imager и плотность полос вестерн-блотов количественно оценивали с помощью программного обеспечения Azurespot. EC50 вычисляли с использованием программы GraphpadPrism.
Для MCF7 IC50: A = однократная IC50≤25 нМ; В = однократная IC50≥25 нМ и ≤250 нМ; С = однократная IC50≥250 нМ. Для ERα % деградации: А=ERα % деградации ≥80%; В=ERα % деградации <80%; НО: не определено.
ПРИМЕР D
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
Самок крыс линии SD весом 200-300 г случайным образом распределяли по двум группам; одной группе вводили испытуемое соединение в дозе 3,0 мг/кг путем внутривенной инъекции, а другой группе вводили испытуемое соединение в дозе 10,0 мг/кг пероральным способом. Состав для в/в введения: DMSO/PEG400/150 мМ глицина (рН 9) (5/10/85) и состав для перорального введения: PEG400/PVP/Tween 80/0,5% CMC в воде (9/0,5/0,5/90). После введения образцы крови у группы, получавшей внутривенную инъекцию, брали в следующие моменты времени: до введения, через 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч; образцы крови у группы, получавшей пероральное введение, брали в следующие моменты времени: до введения, через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч. Стандартную кривую строили на основе концентраций образцов в подходящем диапазоне, концентрации тестируемых соединений в образцах плазмы определяли с использованием жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектроскопией (LC-MS/MS). Фармакокинетические параметры рассчитывали по кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием бескомпартментного метода при помощи WinNonLin (Phoenix™, версия 6,1) или другого сходного программного обеспечения.
Claims (71)
1. Соединение формулы (I), имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 представляет собой фенил, необязательно замещенный двумя -F;
R1 представляет собой C4-5 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя -F, -CF3;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1–6 алкила и C1–6 галогеналкила; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому присоединены R2 и R3, образуют C3 циклоалкил или C4-6 гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из O;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1–6 алкила;
каждый из R6, R7, R8 и R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород;
R11 представляет собой водород или C1–6 алкил; и
R12 представляет собой водород или C1–3 алкил.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R11 представляет собой водород.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А1 представляет собой 3,5-дифторфенил.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А1 представляет собой незамещенный фенил.
5. Соединение по любому из пп. 1–4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклобутила, незамещенного дифторциклобутила, незамещенного циклопентила и незамещенного бициклопентила.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой незамещенный бициклопентил.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой незамещенный бицикло[1.1.1]пентил.
8. Соединение по любому из пп. 1–7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, фторметила и дифторметила.
9. Соединение по любому из пп. 1–8 или его фармацевтически приемлемая соль, где любой один или более из каждого из R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляет собой водород.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
12. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
13. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
14. Соединение по п. 1 формулы 11A
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция для лечения рака, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1–14 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
16. Способ ингибирования роста клетки, состоящий в
идентификации клетки, имеющей эстрогеновый рецептор альфа, который опосредует характеристики роста клетки; и
приведении клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1–14 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 15.
17. Применение соединения по любому из пп. 1–14, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства для лечения рака, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа.
18. Способ по п. 16 или применение по п. 17, в котором рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы и гинекологического рака.
19. Способ по п. 16 или применение по п. 17, в котором рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака яичника и рака шейки матки.
20. Способ по п. 16 или применение по п. 17, в котором рак представляет собой рак молочной железы.
21. Способ или применение по любому из пп. 16-20, в котором указанное лечение рака включает внутривенное введение.
22. Способ или применение по любому из пп. 16-20, в котором указанное лечение рака включает пероральное введение.
23. Способ или применение по любому из пп. 16-20, в котором указанное лечение рака включает внутримышечное введение.
24. Способ или применение по любому из пп. 16-20, в котором указанное лечение рака включает подкожное введение.
25. Способ или применение по любому из пп. 16-20, в котором указанное лечение рака включает местное применение.
26. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
27. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
28. Соединение формулы 11-4
29. Соединение формулы 11-5
30. Способ получения соединения формулы 11А
включающий:
обеспечение взаимодействия соединения формулы 11-1 с бензальдегидом с образованием соединения формулы 11-2
обеспечение взаимодействия соединения формулы 11-2 с трицикло[1.1.1.01,3]пентаном формулы 11-3 с образованием соединения формулы 11-4
проведение гидрогенизации соединения формулы 11-4 с образованием соединения формулы 11-5
обеспечение взаимодействия соединения формулы 11-5 с (E)-метил-3-(3,5-дифтор-4-формилфенил)акрилатом с образованием соединения формулы 11-6
гидролиз соединения формулы 11-6 с образованием соединения формулы 11A.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662317254P | 2016-04-01 | 2016-04-01 | |
US62/317,254 | 2016-04-01 | ||
PCT/US2017/024809 WO2017172957A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-03-29 | Estrogen receptor modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018132037A RU2018132037A (ru) | 2020-05-12 |
RU2018132037A3 RU2018132037A3 (ru) | 2020-05-15 |
RU2738646C2 true RU2738646C2 (ru) | 2020-12-15 |
Family
ID=59966438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018132037A RU2738646C2 (ru) | 2016-04-01 | 2017-03-29 | Модуляторы эстрогеновых рецепторов |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20190142811A1 (ru) |
EP (1) | EP3442971B1 (ru) |
JP (2) | JP6926189B2 (ru) |
KR (2) | KR20220071293A (ru) |
CN (4) | CN109311870B (ru) |
AR (1) | AR108011A1 (ru) |
AU (3) | AU2017242027B2 (ru) |
BR (1) | BR112018070161A2 (ru) |
CA (1) | CA3017388C (ru) |
IL (3) | IL295050A (ru) |
MX (2) | MX2018011419A (ru) |
RU (1) | RU2738646C2 (ru) |
SG (1) | SG11201807708SA (ru) |
TW (2) | TWI746535B (ru) |
WO (1) | WO2017172957A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2734501C2 (ru) | 2016-02-05 | 2020-10-19 | Инвентисбио Инк. | Селективные ингибиторы эстрогеновых рецепторов и их применение |
WO2017172957A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators |
CN107814798B (zh) * | 2016-09-14 | 2020-11-03 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 3-取代丙烯酸类化合物及其制备方法和用途 |
WO2018130124A1 (zh) * | 2017-01-11 | 2018-07-19 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用 |
CN111164063A (zh) | 2017-09-11 | 2020-05-15 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 用于制备双环化合物的连续流动方法 |
WO2019097426A1 (en) * | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising lsz102 and ribociclib |
WO2020238733A1 (zh) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | 浙江海正药业股份有限公司 | 丙烯酸类衍生物的晶型及其制备方法和用途 |
MX2022001149A (es) | 2019-08-06 | 2022-04-06 | Recurium Ip Holdings Llc | Moduladores del receptor de estrógeno para el tratamiento de mutantes. |
BR112022008520A2 (pt) * | 2019-11-04 | 2022-07-26 | Recurium Ip Holdings Llc | Sais e formas de um modulador de receptor de estrogênio |
US20230042653A1 (en) * | 2019-12-20 | 2023-02-09 | Recurium Ip Holdings, Llc | Combinations |
KR20220119418A (ko) * | 2019-12-20 | 2022-08-29 | 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 | 조합물 |
BR112022012266A2 (pt) * | 2019-12-20 | 2022-08-30 | Recurium Ip Holdings Llc | Combinações |
WO2021127042A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Recurium Ip Holdings, Llc | Combinations |
CA3165479A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Recurium Ip Holdings, Llc | Combinations |
CA3179331A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Recurium Ip Holdings, Llc | Preparation of an selective estrogen receptor degrader |
WO2021253380A1 (en) * | 2020-06-19 | 2021-12-23 | InventisBio Co., Ltd. | Oral formulations and uses thereof |
WO2022061242A1 (en) * | 2020-09-20 | 2022-03-24 | Tactogen Inc | Advantageous tryptamine compositions for mental disorders or enhancement |
WO2022133446A1 (en) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Recurium Ip Holdings, Llc | Combinations |
JP2024502270A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-18 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | エストロゲン受容体調節薬 |
WO2023283329A1 (en) * | 2021-07-08 | 2023-01-12 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating estrogen receptor-associated diseases |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008127715A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
WO2010083136A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
RU2472782C2 (ru) * | 2006-05-31 | 2013-01-20 | Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа | Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) |
WO2014191726A1 (en) * | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20150315198A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-05 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0749313A4 (en) | 1994-03-11 | 2001-10-24 | Lilly Co Eli | METHOD OF TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH THE 5HT 2B RECEPTOR |
GB9604996D0 (en) | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Black James Foundation | Benzodiazonine derivatives |
EP1113007A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
ATE348828T1 (de) | 2001-10-19 | 2007-01-15 | Transtech Pharma Inc | Beta-carbolin-derivate als ptp-inhibitoren |
US20080103164A1 (en) | 2004-08-02 | 2008-05-01 | Kristjan Gudmundsson | Useful compounds for hpv infection |
WO2007002051A1 (en) | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | Carboline derivatives and their use as inhibitors of flaviviridae infections |
CA2656067C (en) | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Radius Health, Inc. | Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators |
WO2008127714A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
DE102007028515A1 (de) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Merck Patent Gmbh | 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
US20120135089A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-05-31 | Stockwell Brent R | E3 ligase inhibitors |
US20120202801A1 (en) * | 2009-05-27 | 2012-08-09 | Liangxian Cao | Methods for treating breast cancer |
PT2434891T (pt) * | 2009-05-27 | 2020-10-23 | Ptc Therapeutics Inc | Métodos para tratamento de cancro e afeções não neoplásicas |
PL2460801T3 (pl) * | 2009-07-28 | 2014-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Związek bicykliczny i jego zastosowanie do celów medycznych |
WO2011088025A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
TWI577665B (zh) * | 2010-02-11 | 2017-04-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子xia抑制劑之巨環類 |
US20130172320A1 (en) | 2010-02-18 | 2013-07-04 | Sarvajit Chakravarty | Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use |
CA2800673A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
JP5835236B2 (ja) * | 2011-01-27 | 2015-12-24 | 小野薬品工業株式会社 | 二環式化合物およびその医薬用途 |
CN102432608B (zh) | 2011-11-01 | 2013-04-17 | 浙江大学 | 手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法 |
WO2013090836A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof |
RS56616B1 (sr) * | 2011-12-31 | 2018-02-28 | Beigene Ltd | Kondenzovani tetra ili penta-ciklični dihidrodiazepinokarbazoloni kao parp inhibitori |
BR112014019426A8 (pt) * | 2012-02-07 | 2017-07-11 | Eolas Therapeutics Inc | Prolinas/ piperidinas substituídas como antagonistas do receptor de orexina |
EA201491530A1 (ru) | 2012-03-20 | 2015-07-30 | Серагон Фармасьютикалс, Инк. | Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение |
PT2872482T (pt) | 2012-07-13 | 2020-09-22 | Oncternal Therapeutics Inc | Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm) |
CA2899030C (en) | 2013-02-19 | 2021-03-09 | Novartis Ag | Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders |
CA2899969A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic estrogen receptor modulators and uses thereof |
CA2932106A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer |
CN104693211A (zh) | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
TW201613891A (en) * | 2014-02-12 | 2016-04-16 | Eolas Therapeutics Inc | Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists |
JP2017515906A (ja) | 2014-05-16 | 2017-06-15 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | 抗菌性キナゾロン−4(3h)−オン誘導体 |
AU2015279047B2 (en) | 2014-06-27 | 2020-01-02 | Nogra Pharma Limited | Aryl receptor modulators and methods of making and using the same |
MX2017004655A (es) | 2014-10-09 | 2018-03-27 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos de hidroxil purinas y aplicaciones de estos. |
US10654809B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-05-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
WO2016172358A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
CN107406457B (zh) * | 2015-06-16 | 2019-02-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2017080338A1 (zh) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
RU2734501C2 (ru) * | 2016-02-05 | 2020-10-19 | Инвентисбио Инк. | Селективные ингибиторы эстрогеновых рецепторов и их применение |
WO2017172957A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators |
BR112018075347A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-03-19 | University Of Tennessee Research Foundation | ligantes de degradadores de receptor androgênico seletivos (sard) e métodos de uso dos mesmos |
WO2018001232A1 (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 |
WO2018065501A1 (en) * | 2016-10-05 | 2018-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods for preparing antibody drug conjugates |
WO2018130124A1 (zh) | 2017-01-11 | 2018-07-19 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用 |
-
2017
- 2017-03-29 WO PCT/US2017/024809 patent/WO2017172957A1/en active Application Filing
- 2017-03-29 CA CA3017388A patent/CA3017388C/en active Active
- 2017-03-29 CN CN201780033815.1A patent/CN109311870B/zh active Active
- 2017-03-29 RU RU2018132037A patent/RU2738646C2/ru active
- 2017-03-29 BR BR112018070161-0A patent/BR112018070161A2/pt active Search and Examination
- 2017-03-29 KR KR1020227016946A patent/KR20220071293A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-03-29 US US16/086,434 patent/US20190142811A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-29 CN CN202011582784.5A patent/CN112745316A/zh active Pending
- 2017-03-29 IL IL295050A patent/IL295050A/en unknown
- 2017-03-29 CN CN202011582762.9A patent/CN112679495B/zh active Active
- 2017-03-29 AU AU2017242027A patent/AU2017242027B2/en active Active
- 2017-03-29 CN CN202111035485.4A patent/CN113717170A/zh active Pending
- 2017-03-29 SG SG11201807708SA patent/SG11201807708SA/en unknown
- 2017-03-29 MX MX2018011419A patent/MX2018011419A/es unknown
- 2017-03-29 IL IL285318A patent/IL285318B/en unknown
- 2017-03-29 JP JP2019503398A patent/JP6926189B2/ja active Active
- 2017-03-29 EP EP17776574.0A patent/EP3442971B1/en active Active
- 2017-03-29 KR KR1020187030841A patent/KR102401841B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-30 AR ARP170100788A patent/AR108011A1/es unknown
- 2017-03-30 TW TW106110662A patent/TWI746535B/zh active
- 2017-03-30 TW TW110145253A patent/TW202235418A/zh unknown
-
2018
- 2018-09-06 IL IL261654A patent/IL261654B/en unknown
- 2018-09-24 MX MX2022005780A patent/MX2022005780A/es unknown
-
2020
- 2020-05-05 US US16/866,900 patent/US11065233B2/en active Active
- 2020-05-05 US US16/867,017 patent/US11065234B2/en active Active
- 2020-05-05 US US16/866,995 patent/US10959989B2/en active Active
- 2020-12-22 AU AU2020294196A patent/AU2020294196B2/en active Active
-
2021
- 2021-07-06 US US17/305,369 patent/US20210330651A1/en active Pending
- 2021-08-04 JP JP2021127863A patent/JP2021176911A/ja active Pending
-
2022
- 2022-06-09 AU AU2022204025A patent/AU2022204025A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2472782C2 (ru) * | 2006-05-31 | 2013-01-20 | Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа | Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) |
WO2008127715A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
WO2010083136A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds |
WO2014191726A1 (en) * | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20150315198A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-05 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
De Savi, C., Bradbury, R. H., Rabow, A. A., Norman, R. A., de Almeida, C., Andrews, D. M. Wilson, Z. (2015). Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry, 58(20), 8128-8140. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00984. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2738646C2 (ru) | Модуляторы эстрогеновых рецепторов | |
US10398689B2 (en) | Benzopiperidine derivative, preparation method thereof and medical use thereof | |
JP2024502270A (ja) | エストロゲン受容体調節薬 | |
JP2020529403A (ja) | アクリル酸類似体 | |
CN116964049A (zh) | 雌激素受体调节剂 |