CN116964049A - 雌激素受体调节剂 - Google Patents

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CN116964049A
CN116964049A CN202180093593.9A CN202180093593A CN116964049A CN 116964049 A CN116964049 A CN 116964049A CN 202180093593 A CN202180093593 A CN 202180093593A CN 116964049 A CN116964049 A CN 116964049A
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CN202180093593.9A
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张国宝
黄琴华
凯文·杜安·邦克
萨伊·盖亚南·海格
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Ricoram Ip Holding Co ltd
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Ricoram Ip Holding Co ltd
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Abstract

式(I)的化合物是雌激素受体α调节剂，其中式(I)中的变量描述于本公开中。此类化合物，以及它们的药学上可接受的盐和组合物，用于治疗雌激素受体α依赖性和/或雌激素受体α介导的疾病或病症，包括以过度细胞增殖为特征的病症，诸如癌症。(式(I))

Description

雌激素受体调节剂
以引用方式并入优先权申请
本申请要求2020年12月23日提交的美国临时申请序列号63/130,123、2021年3月22日提交的美国临时申请序列号63/164,095和2021年12月7日提交的美国临时申请序列号63/265,052的优先权。前述申请中的每个的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。
背景技术
技术领域
本申请涉及作为雌激素受体α调节剂的化合物以及使用它们来治疗以过度细胞增殖为特征的病症(诸如癌症)的方法。
描述
许多癌细胞表达雌激素受体(ER)并且具有受雌激素调节的生长特性。已开发了许多靶向ER的乳腺癌药物疗法。在许多情况下，这些药物是对ER具有激动和/或拮抗作用的选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体降解剂(SERD)。例如，氟维司群是一种用于治疗转移性乳腺癌的药物。它对ER-α具有拮抗作用，并且被认为是SERD。氟维司群具有以下化学结构：
许多其他SERM和SERD也是已知的。参见，例如，WO 2017/172957。然而，仍然长期需要耐受良好的口服给药的SERD或SERM，它们可用于研究和治疗具有受雌激素调节的生长特征的增殖性疾病，诸如乳腺癌，尤其是发生脑转移的乳腺癌。
发明内容
各种实施方案提供了一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，该式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐具有以下结构：
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是N或CR2；
Y是键、烯基(诸如C1-6烯基或C1-3烯基)、-O(CR3R4)m-或-NH(CR5R6)n-；
R1选自H、F、OH、CN、烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)、卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)、烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基)、酰胺或羟基烷基(诸如C1-6羟基烷基或C1-3羟基烷基)；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、卤素(诸如F、Cl或Br)、烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基)或烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)；
R7是H或卤素(诸如F、Cl或Br)；
m和n各自为0、1或2；并且
A是任选地被1个或多个取代基取代的杂环基(诸如氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，该取代基选自卤素、CN、OH、烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)、烯基(诸如C1-6烯基或C1-3烯基)、炔基(诸如C1-6炔基或C1-3炔基)、环烷基(诸如C3-6环烷基)、卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)、卤代烷基氨基(诸如C1-6卤代烷基氨基或C1-3卤代烷基氨基)、卤代烷氧基(诸如C1-6卤代烷氧基或C1-3卤代烷氧基)、羟烷基(诸如C1-6羟烷基或C1-3羟烷基)或氰基烷基(诸如C1-6氰基烷基或C1-3氰基烷基)。
各种实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
各种实施方案提供了一种治疗方法，该治疗方法包括
鉴定需要对雌激素受体α依赖性和/或雌激素受体α介导的疾病或病症进行治疗的受试者；以及
向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。
附图说明
图1示出了用于制备式(I)的化合物的一般反应方案。
图2显示了AZD-9833和GDC-9545的化学结构。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果为取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
如本文所用，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可为支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可为取代的或未取代的。例如，“卤代烷基”是其中一个或多个氢原子已经被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。同样，“羟烷基”基团是其中一个或多个氢原子已经被一个或多个羟基基团取代的烷基基团。同样，“氰基烷基”基团是其中一个或多个氢原子已经被一个或多个氰基基团取代的烷基基团。
本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且该两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的单环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基；桥连的环烷基基团的示例为双环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降冰片基；并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子，或者在一个或多个环中含有3至8个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中含有一个或多个三键的单环或多环烃环体系。如果存在不止一个三键，则该三键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系。环炔基基团可在环中含有6至10个原子，或者在环中含有6至8个原子。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在一起。环炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1、2或3个杂原子)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥连或螺的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连杂环基”或“桥连杂脂环基”是指其中杂环基或杂脂环基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且该两个环不通过桥连接。杂环基或杂脂环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。另外，杂脂环中的任何氮可为季铵化的。杂环基或杂脂环基团可为未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲基二氧基苯基)。螺杂环基基团的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可为取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可为取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可为取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
如本文所用，“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可被替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢和/或通过用环烷基基团(例如，)取代相同碳上的两个氢来取代。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硝基”基团是指“-NO2”基团。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
“单取代氨基”基团是指其中R可为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NHR”基团。单取代氨基可以是取代的或未取代的。单取代氨基基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NRARB”基团。二取代氨基可以是取代的或未取代的。二取代氨基基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
在未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，自由基指具有单个未成对电子的物质，使得含有自由基的物质可共价键合到另一种物质。因此，在该上下文中，自由基不一定是游离的自由基。相反，自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
如本文所用，当化学基团或单元包括星号(*)时，该星号表示该基团或单元与另一结构的连接点。
如本文所用，“连接基团”是被指示为具有多个开放化合价以用于连接到两个或更多个其他基团的化学基团。例如，通式-(CH2)n-的低级亚烷基基团(其中n在1至10的范围内)是连接基团的示例，这些连接基团在本文其他地方被描述为经由它们的末端碳原子连接分子片段。连接基团的其他示例包括-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nN(C1-C6烷基)-和-(CH2)nS-，其中每个n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。本领域技术人员将认识到，对于一些连接基团诸如-(CH2)nO-，n可为零，在这种情况下，连接基团仅为-O-。本领域技术人员还将认识到，本文提及不对称连接基团将被理解为提及该基团的所有取向(除非另有说明)。例如，本文提及-(CH2)nO-将被理解为提及-(CH2)nO-和-O-(CH2)n-两者。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如，2,3-二羟丙基二氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠、钾或锂盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。对于式(I)的化合物，本领域技术人员理解，当盐由基于氮的基团(例如，NH2)的质子化形成时，基于氮的基团可与正电荷缔合(例如，NH2可变成NH3 +)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如，Cl-)平衡。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲，溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包含”应解释为“包含但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或可不用于特定实施方案中的替代或附加的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包含所述的步骤，但可包含附加的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包含所述的特征或组分，但也可包含附加的特征或组分。同样，除非上下文中另外指明，否则用连接词“和”连接的一组项目不应被理解为要求这些项目中的每一个均存在于分组中，而是应被理解为“和/或”。类似地，除非上下文中另外指明，否则用连接词“或”连接的一组项目不应被理解为要求这组项目之间的互斥性，而是应被理解为“和/或”。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，式(I)的化合物可用于改善、治疗和/或诊断雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症。在一个实施方案中，疾病是癌症。在一个实施方案中，癌症是转移性癌症。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，乳腺癌是已经转移至至少一个器官的转移性乳腺癌，该器官选自脑、肝、骨和肺。在一个实施方案中，转移性乳腺癌是已经转移至脑的乳腺癌。在一个实施方案中，式(I)的化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，式(I)的化合物是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。本文其他地方描述了关于各种用途和治疗方法的附加细节。
在各种实施方案中，式(I)中的变量X1、X2、X3和X4各自独立地是N或CR2。在一个实施方案中，X1是N；并且X2、X3和X4各自是CR2。在一个实施方案中，X2是N；并且X1、X3和X4各自是CR2。在一个实施方案中，X1和X2各自是N；并且X3和X4各自为CR2。在一个实施方案中，X1和X3各自是N；并且X2和X4各自为CR2。
在各种实施方案中，式(I)中的变量Y是键、烯基(诸如C1-6烯基或C1-3烯基)、-O(CR3R4)m-或-NH(CR5R6)n-。在一个实施方案中，Y是键。在一个实施方案中，Y是烯基。例如，在一个实施方案中，Y是C1-6烯基(例如，C1-3烯基)。在一个实施方案中，Y是-O(CR3R4)m-，其中m为0、1或2。在一个实施方案中，Y是-NH(CR5R6)n-，其中n为0、1或2。
在各种实施方案中，式(I)中的变量R1选自H、F、OH、CN、烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)、卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)、烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基)、酰胺或羟基烷基(诸如C1-6羟基烷基或C1-3羟基烷基)。在一个实施方案中，R1是H。在一个实施方案中，R1是F。在一个实施方案中，R1是OH。在一个实施方案中，R1是CN。在一个实施方案中，R1是烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)。在一个实施方案中，R1是卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)。在一个实施方案中，R1是烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基，例如甲氧基)。在一个实施方案中，R1是酰胺。在一个实施方案中，R1是羟烷基(诸如C1-6羟烷基或C1-3羟烷基)。
在各种实施方案中，式(I)中的变量R2、R3、R4、R5和R6独立地是H、卤素(诸如F、Cl或Br)、烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基)或烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)。在一个实施方案中，R2是H。在一个实施方案中，R2是卤素(诸如F、Cl或Br)。在一个实施方案中，R2是烷氧基。例如，在一个实施方案中，R2是C1-6烷氧基(例如，C1-3烷氧基)。在一个实施方案中，R2是烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)。在一个实施方案中，R3和R4中的至少一者是H。在一个实施方案中，R3是卤素(诸如F、Cl或Br)，并且R4是H。在一个实施方案中，R3是烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)，并且R4是H。在一个实施方案中，R5和R6中的至少一者是H。在一个实施方案中，R5是卤素(诸如F、Cl或Br)，并且R6是H。在一个实施方案中，R5是烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)，并且R6是H。在一个实施方案中，R7是H。在另一个实施方案中，R7是卤素(诸如F、Cl或Br)。
在各种实施方案中，式(I)中的变量A是任选地被1个或多个取代基取代的杂环基(诸如氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，该取代基选自卤素、CN、OH、烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)、烯基(诸如C1-6烯基或C1-3烯基)、炔基(诸如C1-6炔基或C1-3炔基)、环烷基(诸如C3-6环烷基，例如，环丙基)、卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)、卤代烷基氨基(诸如C1-6卤代烷基氨基或C1-3卤代烷基氨基)、卤代烷氧基(诸如C1-6卤代烷氧基或C1-3卤代烷氧基)、羟烷基(诸如C1-6羟烷基或C1-3羟烷基)或氰基烷基(诸如C1-6氰基烷基或C1-3氰基烷基)。在一个实施方案中，A是未取代的3元至6元含氮杂环基。在一个实施方案中，A是未取代的氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，A是未取代的吡咯烷基。
在各种实施方案中，式(I)中的变量A是被F、CN、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷基氨基、C1-3氟烷氧基、C1-3羟基烷基或C1-3氰基烷基取代的3元至6元含氮杂环基(诸如氮杂环丁烷基或吡咯烷基)。在一个实施方案中，A被F取代。例如，在一个实施方案中，A是被F取代的氮杂环丁烷基或被F取代的吡咯烷基。在一个实施方案中，A被CN取代。例如，在一个实施方案中，A是被CN取代的氮杂环丁烷基或被CN取代的吡咯烷基。在一个实施方案中，A被C1-3烷基取代。例如，在一个实施方案中，A是被C1-3烷基取代的氮杂环丁烷基或被C1-3烷基取代的吡咯烷基。在一个实施方案中，A被C3-6环烷基取代。例如，在一个实施方案中，A是被C3-6环烷基(诸如环丙基)取代的氮杂环丁烷基。在一种实施方案中，A被C1-3氟烷基取代。例如，在一个实施方案中，A是被C1-3氟烷基取代的氮杂环丁烷基或被C1-3氟烷基取代的吡咯烷基。在一种实施方案中，A被C1-3氟烷基氨基取代。例如，在一个实施方案中，A是被C1-3氟烷基氨基取代的氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，A被C1-3氟烷氧基取代。例如，在一个实施方案中，A是被C1-3氟烷氧基取代的氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，A被C1-3羟基烷基取代。例如，在一个实施方案中，A是被C1-3羟烷基取代的氮杂环丁烷基或被C1-3羟烷基取代的吡咯烷基。在一个实施方案中，A被C1-3氰基烷基取代。例如，在一个实施方案中，A是被C1-3氰基烷基取代的氮杂环丁烷基或被C1-3氰基烷基取代的吡咯烷基。
在各种实施方案中，式(I)的化合物是如本文的表1中所述的化合物。
制备方法
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可由技术人员使用已知技术以各种方式制备，如由本文提供的详细教导内容所指导的。例如，在一个实施方案中，式(I)的化合物根据图1所汇总和以下实施例所述的一般反应方案来制备。图1所示的通用化学结构中的变量如本文其他地方关于式(I)所述。
用途和治疗方法
如本文所述，一种或多种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或本文所述的药物组合物可用于抑制细胞的生长。在一个实施方案中，将细胞鉴定为具有介导细胞的生长特征的雌激素受体。细胞的生长可通过使细胞与有效量的本文所述化合物中的至少一种、或其药学上可接受的盐、或如本文其他地方所述的药物组合物接触来抑制。一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的此类接触可以各种方式和位置发生，其包括但不限于远离活体受试者(例如，在实验室、诊断和/或分析环境中)或邻近活体受试者(例如，在动物(例如人类)的外部部分内或上)。例如，一个实施方案提供了一种治疗受试者的方法，该方法包括鉴定需要对雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症(诸如癌症)进行治疗的受试者，并且向所述受试者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文其他地方所述的药物组合物。另一个实施方案提供了一种或多种式(I)的化合物、或它们的药学上可接受的盐或药物组合物(如本文其他地方所述)用于制造用于治疗雌激素受体α依赖性和/或雌激素受体α介导的疾病或病症(诸如癌症)的药物的用途。
雌激素受体α依赖性和/或雌激素受体α介导的并因此适于使用本文所述的化合物、组合物和方法进行治疗的疾病或病症的非限制性示例包括乳腺癌和妇科癌症。例如，此类疾病或病症可包括以下癌症中的一种或多种：乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌。一个实施方案提供了一种或多种式(I)的化合物、或它们的药学上可接受的盐、或药物组合物(如本文其他地方所述)用于治疗乳腺癌和妇科癌症(包括例如以下中的一种或多种：乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌)(或用于制造用于治疗乳腺癌和妇科癌症的药物)的用途。在各种实施方案中，化合物、药学上可接受的盐或药物组合物被用于治疗转移性癌症(诸如转移性乳腺癌)(或用于制造用于治疗转移性癌症的药物)的方法。在此类治疗方法和用途的各种实施方案中，转移性乳腺癌是已经转移至至少一个器官的乳腺癌，该器官选自脑、肝、骨和肺。在一个实施方案中，转移性乳腺癌是已经转移至脑的乳腺癌。在一个实施方案中，转移性乳腺癌是已经转移至肝的乳腺癌。在一个实施方案中，转移性乳腺癌是已经转移至骨的乳腺癌。在一个实施方案中，转移性乳腺癌是已经转移至肺的乳腺癌。
如本文所述，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文其他地方所述的药物组合物可通过各种方法施用于此类受试者。在本文所述的任何用途或方法中，施用可通过本领域技术人员已知的多种途径进行，包括但不限于向对其有需要的受试者进行口服、静脉内、肌内、局部、皮下、全身和/或腹膜内施用。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”、“treatment”、“therapeutic”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物、盐或组合物的治疗有效量可以是预防、减轻或改善雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症的症状，或延长正接受治疗的受试者的存活期所需的量。该响应可发生在组织、系统、动物或人中，并且包括减轻正接受治疗的雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症的体征或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物的治疗有效量(被要求为剂量)将取决于施用途径、被治疗的动物类型(包括人)以及考虑的特定动物的物理特性。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
用于治疗所需的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随所选择的具体化合物或盐而有所不同，而且随施用途径、被治疗的雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症的性质和/或症状以及患者的年龄和病症而有所不同，并且最终将由主治医师或临床医生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过本文所述的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且积极地治疗特别具有侵袭性的雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症。
然而，一般来讲，合适的剂量将通常在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。例如，合适的剂量可在约0.10mg/kg至约7.5mg/kg体重/天的范围内，诸如约0.15mg/kg至约5.0mg/kg受者体重/天、约0.2mg/kg至4.0mg/kg受者体重/天。化合物可以单位剂型施用；例如，包含1mg至500mg、10mg至100mg、5mg至50mg的活性成分/单位剂型。
所需剂量可方便地以单剂量形式或以适当间隔施用的分剂量形式(例如，以每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量形式)提供。亚剂量自身可进一步分成(例如)多个离散的松散间隔开的施用。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的，待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度以及接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术人员使用常规方法来完成，例如，人临床试验、体内研究和体外研究。例如，式(I)的化合物或其药学上接受的盐的可用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。此类比较可通过与已确立的药物(例如氟维司群)进行比较来完成。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化，但可根据体内数据和/或体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至90％、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的时间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗的雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症的严重程度和施用途径而变化。例如，雌激素受体依赖性和/或雌激素受体介导的疾病或病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物、盐和组合物的功效和毒性。例如，特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来确立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物和/或盐与其他化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可以通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性且不会引起对该组合物旨在递送到的动物的明显的损伤或伤害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。例如，稳定剂诸如抗氧化剂和金属螯合剂是赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或者施用到组合物中，其中该药物组合物与其他活性成分混合(如在组合疗法中)，或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。另外，以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用化合物、盐和/或组合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内和眼内注射)。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物、盐和/或组合物，例如，经由通过以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。例如，鼻内或肺部递送以靶向呼吸道疾病或病症可能是期望的。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如，此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中的化合物和/或盐的组合物也可在适当的容器中制备、放置，并且被标记用于治疗所指示的病症。
实施例
在以下示例中更详细地描述了附加的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
化合物
表1中所示的式(I)的化合物可使用本领域技术人员已知的技术以各种方式制备，如本文提供的详细教导内容所指导的。例如，表1中所示的式(I)的化合物可以根据如下文一般程序所述的图1中所示的一般反应方案制备。本领域技术人员将理解，表1中所示的式(I)和许多结构不是立体专一性的和/或被描述为具有未填充的化合价，因此对于同位素和/或立体化学变体是通用的，该变体包括外消旋物、非对映异构体、对映异构体和/或氘化形式，它们可以根据本文提供的指导制备。
一般程序：
步骤1：中间体A根据专利公布WO 2017172957 A1中描述的程序制备。以与专利公布WO 2017172957 A1中所述类似的方式进行皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)反应。简而言之，将中间体A和醛B在甲苯中与不同量的酸混合。将反应在90℃至130℃的不同温度下搅拌3小时至12小时。
步骤2：第二步通过Pd或Cu催化的乌尔曼(Ullman)、布赫瓦尔德(Buchwald)反应或者通过如专利公布WO 2016097072中所述的光延(Mitsunobu)或烷基化反应进行。
表1
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中间体1
(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：将5M NaOH水溶液(3.5mL，17.43mmol)添加至冰冷却的搅拌的氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1g，5.81mmol)的THF(10mL)溶液中，随后在0℃处添加1-氟-3-碘丙烷(1.20g，6.39mmol)。然后将反应混合物在室温(RT)处搅拌16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释并萃取到10％MeOH的DCM溶液(3×50mL)中。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到809mg(3.48mmol，60％)(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),4.01-3.99(q,1H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.40(t,J＝6.8Hz,2H),1.66-1.56(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤2：在0℃处向搅拌的(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(809mg，3.48mmol)的DCM(6mL)溶液中添加TFA(3mL)。然后将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，然后溶解于10％MeOH的DCM溶液中。然后在0℃处添加K2CO3(4.8g，34.8mmol)并搅拌20分钟，然后过滤。将滤液浓缩得到322mg(2.44mmol，70％)的1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.48(t,J＝6.0Hz,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),3.47-3.43(m,2H),3.34-3.31(q,1H),2.50-2.46(m,3H),2.38(t,J＝5.6Hz,2H),1.65-1.55(m,2H)。
实施例1
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物1)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(1g，4.16mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加4-溴-2,6-二氟苯甲醛(1.01g，4.58mmol)，然后添加AcOH(0.36mL，6.24mmol)，并在80℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至15％EtOAc/石油醚洗脱，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(700mg，1.57mmol，38％收率)。MS(ESI)m/z 443.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.41-7.37(t,J＝8.8Hz,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),5.29(s,1H),4.03-4.01(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.58 -2.54(m,1H),2.25(s,1H),1.77(d,J＝9.2Hz,3H),1.57(d,J＝9.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(500mg，1.12mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(223.6mg，1.69mmol)和NaOt-Bu(188.2mg，1.96mmol)，并将反应混合物在氩气下脱气30分钟。此后，添加Brettphos-第3代预催化剂(30.45mg，0.03mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(158mg，0.31mmol，28％收率)(化合物1)。MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.09(d,J＝12.0Hz,2H)5.14(s,1H),4.50(t,J＝6Hz,1H),4.38(t,J＝6.4Hz,1H),3.94-3.90(m,1H),3.63-3.55(m,3H),2.90(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.50-2.49(m,1H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,1H),1.76(d,J＝8.8Hz,3H),1.69-1.57(m,5H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例2
6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺(化合物2)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(500mg，2.07mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加5-溴甲基吡啶醛(424.5mg，2.28mmol)，然后添加AcOH(0.18mL，3.10mmol)，将所得混合物在90℃处搅拌16小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并萃取至EtOAc(2×50mL)。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到400mg(0.98mmol，47％)(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。MS(ESI)m/z 408.40[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.69-7.66(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.12-7.05(m,2H),5.07(s,1H),3.67-3.69(m,1H),3.51(d,J＝6.0Hz,1H),3.12-3.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),2.66(d,J＝7.6Hz,1H),2.28(s,1H),1.81(d,J＝8.4Hz,3H),1.63(d,J＝7.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：向(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(400mg，0.98mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(194mg，1.47mmol)、NaOt-Bu(188.2mg，1.96mmol)，将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(44.39mg，0.05mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后将反应混合物加热至110℃持续16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到112.8mg(0.24mmol，25％)6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺(化合物2)。MS(ESI)m/z 460.57[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.88(m,3H),6.80-6.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),4.86(s,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),3.97-3.92(m,1H),3.68(br,2H),3.52(br,1H),2.96-2.92(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),2.75(q,2H),2.61-2.44(m,3H),2.20(s,1H),1.73(d,J＝8.4Hz,3H),1.71-1.61(m,2H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例3
(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基) 氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物3)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(1gm，4.16mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加5-羟甲基吡啶醛(561.38mg，4.56mmol)，然后添加AcOH(0.36mL，6.24mmol)，将所得反应混合物在80℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到220mg(0.63mmol，15％)6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇。MS(ESI)m/z345.42[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,1H),7.25-7.15(m,3H),7.10-7.05(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),4.82(s,1H),3.67-3.63(m,1H),3.49(s,1H),3.14-3.09(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.21(s,1H),1.83-1.76(m,3H),1.59-1.57(m,5H),1.22(d,J＝3.6Hz,3H)。
步骤2：在室温处，向6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-醇(220mg，0.63mmol)的DMF(4mL)溶液中添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(216.35mg，0.76mmol)、Cs2CO3(307.89mg，0.94mmol)。然后将反应混合物加热至100℃持续3小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到155mg(0.31mmol，49％)3-((6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 501.55[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.24 -7.18(m,3H),6.99-6.90(m,2H),5.74(s,1H),5.05-4.97(m,2H),4.30(s,2H),4.19-4.15(m,1H),3.82-3.78(m,3H),3.27-3.16(m,2H),2.99-2.94(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.21(s,1H),1.72(d,J＝8.8Hz,3H),1.51(d,J＝9.2Hz,3H),1.38(s,9H),1.21(s,2H),1.11(d,J＝3.6Hz,3H)。
步骤3：在0℃处向3-((6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.31mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液。然后将溶液在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将溶液直接蒸发。将粗产物用乙醚研磨，得到200mg(0.49mmol，定量收率)的(1S,3R)-1-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚。MS(ESI)m/z403.79[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.7(s,1H),9.78-9.61(m,2H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),5.96(s,1H),5.21(m,1H),4.47(m,2H),4.24(s,2H),3.56(s,2H),3.40-3.30(m,3H),2.87(d,J＝15.6Hz,1H),2.21-2.07(m,4H),1.81(s,3H),1.47(d,J＝5.6Hz,3H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：在室温处，向(1S,3R)-1-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200mg，0.49mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-氟-3-碘丙烷(103.25mg，0.54mmol)和K2CO3(203mg，1.49mmol)。将反应混合物在70℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到62mg(0.13mmol，27％)(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物3)。MS(ESI)m/z 461.42[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.21 -7.15(m,3H),6.98-6.89(m,2H),4.96(s,1H),4.83(m,1H),4.50(t,J＝6Hz,1H),4.39(t,J＝6Hz,1H),3.72-3.73(m,2H),3.57-3.54(m,1H),2.97-2.93(m,3H),2.61-2.56(m,3H),2.21(s,1H),1.73-1.52(m,5H),1.51(d,J＝9.2Hz,3H),1.30(d,J＝9.2Hz,3H)。
实施例4
3-(3-((6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙腈(化合物4)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(5g，20.82mmol)的甲苯(50mL)溶液中添加5-溴甲基吡啶醛(3.75g，22.84mmol)，然后添加AcOH(1.8mL，16.24mmol)。将所得的混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用10％至20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4.3g，10.53mmol，50％)。MS(ESI)m/z 408.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8。67(d,J＝2Hz,1H),7.92-7.89(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H)。7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),4.98(s,1H),4.01-3.96(m,1H),3.58-3.59(m,1H),3.16(d,J＝5.6Hz,2H),3.02-2.97(dd,J＝14HZ,1H),2.63-2.57(m,1H),2.23(s,1H)。1.74(d,J＝8.4Hz,3H),1.51(d,J＝9.2Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：向(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4.3g，10.53mmol)的二噁烷(45mL)溶液中添加NaOtBu(4.0g，41.62mmol)、Boc氮杂环丁烷(1.82g，10.59mmol)、Brettphos-第3代预催化剂(289.3mg，0.31mmol)，并将反应混合物使用氩气脱气15分钟。将反应混合物在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应通过硅藻土垫过滤。收集滤液，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到3-((6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.20mmol，20％)。MS(ESI)m/z 500.54[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.88(m,3H),6.80-6.78(dd,J＝2。8,8.8Hz,1H),6.41(d,J＝5.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.16-4.02(m,3H),3.61-3.54(m,3H),2.93(dd,J＝4.0,6.8Hz,1H),2.48(dd,J＝4.0,6.8Hz,1H),2.20(s,1H),1.73(d,J＝8.4Hz,3H),1.52(d,J＝9.2Hz,3H),1.48(s,9H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：在0℃处，向搅拌的3-((6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.20mmol)的二噁烷(10mL)溶液中逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(15mL，5.56mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，用乙醚(25mL)洗涤，然后用戊烷(25mL)洗涤，得到N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(1.5g，3.44mmol，定量收率)。MS(ESI)m/z 400.30[M+H]+。
步骤4：向搅拌的3-(3-((6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙腈(0.45g，1.12mmol)的DMF(10mL)溶液中添加3-碘丙腈(0.22g，1.23mmol)，然后添加DIPEA(1.9g，13.92mmol)。然后将所得反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到3-(3-((6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙腈(化合物4)(133.2mg，0.29mmol，22％)。MS(ESI)m/z 453.85[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.88(m,3H),6.81-6.78(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.21(d,J＝6.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.01-3.96(m,1H),3.67-3.7(m,2H),3.57-3.53(m,1H),2.96-2.92(dd,J＝4,6.8Hz,1H),2.85-2.81(m,2H),2.63-2.54(m,5H),2.20(s,1H),1.72(d,J＝8.4Hz,3H),1.52(d,J＝9.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体2
1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇
向搅拌的吡咯烷-3-醇(5.0g，57.39mmol)的乙腈(50mL)溶液中添加碳酸钾(23.8g，172.17mmol)，然后添加1-氟-3-碘丙烷(9.7g，68.86mmol)，并将所得反应混合物在50℃处搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用40％至45％EtOAc/石油醚洗脱，得到1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(3.8g，25.81mmol，52％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.66-4.64(m,1H),4.53(t,J＝6Hz,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.54-2.50(m,1H),2.47-2.41(m,3H),2.29-2.26(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.83 -1.73(m,2H),1.54-1.52(m,1H.)
实施例5
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯 烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物5)
实施例6
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯 烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物6)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(1g，4.16mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(1.01g，4.58mmol)，然后添加AcOH(0.36mL，6.24mmol)，将所得反应混合物在80℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至15％EtOAc/石油醚洗脱，得到4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯酚(1.0g，2.63mmol，63％收率)。MS(ESI)m/z 381.41[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,2H),7.26-7.09(m,3H),6.27(d,J＝10.0Hz,1H),5.34(s,1H),3.73(br,s,1H),3.48(s,1H),3.13-3.08(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.26(s,1H),1.87(d,J＝8.8Hz,3H),1.68(d,J＝9.2Hz,3H),1.26(s,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：在0℃处，向4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯酚(1.2g，3.15mmol)的甲苯(12mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(557.08mg，3.78mmol)、三正丁基膦(1.27g，6.31mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.24mL，6.31mmol)。然后将所得反应混合物加热至130℃，并在微波辐射下搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(240mg，0.47mmol，15％)。MS(ESI)m/z 510.46[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.59(d,J＝11.2Hz,2H),5.23(s,1H),4.88(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.43-4.4(m,1H),3.59-3.58(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.70-2.60(m,3H),2.38-2.24(m,3H),1.85-1.75(m,6H),1.57(d,J＝9.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：通过手性SFC纯化(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(240mg，0.47mmol)，得到峰1(化合物5，80mg)和峰2(化合物6，75mg)。化合物5：MS(ESI)m/z510.56[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),6.90-6.99(m,2H),6.59(d,J＝11.2Hz,2H),5.23(s,1H),4.86(s,1H),4.55-4.52(m,1H),4.40-4.43(m,1H),3.60(s,1H),2.90-2.94(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.79-2.67(m,3H),2.49-2.47(m,2H),2.42-2.24(m,3H),1.85-1.78(m,6H),1.75(d,J＝7.6Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。化合物6：MS(ESI)m/z 510.56[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.99(m,2H),6.59(d,J＝11.2Hz,2H),5.23(s,1H),4.88(s,1H),4.52-4.55(m,1H),4.40-4.43(m,1H),3.59(s,1H),2.91-2.96(m,1H),2.84-2.82(m,1H),2.71-2.82(m,2H),2.50-2.48(m,3H),2.40-2.25(m,3H),1.87-1.72(m,6H),1.58(d,J＝9.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。为化合物5和化合物6任意指定绝对构型。
实施例7
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基) 氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物7)
实施例8
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基) 氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物8)
按照类似于针对上述实施例5和实施例6所述的程序制备化合物7和化合物8。化合物7：MS(ESI)m/z 474.58[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,3H),7.04-6.95(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),4.87(s,1H),4.84(s,1H),4.54-4.40(dt,J1＝12Hz,J2＝5.6Hz,2H),3.58-3.45(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.72-2.60(m,3H),2.52-2.48(m,3H),2.28-2.21(m,2H),1.87-1.73(m,6H),1.56(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。化合物8：MS(ESI)m/z 474.58[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,3H),6.99-6.90(m,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),4.87(s,1H),4.81(s,1H),4.54-4.40(m,2H),3.45-3.31(m,1H),2.98-2.91(m,2H),2.72-2.60(m,3H),2.52-2.48(m,3H),2.20(s,2H),1.83-1.71(m,6H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。为化合物7和化合物8任意指定绝对构型。
实施例9
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基) 氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物9)
实施例10
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基) 氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物10)
按照类似于针对实施例5和实施例6所述的程序制备化合物9和化合物10。化合物9：MS(ESI)m/z 475.49[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.09(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.91(s,1H),4.53-4.39(m,2H),3.51-3.49(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.70-2.55(m,3H),2.50-2.41(m,3H),2.27-2.23(m,2H),1.84-1.73(m,6H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)。化合物10：MS(ESI)m/z 475.49[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.09(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.91(s,1H),4.53-4.39(m,2H),3.51-3.48(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.70-2.55(m,3H),2.50-2.41(m,3H),2.27-2.23(m,2H),1.85-1.73(m,6H),1.58-1.55(m,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)。为化合物9和化合物10任意指定绝对构型。
实施例11
(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基) 氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物11)
实施例12
(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基) 氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物12)
按照类似于针对实施例5和实施例6所述的程序制备化合物11和化合物12。化合物11：MS(ESI)m/z 475.49[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.17(d,J＝2Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.24 -7.17(m,3H),6.98-6.89(m,2H),4.95(s,1H),4.90(s,1H),4.53-4.39(m,2H),3.51-3.49(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.70-2.55(m,3H),2.50-2.41(m,3H),2.27-2.23(m,2H),1.84-1.73(m,6H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)。化合物12：MS(ESI)m/z 475.45[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.17(d,J＝2Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.24 -7.17(m,3H),6.98-6.89(m,2H),4.95(s,1H),4.90(s,1H),4.54-4.39(m,2H),3.51-3.49(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.70-2.55(m,3H),2.50-2.41(m,3H),2.27-2.23(m,2H),1.84 -1.73(m,6H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)。为化合物11和化合物12任意指定绝对构型。
实施例13
6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-5-氟-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺(化合物13)
按照类似于针对实施例1所述的程序制备化合物13。MS(ESI)m/z478.39[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ10.35(s,1H),7.61(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),6.68(dd,J＝12.8Hz,2Hz,1H),6.60(d,J＝6.8Hz,1H),5.2(s,1H),4.51(t,J＝6Hz,1H),4.39(t,J＝6Hz,1H),3.95-3.97(m,1H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),3.52-3.54(m,1H),2.72-2.79(m,3H),2.59-2.57(m,1H),2.46-2.44(m,2H),2.23(s,1H),1.75(d,J＝8.4Hz,3H),1.69-1.60(m,5H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-124.52(d,J＝12.0Hz,1F)-217.68-218.07(m,1F)。
实施例14
(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷- 3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物14)
按照类似于针对实施例3所述的程序制备化合物14。MS(ESI)m/z479.45[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.26(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),5.31(s,1H),4.86(q,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),3.72-3.73(m,2H),3.57-3.54(m,1H),2.97-2.93(m,2H),2.61-2.56(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),2.52-2.49(m,3H),2.25(s,1H),1.78-1.70(d,J＝9.6Hz,3H),1.69-1.61(m,5H),1.14(d,3H)。
实施例15
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物15)
按照类似于针对实施例1所述的程序制备化合物15。MS(ESI)m/z477.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.40(d,J＝15.2Hz,1H),7.22(d,J＝19.6Hz,1H),7.032-6.9(m,2H),6.62(t,J＝8.8Hz,1H),6.30-6.15(m,3H)5.14(s,1H),4.50(t,J＝6Hz,1H),4.38(t,J＝6Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.62(s,1H),3.47-3.44(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.73-2.67(m,2H),2.45(s,2H),2.21(s,1H),1.75-1.59(m,8H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-118.73(s,1F),-217.62-218.01(m,1F)。
实施例16
5-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-胺(化合物16)
按照类似于针对实施例1所述的程序制备化合物16。MS(ESI)m/z461.08[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.83(d,J＝14.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.18(d,J＝8Hz,1H),6.99-6.89(m,2H),4.9(s,1H),4.51-4.37(m,2H),4.31-4.29(m,1H),3.59-3.32(m,3H),2.90-2.81(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.44-2.5(m,2H),2.23(s,1H),1.75-1.55(m,8H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-218.32-217.93(m,1F)。
中间体3A、3B
(S)-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇
(R)-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇
步骤1：向搅拌的1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(6g，34.68mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(1.01g，4.58mmol)，然后添加AcOH(4.35mL，69.36mmol)。将反应混合物在室温处搅拌3小时。然后添加NaCNBH3(1.01g，4.58mmol)，将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至15％EtOAc/石油醚洗脱，得到(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(5g，18.5mmol，53％收率)。MS(ESI)m/z 271.67[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝16.4Hz,1H),6.94(t,J＝15.8Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(q,1H),3.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.98-2.95(m,1H),2.84-2.79(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.55(m,1H),1.61(m,5H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：通过手性SFC纯化(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(3，外消旋)(5g，18.55mmol)，得到(S)-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(中间体3A，峰-1)(2g，9.25mmol，33％收率)和(R)-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(中间体3B，峰-2)(2.05g，9.27mmol，34％收率)。中间体3A：MS(ESI)m/z 271.67[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(q,1H),3.44(d,J＝5.2Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.98-2.94(m,1H),2.84-2.79(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.55(m,1H),2.04(br,1H)1.62(m,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。中间体3B：MS(ESI)m/z 271.67[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(q,1H),3.41(d,J＝5.2Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.98-2.95(m,1H),2.84-2.79(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.55(m,1H),2.04(br,1H)1.61(m,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。为中间体3A和中间体3B任意指定绝对构型。
实施例17
(3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物 17)
步骤1：向搅拌的1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(1)(6g，34.68mmol)的MeOH(60mL)溶液中添加(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(2)(3.95g，34.64mmol)，然后添加AcOH(4.35mL，69.36mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌3小时。然后添加NaCNBH3(4.35g，69.22mmol)并将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至15％MeOH的DCM溶液洗脱，得到(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(3)(5g，18.5mmol，53％收率)。MS(ESI)m/z 271.67[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝16.4Hz,1H),6.94(t,J＝15.8Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(q,1H),3.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.98-2.95(m,1H),2.84-2.79(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.55(m,1H),1.61(m,5H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：通过手性SFC纯化(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(3，外消旋)(5g，18.55mmol)，得到(S)-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(4峰-1)(2g，9.25mmol，33％收率)和(R)-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(4峰-2)(2.05g，9.27mmol，34％收率)。4峰-1：MS(ESI)m/z 269.43[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(q,1H),3.44(d,J＝5.2Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.98-2.94(m,1H),2.84-2.79(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.55(m,1H),2.04(br,1H)1.62(m,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。4峰-2：MS(ESI)m/z 269.38[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.04(q,1H),3.41(d,J＝5.2Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.98-2.95(m,1H),2.84-2.79(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.55(m,1H),2.04(br,1H)1.61(m,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。为中间体4峰-1和中间体4峰-2任意指定绝对构型。
步骤3：向搅拌的(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(4峰-2)(2g，18.55mmol)的甲苯(20mL)溶液中添加4-溴-2,6-二氟苯甲醛(5)(2.05g，9.36mmol)，然后添加AcOH(0.7mL，12.24mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至15％EtOAc/石油醚洗脱，得到(3-((1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(6峰-2)(500mg，1.05mmol，14.28％收率)。MS(ESI)m/z 473.34[M+1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.41-7.37(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),5.28(s,1H),4.38(t,J＝5.4Hz,1H),3.63(m,1H),3.38(d,J＝6.4Hz,2H),2.98-2.92(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),2.56-2.53(m,3H),1.63(d,J＝9.2Hz,3H),1.23(d,J＝8.8Hz,3H)。
步骤4：向搅拌的(3-((1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(6峰-2)(500mg，1.05mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(7)(223.6mg，1.69mmol)和NaOt-Bu(188.2mg，1.96mmol)，并将反应混合物在氩气下脱气30分钟。此后，添加Brettphos-第3代预催化剂(30.45mg，0.03mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物17)(61mg，0.11mmol，10％收率)。MS(ESI)m/z 525.33[M-H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),6.74(br,1H),6.12(d,J＝12.4Hz,1H),5.13(s,1H),4.54(t,J＝5.4Hz,1H),4.49-4.37(m,2H),3.95(q,1H),3.64-3.57(br,4H),3.35-3.31(m,2H),2.94-2.89(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),1.75(br,2H),1.60(d,J＝8.8Hz,3H),1.44(d,J＝8.8Hz,3H),1.06(d,J＝8.8Hz,3H)。
实施例18
(3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物 18)
按照类似于针对实施例17所述的程序，使用步骤3中的中间体4峰-1制备化合物18。化合物18：MS(ESI)m/z 525.33[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),6.74(br,1H),6.12(d,J＝12.4Hz,1H),5.13(s,1H),4.54(t,J＝5.4Hz,1H),4.49-4.37(m,2H),3.95(q,1H),3.64-3.57(br,4H),3.35-3.31(m,2H),2.94-2.89(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),1.75(br,2H),1.60(d,J＝8.8Hz,3H),1.44(d,J＝8.8Hz,3H),1.06(d,J＝8.8Hz,3H)。为化合物17和化合物18任意指定绝对构型。
中间体4
(S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺
步骤1：在室温处，向搅拌的(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2g，10.73mmol)的ACN(20.0mL)溶液中添加K2CO3(4.44g，32.19mmol)和1-氟-3-碘丙烷(2.42g，12.87mmol)。将反应混合物在50℃处加热16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(3×50mL)萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到1.6g(6.49mmol，61％)(S)-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,1H),3.89-3.91(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.27(s,1H),2.03-1.98(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.58-1.55(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤2：在0℃处向搅拌的(S)-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.49mmol)的DCM(16mL)溶液中添加TFA(4mL)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，然后将残余物溶解于10％MeOH的DCM溶液中。然后在0℃处添加K2CO3(8.95g，64.9mmol)，将混合物搅拌50分钟，然后过滤。将滤液浓缩得到900mg(6.15mmol，95％)的(S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),3.32-3.29(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.52-2.37(m,4H),2.07(m,1H),1.98-1.95(m,1H)1.83-1.73(m,2H),1.36-1.34(m,1H)。
实施例19
(S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物19)
/>
步骤1A：在室温处，向搅拌的(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2g，10.73mmol)的ACN(20.0mL)溶液中添加K2CO3(4.44g，32.19mmol)和1-氟-3-碘丙烷(2.42g，12.87mmol)。将反应混合物在50℃处加热16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(3×50mL)萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到1.6g(6.49mmol，61％)(S)-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,1H),3.89-3.91(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.27(s,1H),2.03-1.98(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.58-1.55(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤2A：在0℃处向搅拌的(S)-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3a)(1.6g，6.49mmol)的DCM(16mL)溶液中添加TFA(4mL)。然后将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，然后溶解于10％MeOH的DCM溶液中。然后在0℃处添加K2CO3(8.95g，64.9mmol)，将混合物搅拌50分钟，然后过滤。将滤液浓缩得到900mg(6.15mmol，95％)的(S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),3.32-3.29(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.52-2.37(m,4H),2.07(m,1H),1.98-1.95(m,1H)1.83-1.73(m,2H),1.36-1.34(m,1H)。
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(400mg，1.66mmol)的甲苯(8mL)溶液中添加4-溴-2,6-二氟苯甲醛(1)(424.5mg，1.83mmol)，然后添加AcOH(0.14mL，2.49mmol)。将反应混合物在90℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到310mg(0.69mmol，47％)(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)。MS(ESI)m/z443.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.41-7.37(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.92(m,2H),5.29(s,1H),3.59-3.62(m,1H),2.92-2.97(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.23-2.25(d,J＝17.6Hz,1H),1.78(d,J＝9.2Hz,3H),1.57(d,J＝9.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：向(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(310mg，0.69mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中添加(S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(3)(113mg，0.76mmol)、NaOt-Bu(133mg，1.38mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(18.75mg，0.02mmol)并将反应混合物再次脱气30分钟。然后将反应混合物加热至110℃持续16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到62mg(0.12mmol，23％)的(S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物19)。MS(ESI)m/z 508.97[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.98(m,2H),6.32(d,J＝6.4Hz,1H),6.12(d,J＝12Hz,2H),5.14(s,1H),4.54(t,J＝6Hz,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),3.83(m,1H),3.57(s,1H),2.89-2.90(m,1H),2.75-2.77(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.44-2.32(m,5H),2.23-2.34(m,2H),1.76-1.84(m,5H),1.52-1.60(m,4H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例20
5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺(化合物20)
按照类似于针对实施例1所述的程序制备化合物20。MS(ESI)m/z474.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.82(s,1H),4.53(t,J＝6Hz,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),4.25(s,1H),3.51-3.47(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.77(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.45-2.22(m,5H),2.16(s,2H),1.83-1.73(m,5H),1.59(d,J＝9.2Hz,4H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例21
5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-胺(化合物21)
按照类似于针对实施例1所述的程序制备化合物21。MS(ESI)m/z460.59[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.90(d,J＝1.25Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.15(dd,J＝8.4,2.8Hz,2H),6.96-6.91(m,2H),6.84(d,J＝6.8Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.39-4.34(m,2H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.32(m,1H),2.92-2.90(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.74(q,2H),2.56-2.42(m,3H),2.22(s,1H),1.75(d,J＝8.4Hz,3H),1.66(m,5H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例22
4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺(化合物22)
按照类似于针对实施例1所述的程序制备化合物22。MS(ESI)m/z477.26[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.16(d,J＝12.4Hz,2H),6.08(t,J＝5.2Hz,1H),5.14(s,1H),3.60-3.56(m,1H),3.17-3.07(m,2H),2.93-2.88(m,1H),2.56(t,J＝13.2Hz,2H),2.50-2.46(m,5H),2.25(s,1H),1.77(d,J＝8.8Hz,3H),),1.68-1.58(m,7H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例23
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁 烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物23)
按照实施例3所述的程序制备化合物23。MS(ESI)m/z 496.61[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.62(d,J＝10.8Hz,1H),5.25(s,1H),4.98(q,1H),4.56(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,1H),3.61-3.57(m,2H),2.97-2.94(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),2.24(s,1H),1.82(br,2H),1.78-1.70(d,J＝9.6Hz,3H),1.59-1.56(m,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例24
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基) 乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物24)
步骤1：在室温处，向4-羟基苯甲醛(1)(5.0g，40.983mmol)的ACN(50mL)溶液中添加1,2-二溴乙烷(2)(77.1g，409.83mmol)和K2CO3(11.3g，81.96mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物减压浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×75mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用8％至7％EA/PE洗脱，得到4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(3)(2.2g，17.90mmol，44％)。MS(ESI)m/z 231.04[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.86-7.84(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.67(t,J＝4.4Hz,2H)。
步骤2：向搅拌的4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(3)(500mg，2.183mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加AcOH(0.22mL，3.275mmol)，然后添加(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(786mg，3.275mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液然后用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用10％至15％EA洗脱，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4)(180mg，398mmol，18％)。MS(ESI)m/z 497.08[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-6.92(m,6H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,1H),4.80(s,1H),4.24(br,2H),3.66(br,3H),3.11(dd,1H),2.60(dd,1H),2.21(s,1H),1.76(d,2H),1.56(d,3H),1.22(m,6H)。
步骤3：在室温处，向(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4)(180mg，0.4mmol)的ACN(3mL)溶液中添加2,2,2-三氟-1-(3-(氟甲基)-14-氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(5)(111mg，0.6mmol)和K2CO3(110mg，0.8mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物24)(10.9mg，23.72mmol，6％)。MS(ESI)m/z 458.3[M+H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.17(m,3H),6.99-6.9(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(s,1H),4.55(d,J＝4.4Hz,1H),4.43(d,J＝4.0Hz,1H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.47(q,1H),3.58(br,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),2.73(t,J＝8.4Hz,3H),2.55(m,1H),2.20(s,1H),1.73(d,J＝9.6Hz,3H),1.57(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例25
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷- 1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物25)
步骤1：向搅拌的2-氟-4-羟基苯甲醛(2.0g，14.27mmol)的乙腈(20mL)溶液中添加碳酸钾(3.93g，28.54mmol)，然后添加1,2-二溴乙烷(12.31mL，14.22mmol)，并将所得反应混合物在80℃处搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用40％至45％EtOAc/石油醚洗脱，得到4-(2-溴乙氧基)-2-氟苯甲醛(3)(2.9g，11.73mmol，收率＝82％)。MS(ESI)m/z 247.05[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.84(t,J＝16.8Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),6.68-6.48(m,1H),4.35(t,J＝12.4Hz,2H),3.66(t,J＝12.4Hz,2H)。
步骤2：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(500mg，2.08mmol)的甲苯(5mL)溶液中添加4-(2-溴乙氧基)-2-氟苯甲醛(3)(462.56mg，1.87mmol)，然后添加AcOH(0.8mL，3.12mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)稀释并萃取至EtOAc(2×100mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用5％至7％MeOH的DCM溶液洗脱，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4)(350mg，0.74mmol，收率＝37％)。MS(ESI)m/z 469.18[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.21-7.15(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.67-6.63(m,1H),6.58-6.55(m,1H),5.29(s,1H),4.27-4.23(m,2H),3.66-3.60(m,3H),3.11-3.06(m,1H),2.64-2.60(m,1H),1.85(s,1H),1.81(d,J＝9.2Hz,3H),1.64(d,J＝9.2Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(300mg，0.63mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加碳酸钾(176.39mg，1.27mmol)，然后添加3-(氟甲基)氮杂环丁烷(175.89mg，0.94mmol)。将所得反应混合物在80℃处搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到16mg(0.033mmol，收率＝7％)的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物25)。MS(ESI)m/z 476.27[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,2H),6.61-6.58(m,1H),5.22(s,1H),4.55(d,J＝6.4Hz,1H),4.43(d,J＝6Hz,1H),3.89(t,J＝12Hz,2H),3.47-3.43(m,1H),3.31-3.28(m,3H),3.00-2.87(m,3H),2.74-2.66(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.22(s,1H),1.75(d,J＝9.2Hz,3H),1.63(d,J＝9.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例26
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧 基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物26)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(500mg，2.07mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(1)(327.8mg，2.07mmol)，然后添加AcOH(0.25mL，3.52mmol)。将所得反应混合物在80℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至15％EtOAc/石油醚洗脱，得到4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯酚(2)(330mg，0.86mmol，42％收率)。MS(ESI)m/z 381.68[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.26(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.38(d,J＝11.2Hz,2H),5.22(s,1H),3.62(br,1H),2.88(dd,1H),2.51(m,1H),2.23(s,1H),1.75(d,J＝8.0Hz,3H),1.58(d,J＝8.0Hz,3H),1.08(d,J＝8.4Hz,3H)。
步骤2：在0℃处，向4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯酚(2)(330mg，0.86mmol)的甲苯(5mL)溶液中添加2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(3)(420mg，0.95mmol)、三正丁基膦(347.99mg，1.72mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.34mL，1.72mmol)。然后将所得反应混合物在微波辐射下加热至130℃持续2小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物26)(60.4mg，0.12mmol，14.58％)。MS(ESI)m/z 477.90[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.59(d,J＝11.2Hz,2H),5.23(s,1H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(q,1H),2.92(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.77(t,J＝6.8Hz,2H),2.67-2.49(m.5H),2.24(s,1H),1.78-1.76(d,3H),1.68(m,4H),1.57(d,J＝8.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例27
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)吡 啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物27)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(5g，20.82mmol)的甲苯(50mL)溶液中添加6-羟基烟醛(1)(2.81g，18.68mmol)，然后添加AcOH(1.8mL，16.24mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用5％至7％MeOH的DCM溶液洗脱，得到5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-醇(2)(2.5g，13.8mmol，35％)。MS(ESI)m/z 346.40[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.42(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.20(m,3H),6.24(d,J＝9.6Hz,1H),5.74(s,1H),4.72(s,1H),4.15-4.11(m,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,4H),2.27(s,1H),1.79(t,J＝15.6Hz,3H),1.68(d,J＝9.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-醇(2)(500mg，1.44mmol)的甲苯(5mL)溶液中添加2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-醇(3)(319.1mg，2.17mmol)，然后添加DIAD(0.28mL，1.13mmol)和P(n-Bu)3(0.35mL，1.13mmol)。然后将所得反应混合物在微波辐射下在130℃处加热2小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物27)(16mg，0.034mmol，3％)。MS(ESI)m/z 459.36[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.11(d,J＝2Hz,1H),7.50 -7.48(m,1H),7.6(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.38-5.10(m,1H),4.91(s,1H),4.33(t,J＝11.6Hz,1H),3.52(s,1H),2.99-2.80(m,5H),2.79-2.61(m,2H),2.37(d,J＝7.2Hz,1H),2.23(s,1H),1.76-1.73(m,4H),1.57(t,J＝9.6Hz,3H),1.23(s,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体5
2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-胺
步骤1：在室温处，向3-氟吡咯烷(1A)(300mg，3.36mmol)的DMF(5mL)溶液中添加K2CO3(929mg，6.73mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(2A)(905mg，4.04mmol)。将反应混合物在50℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2×20mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用5％至6％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3A)250mg(0.60mmol，32％)。MS(ESI)m/z 233.23[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.69(s,1H),5.23(t,J＝6.8Hz,1H),5.09(t,J＝7.2Hz,1H),3.04-2.99(q,4H),2.86-2.77(m,4H),2.64-2.43(m,6H),2.33-2.16(q,2H),2.18-2.04(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤2：向冷却至0℃的(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3A)(250mg，1.07mmol)的二噁烷(4mL)溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(4mL)溶液。然后将反应混合物在室温处搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发。将残余物溶于10％MeOH的DCM溶液中。然后在0℃处添加K2CO3(740mg，5.36mmol)，将混合物搅拌20分钟，然后过滤。蒸发滤液，得到2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-胺(中间体5)(110mg，0.82mmol，77％)。MS(ESI)m/z133.06[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.26(d,J＝8.0Hz,4H),5.38(s,1H),5.25(s,1H),4.12(br,2H),3.31-2.67(br,13H),2.20-1.91(br,4H)。
实施例28
5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物28)
步骤1：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(500mg，2.07mmol)的甲苯(5mL)溶液中添加6-溴烟醛(1)(425mg，2.28mmol)，然后添加AcOH(0.17mL，3.11mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％至6％EtOAc/石油醚洗脱，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(320mg，0.98mmol，38％收率)。MS(ESI)m/z 408.21[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,1H),4.99(s,1H),3.54-3.52(q,1H),3.01-2.96(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),2.62-2.57(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),2.24(s,1H),1.76(d,J＝9.6Hz,3H),1.57(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(150mg，0.36mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中添加2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-胺(中间体5)(53mg，0.40mmol)和NaOt-Bu(70.6mg，0.73mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(9.9mg，0.011mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后将反应混合物在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(20mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物28)(20.1mg，0.043mmol，12％收率)。MS(ESI)m/z 460.54[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.38and 5.11(t,1H),4.76(s,1H),3.56-3.48(br,1H),3.38(m,2H),2.98-2.76(m,2H),2.56-2.48(m,4H),2.36(q,1H),2.22(s,1H),1.77(d,J＝8.4Hz,3H),1.61(d,J＝7.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例29
5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物29)
按照类似于针对实施例1所述的程序制备化合物29。MS(ESI)m/z474.43[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,1H),4.38(d,J＝6.8Hz,1H),4.26(d,J＝6.4Hz,1H),3.54(t,J＝7.4Hz,1H),3.37-3.32(q,2H),2.94-2.85(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.64-2.48(m,7H),2.35(t,1H),2.22(s,1H),1.78(d,J＝8.8Hz,3H),1.64(d,J＝8.4Hz,3H),1.08(d,J＝8.8Hz,3H)。
实施例30
5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-胺(化合物30)
向(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1)(80mg，0.195mmol)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中添加1-丙基氮杂环丁烷-3-胺(2)(33.5mg，0.29mmol)和NaOtBu(37.7mg，0.39mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(8.9mg，0.009mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后在微波辐射下将反应混合物加热至90℃持续1小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。收集合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-胺(化合物30)(10.5mg，12％)。MS(ESI)m/z 442.40[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.38-4.29(q,1H),3.57-3.47(m,2H),2.95-2.90(dd,J＝4.4Hz,4.4Hz,1H),2.73-2.66(m,3H),2.56-2.42(m,3H),2.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.22(s,1H),1.74(d,J＝9.2Hz,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.30-1.23(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例31
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺(化合物31)
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(0.5g，2.07mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加4-溴苯甲醛(1)(322mg，2.28mmol)，然后添加AcOH(0.18mL，3.1mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用2％MeOH的DCM溶液洗脱，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(233mg，0.64mmol，31％)。MS(ESI)m/z 407.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),4.91(s,1H),3.46(q,1H),2.92-2.71(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),2.61-2.50(m,1H),2.22(s,1H),1.77(d,J＝9.2Hz,3H),1.55(d,J＝9.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(0.47g，1.29mmol)的DMA(5mL)溶液中添加3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3)(438mg，1.55mmol)和NaOt-Bu(188.2mg，1.96mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(30.45mg，0.03mmol)并将反应混合物再次脱气30分钟。然后在微波辐射下在110℃处加热1小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至15％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4)(343mg，0.66mmol，51％)。MS(ESI)m/z 500.56[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.19(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(s,1H),4.48(m,1H),4.26-4.06(m,2H),3.67(br,2H),3.50(br,1H),3.18(d,J＝6.8Hz,1H),2.98-2.89(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.58-2.51(m,1H),2.22(s,1H),1.77(d,J＝5.6Hz,3H),1.58(d,J＝9.6Hz,3H),1.39(s,9H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：向3-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4)(340mg，0.65mmol)的DCM(2mL)0℃冷溶液逐滴添加TFA(2ml)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物直接蒸发。然后将反应混合物与乙醚一起研磨，得到260mg(0.57mmol，定量收率)的N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(5)。MS(ESI)m/z 399.35[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(br,1H),10.37(br,1H),7.49(br,2H),7.34(br,2H),7.18-6.98(br,4H),6.67-6.58(br,2H),5.70(br,1H),4.36(br,1H),4.25(br,1H),3.38(q,3H),2.98-2.72(br,2H),2.55(m,2H),2.37(brs,4H),1.77(br,2H),1.45(br,4H),1.28(br,3H),1.22-1.03(br,5H),0.84(m,1H)。
步骤4：在室温处，向N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(5)(260mg，0.57mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-碘丙烷(6)(94.4mg，0.68mmol)、TEA(236mg，1.71mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到70.4mg(0.15mmol，25％)的N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺(化合物31)。MS(ESI)m/z441.08[M+H]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.94-6.89(m,2H),6.42(d,J＝8.4,Hz,2H),5.90(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(s,1H),3.88(q,1H),3.61(m,2H),3.49-3.41(br,1H),2.92-2.83(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),2.68(m,2H),2.58-2.49(m,1H),2.37(d,J＝8.8Hz,2H),2.28(s,1H),1.76-1.71(d,J＝9.6Hz,3H),1.58-1.53(d,J＝8.8Hz,3H),1.31-1.24(m,3H),1.21(d,J＝9.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例32
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物 32)
实施例33
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物 33)
步骤1A：向搅拌的吡咯烷-3-醇(1A)(20g，229.56mmol)的CH3CN(200mL)溶液中添加1-氟-3-碘丙烷(2a)(51.8g，275.48mmol)，然后添加K2CO3(95g，688.68mmol)。将反应在50℃处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(3×150mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(3a)(10g，29％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.64(s,1H),4.52(t,J＝8Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.16-4.15(m,1H),2.65(m,1H),2.51(t,J＝7.6Hz,1H),2.45-2.36(m,3H),2.28-2.25(dd,J1＝7.2Hz,J2＝3.36Hz,1H),1.98-1.93(m,1H),1.82-1.72(m,2H),1.51(bs,1H)。
步骤2A：向搅拌的1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(3a)(10g，67.94mmol)的THF(100mL)溶液中添加咪唑(6.94g，101.94mmol)和TPP(19.60g，74.73mmol)，然后添加碘(18.97g，74.73mmol)。将反应在室温处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠(20mL)淬灭，并用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物。通过硅胶柱色谱法(用10％至20％EtOAc/石油醚洗脱)进一步纯化粗产物，得到1-(3-氟丙基)-3-碘吡咯烷(4a)(5g，28％收率)。MS(ESI)m/z 258.09[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56(t,J＝6Hz,1H),4.59(t,J＝6Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),3.18(q,1H),2.93(m,1H),2.70-2.60(m,4H),2.53-2.48(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.93-1.83(m,2H)。
步骤3A：向搅拌的1-(3-氟丙基)-3-碘吡咯烷(4a)(975mg，3.797mmol)的DMF(10mL)溶液中添加2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(5a)(0.719g，4.55mmol)，然后添加Cs2CO3(2.47g，7.58mmol)。将反应在100℃处搅拌3小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化粗产物，用30％至40％EtOAc/石油醚洗脱，得到2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲醛(6)(400mg，37％)。MS(ESI)m/z288.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.1(s,1H),6.83(d,J＝11.2Hz,2H),5.017-5.010(m,1H),4.53(t,J＝5.6Hz,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),3.38(s,1H),3.38(s,1H),2.83-2.64(m,3H),2.47(d,J＝1.6Hz,1H),2.37-2.32(m,2H),1.86-1.73(m,3H)。
步骤1：向搅拌的3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(10g，58.77mmol)的t-BuOH(100mL)溶液中添加Et3N(16.5mL，117.53mmol)，然后添加二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(15.16mL，70.52mmol)。将反应在室温处搅拌2小时，然后在90℃处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至20％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1)(9.5g，60％收率)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),3.59(s,3H),2.12(s,6H),1.37(s,9H)。
步骤2：在0℃处，向3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1)(9.5g，39.37mmol)的DCM(95mL)的0℃溶液中添加TFA(38mL，4体积)。将反应在室温处搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物直接蒸发。将残余物用乙醚研磨，得到11g(46.18mmol，定量收率)的3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯·TFA(2)。MS(ESI)m/z 240.26[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,2H),3.63(s,3H),2.24(s,6H)。
步骤3：向搅拌的1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(3)(10.8g，62.34mmol)的MeOH(60mL)溶液中添加3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯·TFA(2)(11g，46.18mmol)，然后添加AcOH(11mL，1体积)。将反应在室温处搅拌3小时。然后添加NaCNBH3(5.8g，92.36mmol)，将反应混合物在室温处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化粗产物，用10％至15％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(4)(2.5g，18％收率)。MS(ESI)m/z 299.226[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,J＝0.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,1H),3.58(s,3H),3.165(d,J＝5.2Hz,1H),2.94-2.99(m,1H),2.83-2.78(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.52-2.55(m,1H),2.29(s,1H),1.955-2.00(m,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤4：通过手性SFC纯化3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(4，外消旋)(2.5g)，得到(S)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯5(峰-1)(1g，40％收率)和(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯5(峰-2)(1.1g，44％收率)。5(峰-1)MS(ESI)m/z299.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.967(t,J＝7.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.96-2.97(brm,1H),2.78-2.83(dd,J＝14Hz,5.2Hz,1H),2.50-2.55(m,1H),1.95-2.00(m,6H),0.937(d,J＝6.4Hz,3H)。5(峰-2)：MS(ESI)m/z299.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.967(t,J＝7.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.96-2.97(brm,1H),2.78-2.83(dd,J＝14Hz,5.2Hz,1H),2.50-2.55(m,1H),1.95-2.00(m,6H),0.937(d,J＝6.4Hz,3H)。为中间体5(峰-1)和中间体5(峰-2)任意指定绝对构型。
步骤5：向搅拌的(S)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5峰-1)(1g，3.35mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲醛(6)(1.06g，3.69mmol)，然后添加酒石酸(0.754mg，5.03mmol)。将反应在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用30％至40％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(7)(690mg，收率36.27％)。MS(ESI)m/z 569.45[M+1]+。
步骤6：向搅拌的3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(7)(690mg，1.21mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加NH3(7M在MeOH(14mL，20体积)中)。将反应在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物减压浓缩以得到粗产物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化粗产物，用0％至10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(8)(670mg，定量收率)。MS(ESI)m/z 554.221[M+H]+；
步骤7：通过手性SFC纯化3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(8)(0.2g,0.361mmol)，得到3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物32)(55mg，27.5％收率)、3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物33)(55mg，0.099mmol，27.5％收率)。化合物32：MS(ESI)m/z551.36[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.84(s,1H),6.65(d,J＝11.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.98(s,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),4.54(t,J＝6Hz,1H),3.57(brs,1H),2.62-2.93(m,2H),2.29-2.57(m,8H),1.70-1.91(m,8H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。化合物33：MS(ESI)m/z551.40[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.84(s,1H),6.65(d,J＝11.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.98(s,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),4.54(t,J＝6Hz,1H),3.57(brs,1H),2.62-2.93(m,2H),2.29-2.57(m,8H),1.70-1.91(m,8H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。为化合物32和化合物33任意指定绝对构型。
实施例34
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物 34)
实施例35
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物 35)
步骤1：向搅拌的(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(中间体-5，来自实施例32和实施例33的峰-2)(1.1g，3.68mmol)的EtOH(11mL)溶液中添加2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲醛(1)(1.16g，4.06mmol)，然后添加酒石酸(0.83mg，5.52mmol)。将反应在80℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用60％至70％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2)(750mg，收率36％)。MS(ESI)m/z 568.94[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-7.00(m,2H),6.63(d,J＝11.2Hz,2H),5.22(s,1H),4.88-4.897(brs,1H),4.52-4.9(m,1H),4.4-4.3(m,1H),3.55-3.59(m,4H),2.27-2.94(m,8H),1.98-2.04(m,4H),1.74-1.85(m,6H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2)(750mg，1.32mmol)的MeOH(7.5mL)溶液中添加NH3(7M在MeOH中，15mL，20体积)。将反应在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物减压浓缩以得到粗产物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化粗产物，用0％至10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(3)(770mg，定量收率)。MS(ESI)m/z 554.11[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.15-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.84(s,1H),6.61(d,J＝11.2Hz,2H),5.21(s,1H),4.98(brs,1H),4.52-4.55(m,1H),4。4-4.43(m,1H),4.07-4.11(m,5H),3.57(brs,1H),3.16-3.17(m,14H),2.37-2.93(m,7H),1.70-1.91(m,9H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤3：通过手性SFC纯化3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(3)(0.2g,0.361mmol)，得到3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物34)(55mg，27.5％收率)和3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物35)(55mg，27.5％收率)。化合物34：MS(ESI)m/z 551.40[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.15-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.83(s,1H),6.61(d,J＝11.2Hz,2H),5.21(s,1H),4.98(brs,1H),4.47(dt,J＝47.2Hz,6Hz,2H),3.57(brs,1H),2.51-2.93(m,6H),2.28-2.48(m,4H),,1.70-1.91(m,8H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。化合物35：MS(ESI)m/z 551.40[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.15-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.83(s,1H),6.61(d,J＝11.2Hz,2H),5.21(s,1H),4.98(brs,1H),4.47(dt,J＝47.2Hz,6Hz,2H),3.57(brs,1H),2.51-2.93(m,6H),2.28-2.48(m,4H),1.70-1.91(m,8H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。为化合物34和化合物35任意指定绝对构型。
实施例36
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(化合物36)
实施例37
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(化合物37)
步骤1：向搅拌的3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(实施例34，中间体3)(370mg，0.67mmol)的二噁烷(37mL)溶液中添加吡啶(0.12mL，1.473mmol)，然后添加TFAA(0.1mL，0.737mmol)。将所得的混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，通过反相(RP)制备型HPLC纯化粗产物，得到3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(120mg，收率：33％)。
步骤2：通过手性SFC纯化3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(外消旋)(120mg，0.22mmol)，得到3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(化合物36)(44.6mg，0.082mmol，36.67％收率)和3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(化合物37)(49.1g，0.091mmol，41％收率)。为化合物36A(峰-1)和化合物36B(峰-2)暂时指定构型。化合物36：MS(ESI)m/z 533.33[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝6.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝10.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.89(s,1H),4.54(t,J＝6Hz,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),3.53(brs,1H),2.91-2.85(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.71-2.49(m,3H),2.50-2.06(m,7H),2.07(d,J＝9.2Hz,3H),1.86-1.74(m,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。HPLC：98.05％，LCMS：99.86％和手性SFC：99.90％。化合物37：MS(ESI)m/z 533.33[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝6.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝10.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.89(s,1H),4.54(t,J＝6Hz,1H),4.41(t,J＝6Hz,1H),3.53(brs,1H),2.91-2.85(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.71-2.49(m,3H),2.50-2.06(m,7H),2.07(d,J＝9.2Hz,3H),1.86-1.74(m,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。HPLC：96.80％，LCMS：99.05％和手性SFC：97.33％。为化合物36和化合物37任意指定绝对构型。
实施例38
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基) 氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物38)
步骤1：向4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(按照类似于针对实施例24的中间体4所述的方法制备)(500mg，1.45mmol)的DMF(5mL)溶液中添加Cs2CO3(942mg，2.9mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1)(492mg，1.74mmol)。将所得的混合物在100℃处搅拌3小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用30％EtOAc的正戊烷溶液洗脱，得到3-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)(406mg，0.81mmol，56％)。MS(ESI)m/z 500.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(dd,J＝7.6,4Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.11-7.05(m,3H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),4.85(m,2H),4.30-4.25(q,2H),3.97-3.95(q,2H),3.65(m,1H),3.59(m,1H),3.09-3.08(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),2.5d(d,1H),2.21(s,1H),1.76(d,J＝9.6Hz,3H),1.58(d,J＝9.6Hz,3H),1.55(s,9H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：在0℃处，向冷却的3-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)(400mg，0.8mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中添加4MHCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液。然后将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物直接蒸发。将粗产物用乙醚研磨，得到349mg(0.8mmol，定量收率)的(1R,3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(3)。MS(ESI)m/z 400.43[M+H]+。
步骤3：在室温处，向(1R,3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(3)(270mg，0.62mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-氟-3-碘丙烷(4)(140mg，0.74mmol)和K2CO3(257mg，1.86mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到74.4mg(0.16mmol，27％)(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物38)。MS(ESI)m/z 458.33[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.17(m,3H),7.00-6.90(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),2.74(s,1H),4.73(q,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),3.44(q,1H),2.93-2.89(m,3H),2.58-2.49(m,3H),2.20(s,1H),1.74-1.58(m,8H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例39
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基) 氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物39)
步骤1：向搅拌的4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(实施例24，中间体-4)(1g，2.89mmol)的DMF(5mL)和DMSO(0.5mL)溶液中添加K2CO3(799mg，5.79mmol)，然后添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1)(899mg，3.17mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌3小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％至25％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)(460mg，0.92mmol，32％收率)。MS(ESI)m/z 500.82[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,1H),7.27-7.22(m,2H),7.17-7.17(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),4.86-4.83(m,2H),4.30-4.18(m,2H),4.06-3.95(m,2H),3.66(br,1H),3.16-3.12(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),2.67-2.56(d,J＝8.8,Hz,1H),2.21(s,1H),1.78(d,J＝8.8Hz,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,6H),1.48(s,9H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：在0℃处，向搅拌的3-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)(400mg，1.12mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中逐滴添加4MHCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物减压蒸发以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％至25％EtOAc/石油醚洗脱，得到(1R,3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(3)(348mg，0.69mmol，定量收率)。MS(ESI)m/z 400.36[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77-11.66(br,1H),11.04-10.85(br,1H)。10.34-10.31(br,1H)。9.64-9.43(br,3H),7.75-6.95(br,14H),5.58(br,2H),5.25(br,2H),4.60(br,3H),3.96(br,6H),2.70(br,2H),2.28(br,6H),1.64(br,3H),1.44(br,6H)。
步骤3：在0℃处，向搅拌的(1R,3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(3)(200mg，0.46mmol)的DMF(1mL)溶液中添加K2CO3(187mg，1.38mmol)和1-碘丙烷(4)(117mg，0.69mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(3×50mL)萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到25.2mg(0.06mmol，12％)(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物39)。MS(ESI)m/z 442.41[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。28(s,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.17(m,3H),6.11-6.90(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),4.88(s,1H),4.71(t,J＝6.0Hz,1H),3.69-3.67(q,2H),3.48(q,1H),2.88-2.82(m,3H),2.56-2.50(m,1H),2.38(q,J＝5.6Hz,2H),2.22(s,1H),1.73(d,J＝8.0Hz,3H),1.56(d,J＝9.2Hz,3H),1.31-1.41(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物40)
向(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(400mg，0.98mmol)(来自实施例31的中间体2)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(3)(194mg，1.47mmol)、NaOt-Bu(188.2mg，1.96mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(44.39mg，0.05mmol)并将反应混合物再次脱气30分钟。然后将反应混合物加热至110℃持续16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到128.1mg(0.27mmol，29％)的N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物40)。MS(ESI)m/z 457.38[M+1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.89(m,4H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.93(d,J＝6.8Hz,1H),4.52(s,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),3.91-3.89(m,1H),3.62(q,2H),3.45-4.43(q,1H),2.86-2.70(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.74(q,2H),2.58-2.40(m,3H),2.19(s,1H),1.75-1.57(m,8H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例41
5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-3-氟-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-胺(化合物41)
步骤1：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1g，2.08mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加6-溴-5-氟烟碱醛(1)(465mg，2.28mmol)，然后添加AcOH(0.18mL，3.12mmol)。将反应在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％至12％EtOAc/石油醚洗脱，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(450mg 1.06mmol，51％收率)。MS(ESI)m/z 426.17[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.33(s,1H),7.74-7.71(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.06(s,1H),3.58-3.57(q,1H),3.05-2.96(dd,J＝14.8,4.8Hz,1H),2.62(d,J＝2.4Hz,1H),2.25(s,1H),1.78(d,J＝9.6Hz,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(360mg，0.84mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(3)(223mg，1.69mmol)和NaOt-Bu(162.2mg，1.69mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(38mg，0.04mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后将反应混合物在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-胺(化合物41)(73.9mg，0.15mmol，18％收率)。MS(ESI)m/z 476.38[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.83(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-6.90(m,4H),4.53(s,1H),4.51-4.47(q,2H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),3.59(t,J＝7.4Hz,1H),3.57-3.51(q,2H),2.94-2.85(m,3H),2.58-2.47(m,3H),2.25(s,1H),1.78(d,J＝8.8Hz,3H),1.68(m,2H),1.54(d,J＝8.8Hz,3H),1.08(d,J＝8.8Hz,3H)。
实施例42
(S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物42)
步骤1：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1g，4.16mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加4-溴苯甲醛(1)(840mg，4.58mmol)，然后添加AcOH(0.36mL，6.24mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用12％至15％EtOAc/石油醚洗脱，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(709mg，1.74mmol，42％收率)。MS(ESI)m/z 407.33[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),4.91(s,1H),3.46(q,1H),2.92-2.91(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),2.55(d,J＝2.4Hz,1H),2.22(s,1H),1.76(d,J＝9.6Hz,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(150mg，0.37mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中添加(S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(3)(108mg，0.74mmol)和NaOt-Bu(71mg，0.74mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(16.76mg，0.02mmol)，并将反应混合物再次脱气15分钟。然后将反应混合物在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物42)(19.5mg，0.04mmol，11％收率)。MS(ESI)m/z 473.57[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.89(m,4H),6.46(d,J＝8.0Hz,2H),5.59(d,J＝6.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.43(t,J＝7.4Hz,1H),3.84(q,1H),3.49(q,1H),2.94-2.91(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),2.78(t,J＝4.4Hz,1H),2.58-2.42(m,5H),2.38(br,1H),2.19(s,1H),2.19(br,1H),1.78(d,J＝8.4Hz,3H),1.56(d,J＝7.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例43
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1-(6-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基) 氧基)吡啶-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物43)
步骤1：向5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-醇(实施例27-中间体2)(0.47g，1.29mmol)的DMF(5mL)溶液中添加CS2CO3(631mg，1.94mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)(438mg，1.55mmol)。将反应混合物在100℃处搅拌3小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-((5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3)(343mg，0.66mmol，51％)。MS(ESI)m/z 501.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.54(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(br,1H),4.93(s,1H),4.62-4.58(br,2H),4.26(br,2H),4.08(br,1H),3.77(br,2H),3.52(br,1H),2.97(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.24(s,1H),1.77(d,J＝5.6Hz,3H),1.55(d,J＝9.6Hz,3H),1.39(s,9H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向0℃冷却的3-((5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3)(340mg，0.65mmol)的DCM(2mL)溶液中滴加TFA(2mL)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物直接蒸发。将粗产物用乙醚研磨，得到260mg(0.57mmol，定量收率)的(1R,3R)-1-(6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4)。MS(ESI)m/z 401.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.51(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.33-5.30(t,J＝7.2Hz,1H),4.91(s,1H),4.22-4.18(br,4H),4.77(br,2H),3.59-3.48(br,8H),3.18(s,10H),2.98(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),2.24(s,1H),1.74(d,J＝5.6Hz,3H),1.55(d,J＝9.6Hz,3H),1.38(s,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：在室温处，向(1R,3R)-1-(6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4)(260mg，0.57mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-碘丙烷(5)(94.4mg，0.68mmol)、TEA(236mg，1.71mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到70.4mg(0.15mmol，25％)(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1-(6-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物43)。MS(ESI)m/z 441.38[M+H]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),7.53-7.50(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.72(d,J＝8.8,Hz,1H),5.09(t,J＝7.2Hz,1H),4.91(s,1H),3.66(q,2H),3.51(m,1H),3.02-2.88(br,3H),2.66-2.52(m,1H),2.36(q,J＝6.8,2.4Hz,2H),2.23(s,1H),1.78-1.70(d,J＝9.6Hz,3H),1.59-1.55(d,J＝8.8Hz,3H),1.35-1.24(m,3H),1.22(d,J＝9.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例44
5-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(化合物44)
步骤1A：向冷却至-78℃的5-溴吡嗪-2-甲腈(A)(1.02g，5.54mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加DIBAL-H(1M的DCM溶液)(8.3mL，8.32mmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌26小时。在反应完成后，用MeOH(4mL)稀释反应并在室温处搅拌30分钟，然后添加10％H2SO4(55mL)。将所得的溶液搅拌1.75小时，用EtOAc(100mL，50mL)萃取。在减压除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到660mg(1.07mmol，64％)的5-溴吡嗪-2-甲醛(中间体6)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.92(d,J＝1.2Hz,1H),8.85(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(400mg，1.66mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加5-溴吡嗪-2-甲醛(1)(339.2mg，1.83mmol)，然后添加AcOH(0.16mL，2.49mmol)。将反应在90℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到440mg(1.07mmol，51％)(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡嗪-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)。MS(ESI)m/z 409.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-6.92(m,2H),5.09(s,1H),4.08(t,J＝5.2Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.19-3.17(d,2H),2.98-2.94(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.88-2.59(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),1.78(d,J＝7.2Hz,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡嗪-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(300mg，0.73mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加(S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(3)(213mg，1.46mmol)和NaOt-Bu(140.1mg，1.46mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(33.06mg，0.03mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在微波辐射下在110℃处加热1小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到5-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(化合物44)(81mg，0.17mmol，23％收率)。MS(ESI)m/z 475.16[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),4.89(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.4Hz,1H),4.36(q,1H),3.56(q,1H),2.94-2.91(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),2.78(t,J＝4.8Hz,1H),2.58-2.42(m,5H),2.38(br,1H),2.23(s,1H),2.18(br,2H),1.88(m,2H),1.78(d,J＝8.4Hz,3H),1.56(d,J＝7.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例45
2-(3-((5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-醇(化合物45)
在0℃处，向N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(1，实施例31-中间体5)(100mg，0.25mmol)的DMF(1mL)溶液中添加K2CO3(85.6mg，0.62mmol)和2-溴乙-1-醇(2)(37.5mg，0.3mmol)。将反应在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(3×5mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(2×15mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到4.8mg(0.01mmol，收率＝4％)2-(3-((5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-醇(化合物45)。MS(ESI)m/z 444.20[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),6.89-6.99(m,2H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(s,1H),4.34-4.38(m,1H),3.64(t,J＝7.2Hz,1H),3.49-3.52(m,1H),3.37(t,J＝6.4Hz,1H),2.95(d,J＝14.6Hz,4.8Hz,1H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.53-2.54(m,3H),2.23(s,1H),1.74(d,J＝8.4Hz,3H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例46
2-(3-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-醇(化合物46)
在室温处，向(1R,3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(实施例39-中间体-3)(300mg，0.69mmol)的DMF(3mL)溶液中添加K2CO3(284mg，2.06mmol)和2-碘乙-1-醇(1)(106.8mg，0.62mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(10mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(2×30mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到53.3mg(0.12mmol，17％)的2-(3-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-醇(化合物46)。MS(ESI)m/z 442.41[M+H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.17(m,3H),7.00-6.90(m,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(s,1H),4.72(q,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),3.78(q,1H),3.46(q,1H),3.38-3.33(m,2H),2.99-2.88(m,3H),2.59-2.49(m,6H),2.20(s,1H),1.78(d,J＝8.4Hz,3H),1.57(d,J＝8.4Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例47
(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基) 苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物47)
向搅拌的(1R,3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(实施例39，中间体3)(0.25g，0.6257mmol)的DCM(25mL)溶液中添加环丙基硼酸(80.6mg，0.9386mmol)，然后添加DIPEA(0.17mL，1.2514mmol)和Cu(OAc)2(227.3mg，1.2514mmol)。将所得反应混合物在环境温度下在氧球压力下搅拌2天。在反应完成后，将反应混合物蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用2％至5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到120mg 68％纯产物。通过反相HPLC进一步再纯化粗产物，随后将所得纯级分冻干，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(17.0mg，0.038mmol，6％)(47)。MS(ESI)m/z 440.01[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。3(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.17(m,3H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),4.87(s,1H),4.69-4.66(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.45-3.43(m,1H),3.41-3.31(m,2H),2.91-2.87(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.20(s,1H),1.91-1.89(m,1H),1.72(d,J＝9.2Hz,3H),1.59-1.56(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝13.6Hz,3H),0.34-0.32(m,2H),0.23-0.22(m,2H)。
实施例48
6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺(化合物48)
步骤1A：在0℃处向冰冷搅拌的氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(1a)(1g，4.81mmol)的THF(10mL)溶液中添加5M NaOH(5.76mL，28.84mmol)水溶液，然后添加3-溴丙-1-炔(2a)(624mg，5.29mmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(3×50mL)萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到700mg(3.33mmol，69％)(1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝6.8Hz,1H),4.02-3.95(m,1H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.16-3.13(m 3H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),1.36(s,9H)
步骤2A：在0℃处向搅拌的(1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3a)(700mg，3.33mmol)的DCM(6mL)溶液中添加TFA(3mL)。然后将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发。然后将残余物溶解于10％MeOH的DCM溶液中，并在0℃处添加K2CO3(2.29g，16.6mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后过滤。蒸发滤液，得到310mg(2.81mmol，84％)1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-胺(3)。MS(ESI)m/z 111.06[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.48-3.22(m,2H),3.18-3.11(m,5H),2.68(m,2H),1.88(br,2H)。
步骤1：向搅拌的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(500mg，2.07mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加5-溴甲基吡啶醛(1)(424.5mg，2.28mmol)，然后添加AcOH(0.18mL，3.10mmol)。将反应在90℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到400mg(0.98mmol，47％)(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)。MS(ESI)m/z 408.21[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.41(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝6.2Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),4.99(s,1H),3.54-3.50(q,1H),3.01-2.96(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),2.62-2.53(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),2.24(s,1H),1.76(d,J＝9.6Hz,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向搅拌的(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(500mg，1.22mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-胺(3)(202mg，1.84mmol)和NaOt-Bu(234mg，2.44mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(55mg，0.06mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后将反应混合物在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺(化合物48)(25.7mg，0.06mmol，5％收率)。MS(ESI)m/z 438.29[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.93-6.91(m,2H),6.78(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.22(d,J＝6.4Hz,1H),4.86(s,1H),3.94(q,1H),3.59-3.56(br,3H),3.33(d,J＝4.8Hz,2H),3.38(q,1H),2.96-2.91(m,3H),2.58(m,1H),2.58-2.42(m,5H),2.38(s,1H),1.73(d,J＝8.4Hz,3H),1.52(d,J＝7.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例49
1-(6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物49)
步骤1：向(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(5g，20.81mmol)的甲苯(50mL)溶液中添加5-溴甲基吡啶醛(1)(3.46g，18.73mmol)和乙酸(1.87g，31.22mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后在0℃处用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭。将反应混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用70％EtOAc的正戊烷溶液洗脱，得到(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(4g，9.82mmol，收率＝47％)。MS(ESI)m/z 408.25[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.66(d,J＝2Hz,1H),7.92-7.89(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.185(d,J＝8Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),4.98(s,1H),3.59-3.58(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.63-2.58(dd,J＝2.4Hz,14.8Hz,1H),2.23(s,1H),1.75-1.72(m,3H),1.53-1.49(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：将(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(3.5g，8.57mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.21g，12.85mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液用氮气脱气10分钟。然后添加NaOtBu(1.64g，17.14mmol)，然后添加Brettphos(233mg，0.25mmol)。将反应混合物再次用氮气脱气10分钟，并在110℃处搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％EtOAc的正戊烷溶液洗脱，得到(1-(6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)(900mg，2.20mmol，收率＝21％)。MS(ESI)m/z500.90[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,,J＝8Hz 1H),6.97-6.88(m,2H),6.75-6.73(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.42(s,1H),4.12-4.07(m,2H),3.61-3.54(m,3H),2.98-2.93(dd,J＝4.8Hz,15.2Hz 1H),2.591-2.54(dd,J＝2.4Hz,14.8Hz,1H),2.20(s,1H),1.98(s,1H),1.71(d,J＝8.4Hz,3H),1.50(d,J＝9.2Hz,3H),1.39(s,9H),1.20-1.19(m,2H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤3：在0℃处，向(1-(6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)(700mg，1.40mmol)的DCM(3.5mL)溶液中添加三氟乙酸(3.5mL)。将反应在室温处搅拌2小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用水(20mL)洗涤。浓缩有机层，得到1-(6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-胺(5)(550mg，1.37mmol，收率＝85％)。MS(ESI)m/z 400.62[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz 1H),6.97-6.88(m,2H),6.75-6.72(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),5.75(s,1H),4.90(s,1H),4.09-4.05(m,2H),3.86(t,J＝6Hz,3H),3.56(br,2H),3.439(m,2H),2.98-2.94(dd,J＝3.6Hz,13.6Hz 1H),2.591-2.58(m,1H),2.20(s,1H),1.78-1.71(m,1H),1.50(d,J＝9.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：向1-(6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-胺(5)(255mg，0.639mmol)的DMF(2.5mL)溶液中添加1-氟-3-碘丙烷(120mg，0.639mmol)，然后添加碳酸钾(97mg，0.703mmol)。将反应混合物在100℃处加热16小时，将反应混合物用冰冷的水(30mL)淬灭并用EtOAc(2×80mL)萃取。用盐水溶液(2×50mL)洗涤有机层。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到1-(6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物49)(24mg，0.052mmol，收率＝9％)。MS(ESI)m/z 460.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),7.735(d,J＝2.8Hz,1H),7.358(d,J＝7.6Hz,1H),7.170(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.74-6.71(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),4.904(s,1H),4.551(m,1H),4.43(m,1H),4.071(m,2H),3.577(br,1H),3.561(br,1H),3.459(m,2H),2.95(m,1H),2.58-2.54(m,2H),2.203(s,1H),1.79-1.70(m,5H),1.541-1.490(m,3H),1.088(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例50
(3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3, 4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物50)
实施例51
(3-((1S,3S)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3, 4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物51)
步骤1：向(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(4.2g，15.54mmol)的甲苯(40mL)溶液中添加乙酸4-甲酰基苯基酯(1)(1.40g，13.99mmol)和乙酸(1.87g，23.31mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在0℃处用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用70％EtOAc的正戊烷溶液洗脱，得到乙酸4-((1R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基酯(2)(1.5g，3.60mmol，收率＝23％)。MS(ESI)m/z415[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.20(d,J＝8Hz 1H),7.05-6.90(m,4H),4.95(s,1H),4.33(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.21(s,3H),1.62-1.56(m,3H),1.42(d,J＝9.2Hz,3H),1.23-1.15(m,4H)。
步骤2：向乙酸4-((1R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酯(1.7g，4.08mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加K2CO3(2)(1.12g，8.17mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×70mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用70％EtOAc的正戊烷溶液洗脱，得到4-((1R)-2-(3-(羟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(3)(1g，2.67mmol，收率＝65％)。MS(ESI)m/z 375.39[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ10。27(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.79(s,1H),4.310(t,1H),4.028(q,J＝6.8Hz,1H),3.48-3.31(m,2H),2.94-2.87(m,2H),2.63-2.56(m,1H),1.98(s,1H),1.573(m,4H),1.40(d,J＝9.2Hz,3H),1.23-1.15(m,3H),1.08(d,J＝8Hz,3H)。
步骤3：向搅拌的4-((1R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(3)(1g，2.67mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4)(907mg，3.20mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Cs2CO3(1.74g，5.34mmol)。将反应混合物在100℃处搅拌4小时，在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到半纯粗产物。由此得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％至25％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-(4-((1R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5)(1g，1.88mmol，71％收率)MS(ESI)m/z 530.34[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6))δ10。27(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.18(m,3H),6.97-6.91(m,2H),6.74(d,J＝8Hz,2H),4.94(br,1H),4.85(s,1H),4.33-4.27(m,3H),3.76(br,1H),2.89(m,1H),2.59-2.49(m,2H),1.56(d,J＝8Hz,3H),1.41-1.36(m,12H),1.09(d,J＝4.4Hz,3H)。
步骤4：在室温处，向搅拌的3-(4-((1R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5)(1g，1.12mmol)的DCM(5mL)溶液中逐滴添加4M HCl的1,4-二噁烷(5mL)溶液。将反应混合物在室温处搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发并与DCM(2×5mL)共蒸馏，得到(3-((1R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇盐酸盐(6)(800mg，1.71mmol，定量收率)。MS(ESI)m/z 430.48[M+H]+。
步骤5：在室温处，向搅拌的((3-((1R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇盐酸盐(6)(800mg，1.71mmol)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(711mg，5.15mmol)，然后添加1-氟-3-碘丙烷(7)(484mg，2.57mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取。用盐水溶液(2×20mL)洗涤有机层。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到140mg(286mmol，收率＝16％)(3-((1R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(7；外消旋)。MS(ESI)m/z 490.52[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。26(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.18(dd,J＝3.6Hz,8.4Hz,3H),6.98-6.89(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),4.84(s,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),4.507(m,3H),4.38(m,3H),4.32(brs,1H),3.71(m,3H),3.47-3.46(m,1H),2.91(brs,3H),1.68-1.54(m,5H),1.40(d,J＝9.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤6：将140mg(3-((1R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(7；外消旋)通过手性SFC纯化进行纯化，得到44.7mg(3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物50)，LCMS纯度为96.86％(手性HPLC：99.20％)MS(LCMS)m/z 488.39[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。16(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.18(dd,J＝3.6Hz,8.4Hz,3H),6.98-6.89(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),4.84(s,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),4.52-4.37(m,2H),4.32(br,1H),3.73-3.70(m,2H),3.47-3.46(m,1H),3.317(s,2H),2.92-2.89(m,3H),2.58-2.49(m,3H),1.70-1.57(m,5H),1.40(d,J＝9.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)；和34.7mg(3-((1S,3S)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物51)，LCMS纯度为97.53％(手性HPLC：99.12％)。MS(LCMS)m/z488.35[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。16(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.18(dd,J＝3.6Hz,8.4Hz,3H),6.98-6.89(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),4.84(s,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),4.52-4.37(m,2H),4.32(br,1H),3.73-3.70(m,2H),3.47-3.46(m,1H),3.317(s,2H),2.92-2.89(m,3H),2.58-2.49(m,3H),1.70-1.57(m,5H),1.40(d,J＝9.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。为化合物50和化合物51暂时指定构型。
实施例52
(3-((1R,3R)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-1,3,4,9-四 氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物52)
实施例53
(3-((1S,3S)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-1,3,4,9-四 氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物53)
按照类似于针对上述实施例50和实施例51所述的程序制备化合物52和化合物53。化合物52：MS(LCMS)m/z 470.43[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。25(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.20(m,3H),6.89-6.98(m,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),4.84(s,1H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,1H),3.68-3.71(m,2H),3.47-3.46(m,1H),3.31(S,2H),2.85-2.90(m,3H),2.50-2.53(m,1H),2.38(t,J＝7.2,2H),1.56(d,J＝9.6Hz,3H),1.40(d,J＝9.2Hz,3H),1.26-1.31(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。化合物53：MS(LCMS)m/z 470.43[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。25(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.18(m,3H),6.98-6.89(m,2H),6.73(d,J＝12Hz,2H),4.84(s,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,1H),3.71-3.67(m,2H),3.47-3.46(m,1H),2.90-2.85(m,3H),2.57-2.53(m,1H),2.36(t,J＝7.2,2H),1.56(d,J＝8.8Hz,3H),1.40(d,J＝9.2Hz,3H),1.31-1.26(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。为化合物52和化合物53任意指定绝对构型。
实施例54
5-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-丙基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺(化合物54)
按照类似于针对实施例41所述的程序制备化合物54。MS(ESI)m/z457.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),4.89(s,1H),4.19(br,1H),3.56(q,J＝7.2,1.6Hz,1H),2.94-2.91(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),2.73(q,J＝7.8,2.4Hz,1H),2.58-2.42(m,2H),2.39(br,1H),2.33(br,3H),2.23(s,1H),2.16(br,1H),1.74(d,J＝8.4Hz,3H),1.56(d,J＝7.6Hz,4H),1.42(q,J＝8.8,2.4Hz,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例55
6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺(化合物55)
按照类似于针对实施例41所述的程序制备化合物55。MS(ESI)m/z472.4[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.88(m,3H),6.88-6.80(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.89(d,J＝6.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.53(t,J＝6.8Hz,1H),4.44(t,J＝7.2Hz,1H),3.84(q,1H),3.56(q,1H),2.94-2.91(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),2.78(t,J＝4.8Hz,1H),2.58-2.42(m,5H),2.38(br,1H),2.23(s,1H),2.19(br,1H),1.88-1.76(m,2H),1.78(d,J＝8.4Hz,3H),1.56(d,J＝7.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例56
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物56)
按照类似于针对实施例41所述的程序制备化合物56。MS(ESI)m/z479.4[M+H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.9(m,2H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),6.09(d,J＝12Hz,2H),5.14(s,1H),4.45(t,J＝7.6Hz,1H),4.36(t,J＝7.6Hz,1H),3.94(q,1H),3.68(m,2H),3.55(br,1H),2.86(m,3H),2.73(t,J＝7.6Hz,1H),2.66(t,J＝7.6Hz,1H),2.22(s,1H),1.77(d,J＝9.6Hz,3H),1.58(d,J＝8.8Hz,3H),1.06(d,J＝9.2Hz,3H)。
实施例57
5-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-胺(化合物57)
按照类似于针对实施例41所述的程序制备化合物57。MS(ESI)m/z460.28[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.12(s,2H),7.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.99(m,2H),4.79(s,1H),4.39-4.51(m,3H),3.50-3.57(m,3H),2.91(m,1H),2.80-2.83(m,2H),2.50-2.53(m,1H),2.42-2.49(m,2H),2.25(s,1H),1.75-1.77(m,3H),1.60-1.68(m,5H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例58
(3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3, 4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物58)
实施例59
(3-((1S,3S)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3, 4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物59)
步骤1：向搅拌的(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(实施例17中间体-3)(2.1g，7.76mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加4-溴苯甲醛(1)(1.5g，8.10mmol)，然后添加酒石酸(1.66g，11.09mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌16小时。通过TLC监测反应完成后，将反应冷却至室温。将反应混合物用NaHCO3溶液(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到1.1g(2.51mmol，26％收率)(3-(1-(4-溴苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(2)。MS(ESI)m/z 437.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝6.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.12-7.08(m,2H),5.29(s,1H),4.84(s,1H),4.14-4.09(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.57(s,2H),3.16-3.11(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.17(s,1H),2.04(s,2H),1.71(t,J＝27.2Hz,3H),1.51(t,J＝25.6Hz,3H),1.25(t,J＝14.4Hz,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向(3-(1-(4-溴苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(2)(1g，2.28mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(3)(453.3mg，3.42mmol)和NaOt-Bu(439.4mg，4.57mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(70mg，0.68mmol)并将反应混合物再次脱气30分钟，然后将反应混合物加热至110℃持续16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到800mg(1.63mmol，72％收率)的(3-(1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(4)。MS(ESI)m/z489.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.99-6.88(m,4H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.84(s,1H),4.40-4.29(m,2H),3.90-3.88(m,1H),3.62(t,J＝12.8Hz,2H),3.48-3.46(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.50-2.40(m,3H),1.68-1.54(m,5H),1.41(d,J＝9.21Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：通过手性SFC纯化(3-(1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(4，外消旋)(364mg，0.74mmol)，得到(3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物58)(109mg，0.29mmol，30％收率)。MS(ESI)m/z 487.32[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.99-6.88(m,4H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.74(s,1H),6.50(t,J＝12Hz,1H),4.40-4.29(m,2H),3.90-3.88(m,1H),3.62(t,J＝12.8Hz,2H),3.48-3.46(m,1H),3.31(s,2H),2.95-2.88(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.50-2.40(m,3H),1.68-1.54(m,5H),1.41(d,J＝9.21Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。和(3-((1S,3S)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(化合物59)。MS(ESI)m/z 487.32[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.99-6.88(m,4H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.74(s,1H),6.50(t,J＝12Hz,1H),4.40-4.29(m,2H),3.90-3.88(m,1H),3.62(t,J＝12.8Hz,2H),3.48-3.46(m,1H),3.31(s,2H),2.95-2.88(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.50-2.40(m,3H),1.68-1.54(m,5H),1.41(d,J＝9.21Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。为化合物58和化合物59任意指定绝对构型。
实施例60
2-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-胺(化合物60)
按照类似于针对实施例30所述的程序制备化合物60。MS(ESI)m/z459.47[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.03(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.9(m,2H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.52(t,J＝7.6Hz,1H),4.39(t,J＝7.6Hz,1H),4.03(q,1H),3.66(m,3H),2.86(dd,1H),2.76(q,2H),2.58-2.44(m,3H),2.21(s,1H),1.76(d,J＝9.6Hz,3H),1.75-1.54(m,2H),1.51(d,J＝8.8Hz,3H),1.14(d,J＝9.2Hz,3H)。
实施例61
(1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基) 氧基)嘧啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物61)
按照类似于针对实施例38所述的程序制备化合物61。MS(ESI)m/z460.39[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.41(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.9-6.99(m,2H),5.15(s,1H),4.93-4.96(m,1H),4.43(dt,J＝47.6Hz,6Hz,2H),3.65-3.76(m,3H),2.92-2.97(m,1H),3.05-3.09(m,2H),2.5-2.6(m,3H),1.53-1.76(m,8H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例62
N-(4-((1R,3R)-2-(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物62)
实施例63
N-(4-((1S,3S)-2-(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物63)
按照类似于针对上述实施例58和实施例59所述的程序制备化合物62和化合物63。化合物62：MS(ESI)m/z 489.45[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.0-6.88(m,4H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(d,J＝6.8Hz,1H),4.75(br s,1H),4.52-4.28(m,4H),3.93-3.88(m,1H),3.63-3.59(m,2H),3.50-3.46(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.73-2.69(m,2H),2.56-2.45(m,3H),1.73-1.52(m,8H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。化合物63：MS(LCMS)m/z 470.43[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10。25(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.18(m,3H),6.98-6.89(m,2H),6.73(d,J＝12Hz,2H),4.84(s,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,1H),3.71-3.67(m,2H),3.47-3.46(m,1H),2.90-2.85(m,3H),2.57-2.53(m,1H),2.36(t,J＝7.2,2H),1.56(d,J＝8.8Hz,3H),1.40(d,J＝9.2Hz,3H),1.31-1.26(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。为化合物62和化合物63任意指定绝对构型。
实施例64
1-烯丙基-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物64)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物64。MS(ESI)m/z439.49[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.88(m,4H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(d,J＝7.2Hz,1H),5.76-5.66(m,1H),5.17-5.12(m,2H),4.76(s,1H),3.91-3.88(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.45-3.43(m,1H),3.01(d,J＝6.0Hz,1H),2.89-2.85(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.19(s,1H),1.72(d,J＝9.6Hz,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例65
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物65)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物65。MS(ESI)m/z435.46[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.9(m,4H),6.42(d,J＝8.8Hz,2H),5.99(d,J＝6Hz,1H),4.77(s,1H),3.93(br,1H),3.71(br,2H),3.48(br,1H),3.40-3.22(m,3H),3.08(br,2H),2.86(dd,1H),2.55(br,1H),2.21(s,1H),1.76(d,J＝9.6Hz,3H),1.51(d,J＝8.8Hz,3H),1.14(d,J＝9.2Hz,3H)。
实施例66
(R)-1-(3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯 基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1- 醇(化合物66)
实施例67
(R)-1-(3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯 基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1- 醇(化合物67)
步骤1：向搅拌的3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(25g，147.006mmol)的t-BuOH(60mL)溶液中添加Et3N(40.7mL，294.116mmol)，然后添加DPPA(37.91mL，176.47mmol)。将反应混合物在室温处搅拌2小时，然后在90℃处搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用10％至20％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2A)(25g，60％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97(brs,1H),3.68(s,3H),2.28(s,6H),1.44(s,9H)。
步骤2：向搅拌的3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2A)(25g，103.67mmol)的THF(200mL)溶液中添加MeNH(OMe)·HCl(15.16g，155.51mmol)，然后添加i-PrMgCl(2M，在THF中)(103.6mL，207.34mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌4小时。在完成后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用30％至40％EtOAc/石油醚洗脱，得到(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2B)(27g，99.87mmol，48％收率)。MS(ESI)m/z 271.26[M+1]+。
步骤3：在0℃处，向搅拌的3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(2B)(27g，99.87mmol)的THF(270mL)溶液中添加MeMgBr(3M，在DEE中)(265.7mL，797.36mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌4小时。在完成后，将反应混合物通过饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用20％至30％EtOAc/石油醚洗脱，得到(3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2C)(8.6g，65％收率)。MS(ESI)m/z170.08[M-56]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95(brs,1H),2.26(s,6H),2.14(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤4：在0℃处，向搅拌的3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(2C)(8.6g，38.17mmol)的MeOH(60mL)溶液中添加NaBH4(2D)(2.9g，76.44mmol)。然后将反应加热至室温并搅拌2小时。在完成后，将反应混合物减压浓缩，用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化，用20％至30％EtOAc/石油醚洗脱，得到3-(1-羟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(2D)(4g，定量收率)。MS(ESI)m/z172.08[M-56]+(M-tBu)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(brs,1H),4.34(d,J＝4.8Hz,1H),3.68-3.62(m,1H),1.72(d,J＝9.2Hz,3H),1.65(d,J＝9.2Hz,3H),1.36(s,9H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤5：在相同温度下，向0℃的3-(1-羟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(2D)(4g，17.59mmol)的1,4-二噁烷(40mL)溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(60mL)溶液。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物蒸发并用饱和NaHCO3溶液(30mL至50mL)中和。然后用10％MeOH的DCM溶液(3×50mL)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物1-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(2.5g，定量收率)。MS(ESI)m/z 128.08[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(brs,2H),4.54(brs,1H),3.69(d,J＝6.4Hz,1H),3.16(s,1H),1.71-1.80(m,6H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤6：通过手性SFC纯化1-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(2E，外消旋)(2.5g，19.65mmol)，得到(R)-1-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(中间体-2)(0.670g，5.26mmol，26.80％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.23(d,J＝4.8Hz,2H),3.61(q,J＝4.4Hz,1H),2.02(s,2H),1.52-1.43(m,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)；和S-1-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(0.740g，5.81mmol，29.60％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.23(d,J＝4.8Hz,2H),3.61(q,J＝4.4Hz,1H),2.02(s,2H),1.52-1.43(m,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤7：向搅拌的1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(1)(1g，5.77mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加(R)-1-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(2)(0.670g，5.199mmol)，然后添加AcOH(1mL)。将反应混合物在室温处搅拌3小时。然后添加NaCNBH3(0.727g，11.54mmol)，将所得反应混合物在室温处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化粗产物，用40％至60％EtOAc/石油醚洗脱，得到(1R)-1-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(3)(1.1g，51％收率)。MS(ESI)m/z 285.71[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),4.30(d,J＝4.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.16(s,2H),3.65(t,J＝5.6Hz,1H),2.99(brs,1H),2.84(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),2.56(d,J＝7.6Hz,1H),1.90(s,1H),1.62-1.49(m,6H),0.98-0.93(m,6H)。
步骤8：向搅拌的(1R)-1-(3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(3)(1.1g，3.51mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加4-溴-2,6-二氟苯甲醛(5)(0.694g，3.16mmol)，然后添加酒石酸(0.789mg，5.265mmol)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液中和，并用10％MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化粗产物，用50％至70％EtOAc/石油醚洗脱，得到(1R)-1-(3-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(5)(600mg，1.23mmol，25％收率)。MS(ESI)m/z 489.25[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,3H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),5.27(s,1H),4.27(t,J＝3.2Hz,1H),3.64-3.55(m,1H),3.29(d,J＝6.4Hz,1H),3.01-2.93(m,1H),2.81-2.57(m,1H),1.62-1.53(m,4H),1.38(dd,J＝28Hz,9.2Hz,3H),1.19-1.16(m,2H),1.1-1.00(m,7H),0.99-0.89(m,3H)。
步骤9：向搅拌的(1R)-1-(3-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(5)(600mg，1.23mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(6)(350mg，2.46mmol)和NaOt-Bu(236mg，2.46mmol)。然后将反应混合物在氩气气氛下脱气30分钟。然后，添加Brettphos-第3代预催化剂(112mg，0.123mmol)，将反应混合物再次脱气30分钟，然后在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到(1R)-1-(3-(1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(230mg，31％收率)(6)。
步骤10：通过手性SFC纯化(1R)-1-(3-(1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(6)(230mg，0.426mmol)，得到(R)-1-(3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(化合物66)(55mg，0.102mmol，24％收率)。MS(ESI)m/z 537.42[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.60(d,J＝6.8Hz,1H),6.08(d,J＝12.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝4.4Hz,1H),3.93(q,1H),3.63-3.54(brm,1H),2.91(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),2.73(t,J＝6.4Hz,1H),2.51-2.43(m,3H),1.69-1.57(m,5H),1.35(d,J＝9.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H)。UPLC：95.82％，LCMS：97.59％和手性SFC：99.87％；和(R)-1-(3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1-醇(化合物67)(60mg，26％收率)。MS(ESI)m/z 537.42[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.60(d,J＝6.8Hz,1H),6.08(d,J＝12.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝4.4Hz,1H),3.93(q,1H),3.63-3.54(m,1H),2.91(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),2.73(t,J＝6.4Hz,1H),2.51-2.43(m,3H),1.61-1.68(m,5H),1.42(d,J＝9.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.895(d,J＝6.4Hz,3H)。HPLC：95.02％，LCMS：95.48％和手性SFC：99.70％。为化合物66和化合物67任意指定绝对构型。
实施例68
(S)-1-(3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯 基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1- 醇(化合物68)
实施例69
(S)-1-(3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯 基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙-1- 醇(化合物69)
按照类似于针对上述实施例66和实施例67所述的程序制备化合物68和化合物69。化合物68：MS(ESI)m/z 537.42[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(t,J＝6.8Hz,1H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝6.8Hz,1H),6.08(d,J＝12.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝4.4Hz,1H),3.93(q,1H),3.63-3.54(m,1H),2.91(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),2.73(t,J＝6.4Hz,1H),2.51-2.43(m,3H),1.69-1.57(m,5H),1.35(d,J＝9.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H)。UPLC：96.55％LCMS：97.73％，手性SFC：99.79％；化合物69：MS(ESI)m/z 537.52[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(t,J＝6.8Hz,1H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝6.8Hz,1H),6.08(d,J＝12.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝4.4Hz,1H),3.93(q,1H),3.63-3.54(m,1H),2.91(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),2.73(t,J＝6.4Hz,1H),2.51-2.43(m,3H),1.69-1.57(m,5H),1.35(d,J＝9.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H)。HPLC：95.59％LCMS：97.09％，手性SFC：99.80％；为化合物68和化合物69任意指定绝对构型。
实施例70
(3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯 基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇 (化合物70)
实施例71
(3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯 基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇 (化合物71)
按照类似于针对上述66和67所述的程序制备化合物70和化合物71。化合物70：MS(ESI)m/z 539.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.97(m,2H),6.31(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(d,J＝12Hz,2H),5.20(S,1H),4.52-4.56(t,J＝12.0Hz,1H),4.34-4.43(m,2H),3.80(bs,1H),3.60(bs,1H),3.40(m,2H),2.99(m,1H),2.75(m,1H),2.61(m,1H),2.40-2.50(m,4H),2.30(m,1H),1.76-1.82(m,2H),1.50-1.52(m,4H),1.44(d,J＝9.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)；化合物71：MS(ESI)m/z 539.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.97(m,2H),6.32(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(d,J＝12Hz,2H),5.15(S,1H),4.41-4.56(m,2H),4.35(m,1H),3.8(bs,1H),3.6(bs,1H),3.32-3.35(m,2H),2.99(m,1H),2.74-2.77(t,J-6.8Hz,1H),2.61(m,1H),2.41-2.45(m,5H),2.21(m,1H),1.78-1.84(m,2H),1.61(d,J＝9.2Hz,4H),1.42(d,J＝9.2Hz,3H),1.23(s,2H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。为化合物70和化合物71任意指定绝对构型。
实施例72
(S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丙基吡咯烷-3-胺(化合物72)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物72。MS(ESI)m/z455.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.90(m,4H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),5.58(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(s,1H),3.85(br s,1H),3.48-3.31(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.52-2.49(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.33-2.27(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.73(d,J＝9.6Hz,3H),1.60-1.52(m,4H),1.44-1.38(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例73
(3R,4S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物73)
实施例74
(3S,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物74)
按照类似于针对上述实施例66和实施例67所述的程序制备化合物73和化合物74。化合物73(110mg，20％收率)。MS(ESI)m/z 489.42[M-H]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),6.89-6.98(m,4H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.05-5.19(m,1H),4.78(s,1H),4.53(t,J＝6Hz,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),3.9-4.0(m,1H),3.44-3.46(m,1H),3.1-3.15(m,1H),2.86-2.98(m,2H),2.52-2.72(m,3H),2.41-2.46(m,2H),2.12(s,1H),1.72-1.84(m,5H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.1(d,J＝6.8Hz,3H)。化合物74(134mg，24％收率)。MS(ESI)m/z 489.49[M-H]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),6.89-6.98(m,4H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.05-5.19(m,1H),4.78(s,1H),4.53(t,J＝6Hz,1H),4.42(t,J＝6Hz,1H),3.9-4.0(m,1H),3.44-3.46(m,1H),3.1-3.15(m,1H),2.86-2.98(m,2H),2.52-2.72(m,3H),2.41-2.46(m,2H),2.12(s,1H),1.72-1.84(m,5H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.23(s,1H),1.1(d,J＝6.8Hz,3H)。为化合物73和化合物74任意指定绝对构型。
实施例75
(3R,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物75)
步骤1：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(中间体2，实施例31)(500mg，1.13mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加(3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1)(276.6mg，1.35mmol)和NaOt-Bu(217.1mg，2.26mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(30.73mg，0.03mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟。然后将反应混合物在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(3R,4R)-3-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2)(440mg，0.847mmol，67％收率)。MS(ESI)m/z 531.46[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.98-6.88(m,2H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H),5.89(q,1H),5.08-4.92(d,1H),4.82(s,1H),4.04(q,1H),3.68-3.40(m,4H),2.88-2.86(dd,1H),2.60-2.50(m,1H),2.20(s,1H),1.73(d,J＝9.6Hz,3H),1.56(d,J＝8.4Hz,3H),1.42(s,9H),1.11(d,J＝9.2Hz,3H)。
步骤2：在0℃处，向(3R,4R)-3-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2)(440mg，0.829mmol)的二噁烷(2mL)溶液中添加4N HCl的二噁烷(2mL)溶液。然后将反应混合物在室温处搅拌3小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成后，将反应混合物减压蒸发以获得粗产物，然后将粗产物用乙醚(15mL)研磨，得到(3R,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟吡咯烷-3-胺(3)(350mg，0.812mmol，90％)。MS(ESI)m/z 431.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.98-6.88(m,2H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H),5.63(d,J＝6.0Hz,1H),4.78(t,J＝7.6Hz,2H),3.82-3.67(q,1H),3.46(m,1H),3.04-2.86(m,4H),2.62-2.50(m,2H),2.20(s,1H),1.73(d,J＝9.6Hz,3H),1.57(d,J＝8.8Hz,3H),1.08(d,J＝9.2Hz,3H)。
步骤3：在室温处，向(3R,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟吡咯烷-3-胺(3)(350mg，0.812mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-氟-3-碘丙烷(4)(183.1mg，0.974mmol)和K2CO3(168.3mg，1.21mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。在反应完成后，用水(5mL)稀释，用EtOAc(2×10mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(3R,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物75)(89.8mg，0.18mmol，29％)。MS(ESI)m/z489.48[M+H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.98-6.9(m,2H),6.54(d,J＝7.6Hz,2H),5.76(d,J＝6.0Hz,1H),4.78(t,J＝7.6Hz,2H),4.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.44(t,J＝7.6Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),3.46(m,1H),3.04-2.86(m,2H),2.76-2.50(m,4H),2.21(s,1H),2.12(m,1H),1.73(d,J＝9.6Hz,3H),1.58(d,J＝8.8Hz,3H),1.14(d,J＝9.2Hz,3H)。
实施例76
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物 76)
实施例77
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物 77)
按照类似于针对上述实施例58和实施例59所述的程序制备化合物76和化合物77。化合物76：MS(ESI)m/z 536.40[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.83(s,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.1(d,J＝12Hz,2H),5.12(s,1H),4.5(dt,J＝47,6Hz,2H),3.94(q,J＝6.8Hz,1H),3.56-3.64(m,3H),2.94-2.89(m,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.46(m,3H),1.89(d,J＝8.8Hz,3H),1.81(s,1H),1.73-1.6(m,5H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。HPLC：96.32％，LCMS：99.11％，手性SFC：99.94％。化合物77：MS(ESI)m/z 538.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.83(s,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.1(d,J＝12Hz,2H),5.12(s,1H),4.5(dt,J＝47,6Hz,2H),3.94(q,J＝6.8Hz,1H),3.56-3.64(m,3H),2.94-2.89(m,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.46(m,3H),1.89(d,J＝8.8Hz,3H),1.81(s,1H),1.73-1.6(m,5H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。HPLC：97.10％，LCMS：98.08％，手性SFC：96.81％。为化合物76和化合物77任意指定绝对构型。
实施例78
(3S,4R)-4-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(化合物78)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物78，LCMS纯度：97.96％，UPLC纯度：95.06％和手性纯度：96.53％。MS(ESI)m/z 489.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.89(m,4H),6.55-6.53(d,J＝8Hz,2H),5.12-5.11(d,J＝4Hz,1H),4.921(bs,1H),4.79(s,1H),4.53-4.38(dt,J1＝47.6Hz,J2＝6.0Hz,2H),4.18(brs,1H),3.71-3.69(m,1H),3.45-3.44(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.86(m,1H),2.57-2.44(m,3H),2.33-2.29(d,3H),1.81-1.72(m,5H),1.11-1.09(d,J＝8.0Hz 3H)
实施例79
(3S,4S)-4-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(化合物79)
实施例80
(3R,4R)-4-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(化合物80)
按照类似于针对上述实施例66和实施例67所述的程序制备化合物79和化合物80。化合物79.MS(LCMS)m/z 489.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.193(d,J＝8Hz,1H),6.98-6.89(m,4H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(d,J＝6Hz,1H),4.77(s,1H),4.41-4.51(dt,J＝47.2Hz,2H),3.87(brs,1H),3.48-3.32(m,2H),2.93-2.76(m,2H),2.91-2.75(m,1H),2.50-2.30(m,5H),2.19(s,1H),1.81-1.71(m,5H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。化合物80.MS(LCMS)m/z 489.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.193(d,J＝8Hz,1H),6.98-6.89(m,4H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(d,J＝6Hz,1H),4.77(s,1H),4.41-4.51(dt,J＝47.2Hz,2H),3.87(brs,1H),3.48-3.32(m,2H),2.93-2.76(m,2H),2.91-2.75(m,1H),2.50-2.30(m,5H),2.19(s,1H),1.81-1.71(m,5H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。为化合物79和化合物80任意指定绝对构型。
实施例81
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物81)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物81。MS(ESI)m/z443.5[M+H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.9(m,4H),6.42(d,J＝8.8Hz,2H),5.94(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(s,1H),4.45(t,J＝7.6Hz,1H),4.36(t,J＝7.6Hz,1H),3.92(q,1H),3.68(m,2H),3.45(br,1H),2.84(m,3H),2.73(t,J＝7.6Hz,1H),2.66(t,J＝7.6Hz,1H),2.51(s,1H),2.22(s,1H),1.73(d,J＝9.2Hz,3H),1.56(d,J＝8.4Hz,3H),1.09(d,J＝9.2Hz,3H)。
实施例82
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-((R)-2-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物82)
实施例83
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-((S)-2-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物83)
按照类似于针对上述实施例66和实施例67所述的程序制备化合物82和化合物83。化合物82MS(ESI)m/z 457.3[M+H]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.89(m,4H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(d,J＝3.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.21(br,1H),3.98(q,1H),3.76(br,1H),3.42(q,1H),2.93(br,3H),2.55(m,3H),2.19(s,1H),1.73(d,J＝7.6Hz,3H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.27-1.19(m,3H),1.22(d,J＝8.4Hz,3H)。化合物83.MS(ESI)m/z 459.4[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.89(m,4H),6.43(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(br,1H),4.67(s,1H),4.05(br,1H),3.88(q,2H),3.44(q,1H),2.93(br,3H),2.55(m,3H),2.19(s,1H),1.73(d,J＝7.6Hz,3H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.27-1.19(m,3H),1.22(d,J＝8.4Hz,3H)。为化合物82和化合物83任意指定绝对构型。
实施例84
(3R,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丁基-4-氟吡咯烷-3-胺(化合物84)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物84。MS(ESI)m/z487.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.89(m,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,2H),5.75(d,J＝6.0Hz,1H),4.78(t,J＝7.6Hz,2H),3.47-3.28(m,1H),3.46(q,1H),3.28(m,1H),3.0-2.86(m,2H),2.56(m,2H),2.36(br,2H),2.21(s,1H),2.08(br,1H),1.72(d,J＝7.6Hz,3H),1.56(d,J＝8.4Hz,1H),1.43(m,2H),1.31(m,2H),1.11(d,J＝7.6Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例85
(3R,4S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-胺(化合物85)
实施例86
(3S,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-胺(化合物86)
/>
步骤1：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(800mg，1.9607mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1)(435mg，2.1568mmol)和NaOt-Bu(752.0mg，7.8431mmol)。将反应混合物在氩气下脱气30分钟。然后添加Brettphos-第3代预催化剂(53mg，0.0588mmol)，并将反应混合物再次脱气30分钟，然后在110℃处加热16小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(3R,4S)-3-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2)(550mg，52％收率)。MS(ESI)m/z531.6[M+H]
步骤2：向0℃的(3R,4S)-3-((4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2)(550mg，0.001039mmol)的二噁烷(5mL)溶液中添加0℃的4N HCl的二噁烷(2mL)溶液。将反应在室温处搅拌2小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成后，将反应混合物减压蒸发以获得粗产物，将粗产物用乙醚(15mL)研磨，得到(3R,4S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟吡咯烷-3-胺(3)(300mg，71％)。MS(ESI)m/z 431.51[M+H]。
步骤3：在室温处，向(3R,4S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟吡咯烷-3-胺(3)(700mg，1.6269mmol)的DMF(5mL)溶液中添加3-碘丙烷(4)(183.1mg，1.9523mmol)和TEA(0.67mL，4.8807mmol)。将反应在室温处搅拌16小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用EtOAc(2×10mL)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗残余物。通过RP制备型HPLC纯化粗产物，得到(3R,4S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-胺(500mg，1.0586mmol，65％)。MS(ESI)m/z473.61[M+H]
步骤4：通过手性SFC纯化(3R,4S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-胺(500mg，1.0586mmol)，得到(3R,4S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-胺(化合物85)(0.0566g，1.1983mmol，11％)和(3S,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-胺(化合物86)(0.1537g，30％)。化合物85:MS(ESI)m/z 471.40[M-H]:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.9(m,4H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.01-5.03(m,1H),4.78(s,1H),3.46-3.44(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.85 -2.66(m,2H),2.43-2.34(m,3H),2.19(s,1H),1.74(m,3H),1.59(d,J＝8Hz,3H),1.44-1.38(q,J＝16Hz,2H),1.09(d,J＝4Hz,3H),0.85(t,J＝9.6Hz,3H)。化合物86：MS(ESI)m/z 471.40[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.89(m,4H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,1H),4.78(brs,1H),4.1-3.8(m,1H),3.45(d,J＝6.4Hz,2H),3.2(dd,1H),2.95(t,J＝8.0Hz,1H),2.86(dd,J＝4.8Hz,1H),2.72-2.75(m,2H),2.48-2.3(m,3H),2.20(s,1H),1.73,(d,J＝8.8Hz,3H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.44-1.41(q,J＝7.6 2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),0.87-0.83(t,J＝7.2,3H)。为化合物85和化合物86任意指定绝对构型。
实施例87
(3R,4R)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-胺(化合物87)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物87。MS(ESI)m/z473.37[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.9(m,2H),6.53(d,J＝7.6Hz,2H),5.75(d,J＝6.0Hz,1H),4.78(t,J＝7.6Hz,2H),3.92-3.78(m,1H),3.44(q,1H),3.33(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.56-2.38(m,2H),2.38(q,2H),2.12(m,1H),2.09(q,1H),1.74(d,J＝9.6Hz,3H),1.59(d,J＝8.8Hz,3H),1.39(q,2H),1.14(d,J＝9.2Hz,3H),0.86(t,3H)。
实施例88
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(2,2-二氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物88)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物88。MS(ESI)m/z477.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.88(m,4H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(d,J＝6.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.96(q,J＝6.4Hz,1H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.46-3.42(m,1H),2.95-2.85(m,3H),2.79(t,J＝14.0Hz,2H),2.57-2.49(m,1H),2.19(s,1H),1.75-1.52(m,9H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例89
(3S,5S)-N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-5-甲基-1-丙基吡咯烷-3-胺(化合物89)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物89。MS(LCMS)m/z469.4[M+H],1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.89(m,4H),6.46(d,J＝8.40Hz,2H),5.54(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(s,1H),3.75(q,J＝6.4Hz,1H),3.45(t,J＝9.2Hz 1H),2.89-2.85(m,1H),2.64(d,J＝11.6Hz,2H),2.57-2.49(m,2H),2.45(s,1H),2.19(s,1H),1.98-1.96(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.73-1.68(m,5H),1.59(d,J＝9.2Hz,3H),1.10-1.09(d,J＝6.0Hz,3H),1.05-1.04(d,J＝6.40Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例90
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(化合物90)
实施例91
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3- 甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(化合物91)
按照类似于针对上述实施例32和实施例33所述的程序制备化合物90和化合物91。化合物90：MS(ESI)m/z 533.41[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(dt,J＝46Hz,7.6Hz,2H),6.62(d,J＝11.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.89(s,1H),4.48(dt,J＝47Hz,6Hz,2H),3.53(brs,1H),2.91-2.85(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.71-2.56(m,3H),2.50-2.24(m,7H),2.07(d,J＝8.8Hz,3H),1.86-1.74(m,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。HPLC：98.77％，LCMS：99.78％和手性SFC：99.89％。化合物91：MS(ESI)m/z 533.38[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝6.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝10.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.89(s,1H),4.54(t,J＝6Hz,1H),4.41(t,J＝6Hz,1H),3.53(brs,1H),2.91-2.85(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.71-2.49(m,3H),2.50-2.24(m,7H),2.07(d,J＝8.8Hz,3H),1.86-1.74(m,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。HPLC：98.94％，LCMS：99.74％和手性SFC：99.90％。为化合物90和化合物91任意指定绝对构型。
实施例92
N-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟-5-甲氧基苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物92)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物92。MS(ESI)m/z507.30[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.9 -6.86(m,2H),6.31(d,J＝6.8Hz,1H),6.02(s,1H),5.72(dd,J＝14Hz,3.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.52-4.37(dt,J1＝47.6Hz,J2＝6.0Hz,2H),3.95-3.92(m,1H)3.77(s,3H),3.65-3.60(m,3H),2.89-2.85(m,1H),2.74-2.69(m,2H),2.47-2.44(m,3H),2.17(s,1H),1.74-1.55(m,8H),1.23(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例93
N-((1-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)丙烷-1-胺(化合物93)
步骤1：向搅拌的(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(实施例31，中间体2)(1g，2.46mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加4-(二甲氧基甲基)哌啶(0.58g，3.69mmol)和NaOtBu(0.7g，7.39mmol)。将反应混合物在氩气下脱气15分钟。然后添加Pd2(dba)3(0.22g，0.246mmol)和X-Phos(0.23g，0.49mmol)，并将反应混合物再次脱气10分钟。然后在110℃处加热16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(40％至45％EtOAc:石油醚)纯化粗产物，得到(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.7g，0.11mmol，58％收率)。MS(ESI)m/z 486.66[M+H]+；
步骤2：在0℃处，向(1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)(1.6g，3.298mmol)的THF(16mL)溶液中添加2N H2SO4(66mL，40V)。将反应混合物在室温处进一步搅拌1小时。在反应完成后，用5M NaOH(30mL)小心地淬灭反应混合物，并用(10％MeOH:DCM)(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.8g，55％收率)(3)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步骤。
步骤3：在40℃处，向搅拌的1-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(300mg，0.6829mmol)的三氟乙醇(3mL)溶液中添加丙烷-1-胺(3)(403mg，6.8296mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后添加NaBH4(129mg，3.4145mmol)并再搅拌1小时。通过TLC(10％MeOH:DCM)监测反应。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，浓缩滤液。残余物通过RP制备型HPLC纯化，得到N-((1-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)丙烷-1-胺(化合物93)(52.3mg，0.1078mmol，收率：15％)，HPLC纯度：99.12％，LCMS纯度：99.21％，手性SFC：99.38％。MS(ESI)m/z 481.63[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.37-7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-6.89(m,2H),6.85-6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.85(s,1H),3.62(d,J＝12.4Hz,2H),3.49-3.45(m,1H),2.95-2.90(dd,J＝4.4Hz,J＝14.8Hz,1H),2.58(t,J＝14.8Hz,3H),2.47-2.39(m,4H),2.21(s,1H),1.74(t,J＝10Hz,5H),1.58(d,J＝9.2Hz,4H),1.43(q,J＝7.6Hz,J＝14.8Hz,2H),1.18(d,J＝2.8Hz,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.83-0.87(t,J＝7.2Hz,3H),
实施例94
6-((1S,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-5-甲氧基吡啶-3-胺(化合物94)
按照类似于针对实施例49所述的程序制备化合物94(47.4mg，0.0969mmol，14.23％)，HPLC纯度：97.60％，LCMS：97.99％，手性SFC：97.99％。MS(ESI)m/z 488.40[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝2Hz,1H),7.13(d J＝7.6Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),6.53(d,J＝2Hz,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.41(s,1H),3.59(s,1H),4.50-4.37(dt,J1＝47.2Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.99(t,J＝6.8Hz,1H),3.80(d,J＝7.6Hz,3H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.79-2.72(m,4H),2.58-2.47(m,2H),2.20(s,1H),1.79-1.60(m,8H)1.15(d,J＝7.2Hz,3H),
实施例95
(3R,4R)-4-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(化合物95)
实施例96
(3S,4S)-4-(4-((1R,3R)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇(化合物96)
按照类似于针对上述实施例32和实施例33所述的程序制备化合物95和化合物96。化合物95：MS(LCMS)m/z 490.3[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ10。32(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.4Hz,3H),6.99-6.89(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.31(brs,1H),4.89(s,1H),4.54-4.39(m,3H),3.49(q,1H),4.07(s,1H),2.94-2.88(m,3H),2.61-2.50(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.30(t,J＝5.2Hz,1H),2.20(s,1H),1.80-1.72(m,5H),1.59-1.52(m,3H),)1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS纯度为99.48％(手性HPLC：99.92％)。化合物96：MS(LCMS)m/z 490.30[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(m,3H),7.01-6.92(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.30(brs,1H),4.89(s,1H),4.53-4.39(dt,J1＝47.2Hz,J2＝6Hz,2H),4.47-4.49(m,1H),4.10(s,1H),3.46(s,1H),2.96-2.88(m,3H),2.61-2.52(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.31(q,J1＝9.6Hz,J2＝5.2Hz 1H),2.21(s,1H),1.80-1.72(m,5H),1.57(d,J＝9.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS纯度为99.69％(手性HPLC：99.69％)。为化合物95和化合物96任意指定绝对构型。
实施例A
乳腺癌细胞增殖测定(MCF-7)
在培养基(不含酚红的DMEM/F12(Hyclone SH30272.01)，具有NEAA(Gibco11140-050)、丙酮酸钠(Gibco 11360-070)和重新处理的活性炭处理胎牛血清(Gemini 100-119))中扩增并维持MCF7。将细胞调节至在上述培养基中浓度为3,000个细胞/mL，并温育细胞(37℃，5％CO2)。第二天，将10点连续稀释的化合物以10μM至0.000005μM范围内的最终浓度添加细胞中，以用于测试化合物(将17β-雌二醇用作对照)。将另外的细胞接种在30孔中以用作第1天(预处理)比较。在化合物暴露5天后，将Cell Titer-Glo试剂加入细胞中，并测定每个孔的相对发光单位(RLU)。还将Cell Titer-Glo添加到32μL无细胞的培养基中以获得背景值。使平板在室温下温育10分钟以稳定发光信号，并且用EnSpire记录发光信号。如下测定每种样品的细胞数的相对增加：(RLU样品-RLU背景/仅RLU雌激素处理的细胞-RLU背景)×100＝抑制％。结果总结于表2中。
实施例B
通过蛋白质印迹法进行ER降解测定
将MCF-7细胞以30万个细胞/mL(3mL/孔)的浓度接种在6孔板中的实验室培养基中，并在37℃，5％CO2下温育48小时。第二天，在DMSO中制备化合物的10×溶液，并将溶液添加细胞中以实现10μM的最终浓度。包括DMSO对照以能够测定测试化合物的相对功效。氟维司群用作ERα降解的阳性对照，而4-OH他莫西芬用作受体稳定化的对照。在将细胞与化合物温育18小时至24小时之后，制备细胞裂解物(2X细胞裂解缓冲液：100mM Tris，pH 8，300mMNaCl，2％NP40，1％脱氧胆酸钠，0.04％SDS，2mM EDTA)并充分混合并且在冰上温育。使用BCA试剂盒对蛋白质浓度进行定量。使用1×MES电泳缓冲液在4％-20％NuPAGE Novex 4-12％Bis-Tris蛋白凝胶上分离蛋白质。然后将凝胶转移到硝化纤维素膜上。用抗ESR1蛋白的抗体(Santa Cruz，sc-8005)探测印迹。GAPDH蛋白用作内部对照。结果总结于表2中。
表2
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IC50：A＝单个IC50≤25nM；B＝单个IC50≥25nM且≤250nM；C＝单个IC50≥250nM。ND：未确定。
实施例C
药代动力学测定
将体重20g至30g的雌性CD-1小鼠随机分组为三个组；一组通过静脉内注射以3.0mg/kg的剂量施用测试化合物，另两组以10.0mg/kg的剂量口服施用测试化合物。静脉内组的制剂是DMSO/PEG400/30％HP-β-CD(5/20/75)，口服组的制剂是在25mM柠檬酸盐缓冲液(pH3.0)中的25％HP-β-CD。施用之后，在给药前、0.0833小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时的时间点处收集静脉内注射组的血液样品。在给药前、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时的时间点收集口服组的血液样品。对于第二口服组，在给药后2小时收集血液样品和脑样品。基于适当范围内的样品浓度绘制标准曲线，通过使用LC-MS/MS来测定血浆样品和脑样品中的测试化合物的浓度。通过WinNonLin(PhoenixTM，版本6.1)或其他类似软件使用非房室方法，根据药物浓度-时间曲线计算药代动力学参数。结果总结于表3中。
表3.小鼠药代动力学
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表3.小鼠药代动力学(续)
ND：未确定
B/P比：给药后2小时的脑浓度与血浆浓度实施例D
针对MCF-7人乳腺癌原位模型的功效研究
MCF-7肿瘤细胞系在空气中在5％CO2的气氛中在37℃处在体外作为单层培养物保持在补充有15％热失活胎牛血清的DMEM培养基中。每2至3天更新培养基，用胰蛋白酶-EDTA以80％至90％的汇合度常规传代培养肿瘤细胞，传代不超过4至5次。采集在指数生长期内生长的细胞并对其计数以进行肿瘤接种。
给每只小鼠在右乳第2脂肪垫上皮下接种95％活肿瘤细胞(1.5×107)在200μL无血清的DMEM Matrigel混合物(1:1比率)中的单细胞悬浮液，用于肿瘤生成。当平均肿瘤大小达到195mm3时开始处理。
用卡尺每周进行两次肿瘤大小的测量，并且在整个研究中使用公式：TV＝a×b2/2来估算肿瘤体积(mm3)，其中“a”和“b”分别是肿瘤的长直径和短直径。TV用于计算肿瘤生长抑制(TGI，抗肿瘤有效性的指标)值，该值使用公式：(1-(Td-T0)/(Cd-C0))×100％来计算。Td和Cd是治疗动物和对照动物的平均肿瘤体积，并且T0和C0是治疗动物和对照动物在实验开始时的平均肿瘤体积。肿瘤消退被定义为个体肿瘤体积降低(与初始TV相比的终末TV)。使用下式计算肿瘤消退百分比：(1-(Td/T0))×100％。
在最终给药后七个时间点(0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时)收集血浆样品用于药代动力学分析。在最后一次给药后的三个时间点(2小时、8小时和24小时)收集肿瘤样品用于药代动力学分析。
肿瘤生长抑制和药代动力学数据汇总于表4中。
表4.体内功效
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖符合本公开的真实范围和实质的所有修改和替代方案。

Claims (63)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合，或其药学上可接受的盐具有以下结构：
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是N或CR2；
Y是键、烯基(诸如C1-6烯基或C1-3烯基)、-O(CR3R4)m-或-NH(CR5R6)n-；
R1选自H、F、OH、CN、烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)、卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)、烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基)、酰胺或羟基烷基(诸如C1-6羟基烷基或C1-3羟基烷基)；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、卤素(诸如F、Cl或Br)、烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基)或烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)；
R7是H或卤素(诸如F、Cl或Br)；
m和n各自为0、1或2；并且
A是任选地被1个或多个取代基取代的杂环基(诸如氮杂环丁烷基或吡咯烷基)，所述取代基选自卤素、CN、OH、烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)、烯基(诸如C1-6烯基或C1-3烯基)、炔基(诸如C1-6炔基或C1-3炔基)、环烷基(诸如C3-6环烷基)、卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)、卤代烷基氨基(诸如C1-6卤代烷基氨基或C1-3卤代烷基氨基)、卤代烷氧基(诸如C1-6卤代烷氧基或C1-3卤代烷氧基)、羟烷基(诸如C1-6羟烷基或C1-3羟烷基)或氰基烷基(诸如C1-6氰基烷基或C1-3氰基烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1为N；并且X2、X3和X4各自是CR2。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2为N；并且X1、X3和X4各自是CR2。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1和X2各自为N；并且X3和X4各自为CR2。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1和X3各自为N；并且X2和X4各自为CR2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为F。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为OH。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为CN。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为卤代烷基(诸如C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷基)。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为烷氧基(诸如C1-6烷氧基或C1-3烷氧基)。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为羟基烷基(诸如C1-6羟基烷基或C1-3羟基烷基)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素(诸如F、Cl或Br)。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为键。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为-O(CR3R4)m-。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。
20.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。
21.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为2。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4中的至少一者为H。
23.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素(诸如F、Cl或Br)，并且R4为H。
24.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)，并且R4为H。
25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为-NH(CR5R6)n-。
26.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。
27.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。
28.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为2。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6中的至少一者为H。
30.根据权利要求25至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为卤素(诸如F、Cl或Br)，并且R6为H。
31.根据权利要求25至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为烷基(诸如C1-6烷基或C1-3烷基)，并且R6为H。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为H。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是未取代的3元至6元含氮杂环基(诸如氮杂环丁烷基或吡咯烷基)。
34.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是被F、CN、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷基氨基、C1-3氟烷氧基、C1-3羟基烷基或C1-3氰基烷基取代的3元至6元含氮杂环基(诸如氮杂环丁烷基或吡咯烷基)。
35.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被F取代。
36.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被CN取代。
37.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被C1-3烷基取代。
38.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被C3-6环烷基取代。
39.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被C1-3氟烷基取代。
40.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被C1-3氟烷基氨基取代。
41.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被C1-3氟烷氧基取代。
42.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被C1-3羟基烷基取代。
43.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A被C1-3氰基烷基取代。
44.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述的化合物，或其药学上可接受的盐具有选自如本文表1中所述的化合物结构1至96的结构。
45.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至44中任一项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
46.一种抑制细胞的生长的方法，所述方法包括
鉴定具有介导所述细胞的生长特性的雌激素受体α的细胞；以及
使所述细胞与有效量的根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求45所述的药物组合物接触。
47.一种治疗方法，所述方法包括
鉴定需要对雌激素受体α依赖性和/或雌激素受体α介导的疾病或病症进行治疗的受试者；以及
将有效量的根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求45所述的药物组合物施用于所述受试者。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下各项组成的组：乳腺癌和妇科癌症。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下各项组成的组：乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病症是乳腺癌。
51.根据权利要求45所述的方法，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
52.根据权利要求46所述的方法，其中所述转移性乳腺癌是已经转移至至少一个器官的乳腺癌，所述器官选自脑、肝、骨和肺。
53.根据权利要求47所述的方法，其中所述转移性乳腺癌是已经转移至脑的乳腺癌。
54.根据权利要求47至53中任一项所述的方法，其中所述施用于所述受试者包括静脉内施用。
55.根据权利要求47至53中任一项所述的方法，其中所述施用于所述受试者包括口服施用。
56.根据权利要求47至53中任一项所述的方法，其中所述施用于所述受试者包括肌肉内施用。
57.根据权利要求47至53中任一项所述的方法，其中所述施用于所述受试者包括皮下施用。
58.根据权利要求47至53中任一项所述的方法，其中所述施用于所述受试者包括局部施用。
59.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求45所述的药物组合物，用于治疗雌激素受体α依赖性和/或雌激素受体α介导的疾病或病症。
60.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求45所述的药物组合物，用于治疗乳腺癌。
61.根据权利要求60所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
62.根据权利要求61所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述转移性乳腺癌是已经转移至至少一个器官的乳腺癌，所述器官选自脑、肝、骨和肺。
63.根据权利要求62所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述转移性乳腺癌是已经转移至脑的乳腺癌。
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