EA022384B1 - Ингибиторы вируса гепатита c - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита c Download PDF

Info

Publication number
EA022384B1
EA022384B1 EA201171152A EA201171152A EA022384B1 EA 022384 B1 EA022384 B1 EA 022384B1 EA 201171152 A EA201171152 A EA 201171152A EA 201171152 A EA201171152 A EA 201171152A EA 022384 B1 EA022384 B1 EA 022384B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
imidazol
pyrrolidinyl
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA201171152A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171152A1 (ru
Inventor
Джон А. Бендер
Пиясена Хевавасам
Джон Ф. Кэдоу
Омар Д. Лопез
Николас А. Минвелл
Ван Н. Нгуен
Джеффри Ли Ромин
Лоуренс Б. Снайдер
Дэнис Р. Сент Лоран
Ган Ван
Ниннин Сюй
Маконен Белема
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42320079&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022384(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201171152A1 publication Critical patent/EA201171152A1/ru
Publication of EA022384B1 publication Critical patent/EA022384B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где все заместители раскрыты в формуле изобретения, и композициям, содержащим такие соединения. Эти соединения являются эффективными противовирусными средствами, в особенности, в качестве ингибиторов функции белка NS5A, кодированного вирусом гепатита С (ВГС). Описан способ лечения связанных с ВГС заболеваний или состояний путем применения этих соединений или композиций, содержащих такие соединения.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится в целом к противовирусным соединениям, более точно, к соединениям, способным ингибировать функцию белка Νδ5Α, кодируемого вирусом гепатита С (ВГС), композициям, содержащим такие соединения, и способам ингибирования функции белка Νδ5Α.
Уровень техники
ВГС является одним из основных патогенов человека, которым инфицировано приблизительно 170 миллионов человек в мире, что примерно в 5 раз превышает число инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительной части индивидов, инфицированных ВГС, развиваются серьезное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Существующие способы лечения ВГС с применением комбинации пегилированного интерферона и рибавирина не обеспечивают оптимальную долю успешных попыток достижения устойчивой противовирусной реакции и вызывают множество побочных эффектов. Соответственно, существует ясная и давно назревшая потребность в разработке эффективных терапий для решения этой медицинской задачи. ВГС является РНКвирусом с плюс-цепью. В результате сравнения выведенной аминокислотной последовательности и обнаружения значительного сходства в 5'-нетранслируемой области ВГС был отнесен к отдельной разновидности семейства Р1ау1утбае. Все члены семейства Р1ау1утбае имеют оболочечные вирионы, которые содержат РНК-геном с плюс-цепью, кодирующий все известные вирусоспецифические белки посредством трансляции единой непрерывной открытой рамки считывания.
В геноме ВГС обнаружена значительная гетерогенность нуклеотида и кодированной аминокислотной последовательности вследствие высокой частоты повторения ошибок кодированной РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая не обладает способностью к исправлению ошибок. Описано по меньшей мере шесть основных генотипов и более 50 подтипов, распространенных по всему миру. Генетическая гетерогенность ВГС клинически проявляется в форме предрасположенности к мутациям, возникающим при проведении монотерапии, в связи с чем желательны дополнительные варианты лечения. Остается неясным возможное модулирующее воздействие генотипов на патогенез и терапию.
Образованный РНК с плюс-цепью геном ВГС состоит приблизительно из 9500 нуклеотидов и имеет единую открытую рамку считывания (ОРС), которая кодирует единый длинноцепочечный полипептид длиной около 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется на множестве сайтов клеточными и вирусными протеазами, в результате чего образуются структурированные и неструктурированные (Νδ) белки. В случае ВГС на образование зрелых неструктурированных белков (Νδ2, Νδ3, Νδ4Α, Νδ4Β, Νδ5Α и Νδ5Β) влияют две вирусные протеазы. Предполагается, что первой из них является металлопротеаза, которая отвечает за расщепление в месте соединения Νδ2-Νδ3, а второй является серин-протеаза, содержащаяся Νδ3 в Ν-концевой области (также называемая в изобретении протеазой Νδ3) и являющаяся промежуточным звеном всех последующих расщеплений после Νδ, как в цис-положении в сайте расщепления Νδ3-Νδ4Α, так и в транс-положениях в остальных сайтах расщепления Νδ4Α-Νδ4Β, Νδ4Β-Νδ5Α, Νδ5Α-Νδ5Β. Вероятно, белок Νδ4Α выполняет множество функций, действуя в качестве кофактора протеазы Νδ3, а также способствуя локализации мембран Νδ3 и других компонентов вирусной репликазы. Для обеспечения соответствующей активности протеазы необходимо образование комплекса Νδ3-Νδ4Α, в результате чего повышается протеолитическая эффективность расщепления. Белок Νδ3 также обладает нуклеозидтрифосфатазной и РНК-хеликазной активностью. Белок Νδ5Β (также называемый в изобретении полимеразой ВГС) представляет собой РНК-зависимую РНКполимеразу, которая вместе с другими белками, включая Νδ5Α, участвует в репликации ВГС в репликазном компексе.
Для лечения инфицированных ВГС пациентов необходимы соединения, которые избирательно ингибируют репликацию вируса ВГС. В частности, необходимы соединения, способные ингибировать функцию белка Νδ5Α. Содержащийся в ВГС белок Νδ5Α описан, например, в следующих документах: δ. Ь. Таи и др., Уйо1оду, 284:1-12 (2001); Κ.-Ι Рагк и др., I. ΒίοΙ. СЬет., 30711-30718 (2003); Т. Ь. ТеШидЬш8еи, и др., №Циге. 435, 374 (2005); К. Α. Ьоуе и др., ί. Уио1, 83, 4395 (2009); Ν. Αρρе1 и др., ί. ΒίοΙ. СЬет., 281, 9833 (2006); Ь. Ниаид, ί. ΒίοΙ. СЬет., 280, 36417 (2005); С Шее и др., АО 2006093867.
В настоящем изобретении предложены избирательно ингибирующие репликацию вируса ВГС соединения формулы (I)
- 1 022384
или их фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (I): Ь выбирают из -О-, -СН2СН2-, -СН=СН-,-ОСН2-, -СН2О-, -СН2ОСН2-
X означает водород (Н) или галоген, а Ζ означает водород или X и Ζ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членное ароматическое кольцо или неароматическое сочлененное кольцо, не содержащее гетероатомов,
X' означает водород (Н) или галоген, а Ζ' означает водород или X' и Ζ', вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членное ароматическое кольцо или неароматическое сочлененное кольцо, не содержащее гетероатомов,
Υ и Υ' каждый по отдельности означает -СН2-, -СН2СН2- или -СН2О-, при этом -СН2О- содержит атом кислорода, связанный с атомом углерода, который замещен К' и К4 или К' К4, Кр означает водород или С1-С4 алкил, К4 означает водород, алкильную или гало группу или Кр и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильное кольцо,
Κν выбирают из водорода, алкильной, гало и гидроксильной группы или Κν и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют этилениловую группу,
Кр означает водород или С1-С4 алкил, К4' означает водород, алкильную или галогруппу или
Кр и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильное кольцо,
К выбирают из водорода, алкильной, гало и гидроксильной группы или
К и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют этилениловую группу,
К™ и К независимо выбирают из водорода и алкила,
К1 означает водород или -С(О)КХ,
К2 означает водород или -С(О)КУ,
КХ и КУ независимо выбирают из алкоксильной и алкильной группы, при этом алкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, гетероциклила, -ОК3, -и
К3 означает водород,
Ка и Кь независимо выбирают из водорода, алкила, -С(О)ОК7, -С(О)ХКсКа;
К7 означает алкил, и
Кс и Ка независимо выбирают из водорода, алкила и циклоалкила;
при этом, если не указано иначе, алкил означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода;
алкокси означает алкильную группу, связанную с основной молекулярной группой посредством атома кислорода;
арил означает ароматическую карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической, бициклической или полициклической, где в бициклической или полициклической арильной группе ароматическое углеродное кольцо может быть сопряжено с другим 4-6-членным ароматическим или неароматическим углеродным кольцом;
циклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода; гетероциклил означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую группу соединения, содержащую один-три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Согласно первому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), дополнительно отличающееся тем, что имеет формулу (1а)
- 2 022384
или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (1а)
X означает водород или хлор (С1), а Ζ означает водород или
X и Ζ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членное ароматическое или неароматическое сочлененное кольцо,
X' означает водород или хлор (С1) и Ζ' означает водород или
X' и Ζ' вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членное ароматическое или неароматическое сочлененное кольцо,
Υ означает -СН2-, -СН2СН2- или -СН2О-, при этом -СН2О- содержит атом кислорода, связанный с атомом углерода, который замещен на Κν и К4,
Кр означает водород или С^С4алкил,
К4 означает водород, алкильную или галогруппу или
Кр и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильное кольцо, и
Κν выбирают из водорода, алкильной, гало и гидроксильной группы или
Κν и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют этилениловую группу.
Согласно второму варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), отличающееся тем, что имеет формулу (1Ь)
(1Ь), или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно третьему варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), отличающееся тем, что имеет формулу (1с)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно четвертому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), отличающееся тем, что имеет формулу (М)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно пятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (1а)
К1 означает -С(О)КХ;
К2 означает -С(О)КУ;
КХ и КУ независимо друг от друга означают алкил, замещенный по меньшей мере одним -МКаКЬ формулы (А)
К9 (А), в которой т означает 0 или 1,
К8 означает водород или алкил,
К9 выбирают из водорода, арила, гетероциклила и алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из арила, гетероциклила-ОК3, -ХКаКЬ, и
К3, Ка, КЬ имеют значения, указанные в формуле (I).
Согласно шестому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено
- 3 022384 соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (1а) т означает 0,
К8 означает водород или С1-С4алкил,
К9 выбирают из водорода, С1-С6алкила, необязательно замещенного -ОК12,
I означает 0 или 1, к означает 1, 2 или 3, η означает 0, каждый К10 независимо означает водород,
К12 означает водород,
Ка означает водород или С1-С4алкил,
Кь означает С^алкил, -С(О)ОК7 или -С(О)МКсКа,
К7 означает С1-С4алкил,
Кс означает водород или С1-С4алкил и
Ка означает водород, С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил.
Согласно седьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (1а) т означает 0,
К8 означает водород,
К9 означает фенил.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором т означает 1,
К8 означает водород,
К9 означает С1-С6 алкил, арилалкил или гетероарилалкил,
Ка означает водород и
Кь означает -С(О)ОК7, при этом К7 означает С1-С6 алкил.
Согласно восьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (1а) К1 и К2 имеют одинаковое значение и выбраны из группы, включающей
торому присоединена связь, может иметь (К)- или (8)-конфигурацию при условии соблюдения принципов образования химических связей. Согласно десятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (1а) К1 означает -С(О)КХ, К2 означает -С(О)КУ,
КХ и КУ в обоих случаях означают ΐ-бутоксильную группу.
Согласно следующему варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (I) К1 и К2 в обоих случаях означают водород.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (II)
- 4 022384
или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в упомянутой формуле (II) Ь выбирают из -О-, -СН2СН2-, -СН=СН-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2ОСН2-
X и X' независимо означают водород (Н) или галоген,
Кр означает водород или СГС4 алкил, а К4 означает водород или, в качестве альтернативы, Кр и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропильное кольцо,
Кр означает водород или СгС4алкил, а К4 означает водород или, в качестве альтернативы, Кр' и К4' вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропильное кольцо,
К1 означает водород или -С(О)КХ,
К2 означает водород или -С(О)КУ,
КХ и КУ независимо выбирают из алкоксильной и алкильной группы, при этом упомянутая алкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, гетероциклила, -ОК3, -ХК'К11,
Ка и Кь независимо выбирают из водорода, алкила, -С(О)ОК7, -С(О)ХКсКа;
К3 означает водород,
К7 означает алкил и
Кс и Ка независимо выбирают из водорода, алкила или циклоалкила, при этом, если не указано иначе, алкил означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода;
алкокси означает алкильную группу, связанную с основной молекулярной группой посредством атома кислорода;
арил означает ароматическую карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической, бициклической или полициклической, где в бициклической или полициклической арильной группе ароматическое углеродное кольцо может быть сопряжено с другим 4-6-членным ароматическим или неароматическим углеродным кольцом;
циклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода; гетероциклил означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую группу, соединения, содержащую один-три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть выбраны из группы, включающей (1К)-2-((28)-2-(4-(4-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Х,Х-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин, (1К)-2-((28)-2-(4-(4-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанол, диметил(оксибис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил)))бискарбамат, (1К)-2-((28)-2-(4-(3-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Х,Х-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин, (1К)-2-((28)-2-(4-(3-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол4-ил)фенокси)фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтанол, метил((1К)-2-((28)-2-(4-(3-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-4-ил)фенокси)фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат, (1К)-2-((28)-2-(4-(4-((4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)бензил)окси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-Х,Х-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин, метил((1К)-2-((28)-2-(4-(4-((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат, (1К)-2-((28)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)этил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-Х,Х-диметил-2-оксо-1 -фенил- 5 022384 этанамин, (1К,1'К)-2,2'-(1,2-этандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(2оксо-1 -фенилэтанол), диметил( 1,2-этандиилбис(4,1 -фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил((1К)-2-оксо1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат, №,№''-(1,2-этандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1фенил-2,1 -этандиил)))бис(1 -этилмочевину),
1-циклопентил-3-((1К)-2-((28)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-((циклопентилкарбамоил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)этил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)мочевину, (1К)-2-((28)-2-(4-(4-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Н,Ы-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин, (1К)-2-((28)-2-(4-(4-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанол, диметил(оксибис(метилен-4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат,
1-метил-3-((1К)-2-((28)-2-(4-(4-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
1-этил-3-((1К)-2-((28)-2-(4-(4-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((этилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
1-циклопентил-3-((1К)-2-((28)-2-(4-(4-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((циклопентилкарбамоил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)мочевину, (1К)-2-((28)-2-(4-(3-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Н,Ы-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин, (1К)-2-((28)-2-(4-(3-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанол, (метил((1К)-2-((28)-2-(4-(3-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)карбамат,
1-метил-3-((1К)-2-((28)-2-(4-(3-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
1-этил-3-((1К)-2-((28)-2-(4-(3-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((этилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
1-циклопентил-3-((1К)-2-((28)-2-(4-(3-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2-((циклопентилкарбамоил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)мочевину, диметил(1,1':4',1-терфенил-4,4-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат, (1К)-2-((28)-2-(4-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-1,1':4',1-терфенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Н,Ы-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин, метил((18)-1-(((1К,38,5К)-3-(4-(4-((18,28)-2-(4-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)3-метилбутаноил)-2-азабицикпо[3,1,0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)циклопропил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, диметил((18,28)-1,2-циклопропандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(1К,38,5К)-2-азабицикло [3,1,0]гексан-3,2-диил(( 18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1 -этандиил)))бискарбамат, метил((18)-1-(((1К,38,5К)-3-(4-(4-((1К,2К)-2-(4-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)3 -метилбутаноил)-2-азабицикло [3,1,0]гекс-3 -ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)циклопропил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, диметил((1К,2К)-1,2-циклопропандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(1К,38,5К)-2-азабицикло [3,1,0]гексан-3,2-диил(( 18)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1 -этандиил)))бискарбамат, метил((18)-1-(((28,48)-2-(4-(4-((18,28)-2-(4-(2-((28,48)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-4-метил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)циклопропил)фенил)-1Н-имидазол2-ил)-4-метил-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, метил((18)-1-(((1К,38,5К)-3-(4-(4-((Е)-2-(4-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3- 6 022384 метилбутаноил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)винил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, диметил((Е)-1,2-этендиилбис(4,1 -фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(1К,3§,5К)-2-азабицикло [3,1,0]гексан-3,2-диил(( 1§)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1 -этандиил)))бискарбамат, метил((18)-2-((1К,3§,5К)-3-(4-(4-((Е)-2-(4-(2-((1К,3§,5К)-2-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)винил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамат, диметил((18,2§)-1,2-циклопропандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил((2§,4§)-4-метил-2,1пирролидиндиил)((18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1-этандиил)))бискарбамат, метил((18)-1-(((2§)-2-(4-(4'-((4-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)этинил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат и их соответствующие стереоизомеры.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, при этом формулой (I) является формула согласно любому из описанных выше вариантов осуществления первого аспекта настоящего изобретения.
Согласно первому варианту осуществления третьего аспекта композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее активностью против ВГС.
Согласно второму варианту осуществления третьего аспекта по меньшей мере одним из дополнительных соединений является интерферон или рибавирин. Согласно третьему варианту третьего аспекта интерферон выбирают из интерферона альфа-2Ь, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа-2а и лимфобластоидного интерферона тау. Согласно четвертому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее активностью против ВГС, при этом по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбирают из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, способствующего развитию иммунной реакции 1 типа на Т-клеткихелперы, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин-5'монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина.
Согласно пятому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее активностью против ВГС, при этом по меньшей мере одно из дополнительных соединений способно ингибировать функцию мишени, выбранной из металлопротеазы ВГС, серин-протеазы ВГС, полимеразы ВГС, хеликазы ВГС, белка Ν84Β ВГС, входных ворот ВГС, структуры ВГС, выходных ворот ВГС, белка Ν85Λ ВГС и [МРЭН. с целью лечения инфицирования ВГС.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения инфицированного ВГС пациента, в котором вводят пациенту терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом упомянутая формула (I) означает формулу согласно любому из описанных выше вариантов осуществления первого аспекта настоящего изобретения.
Согласно первому варианту осуществления четвертого аспекта при осуществлении способа дополнительно вводят по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее активностью против ВГС, до, после или одновременно с введением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно второму варианту осуществления четвертого аспекта по меньшей мере одним из дополнительных соединений является интерферон или рибавирин. Согласно третьему варианту четвертого аспекта интерферон выбирают из интерферона альфа-2Ь, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа-2а и лимфобластоидного интерферона тау. Согласно четвертому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения инфицированного ВГС пациента, в котором вводят пациенту терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающей активностью против ВГС, до, после или одновременно с введением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом в упомянутой формуле (I) по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбирают из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, способствующего развитию иммунной реакции 1 типа на Т-клетки-хелперы, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин-5'монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина.
Согласно пятому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения инфицированного ВГС пациента, в котором вводят пациенту терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее активностью против ВГС, до, после или одновременно с введением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом в упомянутой
- 7 022384 формуле (I) по меньшей мере одно из дополнительных соединений способно ингибировать функцию мишени, выбранной из металлопротеазы ВГС, серин-протеазы ВГС, полимеразы ВГС, хеликазы ВГС, белка Ν34Β ВГС, входных ворот ВГС, структуры ВГС, выходных ворот ВГС, белка Ν35Ά ВГС и ΙΜΡΌΗ, с целью лечения инфицирования ВГС.
Предложенные в настоящем изобретении соединения способны ингибировать функцию белка Ν35Ά ВГС. В частности, предложенные в настоящем изобретении соединения способны ингибировать генотип 1Ь ВГС или множество генотипов ВГС. Соответственно, настоящее изобретение также относится к: (1) композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) способу лечения инфицированного ВГС пациента, в котором вводят пациенту терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Другие аспекты настоящего изобретения могут предусматривать соответствующие комбинации описанных в изобретении вариантов осуществления.
В следующем далее описании также могут быть раскрыты иные аспекты и варианты осуществления изобретения.
Описание настоящего изобретения следует интерпретировать в соответствии с законами и принципами образования химических связей. В некоторых случаях для помещения заместителя в какое-либо заданное положение может быть необходимым удалить атом водорода.
Далее проиллюстрированы некоторые аспекты структурной формулы (I)
В приведенной выше формуле (I) пирролидинил-имидазол слева от линкера не зависит от пирролидинилзимидазола справа от линкерной группы в том, что касается, например, (1) таутомерной формы имидазольного кольца, (2) абсолютной конфигурации стереогенных центров в пирролидиновом кольце и (3) заместителей азота в пирролидине, т.е. К1 и К2 не зависят друг от друга, хотя в некоторых случаях они предпочтительно являются одинаковыми.
Подразумевается, что изображение пирролидина слева или справа служит лишь целям иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем изобретения.
В линкерной группе формулы (I) связь между Ь и двумя бензольными кольцами предусматривает все проиллюстрированные далее комбинации
при этом предпочтительными являются связи пара-пара, пара-мета и мета-мета.
-1-^44Аналогичным образом, когда Ь в формуле (I) означает фениленовую ( ) группу, она может быть следующим образом связана с соседними двумя бензольными кольцами:
при этом предпочтительными являются связи пара и мета, а связь пара является более пред- 8 022384 почтительной.
Когда Ь в формуле (I) означает виниленовую (-СН=СН-) группу, она может иметь проиллюстрированную далее транс- или цис-конфигурацию
Когда Ь в формуле (I) означает циклопропиленовую группу, оба заместителя бензола иметь транс- или цис-сочленены друг с другом и образовывать одну из следующих четырех конфигураций:
В пирролидиновом кольце пирролидинил имидазола стереогенный углеродный центр, с которым связана имидазольная группа, может иметь показанную далее (К)- или (^-конфигурацию:
Когда циклопропильное кольцо сочленено с пирролидиновым кольцом пирролидинил-имидазола, т.е. когда (Кр, К4) вместе означают -СН2-, СН2 группа сочлененного циклопропильного кольца может занимать показанное далее α- или β-положение относительно пирролидинового кольца:
Ν ΰ N
В1 В1 (М. К (а-)·
Соответственно, подразумевается, что в объем настоящего изобретения входят все возможные стереоизомеры, даже если при описании какой-либо структуры упоминается один стереоизомер или не упоминаются стереизомеры. В формуле (I) связь между бензольным кольцом линкерной группы и имидазольным кольцом пирролидинил-имидазола может осуществляться в положении С-4 и С-5 (см. далее) имидазольного кольца. Как поймет специалист в данной области техники, вследствие таутомеризации имидазольного кольца связывание бензольного кольца в положении С-4 может быть эквивалентным связыванию бензольного кольца в положении С-5, как показано в следующем уравнении:
Такой же принцип применим к заместителю X или X'.
Соответственно, подразумевается, что в объем настоящего изобретения входят все возможные таутомеры, даже если в структуре присутствует лишь один из них.
—н ~
Используемая в описании плавающая связь (например, или плавающий заместитель (например, -К13) в структуре указывает на то, что связь или заместитель могут занимать любое доступное в структуре положение в результате удаления водорода из этого доступного положения. Подразумевается, что в бициклической или полициклической кольцевой структуре, если конкретно не указано иное, положение плавающей связи или плавающего заместителя не ограничено положением такой связи или заместителя в конкретном кольце.
Соответственно, следующие два заместителя следует интерпретировать как эквивалентные
Подразумевается, что в объем настоящего изобретения входят соединения, обладающие приемле- 9 022384 мой стабильностью для применения в качестве лекарственного средства.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле не зависит от их определений в каких-либо иных положениях в этой молекуле. Например, в случае заместителя (К10)п, когда η означает 2, две К10 группы могут быть одинаковыми или различаться.
Содержание всех патентов, патентных заявок и литературы, приведенной в описании, во всех полноте в порядке ссылки включено в настоящую заявку. В случае противоречий преобладающую силу имеет настоящее описание, включая определения.
Определения
Выше были приведены определения каждой из рассмотренных групп. Кроме того, в описании будут использованы следующие определения.
Используемые в описании формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если из контекста ясно не следует иное.
Если не указано иное, все арильные, циклоалкильные, гетероарильные и гетероциклильные группы согласно настоящему изобретению могут быть замещены, как описано в соответствующем определении каждой из них. Например, арильная составляющая арилалкильной группы может быть замещена, как описано в определении термина арил.
Термин ацетил, используемый в изобретении, означает -С(О)СН3.
Термин алкенил, используемый в изобретении, означает одновалентную, прямую или разветвленную углеводородную цепочку с одной или несколькими, предпочтительно одной-двумя двойными связями. Двойная связь алкенильной группы может являться несопряженной или сопряженной связью с другой ненасыщенной группой. Применимые алкенильные группы включают без ограничения С2-С10 алкенильные группы, такие как винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил. Алкенильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или двумя применимыми заместителями.
Термин алкокси, используемый в изобретении, означает алкильную группу, связанную с материнской молекулярной составляющей посредством атома кислорода. Наглядные примеры алкоксильной группы включают без ограничения метокси (СН3О-), этокси (СН3СН20-) и ΐ-бутоксильную группу ((СНз)зСО-).
Термин алкоксиалкил, используемый в изобретении, означает алкильную группу,замещенную одной, двумя или тремя алкоксильными группами.
Термин алкоксикарбонил, используемый в изобретении, означает алкоксильную группу, связанную с материнской молекулярной составляющей посредством карбонильной группы.
Термин алкил, используемый в изобретении, означает группу, полученную из насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью путем удаления водорода из одного из насыщенных атомов углерода. Алкильная группа предпочтительно содержит от одного до десяти атомов углерода. Наглядные примеры алкильной группы включают без ограничения, метил, этил, изопропил и трет-бутил.
Термин алкилкарбонил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, связанную с материнской молекулярной составляющей посредством карбонильной группы. Наглядные примеры алкилкарбонильной группы включают без ограничения ацетил (-С(О)СН3), пропаноил (-С(О)СН2СН3), пбутирил (-С(О)СН2СН2СН3) и 2,2-диметилпропаноил или пивалоил (-С(О)С(СН3)3).
Термин алкилсульфонил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, связанную с материнской молекулярной составляющей посредством сульфонильной группы.
Термин аллил, используемый в изобретении, означает -СН2СН=СН2 группу.
Термин арил, используемый в изобретении, означает группу, полученную из ароматического углеродного кольца путем удаления атома водорода из ароматического кольца. Арильная группа может являться моноциклической, бициклической или полициклической, при этом в бициклической или полициклической арильной группе ароматическое углеродное кольцо может быть сопряжено с другим 4-6членным ароматическим или неароматическим углеродным кольцом. Наглядные примеры арильной группы включают без ограничения фенил, инданил, инденил, нафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ил.
Термин арилалкил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, замещенную одной, двумя или тремя арильными группами, при этом арильная составляющая арилалкильной группы может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранным из С1-С6алкильной, С1С4галоалкильной, С1-С6алкокси, гало, циано и нитрогруппы. Наглядные примеры арилалкила включают без ограничения, бензил, 2-фенил-1-этил(РЬСН2СН2-), (нафт-1-ил)метил и (нафт-2-ил)метил.
Термин арилсульфонил, используемый в изобретении, означает арильную группу, связанную с материнской молекулярной составляющей посредством сульфонильной группы.
Термин бензил, используемый в изобретении, означает метильную группу, в которой один из атомов водорода заменен фенильной группой, при этом упомянутая фенильная группа может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из метильной, трифторметильной (-СР3), метокси (-ОСН3), галогеновой и нитро (-ЫОД группы. Наглядные примеры бензильной группы включают без ограничения, РЬСН2-, 4-МеО-С6Н4СН2- и 2,4,6-три-метил-С6Н4СН2-. Термин бициклическое кольцо с внутренним мостиком, используемый в изобретении, означает кольцевую структуру, содержащую голову мостика между двумя эле- 10 022384 ментами кольца, при этом кольцо и голова мостика необязательно могут независимо содержать один или несколько, предпочтительно один-два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и сера. Наглядные примеры мостиковой бициклической кольцевой структуры включают без ограничения
Термин кэп, используемый в изобретении, означает группу, которая находится в атоме азота пирролидинового кольца соединения формулы (I). Подразумевается, что кэп также может означать реактив, который является окончательным кэпом в соединении формулы (I) и используется в качестве одного из исходных материалов в реакции присоединения какой-либо группы к азоту в пирролидине, в результате которой получают конечный продукт, т.е. соединение, которое содержит функционализированный пирролидин, который будет присутствовать в соединении формулы (I).
Термин карбонил, используемый в изобретении, означает -С(О)-.
Термин карбоксил или карбокси, используемый в изобретении, означает -СО2Н.
Термин циано, используемый в изобретении, означает-СН
Термин циклоалкил, используемый в изобретении, означает группу, полученную из насыщенного углеродного кольца, содержащего предпочтительно 3-8 атомов углерода, путем удаления атома водорода из насыщенного углеродного кольца, которое необязательно может быть сопряжено с одним или двумя другими ароматическими или неароматическими углеродными кольцами. Наглядные примеры циклоалкильных групп включают без ограничения, циклопропил, циклопентил, циклогексил и 1,2,3,4тетрагидронафт-1-ил. Термин формил, используемый в изобретении, означает -СНО. Термины гало и галоген, используемые в изобретении, означают Р, С1, Вг или I. Термин галоалкокси, используемый в изобретении, означает галоалкильную группу, связанную с материнской молекулярной составляющей посредством атома кислорода.
Термин галоалкил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена. Галоалкильной группой может являться алкильная группа, все атомы водорода которой замещены галогенами. Наглядные примеры галоалкила включают без ограничения трифторметил(СР3-), 1-хлорэтил (С1СН2СН2-) и 2,2,2-трифторэтил (СР3СН2-).
Термин гетероарил, используемый в изобретении, означает группу, полученную из моноциклического, бициклического или полициклического соединения, имеющего по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один или несколько, предпочтительно один-три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, путем удаления атома водорода из его ароматического кольца. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, гетероарильные кольца являются менее ароматическими по своему характеру, чем их аналоги, содержащие только атомы углерода. Соответственно, в контексте описания гетероарильная группа должна обладать лишь некоторой степенью ароматизации. Наглядные примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3,)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил и пирролопиридинил. Термин гетероарилалкил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, замещенную одной, двумя или тремя гетероарильными группами. Термин гетеробициклил, используемый в изобретении, означает циклическую структуру, имеющую два сочлененных или соединенных мостиком кольца, которые содержат углерод и один или несколько, предпочтительно один-три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Гетеробициклическая кольцевая структура является частью гетециклического кольца и может быть насыщенной или ненасыщенной. Примеры гетеробициклических кольцевых структур включают без ограничения тропан, хинуклидин и 7-азабицикло[2,2,1]гептан.
Термин гетероциклил, используемый в изобретении, означает группу, полученную из моноциклического, бициклического или полициклического соединения, имеющего по меньшей мере одно неароматическое кольцо, содержащее один или несколько, предпочтительно один-три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, путем удаления атома водорода из неароматического кольца. В гетероциклильную группу входит гетеробициклильная группа. Гетероциклильные группы согласно настоящему изобретению могу быть связаны с материнской молекулярной составляющей посредством атом углерода или атомом азота в группе. Примеры гетероциклильных групп включают без ограничения морфолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоморфолинил и индолинил.
Термин гетероциклилалкил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, замещенную одной, двумя или тремя гетероциклильными группами.
Термины гидрокси или гидроксил, используемые в изобретении, означают -ОН.
Термин гидроксиалкил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, замещенную одной, двумя или тремя гидроксильными группами.
- 11 022384
Термин нитро, используемый в изобретении, означает -ΝΘ2.
Термин -ΝΗ^, используемый в изобретении, означает две группы, а именно Ка и Кь, которые связаны с материнской молекулярной составляющей посредством атома азота, или, в качестве альтернативы, Ка и Кь вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо или сопряженную или соединенную мостиком бициклическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один, два или три дополнительных гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Определение термина -ЫКсК0 является аналогичным.
Термин (NКаКь)алкил, используемый в изобретении, означает алкильную группу, замещенную одной, двумя или тремя -ΝΡ/Ή группами. Определение термина (ΝΒ^Υτισιτ является аналогичным.
Термин оксо, используемый в изобретении, означает =О.
Термин сульфонил, используемый в изобретении, означает -§О2-.
Термин триалкилсилил, используемый в изобретении, означает -8Ж.3, в котором каждая К группа означает С1-С4алкил или фенил. Три К группы могут быть одинаковыми или различаться. Наглядные примеры триалкилсилила включают без ограничения триметилсилил (ТМ§), трет-бутилдифенилсилил (ΤΒΌΡδ), трет-бутилдиметилсилил (ΤΒδ или ΤΒΌΜδ) и триизопропилсилил (ΤΙΡδ). В предложенных в настоящем изобретении соединениях существуют центры асимметрии. Эти центры обозначены как Кили δ В зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Подразумевается, что в объем изобретения входят все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать Νδ5Ά. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть получены путем синтеза с использованием имеющихся на рынке исходных веществ, которые содержат хиральные центры, или путем приготовления смесей энантиомеров с последующим разделением, например, путем конверсии, на смесь диастереомеров с последующим разделением или рекристаллизацией методами хроматографии или путем прямого разделения энантиомеров в хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения с конкретными стереохимическими свойствами имеются на рынке или могут быть получены известными из техники способами.
Некоторые предложенные в настоящем изобретении соединения также могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут являться разделимыми. Для разделения различных конформационных изомеров может использоваться торсионная асимметрия вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерического препятствия или деформации кольца. В объем настоящего изобретения входит каждый конформационный изомер этих соединений и их смесей.
Термин предложенные в настоящем изобретении соединения и эквивалентные выражения означают соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и соли. Аналогичным образом, при упоминании промежуточных продуктов имеются в виду их соли, если это допускает контекст. В объем настоящего изобретения входят все изотопы атомов, содержащихся в соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие такое атомное число, но отличающиеся массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченые изотопами соединения согласно изобретению в целом могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными, описанным в изобретении, с использованием соответствующего меченого изотопами реактива вместо используемого в противном случае немеченого реактива. Такие соединения могут иметь разнообразные потенциальные применения, например, в качестве образцов и реактивов при определении биологической активности. В случае применения стабильных изотопов такие соединения могут обладать потенциалом благоприятного модифицирования биологических, фармакологических и фармакокинетических свойств.
Предложенные в настоящем изобретении соединения могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в изобретении, означает соли или цвиттер-ионные формы предложенных в настоящем изобретении соединений, растворимые или диспергируемые в воде или масле, применимые согласно здравому медицинскому суждению для использования в контакте с тканями пациентов, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений соразмерно оправданному соотношению между выгодой и риском и эффективные для применения по назначению. Соли могут быть получены при окончательном выделении и очистке соединений или отдельно путем введения в реакцию соответствующего атома азота с применимой кислотой. Наглядные примеры солей, образованных присоединением кислот, включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтилепесульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная
- 12 022384 кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Образованные присоединением оснований соли могут быть получены при окончательном выделении и очистке соединений путем введения в реакцию карбоксильной группы с применимым основанием, таким гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла или с аммиаком или органическим, первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают катионы лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия, а также нетоксичные катионы четвертичного амина, такие аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Νметилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Νдибензилфенетиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие наглядные примеры органических аминов, применимых для получения солей присоединения оснований, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
Когда в целях терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей могут применяться в виде исходного химического вещества, действующий ингредиент может представлять собой лекарственную композицию. Соответственно, в изобретении дополнительно предложены лекарственные композиции, которые содержат терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей и один или несколько, предпочтительно один-три фармацевтически приемлемых носителя, разбавителя или наполнителя. Термин терапевтически эффективное количество, используемый в изобретении, означает общее количество каждого действующего компонента, достаточное для оказания значимого благоприятного воздействия на пациента, например, устойчивого снижения вирусной нагрузки. В случае отдельного действующего ингредиента, применяемого по отдельности, этот термин означает только такой ингредиент. В случае комбинации ингредиентов этот термин означает комбинированные количества действующих ингредиентов, которые обеспечивают лечебный эффект при их применении в комбинации, последовательно или одновременно. Соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями являются описанные выше соединения и соли. Носитель(-и), разбавитель(-и) или наполнитель(-и) должны быть приемлемыми с точки зрения их совместимости с другими ингредиентами композиции и не наносить вреда их реципиенту. Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложен способ получения лекарственной композиции, в котором смешивают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль с одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителям. Термин фармацевтически приемлемый, используемый в изобретении, означает соединения, вещества, композиции и(или) лекарственные формы, применимые согласно здравому медицинскому суждению для использования в контакте с тканями пациентов, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений соразмерно оправданному соотношению между выгодой и риском и эффективные для применения по назначению. Лекарственные композиции могут представлять собой содержащие порционные лекарственные формы, содержащие заданное количество действующего ингредиента на стандартную дозу. Стандартные уровни дозировки предложенных в настоящем изобретении соединений при монотерапии с целью профилактики и лечения опосредованного ВГС заболевания составляют от около 0,01 до около 250 миллиграммов на килограмм (мг/кг) массы тела в сутки, предпочтительно от около 0,05 до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Обычно лекарственные композиции согласно настоящему изобретению вводят от 1 до около 5 раз в сутки или, в качестве альтернативы, путем непрерывной инфузии. Такое применение может использоваться для постоянного или неотложного лечения. Количество действующего ингредиента, которое может комбинироваться с веществами носителя с целью получения содержащей разовую дозу лекарственной формы, может изменяться в зависимости от требующего лечения состояния, тяжести состояния, времени применения, способа применения, скорости выведения применяемого соединения, длительности лечения и возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительными порционными лекарственными формами являются формы, содержащие указанную выше суточную дозу или субдозу действующего ингредиента или ее соответствующую часть. Обычно лечение начинают с небольших дозировок, значительно меньших, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировку увеличивают небольшими шагами приращения, пока не будет достигнут оптимальный эффект при сложившихся обстоятельствах. Обычно соединение наиболее желательно применять в количестве, которое в целом обеспечивает действенный противовирусный эффект и не вызывает вредных или отрицательных побочных эффектов.
Если предложенные в настоящем изобретении композиции содержат комбинацию предложенного в настоящем изобретении соединения и одного или нескольких дополнительных лекарственных или профилактических средств, как соединение, так и дополнительное средство обычно содержатся в количестве от около 10 до 150%, более предпочтительно от около 10 до 80% дозировки, которую обычно применяют в режиме монотерапии.
Лекарственные композиции могут быть рассчитаны на применение любым соответствующим способом, например пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или
- 13 022384 парентеральным (включая подкожные, внутрикожные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, надчревные, интратекальные, внутрирубцовые. внутривенные или интрадермальные инъекции или инфузии). Такие композиции могут быть получены любым известным из фармацевтики способом, например, путем сочетания действующего ингредиента с носителем(-ями) или наполнителем(-ями).
Предпочтительным является пероральное введение или введение в форме инъекций.
Лекарственные композиции, применимые для перорального введения, могут представлять собой дискретные изделия, такие как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные вспененные или взбитые массы или жидкие эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле.
В частности, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы действующий ингредиент может сочетаться с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Для получения порошков соединение измельчают в мелкие частицы соответствующего размера и смешивают с аналогичным образом измельченным носителем, таким как съедобный углевод, таким как, например, крахмал или маннит. Также может использоваться отдушка, консервант, диспергатор и краситель. С целью изготовления капсул получают описанную выше смесь порошков, которой заполняют сформированные желатиновые оболочки. До заполнения в смесь порошков могут добавляться усилители скольжения и смазки, такие как коллоидный кремнезем, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Может также добавляться вызывающее дезинтеграцию средство или солюбилизатор, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия с целью повышения доступности лекарственного препарата при проглатывании капсулы. Кроме того, по желанию или при необходимости в смесь также могут включаться применимые связующие, смазки, вызывающие дезинтеграцию средства и красители. Применимые связующие включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и т.п. Смазки, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и т.п. Вызывающие дезинтеграцию средства включают без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем получения смеси порошков, гранулирования или агрегирования, добавления смазки и вызывающего дезинтеграцию средства и изготовления таблеток методом прессования. Смесь порошков получают путем смешивания соответствующим образом измельченного соединения с описанным разбавителем или основанием и необязательно со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желирующим веществом или поливинилпирролидоном, замедлителем растворения, таким как парафин, усилителем всасывания, таким как четвертичная соль и(или) поглощающим веществом, таким как бетонит, каолин или дикальцийфосфат. Смесь порошков может быть гранулирована путем увлажнения связующим, таким как сироп, крахмальная паста, акациевый клей или растворы целлюлоз или полимеров, продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, смесь порошков может быть подана в таблетировочную машину, в результате чего получают неполностью сформиробание массы, разбитые на гранулы. Во избежание прилипания к фасонным штампам гранулы могут быть смазаны путем добавления стеариновой кислоты, соли стеариновой кислоты, талька или минерального масла. Затем из смазанной смеси прессуют таблетки. Предложенные в настоящем изобретении соединения также могут сочетаться со свободнотекучим инертным носителем и непосредственно прессоваться в таблетки без осуществления стадий гранулирования или агрегирования. Может использоваться прозрачное или матовое защитное покрытие из герметизирующего слоя шеллак, покрытие из сахара или полимерного материала и глянцевое покрытие из воска. В эти покрытия могут добавляться красящие вещества для распознавания различных стандартных доз. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры могут быть получены в виде содержащей стандартную дозу формы, в заданном количестве которой содержится заданное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в соответствующим образом ароматизированном растворе, а эликсиры получают путем использования нетоксичного носителя. Могут также добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, вкусовая добавка, такая как масло перечной мяты или натуральные подсластители или сахарин или другие искусственные подсластители и т.п. Когда это уместно, содержащие стандартную дозу композиции для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Может быть также получена композиция с пролонгированным или замедленным высвобождением, например, путем нанесения на частицы вещества покрытия или их внедрения в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут применяться в форме липосомных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть получены из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут доставляться путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения.
Соединения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых но- 14 022384 сителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения могут быть связаны с полимерами биоразлагаемого класса, применимыми для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные композиции, применимые для трансдермального введения, могут представлять собой дискретные пластыри, рассчитанные на тесный контакт с эпидермисом реципиента в течение длительного времени. Например, действующий ингредиент может доставляться из пластыря путем ионтофореза, как описано в РЬагт. Кек., 3(6):318 (1986).
Лекарственные композиции, применимые для местного введения, могут представлять собой мази, кремы, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, распыляемые растворы, аэрозоли или масла.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применяют в качестве местной мази или крема. Когда композиция имеет форму мази, действующий ингредиент может применяться в сочетании с парафиновой или смешивающейся с водой основой. В качестве альтернативы, действующий ингредиент может иметь форму крема в сочетании с основой типа масло в воде или типа вода в масле.
Лекарственные композиции, применимые для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых действующий ингредиент растворен или суспендирован в соответствующем носителе, в особенности, водном растворителе.
Лекарственные композиции, применимые для местного введения в рот, включают пластинки, пастилки и полоскания.
Лекарственные композиции, применимые для ректального введения, могут представлять собой суппозитории или клизмы.
Лекарственные композиции, применимые для назального введения с использованием твердого носителя, включают крупный порошок с размером частиц, например, в интервале 20-500 мкм, который вводят путем быстрого вдыхания через носовой ход из контейнера с порошком, который держат близко к носу.
Применимые композиции для введения в качестве назального распыляемого раствора или каплей в нос с использованием жидкого носителя включают водные или масляные растворы действующего ингредиента.
Лекарственные композиции, применимые для введения путем вдыхания, включают мелкодисперсную пыль или туман, который может быть создан посредством различного рода дозированных аэрозолей, распылителей или инсуффляторов под давлением.
Лекарственные композиции, применимые для вагинального введения, могут представлять собой пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или распыляемыеь растворы.
Лекарственные композиции, применимые для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать ингибиторы окисления, буферы, бактериостаты и средства, которые делают композицию изотонической по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие вещества и загустители. Композиции могут содержаться в упаковках на один прием или множество приемов, например, в герметичных ампулах и пробирках в сублимированном (лиофилизированном) состоянии с необходимостью лишь добавить стерильный жидкий носитель, например воду для инъекций, непосредственно перед их применением. Из стерильных порошков, гранул и таблеток могут быть приготовлены растворы и суспензии для инъекций для немедленного применения.
Подразумевается, что помимо конкретно упомянутых выше ингредиентов композиции могут содержать другие обычные вещества, применимые в рассматриваемых композициях, например композиции для перорального введения могут содержать вкусовые вещества.
Термин пациент означает как людей, так и других млекопитающих.
Термин лечение означает: (ί) предотвращение возникновения заболевания, нарушения или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, нарушению и(или) состоянию, но у которого оно еще не диагностировано; (ίί) подавление заболевания, нарушения или состоянии, т.е. сдерживание его развития; и (ίίί) облегчение заболевания, нарушения или состояния, т.е. обратное развитие заболевания, нарушения и(или) состояния.
Предложенные в настоящем изобретении соединения также могут применяться в сочетании с циклоспорином, например циклоспорином А. В клинических исследованиях доказано, что циклоспорин А обладает активностью против ВГС (Нера1о1о§у, 38:1282 (2003); ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., 313:42 (2004); 1. ОакЛоейего!, 38:567 (2003)).
Далее в табл. 1 приведены некоторые наглядные примеры соединений, которые могут применяться
- 15 022384 в сочетании с предложенными в настоящем изобретении соединениями. Соединения согласно изобретению могут применяться в сочетании с другими обладающими активностью против ВГС соединениями для комбинированной терапии совместно или раздельно или путем объединения соединений в композицию.
Таблица 1
Фирменное наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишени Компания- изготовитель
ΝΙΜ811 Дебио-025 Ингибиторы цикпофилина ΝονβΓίϊδ ОеЬюрКагт
Задаксин Иммуномодулято Р 5с1С1опе
Сувус Метиленовая синь Βϊοβηνϊδϊοη
Актилон (СРС10101) Агонист Т1_Р9 Со1еу
Батабулин (Т67) Противораковый Ингибитор β- тубулина Ти1апк 1пс., ЗоиФ 5ап Ргапс15со, СА
Ι3Ι3 14803 Противовирусный Антисмысловой 1818 Р11агтасеи1|са15 1пс, СаИзЬаО, СА/Е1ап РКагтасеи1|са15 1пс., Νβνν Уогк, ΝΥ
Сумметрель Противовирусный Противовирусны й Епбо РИагтасеиНсаЬ Выдержкатдв 1пс., СРасЮз Роге), РА
08-9132 (АСН-806) Противовирусный Ингибитор ВГС АсЫНюп/СНеаб
Соединения и соли пиразолопиримидин а согласно заявке ννθ 2005/047288 от 26 мая 2005 г. Противовирусный Ингибиторы ВГС Агго« ТЬегареийсз Ш.
- 16 022384
Фирменное наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишени Компания- изготовитель
Левовирин Противовирусный ΙΜΡϋΗ ингибитор Р|ЬарМагт 1пс., Соз1а Меза, СА
Меримеподиб (УХ-497) Противовирусный ΙΜΡϋΗ ингибитор \/ег1ех РИагтасеиЕса1з 1пс„ СатЬпс1де, МА
ΧΤΙ.-6865 (ХТЬ-002) Противовирусный Моноклональное антитело ΧΤΙ. ВюрИатпасеи1юа1з Иск, ΡβΚονοΙ, 1згае1
Телапревир (УХ-950, Ι.Υ-570310) Противовирусный Ингибитор серин-протеазы №3 Уейех РЬагтасеиЕса1з 1пс„ СатЬпс1де, ΜΑ/ΕΙΪ □Ну апб Со., 1пс., 1псНапароНз, ΙΝ
ВГС-796 Противовирусный Ингибитор репликазы Ν35Β УУуе1ИЛ/1ГорКагта
ΝΜ-283 Противовирусный Ингибитор репликазы Ν35Β Ιΰβηϊχ/ΝονθΓΐίδ
С1.-59728 Противовирусный Ингибитор репликазы Ν85Β Селе ЬаЬз/МоуагИз
СЬ-60667 Противовирусный Ингибитор репликазы Ν85Β беле ЬаЬз/ЫоуагЕз
2'С МеА Противовирусный Ингибитор репликазы Ν85Β СНеаб
Ρ3Ι 6130 Противовирусный Ингибитор репликазы Ν55Β ВосКе
В1626 Противовирусный Ингибитор репликазы Ν35Β ВосРе
2'С метиладенозин Противовирусный Ингибитор репликазы Ν85Β Мегск
6ТК-003 Противовирусный Ингибитор ΒάΒρ барап ТоЬассо 1пс., Токуо, барап
Левовирин Противовирусный Рибавирин 1СЫ РКатласеи1юа15, Соз1а Меза, СА
- 17 022384
Фирменное наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишени Компания- изготовитель
Рибавирин Противовирусный Рибавирин 8сКеппд-Р1оидИ Согрогайоп, ΚβηίΙννοΓίΗ, Νϋ
Вирамидин Противовирусный Пролекарство на основе рибавирина Р|ЬарИагт 1пс., Соз1а Меза. СА
Гептазим Противовирусный Рибозим РФогуте РНагтасеи11са1з 1пс., ВоиМег, СО
ΒΙίΝ-2061 Противовирусный Ингибитор серин-протеазы ВоеИппдег 1пде1Ие1т РМагта КС, 1пде1Ие1т, Сегтапу
ВСН 503034 Противовирусный Ингибитор серин-протеазы 5сИеппд-Р1оидИ
Задазим Иммуномодулятор Иммуномодулято Р ЗсЮ1опе РНагтасеийса1з 1пс., Вал Ма!ео, СА
Цеплен Иммуномодулятор Иммуномодулято Р Мах1т РИагтасеийса1з 1пс., Зал ϋίβςο, СА
СЕ1_1_СЕРТ® Иммуносупрессор Иммуносупрессо р 1дС ВГС Р. НоЯтапп-Ьа РосКе 1_Τϋ, Вазе1, ЗдаИгеНапс!
Цивацир Иммуносупрессор Иммуносупрессо р 1дС ВГС ЫаЬ| В|орМагтасеи1юа1з 1пс., Воса Ра1оп, Р1_
Альбуферон-а Интерферон Альбумин ΙΡΝ- а2Ь Читал Сепоте Зс1епсез 1пс., РоскуШе, Μϋ
Инферген А Интерферон ΙΡΝ альфакон-1 1п4егМипе РЬагтасеикса1з 1пс., ВпзЬапе, СА
Омега ΙΡΝ Интерферон ΙΡΝ-ω 1п1агаа ТЬегареийсз
- 18 022384
Фирменное наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишени Компания- изготовитель
ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701 Интерферон ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701 ТгапзШоп ТИегареибсз 1пс., Оп1апо, Сапаба
ΒΕΒΙΡ® Интерферон ΙΡΝ-βΙβ Зегопо, Сепеуа, ЗдаИгебапб
Роферон А Интерферон 1РЫ-а2а Р. НоЯтапп-1_а Воспе Ι_Τϋ, Вазе1, ЗтКгебапб
Интрон А Интерферон ΙΡΝ-α2Ρ 8с11еппд-Р1оидИ СогрогаИоп, ΚβηίΙννοΓΐΐΊ, N6
Интрон А и задаксин Интерферон ΙΡΝ-α2Ρ/α1- тимозин ВедепеВх ВюрИагта. 1пс., Ве1Иезба, МО/ 5сЮ1опе РЬагтасеиКса15 1пс, Зап Ма1ео, СА
Ребетрон Интерферон ΙΡΝ- а2Ь/рибавирин 5сРеппд-Р1оид11 СогрогаИоп, Кеп1Кл/ог1И, N6
Актиммун Интерферон ΙΝΡ-γ 1п1егМипе 1пс., ВпзЬапе, СА
Интерферон-β Интерферон Интерферон-β- 1а Зегопо
Мультиферон Интерферон ΙΡΝ длительного действия \ЛгадепЛ/а1епИ5
Веллферон Интерферон Лимфобластоид ΙΡΝ-αη1 С1ахо5тЫ1КНпе р1с, ихЬпбде, ик
Омниферон Интерферон Натуральный ΙΡΝ-α Мгадеп 1пс., Р1ап1аИоп, Р1_
Пегасис Интерферон Пегилиробаний ΙΡΝ-ага Р. НоИтапп-Ьа ВосНе Ι_Τϋ, Вазе!, Зи/ИгеИапб
- 19 022384
Фирменное наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишени Компания- изготовитель
Пегасис и цеплен Интерферон Пегилиробаний ΙΡΝ- а2а/иммуномоду лятор Мах1т Рйагтасеийса1з 1пс., 5ап ϋίβςο, СА
Пегасис и рибавирин Интерферон Пегилиробаний ΙΡΝ- а2а/рибавирин Р. НоГСтапп-1_а Росйе НТО, Вазе1, 8ж1(гег1апс)
ПЕГ-Интрон Интерферон Пегилиробаний ΙΡΝ-α2ό 8сйеппд-Р1оидй Согрогайоп, ΚβηϊΙννοΓίΗ, Νΰ
ПЕГ- Интрон/рибавирин Интерферон Пегилиробаний ΙΡΝ- а2Ь/рибавирин Зсйеппд-Р1оидй Согрогайоп, ΚβηϊΚνοΓίή, Νά
ΙΡ-501 Защита печени Противофиброзн ый Ιηόενιΐδ Рйагтасеийса1з 1пс., 1_ехтд1оп, МА
ΙΟΝ-6556 Защита печени Ингибитор каспазы 1бип Рйагтасеийса1з 1пс., 8ап О|едо, СА
ΙΤΜΝ-191 (Р-7227) Противовирусный Ингибитор серин-протеазы НегМипе Рйагтасеийса1з 1пс„ ВпзЬапе, СА
6Ι.-59728 Противовирусный Ингибитор репликазы Ν35Β Сепе1аЬз
ΑΝΑ-971 Противовирусный Агонист ТШ-7 Апабуз
Боцепревир Противовирусный Ингибитор серин-протеазы Зсйеппд-Р1оидй
ТМ8-435 Противовирусный Ингибитор серин-протеазы Т|Ьо1ес В\/ВА, Месйе1еп, Ве1д1ит
ΒΙ-201335 Противовирусный Ингибитор серин-протеазы Воейппдег 1пде1йе1т Рйагта КС, 1пде1йе1т, Сегтапу
МК-7009 Противовирусный Ингибитор серин-протеазы Мегск
- 20 022384
Фирменное наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишени Компания- изготовитель
РР-00868554 Противовирусный Репликазы ингибитор РЛгег
ΑΝΑ598 Противовирусный Ингибитор ненуклеозидной полимеразы Ν35Β Апабуз РИагтасеиЛса1з,1пс„ Зап Οϊβςο, СА, ΙΙ3Α
ЮХ375 Противовирусный Ингибитор ненуклеозидной репликазы Ι6βηίχ РНагтасеиЛса1з, СатЬпбде, МА, ΙΙ5Α
ВИ-В 1941 Противовирусный Ингибитор полимеразы Ν35Β ВоеИлпдег 1пде1Ие1т Сапаба Ш Κ&ϋ, Ьауа!, ОС, Сапаба
Ρ5Ι-7851 Противовирусный Ингибитор нуклеозидной полимеразы РИагтаззе!, Рппсе1оп, N6, ΙΙ3Α
УСН-759 Противовирусный Ингибитор полимеразы Ν55Β \ЛгоСИет РИагта
УСН-916 Противовирусный Ингибитор полимеразы Ν35Β \ЛгоСКет РЬагта
<33-9190 Противовирусный Ингибитор полимеразы Ν55Β СНеаб
Пег-интерферон лямбда Противовирусный Интерферон 2уто<Зепейс8/Впз1о1- Муегз ЗдиИэЬ
Предложенные в настоящем изобретении соединения также могут использоваться в качестве лабораторных реактивов. Соединения могут быть полезными в качестве орудия исследований репликации вирусов, проверки систем исследований на животных и исследований в области структурной биологии с целью дальнейшего изучения механизмов заболевания ВГС. Кроме того, предложенные в настоящем изобретении соединения применимы для установления или определения сайта связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.
Предложенные в настоящем изобретении соединения также могут использоваться для устранения или предотвращения инфицирования материалов и тем самым снижения риска инфицирования лабораторного или медицинского персонала или пациентов, контактирующих с такими материалами, например, кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными инструментами и одеждой и оборудованием и материалами для взятия или переливания крови. В объем настоящего изобретения входят соединения формулы (I), полученные путем синтеза или посредством процессов метаболизма, включая процессы, протекающие в организме человека или животного (ίη νίνο), или процессы, протекающие ΐπ νΐΐΓο.
Используемые в настоящей заявке сокращения, включая, в частности, в следующих далее примерах, хорошо известны специалистам в данной области техники. Далее приведены некоторые из используемых сокращений: ТРА означает трифторуксусную кислоту; мин означает минуты; ΜеСN или ΑСN означает ацетонитрил; ЬЭЛ означает литийдиизопропиламид; РМ8О означает диметилсульфоксид; ч означает часы; Вос или ВОС означает трет-бутоксикарбонил; НАТи означает О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфат; КТ или К1 или Γΐ означает время удержания или комнатную температуру (в зависимости от контекста); Ме означает метил; ΌΜΡ означает Ν,Νдиметилформамид; Ρά(ΡΡ3Ρ)4 означает тетракис(трифенилфосфин)палладий; МеОН означает метанол; МеОЭ означает СП4ОЭ; ТЕА означает триэтиламин; Ρΐι означает фенил; ΤΒ^Ρδ означает третбутилдифенилсилил; Εΐ3Ν или ТЕА означает триэтиламин; ОМАИ означает Ν,Ν-диметиламинопиридин; ЕЮАс означает этилацетат; ТВАР означает тетрабутиламмоний фторид; ТНР означает тетрагидрофуран; □НА или ΙΧΡΙА или ϊΡγ2ΝΕϊ означает диизопропилэтиламин; \СА означает Ν-хлорсукцинимид; ΝΒδ означает Ν-бромсукцинимид; 1)СМ означает дихлорметан; 8ЕМ означает 2-(триметилсилил)этоксиметил; ОСЕ означает 1,2-дихлорэтан; ΕΙΧΊ означает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; ΌΒϋ означает 1,8-диазабицикло[5,4,0]унд-7-ецен; Ρά(ΐ-Βπ3Ρ)2 означает палладий бис(трибутилфосфин); НМР8 означает гексаметилдисилазид; ТМАСНМ означает триметилсилил- 21 022384 диазометан; Η-Ό-δβΓ-ΘΒζΙ означает бензиловый эфир Ό-серина; ί-РгОН означает изопропанол; ΗΗΜΌδ означает литий гексаметилдисилазид; ΌΙΒΑΕ или ΌΙΒΑΕΗ означает гибрид диизобутилалюминия; ΤΒΌΜδ означает трет-бутилдиметилсилил; ΟΒζ означает карбобензилокси; Βη означает бензил; ΌΕΑΌ означает диэтилазодикарбоксилат; тСРΒΑ означает мета-хлорнадбензойную кислоту; ΤΜ80Ν означает триметилсилилцианид; бррре означает 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан; ΤΜΕΌΑ означает тетраметилэтилендиамин; ОАс означает ацетат; ΌΜΑ означает Ν,Ν-диметилацетамид; и сут. означает сутки.
Далее настоящее изобретение будет описано применительно к некоторым вариантам осуществления, которые не имеют целью ограничить его объем. Напротив, в объем настоящего изобретения входят все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Соответственно, следующие далее примеры, в которых приведены конкретные варианты осуществления, иллюстрируют одну из практических реализаций настоящего изобретения, при этом подразумевается, что примеры служат целям иллюстрации некоторых вариантов осуществления и приведены с целью описания, как предполагается, в наиболее эффективной и простой для понимания форме их процедур и концептуальных особенностей.
Исходные материалы могут быть приобретены у промышленных производителей или получены общепринятыми в литературе способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Примеры
Если не указано иное, оценка степени чистоты осуществлялась в системе δΐιίιηαάζιι ЬС, а определение времени удержания (КД и анализ масс с низким разрешением осуществлялись в системе δΐιίιηαάζιι ЬС, связанной с системой \Уа1ег5 Μ^ΚΟΜΑδδ® Ζρ Μδ. Следует отметить, что время удержания может несколько различаться в зависимости от аппаратуры.
Условие 1.
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ®, С18, 3,0x50 мм, 10 м
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 2 мин
Время останова = 3 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ΤΡΑ в 10% метанола/90% воды
Растворитель В = 0,1% ΤΡΑ в 90% метанола/10% воды
Условие 2.
Колонка = ΧΤΕΚΚΑ®, С18, 3,0 х 50 мм, δ7
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 2 мин.
Время останова = 3 мин.
Скорость потока = 5 мл/мин.
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,2% Н3РО4 в 10% метанола/90% воды
Растворитель В = 0,2% Н3РО4 в 90% метанола/10% воды
Условие 3.
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ®, С18, 3,0 х 50 мм, 10 м
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ΤΡΑ в 10% метанола/90% воды
Растворитель В = 0,1% ΤΡΑ в 90% метанола/10% воды
Условие 4.
Колонка = ΧΤΕΚΚΑ®, С18, 3,0 х 50 мм, δ7
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 10 мин
Время останова = 11 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,2% Η3ΡΟ4 в 10% метанола/90% воды
Растворитель В = 0,2% Η3ΡΟ4 в 90% метанола/10% воды
- 22 022384
Условие 5.
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ®, С18, 3,0 х 50 мм, 10 м
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 4 мин
Время останова = 5 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 10% метанола/90% воды
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 90% метанола/10% воды
Условие 6.
Колонка = Рйепотепех-Ьипа, С18, 4,6 х 50 мм, §10
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 10% метанола/90% воды
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 90% метанола/10% воды
Условие 7.
Колонка = Рйепотепех-Ьипа, С18, 3,0 х 50 мм, §10
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 2 мин
Время останова = 3 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 10% метанола/90% воды
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 90% метанола/10% воды
Условие 9.
Колонка = Аа!ег8 §ипйге, С18, 4,6 х 150 мм, 3,5 м
Начальный % В = 10
Конечный % В = 50
Градиент времени = 20 мин
Время останова = 25 мин
Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 & 254 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 5% СΗзСN/95%Η2Ο
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 95% СН3СМ5% Η2Ο
Условие 9а.
Аналогично условию 9 за исключением времени останова = 35 мин Условие 9а, 1.
Колонка = Аа!ег8 §ипйге, С18, 4,6 х 150 мм, 3,5 м
Начальный % В = 30
Конечный % В= 100
Градиент времени = 20 мин
Время останова = 25 мин
Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 & 254 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 5% СΗзСN/95%Η2Ο
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 95% СН3СМ5% Η2Ο
Условие 10.
Колонка = Аа!ег8 ХЬпйде рйепу1, С18, 4,6 х 150 мм, 3 м
Начальный % В= 10
Конечный % В = 50
Градиент времени = 20 мин
Время останова = 25 мин
Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 & 254 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 5% СΗзСN/95%Η2Ο
- 23 022384
Растворитель В = 0,1% ТРА в 95% СН3СЫ/5% Н2О Условие 10а.
Аналогично Условию 10 за исключением времени останова = 35 мин Условие 10а, 1.
Колонка = \Уа1ег5 ХЬгМде рЬепу1, С18, 4,6 х 150 мм, 3 м
Начальный % В = 40
Конечный % В= 100
Градиент времени = 20 мин
Время останова = 25 мин
Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 & 254 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 5% СН3СЫ/95%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТРА в 95% СН3СЫ/5% Н2О
Условие 10Ь.
Колонка = 8иийге, С18, 3,0 х 150 мм, 3,5 м
Начальный % В= 10
Конечный % В = 40
Градиент времени = 15 мин
Время останова = 18 мин
Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны 1 = 220 нм
Длина волны 2 = 254 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 5% МеСЫ/95% воды Растворитель В = 0,1% ТРА в 95% МеСЫ/5% воды Условие 10с.
Колонка = ХЬгМде рЬепу1, С18, 3,0 х 150 мм, 3,5 м
Начальный % В= 10
Конечный % В = 40
Градиент времени = 15 мин
Время останова = 18 мин
Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны 1 = 220 нм
Длина волны 2 = 254 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 5% МеСЫ/95% воды Растворитель В = 0,1% ТРА в 95% МеСЫ/5% воды Условие 10ά.
Колонка = РНЕЫОМЕМЕХ®-Еипа, С18, 2,0 х 50 мм, 3 м
Начальный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 4 мин
Время останова = 5 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90% воды Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% воды Температура в печи = 40°С
Условие 10е (система АдПей 1200, серия ЬС).
Колонка = ХЬп0де рЬепу1, С18, 4,6 х 150 мм, 3,5 м Растворитель А = буфер: СН3СЫ (95:5)
Растворитель В = буфер: СН3СЫ (5:95)
Буфер = 0,05% ТРА в Н2О (рН 2,5, достигнут путем разбавления аммиаком)
Начальный % В = 10 Конечный % В= 100 Градиент времени = 12 мин.
Время изократической хроматографии = 3 мин Время останова = 23 мин Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 & 254 нм
Условие 10Т (система АдПей ЬС-1200, связанная с масс-спектрометром 6140 с одной квадрупольной линзой, режим Е81 +уе)
Колонка = 2огЬах 8В, С18, 4,6 х 50 мм, 5 м
- 24 022384
Растворитель А = МеОН (10%) + 0,1% ТРЛ в Н2О (90%)
Растворитель В = МеОН (90%) + 0,1% ТРА в Н2О (10%)
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время изократической хроматографии = 1 мин
Время останова = 5 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Условие 10д (система Адйеп! ЬС-1200, связанная с масс-спектрометром 6140 с одной квадрупольной линзой, режим Е81 +уе)
Колонка = Азеепйз Ехргезз, С-8, 2,1 х 5 мм, 2,7 м Растворитель А = СН3СИ (2%) + 10 мМ ИН4СООН в Н2О (98%)
Растворитель В = СН3СИ (98%) + 10 мМ ИН4СООН в Н2О (2%)
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100 Градиент времени = 1,5 мин Время изократической хроматографии = 1,7 мин Время останова = 4 мин
Скорость потока = 1 мл/мин. Длина волны = 220 нм Условие 10Ь.
Колонка = РНЕИОМЕИЕХ®-Ьипа, С18, 4,6 х 30 мм, 810
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Г радиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90% воды Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% воды Условие 11.
Колонка = РНЕИОМЕИЕХ®-Рипа, С18, 50 х 2 мм, 3 м
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Г радиент времени = 4 мин
Время останова = 5 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А= 5% метанола/95% воды/10 мМ ацетата аммония Растворитель В = 95% метанола/5% воды/10 мМ ацетата аммония Температура в печи = 40°С
Условие 12 (система ВЭЖХ ^а!ег§ Аедийу в сочетании с системой спектрофотометрического анализа в видимой и ультрафиолетовой областях света ^а!ег§ РЭА и зондом ^а!ег§ 8р М8-Е8С1)
Колонка = ^а!ег§ Аедийу ВЕН, С18,150 х 2,1 мм ГО, 1,7 м (35°С)
Подвижная фаза А = 0,05% ТРА в воде Подвижная фаза В = 0,05% ТРА в ацетонитриле
Система растворителей: выдержка 10% В: 0-1 мин.; 10-98% В: 1-32 мин.; выдержка 98% В: 32-35 мин.; 98-10% В: 35-35,3 мин; выдержка 10% В: 35,3-40 мин
Скорость потока = 0,35 мл/мин УФ-детектирование = 335 нм
Пример ОЬ-1.
Пример ОЬ-1, стадия а.
Примеры
В раствор хлорйодометана (3,05 мл, 41,92 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили сложный
- 25 022384 диметиловый эфир 4,4'-оксибис-(бензойной кислоты) (1,5 г, 5,24 ммоль) и охладили полученный раствор до температуры -78°С. По каплям добавили 1,8 М раствора ЬЭЛ (29 мл, 52 ммоль) в тетрагидрофуране и в течение 15 мин перемешивали полученную коричневую суспензию при температуре -78°С. Затем медленно добавили раствор ледяной уксусной кислоты в тетрагидрофуране (10 мл в 50 мл), и в течение 10 мин перемешивали коричневую смесь при температуре -78°С, после позволили ее нагреться до комнатной температуры. Смесь поглотили этилацетатом и соляным раствором (1:1, 50 мл), а затем отделили органический слой, который промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляного раствора, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергли флешхроматографии (силикагель; 15% этилацетата/гексанов) и получили ОЬ-1а в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,6 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-4..| δ част./млн 5,17 (з, 4Н), 7,22 (ά, Ί = 8,85 Гц, 4Н), 8,06 (4, 1 = 8,85 Гц, 4Н). ЖХ (Условие 2): КТ = 1,53 мин, показатель гомогенизации 97%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для (М-Н)+ С16Н11С12О3: 321,01; обнаружено: 321,30.
Пример ОЬ-1, стадия Ь.
Смесь ОЬ-1а (0,6 г, 1,85 ммоль) и диформиламида натрия (0,42 г, 4,45 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) в течение 4 ч нагревали с целью дефлегмации. Затем удалили растворитель при пониженном давлении, повторно растворили остаток в 5% растворе НС1 в этаноле (30 мл) и в течение 2 ч нагрели до температуры флегмы. Охладили смесь в водяной бане со льдом, профильтровали полученную выпавшую фазу, промыли этанолом и простым эфиром и высушили в вакууме. Полученное бледно-коричневое твердое вещество использовали без дальнейшей очистки (0,66 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ част./млн 4,54 (з, 4Н), 7,25 (4, I = 8,85 Гц, 4Н), 8,11 (4, I = 8,55 Гц, 4Н), 8,52 (Ьг. з, 6Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 1,24 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ С16Н17^О3 285,12; обнаружено: 285,19.
Пример ОЬ-1, стадия с.
В гетерогенную смесь Ν-Вос-Ь-пролина (0,8 г, 3,73 ммоль), НАТи (1,48 г, 3,88 ммоль), ОЬ-1Ь (0,66 г, 1,85 ммоль) и диметилформамида (15 мл) в течение 15 мин по каплям добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,13 мл, 6,47 ммоль) и в течение 4 ч перемешивали при комнатной температуре. Удалили большую часть летучих компонентов в вакууме и распределили полученный остаток между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Промыли органический слой водой (20 мл) и соляным раствором, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Из остатка изготовили силикагелевую матрицу и подвергли флеш-хроматографии (силикагель; 65-85% этилацетата/гексанов), в результате чего получили ОЬ-1с в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,7 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О-46) δ част./млн 1,39/1,34 (ротамеры, з, 18Н), 1,70-1,91 (т, 6Н), 2,00-2,25 (т, I = 8,55 Гц, 2Н), 3,22-3,33 (т, 2Н), 3,32-3,47 (т, I = 10,68, 10,68 Гц, 2Н), 4,08-4,26 (т, 2Н), 4,56 (444, I = 36,93, 18,16, 5,34 Гц, 4Н), 7,19 (4, I = 8,85 Гц, 4Н), 8,06 (4, I = 7,93 Гц, 4Н), 8,11-8,24 (т, I = 5,49 Гц, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,55 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ С36Н47^О9 679,33; обнаружено: 679,44.
Пример ОЬ-1, стадия 4.
В течение 1,2 ч нагревали сверхвысокочастотным излучением при температуре 140°С находящуюся в герметично закрытой пробирке смесь ОЬ-1с (0,7 г, 1,025 ммоль) и ацетата аммония (0,79 г, 10 ммоль) в ксилолах (5 мл). Удалили летучий компонент в вакууме и осторожно распределили остаток между этилацетатом и водой, при этом добавили достаточно насыщенного раствора бикарбоната натрия, чтобы довести рН водной фазы до слабо основного показателя после встряхивания двухфазной системы. Разделили слои и извлекли водный слой с помощью дополнительного количества этилацетата. Промыли комбинированную органическую фазу соляным раствором, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Подвергли полученное вещество флеш-хроматографии (силикагель; 15-25% ацетона/дихлорметана), в результате чего получили ОЬ-14 (0,13 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-46) δ част./млн 1,17/1,48 (ротамеры, з, 18Н), 1,76-1,93 (т 4Н), 1,93-2,06 (т, I = 10,07 Гц, 2Н), 2,10-2,30 (т, 2Н), 3,32-3,39 (т, 2Н), 3,45-3,62 (т, 2Н), 4,69-4,80 (т, 1Н), 4,83 (4, I =
- 26 022384
7,02 Гц, 1Н), 6,97 (ά, I = 7,93 Гц, 4Н), 7,00-7,22 (т, 1Н), 7,40/7,62 (ротамеры, т, 2Н), 7,73 (ά, I = 8,55 Гц, 3Н), 11,74/11,81/12,07 (ротамеры, 5, 2Н). ЖХ (Условие 2): время удерживания (КТ) = 1,53 мин, показатель гомогенизации 93%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ С36Н44Ы6О5 641,34; обнаружено: 641,50.
Пример ОЬ-1, стадия е.
В раствор ОЬ-Ы (0,13 г, 0,2 ммоль) в 30 мл дихлорметана добавили 1 мл 4,0 М раствора НС1 в диоксане. Перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Повторно растворили полученный остаток в минимальном количестве метанола, растерли целевой продукт в порошок с простым эфиром, профильтровали и высушили в вакууме. Получили бледно-коричневое твердое вещество (0,11 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а«) δ част./млн 1,92-2,07 (т, 2Н), 2,12-2,25 (т, 2Н), 2,37-2,47 (т, 4Н),
3,30-3,47 (т, 4Н), 4,90-5,02 (т, 2Н), 7,15 (ά, 1 = 8,55 Гц, 4Н), 7,91 (ά, 1 = 8,24 Гц, 4Н), 7,97 (5, 2Н), 9,74 (Ьг. 8, 2Н), 10,25 (Ьг. 5, 2Н). Примечание: сигнал имидазола NН имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 1): КТ = 1,68 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ С26Н2^6О 441,24; обнаружено: 441,30.
Пример ОЬ-1.
В смесь ОЬ-1е (35 мг, 0,06 ммоль), диизопропилэтиламина (58 мкл, 0,33 ммоль) и кэпа 1 (22 мг, 0,12 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавили НΑТυ (52 мг, 0,137 ммоль) и в течение 3 ч перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Удалили летучий компонент в вакууме и очистили остаток в системе ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/метанол/ТРΑ), в результате чего получили ОЕ-1 в форме соли ТРЛ в виде беловатого твердого вещества (32 мг).
‘Н-ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-^6) δ част./млн 1,82-1,93 (т, 2Н), 1,94-2,08 (т, 4Н), 2,14-2,24 (т, 2Н), 2,29-2,40 (т, 4Н), 2,83 (5, 4Н), 2,97-3,07 (т, 4Н), 3,97 (ΐ, I = 8,24 Гц, 2Н), 4,89-5,20 (т, 2Н), 5,34-5,73 (т, 2Н), 7,00-7,22 (т, 6Н), 7,49-7,64 (т, 9Н), 7,70-7,89 (т, 5Н), 10,20 (Ьг. 5, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,48 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ С46Н51^О3 763,41; обнаружено: 763,56; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ С46Н51^О3 763,4084; обнаружено: 763,4109.
Примеры ОЬ-2 и ОЬ-3.
В примерах ОЬ-2 и ОЬ-3 получили вещества в форме солей ТЕД путем замещения соответствующих кислот на кэп 1 способом, который описан в примере ОЕ-1.
Пример о А, Кислота РТ (Условие ЖХ); данные МС
Пример о Ά* Кислота РТ (Условие ЖХ); данные МС
ΟΙ.-2 о РТ = 2,92 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено
’ЭХ аналитическим методом для (М+Н)+ Ο42Η4ιΝβΟ5
но 709,31; обнаружено: 709,41; МС высокого
Миндальная разрешения: вычислено аналитическим методом
кислота для: 042Η4ιΝβ05 709,3138; обнаружено: 709,3147 (М+Н)+
ОЬ-3 о РТ = 3,65 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом для (М+Н)+ С4бН47М8О7
V О 823,35; обнаружено: 823,66; МС высокого
разрешения: вычислено аналитическим методом
Кэп 4 для (М+Н)+ ΰ4βΗ47Ν8Ο7 823,3568; обнаружено: 823,3574
- 27 022384
Пример ОЬ-4.
Пример ОЬ-4, стадия а.
В герметичную закрытую пробирку с диоксаной (100 мл) поместили метил-3-бромбензоат (5 г, 23,2 ммоль), метил 4-гидроксибензоат (5,3 г, 34,87 ммоль), карбонат цезия (15,12 г, 46,4 ммоль), йодид меди (I) (0,44 г, 2,32 ммоль) и Ν,Ν-диметил гидрохлорид (0,97 г, 6,96 ммоль) и в течение 15 ч нагрели полученную смесь до 90°С. Удалили растворитель при пониженном давлении и поглотили остаток этилацетатом этилацетат/водой (1:1, 200 мл). Промыли органический слой насыщенным водным карбонатом натрия, водой и соляным раствором, высушили (Μ§8Ο4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили полученное вещество путем флеш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетата/гексанов), в результате чего получили ОЬ-4а в виде прозрачного масла, которое затвердело после отстаивания (5,8 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, 1)\1§()-Д.,) δ част./млн 3,83 (8, 6Н), 7,10 (Д, 1 = 8,55 Гц, 2Н), 7,43 (ДД, 1 = 8,09, 2,59 Гц, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,61 (ΐ, 1 = 7,93 Гц, 1Н), 7,81 (Д, 1 = 7,63 Гц, 1Н), 7,98 (Д, 1 = 8,55 Гц, 2Н). ЖХ (Условие 2): КТ = 1,53 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для (М+1)+ С16Н15О5: 287,01; обнаружено: 287,23.
Пример ОЬ-4, стадия Ь.
Из ОЬ-4а получили ОЬ-4Ь тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1а.
'Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ част./млн 5,14 (8, 2Н), 5,20 (8, 2Н), 7,13 (Д, 1 = 8,85 Гц, 2Н), 7,43-7,49 (т, 1Н), 7,64 (I, 1 = 8,09 Гц, 1Н), 7,66-7,68 (т, 1Н), 7,85 (Д, 1 = 7,93 Гц, 1Н), 8,02 (Д, 1 = 8,85 Гц, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 1,51 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ С16Н13С12О3 323,02; обнаружено: 323,07.
Пример ОЬ-4, стадия с.
Из ОЬ-4Ь получили ОЬ-4с тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1Ь.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ^) δ част./млн 4,52 (8, 2Н), 4,56 (8, 2Н), 7,16 (Д, 1 = 8,85 Гц, 2Н), 7,51 (ДД, = 8,24, 2,44 Гц, 1Н), 7,68 (I, 1 = 7,93 Гц, 1Н), 7,71-7,75 (т, 1Н), 7,91 (Д, 1 = 7,63 Гц, 1Н), 8,07 (Д, 1 = 8,85 Гц, 2Н), 8,60 (8, 6Н). ЖХ (Условие 2): вычислено аналитическим методом для ^6Η17Ν2Ο3 (М+Н)+ 285,12; обнаружено: 285,15.
Пример ΟΙ .-4Д.
“Вое
Из ()Ь-4с получили Ο^-4Д тем же способом, который использовался для получения ΟΕ-1^
Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-Д,) δ част./млн 1,38/1,33 (ротамеры, 8, 18Н), 1,69-1,91 (т, 6Н), 1,95-2,19 (т, 2Н), 3,20-3,31 (т, 2Н), 3,32-3,47 (т, 2Н), 4,08-4,23 (т, 2Н), 4,43-4,68 (т, 4Н), 7,10 (Д, I = 8,55 Гц, 2Н), 7,42 (ДД, I = 8,09, 1,98 Гц, 1Н), 7,57-7,70 (т, 2Н), 7,86 (Д, I = 7,02 Гц, 1Н), 8,03 (Д, I = 7,93 Гц, 2Н), 8,088,24 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,53 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для ^6Η47Ν4Ο9 (М+Н)+ 679,33; обнаружено: 679,42.
Пример ()Ь-4е.
Из Ο^-4Д получили ()Ь-4е тем же способом, который использовался для получения ΟΕ-Μ.
- 28 022384 1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ част./млн 1,14/1,17/1,38/1,40 (ротамеры, δ, 18Н), 1,71-2,06 (т, 6Н), 2,09-2,28 (т, I = 25,79, 13,89 Гц, 2Н), 3,31-3,40 (т, 2Н), 3,51 (δ, 2Н), 4,65-4,89 (т, 2Н), 6,80 (1, I = 8,39 Гц, 1Н), 6,91-7,10 (т, 2Н), 7,28-7,55 (т, 5Н), 7,58-7,80 (т, 2Н), 11,66-12,21 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,98 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С361145Ν6Ο5 (М+Н)+ 641,34; обнаружено: 641,39.
Пример ОЬ-4£.
Из ОЬ-4е получили ОЬ-4£ тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1е.
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О-б6) δ част./млн 1,94-2,06 (т, 2Н), 2,09-2,23 (т, 2Н), 2,28-2,38 (т, 1Н),
2,37-2,47 (т, 3Н), 3,27-3,50 (т, 4Н), 4,90 (Ьг. δ, 1Н), 4,99 (Ьг. δ, 1Н), 7,00 (ά, I = 7,93 Гц, 1Н), 7,13 (ά, I = 8,55 Гц, 2Н), 7,49 (1, I = 7,93 Гц, 1Н), 7,62 (δ, 1Н), 7,69 (ά, I = 7,63 Гц, 1Н), 7,92 (ά, I = 8,55 Гц, 2Н), 7,99 (δ, 2Н), 9,58 (Ьг. δ, 1Н), 9,84 (Ьг. δ, 1Н), 10,25 (Вг. ά, I = 22,28 Гц, 2Н). Примечание: сигнал имидазола ΝΗ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 1): КТ = 1,72 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С26Н29^О (М+Н)+ 441,24; обнаружено: 441,29.
Пример ОЬ-4.
Из ОЬ-4£ получили ОЬ-4 тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ част./млн 1,83-1,92 (т, 4Н), 1,95-2,09 (т, 8Н), 2,11-2,23 (т, 4Н),
2,75-2,88 (т, 2Н), 2,92 (δ, 1Н), 2,96-3,12 (т, 2Н), 3,97 (1, I = 8,39 Гц, 2Н), 5,14 (άά, I = 17,70, 7,02 Гц, 2Н), 5,41 (δ, 2Н), 6,91-7,11 (т, I = 49,75 Гц, 2Н), 7,14 (ά, I = 7,93 Гц, 2Н), 7,44-7,68 (т, 12Н), 7,79 (ά, I = 8,54 Гц, 2Н), 7,84-8,02 (т, I = 9,16 Гц, 2Н), 10,21 (δ, 1Н). Примечание: сигнал имидазола ΝΗ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 1): КТ = 1,78 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С46Н5^8О3 (М+Н)+ 763,41; обнаружено: 763,56. МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для С46Н51^О3 (М+Н)+763,4084; обнаружено: 763,4067.
Примеры ОЬ-5 и ОЬ-6.
В примерах ОЬ-5 и ОЬ-6 получили вещества в форме солей ТГЛ путем замещения соответствующих кислот на кэп 1 способом, который описан в примере ОЬ-4.
Пример о Ά Кислота РТ (Условие ЖХ); данные МС
ОЬ-5 о Αν но Миндальная кислота РТ = 1,78 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: 042Η4ΐΝ6Ο5 (М+Н)+ 709,31; обнаружено: 709,42; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: Ο42Η41Ν6Ο5 (М+Н)+ 709,3138; обнаружено: 709,3130
01.-6 о ΗίγΟχ о Кэп 4 РТ = 1,96 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: Ο48Η47Ν8Ο7 (М+Н)+ 823,36; обнаружено: 823,51; МС высокого разрешения; вычислено аналитическим методом для: 04βΗ47Ν807 (М+Н)+ 823,3568; обнаружено: 823,3588
Пример ОЬ-7.
- 29 022384
Пример ОЬ-7а.
В раствор 4-(хлорметил)бензойной кислоты (8,53 г, 50 ммоль) и гидроксида натрия (10 г, 0,25 мол) в воде (40 мл) добавили раствор 4-гидроксибензойной кислоты (6,9 г, 50 ммоль) и гидроксида натрия (6 г, 0,15 мол) в воде (50 мл). Полученную смесь в течение 15 ч нагрели до температуры флегмы и после охлаждения до комнатной температуры профильтровали и окислили раствором серной кислоты в воде (1:1, 200 мл). Полученную выпавшую фазу отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Беловатое твердое вещество (9,3 г) использовали без дальнейшей очистки.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ част./млн 5,27 (8, 1Н), 7,10 (б, 1 = 8,85 Гц, 2Н), 7,56 (б, 1 = 8,24 Гц, 2Н), 7,89 (б, 1 = 8,85 Гц, 2Н), 7,96 (б, 1 = 8,24 Гц, 2Н), 12,36 (Ьг. 8, 2Н). ЖХ (Условие 2). Примечание: поскольку молекула не ионизировалась в достаточной степени в системе ЖХ-МС, точная масса не была определена.
Пример ОЬ-7Ь.
/
В суспензию согласно примеру ОЬ-7а (2,04 г, 7,5 ммоль) в метаноле (30 мл) при температуре 5°С (водяная баня со льдом) по каплям добавили (диазометил)триметилсилан (15 мл, 30 ммоль, 2 Μ в гексанах). После завершения добавления охлаждающую баню удалили и всю ночь перемешивали смесь при комнатной температуре. Удалили растворитель при пониженном давлении и поглотили остаток этилацетатом, промыли водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором, высушили (М§8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили полученное вещество путем флеш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетата/гексанов), в результате чего получили ОЬ-7Ь в виде белого твердого вещества (1,5 г).
‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част./млн 3,80 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 5,29 (8, 2Н), 7,13 (б, 1 = 8,85 Гц, 2Н), 7,59 (б, 1 = 8,24 Гц, 2Н), 7,91 (б, 1 = 9,16 Гц, 2Н), 7,98 (б, 1 = 8,24 Гц, 2Η). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,56 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С17Н16О5 (М+Н)+ 301,11; обнаружено: 301,22.
Пример ОЬ-7с.
Из ОЬ-7Ь получили ОЬ-7с тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1а.
‘Н-ЯМР (500 МГц, 1)\Ы)-Т.) δ част./млн 5,09 (8, 2Н), 5,18 (8, 2Н), 5,34 (8, 2Н), 7,15 (б, 1 = 8,85 Гц,
2Н), 7,62 (б, 1 = 8,55 Гц, 2Н), 7,95 (б, 1 = 9,16 Гц, 2Н), 8,00 (б, 1 = 8,55 Гц, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,36 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С17Н15С12О3 (М+Н)+ 337,04 обнаружено: 337,09.
Пример ОЬ-7б.
νη2 η2ν
Из ОЬ-7с получил ОЬ-7б тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1Ь.
‘Н-ЯМР (500 МГц, 1)\Ы)-Т.) δ част/млн. 4,49 (8, 2Н), 4,57 (8, 2Н), 5,38 (8, 2Н), 7,19 (б, 1 = 8,85 Гц,
2Н), 7,66 (б, 1 = 8,24 Гц, 2Н), 8,00 (б, 1 = 8,85 Гц, 2Н), 8,05 (б, 1 = 8,24 Гц, 2Н), 8,45 (8, 6Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 1,26 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С17Н19М2О3 (М+Н)+ 299,14 обнаружено: 299,19.
Пример ОЬ-7е.
Из ОЬ-7б получили ОЬ-7е тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1с.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О-б6) δ част./млн 1,30-1,47 (т, 18Н), 1,65-1,89 (т, 6Н), 2,01-2,20 (т, 2Н),
3,24-3,34 (т, 2Н), 3,34-3,43 (т, 2Н), 4,09-4,25 (т, 2Н), 4,44-4,68 (т, 4Н), 5,33 (8, 2Н), 7,13 (б, I = 8,85 Гц, 2Н), 7,60 (б, I = 8,24 Гц, 2Н), 7,99 (бб, I = 20,29, 8,09 Гц, 4Н), 8,04-8,22 (т, I = 31,74 Гц, 2Н). ЖХ (Условие
- 30 022384
2): КТ = 1,53 мин, показатель гомогенизации 97%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С37Н49И4О9(М+1)+ 693,35; обнаружено: 693,32.
Пример ОЬ-7£.
Из ОЬ-7е получили ОЬ-7£ тем же способом, который использовался для получения ОЬ-Ы.
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМЗО-Тб) δ част./млн 1,06-1,52 (т, 18Н), 1,69-2,08 (т, 6Н), 2,08-2,30 (т, 2Н),
3,33-3,43 (т, 2Н), 3,52 (§, 2Н), 4,75 (8, 1Н), 4,83 (8, 1Н), 5,06 (8, 2Н), 6,92-7,10 (т, I = 7,63 Гц, 2Н), 7,207,33 (т, 1Н), 7,40 (ά, I = 7,63 Гц, 2Н), 7,46 (ά, I = 8,55 Гц, 1Н), 7,64 (ά, I = 7,63 Гц, 2Н), 7,75 (ά, I = 7,93 Гц, 2Н), 11,47-12,18 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,94 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С37Н47И6О3 (М+Н)+ 655,36 обнаружено: 655,39.
Пример ОЬ-7д.
Из ОЬ-7£е получили ОЬ-7§ тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1е.
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О^6) δ част./млн 1,93-2,07 (т, 2Н), 2,13-2,26 (т, 2Н), 2,40-2,48 (т, 3Н),
3,31-3,52 (т, 5Н), 4,91-5,09 (т, 2Н), 5,21 (8, 2Н), 7,17 (ά, I = 8,85 Гц, 2Н), 7,57 (ά, I = 8,24 Гц, 2Н), 7,87 (ά, I = 8,85 Гц, 2Н), 7,93 (ά, I = 8,24 Гц, 2Н), 8,03 (ά, I = 16,79 Гц, 2Н), 9,78 (8, 1Н), 9,95 (8, 1Н), 10,31 (8, 2Н). Примечание: сигнал имидазола ИН имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 2): КТ = 0,62 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С27Н31И6О (М+1)+ 455,26; обнаружено: 455,34.
Пример ОЬ-7.
Из ОЬ-7§ получили ОЬ-7 тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О^6) δ част./млн 1,90 (ά, I = 2,44 Гц, 2Н), 2,04 (ά, I = 3,66 Гц, 4Н), 2,21 (8,
2Н), 2,36 (ά, I = 1,83 Гц, 2Н), 2,42-2,46 (т, 4Н), 2,83 (Ьг. 8, 4Н), 2,99-3,11 (т, 2Н), 3,98 (ά, I = 7,02 Гц, 2Н), 5,18 (8, 4Н), 5,42 (ά, I = 8,55 Гц, 2Н), 7,08-7,28 (т, 3Н), 7,50-7,67 (т, 11Н), 7,73 (ά, I = 7,32 Гц, 2Н), 7,80 (ά, I = 7,93 Гц, 2Н), 7,85-7,98 (т, I = 10,38 Гц, 1Н). Примечание: сигнал имидазола ИН имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 3): КТ = 2,94 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С47Н52И8О3 (М+Н)+ 777,42; обнаружено: 777,51; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для С47Н53И8О3 (М+Н)+ 777,4241 обнаружено: 777,4265.
Пример ОЬ-8.
В примере ОЬ-8 получили соединение в форме соли ТГЛ путем замещения соответствующей кислоты на кэп 1 способом, который описан в примере ОЬ-7._
Пример о Кислота РТ (Условие ЖХ); данные МС
008 о РТ = 3,70 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом для СдуНддЫвОт (М+Н)+
О 837,37; обнаружено: 837,54; МС высокого
разрешения: вычислено аналитическим методом
Кэп 4 для: 047Η49Ν807 (М+Н)+ 837,3724; обнаружено: 837,3715
Пример ОЬ-9.
Пример ОЬ-9а.
В раствор диметил-4,4'-(этен-1,2-диил)дибензоата (2 г, 6,76 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили палладиевый катализатор на углеродном носителе (10%, 300 мг). Суспензию очистили с помощью Ν2,
- 31 022384 поместили в среду Н2 под давлением в 1 атмосферу (баллон) и перемешали при комнатной температуре. Затем профильтровали смесь через пробку из диатомитовой земли (СеШе®) и концентрировали растворитель при пониженном давлении. Получили белое твердое вещество (1,42 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
‘Н-ЯМР (500 МГц, СПСЬ) δ част./млн 2,98 (з, 4Н), 3,90 (з, 6Н), 7,18 (4, 1 = 7,32 Гц, 4Н), 7,93 (4, 1 = 7,32 Гц, 4Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,65 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С‘8Н‘9О4 (М+Н)+ 299,13 обнаружено: 299,21.
Пример ОЬ-9Ь.
Из ОЬ-9а получили ОЬ-9Ь тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1а.
‘Н-ЯМР (500 МГц, СПС1>) δ част./млн 3,02 (з, 4Н), 4,67 (з, 4Н), 7,25 (4, 1 = 8,24 Гц, 4Н), 7,86 (4, 1 =
8,24 Гц, 4Н). ЖХ (Условие 2): КТ = 0,62 мин.; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С‘8Н‘7С12О2 (М+1)+ 335,06; обнаружено: 335,12.
Пример ОЬ-9с.
Из ОГ-9Ь получили ОГ-9с тем же способом, который использовался для получения ОГ-Ш.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-46) δ част./млн 3,03 (з, 4Н), 4,51 (з, 4Н), 7,43 (4, 1 = 8,55 Гц, 4Н), 7,92 (4, I = 8,24 Гц, 4Н), 8,50 (з, 6Н). ЖХ (Условие 3): КТ = 1,90 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С‘8Н2^2О2 (М+Н)+ 297,16 обнаружено: 297,24.
Пример ОЬ-94.
Из ОЬ-Эс получили ОЬ-94 пример тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1с. ‘Н-ЯМР (500 МГц, СБС13) δ част./млн 1,38-1,56 (т, 18Н), 1,83-2,00 (т, 4Н), 2,08-2,38 (т, 4Н), 3,01 (з, 4Н), 3,32-3,65 (т, 4Н), 4,28 (Ьг. з, 1Н), 4,39 (Ьг. з, 1Н), 4,63-4,71 (т, 2Н), 4,72-4,84 (т, I = 4,58 Гц, 2Н), 7,01 (8, 1Н), 7,18-7,33 (т, 4Н), 7,47 (з, 1Н), 7,87 (4, I = 7,93 Гц, 4Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,56 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С38Н51Х4О8 (М+Н)+ 691,37, обнаружено: 691,48.
Пример ОЬ-9е.
Из ОГ-94 получили ОГ-9е тем же способом, который использовался для получения ОГ-14.
‘Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-46) δ част/млн. 1,15/1,39 (ротамеры, 8, 18Н), 1,75-1,92 (т, 3Н), 1,96 (8,
3Н), 2,09-2,27 (т, I = 32,04 Гц, 2Н), 2,81-2,90 (т, 4Н), 3,31-3,40 (т, 2Н), 3,52 (з, 2Н), 4,66-4,88 (т, I = 35,40 Гц, 2Н), 7,14 (4, I = 7,02 Гц, 4Н), 7,21 (з, 1Н), 7,31-7,41 (т, 1Н), 7,51 (4, I = 6,41 Гц, 1Н), 7,61 (4, I = 7,93 Гц, 3Н), 11,62-12,08 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,20 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С38Н49Х6О4 (М+Н)+ 653,38, обнаружено: 653,47.
Пример ОЬ-9£.
Из ОЬ-9е получили ОЬ-9£ тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1е.
1Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-46) δ част/млн. 1,92-2,05 (т, 2Н), 2,11-2,25 (т, 2Н), 2,40-2,47 (т, 4Н),
2,89-3,03 (т, 4Н), 3,32-3,39 (т, 2Н), 3,40-3,49 (т, 2Н), 5,02 (ΐ, I = 7,78 Гц, 2Н), 7,32 (4, I = 8,24 Гц, 4Н), 7,80 (4, I = 8,24 Гц, 4Н), 9,91 (з, 2Н), 10,32 (з, 2Н). Примечание: сигнал имидазола N11 имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 5): КТ = 2,52 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С28Н3^6 (М+Н)+ 453,28, обнаружено: 453,31.
Пример ОЬ-9.
Из ОЬ-9£ получили ОЬ-9 тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-46) δ част./млн 1,82-1,95 (т, 2Н), 1,97-2,10 (т, 4Н), 2,15-2,27 (т, I = 4,58
Гц, 2Н), 2,28-2,45 (т, 4Н), 2,72-2,88 (т, 4Н), 2,94 (з, 5Н), 2,98-3,07 (т, 2Н), 3,97 (ΐ, I = 9,77 Гц, 2Н), 5,17 (4, I = 6,10 Гц, 2Н), 5,41 (з, 2Н), 7,12 (з, 1Н), 7,38 (4, I = 7,32 Гц, 4Н), 7,51-7,62 (т, 9Н), 7,69 (4, I = 7,93
- 32 022384
Гц, 4Н), 7,93 (§, 2Н). Примечание: сигнал имидазола ΝΗ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 5): КТ = 2,87 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для Ο48Η55Ν8Θ2 (М+Н)+ 775,44 обнаружено: 775,51; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для Ο48Η55Ν8Θ2 (Μ+Η)+ 775,4448 обнаружено: 775,4454.
Примеры ОЬ-10-13
В примерах с ОЬ-10 по ОЬ-13 получили вещества в форме солей ТРЛ путем замещения соответствующих кислот на кэп 1 способом, который описан в примере ОЬ-9.
Пример О А, Кислота РТ (Условие ЖХ); данные МС
О1.-10 о РТ = 2,64 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом для: Ο44Η45Ν8Ο4 (М+Н)+
но 721,35; обнаружено: 721,42; МС высокого
Миндальная разрешения: вычислено аналитическим методом
кислота для Ο44Η45ΝβΟ4 (М+Н)+ 721,3502; обнаружено: 721,3518
ΟΙ.-11 о РТ = 2,88 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом для: Ο48Η51Ν8Οβ (М+Н)+
ΗΥ- о 835,39; обнаружено: 835,49; МС высокого
разрешения: вычислено аналитическим методом
Кэп 4 для: 048Η5οΝ8Οβ (М+Н)+ 835,3932; обнаружено: 835,3939
ОН 2 О РТ - 4,20 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом для: ΰ5οΗ57Νι004 (М+Н)+
ΗΝ^Ο ΝΗ 861,45; обнаружено: 861,50; МС высокого
разрешения: вычислено аналитическим методом
Г для: ΰ5οΗ57Ν,ο04 (М+Н/861,4564; обнаружено:
Кэп 46 861,4562
Пример о Кислота РТ (Условие ЖХ); данные МС
ОЬ-13 О РТ = 5,11 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено
ΡΙ,·γΛ< аналитическим методом для: Ο56ΗΒ4Ν10Ο4 (М+Н)+
941,52; обнаружено: 941,71; МС высокого
ΝΗ разрешения; вычислено аналитическим методом
для: С5бН65М10О4 (М+Н)+ 941,5190; обнаружено:
Кэп 48 941,5162
Пример ОЬ-14.
Пример ОЬ-14а.
В раствор метил 4-формилбензоата (5 г, 30,46 ммоль) и трехбромистого висмута (0,273 г, 0,61 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) по каплям добавили триэтилсилан (5,84 мл, 36,55 ммоль) и в течение 15 мин перемешивали полученный непрозрачный раствор при комнатной температуре. Удалили летучие вещества при пониженном давлении и поглотили остаток этилацетатом. Затем промыли органический слой водой соляным раствором, высушили (М§ЗО4), профильтровали и концентрировали в вакууме. После этого полученное твердое вещество подвергли флеш-хроматографии (силикагель; 10-20% этилацетата/гексанов) и получили ОЬ-14а (3,05 г).
‘Н-ЯМР (500 МГц, С1Х.Ъ) δ част./млн 3,84 (8, 6Н), 4,65 (8, 4Н), 7,51 (ά, I = 8,24 Гц, 4Н), 7,95 (ά, I =
- 33 022384
8,24 Гц, 4Н). ЖХ (Условие 2): ΚΤ = 1,68 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^8Η19Ο5 (Μ+Η)+ 315,12; обнаружено: 315,26.
Пример ΟΉ-146.
о о
Из ΟΕ-Ма получили ΟΉ-146 тем же способом, который использовался для получения ΟΉ-1α.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ част./млн 4,67 (δ, 4Н), 5,19 (δ, 4Н), 7,55 (б, I = 8,24 Гц, 4Н), 7,98 (б, I = 8,24
Гц, 4Н). ЖХ (Условие 5): ΚΤ = 3,85 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для ^8Η17α2Ο3 (Μ+Η)+ 351,05, обнаружено: 351,06.
Пример ΟΕ-МС.
о о
2НС1
Из ΟΉ-14Ό получили ΟΉ-Мс тем же способом, который использовался для получения ΟΉ-10. 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-66) δ част./млн 4,55 (δ, 4Н), 4,69 (δ, 4Н), 7,57 (б, б = 8,24 Гц, 4Н), 8,02 (б, б =
8,55 Гц, 4Н), 8,53 (δ, 6Н). ЖХ (Условие 1): ΚΤ = 1,29 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С181121Ν2(Ο (Μ+Η)+313,15, обнаружено: 313,21.
Пример ΟΉ-146.
Из ΟΉ-МС получили ΟΉ-146 тем же способом, который использовался для получения С)1.-1С. 1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ част./млн 1,34/1,40 (ротамеры, δ, 18Н), 1,70-1,92 (т, 6Н), 1,99-2,20 (т, 2Н), 3,24-3,33 (т, 2Н), 3,35-3,44 (т, 2Н), 4,11-4,25 (т, 2Н), 4,50-4,65 (т, 4Н), 4,66 (δ, 4Н), 7,53 (б, I =
8,24 Гц, 4Н), 7,99 (б, I = 7,93 Гц, 4Н), 8,09-8,23 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): ΚΤ = 2,49 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для ^8Η51Ν4Ο9 (М+Н)+ 707,36 обнаружено: 707,50.
Пример ΟΉ-Ме.
Из ΟΉ-146 получили ΟΉ-Ме тем же способом, который использовался для получения ΟΉ-16. 1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ част./млн 1,14/1,39 (ротамеры, δ, 18Н), 1,76-2,06 (т, 6Н), 2,08-2,30 (т, 2Н), 3,31-3,41 (т, 2Н), 3,52 (δ, 2Н), 4,49 (δ, 4Н), 4,70-4,78 (т, 1Н), 4,79-4,90 (т, 1Н), 7,29/7,35 (ротамеры, б, I = 7,93 Гц, 4Н), 7,40-7,54 (т, 2Н), 7,71/761 (ротамеры, б, I = 7,93 Гц, 4н), 11,72-12,19 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): ΚΤ = 2,14 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для ^8Η49Ν6Ο5 (Μ+Η)+669,38, обнаружено: 669,53.
Пример ΟΉ-14Γ.
Из ΟΉ-Ме получили ΟΉ-14Γ тем же способом, который использовался для получения ΟΉ-^.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ част./млн 1,94-2,06 (т, 2Н), 2,11-2,25 (т, 2Н), 2,38-2,48 (т, 4Н),
3,32-3,50 (т, 4Н), 4,60 (δ, 4Н), 4,92-5,06 (т, 2Н), 7,48 (б, I = 7,93 Гц, 4Н), 7,89 (б, I = 7,93 Гц, 4Н), 8,04 (δ, 2Н), 9,78 (δ, 2Н), 10,28 (δ, 2Н). Примечание: сигнал имидазола ΝΗ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 1): ΚΤ = 1,69 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для ^8Η33Ν6Ο (М+Н)+ 469,27 обнаружено: 469,34.
Пример ΟΉ-14.
Из ΟΉ-14Γ получили ΟΉ-14 тем же способом, который использовался для получения ΟΉ-1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ част./млн 1,82-2,11 (т, 6Н), 2,18 (б, I = 6,10 Гц, 2Н), 2,31-2,47 (т,
4Н), 2,98-3,10 (т, 2Н), 3,92-4,07 (т, 2Н), 4,59 (δ, 4Н), 5,10-5,22 (т, 2Н), 5,42 (δ, 2Н), 7,07-7,13 (т, 2Н), 7,40-7,51 (т, 4Н), 7,54-7,67 (т, 10Н), 7,75 (б, I = 7,32 Гц, 4Н). Примечание: сигнал имидазола ΝΗ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. Сигналы Ме-групп кэпа находились ниже уровня максимального сигнала растворителя. ЖХ (Условие 4): ΚΤ = 1,83 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для ^8Η55Ν8Ο3 (Μ+Η)+ 791,44; обнаружено: 791,60. МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для ^8Η55Ν8Ο3 (Μ+Η)+ 791,4397; обнаружено:
791,4406.
- 34 022384
Примеры ОЬ-15-19.
В примерах ОЬ-15-19 получили вещества в форме солей ТРА путем замещения соответствующих кислот на кэп 1 способом, который описан в примере ОЬ-14.
Пример о А, Кислота РТ (Условие ЖХ); данные МС
ОМ 5 но Миндальная кислота РТ = 2,86 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: ¢44^5^05 (М+Н)+ 737,34; обнаружено: 737,38; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: 044Η45Ν6Ο5 (М+Н)+737,3451; обнаружено: 737,3452
ОЬ-16 о '-Αγ о Кэп 4 РТ = 3,45 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: 048Η5ΐΝ807 (М+Н)+ 851,39; обнаружено: 851,40; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: Ο48Η5ιΝ8Ο7 (М+Н)+ 851,3881; обнаружено: 851,3910
ОН 7 О ΗΝ^Ο ^ΝΗ Кэп 45а РТ = 1,16 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: С48Н5зМ10О5 (М+Н)+ 849,42; обнаружено: 849,61; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: С48Н5зМюО5 (М+Н)+849,4200; обнаружено: 849,4182
ОМ 8 О ΗΝ^Ο ^ΝΗ Кэп 46 РТ = 1,24 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: С5оН5бМ1005 (М+Н)* 877,45; обнаружено: 877,70; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: θ5οΗ57Ν10θ5 (М+Н)+877,4513; обнаружено: 877,4506
ОМ 9 О нй^.0 σ Кэп 48 РТ = 1,43 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: ΰ5βΗ65Ν10Ο5 (М+Н)+ 957,51; обнаружено: 957,84; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: θ5βΗ65Ν10θ5 (М+Н)+957,5139; обнаружено: 957,5142
Пример ОЬ-20.
Пример ОЬ-20а.
В раствор метил 4-(гидроксиметил)бензоата (3 г, 18,05 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) медленно добавили гидрид натрия (0,76 г, 18,95 ммоль, 60 вес.%). Полученный темно-синий раствор в течение 15 мин перемешивали при комнатной температуре и за один прием добавили метил-3(бромметил)бензоат (3,76 г, 16,41 ммоль). Полученный желтый раствор в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре, а затем удалили летучие вещества при пониженном давлении. Поглотили остаток этилацетатом и промыли водой соляным раствором, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергли флеш-хроматографии (силикагель; 20% этилацетата/гексанов) и получили ОЬ-20а в виде прозрачного масла, которое затвердело после отстаивания (2,49 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1,) δ част./млн 3,91 (ά, I = 1,83 Гц, 6Н), 4,61 (б, I = 2,56 Гц, 4Н), 7,39-7,49 (т,
- 35 022384
3Н), 7,54-7,61 (т, 1Н), 7,93-8,00 (т, 1Н), 7,99-8,07 (т, 3Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,56 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С18Н18О5 (М+Н)+ 315,12 обнаружено: 315,22.
Пример ОЬ-20Ь.
Из ОЬ-20а получили ОЬ-20Ь тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1а. 1Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ част./млн 4,65 (4, I = 4,58 Гц, 4Н), 4,69 (4, I = 3,36 Гц, 4Н), 7,47-7,54 (т,
I = 7,63, 7,63 Гц, 3Н), 7,62 (4, I = 7,63 Гц, 1Н), 7,89 (4, I = 7,93 Гц, 1Н), 7,93-8,00 (т, 3н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,34 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С18Н17С12О3 (М+Н)+ 351,05 обнаружено: 351,12.
Пример ОЬ-20с.
Из ОЬ-20Ь получили ОЬ-20с тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1Ь. 1Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-46) δ част./млн 4,57 (4, I = 2,93 Гц, 4Н), 4,68 (4, I = 5,85 Гц, 4Н), 7,52-7,67 (т, I = 8,60, 8,60 Гц, 3Н), 7,73 (4, I = 7,68 Гц, 1Н), 7,90-8,10 (т, 4Н), 8,53 (з, 6Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 1,32 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С18Н2^2О3 (М+Н)+ 313,15; обнаружено: 313,24.
Пример ОЬ-204.
Из ОЬ-20с получили ОЬ-204 тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1С. 1Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ част./млн 1,39/1,34 (ротамеры, з, 18Н), 1,69-1,95 (т, 6Н), 2,00-2,18 (т, I = 23,80 Гц, 2Н), 3,23-3,33 (т, 2Н), 3,34-3,43 (т, 2Н), 4,11-4,23 (т, 2Н), 4,50-4,63 (т, 4Н), 4,65 (4, I = 6,71 Гц, 4Н), 7,48-7,56 (т, 3Н), 7,66 (4, I = 7,63 Гц, 1Н), 7,89-8,02 (т, 4Н), 8,06-8,25 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,53 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С38Н5^4О9 (М+Н)+ 707,36; обнаружено: 707,44.
Пример ОЬ-20е.
Из ОЬ-204 получили ОЬ-20е тем же способом, который использовался для получения Ок-14. 1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-46) δ част./млн 1,14/1,39 (ротамеры, з, 18Н), 1,76-2,07 (т, 6Н), 2,08-2,29 (т, 2Н), 3,31-3,40 (т, 2Н), 3,52 (Ьг. з, 2Н), 4,44-4,59 (т, I = 8,55 Гц, 4Н), 4,75 (Ьг. з, 1Н), 4,83 (Ьг. з, 1Н), 7,08-7,23 (т, 2Н), 7,30 (4, I = 7,63 Гц, 2н), 7,34-7,50 (т, 2Н), 7,53-7,67 (т, 1Н), 7,68-7,79 (т, 3Н), 11,7012,22 (т, 2Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,19 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С38Н48НдО5 (М+Н)+ 669,39; обнаружено: 669,40.
Пример ОЬ-20£.
Из ОЬ-20е получили ОЬ-20£ тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1е.
1Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Э6) δ част./млн 1,94-2,08 (т, 2Н), 2,12-2,24 (т, 2Н), 2,39-2,48 (т, I = 5,19
Гц, 4Н), 3,27-3,49 (т, 4Н), 4,61 (4, I = 4,88 Гц, 4н), 4,94-5,09 (т, I = 7,93 Гц, 2Н), 7,38 (4, I = 7,32 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (т, 3Н), 7,83 (4, I = 7,63 Гц, 1Н), 7,90 (4, I = 7,02 Гц, 3Н), 8,07 (з, 2Н), 9,86 (Ьг. з, 2Н), 10,33 (Ьг. з, 2Н). Примечание: ситал имидазола ΝΠ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать хи- 36 022384 мический сдвиг. ЖХ (Условие 1): КТ = 1,75 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С28Н32Ы6О (М+Н)+ 469,27, обнаружено: 469,23.
Пример ОГ-20.
Из ОЬ-20£ получили ОГ-20 тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) δ част./млн 1,84-1,95 (т, I = 5,19 Гц, 2Н), 1,95-2,09 (т, I = 8,24 Гц,
4Н), 2,15-2,28 (т, 2Н), 3,02 (ς, I = 7,73 Гц, 2Н), 3,93-4,05 (т, 2Н), 4,61 (Ьг. δ, 4Н), 5,12-5,22 (т, 2 Н), 5,42 (Ьг. δ, 2Н), 7,12 (Ьг. δ, 1Н), 7,39 (δ, 1Н), 7,45-7,51 (т, I = 7,32 Гц, 3Н), 7,53-7,64 (т, 9Н), 7,66-7,82 (т, 4Н), 7,96 (δ, 2Н). Примечание: сигнал имидазола ΝΗ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. Сигналы Ме-групп Сар находились ниже уровня максимального сигнала растворителя. ЖХ (Условие 4): КТ = 1,93 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для С48Н55^О3 (М+Н)+ 791,44; обнаружено: 791,57. МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для С48Н55^О3 (М+Н)+. 791,4397; обнаружено: 791,4373.
Примеры ОГ-21-25.
В примерах с 0Г-21 по ОГ-25 получили вещества в форме солее ТГЛ путем замещения соответствующих кислот на кэп 1 способом, который описан в примере ОГ-20.
Пример о А, Кислота ВТ (Условие ЖХ); данные МС
ОБ-21 о ВТ = 2,97 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом для: Ο44Η45Ν6Ο5 (М+Н)+
но 737,34; обнаружено: 737,46; МС высокого
Миндальная разрешения: вычислено аналитическим методом
кислота для: 044Η45ΝβΟ5 (М+Н)+ 737,3451; обнаружено: 737,3459
ОБ-22 о ВТ = 3,59 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено
ρι,Ά? аналитическим методом для: 048Η51Ν8Ο7 (М+Н)+
о 851,38; обнаружено: 851,50; МС высокого
разрешения: вычислено аналитическим методом
Кэп 4 для: С48Н51Ы8О7 (М+Н)+ 851,3881; обнаружено: 851,3893
ОБ-23 О ВТ = 1,15 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом для: ΰ48Η52Ν10θ5 (М+Н)+
ΗΝ^Ο /ΝΗ 849,42; обнаружено: 849,46; МС высокого
разрешения: вычислено аналитическим методом
Кэп 45а для: С48Н5зЫ1о05 (М+Н)+ 849,4200; обнаружено: 849,4185
- 37 022384
Пример Ό-1.
Пример О А, Кислота ПТ (Условие ЖХ); данные МС
ОЬ-34 О ρι,Άα нй^о ^,ΝΗ ПТ = 1,24 мин. ЖХ (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: СбоНзбйюОб (М+Н)+ 877,45 Обнаружено: 877,69; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: ΟδοΗδγΝιοΟδ (М+Н)+ 877,4513; обнаружено:
Кэп 46 877,4510
ОЬ-25 О Ρ|,Ά/ нй^о αΝΗ ПТ = 4,89 мин. ЖХ (Условие 4); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: С5бНв4М1о05(М+Н)+ 957,51; обнаружено: 957,82; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для: ΟδβΗθδΙ^οΟδ (М+Н)+ 957,5139; обнаружено: 957,5150
Кэп 48
Пример Ό-1, стадия а.
В гетерогенную смесь Ν-Вос-Ь-пролина (7,14 г, 33,17 ммоль), ΗΆΤϋ (13,32 г, 35,04 ммоль), хлористо-водородной соли 2-амино-1-(4-бромфенил)этанона (8,13 г, 32,44 ммоль) и ΌΜΓ (105 мл) в течение 15 мин по каплям добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (18 мл, 103,3 ммоль) и в течение 55 мин перемешивали при комнатной температуре. Удалили большинство летучих компонентом в вакууме и полученный остаток распределили между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Промыли органический слой водой (200 мл) и соляным раствором, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Из остатка изготовили силикагелевую матрицу и подвергли флеш-хроматографии (силикагель; 50-60% этилацетата/гексанов), в результате чего получили И-1а в виде белого твердого вещества (12,8 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ част./млн 1,40/1,34 (Ыю арр Ьг 8, 9Н), 1,90-1,70 (т, 3Н), 2,18-2,20 (т, 1Н), 3,30-3,23 (т, 1Н), 3,43-3,35 (т, 1Н), 4,22-4,12 (т, 1Н), 4,53 (άά, I = 18,1, 5,6, 1Н), 4,61 (άά, I = 18,3, 5,7, 1Н), 7,75 (Ьг ά, I = 8,6, 2Η), 7,92 (Ьг ά, 1= 8,0, 2Η), 8,25-8,14 (т, 1Η). ЖХ (Условие 7): КТ = 1,70 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для (Μ+Να)' ϋι8Η23ΒΓΝ2ΝαΟ4: 433,07; обнаружено 433,09.
Пример Ό-1, стадия Ь.
Смесь И-1а (12,8 г, 31,12 ммоль) и ΝΗ4ΟΆο (12,0 г, 155,7 ммоль) в ксилолах (155 мл) в течение 2 ч нагревали в герметично закрытой пробирке при температуре 140°С. Удалили летучий компонент в вакууме и остаток осторожно распределили между этилацетатом и водой, при этом добавили достаточно насыщенного раствора \а11СО3, чтобы довести рН водной фазы до слабо основного показателя после встряхивания двухфазной системы. Разделили слои и извлекли водный слой с помощью дополнительного количества этилацетата. Комбинированную органическую фазу промыли соляным раствором, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вещество рекристаллизовали из этилацетата/гексанов и получили две порции имидазола И-1Ь в виде светло-желтого плотного твердого вещества, весящего 5,85 г. Маточный раствор концентрировали в вакууме и подвергли флешхроматографии (силикагель; 30% этилацетата/гексанов), в результате чего получили еще 2,23 г И-1Ь.
'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ част./млн 1,40/1,15 (арр Ьг 8, 9Н), 2,30-1,75 (т, 4Н), 3,36 (т, 1Н),
- 38 022384
3,52 (арр Ьг δ, 1Н), 4,86-4,70 (т, 1Н), 7,72-7,46/7,28 (т, 5Н), 12,17/11,92/11,86 (т, 1Н). ЖХ (Условие 7): КТ = 1,71 мин.; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С18Н23ВгХ3О2: 392,10; обнаружено 391,96; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С18Н23ВгХ3О2: 392,0974; обнаружено 392,0959.
Оценили оптическую чистоту двух образцов, полученных согласно примеру Э-1Ь, в указанных далее условиях хиральной ВЭЖХ (ее >99% для комбинированных порций; ее = 96,7% для образца после флеш-хроматографии):
Колонка: СЫга1рак ΆΌ, 10 ит, 4,6 х 50 мм
Растворитель: 2% этанол/гептан (изократический)
Скорость потока: 1 мл/мин.
Длина волны: 220 или 254 нм
Относительное время удержания: 2,83 мин (К), 5,34 мин (8).
Пример Ό-1, стадия с.
В толстостенную трубку со смесью Э-1Ь (4,01 г, 10,22 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5,42 г, 21,35 ммоль), ацетата калия (2,57 г, 26,21 ммоль) и 1,4-диоксана (80 мл) добавили Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (469 мг, 0,41 ммоль). Толстостенную трубку прочистили азотом, закрыли и в течение 16,5 ч нагревали в масляной бане при температуре 80°С. Профильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток осторожно распределили между СН2С12 (150 мл) и водной средой (50 мл воды и 10 мл насыщенного раствора ХаНСО3). Извлекли водный слой с помощью СН2С12 и высушили комбинированную органическую фазу (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили полученное вещество путем флеш-хроматографии (в образец ввели растворитель для элюирования; 20-35% этилацетата/СН2С12) и загрязненный пинаколом получили Э-1с в виде беловатого плотного вещества; молярное соотношение Э-1с и пинакола составляло около 10:1 (1Н-ЯМР). Образец весил 3,925 г после -2,5 суток выдерживания в глубоком вакууме.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-О6) δ част./млн 1,45-1,10 (т, 21Н), 2,27-1,77 (т, 4Н), 3,36 (т, 1Н), 3,52 (арр Ьг δ, 1Н), 4,86-4,70 (т, 1Н), 7,79-7,50/7,34-7,27 (т, 5Н), 12,22/11,94/11,87 (т, 1Н). ЖХ (Условие 7): КТ = 1,64 мин; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С24Н35ВХ3О4: 440,27; обнаружено 440,23.
Пример Ό-1, стадия ά.
В перемешиваемую суспензию Э-1с (320 мг, 0,85 ммоль), 1,4-дийодобензола (100 мг, 0,30 ммоль) и бикарбоната натрия (180 мг, 2,18 ммоль) диметоксиэтане (2,4 мл) и воде (7 мл) за один прием добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий (17,5 мг, 0,015 ммоль) и в течение 2 ч нагрели до 90°С. Разбавили реакционную смесь этилацетатом и промыли насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой высушили на сульфате натрия, профильтровали и концентрировали в вакууме. Фильтрат поглотили метанолом, профильтровали через нейлоновый фильтр-шприц и затем очистили путем препаративной ВЭЖХ, в результате чего получили Ό-1ά в виде белого твердого вещества (101,1 мг, выход 20%).
‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ част./млн 1,17 (Ьг δ, 9Н), 1,41 (Ьге, 9Н), 1,80-2,06 (т, 4Н), 2,13-2,32 (т, 4Н), 3,35-3,43 (т, 2Н), 3,56 (Ьг. δ., 2Н), 4,80 (Ьг δ, 2Н), 7,54 (ά, 1= 10,07 Гц, 2Н), 7,73 (ά, I = 7,63 Гц, 4Н), 7,79 (δ, 4Н), 7,83 (ά, 1= 8,24 Гц, 4Н). ЖХ (Условие 6): КТ = 2,55 мин; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)' С42Н49Х6О4 701,3815; обнаружено: 701,3790.
Пример Э-1,стадия е.
Из Ό-1ά получили Э-1е тем же способом, который использовался для получения ОЬ-1е за исключением того, что вместо дихлорметана использовали метанол (1 мл). В результате, получили Э-1е в виде коричневого твердого вещества и хлористо-водородной соли (101,5 мг, выход 96%).
- 39 022384
Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-Д^ δ част./млн 1,93-2,30 (т, 9Н), 2,32-2,44 (т, 3Н), 4,69-4,86 (т, 2Н), 7,68-7,87 (т, 12Н), 7,90 (Д, I = 8,24 Гц, 2Н), 9,48-9,75 (т, 2Н). ЖХ (Условие 6): КТ = 1,99 мин; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ ^2Η33Ν6 501,2767; обнаружено: 501,2753.
Пример Ό-1.
Из Б-1е получили Ό-1 (соль ТТА) тем же способом, который использовался для получения ΟΕ-1. В результате, получили Ό-1 в виде коричневого твердого вещества (37,8 мг, выход 54%).
1Н-ЯМР (500 МГц, 1ΛΙΜ >-Д„) δ част./млн 2,05 (Д, 1= 8,55 Гц, 8Н), 3,49-3,57 (т, 10Н), 3,94 (Ьг 8, 2Н), 5,52 (Д, 1= 7,63 Гц, 2Н), 7,31-7,47 (т, 10Н), 7,72 (Д, 1 = 7,02 Гц, 2Н), 7,87-8,01 (т, 12Н). ЖХ (Условие 6): КТ = 2,41 мин; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ ^2Η51Ν8Ο6 883,3932; обнаружено: 883,3947.
Пример Ό-2.
Из пирролидина Б-1е получили Ό-2 (соль ТТА) тем же способом, который использовался для получения ΟΕ-1. В результате получили Ό-2 в виде светло-желтого твердого вещества (15,4 мг, выход 38%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-Д^ δ част./млн 2,50-1,70 (т, 14Н), 2,98-2,62 (т, 6Н), 4,05-2,98 (т, 4Н), 5,79-5,12 (т, 4Н), 8,20-7,10 (т, 24Н), 10,25 (Ьг 8, 2Н). Примечание: сигнал имидазола ΝΗ имел слишком широкую полосу, чтобы классифицировать химический сдвиг. ЖХ (Условие 6): КТ = 2,08 мин; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для (М+Н)+ ^2Η55Ν8Ο2 823,4448; обнаружено:
823,4467.
Пример М9.3.
В охлажденный (0°С) С^С12 (22 мл) добавили диэтилцинк (1Μ в гексанах, 60,5 мл, 60,5 ммоль) в среде азота, а затем в течение 15 мин по каплям добавили трифторуксусную кислоту (5,1 мл, 66,2 ммоль) в 10 мл С^СЬ Перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин, а затем по каплям добавили дийодометан (5,4 мл, 66,9 ммоль) в 10 мл С^С12. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч при температуре 0°С, а затем добавили (Е)-1,2-дифенилэтен (2 г, 11,10 ммоль) в 10 мл С^СЕ Смесь извлекли из холодной бани и в течение 20 ч перемешивали в среде азота при температуре ~25°С. Охладили реакционную смесь с помощью 0,1Ν 11С1 (50 мл), разделили слои, и извлекли водный слой с помощью гексанов (2 х 100 мл). Комбинированную органическую фазу промыли насыщенным (водным) раствором NаΗСΟ3 (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили на Μ§8Ο4, профильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергли флеш-хроматографии на силикагеле (гексанах) и получили бифенил М9.3а в виде бесцветного масла (1,6 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, (.Ί.Η.Ί.) δ част./млн 7,34-7,31 (т, 4Η), 7,24-7,17 (т, 6Н), 2,22-2,18 (т, 2Н), 1,511,47 (т, 2Н).
Пример М9.3. стадия Ь.
М9.3Ы М9.3Ь2
В раствор бифенила М9.3а (3,3 г, 16,99 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (197 мл) и воде (82 мл) добавили ΝΒ8 (12,09 г, 67,9 ммоль). Реактивную склянку закрыли алюминиевой фольгой и в течение 51 ч.
- 40 022384 перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь распределили между простым диэтиловым эфиром и водой, промыли органический слой соляным раствором, высушили на МдЗО4, профильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергли флеш-хроматографии (образец заполнили хлороформ; элюировали гексанами), в результате чего получили стереоизомерную смесь двубромистого продукта в виде белого твердого вещества (3,1 г). Стереоизомерную смесь отделили методом хиральной сверхкритической хроматографии (колонка СЫга1 рак АБ-Н, 30 х 250 мм, 5 м; 80% СО2-20% ЕΐΘН; 35°С; 150 бар; 70 мл/мин в течение 20 мин; 220 нм) и выделили два энантиомера: М9.3М (белое твердое вещество, 1,1 г); 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ част./млн 7,43 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 7,02 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 2,122,09 (т, 2Н), 1,47-1,43 (т, 2Н); ОК: +361,79, 3,15 мг в 1 мл СНС13, = 589 нм, 50 мм ячейка.
М9.3Ь2 (белое твердое вещество, 1,2 г); 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ част./млн 7,43 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 7,02 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 2,12-2,09 (т, 2Н), 1,47-1,43 (т, 2Н) или: -376,70, 3,03 мг в 1 мл СНСР, = 589 нм, 50 мм ячейка.
Пример М9.3, стадия с.
В раствор дибромида М9,3Ь1 (0,8806 г, 2,501 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (2,71 г, 7,50 ммоль) в 1,4-диоксане (17 мл) добавили дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,105 г, 0,150 ммоль). Реакционную смесь тщательно промыли азота, укупорили и в течение 16 ч нагревали при температуре 80°С. От реакционной смеси отвели тепло, добавили 1Ν (водной) НС1 (17 мл) и перемешивали смесь в течение 4 ч. Смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 50 мл). Объединенный органический слой высушили на М§ЗО4, профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили остаток методом флеш-хроматографии (35% этилацетата/гексанов) и растерли полученный образец в порошок с гексанами (3 х 50 мл), в результат чего получили кетон М9.3с в виде беловатого твердого вещества (412,5 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ част/млн. 7,92 (ά, I = 8,5 Гц, 4Н), 7,23 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 2,61 (δ, 6Н), 2,32-2,28 (т, 2Н), 1,67-1,63 (т, 2Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С19Н19О2: 279,14; обнаружено 279,13.
Пример М9.3, стадия ά
В раствор кетона М9.3с (0,4072 г, 1,463 ммоль) в ТНР (7 мл) добавили трехбромистый фенилтриметиламмоний (1,10 г, 2,93 ммоль), и в течение 15 ч перемешивали реакционную смесь при температуре -25°С. Удалили летучий компонент в вакууме, и распределили остаток между водой (25 мл) и СН2С12 (100 мл). Органический слой высушили на МдЗО4, профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили дибромид М9.3с1. который использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С^Нп^ГгОг: 434,96; обнаружено 434,98.
В раствор дибромида М9.3с1 (-1,463 ммоль) и кислоты М3£1 (0,698 г, 3,07 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,537 мл, 3,07 ммоль) и в течение 5 ч. перемешивали реакционную смесь при температуре -25°С. Удалили летучий компонент в вакууме, поглотили остаток хлороформом (4 мл), загрузили в колонку с силикагелем элюировали 8% этилацетатом/метиленхлоридом в 1296 мл растворителя, в результате чего получили дикетоэфир М9.3е в виде светло-желтой пены, содержащие неустановленные примеси (0,723 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, БМЗО-άβ) δ частю/млн 7,90 (ά, I = 8,0 Гц, 4Н), 7,37 (ά, I = 8,3 Гц, 4Н), 5,59-5,40 (т, 3Н), 4,24-4,09 (т, 2Н), 3,37-3,25 (т, 2Н), 2,47-2,36 (т, 5Н), 1,87-1,80 (т, 2Н), 1,72-1,68 (т, 2Н), 1,571,49 (т, 2Н), 1,41 (δ, 7Н), 1,35 (δ, 11Н), 0,80-0,67 (т, 2Н), 0,58-0,48 (т, 2Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С^Н^Ж^О^: 751,32; обнаружено 751,55.
Пример М9.3, стадия Р
Смесь дикетоэфира М9.3е (0,723 г, 0,992 ммоль) и ацетата аммония (1,529 г, 19,84 ммоль) в ксилоле
- 41 022384 (10 мл) в течение 2,5 ч нагревали в герметичном реакционном сосуде при температуре 140°С. После того, как реакционной смеси дали остыть до температуры окружающего воздуха, удалили летучий компонент в вакууме. Поглотили остаток 20% МеОН/СНС13 (50 мл) и очистили насыщенным (водным) раствором №11СО3 (20 мл), перемешали, и разделили слои. Экстрагировали водный слой с помощью дополнительного количества 20% МеОН/СНС13 (2 х 50 мл), высушили Комбинированную органическую фазу на МдδО4, профильтровали и концентрировали в вакууме. Поглотили остаток СНС13 (4 мл), загрузили в колонку с силикагелем и элюировали 45% этилацетат/метиленхлоридом в 1296 мл растворителя, в результате чего получили имидазол М9.3Г в виде оранжевого твердого вещества (261,7 мг).
‘Н-ЯМР (400 МГц, η\1δ()-ά6ι δ част./млн 12,08 (8, 0,5Н), 11,81 (8, 1,5Н), 7,64 (ά, I = 8,3 Гц, 3Н), 7,55 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,41 (ά, I = 1,7 Гц, 1,7Н), 7,19-1,17 (т, 1,3Н), 7,11 (ά, I = 8,3 Гц, 3Н), 4,59 (арр Ьг 8, 2Н), 3,41 (арр Ьг 8, 2н), 2,37-2,14 (т, 6н), 1,68-1,57 (т, 2Н), 1,48-1,40 (т, 2Н), 1,40-0,95 (Ьг 8, 18Н), 0,79-0,69 (т, 2Н), 0,59-0,48 (т, 2Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С41Н49Н5О4: 689,38; обнаружено 689,43.
Пример М9.3, стадия а.
Раствор карбамата М9.3Г (0,2391 г, 0,347 ммоль) в 25% ТРΑ/СН2С12 (1,7 мл) в течение 1 ч перемешивали при температуре ~25°С. Удалили летучий компонент в вакууме, и в форме соли ТРΑ получили пирролидин М9.3д в виде коричневой пены (328 мг).
‘Н-ЯМР (400 МГц, ^МδО-ά6) δ част./млн 10,01 (Ьг 8, 2Н), 7,70-7,68 (т, 6Н), 7,20 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 4,63-4,58 (т, 2Н), 3,37-3,33 (т, 2Н), 2,51-2,42 (т, 6Н), 2,24-2,20 (т, 2Н), 1,93-1,86 (т, 2Н), 1,51-1,47 (т, 2Н), 1,16-1,09 (т, 2Н), 0,084-0,78 (т, 2Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С31Н33Ы6: 489,28; обнаружено 489,26.
Пример М9.3.
В раствор пирролидина М9.3д/соли ТРΑ (0,0834 г, 0,088 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,034 г, 0,194 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,123 мл, 0,706 ммоль) в □МР (1,5 мл) добавили ΠΑΓυ (0,070 г, 0,185 ммоль) и в течение 4 ч перемешивали смесь при температуре 25°С. Разбавили реакционную смесь МеОН (2,5 мл) и подвергли очистке методом ВЭЖХ с обращенной фазой (XТΕККΑ, 30 х 100 мм, δ5; МеОН/Н2О/ТРΑ), в результате чего получили М9.3 в виде беловатой пены (58 мг). ‘Н-ЯМР (400 МГц, ^МδО-ά6) δ част./млн 14,90-14,20 (Ь8, 3Н), 8,00 (Ьг 8, 2Н), 7,68 (ά, I = 8,3 Гц, 4Н), 7,34 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 7,25 (ά, I = 8,6 Гц, 2Н), 5,00-4,96 (т, 2Н), 4,42-4,39 (т, 2Н), 3,79-3,69 (т, 2Н), 3,54 (8, 6Н), 2,38-2,31 (т, 5Н), 2,16-2,07 (т, 2Н), 1,95-1,88 (т, 2Н), 1,61-1,58 (т, 2Н), 0,97-0,90 (т, 8Н), 0,80 (ά, I = 6,5 Гц, 8Н). Κΐ = 1,96 мин (Условие 3); показатель гомогенизации >95% (Условия 9 и 10); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С45Н55^О6: 803,42; обнаружено 803,43.
Пример М9.4.
Из пирролидина М9.3д/соли ТРΑ и ^)-2-(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)уксусной кислоты получили М9.4 тем же способом, который использовался для получения М9.3.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ^МδО-ά6) δ част./млн 15-14 (Ь8, 6Н), 7,98 (Ьг 8, 2Н), 7,66 (ά, I = 8,3 Гц, 4Н), 7,347,32 (т, 5Н), 4,98-4,94 (т, 2Н), 4,50-4,46 (т, 2Н), 3,84-3,78 (т, 6Н), 3,54 (8, 6Н), 3,32-3,18 (т, 4Н), 2,392,29 (т, 4Н), 2,11-1,97 (т, 2Н), 1,97-1,88 (т, 2Н), 1,60-1,57 (т, 2Н), 1,51-1,26 (т, 8Н), 0,99-0,87 (т, 2Н), 0,84-0,72 (т, 2Н). Κΐ = 1,77 мин (Условие 3); показатель гомогенизации >95% (Условия 9 и 10); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С49Н5сХ8О8: 887,45; обнаружено 887,50.
Примеры М9.5 и М9.6.
Из дибромида М93Ь2 способами, описанными применительно к получению М9.3 и М9.4 из соответствующего стереоизомерного дибромида М9.3Ь1, получили М9.5 и М9.6 в форме солей ТРΑ.
- 42 022384
Пример К К, (Условие 3); показатель гомогенизации (Условия 9 и 10); данные ЖХ-МС
М9.5 У 1,98 мин.; >95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ΟίδΗδδΝβΟβ: 803,42; обнаружено 803,43
М9.6 А 1,77 мин.; >95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ 049Η59Ν8Ο8: 887,45; обнаружено 887,60
Пример М9.7.
Из дибромида Μ93ά и кислоты М12.2с способами, описанными применительно к получению М9.3, получили М9.7 (соль ТРА). 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ част./млн 14,90-14,42 (Ьг δ, 4Н), 8,02 (Ьг δ, 2Н), 7,70 (ά, I = 8,5 Гц, 4Н), 7,36 (ά, I = 8,6 Гц, 4Н), 7,25 (ά, I = 8,3 Гц, 2Н), 5,07 (άά, I = 10,7 Гц/7,1 Гц, 2Н), 4,18-4,13 (арр ΐ, 2Н), 4,12-4,08 (арр ΐ, 2Н), 3,55 (δ, 6Н), 3,42-3,37 (арр ΐ, 2Н), 2,49-2,39 (т, 2Н), 2,372,31 (арр ΐ, 2Н), 2,02-1,93 (т, 2Н), 1,87-1,78 (арр ς, 2н), 1,62-1,59 (арр ΐ, 2Н), 1,14 (ά, I = 6,3 Гц, 6Н), 0,82 (ά, I = 6,5 Гц, 6Н), 0,77 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н). Κΐ = 3,12 мин (Условие 10ά); показатель гомогенизации >95% (Условия 9 и 10); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С45Н59И8О6: 807,46; обнаружено 807,45.
Пример М9.8.
Из дибромида Μ9.3ά и кислоты М12.2с способами, описанными применительно к получению М9.4, получили М9.7 (соль ТРА). Κΐ = 3,01 мин (Условие 10ά); показатель гомогенизации >95% (Условия 9 и 10); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+С49Н63И8О8: 891,48; обнаружено 891,52.
Пример 15, стадия а.
Перемешиваемый раствор (8)-трет-бутил-2-(4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (бромида И-1Ь) (400 мг, 1,02 ммоль), 4-этинилфенилбороновой кислоты (149 мг, 1,02 ммоль) и бикарбоната натрия (214 мг, 2,55 ммоль) в ΌΜΕ (8 мл) и воде (2 мл) в течение 15 мин барботировали азотом. Затем добавили Ρά(ΡΡ13)4 (58,9 мг, 0,051 ммоль) и в течение 5 мин продолжали барботирование азотом, после чего укупорили реакционный сосуд и нагревали его при температуре 90°С. Охладили реакционную смесь, разбавили ТНР, промыли соляным раствором и концентрировали досуха. Очистили остаток в системе Βΐοΐα§θ Ноп/оп (60-90% ЕЮАс/гексанов), в результате чего получили карбамат 15а (85 мг) в виде желтого твердого вещества. Время удержания ЖХ-МС составляло 2,911 мин; отношение массы к заряду 723,64 (МН-). Данные ЖХ регистрировали с помощью жидкостного хроматографа 81чта0/и ЬС-10А8, оснащенного колонкой ΑαΐΟΓδ Х1сгга Μ8 7и С18 3,0 х 50 мм, с использованием детектора 8РИ-10АУ излучения в видимой и ультрафиолетовой областях при длине волны 220 нм. Осуществили элюирование в следующих условиях: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В, градиент времени 3 мин, время выдержки 1 мин и время анализа 4 мин, при этом растворитель А содержал 5% МеОН/95% Н2О/10 мМ ацетата аммония, растворитель В содержал 5% Н2О/95% МеОН/10 мМ ацетата аммония. Данные МС определяли с помощью спектрометра Μ^с^οтаδδ Р1аДогт для ЖХ в режиме электрораспыления. 1Н-ЯМР (400 МГц, ΜθΟΌ) част./млн 7,78 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,72 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,64-7,69 (т, 4Н), 7,58 (ά, 1= 8,3 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,3 Гц, 2Н), 7,31-7,41 (т, 2Н), 4,86-5,03 (т, 2Н), 3,68 (Ьг 8, 2Н), 3,46-3,57 (т, 2Н), 2,37 (Ьг δ, 2Н), 1,89-2,13 (т, 6Н), 1,47 (Ьг δ, 6Н), 1,25 (Ьг δ, 12Н).
- 43 022384
Пример 15, стадия Ь.
В раствор карбамат 15а ίη ИСЕ (1 мл) добавили ТЕЛ (250 мкл, 3,24 ммоль), в течение 1,5 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота, в результате чего получили пирролидиновую соль ТЕА 15Ь (45 мг). Время удержания ЖХ-МС составляло 2,928 мин; отношение массы к заряду 525,32 (МН+). Данные ЖХ регистрировали с помощью жидкостного хроматографа 8Η^таάζи ЕС-10А8, оснащенного колонкой Ша1ег8 Х1егга М8 7и С18 3,0 хххх 50 мм, с использованием детектора 8РИ-10АУ излучения в видимой и ультрафиолетовой областях при длине волны 220 нм. Осуществили элюирование в следующих условиях: скорость потока 4 мл/мин., градиент от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В, градиент времени 4 мин., время выдержки 1 мин и время анализа 5 мин, при этом растворитель А содержал 5% МеОН/95% Н2О/10 мМ ацетата аммония, растворитель В содержал 5% Н2О/95% МеОН/10 мМ ацетата аммония. Данные МС определяли с помощью спектрометра Мшготазз Р1аДогт для ЖХ в режиме электрораспыления.
Пример 15.
В раствор соли ТЕА 15Ь (45 мг, 0,046 ммоль) и (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (24,2 мг, 0,138 ммоль) в ОМЕ (0,7 мл) и ТЕА (0,038 мл, 0,28 ммоль) добавили НАТИ (53 мг, 0,14 ммоль) и в течение 30 мин перемешивали реакционную смесь. Разбавили реакционную смесь МеОН, профильтровали и очистили методом препаративной ВЭЖХ (МеОН/вода/10 мМ ацетата аммония), в результате чего получили соединение 15 (14,7 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удержания ЖХ-МС составляло 2,728 мин; отношение массы к заряду 839,57 (МН+). Данные ЖХ регистрировали с помощью жидкостного хроматографа 8Η^таάζи ЕС-10А8, оснащенного колонкой Аа1егз Х1егга М8 7и С18 3,0 х 50 мм, с использованием детектора 8РЭ-10АУ излучения в видимой и ультрафиолетовой областях при длине волны 220 нм. Осуществили элюирование в следующих условиях: скорость потока 4 мл/мин, градиент от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В, градиент времени 4 мин, время выдержки 1 мин и время анализа 5 мин, при этом растворитель А содержал 5% МеОН/95% Н2О/10 мМ ацетата аммония, растворитель В содержал 5% Н2О/95% МеОН/10 мМ ацетата аммония. Данные МС определяли с помощью спектрометра Мшготазз Р1аИогт для ЖХ в режиме электрораспыления.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН) част./млн 7,73-7,78 (т, 2Н), 7,65-7,71 (т, 6Н), 7,57-7,62 (т, 2Н), 7,52 (ά, 1= 8,5 Гц, 2Н), 7,33-7,36 (т, 2Н), 5,18 (άΐ, I = 7,6, 5,2 Гц, 2Н), 4,21-4,27 (т, 2Н), 3,96-4,05 (т, 2Н), 3,843,92 (т, 2Н), 3,66 (8, 6Н), 2,17-2,42 (т, 6Н), 2,00-2,13 (т, 4Н), 0,95 (άά, 1= 6,8, 1,3 Гц, 6Н), 0,91 (άά, 1= 6,8, 1,0 Гц, 6Н).
Синтез общих кэпов Условия анализа соединений
С помощью системы 8Η^таάζи ЕС, связанной с системой Аа1егз Мшготазз Ζ(.3 М8, осуществили оценку степени чистоты и анализ масс с низким разрешением.
Следует отметить, что время удержания может незначительно различаться в зависимости от оборудования. Если не указано иное, применимы дополнительные условия ЖХ.
Условие М8-А1.
Колонка = ХТЕККА 3,0 х 50 мм 87
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 2 мин
Время останова = 3 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 10% метанола/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 90% метанола/10% Н2О
Условие М8-А2.
Колонка = ХТЕККА 3,0 х 50 мм 87
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 10% метанола/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 90% метанола/10% Н2О
- 44 022384
Условие Μ§-\ν5.
Колонка = ХТЕККА 3,0 х 50 мм §7
Начальный % В = 0
Конечный % В = 30
Градиент времени = 2 мин
Время останова = 3 мин
Скорость потока = 5 мл/мин.
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% Н2О Условие Ό1.
Колонка = ХТЕККА С18 3,0 х 50 мм §7
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% Н2О Условие Ό2.
Колонка = Рйепотепех-Еипа 4,6 х 50 мм §10
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% Н2О Условие ΜΌ1.
Колонка = ХТЕККА 4,6 х 50 мм §5
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90% Н2О Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% Н2О Условие М3.
Колонка = ХТЕККА С18 3,0 х 50 мм §7
Начальный % В = 0
Конечный % В = 40
Градиент времени = 2 мин
Время останова = 3 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% Н2О Условие ОЬ1.
Колонка = РЬепотепех-Ьипа 3,0 х 50 мм §10
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 4 мин
Время останова = 5 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метанола/90% Н2О Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метанола/10% Н2О Условие ОЬ2.
- 45 022384
Колонка = РЬепотепех-Ьипа 50 х 2 мм 3 и
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 4 мин
Время останова = 5 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Температура в печи = 40°С
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТТЛ в 10% ацетонитрил/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТТЛ в 90% ацетонитрил/10% Н2О Условие I.
Колонка = Рйепотепех-Типа 3,0 х 50 мм δ10
Начальный % В = 0
Конечный %В= 100
Градиент времени = 2 мин
Время останова = 3 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТТЛ в 10% метанола/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТТА в 90% метанола/10% Н2О Условие II.
Колонка = Рйепотепех-Типа 4,6 х 50 мм δ10
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 2 мин
Время останова = 3 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТТА в 10% метанола/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТТА в 90% метанола/10% Н2О Условие III.
Колонка = ХТЕККА С18 3,0 х 50 тт δ7
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 3 мин
Время останова = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТТА в 10% метанола/90%Н2О Растворитель В = 0,1% ТТА в 90% метанола/10% Н2О Кэп 1.
В смесь (К)-2-фенилглицин (10 г, 66,2 ммоль), формальдегид (33 мл, 37 вес.% в воде), 1Ν НС1 (30 мл) и метанола (30 мл) добавили суспензию 10% Ρά/С (2,0д) в метаноле (10 мл) и в течение 3 ч. подвергали воздействию Н2 (под давлением 60 фунт/кв. дюйм). Профильтровали реакционную смесь через диатомитовую землю (Се1йе®) и концентрировали фильтрат в вакууме. Полученное неочищенное вещество рекристаллизовали из изопропанола и получили хлористоводородную соль кэп 1 в виде белого игольчатого кристалла (4,0 г). Оптическое вращение: -117,1° [с = 9,95 мг/мл в Н2О; λ = 589 нм].
Ή-ЯМР (Ι)Μδ()-ά6. δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): δ 7,43-7,34 (т, 5Н), 4,14 (δ, 1Н), 2,43 (δ, 6Н); ЖХ (Условие I): КТ = 0,25; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С10Н1^О2 180,10; обнаружено 180,17; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С10Н1<^О2180,1025; обнаружено 180,1017.
Кэп 2.
- 46 022384
В охлажденную (льдом/водой) смесь (К)-2-фенилглицина (6,02 г, 39,8 ммоль) и метанола (100 мл) в течение нескольких минут порциями добавили NаВНзСN (6,22 д, 94 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. В течение 10 мин по каплям добавили ацетальдегид (10 мл) и в течение 45 мин продолжали перемешивание при такой же пониженной температуре и в течение ~6,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь снова охладили в водяной бане со льдом, очистили водой (3 мл), а затем быстро охладили путем добавления по каплям концентрированной НС1 в течение ~45 мин, пока рН не достиг ~1,5-2,0. Удалили охлаждающую баню, и продолжили перемешивание с одновременным добавлением концентрированной НС1 для поддержания рН смеси в районе 1,5-2,0. Перемешивали реакционную смесь в течение ночи, профильтровали, чтобы удалить белую суспензию, и концентрировали фильтрат в вакууме. Рекристаллизовали неочищенное вещество из этанола, в результате чего получили две порции хлористоводородной соли кэп 2 в виде блестящего белого твердого вещества (порция 1: 4,16 г; порция 2: 2,19 г).
‘Н-ЯМР (ОМ8О-4... δ= 2,5 част./млн, 400 МГц): 10,44 (1,00, Ьг з, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,51 (т, 3Н), 5,30 (з, 1Н), 3,15 (Ьг т, 2Н), 2,98 (Ьг т, 2Н), 1,20 (арр Ьг з, 6Н). Порция-1: [α]25-102,21° (с = 0,357, Н2О); порция -2: [α]25-99,7° (с = 0,357, Н2О). ЖХ (Условие I): КТ = 0,43 мин.; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С12Н‘^О2: 208,13; обнаружено 208,26.
Кэп 3.
В охлажденную (~15°С) смесь (К)-2-фенилглицина (3,096 г, 20,48 ммоль), 1Ν НС1 (30 мл) и метанола (40 мл) последовательно добавили ацетальдегид (5,0 мл, 89,1 ммоль) и суспензию 10% Р4/С (720 мг) в метаноле/Н2О (4 мл/1 мл). Удалили охлаждающую баню и в течение 17 ч перемешивали реакционную смесь в среде Н2. Добавили дополнительное количество ацетальдегида (10 мл, 178,2 ммоль) и в течение 24 ч продолжали перемешивание в среде Н2 [примечание: запас Н2 пополняли по мере необходимости на протяжении реакции]. Профильтровали реакционную смесь через диатомитовую землю (Се1Ле®) и концентрировали фильтрат в вакууме. Рекристаллизовали полученное неочищенное вещество из изопропанола, и получили хлористо-водородную соль (К)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты в виде блестящего белого твердого вещества (2,846 г). ‘Н-ЯМР (ОМ8О-46. δ = 2,5 част./млн 400 МГц): δ 14,15 (Ьг з, 1Н), 9,55 (Ьг з, 2Н), 7,55-7,48 (т, 5Н), 2,88 (Ьг т, 1Н), 2,73 (Ьг т, 1Н), 1,20 (арр ΐ, 1 = 7,2, 3Н). ЖХ (Условие I): КТ = 0,39 мин; показатель гомогенизации >95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СюН^О^ 180,10; обнаружено 180,18.
В смесь (К)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты/НС1 (1,492 г, 6,918 ммоль), формальдегида (20 мл. 37 вес.% в воде), 1Ν НС1 (20 мл) и метанола (23 мл) добавили суспензию 10% Р4/С (536 мг) в метаноле/Н2О (3 мл/1 мл). В течение ~72 ч перемешивали реакционную смесь в среде Н2, запас которого пополняли по мере необходимости. Профильтровали реакционную смесь через диатомитовую землю (СеШе®) и концентрировали фильтрат в вакууме. Рекристаллизовали полученное неочищенное вещество из изопропанола (50 мл), и получили хлористоводородную соль кэп 3 в виде белого твердого вещества (985 мг). ‘Н-ЯМР ЩМ8О-а6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 10,48 (Ьг з, 1Н), 7,59-7,51 (т, 5Н), 5,26 (з, 1Н), 3,08 (арр Ьг з, 2Н), 2,65 (Ьг з, 3Н), 1,24 (Ьг т, 3Н). ЖХ (Условие I): КТ = 0,39 мин; показатель гомогенизации >95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СцН^О2: 194,12; обнаружено 194,18; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СПН‘^О2: 194,1180; обнаружено 194,1181.
Кэп 4.
В охлажденный (льдом/водой) полунасыщенный раствор (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетата/НС1 (9,877 г, 40,52 ммоль) и диизопропилэтиламина (14,2 мл, 81,52 ммоль) в ТНР (410 мл) в течение 6 мин по каплям добавили С1СО2Ме (3,2 мл, 41,4 ммоль) и в течение 5,5 ч перемешивали при такой температуре. Удалили летучий компонент в вакууме и распределили остаток между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Промыли органический слой 1Ν НС1 (25 мл) и насыщенным раствором NаНСОз (30 мл), высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Растерли полученное бесцветное масло в порошок из гексанов, профильтровали, промыли гексанами (100 мл) и получили (К)трет-бутил-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетат в виде белого твердого вещества (7,7 г).
‘Н-ЯМР (ОМ8О-4... δ = 2,5 част/млн, 400 МГц): 7,98 (4, 1 = 8,0, 1Н), 7,37-7,29 (т, 5Н), 5,09 (4, 1 = 8, 1Н), 3,56 (з, 3Н), 1,33 (з, 9Н). ЖХ (Условие I): КТ = 1,53 мин; показатель гомогенизации ~90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для |М+№|' С‘4Н‘9NNаО4: 288,12; обнаружено 288,15.
В охлажденный (льдом/водой) раствор указанного продукта в СН2С12 (160 мл) в течение 7 мин по
- 47 022384 каплям добавили ТРА (16 мл) удалили охлаждающую баню и в течение 20 ч перемешивали реакционную смесь. Поскольку снятие защитных групп еще не было завершено, добавили дополнительное количество ТРА (1,0 мл), продолжали перемешивание еще в течение 2 ч. Удалили летучий компонент в вакууме и очистили полученный остаток в виде масла простым диэтиловым эфиром (15 мл) и гексанами (12 мл), в результате чего получили выпавшую фазу. Профильтровали и промыли выпавшую фазу простым диэтиловым эфиром/гексанами (в соотношении ~1:3; 30 мл), и высушили в вакууме, в результате чего получили кэп 4 в виде рыхлого белого твердого вещества (5,57 г). Оптическое вращение: -176,9° [с = 3,7 мг/мл в Н2О; λ = 589 нм]. 1Н-ЯМР (ПМ8О-46, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 12,84 (Ьг з, 1Н), 7,96 (4, I = 8,3, 1Н), 7,41-7,29 (т, 5Н), 5,14 (4, I = 8,3, 1Н), 3,55 (з, 3Н). ЖХ (Условие I): КТ = 1,01 мин; показатель гомогенизации >95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С10Н1^О4 210,08; обнаружено 210,17; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+С10Н1^О4 210,0766; обнаружено 210,0756.
Кэп 5.
Смесь (К)-2-фенилглицина (1,0 г, 6,62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,57 г, 7,27 ммоль) и МьССР (2,10 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) в течение 21 ч нагревали при температуре 100°С. Охладили реакционную смесь до температуры окружающего воздуха, профильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Растворили остаток в этаноле, окислили с помощью 1Ν НС1 до рН 3-4, и удалили летучий компонент в вакууме. Полученное неочищенное вещество очистили методом ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/метанол/ТРА) и получили соль ТРА кэп 5 в виде полувязкой белой пены (1,0 г).
1Н-ЯМР (ЭМ8О-46, δ = 2,5, 500 МГц) δ 10,68 (Ьг з, 1Н), 7,51 (т, 5Н), 5,23 (з, 1Н), 3,34 (арр Ьг з, 2Н), 3,05 (арр Ьг з, 2Н), 1,95 (арр Ьг з, 4Н); КТ = 0,30 мин. (Условие I); показатель гомогенизации >98%; ЖХМС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С12Н16NО2: 206,12; обнаружено 206,25.
Кэп 6.
Из (К)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана способом, которым был получен кэп 5, синтезировали соль ТРА кэп 6.
1Н-ЯМР (ЭМ8О-4б, δ = 2,5, 500 МГц) δ 12,20 (Ьг з, 1Н), 7,50 (т, 5Н), 4,92 (з, 1Н), 3,78 (арр Ьг з, 4Н),
3,08 (арр Ьг з, 2Н), 2,81 (арр Ьг з, 2Н); КТ = 0,32 мин (Условие I); >98%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С^Н^Оэ: 222,11; обнаружено 222,20; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н] С12Н16NО3: 222,1130; обнаружено 222,1121.
Кэп 7.
Раствор р-толуолсульфонилхлорида (8,65 г, 45,4 ммоль) в СН2С12 (200 мл) по каплям добавили в охлажденный (-5°С) раствор (8)-бензил 2-гидрокси-2-фенилацетата (10,0 г, 41,3 ммоль), триэтиламина (5,75 мл, 41,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,504 г, 4,13 ммоль) в СН2С12 (200 мл), поддерживая температуру от -5 до 0°С. В течение 9 ч перемешивали реакционную смесь при температуре 0°С, а затем в течение 14 ч держали в морозильной камере (-25°С). Дали смеси нагреться до температуру окружающего воздуха, промыли водой (200 мл), 1Ν НС1 (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили бензил 2-фенил-2(тозилокси)ацетат в виде вязкого масла, которое затвердело после отстаивания (16,5 г). Хиральную целостность продукта не проверяли, и использовали этот продукт на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (ЭМ8О-46, δ = 2,5, 500 МГц) δ 7,78 (4, I = 8,6, 2Н), 7,43-7,29 (т, 10Н), 7,20 (т, 2Н), 6,12 (з, 1Н), 5,16 (4, I = 12,5, 1Н), 5,10 (4, I = 12,5, 1Н), 2,39 (з, 3н). КТ = 3,00 (Условие III); показатель гомогенизации >90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СЭЕЛаОк: 419,09; обнаружено 419,04. В течение 7 ч нагревали при температуре 65°С Раствор бензил 2-фенил-2-(тозилокси)ацетата (6,0 г, 15,1 ммоль), 1-метилпиперазина (3,36 мл, 30,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (13,2 мл, 75,8
- 48 022384 ммоль) в ΤΗΡ (75 мл). Реакционной смеси дали остыть до температуры окружающего воздуха, удалили летучий компонент в вакууме. Остаток распределили между этилацетатом и водой, промыли органический слой водой и соляным раствором, высушили (Μ§8Ο4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очистили путем флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат), и получили бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетат в виде рыжевато-коричневого вязкого масла. (4,56 г). Анализ методом хиральной ВЭЖХ (СЫга1ее1 ΟΌ-Η) показал, что образец представляет собой смесь энантиомеров в соотношении 38,2 к 58,7. Энантиомеры получили следующим образом: растворили продукт в 120 мл этанола/гептана (1:1) и впрыснули (5 мл/инъекция) в хиральную колонку для ВЭЖХ (СЫгаее1 ΟΙ, внутренний диаметр 5 см х длина 50 см, 20 м), элюировали с помощью гептана/этанола в соотношении 85:15 при скорости потока 75 мл/мин., и осуществляли наблюдение при длине волны 220 нм. Получили энантиомер-1 (1,474 г) и энантиомер-2 (2,2149 г) в виде вязкого масла.
1Н-ЯМР (СВС13, δ = 7,26, 500 МГц) 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,33-7,24 (т, 6Н), 7,21-7,16 (т, 2Н), 5,13 (б, I = 12,5, 1Н), 5,08 (б, I = 12,5, 1Н), 4,02 (δ, 1н), 2,65-2,38 (арр Ьг δ, 8Η), 2,25 (δ, 3Н). ΚΤ = 2,10 (Условие III); показатель гомогенизации >98%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^οΗ25Ν2Ο2: 325,19; обнаружено 325,20.
В суспензию 10% Рб/С (120 мг) в метаноле (5,0 мл) добавили раствор любого энантиомера бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетата (1,0 г, 3,1 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь поместили в среду водорода под тщательным наблюдением в течение <50 мин. Немедленно после завершения реакции профильтровали катализатор через диатомитовую землю (Се1г1е®) и концентрировали фильтрат в вакууме, в результате чего получили загрязненный фенилуксусной кислотой кэп 7 в виде коричневой пены (867,6 мг; масса превышает теоретический выход). Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-66, δ = 2,5, 500 МГц) δ 7,44-7,37 (т, 2Η), 7,37-7,24 (т, 3Н), 3,92 (δ, 1Н), 2,63-2,48 (арр. Ьг δ, 2Н), 2,48-2,32 (т, 6Н), 2,19 (δ, 3Н); ΚΤ = 0,31 (Условие II); показатель гомогенизации >90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^3Η19ΝΟ2: 235,14; обнаружено 235,15; МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^3Η19Ν2Ο2: 235,1447; обнаружено 235,1440.
Осуществили синтез кэпа 8 и кэпа 9 аналогично синтезу кэпа 7 с использованием соответствующих аминов на стадии замещения 8Ν2 (т.е. 4-гидроксипиперидин для кэп 8 и (8)-3-фторпирролидин для кэп 9) и модифицированных условий получения соответствующих промежуточных стереоизомеров, как описано далее.
Кэп 8.
Получили энантиомеры промежуточного бензил 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-фенилацетата с применением следующих условий: растворили соединение (500 мг) в этаноле/гептане (5 мл/45 мл). Впрыснули полученный раствор (5 мл/инъекция) в хиральную колонку для ВЭЖХ (СЫгаее1 ΟΙ, внутренний диаметр 2 см х длина 25 см, 10 м) элюировали с помощью гептана/этанола в соотношении 80:20 при скорости потока 10 мл/мин, осуществляли контроль при длине волны 220 нм, в результате чего получили 186,3 мг энантиомера-1 и 209,1 мг энантиомера-2 в виде светло-желтых вязких масел. Эти бензиловые эфиры подвергли гидрогенолизу согласно способу получения кэпа 7, и получили кэп 8: 1Н-ЯМР (ΌΜ8Οб6, δ = 2,5, 500 МГц) 7,40 (б, I = 7, 2Н), 7,28-7,20 (т, 3Н), 3,78 (δ 1Η), 3,46 (т, 1Η), 2,93 (т, 1Η), 2,62 (т, 1Н), 2,20 (т, 2Η), 1,70 (т, 2Η), 1,42 (т, 2Η). ΚΤ = 0,28 (Условие II); показатель гомогенизации >98%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^3Η18ΝΟ3: 236,13; обнаружено 236,07; МС высокого разрешения: вычислено для [М+Н]+ ^3Η18ΝΟ3: 236,1287; обнаружено 236,1283.
Кэп 9.
Получили диастереомеры промежуточного бензил 2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-2-фенилацета с применением следующих условий: в колонке хиральной ВЭЖХ (СЫгаее1 ΟΙ-Η, внутренний диаметр 0,46 см х длина 25 см, 5 м) получили сложный эфир (220 мг) путем элюирования с помощью 95% СΟ2/5% метанола и 0,1% ΤΡΑ под давлением 10 бар, при скорости потока 70 мл/мин и температуре 35°С. Концентрировали полученный методом ВЭЖХ элюат соответствующих стереоизомеров, растворили остаток в СИ2С12 (20 мл) и промыли водной средой (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора ΝαΗ€Ο3). Высу- 49 022384 шили органическую фазу (Мд8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили 92,5 мг фракции-1 и 59,6 мг фракции-2. Эти бензиловые эфиры подвергли гидрогенолизу согласно способу получения кэпа 7, и получили кэп 9а и 9Ь. Кэп 9а (диастереомер-1; образец представлял собой соль ТРА, полученную в результате очистки методом ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием системы растворителей из Н2О/метанола/ТРА): ‘Н-ЯМР (ВМ8О-б6, δ = 2,5, 400 МГц) 7,55-7,48 (т, 5Н), 5,38 (ά для т, I = 53,7, 1Н), 5,09 (Ьг δ, 1Н), 3,84-2,82 (Ьг т, 4Н), 2,31-2,09 (т, 2Н). КТ = 0,42 (Условие I); показатель гомогенизации >95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С‘2Н15РХО2: 224,11; обнаружено 224,14; кэп 9Ь (диастереомер-2): ‘Н-ЯМР (ОМ8О-б6, δ = 2,5, 400 МГц) 7,43-7,21 (т, 5Н), 5,19 (ά для т, I = 55,9, 1Н), 3,97 (δ, 1Н), 2,95-2,43 (т, 4Н), 2,19-1,78 (т, 2Н). КТ = 0,44 (Условие I); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С‘2Н15РХО2: 224,11; обнаружено 224,14.
Кэп 10.
на
А,
В раствор Э-пролина (2,0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2,0 мл, 37 вес.% в Н2О) в метаноле (15 мл) добавили суспензию 10% Ρά/С (500 мг) в метаноле (5 мл), в течение 23 ч перемешивали смесь в среде водорода. Профильтровали реакционную смесь через диатомитовую землю (СеШе®) и концентрировали в вакууме, в результате чего получили кэп 10 в виде беловатого твердого вещества (2,15 г). ‘Н-ЯМР (1)М8О-ск δ = 2,5, 500 МГц) 3,42 (т, 1Н), 3,37 (άά, I = 9,4, 6,1, 1Н), 2,85-2,78 (т, 1Н), 2,66 (δ, 3Н), 2,212,13 (т, 1Н), 1,93-1,84 (т, 2Н), 1,75-1,66 (т, 1Н). КТ = 0,28 (Условие II); показатель гомогенизации >98%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С6Н12ХО2: 130,09; обнаружено 129,96.
Кэп 11.
В течение 19 ч перемешивали в среде водорода смесь (28,4К)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,8 ммоль), формальдегида (0,5 мл, 37 вес.% в Н2О), 12 N НС1 (0,25 мл) и 10% Ρά/С (50 мг) в метаноле (20 мл). Профильтровали реакционную смесь через диатомитовую землю (СеНРе®) и концентрировали фильтрат в вакууме. Рекристаллизовали остаток из изопропанола и получили хлористоводородную соль кэп 11 в виде белого твердого вещества (337,7 мг). ‘Н-ЯМР (ЭМ8О^6, δ = 2,5, 500 МГц) 5,39 (ά т, I = 53,7, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,90 (άάά, I = 31,5, 13,5, 4,5, 1Н), 3,33 (άά, I = 25,6, 13,4, 1Н), 2,85 (δ, 3Н), 2,60-2,51 (т, 1Н), 2,39-2,26 (т, 1Н). КТ = 0,28 (Условие II); показатель гомогенизации >98%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С6НПРХО2: 148,08; обнаружено 148,06.
Кэп 12 (аналог кэп 52).
В 10% водном растворе карбоната натрия (50 мл) растворили Ь-аланин (2,0 г, 22,5 ммоль) и добавили раствор метилхлорформиата (4,0 мл) в ТНР (50 мл). В течение 4,5 ч перемешивали реакционную смесь в условиях окружающей среды и концентрировали в вакууме. Растворили в воде полученное белое твердое вещество и окислили с помощью 1Ν НС1 до рН -2-3. Экстрагировали полученный раствор с помощью этилацетата (3 х 100 мл), высушили (Ха28О4) комбинированную органическую фазу, профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили бесцветное масло (2,58 г). Очистили 500 мг этого вещества методом ВЭЖХ с обращенной фазой (Н2О/метанол/ТРА) и получили 150 мг кэп 12 в виде бесцветного масла. ‘Н-ЯМР (ОМ8О^6, δ = 2,5, 500 МГц) 7,44 (ά, I = 7,3, 0,8Н), 7,10 (Ьг δ, 0,2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,53 (δ, 3Н), 1,25 (ά, I = 7,3, 3Н).
Кэп 13.
В течение 5 ч перемешивали в среде водорода (под давлением 50 фунт/кв. дюйм) смесь Ь-аланина (2,5 г, 28 ммоль), формальдегида (8,4 г, 37 вес.%), 1Ν НС1 (30 мл) и 10% Ρά/С (500 мг) в метаноле (30 мл). Профильтровали реакционную смесь через диатомитовую землю (С'еШе®), концентрировали фильтрат в вакууме и получили хлористо-водородную соль кэп 13 в виде масла, которое затвердело после отстаивания в вакууме (4,4 г; масса превышает теоретический выход). Продукт использовали без дальнейшей очистки. ‘Н-ЯМР (1)М8О-с16, δ = 2,5, 500 МГц) δ 12,1 (Ьгз, 1Н), 4,06 (ς, I = 7,4, 1Н), 2,76 (δ, 6Н), 1,46 (ά, I = 7,3, 3Н).
- 50 022384
Кэп 14.
Стадия 1.
Перемешивали в метаноле при температуре 0°С смесь трет-бутилового сложного эфира (К)-(-)-Эфенилглицина (3,00 г, 12,3 ммоль), NаΒΗ3СN (0,773 г, 12,3 ммоль), ΚΟΗ (0,690 г, 12,3 ммоль) и уксусной кислоты (0,352 мл, 6,15 ммоль). В течение 5 мин по каплям добавили в эту смесь глутаровый диальдегид (2,23 мл, 12,3 ммоль). Перемешивали реакционную смесь по мере ее нагревания до температуры окружающего воздуха и в течение 16 ч продолжали перемешивание при этой температуре. Затем удалили растворитель и распределили остаток между 10% водным №ΟΙ I и этилацетатом. Выделили органическую фазу, высушили (ΜβδΟ4), профильтровали и концентрировали досуха, в результате чего получили прозрачное масло. Очистили это вещество методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Рпте8рйеге С-18, 30 х 100 мм; СΗ3СN-Η2Ο-0,1% ТЕА) и получили промежуточный сложный эфир (2,70 г, 56%) в виде прозрачного масла. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,53-7,44 (т, 3Н), 7,40-7,37 (т, 2Н), 3,87 (Д, I = 10,9 Гц, 1Н), 3,59 (Д, I = 10,9 Гц, 1Н), 2,99 (ΐ, I = 11,2 Гц, 1Н), 2,59 (ΐ, I = 11,4 Гц, 1Н), 2,07-2,02 (т, 2Η), 1,82 (Д, 1= 1,82 Гц, 3Н), 1,40 (8, 9Η).
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^Η^ΝΟ^ 275; обнаружено: 276 (М+Н)+.
Стадия 2.
В перемешиваемый раствор промежуточного сложного эфира (1,12 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили ТЕА (3 мл). В течение 4 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, а затем концентрировали досуха и получили светло-желтое масло. Масло очистили методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Рпте8рйеге С-18, 30 х 100 мм; СΗ3СN-Η2Ο-0,1% ТЕА). Объединили соответствующие фракции и концентрировали досуха в вакууме. Затем растворили остаток в минимальном количестве метанола и поместили в экстракционные патроны МСХ ЬР (2 х 6 г). Промыли патроны метанолом (40 мл), а затем элюировали необходимое соединение с использованием 2М аммиака в метаноле (50 мл). Объединили и концентрировали содержащие продукт фракции, и поглотили остаток водой. В результате лиофилизации этого раствора получили указанное соединение (0,492 г, 78%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ΩΜδΟ-ώ,) δ 7,50 (8, 5Η), 5,13 (8, 1Η), 3,09 (Ьг 8, 2Η), 2,922,89 (т, 2Η), 1,74 (т, 4Н), 1,48 (Ьг 8, 2Η). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С13Η17NΟ2: 219; обнаружено: 220 (М+Н)+.
Кэп 15.
Стадия 1. (§)-1-фенилэтил-2-бром-2-фенилацетат
В смесь α-бромфенилуксусной кислоты (10,75 г, 0,050 мол), (§)-(-)-1-фенилэтанола (7,94 г, 0,065 мол) и ЭУДР (0,61 г, 5,0 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) за один прием добавили твердый ЕЭС1 (12,46 г, 0,065 мол). В течение 18 ч перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в среде Аг, а затем разбавили этилацетатом, промыли (Η2Ο х 2, соляным раствором), высушили (^^Ο^, профильтровали и концентрировали, в результате чего получили бледно-желтое масло. Методом флешхроматографии (§Ю2/гексан-этилацетат, соотношение 4:1) этого масла получили указанное соединение (11,64 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,53-7,17 (т, 10Н), 5,95 (ς, I = 6,6 Гц, 0,5Н), 5,94 (ς, I = 6,6 Гц, 0,5Н), 5,41 (8, 0,5Н), 5,39 (8, 0,5Н), 1,58 (Д, I = 6,6 Гц, 1,5Η), 1,51 (Д, I = 6,6 Гц, 1,5Н).
Стадия 2. (§)-1 -фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)-2-фенилацетат
В раствор (§)-1-фенилэтил-2-бром-2-фенилацетата (0,464 г, 1,45 ммоль) в ТПЕ (8 мл) добавили триэтиламин (0,61 мл, 4,35 ммоль), а затем йодид тетрабутиламмония (0,215 г, 0,58 ммоль). В течение 5 мин перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, а затем добавили раствор 4-метил-4гидроксипиперидина (0,251 г, 2,18 ммоль) в ТПЕ (2 мл). В течение 1 ч перемешивали смесь при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч нагревали при температуре 55-60°С (температуре масляной бани). Затем разбавили охлажденную реакционную смесь этилацетатом (30 мл), промыли (Η2Ο х 2, соляным раствором), высушили (ΜβδΟ4), профильтровали и концентрировали. Очистили остаток методом хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетата-гексана), и получили сначала (§,К)-изомер указанного со- 51 022384 единения (0,306 г, 60%) в виде белого твердого вещества, а затем соответствующий (З,З)-изомер (0,120 г, 23%) также в виде белого твердого вещества.
(З,К)-изомер: 1Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,51-7,45 (т, 2Н), 7,41-7,25 (т, 8Н), 5,85 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 4,05 (δ, 1Н), 2,56-2,45 (т, 2Н), 2,41-2,29 (т, 2Н), 1,71-1,49 (т, 4Н), 1,38 (ά, I = 6,6 Гц, 3н), 1,18 (δ, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С22Н27NО3: 353; обнаружено: 354 (М+Н)+.
(З,З)-изомер: 1Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ 7,41-7,30 (т, 5Н), 7,20-7,14 (т, 3Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 5,85 (ς, I =
6,6 Гц, 1Н), 4,06 (δ, 1Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,51 (άΐ, I = 6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,44-2,31 (т, 2Н), 1,75-1,65 (т, 1Н), 1,65-1,54 (т, 3Н), 1,50 (ά, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,20 (δ, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С22Н27NО3: 353; обнаружено: 354 (М+Н)+.
Стадия 3. (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота
В раствор (З)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат (0,185 г, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл) и в течение 2 ч перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем удалили летучие вещества в вакууме, очистили остаток методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (ΡπтеδрЬе^е С-18, 20 х 100 мм; СН3СN-Н2О-0,1% ТРА) и получили указанное соединение (в форме соли ТРА) в виде бледно-синеватого твердого вещества (0,128 г, 98%). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С^Н^Оу 249; обнаружено: 250 (М+Н)+.
Кэп 16.
Стадия 1. (З)-1-фенилэтил-2-(2-фторфенил)ацетат
В течение 12 ч перемешивали при комнатной температуре смесь 2-фторфенилуксусной кислоты (5,45 г, 35,4 ммоль), (З)-фенилэтанола (5,62 г, 46,0 ммоль), ЕБС1 (8,82 г, 46,0 ммоль) и ОМАГ (0,561 г, 4,60 ммоль) в СН2С12 (100 мл). Затем концентрировали растворитель, и распределили остаток с помощью Н2О-этилацетата. Разделили фазы, и осуществили обратное экстрагирование водного слоя с помощью этилацетата (2х). Промыли комбинированные органические фазы (Н2О, соляным раствором), высушили (МьЗО.)), профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили остаток методом хроматографии на силикагеле (ΒίοΙ;·ι^Ό-2()% этилацетата-гексана) и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (8,38 г, 92%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,32-7,23 (т, 7Н), 7,10-7,04 (т, 2), 5,85 (ς, I = 6,5 Гц, 1Н), 3,71 (δ, 2Н), 1,48 (ά, I = 6,5 Гц, 3Н).
Стадия 2. (К)-((З)-1-фенилэтил)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетат
В раствор (З)-1-фенилэтил-2-(2-фторфенил)ацетата (5,00 г, 19,4 ммоль) в ТНР (1200 мл) при температуре 0°С добавили ΌΒϋ (6,19 г, 40,7 ммоль) и в течение 30 мин дали раствору нагреться до комнатной температуры с одновременным перемешиванием. Затем охладили раствор до температуры -78°С, добавили раствор СΒ^4 (13,5 г, 40,7 ммоль) в ТНР (100 мл) и дали смеси нагреться до температуры -10°С, при которой ее перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охладили насыщенным водным раствором ΝΙΙ/Ί, и разделили слои. Осуществили обратное экстрагирование водного слоя с помощью этилацетата (2х) и промыли комбинированные органические фазы (Н2О, соляным раствором), высушили (МьЗО.)), профильтровали и концентрировали в вакууме. Добавили в остаток пиперидин (5,73 мл, 58,1 ммоль) и в течение 24 ч перемешивали раствор при комнатной температуре. Затем концентрировали летучие вещества в вакууме, очистили остаток методом хроматографии на силикагеле (ΒίοΙίΐ^Ό-30% простого диэтилового эфира-гексана) и получили чистую смесь диастереомеров (в соотношении 2:1 по данным 1Н-ЯМР) в виде желтого масла (2,07 г, 31%), а также непрореагировавшее исходное вещество (2,53 г, 51%). Путем дополнительной хроматографии смеси диастереомеров (ΒίοΙ;·ι^Ό-10% простого диэтилового эфира-толуола) получили указанное соединение в виде бесцветного масла (0,737 г, 11%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,52 (άάά, I = 9,4, 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (т, 1Н), 7,23-7,23 (т, 4Н), 7,02-7,23 (т, 4Н), 5,86 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 4,45 (δ, 1Н), 2,39-2,45 (т, 4Н), 1,52-1,58 (т, 4Н), 1,40-1,42 (т, 1Н), 1,38 (ά, I = 6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С21Н24РNО2: 341; обнаружено: 342 (М+Н)+.
Стадия 3. (К)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)уксусная кислота
Смесь (К)-((З)-1-фенилэтил)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетата (0,737 г, 2,16 ммоль) и 20% Ρά(ОН)2/С (0,070 г) в этаноле (30 мл) в течение 2 ч. гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (в среде Н2). Затем очистили раствор с помощью Аг, профильтровали через диатомитовую землю (Се1йе®) и концентрировали в вакууме. В результате получили указанное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,65 (άάά, I = 9,1, 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (т, 1Н), 7,21-7,30 (т, 2Н), 3,07-3,13 (т, 4Н), 1,84 (Ьг δ, 4Н), 1,62 (Ьг δ, 2Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С13Н16РNО2: 237; обнаружено: 238 (М+Н)+.
- 52 022384
Кэп 17.
Стадия 1. (§)-1 -фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-2-фенилацетат
В раствор (§)-1-фенилэтил-2-бром-2-фенилацетата (1,50 г, 4,70 ммоль) в ТНР (25 мл) добавили триэтиламин (1,31 мл, 9,42 ммоль), а затем йодид тетрабутиламмония (0,347 г, 0,94 ммоль). В течение 5 мин перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, а затем добавили раствор 4-фенил-4гидроксипиперидина (1,00 г, 5,64 ммоль) в ТНР (5 мл). В течение 16 ч перемешивали смесь, а затем разбавили этилацетатом (100 мл), промыли (Н2О х 2, соляным раствором), высушили (Мд§О4), профильтровали и концентрировали. Очистили остаток в колонке с силикагелем (0-60% этилацетата-гексана) и получили смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 2:1 по данным ‘Н-ЯМР. Разделение этих изомеров осуществили методом сверхкритической жидкостной хроматографии (СЫга1се1 О1-Н, 30 х 250 мм; 20% этанола в СО2 при 35°С) и получили сначала (К)-изомер указанного соединения (0,534 г, 27%) в виде желтого масла, а затем соответствующий (§)-изомер (0,271 г, 14%) также в виде желтого масла.
(§,К)-изомер: ‘Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,55-7,47 (т, 4Н), 7,44-7,25 (т, 10Н), 7,25-7,17 (т, 1Н), 5,88 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 4,12 (8, 1Н), 2,82-2,72 (т, 1Н), 2,64 (б!, 1= 11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,58-2,52 (т, 1Н), 2,40 (б!, 1= 11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,20 (б!, 1= 12,1, 4,6 Гц, 1Н), 2,10 (б!, I = 12,1, 4,6 Гц, 1н), 1,72-1,57 (т, 2Н), 1,53 (б, I = 6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С27Н2с^О3: 415; обнаружено: 416 (М+Н)+;
(§,§)-изомер: ‘Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,55-7,48 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, 5Н), 7,25-7,13 (т, 4Н), 7,08-7,00 (т, 2Н), 5,88 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 4,12 (8, 1Н), 2,95-2,85 (т, 1Н), 2,68 (б!, 1= 11,1,
2.5 Гц, 1Н), 2,57-2,52 (т, 1Н), 2,42 (б!, I = 11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,25 (б!, 1= 12,1, 4,6 Гц, 1Н), 2,12 (б!, 1= 12,1,
4.6 Гц, 1Н), 1,73 (бб, I = 13,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,64 (бб, I = 13,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,40 (б, I = 6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С27Η29NΟ3: 415; обнаружено: 416 (М+Н)+. Аналогичным образом получили следующие сложные эфиры:
- 53 022384
Промежуточное Диастереомер 1: 1Н-
соединение 17а V' ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο- б6) δ част/млн. 1,36 (б, Э = 6,41 Гц, ЗН) 2,23-2,51
У
сл °Х (т, 4Н) 3,35 (5, 4Н) 4,25 (8, 1Н) 5,05 (8, 2Н) 5,82 (б, Э = 6,71 Гц, 1Н) 7,15-
7,52 (т, 15Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: 028Η3οΝ204 458,22; обнаружено: 459,44 (М+Н)+.
Диастереомер 2: 1Н- ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ- б6) δ част/млн. 1,45 (б, </ = 6,71 Гц, ЗН) 2,27-2,44 (т, 4Н) 3,39 (δ, 4Н) 4,23 (δ, 1Н) 5,06 (δ, 2Н) 5,83 (б, </ = 6,71 Гц, 1Н) 7,12 (бб, </ = 6,41, 3,05 Гц, 2Н) 7,19-7,27 (т, ЗН) 7,277,44 (т, ЮН). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: С28НзоЫ204 458,22; обнаружено: 459,44 (М+Н)+.
Промежуточное свт ,о Диастереомер 1: ВТ =
соединение 17Ь 11,76 мин. (Условие II); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом
·Ο·γΧ
о Л для: Ο20Η22Ν2Ο3 338,16
и Обнаружено: 339,39 (М+Н)+;
- 54 022384
Диастереомер 2: КТ = 10,05 мин. (Условие II); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: СгоНгг^Оз 338,16; обнаружено: 339,39 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17с Л Диастереомер 1: Тк = 4,55 мин. (Условие I); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: СгЮгеЬЬОг 338,20 Обнаружено: 339,45 (М+Н)+; Диастереомер 2: Тк = 6,00 мин. (Условие I); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: СгдНгеМгОг 338,20 Обнаружено: 339,45 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17с1 Диастереомер 1: КТ = 7,19 гп1пи1ее (Условие 1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: СгтНгэЫОг399,22 Обнаружено: 400,48 (М+Н)+; Диастереомер 2: КТ = 9,76 σιϊηιΛβδ (Условие 1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: СгуНгэИОг399,22 Обнаружено: 400,48 (М+Н)+.
Условия хиральной сверхкритической хроматографии для определения времени удержания
Условие I.
Колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,62 х 50 мм, 5 м
Растворители: 90% СО2-10% метанола и 0,1% ПЕЛ
Температура: 35°С
Давление: 150 бар
Скорость потока: 2,0 мл/мин
УФ-детектирование при длине волны 220 нм
Впрыскивание: 1,0 мг/3 мл метанола
Условие II.
Колонка: СЫга1ее1 ОБ-Н, 4,62 х 50 мм, 5 м
Растворители: 90% СО2-10% метанола и 0,1% БЕА
Температура: 35°С
Давление: 150 бар
Скорость потока: 2,0 мл/мин
УФ-детектирование при длине волны 220 нм
Впрыскивание: 1,0 мг/мл метанол
Кэп 17, стадия 2.
(К)-2-(4 -гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил) -2-фенилуксусная кислота
В раствор (8)-1-фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,350 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл) и в течение 2 ч перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем удалили летучие вещества в вакууме, очистили остаток методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (РптезрЬеге С-18, 20 х 100 мм; СН3СЫ-Н2О-0,1%
- 55 022384
ΤΡΆ) и получили указанное соединение (в форме соли ΤΡΆ) в виде белого твердого вещества (0,230 88%). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^9Η21ΝΟ3: 311,15; обнаружено: 312 (М+Н) Аналогичным образом получили следующие карбоновые кислоты в оптически чистой форме:
Условия ЖХ-МС для определения времени удержания
Условие I.
Колонка: РРепотепех-Рипа 4,6 х 50 мм 810
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанола/90% Н2О/0,1% ΤΡΆ
Растворитель В = 90% метанола/10% Н2О/0,1% ΤΡΆ
Условие II.
Колонка: ^а(егз-8ипйге 4,6 х 50 мм 85
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 2 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанола/90% Н2О/0,1% ΤΡΆ Растворитель В = 90% метанола/10% Н2О/0,1% ΤΡΆ
- 56 022384
Условие III.
Колонка: РЬепотепех 10μ 3,0 х 50 мм
Начальный % В = 0
Конечный % В= 100
Градиент времени = 2 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанола/90% Н2О/0,1% ТРА Растворитель В = 90% метанола/10% Н2О/0,1% ТРА Кэп 18.
Стадия 1. (К,8)-этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетат
В раствор этил-4-пиридилацетата (1,00 г, 6,05 ммоль) в сухом ТИР (150 мл) при температуре 0°С в среде аргона добавили ΌΒϋ (0,99 мл, 6,66 ммоль). В течение 30 мин дали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры, а затем охладили до температуры -78°С. Добавили в эту смесь СВг4 (2,21 г, 6,66 ммоль) и в течение 2 ч продолжали перемешивание при температуре -78°С. Затем быстро охладили реакционную смесь насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и разделили фазы. Промыли органическую фазу (соляным раствором), высушили (№28О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Немедленно очистили полученное желтое масло методом флеш-хроматографии (8Ю2/гексан-этилацетат в соотношении 1:1) и получили указанное соединение (1,40 г, 95%) в виде отчасти нестабильного желтого масла.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,62 (άά, I = 4,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,45 (άά, I = 4,6, 1,8 Гц, 2Н), 5,24 (8, 1Η), 4,21-4,29 (т, 2Η), 1,28 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СЩ^В^Оу 242, 244; обнаружено: 243, 245 (М+Н)+.
Стадия 2. (К,8)-этил-2-(4-пиридил)-2-(Х^диметиламино)ацетат
В раствор (К,8)-этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетата (1,40 г, 8,48 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) при комнатной температуре добавили диметиламин (2М в Т11Р, 8,5 мл, 17,0 ммоль). По завершении реакции (исходя из данных тонкослойной хроматографии) удалили летучие вещества в вакууме, очистили остаток путем флеш-хроматографии (ВюРюе, колонка 40+М 8Ю2; 50%-100% этилацетата-гексана) и получили указанное соединение (0,539 г, 31%) в виде светло-желтого масла.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,58 (ά, I = 6,0 Гц, 2Н), 7,36 (ά, I = 6,0 Гц, 2Н), 4,17 (т, 2Η), 3,92 (8, 1Η), 2,27 (8, 6Η), 1,22 (ΐ, I = 7,0 Гц). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СпЩб^Ог: 208; обнаружено: 209 (М+Н)+.
Стадия 3. (К,8)-2-(4-пиридил)-2-(Н^диметиламино)уксусная кислота
В раствор (К,8)-этил-2-(4-пиридил)-2-^Х-диметиламино)ацетата (0,200 г, 0,960 ммоль) в смеси ТΗР-метанола-Н2О (в соотношении 1:1:1, 6 мл) добавили порошковый РЮИ (0,120 г, 4,99 ммоль) при комнатной температуре. В течение 3 ч перемешивали раствор, а затем окислили его до рН 6 с использованием 1Ν ΗС1. Промыли водную фазу этилацетатом, а затем лиофилизировали, в результате чего получили дигидрохлорид указанного соединения в виде желтого твердого вещества (содержащий ΡΚΊ). Использовали продукт в таком виде на последующих стадиях.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-дб) δ 8,49 (ά, I = 5,7 Гц, 2Н), 7,34 (ά, I = 5,7 Гц, 2Н), 3,56 (8, 1Н),2,21 (8,
6Η).
Аналогичным образом с использованием описанного выше способа получили следующие соединения:
- 57 022384
Кэп 19 ΝΜθ2 ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ϋ9Η12Ν2Ο2: 180; обнаружено: 181 (М+Н)+.
О N ^со2н
ЖХ-МС: ионизация отсутствует. 1Н-ЯМР (400 МГц,
ΝΜθ2 Οϋ3Οϋ) δ 8,55 (й, Д = 4,3 Гц,
Кэп 20 рг ^С02Н 1Н), 7,84 (арр 1, Д = 5,3 Гц, 1Н),
7,61 (Й, Д = 7,8 Гц, 1Н), 7,37 (арр 1, <7 = 5,3 Гц, 1Н), 4,35 (5, 1Н), 2,60 (5, 6Н).
Кэп 21 сД ΝΜθ2 <55γΧΟΟ2Κ ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для 09Η„0ΙΝ2Ο2: 214, 216;
Ν обнаружено: 215, 217 (М+Н)+.
Кэп 22 ο2ν ΝΜβ2 ^^^СОгН ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Ο10Η12Ν2θ4: 224; обнаружено: 225 (М+Н)+.
ΝΜθ2 ЖХ-МС: вычислено
Кэп 23 о ТЮгН |) аналитическим методом для СиН^ЫОг: 229; обнаружено:
I] 230 (М+Н)+.
Кэп 24 А ΝΜθ2 ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СпНЬгРзМОг: 247; обнаружено: 248 (М+Н)+.
- 58 022384
Кэп 25 ΝΜθ2 оХ ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для 0ιιΗ12Ρ3ΝΟ2: 247; обнаружено: 248 (М+Н)+.
Кэп 26 ΝΜθ2 (ХСО2Н ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для θιοΗι2ΡΝ02: 197; обнаружено: 198 (М+Н)+.
Кэп 27 ΝΜθ2 ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Οι0Ηι2ΡΝΟ2: 247; обнаружено: 248 (М+Н)+.
Кэп 28 ΝΜθ2 ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С10Н12С1ЫО2: 213; обнаружено: 214 (М+Н)+.
Кэп 29 ΝΜβ2 X™ ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Ο10Η12ΟΙΝΟ2: 213; обнаружено: 214 (М+Н)+.
Кэп 30 ΝΜβ2 дХ* ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ΰι0Ηι2ΰΙΝΟ2: 213; обнаружено: 214 (М+Н)+.
Кэп 31 ΝΜβ2 X ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С8Н12Г42О25: 200; обнаружено: 201 (М+Н)+.
Кэп 32 ΝΜθ2 СЛсОгН ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С8НцМО25: 185; обнаружено: 186 (М+Н)+.
Кэп 33 ΝΜβ2 3/Ху^СО2Н ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С8НцМО23: 185; обнаружено: 186(М+Н)+.
Кэп 34 /===л Ше2 ΛΟ'Ν ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для θιιΗι2Ν2Ο3: 220; обнаружено: 221 (М+Н)+.
Кэп 35 ΝΜβ2 К^у^со2н ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Οι2Η13Ν02δ: 235; обнаружено: 236 (М+Н)+.
Кэп 36 ΝΜβ2 ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ΰ,2Ηι4Ν2Ο25: 250; обнаружено: 251 (М+Н)+.
Кэп 37.
- 59 022384
Стадия 1. (КД/этил^Дхинолин-Э-ил^-^^-диметиламино^цетат
Смесь этил-Н^диметиламиноацетата (0,462 г, 3,54 ммоль), Κ3ΡΟ4 (1,90 г, 8,95 ммоль), Ρά(ί-Βυ3Ρ)2 (0,090 г, 0,176 ммоль) и толуола (10 мл) в течение 15 мин дегазировали потоком пузырьков Аг. Затем в течение 12 ч нагревали реакционную смесь при температуре 100°С, после чего охладили ее до комнатной температуры и влили в Η2Ο. Экстрагировали смесь с помощью этилацетата (2х), промыли комбинированные органические фазы (Η2Ο, соляным раствором), высушили (^^Ο^, профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили остаток сначала методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Рптезрйеге С-18, 30 х 100 мм; СΗ3СN-Η2Ο -5 мМ ΝΗ4ΟΑο), а затем методом флеш-хроматографии (8Ю2/гексан-этилацетат в соотношении 1:1) и получили указанное соединение (0,128 г, 17%) в виде оранжевого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,90 (ά, Ί = 2,0 Гц, 1Н), 8,32 (ά, Ί = 2,0 Гц, 1Н), 8,03-8,01 (т, 2Н), 7,77 (άάά, Ί = 8,3, 6,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (άάά, Ί = 8,3, 6,8, 1,5 Гц, 1Н), 4,35 (δ, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 2,22 (8, 6Н), 1,15 (ί, Ί = 7,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^5Η18Ν2Ο2: 258; обнаружено: 259 (М+Н)+.
Стадия 2. (К,8)-2-(хинолин-3-ил)-2-(N,N-диметиламино)уксусная кислота
В течение 12 ч нагревали смесь (К,8)-этил 2-(хинолин-3-ил)-2-(N,N-диметиламино)ацетата (0,122 г, 0,472 ммоль) и 6М 11С1 (3 мл) при температуре 100°С. Удалили растворитель в вакууме и получили дигидрохлорид указанного соединения (0,169 г, >100%) в виде светло-желтой пены. Использовали неочищенное вещество на последующих стадиях без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^3Ηί4Ν2Ο2: 230; обнаружено: 231 (М+Н)+.
Кэп 38.
Стадия 1. (К)-((8)-1-фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат и (8)-((8)-1-фенилэтил)2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат
В смесь (К8)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (2,60 г, 13,19 ммоль), ΌΜΑΡ (0,209 г, 1,71 ммоль) и (8)-1-фенилэтанол (2,09 г, 17,15 ммоль) в СЩС12 (40 мл) добавили ЕЭС1 (3,29 г, 17,15 ммоль) и в течение 12 ч перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем удалили растворитель в вакууме и распределили остаток между этилацетатом и Η2Ο. Разделили слои, осуществили обратное экстрагирование водного слоя с помощью этилацетата (2х), промыли комбинированные органические фазы (Η2Ο, соляным раствором), высушили (^^Ο^, профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили остаток методом хроматографии на силикагеле (В^а§е/0-50% простого диэтилового эфира-гексана). Затем отделили полученную чистую смесь диастереомеров методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Рпте8рйеге С-18, 30 х 100 мм; СΗ3СN-Η2Ο-0,1% ΤΡΑ) и получили сначала (8)-1фенетил-(К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат (0,501 г, 13%), а затем (8)-1-фенетил-(8)-2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)-ацетат (0,727 г, 18%), в обоих случаях в форме их солей ΤΡΑ.
(8,К)-изомер: 1Н-ЯМР (400 МГц, (Ί),ΟΙ)) δ 7,65-7,70 (т, 1Н), 7,55-7,60 (άάά, Ί = 9,4, 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,36-7,41 (т, 2Н), 7,28-7,34 (т, 5Н), 6,04 (ς, Д = 6,5 Гц, 1Н), 5,60 (δ, 1Η), 2,84 (δ, 6Η), 1,43 (ά, Ί = 6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^Η^ΡΝΟ^ 301; обнаружено: 302 (М+Н)+; (8,8)изомер: 1Н-ЯМР (400 МГц, СПЛЭ) δ 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,18-7,31 (т, 6Η), 7,00 (άά, Д = 8,5, 1,5 Гц, 2Н), 6,02 (ς, Д = 6,5 Гц, 1Н), 5,60 (δ, 1Н), 2,88 (δ, 6Η), 1,54 (ά, Ί = 6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^Η^ΡΝΟ^ 301; обнаружено: 302 (М+Н)+.
Стадия 2. (К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусная кислота
Смесь (К)-((8)-1-фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата в форме соли ΤΡΑ (1,25 г, 3,01 ммоль) и 20% Ρά(ΟΗ)2^ (0,125 г) в этаноле (30 мл) в течение 4 ч. гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 из баллона). Затем раствор очистили Аг, профильтровали через диатомитовую землю (Се1йе®) и концентрировали в вакууме. В результате получили указанное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ^О) δ 7,53-7,63 (т, 2Η), 7,33-7,38 (т, 2Η), 5,36 (δ, 1Η), 2,86 (δ, 6Η). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С10Η12ΡNΟ2:197; обнаружено: 198 (М+Н)+. Аналогичным образом из (8)-((8)-1-фенилэтил)-2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата в форме соли ΤΡΑ может быть получен 8-изомер.
- 60 022384
Кэп 39.
Кэп 39
Смесь (К)-(2-хлорфенил)глицина (0,300 г, 1,62 ммоль), формальдегида (35% водный раствор, 0,80 мл, 3,23 ммоль) и 20% Ρά(Ο^2^ (0,050 г) в течение 4 ч гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (баллон с Н2). Затем очистили раствор с помощью Аг, профильтровали через диатомитовую землю (СеШе®) и концентрировали в вакууме. Очистили остаток методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Ρτ^δρ^Ή С-18, 30 х 100 мм; СН3С^Н2О-0,1% ТРА) и получили указанное соединение (К)-2-(диметиламино)-2-(2-хлорфенил)уксусную кислоту в форме соли ТРА в виде бесцветного масла (0,290 г, 55%). ‘Н-ЯМР (400 МГц, СБаОБ) δ 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,45-7,53 (т, 2Н), 5,40 (δ, 1Н), 2,87 (δ, 6Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С10Н12СШО2: 213; обнаружено: 214 (М+Н)+.
Кэп 40.
В охлажденный до 0°С раствор (К)-(2-хлорфенил)глицина (1,00 г, 5,38 ммоль) и ΝαΟΙ I (0,862 г, 21,6 ммоль) в Н2О (5,5 мл) по каплям добавили метилхлорформиат (1,00 мл, 13,5 ммоль). В течение 1 ч перемешивали смесь при температуре 0°С, а затем окислили ее путем добавления концентрированной НС1 (2,5 мл). Экстрагировали смесь с помощью этилацетата (2х), промыли комбинированную органическую фазу промыли (Н2О, соляным раствором), высушили (Να28Ο4), профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили указанное соединение (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-(2хлорфенил)уксусную кислоту в виде желто-оранжевой пены (1,31 г, 96%).
‘Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,29-7,31 (т, 2Н), 5,69 (δ, 1Н), 3,65 (δ, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С10Н10СШО4: 243; обнаружено: 244 (М+Н)+.
Кэп 41.
В суспензию 2-(2-(хлорметил)фенил)уксусной кислоты (2,00 г, 10,8 ммоль) в ТНР (20 мл) добавили морфолин (1,89 г, 21,7 ммоль) и в течение 3 ч перемешивали раствор при комнатной температуре. Затем разбавили реакционную смесь этилацетатом и экстрагировали с помощью Н2О (2х). Лиофилизировали водную фазу, очистили остаток методом хроматографии на силикагеле (Вю1аде70-10% метанол -СН2С12), и получили указанное соединение 2-(2-(морфолинометил)фенил)уксусную кислоту в виде бесцветного твердого вещества (2,22 г, 87%).
‘Н-ЯМР (400 МГц, С1.)3О1.)) δ 7,37-7,44 (т, 3Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 4,24 (δ, 2Н), 3,83 (Ьг δ, 4Н), 3,68 (δ, 2Н), 3,14 (Ьг δ, 4Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С13Н^О3: 235; обнаружено: 236 (М+Н)+.
Аналогичным образом с использованием описанного способа получения кэп 41 получили следующие соединения:
- 61 022384
Кэп 42 Р А Р он ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для 014Η19ΝΟ2: 233; обнаружено: 234 (М+Н)+.
о Ν—/ у? ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом
Кэп 43
\ для Ο13Η17ΝΟ2: 219;
0 он обнаружено: 220 (М+Н)+.
Ме \ ЖХ-МС: вычислено
.Ν-Μθ о аналитическим методом
Кэп 44 ί
для СпН^ИОг: 193; обнаружено: 194 (М+Н)+.
/^ΝΜβ \ \ ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
Кэп 45 \ У—.
Ха ί для Οι4Η20Ν2Ο2: 248;
О обнаружено: 249 (М+Н)+.
Кэп 45а.
В суспензию р-толуолсульфоната (К)-2-амино-2-фенилуксусной кислоты (2,83 г, 8,77 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили НМО8 (1,85 мл, 8,77 ммоль) и в течение 30 мин перемешивали смесь при комнатной температуре. За один прием добавили метилизоцианат (0,5 г, 8,77 ммоль) и в течение 30 мин продолжали перемешивание. Быстро охладили реакционную смесь путем добавления Н2О (5 мл), профильтровали полученную выпавшую фазу, промыли Н2О и η-гексанами и высушили в вакууме. Получили (К)2-(3-метилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту (1,5 г; 82%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.
‘Н-ЯМР (500 МГц, IЛ18О-4,) δ част./млн 2,54 (ά, .1 = 4,88 Гц, 3Н) 5,17 (ά, .1 = 7,93 Гц, 1Н) 5,95 (ς, I = 4,48 Гц, 1Н) 6,66 (ά, Ί = 7,93 Гц, 1Н) 7,26-7,38 (т, 5Н) 12,67 (8, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С10Н12И2О3 208,08 обнаружено 209,121 (М+Н)+; НРБС РБепотепех С-18 3,0 х 46 мм, 0-100% В в течение 2 мин, время выдержки 1 мин, А = 90% воды, 10% метанола, 0,1% ТЕА, В = 10% воды, 90% метанола, 0,1% ТЕА, КТ = 1,38 мин, показатель гомогенизации 90%.
Кэп 46.
Получили целевой продукт способом, описанным применительно к получению кэп 45а.
Ή-ЯМР (500 МГц, НМ8О^6) δ част./млн 0,96 (ΐ, I = 7,17 Гц, 3Н) 2,94-3,05 (т, 2Н) 5,17 (ά, I = 7,93 Гц,
1Н) 6,05 (ΐ, I = 5,19 Гц, 1Н) 6,60 (ά, I = 7,63 Гц, 1Н) 7,26-7,38 (т, 5Н) 12,68 (8, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С11Н14И2О3 222,10 обнаружено 223,15 (М+Н)+. НРБС ХТЕККА С-183,0 х 506 мм, 0100% В в течение 2 мин, время выдержки 1 мин, А = 90% воды, 10% метанола, 0,2% Н3РО4, В = 10% воды, 90% метанола, 0,2% Н3РО4, КТ = 0,87 мин, показатель гомогенизации 90%.
Кэп 47.
Стадия 1. (К)-трет-бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат
В перемешиваемый раствор (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетата (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,79 мл, 10,25 ммоль) в БМЕ (40 мл) в течение 10 мин по каплям добавили диметилкарбамоилхлорид (0,38 мл, 4,18 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакцион- 62 022384 ную смесь концентрировали при пониженном давлении, и растворили полученный остаток в этилацетате. Промыли органический слой Н2О, 1Ν водного раствора НС1 и соляным раствором, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получили (К)-трет-бутил-2(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат в виде белого твердого вещества (0,86 г; 75%), которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-46) δ част./млн 1,33 (з, 9Н) 2,82 (з, 6Н) 5,17 (4, I = 7,63 Гц, 1Н) 6,55 (4, I = 7,32 Гц, 1Н) 7,24-7,41 (т, 5Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С15Н22^О3 278,16 обнаружено 279,23 (М+Н)+; НРЬС РЬепотепех Н..ЖА С-184,6 х 50 мм, 0-100% В в течение 4 мин, время выдержки 1 мин, А = 90% воды, 10% метанола, 0,1% ТРА, В = 10% воды, 90% метанола, 0,1% ТРА, КТ = 2,26 мин, показатель гомогенизации 97%.
Стадия 2. (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусная кислота
В перемешиваемый раствор ((К)-трет-бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетата (0,86 г, 3,10 ммоль) в СН2С12 (250 мл) по каплям добавили ТРА (15 мл) и в течение 3 ч перемешивали полученный раствор при комнатной температуре. Затем получили желаемое соединение путем выделения из раствора с помощью смеси ЕЮАС и гексанов (в соотношении 5:20), отфильтровали и высушили при пониженном давлении. Получили (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту в виде белого твердого вещества (0,59 г., 86%), которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-46) δ част./млн 2,82 (з, 6Н) 5,22 (4, I = 7,32 Гц, 1Н) 6,58 (4, I = 7,32 Гц, 1Н) 7,28 (ΐ, I = 7,17 Гц, 1Н) 7,33 (ΐ, I = 7,32 Гц, 2Н) 7,38-7,43 (т 2Н) 12,65 (з, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СпН14^О3: 222,24; обнаружено: 223,21 (М+Н)+. НРЬС ХТЕККА С-18 3,0 х 50 мм, 0-100% В в течение 2 мин, время выдержки 1 мин, А = 90% воды, 10% метанола, 0,2% Н3РО4, В = 10% воды, 90% метанола, 0,2% Н3РО4, КТ = 0,75 мин, показатель гомогенизации 93%.
Кэп 48.
Стадия 1. (К)-трет-бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат
В перемешиваемый раствор хлористо-водородной (К)-2-амино-2-фенилуксусной кислоты (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,0 мл, 6,15 ммоль) в Г)МН (15 мл) в течение 10 мин по каплям добавили циклопентилизоцианат (0,46 мл, 4,10 ммоль).
После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и поглотили полученный остаток этилацетатом. Промыли органический слой Н2О и соляным раствором, высушили (Мд8О4), профильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получили (К)-трет-бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат в виде непрозрачного масла (1,32 г; 100 %), которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (500 МГц, СП3С1-П) δ част/млн. 1,50-1,57 (т, 2Н) 1,58-1,66 (т, 2Н) 1,87-1,97 (т, 2Н) 3,893,98 (т, 1Н) 5,37 (з, 1Н) 7,26-7,38 (т, 5Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С18Н26^О3: 318,19; обнаружено: 319,21 (М+Н)+; НРЬС ХТЕККА С-18 3,0 х 50 мм, 0-100% В в течение 4 мин, время выдержки 1 мин, А = 90% воды, 10% метанола, 0,1% ТРА, В = 10% воды, 90% метанола, 0,1% ТРА, КТ = 2,82 мин., 96% показатель гомогенизации.
Стадия 2. (К)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусная кислота
В перемешиваемый раствор (К)-трет-бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетата (1,31 г, 4,10 ммоль) в СН2С12 (25 мл) по каплям добавили ТРА (4 мл) и триэтилсилан (1,64 мл; 10,3 ммоль), и в течение 6 ч перемешивали полученный раствор при комнатной температуре. Удалили летучие компоненты при пониженном давлении, рекристаллизовали неочищенный продукт в этилацетате/пентанах, и получили (К)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту в виде белого твердого вещества (0,69 г, 64%). 1Н-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-46) δ част./млн 1,17-1,35 (т, 2Н) 1,42-1,52 (т, 2Н) 1,53-1,64 (т, 2Н) 1,671,80 (т, 2Н) 3,75-3,89 (т, 1Н) 5,17 (4, I = 7,93 Гц, 1Н) 6,12 (4, I = 7,32 Гц, 1Н) 6,48 (4, I = 7,93 Гц, 1Н) 7,24-7,40 (т, 5Н) 12,73 (з, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С14Н18^О3: 262,31; обнаружено: 263,15 (М+Н)+. ВЭЖХ ХТЕККА С-18 3,0 х 50 мм, 0-100% В в течение 2 мин, время выдержки 1 мин, А = 90% воды, 10% метанола, 0,2% Н3РО4, В = 10% воды, 90% метанола, 0,2% Н3РО4, КТ = 1,24 мин, показатель гомогенизации 100%.
- 63 022384
Кэп 49.
СПУ— спТ
Кэп 49
В перемешиваемый раствор 2-(бензиламино)уксусной кислоты (2,0 г, 12,1 ммоль) в в муравьиной кислоте (91 мл) добавили формальдегид (6,94 мл, 93,2 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч. при температуре 70°С реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до объема 20 мл, в результате чего в осадок выпало белое твердое вещество. После фильтрации собрали и дополнительно концентрировали маточные растворы при пониженном давлении, в результате чего получили неочищенный продукт. Осуществили очистку методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Х4егга 30 х 100 мм, обнаружение при длине волны 220 нм, скорость потока 35 мл/мин, 0-35% В в течение 8 мин; А = 90% воды, 10% метанола, 0,1% ТРА, В = 10% воды, 90% метанола, 0,1% ТРА) и получили указанное соединение 2-(бензил(метил)амино)уксусную кислоту в форме ее соли ТРА (723 мг, 33%) в виде бесцветного воска. ‘Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ§О-б6) δ част./млн 2,75 (8, 3Н) 4,04 (8, 2Н) 4,34 (8, 2Н) 7,29-7,68 (т, 5Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: С10Η13NΟ2 179,09; обнаружено: 180,20 (М+Н)+.
Кэп 50.
В перемешиваемый раствор 3-метил-2-(метиламино)бутановой кислоты (0,50 г, 3,81 ммоль) в воде (30 мл) добавили К2СО3 (2,63 г, 19,1 ммоль) и бензилхлорид (1,32 г, 11,4 ммоль). В течение 18 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Экстрагировали реакционную смесь с помощью этилацетата (30 мл х 2) и концентрировали водный слой при пониженном давлении, в результате чего получили неочищенный продукт, который очистили методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Х4егга 30 х 100 мм, обнаружение при длине волны 220 нм, скорость потока 40 мл/мин, 20-80% В в течение 6 мин; А = 90% воды, 10 % метанола, 0,1% ТРА, В = 10% воды, 90% метанола, 0,1% ТРА) и получили 2-(бензил(метил)амино)-3-метилбутановую кислоту в форме ее соли ТРА (126 мг, 19%) в виде бесцветного воска.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ§О-б6) δ част./млн 0,98 (б, 3Н) 1,07 (б, 3Н) 2,33-2,48 (т, 1Н) 2,54-2,78 (т, 3Н) 3,69 (§, 1Н) 4,24 (§, 2Н) 7,29-7,65 (т, 5Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для: С13Н‘с/ЛО2 221,14; обнаружено: 222,28 (М+Н)+.
Кэп 51.
В раствор Ь-валина (3,9 г, 33,29 ммоль) в №О11 (33 мл 1М/Н2О, 33 ммоль) добавили №2С(О (1,83 г, 17,2 ммоль) и охладили полученный раствор водяной баней со льдом, метилхлорформиат (2,8 мл, 36,1 ммоль) по каплям добавили в течение 15 мин, удалили охлаждающую баню и в течение 3,25 ч перемешивали реакционную смесь при температуре окружающего воздуха. Промыли реакционную смесь простым эфиром (50 мл, 3х), охладили водную фазу водяной баней со льдом, окислили с помощью концентрированной НС1 до рН в районе 1-2 и экстрагировали с помощью СН2С12 (50 мл, 3х). Высушили органическую фазу (Мд§О4) и испарили в вакууме, в результате чего получили кэп 51 в виде белого твердого вещества (6 г). ‘Н-ЯМР преобладающего ротамера (ЭМ§О-б6, δ= 2,5 част./млн, 500 МГц): 12,54 (8, 1Н), 7,33 (б, I = 8,6, 1Н), 3,84 (бб, I = 8,4, 6,0, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 2,03 (т, 1Н), 0,87 (т, 6Н). МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С7Н^О4: 176,0923; обнаружено 176,0922.
Кэп 51 (альтернативный способ).
В суспензию хлористо-водородного (§)-трет-бутил-2-амино-3-метилбутаноата (75,0 г, 0,357 мол) в ТНР (900 мл) добавили ЭША (137,5 мл, 0,766 мол), и охладили смесь до 0°С (ледяной/водяной баней). В течение 45 мин по каплям добавили метилхлорформиат (29,0 мл, 0,375 мол), удалили охлаждающую баню и в течение 3 ч перемешивали гетерогенную смесь при комнатной температуре. Удалили растворитель при сниженном давлении и распределили остаток между Е!ОАс и водой (по 1 л). Промыли органический слой Н2О (1 л) и соляным раствором (1 л), высушили (Мд§О4), профильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Пропустили неочищенное вещество через массу силикагеля (1 кг), элюиро- 64 022384 вали с помощью гексанов (4 л) и ЕЮАс/гексанов в соотношении ‘5:85 (4 л), в результате чего получили (8)-трет-бутил-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноат в виде прозрачного масла (82,0 г, выход 99%).
‘Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-46, δ = 2,5 част./млн) 7,34 (4, 1= 8,6, 1Н), 3,77 (44, 1= 8,6, 6,1, 1Н), 3,53 (з, 3Н), ‘,94-2,05 (т, 1Н), ‘,39 (з, 9Н), 0,83-0,92 (т, 6Н). ‘3С-ЯМР (‘26 МГц, ОМ8О-46, δ = 39,2 част./млн) ‘70,92, ‘56,84, 80,38, 60,00, 51,34, 29,76, 27,62, ‘8,92, ‘7,95. ЖХ-МС: [М+Ж]+ 254,17. В раствор (8)-третбутил-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (82,0 г, 0,355 мол) в СЩС12 (675 мл) последовательно добавили трифторуксусную кислоту (343 мл, 4,62 мол) и Εΐ38ίΠ (‘42 мл, 0,887 мол) и в течение 4 ч перемешивали смесь при комнатной температуре. Удалили летучий компонент при сниженном давлении и растерли полученное масло в порошок с петролейным эфиром (600 мл), в результате чего получили белое твердое вещество, которое профильтровали и промыли гексанами (500 мл) и петролейным эфиром (500 мл). В результате рекристаллизации из ЕЮАс/петролейного эфира получили кэп 5‘ в виде белых хлопьевидных кристаллов (54,8 г, выход 88%). МР = ‘08,5-109,5°С.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-46, δ = 2,5 част./млн) ‘2,52 (з, 1 Н), 7,31 (4, 1= 8,6, 1 Н), 3,83 (44, 1= 8,6, 6,1, 1 Н), 3,53 (з, 3 Н), ‘,94-2,07 (т, 1 Н), 0,86 (44, 1= 8,9, 7,0, 6 Н). ‘3С-ЯМР (‘26 МГц, ОМ8О-46, δ = 39,2 част/млн.) ‘73,30, ‘56,94, 59,48, 51,37, 29,52, ‘9,15, ‘7,98. ЖХ-МС: [М+Н]+ =176,11. вычислено аналитическим методом для С7Н^О4: С, 47,99; Н, 7,48; Ν, 7,99. Обнаружено: С, 48,17; Н, 7,55; Ν, 7,99. Оптическое вращение: [ ]о = -4,‘6 (‘2,02 мг/мл; МеОН). Оптическая чистота: ее >99,5%. Примечание: оценка оптической чистоты осуществлялась на производном кэпа 51 в форме сложного метилового эфира, который получили согласно стандартному протоколу эстерификации ТМ8СН^ (бензол/МеОН). Условия ВЭЖХ: колонка СЫга1Рак АО-Н (4,6 х 250 мм, 5 м); растворитель: 95% гептана/5% №А (изократический); скорость: потока ‘ мл/мин; температура: 35°С; УФ-детектирование при длине волны 205 нм. [Примечание: кэп 5‘ также может быть приобретен у компании Р1атт.].
Кэп 52 (аналог кэп ‘2).
Из Ь-аланина способом, описанным применительно к синтезу кэпа 5 ‘, синтезировали кэп 52. С целью определения характеристик очистили часть неочищенного вещества методом ВЭЖХ с обращенной фазой (ЩО/метанол/ТРА), в результате чего получили кэп 52 в виде бесцветного вязкого масла.
‘Н-ЯМР ЩМ8О-46, δ= 2,5 част./млн, 500 МГц): ‘2,49 (Ьг з, 1Н), 7,43 (4, 1 = 7,3, 0,88Н), 7,09 (арр Ьг з, 0,‘2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,53 (з, 3Н), ‘,25 (4, 1 = 7,3, 3Н).
Из соответствующих исходных материалов способом, описанным применительно к синтезу кэпа 51, получили кэп 53-64 с указанными модификациями, если они имели место.
Кэп Структура Данные
Кэп 53а: (Р) Кэп 53Ь: (8) н ? χϊΥ°η 1 Н-ЯМР (ОМ8О-с1б, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 12,51 (Ьг 5, 1Н), 7,4 (ό, 4 = 7,9, 0,9Н), 7,06 (арр δ, 0,1 Н), 3,86-3,82
- 65 022384
Кэп 54а: (К) Кэп 54Ь: (5) γ/· он
Кэп 55
Кэп 56
Кэп 57
Η ΐί °γΝΆ>Η 'Ύ он (т, 1Н), 3,53 (8, ЗН), 1,75-1,67 (т, 1Н), 1,62-1,54 (т, 1Н), 0,88 (б, = 7,3, ЗН).
КТ = 0,77 мин. (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+№]+ обнаружено разрешения:
06Η„ΝΝ304:
184,0592.
ΟβΗι,ΝΝθΟζ 184,06;
184,07. МС высокого вычислено для [М+Ыа]+ 184,0586; обнаружено
1Н-ЯМР (ϋΜδΟ-όβ, δ = 2,5 ЧЭСТ/млн., 500 МГц): δ 12,48 (8, 1Н), 7,58 (б, Д = 7,6, 0,9Н), 7,25 (арр 8, 0,1 Н), 3,52 (δ, ЗН), 3,36-3,33 (т, 1Н), 1,10-1,01 (т, 1Н). 0,540,49 (т, 1Н), 0,46-0,40 (т, 1Н), 0,39-0,35 (т, 1Н), 0,31-0,21 (т, 1Н). МС высокого разрешения: вычислено для [М+Н]+ 07Η12Ν04: 174,0766; обнаружено
174,0771
Н-ЯМР (ОМ5О-бв, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 12,62 (δ, 1 Η), 7,42 (б, Λ = 8,2, 0,9Н), 7,07 (арр з, 0,1 Н), 5,80-5,72 (т, 1Н), 5,10 (б, Д = 17,1, 1Н), 5,04 (б, 3 = 10,4, 1Н), 4,01-3,96 (т, 1Н), 3,53 (δ, ЗН), 2,47-2,42 (т, 1Н), 2,35-2,29 (т, 1Н).
Н-ЯМР (ϋΜδΟ-бб, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 12,75 (з, 1Н), 7,38 (б, Д = 8,3, 0,9Н), 6,96 (арр 8, 0,1 Н), 4,20-4,16 (т, 1Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,54 (з, ЗН), 3,24 (5. ЗН).
Н-ЯМР (ϋΜδΟ-бв, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 12,50 (δ, 1Н), 8,02 (б, Д = 7,7, 0.08Н), 7,40 (б, Λ = 7,9, 0,76Н), 7,19 (б, Λ = 8,2, 0,07Н), 7,07 (б, Д = 6,7, 0,09Н), 4,21-4,12 (т, 0,08Н), 4,06-3,97 (т, 0,07Н), 3,96-3,80 (т, 0,85Н), 3,53 (δ, ЗН), 1,69-1,51 (т, 2Н), 1,39-1,26 (т, 2Н), 0,85
- 66 022384
(1, ά = 7,4, ЗН). ЖХ (Условие 2); НТ = 1,39 ЖХ-МС; вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ΰ7Η14ΝΟ4 : 176,09; обнаружено 176,06.
Кэп 58 н и .0. ,Ν,, А / γ '-рОн 0 1 Н-ЯМР (0Μ30-6β, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 12,63 (Ьг з, 1Н), 7,35 (з,1Н), 7,31 (б, Э = 8,2, 1Н), 6,92 (з, 1Н), 4,334,29 (т, 1Н), 3,54 (з, ЗН), 2,54(66, Д = 15,5, 5,4, 1Н), 2,43 (бб, Д = 15,6, 8,0, 1Н). НТ = 0,16 мин. (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СбНпЫгОэ: 191,07; обнаружено 191,14.
Кэп 59а; (К) Кэп 59Ь: (8) ^°γΝγ^οΗ О ' 1 Н-ЯМР (ϋΜδΟ-бв, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц): δ 12,49 (Ьг з, 1Н), 7,40 (б, Э = 7,3, 0,89Н), 7,04 (Ьг 3, 0,11Н), 4,00-3,95 (т, ЗН), 1,24 (б, Э = 7,3, ЗН), 1,15 (1, 7 = 7,2, ЗН). МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ΰβΗι2ΝΟ4; 162,0766; обнаружено 162,0771.
Кэп 60 И ? .γγθΗ о Очистили неочищенное вещество методом ВЭЖХ с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТРА), в результате чего получили бесцветное вязкое масло, которое кристаллизовалось белое твердое вещество под действием глубокого вакуума. 1 Н-ЯМР (ОМЗО-б6, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц); δ 12,38 (Ьг з, 1Н), 7,74 (5, 0,82Н), 7,48 (з, 0,18Н), 3,54/3,51 (два з, ЗН), 1,30 (т, 2Н), 0,98 (т, 2Н). МС высокого разрешения; вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СбНюИОд: 160,0610; обнаружено 160,0604.
- 67 022384
Кэп 61 О °Ή \ 1 Н-ЯМР (ϋΜδΟ-άβ, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц): δ 12,27 (Ьг 8, 1Н), 7,40 (Ьг 5, 1Н), 3,50 (8, ЗН), 1,32 (δ, 6Н). МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ Ό8Η12ΝΟ4: 162,0766; обнаружено 162,0765.
Кэп 62 I ° лу'ЭХн о /Ή 1 Н-ЯМР (ϋΜ5Ο-ά6, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц): δ 12,74 (Ьг 8, 1Н), 4,21 (Д, 7 = 10,3, 0,6Н), 4,05 (Д, ϋ = 10,0, 0,4Н), 3,62/3,60 (два синглета, ЗН), 3,0 (з, ЗН), 2,14-2,05 (т, 1Н), 0,95 (Д, Э = 6,3, ЗН), 0,81 (Д, Д = 6,6, ЗН). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М-Н] ' %Η14ΝΟ4: 188,09; обнаружено 188,05.
Кэп 63 н ? ΎΧ [Примечание; реакции позволили протекать дольше, чем указано в общей процедуре.] 1 Н-ЯМР (0М5О-Дв, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц); 12,21 (Ьг δ, 1Н), 7,42 (Ьг 8, 1Н), 3,50 (8, ЗН), 2,02-1,85 (т, 4Н), 1,66-1,58 (т, 4Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С8Н14ЫО4: 188,09; обнаружено 188,19.
Кэп 64 ДД [Примечание: реакции позволили протекать дольше, чем указано в общей процедуре.] 1 Н-ЯМР (0М5О-Д8, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц): 12,35 (Ьг з, 1Н), 7,77 (з, 0.82Н), 7,56/7,52 (перекрывающийся Ьг з, 0,18Н), 3,50 (з, ЗН), 2,47-2,40 (т, 2Н), 2,14-2,07 (т, 2Н), 1,93-1,82 (т, 2Н).
Кэп 65.
° ^ОН
В охлажденную (льдом-водой) смесь Nа2СΟ3 (0,449 г, 4,23 ммоль), ΧηΟΙΙ (8,2 мл 1М/Η2Ο, 8,2 ммоль) и (§)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (1,04 г, 7,81 ммоль) в течение 5 мин по каплям добавили метилхлорформиат (0,65 мл, 8,39 ммоль). В течение 45 мин перемешивали реакционную смесь, а затем удалили охлаждающую баню и продолжали перемешивание еще в течение 3,75 ч. Промыли реакционную смесь СΗ2С12, охладили водную фазу водяной баней со льдом и окислили с помощью концентрированной ΗΟ1 до рН в области 1-2. Удалили летучий компонент в вакууме, поглотили остаток смесью ΜеΟΗ/СΗ2С12 в соотношении (15 мл), профильтровали и подвергли фильтрат роторному испарению, в результате чего получили кэп 65 в виде белой полувязкой пены (1,236 г).
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ^, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): 56,94 (Д, Д = 8,5, 0,9 Н), 6,53 (Ьг8, 0,1Η), 3,89 (Д, Д = 8,8, 1Η), 2,94 (8, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,13 (8, 3Н).
Из соответствующих имеющихся на рынке исходных материалов с использованием процедуры, описанной применительно к синтезу кэп 65, получили кэп 66 и 67.
Кэп 66.
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-Д^ δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 12,58 (Ьг 8, 1Η), 7,07 (Д, Д = 8,3, 0,13Н), 6,81 (Д, Д = 8,8, 0,67Η), 4,10-4,02 (т, 1,15Η), 3,91 (ДД, Д = 9,1, 3,5, 0,85Η), 3,56 (8, 3Η), 1,09 (Д, Д = 6,2, 3Н). [Примечание: наблюдались только преобладающие сигналы ΝΗ].
- 68 022384
Кэп 67.
1Н-ЯМР (ЭМЗО-дб, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): 12,51 (Ьг δ, 1Н), 7,25 (ά, 1 = 8,4, 0,75Н), 7,12 (Ьг ά, 1 = 0,4, 0,05Н), 6,86 (Ьг δ, 0,08Н), 3,95-3,85 (т, 2Н), 3,54 (δ, 3Н), 1,08 (ά, 1 = 6,3, 3Н). [Примечание: наблюдались только преобладающие сигналы N 1|.
Кэп 68.
В смесь 1Ν (водного) №ОН (9,0 мл, 9,0 ммоль), 1М (водного) ЖНСО3 (9,0 мл, 9,0 мол), βбензилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты (1,0 г, 4,5 ммоль) и диоксана (9 мл) по каплям добавили метилхлорформиат (0,38 мл, 4,9 ммоль). В течение 3 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, а затем промыли этилацетатом (50 мл, 3х). Окислили водный слой 12Ν НС1 до рН ~1-2 и экстрагировали с помощью этилацетата (3 х 50 мл). Промыли объединенные органические слои соляным раствором, высушили Ща25О4), профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили кэп 68 в виде светло-желтого масла (1,37 г; масса превышает теоретический выход, продукт использовали без дальнейшей очистки).
1Н-ЯМР (ОМ5О^6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): δ 12,88 (Ьг δ, 1Н), 7,55 (ά, 1 = 8,5, 1Н), 7,40-7,32 (т, 5Н), 5,13 (ά, 1 = 12,8, 1Н), 5,10 (ά, 1= 12,9, 1Н), 4,42-4,38 (т, 1Н), 3,55 (δ, 3Н), 2,87 (άά, 1 = 16,2, 5,5, 1Н), 2,71 (άά, 1 = 16,2, 8,3, 1Н). ЖХ (Условие 2): КТ = 1,90 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СвН^Оф 282,10; обнаружено 282,12.
Кэп 69а и 69Ь.
Кэп 69а: (К)-энантиомер Кэп 69Ь: (З)-энантиомер
В охлажденный (~15°С) раствор аланина (1,338 г, 15,0 ммоль) в воде (17 мл)/МеОН (10 мл) порциями добавили NаСNΒΗз (2,416 г, 36,5 ммоль). Через несколько минут в течение 4 мин добавили ацетальдегид (4,0 мл, 71,3 ммоль), удалили охлаждающую баню и в течение 6 ч перемешивали реакционную смесь в условиях окружающей среды. Добавили дополнительное количество ацетальдегида (4,0 мл), и в течение 2 ч перемешивали реакционную смесь. В реакционную смесь медленно добавили концентрированную НС1, пока рН не достиг ~1,5, и нагрели полученную смесь до температуры 40°С. Удалили большинство летучих компонентов в вакууме, очистили остаток с помощью ионообменной смолы Оо^ех® 50^X8-100 (промыли колонку водой и элюировали соединение с помощью разбавленного КН4ОН, полученного путем смешивания 18 мл КН4ОН и 282 мл воды), в результате чего получили кэп 69 (2,0 г) в виде беловатого мягкого гигроскопического твердого вещества.
1Н-ЯМР (ОМ5О^6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 3,44 (ς, 1 = 7,1, 1Н), 2,99-2,90 (т, 2Н), 2,89-2,80 (т,2Н), 1,23(ά, 1 = 7,1,3Н), 1,13 (ί, 1 = 7,3, 6Н).
Способами, описанными применительно к синтезу кэп 69, получили кэп 70-74х с использованием соответствующих исходных материалов.
- 69 022384
Кэп 70а: (В) Кэп 70Ь: (5) / о 1Н-ЯМР (ОМЗО-й8, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц): δ 3,42 (ц, Д = 7,1, 1Н), 2,682,60 (т, 4Н), 1,53-1,44 (т, 4Н), 1,19 (й, Э = 7,3, ЗН), 0,85 (1, 7 = 7,5, 6Н). ЖХМС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ 09Η2οΝ02: 174,15; обнаружено 174,13.
Кэп 71а: (В) Кэп 71Ь: (5) Ал™ 1Н-ЯМР (0М5О-Й6, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 3,18-3,14 (т, 1Н), 2,842,77 (т, 2Н), 2,76-2,68 (т, 2Н), 1,691,54 (т, 2Н), 1,05 (1, Д = 7,2, 6Н), 0,91 (1, и = 7,3, ЗН). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ Ο8Η18ΝΟ2:160,13; обнаружено 160,06.
Кэп 72 Ά ° 1Н-ЯМР (ОМЗО-Йв, δ = 2,5 част/млн., 400 МГц): δ 2,77-2,66 (ш, ЗН), 2,392,31 (т, 2Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 0,98 (1, Ц = 7,1, 6Н), 0,91 (й, 7 = 6,5, ЗН), 0,85 (й, и/ = 6,5, ЗН). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ 09Η2οΝ02: 174,15; обнаружено 174,15.
Кэп 73 А о чо I 1Н-ЯМР (ОМЗО-йе, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 9,5 (Ьг δ, 1Н), 3,77 (йй, 7 = 10,8, 4,1,1Н), 3,69-3,61 (т, 2Н), 3,26 (з, ЗН), 2,99-2,88 (т, 4Н), 1,13 (1, Ц = 7,2, 6Н).
Кэп 74 о ^νίΪ0Η νη2 1Н-ЯМР (ОМЗО-йв, δ = 2,5 част/млн., 500 МГц): δ 7,54 (δ, 1Н), 6,89 (δ, 1Н), 3,81 (1, Λ = 6,6, к,1 Η), 2,82-2,71 (т, 4Н), 2,63 (йй, Э = 15,6, 7,0, 1Н), 2,36 (ЙЙ, 7 = 15,4, 6,3, 1Н), 1,09 (ί, <У = 7,2, 6Н). ВТ = 0,125 мин. (Условие 2); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ 08Ηι7Ν2Ο3 : 189,12;
обнаружено 189,13.
Кэп 74х <\аон ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ Ο10Η22ΝΟ2 : 188,17; обнаружено 188,21
Кэп 75.
Кэп 75, стадия а.
В раствор Н-О^ег-ОВ/1 НС1 (2,0 г, 8,6 ммоль) в охлажденной воде (ледяной/водяной бане) (25 мл)/метаноле (15 мл) добавили NаВΗ3СN (1,6 г, 25,5 ммоль). В течение 5 мин по каплям добавили ацетальдегид (1,5 мл, 12,5 ммоль), удалили охлаждающую баню и в течение 2 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Осторожно охладили реакционную смесь с помощью 12Ν НС1 и концентрировали в вакууме. Растворили остаток в воде и очистили методом ВЭЖХ с обращенной фазой
- 70 022384 (МеОН/Н2О/ТРА), в результате чего получили соль ТРА (К)-бензил 2-(диэтиламино)-3гидроксипропаноата в виде бесцветного вязкого масла (1,9 г).
1Н-ЯМР (ЭМЗО-д<5, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): δ 9,73 (Ьг δ, 1Н), 7,52-7,36 (т, 5Н), 5,32 (ά, 1= 12,2, 1Н), 5,27 (ά, 1= 12,5, 1Н), 4,54-4,32 (т, 1Н), 4,05-3,97 (т, 2Н), 3,43-3,21 (т, 4Н), 1,23 (ΐ, 1 = 7,2, 6Н). ЖХМС (Условие 2): КТ = 1,38 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С^^^Оу 252,16; обнаружено 252,19.
Кэп 75.
В охлажденный (льдом-водой) раствор полученной соли ТРА в форме (К)-бензил-2-(диэтиламино)З-гидроксипропаноата (0,3019 г, 0,8264 ммоль) в ТНР (3,0 мл) добавили ΥιΙΙ (0,0727 г, 1,82 ммоль, 60%), и в течение 15 мин перемешивали смесь. Добавили йодометан (56 мкл, 0,90 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 18 ч по мере нагрева бани до температуры окружающего воздуха. Быстро охладили реакционную смесь водой и загрузили в предварительно обработанный МеОН патрон с МСХ (6 г), промыли метанолом и элюировали соединение с помощью 2Ν КН3/метанола. После удаления летучего компонента в вакууме получили загрязненный (К)-2-(диэтиламино)-3-гидроксипропановой кислотой кэп 75 в виде желтого полутвердого вещества (100 мг). Продукт использовали в полученном виде без дальнейшей очистки.
Кэп 76.
н и
-°γΝ'·ΛοΗ
О
В охлажденный (-15°С) раствор (З)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино) бутановой кислоты (2,17 г, 9,94 ммоль) в воде/МеОН (по 12 мл) порциями добавили NаСNΒН3 (1,60 г, 24,2 ммоль). Через несколько минут в течение 2 мин по каплям добавили ацетальдегид (2,7 мл, 48,1 ммоль), удалили охлаждающую баню и в течение 3,5 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Добавили дополнительное количество ацетальдегида (2,7 мл, 48,1 ммоль) и в течение 20,5 ч перемешивали реакционную смесь. Удалили большую часть МеОН в вакууме и очистили оставшуюся смесь НС1, пока ее рН не достиг -1,0, а затем в течение 2 ч нагревали при температуре 40°С. Удалили летучий компонент в вакууме, очистили остаток с помощью 4 М НС1/диоксана (20 мл) и в течение 7,5 ч перемешивали при комнатной температуре. Удалили летучий компонент в вакууме, очистили остаток с помощью ионообменной смолы 1)о\уех0<: 50АК8-100 (промыли колонку водой, и элюировали соединение с помощью разбавленного КН4ОН, полученного из 18 мл КН4ОН и 282 мл воды), в результате чего получили промежуточный продукт в форме (З)-2-амино-4-(диэтиламино)бутановой кислоты в виде беловатого твердого вещества (1,73 г).
В охлажденную (льдом-водой) смесь Nа2СО3 (0,243 г, 2,29 ммоль), №ОН (4,6 мл 1М/Н2О, 4,6 ммоль) и указанного продукта (802,4 мг) в течение 11 мин по каплям добавили метилхлорформиат (0,36 мл, 4,65 ммоль). В течение 55 мин перемешивали реакционную смесь, а затем удалили охлаждающую баню и продолжали перемешивание еще в течение 5,25 ч. Разбавили реакционную смесь таким же количеством воды, промыли с помощью СН2С12 (30 мл, 2х), охладили водную фазу водяной баней со льдом и окислили с помощью концентрированной НС1 до рН в области 2. Затем удалили летучий компонент в вакууме и с помощью смолы МСХ преобразовали неочищенное вещество в свободное основание (6,0 г; промыли колонку водой и элюировали с помощью 2,0 М КН3/МеОН), в результате чего получили неочищенный кэп 76 в виде беловатого твердого вещества (704 мг).
1Н-ЯМР (МеОН-ά^ δ = 3,29 част./млн, 400 МГц): δ 3,99 (άά, 1 = 7,5, 4,7, 1Н), 3,62 (δ, 3Н), 3,25-3,06 (т, 6Н), 2,18-2,09 (т, 1Н), 2,04-1,96 (т, 1Н), 1,28 (ΐ, 1 = 7,3, 6Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СщН^^Оу 233,15; обнаружено 233,24.
Кэп 77а и 77Ь.
Способом, описанным применительно к получению кэп 7, осуществили синтез кэп 77 путем использования 7-азабицикло[2,2,1]гептана на стадии замещения З^ и путем отделения энантиомеров промежуточного бензил-2-(7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)-2-фенилацетата в следующих условиях: промежуточный продукт (303,7 мг) растворили в этаноле и впрыснули полученный раствор в хиральную колонку для ВЭЖХ (колонка СЫгасе1 АО-Н, 30 х 250 мм, 5 ит), элюировали с помощью 90% СО2/10% ЕЮН при скорости потока 70 мл/мин и температуре 35°С, в результате чего получили 124,5 мг энантиомера-1 и 133,8 мг энантиомера-2. Эти бензиловые эфиры подвергли гидрогенолизу согласно процедуре
- 71 022384 получения кэпа 7, и получили кэп 77.
1Н-ЯМР (БМ8О-б6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 7,55 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, 3Н), 4,16 (δ, 1Н), 3,54 (арр Ьг δ, 2Н), 2,08-1,88 (т, 4Н), 1,57-1,46 (т, 4Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 0,67 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С14Н18ЫО2: 232,13; обнаружено 232,18. МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С14Н18ЫО2: 232, 1338; обнаружено 232,1340.
Кэп 78.
В смесь хлористо-водородной соли (К)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты (промежуточный продукт синтеза кэп 3; 0,9923 мг, 4,60 ммоль) и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (1,640 г, 9,40 ммоль) в МеОН (10 мл) добавили ЫаСИБН3 (0,5828 г, 9,27 ммоль) и в течение 20 ч нагревали полугетерогенную смесь при температуре 50°С с помощью масляной бани. Добавили дополнительное количество (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (150 мг, 0,86 ммоль) и ЫаСИБН3 (52 мг, 0,827 ммоль), нагревали реакционную смесь еще в течение 3,5 ч. Затем охладили до температуры окружающего воздуха и окислили до рН в районе ~2 с помощью концентрированной НС1, профильтровали смесь и подвергли фильтрат роторному испарению. Полученное неочищенное вещество поглотили с помощью ΐ-РгОН (6 мл) и нагрели с целью растворения, а не растворившуюся часть отфильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Очистили около 1/3 полученного неочищенного вещества методом ВЭЖХ с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТРА), в результате чего получили кэп 78 в форме соли ТРА в виде бесцветного вязкого масла (353 мг).
1Н-ЯМР (БМ8О-66, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц; после обмена И2О): δ 7,56-7,49 (т, 5Н), 5,35 (δ, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,06 (арр Ьг δ, 1н), 2,66 (т, 1Н), 1,26 (ΐ, I = 7,3, 3Н), 0,92 (т, 1Н), 0,83-0,44 (т, 3Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 0,64 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С13Н18ЫО2: 220,13; обнаружено 220,21. МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С13Н18ЫО2: 220,1338; обнаружено 220,1343.
Кэп 79.
В течение около 50 мин барботировали озоном охлажденный (-78°С) СН2С12 (5,0 мл) раствор кэп 55 (369 мг, 2,13 ммоль), пока цвет реакционной смеси не приобрел синий оттенок. Добавили Ме28 (10 капель из пипетки) и в течение 35 мин перемешивали реакционную смесь. Заменили баню с температурой -78°С баней с температурой -10°С и продолжали перемешивание еще в течение 30 мин, а затем удалили летучий компонент в вакууме, в результате чего получили бесцветное вязкое масло.
В раствор указанного неочищенного вещества и морфолина (500 мкл, 5,72 ммоль) в МеОН (5,0 мл) добавили ЫаВН3СЫ (149 мг, 2,25 ммоль) и в течение 4 ч перемешивали смесь в условиях окружающей среды. Охладили смесь до температуры талой воды и очистили с помощью концентрированной НС1, чтобы довести ее рН до ~2,0 и перемешивали в течение 2,5 ч. Удалили летучий компонент в вакууме и очистили остаток с помощью сочетания смолы МСХ (промывание с помощью МеОН; элюирование с помощью 2,0 ИН3/МеОН) и методом ВЭЖХ с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТРА), в результате чего получили кэп 79, содержащий неизвестное количество морфолина.
Для поглощения морфолина указанное вещество растворили в СН2С12 (1,5 мл) и очистили с ЕЦИ (0,27 мл, 1,94 ммоль), а затем уксусным ангидридом (0,10 мл, 1,06 ммоль), и в течение 18 ч перемешивали при комнатной температуре. Добавили ТНР (1,0 мл) и Н2О (0,5 мл) и продолжили перемешивание в течение 1,5 ч. Удалили летучий компонент в вакууме, и пропустили полученный остаток через смолу МСХ (промывание с помощью МеОН; 2,0 ИН3/элюирование с помощью МеОН), в результате чего получили неочищенный кэп 79 в виде коричневого вязкого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Кэпы 80а и 80Ь.
В охлажденную (льдом-водой) смесь (8)-3-амино-4-(бензилокси)-4-оксобутановой кислоты (10,04 д, 44,98 ммоль) и МеОН (300 мл) в течение 15 мин по каплям добавили 8ОС12 (6,60 мл, 90,5 ммоль), удали- 72 022384 ли охлаждающую баню, и в течение 29 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Удалили большинство летучих компонентов в вакууме и осторожно распределили остаток между ЕЮАс (150 мл) и насыщенным раствором ΝαΗΟΌ;,. Экстрагировали водную фазу с помощью ЕЮАс (150 мл, 2х), высушили (М§8О4) комбинированную органическую фазу, профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили (8)-1-бензил-4-метил-2-аминосукцинат в виде бесцветного масла (9,706 г).
‘Н-ЯМР (ΌΜδΘ-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 7,40-7,32 (т, 5Η), 5,11 (8, 2Н), 3,72 (арр ΐ, I = 6,6, 1Н), 3,55 (8, 3Н), 2,68 (άά, I = 15,9, 6,3, 1Н), 2,58 (άά, I = 15,9, 6,8, 1Η), 1,96 (8, 2Η). ЖХ (Условие 1): КТ = 0,90 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СЩ^Оу 238,11; обнаружено 238,22. В раствор (8)-1-бензил-4-метил-2-аминосукцината (4,50 г, 19,0 ммоль), 9-бром-9-фенил-9Ηфлуорена (6,44 г, 20,0 ммоль) и Εΐ3Ν (3,0 мл, 21,5 ммоль) в СЫ2С12 (80 мл) в течение 1 мин добавили РЪ^О3)2 (6,06 г, 18,3 ммоль) и в течение 48 ч перемешивали гетерогенную смесь при комнатной температуре. Профильтровали смесь, очистили фильтрат с помощью М§8О4, снова профильтровали, и концентрировали конечный фильтрат. Полученное неочищенное вещество подвергли очистке в системе ВЮаде (350 г силикагеля, элюирование с помощью СБСЕ). в результате чего получили (8)-1-бензил-4-метил-2(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцинат в виде высоковязкого бесцветного масла (7,93 г).
‘Н-ЯМР (БМ8ОШ6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 7,82 (т, 2Н), 7,39-7,13 (т, 16Н), 4,71 (ά, I = 12,4, 1Н), 4,51 (ά, I = 12,6, 1Н), 3,78 (ά, I = 9,1, ΝΗ), 3,50 (8, 3Η), 2,99 (т, 1Η), 2,50-2,41 (т, 2Η, частично перекрывается с растворителем). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,16 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С^Щ^ЫОу 478,20; обнаружено 478,19.
В охлажденный (-78°С) раствор (8)-1-бензил-4-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината (3,907 г, 8,18 ммоль) в ΣΗΡ (50 мл) в течение 10 мин по каплям добавили ЬИМИЗ (9,2 мл 1,0 Μ/ТΗР, 9,2 ммоль) и перемешивали в течение ~1 ч. В смесь в течение 8 мин по каплям добавили Ме1 (0,57 мл, 9,2 ммоль), продолжали перемешивание в течение 16,5 ч по мере нагревания охлаждающей бани до комнатной температуры. После быстрого охлаждения насыщенным раствором ΝΗ4Ο (5 мл) удалили большую часть органического компонента в вакууме и распределили остаток между 0Η2Ο2 (100 мл) и водой (40 мл). Высушили (М§8О4) органический слой, профильтровали, концентрировали в вакууме и очистили полученное неочищенное вещество в системе Вю1аде (350 г силикагеля; 25% ЕЮАс/гексанов), в результате чего получили 3,65 г смеси диастереомеров 28/38 и 28/3К 1-бензил-4-метил-3-метил-2-(9-фенил-9Нфлуорен-9-иламино)сукцината в соотношении ~1,0:0,65 (‘Н-ЯМР). На этой стадии не определяли стереохимическую структуру преобладающего изомера и использовали смесь на следующей стадии без разделения. Данные частичного ‘Н-ЯМР (БМ8ОШ6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): основной диастереомер, δ 4,39 (ά, I = 12,3, 1Н οί СП2), 3,33 (8, 3Η, перекрывался с сигналом Я2О), 3,50 (ά, I = 10,9, ΝΗ), 1,13 (ά, I = 7,1, 3Н); второстепенный диастереомер, δ 4,27 (ά, I = 12,3, 1Η ΟΗ2), 3,76 (ά, I = 10,9, ΝΗ), 3,64 (8, 3Η), 0,77 (ά, I = 7,0, 3Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,19 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СЩ^Оу 492,22; обнаружено 492,15.
В полученный выше охлажденный (-78°С) раствор (28)-1-бензил-4-метил-3-метил-2-(9-фенил-9Нфлуорен-9-иламино)сукцината (3,37 г, 6,86 ммоль) в ТЫР (120 мл) в течение 10 мин по каплям добавили гибрид диизобутилалюминия (20,57 мл 1,0 М в гексанах, 20,57 ммоль) и в течение 20 ч перемешивали при температуре -78°С. Удалили реакционную смесь охлаждающей бани, быстро влили в ~1М Η3РΘ4/Η2Θ (250 мл) с одновременным перемешиванием и экстрагировали смесь с помощью простого эфира (100 мл, 2х). Промыли комбинированную органическую фазу соляным раствором, высушили (М§8О4), профильтровали и концентрировали в вакууме. Изготовили силикагелевую матрицу из неочищенного вещества и подвергли флеш-хроматографии (25% ЕЮАс/гексанов; гравитационное элюирование), в результате чего получили 1,1 г загрязненного бензиловым спиртом (28,38)-бензил-4-гидрокси-3метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата в виде бесцветного вязкого масла и (28,3К)-бензил4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Η-флуорен-9-иламино)бутаноата, содержащего стереоизомер (28,3К) в качестве примеси. Второй образец повторно подвергли хроматографии в таких же условиях, в результате чего получили 750 мг очищенного вещества в виде белой пены. [Примечание: элюаты (28,38) изомера до очистки изомера (28,3К) в указанных условиях]. Изомер (28,38): ‘Н-ЯМР (БМ8ОШ6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): 7,81 (т, 2Н), 7,39-7,08 (т, 16Н), 4,67 (ά, I = 12,3, 1Н), 4,43 (ά, I = 12,4, 1Н), 4,21 (арр ΐ, I = 5,2, ОН), 3,22 (ά, I = 10,1, ΝΗ), 3,17 (т, 1Η), 3,08 (т, 1Η), -2,5 (т, 1Η, перекрывается с сигналом растворителя), 1,58 (т, 1Η), 0,88 (ά, ί = 6,8, 3Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,00 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СЩ^Оу 464,45; обнаружено 464,22. (28, 3К) изомер: ‘Н-ЯМР (НМ8О-ф, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): 7,81 (ά, I = 7,5, 2Н), 7,39-7,10 (т, 16Н), 4,63 (ά, I = 12,1, 1Η), 4,50 (арр ΐ, I = 4,9, 1Η), 4,32 (ά, I = 12,1, 1Η), 3,59-3,53 (т, 2Η), 3,23 (т, 1Η), 2,44 (άά, I = 9,0, 8,3, 1Η), 1,70 (т, 1Η), 0,57 (ά, I = 6,8, 3Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 1,92 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СЩ^Оу 464,45; обнаружено 464,52.
Осуществили относительную стереохимическую интерпретацию продуктов восстановления Б1ВАЬ по результатам исследований NΘЕ, проведенных на производных лактона, полученных из каждого изомера согласно следующему протоколу: в охлажденный (льдом-водой) раствор (28,38)-бензил-4- 73 022384 гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата (62,7 мг, 0,135 ммоль) в ТНР (2,0 мл) добавили □41^08 (50 мкл ‘,0 Μ/ТНР, 0,05 ммоль) и в течение ~2 ч перемешивали реакционную смесь при этой температуре. Удалили летучий компонент в вакууме и распределили остаток между СН2С12 (30 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором НН4С1 (‘ мл), высушили (Μ§804) органический слой, профильтровали, концентрировали в вакууме и подвергли полученное неочищенное вещество очистке в системе Вю1аде (40 г силикагеля; 10-15% ЕЮАс/гексанов), в результате чего получили (38,48)-4метил-3-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-он в виде бесцветной пленке и твердого вещества (28,1 мг). Из (28,3К)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата аналогичным образом получили (38,4К)-4-метил-3-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)дигидрофуран2(3Н)-он. (38,48)-изомер лактона: Ή-ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 7,83 (ά, ΐ = 7,5, 2Н), 7,46-7,17 (т, 11Н), 4,14 (арр ΐ, ΐ = 8,3, 1Н), 3,60 (ά, ΐ = 5,8, ΝΉ), 3,45 (арр ΐ, ΐ = 9,2, 1Н), ~2,47 (т, 1Н, перекрывался сигналом растворителя), 2,‘6 (т, 1Н), 0,27 (б, ΐ = 6,6, 3Н). ЖХ (Условие ‘): КТ = ‘,98 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для |Μ+Να|' С24Н21М№02: 378,15; обнаружено 378,42. (38,4К)-изомер лактона: Ή-ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 7,89 (ά, ΐ = 7,6, 1Н), 7,85 (ά, ΐ = 7,3, 1Н), 7,46-7,20 (т, 11Н), 3,95 (άά, ί= 9,1, 4,8, 1Н), 3,76 (ά, 1 = 8,8, 1Н), 2,96 (ά, 1 = 3,0, МН), 2,92 (άά, 1 = 6,8, 3, ЫСН), ‘,55 (т, 1Н), 0,97 (ά, 1 = 7,0, 3Н). ЖХ (Условие 1): КТ = 2,03 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для |Μ+Να|' С24Н21ММаО2: 378,15; обнаружено 378,49.
В раствор (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата (‘‘9,5 мг, 0,258 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавили ТВЭ!^^ (48 мг, 0,312 ммоль), а затем имидазол (28,8 мг, 0,423 ммоль) и в течение ‘4,25 ч перемешивали смесь в условиях окружающей среды. Затем разбавили реакционную смесь СН2С12 (30 мл), промыли водой (‘5 мл), высушили (Μ§804) органический слой, профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили полученное неочищенное вещество в системе Βίο1аде (40 г силикагеля; 5% ЕЮАс/гексанов), в результате чего получили загрязненный примесями на основе ТВОУ8 (28,38)-бензил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат в виде бесцветного вязкого масла (‘24,4 мг). Из (28,3К)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата аналогичным образом получили (28,38)-бензил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат. (28,38)-изомер простого силилового эфира: ‘Н-ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 7,82 (ά, 1 = 4,‘, ‘Н), 7,80 (ά, 1 = 4,0, 1Н), 7,38-7,07 (т, ‘6 Н), 4,70 (ά, 1 = ‘2,4, 1Н), 4,42 (ά, 1 = ‘2,3, 1Н), 3,28-3,19 (т, 3Н), 2,56 (άά, 1 = 10,1, 5,5, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 0,90 (ά, 1 = 6,8, 3Н), 0,70 (δ, 9Н), -0,13 (δ, 3Н), -0,16 (δ, 3Н). ЖХ (Условие 1, время выполнения было продлено до 4 мин): КТ = 3,26 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С37Н44ЫО381: 578,31; обнаружено 578,40. (28,3К)-изомер простого силилового эфира: ‘Н-ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 7,82 (ά, 1 = 3,0, 1Н), 7,80 (ά, 1 = 3,1, 1Н), 7,39-7,10 (т, 16Н), 4,66 (ά, 1 = 12,4, 1Н), 4,39 (ά, 1 = 12,4, 1Н), 3,61 (άά, 1 = 9,9, 5,6, 1Н), 3,45 (ά, 1 = 9,5, 1Н), 3,41 (άά, 1= 10, 6,2, 1Н), 2,55 (άά, 1 = 9,5, 7,3, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 0,77 (8, 9Н), 0,61 (ά, 1 = 7,1, 3Н), -0,06 (8, 3Н), -0,08 (δ, 3Н). В смесь (28,38)-бензил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата (836 мг, 1,447 ммоль) и 10% Ρά/С (213 мг) в ЕЮАс (16 мл) подали водород из баллона и в течение ~21 ч перемешивали смесь при комнатной температуре, при этом в баллоне по мере необходимости пополняли запас Н2. Разбавили реакционную смесь СН2С12, профильтровали через прокладку из диатомитовой земли (Се1бе-545®) и промыли прокладку ЕЮАс (200 мл), ЕЮАс/МеОН (смесью в соотношении 1:1, 200 мл) и МеОН (750 мл). Концентрировали комбинированную органическую фазу, изготовили силикагелевую матрицу из полученного неочищенного вещества, и подвергли флеш-хроматографии (смесь ΕΐОАс/^-Ρ^ОН/Н2О в соотношении 8:2:1), в результате чего получили (28,38)-2-амино-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту виде белого рыхлого твердого вещества (325 мг). Из (28,3К)-бензил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата аналогичным образом получили (28,3К)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3метилбутановую кислоту. (28,38)-изомер аминокислоты: ‘Н-ЯМР (метанол-ά^ δ = 3,29 част./млн, 400 МГц), 3,76 (άά, 1 = 10,5, 5,2, 1Н), 3,73 (ά, 1 = 3,0, 1Н), 3,67 (άά, 1 = 10,5, 7,0, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 0,97 (ά, 1 = 7,0, 3Н), 0,92 (δ, 9Н), 0,10 (δ, 6Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СцН26ЫО381: 248,17; обнаружено 248,44. (28,3К)-изомер аминокислоты: ‘Н-ЯМР (метанол-ά.-ι. δ = 3,29 част./млн, 400 МГц), 3,76-3,75 (т, 2Н), 3,60 (ά, 1 = 4,1, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 1,06 (ά, 1 = 7,3, 3Н), 0,91 (δ, 9Н), 0,09 (δ, 6Н). Вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СцН26ЫО381: 248,17; обнаружено 248,44.
В смесь (28,38)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты (41,9 мг, 0,169 ммоль) и Ыа2СО3 (11,9 мг, 0,112 ммоль) добавили воды (1 мл) и ЫаОН (0,18 мл 1,0 М/Н2О, 0,18 ммоль) и в течение около 1 мин диспергировали с помощью ультразвука, чтобы растворить реагенты. Затем смесь охладили водяной баней со льдом, в течение 30 с добавили метилхлорформиат (0,02 мл, 0,259 ммоль) и в течение 40 мин продолжали энергичное перемешивание при этом температуре, а затем в течение 2,7 ч при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь водой (5 мл), охладили водяной баней со льдом и по каплям добавили 1,0 Ν водного раствора НС1 (~0,23 мл). Дополнительно разбавили смесь водой (10 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (15 мл, 2х). Высушили комбинированную органическую фазу (Μ§804), профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили кэп
- 74 022384
80а в виде беловатого твердого вещества. Из (28,3К)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3метилбутановой кислоты аналогичным образом получили кэп 80Ь.
Кэп 80а: 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 12,57 (Ьг δ, 1Н), 7,64 (ά, 1 = 8,3, 0,3Η), 7,19 (ά, 1 = 8,8, 0,7Н), 4,44 (άά, 1 = 8,1, 4,6, 0,3Η), 4,23 (άά, 1 = 8,7, 4,4, 0,7Η), 3,56/3,53 (два синглета, 3Н), 3,483,40 (т, 2Η), 2,22-2,10 (т, 1Η), 0,85 (δ, 9Η), -0,84 (ά, 0,9Η, перекрывается в сигналом ί-Ви), 0,79 (ά, 1 = 7, 2,1Н), 0,02/0,01/0,00 (три перекрывающихся синглета, 6Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [Μ+^Ρ С1зΗ27\\аΟ58^: 328,16; обнаружено 328,46.
Кэп 80Ь: 1Н-ЯМР (СЭС13, δ = 7,24 част./млн, 400 МГц), 6,00 (Ьг ά, 1 = 6,8, 1Н), 4,36 (άά, 1 = 7,1, 3,1, 1Н), 3,87 (άά, 1= 10,5, 3,0, 1Η), 3,67 (δ, 3Н), 3,58 (άά, 1 = 10,6, 4,8, 1Η), 2,35 (т, 1Η), 1,03 (ά, 1 = 7,1, 3Η), 0,90 (δ, 9Η), 0,08 (δ, 6Η). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [Μ+^Ρ С13Η27N\аΟ58^: 328,16; обнаружено 328,53. Неочищенные продукты использовали без дальнейшей очистки.
Кэп 81.
Получен согласно протоколу, описанному у Ρа1Ь и др. 8упШейс Соттишсайош 1993, 23, 2839.
Кэпы 82-85.
Из соответствующих исходных материалов способом, описанным применительно к получению кэп 51 или кэп 13, синтезировали кэп 82-85. Образцы имели спектральные профили, сходные со спектральными профилями их энантиомеров (т.е. кэп 4, кэп 13, кэп 51 и кэп 52 соответственно).
Кэп 86.
В смесь О-метил-Ь-треонина (3,0 г, 22,55 ммоль), №ΟΗ (0,902 г, 22,55 ммоль) в Η2Ο (15 мл) по каплям добавили С1СΟ2Μе (1,74 мл, 22,55 ммоль) при температуре 0°С. Перемешивали смесь в течение 12 ч и окислили до рН 1 с помощью 1Ν ΗΟ. Экстрагировали водную фазу с помощью ЕЮАс и (2х250 мл) и 10% МеОН в СИ2С12 (250 мл) и концентрировали комбинированные органические фазы в вакууме, в результате чего получили бесцветное масло (4,18 г, 97%), которое имело достаточную степень чистоты для использования на последующих стадиях. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,19 (δ, 1Η), 3,92-3,97 (т, 1Η), 3,66 (δ, 3Н), 1,17 (ά, 1 = 7,7 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Ο7Ηι3ΜΟ5:191; обнаружено: 190 (М-Н)-.
Кэп 87.
ΜβΟ20ΗΝ но он
В смесь Ь-гомосерина (2,0 г, 9,79 ммоль), \а2СΟ3 (2,08 г, 19,59 ммоль) в Η2Ο (15 мл) по каплям добавили С1СΟ2Μе (0,76 мл, 9,79 ммоль) при температуре 0°С. Перемешивали смесь в течение 48 ч и окислили до рН 1 с помощью 1Ν ΗΟ. Экстрагировали водную фазу с помощью ЕЮАс (2 х 250 мл) и концентрировали комбинированные органические фазы в вакууме, в результате чего получили бесцветное твердое вещество (0,719 г, 28%), которое имело достаточную степень чистоты для использования на последующих стадиях.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 4,23 (άά, 1 = 4,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,66 (δ, 3Н), 3,43-3,49 (т, 2Η), 2,08-2,14 (т, 1Η), 1,82-1,89 (т, 1Η). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ΟζΗ^ΝΟ^ 191; обнаружено: 192 (М+Н)+.
Кэп 88.
В течение 12 ч нагревали смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 3-бромпиридина (1,8 мл, 18,7 ммоль), Κ^Ο3 (2,45 г, 17,7 ммоль) и Си1 (169 мг, 0,887 ммоль) в ΏΜ8Ο (10 мл) при температуре 100°С. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры, влили в Η2Ο (около 150 мл) и промыли ЕЮАс (х2).
- 75 022384
Экстрагировали органические слои с помощью небольшого количества Н2О и окислили комбинированные водные фазы до рН около 2 с помощью 6Ν НС1. Довели объем примерно до одной трети и добавили 20 г катионообменной смолы (§!га!а). Дали суспензии отстояться, и поместили ее на прокладку из катионообменной смолы (§!га!а) (около 25 г). Промыли прокладку Н2О (200 мл), МеОН (200 мл), а затем N 13 (3М в МеОН, 2 х 200 мл). Концентрировали соответствующие фракции в вакууме и растворили остаток (приблизительно 1,1 г) в Н2О, заморозили и лиофилизировали. Получили указанное соединение в виде пены (1,02 г, 62%). ‘Н-ЯМР (400 МГц, ПМ§О-б6) δ 8,00 (8, Ьг, 1Н), 7,68-7,71 (т, 1Н), 7,01 (8, Ьг, 1Н), 6,88 (б, I = 7,5 Гц, 1Н), 5,75 (8, Ьг, 1Н), 3,54 (8, 1Н), 2,04-2,06 (т, 1Н), 0,95 (б, I = 6,0 Гц, 3Н), 0,91 (б, I = 6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С^Н^^Оу 194; обнаружено: 195 (М+Н)+.
Кэп 89.
В течение 12 ч нагревали смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 5-бромпиримидина (4,03 г, 17,0 ммоль), К2СО3 (2,40 г, 17,4 ммоль) и Си (179 мг, 0,94 ммоль) в ОМ§О (10 мл) при температуре 100°С. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры, влили в Н2О (приблизительно 150 мл) и промыли Е!ОАс (х2). Экстрагировали органические слои с помощью небольшого количества Н2О и окислили комбинированные водные фазы до рН около 2 с помощью 6Ν НС1. Довели объем примерно до одной трети и добавили 20 г катионообменной смолы (§!га!а). Дали суспензии отстояться и поместили на прокладку из катионообменной смолы (§!га!а) (приблизительно 25 г). Промыли прокладку Н2О (200 мл), МеОН (200 мл), а затем Ν Ι3 (3М в МеОН, 2 х 200 мл). Концентрировали соответствующие фракции в вакууме и растворили остаток (приблизительно 1,1 г) в Н2О, заморозили и лиофилизировали. Получили указанное соединение в виде пены (1,02 г, 62%). ‘Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) показал, что смесь содержит валин, а ее степень чистоты невозможно определить. Вещество использовали в полученном виде в последующих реакциях. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С9Н‘3НзО2: 195; обнаружено: 196 (М+Н)+.
Кэп 90.
Способом, описанным применительно к получению кэпа 1, получили кэп 90.
Неочищенное вещество использовали в полученном виде на последующих стадиях.
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С‘‘Η‘5NΟ2: 193; обнаружено: 192 (М-Н)-. Способом, описанным применительно к получению кэп 51, если не указано иное, получили следующие кэпы.
Кэп Структура ЖХ-МС
Кэп 91 1ЧНСО2Ме гх^гхС^с°гН (а ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для 011Ηι3ΝΟ4: 223; обнаружено: 222 (М-Н)'.
Кэп 92 ЫНСО2Ме ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ΟιιΗι3ΝΟ4: 223; обнаружено: 222 (М-Н)'.
- 76 022384
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СюН^гО^ 224; обнаружено: 225 (М+Н)+.
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С8НцМ3О4: 213; обнаружено: 214 (М+Н)+. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С13Н17ЫО4: 251;
обнаружено: 250 (М-Н)'.
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Όι2Ηΐ5ΝΟ4: 237; обнаружено: 236 (М-Н)'.
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ΰ9Η15ΝΟ4: 201;
обнаружено: 200 (М-Н)'.
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Ό9Ηι5ΝΟ4: 201; обнаружено: 202 (М+Н)+.
Н-ЯМР (400 МГц, СОзСГО) δ 3,88-3,94 (т, 1Н), 3,60, 3,61 (8, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,20 (т 1Н), 1,82-1,94 (т, ЗН), 1,451,71 (т, 2Н).
- 77 022384
Кэп 99а О хААн о 'СО2Н 1Н-ЯМР (400 МГц, СОзСГО) δ 3,88-3,94 (т, 1Н), 3,60, 3,61 (8, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,20 (т 1Н), 1,82-1,94 (т, ЗН), 1,451,71 (т, 2Н).
Кэп 100 о X Ο ΝΗ О ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
АА,Н для 012Ηΐ4Ν04Ρ: 255;
обнаружено: 256 (М+Н)+.
и
Кэп 101 о хААн ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
<ΧΟ2Η для СцН1зМО4: 223;
Л обнаружено: 222 (М-Н)'.
и
Кэп 102 о лААн ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
<^СО2Н для 0ηΗι3Ν04: 223;
А обнаружено: 222 (М-Н)'
и
Кэп 103 о >АЧн ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
<^0Ο2Η для 224;
А обнаружено: 225 (М+Н)+.
и
Кэп 104 ΗΝ—< )—СО2Н ОЦ XV 2 1Н-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 3,60 (8, ЗН),
/° 3,50-3,53 (т, 1Н), 2,662,69 и 2,44-2,49 (т, 1Н), 1,91-2,01 (т, 2Н), 1,621,74 (т, 4Н), 1,51-1,62 (т, 2Н).
- 78 022384
Кэп 105 ΗΝ1 ^Нсо2н О / 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОзСГО) δ 3,60 (5, ЗН), 3,33-3,35 (т, 1Н, частично перекрыт растворителем), 2,372,41 и 2,16-2,23 (т, 1Н), 1,94-2,01 (т, 4Н), 1,431,53 (т, 2Н), 1,17-1,29 (т, 2Н).
Кэп 106 СОгН Получен из цис-4- аминоциклогексанкарбоновой кислоты и ацетальдегида способом, аналогичным описанному способу синтеза кэп 2. Неочищенную хлористоводородную соль пропустили через МСХ (промывание МеОН/Н2О/СН2С12; элюирование 2 N МНз/МеОН), в результате чего получили масло, которое растворили в ΟΗ3ΟΝ/Η2Ο, лиофилизировали и получили коричневое твердое вещество. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СО3СГО) δ 3,16 (ц, Д = 7,3 Гц, 4Н), 2,38-2,41 (т, 1Н), 2,28-2,31 (т, 2Н), 1,79-1,89 (т, 2Н), 1,74 (арр, 666 ΰ = 3,5, 12,5, 15,9 Гц, 2Н), 1,46 (арр 61 Λ = 4,0, 12,9 Гц, 2Н), 1,26 (1, Д = 7,ЗГц, 6Н)
Кэп 107 </ΝΤΎ^οΗ ν ΗΝ^ΟΧ О ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ΰ8Η10Ν2Ο45: 230; обнаружено: 231 (М+Н)+.
Кэп 108 V ΗΝ Ο^ рА У ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С^НпЫзО^· 303; обнаружено: 304 (М+Н)+.
- 79 022384
Кэп 109 О Г^СОгН Г ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для Ο10Η12Ν2Ο4: 224; обнаружено; 225 (М+Н)+.
Кэп 110 О ΧΟ^ΝΗ ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
Т^СОгН для ΰκ>Η12Ν2Ο4: 224;
А обнаружено: 225 (М+Н)+.
N
Кэп 111 О ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
<^со2н для 012ΗιβΝΟ8Ρ: 333;
А обнаружено: 334 (М+Н)+.
у
V МеО'
Кэп 112 О ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
<^со2н для Οι3Η14Ν2Ο4: 262;
С ΝΗ обнаружено: 263 (М+Н)+.
Кэп 113 О ЖХ-МС: вычислено
аналитическим методом
г^СОгН для Οι8Ηι9ΝΟ5: 329;
А обнаружено: 330 (М+Н)+.
V
ОВп
Кэп 114 .СО2Ме сф ХО2Н 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,82-4,84 (т, 1Н), 4,00-4,05 (т, 2Н), 3,77 (5, ЗН), 2,56 (δ, Ьг, 2Н)
Кэп 115 ΝΗΟΟ2Μβ 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,13 (δ, Ьг, 1Н), 4,13 (δ, Ьг, 1Н), 3,69 (δ, ЗН), 2,61 (4, 4 = 5,0 Гц, 2Н), 1,28 (0, 4 = 9,1 Гц, ЗН).
Кэп 116 1ЧНСО2Ме 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,10 (4, 4 = 8,6 Гц, 1Н), 3,74-3,83 (т, 1Н), 3,69 (δ, ЗН), 2,542,61 (т, 2Н), 1,88 (δβρί, 4 = 7,0 Гц, 1Н), 0,95 (4, 4 = 7,0 Гц, 6Н).
Кэпы 117-123.
Для получения кэпов 117-123 использовали имеющиеся на рынке Вос-аминокислоты, у которых сняли защитные группы путем обработки с помощью 25% ТРА в СН2С12. По завершении реакции, исходя из ЖХ-МС, удалили растворители в вакууме и способом, описанным применительно к получению кэп 51, карбамоилировали соответствующую соль ТРА аминокислоты с помощью метилхлорформиата.
- 80 022384
Кэп Структура ЖХ-МС
Кэп 117 О О ЖХ-МС: вычислено аналитическим
Д-Аэн методом для
Л θ12Η15ΝΟ4: 237;
О обнаружено: (М+Н)+. 238
Кэп 118 О о ЖХ-МС: вычислено аналитическим
X Ан методом 010Η13ΝΟ48: обнаружено: (М+Н)+. для 243; 244
Кэп 119 о %Ανη ЖХ-МС: вычислено
О аналитическим
ΌΗ методом ДЛЯ
\ 5 ΰ10Η13ΝΟ48: обнаружено: (М+Н)+. 243; 244
Кэп 120 О %Амн ЖХ-МС: вычислено
О II аналитическим
А ^он методом для
Οι0Η13ΝΟ48: 243;
и обнаружено: (М+Н)+. 244
Кэп 121 о 1 Н-ЯМР (400 МГц,
СОС13) δ 4,06-4,16 (т,
& СО2Н 1Н), 3,63 (δ, ЗН), 3,43 (δ, 1Н), 2,82 и 2,66 (8, Ьг, 1Н), 1,86-2,10 (т, ЗН), 1,64-1,76 (т, 2Н),
1,44-1,53 (т, 1Н).
Кэп 122 о Спектр 1 Н-ЯМР
сходен со спектром
А- СО2Н его энантиомера т.е.
\_7 кэпа 121.
Кэп 123 А» У-'ΝΗ ОН ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СгтНгвЫгОв: 474;
обнаружено: (М+Н)+. 475
Кэп 124.
Карбамоилировали хлористо-водородную соль Ь-треонин-трет-бутилового сложного эфира согласно процедуре получения кэпа 51. Окислили неочищенную реакционную смесь с помощью 1Ν НС1 до рН ~1, экстрагировали смесь с помощью ЕЮАс (2 х50 мл) и концентрировали комбинированные органические фазы в вакууме, в результате чего получили бесцветное масло, которое затвердело после отстаивания. Концентрировали водный слой в вакууме, растерли полученную смесь продукта и неорганических солей в порошок с ЕЮАс/СН2С12/МеОН (в соотношении 1:1:0,1), а затем концентрировали органическую фазу в вакууме и получили бесцветное масло, которое представляло собой целевой продукт согласно
- 81 022384
ЖХ-МС. Объединили обе порции и получили 0,52 г твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 4,60 (т, 1Н), 4,04 (4, I = 5,0 Гц, 1Н), ‘,49 (4, I = 6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС:
вычислено аналитическим методом для С5Н^О4: ‘45; обнаружено: ‘46 (М+Н)+.
Кэп ‘25.
В суспензию Р4(ОН)2 (20%, ‘00 мг), водного формальдегида (37 вес.%, 4 мл), уксусной кислоты (0,5 мл) в метаноле (‘5 мл) добавили (8)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановую кислоту (‘ г, 4,48 ммоль). Несколько раз очистили реакционную смесь водородом и в течение перемешивали с водородом при комнатной температуре. Профильтровали реакционную смесь через прокладку из диатомитовой земли (Се1Г£е®) и удалили летучий компонент в вакууме. Полученное неочищенное вещество использовали в полученном виде на следующей стадии. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С“Н2^2О4: 246; обнаружено: 247 (М+Н)+.
Кэп ‘26.
Эта процедура является разновидностью процедуры, использованной для получения кэпа 5‘. В суспензию 3-метил-Г-гистидина (0,80 г, 4,70 ммоль) в ТНР (‘0 мл) и Н2О (‘0 мл) при температуре 0°С добавили №НСО3 (0,88 г, ‘0,5 ммоль). Очистили полученную смесь с помощью С1СО2Ме (0,40 мл, 5,20 ммоль) и перемешивали смесь при температуре 0°С. После перемешивания в течение приблизительно 2 ч методом ЖХ-МС определили, что продукте больше не осталось исходного вещества. Окислили реакционную смесь до рН 2 с помощью 6 N НС1. Удалили растворители в вакууме и суспендировали остаток в 20 мл 20% МеОН в СН2С12. Профильтровали и концентрировали смесь, в результате чего получили светло-желтую пену (‘,2‘ г). Методом ЖХ-МС и ‘Н-ЯМР определили, что вещество представляет собой смесь сложного метилового эфира и целевого продукта в соотношении 9:‘. Это вещество поглотили с помощью ТНР (‘0 мл) и Н2О (‘0 мл), охладили до 0°С и добавили МОН (249,‘ мг, ‘0,4 ммоль). После перемешивания приблизительно в течение 1 ч методом ЖХ-МС определили, что в продукте больше не осталось сложного эфира. Соответственно удалили смесь 6Ν НС1 и растворителей в вакууме. Данные ЖХ-МС и ‘Н-ЯМР подтвердили отсутствие сложного эфира. Получили указанное соединение в форме его хлористо-водородной соли, загрязненной неорганическими солями (‘,9‘ г, >‘00%). Соединение использовали в полученном виде на последующих стадиях без дальнейшей очистки. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,84, (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 4,52 (44, I = 5,0, 9,1 Гц, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,62 (8, 3Н), 3,35 (44, I = 4,5, ‘5,6 Гц, ‘Н, частично перекрыт растворителем), 3,‘2 (44, I = 9,0, ‘5,6 Гц, ‘Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С9Н13^О4 227,09; обнаружено: 228,09 (М+Н)+.
Кэп ‘27.
Из (8)-2-амино-3-(‘-метил-‘Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (‘,‘‘ г, 6,56 ммоль), №НСО3 (1,21 г, 14,4 ммоль) и С1СО2Ме (0,56 мл, 7,28 ммоль) описанным способом получения кэп 126 получили кэп ‘27. Указанное соединение получили в форме его хлористо-водородной соли (‘,79 г, >‘00%), загрязненной неорганическими солями. Методом ЖХ-МС и ‘Н-ЯМР определили присутствие приблизительно 5% сложного метилового эфира. Использовали неочищенную смесь в полученном виде без дальнейшей очистки. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,90 (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 4,48 (44, I = 5,0, 8,6 Гц, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 3,62 (з, 3Н), 3,35 (т, ‘Н), 3,08 (т, ‘Н); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С9Н13^О4 227,09; обнаружено: 228 (М+Н)+.
- 82 022384
Кэп 128.
Стадия 1. Получение (З)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (ср27Ь).
ВосНЫ СО2Вп с/-27Ь
В раствор с]-27а (1,01 г, 4,74 ммоль), ОМАН (58 мг, 0,475 ммоль) и ϊΡγ2ΝΕϊ (1,7 мл, 9,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при температуре 0°С добавили СЬ/-С1 (0,68 мл, 4,83 ммоль). Перемешивали раствор в течение 4 ч при температуре 0°С, промыли (1Ν КНЗО4, соляным раствором), высушили ^а^ОД профильтровали и концентрировали в вакууме. Очистили остаток методом флеш-хроматографии (ТСХ, йех/ЕЮАс в соотношении 6:1), и получили указанное соединение (1,30 г, 91%) в виде бесцветного масла. 2Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,35 (δ, 5Н), 5,35 (ά, Ьг, I = 8,1 Гц, 1Н), 5,23 (ά, 1= 12,2 Гц, 1Н), 5,17 (ά, 1= 12,2 Гц, 1Н), 4,48-4,53 (т, 1Н), 2,68-2,81 (т, 2Н), 2,00 (ΐ, I = 2,5 Гц, 1Н), 1,44 (δ, 9Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СрН^Оу 303; обнаружено: 304 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (З)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (ср28).
В смесь (З)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (0,50 г, 1,65 ммоль), аскорбата натрия (0,036 г, 0,18 ммоль), СиЗО4-5Н2О (0,022 г, 0,09 ммоль) и ΝΝ (0,13 г, 2,1 ммоль) в БМР-Н2О (5 мл, 4:1) при комнатной температуре добавили ΒπΒγ (0,24 мл, 2,02 ммоль) и нагрели смесь до 65°С. Через 5 ч методом ЖХ-МС определили, что степень преобразования является низкой. Добавили дополнительную порцию ΝΝ (100 мг), и продолжали нагрев в течение 12 ч. Реакционную смесь влили в ЕЮАс и Н2О и встряхнули. Разделили слои и трижды экстрагировали водный слой с помощью ЕЮАс, промыли комбинированные органические фазы (Н2О х 3, соляным раствором), высушили ^а^ОД профильтровали и концентрировали. Очистили остаток флеш-методом (ΒίοΐΗ^, 40+М 0-5% МеОН в СН2С12; ΤСX 3% МеОН в СН2С12), в результате чего получили светло-желтое масло, которое затвердело после отстаивания (748,3 мг, 104%). Согласно данным ЯМР был получен целевой продукт, но предположительно содержащий БМР. Его использовали в полученном виде без дальнейшей очистки. Ή-ЯМР (400 МГц, БМЗОМ6) δ 7,84 (δ, 1Н), 7,27-7,32 (т, 10Н), 5,54 (δ, 2Н), 5,07 (δ, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,16 (άά, 1= 1,0, 5,3 Гц, 1Н), 3,06 (άά, I = 5,3, 14,7 Гц), 2,96 (άά, I = 9,1, 14,7 Гц, 1Н), 1,31 (δ, 9Н).
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С^Н^^Оу 436; обнаружено: 437 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение (З)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноата (ср29).
В раствор (З)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (0,52 г, 1,15 ммоль) в СН2С12 добавили ТРА (4 мл). В течение 2 ч. перемешивали смесь при комнатной температуре. Концентрировали смесь в вакууме, и получили бесцветное масло, которое затвердело после отстаивания. Это вещество растворили в ТНР-Н2О и охладили до 0°С. Добавили твердый №11СО3 (0,25 г, 3,00 ммоль), а затем С1СО2Ме (0,25 мл, 3,25 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь окислили до рН -2 с помощью 6Ν НС1, а затем влили в Н2О-ЕЮАс. Разделили слои и дважды экстрагировали водную фазу с помощью ЕЮАс. Промыли объединенные органические слои
- 83 022384 (Н2О, соляным раствором), высушили (Иа28О4), профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили бесцветное масло (505,8 мг, 111%, по данным ЯМР предположительно с содержанием неустановленной примеси), которой затвердело после отстаивания. Вещество использовали в полученном виде без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-б6) δ 7,87 (δ, 1Н), 7,70 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,27-7,32 (т, 10Н), 5,54 (δ, 2Н), 5,10 (б, I = 12,7 Гц, 1Н), 5,06 (б, 1= 12,7 Гц, 1Н), 4,32-4,37 (т, 1Н), 3,49 (δ, 3Н), 3,09 (бб, I = 5,6, 14,7 Гц, 1Н), 2,98 (бб, I = 9,6, 14,7 Гц, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С21Н22И4О4: 394; обнаружено: 395 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты (кэп 128).
В присутствии Рб-С (82 мг) в МеОН (5 мл) гидрировали (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноат (502 мг, 1,11 ммоль) в течение 12 ч при атмосферном давлении. Профильтровали смесь через диатомитовую землю (Се1йе®) и концентрировали в вакууме. Получили (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановую кислоту в виде бесцветной камеди (266 мг, 111%), загрязненной приблизительно 10% сложного метилового эфира. Вещество использовали в полученном виде без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 12,78 (δ, Ьг, 1Н), 7,59 (δ, 1Н), 7,50 (б, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,19-4,24 (т, 1Н), 3,49 (δ, 3Н), 3,12 (бб, I = 4,8 Гц, 14,9 Гц, 1Н), 2,96 (бб, I = 9,9, 15,0 Гц, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для С7Н10И4О4: 214; обнаружено: 215 (М+Н)+.
Кэп 129.
А ΟόζΗΝ О Ν=\ .Ο 0όζΗΝΑ'0Ο2Η 1) Η2 Рб-С / МеОН Ν=\
ΘΗ3ΟΝ / 50°С 2) С1СО2Ме МеО2СНМ^СО2Н
С]-30 С]-31 Ν3ΗΘΟ3/ΤΗΡ-Η2Ο Кэп 129
Стадия 1. Получение (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (ф-31).
.О
0όζΗΙ\Γ^0Ο2Η
С1-31
В течение 24 ч нагревали суспензию (8)-бензил 2-оксооксетан-3-илкарбамата (0,67 г, 3,03 ммоль) и пиразоле (0,22 г, 3,29 ммоль) в СН3СИ (12 мл) при температуре 50°С. Охладили смесь до комнатной температуры, профильтровали твердое вещество, в результате чего получили (8)-2(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановую кислоту (330,1 мг). Концентрировали фильтрат в вакууме, а затем растерли в порошок с небольшим количеством СН3СИ (приблизительно 4 мл), в результате чего получили вторую порцию (43,5 мг). Общий выход составил 370,4 мг (44%). Точка плавления 165,5-168°С. Константа точки плавления 168,5-169,5 [Vебе^аδ и др. I. Ат. СЬет. 8ос. 1985, 107, 7105].
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,51 (б, I = 2,0, 1Н), 7,48 (δ, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (т, 5Н), 6,23 т, 1Н), 5,05 (б, 12,7 Н, 1Н), 5,03 (б, I = 12,7 Гц, 1Н), 4,59-4,66 (т, 2Н), 4,42-4,49 (т, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для СМН15Х3О4 289; обнаружено: 290 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (кэп
129).
МеОгСНЫ^СОзН сар-129
В течение 2 ч гидрировали (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановую кислоту (0,20 г, 0,70 ммоль) в присутствии Рб-С (45 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении. Поскольку полученный продукт был нерастворим в МеОН, разбавили реакционную смесь 5 мл Н2О плюс несколько капель 6Ν НС1. Профильтровали гомогенный раствор через диатомитовую землю (Се1йе®) и удалили МеОН в вакууме. Оставшийся раствор заморозили и лиофилизировали, в результате чего получили желтую пену (188,9 мг). Суспендировали это вещество в ТНР-Н2О (1:1, 10 мл), а затем охладили до 0°С. Осторожно добавили в холодную смесь ИаНСО3 (146,0 мг, 1,74 ммоль) (с выделением СО2). После того, как прекратилось выделение газа (приблизительно через 15 мин), по каплям добавили С1СО2Ме (0,06 мл, 0,78 ммоль). Перемешивали смесь в течение 2 ч, окислили до рН ~2 с помощью 6Ν НС1 и влили
- 84 022384 в ΕίΟΑε. Разделили слои, и экстрагировали водную фазу с помощью ΕίΟΑε (х5). Промыли объединенные органические слои (соляным раствором), высушили (Να-δΟ.ι), профильтровали и концентрировали, в результате чего получили указанное соединение в виде бесцветного твердого вещества (117,8 мг, 79%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ 13,04 (δ, 1Н), 7,63 (б, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,48 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1 =1,5 Гц, 1Н), 6,19 (арр ί, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 4,47 (бб, 1 = 3,0, 12,9 Гц, 1н), 4,29-4,41 (т, 2Η), 3,48 (δ, 3Η). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для ^ΗιιΝ3Ο4: 213; обнаружено: 214 (М+Н)+.
Кэп 130.
Путем ацилирования имеющегося на рынке (К)-фенилглицина получили кэп 130 по аналогии с процедурой, описанной у Са1теδ, Μ.; Ι);ηιηίδ, 1.; .Гасцшег, К.; Уегбиссц 1. 'Гейайебгоп, 1987, 43(10), 2285.
Кэп 131.
Стадия а.
В раствор хлористо-водородной соли (8)-бензил 2-амино-3-метилбутаноата (2,44 г; 10 ммоль) и основание Хунига (3,67 мл, 21 ммоль) в ΤΗΡ (50 мл) медленно добавили диметилкарбамоил хлорид (0,92 мл, 10 ммоль). Перемешивали полученную белую суспензию при комнатной температуре (16 ч) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Промыли органический слой соляным раствором, высушили (ΜβδΟ4), профильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистили полученное желтое масло методом флеш-хроматографии путем элюирования с помощью этилацетата/гексанов (в соотношении 1:1). Концентрировали собранные фракции в вакууме и получили 2,35 г (85%) прозрачного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ част./млн 0,84 (б, 1 = 6,95 Гц, 3Н), 0,89 (б, 1 = 6,59 Гц, 3Н), 1,98-2,15 (т, 1Н), 2,80 (δ, 6Н), 5,01-5,09 (т, 1= 12,44 Гц, 1Н), 5,13 (б, 1 = 12,44 Гц, 1Н), 6,22 (б, 1 = 8,05 Гц, 1Н), 7,26-7,42 (т, 5Н). ЖХ (Условие 1): ΚΤ = 1,76 мин.; МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^6Η22Ν2Ο3: 279,17; обнаружено 279,03.
Стадия Ь.
В раствор полученного выше промежуточного продукта (2,35 г; 8,45 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили Рб/С (10%; 200 мг), промыли полученную черную суспензию с помощью Ν2 (3х) и поместили в среду Н2 под давлением в 1 атм. В течение ночи перемешивали смесь при комнатной температуре и профильтровали через тонковолокнистый фильтр, чтобы удалить катализатор. Концентрировали полученный прозрачный раствор при пониженном давлении и получили 1,43 г (89%) кэпа 131 в виде белой пены, которую использовали без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ част./млн 0,87 (б, 1 = 4,21 Гц, 3Н), 0,88 (б, 1 = 3,97 Гц, 3Н), 1,93-2,11 (т, 1Н), 2,80 (8, 6Н), 3,90 (бб, 1 = 8,39, 6,87 Гц, 1Н), 5,93 (б, 1 = 8,54 Гц, 1Н), 12,36 (δ, 1Η). ЖХ (Условие 1): ΚΤ = 0,33 мин; МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^Ηί7Ν2Ο3: 189,12; обнаружено 189,04.
Кэп 132.
НС1
Из хлористо-водородной соли (8)-бензил 2-аминопропаноата способом, описанным, применительно к получению кэпа 131, получили кэп 132.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ част./млн 1,27 (б, 1 = 7,32 Гц, 3Н), 2,80 (δ, 6Η), 4,06 (ςί, 1Η), 6,36 (б, 1 = 7,32 Гц, 1Н), 12,27 (δ, 1Η). ЖХ (Условие 1): ΚΤ = 0,15 мин; МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ Ο5Η13Ν2Ο3: 161,09; обнаружено 161,00.
Кэп 133.
Из хлористо-водородной соли (8)-трет-бутил-2-амино-3-метилбутаноата и 2-фторэтилхлорформиата способом, описанным применительно к получению кэпа 47, получили кэп 133.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ част./млн 0,87 (ί, I = 6,71 Гц, 6Н), 1,97-2,10 (т, 1Н), 3,83 (бб, 1 =
- 85 022384
8,39, 5,95 Гц, 1Н), 4,14-4,18 (т, 1Н), 4,20-4,25 (т, 1Н), 4,50-4,54 (т, 1Н), 4,59-4,65 (т, 1Н), 7,51 (Д, I = 8,54 Гц, 1Н), 12,54 (8, 1Η).
Кэп 134.
Из (§)-диэтилаланина и метилхлорформиата способом, описанным применительно к получению кэпа 51, получили кэп 134.
Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ^) δ част./млн 0,72-0,89 (т, 6Н), 1,15-1,38 (т, 4Н), 1,54-1,66 (т, 1Н), 3,46-3,63 (т, 3Н), 4,09 (ДД, I = 8,85, 5,19 Гц, 1Н), 7,24 (Д, I = 8,85 Гц, 1Н), 12,55 (8, 1Η). ЖХ (Условие 2): КТ = 0,66 мин; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С9Η18NΟ4: 204,12; обнаружено 204,02.
Кэп 135.
Раствор Э-2-амино-(4-фторфенил)уксусной кислоты (338 мг, 2,00 ммоль), 1Ν/ΗΟ в простом диэтиловом эфире (2,0 мл, 2,0 ммоль) и формалина (37%, 1 мл) в метаноле (5 мл) в течение 16 ч гидрировали водородом из баллона с использование 10% палладиевого катализатора на угольном носителе (60 мг) при температуре 25°С. Затем профильтровали смесь через СеШе, в результате чего получили хлористоводородную соль кэпа 135 в виде белой пены (316 мг, 80%).
1Н-ЯМР (300 МГц, МеОН-Д4) δ 7,59 (ДД, I = 8,80, 5,10 Гц, 2Н), 7,29 (ΐ, 1= 8,6 Гц, 2Н), 5,17 (8, 1Η), 3,05 (ν Ьг 8, 3Н), 2,63 (ν Ьг 8, 3Н); К = 0,19 мин (Условие МС Ш5); показатель гомогенизации 95%; мС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С10Η1зΡNΟ2: 198,09; обнаружено: 198,10.
Кэп 136.
В охлажденную (-50°С) суспензию 1-бензил-1Н-имидазола (1,58 г, 10,0 ммоль) в безводном простом диэтиловом эфире (50 мл) в среде азота по каплям добавили п-бутиловый литий (2,5 М в гексанах, 4,0 мл, 10,0 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при температуре -50°С в течение 10 мин барботировали реакционную смесь сухим углекислым газом (пропущенным через Эпегйе), а затем дали ей нагреться до 25°С. Профильтровали тяжелую выпавшую фазу, которая образовалась после добавления углекислого газа в реакционную смесь, и получили гигроскопичное белое твердое вещество, которое поглотили водой (7 мл), окислили рН 3, охладили, и индицировали кристаллизацию путем царапания. В результате фильтрации этой выпавшей фазы получили белое твердое вещество, которое суспендировали в метаноле, очистили Ш/Ю/простым диэтиловым эфиром (4 мл) и концентрировали в вакууме. В результате лиофилизации остатка из воды (5 мл) получили хлористоводородной соль кэпа 136 в виде белого твердого вещества (817 мг, 40%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-Де,) δ 7,94 (Д, 1= 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (Д, 1= 1,5 Гц, 1Η), 7,50-7,31 (т, 5Η), 5,77 (8, 2Η); К = 0,51 мин (Условие МС Ш5); показатель гомогенизации 95%; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С11Η12N2Ο2: 203,08; обнаружено: 203,11.
Кэп 137.
Кэп 137, стадия а.
В течение 16 ч нагревали в среде азота при температуре 80°С суспензию 1-хлор-3-цианоизохинолина (188 мг, 1,00 ммоль; полученного способом, описанным в ШС) 2003/099274) (188 мг, 1,00 ммоль), фторида цезия (303,8 мг, 2,00 ммоль), дихлорида бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (10 мг,
- 86 022384
0,02 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)фурана (378 мкл, 1,20 ммоль) в безводном диоксане (10 мл), а затем охладили до 25°С и очистили насыщенным водным раствором фторида калия с одновременным энергичным перемешиванием в течение 1 ч. Смесь распределили между этилацетатом и водой, отделили органическую фазу, промыли соляным раствором, высушили на №^О4, профильтровали и концентрировали. В результате очистки остатка на силикагеле (путем элюирования с использованием 0-30% этилацетата/гексанов) получили кэп 137 согласно, стадии а (230 мг, 105%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали в дальнейшем. Κΐ = 1,95 мин. (Условие МС А2); показатель гомогенизации 90%; МС низкого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н] С14Н^2О: 221,07; обнаружено: 221,12.
Кэп 137.
В суспензию полученного на стадии а кэпа 137 (110 мг, 0,50 ммоль) и периодата натрия (438 мг, 2,05 ммоль) в тетрахлориде углерода (1 мл), ацетонитриле (1 мл) и воде (1,5 мл) добавили трихлоргидрат рутения (2 мг, 0,011 ммоль). В течение 2 ч перемешивали смесь при температуре 25°С, а затем распределили между дихлорметаном и водой. Отделили водный слой, еще два раза экстрагировали дихлорметаном, высушили объединенные экстракты дихлорметана на λΉδΟι, профильтровали и концентрировали. В результате растирания остатка в порошок с гексанами получили кэп 137 (55 мг, 55%) в виде сероватого твердого вещества. Κΐ = 1,10 мин (Условие МС А2); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СПН^2О2: 200,08; обнаружено: 200,08.
Кэпы 138-158.
Стратегия синтеза
Способ А.
Кэп 138.
Кэп 138, стадия а.
В перемешиваемую суспензию 5-гидроксиизохинолина (полученного способом, описанным в АО 2003/099274) (2,0 г, 13,8 ммоль) и трифенилфосфина (4,3 г, 16,5 ммоль) в сухом тетрагидрофурана (20 мл) порциями добавили сухой метанол (0,8 мл) и диэтилазодикарбоксилат (3,0 мл, 16,5 ммоль). В течение 20 ч перемешивали смесь при комнатной температуре, после чего разбавили этилацетатом и промыли соляным раствором, высушили на №28О4, профильтровали и концентрировали. Предварительно абсорбировали остаток силикагелем и подвергли хроматографии (путем элюирования с помощью 40% этилацетата/гексанов), в результате чего получили кэп 138 согласно а (1,00 г, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (СОС13, 500 МГц) δ 9,19 (8, 1Н), 8,51 (ά, > 6,0 Гц, 1Н), 7,99 (ά, > 6,0 Гц, 1Н), 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,00-6,99 (т, 1Н), 4,01 (8, 3Н); Κΐ = 0,66 мин (Условие Ό2); показатель гомогенизации 95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С‘0Н‘^О: 160,08; обнаружено 160,1.
Кэп 138, стадия Ь.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии а кэпа 138 (2,34 г, 14,7 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре за один прием добавили мета-хлорпербензойную кислоту (77%, 3,42 г, 19,8 ммоль). После перемешивания в течение 20 ч добавили порошковый карбонат калия (2,0 г) и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили кэп 138 согласно стадии Ь (2,15 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое имело достаточную степень чистоты для непосредственного дальнейшего использования.
‘Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,73 (ά, > 1,5 Гц, 1Н), 8,11 (άά, Д = 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (ά, > 7,1 Гц, 1Н), 7,52 (ΐ, > 8,1 Гц, 1Н), 7,28 (ά, Д = 8,3 Гц, 1Н), 6,91 (ά, Д = 7,8 Гц, 1Н), 4,00 (8, 3Н); Κΐ = 0,92 мин., (Ус- 87 022384 ловие Ό1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С10Η10NΟ2: 176,07; обнаружено: 176,0.
Кэп 138, стадия с.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии Ь кэпа 138 (0,70 г, 4,00 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8,00 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре в среде азота добавили триметилсилилцианид (1,60 мл, 12,00 ммоль). В течение 20 ч нагревали смесь при температуре 75°С, а затем охладили до комнатной температуры, разбавили этилацетатом, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушили на Nа28Ο4, и концентрировали растворитель. Остаток подвергли флеш-хроматографии на силикагеле (путем градиентного элюирование с помощью от 5 до 25% этилацетата в гексанах), в результате чего получили кэп 138 согласно стадии с (498,7 мг, 68%) в виде белого кристаллического твердого вещества, а также дополнительного 223 мг (30%) кэпа 138 согласно стадии с, который восстановили из фильтрата.
1Н-ЯМР (СОС13, 500 МГц) δ 8,63 (ά, 1= 5,5 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1= 5,5 Гц, 1Н), 7,88 (ά, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,69 (ί, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 4,04 (δ, 3Н); К, = 1,75 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С11Η9N2Ο:185,07; обнаружено: 185,10.
Кэп 138.
Полученный на стадии с кэп 138 (0,45 г, 2,44 ммоль) очистили с помощью 5Ν раствора гидроксида натрия (10 мл) и в течение 4 ч нагревали полученную суспензию при температуре 85°С, охладили до 25°С, разбавили дихлорметаном и окислили с помощью 1Ν соляной кислоты. Отделили органическую фазу, промыли соляным раствором, высушили на №28Ο4, концентрировали до 1/4 объема и профильтровали, в результате чего получили кэп 138 (0,44 г, 88,9%) в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ 13,6 (Ьг8, 1Η), 8,56 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,16 (ά, I = 6,0 Гц, 1Н), 8,06 (ά, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (т, 1Η), 7,30 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 4,02 (δ, 3Η); К = 0,70 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С11Η10NΟз: 204,07; обнаружено: 204,05.
Стратегия синтеза.
Способ В (согласно Τеί^аЬеά^оη кеИечх. 2001, 42, 6707).
В толстостенную пробирку с завинчивающейся крышкой с дегазированной аргоном суспензией 1хлор-6-метоксиизохинолина (1,2 г, 6,2 ммол; полученного способом, описанным в \ΥΟ 2003/099274), цианида калия (0,40 г, 6,2 ммоль), 1,5-бис(дифенилфосфино)пентана (0,27 г, 0,62 ммоль) и ацетата палладия (II) (70 мг, 0,31 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) добавили Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (0,29 мл, 2,48 ммоль). Пробирку укупорили, в течение 22 ч, нагревали при температуре 150°С, а затем дали остыть до 25°С. Разбавили реакционную смесь этилацетатом, промыли водой и соляным раствором, высушили на Nа28Ο4, профильтровали и концентрировали. Очистили остаток на силикагеле (путем градиентного элюирования с помощью от 5 до 25% этилацетата/гексанов), в результате чего получили кэп 139 согласно стадии а (669,7 мг, 59%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС1з, 500 МГц) δ 8,54 (ά, 1= 6,0 Гц, 1Н), 8,22 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1= 5,5 Гц, 1Н), 7,41-7,39 (т, 1Н), 7,13 (ά, 1= 2,0 Гц, 1Н), 3,98 (δ, 3Н); Кг= 1,66 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [Μ+Η]+С11Η9N2Ο:185,07; обнаружено: 185,2.
Кэп 139.
- 88 022384
Из полученного на стадии а кэпа 139 путем щелочного гидролиза с помощью 5Ν №ЮН способом, описанным применительно к получению кэпа 138, получили кэп 139.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\ЮО-й.) δ 13,63 (ν Ьг δ, 1Н), 8,60 (а, > 9,3 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1= 5,6 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1= 5,9 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1= 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (άά, 1= 9,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,95 (δ, 3Н); К4 = 0,64 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СцН1(^О3: 204,07; обнаружено: 204,05.
Кэп 140.
СО2Н
Кэп 140. стадия а.
В энергично перемешиваемую смесь 1,3-дихлор-5-этоксиизохинолина (482 мг, 2,00 ммоль; полученного способом, описанным в \УО 2005/051410), ацетата палладия (II) (9 мг, 0,04 ммоль), карбоната натрия (223 мг, 2,10 ммоль) и 1,5-бис(дифенилфосфино)пентана (35 мг, 0,08 ммоль) в сухом диметилацетамиде (2 мл) при температуре 25°С в среде азота добавили Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (60 мл, 0,40 ммоль). Спустя 10 мин смесь нагрели до 150°С, и затем в течение 18 ч порциями по 1 мл с помощью шприца-пипетки добавили исходный раствор ацетонциангидрина (полученный из 457 мкл ацетонциангидрина в 4,34 мл ОМА). Затем распределили смесь между этилацетатом и водой, отделили органический слой, промыли соляным раствором, высушили на №^О4, профильтровали и концентрировали. Очистили остаток на силикагеле (путем градиентного элюирования с помощью от 10 до 40% этилацетата в гексанах), в результате чего получили кэп 140 согласно стадии а (160 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества. К, = 2,46 мин (Условие МС \М2); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С12Н9СШ2О: 233,05; обнаружено: 233,08.
Кэп 140.
Из полученного на стадии а кэпа 140 путем кислотного гидролиза с помощью 12Ν НС1 способом, описанным далее применительно к получению кэп 141, получили кэп 140. К, = 2,24 мин (Условие МС \У2); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С12НПСШО3: 252,04; обнаружено: 252,02.
Кэп 141.
Кэп 141, стадия а.
Из 1-бром-3-фторизохинолина (полученного из 3-амино-1-бромизохинолина способом, описанным в 1. Мей. СНет. 1970, 13, 613) способом, которым был получен кэп 140 согласно стадии а (см. выше), получили кэп 141 согласно стадии а.
Ή-ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8,35 (ά, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,83 (1, 1= 7,63 Гц, 1Н), 7,77-7,73 (т, 1Н), 7,55 (δ, 1Н); К,= 1,60 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+С10НеР^: 173,05; обнаружено: 172,99.
Кэп 141.
Очистили полученный на стадии а кэпа 141 (83 мг, 0,48 ммоль) очистили с помощью 12Ν НС1 (3 мл) и в течение 16 ч нагревали полученную суспензию при температуре 80°С, а затем охладили ее до комнатной температуры и разбавили водой (3 мл). В течение 10 мин перемешивали смесь, а затем профильтровали, в результате чего получили кэп 141 (44,1 мг, 48%) в виде беловатого твердого вещества. Разбавили фильтрат дихлорметаном и промыли соляным раствором, высушили на №^О4 и концентрировали, в результате чего получили дополнительное количество кэпа 141 (29,30 мг, 32%), который имел достаточную степень чистоты для непосредственного дальнейшего использования.
Ή-ЯМР (])\ЮО-й... 500 МГц) δ 14,0 (Ьг δ, 1Н), 8,59-8,57 (т, 1Н), 8,10 (ά, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,88-7,85 (т, 2Н), 7,74-7,71 (т, 1Н); К, = 1,33 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С10Η7рNΟ2:192,05; обнаружено: 191,97.
- 89 022384
Кэп 142.
СО2Н
Кэп 142, стадия а.
0Ν
Из Ν-оксида 4-бромизохинолина двухэтапным способом, описанным применительно к получению кэпа 138 согласно стадиям Ь и с, получили кэп 142 согласно стадии а. К, = 1,45 мин (Условие МС А1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ Οι0Η6ΒγΝ2: 232,97; обнаружено: 233,00.
Кэп 142. стадия Ь.
ΟΝ
В дегазированную аргоном суспензию полученного на стадии а кэпа 142 (116 мг, 0,50 ммоль), трехосновного фосфата калия (170 мг, 0,80 ммоль), ацетата палладия (II) (3,4 мг, 0,015 ммоль) и 2(дициклогексилфосфино)бифенила (11 мг, 0,03 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) добавили морфолин (61 мкл, 0,70 ммоль). В течение 16 ч нагревали смесь при температуре 100°С, охладили до 25°С, профильтровали через диатомитовую землю (СеШе®) и концентрировали. В результате очистки остатка на силикагеле (путем градиентного элюирования с помощью от 10 до 70% этилацетата в гексанах) получили кэп 142 согласно стадии Ь (38 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали в дальнейшем. К, = 1,26 мин (Условие МС А1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+С14Η14N3Ο: 240,11; обнаружено: 240,13.
Кэп 142.
Из полученного на стадии Ь кэпа 142 с помощью 5Ν гидроксида натрия способом, описанным применительно к получению кэпа 138, получили кэп 142. К, = 0,72 мин (Условие МС А1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ 04Η15Ν2Ο3: 259,11; обнаружено: 259,08.
Кэп 143.
Кэп 143, стадия а.
В перемешиваемый раствор 3-амино-1-бромизохинолина (444 мг, 2,00 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл) за один прием добавили гидрид натрия (60%, непромытый, 96 мг, 2,4 ммоль). В течение 5 мин перемешивали смесь при температуре 25°С, а затем добавили простой 2-бромэтиловый эфир (90%, 250 мкл, 2,00 ммоль). Дополнительно перемешивали эту смесь в течение 5 ч при температуре 25°С и в течение 72 ч при температуре 75°С, а затем дали ей остыть до 25°С, быстро охладили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавили этилацетатом. Отделили органический слой, промыли водой и соляным раствором, высушили на ^^Ο^ профильтровали и концентрировали. В результате очистки остатка на силикагеле (путем градиентного элюирования с помощью от 0 до 70% этилацетата в гексанах) получили кэп 143 согласно стадии а (180 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. К, = 1,75 мин. (Условие МС Ш1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ 03Η14ΒγΝ2Ο: 293,03; обнаружено: 293,04.
Кэп 143.
В охлажденный (-60°С) раствор полученного на стадии а кэпа 143 (154 мг, 0,527 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавили раствор п-бутиллития в гексанах (2,5 М, 0,25 мл, 0,633 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь в течение 10 мин барботировали сухим углекислым газом, а затем
- 90 022384 быстро охладили с помощью 1Ν НС1 и дали нагреться до 25°С. После этого экстрагировали смесь с помощью дихлорметана (3 х 30 мл) и концентрировали объединенные органические экстракты в вакууме. В результате очистки остатка методом ВЭЖХ с обращенной фазой (МеОН/вода/ТРА) получили кэп 143 (16 мг, 12%). К, = 1,10 мин (Условие МС А1); показатель гомогенизации 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СмЩ^О^ 259,11; обнаружено: 259,08.
Кэп 144.
Кэп 144, стадия а.
В охлажденный (0°С) раствор дымящей азотной кислоты (10 мл) и концентрированной серной кислоты (10 мл) небольшими порциями добавили 1,3-дихлоризохинолин (2,75 г, 13,89 ммоль). В течение 0,5 ч перемешивали смесь при 0°С, а затем постепенно нагрели до 25°С с одновременным перемешиванием. Затем смесь влили в лабораторный стакан с измельченным льдом и водой, в течение 1 ч перемешивали полученную суспензию при 0°С, после чего профильтровали, в результате чего получили кэп 144 согласно стадии а (2,73 г, 81%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали. К, = 2,01 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СдЩСБЩО^ 242,97; обнаружено: 242,92.
Кэп 144, стадия Ь.
С1
Поглотили полученный на стадии а кэп 144 (0,30 г, 1,23 ммоль) метанолом (60 мл), очистили окисью платины (30 мг), и в течение 1,5 ч подвергли суспензию гидрированию под давлением Н2 7 фунтов на кв. дюйм, после чего добавили формалин (5 мл) и дополнительное количество окиси платины (30 мг). В течение 13 ч подвергли суспензию повторному гидрированию Парра под давлением Н2 45 фунтов на кв.дюйм, после чего профильтровали с помощью всасывающего фильтра через диатомитовую землю (Се1йе®) и концентрировали до 1/4 объема. Путем фильтрации всасыванием выпавшей фазы получили указанное соединение в виде желтого твердого вещества, которое подвергли флеш-хроматографии на силикагеле (путем градиентного элюирования с помощью от 5 до 25% этилацетата в гексанах), в результате чего получили кэп 144 согласно стадии Ь (231 мг, 78%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Κΐ = 2,36 мин. (Условие Ό1); показатель гомогенизации 95%;
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,02 (δ, 1Н), 7,95 (ά, 1= 8,6 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (т, 1Н), 7,30 (ά, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 2,88 (δ, 6Н); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СпНпС^Щ: 241,03; обнаружено: 241,02. МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СпНпСБЩ: 241,0299; обнаружено: 241,0296.
Кэп 144, стадия с.
Из полученного на стадии Ь кэпа 144 способом, описанным применительно к получению кэпа 139 на стадии а, получили кэп 144 согласно стадии с. Κΐ= 2,19 мин (Условие Ό1); показатель гомогенизации 95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С'+НпСгЖ 232,06; обнаружено: 232,03. МС высокого разрешения: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С+НпСШд 232,0642; обнаружено: 232,0631.
Кэп 144.
Способом, описанным применительно к получению кэп 141, получили кэп 144. К, = 2,36 мин (Условие Ό1); 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С^Н^США^ 238,01; обнаружено: 238,09.
- 91 022384
Кэпы 145-162.
Из соответствующих 1-хлоризохинолинов способом, описанным применительно к получению кэпа 138 (способ А) или кэпа 139 (способ В), если не указано иное, получили описанные далее кэпы 145-162.
- 92 022384
Кэп 149 СО2Н Получен из имеющегося на рынке 5-гидроксиизохинолина А бЛ/ЫаОН [М+Н]+ СцНюЫОз: 204,07; обнаружено: 204,05. 0,70 мин. (Условие 01); 95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СцНюМОз: 204,07; обнаружено: 204,05.
0,26 мин.
(Условие ϋ1);
95%;
ТРА ЖХ-МС:
СО2Н вычислено
Кэп Получен из 8-метокси-1- аналитическим
150 А 12Л/НС1
хлоризохинолина, который методом для
может быть синтезирован [М+Н]+
способом согласно \ΝΟ СцНюМОз:
2003/099274 204,07;
обнаружено:
204,04.
Υ 1,78 мин.
ист (Условие ϋ1);
Кэп СО2Н 90%;
151 Получен из 5-метокси-1,3- В 12Л/НС1 ЖХ-МС:
дихлоризохинолина, который вычислено
может быть синтезирован аналитическим
способом согласно \ΝΟ методом для
- 93 022384
2005/051410. [М+Н]+ 011Η90ΙΝΟ3: 238,03; обнаружено: 238,09.
1,65 мин. (Условие ϋ1); 95%;
ЖХ-МС:
вычислено
Кэп 152 СО2Н Получен из имеющегося на В 12Л7НС1 аналитическим
методом для
рынке 6-метокси-1,3- [М+Н]+
дихпоризохинолина С„Н9С1МО3: 238,00; обнаружено: 238,09.
1,18 мин. (Условие МС
Вг 771); 95%;
ЖХ-МС:
КЭП СО2Н вычислено
153 Получен из 4- А 6Л/НС1 аналитическим
бромизохинолине, который методом для
может быть синтезирован [М+Н]+
способом согласно \ΝΟ С10Н7Вг1ЧО2:
2003/062241 251,97; обнаружено: 251,95.
0,28 мин.
СО2Н (Условие МС
Кэп Получен из 7-фтор-1- ννΐ); 90%;
154 хлоризохинолина, который В 5Л/№ОН ЖХ-МС:
может быть синтезирован вычислено
способом согласно \ΝΟ аналитическим
2003/099274 методом для
- 94 022384
Кэп 155 сг СО2Н в 5А/ЫаОН [М+Н]+ Ο10Η7ΡΝΟ2: 192,05; обнаружено: 192,03. 0,59 мин. (Условие МС М1); 90%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для
Получен дихлоризохиног из пина, 1,7- который
может быть синтезирован [М+Н]+
способом согласно М\1О С10Н7С1ЫО2:
2003/099274 208,02; обнаружено: 208,00. 0,60 мин. (Условие МС
αΥΥ^ М1); 90%;
ЖХ-МС:
Кэп 156 СО2Н вычислено
Получен из дихлоризохинолина, 1,6- который В 5Л/№ОН аналитическим методом для
может быть синтезирован [М+Н]+
способом согласно МО С10Н7С1ЫО2:
2003/099274 208,02; обнаружено: 208,03.
1,49 мин. (Условие ϋ1);
Кэп СО2Н 95%;
157 Получен из 1,4- в 12Л/НС1 ЖХ-МС:
дихлоризохинолина, вычислено
который может быть аналитическим
синтезирован способом методом для
- 95 022384
- 96 022384
[м+нг Ο10Η7ΓΝΟ2: 192,05; обнаружено: 192,03.
Кэп 161 XXX >Х N СО2Н Получен из 4-бромхинолине-2- карбоновой кислоты и диметиламина (ϋΜδΟ, 100°С) - - 0,70 мин. (Условие ϋ1); 95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ΰ12Η13Ν2Ο2: 217,10; обнаружено: 217,06.
Кэп 162 Получен из т-анизидина способом, описанным в 4. Не1его. Спет. 1993, 17 и Не(егосус1ез, 2003, 60, 953. -- - 0,65 мин. (Условие МЗ); 95%; ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СцНюМО3: 204,07; обнаружено: 203,94.
Кэп 163.
В раствор 2-кетомасляной кислоты (1,0 г, 9,8 ммоль) в простом диэтиловом эфире (25 мл) по каплям добавили бромистый фенилмагний (22 мл, 1М в ТНР). В течение 17,5 ч перемешивали реакционную смесь при температуре ~25°С в среде азота. Окислили реакционную смесь с помощью 1Ν НС1 и экстрагировали продукт с помощью этилацетата (3 х 100 мл). Промыли объединенный органический слой водой, а затем соляным раствором и высушили на МдδΟ4. После концентрирования в вакууме получили белое твердое вещество. Рекристаллизовали твердое вещество из гексанов/этилацетата, в результате чего получили кэп 163 в виде белых игольчатый кристаллов (883,5 мг).
‘Н-ЯМР (^МδΟ-ά6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): 12,71 (Ьг 8, 1 Н), 7,54-7,52 (т, 2Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,26-7,23 (т, 1Н), 5,52-5,39 (Ьг 8, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 0,79 (арр ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3н).
Кэп 164.
В течение 42 ч выдерживали смесь 2-амино-2-фенилмасляной кислоты (1,5 г, 8,4 ммоль), формальдегида (14 мл, 37% в воде), 1Ν НС1 (10 мл) и 10% Ρά/С (0,5 мг) в МеОН (40 мл) в баллоне Парра с Н2 под давлением 50 фунт/кв. дюйм. Профильтровали реакционную смесь через СеШе® и концентрировали в вакууме, поглотили остаток с помощью МеОН (36 мл) и очистили продукт методом ВЭЖХ с обращенной фазой (МеΟН/Н2Ο/ТРΑ), в результате чего получили кэп 164 в форме соли ТРΑ в виде белого твердого вещества (1,7 г).
‘Н-ЯМР (^МδΟ-ά6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц) 7,54-7,47 (т, 5Н), 2,63 (т, 1Н), 2,55 (8, 6Н), 2,31 (т, 1Н), 0,95 (арр ΐ, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
- 97 022384
Кэп 165.
В смесь 2-амино-2-инданкарбоновой кислоты (258,6 мг, 1,46 ммоль) и муравьиной кислоты (0,6 мл, 15,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавили формальдегид (0,6 мл, 37% в воде). В течение 15 мин перемешивали смесь при температуре ~25°С, а затем в течение 8 ч нагревали при температуре 70°С. Удалили летучий компонент в вакууме, растворили остаток в ΏΜΓ (14 мл) и очистили методом ВЭЖХ с обращенной фазой (ΜеΟΗ/Η2Ο/ΤΓΑ), в результате чего получили кэп 165 в форме соли ΤΓΑ в виде вязкого масла (120,2 мг).
1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-66, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): 7,29-7,21 (т, 4 Н), 3,61 (б, I = 17,4 Гц, 2Н), 3,50 (б, I = 17,4 Гц, 2Н), 2,75 (δ, 6Η).
ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^2Η16ΝΟ2: 206,12; обнаружено: 206,07.
Кэпы 166а и 166Ь.
Из (18,48)-(+)-2-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана (2ΗΒγ) способом, описанным применительно к синтезу кэпа 7а и кэпа 7Ь, получили кэпы 166а и 166Ь за исключением того, что отделили промежуточный продукт в форме бензилового эфира в колонке Сйпа1се1 для полупрепаративной хроматографии ΟΙ, 20 х 250 мм, 10 м путем элюирования в течение 25 мин с помощью смесь гептана/этанола в соотношении 85:15 при скорости элюирования 10 мл/мин.
Кэп 166Ь: Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο-66, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): 7,45 (б, I = 7,3 Гц, 2Н), 7,27-7,19 (т, 3Η), 4,09 (δ, 1Η), 3,34 (арр Ьг δ, 1Н), 3,16 (арр Ьг δ, 1Н), 2,83 (б, I = 10,1 Гц, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,46 (т, 1Н), 2,27 (δ, 3Н), 1,77 (б, I = 9,8 Гц, 1Н), 1,63 (б, I = 9,8 Гц, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^4Η19Ν2Ο2: 247,14; обнаружено: 247,11.
Кэп 167.
В течение 4 ч перемешивали раствор рацемической Вос-1,3-дигидро-2Н-изоиндолилкарбоновой кислоты (1,0 г, 3,8 ммоль) в 20% ΤΓΛ/ΟΗ2α2 при температуре ~25°С. Удалили все летучие компоненты в вакууме. В течение 23 ч выдерживали смесь полученного неочищенного вещества, формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1Ν ИС1 (10 мл) и 10% Рб/С (10 мг) в МеОН в баллоне Парра с Н2 (под давлением 40 фунт/кв. дюйм). Профильтровали реакционную смесь через Се1г1е® и концентрировали в вакууме, в результате чего получили кэп 167 в виде желтой пены (873,5 мг). Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-бб, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц) 7,59-7,38 (т, 4Η), 5,59 (δ, 1Н), 4,84 (б, I = 14 Гц, 1Н), 4,50 (б, I = 14,1 Гц, 1Н), 3,07 (δ, 3Η). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ^0Η12ΝΟ2: 178,09; обнаружено: 178,65.
Кэп 168.
Из рацемической Вос-аминоиндан-1-карбоновой кислоты способом, описанным применительно к получению кэп 167, получили рацемический кэп 168. Использовали неочищенное вещество как таковое.
Кэп 169.
Поместили смесь хлористо-водородной соли 2-амино-2-фенилпропановой кислоты (5,0 г, 2,5 ммоль), формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1Ν ИС1 (15 мл) и 10% Рб/С (1,32 д) в МеОН (60 мл) в баллон Пара и течение 4 суток встряхивали в среде водорода (под давлением 55 фунт/кв. дюйм). Профильтровали реакционную смесь через диатомитовую землю (Се1г1е®) и концентрировали в вакууме. Поглотили остаток МеОН и очистили методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (МеОН/вода/ΤΓΑ), в результате чего получили кэп 169 в форме соли ΤΓΑ в виде вязкого полутвердого вещества (2,1 г).
- 98 022384 ‘Н-ЯМР (СЭС13, δ = 7,26 част./млн, 500 МГц): 7,58-7,52 (т, 2 Н), 7,39-7,33 (т, 3Н), 2,86 (Ъг 8, 3Η), 2,47 (Ъг 8, 3Η), 1,93 (8, 3Η). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СпЩ^Ог: 194,12; обнаружено: 194,12.
Кэп 170.
В (8)-2-амино-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусную кислоту (505 мг; 3,18 ммоль; полученную в компании Л81а1есН) в воде (15 мл) добавили карбонат натрия (673 мг; 6,35 ммоль) и охладили полученную смесь до 0°С, а затем в течение 5 мин по каплям добавили метилхлорформиат (0,26 мл; 3,33 ммоль). В течение 18 ч перемешивали реакционную смесь по мере нагрева бани до температуры окружающего воздуха. Затем распределили реакционную смесь между 1Ν 11С1 и этилацетатом. Удалили органический слой и дополнительно экстрагировали водный слой с помощью 2 дополнительных порций этилацетата. Промыли объединенные органические слои соляным раствором, высушили на сульфате магния, профильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили кэп 170 в виде бесцветного остатка.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О^) δ част./млн 12,65 (1Н, Ъг 8), 7,44 (1Н, ά, 1= 8,24 Гц), 3,77-3,95 (3Н, т), 3,54 (3Н, 8), 3,11-3,26 (2Н, т), 1,82-1,95 (1Н, т), 1,41-1,55 (2Н, т), 1,21-1,39 (2Н, т); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ СЩ^Оэ: 218,1; обнаружено 218,1.
Кэп 171.
Дегазировали раствор метил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(оксетан-3-илиден)ацетата (200 мг, 0,721 ммоль; II Рагтасо (2001), 56, 609-613) в этилацетате (7 мл) и (Ί РСР (4,00 мл) дегазировали путем барботирования азота в течение 10 мин. Затем добавили диметилдикарбонат (0,116 мл, 1,082 ммоль) и Ρά/С (20 мг, 0,019 ммоль), поместили реакционную смесь в баллон с водородом и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре, после чего методом ТСХ (СΗ2С12/ΜеОΗ в соотношении 95:5; путем визуализации с помощью пятна из 1 г Се^Щ^Од, 6 г молибдата аммония, 6 мл серной кислоты и 100 мл воды) определили, что преобразование является полным. Профильтровали реакционную смесь через СеШе® и концентрировали. Очистили остаток в системе В|о1ауе® (наполнили дихлорметаном 25 образцов; элюировали в колонке 258 с дихлорметаном до 3СУ, затем с 0-5% МеОН/дихлорметана до 250 мл, а затем выдерживали с 5% МеОН/дихлорметана до 250 мл; 9-мл фракции). Получили фракции, содержащие желаемое вещество и концентрированные до 120 мг (81%) метил-2-(метоксикарбониламино)2-(оксетан-3-ил)ацетата в виде бесцветного масла.
‘Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-О) δ част./млн 3,29-3,40 (т, 1= 6,71 Гц, 1Н) 3,70 (8, 3Н) 3,74 (8, 3Н) 4,55 (ΐ, I = 6,41 Гц, 1Н) 4,58-4,68 (т, 2Н) 4,67-4,78 (т, 2Н) 5,31 (Ъг 8, 1Н). ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ 204,2; обнаружено 204,0.
В метил-2-(метоксикарбониламино)-2-(оксетан-3-ил)ацетат (50 мг, 0,246 ммоль) в ΊΊ1Р (2 мл) и воде (0,5 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (10,33 мг, 0,246 ммоль). В течение ночи перемешивали полученный раствор при комнатной температуре. Методом ТСХ (1:1 ЕА/Нех; пятно Анесяна [1 г Се^Щ^Од, 6 г молибдата аммония, 6 мл серной кислоты и 100 мл воды]) определили, что осталось ~10% исходного вещества. Добавили еще 3 мг 1аО11 и перемешивали в течение ночи, после чего методом ТСХ определили, что больше не осталось исходного вещества. Смесь концентрировали в вакууме и в течение ночи выдерживали в глубоком вакууме, в результате чего получили 55 мг литий-2(метоксикарбониламино)-2-(оксетан-3-ил)ацетат в виде бесцветного твердого вещества.
‘Н-ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,39-3,47 (т, 1Н) 3,67 (8, 3 Н) 4,28 (ά, I = 7,93 Гц, 1Н) 4,64 (ΐ, I = 6,26 Гц, 1Н) 4,68 (ΐ, 1= 7,02 Гц, 1Н) 4,73 (ά, 1= 7,63 Гц, 2Н).
Кэп 172.
- 99 022384
Кэп 172, стадия а.
Осуществили диазотирование способом, описанным у Вайоп А.; Вгеике1тап 8. Р.; Кауе Р. Т.; Μеак^п8 С. Ό.; Μογ§;πι Ό. 1. 1. С. 8. Регкт Тгап8 I 1982, 159-164: в перемешиваемый холодный (0°С) раствор метил-2-амино-5-этил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (186 мг, 1,0 ммоль), Си8Ο4 ·5Η2Ο (330 мг, 1,32 ммоль), №С1 (260 мг, 4,45 ммоль) и Η28Ο4 (5,5 мл) в воде (7,5 мл) медленно добавили раствор ΝαΝΟ2 (166 мг, 2,4 ммоль) в воде (0,6 мл). В течение 45 мин перемешивали смесь при 0°С и дали ей нагреться до комнатной температуры по мере перемешивания еще в течение 1 ч, а затем добавили СиС1 (118 мг). Дополнительно перемешивали эту смесь в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего разбавили соляной раствор и дважды экстрагировали с помощью простого эфира. Объединили органические слои, высушили на Μ§8Ο4 и концентрировали, в результате чего получили метил-2-хлор-5-этилтиазол-4карбоксилат (т.е. кэп 172 согласно стадии а) (175 мг, 85%) в виде оранжевого масла (степень чистоты 80%), которое непосредственно использовали в следующей реакции. К, = 1,99 мин (Условие ΜΌ1); ЖХМС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С7Η9С1NΟ28: 206,01; обнаружено: 206,05.
Кэп 172.
В раствор метил-2-хлор-5-этилтиазол-4-карбоксилат (175 мг) в ТΗЕ/Η2Ο/ΜеΟΗ (20 мл/3 мл/12 мл) добавили 0ΟΗ (305 мг, 12,76 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре, а затем концентрировали и нейтрализовали с помощью 1Ν ИС1 в простом эфире (25 мл). Дважды экстрагировали этилацетатом, объединили органические слои, высушили на Μ§8Ο4 и испарили, в результате чего получили кэп 172 (60 мг, 74%) в виде красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) част./млн 13,03-13,42 (1Н, т), 3,16 (2Н, д, 1= 7,4 Гц), 1,23 (3Н, ΐ, 1= 7,5 Гц). К, = 1,78 мин (Условие ΜΌ1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ί'.’8Η-ΟΝΟ28: 191,99; обнаружено: 191,99.
Кэп 173.
Кэп 173, стадия а.
Осуществили диазотирование способом, описанным у Вайоп А.; Вгеике1тап 8. Р.; Кауе Р. Т.; Μеак^п8 С. Ό.; Μογ§;πι Ό. 1. 1. С. 8. Регкт Тгап8 I 1982, 159-164: в перемешиваемый холодный (0°С) раствор метил-2-амино-5-этил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (186 мг, 1,0 ммоль) в 50% Η^Ο2 (3,2 мл) по каплям добавили раствор Ν;·ιΝΟ2 (150 мг, 2,17 ммоль) в воде (1,0 мл). В течение 1 ч перемешивали смесь при 0°С и дали ей нагреться до комнатной температуры по мере перемешивания еще в течение 2 ч. После повторного охлаждения до 0°С смесь медленно обработали раствором Ν;·ιΟΗ (85 мг) в воде (10 мл). Затем разбавили смесь насыщенным раствором NаΗСΟ3 и дважды экстрагировали простым эфиром. Объединили органические слои, высушили на Μ§8Ο4 и концентрировали, в результате чего получили метил 5-этилтиазол-4-карбоксилат (т.е. полученный на стадии а кэп 173) (134 мг, 78%) в виде оранжевого масла (степень чистоты 85%), которое непосредственно использовали в следующей реакции. К, = 1,58 мин. (Условие ΜΌ1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С7Η10NΟ28: 172,05; обнаружено: 172,05.
Кэп 173.
В раствор метил 5-этилтиазол-4-карбоксилата (134 мг) в ТΗЕ/Η2Ο/ΜеΟΗ (18 мл/2,7 мл/11 мл) добавили ΗΟΗ (281 мг, 11,74 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре, а затем концентрировали и нейтрализовали с помощью 1Ν ИС1 в простом эфире (25 мл). Дважды экстрагировали остаток этилацетатом, объединили органические слои, высушили на Μ§8Ο4 и испарили, в результате чего получили кэп 173 (90 мг, 73%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) част./млн 12,74-13,04 (1Н, т), 3,20 (2Н, д, 1= 7,3 Гц), 1,25 (3Н, ΐ, 1= 7,5 Гц). К, = 1,27 мин. (Условие ΜΌ1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ ί'.’8Η8ΝΟ28: 158,03; обнаружено: 158,04.
- 100 022384
Кэп 174.
Кэп 174, стадия а.
В холодный (0°С) раствор метил-3-гидроксипиколината (2,5 г, 16,3 ммоль) и ТЕА (2,5 мл, 18,0 ммоль) в СН2С12 (80 мл) по каплям добавили трифторметансульфоновый ангидрид (5,0 г, 18,0 ммоль). В течение 1 ч перемешивали смесь при 0°С и дали ей нагреться до комнатной температуры по мере перемешивания еще в течение 1 ч. Затем быстро охладили смесь насыщенным раствором №НСО3 (40 мл), отделили органический слой, промыли соляным раствором, высушили на М§8О4, концентрировали и получили метил-3-(трифторметилсульфонилокси)пиколинат (т.е. полученный на стадии а кэп 174) (3,38 г, 73%) в виде темно-коричневого масла (степень чистоты >95%), которое непосредственно использовали без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) част./млн 8,72-8,79 (1Н, т), 7,71 (1Н, ά, 1= 1,5 Гц), 7,58-7,65 (1Н, т), 4,04 (3Н, δ). К1 = 1,93 мин (Условие МО1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С8Н7Г^О53: 286,00; обнаружено: 286,08.
Кэп 174.
В раствор метил-3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (570 мг, 2,0 ммоль) в ЭМГ (20 мл) добавили Ь1С1 (254 мг, 6,0 ммоль), трибутил(винил)станнан (761 мг, 2,4 ммоль) и двухлористый бис(трифенилфосфин)палладий (42 мг, 0,06 ммоль). В течение ночи нагревали смесь при температуре 100°С, а затем добавили насыщенный раствор КГ (20 мл) при комнатной температуре. В течение 4 ч перемешивали эту смесь, а затем профильтровали через диатомитовую землю (Се1йе®) и промыли прокладку этилацетатом. Отделили водную фазу фильтрата, и концентрировали в вакууме. Очистили остаток 4Ν НС1 в диоксанах (5 мл), экстрагировали полученную смесь с помощью метанола, профильтровали и испарили, в результате чего получили кэп 174 (260 мг), в виде зеленого твердого вещества, которое было незначительно загрязнено неорганическими солями, но которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8ОДб) част./млн 8,21 (1Н, ά, I = 3,7 Гц), 7,81-7,90 (1Н, гл), 7,09 (1Н, άά, I = 7,7, 4,8 Гц), 6,98 (1Н, άά, 1= 17,9, 11,3 Гц), 5,74 (1Н, άά, 1= 17,9, 1,5 Гц), 5,20 (1Н, ά, 1= 11,0 Гц). К = 0,39 мин (Условие МО1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+С8Н^О2: 150,06; обнаружено: 150,07.
Кэп 175.
Кэп 175, стадия а.
В раствор метил-3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (т.е. полученного на стадии а кэпа 173) (570 мг, 2,0 ммоль) в ЭМГ (20 мл), являющегося промежуточным соединением при получении кэпа 174, добавили ЫьС1 (254 мг, 6,0 ммоль), трибутил(винил)станнан (761 мг, 2,4 ммоль) и двухлористый бис(трифенилфосфин)палладий (42 мг, 0,06 ммоль). В течение 4 ч нагревали смесь при температуре 100°С, а затем удалили растворитель в вакууме. Поглотили остаток ацетонитрилом (50 мл) и гексанами (50 мл) и дважды промыли полученную смесь гексанами. Затем отделили слой ацетонитрила, профильтровали через Се1йе® и испарили. В результате очистки остатка методом флеш-хроматографии в колонке Ног17ои (путем градиентного элюирования с помощью от 25% до 65% этилацетата в гексанах) получили метил-3-винилпиколинат (т.е. полученный на стадии а кэп 175) (130 мг, 40%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) част./млн 8,60 (1Н, άά, 1= 4,6, 1,7 Гц), 7,94 (1Н, ά, I = 7,7 Гц), 7,33-7,51 (2Н, т), 5,72 (1Н, ά, I = 17,2 Гц), 5,47 (1Н, ά, I = 11,0 Гц), 3,99 (3Н, δ). К, = 1,29 мин (Условие МО1); ЖХМС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С9Η1οNО2: 164,07; обнаружено: 164,06.
- 101 022384
Кэп 175, стадия Ь.
В раствор метил-3-винилпиколината (120 мг, 0,74 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили палладиевый катализатор на углеродном носителе (10%, 25 мг). В течение 1 ч перемешивали суспензии при комнатной температуре в среде водорода, а затем профильтровали через Се1йе® и промыли прокладку из диатомитовой земли (Се1йе®) метанолом. Концентрировали фильтрат досуха, и получили метил-3этилпиколинат (т.е. полученный на стадии Ь кэп 175), который непосредственно использовали в следующей реакции. К = 1,15 мин (Условие ΜΌ1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Н]+ С9Н12ЫО2: 166,09; обнаружено: 166,09.
Кэп 175.
В раствор метил-3-этилпиколината в ТНР/Н2О/ΜеОН (5 мл/0,75 мл/3 мл) добавили ПОН (35 мг, 1,47 ммоль). В течение 2 суток перемешивали смесь при комнатной температуре, а затем добавили дополнительное количество ПОН (80 мг). После дополнительного выдерживания в течение 24 ч при комнатной температуре профильтровали смесь и удалили растворитель в вакууме. Затем очистили остаток с помощью 4Ν НС1 в диоксанах (5 мл) и концентрировали досуха, полученную суспензию концентрировали, в результате чего получили кэп 175 в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. ‘Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6) част/млн. 8,47 (1Н, άά, 1= 4,8, 1,5 Гц), 7,82-7,89 (1Н, т), 7,53 (1Н, άά, I = 7,7, 4,8 Гц), 2,82 (2Н, ς, I = 7,3 Гц), 1,17 (3Н, ΐ, I = 7,5 Гц). К = 0,36 мин (Условие ΜΌ1); ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [ΜΉ]* С8Н10ЫО2: 152,07; обнаружено: 152,10.
Кэп 176.
Кэп 176. стадия а.
В раствор метил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(диметоксифосфорил)ацетата (21,21 г, 64,0 ммоль) в 1,1,3,3-тетраметилгуанидине (10,45 мл, 83 ммоль) и ЕЮАс (150 мл) добавили раствор 1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-она (15 г, 96 ммоль) в ЕЮАс (150 мл). В течение 72 ч перемешивали полученный раствор при комнатной температуре, а затем разбавили ЕЮАс (25 мл). Промыли органический слой 1Ν НС1 (75 мл), Н2О (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушили (Μ§804), профильтровали и концентрировали. Очистили остаток в системе ВЮаде (5%-25% ЕЮАс/гексанов; колонка 300 г). Затем концентрировали объединенные фракции, содержащие продукт в вакууме и рекристаллизовали остаток из гексанов/ЕЮАс, в результате чего получили белые кристаллы, которые соответствовали метил-2(бензилоксикарбониламино)-2-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден)ацетату (6,2 г).
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭСМ) част/млн. 7,30-7,44 (5Н, т), 6,02 (1Н, Ьг. δ.), 5,15 (2Н, δ), 3,97 (4Н, δ), 3,76 (3Н, Ьг. δ.), 2,84-2,92 (2Н, т), 2,47 (2Н, ΐ, I = 6,40 Гц), 1,74-1,83 (4Н, т). ЖХ (Условие ОЬ1): К = 2,89 мин. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [Μ+Νη]+ С19Н23ИКаО6: 745,21; обнаружено:
745,47.
Кэп 176, стадия Ь.
Из полученного на стадии а кэпа 176 в форме алкена способом, описанным у Вигк М. I.; Θτοδδ Μ. Р. и ΜηιΊίικ'ζ I. Ρ. (I. Ат. С1ет. 8ос., 1995, 117, 9375-9376 и приведенные ссылки), получили кэп 176 согласно стадии Ь в форме сложного эфира. Наполнили 500-мл толстостенную бутылку полученным на стадии а кэпом 176 в форме алкена (3,5 г, 9,68 ммоль) в дегазированном МеОН (200 мл) в среде Ν2. Затем добавили в раствор тетрафторборнокислый (-)-1,2-бис((28,58)-2,5-диметилфосфолано)этан(циклооктадиен)родий(1) (0,108 г, 0,194 ммоль), промыли полученную смесь с помощью Ν2 (3х) и наполнили Н2 (3х). В течение 72 ч энергично встряхивали раствор под давлением Н2 70 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре. Удалили растворитель при пониженном давлении и поглотили остаток с помощью ЕЮАс. Затем профильтровали коричневатый раствор через массу силикагеля и элюировали с помощью ЕЮАс. Концентрировали растворитель в вакууме, в результате чего получили прозрачное масло в форме
- 102 022384 сложного эфира, который соответствовал кэпу 176 согласно стадии Ь (3,4 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, СОС13Ш) част/млн. 7,28-7,43 (5Н, т), 5,32 (1Н, ά, 1= 9,16 Гц), 5,06-5,16 (2Н, т),
4,37 (1Н, άά, ά = 9,00, 5,04 Гц), 3,92 (4Η, ΐ, ά= 3,05 Гц), 3,75 (3Н, δ), 1,64-1,92 (4Η, т), 1,37-1,60 (5Η, т). ЖХ (Условие ΟΠ): К, = 1,95 мин. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [Μ+ΗΡΟ^Η^ΝΟ^ 364,18; обнаружено: 364,27.
Кэп 176, стадия с.
Растворили в ΤΗΡ (15 мл) полученный на стадии Ь кэп 176 в форме сложного эфира (4,78 г, 13,15 ммоль), а затем добавили воду (10 мл), ледяную уксусную кислоту (26,4 мл, 460 ммоль) и дихлоруксусную кислоту (5,44 мл, 65,8 ммоль). В течение 72 ч перемешивали полученную смесь при комнатной температуре и охладили реакционную смесь путем медленного добавления твердого \а2СΟ3 с энергичным перемешиванием, пока выделение газа не перестало быть заметным. Экстрагировали неочищенный продукт с помощью 10% этилацетата-дихлорметана, объединили органические слои, высушили (Μ§8Ο4) профильтровали и концентрировали. Полученный очистили остаток в системе Вю1аде (0-30% ЕЮАс/Иех; колонка 25 г), в результате чего получили кэп 176 согласно стадии с (3,86 г) в форме кетона в виде прозрачного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13Ш) част/млн. 7,28-7,41 (5Н, т), 5,55 (1Н, ά, > 8,28 Гц), 5,09 (2Н, δ), 4,46 (1Н, άά, ά = 8,16, 5,14 Гц), 3,74 (3Н, δ), 2,18-2,46 (5Н, т), 1,96-2,06 (1Н, т), 1,90 (1Н, άάά, ά = 12,99, 5,96, 2,89 Гц), 1,44-1,68 (2Н, т, ά = 12,36, 12,36, 12,36, 12,36, 4,77 Гц). ЖХ (Условие ΟΕ1): К = 1,66 мин. ЖХМС: вычислено аналитическим методом для [Μ+\а]+С17Η21N\аΟ5: 342,13; обнаружено: 342,10.
Кэп 176, стадия ά.
Р
В раствор полученного на стадии с кэпа 176 в форме кетона (2,71 г, 8,49 ммоль) в СЫ2С12 (50 мл) добавили Иеохо-Шиог® (3,13 мл, 16,97 ммоль), а затем каталитическое количество ЕЮИ (0,149 мл, 2,55 ммоль). В течение ночи перемешивали полученный желтоватый раствор при комнатной температуре. Быстро охладили реакционную смесь путем добавления насыщенного водного раствора \аΗСΟ3 (25 мл), и экстрагировали смесь с помощью ЕЮАс (3 х 75 мл). Высушили (Μ§8Ο4) объединенные органические слои, профильтровали, высушили и получили желтоватое масло. Очистили остаток в хроматографе Вюΐаде (2-15% ЕЮАс/Нех; колонка 90 г) и получили белое твердое вещество, которое представляло собой кэп 176 согласно стадии ά в форме двуфтористого соединения дифтораминокислоты (1,5 г).
1Н-ЯМР (400 МГц,, СИС13Ш) част./млн 7,29-7,46 (5Н, т), 5,34 (1Н, ά, ά = 8,28 Гц), 5,12 (2Н, δ), 4,41 (1Н, άά, ά = 8,66, 4,89 Гц), 3,77 (3Н, δ), 2,06-2,20 (2Н, т), 1,83-1,98 (1Н, т), 1,60-1,81 (4Η, т), 1,38-1,55 (2Н, т). ^Ρ-ЯМР (376 МГц, СИС13Ш) част./млн -92,15 (1Ρ, ά, > 237,55 Гц), -102,44 (1Ρ, ά, ά= 235,82 Гц). ЖХ (Условие ΟΠ): Κΐ = 1,66 мин. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [2Μ+\а]+ С34Η42р4\2\аΟ8: 705,28; обнаружено: 705,18.
Кэп 176, стадия е.
Растворили полученный на стадии ά кэп 176 в форме двуфтористого соединения (4 г, 11,72 ммоль) в МеОН (120 мл) и добавили Ρά/С (1,247 г, 1,172 ммоль). Промыли суспензию с помощью Ν2 (3х), поместили реакционную смесь в среду Н2 (в баллоне) под давлением в 1 атм. В течение 48 ч перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем профильтровали суспензию через массу СеШе® и концентрировали в вакууме, в результате чего получили масло, которое представляло собой кэп 176 согласно стадии е (2,04 г) в форме аминокислоты и которое использовали без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) част./млн 3,62 (3Н, δ), 3,20 (1Н, ά, ά = 5,77 Гц), 1,91-2,09 (2Н, т), 1,50-1,88 (7Н, т), 1,201,45 (2Н, т). 19Т-ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) част./млн -89,39 (1Ρ, ά, ά = 232,35 Гц), -100,07 (1Ρ, ά, ά= 232,35 Гц). 13С-ЯМР (101 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) част/млн. 175,51 (1С, δ), 124,10 (1 С, ΐ, > 241,21, 238,90 Гц), 57,74 (1 С, δ), 51,39 (1 С, δ), 39,23 (1 С, Ьг. δ.), 32,02-33,83 (2 С, т), 25,36 (1 С, ά, > 10,02 Гц), 23,74 (1 С, ά, ά = 9,25 Гц). ЖХ (Условие ΟΓ2): К = 0,95 мин. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [2Μ+Η]+С18Η31Ρ4\2Ο2: 415,22; обнаружено: 415,40.
- 103 022384
Кэп 176, стадия £.
В раствор полученного на стадии е кэпа 176 в форме аминокислоты (2 г, 9,65 ммоль) и Э1ЕА (6,74 мл, 38,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавили метилхпорформиат (1,495 мл, 19,30 ммоль). В течение 3 ч перемешивали полученный раствор при комнатной температуре, и удалили летучие вещества при пониженном давлении. Очистили остаток в системе ВЮаце (0%-20% ЕЮАс/Нех; колонка 90 г). Получили прозрачное масло, которое затвердело после отстаивания в вакууме и представляло собой кэп 176 согласно стадии £ в форме карбамата (2,22 г).
1Н-ЯМР (500 МГц, СПС13-а) част./млн 5,27 (1Н, ά, 1= 8,55 Гц), 4,39 (1Н, άά, I = 8,85, 4,88 Гц), 3,77 (3Н, 8), 3,70 (3Н, 8), 2,07-2,20 (2Н, т), 1,84-1,96 (1Н, т), 1,64-1,82 (4 ч., т), 1,39-1,51 (2Н, т). 19Е-ЯМР (471 МГц, ΟϋΟ13-ά) част./млн -92,55 (1Е, ά, 1= 237,13 Гц), -102,93 (1Е, ά, 1= 237,12 Гц). 13С-ЯМР (126 МГц, ΟϋΟ13-ά) част./млн 171,97 (1 С, 8), 156,69 (1 С, 8), 119,77-125,59 (1 С, т), 57,24 (1 С, Ьг. 8.), 52,48 (1 С, Ьг. 8.), 52,43 (1 С, 8), 39,15 (1 С, 8), 32,50-33,48 (2 С, т), 25,30 (1 С, ά, 1= 9,60 Гц), 24,03 (1 С, ά, I = 9,60 Гц). ЖХ (Условие ОЫ): К4 = 1,49 мин. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М+Иа]+С11Н17Е2ИИаО4: 288,10; обнаружено: 288,03.
Кэп 176.
В раствор полученного на стадии £ кэпа 176 в форме карбамата, (2,1 г, 7,92 ммоль) в ТНЕ (75 мл) добавили раствор МОН (0,379 г, 15,83 ммоль) в воде (25 мл) и в течение 4 ч перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Удалили ТНЕ в вакууме и затем окислили оставшуюся водную фазу с помощью 1Ν раствора НС1 (2 мл), а затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 50 мл). Высушили (Мд8О4) объединенные органические слои, профильтровали и концентрировали, в результате чего получили белую пену, представлявшую собой кэп 176 (1,92 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ВМ8О^6) част./млн. 12,73 (1Н, 8), 7,50 (1Н, ά, 1= 8,78 Гц), 3,97 (1Н, άά, 1= 8,53, 6,02 Гц), 3,54 (3Н, 8), 1,92-2,08 (2Н, т), 1,57-1,90 (5Н, т), 1,34-1,48 (1Н, т), 1,27 (1Н, ςά, 1= 12,72, 3,26 Гц). 19Е-ЯМР (376 МГц, ВМ8ОЧ) част./млн. -89,62 (1Е, ά, 1= 232,35 Гц), -99,93 (1Е, ά, I = 232,35 Гц). ЖХ (Условие ОГ2): К4 = 0,76 мин. ЖХ-МС: вычислено аналитическим методом для [М-Н]+ С10Н14Е2ИО4: 250,09; обнаружено: 250,10.
Биологическая активность
В настоящем изобретении использовали анализ репликонов ВГС, который подготовили, осуществили и проверили, как описано в находящейся в совместной собственности заявке РСТ/И82006/022197 и в работе О'Воу1е и др. ЛпГтюгоЬ Лдеп18 СЬетоШег. 2005 Арг; 49(4):1346-53. Также использовали описанные в указанных источниках методы анализа люциферазы (АраШ.сот).
Для испытания описанного семейства соединений использовали репликонные клетки ВГС-пео и репликонные клетки, содержащие мутации в области И85А. Было установлено, что ингибирующая активность соединений в отношении содержащих мутации клеток является более чем в 10 раз меньшей, чем в отношении клеток дикого типа. Соответственно, предложенные в настоящем изобретении соединения способны эффективно ингибировать функцию белка И85А ВГС и, как подразумевается, обладают эффективностью в комбинациях, ранее описанных в заявке РСТ/И8 2006/022197 и в находящейся в совместной собственности заявке АО/04014852. Кроме того, предложенные в настоящем изобретении соединения способны эффективно противодействовать генотипу 1Ь ВГС. Также подразумевается, что предложенные в настоящем изобретении соединения способны ингибировать множество генотипов ВГС. В табл. 2 представлены показатели ЕС50 (эффективной 50% ингибирующей концентрации) примеров предложенных в настоящем изобретении соединений в отношении генотипа 1 Ь ВГС. В одном из вариантов осуществления предложенные в настоящем изобретении соединения ингибируют генотипы 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 3а, 4а и 5а. Показатели ЕС50 в отношении генотипа 1Ь ВГС являются следующими: А (10-350 нм); В (19,9 нм); С (0,1-0,99 нм); Ό (0,002-0,099 нм)._
№ соединения 1Ь ЕС50 (нм) Диапазон Название
О01 В (1Р)-2-((28)-2-(4-(4-(4-(2-((23)-1-((2Р)-2- (диметиламино)-2-фенил ацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-5- ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1- пирролидинил)-М,1Ч-диметил-2-оксо-1- фенилэтанамин
- 104 022384
№ соединения 1Ь ЕС50 (нм) Диапазон Название
ОБ-2 9,1 В (1(4)-2-((25)-2-(4-(4-(4-(2-((25)-1-((2(4)-2- гидрокси-2-фенил ацетил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)фенокси)фенил)-1 Н- имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1- фенилэтанол
ОЬЗ В диметил(оксибис(4,1-фенилен-1Н-имидазол- 4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1(4)-2-оксо- 1 -фенил-2,1 -этанд иил)))бискарбамат
О1_-4 0,07 ϋ (1 (4)-2-((22)-2-(4-(3-(4-(2-((23)-1 -((2(4)-2- (диметиламино)-2-фенил ацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-4- ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1- пирролидинил)-М,М-диметил-2-оксо-1- фенилэтанамин
ОЬ-5 80 А (1(4)-2-((25)-2-(4-(3-(4-(2-((25)-1-((2(4)-2- гидрокси-2-фенил ацетил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол-4-ил)фенокси)фенил)-1Н- им ид азол-2-и л)-1 -п и ррол ид и ни л)-2-оксо-1 - фенилэтанол
ΟΙ.-6 ϋ метил((1(4)-2-((25)-2-(4-(3-(4-(2-((23)-1-((2(4)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенил ацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-4- ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1- пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат
ΟΙ.-7 ϋ (1(4)-2-((23)-2-(4-(4-((4-(2-((25)-1-((2(4)-2- (диметиламино)-2-фенил ацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-4-ил) бензил) окси) фенил)-1Н-им ид азол-2-ил)-1 пирролидинил)-Ы,Н-диметил-2-оксо-1- фенилэтанамин
- 105 022384
№ соединения 1Ь ЕС50 (нм) Диапазон Название
ОЬ-8 ϋ метил((1В)-2-((23)-2-(4-(4-((4-(2-((25)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенил ацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-4-ил) бензил)окси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1- пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат
ОЬ-9 ϋ (1 В)-2-((25)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((23)-1 -((2В)-2(диметиламино)-2-фенил ацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил) фенил) этил) фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1- пирролидинил)-Ы,М-диметил-2-оксо-1- фенилэтанамин
ОЫО σ (1В,1'Р)-2,2'-(1,2-этандиилбис(4,1-фенилен-1Н- имид азол-4,2-диил (23)-2,1- пирролидиндиил))бис(2-оксо-1-фенилэтанол)
О1_-11 ϋ диметил(1,2-этандиилбис(4,1-фенилен-1Н- имидазол-4,2-диил (23)-2,1-пирролидиндиил ((1 Р)-2-оксо-1 -фенил-2,1 - этандиил)))бискарбамат
ОН 2 Э Ы',Н'-(1,2-этандиилбис(4,1-фенилен-1Н- имидазол-4,2-диил (25)-2,1-пирролидиндиил ((1 В)-2-оксо-1 -фенил-2,1 -этанд иил)))бис(1 - этилмочевина)
ОЬ-13 ϋ 1 -циклопентил-3-((1 В)-2-((23)-2-(4-(4-(2-(4-(2- ((23)-1-((2В)-2-((циклопентилкарбамоил) ами но)-2-фени л ацетил)-2-п иррол ид ини л)-1Н- имидазол-5-ил) фенил) этил) фенил)- 1Н- имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1- фенилэтил)мочевина
- 106 022384
№ соединения 1Ь ЕС50 (нм) Диапазон Название
ΟΙ.-14 С (1К)-2-((23)-2-(4-(4-(((4-(2-((28)-1-((2К)-2- (диметиламино)-2-фенил ацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил) бензил)окси)метил) фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-М,1\1-диметил-2-оксо-1- фенилэтанамин
ΟΙ.-15 1.1 В (1 Ρ)-2-((2δ)-2-(4-(4-(((4-(2-((2δ)-1 -((2Р)-2- гид рокси-2-фенил а цети л)-2-п и ррол ид и н ил)- 1Н-имидазол-5-ил) бензил)окси)метил) фенил)- 1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1- фенилэтанол
ΟΙ.-16 ϋ диметил(оксибис(метилен-4,1 -фенилен-1Н- имидазол-4,2-диил(2б)-2,1-пирролидиндиил ((1Р)-2-оксо-1-фенил-2,1- этандиил)))бискарбамат
ОН 7 ϋ 1-метил-3-((1 Κ)-2-((2δ)-2-(4-(4-(((4-(2-((2δ)-1- ((2Р)-2-((метилкарбамоил)амино)-2-фенил ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил) бензил)окси)метил) фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1 -пирролидинил)-2-оксо- 1-фенилэтил) мочевина
ОН 8 Ω 1 -этил-3-((1 Ρ)-2-((2δ)-2-(4-(4-(((4-(2-((2δ)-1 - ((2К)-2-((этилкарбамоил)амино)-2-фенил ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил) бензил)окси)метил) фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил) мочевина
ОН 9 В 1 -циклопентил-3-((1 Η)-2-((2δ)-2-(4-(4-(((4-(2- ((26)-1-((2Р)-2-((циклопентилкарбамоил) амино)-2-фенил ацетил)-2-пирролидинил)-1Н- имидазол-5-ил) бензил)окси)метил) фенил)-1Н- имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1- фенилэтил)мочевина
- 107 022384 №
соединения
01.-20
ΟΙ.-21
ОЬ-22
ОЬ-23
ОЬ-24 №
соединения
ОЬ-25 ϋ-1
0-2
1Ь
ЕС50 (нм)
1Ь
ЕС50 (нм)
Диапазон
Диапазон
Название (1К)-2-((25)-2-(4-(3-(((4-(2-((25)-1-((2К)-2(диметиламино)-2-фенил ацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-4-ил) бензил)окси)метил) фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)1-пирролидинил)-М,Ы-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин (1 К)-2-((23)-2-(4-(3-(((4-(2-((25)-1-((2К)-2гид ро кси-2-фен и л а цети л)-2-п иррол ид и н ил)1 Н-имидазол-4-ил) бензил)окси)метил) фенил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтанол (метил((1 К)-2-((25)-2-(4-(3-(((4-(2-((23)-1 -((2К)2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенил ацетил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил) бензил) окси)метил)фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат
-метил-3-((1 К)-2-((25)-2-(4-(3-(( (4-(2-((25)-1((2К)-2-((метилкарбамоил)амино)-2-фенил ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил) бензил)окси)метил) фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил) мочевина
-этил-3-((1 К)-2-((25)-2-(4-(3-(((4-(2-((25)-1 ((2К)-2-((этилкарбамоил)амино)-2-фенил ацетил )-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил) бензил)окси)метил) фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил) мочевина
Название
-циклопентил-3-((1 К)-2-((25)-2-(4-(3-(((4-(2((25)-1-((2К)-2-((циклопентилкарбамоил) амино)-2-фенил ацетил)-2-п иррол ид ини л)-1Нимидазол-4-ил) бензил)окси)метил) фенил)- 1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)мочевина д иметил (1,1 ':4', 1 -терфенил-4,4”-диилбис(1 Нимидазол-4,2-диил(23)-2,1-пирролидиндиил ((1 К)-2-оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))бискарбамат (1 К)-2-((25)-2-(4-(4-(2-((25)-1 -((2К)-2(диметиламино)-2-фенил ацетил)-2пирролид инил)-1 Н-имидазол-5-ил)-1,1 ’:4', 1 терфенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-Ы,Ы-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин мети л((15)-1 -(((28)-2-(4-(4’-((4-(2-((25)-1 -((25)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил) 2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил) этинил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил) карбамат
Предложенные в настоящем изобретении соединения способны ингибировать ВГС посредством дополнительных или иных механизмов, нежели чем механизм ингибирования И85А. В одном из вариантов осуществления предложенные в настоящем изобретении соединения ингибируют репликон ВГС, а в дру- 108 022384 гом варианте осуществления предложенные в настоящем изобретении соединения ингибируют №5А.
Для специалистов в данной области техники ясно, что настоящее изобретение не ограничено приведенными наглядными примерами, и может быть осуществлено в других конкретных формах, не выходящих за пределы его существа. Таким образом, примеры следует считать во всех отношениях пояснительными, а не ограничивающими, и исходить из прилагаемой формулы изобретения, а не приведенных примеров, при этом подразумевается, что в объем формулы изобретения включены все изменения, входящие в серию ее эквивалентов.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    ‘. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
    Е выбирают из -О-, -СН2СН2-,
    -СН=СН-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2ОСН2-+^£1'
    X означает водород (Н) или галоген, а
    Ζ означает водород или
    X и Ζ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членное ароматическое кольцо или неароматическое сочлененное кольцо, не содержащее гетероатомов,
    X’ означает водород (Н) или галоген, а Ζ’ означает водород или
    X’ и Ζ’, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членное ароматическое кольцо или неароматическое сочлененное кольцо, не содержащее гетероатомов,
    Υ и Υ’ каждый по отдельности означает -СН2-, -СН2СН2- или -СН2О-, при этом
    -СН2О-содержит атом кислорода, связанный с атомом углерода, который замещен Ку и Кд или Ку и Кф,
    Кр означает водород или С‘-С4алкил,
    Кд означает водород, алкильную или галогруппу или
    Кр и Кд вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильное кольцо,
    Ку выбирают из водорода, алкильной, гало и гидроксильной группы или
    Ку и Кд вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют этилениловую группу,
    Кр означает водород или С‘-С4алкил,
    Кд означает водород, алкильную или галогруппу или
    Кр и К4’ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильное кольцо,
    Ку выбирают из водорода, алкильной, гало и гидроксильной группы или
    Ку и Кд вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют этилениловую группу,
    К^ и К^ независимо выбирают из водорода и алкила,
    К1 означает водород или -С(О)Кх, К2 означает водород или -С(О)Ку,
    Кх и Ку независимо выбирают из алкоксильной и алкильной группы, при этом алкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, гетероциклила, -ОК3 и ^КаКЬ,
    К3 означает водород,
    Ка и КЬ независимо выбирают из водорода, алкила, -С(О)ОК7, -С(О^КсК4;
    К7 означает алкил и
    Кс и К4 независимо выбирают из водорода, алкила и циклоалкила;
    при этом, если не указано иначе, алкил означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода;
    алкокси означает алкильную группу, связанную с основной молекулярной группой посредством атома кислорода;
    арил означает ароматическую карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической, бициклической или полициклической, где в бициклической или полициклической арильной группе ароматическое углеродное кольцо может быть сопряжено с другим 4-6-членным ароматическим или неароматическим углеродным кольцом;
    - ‘09 022384 циклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода; гетероциклил означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую группу, соединения, содержащие один-три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу (Та)
    Ζ
    Ζ' (1а), или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в формуле (Ха)
    X означает водород или хлор (С1), а Ζ означает водород или
    X и Ζ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членное ароматическое или неароматическое сочлененное кольцо,
    X' означает водород или хлор (С1) и Ζ' означает водород или
    X' и Ζ' вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членное ароматическое или неароматическое сочлененное кольцо,
    Υ означает -СН2-, -СН2СН2- или -СН2О-, при этом -СН2О- содержит атом кислорода, связанный с атомом углерода, который замещен на К' и К4,
    Кр означает водород или С‘-С4алкил,
    К4 означает водород, алкильную или галогруппу или
    Кр и К4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильное кольцо, и
    К' выбирают из водорода, алкильной, гало и гидроксильной группы или
    К' и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют этилениловую группу.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что оно имеет формулу (Σ^ (1Ь), или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что оно имеет формулу (^) или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что оно имеет формулу (М) (И).
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    К1 означает -С(О)КХ; К2 означает -С(О)КУ;
    Г>Х Г>У аТ->Ь
    КХ и КУ независимо друг от друга означают алкил, замещенный по меньшей мере одним -ΝΌ формулы (А) в которой т означает 0 или 1,
    - 110 022384 т> 8
    К означает водород или алкил,
    К9 выбирают из водорода, арила, гетероциклила и алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из арила, гетероциклила-ΟΚ3, -№КаКЬ, и
    К3, Ка, КЬ имеют значения, указанные в п.1.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором т означает 0,
    К8 означает водород или С1-С4алкил,
    К9 выбирают из водорода, С1-С6алкила, необязательно замещенного -ΟΚ12, ΐ означает 0 или 1, к означает 1, 2 или 3, η означает 0, каждый К10 независимо означает водород,
    К12 означает водород,
    Ка означает водород или С1-С4 алкил,
    КЬ означает С1-С4алкил, ^(Ο)ΟΚ7 или -С^^К^,
    К7 означает С1-С4алкил,
    Кс означает водород или С1-С4алкил и
    Кб означает водород, С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил.
  8. 8. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором т означает 0,
    К8 означает водород,
    К9 означает фенил.
  9. 9. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором т обозначает 1,
    К8 означает водород,
    К9 означает С1-С6алкил, арилалкил или гетероарилалкил,
    Ка означает водород и
    КЬ означает ^(Ο)ΟΚ7, при этом К7 означает С1-С6алкил.
  10. 10. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 и К2 имеют одина- торому присоединена связь, может иметь (К)- или (8)-конфигурацию при условии соблюдения принципов образования химических связей.
  11. 11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 означает -С^)КХ,
    К2 означает -С^)ку и
    Кх и Ку в обоих случаях означают ί-бутоксильную группу.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К1 и К2 в обоих случаях означают водород.
  13. 13. Соединение формулы (II)
    - 111 022384 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в формуле (II)
    Ь выбирают из -О-, -СН2СН2-, -СН=СН-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2ОСН2-, и
    X и X' независимо означают водород (Н) или галоген,
    Кр означает водород или С1-С4алкил, а
    К1 означает водород или, в качестве альтернативы, Кр и К1 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропильное кольцо,
    Кр означает водород или С1-С4алкил, а К1 означает водород или, в качестве альтернативы, Кр и К1 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропильное кольцо,
    К1 означает водород или -С(О)КХ,
    К2 означает водород или -С(О)КУ,
    Кх и КУ независимо выбирают из алкоксильной и алкильной группы, при этом упомянутая алкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, гетероциклила, -ОК3, -ХК'К1’;
    Ка и КЬ независимо выбирают из водорода, алкила, -С(О)ОК7, -С(О)МКсКа;
    К3 означает водород,
    К7 означает алкил и
    Кс и Ка независимо выбирают из водорода, алкила или циклоалкила, при этом, если не указано иначе, алкил означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода;
    алкокси означает алкильную группу, связанную с основной молекулярной группой посредством атома кислорода;
    арил означает ароматическую карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической, бициклической или полициклической, где в бициклической или полициклической арильной группе ароматическое углеродное кольцо может быть сопряжено с другим 4-6-членным ароматическим или неароматическим углеродным кольцом;
    циклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода; гетероциклил означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую группу, соединения, содержащие один-три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  14. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранная из группы, включающей (1К)-2-((23)-2-(4-(4-(4-(2-((23)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5 -ил)фенокси)фенил)- 1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-№,№диметил-2-оксо- 1-фенилэтанамин, (1К)-2-((23)-2-(4-(4-(4-(2-((23)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанол, диметил(оксибис(4,1 -фенилен- 1Н-имидазол-4,2-диил(23)-2,1 -пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1 фенил-2,1-этандиил)))бискарбамат, (1К)-2-((23)-2-(4-(3-(4-(2-((23)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)фенокси)фенил)- 1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-№,№диметил-2-оксо- 1-фенилэтанамин, (1 К)-2-((23)-2-(4-(3-(4-(2-((23)-1 -((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол4-ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанол, метил((1К)-2-((23)-2-(4-(3-(4-(2-((23)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат, (1К)-2-((23)-2-(4-(4-((4-(2-((23)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)бензил)окси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-Н№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин, метил((1К)-2-((23)-2-(4-(4-((4-(2-((23)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат, (1К)-2-((23)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((23)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5 -ил)фенил)этил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-Ы^-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин,
    - 112 022384 (1К,1'К)-2,2'-(1,2-этандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил))бис(2оксо-1 -фенилэтанол), диметил( 1,2-этандиилбис(4,1 -фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(2§)-2,1 -пирролидиндиил((1К)-2-оксо1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат, №,№-(1,2-этандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1фенил-2,1 -этандиил)))бис(1 -этилмочевину);
    1-циклопентил-3-((1К)-2-((2§)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((циклопентилкарбамоил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)этил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)мочевину, (1К)-2-((2§)-2-(4-(4-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ы^-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин, (1К)-2-((2§)-2-(4-(4-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанол, диметил(оксибис(метилен-4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат,
    1-метил-3-((1К)-2-((2§)-2-(4-(4-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((метилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
    1-этил-3-((1К)-2-((2§)-2-(4-(4-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((этилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
    1-циклопентил-3-((1К)-2-((2§)-2-(4-(4-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((циклопентилкарбамоил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)мочевину, ((1К)-2-((2§)-2-(4-(3-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ы^-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин, (1К)-2-((2§)-2-(4-(3-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанол, (метил((1К)-2-((2§)-2-(4-(3-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)карбамат,
    1-метил-3-((1К)-2-((2§)-2-(4-(3-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((метилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
    1-этил-3-((1К)-2-((2§)-2-(4-(3-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((этилкарбамоил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)мочевину,
    1-циклопентил-3-((1К)-2-((2§)-2-(4-(3-(((4-(2-((2§)-1-((2К)-2-((циклопентилкарбамоил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)бензил)окси)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)мочевину, диметил(1,1':4',1-терфенил-4,4-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат, (1К)-2-((2§)-2-(4-(4-(2-((2§)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-1,1':4',1-терфенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Н^-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин, метил((1§)-1-(((1К,3§,5К)-3-(4-(4-((1§,2§)-2-(4-(2-((1К,3§,5К)-2-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)3 -метилбутаноил)-2-азабицикло [3,1,0]гекс-3 -ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)циклопропил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, диметил((1§,2§)-1,2-циклопропандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(1К,3§,5К)-2-азабицикло [3,1,0]гексан-3,2-диил(( 1 §)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1 -этандиил)))бискарбамат, метил((1§)-1-(((1К,3§,5К)-3-(4-(4-((1К,2К)-2-(4-(2-((1К,3§,5К)-2-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)3 -метилбутаноил)-2-азабицикло [3,1,0]гекс-3 -ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)циклопропил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, диметил((1К,2К)-1,2-циклопропандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(1К,3§,5К)-2-азабицикло [3,1,0]гексан-3,2-диил(( 1 §)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1 -этандиил)))бискарбамат, метил((1§)-1-(((2§,4§)-2-(4-(4-((1§,2§)-2-(4-(2-((2§,4§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-4-метил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)циклопропил)фенил)-1Н-имидазол2-ил)-4-метил-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, метил((1§)-1-(((1К,3§,5К)-3-(4-(4-((Е)-2-(4-(2-((1К,3§,5К)-2-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)винил)фенил)-1Н-имидазол-2- 113 022384 ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат, диметил((Е)-1,2-этендиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил(1К,38,5К)-2-азабицикло [3,1,0]гексан-3,2-диил(( 18)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1 -этандиил)))бискарбамат, метил((18)-2-((1К,38,5К)-3-(4-(4-((Е)-2-(4-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)винил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамат, диметил((18,28)-1,2-циклопропандиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-4,2-диил((28,48)-4-метил-2,1пирролидиндиил)((18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1-этандиил)))бискарбамат, метил((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-((4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)этинил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат и их соответствующие стереоизомеры и таутомеры.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для ингибирования функции белка №5А, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Способ лечения инфицированного вирусом гепатита С пациента, в котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
EA201171152A 2009-03-30 2010-03-24 Ингибиторы вируса гепатита c EA022384B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16453109P 2009-03-30 2009-03-30
US12/729,940 US8796466B2 (en) 2009-03-30 2010-03-23 Hepatitis C virus inhibitors
PCT/US2010/028456 WO2010117635A1 (en) 2009-03-30 2010-03-24 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171152A1 EA201171152A1 (ru) 2012-10-30
EA022384B1 true EA022384B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=42320079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171152A EA022384B1 (ru) 2009-03-30 2010-03-24 Ингибиторы вируса гепатита c

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8796466B2 (ru)
EP (1) EP2414350B1 (ru)
JP (1) JP5612660B2 (ru)
KR (1) KR20120034603A (ru)
CN (1) CN102448956B (ru)
AR (1) AR076002A1 (ru)
AU (1) AU2010234970A1 (ru)
BR (1) BRPI1013393A2 (ru)
CA (1) CA2757269A1 (ru)
CL (1) CL2011002426A1 (ru)
CO (1) CO6430431A2 (ru)
EA (1) EA022384B1 (ru)
IL (1) IL215055A0 (ru)
MX (1) MX2011009948A (ru)
NZ (1) NZ595168A (ru)
PE (1) PE20120546A1 (ru)
SG (1) SG174521A1 (ru)
WO (1) WO2010117635A1 (ru)
ZA (1) ZA201106795B (ru)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
MX2011006333A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) * 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
CA2759142A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
JP5582662B2 (ja) 2009-05-13 2014-09-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
ES2565536T3 (es) * 2009-06-11 2016-04-05 Abbvie Bahamas Ltd. Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
JP2012533569A (ja) 2009-07-16 2012-12-27 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症を治療又は予防するためのベンゾイミダゾール類似体
PE20120993A1 (es) 2009-09-04 2012-08-22 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados bifenilicos como antivirales
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091417A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US9060971B2 (en) 2010-03-04 2015-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
JP2013522375A (ja) * 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20130296311A1 (en) * 2010-05-28 2013-11-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
JP2013534249A (ja) 2010-08-17 2013-09-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス科ウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
BR112013008148A2 (pt) * 2010-09-24 2016-08-09 Bristol Myers Squibb Co "inibidores do vírus da hepatite c".
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012083170A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012083164A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN103687489A (zh) 2011-05-18 2014-03-26 埃南塔制药公司 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
EP2730572B1 (en) * 2011-07-09 2015-09-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as hepatitis c virus inhibitors
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013021344A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Imidazole derivatives as antiviral agents
HUE036588T2 (hu) 2011-09-16 2018-07-30 Gilead Pharmasset Llc Eljárások HCV kezelésére
CN103946220B (zh) 2011-11-03 2017-12-22 施万生物制药研发Ip有限责任公司 含有片段{2‑[4‑(联苯‑4‑基)‑1h‑咪唑‑2‑基]吡咯烷‑1‑羰基甲基}胺的杆状丙型肝炎病毒抑制剂
IN2014MN01465A (ru) 2011-12-28 2015-04-17 Janssen R & D Ireland
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
ME02682B (me) 2012-04-25 2017-06-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Jedinjenja piperazina-piperidina kao inhibitori virusa hepatitisa c
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US9334291B2 (en) * 2013-06-06 2016-05-10 AB Pharma Ltd. Antiviral compounds highly effective as HCV-NS5A inhibitor
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
CN104628584B (zh) * 2013-11-08 2017-03-08 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105294713A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 重庆康施恩化工有限公司 Velpatasvir中间体及其制备方法
CN108349945B (zh) * 2015-11-06 2021-10-29 江苏豪森药业集团有限公司 Hcv抑制剂、其制备方法与应用
CN108164486B (zh) * 2018-03-06 2021-02-12 徐州医科大学 一种醚类化合物的绿色高效合成方法
CN113015721A (zh) * 2018-09-19 2021-06-22 科迪华农业科技有限责任公司 毒莠定卤素类似物的制备
CN109456375B (zh) * 2018-12-11 2019-10-22 枣庄学院 一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物及制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021936A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008021928A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2009102568A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted biphenyl derivatives for use as hepatitis c virus inhibitors
WO2009102633A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505854A (ja) 1993-01-14 1996-06-25 マガイニン ファーマシューティカルズ，インク． 修飾された末端を有するアミノ酸及びペプチド
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP1532118A2 (en) 2002-07-05 2005-05-25 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
US20050069522A1 (en) 2002-08-12 2005-03-31 Richard Colonno Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
KR20080050490A (ko) 2005-09-16 2008-06-05 애로우 쎄라퓨틱스 리미티드 바이페닐 유도체, 및 ｃ형 간염 치료에 있어서의 그의 용도
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
US7915411B2 (en) 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
CA2653924A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
CA2672267C (en) 2006-07-27 2016-05-31 Emisphere Technologies, Inc. Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20100055071A1 (en) 2006-11-21 2010-03-04 Martin Robert Leivers Anti-Viral Compounds
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US8491023B2 (en) * 2007-09-04 2013-07-23 Schlage Lock Company Llc Door lock assembly
CN101389072B (zh) * 2007-09-12 2011-05-25 中兴通讯股份有限公司 高速下行共享信道的传输信道时间调整方法
JP5314053B2 (ja) 2008-02-12 2013-10-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8093243B2 (en) 2008-02-12 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009102325A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
KR20110098779A (ko) 2008-12-03 2011-09-01 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8420686B2 (en) * 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
KR101387274B1 (ko) 2009-03-27 2014-04-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 복제의 억제제
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
CA2759142A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
JP5582662B2 (ja) 2009-05-13 2014-09-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8980920B2 (en) 2009-05-29 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
US8772505B2 (en) 2009-05-29 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2565536T3 (es) 2009-06-11 2016-04-05 Abbvie Bahamas Ltd. Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
JP2012533569A (ja) 2009-07-16 2012-12-27 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症を治療又は予防するためのベンゾイミダゾール類似体
CA2768638A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
RU2538507C2 (ru) 2009-08-07 2015-01-10 Тиботек Фармасьютикалз Фенилэтинильные производные в качестве ингибиторов вируса гепатита с
US20120172368A1 (en) 2009-09-03 2012-07-05 Koen Vandyck Bis-Benzimidazole Derivatives
PE20120993A1 (es) 2009-09-04 2012-08-22 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados bifenilicos como antivirales
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20120276047A1 (en) 2009-11-25 2012-11-01 Rosenblum Stuart B Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
CN102482269B (zh) 2009-12-04 2015-07-29 财团法人卫生研究院 脯氨酸衍生物
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
JP2013515068A (ja) 2009-12-22 2013-05-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011091417A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011091532A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021936A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008021928A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2009102568A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted biphenyl derivatives for use as hepatitis c virus inhibitors
WO2009102633A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010234970A1 (en) 2011-10-06
NZ595168A (en) 2013-05-31
CN102448956B (zh) 2015-05-06
US8796466B2 (en) 2014-08-05
US20110077280A1 (en) 2011-03-31
BRPI1013393A2 (pt) 2016-03-29
CL2011002426A1 (es) 2012-03-02
AR076002A1 (es) 2011-05-11
WO2010117635A1 (en) 2010-10-14
EP2414350A1 (en) 2012-02-08
EP2414350B1 (en) 2014-11-12
EA201171152A1 (ru) 2012-10-30
KR20120034603A (ko) 2012-04-12
MX2011009948A (es) 2011-10-06
ZA201106795B (en) 2013-02-27
IL215055A0 (en) 2011-11-30
PE20120546A1 (es) 2012-05-21
CA2757269A1 (en) 2010-10-14
CN102448956A (zh) 2012-05-09
SG174521A1 (en) 2011-10-28
JP5612660B2 (ja) 2014-10-22
CO6430431A2 (es) 2012-04-30
JP2012522053A (ja) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022384B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита c
JP5612661B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5611959B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5632910B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
ES2386590T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
JP5558556B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
TWI423798B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TWI458482B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
ES2391600T3 (es) Imidazoli bifenil imidazoles como inhibidores del virus de la hepatitis C
JP5612612B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CA2660520C (en) Hepatitis c virus inhibitors
CA2660628C (en) Hepatitis c virus inhibitors
CA2715367C (en) Hepatitis c virus inhibitors
TWI487702B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP5596861B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5619289B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP2011511841A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN116964049A (zh) 雌激素受体调节剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU