KR101387274B1 - Ｃ형 간염 바이러스 복제의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS5A 억제제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물, 그러한 화합물의 합성법, 및 세포-기반 시스템에서 HCV NS5A 활성을 억제하고, HCV 감염을 치료 또는 예방하고, HCV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하기 위한 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

Ｃ형 간염 바이러스 복제의 억제제 {INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION}
본 개시내용은 C형 간염 바이러스 (HCV) 복제의 억제제로서 유용한 항바이러스 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 HCV NS5A (비-구조적 5A) 단백질에 작용할 것으로 예상된다. 이같은 화합물을 포함하는 조성물, HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키기 위한 이같은 화합물의 용도, NS5A 비-구조적 단백질의 기능을 억제하는 방법, 및 HCV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는 방법을 또한 제공한다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 상당수의 감염 개체에서 만성 간 질환, 예컨대 경변증 및 간세포 암종을 유발하는 주요 건강 문제이다. HCV 감염의 최신 치료법으로는 재조합 인터페론-α 단독에 의하거나 또는 뉴클레오시드-유사체 리바비린과 조합된 면역요법이 있다.
메탈로프로테아제 (NS2-3), 세린 프로테아제 (NS3, 아미노산 잔기 1-180), 헬리카제 (NS3, 전장), NS3 프로테아제 보조인자 (NS4A), 막 단백질 (NS4B), 아연 금속단백질 (NS5A) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (NS5B)를 비롯한 몇몇 바이러스-코딩 효소는 치료적 개입을 위해 추정되는 표적이다.
치료적 개입을 위한 한 가지 확인된 표적은 HCV NS5A 비-구조적 단백질로, 이는 예를 들어 문헌 [Seng-Lai Tan & Michael G. Katze, How Hepatitis C Virus Counteracts the Interferon Response: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001)]; 및 [Kyu-Jin Park et al., Hepatitis C Virus NS5A Protein Modulates c-Jun N-terminal Kinase through Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2, 278(33) J. BIO. CHEM. 30711 (2003)]에 기재되어 있다. 비-구조적 단백질, NS5A는 바이러스 복제 및 어셈블리를 위한 본질적인 성분이다. 공지된 인산화 부위 또는 그 근처에서의 NS5A 내 돌연변이는 세포 배양 시스템에서 높은 수준의 복제 능력에 영향을 미칠 수 있는데, 이는 바이러스 복제 효율에 있어서 NS5A 인산화가 중요한 역할을 함을 시사한다. NS5A의 인산화 억제제는 바이러스 RNA 복제를 감소시킬 수 있다.
NS5A는 3개의 분리된 도메인으로 구성된 아연 금속단백질이다. NS5A는 N-말단 양친매성 α-헬릭스 앵커를 통해 RNA 합성의 막-관련 부위에 국한되어 있다. 도메인 I의 결정 구조는 단량체의 경계면에 위치하는 대형의 추정 RNA 결합 홈에 의해 NS5A가 이량체로서 존재할 수 있음을 보여주었다. 문헌 [Timothy L. Tellinghuisen et al., Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitis C viral replicase, 435(7040) NATURE 374 (2005)]. 문헌 [Robert A. Love et al., Crystal Structure of a Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis C Virus, 89(3) J. VIROLOGY 4395-403 (2009)]. NS5A의 RNA와의 상호작용은 RNA 복제에 있어서 이러한 단백질의 기능이 중요한 것으로 생각된다. 도메인 II 또는 III에 대해서는 어떤 구조적 정보도 아직 얻은 바 없다. 근래의 유전자 맵핑은 도메인 II 내의 일부 잔기가 RNA 복제에 필수적이지만, 도메인 II의 많은 부분과 모든 도메인 III 부분은 불필요한 부분임을 보여준다. 문헌 [Timothy L. Tellinghuisen et al., Identification of Residues Required for RNA Replication in Domains II and III of the Hepatitis C Virus NS5A Protein, J. VIROLOGY 1073 (2008)]. 도메인 III 내에 구축한 돌연변이는 바이러스가 RNA 복제는 계속해서 할 수 있게 하지만, 세포 배양시 감염성 바이러스가 보다 낮은 역가로 생산되게 하는데, 이는 RNA 복제가 일어난 이후의 NS5A의 두번째의 분명한 역할을 보여준다. 문헌 [Timothy L. Tellinghuisen et al., Regulation of Hepatitis C Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3) PLOS PATHOGENS e1000032 (2008)]; [Nicole Appel et al., Mutational Analysis of Hepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A: Potential Role of Differential Phosphorylation in RNA Replication and Identification of a Genetically Flexible Domain, 79(5) J. VIROLOGY 3187 (2005)]. 다른 비-구조적 단백질과는 달리 NS5A는 바이러스 레플리카제의 외적 기능과 일치하게 트랜스로 상보될 수 있다. NS5A의 수많은 숙주-신호전달 경로와의 상호작용이 기재되어 있으며 (문헌 [Michael J. Gale Jr. et al., Evidence That Hepatitis C Virus Resistance to Interferon Is Mediated through Repression of the PKR Protein Kinase by the Nonstructural 5A Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997)]; [Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuous protein, 85 J. GEN. VIROLOGY 2485 (2004)].), 이들은 이러한 단백질이 숙주 세포 환경을 바이러스에 바람직한 상태로 변형시킬 수 있고, 이러한 이벤트는 복제 복합체와는 분리된 NS5A 형태를 요구할 수 있음을 시사한다.
HCV 감염을 치료하는데 효과적인 치료제를 개발하기 위한 분명하고 장기간 고대하던 필요가 존재한다. 특히, HCV-감염된 환자를 치료하는데 유용한 화합물 및 HCV 바이러스 복제를 선택적으로 억제하는 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 개시내용은 신규한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 이성질체에 관한 것이다. 이들 화합물은 화합물로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 (적절한 경우), HCV (C형 간염 바이러스) NS5A (비-구조적 5A) 단백질을 억제하고/거나, HCV 감염 증상 중 하나 이상을 예방 또는 치료하고/거나, HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하고/거나, 제약 조성물 성분으로서 유용하다. 제약 조성물 성분으로서, 이들 화합물 (이같은 화합물의 수화물 및 용매화물에 대한 언급이 포함됨) 및 그의 염은 중요한 활성 치료제일 수 있고, 적절한 경우, 다른 HCV 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제, 항생제 또는 백신을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아닌 다른 치료제와 함께 조합될 수 있다.
보다 특히, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로,
<화학식 I>
Figure 112011083873432-pct00001
상기 식에서:
Figure 112011083873432-pct00002
는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, u개의 치환기 R1에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환된 9-원 비시클릭 아릴 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R1은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -(CH2)0-6C(O)R3, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8카르보사이클 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-8카르보사이클 및 페닐은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
u는 0 내지 4이고,
각각의 R3은 수소, C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
각각의 R3a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Figure 112011083873432-pct00003
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고
(a) -C≡C- 및
(b) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 B':
(i) 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계 및
(ii) 8- 내지 10-원 비시클릭 고리계,
(아릴 고리계 B'는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, v개의 치환기 R2에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환되며,
각각의 R2는 수소, 할로겐, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(O)R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)COR4, -N(R4a)CO2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a), -N(R4a)SO2R4a, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O2)R4a, 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
v는 0 내지 4이고,
각각의 R4는 수소, -OH, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
R1 및 R2는
Figure 112011083873432-pct00004
및
Figure 112011083873432-pct00005
와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 9-원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 D는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기이고:
(a) 단일 결합,
(b) -C(O)N(R5)-,
(c) -N(R5)C(O)-, 및
(d) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 0 내지 2개의 치환기 R5에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환된 5- 또는 6-원 아릴 고리계 D',
(각각의 R5는 수소, 할로겐, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6은 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
각각의 E는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기이고:
(a) 단일 결합,
(b) -(C(R7)2)0-2NR7C(O)O0-1-, 및
(c) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 피롤리디닐 유도체:
Figure 112011083873432-pct00006
(I는 -C(O)-, -CO2- 및 -C(O)N(R7)-로부터 선택된 2가 기이고,
J는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 치환기 R9에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환된 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 5- 또는 6-원 아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 융합 고리계이고,
각각의 R8a는 수소, 할로겐, -OH, -OC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R8a는 함께 옥소를 형성할 수 있고,
각각의 R8b는 수소, 할로겐, -OH, -OC1-6알킬 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R8b는 함께 옥소를 형성할 수 있고,
각각의 R8c는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 임의의 2개의 기는 함께 스피로-비시클릭 또는 가교된 비시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R9는 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NH-C1-6알킬 및 -NHC(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
각각의 R7은 수소, C1-6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬 및 페닐은 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
각각의 G는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소
(b) -OR10a,
(c) -CN,
(d) -CO2R10a,
(e) -C(O)N(R10)2,
(f) -SR10a,
(g) -S(O)R10a,
(h) -S(O2)R10a,
(i) -N(R10)2,
(j) -N(R10)SO2R10a,
(k) -NCO2R10a,
(l) -NC(O)N(R10)2
(m) 0 내지 4개의 치환기 R11을 갖는 C1-6알킬,
(각각의 R11은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨:
(i) -OH,
(ii) -N(R10)2,
(iii) =NR10,
(iv) -O-C1-6알킬,
(v) -C(O)R10,
(vi) -S-C1-6알킬,
(vii) -SO2-C1-6알킬,
(viii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R12를 갖는 3- 내지 8-원 카르보사이클 (각각의 R12는 수소, 할로겐, R10으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -OR10a, -CN, -C(O)R10, -CO2R10a, -C(O)N(R10)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O2)R10a, -N(R10)SO2R10a, -NCO2R10a, -NC(O)N(R10)2 및 -N(R10)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 2개의 R12는 함께 옥소를 형성함), 및
(ix) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R13을 갖는 5- 또는 6-원 아릴 (각각의 R13은 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨))
(n) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R10을 갖는 3- 내지 8-원 카르보사이클; 및
(o) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 G':
(i) 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계 및
(ii) 8- 내지 10-원 비시클릭 고리계,
(아릴 고리계 G'는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 0 내지 3개의 치환기 R10에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환되고;
각각의 R10은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나
(i) 수소,
(ii) -CN,
(iii) C1-6알킬,
(iv) -O-C0-6알킬,
(v) -S-C0-6알킬,
(vi) C1-6알킬-O-R14,
(vii) -C(O)R14,
(viii) -CO2R14,
(ix) -SO2R14,
(x) -N(R14)2,
(xi) -N(R14)SO2R14,
(xii) -NCO2R14,
(xiii) -NC(O)N(R14)2, 및
(xiv) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 카르보사이클,
또는 2개의 R10은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
각각의 R10a는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
(i) 수소
(ii) -CN,
(iii) C1-6알킬,
(iv) C1-6알킬-O-R14,
(v) -C(O)R14,
(vi) -CO2R14,
(vii) -SO2R14,
(x) -N(R14)2,
(xi) -N(R14)SO2R14,
(xii) -NCO2R14,
(xiii) -NC(O)N(R14)2, 및
(xiv) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 카르보사이클,
2개의 R10 또는 R10a 기는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 고리를 형성할 수 있으며, 이는 0 내지 3개의 치환기 R14에 의해 치환될 수 있고,
각각의 R14는 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, -(CH2)0-3C3-8시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그러한 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 HCV 감염을 치료하거나 HCV 감염 가능성 또는 중증도를 감소시키는 방법, NS5A 단백질의 기능을 억제하는 방법, 및 HCV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 추가로 기술되거나, 하기 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 HCV NS5A 억제제이다.
본 발명의 제1 실시양태는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112011083873432-pct00007
상기 식에서:
Figure 112011083873432-pct00008
는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, u개의 치환기 R1에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환된 9-원 비시클릭 아릴 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R1은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -C(O)R3, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8카르보사이클 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-8카르보사이클 및 페닐은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
u는 0 내지 4이고,
각각의 R3은 수소, C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
각각의 R3a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Figure 112011083873432-pct00009
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고
(a) -C≡C- 및
(b) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 B':
(i) 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계 및
(ii) 8- 내지 10-원 비시클릭 고리계,
(아릴 고리계 B'는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, v개의 치환기 R2에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환되며,
각각의 R2는 수소, 할로겐, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)COR4, -N(R4a)CO2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a), -N(R4a)SO2R4a, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O2)R4a, 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
v는 0 내지 4이고,
각각의 R4는 수소, -OH, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
R1 및 R2는
Figure 112011083873432-pct00010
및
Figure 112011083873432-pct00011
와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 9-원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 D는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기이고:
(a) 단일 결합,
(b) -C(O)N(R5)-,
(c) -N(R5)C(O)-, 및
(d) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 0 내지 2개의 치환기 R5에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환된 5- 또는 6-원 아릴 고리계 D',
(각각의 R5는 수소, 할로겐, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6은 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
각각의 E는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기이고:
(a) 단일 결합,
(b) -(C(R7)2)0-2NR7C(O)O0-1-, 및
(c) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 피롤리디닐 유도체:
Figure 112011083873432-pct00012
(I는 -C(O)-, -CO2- 및 -C(O)N(R7)-로부터 선택된 2가 기이고,
J는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 치환기 R9에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환된 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 5- 또는 6-원 아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 융합 고리계이고,
각각의 R8a는 수소, 할로겐, -OH, -OC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R8a는 함께 옥소를 형성할 수 있고,
각각의 R8b는 수소, 할로겐, -OH, -OC1-6알킬 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R8b는 함께 옥소를 형성할 수 있고,
각각의 R8c는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 임의의 2개의 기는 함께 스피로-비시클릭 또는 가교된 비시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R9는 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NH-C1-6알킬 및 -NHC(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
각각의 R7은 수소, C1-6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬 및 페닐은 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
각각의 G는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소
(b) -OR10a,
(c) -CN,
(d) -CO2R10a,
(e) -C(O)N(R10)2,
(f) -SR10a,
(g) -S(O)R10a,
(h) -S(O2)R10a,
(i) -N(R10)2,
(j) -N(R10)SO2R10a,
(k) -NCO2R10a,
(l) -NC(O)N(R10)2
(m) 0 내지 4개의 치환기 R11을 갖는 C1-6알킬,
(각각의 R11은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨:
(i) -OH,
(ii) -N(R10)2,
(iii) =NR10,
(iv) -O-C1-6알킬,
(v) -C(O)R10,
(vi) -S-C1-6알킬,
(vii) -SO2-C1-6알킬,
(viii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R12를 갖는 3- 내지 8-원 카르보사이클 (각각의 R12는 수소, 할로겐, R10으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -OR10a, -CN, -C(O)R10, -CO2R10a, -C(O)N(R10)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O2)R10a, -N(R10)SO2R10a, -NCO2R10a, -NC(O)N(R10)2 및 -N(R10)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 2개의 R12는 함께 옥소를 형성함), 및
(ix) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R13을 갖는 5- 또는 6-원 아릴 (각각의 R13은 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨))
(n) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R10을 갖는 3- 내지 8-원 카르보사이클; 및
(o) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 G':
(i) 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계 및
(ii) 8- 내지 10-원 비시클릭 고리계,
(아릴 고리계 G'는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 0 내지 3개의 치환기 R10에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환되고;
각각의 R10은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나
(i) 수소,
(ii) -CN,
(iii) C1-6알킬,
(iv) -O-C0-6알킬,
(v) -S-C0-6알킬,
(vi) C1-6알킬-O-R14,
(vii) -C(O)R14,
(viii) -CO2R14,
(ix) -SO2R14,
(x) -N(R14)2,
(xi) -N(R14)SO2R14,
(xii) -NCO2R14,
(xiii) -NC(O)N(R14)2, 및
(xiv) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 카르보사이클,
또는 2개의 R10은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
각각의 R10a는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
(i) 수소
(ii) -CN,
(iii) C1-6알킬,
(iv) C1-6알킬-O-R14,
(v) -C(O)R14,
(vi) -CO2R14,
(vii) -SO2R14,
(x) -N(R14)2,
(xi) -N(R14)SO2R14,
(xii) -NCO2R14,
(xiii) -NC(O)N(R14)2, 및
(xiv) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 카르보사이클,
2개의 R10 또는 R10a 기는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 고리를 형성할 수 있으며, 이는 0 내지 3개의 치환기 R14에 의해 치환될 수 있고,
각각의 R14는 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, -(CH2)0-3C3-8시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨). 이러한 실시양태에서, 다른 모든 기는 상기 화학식에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제2 실시양태에서, 상기
Figure 112011083873432-pct00013
는
Figure 112011083873432-pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 X는 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Figure 112011083873432-pct00015
는
Figure 112011083873432-pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R1은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -C(O)R3, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8카르보사이클 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-8카르보사이클 및 페닐은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며, 각각의 R3은 수소, C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R3a는 수소, C1 - 6알킬 및 C3 - 8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 상기 제1 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제2 실시양태의 제1 측면에서,
Figure 112011083873432-pct00017
는
Figure 112011083873432-pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기
Figure 112011083873432-pct00019
는 상기에서 제공한 바와 같은 0 내지 3개의 추가의 R1에 의해 치환된다.
제2 실시양태의 제2 측면에서,
Figure 112011083873432-pct00020
는
Figure 112011083873432-pct00021
Figure 112011083873432-pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기
Figure 112011083873432-pct00023
는 상기에서 제공한 바와 같은 0 내지 3개의 추가의 R1에 의해 치환된다. 본 측면의 바람직한 경우에서,
Figure 112011083873432-pct00024
는
Figure 112011083873432-pct00025
이며, 상기
Figure 112011083873432-pct00026
는 상기에서 제공한 바와 같은 0 내지 3개의 추가의 R1에 의해 치환된다.
제2 실시양태의 제3 측면에서,
Figure 112011083873432-pct00027
는
Figure 112011083873432-pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기
Figure 112011083873432-pct00029
는 상기에서 제공한 바와 같은 0 내지 3개의 추가의 R1에 의해 치환된다. 본 측면의 바람직한 경우에서,
Figure 112011083873432-pct00030
는
Figure 112011083873432-pct00031
이며, 상기
Figure 112011083873432-pct00032
는 상기에서 제공한 바와 같은 0 내지 3개의 추가의 R1에 의해 치환된다.
제2 실시양태의 추가의 측면에서, 각각의 R1은 수소, 할로겐, -CN 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 각각의 R1은 수소, 불소 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 실시양태에서,
Figure 112011083873432-pct00033
는 -C≡C-, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미딜, 1,2,4-트리아지닐, 피리다지닐, 티아질 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9-원 비시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고, v는 0 내지 4이고, 각각의 R2는 수소, 할로겐, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)CO2R4a, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O2)R4a, -N(R4a)SO2R4a, -N(R4a)CO2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a), 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R4는 수소, -OH, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R4a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서,
Figure 112011083873432-pct00034
는 페닐이고, v는 0 내지 2이고, 각각의 R2는 불소, 염소, -OH, -CH3, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 및/또는 제1 또는 제2 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제4 실시양태에서,
Figure 112011083873432-pct00035
및
Figure 112011083873432-pct00036
는 하나의 치환기 R1 및 하나의 치환기 R2와 함께
Figure 112011083873432-pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 표시되고, 여기서 W는 -(CH2)1-3-, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2-, -(CH2)0-2N(C1-6알킬)(CH2)0-2-, -(CH2)0-2O(CH2)0-2- 및 -(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, W는 0 내지 4개의 Rw에 의해 치환되며, 여기서 각각의 Rw는 C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; V는 -C(O)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 V는 -CH2-이며, V는 0 내지 2개의 Rv에 의해 치환되고, 여기서 각각의 Rv는 C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태의 제1 측면에서,
Figure 112011083873432-pct00038
및
Figure 112011083873432-pct00039
는 하나의 치환기 R1 및 하나의 치환기 R2와 함께
Figure 112011083873432-pct00040
,
Figure 112011083873432-pct00041
, 및
Figure 112011083873432-pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 표시된다. 이러한 실시양태, 및 이러한 실시양태의 제1 측면의 특정 예에서, W는 -CH2-, -NH-, -N(C1 - 6알킬)-, -C(O)-, -CH2NH-, -CH2N(C1 - 6알킬)-, -CH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2O-, -CH2CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(O)-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2N(C1-6알킬)-, -CH2NHCH2-, -CH2N(C1-6알킬)CH2-, -NHCH2CH2-, 및 -N(C1-6알킬)CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제5 실시양태에서, 각각의 D는 단일 결합, -C(O)N(R5)-, -NR5C(O)-,
Figure 112011083873432-pct00043
Figure 112011083873432-pct00044
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5는 수소, 할로겐, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, 0 내지 3개의 치환기 R6에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 3개의 치환기 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R6은 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 각각의 D는
Figure 112011083873432-pct00045
및
Figure 112011083873432-pct00046
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 및/또는 제1 내지 제4 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제6 실시양태에서, 각각의 E는 단일 결합, -CH2NHC(O)-, -CH2N(CH3)C(O)-, -C(CH3)HNHC(O)-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)-, -C(CH3)2NHC(O)-, -C(CH3)2N(CH3)C(O)-, -CH2NHC(O)O-, -CH2N(CH3)C(O)O-, -C(CH3)HNHC(O)O-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)O-, -C(CH3)2NHC(O)O-, -C(CH3)2N(CH3)C(O)O-,
Figure 112011083873432-pct00047
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8a 및 R8b 중 하나는 -OH 또는 불소이다. 이러한 실시양태의 제1 측면에서, 각각의 E는 단일 결합,
Figure 112011083873432-pct00048
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8a 및 R8b 중 하나는 -OH 또는 불소이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 및/또는 제1 내지 제5 실시양태에서 제공된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 인접한 D 및 E 기는 각각 단일 결합인 것으로 선택될 수 있다. 그러한 실시양태에서, D 및 E는 하나의 단일 결합으로 합해지며, 다른 모든 기는 상기 화학식 및/또는 제1, 제2, 제3 및 제4 실시양태에서 제공된 바와 같다. 즉, D가 단일 결합이고 인접한 E가 단일 결합인 경우,
Figure 112011083873432-pct00049
또는
Figure 112011083873432-pct00050
는 하나의 단일 결합에 의해 G에 바로 연결된다.
본 발명의 제7 실시양태에서, 각각의 G는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
(a) 0 내지 4개의 치환기 R11을 갖는 C1-6알킬,
(b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R10을 갖는 3- 내지 8-원 카르보사이클; 및
(c) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 G':
(i) 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계 및
(ii) 8- 내지 10-원 비시클릭 고리계,
아릴 고리계 G'는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 0 내지 3개의 치환기 R10에 의해 C 또는 N 원자 상에서 치환된다. 제7 실시양태의 모든 측면에서, G는 화합물이 안정해지도록 선택된다. 이러한 제7 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 및/또는 제1 내지 제6 실시양태에서 제공된 바와 같다.
제8 실시양태에서, 각각의 G는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소,
(b) -CN,
(c) 1 내지 3개의 치환기 R11을 갖는 C1-5알킬,
(각각의 R11은 -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실은 N 또는 C 원자 상에서 0 내지 2개의 치환기 R12에 의해 치환되고, 각각의 R12는 수소, 할로겐, 카르복시, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴은 N 또는 C 원자 상에서 0 내지 3개의 치환기 R13에 의해 치환되고, 각각의 R13은 수소, 할로겐, C1-6알킬 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
(d) N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R10을 갖는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실 (상기 R10은 수소, 할로겐, 카르복시, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 및
(e)페닐, 피리디닐 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 9-원 비시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 G'.
제8 실시양태의 제1 측면에서, G는 1 내지 2개의 치환기 R11을 갖는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(O)OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 제8 실시양태의 모든 측면에서, G는 화합물이 안정해지도록 선택된다. 이러한 제8 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 및/또는 제1 내지 제6 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제9 실시양태에서,
Figure 112011083873432-pct00051
는
Figure 112011083873432-pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
각각의 X는 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Figure 112011083873432-pct00053
는
Figure 112011083873432-pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R1은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -C(O)R3, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)R3, -N(R3a)COR3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8카르보사이클 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-8카르보사이클 및 페닐은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
각각의 R3은 수소, C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R3a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Figure 112011083873432-pct00055
는 -C≡C-, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미딜, 1,2,4-트리아지닐, 피리다지닐, 티아질 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9-원 비시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고,
v는 0 내지 4이고,
각각의 R2는 수소, 할로겐, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)CO2R4a, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O2)R4a, -N(R4a)SO2R4a, -N(R4a)CO2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a), 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C1 - 6알킬 및 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R4는 수소, -OH, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R4a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 D는 단일 결합, -C(O)N(R5)-, -NR5C(O)-,
Figure 112011083873432-pct00056
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
R5는 수소, 할로겐, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, 0 내지 3개의 치환기 R6에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 3개의 치환기 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6은 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 E는 단일 결합, -CH2NHC(O)-, -CH2N(CH3)C(O)-, -C(CH3)HNHC(O)-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)-, -C(CH3)2NHC(O)-, -C(CH3)2N(CH3)C(O)-, -CH2NHC(O)O-, -CH2N(CH3)C(O)O-, -C(CH3)HNHC(O)O-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)O-, -C(CH3)2NHC(O)O-, -C(CH3)2N(CH3)C(O)O-,
Figure 112011083873432-pct00057
,
Figure 112011083873432-pct00058
및
Figure 112011083873432-pct00059
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8a 및 R8b 중 하나는 -OH 또는 불소이고;
여기서 각각의 G는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소
(b) -CN,
(c) 1 내지 3개의 치환기 R11을 갖는 C1-5알킬,
(각각의 R11은 -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실은 N 또는 C 원자 상에서 0 내지 2개의 치환기 R12에 의해 치환되고, 각각의 R12는 수소, 할로겐, 카르복시, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴은 N 또는 C 원자 상에서 0 내지 3개의 치환기 R13에 의해 치환되고, 각각의 R13은 수소, 할로겐, C1-6알킬 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
(d) N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R10을 갖는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실 (상기 R10은 수소, 할로겐, 카르복시, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 및
(e)페닐, 피리디닐, 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 9-원 비시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 G'. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제10 실시양태에서,
Figure 112011083873432-pct00060
는
Figure 112011083873432-pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기
Figure 112011083873432-pct00062
는 0 내지 3개의 추가의 R1에 의해 치환되며;
Figure 112011083873432-pct00063
는 페닐이고; v는 0 내지 2이고; 각각의 R2는 불소, 염소, -OH, -CH3, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 D는
Figure 112011083873432-pct00064
및
Figure 112011083873432-pct00065
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 E는 단일 결합,
Figure 112011083873432-pct00066
,
Figure 112011083873432-pct00067
및
Figure 112011083873432-pct00068
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8a 및 R8b 중 하나는 -OH 또는 불소이며; 각각의 G는 1 내지 2개의 치환기 R11을 갖는 C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R11은 -OH, - NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(O)OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제8 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제11 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
<화학식 Ia>
Figure 112011083873432-pct00069
상기 식에서,
Figure 112011083873432-pct00070
는 u개의 치환기 R1에 의해 치환되고, Y는 O 및 NR1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제10 실시양태 중 어느 하나에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제12 실시양태에서, 화학식 Ia를 갖는 화합물은 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
<화학식 Ib>
Figure 112011083873432-pct00071
상기 식에서,
Figure 112011083873432-pct00072
는 u개의 치환기 R1에 의해 치환되고, Y는 O 및 NR1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서,
Figure 112011083873432-pct00073
는 u개의 치환기 R1에 의해 치환되고, Y는 O이고, 두 경우 모두 G는
Figure 112011083873432-pct00074
이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제11 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제13 실시양태에서, 화학식 Ia를 갖는 화합물은 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
<화학식 Ib>
Figure 112011083873432-pct00075
상기 식에서, 상기
Figure 112011083873432-pct00076
는 u개의 치환기 R1에 의해 치환되고, 상기
Figure 112011083873432-pct00077
및 상기
Figure 112011083873432-pct00078
는 하나의 치환기 R1 및 하나의 치환기 R2와 함께,
Figure 112011083873432-pct00079
로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 표시된다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서,
Figure 112011083873432-pct00080
및 상기
Figure 112011083873432-pct00081
는 하나의 치환기 R1 및 하나의 치환기 R2와 함께
Figure 112011083873432-pct00082
로 표시되며, 여기서 V는 -CH2-이고, W는 -(CH2)0-2O(CH2)0-2-이고, R1은 불소이고, 두 경우 모두 G는
Figure 112011083873432-pct00083
이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제11 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제14 실시양태에서,
Figure 112011083873432-pct00084
및
Figure 112011083873432-pct00085
는 하나의 치환기 R1 및 하나의 치환기 R2와 함께
Figure 112011083873432-pct00086
로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 표시되며, 여기서
W는 -(CH2)1-3-, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2-, -(CH2)0-2N(C1 - 6알킬)(CH2)0-2-, -(CH2)0-2O(CH2)0-2- 및 -(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, W는 0 내지 4개의 Rw에 의해 치환되며, 여기서 각각의 Rw는 C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
V는 -C(O)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 V는 -CH2-이며, V는 0 내지 2개의 Rv에 의해 치환되고, 여기서 각각의 Rv는 C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 수소, 할로겐, -OR3, -CN, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3a)2, -SR3, -S(O)R3, -S(O2)R3, -N(R3a)2, -(CH2)0-6N(R3a)2, -N(R3a)SO2R3, -N(R3a)CO2R3, -N(R3a)COR3, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8카르보사이클 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-8카르보사이클 및 페닐은 수소, 할로겐, -OR3a, -CN, -CO2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)CO2R3a, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O2)R3a, -N(R3a)SO2R3a, -N(R3a)CO2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a), C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
각각의 R3은 수소, C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R3a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 할로겐, -OR4a, -CN, -CO2R4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)CO2R4a, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O2)R4a, -N(R4a)SO2R4a, -N(R4a)CO2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a), 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 4개의 R4에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R4는 수소, -OH, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R4a는 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 D는 단일 결합, -C(O)N(R5)-, -NR5C(O)-,
Figure 112011083873432-pct00087
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
R5는 수소, 할로겐, -OR6, -CN, -CO2R6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -N(R6)COR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O2)R6, -N(R6)SO2R6, -NCO2R6, -NC(O)N(R6)2, 0 내지 3개의 치환기 R6에 의해 치환된 C1-6알킬 및 0 내지 3개의 치환기 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6은 수소, C1-6알킬 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 E는 단일 결합, -CH2NHC(O)-, -CH2N(CH3)C(O)-, -C(CH3)HNHC(O)-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)-, -C(CH3)2NHC(O)-, -C(CH3)2N(CH3)C(O)-, -CH2NHC(O)O-, -CH2N(CH3)C(O)O-, -C(CH3)HNHC(O)O-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)O-, -C(CH3)2NHC(O)O-, -C(CH3)2N(CH3)C(O)O-,
Figure 112011083873432-pct00088
,
Figure 112011083873432-pct00089
및
Figure 112011083873432-pct00090
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8a 및 R8b 중 하나는 -OH 또는 불소이고;
여기서 각각의 G는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(a) 수소
(b) -CN,
(c) 1 내지 3개의 치환기 R11을 갖는 C1-5알킬,
(각각의 R11은 -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실은 N 또는 C 원자 상에서 0 내지 2개의 치환기 R12에 의해 치환되고, 각각의 R12는 수소, 할로겐, 카르복시, C1-6알킬, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴은 N 또는 C 원자 상에서 0 내지 3개의 치환기 R13에 의해 치환되고, 각각의 R13은 수소, 할로겐, C1-6알킬 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
(d) N 또는 C 원자 상에 0 내지 3개의 치환기 R10을 갖는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사시클로펜틸 및 옥사시클로헥실 (상기 R10은 수소, 할로겐, 카르복시, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 및
(e)페닐, 피리디닐 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 9-원 비시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 고리계 G'. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 1 내지 215에서 도시하는 예시 종, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 경우, 가변기
Figure 112011083873432-pct00091
,
Figure 112011083873432-pct00092
, D, E, G, R1, R2, u, v, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6, R7, I, J, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R10a, R11, R12, R13, R14, W, Rw, V, 및 Rv는 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에는 다음과 같은 것들이 포함된다:
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (b)의 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물; 여기서 상기 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 각각, 그러한 조합이 HCV NS5A 활성을 억제하거나, 또는 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 세포 기반 시스템에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하는데 효과적이도록 하는 양으로 이용된다.
(e) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (d)의 조합물.
(f) 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV NS5A 활성을 억제하는 것이 필요한 대상체에서 HCV NS5A 활성을 억제하는 방법.
(g) 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 것이 필요한 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) 화학식 I의 화합물을 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제의 유효량과 함께 투여하는 것인 (g)의 방법.
(i) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (h)의 방법.
(j) 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 기반 시스템에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하는 방법.
(k) 화학식 I의 화합물을 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제의 유효량과 함께 투여하는 것인 (j)의 방법.
(l) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (k)의 방법.
(m) (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV NS5A 활성을 억제하는 것이 필요한 대상체에서 HCV NS5A 활성을 억제하는 방법.
(n) (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 것이 필요한 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(o) (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 기반 시스템에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하는 방법.
상기 제공된 화합물 및 염의 실시양태에서, 각각의 실시양태는 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있으며, 그러한 조합은 안정한 화합물 또는 염을 제공하고, 실시양태의 기재와 일치하는 범위 이내임을 이해한다. 또한, 상기 (a) 내지 (o)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태를 조합한 결과물인 실시양태를 비롯해서, 모든 화합물 및/또는 염의 실시양태를 포함하는 것으로 이해됨을 이해한다.
또한 본 발명은 (i) (a) HCV NS5A 활성을 억제하거나, 또는 (b) HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 (c) 세포 기반 시스템에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하거나, 또는 (d) 의약으로 사용하기 위한, (ii) 그러한 의약으로서의, 또는 (iii) 그러한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(o)에서 언급한 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 문단에서 언급한 용도를 포함하며, 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위 부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 모든 이러한 실시양태에서, 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 적절한 경우 용매화물 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 반드시 명쾌하게 언급되지 않을지라도, 모든 범위는 포괄적이며, 모든 하위 범위는 그러한 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 적절한 경우에 조합될 수 있는 대안을 나타내며; 즉 용어 "또는"은 각각 개별적으로 열거된 대안 뿐만 아니라 그들의 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 사슬 알킬기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라, n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸도 포함한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 다음과 같이 표시된 경우, "C0"는 수소를 지칭하며; 따라서, 예를 들어, "C0-6 알킬" (또는 "C0-C6 알킬")은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸, 메틸 및 수소를 지칭한다. 알킬기는 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "할로겐화"는 수소 원자가 할로겐으로 대체된 기 또는 분자를 지칭한다. 유사하게, 용어 "할로알킬"은 할로겐화된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "할로겐" (또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자 (달리 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도라고도 칭함), 바람직하게는 불소를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시 기는 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 임의의 알칸 또는 알켄 시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C3-8 시클로알킬" (또는 "C3-C8 시클로알킬")은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 지칭한다. 용어 "시클로알콕시"는 "시클로알킬-O-" 기를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 시클로알킬 기는 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아릴" (또는 "아릴 고리계")는 다중 고리계 내의 개개의 카르보시클릭 고리가 단일 결합을 통해 서로 융합되거나 부착된 방향족 모노- 및 폴리-카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 아릴에는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자 (비-탄소 원자)를 포함하는 방향족 모노- 및 폴리-카르보시클릭 고리계가 포함된다. 적합한 아릴 기에는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피롤릴, 뿐만 아니라 이하에서 논의하는 것들이 포함된다. 아릴 기는 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 고리계는 적절한 경우, 특정 고리 원자가 부착된 가변기 표시를 포함할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 고리계에 대한 치환기는 임의의 고리 원자에 부착될 수 있으며, 단 그러한 부착은 안정한 고리계가 형성되도록 해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클" (및 그의 변이체, 예컨대 "카르보시클릭")은, 달리 나타내지 않는 한, (i) C5 내지 C7 모노시클릭, 포화 또는 불포화 고리, 또는 (ii) C8 내지 C10 비시클릭 포화 또는 불포화 고리계를 지칭한다. (ii) 내의 각각의 고리는 다른 고리와 독립적일 수 있거나 다른 고리에 융합될 수 있으며, 각각의 고리는 포화 또는 불포화일 수 있다. 카르보사이클 기는 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 카르보사이클이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 경우, 카르보사이클을 또한 이하에서 정의하는 바와 같은 "헤테로사이클"로 지칭할 수도 있다. 카르보사이클은 분자의 나머지에 임의의 탄소 또는 질소 원자에서 부착되어 안정한 화합물을 형성할 수 있다. 융합된 비시클릭 카르보사이클은 카르보사이클의 하위세트이며; 즉, 용어 "융합된 비시클릭 카르보사이클"은 일반적으로 각각의 고리가 포화 또는 불포화된 것이고, 고리계 내의 각각의 고리와 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 C8 내지 C10 비시클릭 고리계를 지칭한다. 고리가 둘 모두 포화된 것인 융합된 비시클릭 카르보사이클은 포화 비시클릭 고리계이다. 포화 카르보시클릭 고리는 또한 시클로알킬 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 등으로 지칭된다. 고리 하나 또는 둘 모두가 불포화된 것인 융합 비시클릭 카르보사이클은 불포화 비시클릭 고리계이다. 카르보사이클 고리계는 적절한 경우, 특정 고리 원자가 부착된 가변기 표시를 포함할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 고리계에 대한 치환기는 임의의 고리 원자에 부착될 수 있으며, 단 그러한 부착은 안정한 고리계가 형성되도록 해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로사이클" (및 그의 변이체, 예컨대 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴")은 포괄적으로 (i) 안정한 5- 내지 7-원, 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, 또는 (ii) 안정한 8- 내지 10-원 비시클릭 고리계를 지칭하며, 이때 (ii)의 각각의 고리는 다른 고리 또는 고리들과 독립적이거나 또는 그에 융합되며, 각각의 고리는 포화 또는 불포화된 것이고, 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 1 내지 4개의 헤테로원자) 및 균형 탄소 원자를 함유하고 (모노시클릭 고리는 전형적으로 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하며, 비시클릭 고리계는 전형적으로 적어도 2개의 탄소 원자를 함유함); 임의의 하나 이상의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되며, 임의의 하나 이상의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부탁될 수 있으며, 단 부착으로 인해 안정한 구조가 만들어져야 한다. 헤테로사이클 기는 나타낸 바와 같이 치환될 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 헤테로원자나 탄소 원자의 고리 내 임의의 원자에 부착될 수 있으며, 단 안정한 화학 구조를 형성해야 한다. 대표적인 예에는 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐)이 포함된다. 명백하게 달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴 고리계"는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 (비-탄소 원자)를 포함하는, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴 고리계를 지칭한다. 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환된 헤테로방향족 고리의 경우 (예를 들어, 피리딘), 그러한 치환기는 N-옥시드를 형성하는 것일 수 있다. 헤테로방향족 고리의 대표적인 예에는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐 (또는 티오페닐), 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아디아졸릴이 포함된다. 비시클릭 헤테로사이클의 대표적인 예에는 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐 및 벤조-1,3-디옥솔릴이 포함된다.
단지 "치환된" 것으로서 달리 구체적으로 나타내지 않았다면, 알킬, 시클로알킬, 및 아릴 기는 치환된 것이 아니다. 치환된 경우, 바람직한 치환기는 할로, C1-C20 알킬, -CF3, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NO2, 옥소, -CN, -N3, -OH, -O(C1-C6 알킬), C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C0-C6 알킬)S(O)0-2-, 아릴-S(O)0-2-, (C0-C6 알킬)S(O)0-2(C0-C6 알킬)-, (C0-C6 알킬)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(C1-C6 알킬)CF3, (C0-C6 알킬)C(O)-, (C0-C6 알킬)OC(O)-, (C0-C6알킬)O(C1-C6 알킬)-, (C0-C6 알킬)C(O)1-2(C0-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)OC(O)NH-, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 할로-아릴, 할로-아르알킬, 할로-헤테로사이클 및 할로-헤테로시클로알킬을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아닌 기로부터 선택된다.
명백하게 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 언급하는 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "0 내지 3개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로아릴 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리를 의미한다. 또한 본원에서 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그러한 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 헤테로원자 N 및 S의 산화 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
임의의 구성성분 또는 화학식 I 또는 본 발명의 화합물을 설명하거나 기재하는 임의의 다른 화학식에서 임의의 가변기 (예를 들어, R1 또는 R3)가 1회를 초과하여 발생한 경우, 각각의 경우의 그의 정의는 모든 다른 발생시의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다.
명백하게 달리 언급하지 않는 한, 지명된 치환기에 의한 치환은 임의의 원자 상에서 일어나며, 단 그러한 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 형성하여야 한다. "안정한" 화합물이란, 제조 및 단리될 수 있고, 유지가능한 구조 및 특성을 가지거나, 또는 본원에서 기재하는 목적 (예를 들어, 대상체에의 치료적 또는 예방적 투여)을 위해 화합물을 사용하는데 충분한 시간 동안 본질적으로 변하지 않은 채로 유지될 수 있는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 모든 형태의 화학식 I로 기재된 화학적 작용제, 예를 들어 그러한 화학적 작용제의 수화물 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위 원소의 풍부함을 보이거나, 또는 하나 이상의 원자가 원자 번호는 같지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 특정 동위원소로 인위적으로 강화될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 프로튬 (1H) 및 중수소 (2H 또는 D)를 포함한다. 프로튬은 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 강화시키는 것은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량 감소를 부여할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물질로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위 원소적으로-강화된 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의하거나, 또는 동위 원소적으로-강화된 적절한 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
치환기 및 치환기 패턴의 선택의 결과로서, 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 입체이성질체의 혼합물로서 또는 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태 (단리된 것이든 또는 혼합물이든)가 본 발명의 범주 내에 있다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적상 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화합물 그 자체, 또는 그의 호변이성질체 중 어느 하나, 또는 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물에 대한 언급이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 가지며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않음). 적합한 염에는 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 본 발명의 여러 화합물은 산성 모이어티를 가지며, 이 경우 그의 적합한 제약상 허용되는 염에는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염), 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄염이 포함될 수 있는 경다. 또한, 산 (-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우, 제약상 허용되는 에스테르를 사용하여 화합물의 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시킬 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 용어 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")는, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 전구약물을 치료를 필요로하는 개체에게 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HCV 감염을 치료하는데 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우, "투여" 및 그의 변형 용어는 각각 화합물 또는 염 (또는 수화물) 및 기타 작용제의 동시 및 순차 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정한 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정한 성분의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분들이 서로 상용성이어야 하고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" (달리 본원에서 "환자"라 지칭됨)는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 사용하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료되는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 가능성을 감소시키기 위한 "예방 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하기 위한 "치료 유효량"이다. 상기 용어는 또한 본원에서 HCV NS5A를 억제하여 목적하는 반응을 도출하는데 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우, 활성 성분의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
청구 대상인 화합물은 레플리콘 검정 시험에서 억제를 유발하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에서 기재하는 화합물은 HCV 복제, 특히 NS5A 단백질을 억제하는데 유용하다. 본원에서 기재하는 화합물은 다양한 용도, 예컨대 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료하고/거나, HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하고/거나, 제약 조성물 성분으로서의 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 NS5A 내에 돌연변이를 보유한 저항성 HCV 레플리콘 세포주를 확인하는데 유용하며, 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 우수한 스크리닝 도구이다. 또한, 본 발명의 화합물은 HCV 레플리카제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립하거나 결정하는데 유용하다.
HCV NS5A 단백질을 억제하고, HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키고, HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하기 위해, 임의로 염 또는 수화물 형태의 본 발명의 화합물은 활성제와 상기 작용제의 작용 부위의 접촉을 제공하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별적인 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 이용가능한 하나 이상의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행을 기초로 하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 다음 중 하나 이상의 방식으로 투여될 수 있다: 유효량의 상기 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량 형태로, 경구로, 비경구로 (예컨대 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술), 흡입에 의해 (예컨대 스프레이 형태), 또는 직장으로. 경구 투여 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)에 적합한 액체 제제는 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 임의의 일반적인 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 경구 투여 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)에 적합한 고체 제제는 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사 가능한 용액은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물의 제조에 사용하는데 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하는데 적합한 성분에 대한 추가적 기재는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990)]에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물은 0.001 내지 1000 mg/kg (포유동물, 예를 들어 인간의 체중)/일의 투여량 범위로 단일 용량 또는 나누어진 용량으로 경구로 투여될 수 있다. 한 투여량 범위는 단일 용량 또는 나누어진 용량으로 경구로 0.01 내지 500 mg/kg 체중/일이다. 또 다른 투여량 범위는 단일 또는 나누어진 용량으로 경구로 0.1 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료하고자 하는 환자에게 투여량의 증상에 따른 조정을 위해 1.0 내지 500 mg의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 다양한 인자, 예컨대 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법에 따라 좌우될 것이다.
상기에서 주목되는 바와 같이, 본 발명은 또한 하나 이상의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물 및 HCV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 이용하여 HCV 레플리콘 활성을 억제하고, HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산을 억제하고, HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. HCV에 대해 활성인 이같은 치료제로는, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, R 7025 (개선된 인터페론 (로슈(Roche))), 인터페론-β, 인터페론-α, PEG화 인터페론-α (페그인터페론-α), 인터페론-α 및 리바비린 조합물, 페그인터페론-α 및 리바비린 조합물, 인터페론-α 및 레보비린 조합물 및 페그인터페론-α 및 레보비린 조합물이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 페그인터페론-α 및 리바비론 조합물은 HCV 치료를 위한 최근의 진료 표준을 대표한다. 하나 이상의 본 발명의 화합물과 HCV 치료를 위한 진료 표준, PEG화-인터페론 및 리바비론의 조합은 본 발명에 포함되는 것으로 특히 고려된다. 인터페론-α로는, 재조합 인터페론-α2a (예컨대 로페론(ROFERON) 인터페론), PEG화 인터페론-α2a (페가시스(PEGASYS)), 인터페론-α2b (예컨대 인트론(INTRON)-A 인터페론), PEG화 인터페론-α2b (페그인트론(PEGINTRON)), 재조합 컨센서스 인터페론 (예컨대 인터페론 알파콘-1), 알부페론 (인간 혈청 알부민에 결합된 인터페론-α (휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences))), 및 정제된 인터페론-α 제품이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 암젠(Amgen)의 재조합 컨센서스 인터페론은 상표명이 인페르겐(INFERGEN)이다. 레보비린은 리바비린과 유사한 면역조절 활성을 나타내는 리바비린의 L-거울상이성질체이다. 비라미딘은 국제 특허 출원 공개 WO 01/60379에 개시되어 있는 리바비린 유사체를 나타낸다. 본 발명의 방법에 따르면, 조합물의 개별 성분을 치료 기간 동안 다른 시점에 별개로 투여할 수 있거나, 또는 나뉘어지거나 단일의 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다.
리바비린, 레보비린, 및 비라미딘은 세포내 효소 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH)를 억제하는 것을 통해 구아닌 뉴클레오티드의 세포내 풀을 조정함으로써 그의 항-HCV 효과를 발휘할 수 있다. IMPDH는 신생 구아닌 뉴클레오티드 생합성에서 생합성 경로에 대한 속도-제한 효소이다. 리바비린은 쉽게 세포내 인산화되고, 모노포스페이트 유도체는 IMPDH의 억제제이다. 따라서, IMPDH의 억제는 HCV 복제 억제제의 발견을 위한 또 다른 유용한 표적을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 예컨대 국제 특허 출원 공개 WO 97/41211, WO 01/00622 및 WO 00/25780에 개시되어 있는 IMPDH 억제제; 또는 미코페놀레이트 모페틸과 함께 투여될 수 있다. 문헌 [Anthony C. Allison and Elsie M. Eugui, Immunosuppressive and Other Anti-Rheumetic Activities of Mychophenolate Mofetil, 44 (SUPPL.) AGENTS ACTION 165 (1993)]을 참조한다.
HCV 감염을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 또한 항바이러스제 폴리머라제 억제제 R7128 (로슈)와 함께 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염을 치료하기 위해 문헌 [Rogers E. Harry-O'Kuru et al., A Short, Flexible Route to 2'-C-Branched Ribonucleosides, 62 J. ORG. CHEM. 1754-59 (1997)]; [Michael S. Wolfe and Rogers E. Harry-O'kuru, A Consise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides, 36 TET. LETT. 7611-14 (1995)]; 미국 특허 번호 3,480,613; 및 국제 특허 출원 공개 WO 01/90121, WO 01/92282, WO 02/32920, WO 04/002999, WO 04/003000 및 WO 04/002422에 개시되어 있는 항바이러스제 2'-C-분지형 리보뉴클레오시드와도 조합될 수 있으며; 상기 문헌들의 각 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이같은 2'-C-분지형 리보뉴클레오시드로는 2'-C-메틸-시티딘, 2'-C-메틸-우리딘, 2'-C-메틸-아데노신, 2'-C-메틸-구아노신, 및 9-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디아미노퓨린, 및 리보스 C-2', C-3', 및 C-5' 히드록실의 상응하는 아미노산 에스테르 및 5'-포스페이트 유도체의 상응하는 임의로 치환된 시클릭 1,3-프로판디올 에스테르가 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
HCV 감염을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 또한 HCV NS3 세린 프로테아제 억제제인 작용제와 함께 투여할 수도 있다. HCV NS3 세린 프로테아제는 본질적인 바이러스 효소이고, HCV 복제의 억제를 위한 우수한 표적인 것으로 기재되어 있다. HCV NS3 프로테아제 억제제의 예시적인 기질 및 비-기질 기반 억제제가 국제 특허 출원 공개 WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/48116, WO 02/48172, WO 2008/057208 및 WO 2008/057209, 영국 특허 번호 GB 2 337 262, 및 미국 특허 번호 6,323,180, 7,470,664, 및 7,012,066 및 문헌 [Ashok Arasappan et al., Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor, ACS MED. CHEM. LETT. DOI: 10.1021/ml9000276 (February 15, 2010)]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염의 치료를 위해 예컨대 국제 특허 출원 공개 WO 02/51425, WO 01/79246, WO 02/32920, WO 02/48165 및 WO 2005/003147 (페이지 77에 화합물 3-6으로 표시된 R1656, (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 포함); WO 01/68663; WO 99/43691; WO 02/18404 및 WO 2006/021341, 및 미국 특허 출원 공보 US 2005/0038240 (4'-아지도 뉴클레오시드, 예컨대 R1626, 4'-아지도시티딘 포함); 미국 특허 출원 공보 US 2002/0019363, US 2003/0236216, US 2004/0006007, US 2004/0063658 및 US 2004/0110717; 미국 특허 번호 7,105,499, 7,125,855, 7,202,224; 및 국제 특허 출원 공개 WO 02/100415, WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478, WO 04/013300 및 WO 04/028481에 개시되어 있는 항-HCV 특성을 갖는 뉴클레오시드와 조합될 수 있으며; 상기 문헌들의 각 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
HCV 감염을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 또한 HCV NS5B 폴리머라제 억제제인 작용제와 함께 투여될 수 있다. 조합 요법으로 사용될 수 있는 이같은 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 국제 특허 출원 공개 WO 02/057287, WO 02/057425, WO 03/068244, WO 2004/000858, WO 04/003138 및 WO 2004/007512; 미국 특허 번호 6,777,392, 7,105,499, 7,125,855, 7,202,224 및 미국 특허 출원 공보 US 2004/0067901 및 US 2004/0110717에 개시되어 있는 것들이 포함되며; 이들 문헌들의 각 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이같은 HCV 폴리머라제 억제제의 또 다른 것으로는 발로피시타빈 (NM-283; 이데닉스(Idenix)) 및 2'-F-2'-베타-메틸시티딘 (또한 WO 2005/003147 참조)이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 본 HCV 억제제와 함께 사용되는 뉴클레오시드 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 하기 화합물로부터 선택된다: 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-디메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-시클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-비닐-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-히드록시메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산; 4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2,4-디아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-4-시클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 4-아미노-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 2-아미노-5-메틸-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-2-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2,4-디-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및 상응하는 5'-트리포스페이트; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염의 치료를 위해 예컨대 미국 특허 출원 공보 US 2006/0100262 및 US 2009-0048239; 국제 특허 출원 공개 WO 01/77091, WO 01/47883, WO 02/04425, WO 02/06246, WO 02/20497, WO 2005/016927 (특히 JTK003), WO 2004/041201, WO 2006/066079, WO 2006/066080, WO 2008/075103, WO 2009/010783 및 WO 2009/010785에 개시되어 있는 HCV 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제와 함께 조합될 수 있으며; 상기 문헌들의 각 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 HCV NS5A 억제제와 함께 사용되는 비-뉴클레오시드 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 하기 화합물로부터 선택된다: 14-시클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-(2-모르폴린-4-일에틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 메틸 ({[(14-시클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-일)카르보닐]아미노}술포닐)아세테이트; ({[(14-시클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-일)카르보닐]아미노}술포닐)아세트산; 14-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복스아미드; 3-클로로-14-시클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신 11-카르복실산; N'-(11-카르복시-14-시클로헥실-7,8-디히드로-6H-인돌로[1,2-e][1,5]벤족사조신-7-일)-N,N-디메틸에탄-1,2-디아미늄 비스(트리플루오로아세테이트); 14-시클로헥실-7,8-디히드로-6H-인돌로[1,2-e][1,5]벤족사조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-3-메톡시-6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-[3-(디메틸아미노)프로필]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-7-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-[2-(디에틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-7-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복스아미드; 14-시클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[(디메틸아미노)술포닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복스아미드; 14-시클로펜틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 6-알릴-14-시클로헥실-3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로펜틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 14-시클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조신-11-카르복실산; 13-시클로헥실-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로푸로[3',2':6,7][1,4]디아조시노[1,8-α]인돌-10-카르복실산; 15-시클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸)-7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-인돌로[2,1-α][2,6]벤조디아조닌-12-카르복실산; 15-시클로헥실-8-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조닌-12-카르복실산; 13-시클로헥실-6-옥소-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산; 및 그의 제약상 허용되는 염.
HCV 레플리콘 및 본 발명의 화합물의 NS5A 억제 활성을 당업계에 공지되어 있는 검정을 이용하여 시험할 수 있다. 본원의 실시예에서 기재하는 바와 같은 HCV 억제제는 유전자형 1b, 2a 및 1a 레플리콘 검정에서 약 1 pM 내지 약 1 μM의 활성을 갖는다. 검정은 일련의 기간 동안 억제제의 존재하에서 레플리콘 보유 세포주를 인큐베이션하고, 직접적으로 레플리콘 RNA 수준을 정량하거나 또는 간접적으로 루시페라제 또는 β-락타마제와 같은 함께 코딩된 리포터 효소의 효소 활성을 측정함으로써 HCV 레플리콘 복제에 대한 억제제의 효과를 측정하여 수행한다. 다양한 억제제 농도에서 이같은 일련의 측정을 수행함으로써, 억제제의 효과적인 억제 농도 (EC50 또는 EC90)를 결정한다. 문헌 [Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201 (2003)]을 참조한다. 이같은 검정은 또한, 높은 처리량 스크리닝을 위해 자동화된 포맷으로 가동할 수 있다. 문헌 [Paul Zuck et al., A cell-based β-lactamase reporter gene assay for the identification of inhibitors of hepatitis C virus replication, 334 ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 344 (2004)]을 참조한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 이용하여, 하기 반응식 및 실시예 또는 이들의 변형법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들의 반응에서, 당업자에게 그 자체로 공지된 변형법이 또한 이용될 수 있지만, 더욱 상세하게 언급되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 볼때 당업자에게 매우 명백할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다. 하기 반응식 및 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 설명하는 역할만을 한다.
일반 반응식
반응식 A-1
Figure 112011083873432-pct00093
4-아자인돌 코어를 함유하는 유사체의 합성은 적합하게 보호된 2-아미노-5-니트로피리딘 2로부터 출발하여 달성할 수 있으며, 이어서 촉매적 수소화에 의해 환원시켜 생성한 유리 아미노 기를 NaNO2 및 SnCl2의 작용에 의해 그의 히드라진으로 전환시킬 수 있다. 생성된 피리딜히드라진을 케톤과 축합시킨 다음, 피셔(Fisher) 인돌 고리화 조건하에 두어 인돌 6을 수득할 수 있다. 아세틸 기의 산성 탈보호는 디아민을 유리시키는 강산을 이용하여 달성할 수 있으며, 표준 커플링제, 예컨대 HATU를 사용하여 보다 반응성인 아닐린 질소 상에 선택적으로 커플링시킬 수 있다. 이어서 아미드 결합-형성 시약의 존재하에 아세틸 클로라이드 또는 카르복실산과 같은 시약을 사용하여 아미노피리딘 기를 아실화시킬 수 있다.
반응식 A-2
Figure 112011083873432-pct00094
표준 소나가쉬라(Sonagashira) 커플링 절차를 이용하여 2-브로모-3-아미노피리딘을 말단 치환된 알킨에 커플링시켜 중간체 5를 수득할 수 있고, 이를 TFAA-매개 고리화시켜 4-아자인돌 화합물 6을 수득할 수 있다. 보호기는 강산, 예컨대 수성 HCl로 제거할 수 있고, 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 HATU를 이용하여 생성된 아민을 아실화할 수 있다.
반응식 B
Figure 112011083873432-pct00095
6-아자인돌 코어를 함유하는 스캐폴드 B의 합성은 강산, 예컨대 BuLi를 이용하여 4-메틸피리딘 유사체 2를 금속화하고, 생성된 음이온을 아실화제, 예컨대 3으로 켄칭시켜 달성할 수 있다. 중간체 4에 강산, 예컨대 HBr을 작용시켜 전방위로 탈보호하여 디아민 아자인돌 구조 5를 수득할 수 있다. 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 HATU를 이용하여 아미노 기를 둘 모두 아실화할 수 있다. 화합물 6을 친전자체, 예컨대 NCS로 C-3 인돌 위치에서 추가로 관능화할 수 있다.
반응식 C
Figure 112011083873432-pct00096
표준 소나가쉬라 커플링 절차를 이용하여 요오도 아미노피리딘 2를 말단 치환된 알킨에 커플링 시켜 중간체 5를 수득할 수 있고, 이것을 KOtBu와 같은 시약을 이용하여 염기-매개 고리화시켜 7-아자인돌 화합물 4를 수득할 수 있다. 보호기는 강산, 예컨대 수성 HCl로 제거할 수 있고, 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 HATU를 이용하여 생성된 아민을 아실화할 수 있다. 이어서 수소 및 촉매를 이용하여 화합물 6을 환원시킨 다음, 다시 카르복실산 및 HATU와 커플링시켜 8을 수득할 수 있다. 친전자성 작용제, 예컨대 NCS로 8을 처리하면 목적하는 화합물이 얻어진다.
반응식 D
Figure 112011083873432-pct00097
D 시리즈의 화합물은 루이스 산, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트의 존재하에서 디카르보닐 중간체 2를 2-아미노피리미딘 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다. 생성된 헤테로사이클은 3급 아민 염기의 존재하에서 아미노산, 예컨대 프롤린의 브로모케톤 유사체로 알킬화할 수 있다. 니트로 기를 환원시킬 수 있고, 생성된 아닐린을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 HATU로 아실화하여 최종 생성물을 수득할 수 있다.
반응식 E-1
Figure 112011083873432-pct00098
스캐폴드 E-1은 벤조산 유도체, 예컨대 1을 페닐렌디아민 대응물 2와 탈수제, 예컨대 폴리인산의 존재하에 축합시켜 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 카르복실산, 예컨대 N-Boc-L-프롤린, 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU를 사용하여 생성된 아닐린을 아실화할 수 있고, 이어서 산성 조건하에 두어 Boc 기를 제거할 수 있다. 화합물 4를 다시 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시킬 수 있다. 5의 니트로 기는 촉매적 수소화 조건하에서 환원시킬 수 있고, 생성된 아닐린을 다양한 아민과 추가로 커플링시켜 표적 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 E-2
Figure 112011083873432-pct00099
스캐폴드 E-2는 벤조산 유도체를 페닐렌디아민 유사체 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 반응시켜 아미드 3을 수득하고, 이것을 시약, 예컨대 HOAc와 함께 가열하여 탈수고리화시켜 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU를 이용하여 생성된 아닐린을 아실화하여 중간체 5를 수득할 수 있다. 니트로 기를 촉매적 수소화 조건하에서 환원시킬 수 있고, 생성된 아닐린을 적절하게 치환된 술포닐 클로라이드 및 3급 아민 염기로 술포닐화하여 표적을 수득할 수 있다.
반응식 F
Figure 112011083873432-pct00100
스캐폴드 F는 탈수제, 예컨대 폴리인산의 존재하에서 벤조산 유도체, 예컨대 1을 아미노 페놀 대응물 2와 축합시켜 제조할 수 있다. 생성된 아닐린을 적절하게 치환된 카르복실산, 예컨대 N-Boc-L-프롤린, 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU로 아실화할 수 있고, 이어서 이것을 산성 조건하에 두어 Boc 기를 제거할 수 있다. 화합물 4를 다시 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합 -형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시킬 수 있다.
반응식 G-1
Figure 112011083873432-pct00101
벤조푸란 구조 G를 갖는 화합물은 적절하게 치환된 살리실알데히드를 3급 아민 염기의 존재하에서 벤질 할라이드, 예컨대 4-니트로벤질 브로마이드와 반응시켜 에테르 2를 수득함으로써 제조할 수 있다. 벤질 에테르를 염기, 예컨대 DBU로 처리하고, 승온으로 가열하여 벤조푸란 3으로 고리화할 수 있다. 3의 니트로 기를 촉매적 수소화 조건하에서 환원시킬 수 있고, 생성된 아닐린을 다양한 카르복실산과 커플링시켜 표적 화합물 G-1을 수득할 수 있다.
반응식 G-2
Figure 112011083873432-pct00102
벤조푸란 구조 G를 갖는 다르게 치환된 화합물 (R, R')의 경우에는, 적절하게 치환된 브로모 살리실알데히드를 3급 아민 염기의 존재하에서 벤질 할라이드, 예컨대 4-니트로벤질 브로마이드와 반응시켜 에테르 2를 수득함으로써 합성을 변형시킬 수 있다. 벤질 에테르를 염기, 예컨대 DBU로 처리하고, 승온으로 가열하여 벤조푸란 3으로 고리화할 수 있다. 아릴 브로마이드를 LHMDS 및 팔라듐 촉매와 반응시키는 것에 의해 아릴 아민으로 전환시켜 4를 수득할 수 있고, 이것을 적절하게 치환된 카르복실산과 커플링시켜 5를 수득할 수 있다. 5의 니트로 기를 촉매적 수소화 조건 하에서 환원시킬 수 있고, 생성된 아닐린을 제2 카르복실산 유사체와 커플링시켜 표적 화합물 G-2를 수득할 수 있다.
반응식 H
Figure 112011083873432-pct00103
적절하게 치환된 아미노피리미딘은 용매, 예컨대 MeOH, 및 산 공급원, 예컨대 HBr 중에서 가열함으로써 적절하게 치환된 케톤, 예컨대 4'-니트로-2-브로모벤조페논으로 아실화한 후에 탈수고리화시킬 수 있다. 생성된 헤테로시클릭 니트로 화합물은 시약, 예컨대 SnCl2로 환원시켜 방향족 아민으로 전환시킬 수 있다. 최종 화합물 H는 4를 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 반응시켜 수득할 수 있다.
반응식 I
Figure 112011083873432-pct00104
반응식 I의 화합물은 적절하게 치환된 아미노피리딘을 4'-니트로-2-브로모벤조페논과 함께 용매, 예컨대 아세톤 중에서 가열한 다음, 메탄올 및 산 공급원, 예컨대 HBr을 이용하여 탈수고리화 반응시키는 것에 의해 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 헤테로시클릭 니트로 화합물 3은 SnCl2와 같은 시약을 이용하여 환원시켜 방향족 아민으로 전환시킬 수 있다. 4를 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 반응시켜 최종 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 J
Figure 112011083873432-pct00105
반응식 J의 화합물은 인돌 보론산을 적절하게 치환된 2-브로모인돌, 예컨대 2와 표준 스즈끼 조건하에서 커플링시켜 제조할 수 있다. 보호기는 HCl로 제거할 수 있고, 4의 니트로 기는 촉매적 수소화 조건하에서 환원시킬 수 있다. 끝에서 두번째의 디아민을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 BOP 시약으로 커플링시켜 표적으로 하는 중심 스캐폴드를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 K-1
Figure 112011083873432-pct00106
인돌 코어 스캐폴드 K를 갖는 화합물의 합성은 아릴 히드라진 및 케톤, 예컨대 2로부터 출발하는 표준 피셔 인돌 합성 프로토콜을 이용하여 제조할 수 있다. 아릴 브로마이드의 아릴 아민 4로의 전환은 LHMDS와의 Pd-촉매 반응에 의해 이루어질 수 있다. 니트로 기를 환원시킬 수 있고, 디아민을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시켜 표적으로 하는 스캐폴드를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 K-2
Figure 112011083873432-pct00107
대안적 절차에서, 인돌 K는 적합하게 보호되고 치환된 아미노인돌 3으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 리튬화 및 보로네이트 에스테르에 의한 켄칭으로 핵심 중간체 4를 수득하고, 이것을 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드에 커플링시켜 표적 5를 수득할 수 있다. Boc 기는 산으로 제거할 수 있고, 생성된 아닐린은 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시킬 수 있다. 7의 니트로 기를 환원시킬 수 있고, 제2 아미드 커플링 반응에서 커플링시켜 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 L
Figure 112011083873432-pct00108
테트라시클릭 인돌 스캐폴드 L은 상기 반응식에서 개략한 바와 같이 제조할 수 있다. PPA에 의한 카르복실산 유도체 2의 고리화로 케톤 3을 수득할 수 있고, 이것을 적절하게 치환된 페닐히드라진과 함께 피셔 인돌 반응에 참여시켜 4를 수득할 수 있다. 아세트아미드 기를 산성 조건하에서 탈보호시킬 수 있고, 생성된 아릴 아민을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시켜 표적으로 하는 스캐폴드를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 M-1
Figure 112011083873432-pct00109
스캐폴드 M-1 화합물은 표준 아미드 결합-형성 절차를 이용하여 프롤린 2를 아미노 케톤 1에 커플링시켜 3을 수득하고, 이것을 승온하에 아세트산암모늄과 가열하면서 고리화시켜 제조할 수 있다. 중간체 4는, 예컨대 표준 스즈끼 유형 조건을 이용하여 인돌 보론산에 커플링시킬 수 있다. Boc 기는 산을 이용하여 제거할 수 있고, 생성된 아닐린은 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시킬 수 있다. 피롤리딘 보호기는 수소화 조건하에서 제거할 수 있고, 생성된 아민은 제2 아미드 커플링 반응에서 커플링시켜 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 M-2
Figure 112011083873432-pct00110
스캐폴드 M-2 화합물은 프롤린 1을 4-에티닐벤젠 음이온과 반응시켜 중간체 케톤 2를 수득하고, 이것을 히드라진으로 고리화시켜 제조할 수 있다. 중간체 3은, 예컨대 표준 스즈끼 유형 조건을 이용하여 인돌 보론산과 커플링시킬 수 있다. Boc 기는 산을 이용하여 제거할 수 있고, 생성된 아닐린은 적절하게 치환된 카르복실산, 및 아미드 결합-형성 시약 예컨대 HATU와 커플링시킬 수 있다. 피롤리딘 보호기는 수소화 조건하에서 제거할 수 있고, 생성된 아민을 제2 아미드 커플링 반응에서 커플링시켜 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 M-3
Figure 112011083873432-pct00111
스캐폴드 M의 티아졸 유사체는 Z-프롤린 티오아미드 2와 알파-브로모아세토페논의 축합 고리화 반응으로부터 제조할 수 있다. 생성물 3은 반응식 M-2에서 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 최종 화합물로 가공할 수 있다.
반응식 M-4
Figure 112011083873432-pct00112
스캐폴드 M의 이미다졸 유사체는 Z-프롤린 브로모메틸 케톤 1과 방향족 아미딘 유도체의 축합 고리화 반응으로부터 제조할 수 있다. 생성물 3은 반응식 M-2에서 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 최종 화합물로 처리할 수 있다.
반응식 M-5
Figure 112011083873432-pct00113
이성질체 이미다졸은 보호된 아미노산 알데히드, 예컨대 1과 글리옥살로부터 암모니아의 존재하에서 제조할 수 있다. 생성된 이미다졸 2를 NBS로 할로겐화한 후, 관능화된 인돌 보로네이트 에스테르, 예컨대 4와 Pd-촉매된 교차 커플링 반응시킬 수 있다. 탈보호, 환원 및 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와의 커플링에 의해 중간체 화합물 8을 수득할 수 있다. 제2 탈보호/아미드-커플링 절차에 의해 표적으로 하는 M-5 스캐폴드를 수득할 수 있다.
반응식 M-6
Figure 112011083873432-pct00114
옥사디아졸 화합물은 인돌 히드라지드 2로부터 출발하여, 아미노산, 예컨대 Z-프롤린에 커플링시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 시약, 예컨대 TPP/요오드로 중간체 3을 탈수고리화하여 목적하는 옥사디아졸을 수득할 수 있고, 이것을 인돌 질소 상에서 Boc 무수물로 보호할 수 있다. 보론산 관능기의 도입은 화합물 6을 치환된 아릴 할라이드 7과의 커플링에 활성화되게 하여, 중간체 8이 수득되게 한다. cbz 및 Boc 기를 제거하여 끝에서 두번째 구조인 10을 수득하고, 이것을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약과 커플링시켜 표적 M-6을 수득할 수 있다.
반응식 M-7
Figure 112011083873432-pct00115
스캐폴드 M의 옥사디아졸 유사체는 디아실히드라진 2의 축합 고리화 반응으로 제조할 수 있다. 반응식 M-1에 기재한 것과 유사한 방법을 이용한 헤테로시클릭 보론산에의 커플링으로 표적으로 하는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 M-8
Figure 112011083873432-pct00116
벤조푸란 화합물을 함유하는 이중 이미다졸은 보호된 아미노산 알데히드, 예컨대 2 및 글리옥살로부터 출발하여 암모니아의 존재하에서 제조할 수 있다. 생성된 이미다졸 3의 NBS에 의한 할로겐화는 궁극적으로 중간체 5를 제공할 수 있으며, 이것을 관능화된 보로네이트 에스테르, 예컨대 11에 커플링시켜 12를 수득할 수 있다. 탈보호 및 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와의 커플링으로 표적으로 하는 M-8 스캐폴드를 수득할 수 있다.
반응식 M-9
Figure 112011083873432-pct00117
벤조푸란의 대안적 합성은 벤조푸란 1로부터 출발하고, 이것을 보로네이트 에스테르 2로 전환시킨 다음, 적절하게 치환된 아릴 할라이드에 커플링시켜 5를 수득하는 것에 의해 실현할 수 있다. 후속하여 중간체 5를 관능화된 보로네이트 에스테르로 전환시킬 수 있고, 반응식 M-8에서 기재한 것과 유사한 방식으로 최종 생성물로 전환시킬 수 있다.
반응식 M-10
Figure 112011083873432-pct00118
벤족사졸 3은 폴리인산의 존재하에서 적합하게 치환된 벤조산 및 아미노페놀, 예컨대 2로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이같은 생성물은 표준 절차를 이용하여 상응하는 보로네이트 에스테르로 전환시킬 수 있다. 후속하여 중간체 4를 Pd(II) 촉매의 존재하에 헤테로시클릭 할라이드와 커플링시켜 화합물 5를 수득할 수 있다. 탈보호 및 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와의 커플링으로 표적으로 하는 M-10 스캐폴드를 수득할 수 있다.
반응식 N-1
Figure 112011083873432-pct00119
반응식 N-1의 화합물은 히드라진 1을 케톤 2와 극성 비양자성 용매, 예컨대 NMP 중에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하여 제조할 수 있다. 인돌 아세트아미드 3은 강산, 예컨대 HCl로 탈보호시킬 수 있다. 생성된 아릴 아민을 적절하게 치환된 카르복실산, 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시켜 표적으로 하는 스캐폴드의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 N-2
Figure 112011083873432-pct00120
표준 소나가쉬라 커플링 절차를 이용하여 요오도 아닐린 1을 말단 치환된 알킬과 커플링시켜 중간체 2를 수득하고, 이것을 시약, 예컨대 인듐 브로마이드로 고리화하여 인돌 화합물 3을 수득할 수 있다. 보호기는 강산, 예컨대 수성 HCl로 제거할 수 있고, 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU를 이용하여 생성된 아민을 아실화할 수 있다. 이어서, 화합물 5를 수소 및 촉매를 이용하여 환원시킨 다음, 다시 카르복실산 및 HATU와 커플링시켜 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 N-3
Figure 112011083873432-pct00121
반응식 N-2를 약간 변형하여, 표준 소나가쉬라 커플링 절차를 이용하여 요오도 아닐린 1을 말단 치환된 알킨과 커플링시켜 중간체 2를 수득하고, 이것을 시약, 예컨대 팔라듐 클로라이드/제2철 클로라이드로 고리화하여 인돌 화합물 3을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 3을 H2로 환원시킬 수 있고, 보호기는 강산, 예컨대 수성 HCl로 제거할 수 있으며, 생성된 아민을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU로 아실화할 수 있다.
반응식 O
Figure 112011083873432-pct00122
스캐폴드 O는 보호된 프롤린 화합물 (예컨대 Cbz)을 페닐렌디아민 유사체 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 반응시켜 아미드 3을 수득하고, 이것을 시약, 예컨대 HOAc와 함께 가열하여 탈수고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 생성된 벤즈이미다졸을 표준 스즈끼 조건을 이용하여 인돌 보론산 유도체와 커플링시켜 5를 수득할 수 있다. 산으로 Boc 기를 제거하여 7을 수득하고, 이것을 적절하게 치환된 카르복실산, 예컨대 Boc-L-프롤린 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU로 아실화하여 중간체 7을 수득할 수 있다. Cbz기는 촉매적 수소화 조건하에서 환원시킬 수 있고, Boc 기는 산으로 탈보호시켜 끝에서 두번째 화합물인 9를 수득할 수 있다. 9 및 카르복실산 사이에 아미드 결합을 형성시켜 표적으로 하는 화합물을 수득한다.
반응식 P-1
Figure 112011083873432-pct00123
헤테로사이클을 C-3에서 친전자성 작용제, 예컨대 N-할로숙신이미드를 작용시켜 할로겐화하여, 표적 P-1을 수득할 수 있다.
반응식 P-2
Figure 112011083873432-pct00124
헤테로사이클을 C-3에서 친전자성 불소화제, 예컨대 셀렉트플루오르(SELECTFLUOR)를 작용시켜 불소화하여, 표적 P-1을 수득할 수 있다.
반응식 P-3
Figure 112011083873432-pct00125
시안화제, 예컨대 CuCN을 이용하여 C-3 할로겐화된 화합물을 상응하는 시아노 유사체로 전환시킬 수 있다.
반응식 P-4
Figure 112011083873432-pct00126
그리냐르 시약 및 아연 클로라이드를 이용하여 인돌을 아실화하는 것에 의해 반응식 P-4의 화합물을 관능화할 수 있다.
반응식 P-5
Figure 112011083873432-pct00127
염기, 예컨대 에틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 인돌을 탈양성자화하고, 생성된 중간체를 클로로술포닐 이소시아네이트로 처리하여, 반응식 P-5의 화합물을 관능화할 수 있다. 별법적으로, 빌스마이어-하크(Vilsmeier-Haack) 조건을 이용하여 인돌 3을 제조할 수 있고, 후속하여 이것을 보호하고 스즈끼 조건하에서 커플링시켜 중간체 5를 수득할 수 있다. 카르복실산 형성을 위한 표준 방법을 이용하여 알데히드를 산화시킬 수 있다. 시약, 예컨대 HATU을 이용하여 인돌 카르복실산 6을 아민에 커플링시켜 7을 수득할 수 있고, 이것을 추가로 니트로 기 환원시키고, Boc 기를 탈보호하고, 아닐린을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU에 커플링시켜 관능화할 수 있다.
반응식 P-6
Figure 112011083873432-pct00128
표준 스즈끼 조건을 이용하여 C-3 할로겐화된 화합물을 다양한 알킬 및 아릴 보론산과 커플링시킬 수 있다.
반응식 Q
Figure 112011083873432-pct00129
반응식 Q의 화합물은 락탐 1로부터 출발하여 제조할 수 있다. 에틸 클로로포르메이트와 반응시키고, 생성물을 약한 염기, 예컨대 탄산암모늄으로 처리하여 중간체 3을 수득하고, 이것을 상응하는 비닐 트리플레이트 4로 전환시켜 커플링을 위해 활성화시킬 수 있다. 소나가쉬라 커플링시켜 화합물 5를 수득하고, 이것을 철 및 염화암모늄으로 환원시켜 아닐린 6을 수득할 수 있다. 인돌을 탈보호시키고, 아닐린을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시켜 목적하는 표적을 수득한다.
반응식 R
Figure 112011083873432-pct00130
반응식 K-1으로부터의 아닐린과, 적절하게 치환된 카르복실산 및 커플링제와의 아미드 커플링으로 중간체 2를 수득할 수 있고, 이어서 이것을 Pd-촉매된 가교 커플링 반응시켜 최종 표적 R을 수득할 수 있다.
반응식 S
Figure 112011083873432-pct00131
반응식 S의 화합물은 인돌 보론산을 적절하게 치환된 2-브로모벤족사졸, 예컨대 5와 표준 스즈끼 조건하에서 커플링시켜 제조할 수 있다. 6의 니트로 기는 촉매적 수소화 조건하에서 환원시킬 수 있고, 보호기는 HCl로 제거할 수 있다. 끝에서 두번째 아민을 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 BOP 시약과 커플링시켜, 표적으로 하는 중앙 스캐폴드를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 T
Figure 112011083873432-pct00132
반응식 T의 화합물은 확립된 피셔 인돌 조건을 이용하여 적합하게 치환된 페놀 3 및 히드라진 시약, 예컨대 4로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이어서 인돌 3 위치를 관능화시킬 수 있거나, 또는 표준 조건을 이용하여 인돌 NH를 C-2 방향족 고리로 고리화시켜 테트라사이클 8을 수득할 수 있고, 후속하여 표준 절차를 이용하여 이것을 상응하는 보로네이트 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이어서 중간체 9를 Pd(II) 촉매의 존재하에 헤테로시클릭 할라이드와 커플링시켜 화합물 10을 수득할 수 있다. 탈보호시키고, 적절하게 치환된 카르복실산 및 아미드 결합-형성 시약, 예컨대 HATU와 커플링시켜, 표적으로 하는 T 스캐폴드를 수득할 수 있다.
하기 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 취지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
Figure 112011083873432-pct00133
Figure 112011083873432-pct00134
Figure 112011083873432-pct00135
Figure 112011083873432-pct00136
실시예
실시예 1 - N-{4-[5-(아세틸아미노)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]페닐}-1-(페닐아세틸)-L-프롤린아미드
Figure 112011083873432-pct00137
단계 1
Figure 112011083873432-pct00138
피리딘 200 mL 중의 2-아미노-5-니트로피리딘 (25.0 g, 0.18 mol) 및 DMAP 0.5 g의 현탁액에, Ac2O (37 g, 0.36 mol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다 (28 g, 86％).
Figure 112011083873432-pct00139
단계 2
Figure 112011083873432-pct00140
MeOH 300 mL 중의 2-아세트아미도-5-니트로피리딘 (28 g, 0.15 mol) 및 10％ Pd/C (2.8 g)의 불균일 혼합물을 H2 50 psi에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 고체를 수득하였다 (20.5 g).
Figure 112011083873432-pct00141
단계 3
Figure 112011083873432-pct00142
NaNO2 (5.4 g, 78.2 mmol)를 6 M 수성 HCl 중의 2-아세트아미도-5-아미노피리딘 (9.0 g, 60 mmol) 용액 (300 mL)에 0℃에서 천천히 첨가하고, 45 분 동안 교반하였다. 6 M 수성 HCl 15 mL 중의 SnCl2 (40.5 g, 180 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 40％ 수성 KOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고 (3x), 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물을 수득하였다 (3.2 g).
Figure 112011083873432-pct00143
단계 4
Figure 112011083873432-pct00144
EtOH 8 mL 중의 단계 3으로부터의 생성물 (3.32 g, 20 mmol) 및 N-(4-아세틸페닐)아세트아미드 (3.54 g, 20 mmol)의 현탁액을 TEA로 희석시켜 pH를 약 9.5로 조정하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 5％ 수성 시트르산으로 처리하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다 (3.2 g).
Figure 112011083873432-pct00145
단계 5
Figure 112011083873432-pct00146
상기 단계 4로부터의 생성물 (0.6 g, 1.8 mmol) 및 PPA (5 mL)의 혼합물을 N2 하에 75 분 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물의 온도를 실온 또는 그 아래로 유지시키면서 고체 NaOH로 중성화하였다. 이소-프로판올 및 DCM (1:3) 용액을 첨가하여 유기상을 생성하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 고체를 수득하였다 (280 mg).
Figure 112011083873432-pct00147
단계 6
Figure 112011083873432-pct00148
3 N HCl 10 mL 중의 4-아자인돌 (280 mg, 0.9 mmol) 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 고체를 수득하였다 (120 mg).
Figure 112011083873432-pct00149
단계 7
Figure 112011083873432-pct00150
CH3CN 1 mL 중의 단계 6으로부터의 생성물 (23 mg, 0.1 mmol), 산 (23 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (20 mg, 0.15 mmol) 현탁액에 HATU (42 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (10 mg).
Figure 112011083873432-pct00151
단계 8
Figure 112011083873432-pct00152
CH3CN (100 mL) 중의 단계 7로부터의 생성물 (10 mg, 0.023 mmol) 및 TEA (3 g, 0.03 mmol) 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (2 mg, 0.023 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다 (5 mg).
Figure 112011083873432-pct00153
실시예 2-3
실시예 2 및 3의 화합물은 중간체 7로부터 출발하여 단계 6에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00154
실시예 4 - tert-부틸{(1S)-2-[(2S)-2-{[4-(5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)페닐]카르바모일}피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00155
단계 1
Figure 112011083873432-pct00156
NBS (14.9 g, 84 mmol)를 DMSO (80 mL) 및 물 (20 mL) 중의 화합물 3-아미노피리딘 (14.9 g, 84 mmol) 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (250 mL)에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜 고체를 수득하였다 (7.0 g).
Figure 112011083873432-pct00157
단계 2
Figure 112011083873432-pct00158
실시예 1, 단계 1에서 나타낸 유사한 방법을 이용하여 4-에티닐아세트아닐리드를 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00159
단계 3
Figure 112011083873432-pct00160
Et3N 150 mL 및 DMF 50 mL 혼합물 중의 3-아미노-2,6-디브로모피리딘 (9.41 g, 37.5 mmol), 4-에티닐아세트아닐리드 (4.77 g, 30 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.31 g, 1.9 mmol) 용액에 CuI (0.71 g, 0.4 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (8.5 g).
Figure 112011083873432-pct00161
단계 4
Figure 112011083873432-pct00162
1,4-디옥산 50 mL 중의 단계 3으로부터의 생성물 (8.5 g, 25.7 mmol) 및 피리딘 (4.0 g, 51.4 mmol)의 0℃ 용액에 TFAA (10.8 g, 51.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 200 mL에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜, 고체를 수득하였다 (1.3 g).
Figure 112011083873432-pct00163
단계 5
Figure 112011083873432-pct00164
실시예 1, 단계 6에 기재한 것과 유사하게 반응을 실시하였다.
Figure 112011083873432-pct00165
단계 6
Figure 112011083873432-pct00166
CH3CN 1 mL 중의 단계 5로부터의 생성물 (0.1 mmol), N-Boc-L-Phg-L-Pro-OH (0.1 mmol) 및 DIPEA (20 mg, 0.15 mmol) 현탁액에 HATU (42 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, RPLC에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00167
실시예 5 - (2S)-N-{3-클로로-2-[4-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)페닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일}-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00168
단계 1
Figure 112011083873432-pct00169
THF 50 mL 중의 2-아미노-4-메틸-5-니트로피리딘 (4.15 g, 27 mmol) 및 10％ Pd/C (0.4 g)의 불균일 혼합물을 H2 50 psi에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다 (3.20 g).
Figure 112011083873432-pct00170
단계 2
Figure 112011083873432-pct00171
THF (100 mL) 중의 단계 1로부터의 디아민 (3.20 g, 26 mmol), TEA (5.25 g, 52 mmol) 및 촉매량의 DMAP 혼합물을 5-10℃에서 교반한 다음, 피발로일 클로라이드 (3.74 g, 31 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 5％ 시트르산 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 7.4 g을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00172
단계 3
Figure 112011083873432-pct00173
PhMe 50 mL 중의 4-니트로벤조산 (12 g, 72 mmol)의 냉각 용액에 SOCl2 20 mL를 적가하였다. 첨가한 후, 현탁액을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 PhMe 50 mL와 공비혼합하여 조 산 클로라이드 14.5 g을 수득하였다. DCM 100 mL 중의 TEA (101 g, 100 mmol), 촉매량의 DMAP 및 N,O-디메틸히드록실아민 (5.3 g, 87 mmol) 용액에 DCM 100 mL 중의 새롭게 제조한 산 클로라이드 14.5 g을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 5％ 시트르산 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 웨인렙(Weinreb) 아미드 7.0 g을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00174
단계 4
Figure 112011083873432-pct00175
THF 중의 상기 니트로 화합물 및 10％ Pd/C의 불균일 혼합물을 STP에서 H2 풍선으로 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00176
단계 5
Figure 112011083873432-pct00177
단계 4로부터의 생성물을 단계 2에서 기재한 조건을 이용하여 피발로일화하였다.
Figure 112011083873432-pct00178
단계 6
Figure 112011083873432-pct00179
THF 15 mL 중의 상기 단계 2로부터 단리된 화합물 (2.2 g, 7.5 mmol) 용액을 -40℃ 아래로 냉각시켰다. 헥산 중의 t-BuLi (15 mL, 2.5 M, 37.5 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF 10 mL 중의 단계 5로부터의 화합물 용액 (2.2 g, 8.25 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 이 온도에서 30 분 동안 계속 교반한 후, 실온으로 가온하고, 다시 30 분 동안 교반하였다. 수성 5％ 시트르산 용액을 반응물에 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 추출하고 (x3), 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 고체를 수득하였다 (0.4 g).
Figure 112011083873432-pct00180
단계 7
Figure 112011083873432-pct00181
33％ 수성 HBr (15 mL) 중의 단계 6으로부터의 생성물 용액 (400 mg, 0.8 mmol)을 밤새 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 고체를 수득하였다 (120 mg).
Figure 112011083873432-pct00182
단계 8
Figure 112011083873432-pct00183
단계 7로부터의 생성물을 실시예 1에 나타낸 것과 유사한 방식으로 HATU 및 DIEA 2 당량을 사용하여 N-페닐아세틸-L-프롤린 2 당량과 커플링시켰다.
Figure 112011083873432-pct00184
단계 9
Figure 112011083873432-pct00185
무수 THF 2 mL 중의 단계 8로부터의 생성물 (15 mg, 0.02 mmol) 용액에 NCS (2 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 목적하는 생성물 5 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00186
실시예 6 - (2S)-N-{3-클로로-2-[4-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00187
단계 1
Figure 112011083873432-pct00188
2-아미노-5-니트로피리딘 (7.00 g, 50.0 mmol)을 H2SO4 (2 M, 100 mL)에 용해시켰다. 요오드산칼륨 (4.28 g, 20 mmol)을 교반하면서 실온에서 일부 첨가하였다. 용액을 환류하에 100℃로 가열하였다. 요오드화칼륨 (8.00 g, 48.2 mmol)을 물 중의 용액 (20 mL)으로서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 갈색 용액이 생성되었고, 환류 응축기 내에서 고체 요오드를 수집하였다. 환류하에서 30 분 동안 가열을 계속하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (250 mL)를 첨가하였다. 요오드 고유의 색이 사라질 때까지 격렬하게 교반하면서 고체 티오황산나트륨을 첨가하였다. 상당한 양의 황색빛 고체가 용액에 계속해서 남았고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다 (10.5 g). 실리콘 처리된 필터 페이퍼를 통해 CH2Cl2 분획을 여과하고, 증발시켜, 황색 고체를 수득하였다 (2.4 g). 고체를 합하여 목적하는 요오도피리딘을 수득하였다 (12.7 g).
Figure 112011083873432-pct00189
단계 2
Figure 112011083873432-pct00190
Et3N 10 mL 및 DMF 5 mL 중의 요오다이드 (1.05 g, 4.8 mmol), 4-에티닐아세트아닐리드 (636 mg, 4.0 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (76 mg, 0.4 mmol) 용액을 실온에서 17 시간에 걸쳐 N2 하에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.9 g).
Figure 112011083873432-pct00191
단계 3
Figure 112011083873432-pct00192
THF 3 mL 및 DMF 6 mL 중의 단계 2로부터의 생성물 (730 mg, 2.5 mmol) 용액에 t-BuOK (580 mg, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, DCM 10 mL, 물 5 mL를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여, 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (680 mg).
Figure 112011083873432-pct00193
단계 4
Figure 112011083873432-pct00194
아세틸 기의 제거에 대한 합성 방법은 실시예 1, 단계 6에서 사용된 것과 동일하였다.
Figure 112011083873432-pct00195
단계 5
Figure 112011083873432-pct00196
단계 4에서 제조된 아닐린에 대한 프롤린 유사체의 커플링에 사용된 합성 방법은 실시예 1, 단계 7에서 사용된 것과 동일하였다.
Figure 112011083873432-pct00197
단계 6
Figure 112011083873432-pct00198
MeOH 5 mL 중의 단계 6으로부터의 생성물 (20 mg, 0.04 mmol) 및 10％ Pd/C의 불균일 혼합물을 H2 10 psi에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다 (17 g).
Figure 112011083873432-pct00199
단계 7
Figure 112011083873432-pct00200
단계 6으로부터의 생성물을 실시예 1에 나타낸 것과 유사한 방식으로 HATU 및 DIEA 1 당량을 이용하여 N-페닐아세틸-L-프롤린 1 당량과 커플링시켰다.
Figure 112011083873432-pct00201
단계 8
Figure 112011083873432-pct00202
무수 THF 4 mL 중의 단계 7로부터의 생성물 (30 mg, 0.04 mmol) 용액에 NCS (4 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00203
실시예 7 - N-[4-(3-옥소-7-{2-옥소-2-[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-3,7-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐]-1-(페닐아세틸)-L-프롤린아미드
Figure 112011083873432-pct00204
단계 1
Figure 112011083873432-pct00205
DMSO 100 mL 중의 4-니트로아세토페논 (20 g, 121 mmol)의 교반 용액에 48％ 수성 HBr 42 mL (363 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 개방 플라스크 내에서 55℃에서 교반하고, 반응물을 TLC하였다. 출발 물질이 소모되면, 용액을 빙상에 부었다. 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 실온에서 P2O5 상에서 진공하에 건조시켰다.
단계 2
Figure 112011083873432-pct00206
아릴글리옥살 수화물 (5 g, 27.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 헤테로시클릭 아민 (2.773 g, 29.2 mmol) 슬러리에 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 새롭게 증류시킨 BF3·Et2O 1 소적으로 처리하고, 대부분의 아민이 소모될 때까지 교반하였다. 반응 생성물은 걸쭉하고 강렬한 색깔의 반응 혼합물을 여과하여 수화물로서 단리해내었다. 농축시켜 수득한 잔류물을 냉각시키고, 흡인에 의해 여과하고, 디에틸 에테르로 2 회 세척하고, 감압하에 건조시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다 (4 g).
Figure 112011083873432-pct00207
단계 3
Figure 112011083873432-pct00208
무수 에테르 (60 ml) 및 THF (60 ml) 중의 N-보호된 프롤린 (10 g, 42.8 mmol)을 아르곤하에 -25℃에서 교반하였다. TEA (42.8 mol, 4.08 ml) 및 에틸 클로로포르메이트 (42.8 mmol, 2.6 4.14 ml)를 이 용액에 첨가하였다. 용액을 추가로 30 분 동안 교반한 다음, 온도가 -10℃에 이르게 하고, 에테르 중의 디아조메탄 용액 (2-3 당량)을 적가하였다. 현탁액을 추가로 3 시간 동안 교반하고, 주위 온도에 이르게 하였다. 이어서 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과해내고, 여과물을 그의 본래 부피의 반으로 증발시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00209
단계 4
Figure 112011083873432-pct00210
빙초산 (25 ml) 중의 a-디아조케톤 (2 g, 7.78 mmol) 용액에 48％ HBr (2.8 ml)을 교반하면서 적가 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시키고 에테르-석유 에테르로부터 결정화하여 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00211
단계 5
Figure 112011083873432-pct00212
THF (2 ml) 중의 단계 4로부터의 생성물 (420 mg, 1.35 mmol) 및 단계 2로부터의 헤테로사이클 (347 mg, 1.35 mmol)을 Et3N (0.3 mL)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (300 mg).
Figure 112011083873432-pct00213
단계 6
Figure 112011083873432-pct00214
무수 EtOH (3 ml) 중의 단계 5로부터의 생성물 (180 mg, 0.371 mmol) 용액을 주석 클로라이드 이수화물 (418.6 mg, 1.85 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 (50 ml)에 붓고, 포화 NaOH (100 ml)를 첨가하여 pH를 강알칼리성으로 만든 후, EtOAc로 추출하였다 (2x). 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다 (150 mg).
Figure 112011083873432-pct00215
단계 7
Figure 112011083873432-pct00216
CH3CN (2 mL) 중의 단계 6으로부터의 생성물 (30 mg, 0.066 mmol), N-페닐아세틸-L-프롤린 (46.08 mg, 0.197 mmol), DIPEA (50.1 mg, 0.197 mmol) 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, HATU (74.86 mg, 0.197 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (20 mg).
Figure 112011083873432-pct00217
실시예 8 - (2S)-1-(시클로부틸카르보닐)-N-{2-[4-({[(2S)-1-(피리딘-3-일카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00218
단계 1
Figure 112011083873432-pct00219
p-아미노벤조산 (0.200 g, 1.45 mmol) 및 니트로페닐렌 디아민 (0.221 g, 1.45 mmol)에 PPA (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 210℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 200 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00220
단계 2
Figure 112011083873432-pct00221
상기 단계 1로부터의 화합물 (1.2 g, 4.7 mmol), N-Boc-프롤린 (1.52 g, 7.07 mmol), EDCI (1.8 g, 9.44 mmol), HOBT (1.27 g, 9.44 mmol) 및 DIPEA (2.4 g, 18.8 mmol)를 DMF (30 mL)에 녹이고, 밤새 실온에서 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (DCM:MeOH/100:1), 목적하는 화합물 1.2 g을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00222
단계 3
Figure 112011083873432-pct00223
단계 2로부터의 화합물 (0.600 g, 1.06 mmol)을 MeOH/HCl (10 mL) 중에서 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 화합물을 고진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물을 370 mg 수득하였다.
단계 4
Figure 112011083873432-pct00224
단계 3으로부터의 생성물 (0.370 g, 1.052 mmol), 피리딘-3-카르복실산 (0.157 g, 1.27 mmol), HATU (1.2 g, 3.18 mmol) 및 DIPEA (0,814 g, 6.36 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹이고, 밤새 실온에서 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (DCM:MeOH/100:1), 목적하는 화합물 300 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00225
단계 5
Figure 112011083873432-pct00226
단계 4로부터의 생성물 (0.300 g, 0.657 mmol)을 MeOH (10 mL)에 녹이고, Pd/C (0.07 g)를 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 H2 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜, 목적하는 화합물 234 mg을 수득하였다.
단계 6
Figure 112011083873432-pct00227
단계 5로부터의 생성물 (0.370 g, 조 물질), N-Boc-프롤린 (0.157 g, 1.27 mmol), HATU (1.2 g, 3.18 mmol) 및 DIPEA (0.814 g, 6.36 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹이고, 밤새 실온에서 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (DCM:MeOH/100:1), 표적으로 하는 화합물 300 mg을 수득하였다.
단계 7
Figure 112011083873432-pct00228
단계 6으로부터의 생성물 (0.600 g, 1.06 mmol)을 MeOH/HCl (15 mL) 중에서 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 화합물을 고진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물 370 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00229
단계 8
Figure 112011083873432-pct00230
단계 7로부터의 생성물 (0.100 g, 0.191 mmol), 시클로부탄카르복실산 (0.018 mg, 0.183 mmol), HATU (0.116 g, 0.305 mmol) 및 DIPEA (0.059 g, 0.416 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹이고, 밤새 실온에서 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제에 의해 정제하여, 최종 생성물 12 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00231
실시예 9-15
실시예 9-15의 화합물을 실시예 8과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00232
실시예 16 - 벤질(2S)-2-{[4-(4-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 페닐 ] 카르바모일 } 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112011083873432-pct00233
단계 1
Figure 112011083873432-pct00234
DMF 중의 N-Boc-p-아미노벤조산 (1.86 g, 7.84 mmol) 용액에, 3-니트로페닐렌디아민 (1.0 g, 6.536 mmol), HOBt (0.875 g, 6.536 mmol) 및 EDCI (2.5 g, 9.804 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여, 화합물 400 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00235
단계 2
Figure 112011083873432-pct00236
상기 단계 1로부터의 화합물 (0.600 g, 1.611 mmol) 및 KOAc (0.158 g, 1.609 mmol)를 HOAc (9.3 mL)에 녹였다. 반응물을 120℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 120 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00237
단계 3
Figure 112011083873432-pct00238
DMF 중의 아닐린 (0.200 g, 0.787 mmol) 용액에, N-Boc-프롤린 (0.186 g, 0.865 mmol), DIPEA (0.302 g, 2.361 mmol) 및 HATU (0.329 g, 0.865 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 150 mg 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00239
단계 4
Figure 112011083873432-pct00240
상기 단계 3으로부터의 화합물 (0.200 g, 0.443 mmol) 용액에 Pd/C (10 mg)를 아르곤 하에 첨가하고, 반응물을 H2 중에서 2 시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, MeOH로 수회 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 화합물 180 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00241
단계 5
Figure 112011083873432-pct00242
THF 중의 상기 단계 4로부터의 화합물 (0.196 g, 0.465 mmol)의 용액에, TEA (0.070 g, 0.693 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.088 g, 0.461 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 110 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00243
단계 6
Figure 112011083873432-pct00244
상기 단계 5로부터의 생성물 (0.180 g, 0.312 mmol)을 MeOH/HCl (5.0 mL) 중에서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고진공하에 건조시켰다. 이것을 임의의 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 벤조산 (0.042 g, 0.344 mmol), DIPEA (0.320 g, 2.504 mmol) 및 HATU (0.143 g, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여, 최종 화합물 40 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00245
실시예 17 - (2S)-1-(3-페닐프로파노일)-N-{4-[5-({[(2S)-1-(3-페닐프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]페닐}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00246
단계 1
Figure 112011083873432-pct00247
p-아미노벤조산 (1.37 g, 10 mmol) 및 2,4-디아미노페놀 (1.24 g, 10 mmol)을 아르곤하에 합하고, PPA 12 mL로 처리하였다. 생성된 용액을 200℃에서 30 분 동안 가열하였다. 흑색 용액을 빙상에 붓고, 생성된 황색 고체를 수집하였다 (1.12 g).
Figure 112011083873432-pct00248
단계 2
Figure 112011083873432-pct00249
상기 단계 1로부터의 생성물 (0.100 g, 0.236 mmol), N-Boc-프롤린 (0.098 g, 0.355 mmol), HATU (0.135 g, 0.355 mmol), TEA (0.100 g, 0.944 mmol)를 DCM (10 mL)에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 100 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00250
단계 3
Figure 112011083873432-pct00251
상기 단계 2로부터의 생성물 (0.100 g, 0.161 mmol)을 MeOH/HCl (3.0 mL) 중에서 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 화합물을 고진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물 80 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00252
단계 4
Figure 112011083873432-pct00253
단계 3으로부터의 화합물 (0.080 g, 0.191 mmol), 3-페닐프로판산 (0.086 g, 0.574 mmol), HATU (0.218 g, 0.574 mmol), DIPEA (0.146 g, 1.146 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹이고, 밤새 실온에서 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제에 의해 정제하여, 표적을 108 mg 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00254
실시예 18 - (2S)-1-(3-페닐프로파노일)-N-{4-[5-({[(2S)-1-(3-페닐프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1-벤조푸란-2-일]페닐}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00255
단계 1
Figure 112011083873432-pct00256
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 5-니트로살리실알데히드 (1.0 g, 5.90 mmol) 용액에, p-니트로벤질 브로마이드 (1.33 g, 6.15 mmol) 및 DIPEA (1.25 g, 9.70 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 고진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00257
단계 2
Figure 112011083873432-pct00258
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 단계 1로부터의 표적 화합물 (1.5 g, 4.96 mmol) 용액에 DBU (0.9 g, 6.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과해내고, EtOH로 충분히 세척하여, 목적하는 화합물 927 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00259
단계 3
Figure 112011083873432-pct00260
1,4-디옥산 (1.8 mL) 중의 상기 단계 2로부터의 생성물 (0.050 g, 0.176 mmol) 용액에, 물 (1.8 mL), Fe (0.054 g) 및 HCl (1.1 μL)를 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 유기층을 농축시켜, 목적하는 화합물 40 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00261
단계 4
Figure 112011083873432-pct00262
DCM (10 mL) 중의 상기 단계 3으로부터의 생성물 (0.020 g, 0.089 mmol) 용액에, N-Boc-프롤린 (0.042 g, 0.196 mmol) 및 DIPEA (0.035 g, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, HATU (0.101 g, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00263
단계 5
Figure 112011083873432-pct00264
단계 4로부터의 생성물 (0.70 g, 1.13 mmol)을 MeOH/HCl (20 mL) 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 제거하여 목적하는 프롤린 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다. DCM (30 mL)에 녹인 3-페닐프로판산 (0.428 g, 2.85 mmol)을 프롤린 화합물 (0.500 g, 0.96 mmol) 및 DIPEA (0.9 g, 7.1 mmol)와 반응시켰다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, HATU (1.0 g, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00265
실시예 19 - N-{2-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-벤조푸란-5-일}-1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-L-프롤린아미드
Figure 112011083873432-pct00266
단계 1
Figure 112011083873432-pct00267
K2CO3 (68 g, 0.497 mol)을 DMF (300 ml) 중의 브로모살리실알데히드 (50 g, 0.248 mol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 화합물 4-니트로벤질 브로마이드 (54 g, 0.25 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 디옥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다 (50 g).
Figure 112011083873432-pct00268
단계 2
Figure 112011083873432-pct00269
DBU (9 ml, 61.58 mmol)를 디옥산 (70 ml) 중의 단계 1로부터의 생성물 (10 g, 29.85 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 공기중에서 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다 (6.5 g).
단계 3
Figure 112011083873432-pct00270
PtBu3 (1.93 ml, 0.32 mmol)을 THF (100 ml) 중의 단계 2로부터의 생성물 (2 g, 6.3 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.29 g, 0.32 mmol) 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 이어서, LiHMDS (18.9 ml, 18.9 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl을 이용하여 반응 혼합물을 pH = 1로 조정한 다음, 0.5 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3을 이용하여 반응 혼합물을 pH = 8~9로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 재결정화하여, 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure 112011083873432-pct00271
단계 3으로부터의 생성물 (500 mg, 2 mmol), R-Boc-Phg-L-Pro-OH (660 mg, 2.16 mmol), NMM (400 mg, 4 mmol) 및 DMF (30 ml)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 여기에 HATU (1.13 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 건조시키고; 고체를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 5
Figure 112011083873432-pct00272
THF (10 ml) 중의 단계 4로부터의 생성물 (0.4 g, 1.3 mmol)을 촉매로서 라니 Ni (0.2 mg)을 사용하여 수소화하였다. H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜, 목적하는 화합물 0.33 g을 수득하였다.
단계 6
Figure 112011083873432-pct00273
Ac2O (18 mg, 0.18 mmol)를 THF (2 ml) 중의 단계 5로부터의 아닐린 (50 mg, 0.09 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00274
실시예 20-36
실시예 20-36의 화합물을 실시예 18 또는 실시예 19에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00275
Figure 112011083873432-pct00276
Figure 112011083873432-pct00277
실시예 37 - (2S)-1-(페닐아세틸)-N-{4-[6-({[2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00278
단계 1
Figure 112011083873432-pct00279
EtOH 40 mL 중의 피리미딘 (280 mg, 2 mmol), Pd/C (15 mg, 0.1 mmol) 현탁액을 30 psi 하에서 1 시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축시켜, 생성물을 수득하였다 (200 mg). 잔류물을 THF 20 ml에 용해시키고, CbzCl (375 mg, 2.19 mmol) 및 피리딘 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고 (2x), H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물 (330 mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00280
단계 2
Figure 112011083873432-pct00281
아세톤 40 mL 중의 상기 단계 1로부터의 생성물 (244 mg, 1.00 mmol) 및 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논 (244 mg, 1 mmol) 용액을 환류하에 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 여과물을 MeOH 30 ml에 용해시키고, HBr 0.5 ml을 첨가하고, 혼합물을 또다른 3 시간 동안 환류하에 가열하였고; 그 후, 혼합물을 진공하에 농축시켜, 생성물을 미황색 분말로서 수득하였다 (120 mg).
Figure 112011083873432-pct00282
단계 3
Figure 112011083873432-pct00283
CH3OH 10 mL에 용해시킨 상기 단계 2로부터의 생성물 (50 mg, 0.128 mmol)에 SnCl2 (144 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정제하여 (DCM/MeOH=50:1), 목적하는 화합물을 수득하였다 (35 mg).
Figure 112011083873432-pct00284
단계 4
Figure 112011083873432-pct00285
단계 3으로부터의 화합물 (35 mg, 0.1 mmol)을 HOAc 5 mL에 용해시킨 다음, HBr (1.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하고, 6 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고 (2x), 수성 NaHCO3 및 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시켰다. 농축에 의해 목적하는 화합물 (16 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00286
단계 5
Figure 112011083873432-pct00287
CH3CN (5 mL) 중의 상기 단계 4로부터의 디아민 생성물 (16 mg, 0.071 mmol), N-페닐아세틸-L-프롤린 (40 mg, 0.170 mmol), DIPEA (36.9 mg, 0.02 mmol) 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, HATU (54 mg, 0.142 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제하여, 화합물을 수득하였다 (15 mg).
Figure 112011083873432-pct00288
실시예 38 -(2S)-1-(페닐아세틸)-N-{4-[6-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00289
단계 1
Figure 112011083873432-pct00290
아세톤 100 mL 중에 2-아미노-5-니트로피리딘 (1.39 g, 10 mmol) 및 p-니트로-알파-브로모아세토페논 (2.42g, 10 mmol)을 함유하는 혼합물을 12 시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, MeOH 20 mL에 용해시키고, 미량의 HBr로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (1.4 g).
Figure 112011083873432-pct00291
단계 2
Figure 112011083873432-pct00292
MeOH (50 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 생성물 (0.7 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 Pd/C (20％) 0.1 g을 첨가하고, 현탁액을 H2 25 psi 하에 실온에서 교반하였다. 여과한 후에, 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00293
단계 3
Figure 112011083873432-pct00294
MeCN 10 mL 중의 상기 단계 2로부터의 디아민 (225 mg, 1 mmol), N-페닐아세틸프롤린 (1 mmol), DIPEA (5 mmol) 및 HATU (380 mg, 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00295
실시예 39 - (2S,2'S)-N,N'-1H,1'H-2,2'-비인돌-5,5'-디일비스[1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복스아미드]
Figure 112011083873432-pct00296
단계 1
Figure 112011083873432-pct00297
1,2-디클로로에탄 200 mL 중의 락탐 (10.0 g, 56 mmol) 현탁액에 POBr3 (15.3 g, 53.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃ 오일조내에서환류 온도에서 0.5 시간 동안 가열하였다 (반응은 막대한 양의 침전물을 형성시켰고, 조심스럽게 가열되게 하고, 침전물이 어두운 색이 되지 않도록 오일조는 바람직하게는 가열 맨틀 상에 둠). 반응물을 환류 온도 바로 아래로 냉각시키고, 이미다졸 (4.57 g, 62 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 고무 현탁액을 오일조 내에서 환류 온도에서 또다른 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 100 mL를 첨가하였다. 기체가 더 발생되지 않을 때까지 고체 NaHCO3 (약 50 g)을 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 DCM으로 추출하고 (4x), 합한 DCM 추출물을 염수 300 mL로 세척하였다. DCM 추출물을 실리카겔을 통해 여과하고, 건고상태로 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 클로로포름으로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 5.41 g을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 건고상태로 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30％ EtOAc/Hex), 추가의 목적하는 생성물 2.6 g을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00298
단계 2
Figure 112011083873432-pct00299
디옥산-H2O (5:1) 5 mL 중의 상기 단계 1로부터의 화합물 (602.6 mg, 2.5 mmol), 인돌 보론산 (1.034 g, 2.75 mmol), Pd(dppf)Cl2 (183 mg, 0.25 mmol), Na2CO3 (530 mg, 5.0 mmol) 혼합물을 N2 분위기하에서 밤새 환류하에 가열하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제하여, 목적하는 생성물인 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00300
단계 3
Figure 112011083873432-pct00301
단계 2로부터의 생성물 (600 mg, 1.3 mmol)을 HCl (30 ml, MeOH 중 3 M)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다 (400 mg).
Figure 112011083873432-pct00302
단계 4
Figure 112011083873432-pct00303
단계 3으로부터의 생성물 (400 mg, 1.36 mmol)을 EtOAc에 용해시키고, Pd/C (100 mg, 20％)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, Pd/C를 여과해내고, 생성된 용액을 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다 (300 mg).
Figure 112011083873432-pct00304
단계 5
Figure 112011083873432-pct00305
CH3CN (2 mL) 중에 단계 4로부터의 생성물 (131 mg, 0.5 mmol), RCOOH (256.608 mg, 1.1 mmol), DIPEA (390 mg, 1.5 mmol)를 함유하는 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, HATU (418 mg, 1.1 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00306
실시예 40 - 디-tert-부틸 (1H,1'H-2,2'-비인돌-5,5'-디일비스{카르바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(1R)-2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일]})비스카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00307
이 화합물은 N-Boc-R-Phg-L-Pro-OH를 사용하여 실시예 39, 단계 5와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00308
실시예 41 - tert-부틸{(1R-2-옥소-1-페닐-2-[(2S)-2-({2-[4-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)페닐]-1H-인돌-5-일}카르바모일)피롤리딘-1-일]에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00309
단계 1
Figure 112011083873432-pct00310
아세트산 (19.5 mL) 및 EtOH (14.5 mL) 중의 4-브로모페닐히드라진 (2.5 g, 13.4 mmol) 용액에 4-니트로아세토페논 (1.66 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 환류하고, 물 (35 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 또다른 1 시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여, 목적하는 화합물 3.1 g을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00311
단계 2
Figure 112011083873432-pct00312
상기 단계 1로부터의 생성물 (2.0 g, 6.0 mmol)을 PPA (20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 빙조 내에서 냉각시키고, 물/EtOAc (60/20 mL)로 희석하고, 또다른 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 세척하여 표적을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00313
단계 3
Figure 112011083873432-pct00314
오븐-건조시키고 아르곤-냉각시킨 둥근 바닥 플라스크에 THF (100 mL) 중의 단계 2로부터의 인돌 (2.0 g, 6.31 mmol) 및 0.05 당량의 Pd2(dba)3을 채웠다. 헥산 중의 트리-tert-부틸 포스핀 (10 중량％) 용액 (1.93 mL, 0.63 mmol)을 첨가한 후, 리튬 헥사메틸디실라잔 (THF 중 1.0 M) (18.9 mL, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 진한색의 용액을 밤새 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 빙냉 수성 1.0 M HCl (70 mL)에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 헥산을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 여과하고, 냉수 20 mL에 이어 THF:헥산 (5:95) 용액 20 mL로 세척하였다. 침전물을 MeOH 200 mL로 세척하고, 여과물을 농축시켜, 목적하는 화합물 1.5 g을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00315
단계 4
Figure 112011083873432-pct00316
아세토니트릴 (20 mL) 중의 상기 단계 3으로부터의 생성물 (1 g, 3.9 mmol) 용액에 R-N-Boc-Phg-S-Pro-OH (1.4 g, 3.9 mmol), HATU (3 g, 7.8 mmol) 및 DIPEA (1 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (1.8 g).
Figure 112011083873432-pct00317
단계 5
Figure 112011083873432-pct00318
MeOH (10 mL) 중의 단계 4로부터의 화합물 (300 mg, 0.51 mmol) 용액에 Pd/C (50 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물 (230 mg)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00319
단계 6
Figure 112011083873432-pct00320
아세토니트릴 (3 mL) 중의 단계 5로부터의 화합물 (100 mg, 0.18 mmol) 용액에 화합물 N-페닐아세틸-L-프롤린 (42 mg, 0.18 mmol), HATU (140 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (46 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여 60 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00321
실시예 42 - (2S)-1-(페닐아세틸)-N-{2-[5-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]피리미딘-5-일}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00322
단계 1
Figure 112011083873432-pct00323
5-니트로인돌 (5 g, 30.9 mmol), Fe (8.6 g, 154 mmol), NH4Cl (16.5 g, 309 mmol), EtOH (80 mL) 및 물 (20 mL) 혼합물을 N2 보호하에 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 물에 용해시켰다. 혼합물을 Na2CO3으로 염기성화하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였다 (3.6 g).
Figure 112011083873432-pct00324
단계 2
Figure 112011083873432-pct00325
5-아미노인돌 (20 g, 76 mmol), DMAP (9.2 g, 38 mmol), THF (250 mL) 및 CH3CN (100 mL) 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Boc2O (132 g, 304 mmol)를 천천히 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, CH2Cl2에 용해시키고, PE에 붓고, 여과하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA=20/1), 생성물을 수득하였다 (23 g).
Figure 112011083873432-pct00326
단계 3
Figure 112011083873432-pct00327
상기 단계 2로부터의 생성물 (5.0 g, 11.6 mmol), (iPrO)3B (17.5 mL, 92.8 mmol) 및 무수 THF (100 mL) 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. LDA (THF 중에서 nBuLi 및 iPr2NH로부터 제조한 것, 약 116 mmol)를 천천히 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 pH=3까지 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/CH2Cl2=1/1 → 순수한 CH2Cl2 → CH2Cl2/아세톤=10/1 → 순수한 아세톤), 생성물을 수득하였다 (2.8 g).
Figure 112011083873432-pct00328
단계 4
Figure 112011083873432-pct00329
피리미딘 화합물 (0.3 g, 2 mmol), Fe 분말 (560 mg, 10 mmol), NH4Cl (1.07 g, 20 mmol), EtOH (8 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 N2 하에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 물에 용해시켰다. 혼합물을 Na2CO3으로 염기성화하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였다 (120 mg).
Figure 112011083873432-pct00330
단계 5
Figure 112011083873432-pct00331
단계 4로부터의 피리미딘 (100 mg, 0.77 mmol), 단계 3으로부터의 인돌 보론산 (290 mg, 0.77 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.077 mmol), Na2CO3 (244 mg, 2.3 mmol), THF (20 mL) 및 H2O (2 mL) 혼합물을 N2 하에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (CH2Cl2/MeOH=20/1), 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00332
단계 6
Figure 112011083873432-pct00333
상기 단계 5로부터의 화합물의 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 MeOH 중의 HCl 용액 (4 M)에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, CH2Cl2로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00334
단계 7
Figure 112011083873432-pct00335
상기 단계 6의 생성물 (0.22 mmol), N-페닐아세틸-L-프롤린 (51 mg, 0.22 mmol), DIPEA (100 mg), 및 DMF (3 mL)를 HATU (84 mg, 0.22 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 RPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00336
실시예 43-87
실시예 43-87의 화합물을 실시예 41 또는 실시예 42에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00337
Figure 112011083873432-pct00338
Figure 112011083873432-pct00339
Figure 112011083873432-pct00340
Figure 112011083873432-pct00341
Figure 112011083873432-pct00342
Figure 112011083873432-pct00343
실시예 88 - (2S,2'S)-N,N'-5,6,7,12-테트라히드로벤조[6,7]시클로헵타[1,2-b]인돌-3,9-디일비스[1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복스아미드]
Figure 112011083873432-pct00344
단계 1
Figure 112011083873432-pct00345
HNO3 (4 mL) 및 H2SO4 (2 mL)의 혼합물에 0℃에서 상기 카르복실산 (2 g, 10.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 하에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 20 mL에 0℃에서 붓고, 침전물을 여과하여, 화합물 (2 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00346
단계 2
Figure 112011083873432-pct00347
HOAc (10 mL) 및 Ac2O (3 mL)의 혼합물에 단계 1로부터의 니트로 화합물 (1 g, 4.3 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물 (1 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00348
단계 3
Figure 112011083873432-pct00349
상기 단계 2로부터의 화합물 (150 mg, 0.64 mmol)을 PPA (6 mL)에 100℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 용액을 물 및 얼음의 혼합물 40 mL에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축시켜, 시클릭 생성물 (70 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00350
단계 4
Figure 112011083873432-pct00351
10％ HOAc/EtOH (10 mL) 중의 단계 3으로부터의 케톤 (140 mg, 0.65 mmol) 용액에 4-아세트아미도페닐히드라진 (144 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물 (200 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00352
단계 5
Figure 112011083873432-pct00353
EtOH (10 mL) 중의 상기 단계 4로부터의 생성물 (200 mg, 0.57 mmol) 용액에 6 N HCl (2 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하고, 냉각시키고, 생성된 용액을 농축시킨 다음, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1) 목적하는 화합물 (150 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00354
단계 6
Figure 112011083873432-pct00355
MeCN (5 mL) 중의 단계 5로부터의 아닐린 (40 mg, 0.15 mmol) 용액에 프롤린 유사체 (70 mg, 0.3 mol), HATU (250 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (80 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 (10 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00356
실시예 89-98
실시예 89-98의 화합물을 실시예 88에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00357
실시예 99 - tert-부틸 {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(tert-부톡시 카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00358
단계 1
Figure 112011083873432-pct00359
HATU (20 g, 52.3 mmol)를 MeCN (156 mL) 중의 아미노 케톤 (12 g, 48.5 mmol) 및 L-Cbz-Pro (12.4 g, 50 mmol)의 불균일 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙수조 내에서 냉각시키고, 이후 즉시 DIPEA (27 mL, 155 mmol)를 적가하였다. 염기를 첨가한 후, 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 추가로 50 분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 물 (125 mL)을 생성된 조 고체에 첨가하고, 약 1 시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 여과하고, 풍부한 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물 (20.68 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00360
단계 2
Figure 112011083873432-pct00361
크실렌 (155 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 생성물 (12.8 g, 31.12 mmol) 및 NH4OAc (12.0 g, 155.7 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 160℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 조심스럽게 분배시키고, 2상 시스템을 진탕한 후, 충분한 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 수성상의 pH를 약한 염기성으로 만들었다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00362
단계 3
Figure 112011083873432-pct00363
상기 단계 2로부터의 생성물 (327 mg, 0.77 mmol), 실시예 42로부터의 인돌 보론산 (290 mg, 0.77 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.077 mmol), Na2CO3 (244 mg, 2.3 mmol), THF (20 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 N2 하에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여, 목적하는 화합물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00364
단계 4
Figure 112011083873432-pct00365
HCl/CH3OH (5 N) 중의 단계 3으로부터의 생성물 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00366
단계 5
Figure 112011083873432-pct00367
단계 1에서 기재한 표준 HATU-매개 커플링 절차를 이용하여 이 반응물을 Boc-L-Pro-OH 및 상기 단계 4로부터의 생성물 사이에 위치시켰다.
Figure 112011083873432-pct00368
단계 6
Figure 112011083873432-pct00369
AcOH 20 mL 중의 단계 5로부터의 생성물 (220 mg, 0.3 mmol) 용액에 48％ HBr 3 mL를 첨가하였다. 용액을 6 시간 동안 80℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM/i-PrOH (3:1)에 용해시키고, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 고체를 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00370
단계 7
Figure 112011083873432-pct00371
MeCN (3 mL) 중에 HATU (0.6 mmol), 상기 단계 6으로부터의 디아민 (132 mg, 0.3 mmol) 및 R-Boc-Pro (129 mg, 0.6 mmol)를 함유하는 냉각 용액을 DIPEA (2.4 mmol)로 처리하고, 13 분에 걸쳐 적가하였다. 염기 첨가가 완료된 후, 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고; 물을 생성된 조 고체에 첨가하고, 약 1 시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00372
실시예 100-116
실시예 100-116의 화합물을 실시예 99에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00373
Figure 112011083873432-pct00374
Figure 112011083873432-pct00375
실시예 117 - 프로판-2-일[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-{(2S)-2-[3-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-페닐-2-{[(프로판-2-일옥시)카르보닐]아미노}아세틸]피롤리딘-2-일}카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일}페닐)-1H-피라졸-5-일]피롤리딘-1-일}에틸]카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00376
단계 1
Figure 112011083873432-pct00377
THF (100 mL) 중의 4-브로모페닐아세틸렌 (5.0 g, 27.6 mmol) 용액을 0℃에서 EtMgBr 용액 (THF 중의 3 M, 9.84 mL, 29.5 mmol)으로 처리하였다. 10 분 후에, 냉각조를 치우고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (50 mL) 중의 Z-프롤린의 웨인렙 아미드 (6.10 g, 20.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc/H2O로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 역추출하고 (2x), 합한 유기층을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔에 의해 정제하여 (PE:EA=10:1-4:1), 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다 (7.0 g).
Figure 112011083873432-pct00378
단계 2
Figure 112011083873432-pct00379
EtOH (50 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물 (7.0 g, 17 mmol) 및 히드라진 수화물 (85％, 1.6 mL)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다 (6.7 g).
Figure 112011083873432-pct00380
단계 3
Figure 112011083873432-pct00381
상기 단계 2로부터의 생성물 (0.77 mmol), 실시예 42로부터의 인돌 보론산 (290 mg, 0.77 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.077 mmol), Na2CO3 (244 mg, 2.3 mmol), THF (20 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 N2 하에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여, 목적하는 화합물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00382
단계 4
Figure 112011083873432-pct00383
상기 단계 3으로부터의 생성물 (339 mg, 0.5 mmol)의 용액을 DCM 3 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA 3 mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 오일로 남겼고, 이것을 바로 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00384
단계 5
Figure 112011083873432-pct00385
DMF (2 mL) 중의 PyBOP (0.3 mmol), 상기 단계 4로부터의 아민 (132 mg, 0.3 mmol) 및 N-Boc-L-Pro-OH (62 mg, 0.3 mmol) 용액을 N-메틸모르폴린 (1.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다 (5x). 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, RPLC에 의해 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00386
단계 6
Figure 112011083873432-pct00387
단계 5로부터의 생성물 (100 mg, 0.15 mmol)을 MeOH에 용해시키고, 20％ Pd(OH)2 20 mg로 처리한 다음, 45 psi에서 4 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켜 목적하는 생성물을 잔류시켰다.
Figure 112011083873432-pct00388
단계 7
Figure 112011083873432-pct00389
상기 단계 6으로부터의 생성물의 용액을 DCM 2 mL 및 TFA 2 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물을 오일로서 수득하였고, 이것을 바로 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00390
단계 8
Figure 112011083873432-pct00391
DMF (5 mL) 중에 PyBOP (0.6 mmol), 상기 단계 7로부터의 디아민 (132 mg, 0.3 mmol) 및 R-i-Proc-Phg-OH (125 mg, 0.6 mmol)를 함유하는 용액을 N-메틸모르폴린 (2.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, EtOAc 20 mL로 희석시키고, 물로 세척하였다 (5x). 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, RPLC에 의해 크로마토그래피하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00392
실시예 118 - 프로판-2-일[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-{(2S)-2-[5-(4-{5-[({2S)-1-[(2R)-2-페닐-2-{[(프로판-2-일옥시)카르보닐]아미노}아세틸]피롤리딘-2-일}카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일}페닐)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일}에틸]카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00393
단계 1
Figure 112011083873432-pct00394
THF 180 mL 중의 에틸 클로로포르메이트 (12 mL, 125 mmol)를 화합물 Z-Pro-OH (13.8 g, 55.5 mmol), TEA (7.71 mL, 55.5 mmol)의 냉각 용액 (-5℃)에 적가하였다. 생성된 슬러리를 20 분 동안 -5℃에서 교반한 후, 포화 NH4OH (15 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (180 mL)에 녹였다. 용해되지 않은 백색 침전물은 여과해내고, EtOAc (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물 (13.5 g)을 회백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00395
단계 2
Figure 112011083873432-pct00396
라웨슨 시약 (16.1 g, 39.9 mmol)을 PhMe (200 mL) 중의 아미드 (18 g, 72.6 mmol) 교반 슬러리에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃로 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM/MeOH=1:0-20:1) 생성물 (18 g)을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00397
단계 3
Figure 112011083873432-pct00398
EtOH (100 mL) 중의 단계 2로부터의 티오아미드 (10.0 g, 37.8 mmol) 및 브로모아세토페논 (10.0 g, 35.9 mmol) 혼합물을 90℃에서 150 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 (11 g)을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00399
단계 4
Figure 112011083873432-pct00400
실시예 117, 단계 4-8에 기재한 것과 동일한 절차를 이용하여 상기 단계 3으로부터의 생성물을 최종 화합물로 전환시킬 수 있었다.
Figure 112011083873432-pct00401
실시예 119 - 프로판-2-일[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-{(2S)-2-[2-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-페닐-2-{[(프로판-2-일옥시)카르보닐]아미노}아세틸]피롤리딘-2-일}카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-일}페닐)-1H-이미다졸-5-일]피롤리딘-1-일}에틸]카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00402
단계 1
Figure 112011083873432-pct00403
무수 THF (50 mL) 중의 4-브로모벤조니트릴 (1.82 g, 10 mmol) 용액에 LiHMDS (2 N, 15 mmol)를 N2 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 켄칭시킨 후, 반응 혼합물을 5 분 동안 환류하에 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물을 수득하였다 (1.9 g).
Figure 112011083873432-pct00404
단계 2
Figure 112011083873432-pct00405
THF (100 mL) 중의 Cbz-Pro-OH (2.9986 g, 12.0 mmol) 용액에 TEA (1.7 mL, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -25℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 (1.6 mL, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 0.5 M 디아조메탄 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 샘플을 -10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 본래 부피의 반으로 농축시키고, 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 1 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (40 g SiO2, 헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트) 디아조케톤 (2.29 g)을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00406
무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 N-카르보벤질옥시-L-프롤린 디아조케톤 (1.0 g, 3.6 mmol) 용액에 디에틸 에테르 중의 HBr 포화 용액을 N2 발생이 멈출 때까지 첨가하였다. 용액을 약 1 시간 동안 약 25℃에서 교반한 다음, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 펜탄 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용출하여, 브로모케톤 (0.49 g)을 맑은 오일로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00407
단계 3
Figure 112011083873432-pct00408
THF (100 mL) 중의 브로모케톤 (3.25 g, 10 mmol) 및 아미딘 (1.97 g, 10 mol) 혼합물에 NaHCO3 (1.7 g, 20 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 환류하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 크로마토그래피하여, 화합물 7 (0.425 g)을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00409
단계 4
Figure 112011083873432-pct00410
실시예 117, 단계 4-8에서 기재한 것과 동일한 절차를 이용하여 상기 단계 3으로부터의 생성물을 최종 화합물로 전환시킬 수 있었다.
Figure 112011083873432-pct00411
실시예 120 - 1-[(2R)-2-페닐-2-{[(프로판-2-일옥시)카르보닐]아미노}아세틸]-N-{4-[5-(2{(2S)-1-[(2R]-2-페닐-2-{[(프로판-2-일옥시)카르보닐]아미노}아세틸]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)-1-벤조푸란-2-일]페닐}-L-프롤린아미드
Figure 112011083873432-pct00412
단계 1
Figure 112011083873432-pct00413
글리옥살 (물 중 40％ 2.0 mL)을 NH4OH (32 mL) 및 (S)-Boc-프롤리날 (8.564 g, 42.98 mmol)의 MeOH 용액에 적가한 다음, 그 전부를 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (실리카겔, 에틸 아세테이트), 재결정화하여 (에틸 아세테이트), 화합물을 백색 솜털모양 고체로서 수득하였다 (4.43 g).
Figure 112011083873432-pct00414
단계 2
Figure 112011083873432-pct00415
NBS (838.4 mg, 4.71 mmol)를 15 분에 걸쳐 이미다졸 (1.06 g, 4.50 mmol)의 냉각시킨 (얼음/물) CH2Cl2 용액 (20 mL)에 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 분 동안 교반하고 농축시켰다. 조 물질을 RPLC에 의해 정제하여, 모노 브로마이드를 그의 디브로모 유사체 및 출발 물질로부터 분리시켰다. HPLC 용리액을 과량의 NH3/MeOH으로 중성화하고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배시키고, 수성층을 물로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 화합물을 백색 고체로서 (374 mg) 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00416
단계 3
Figure 112011083873432-pct00417
디옥산 (500 mL) 중의 실시예 19, 단계 1로부터의 벤조푸란 (15 g, 0.05 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (25.4 g, 0.1 mol), Pd(dppf)Cl2 (1 g), KOAc (0.1 mol) 혼합물을 환류하에 N2 분위기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 남겼고, 이것을 크로마토그래피하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (12 g).
Figure 112011083873432-pct00418
단계 4
Figure 112011083873432-pct00419
이 반응은 실시예 117에서 기재한 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
Figure 112011083873432-pct00420
단계 5
Figure 112011083873432-pct00421
단계 4로부터의 생성물 (475 mg, 1.0 mmol)을 EtOH에 용해시키고, 10％ Pd/C 20 mg으로 처리한 다음, 5 시간에 걸쳐 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켜 목적하는 생성물을 남겼다.
Figure 112011083873432-pct00422
단계 6
Figure 112011083873432-pct00423
MeCN (10 mL) 중에 HATU (1.0 mmol), 상기 단계 5로부터의 아민 (445 mg, 1.0 mmol) 및 N-Boc-L-Pro-OH (215 mg, 1.0 mmol)를 함유하는 용액을 DIPEA (1.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다 (5x). 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피하여 (EtOAc), 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00424
단계 7
Figure 112011083873432-pct00425
상기 단계 6으로부터의 생성물의 용액을 DCM 2 mL 및 TFA 2 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물을 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 반응에 바로 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00426
단계 8
Figure 112011083873432-pct00427
DMF (5 mL) 중에 BOP 시약 (222 mg, 0.5 mmol), 상기 단계 7로부터의 디아민 (112 mg, 0.25 mmol) 및 R-i-Proc-Phg-OH (125 mg, 0.6 mmol)를 함유하는 용액을 N-메틸모르폴린 (2.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, EtOAc 20 mL로 희석하고, 물로 세척하였다 (5x). 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, RPLC에 의해 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00428
실시예 121 - 프로판-2-일{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[4-(아세틸아미노)페닐]-1H-인돌-5-일}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00429
단계 1
Figure 112011083873432-pct00430
DMF 60 mL 중의 5-카르복시인돌 (32.2 g, 0.2 mol), NaHCO3 (53.36 g, 0.64 mol), 메틸 요오다이드 (122.22 g, 0.86 mol) 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 비카르보네이트 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 5-(메톡시카르보닐)인돌을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00431
단계 2
Figure 112011083873432-pct00432
에탄올 (200 mL) 중의 에스테르 (28 g, 0.16 mmol) 및 NH2NH2 (85％, 50 mL) 혼합물을 48 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5％ MeOH/DCM), 화합물 (25 g)을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00433
단계 3
Figure 112011083873432-pct00434
표준 HATU 아미드 결합 형성 절차를 이용하여 상기 단계 3으로부터의 생성물을 커플링시켰다.
Figure 112011083873432-pct00435
단계 4
Figure 112011083873432-pct00436
CH3CN (500 mL) 중의 상기 단계 3으로부터의 생성물 (100 g, 0.25 mol), PPh3 (98.4 g, 0.375 mol) 및 DIPEA (96.7 g, 0.75 mol) 현탁액에 실온에서 C2Cl6 (82.8 g, 0.35 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O로 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 EtOAc로 재추출하고 (2X), 합한 유기층을 진공하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5％ MeOH/DCM), 화합물 4를 수득하였다 (55 g).
Figure 112011083873432-pct00437
단계 5
Figure 112011083873432-pct00438
디-tert-부틸 디카르보네이트 (30.7 g, 142 mmol)를 DCM 50 mL 중의 인돌 (55.0 g, 142 mmol), DMAP (2.0 g) 및 DIPEA (18.3 g, 142 mmol) 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 교반한 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE/EA=2:1)에 의해 정제하였다.
Figure 112011083873432-pct00439
단계 6
Figure 112011083873432-pct00440
단계 5로부터의 화합물 인돌 (977 mg, 2 mmol), (iPrO)3B (3.0 g, 16 mmol) 및 무수 THF (100 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. LDA (THF 중에서 n-BuLi 및 iPr2NH로부터 제조함, 약 8 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 1 N HCl로 pH=3으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/DCM= 1/1 → 순수한 CH2Cl2 → CH2Cl2/아세톤=10/1 → 순수한 아세톤), 생성물 8을 수득하였다 (0.5 g).
단계 7
Figure 112011083873432-pct00441
단계 6으로부터의 생성물 (0.38 mmol), 실시예 42로부터의 인돌 보론산 (145 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.038 mmol), Na2CO3 (122 mg, 1.15 mmol), THF (10 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 N2 하에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여, 목적하는 화합물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00442
단계 8
Figure 112011083873432-pct00443
단계 7로부터의 생성물 (0.15 mmol)을 MeOH에 용해시키고, 20％ Pd(OH)2 20 mg으로 처리한 다음, 45 psi에서 4 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시킨 다음, DCM 1 mL에 용해시키고, 이어서 TFA 1 mL로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 추가 정제없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00444
단계 9
Figure 112011083873432-pct00445
DMF (1 mL) 중에 PyBOP (44 mg, 0.1 mmol), 상기 단계 8로부터의 아민 (49 mg, 0.1 mmol) 및 R-i-Proc-Phg-OH (21 mg, 0.1 mmol)를 함유하는 용액을 N-메틸모르폴린 (0.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다 (5 회). 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, RPLC에 의해 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00446
실시예 122 - (2S)-1-(페닐아세틸)-N-{3-[5-({[2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]페닐}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00447
단계 1
Figure 112011083873432-pct00448
NMP (5 ml) 중의 히드라진 (1 g, 5 mmol) 및 3-아세틸아세트아닐리드 (0.88 g, 5 mmol) 용액을 150℃에서 마이크로웨이브 하에 10 분 동안 가열하였다. 용액을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00449
단계 2
Figure 112011083873432-pct00450
수성 HCl (4 N, 5 mL)에 상기 단계 1로부터의 생성물 (300 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여, 화합물을 수득하였다 (200 mg).
Figure 112011083873432-pct00451
단계 3
Figure 112011083873432-pct00452
MeCN (5 mL) 중의 상기 단계 2로부터의 화합물 (35 mg, 0.148 mmol) 용액에 N-페닐아세틸-L-프롤린 (15 mg, 0.0673 mmol), DIPEA (26 mg, 0.202 mmol) 및 HATU (56 mg, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다 (15 mg).
Figure 112011083873432-pct00453
실시예 123 - (2S)-1-(페닐아세틸)-N-{4-[6-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]페닐}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00454
단계 1
Figure 112011083873432-pct00455
DCM (60 ml) 중의 4-에티닐아닐린 (1 g, 8.5 mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (0.8 g, 10 mmol) 및 TEA (1.7 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하였고 (900 mg), 이것을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00456
단계 2
Figure 112011083873432-pct00457
무수 THF (6 ml) 중의 4-에티닐아세트아닐리드 (800 mg, 3.1 mmol)의 교반 용액에 화합물 2 (0.5 g, 3.1 mmol), PdCl2(PPh)3 (33 mg, 0.05 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol) 및 TEA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 빛으로부터 보호하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 세척하여, 목적하는 화합물 (300 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00458
단계 3
Figure 112011083873432-pct00459
톨루엔 (2 ml) 중의 상기 단계 2로부터의 화합물 (200 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 InBr3 (2 mg, 0.004 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 인돌 (170 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00460
단계 4
Figure 112011083873432-pct00461
EtOH (5 ml) 중의 상기 단계 3으로부터의 생성물 (100 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 3 N HCl (1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시켜, 목적하는 아닐린 (80 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00462
단계 5
Figure 112011083873432-pct00463
아세토니트릴 (5 mL) 중의 단계 4로부터의 아닐린 (50 mg, 0.2 mmol) 용액에 N-페닐아세틸-L-프롤린 (56 mg, 0.2 mol), HATU (167 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (100 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 RPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물 (40 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00464
단계 6
Figure 112011083873432-pct00465
THF (2 mL) 중의 니트로 화합물 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 Pd/C (20 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기하에 1 시간 동안 교반하였다. H2를 N2로 교체한 후, Pd/C를 여과해내고, 여과물을 진공하에 증발시켜, 목적하는 아미노인돌 (40 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00466
단계 7
Figure 112011083873432-pct00467
아세토니트릴 (5 mL) 중의 상기 단계 6으로부터의 생성물 (40 mg, 0.1 mmol) 용액에 N-페닐아세틸-L-프롤린 (23 mg, 0.1 mmol), HATU (70 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (25 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 RPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물 (15 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00468
실시예 124 - (2S)-1-(페닐아세틸)-N-{3-[6-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]페닐}피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00469
단계 1
Figure 112011083873432-pct00470
DCM 40 mL 중의 3-에티닐아닐린 (1.17 g, 10 mmol) 및 1.5 ml Et3N 용액에 아세틸 클로라이드 (1 g, 13 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 3-에티닐아세트아닐리드 (1.5 g)를 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00471
단계 2
Figure 112011083873432-pct00472
3-니트로아닐린 (6.9 g, 0.05 mmol)을 에탄올 150 ml에 용해시키고, 요오드 클로라이드 (8.1 g, 0.05 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EtOAc=40:1→20:1), 목적하는 생성물을 수득하였다 (8.9 g).
Figure 112011083873432-pct00473
단계 3
Figure 112011083873432-pct00474
3-에티닐아세트아닐리드 (480 mg, 3 mmol) 및 2-요오도-5-니트로아닐린 (800 mg, 3 mmol)을 무수 THF (30 mL)에 용해시키고, PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0.15 mmol) 및 CuI (28.5 mg, 0.15 mmol), Et3N (1 ml)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 보호하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고 (50x2 mL), 물 (40 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM/MeOH =50:1→20:1), 목적하는 생성물을 수득하였다 (620 mg).
Figure 112011083873432-pct00475
단계 4
Figure 112011083873432-pct00476
DCE (15 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물 (295 mg, 1.0 mol)의 용액에 PdCl2 (9 mg, 0.05 mmol) 및 FeCl3 (8 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고 (2x), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH=50:1), 목적하는 생성물을 수득하였다 (240 mg).
Figure 112011083873432-pct00477
단계 5
Figure 112011083873432-pct00478
40 mL EtOH 중의 단계 4로부터의 생성물 (200 mg, 0.67 mmol), Pd/C (10 mg, 0.034 mmol) 현탁액을 H2 보호하에 두고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축시켜, 생성물을 수득하였다 (160 mg). 잔류물을 3 N HCl 20 ml에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제하여, 목적하는 화합물 (120 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00479
단계 6
Figure 112011083873432-pct00480
CH3CN (5 ml) 중의 화합물 10 (50 mg, 0.224 mmol), N-페닐아세틸-L-프롤린 (110 mg, 0.45 mmol), DIPEA (88 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 여기에 HATU (82 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 표적을 수득하였다 (70 mg).
Figure 112011083873432-pct00481
실시예 125 - tert-부틸[(1R)-2-{(2S)-2-[(2-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1H-인돌-5-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}-2-옥소-1-페닐에틸]카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00482
단계 1
Figure 112011083873432-pct00483
MeCN (100 mL) 중의 4-브로모-1,2-페닐렌디아민 (3.1 g, 16 mmol), L-프롤린 (4.3 g, 16 mmol), DIPEA (3 ml) 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, HATU (6 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL)로 세척하고, EtOAc로 추출하고 (3 회), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM/MeOH = 100:1→50:1), 목적하는 화합물을 수득하였다 (5.0 g).
Figure 112011083873432-pct00484
단계 2
Figure 112011083873432-pct00485
단계 1로부터의 생성물 (5 g, 7.2 mmol)을 아세트산 50 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM/MeOH = 150:1→100:1), 목적하는 화합물을 수득하였다 (3.8 g).
Figure 112011083873432-pct00486
단계 3
Figure 112011083873432-pct00487
THF 30 mL 중의 단계 3으로부터의 생성물 (1.2 g, 3 mmol), 1,5-비스-Boc-5-아미노인돌-2-보론산 (1.2 g, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg), Na2CO3 (1 g, 9 mmol) 및 H2O (3 mL)의 현탁액을 N2 보호하에서 75℃에서 밤새 환류시키면서 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 50 mL로 세척하고, EtOAc 100 ml로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피하여 (CH2Cl2/MeOH = 250:1→200:1), 목적하는 화합물을 수득하였다 (500 mg).
Figure 112011083873432-pct00488
단계 4
Figure 112011083873432-pct00489
단계 3으로부터의 생성물 (500 mg, 0.9 mmol)을 MeOH/HCl (20 mL) 중에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
Figure 112011083873432-pct00490
단계 5
Figure 112011083873432-pct00491
CH3CN (10 mL) 중의 단계 4로부터의 아닐린 (450 mg, 1 mmol), (S)-N-Boc 프롤린 (215 mg 1 mmol), DIPEA (0.4 mL) 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, HATU (400 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH = 250:1→200:1).
Figure 112011083873432-pct00492
단계 6
Figure 112011083873432-pct00493
단계 5로부터의 생성물 (290 mg, 0.45 mmol)을 아세트산 5 mL에 용해시키고, HBr (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고 (2x), 수성 NaHCO3 및 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적하는 화합물 (160 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00494
단계 7
Figure 112011083873432-pct00495
CH3CN (10 mL) 중의 단계 6으로부터의 생성물 (100 mg, 0.24 mmol), (R)-N-Boc-Phg (120 mg, 0.48 mmol), DIPEA (0.4 mL)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, HATU (200 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (54 mg).
Figure 112011083873432-pct00496
실시예 126 - (2S)-N-{4-[3-브로모-5-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]페닐}-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00497
THF 5 mL 중의 인돌 (1 당량) 용액에 NBS (278 mg, 1 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여, 표적으로 하는 할로겐화된 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00498
실시예 127 - tert-부틸{(1S)-2-[(2S)-2-({2-[4-(아세틸아미노)페닐]-3-플루오로-1H-인돌-5-일}카르바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00499
아세토니트릴/DMSO (5 ml, 1:1) 중의 인돌 (1 당량) 용액에 셀렉트플루오로 (1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 33 시간 동안 교반한 후 이것을 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112011083873432-pct00500
실시예 128-154
실시예 128-154의 화합물을 실시예 126 또는 실시예 127에서 기재한 것과 유사한 방식으로 인돌 또는 벤조푸란 화합물을 직접 할로겐화하여 제조할 수 있다.
Figure 112011083873432-pct00501
Figure 112011083873432-pct00502
Figure 112011083873432-pct00503
Figure 112011083873432-pct00504
실시예 155 - (2S)-N-{4-[3-시아노-5-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]페닐}-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00505
실시예 126으로부터의 브로모 화합물 (150 mg, 0.2 mmol), CuCN (50 mg, 0.6 mmol) 및 DMF (3 mL) 혼합물을 N2 보호하에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 RPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00506
실시예 156 - (2S)-N-{4-[3-(2,2-디메틸프로파노일)-5-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-일]페닐}-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00507
CH2Cl2 (5 mL) 중의 인돌 (50 mg, 0.076 mmol)의 교반 용액에 무수 ZnCl2 (54 mg, 0.4 mmol)에 이어 MeMgBr (Et2O 중의 3.0 M, 0.4 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10 분 동안 실온에서 교반한 다음, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (0.2 mL) 중의 피발로일 클로라이드 (14 mg) 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, RPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00508
실시예 157 - 5-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2-[4-({[(2S)-1-(페닐아세틸)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)페닐]-1H-인돌-3-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00509
THF 10 (mL) 중의 인돌 (653 mg, 1 mmol) 용액에 EtMgBr (2 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 클로로술포닐 이소시아네이트 (140 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (146 mg, 2 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 20 분 동안 교반을 계속하였다. 수성 NaOH (2 N, 1 mL)를 첨가한 후, 생성된 용액을 환류하에 5 분 동안 가열하였다. 진공하에 농축시키고, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여 67 mg을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00510
실시예 158 - tert-부틸{(1R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-(시클로프로필카르바모일)-1H-인돌-2-일]페닐}카르바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00511
단계 1
Figure 112011083873432-pct00512
DCE (1 L) 중의 POBr3 (113.2 g, 0.4 mol) 용액에 빙조에서 DMF (14.6 g, 0.2 mol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 니트로 화합물 (17.8 g, 0.1 mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 물 및 MeOH로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (13.5 g).
Figure 112011083873432-pct00513
단계 2
Figure 112011083873432-pct00514
DCM (100 mL) 중의 단계 1로부터의 알데히드 (13.5 g, 0.05 mol) 용액에 DMAP (0.6 g, 0.005 mol), TEA (10.1 g, 0.1 mol) 및 (Boc)2O (21.8 g, 0.1 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (14.7 g).
Figure 112011083873432-pct00515
단계 3
Figure 112011083873432-pct00516
스즈끼 커플링 절차는 실시예 117, 단계 3에서 기재한 것과 같다.
Figure 112011083873432-pct00517
단계 4
Figure 112011083873432-pct00518
pH 3.5 포스페이트 완충제 (24 mL) 및 t-BuOH (30 mL) 중의 단계 3으로부터의 화합물 (2.4 g, 5 mmol) 용액에 2-메틸-2-부텐 (10 mL) 및 나트륨 클로레이트 (0.89 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, DCM으로 추출하였다 (3x). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 카르복실산 (2.3 g)을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00519
단계 5
Figure 112011083873432-pct00520
DCM 중의 단계 4로부터의 화합물 (1 mmol), 시클로프로필 아민 (1 mmol), HATU (1 mmol) 및 DIPEA (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시키고 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (0.8 mmol).
Figure 112011083873432-pct00521
단계 6
Figure 112011083873432-pct00522
MeOH (10 mL) 중의 단계 5로부터의 아미드 (0.8 mmol) 용액에 Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (0.7 mmol).
Figure 112011083873432-pct00523
단계 7
Figure 112011083873432-pct00524
DCM (5 mL) 중의 단계 6으로부터의 화합물 (0.7 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00525
단계 8
Figure 112011083873432-pct00526
커플링 절차는 실시예 72, 단계 7에서 사용한 것과 같다.
Figure 112011083873432-pct00527
실시예 159 - tert-부틸{(1R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(tert-부톡시-카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일]페닐}카르바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00528
단계 1
Figure 112011083873432-pct00529
NBS (103 mg, 0.5769 mmol)를 THF 20 mL 중의 인돌 (510 mg, 0.5769 mmol) 용액에 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (500 mg).
Figure 112011083873432-pct00530
단계 2
Figure 112011083873432-pct00531
디옥산 10 mL 및 물 2 mL 중의 상기 단계 1로부터의 생성물 (100 mg, 0.104 mmol), 4-메톡시-페닐보론산 (24 mg, 0.1558 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7.6 mg, 0.0104 mmol), Na2CO3 (3.3 mg, 0.0312 mmol)의 혼합물을 N2 분위기하에서 밤새 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다 (30 mg).
Figure 112011083873432-pct00532
실시예 160-177
실시예 160-177의 화합물을 실시예 155-159에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00533
Figure 112011083873432-pct00534
Figure 112011083873432-pct00535
실시예 178 - tert-부틸{(1R)-2-[(2S)-2-({2-[3-(아세틸아미노)프로프-1-인-1-일]-1H-인돌-5-일}카르바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00536
단계 1
Figure 112011083873432-pct00537
에틸 카르보노클로리데이트 (3 mL)를 니트로 락탐 (2.0 g, 11.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 325. 조 생성물을 DMF (25 mL)에 용해시킨 다음, (NR4)2CO3 (1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기물을 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00538
단계 2
Figure 112011083873432-pct00539
CH3CN (3 mL) 중의 트리플레이트 (382 mg, 1.0 mmol), N-(프로프-2-이닐)아세트아미드 (97 mg, 1.0 mmol), Et3N (3 mL) 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물을 수득하였다 (254 mg).
Figure 112011083873432-pct00540
단계 3
Figure 112011083873432-pct00541
무수 EtOH (3 mL) 중의 상기 단계 2로부터의 니트로 화합물 (165 mg, 0.50 mmol) 용액에 Fe 분말 (280 mg, 2.5 mmol) 및 NH4Cl (535 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 얼음/물 (50 ml)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다 (150 mg).
Figure 112011083873432-pct00542
단계 4
Figure 112011083873432-pct00543
무수 EtOH (3 mL) 중의 단계 3으로부터의 아닐린 (150 mg, 0.50 mmo) 용액에 K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL)로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다 (113 mg).
Figure 112011083873432-pct00544
단계 5
Figure 112011083873432-pct00545
MeCN (2 mL) 중의 인돌 (113 mg, 0.5 mmol), R-Boc-Phg-L-Pro-OH (175 mg, 0.5 mmol), DIPEA (115 mg, 1.0 mmol) 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, HATU (190 mg, 0.5 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 RPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (110 mg).
Figure 112011083873432-pct00546
실시예 179 - N-{4-[5-(푸란-3-일)-1H-인돌-2-일]페닐}-1-(페닐아세틸)-L-프롤린아미드
Figure 112011083873432-pct00547
단계 1
Figure 112011083873432-pct00548
DMF (50 mL) 중의 실시예 41로부터의 인돌 (1.6 mg, 5.575 mmol), 1-페닐아세틸 피롤리딘-2-카르복실산 (1.3 g, 5.575 mmol), DIPEA (1.45 g, 11.15 mmol) 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, HATU (2.54 g, 6.689 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다 (2.3 g).
Figure 112011083873432-pct00549
단계 2
Figure 112011083873432-pct00550
아세토니트릴 0.5 mL 중의 상기 단계 1로부터의 생성물 (18 mg, 0.03583 mmol), 푸란-2-보론산 (6 mg, 0.05374 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.4 mg), Na2CO3 (7.6 mg, 0.07166 mmol) 및 H2O (0.15 mL)의 현탁액을 N2 보호하에 150℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, DCM 10 mL로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00551
실시예 180-189b
실시예 180-189b의 화합물을 실시예 179에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00552
Figure 112011083873432-pct00553
Figure 112011083873432-pct00554
실시예 189b (대안적 절차: 메틸 [(2S)-1{(2S)-2-[5-(12-플루오로-10-{2-[(2S)-1-{(2s)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}인돌로[1,2-c][1,3]벤족사진-3-일)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00555
단계 1
Figure 112011083873432-pct00556
DCM 500 mL 중의 화합물 3-브로모페놀 (51 g, 0.3 mol) 및 Et3N (36 g, 0.36 mol) 용액에 빙수조 내에서 아세틸 클로라이드 (26 g, 0.33 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 오일을 수득하였다 (62 g).
단계 2
Figure 112011083873432-pct00557
AlCl3 (40 g, 0.3 mol)을 빙수조 내에서 단계 1로부터의 생성물 (21.5 g, 0.1 mol)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 60-70℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 천천히 부었다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (14 g).
Figure 112011083873432-pct00558
단계 3
Figure 112011083873432-pct00559
AcOH 및 EtOH (1:10, 100 mL) 중의 단계 2에서 수득한 케톤 (4.2 g, 20 mmol) 및 4-브로모페닐 히드라진 히드로클로라이드 (4.4 g, 20 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 고체를 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (9.2 g 조 물질).
Figure 112011083873432-pct00560
단계 4
Figure 112011083873432-pct00561
PPA 중의 단계 3으로부터의 생성물 (9.2 g)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 인돌 (4.8 g)을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00562
단계 5
Figure 112011083873432-pct00563
DMSO/CH3CN (1:1, 24 mL) 중의 단계 4로부터의 인돌 (6 g, 16.3 mmol)의 혼합물에 셀렉트플루오르® (5.8 g, 16.3 mmol)를 실온에서 일부 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 고체를 수득하였다 (1.0 g).
Figure 112011083873432-pct00564
단계 6
Figure 112011083873432-pct00565
DMF (32.5 mL) 중의 단계 5로부터의 화합물 (650 mg, 1.63 mmol), CH2Br2 (1.5 g, 8.62 mmol) 및 K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 고체를 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 바로 다음 단계에서 사용하였다 (610 mg).
Figure 112011083873432-pct00566
단계 7
Figure 112011083873432-pct00567
1,4-디옥산 중의 단계 6으로부터의 생성물 (1 mmol)의 용액에 비스 피나콜 보레이트 (1.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.02 mmol) 및 KOAc (2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반하고, 3 시간 동안 110℃로 가열하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00568
단계 8
Figure 112011083873432-pct00569
THF/H2O (10:1, 33 mL) 중의 상기로부터의 보레이트 (2 mmol), tert-부틸 2-(2-브로모-1H-이미다졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (200 mg), Na2CO3 (3 mmol) 현탁액을 75℃에서 밤새 N2 보호하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00570
단계 9
Figure 112011083873432-pct00571
상기로부터의 보호된 프롤린 (1.3 mmol)을 HCl/CH3OH (10 mL, 3 M)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00572
단계 10
Figure 112011083873432-pct00573
CH3CN (10 mL) 중의 단계 9로부터의 조 생성물 (1.0 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (2.0 mmol) 및 DIPEA (8 mmol)의 혼합물에 BOP (2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었음을 나타내면, 혼합물을 여과하고, 여과물을 HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00574
실시예 190: (2S)-1-[(2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸]-N-(2-{5-[{(2S)-1-[(2R-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸]피롤리딘-2-일}카르보닐)아미노]-1,3-벤족사졸-2-일}-1H-인돌-5-일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112011083873432-pct00575
단계 1
Figure 112011083873432-pct00576
DCM 1 L 중의 이미다졸 (13.6 g, 0.2 mol) 용액에 BrCN (7.4 g, 66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 100 mL로 농축시킨 다음, 2 일 동안 0℃로 냉각시켰다. 결정화된 고체를 여과하고, 냉 DCM으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 목적하는 생성물 (8.8 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112011083873432-pct00577
무수 THF (200 mL) 중에 단계 1로부터의 생성물 (8.36 g, 54.2 mmol) 및 2-아미노-4-니트로페놀 (8.74 g, 54.2 mmol)을 함유하는 용액을 N2 하에 14 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 THF (냉)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 목적하는 생성물 (9.0 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00578
단계 3
Figure 112011083873432-pct00579
아세토니트릴 (300 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물 (3.58 g, 20 mmol)의 현탁액에 CuBr2 (8.96 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 용액이 진한 녹색으로 되었고, t-부틸 니트라이트 (4.12 g, 40 mmol)를 실온에서 5 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL) 및 DCM (800 mL)에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고 (3 X 800 mL), Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00580
단계 4
Figure 112011083873432-pct00581
디옥산-H2O (5:1) 5 mL 중의 상기 단계 3으로부터의 화합물 (603 mg, 2.5 mmol), 실시예 42로부터의 인돌 보론산 (1.0 g, 2.75 mmol), Pd(dppf)Cl2 (183 mg, 0.25 mmol), Na2CO3 (530 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기하에서 밤새 환류하에 가열하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제하여, 목적하는 생성물인 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00582
단계 5
Figure 112011083873432-pct00583
단계 4로부터의 생성물 (596 mg, 1.0 mmol)을 EtOAc에 용해시키고, Pd/C (100 mg, 20％)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, Pd/C를 여과해내고, 생성된 용액을 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 565. 이 물질을 3 M HCl 5 mL로 덮고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 바로 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00584
단계 6
Figure 112011083873432-pct00585
단계 5로부터의 생성물 265 mg (1.0 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 40에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물을 커플링시켰다.
Figure 112011083873432-pct00586
실시예 191: 1-[(2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸]-N-{2-[4-(5-{(2S)-1-[(2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸]피롤리딘-2-일}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1H-인돌-5-일}-L-프롤린아미드
Figure 112011083873432-pct00587
단계 1
Figure 112011083873432-pct00588
DCM 100 mL 중의 N-Cbz-L-Pro (14.9 g, 0.06 mol) 및 TEA (8.08 g, 0.08 mol) 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (8.05 g, 0.066 mol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 용액을 계속해서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 히드라지드 (13.0 g, 0.05 mol)를 첨가하고, 혼합물을 또다른 1 시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여, 백색 고체 (22.1 g)를 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00589
단계 2
Figure 112011083873432-pct00590
MeCN 20 mL 중의 단계 1로부터의 생성물 (2.1 g, 4.26 mmol), DIPEA (2.3 mL, 17.7 mmol) 및 PPh3 (1.71 g, 6.5 mmol) 용액에 헥사클로로에탄 (1.41 g, 5.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 (1.75 g)를 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00591
단계 3
Figure 112011083873432-pct00592
상기 단계 2로부터의 생성물 (494 mg, 1.0 mmol), 실시예 42로부터의 인돌 보론산 (377 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol), Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol), THF (25 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물을 N2 하에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여, 목적하는 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00593
단계 4
Figure 112011083873432-pct00594
실시예 99, 단계 4-7에서 기재한 절차에 따라, 상기 단계 3으로부터의 옥사디아졸을 목적하는 생성물로 전환시켰다.
Figure 112011083873432-pct00595
실시예 192: 메틸{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시-카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1-벤조푸란-2-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00596
단계 1
Figure 112011083873432-pct00597
오버헤드 교반기 및 N2 유입구가 장착된 2 L, 3목형 둥근 바닥 플라스크에 DCM (250 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (130 mL, 0.26 mol) 용액을 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, DCM (30 mL) 중의 DMSO (20 mL, 0.28 mol) 용액을 적가하였다. 30 분 후, DCM (200 mL) 중의 (S)-N-Boc-프롤리놀 (40 g, 0.20 mol) 용액을 적가하였다. 30 분 후, TEA (140 mL, 1.00 mol)를 상기 용액에 첨가하고, 플라스크를 빙수조로 옮겨 또다른 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, H2O, 1 M HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 물질인 (S)-2-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40 g)를 오일로서 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2
Figure 112011083873432-pct00598
글리옥살 (물 중 40％ 2.0 mL)을 11 분에 걸쳐 NH4OH (32 mL) 및 (S)-Boc-프롤리날 (8.564 g, 42.98 mmol)의 메탄올 용액에 적가하고, 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제한 후, 재결정화 (EtOAc)하여, 목적하는 화합물을 백색 솜털모양 고체로서 수득하였다 (4.43 g).
Figure 112011083873432-pct00599
단계 3
Figure 112011083873432-pct00600
THF (2000 ml) 중의 단계 2로부터의 화합물 (140 g, 0.59 mol)의 현탁액에 NBS (200 g, 1.1 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 보호하에 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 디브로모 화합물을 230 g 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00601
단계 4
Figure 112011083873432-pct00602
EtOH/H2O (3000 ml) 중의 단계 3으로부터의 화합물 (230 g, 0.58 mol)의 현탁액에 Na2SO3 (733 g, 5.8 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 브로모 이미다졸 표적을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00603
단계 5
Figure 112011083873432-pct00604
CCl4 (500 mL) 중의 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (50 g, 205.8 mmol)의 교반 용액에 NBS (38 g, 214.7 mmol)를 첨가한 다음, 48％ 수성 HBr (4 소적)을 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 밤새 80℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6
Figure 112011083873432-pct00605
DMF (20 mL) 중의 단계 5로부터의 화합물 (2 g, 6.2 mmol)의 용액에 5-브로모살리실알데히드 (1.21 g, 6.0 mmol) 및 Cs2CO3 (2 g, 12.3 mmol)을 N2 보호하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5 시간 동안 160℃에서 교반한 다음, 냉각시키고, 물로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여과물 케이크를 진공하에 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였고, 이것을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
Figure 112011083873432-pct00606
디옥산 (100 mL) 중의 상기 단계 6으로부터의 생성물 (4.43 g, 12.58 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.31 g, 32.72 mmol), AcOK (3.72 g, 37.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (921 mg, 1.26 mmol)의 현탁액을 4 시간 동안 N2 하에서 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O 및 DCM 사이에 분배시키고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (5 g).
단계 8
Figure 112011083873432-pct00607
단계 4로부터의 생성물 (5 mmol), 단계 7로부터의 보레이트 에스테르 (2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol), 및 Na2CO3 (636 mg, 6 mmol)의 현탁액을 THF/H2O (10:1, 33 mL) 중에서 밤새 N2 보호하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 세척한 다음, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA = 8:1→5:1), 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00608
단계 9
Figure 112011083873432-pct00609
단계 8로부터의 생성물 (1.3 mmol)을 3 M HCl/CH3OH (20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00610
단계 10
Figure 112011083873432-pct00611
DMF (3 mL) 중의 단계 9로부터의 생성물 (1 mmol), N-Moc-L-발린 (2.1 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL) 혼합물에 BOP 시약 (2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 바로 RPLC하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00612
실시예 193-202
실시예 193-202의 화합물을 실시예 192에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00613
Figure 112011083873432-pct00614
실시예 203: 메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[3-플루오로-4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1-벤조푸란-2-일) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 피롤리딘 -1-일]-3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2-일} 카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00615
단계 1
Figure 112011083873432-pct00616
N2 보호된 LDA (THF 중에서 n-BuLi 및 iPr2NH로부터 제조된 것 (약 30 mmol)) 하에 -78℃로 냉각시킨 무수 THF (30 mL) 중의 5-브로모벤조푸란 (3.9 g, 20 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 트리이소프로필보레이트 (5.64 g, 30 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 N HCl로 pH=3으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 합하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다 (4.3 g).
Figure 112011083873432-pct00617
단계 2
Figure 112011083873432-pct00618
THF/H2O (9:1, 100 mL) 중의 단계 1로부터의 보론산 (1.44 mg, 6.0 mmol), 2-플루오로-4-요오도브로모벤젠 (1.8 g, 6.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (600 mg), Na2CO3 (954 mg, 9.0 mmol)의 현탁액을 75℃에서 밤새 N2 보호하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (150 mL)로 세척하고, EtOAc (200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA=8:1→5:1), 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00619
단계 3
Figure 112011083873432-pct00620
단계 2로부터의 생성물 (1.85 g, 5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.54 g, 10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (80 mg) 및 KOAc (0.98 g, 10 mmol) 용액에 1,4-디옥산 (30 mL)을 용해시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE와 함께 실리카겔 용출하면서 정제하여, 목적하는 생성물 (1.95 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00621
단계 4
Figure 112011083873432-pct00622
실시예 192로부터의 브로모이미다졸 (5 mmol), 단계 3으로부터의 보레이트 에스테르 (2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol) 및 Na2CO3 (636 mg, 6 mmol)의 현탁액을 THF/H2O (10:1, 33 mL) 중에서 밤새 N2 보호하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EtOAc=8:1), 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00623
단계 5
Figure 112011083873432-pct00624
단계 4로부터의 생성물 (682 mg, 1.0 mmol)을 3 M HCl/CH3OH (10 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 바로 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112011083873432-pct00625
단계 6
Figure 112011083873432-pct00626
DMF (3 mL) 중의 단계 5로부터의 생성물 (482 mg, 1.0 mmol), N-Moc-L-발린 (2.1 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL)의 혼합물에 BOP 시약 (977 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 바로 RPLC하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg).
Figure 112011083873432-pct00627
실시예 204-212
실시예 204-212의 화합물을 실시예 203에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00628
Figure 112011083873432-pct00629
실시예 213: 메틸 {(1R)-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,3-벤족사졸-2-일}페닐]-1H-이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐에틸}카르바메이트
Figure 112011083873432-pct00630
단계 1
Figure 112011083873432-pct00631
4-브로모벤조산 (20 g, 0.1 mol) 및 2-아미노-4-브로모페놀 (18.8 g, 0.1 mol)을 폴리인산 (250 mL)에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 90 분 동안 교반하였다. 빙조에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (4000 mL)로 희석하고, NaOH로 중성화하였다. 생성된 고체를 여과해내고, 건조시켜, 목적하는 벤족사졸을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00632
단계 2
Figure 112011083873432-pct00633
디옥산 (300 ml) 중의 상기 단계 1로부터의 생성물 (10.6 g, 30 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (30.3 g, 120 mmol), KOAc (7.6 g, 78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.5 mmol)의 현탁액을 100℃에서 N2 보호하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물인 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00634
단계 3
Figure 112011083873432-pct00635
THF/H2O (36 ml) 중의 단계 2로부터의 생성물 (1.2 g, 2.6 mmol), 실시예 192로부터의 브로모이미다졸 (2 g, 6.3 mmol), Na2CO3 (1.3 g, 12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 0.3 mmol)의 현탁액을 100℃에서 N2 보호하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00636
단계 4
Figure 112011083873432-pct00637
HCl/MeOH (20 ml) 중의 단계 3으로부터의 생성물 (400 mg, 0.6 mmol) 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 고 진공하에 건조시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00638
단계 5
Figure 112011083873432-pct00639
DMF (3 mL) 중의 단계 4로부터의 생성물 (233 mg, 0.5 mmol), N-Moc-D-Phg (1.1 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL)의 혼합물에 BOP 시약 (488 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 바로 RPLC하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112011083873432-pct00640
실시예 214-215
실시예 214-215의 화합물을 실시예 213에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00641
실시예 216-227
실시예 216-227의 화합물을 실시예 189b (대안적 절차)에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011083873432-pct00642
Figure 112011083873432-pct00643
Figure 112011083873432-pct00644
실시예 228 - 화합물 억제 효능의 측정
화합물에 의한 억제 측정은 HCV 레플리콘 시스템을 이용하여 수행하였다. 상이한 HCV 유전자형 또는 돌연변이를 코딩하는 수 개의 상이한 레플리콘을 사용하였다. 또한, 효능 측정은 상이한 포맷 (측정 방식의 상이 및 플레이팅 포맷의 상이를 포함)의 레플리콘 검정을 이용하여 수행하였다. 문헌 [Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGlCAL METHODS 201 (2003)]; [Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979 (2003)]를 참조한다. 그러나, 기본이 되는 원칙은 이러한 모든 측정에서 공통되었고, 이하에서 개략한다.
안정한 네오마이신 포스포트랜스퍼라제를 코딩하는 레플리콘 보유 세포주를 사용하여, 모든 세포주가 검정 이전에 G418 선별하에 유지되도록 하였다. 일부 경우에서, 세포주는 루시페라제:네오(Neor) 융합체를 코딩하였고, RNA 카피수를 측정하는 것에 의해 직접적으로, 또는 루시페라제 활성을 측정하는 것을 통해 간접적으로 검정될 수 있었다.
검정을 개시하기 위해, 레플리콘 세포를 G418의 부재하에서 시험 화합물의 일련의 희석물의 존재하에 플레이팅하였다. 전형적으로, 검정은 수작업의 경우 96 웰 플레이트 포맷으로 수행하거나, 또는 자동화된 검정에서는 384 웰 플레이트로 수행하였다. 레플리콘 세포 및 화합물을 24 내지 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정의 말미에, 세포를 매질 및 화합물이 존재하지 않게 세척한 다음 용해시켰다. 통상적인 루시페라제 검정을 이용하여 루시페라제 활성을 측정하였다. EC50 측정치는 데이터를 4 개의 파라미터 대입 함수에 대입시켜 DMSO 대조군의 퍼센트로 계산하였다.
하기 활성 표에 유전자형 1b에 대해 관찰된 활성을 보여주는 대표적인 데이터를 제공한다.
Figure 112011083873432-pct00645
다양한 상기에서 논의한 것들 및 그 밖의 특성 및 기능, 또는 이들의 대안이 많은 다른 상이한 시스템 또는 응용과 바람직하게 조합될 수 있음이 분명해질 것이다. 또한, 하기하는 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도되는, 현재는 예상하지 못하거나 또는 기대하지 못하는 다양한 이들의 대안, 변형, 변이 또는 개선들이 후속해서 당업자들에 의해 이루어질 수 있음이 또한 분명해질 것이다.

Claims (49)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112013107228626-pct00751
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112013107228626-pct00752
  3. (i) 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물, 및
    (ii) 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염된 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, C형 간염 바이러스 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제2 치료제가 C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제 및 C형 간염 바이러스 NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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