KR101320907B1 - 바이러스 폴리머라제 억제제 - Google Patents
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Abstract
HCV NS5B 폴리머라제의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 에난티오머, 부분입체이성질체, 토토머, 이들의 염 또는 에스테르.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 본원에 기재된 바와 같다.
플라비바이러스, 폴리머라제, 항바이러스제, HCV 복제, NS5A 단백질
Description
본 발명은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제, 특히 플라비바이러스과(Flaviviridae) 내의 당해 바이러스 폴리머라제, 보다 특히 HCV 폴리머라제의 억제제에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 새로운 환자가 미국에서 매해 약 30,000명씩 발생하는 것으로 추산되고 있다[문헌 참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051]. HCV는 숙주의 면역학적 방어로 용이하게 제거되지 않고, HCV에 감염된 사람 중의 85% 정도는 만성적으로 감염된다. 이러한 지속적 감염 중 다수는 간경변 및 간세포 암종을 포함하는 만성 간 질환을 유발한다[문헌 참조: Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S]. 전세계적으로 1억 7천만 명으로 추산되는 HCV 보균자가 있고, 현재 HCV와 관련된 말기 간 질환은 간 이식의 주된 원인이다. 미국에서만, C형 간염은 연간 8,000명 내지 10,000명의 사망자를 초래한다. 효과적인 개입이 없는 경우, 이러한 사망자 수는 다음 10년 내지 20년 내에 3배에 이를 것으로 예상된다. HCV 감염을 예방하는 백신은 없다.
HCV에 감염된 만성 환자를 인터페론 또는 인터페론과 리바비린의 병행요법으로 치료하는 것이 현재 유일하게 승인된 치료법이다. 최근에, 인터페론의 페길화 버전[페그인터페론 알파-2a(페가시스(PegasysTM)), 로슈(Roche) 및 페그인터페론 알파-2b(페그-인트론(PEG-IntronTM), 쉐링(Schering))]이 몇몇 나라에서 단독요법 및 리바비린과의 병용요법 둘 다로 만성 C형 간염 감염의 치료제로서 시판을 승인받았다. 그러나, 이러한 치료는 60% 미만의 환자에서 지속된 반응을 성취하는 것으로 보고되고 있다.
HCV는 소형 외피보유 양성 단쇄 RNA 바이러스의 3가지 속을 포함하는 플라비바이러스과의 헤파시바이러스(hepacivirus)속에 속한다[문헌 참조: Rice, C.M.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication" pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M.(eds.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.]. HCV의 9.6kb 게놈은 5' 비번역 구역(NTR) 및 3' 비번역 구역에 인접한 긴 개방 판독 프레임(ORF; open reading frame)으로 이루어진다. HCV 5' NTR은 길이가 341개의 뉴클레오타이드이며 캡 비의존성 번역 개시를 위한 내부 리보솜 진입 부위로서 작용한다[문헌 참조: Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288]. HCV 폴리단백질은 번역과 동시에 및 번역 후에 10개 이상의 각각의 폴리펩타이드로 절단된다[문헌 참조: Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84]. 구조 단백질은 폴리단백질의 N 말단 부분에서 신호 펩티다아제로부터 생성된다. 2개의 바이러스 프로테아제는 하류 절단을 매개하여 HCV RNA 복제효소의 성분으로서 작용하는 비구조(NS; non-structural) 단백질을 생성시킨다. NS2-3 프로테아제는 NS2의 C 말단으로부터 1/2 및 NS3의 N 말단으로부터 1/3에 미치며, NS2/3 부위의 시스 절단을 촉매한다. 또한, NS3의 동일 부분은 4개의 하류 부위에서 절단되는, NS3-4A 세린 프로테아제의 촉매 도메인을 암호화한다. NS3의 C 말단으로부터 2/3은 RNA 결합성, RNA 자극 NTP아제 및 RNA 풀기(unwinding) 활성을 갖는 HCV 분리체들 사이에 고도로 보존된다. NS4B 및 NS5A 인단백질도 복제효소의 성분인 것 같지만, 이들의 구체적 역할은 공지되어 있지 않다. C 말단 폴리단백질 절단 생성물인 NS5B는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제(RdRp) 활성을 갖는 HCV 복제효소의 신장 아단위이다[문헌 참조: Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22: Lohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428]. 최근에는, NS5B 활성을 파괴하는 돌연변이가 침팬지 모델에서 RNA의 감염력을 제거하는 것으로 입증되었다[문헌 참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051].
신규하고 특이적인 항 HCV 치료법의 개발이 최우선 순위에 있고, 복제에 필수적인 바이러스 특이적 기능은 약물 개발에 있어 가장 흥미로운 표적이다. 포유류에서 RNA 의존성 RNA 폴리머라제가 없다는 것과 이러한 효소가 바이러스 복제에 필수적인 것으로 보인다는 사실은, NS5B 폴리머라제가 항 HCV 치료제에 대한 이상적 표적임을 제시한다.
국제 공개공보 제01/47883호, 국제 공개공보 제02/04425호, 국제 공개공보 제03/000254호, 국제 공개공보 제03/007945호, 국제 공개공보 제03/010140호, 국제 공개공보 제03/026587호, 국제 공개공보 제03/101993호, 국제 공개공보 제04/005286호, 국제 공개공보 제2004/064925호, 국제 공개공보 제2004/065367호 및 국제 공개공보 제2004/087714호에는, HCV 치료용으로 제안된 NS5B의 억제제가 보고되어 있다.
HCV의 NS5B 폴리머라제의 인돌 억제제가 국제 공개공보 제03/010141호에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 억제제는 세포 기반 HCV RNA 복제 검정에서 뜻밖에 우수한 활성을 나타낸다는 점에서 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 억제제와 다르다.
발명의 요약
본 발명은 HCV 폴리머라제에 대해 매우 우수한 억제 활성 및/또는 세포 기반 HCV RNA 복제 검정에서 뜻밖에 우수한 활성을 갖는 신규한 일련의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 목적은 다음 명세서 및 실시예들로부터 당해 분야의 숙련된 당업자에게 제기된다.
본 발명의 제1 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 토토머, 또는 이들의 염 또는 에스테르가 제공된다.
위의 화학식 I에서,
A 및 B 중의 하나는 N이고, A 및 B 중의 다른 하나는 C이고, 2개의 C 원자들 사이의 -----는 이중 결합이고, C 원자와 N 원자 사이의 -----는 단일 결합이고,
R1은 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
R2는 할로겐, 시아노, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고, 당해 아릴 및 Het는 R21에 의해 임의로 치환되고, R21은 -OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고, 당해 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시 및 (C1-6)알킬티오는 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고,
R3은 1개 내지 4개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 (C5-6)사이클로알킬이고,
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, 아릴, Het 및 (C2-6)알케닐로부터 선택되고, RN2와 RN1 사이에 형성된 임의의 헤테로사이클, 아릴, Het, (C2-6)알케닐 및 RN1은 각각 R50에 의해 임의로 치환되고, R50은 (C1-6)알킬, -COOH, -OH, 옥소, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고, (C1-6)알킬은 아릴 또는 -N(RN2)RN1에 의해 임의로 치환되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되고,
R8은 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-이고, 당해 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 각각 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1-6)알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나,
R9 및 R10은, 이들이 결합된 C 원자와 함께, (C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 당해 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은, 각각의 경우, (C1-4)알킬에 의해 임의로 치환되고,
RN1은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬, -CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1-6)알킬 및 Het로부터 선택되고, 당해 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬, -CO-(C1-6)알킬 및 -CO-O-(C1-6)알킬 각각의 알킬 및 사이클로알킬 부분은 각각 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1-6)알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
RN2 및 RN1은, 이들이 결합된 N 원자와 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 각각 추가로 가질 수 있는 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화, 불포화 또는 방향족 N 함유 헤테로사이클 또는 8원, 9원, 10원 또는 11원 N 함유 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로비사이클을 형성하고, RN2와 RN1에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시 및 (C1-6)알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클, 또는, 가능하다면, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 8원, 9원, 10원 또는 11원 헤테로비사이클이다.
하나 이상의 "검출 가능한 표지", "친화도 태그" 및 "광반응성 그룹"이 결합된 상기 기재된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 HCV 폴리머라제에 대해 억제 활성을 나타낸다. 특히 본 발명에 따르는 화합물은 HCV, 특히 HCV에 의해 암호화된 효소 NS5B의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 의한 RNA 합성을 억제한다. 게다가, 본 발명에 따르는 화합물은 세포 기반 HCV RNA 복제 검정에서 뜻밖에 우수한 활성을 나타낸다. 본 발명에 의해 제공된 화합물의 추가의 이점은 다른 폴리머라제에 대한 활성이 낮거나 매우 낮거나 거의 없다는 점이다.
본 발명의 제2 측면에서는, HCV 폴리머라제 억제제, 바람직하게는 HCV에 의해 암호화된 효소 NS5B의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제 활성의 억제제로서 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서는, HCV 복제의 억제제로서 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서는, 포유류에서 HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제5 측면에서는, 효소 NS5B를 효소 NS5B의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제 활성이 억제되는 조건하에 유효량의 화학식 I의 화합물에 노출시킴을 포함하는, HCV에 의해 암호화된 효소 NS5B의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제 활성의 억제방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면에서는, HCV에 감염된 세포를 HCV의 복제가 억제되는 조건하에 유효량의 화학식 I의 화합물에 노출시킴을 포함하는, HCV 복제의 억제방법 이 제공된다.
본 발명의 제7 측면에서는, 유효량의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서 HCV 감염의 치료 또는 예방방법이 제공된다.
본 발명의 제8 측면에서는, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물을 하나 이상의 다른 항바이러스제와 배합하여 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서 HCV 감염의 치료 또는 예방방법이 제공된다.
본 발명의 제9 측면에서는, 유효량의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HCV 감염의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물이 제공된다.
특정한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 항바이러스제를 하나 이상 추가로 포함한다. 항바이러스제의 예로는 리바비린 및 아만타딘을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
추가의 특정한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 항바이러스제로서 다른 항 HCV 제제를 하나 이상 추가로 포함한다.
보다 특정한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 항 HCV 제제로 추가의 면역조절제를 포함한다. 추가의 면역조절제의 예로는 α-인터페론, β-인터페론, δ-인터페론, γ-인터페론, τ-인터페론, ω-인터페론 및 이들의 페길화 형태(pegylated form)를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
다른 보다 특정한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 항 HCV 제제로서 HCV 폴리머라제의 다른 억제제를 하나 이상 추가로 포함한다.
다른 보다 특정한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 항 HCV 제제로서 HCV NS3 프로테아제의 억제제를 하나 이상 추가로 포함한다.
보다 다른 보다 특정한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 항 HCV 제제로서 HCV 생활 주기에서 또 다른 표적의 억제제를 하나 이상 추가로 포함한다. 이러한 다른 표적의 억제제의 예로는 HCV 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제 및 HCV IRES로부터 선택된 표적을 억제하는 제제, 및 NS5A 단백질을 제한함이 없이 포함하는 다른 바이러스 표적의 기능을 방해하는 제제를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제10 측면에서는, 플라비바이러스과의 바이러스 감염, 바람직하게는 HCV 감염의 치료 및/또는 예방용 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물이 제공된다.
본 발명의 제11 측면은 HCV 감염을 치료 또는 예방하거나 HCV의 NS5B 폴리머라제를 억제하는 데 효과적인 조성물(당해 조성물은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다) 및 당해 조성물을 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 사용할 수 있음을 나타내는 표지를 포함하는 포장재를 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
정의:
달리 주지되지 않는 한, 다음 정의들이 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-n)알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 각각 1개 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 아사이클릭(acyclic) 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 당해 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), n-펜틸 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. 하기에서, 용어 Me는 메틸 그룹이다.
알킬 그룹이 할로겐으로 치환되는 경우, 바람직하게는 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 염소 또는 브롬으로 일치환된다.
본원에 사용되는 용어 "(C2-n)알케닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 2개 내지 n개의 탄소 원자를 함유하고, 2개 이상의 탄소 원자가 이중 결합으로 서로 결합된 불포화, 아사이클릭 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 당해 라디칼의 예로는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. (C2-n)알케닐 라디칼의 시스 및 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물은 당해 용어에 포함된다. 또는, (C2-n)알케닐 라디칼은 수소 원자를 함유하는 이의 임의의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "(C2-n)알키닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 2개 내지 n개의 탄소 원자를 함유하고, 2개 이상의 탄소 원자가 삼중 결합으로 서로 결합된 아사이클릭 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 당해 라디칼의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. 또는, (C2-n)알키닐 라디칼은 수소 원자를 함유하는 이의 임의의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "(C3 -n)사이클로알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 3개 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 당해 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "(C5 -n)사이클로알케닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 5개 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 사이클릭 라디칼을 의미한다. 예로는 사이클로펜텐일 및 사이클로헥세닐을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "(C3-m)사이클로알킬-(C1-n)알킬"(여기서, n 및 m은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 3개 내지 m개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼이 공유 결합된 탄소수 1 내지 n의 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 의미한다. (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸, 2-사이클로헥실에틸 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "보호 그룹"은 합성 변환 동안 사용할 수 있는 보호 그룹을 의미하고, 이의 예들은 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York(1981): "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York(1981)]에 기재되어 있다.
카복실 그룹은 일반적으로 분해되어 카복실산을 생성시킬 수 있는 에스테르로서 보호된다. 사용할 수 있는 보호 그룹은 (1) 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸, 트리메틸실릴에틸 및 3급-부틸, (2) 아르알킬 에스테르, 예를 들면, 벤질 및 치환된 벤질, 또는 (3) 완만한 염기 처리 또는 완만한 환원 수단으로 분해될 수 있는 에스테르, 예를 들면, 트리클로로에틸 및 펜아실 에스테르를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 6원 또는 10원 아릴, 즉 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼을 의미한다. 예로는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "Het"는, 달리 기재되어 있지 않는 한, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클, 또는 가능하다면 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 8원, 9원, 10원 또는 11원 헤테로비사이클을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 O, S 또는 N을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 (방향족 포함) 헤테로사이클로부터 수소를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티아졸리딘, 피롤, 티오펜, 히단토인, 디아제핀, 1H-이미다졸, 이소옥사졸, 티아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드 또는 피리미딘, 또는 화학식 
의 헤테로사이클을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "9원 또는 10원 헤테로비사이클" 또는 "헤테로비사이클"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클인 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 상기에 정의된 헤테로사이클을 의미한다. 이러한 헤테로비사이클의 예로는 인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸로[4,5-b]-피리딘, 퀴놀린 또는 쿠마린, 또는 화학식 
의 화합물을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐 원자를 의미하고, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "OH"는 하이드록실 그룹을 의미한다. 하이드록실 그룹이 관능성 그룹 등가물로 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 이러한 관능성 그룹 등가물의 예로는 에테르, 설프하이드릴, 티오에테르 및 1차, 2급 또는 3급 아민을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "SH"는 설프하이드릴 그룹을 의미한다. 본 발명의 범위 내에서, "SH" 또는 "SR" 그룹이 존재하는 경우, 이들이 다른 적합한 산화 상태, 예를 들면, SOR, SO2R 또는 SO3R로 치환될 수도 있다는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-n)알콕시"는 (C1-n)알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소 원자를 의미한다. (C1-6)알콕시의 예로는 메톡시(CH3O-), 에톡시(CH3CH2O-), n-프로폭시(CH3CH2CH2O-), 1-메틸에톡시(이소프로폭시; (CH3)2CHO-), 1,1-디메틸에톡시(3급-부톡시; (CH3)3CO-) 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. (C1-n)알콕시 그룹이 치환되는 경우, 이의 (C1-n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-n)알킬티오"는 (C1-n)알킬 라디칼에 추가로 결합된 황 원자를 의미한다. (C1-6)알킬티오의 예로는 메틸티오(CH3S-), 에틸티오(CH3CH2S-), n-프로필티오(CH3CH2CH2S-), 1-메틸에틸티오(이소프로필티오; (CH3)2CHS-), 1,1-디메틸에틸티오(3급-부틸티오; (CH3)3CS-) 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. (C1-n)알킬티오 그룹이 치환되는 경우, 이의 (C1-n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 용어 "옥소"는 이중 결합(=O)에 의해 치환체로서 탄소 원자에 연결된 산소 원자를 의미한다.
용어 "치환된"은, 하나 이상의 잔기를 갖는 라디칼, 예를 들면, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬과 관련하여 적용되는 경우, 이러한 치환은 잔기 둘 다에 적용된다는 것을 의미한다. 즉, 알킬 및 사이클로알킬 잔기 중의 하나 또는 둘 다는 정의된 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "COOH"는 카복실산 그룹을 의미한다. 카복실산 그룹이 관능성 그룹 등가물로 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 이러한 관능성 그룹 등가물의 예로는 에스테르, 아미드, 이미드, 보론산, 인산, 설폰산, 테트라졸, 트리아졸, N-아실설포닐디아미드(RCONHSO2NR2) 및 N-아실설폰아미드(RCONHSO2R)를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "관능성 그룹 등가물"은 전자적 성질, 혼성화 성질 또는 결합 성질이 유사한 다른 원소 또는 그룹으로 치환될 수 있는 원소 또는 그룹 또는 이의 치환된 유도체를 의미한다.
표시 
및 표시 
는 세부 화학식에서 결합을 나타내거나, 스피로사이클릭 그룹의 경우에, 정의된 분자의 나머지 부분에 결합된 원자를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "검출 가능한 표지"는 폴리머라제 또는 본 발명의 화합물에 결합되어, 당해 화합물이 폴리머라제 표적과 결합하는 경우, 이러한 표지가 당해 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 인식할 수 있도록 함으로써 당해 화합물을 검출하고, 측정하고, 정량화할 수 있도록 하는 임의의 그룹을 의미한다. 이러한 "표지"의 예로는 형광 표지, 화학발광 표지, 비색계 표지, 효소 마커, 방사성 동위원소 및 친화도 태그(예: 비오틴)를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. 이러한 표지들은 널리 공지된 방법으로 당해 화합물 또는 폴리머라제에 부착된다.
본원에 사용되는 용어 "친화도 태그"는 리간드가 부착되는 물질을 용액으로부터 추출하기 위해 수용체에 대하여 강한 친화도를 사용할 수 있는 (폴리머라제 또는 본 발명의 화합물에 결합될 수 있는) 리간드를 의미한다. 이러한 리간드의 예로는 비오틴 또는 이의 유도체, 히스티딘 폴리펩타이드, 폴리아르기닌, 아밀로즈 당 잔기 또는 특이적 항체에 의해 인식 가능한 정의된 에피토프를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. 이러한 친화도 태그는 널리 공지된 방법으로 당해 화합물 또는 폴리머라제에 부착된다.
본원에 사용되는 용어 "광반응성 그룹"은, 빛에 의한 활성화시, 불활성 그룹으로부터 반응성 종, 예를 들면, 자유 라디칼로 전환되는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹은, 예를 들면, 광친화도 표지로서 사용할 수 있다. 이러한 그룹의 예로는 벤조페논, 아지드 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
용어 "이의 염"은 본 발명에 따르는 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 합당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 또는 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험비가 적합하고, 일반적으로 수용성 또는 지용성 또는 분산성이고, 이의 목적하는 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 예로는 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 그 이외에도 바람직하고, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐삼, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 말델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등과 함께 형성되는 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 그 이외에도 바람직하고, 무기 염기, 예를 들면, 암모니아 또는 하이드록사이드, 탄산암모늄 또는 중탄산암모늄, 또는 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 함께 형성되는 염을 의미한다. 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 자연적으로 발생되는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라브아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
용어 "이의 에스테르"는 분자의 임의의 카복실 관능기가 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제한함이 없이 포함하는 알콕시카보닐 관능기로 대체되는 화합물의 임의의 에스테르를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 분자의 임의의 카복실 관능기, 바람직하게는 카복시 말단이 알콕시카보닐 관능기 
[여기서, 에스테르의 R 잔기는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 3급-부틸, n-부틸); 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸); 알콕시아실(예를 들면, 아세톡시메틸); 아르알킬(예를 들면, 벤질); 아릴옥시알킬(예를 들면, 펜옥시메틸); 아릴(예를 들면, 페닐)로부터 선택되고, 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시에 의해 임의로 치환된다]로 치환되는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 의미한다. 다른 적합한 에스테르는 문헌[참조: Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에 기재되어 있을 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 일반적으로 포유류에 주입될 때 생체내에서 가수분해되고 화학식 I의 화합물의 산 형태로 변환된다. 상기 기재된 에스테르와 관련하여, 달리 기재되어 있지 않는 한, 존재하는 임의의 알킬 잔기의 탄소수는 유리하게는 1 내지 16, 특히 1 내지 6이다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 유리하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히 에스테르는 (C1-16)알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르 또는 하나 이상의 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "항바이러스제"는 포유류에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유류에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. 항바이러스제는 리바비린, 아만타딘, VX-497[메리메포딥, 버텍스 파마슈티컬즈(Vertex Pharmaceuticals)], VX-498(버텍스 파마슈티컬즈), 레보비린, 비라미딘, 세플렌(막사민), XTL-001 및 XTL-002[엑스티엘 바이오파마슈티컬즈(XTL Biopharmaceuticals)]을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "다른 항 HCV 제제"는 질병의 C형 간염 관련 증상의 진행을 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 제제를 의미한다. 이러한 제제는 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 다른 억제제 및 HCV 생활 주기에서 또 다른 표적의 억제제로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "면역조절제"는 포유류에서 면역 시스템 반응을 증진시키거나 증가시키는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 면역조절제는 I형 인터페론(예를 들면, α-인터페론, β-인터페론, δ-인터페론, ω-인터페론, τ-인터페론, 컨센서스 인터페론 및 아사이알로 인터페론), II형 인터페론(예를 들면, γ-인터페론) 및 이의 페길화 형태를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "HCV NS3 프로테아제의 억제제"는 포유류에서 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. HCV NS3 프로테아제의 억제제는 국제 공개공보 제99/07733호, 국제 공개공보 제99/07734호, 국제 공개공보 제00/09558호, 국제 공개공보 제00/09543호, 국제 공개공보 제00/59929호, 국제 공개공보 제02/060926호, 미국 공개특허공보 제2002/0177725호, 국제 공개공보 제03/053349호, 국제 공개공보 제03/062265호, 국제 공개공보 제03/064416호, 국제 공개공보 제03/064455호, 국제 공개공보 제03/064456호, 국제 공개공보 제03/099316호, 국제 공개공보 제03/099274호, 국제 공개공보 제2004/032827호, 국제 공개공보 제2004/037855호, 국제 공개공보 제2004/043339호, 국제 공개공보 제2004/072243호, 국제 공개공보 제2004/093798호, 국제 공개공보 제2004/094452호, 국제 공개공보 제2004/101602호, 국제 공개공보 제2004/101605호, 국제 공개공보 제2004/103996호에 기재된 화합물, BILN 2061로서 확인된 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)의 임상학적 후보 및 VX-950로서 확인된 버텍스의 임상학적 후보를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "HCV 폴리머라제의 다른 억제제"는 포유류에서 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미하고, 이에 따라, 당해 제제는 본 발명에 따르는 화합물과 상이한 구조를 갖고, 바람직하게는 본 발명에 따르는 화합물로 표적화된 위치와 상이한 HCV 폴리머라제의 위치에 결합한다. HCV 폴리머라제의 다른 억제제는 비뉴클레오시드, 예를 들면, 국제 공개공보 제2004/087714(IRBM)호, 국제 공개공보 제04/005286(Gilead)호, 국제 공개공보 제04/002977(Pharmacia)호, 국제 공개공보 제04/002944(Pharmacia)호, 국제 공개공보 제04/002940(Pharmacia)호, 국제 공개공보 제03/101993(Neogenesis)호, 국제 공개공보 제03/099824(Wyeth)호, 국제 공개공보 제03/099275(Wyeth)호, 국제 공개공보 제03/099801(GSK)호, 국제 공개공보 제03/097646(GSK)호, 국제 공개공보 제03/095441(Pfizer)호, 국제 공개공보 제03/090674(Viropharma)호, 국제 공개공보 제03/084953(B&C Biopharm)호, 국제 공개공보 제03/082265(Fujisawa)호, 국제 공개공보 제03/082848(Pfizer)호, 국제 공개공보 제03/062211(Merck)호, 국제 공개공보 제03/059356(GSK)호, 유럽 공개특허공보 제1321463(Shire)호, 국제 공개공보 제03/040112(Rigel)호, 국제 공개공보 제03/037893(GSK)호, 국제 공개공보 제03/037894(GSK)호, 국제 공개공보 제03/037262(GSK)호, 국제 공개공보 제03/037895(GSK)호, 국제 공개공보 제03/026587(BMS)호, 국제 공개공보 제03/002518(Dong Wha)호, 국제 공개공보 제03/000254(Japan Tobacco)호, 국제 공개공보 제A1-02/100846(Shire)호, 국제 공개공보 제A2-02/100851(Shire)호, 국제 공개공보 제A1-02/098424(GSK)호, 국제 공개공보 제02/079187(Dong Wha)호, 국제 공개공보 제03/02/20497(Shionogi)호, 국제 공개공보 제02/06246(Merck)호, 국제 공개공보 제01/47883(Japan Tobacco)호, 국제 공개공보 제A1-01/85172(GSK)호, 국제 공개공보 제01/85720(GSK)호, 국제 공개공보 제01/77091(Tularik)호, 국제 공개공보 제00/18231(Viropharma)호, 국제 공개공보 제00/13708(Viropharma)호, 국제 공개공보 제01/10573(Viropharma)호, 국제 공개공보 제00/06529(Merck)호, 유럽 특허공보 제1 256 628 A2(Agouron)호, 국제 공개공보 제02/04425(Boehringer Ingelheim)호, 국제 공개공보 제03/007945(Boehringer Ingelheim)호, 국제 공개공보 제03/010140(Boehringer Ingelheim)호, 국제 공개공보 제03/010141(Boehringer Ingelheim)호, 국제 공개공보 제2004/064925(Boehringer Ingelheim)호 및 국제 공개공보 제2004/065367(Boehringer Ingelheim)호에 기재된 화합물을 포함한다. 게다가, HCV 폴리머라제의 다른 억제제는 뉴클레오시드 동족체, 예를 들면, 국제 공개공보 제04/007512(Merck/Isis)호, 국제 공개공보 제04/003,000(Idenix)호, 국제 공개공보 제04/002999(Idenix)호, 국제 공개공보 제04/0002422(Idenix)호, 국제 공개공보 제04/003138(Merck)호, 국제 공개공보 제03/105770(Merck)호, 국제 공개공보 제03/105770(Merck)호, 국제 공개공보 제03/093290(Genelabs)호, 국제 공개공보 제03/087298(Biocryst)호, 국제 공개공보 제03/062256(Ribapharm)호, 국제 공개공보 제03/062255(Ribapharm)호, 국제 공개공보 제03/061385(Ribapharm)호, 국제 공개공보 제03/026675(Idenix)호, 국제 공개공보 제03/026589(Idenix)호, 국제 공개공보 제03/020222(Merck)호, 국제 공개공보 제03/000713(Glaxo)호, 국제 공개공보 제02/100415(Hoffmann-La Roche)호, 국제 공개공보 제02/1094289(Hoffmann-La Roche)호, 국제 공개공보 제02/051425(Mitsubishi)호, 국제 공개공보 제02/18404(Hoffmann-La Roche)호, 국제 공개공보 제02/069903(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)호, 국제 공개공보 제02/057287(Merck/Isis)호, 국제 공개공보 제02/057425(Merck/Isis)호, 국제 공개공보 제01/90121(Idenix)호, 국제 공개공보 제01/60315(Shire)호 및 국제 공개공보 제01/32153(Shire)호에 기재된 화합물도 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "HCV 생활 주기에서 또 다른 표적의 억제제"는 HCV의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하는 것 이외에 포유류에서 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유류에서 HCV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 HCV 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HCV 생활 주기에서 또 다른 표적의 억제제는 HCV 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제 및 HCV IRES로부터 선택된 표적을 억제하는 제제, 및 NS5A 단백질을 제한함이 없이 포함하는 다른 바이러스 표적의 기능을 방해하는 제제를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "HIV 억제제"는 포유류에서 HIV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유류에서 HIV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HIV 억제제는 뉴클레오시드 억제제, 비뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "HAV 억제제"는 포유류에서 HAV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유류에서 HAV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HAV 억제제는 간염 A 백신, 예를 들면, 하브릭스(Havrix?)[글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)], 박타(VAQTA?)[머크(Merck)] 및 아박심(Avaxim?)[아벤티스 파스퇴르(Aventis Pasteur)]을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "HBV 억제제"는 포유류에서 HBV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유류에서 HBV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HBV 억제제는 HBV 바이러스의 DNA 폴리머라제 또는 HBV 백신을 억제하는 제제를 포함한다. HBV 억제제의 특정한 예로는 라미부딘[에피비르(Epivir)-HBV?], 에데포비르 디피복실, 엔테카비르, FTC[코비라실(Coviracil?)], DAPD(DXG), L-FMAU[클레부딘(Clevudine?)], AM365[암라드(Amrad)], Ldt(텔비부딘), 모노발-LdC(발토르시타빈), ACH-126,443(L-Fd4C)[아킬리온(Achillion)], MCC478[일라이 릴리(Eli Lilly)], 라시비르(RCV), 플루오로-L 및 플루오로-D 뉴클레오시드, 로부스타플라본, ICN 2001-3(ICN), Bam 205[노벨로스(Novelos)], XTL-001(XTL), 이미노-슈가즈(Imino-Sugars)[노닐(Nonyl)-DNJ][시너지(Synergy)], HepBzyme; 및 면역조절제 생성물, 예를 들면, 인터페론 알파 2b, HE2,000[홀리스-에덴(Hollis-Eden)], 테라다임[에피뮨(Epimmune)], EHT899[엔조 바이오켐(Enzo Biochem)], 티모신 알파-1[자닥신(Zadaxin?)], HBV DNA 백신[파우더젝트(PowderJact)], HBV DNA 백신[제퍼슨 센터(Jefferon Center)], HBV 항원[오라젠(OraGen)], BayHep B?(바이엘), Nabi-HB?[나비(Nabi)] 및 안티-헤파타이티스 B[칸젠(Cangene)]; 및 HBV 백신 생성물, 예를 들면, 엔제릭스(Engerix) B, 레콤비박스(Recombivax) HB, 젠헤박(GenHevac) B, 헤파케어(Hepacare), 바이오-헵(Bio-Hep) B, 트윈릭스(TwinRix), 콤박스(Comvax), 헥사박(Hexavac)을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "I형 인터페론"은 I형 수용체 모두에 결합하는 인터페론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 인터페론을 의미한다. 이는 천연 및 합성 I형 인터페론 둘 다를 포함한다. I형 인터페론의 예로는 α-인터페론, β-인터페론, δ-인터페론, ω-인터페론, τ-인터페론, 컨센서스 인터페론, 아사이알로 인터페론 및 이의 페길화 형태를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "II형 인터페론"은 II형 수용체 모두에 결합하는 인터페론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. II형 인터페론의 예로는 γ-인터페론 및 이의 페길화 형태를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
상기 기재한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 또 다른 억제제, HCV 생활 주기에서 또 다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여하는 병용요법이 숙고된다. 이러한 제제의 예들은 상기 정의 부분에서 기재되어 있다. 이러한 제제의 특히 바람직한 예들은 하기에 기재되어 있다.
ㆍ 항바이러스제: 리바비린 및 아만타딘;
ㆍ 면역조절제: I형 인터페론, II형 인터페론 또는 이의 페길화 형태;
ㆍ HCV NS3 프로테아제 억제제;
ㆍ HCV 폴리머라제의 다른 억제제: 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 억제제;
ㆍ NS3 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 선택된 표적을 억제하는 HCV 생활 주기에서 또 다른 표적의 억제제, 또는 NS5A 단백질의 기능을 방해하는 제제;
ㆍ HIV 억제제: 뉴클레오시드 억제제, 비뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 또는 인테그라제 억제제; 또는
ㆍ HBV 억제제: HBV 바이러스의 DNA 폴리머라제를 억제하거나 HBV 백신인 제제.
이들 첨가제는 본 발명의 화합물과 배합하여 단일 약제학적 투여 형태를 생성할 수 있다. 또는, 이들 첨가제는 복합 투여 형태의 일부로서, 예를 들면, 키트를 사용하여 환자에게 개별적으로 투여할 수 있다. 이러한 첨가제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하기 전에, 동시에 또는 후속하여 투여할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 C형 간염 질환의 증상을 완화시키거나 제거하기 위해 및/또는 환자의 바이러스 부하를 감소시키기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여함을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "예방"은 개체를 바이러스에 노출시킨 후이지만, 질환의 증상의 발현을 예방하고/하거나 바이러스가 혈액 중에 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 예방하기 위해 질환의 증상의 발현 전 및/또는 혈액 중의 바이러스의 검출 전에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여함을 의미한다.
바람직한 양태
달리 기재되어 있지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R21, R50, RN1, RN2, A, B 및 Het를 제한함이 없이 포함하는 모든 그룹 및 치환체는 상기 의미 또는 하기 의미를 갖는다. 하기의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 그룹 및 치환체가 기재되어 있다.
코어:
본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
또는, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
R
1
:
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, R1은 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹 으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R1은 메틸이다.
R
2
:
바람직하게는, R2는 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C2-4)알키닐, (C3-6)사이클로알킬, 페닐, 및 화학식
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het로부터 선택되고, 당해 페닐 및 Het는 치환되지 않거나 R21(여기서, R21은 본원에 정의한 바와 같다)로 치환된다.
보다 바람직하게는, R2는 Br, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 에테닐, 1-메틸에테닐, 에티닐, 사이클로프로필, 페닐, 및 화학식
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het로부터 선택되고, 당해 페닐 및 Het는 치환되지 않거나 R21(여기서, R21은 본원에 정의한 바와 같다)로 치환된다.
R
21
:
바람직하게는, R21은
할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체(A), 및
(a) 하이드록시, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시(당해 알킬 및 알콕시는 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다),
(b) -NRN2RN1[여기서, RN1은 H, (C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬, -CO-O-(C1-3)알킬 및 Het로부터 선택되고, 당해 (C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬 및 -CO-O-(C1-3)알킬 각각의 알킬 부분은 할로겐 및 (C1-6)알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고, 당해 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, RN2는 H 또는 (C1-3)알킬이다],
(c) -CONRN2RN1[여기서, RN2 및 RN1은 각각 독립적으로 H 및 (C1-3)알킬로부터 선택된다] 및
(d) Het(당해 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(B)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이다.
보다 바람직하게는, R21은
불소, 염소 및 브롬으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(A), 및
(a) 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 1-메틸에톡시(당해 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 1-메틸에톡시는 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다),
(b) -N(CH3)2 또는 -NHRN1[여기서, RN1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, -CO-CH3, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로부터 선택되고, 당해 메틸, 에틸, 프로필 및 1-메틸에틸은 각각 할로겐 및 (C1-3)알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다],
(c) -CONH2 및
(d) 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미디닐, 2-푸릴, 1-피롤릴 및 1-모르폴리노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(B)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이다.
따라서 바람직하게는, R2는 Br, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 사이클로프로필, 에테닐, 1-메틸에테닐, 에티닐, 및 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R2는 사이클로프로필, 에테닐, 1-메틸에테닐, 및 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
훨씬 보다 바람직하게는, R2는 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, R2는 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
R
3
:
바람직하게는, R3은 1개 또는 2개의 불소 원자에 의해 각각 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
보다 바람직하게는, R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
R
4
및
R
7
:
바람직하게는, R4는 H 또는 할로겐이고, R7은 H이다.
보다 바람직하게는, R4는 H 또는 Cl이고, R7은 H이다.
가장 바람직하게는, R4 및 R7은 둘 다 H이다.
R
5
및
R
6
:
바람직하게는,
R5와 R6 중의 하나는
(a) COOH 또는 CONHRN1로 치환된 (C2-4)알케닐[여기서, RN1은 H 및 (C1-3)알킬로부터 선택되고, 당해 알케닐은 (C1-3)알킬 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 추가로 임의로 치환된다];
(b) 페닐 또는 Het[당해 페닐 또는 Het는 각각
(i) -OH, 옥소, COOH,
(ii) 페닐 또는 -N(RN2)RN1에 의해 임의로 치환된 (C1-3)알킬(여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H 및 (C1-3)알킬로부터 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 임의로 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 N 함유 헤테로사이클을 형성한다) 및
(iii) -N(RN2)RN1(여기서, RN1은 H, (C1-3)알킬 및 -CO(C1-3)알킬로부터 선택되고, RN2는 H 또는 (C1-3)알킬이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이다]; 및
(c) COOH로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, NHRN1[여기서, RN1은 H 및 -CO-O-(C1-6)알킬로부터 선택된다], (C1-3)알킬 및 (C1-3)알콕시로부터 선택된다.
보다 바람직하게는,
R5와 R6 중의 하나는
(a) COOH 또는 -CONH2로 치환되고 (C1-3)알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 추가로 임의로 치환된 (C2-4)알케닐;
(b) 페닐 또는 Het[당해 페닐 또는 Het는 각각
(i) -OH, 옥소, COOH,
(ii) 페닐, -N(CH3)2 또는 화학식 
의 화합물에 의해 임의로 치환된 (C1-3)알킬 및
(iii) -NH2, -N(CH3)2 및 -NHCOCH3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, Het는 화학식
의 화합물로부터 선택된다]; 및
(c) COOH로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -NH2 및 -NHCO-OCH(CH3)2로부터 선택된다.
훨씬 보다 바람직하게는,
R5와 R6 중의 하나는
(a) 메틸, 에틸 및 플루오로로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 -CH=CH-COOH 또는 -CH=CH-CONH2;
(b) NH2에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는
(i) -OH, 옥소, COOH,
(ii) 페닐, -N(CH3)2 또는 화학식 
의 화합물에 의해 각각 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 및
(iii) -NH2, -N(CH3)2 및 -NHCOCH3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het(당해 Het는 화학식
의 화합물로부터 선택된다); 및
(c) COOH로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -NH2 및 -NHCO-OCH(CH3)2로부터 선택된다.
더욱 보다 바람직하게는,
R5와 R6 중의 하나는 -COOH, 화학식
의 화합물로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -NH2 및 -NHCO-OCH(CH3)2로부터 선택된다.
가장 바람직하게는,
R5와 R6 중의 하나는 화학식 
의 화합물이고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H이다.
또는, 가장 바람직하게는, R5와 R6 중의 하나는 화학식
의 화합물로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H이다.
R
8
:
바람직하게는, R8은 (C1-5)알킬, (C4-6)사이클로알킬 및 (C3-4)사이클로알킬-(C1-3)알킬로부터 선택되고, 당해 (C1-5)알킬은 (C1-3)알콕시 또는 1개 내지 3개의 플루오로 원자에 의해 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, R8은 메틸이다.
R
9
및
R
10
:
바람직하게는,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -3)알킬로부터 선택되거나,
R9 및 R10은, 이들이 결합된 C 원자와 함께, (C3-6)사이클로알킬, (C5-6)사이클로알케닐, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 당해 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 각각 (C1-4)알킬에 의해 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, 그룹 
은 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
훨씬 보다 바람직하게는, 그룹 
은 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 그룹 
은 화학식 
의 화합물이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 및 B 중의 하나는 N이고, A 및 B 중의 다른 하나는 C이고, 2개의 C 원자들 사이의 -----는 이중 결합이고, C 원자와 N 원자 사이의 -----는 단일 결합이고,
R1은 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
R2는 할로겐, 아릴 또는 Het이고, 당해 아릴 및 Het는 R21에 의해 임의로 치환되고, R21은 -OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고, 당해 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고,
R3은 1개 내지 4개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 (C5-6)사이클로알킬이고,
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het 및 (C2-6)알케닐로부터 선택되고, RN2와 RN1 사이에 형성된 임의의 헤테로사이클, Het, (C2-6)알케닐 및 RN1은 각각 R50에 의해 임의로 치환되고, R50은 (C1-6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되고,
R8은 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬이고, 당해 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 각각 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1-6)알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나,
R9 및 R10은, 이들이 결합된 C 원자와 함께, (C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 당해 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은, 각각의 경우, (C1-4)알킬에 의해 임의로 치환되고,
RN1은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬, -CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1-6)알킬 및 Het로부터 선택되고, 당해 알킬 및 사이클로알킬 모두는 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1-6)알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
RN2 및 RN1은, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 각각이 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 N 함유 헤테로사이클 또는 8원, 9원, 10원 또는 11원 N 함유 헤테로비사이클을 형성하고, RN2와 RN1에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시 및 (C1-6)알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클, 또는, 가능하다면, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 8원, 9원, 10원 또는 11원 헤테로비사이클이다.
또한, R1이 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
삭제
R2가 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C2-4)알키닐, (C3-6)사이클로알킬, 페닐, 및 화학식
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het로부터 선택되고, 당해 페닐 및 Het는 치환되지 않거나 R21로 치환되고,
R21이
할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체(A), 및
(a) 하이드록시, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시(당해 알킬 및 알콕시는 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다),
(b) -NRN2RN1[여기서, RN1은 H, (C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬, -CO-O-(C1-3)알킬 및 Het로부터 선택되고, 당해 (C1-3)알킬, -CO-(C1-3)알킬 및 -CO-O-(C1-3)알킬 각각의 알킬 부분은 할로겐 및 (C1-6)알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 당해 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, RN2는 H 또는 (C1-3)알킬이다],
(c) -CONRN2RN1[여기서, RN2 및 RN1은 각각 독립적으로 H 및 (C1-3)알킬로부터 선택된다] 및
(d) Het(당해 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(B)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고,
R3이 1개 내지 4개의 불소 원자에 의해 각각 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R4가 H 또는 할로겐이고, R7이 H이고,
R5와 R6 중의 하나가
(a) COOH 또는 CONHRN1로 치환된 (C2-4)알케닐[여기서, RN1은 H 및 (C1-3)알킬로부터 선택되고, 당해 알케닐은 (C1-3)알킬 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 추가로 임의로 치환된다];
(b) 페닐 또는 Het[당해 페닐 또는 Het는 각각
(i) -OH, 옥소, COOH,
(ii) 페닐 또는 -N(RN2)RN1에 의해 임의로 치환된 (C1-3)알킬(여기서, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H 및 (C1-3)알킬로부터 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 임의로 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 N 함유 헤테로사이클을 형성한다) 및
(iii) -N(RN2)RN1(여기서, RN1은 H, (C1-3)알킬 및 -CO(C1-3)알킬로부터 선택되고, RN2는 H 또는 (C1-3)알킬이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이다]; 및
(c) COOH로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나가 H, NHRN1[여기서, RN1은 H 및 -CO-O-(C1-6)알킬로부터 선택된다], (C1-3)알킬 및 (C1-3)알콕시로부터 선택되고,
R8이 (C1-5)알킬, (C4-6)사이클로알킬 및 (C3-4)사이클로알킬-(C1-3)알킬로부터 선택되고, 당해 (C1-5)알킬은 (C1-3)알콕시 또는 1개 내지 3개의 플루오로 원자에 의해 임의로 치환되고,
R9 및 R10이 각각 독립적으로 (C1-3)알킬로부터 선택되거나, R9 및 R10이, 이들이 결합된 C 원자와 함께, (C3-6)사이클로알킬, (C5-6)사이클로알케닐 또는 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 당해 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 각각 (C1-4)알킬에 의해 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
삭제
보다 바람직하게는,
R1은 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 Br, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 에테닐, 1-메틸에테닐, 에티닐, 사이클로프로필, 페닐, 및 화학식
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het로부터 선택되고, 당해 페닐 및 Het는 치환되지 않거나 R21로 치환되고,
R21은
불소, 염소 및 브롬으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(A), 및
(a) 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 1-메틸에톡시(당해 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 1-메틸에톡시는 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다),
(b) -N(CH3)2 또는 -NHRN1[여기서, RN1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, -CO-CH3, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로부터 선택되고, 당해 메틸, 에틸, 프로필 및 1-메틸에틸은 각각 할로겐 및 (C1-3)알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다],
(c) -CONH2 및
(d) 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미디닐, 2-푸릴, 1-피롤릴 및 1-모르폴리노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(B)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고,
R3은 1개 또는 2개의 불소 원자에 의해 각각 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R4는 H 또는 할로겐이고, R7은 H이고,
R5와 R6 중의 하나는
(a) COOH 또는 -CONH2로 치환되고 (C1-3)알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 추가로 임의로 치환된 (C2-4)알케닐;
(b) 페닐 또는 Het[당해 페닐 또는 Het는 각각
(i) -OH, 옥소, COOH,
(ii) 페닐, -N(CH3)2 또는 화학식 
의 화합물에 의해 임의로 치환된 (C1-3)알킬 및
(iii) -NH2, -N(CH3)2 및 -NHCOCH3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Het는 화학식
의 화합물로부터 선택된다]; 및
(c) COOH로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -NH2 및 -NHCO-OCH(CH3)2로부터 선택되고,
R8은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-메톡시 에틸로부터 선택되고,
그룹 
은 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
훨씬 보다 바람직하게는
R1은 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 Br, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 에테닐, 1-메틸에테닐, 에티닐, 사이클로프로필, 페닐, 및 화학식
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het로부터 선택되고, 당해 페닐 및 Het는 치환되지 않거나 R21로 치환되고,
R21은
불소, 염소 및 브롬으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(A), 및
(a) 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 1-메틸에톡시(당해 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 1-메틸에톡시는 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다),
(b) -N(CH3)2 또는 -NHRN1[여기서, RN1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, -CO-CH3, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로부터 선택되고, 당해 메틸, 에틸, 프로필 및 1-메틸에틸은 각각 할로겐 및 (C1-3)알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다],
(c) -CONH2 및
(d) 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미디닐, 2-푸릴, 1-피롤릴 및 1-모르폴리노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체(B)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고,
R3은 1개 또는 2개의 불소 원자에 의해 각각 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R4는 H 또는 Cl이고, R7은 H이고,
R5와 R6 중의 하나는
(a) 메틸, 에틸 및 플루오로로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 -CH=CH-COOH 또는 -CH=CH-CONH2;
(b) NH2에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는
(i) -OH, 옥소, COOH,
(ii) 페닐, -N(CH3)2 또는 화학식 
의 화합물에 의해 각각 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 및
(iii) -NH2, -N(CH3)2 및 -NHCOCH3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 Het(당해 Het는 화학식
의 화합물로부터 선택된다); 및
(c) COOH로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H, 메틸, 메톡시, 에톡시, -NH2 및 -NHCO-OCH(CH3)2로부터 선택되고,
R8은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-메톡시 에틸로부터 선택되고,
그룹 
은 화학식
의 화합물로부터 선택된다.
가장 바람직하게는,
R1은 메틸이고,
R2는 화학식
의 화합물로부터 선택되고,
R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R4 및 R7은 둘 다 H이고,
R5와 R6 중의 하나는 화학식 
의 화합물이고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H이고,
R8은 메틸이고,
그룹 
은 화학식 
의 화합물이다.
또는, 가장 바람직하게는,
R1은 메틸이고,
R2는 화학식 
의 화합물로부터 선택되고,
R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R4 및 R7은 둘 다 H이고,
R5와 R6 중의 하나는 화학식
의 화합물로부터 선택되고,
R5와 R6 중의 다른 하나는 H이고,
R8은 메틸이고,
그룹 
은 화학식 
의 화합물이다.
표 1 내지 표 4에 기재된 단독의 화학식 I의 화합물 각각은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
폴리머라제 활성
화학식 I의 화합물이 HCV의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 의한 RNA 합성을 억제하는 능력은 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 활성을 측정할 수 있는 임의의 검정으로 입증할 수 있다. 적합한 검정은 실시예들에서 기재되어 있다.
RNA 의존성 RNA 폴리머라제 활성에 대한 특이성
본 발명의 화합물이 HCV 폴리머라제를 특이적으로 억제함으로써 작용한다는 것을 입증하기 위해, 당해 화합물을 HCV 폴리머라제 이외에 RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 활성을 측정하는 검정에서 또는 DNA 의존성 RNA 폴리머라제 검정에서 억제 활성에 대해 시험할 수 있다.
세포 기반 HCV RNA 복제 활성
본 발명의 화합물이 세포에서 HCV RNA의 복제를 억제하는 능력은 당해 화합물을 세포 기반 HCV RNA 복제 검정에서 억제 활성에 대해 시험함으로써 측정할 수 있다. 적합한 검정은 실시예들에서 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염들 중의 하나를 항바이러스제로서 사용할 경우, 그 비율을 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 생물학적 관행으로 결정하여 약제학적으로 허용되는 담체를 하나 이상 포함하는 비히클로 인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 래빗 또는 마우스를 제한함이 없이 포함하는 포유류에게 경구로, 국소로 또는 전신으로 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우, 당해 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체 속에 소정량의 활성 성분을 각각 약 1 내지 약 500mg으로 함유하는 단위 투여 형태, 예를 들면, 캡슐 또는 정제로 제형화할 수 있다.
국소 투여의 경우, 당해 화합물은 활성제를 약 0.1 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5%로 함유하는 약제학적으로 허용되는 비히클로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 액제, 크림제 또는 로션제의 형태일 수 있다.
전신 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 담체와의 배합물로 정맥주사, 피하주사 또는 근육주사로 투여할 수 있다. 주사에 의한 투여의 경우, 당해 화합물은 다른 용질, 예를 들면, 완충제 또는 보존제 및 용액이 등장성이 되게 하는 충분량의 약제학적으로 허용되는 염 또는 글루코즈를 함유할 수도 있는 멸균 수성 비히클 속의 액제로서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 기재된 제형에 사용할 수 있는 적합한 비히클 또는 담체는 약제 텍스트, 예를 들면, 문헌[참조; "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995; "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995]에 기재되어 있다.
당해 화합물의 투여량은 투여 형태 및 선택된 특정 활성제에 따라 가변적일 수 있다. 또한, 치료중인 특정 숙주에 따라 가변적일 수 있다. 일반적으로, 치료는 그 상황하에 최적의 효과가 달성될 때까지 소량의 증가량으로 개시한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 어떠한 유해하거나 해로운 부작용을 유발시키지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 일반적으로 제공할 수 있는 농도 수준으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
경구 투여의 경우, 당해 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염은 약 0.01 내지 약 200mg/체중 kg/일의 범위로 투여하고, 바람직한 범위는 약 0.05 내지 약 100mg/kg이다.
전신 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 전술한 변화가 일어날 수 있다 하더라도 약 0.01mg 내지 약 100mg/체중 kg/일의 용량으로 투여할 수 있다. 약 0.05mg 내지 약 50mg/체중 kg/일의 범위인 투여 수준이 효과적인 결과를 성취하기 위해 사용되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함할 경우, 당해 화합물과 추가의 제제 둘 다는 단독요법 섭생에서 통상적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여 수준으로 존재해야 한다.
이들 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화하는 경우, 수득된 조성물은 포유류, 예를 들면, 사람에게 생체내에 투여하여 HCV 폴리머라제를 억제하거나 HCV 바이러스 감염을 치료하거나 예방할 수 있다. 이러한 치료는 α-인터페론, β-인터페론, δ-인터페론, γ-인터페론, τ-인터페론, ω-인터페론 또는 이의 페길화 형태를 제한함이 없이 포함하는 면역조절제; 다른 항바이러스제, 예를 들면, 리바비린, 아만타딘; HCV NS5B 폴리머라제의 다른 억제제; HCV 생활 주기에서 다른 표적의 억제제(HCV 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제, HCV NS3 프로테아제 및 HCV IRES를 제한함이 없이 포함하는 표적을 억제하는 제제, 및 NS5A 단백질을 제한함이 없이 포함하는 다른 바이러스 표적의 기능을 방해하는 제제를 제한함이 없이 포함한다); 또는 이의 배합물을 제한함이 없이 포함하는 제제와 배합하여 본 발명의 화합물을 사용하여 성취할 수도 있다. 추가의 제제들을 본 발명의 화합물과 배합하여 단일 투여 형태를 생성시킬 수 있다. 또는, 이러한 추가의 제제들을 복합 투여 형태의 일부로서 포유류에게 개별적으로 투여할 수 있다.
방법론 및 합성
본 발명에 따르는 화합물의 합성은 바람직하게는 반응식 1에 기재된 하기의 일반적인 절차에 따라 수행한다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같다)은 바람직하게는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 카복실 활성 시약을 사용하여 반응식 1에 도시된 바대로 화학식 II의 카복실산을 화학식 III의 아민과 커플링시켜 제조한다. 이러한 시약은 TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. 또는, 표준 시약을 사용하여 화학식 II의 카복실산을 상응하는 산 염화물로 전환시킨 다음, 화학식 III의 아민 유도체와 커플링시킬 수 있다. R5 또는 R6이 에스테르 보호된 카복실산 잔기를 함유하는 경우에, 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 프로토콜을 사용하여 비누화반응을 수행하여 최종 억제제 생성물을 유리 카복실산으로서 수득한다.
화학식 II의 카복실산 중간체는 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 절차, 또는 하기 실시예들에 기재된 절차로 제조할 수 있다. 화학식 III의 아민 중간체는 반응식 2 및 반응식 3에 도시된 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에서의 화학식 III의 아민 중간체는 적합한 α,α'-이치환된 아미노산 클로라이드 하이드로클로라이드와 커플링시켜 상응하는 화학식 IV의 디아민 전구체로부터 제조할 수 있다. 상응하는 α,α'-이치환된 아미노산으로부터 적합한 α,α'-이치환된 아미노산 클로라이드 하이드로클로라이드의 제조는 국제 공개공보 제03/007945호 또는 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 바대로 수행하거나, 문헌[참조: E.S. Uffelman et al. Org. Lett. 1999, 1, 1157]에 기재된 절차, 또는 이의 변형을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 커플링 반응에서 형성된 아미드 중간체를 아세트산과 가열하여 폐환시켜 화학식 III의 아민 중간체를 수득한다.
또는, 반응식 1에서의 화학식 III의 아민 중간체는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 커플링 시약, 예를 들면, TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 사용하여 반응식 3에 도시된 바대로 적합한 Boc 보호된 α,α'-이치환된 아미노산과 커플링시켜 상응하는 화학식 IV의 디아민 전구체로부터 제조할 수 있다. 적합한 Boc 보호된 α,α'-이치환된 아미노산은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 표준 조건, 예를 들면, 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민의 존재하에 Boc2O(디-3급-부틸디카보네이트)와의 반응을 사용하여 유리 α,α'-이치환된 아미노산으로부터 제조할 수 있다. 이어서, 커플링 반응에서 형성된 아미드 중간체를 아세트산과 가열하여 폐환시킨다. 반응식 1에서의 화학식 III의 아민 중간체를 수득하기 위한 Boc 그룹의 탈보호화는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 표준 시약을 사용하여 수행한다. 이러한 시약은 트리플루오로아세트산, 디옥산 속의 HCl 용액 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
반응식 2 및 반응식 3에서의 화학식 IV의 디아민 전구체의 제조는 바람직하게는 실시예들에서의 절차의 모든 변형을 포함하여 실시예들에서 도시된 바의 절차를 사용하고/하거나 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 추가의 합성 단계를 사용하여 수행한다,
반응식 1에서의 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R5와 R6 중의 하나는 -CH=C(R50a)-COOR이고, R50a는 H, (C1-6)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, R은, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다]는 반응식 4의 절차를 사용하여 상응하는 화학식 III의 아민 중간체, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체[여기서, R5와 R6 중의 하나는 -COOR이고, R은, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다]로부터 제조할 수 있다. 반응식 4에는 특히 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R5는 -CH=C(R50a)-COOR이다]의 제조가 도시되어 있지만, 당해 분야의 숙련된 당업자는, R6이 -COOR일 때, 기재된 절차 또는 이의 변형에 의해, R6이 -CH=C(R50a)-COOR인 생성물이 제조되는 것으로 이해할 수 있다. 또한, 당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서의 화학식 IV의 디아민 전구체, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체, 또는 이의 제조에서 적합한 중간체(여기서, R5와 R6 중의 하나는 -COOR이다)를 화학식 IV의 디아민 전구체, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체, 또는 이의 제조에서 적합한 중간체[여기서, R5와 R6 중의 하나는 -CH=C(R50a)-COOR이고, R50a 및 R은 상기에 정의한 바와 같다]로 전환시킬 때 반응식 4의 절차 또는 이의 변형을 사용할 수도 있는 것으로 이해할 수 있다.
반응식 4에서의 화학식 IIIa의 적합하게 보호된 아민 중간체를 적합한 환원제, 예를 들면, DIBAL-H 등으로 처리하여 화학식 IIIb의 알코올 중간체로 전환시킬 수 있다. 적합한 보호 그룹(PG)은 카바메이트 보호 그룹, 예를 들면, Boc(3급-부틸옥시카보닐) 등을 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다. 반응식 1에서의 화학식 III의 아민 중간체로부터 화학식 IIIa의 보호된 아민 중간체의 제조는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 표준 절차로 수행할 수 있다. 화학식 IIIb의 알코올 중간체를 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 표준 산화제, 예를 들면, 1,1,1-트리스(아세틸옥시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(데스-마틴 페리오디난으로도 공지됨) 등을 사용하여 화학식 IIIc의 알데하이드 중간체로 전환시킬 수 있다. 화학식 IIIc의 알데하이드 중간체를 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 표준 호르네르-엠몬스(Horner-Emmons) 절차, 또는 관련된 절차, 예를 들면, 위티그(Wittig) 절차 등을 사용하여 화학식 IIId의 아민 중간체로 전환시킨 다음, 널리 공지된 표준 절차를 사용하여 PG 그룹을 탈보호화시킬 수 있다. PG 그룹이 Boc인 경우에, 이러한 절차는 산성 조건, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 디옥산 속에 용해된 HCl 등으로의 처리를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
반응식 1에서의 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R5와 R6 중의 하나는 -C(R50)=CH-COOR이고, R50은 (C1-6)알킬이고, R은, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다]는 반응식 5의 절차를 사용하여 반응식 4에서의 화학식 IIIc의 중간체로부터 제조할 수 있다. 반응식 5에는 특히 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R5는 -C(R50)=CH-COOR이다]의 제조가 도시되어 있지만, 당해 분야의 숙련된 당업자는, R6이 -CHO일 때, 기재된 절차 또는 이의 변형에 의해, R6이 -C(R50)=CH-COOR인 생성물이 제조되는 것으로 이해할 수 있다. 또한, 당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서의 화학식 IV의 디아민 전구체, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체, 또는 이의 제조에서 적합한 중간체(여기서, R5와 R6 중의 하나는 -CHO이다)를 화학식 IV의 디아민 전구체, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체, 또는 이의 제조에서 적합한 중간체[여기서, R5와 R6 중의 하나는 -C(R50)=CH-COOR이고, R50 및 R은 상기에 정의한 바와 같다]로 전환시킬 때 반응식 5의 절차 또는 이의 변형을 사용할 수도 있는 것으로 이해할 수 있다.
화학식 IIIc의 알데하이드 중간체(반응식 4로부터)를 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 적합한 친핵성 알킬화제, 예를 들면, 알킬 리튬 등으로 알킬화시킨 다음, 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 산화제, 예를 들면, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(데스-마틴 페리오디난으로도 공지됨) 등을 사용하여 중간체인 2급 알코올을 케톤으로 산화시켜 화학식 IIIf의 케톤으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 IIIf의 케톤을 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 표준 호르네르-엠몬스 절차, 또는 관련된 절차, 예를 들면, 위티그 절차 등을 사용하여 화학식 IIId의 아민 중간체로 전환시킨 다음, 널리 공지된 표준 절차를 사용하여 PG 그룹을 탈보호화시킬 수 있다. PG 그룹이 Boc인 경우에, 이러한 절차는 산성 조건, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 디옥산 속에 용해된 HCl 등으로의 처리를 포함하지만, 이들로서 제한되는 것은 아니다.
또는, 반응식 1에서의 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R5와 R6 중의 하나는 -CH=C(R50a)-COOR이고, R50a는 H, (C1-6)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, R은 (C1-6)알킬이다]는 반응식 6에 기재되고 실시예들에서 추가로 기재된 바대로 헥크(Heck) 반응의 일반적인 조건을 사용하여 상응하는 화학식 III의 아민 중간체 또는 이의 적합하게 보호된 유도체(여기서, R5와 R6 중의 하나는 X이고, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 설포네이트 에스테르 등이다)로부터 제조할 수 있다. 반응식 6에는 특히 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R5는 -CH=C(R50a)-COOR이다]의 제조가 도시되어 있지만, 당해 분야의 숙련된 당업자는, R6이 X일 때, 기재된 절차 또는 이의 변형에 의해, R6이 -CH=C(R50a)-COOR인 생성물이 제조되는 것으로 이해할 수 있다. 또한, 당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서의 화학식 IV의 디아민 전구체, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체, 또는 이의 제조에서 적합한 중간체(여기서, R5와 R6 중의 하나는 X이다)를 화학식 IV의 디아민 전구체, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체, 또는 이의 제조에서 적합한 중간체[여기서, R5와 R6 중의 하나는 -CH=C(R50a)-COOR이고, R50a 및 R은 상기에 정의한 바와 같다]로 전환시킬 때 반응식 6의 절차 또는 이의 변형을 사용할 수도 있는 것으로 이해할 수 있다.
본 발명을 하기의 비제한적인 실시예들로 보다 자세히 설명한다. 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 바대로, 공기 또는 수분으로부터 반응 성분을 보호할 필요가 있는 경우 질소 또는 아르곤 분위기하에서 반응을 수행한다. 온도의 단위는 ℃이다. 플래시(flash) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행한다. 용액 백분율 또는 비는, 달리 기재되어 있지 않는 한, 용적 대 용적 관계로 표현한다. 질량 스펙트럼 분석은 전기분무 질량 분석법을 사용하여 기록한다. 분석용 HPLC는 콤비스크린(Combiscreen) ODS-AQ C18 역상 컬럼(YMC, 50 ×4.6mm 내경, 5μM, 220nM에서 120Å)을 하기의 표에 기재된 직선 농도구배(용매 A는 H2O 속의 0.1% TFA이고, 용매 B는 CH3CN 속의 0.1% TFA이다)로 용출시켜 표준 조건하에 수행한다.
| 시간(min) | 유동(㎖/min) | 용매 A(%) | 용매 B(%) |
| 0 | 3.0 | 95 | 5 |
| 0.5 | 3.0 | 95 | 5 |
| 6.0 | 3.0 | 50 | 50 |
| 10.5 | 3.5 | 0 | 100 |
하기의 약어 또는 기호를 상기 및 하기에서 사용한다.
AcOH: 아세트산;
Ac2O: 아세트산 무수물;
BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐;
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
BroP: 브로모 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
Bu: 부틸;
CPS: 초당계수;
DAST: (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드;
dba: 디벤질리덴아세톤;
DCC: 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드;
DCM: 디클로로메탄;
DCMA: 디사이클로헥실메틸아민;
DIBAL-H: 디-이소부틸알루미늄 하이드리드
DMEM: 둘베코 개질 얼 배지(Modified Earle Medium);
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
EC50 : 50% 유효 농도;
EDAC: EDC 참조;
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드;
ES-: 전기분무(음이온화);
ES+: 전기분무(양이온화);
Et: 에틸;
Et2O: 디에틸 에테르;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
FBS: 소 태아 혈청;
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐;
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOAT: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸;
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
iPr 또는 i-Pr: 이소프로필;
Me: 메틸;
MeCN: 아세토니트릴;
MeOH: 메탄올;
MS(ES): 전기분무 질량 분석법;
NMR: 핵자기공명 분광학;
PBS: 포스페이트 완충제 식염수;
Ph: 페닐;
PG: 보호 그룹;
PVDF: 폴리비닐리덴 플루오라이드;
RT: 실온(대략 25℃);
TBME: 3급-부틸메틸 에테르;
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N', N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
tBu: 3급-부틸;
Tf: 트리플루오로메틸설포닐;
TfO: 트리플루오로메틸설포네이트;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피;
TMS: 트리메틸실릴;
Troc: 트리클로로에톡시카보닐.
실시예 1
3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르
단계 1:
인돌-6-카복실산 1-1(5.0g, 31.0mmol)을 MeOH(100㎖) 속에 용해시키고, 촉매량의 H2SO4(1.0㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 과량의 H2SO4를 중화시키기 위해 소량의 고체 K2CO3를 첨가하고, 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 포화된 수성 NaHCO3(약 50㎖)로 희석하고 EtOAc(약 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켰다. 수득된 잔사를 용리액으로서 헥산 속의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 메틸 에스테르 1-2(4.78g, 수율: 88%)를 수득하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 메틸 에스테르 1-2(3.31g, 18.9mmol)를 MeCN(50㎖) 속에 용해시키고 촉매량의 Yb(OTf)3(586mg, 0.95mmol)를 첨가하였다. 2-사이클로펜텐-1-온(7.76㎖, 94.5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. MeCN 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(약 200㎖) 속에 재용해시키고 포화된 수성 NaHCO3(약 100㎖), H2O(50㎖) 및 염수(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공하에 건조 농축시켰다. 잔사를 용매 농도구배로서 헥산 속의 40% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 목적하는 사이클로펜타논 부가물 1-3을 베이지색의 분말(3.4g, 수율: 70%)로서 분리시켰다.
단계 3:
무수 DMF(150㎖) 속의 단계 2로부터의 사이클로펜타논 부가물 중간체 1-3의 용액(3.81g, 14.8mmol)에, NaH(오일 속의 60% 분산액, 770mg, 19.2mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, MeI(1.2㎖, 19.2mmol)를 적가하고 계속해서 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 포화된 수성 NH4Cl(200㎖)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2 ×500㎖)로 추출하고 유기층을 포화된 수성 NH4Cl(2 ×200㎖), H2O(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 건조 증발시키고 잔사를 용리액으로서 헥산 속의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸인돌 중간체 1-4를 베이지색의 고형분(3.1g, 수율: 77%)으로서 분리시켰다.
단계 4:
밀봉관에서, 단계 3으로부터의 N-메틸인돌 중간체 1-4(1.4g, 5.16mmol) 및 DAST(2.7㎖, 20.6mmol)를 CH2Cl2(50㎖) 속에 용해시키고 환류하에 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(약 50㎖) 속에 천천히 부어 넣고 CO2 배출이 중단되면, 혼합물을 CH2Cl2(2 ×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켰다. 잔사를 헥산 속의 10 내지 20% EtOAc의 용매 농도구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 1-5(750mg, 수율: 50%)를 분리시켰다.
3-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 1-5를 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 절차를 사용하여 화학식 IIa의 카복실산 중간체(여기서, R2는 상술한 바와 같다)로 전환시켰다. 당해 중간체를 반응식 1에 도시되고 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수도 있다.
실시예 2
(E)-3-(3-아미노-4-메틸아미노페닐)아크릴산 메틸 에스테르
단계 1:
밀봉관에서, 4-클로로-3-니트로신남산 2-1(500mg, 2.2mmol)과 THF 속의 메틸아민의 용액(2M, 8㎖, 16mmol)과의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 오렌지색의 고형분 2-2으로 농축시키고, 이를 추가로 정제하지 않고 차후 단계에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 1에서 메틸아민(CH3NH2)을 적합한 R8-NH2로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 2:
단계 1로부터의 조악한 4-메틸아미노-3-니트로신남산 중간체 2-2(488mg, 2.2mmol)를 메탄올(20㎖) 속에 용해시키고 HPLC 분석으로 산이 메틸 에스테르로완전히 전환된 것으로 나타날 때까지 디아조메탄의 에테르 용액을 첨가하였다. 용액을 건조 농축시켜 메틸 에스테르 2-3 540mg을 오렌지색의 고형분으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 3에서 사용하였다.
단계 3:
단계 2로부터의 조악한 메틸 에스테르 2-3(540mg, 약 2.2mmol) 및 SnCl2 디하이드레이트(2.25g, 10mmol)를 에탄올(20㎖) 속에 용해시키고 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaHCO3 포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 속의 50 내지 30% 헥산의 농도구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(3-아미노-4-메틸아미노페닐)아크릴산 메틸 에스테르 2-4를 노란색의 고형분(245mg)으로서 수득하였다.
실시예 3
(E)-3-[2-(1-아미노사이클로부틸)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일]아크릴산 메틸 에스테르
실시예 2로부터의 (E)-3-(3-아미노-4-메틸아미노페닐)아크릴산 메틸 에스테르 2-4(40mg, 0.194mmol)를 CH2Cl2(3㎖) 속에 현탁시키고 문헌[참조: Org. Lett. 1999, 1, 1157, E.S. Uffelman et al.]에 기재된 절차를 변형하여 1-아미노사이클로부탄카복실산으로부터 제조한 1-아미노사이클로부탄카복실산 클로라이드 하이드로클로라이드(31mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 농축시켜 흰색의 고형분을 수득하였다. 이어서, 고형분을 아세트산(5㎖) 속에 용해시키고 60℃로 20시간 동안 가열하였다. 조악한 반응물을 포화된 수성 NaHCO3로 희석하고, CH2Cl2(2 ×50㎖) 및 염수로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 (E)-3-[2-(1-아미노사이클로부틸)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일]아크릴산 메틸 에스테르 3-1(53mg)를 밝은 갈색의 발포체로서 수득하였다.
실시예 4
(E)-3-(2-{1-[(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카보닐)아미노]사이클로부틸}-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)아크릴산
DMSO(2㎖) 속의 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 절차를 사용하여 제조한 3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 4-1(31.1mg, 0.97mmol), 실시예 3에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 2-4의 에틸 에스테르 동족체로부터 제조한 (E)-3-[2-(1-아미노사이클로부틸)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일]아크릴산 메틸 에스테르 4-2(27.7mg, 0.97mmol), HATU(47.9mg, 0.126mmol) 및 Et3N(58㎕, 0.42mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후, NaOH(280㎕, 2.5N)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 몇 방울을 첨가하여 중화시키고, H2O 속의 5 내지 100% MeCN의 용매 농도구배(모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한다)를 사용하여 역상 C18의 준분취용 HPLC 컬럼으로 정제하여 최종 억제제인 (E)-3-(2-{1-[(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카보닐)아미노]사이클로부틸}-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)아크릴산 4-3(화합물 4001, 표 4)을 흰색의 무정형 고형분(45mg, 수율: 78%)으로서 95% 초과의 균질성으로 분리시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 1.48-1.58 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 6H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.59 (d, J = 16Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8 & 5.7Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.6 & 7.8Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.1Hz, 1H), 9.45 (s, 1H).
실시예 5
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피라진-2-일-1H-인돌-6-카복실산 {1-[5-((E)-2-카바모일에테닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]사이클로부틸}아미드
단계 1:
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피라진-2-일-1H-인돌-6-카복실산 5-1(국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 절차를 사용하여 제조함) 및 (E)-3-[2-(1-아미노사이클로부틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]아크릴산 에틸 에스테르 4-2를 커플링시킨 다음, 실시예 4에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 당해 에틸 에스테르를 비누화시켜 (E)-3-(2-{1-[(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피라진-2-일-1H-인돌-6-카보닐)아미노]사이클로부틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)아크릴산 5-2(화합물 4003, 표 4)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.50-1.58 (m, 2H), 1.78-1.20 (m, 7H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0 & 8.4Hz, 1H), 7.68 (2d, J = 8.4Hz, 2H), 7.75 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 0.8 & 2.2, 1H), 9.44 (brs, 1H).
단계 2:
DMSO(3㎖) 속의 (E)-3-(2-{1-[(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피라진-2-일-1H-인돌-6-카보닐)아미노]사이클로부틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)아크릴산 5-2(화합물 4003, 표 4; 60mg, 0.087mmol), TBTU(68mg, 0.18mmol), 암모늄 수소 카보네이트(20mg, 0.26mmol) 및 Et3N(36㎕, 0.26mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 몇 방울을 첨가하여 중화시키고, H2O 속의 5 내지 100% MeCN의 용매 농도구배(모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한다)를 사용하여 역상 C18의 준분취용 HPLC 컬럼으로 정제하여 억제제 3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피라진-2-일-1H-인돌-6-카복실산 {1-[5-((E)-2-카바모일에테닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]사이클로부틸}아미드 5-3(화합물 1005, 표 1)를 담황색의 무정형 고형분으로서 95% 초과의 균질성(17mg, 수율: 34%)으로 분리시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.75 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 8H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.53 (brs, 3H), 7.61 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.0 & 8.4Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 2.1 & 3.7, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 6
4-아미노-2-메틸-5-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르
단계 1:
MeOH(200㎖) 및 H2SO4(1.0㎖) 속의 2-메틸-5-니트로벤조산 6-1(10.0g, 55.2mmol)의 용액을 약 3일 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 EtOAc(약 200㎖) 속에 재용해시키고, 차가운 H2O(약 50㎖), 차가운 포화된 수성 NaHCO3(약 50㎖) 및 차가운 염수(약 50㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켜 메틸 에스테르 6-2를 흰색의 고형분으로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 단계 2에서 사용하였다.
단계 2:
MeOH(200㎖) 속의 단계 1로부터의 조악한 메틸 에스테르 6-2(약 55.2mmol)의 용액에, 펄만 촉매(탄소상 20% 수산화팔라듐, 1.0g)를 첨가하고 혼합물을 H2의 분위기하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고 건조 농축시켰다. 잔사를 THF(200㎖) 속에 재용해시키고, Ac2O(6.2㎖, 66mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 건조 농축시키고 잔사를 최소 용적의 t-Bu 메틸 에테르(약 150㎖) 속에 재용해시켰다. 헥산(약 100㎖)을 첨가하기 전에, 에테르 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적하는 아세틸화된 중간체를 흰색의 고형분으로서 침강시켰다. 고형분을 헥산으로 세척하고 건조시켜 아세틸화된 화합물 6-3(10.1g, 수율: 88%)을 고순도로 수득하였다.
단계 3:
AcOH:H2SO4(1:1 비율, 200㎖) 속의 단계 2로부터의 아세틸화된 에스테르 6-3(8.42g, 40.6mmol) 및 질산칼륨(5.0g, 50mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 40℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 조악한 반응 혼합물을 천천히 얼음(약 1ℓ) 속에 부어 넣고 20분 동안 혼합하였다. 형성된 침전물을 여과시키고 H2O로 수회 세척하여 주로 2개의 생성물, 즉 목적하는 4-니트로 이성질체 6-4 및 목적하지 않은 6-니트로 이성질체 6-5(1:2 비율)의 혼합물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 속의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 분리시켰다. 순수한 4-니트로 이성질체 6-4(2.05g, 수율: 20%)를 노란색의 고형분으로서 분리시켰다.
단계 4:
단계 3으로부터의 4-니트로 중간체 6-4(2.05g, 8.13mmol)를 THF(50㎖) 속에 용해시키고 MeI(2.51㎖, 40.6mmol) 및 t-BuONa(4.46g, 46.4mmol)를 천천히 첨가하기 전에 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, H2O(약 50㎖)를 첨가하고 수성 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르(약 20㎖)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 pH 3까지 산성화시킨 다음, EtOAc(약 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(약 50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켜 N-메틸화된 화합물 6-6을 점착성 발포체로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 단계 5에서 직접 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 4에서 메틸 요오디드(CH3I)를 적합한 R8-X[여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I, 메탄설포네이트(메실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트) 등이다]로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 5:
MeOH(10㎖) 및 HCl(8N, 15㎖) 속의 단계 4로부터의 메틸화된 유도체 6-6(약 8mmol)의 용액을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 포화된 수성 NaHCO3(20㎖)와 EtOAc(50㎖)에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 메틸 에스테르 6-7(1.54g)를 오렌지색의 고형분으로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 단계 6에서 사용하였다.
단계 6:
MeOH(30㎖) 속의 단계 5로부터의 조악한 메틸 에스테르 6-7(1.54g, 6.7mmol)의 용액을 촉매 수소첨가반응 조건하에 Pd/C(10%, 150mg)를 사용하여 H2의 분위기하에 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 4-아미노-2-메틸-5-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르 6-8(1.33g)를 보라색의 고형분으로서 수득하고, 이는 충분히 순수(NMR로 확인)하여 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 7
2-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3,6-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르
1-((1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노)사이클로부탄카복실산(1.40g, 6.5mmol)을 CH2Cl2(45㎖) 속에 용해시키고 Et3N의 존재하에 30분의 기간 동안 TBTU와 반응시켜 산을 예비 활성화시켰다. CH2Cl2(10㎖) 속의 실시예 6으로부터의 4-아미노-2-메틸-5-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르 6-8(1.33g, 6.85mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 계속해서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 잔사를 AcOH(10.0㎖) 속에 재용해시키고 70℃에서 2시간 동안 교반하여 벤즈이미다졸 환의 폐환을 성취하였다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔사를 EtOAc(약 250㎖) 속에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3(2 ×100㎖) 및 염수(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 헥산 속의 40 내지 50% EtOAc의 용매 농도구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3,6-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르 7-1는 베이지색의 고형분(1.41g, 수율: 55%)으로서 수득하고 반응하지 않은 디아미노 출발 물질의 일부를 회수하였다.
2-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3,6-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르 7-1는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 표준 시약을 사용하여 반응식 1에서 화학식 III의 아미노 중간체로 전환시킬 수 있다. 상기한 시약은 트리플루오로아세트산, 디옥산 속의 HCl의 용액 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체는 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 8
(E)-3-[2-(1-아미노-사이클로부틸)-3,6-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메 틸-아크릴산 에틸 에스테르
단계 1:
실시예 7로부터의 2-(1-3급-부톡시카보닐아미노사이클로부틸)-3,6-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르 7-1(1.41g, 3.8mmol)를 THF(40㎖) 속에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(18㎖, THF 속의 1M, 18mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 칼륨 나트륨 타르트레이트(1M, 50㎖)의 용액을 매우 천천히 첨가하고 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF를 제거하기 위해 용액을 진공하에 농축시키고 EtOAc(약 200㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 알코올 8-1을 노란색의 고형분(1.09g, 수율: 84%)으로서 수득하였다.
단계 2:
CH2Cl2(40㎖) 속의 단계 1로부터의 알코올 8-1(1.09g, 3.16mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(1.70g, 4.0mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 EtOAc: 헥산(1:1 비율)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 알데하이드 8-2(605mg, 수율: 56%)를 수득하였다.
단계 3:
THF(5.4㎖) 속의 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트(0.228㎖, 1.06mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 NaH(42.5mg, 오일 속의 60%, 1.06mmol)를 첨가하였다. 단계 2로부터의 알데하이드 8-2(THF 3㎖ 속의 300mg, 0.874mmol)의 용액을 천천히 첨가하기 전에, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 계속해서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(약 100㎖)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(2 ×30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 갈색의 잔사로 농축시키고, 이를 헥산 속의 40 내지 60% EtOAc의 용매 농도구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 후속적으로 정제하여 N-Boc 보호된 에스테르 8-3를 노란색의 발포체(85mg, 수율: 23%)로서 수득하였다.
단계 4:
디옥산(2㎖) 속의 4N HCl을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 용액을 교반하여 Boc 보호 그룹의 가수분해를 정량적으로 성취하였다. 진공하에 용매의 증발 후, (E)-3-[2-(1-아미노사이클로부틸)-3,6-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메틸아크릴산 에틸 에스테르 8-4를 노란색의 고형분(79mg)으로서 순수하게 분리시켰다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 상기 반응식에서 화학식 IIIe(여기서, R50은 상기에 정의한 바와 같다)의 동족체를 제조하기 위해 당해 절차의 단계 3에서 사용된 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트를 적합하게 치환된 유도체로 대체할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다. 또한, 메틸 에스테르는 적합한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수도 있다.
화합물 8-4 및 화학식 IIIe의 이의 동족체는 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 9
3-플루오로-4-니트로벤즈알데하이드
단계 1:
2구 플라스크(내부 온도계 장착)를 빙냉 AcOH(252㎖), 아세트산 무수물(252.0㎖) 및 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠 9-1(25.0g, 161mmol)로 -10℃에서 충전하였다. 냉각된 용액에, 진한 황산(40㎖)을 5분의 기간에 걸쳐 적가한 다음, 산화크롬(VI)(45g, 450mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 온도를 10℃ 이하로 유지시키기 위해 첨가의 속도는 매우 느려야 한다(약 1.5시간).
CrO3를 첨가하면, 투명한 무색의 용액이 황색이 되고 첨가 종료시 최종적으로 흑갈색이 된다. 첨가 완료 후, 반응물을 45분 동안 추가로 교반하였다(HPLC 분석으로 반응이 약 70% 완료된 것으로 나타난다). 타르 같은 부분 현탁액을 얼음(1.6ℓ)에 부어 넣고, 수득된 슬러쉬를 총 3ℓ 이하로 H2O로 희석하고, 이때에 생성물이 침전하기 시작하였다. 여과 후, 베이지색의 고형분을 차가운 H2O로 세척하여 흰색의 고형분을 수득하였다. 이어서, 고형분을 차가운 2% NaHCO3(250㎖) 속에 현탁시키고, 여과시키고 차가운 H2O로 다시 세척하여 디아세테이트 9-2(22g, 반응하지 않은 몇몇의 출발 물질을 함유함)를 흰색의 고형분으로서 수득하고, 이를 단계 2에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
스크류 캡 바이알에서, 단계 1로부터의 디아세테이트 9-2(1.0g, 3.7mmol)를 빙냉 아세트산(10.0㎖) 속에 용해시킨 다음, H2O(1.0㎖) 및 진한 HCl(1.0㎖)을 첨가하였다. 수득된 부분적으로 가용성인 혼합물을 115℃에서 45분 동안 가열하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하여 점착성 잔사를 수득하고, 잔류하는 산 및 H2O를 CH2Cl2-헥산으로 2회 공비시켜 목적하는 반순수한 3-플루오로-4-니트로벤즈알데하이드 9-3를 노란색의 고형분(600mg)으로서 수득하였다. 당해 화합물을, 용리액으로서 헥산 속의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 소량의 반응하지 않은 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠 9-1(전체 수율: 약 35%)을 제거하였다.
실시예 10
(E)-3-(4-아미노-3-(메틸아미노)페닐)아크릴산 에틸 에스테르
단계 1:
THF(13㎖) 속의 트리에틸 포스포노아세테이트(1.37㎖, 6.90mmol)의 용액에, NaH(오일 속의 60% 분산액, 314mg, 7.84mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 후, 실시예 9로부터의 3-플루오로-4-니트로벤즈알데하이드 9-3(1.06g, 6.27mmol)를 첨가하고 계속해서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20㎖)를 첨가하여 퀀칭하고 생성물을 EtOAc(2 ×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 신나메이트 에스테르 10-1를 밝은 오렌지색의 고형분으로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 단계 2에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 신나메이트 이중 결합에서 다양한 치환체를 갖는 동족체를, 당해 절차에서 사용된 트리에틸 포스포노아세테이트를 적합하게 치환된 유도체로 대체하거나 알데하이드 9-3를 적합한 케톤으로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다. 또한, 신나메이트 메틸 에스테르는 적합한 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수도 있다.
단계 2:
단계 1로부터의 신나메이트 에스테르 10-1(약 6.27mmol) 및 메틸아민(THF 속의 2M, 6.3㎖, 12.5mmol)을 DMSO(6㎖) 속에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고 유기층을 H2O(3 ×30㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 조악한 메틸아미노 중간체 10-2를 오렌지색의 고형분으로서 수득하였다. 당해 생성물을 정제하지 않고 단계 3에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 2에서 메틸아민(CH3NH2)을 적합한 R8-NH2로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 3:
단계 2로부터의 3-메틸아미노-4-니트로신나메이트 에스테르 10-2(2-2, 약 150mg) 및 SnCl2 디하이드레이트(950mg, 4.2mmol)를 에탄올(10㎖) 속에 용해시키고 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖) 속에 용해시키고 NaHCO3 포화 수용액에 천천히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 빙냉의 염수로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 속의 70 내지 60% 헥산의 농도구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(4-아미노-3-(메틸아미노)페닐)아크릴산 에틸 에스테르 10-3를 노란색의 고형분(100mg)으로서 수득하였다.
(E)-3-(4-아미노-3-(메틸아미노)페닐)아크릴산 에틸 에스테르를 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 아미노 유도체로 전환시킬 수 있고, 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 11
5-아미노-2-메틸-4-메틸아미노벤조산 메틸 에스테르
단계 1:
수성 NaOH(10%, 31.0㎖) 및 수성 H2O2(10%, 16㎖) 속의 2-메틸-4-니트로벤조니트릴 11-1(2.53g, 15.6mmol)의 용액을 환류하에 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각 콘덴서에서 물 순환을 5 내지 10분 동안 정지시켜 용해된 암모니아를 제거한 다음, 물 유동을 회복시키고 1.5시간 동안 계속해서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH가 약 3이 될 때까지 진한 HCl을 적가하고, 이때에 카복실산 11-2은 오렌지색의 고형분(3.60g)으로서 침전된다. 카복실산을 정제하지 않고 단계 2에서 사용하였다.
단계 2:
MeOH(30㎖) 속의 단계 1로부터의 산 11-2(3.60g, 15.6mmol) 및 HCl(디옥산 속의 4N HCl, 2.0㎖)의 용액을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 건조 증발시키고 수득된 잔사를 EtOAc(200㎖) 속에 재용해시켰다. 용액을 포화된 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 증발시켜 에스테르 중간체 11-3를 노란색의 고형분(2.38g)으로서 수득하였다. 당해 물질을 정제하지 않고 단계 3에서 사용하였다.
단계 3:
0℃로 예비 냉각된 진한 H2SO4(13.0㎖) 속의 단계 2로부터의 에스테르 11-3(1.27g, 6.5mmol)의 용액에, KNO3(760mg, 7.5mmol)를 매우 천천히 첨가하였다. 몇분간 교반 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음(약 50㎖) 위에 천천히 부어 넣고 얼음이 용융될 때까지 교반하면, 목적하는 디니트로 생성물 11-4이 침전되고 이를 여과시키면, 밝은 노란색의 약간 습윤한 고형분(약 1.55g)이 수득된다. 화합물을 단계 4에서 그대로 사용하였다.
단계 4:
THF(15.0㎖) 속의 단계 3으로부터의 디니트로 중간체 11-4(1.55g, 6.45mmol)의 용액에, 메틸아민(THF 속의 2M, 15.2㎖, 32.3mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 THF를 일부 제거한 다음, EtOAc(약 100㎖)로 희석하였다. 유기층을 H2O(약 50㎖) 및 염수(약 50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 메틸아미노 중간체 11-5를 오렌지색의 고형분(1.26g)으로서 수득하였다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 단계 5에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 4에서 메틸아민(CH3NH2)을 적합한 R8-NH2로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 5:
EtOH-H2O(110㎖, 1:1 비율) 속의 단계 4로부터의 메틸아미노 유도체 11-5(1.25g, 5.58mmol)의 용액에, K2CO3(4.62g, 33.5mmol) 및 Na2S2O4를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H2O(약 30㎖)를 더 첨가하고 혼합물을 진공하에 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(약 200㎖)로 희석하고 유기층을 분리시키고 염수로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 5-아미노-2-메틸-4-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르 11-6(927mg, 수율: 86%)를 갈색의 고형분으로서 수득하였다.
화합물 11-6은 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체(여기서, R6은 CH3이고, R5는 -COOCH3이다)로 전환시킬 수 있다. 당해 아민 중간체는 실시예 8의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R6은 CH3이고, R5는 -CH=C(R50)-COOR이다]로 추가로 전환시킬 수 있다. 반응식 1에서 화학식 III의 당해 아민 중간체 모두는 실시예 4의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
화합물 11-6은 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체(여기서, R6은 CH3이고, R5는 -COOCH3이다)로 전환시킬 수 있다. 당해 아민 중간체는 실시예 8의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R6은 CH3이고, R5는 -CH=C(R50)-COOR이다]로 추가로 전환시킬 수 있다. 반응식 1에서 화학식 III의 당해 아민 중간체 모두는 실시예 4의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 12
(E)-3-(5-아미노-2-에톡시-4-(메틸아미노)페닐)아크릴산 메틸 에스테르
단계 1:
2-에톡시-4-니트로벤조산 12-1(1.56g; 7.38mmol)을 메탄올(15㎖) 속에 용해시키고 수득된 용액을 0℃에서 교반하였다. 노란색이 유지될 때까지 에틸 에테르 속의 디아조메탄의 용액을 천천히 첨가하고 추가로 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 메틸 에스테르 12-2를 담황색의 고형분(1.66g, 정량)으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 2에서 사용하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 에스테르 12-2(1.60g; 7.10mmol)를 무수 톨루엔 속에 용해시키고 용액을 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(1M; 8㎖; 8mmol) 속의 디이소부틸알루미늄 수소화물의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 1시간 및 추가로 1.5시간 후, 이러한 방식으로 DIBAL-H 2부(7㎖ 및 10㎖)를 추가로 첨가하였다. 마지막 첨가 0.5시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고 1N HCl(25㎖)을 천천히 첨가하고 혼합물을 격렬하게 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 증발시키고 수성 잔사를 에틸 아세테이트(2 ×50㎖)로 추출하고 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 추출액을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 알코올 12-3을 담황색의 섬유질 고형분(1.40g; 정량)으로서 수득하고, 이를 단계 3에서 그대로 사용하였다.
단계 3:
디클로로메탄(40㎖ + 5㎖ 세정액) 속의 1,1,1-트리스(아세틸옥시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(데스-마틴 페리오디난)(2.32g; 5.47mmol)의 혼탁 용액을 DCM(40㎖) 속의 단계 2로부터의 알코올 12-3(0.98g; 4.97mmol)의 교반중인 용액에 첨가하고 반응물을 주변 온도에서 질소 분위기하에 교반하였다. 4시간 후, 포화된 NaHCO3/10% Na2S2O3(1:1, 160㎖)를 첨가하고 상이 투명해질 때까지(약 0.5시간), 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하고 포화된 NaHCO3(2 ×150㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 알데하이드 12-4를 담황색의 고형분(960mg; 99%)으로서 수득하고, 이를 단계 4에서 그대로 사용하였다.
단계 4:
수소화나트륨(95% 건조 분말; 158mg; 6.25mmol)을 무수 THF(10㎖) 속에 현탁시키고 트리메틸 포스포노아세테이트(0.945㎖; 5.84mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하면, 고형분 흰색의 괴상이 되고, 이는 교반되지 않는다. 이어서, THF(7㎖ + 3㎖ 세정액) 속의 단계 3으로부터의 알데하이드 12-4(950mg; 4.87mmol)의 용액을 적가하면, 노란색이 되고 흰색의 고형분 괴상의 분해가 느려진다. 첨가 후, 반응물을 주변 온도로 가온시켰다. 15시간 후, 탁한 반응 혼합물을 담황색의 고형분이 되도록 증발시키고, 이를 에틸 아세테이트(2 ×50㎖)로 추출하고 포화된 NaHCO3(3 ×75㎖)로 세척하였다. 합한 추출액을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 신나메이트 에스테르 12-5를 담황색의 고형분(1.212g; 99%)으로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 5에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 신나메이트 이중 결합에서 다양한 치환체를 갖는 동족체를 제조하기 위해 당해 절차에서 사용된 트리메틸 포스포노아세테이트를 적합하게 치환된 유도체로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 5:
단계 4로부터의 4-니트로-2-에톡시신나메이트 12-5(303mg, 1.206mmol)를 진한 황산(3㎖) 속에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 질산칼륨(128mg, 1.27mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 속에 부어 넣고 침전된 고형분을 여과하여 수집하였다. 조악한 생성물 12-6을 물로 세척하고, 진공하에 건조시키고 정제하지 않고 단계 6에서 사용하였다(390mg).
단계 6:
단계 5로부터의 디니트로 유도체 12-6(390mg)를 THF(3㎖) 속에 용해시키고 THF 속의 메틸아민(THF 속의 2M 용액 3.02㎖)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 오렌지색의 고형분 12-7을 단계 7에서 그대로 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 6에서 메틸아민(CH3NH2)을 적합한 R8-NH2로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 7:
단계 6으로부터의 니트로 아렌 12-7을 EtOH(12㎖)와 물(12㎖)과의 혼합물 속에 현탁시키고 K2CO3(1.00g, 6당량)를 첨가한 다음, 나트륨 하이드로설피트(1.26g, 6당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 EtOH를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 헥산 속의 50 내지 75% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(5-아미노-2-에톡시-4-(메틸아미노)페닐)아크릴산 메틸 에스테르 12-8(162mg)를 수득하였다.
(E)-3-(5-아미노-2-에톡시-4-(메틸아미노)페닐)아크릴산 메틸 에스테르 12-8를 실시예 3 또는 실시예 7의 절차를 사용하여 화학식 III의 아민 중간체로 전환시킬 수 있고, 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 1에서 화학식 I의 억제제[여기서, R6은 -OCH3이고, R5는 -CH=C(R50)-COOR이다]를 실시예 12의 절차를 사용하여 제조할 수 있다(단, 에폭시 그룹을 메톡시 그룹으로 대체한다는 것을 제외하고 화합물 12-1과 동일한 전구체를 출발물질로 사용한다)는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
실시예 13
4-아미노-2-메톡시-5-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르
단계 1:
메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트 13-1(6.21g, 29.4mmol)를 MeOH(100㎖) 속에 현탁시키고 20% Pd(OH)2/C(500mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(1atm)하에 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 13-2(5.256g)의 잔사를 수득하고, 이를 단계 2에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 아닐린 13-2(5.23g)을 THF(50㎖) 속에 용해시키고 아세트산 무수물(2.984g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 흰색의 현탁액을 감압하에 흰색의 페이스트로 농축시키고, 3급-부틸메틸 에테르(TBME, 20㎖)를 첨가하고 교반하면서 헥산(100㎖)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 2시간 동안 추가로 교반하고 고형분을 여과로 수집하였다. 생성물 13-3을 헥산으로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다(6.372g).
단계 3:
90% 질산(9㎖)을 물(9㎖)로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 단계 2로부터의 아닐리드 13-3(5.905g)를 1부로 첨가하고 혼합물을 빙수 욕 속에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(700㎖)에 적가하고 침전된 노란색의 고형분을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 1H NMR로 오렌지색의 고형분(5.907g)이 화합물들의 2:1 혼합물로 구성되는 것으로 나타났다. 상기한 수성 여액을 EtOAc로 추출하면, 제1 수득물과 배합된 물질 1g이 추가로 수득되고, 용리액으로서 CHCl3 속의 0 내지 15% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 오렌지색의 고형분 13-4(4.11g)을 수득하였다(1개의 이성질체).
단계 4:
단계 3으로부터의 니트로아닐리드 13-4(3.580g)를 THF(50㎖) 속에 용해시키고 용액을 얼음 속에 냉각시켰다. 요오도메탄(4.155㎖, 66.7mmol, 5당량) 및 나트륨 3급-부톡사이드(6.414g, 66.7mmol, 5당량)를 2부로 3.5시간 간격으로 첨가하였다. 제2 첨가 후, 실온에서 20시간 동안 추가로 계속해서 교반하였다. THF를 감압하에 증발시키고 물(100㎖)을 첨가하였다. 짙은 적색의 용액을 TBME(100㎖)로 세척하였다. 수성 상을 진한 HCl로 산성화시키고 EtOAc(2 ×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 화합물 13-5을 흑적색의 분말(3.78g)로서 수득하고, 이를 단계 5에서 직접 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 4에서 메틸 요오디드(CH3I)를 적합한 R8-X[여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I, 메탄설포네이트(메실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트) 등이다]로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 5:
단계 4로부터의 유리 카복실산 13-5(3.75g)을 8M HCl(100㎖) 속에 현탁시키고 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 진공하에 증발시키고 잔사를 MeOH로 3회 공증발시켰다.
단계 6:
단계 5로부터의 잔사를 다시 MeOH(100㎖) 속에 현탁시키고 빙수 속에서 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(5.10㎖, 5당량)를 적가하고 현탁액을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사 13-6를 MeOH(100㎖), 이어서 톨루엔(2 ×100㎖)으로 2회 공증발시켰다.
단계 7:
이어서, 단계 6으로부터의 잔사 13-6를 MeOH(200㎖) 속에 용해시키고, 20% Pd(OH)2/C(500mg)를 첨가하고 혼합물을 수소 가스 1atm 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과로 제거하고 용액을 건조 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 속에 용해시키고 용액을 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하면, TBME(50㎖) 속에 현탁된 고형분이 수득되고 60℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 등용적의 헥산을 뜨거운 용액에 천천히 첨가하고 침전된 4-아미노-2-메톡시-5-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르 13-7를 여과하여 수집하고, TBME-헥산으로 세척하고 건조시켰다(2.00g).
4-아미노-2-메톡시-5-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르 13-7는 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체로 전환시킬 수 있다. 당해 아민 중간체는 실시예 8의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 아민 중간체[여기서, R6은 -OCH3이고, R5는 -CH=C(R50)-COOR이다]로 추가로 전환시킬 수 있다. 반응식 1에서 화학식 III의 당해 아민 중간체 모두는 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 실시예 13의 절차를 실시예 12로부터의 화합물 12-2 또는 이의 동족체(여기서, 에톡시 그룹은 메톡시 그룹으로 대체된다)에 적용하여, 반응식 2 또는 반응식 3에서 화학식 IV의 디아민 전구체(여기서, R6은 OCH3 또는 OEt이다)를 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다. 당해 디아민 전구체를 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 화학식 III의 아민 중간체로 전환시킬 수도 있고, 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 14
N2-메틸-4-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤젠-1,2-디아민
단계 1:
실시예 9로부터의 3-플루오로-4-니트로벤즈알데하이드 9-3(2.0g, 11.8mmol)를 THF(30㎖) 속에 용해시키고 과량의 메틸아민(THF 속의 2M, 약 21㎖, 42mmol)을 첨가하였다. HPLC로 완전히 전환되었다는 것이 확인될 때까지(약 2 내지 3시간), 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼탁 용액을 오렌지색의 고형분이 되도록 증발시키고, 이를 에틸 아세테이트(2 ×50㎖)로 추출하고 1N HCl(진한 버건디색이 퍼질 때까지 진탕; 100㎖), 물(100㎖) 및 염수(60㎖)로 세척하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 메틸아미노 중간체 14-1를 오렌지색의 분말로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 단계 2에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 1에서 메틸아민(CH3NH2)을 적합한 R8-NH2로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 2:
무수 THF(60㎖) 속의 n-BuLi(THF 속의 2.5M, 14.4㎖, 36.0mmol)의 용액을 TMS-디아조메탄(헥산 속의 10%, 18㎖, 36.0mmol)의 용액에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 단계 1로부터의 메틸아미노 중간체 14-1(2.16g, 12.0mmol, THF 2㎖ 속에 용해됨)의 용액을 천천히 첨가하기 전에, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 H2O를 첨가하여 퀀칭하기 전에 3시간 동안 추가로 교반하였다. 조악한 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(30㎖)와 EtOAc(60㎖)에 분배하고, 수성층을 EtOAc(2 ×60㎖)로 다시 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 속의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 알킨 14-2을 밝은 갈색의 고형분(445mg, 수율: 약 21%)으로서 수득하였다.
단계 3:
두꺼운 벽의 압력관에서, 단계 2로부터의 알킨 14-2(260mg, 1.48mmol)을 무수 DMSO(6.0㎖) 속에 용해시키고 TMS-아지드(0.392㎖, 2.96mmol)를 첨가하였다. 반응물을 140℃로 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 EtOAc(50㎖)로 추출하고 염수(2 ×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 조악한 트리아졸 14-3을 황갈색의 고형분으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 4에서 사용하였다.
단계 4:
단계 3으로부터의 조악한 트리아졸 중간체 14-3(약 1.10mmol)를 EtOH(10㎖) 및 H2O(6㎖) 속에 용해시켜 몇몇 출발 물질을 침강시키고, K2CO3(0.91g, 6.58mmol) 및 나트륨 하이드로설피트(1.15g, 6.58mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 추출하고, 유기층을 H2O(50㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 (다른 부산물들 중에서) N2-메틸-4-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 14-4을 함유하는 갈색의 검이 되도록 증발시켰다.
조악한 N2-메틸-4-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤젠-1,2-디아민을 추가로 정제하지 않고 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체로 전환시킬 수 있고, 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체를 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 15
N2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민
단계 1:
DMSO(7㎖) 속의 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠 15-1(1.18g, 6.72mmol)의 용액에, 메틸아민(THF 속의 2M, 13.6㎖, 26.9mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc(약 300㎖)로 희석하고, 유기층을 H2O(3 ×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 메틸아미노 유도체 15-2를 노란색의 고형분(1.19g)으로서 수득하였다. 조악한 물질을 정제하지 않고 단계 2에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 1에서 메틸아민(CH3NH2)을 적합한 R8-NH2로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 2:
단계 1로부터의 메틸아미노 유도체 15-2(105mg, 0.56mmol)와 N-메틸피페라진(0.5㎖)과의 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 90℃로 가열하고, 이어서 실온에서 15시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(약 50㎖)로 희석하고 유기층을 H2O(3 ×10㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 피페라진 유도체 15-3를 노란색의 고형분(140mg)으로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 단계 3에서 사용하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 화학식 I의 다른 화합물을 유도하는 중간체를 제조하기 위해 다른 치환체를 갖는 피페라진 유도체를 상기 단계 2에서의 N-메틸피 페라진 대신에 용이하게 사용할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
단계 3:
EtOH(6㎖) 속의 단계 2로부터의 피페라진 유도체 15-3(140mg)의 용액에, Pd/C(10%, 25mg)를 첨가하고 혼합물을 H2의 분위기 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켜 목적하는 생성물인, N2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민 15-4의 상당히 순수한 샘플을 보라색의 오일(133mg)로서 수득하였다.
N2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민 15-4을 추가로 정제하지 않고 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체로 전환시킬 수 있고, 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 16
4-이미다졸-1-일-N2-메틸벤젠-1,2-디아민
4-이미다졸-1-일-N2-메틸벤젠-1,2-디아민 16-1은 단계 2에서의 N-메틸피페라진 대신에 이미다졸을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 15의 절차를 사용하여 제조하였다. 4-이미다졸-1-일-N2-메틸벤젠-1,2-디아민 16-1은 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체로 전환시킬 수 있고, 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
실시예 17
4-(2-아미노티아졸-4-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
단계 1:
4-클로로-3-니트로아세토페논 17-1(3.00g, 15.0mmol)과 메틸아민(15.0㎖, THF 속의 2M, 30.0mmol)과의 혼합물을 밀봉 압력관 속에 위치시키고 80℃에서 6시간 동안 및 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔사를 EtOAc 속의 20 내지 30% 헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 순수한 생성물 17-2을 오렌지색의 고형분(980mg, 수율: 34%)으로서 분리시켰다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 1에서 메틸 요오디드(CH3I)를 적합한 R8-X로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 2:
디옥산:에테르(10㎖, 1:1 비율) 속의 단계 1로부터의 4-메틸아미노-3-니트로아세토페논 중간체 17-2(700mg, 3.6mmol)의 용액에, Br2(0.20㎖, 3.96mmol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔사를 EtOAc(200㎖) 속에 재용해시켰다. 용액을 포화된 수성 NaHCO3(2 ×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켜 조악한 브로모케톤 중간체 17-3(1.0g)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 단계 3에서 사용하였다.
단계 3:
i-PrOH(30㎖) 속의 단계 2로부터의 브로모케톤 중간체 17-3(1.0g)의 용액 및 티오우레아(548mg, 7.2mmol)를 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 목적하는 아미노티아졸 중간체 17-4를 오렌지색의 고형분(약 1.0g)으로서 수득하였다. 당해 화합물을 정제하지 않고 단계 4에서 사용하였다.
단계 4:
EtOH(15㎖) 속의 단계 3으로부터의 니트로 중간체 17-4(500mg, 약 2mmol)의 용액 및 SnCl2 디하이드레이트(2.25g, 10mmol)를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3에 천천히 부어 넣고 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2 ×200㎖)로 추출하고 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 건조 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 속의 30% 헥산 내지 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 속의 3% MeOH의 용매 농도구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 몇몇 반응하지 않은 출발 물질 및 순수한 디아민 생성물인, 4-(2-아미노티아졸-4-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 17-5(167mg, 수율: 38%)을 회수하였다.
4-(2-아미노티아졸-4-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 17-5은 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 아민 중간체로 전환시킬 수 있고, 실시예 4의 절차를 사용하여 반응식 1에서 화학식 I의 억제제로 추가로 작업할 수 있다.
반응식 1에서 화학식 I의 억제제의 아미노티아졸 치환체의 유리 아미노 잔기 또는 이의 제조에서 적합한 중간체를 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 절차를 사용하여 알킬화하거나, 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 절차를 사용하여, 예를 들면, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 등으로 처리하여 아세틸화할 수 있다. 또는, 상기 단계 3에서의 티오우레아를 적합하게 N-치환된 티오우레아로 대체하면, 유리 아미노 잔기가 치환된 중간체가 수득된다.
실시예 18
4-아미노-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-5-(메틸아미노)벤조산 메 틸 에스테르
단계 1:
황산(100㎖) 속의 m-클로로벤조산 18-1(12.5g, 79.8mmol)의 용액에, 질산칼륨(대략 총 양의 절반; 22.0g, 218mmol)을 교반하면서 40℃에서 천천히 분획으로 첨가하였다(온도를 70℃ 이하로 유지시킨다). 이어서, 용액을 105℃로 천천히 가열하고, 잔류하는 KNO3를 천천히 첨가하고(온도를 110℃ 이하로 유지시킨다), 최종적으로 용액을 130℃로 15분 동안 가열하고, 다시 실온으로 냉각시키고, 얼음(약 500㎖) 위에 부어 넣는다. 형성된 노란색의 고형분을 여과시키고, 물(50㎖)로 세척하고, 2시간 동안 공기 건조시켜 목적하는 생성물 18-2과 공지되지 않은 부산물과의 2:1 혼합물 13.25g(67%)을 생성시켰다. 혼합물을 단계 2에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 조악한 디니트로카복실산 18-2(약 13g)을 메탄올(100㎖) 속에 용해시키고, 반응이 매우 발열성이 되기 때문에 황산(13.0㎖)을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음(약 500㎖) 위에 부어 넣고, 생성물을 EtOAc(2 ×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 수성 5% NaHCO3(3 ×100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 목적하는 디니트로 메틸 에스테르 중간체 18-3(9.54g, 수율: 69%)를 수득하였다.
단계 3:
DMF(20㎖) 속의 상기한 디니트로 아릴클로라이드 18-3(9.5g, 36.5mmol)의 용액에 메틸아민(THF 속의 2M, 39.2㎖, 74.7mmol)을 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 몇 분 후, 결정 고형분이 형성되고, 현탁액을 실온으로 가온시키고 계속해서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200㎖)와 EtOAc(100㎖)에 분배하였다. 유기 용액을 수성 5% NaHCO3(100㎖), 염수(3 ×100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 건조 증발시켜 목적하는 생성물 18-4을 노란색 내지 오렌지색의 고형분(7.09g, 수율: 76%)으로서 수득하였다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 2 및 반응식 3에서 화학식 IV의 다른 디아민 중간체(여기서, R8은 메틸 이외의 라디칼이다)를, 상기 단계 3에서 메틸아민(CH3NH2)을 적합한 R8-NH2로 대체하여 제조할 수 있다는 것을 명확히 알 수 있을 것이다.
단계 4:
상기한 디니트로 아닐린 중간체 18-4의 EtOH/H2O(100㎖, 1:1 비율) 현탁액에, K2CO3(10.3g, 74.5mmol)를 격렬히 교반하면서 첨가한 다음, 나트륨 하이드로설피트(13.0g, 74.5mmol)를 분획으로 첨가하였다. 노란색의 현탁액이 붉은 적색으로 이어서 흑색으로 변하고, 보다 균질(약간 발열성)해지고, 이어서 흰색의 이상성 침전물이 형성된다. 실온에서 교반 30분 후, EtOH를 부분적으로 증발시키고 잔사를 H2O(100㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 ×75㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 흑색의 무정형 고형분 18-5(1.26g, 55%)을 생성시키고, 이를 단계 5에서 그대로 사용하였다.
단계 5:
아세토니트릴(5㎖) 속의 상기한 트리아닐린 18-5(400mg, 2.05mmol)의 교반된 빙냉 용액에, 트리에틸아민(0.57㎖)을 질소 하에 첨가한 다음, TrocCl(0.282㎖, 2.05mmol)를 적가하였다. 진한 보라색의 용액을 교반하고 실온으로 2시간에 걸쳐 가온시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(30㎖) 속에 넣고, 수성 5% NaHCO3(2 ×20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 건조 증발시켰다. 잔사를 TLC 등급 실리카 겔 및 헥산 속의 30 내지 60% EtOAc의 용매 농도구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 18-6을 베이지색의 무정형 고형분(459mg, 수율: 60%)으로서 수득하였다.
단계 6:
CH2Cl2(1㎖) 속의 상기한 Troc 보호된 아닐린 유도체 18-6(100mg, 0.27mmol)의 교반된 용액, 피리딘(0.032㎖, 0.4mmol), 이어서 Fmoc-Cl(80mg, 0.31mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 현탁액을 수성 5% NaHCO3(2 ×10㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 TLC 등급 실리카 겔을 사용하고 헥산 속의 20 내지 30% EtOAc의 용매 농도구배로 용출시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 Fmoc 보호된 생성물 18-7의 2개의 샘플, 즉 고순도의 생성물 47mg 및 저순도의 생성물 100mg을 수득하였다.
단계 7:
2중 보호된(Troc 및 Fmoc 보호된) 트리아닐린 유도체 18-7(100mg, 약 0.17mmol)를 THF(1㎖) 및 아세트산(0.25㎖) 속에 용해시킨 다음, 새로 활성화된 아연(20.0mg, 0.31mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하고 2시간 후 약 30%만이 전환된 것으로 관찰되므로, 아연(15mg)을 더 첨가하고 계속해서 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 셀라이트로 여과시키고 여액을 빙욕 속에 냉각시키고 수성 5% NaHCO3(20㎖)로 세척하였다(과잉 압력이 형성되는 것을 막기 위해 주의를 기울여야 한다). 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 단일 보호된 중간체 4-아미노-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-5-(메틸아미노)벤조산 메틸 에스테르 18-8를 흰색의 결정 고형분(68mg, 수율: 96%)으로서 수득하였다.
화합물 18-8을 실시예 3 또는 실시예 7의 절차에 따라 반응식 1에서 화학식 III의 상응하는 Fmoc 보호된 아민 중간체로 전환시키고, 상기 화학식 Ic의 Fmoc 보호된 억제제로 추가로 작업할 수 있다. 당해 화학식 Ic의 Fmoc 보호된 억제제 또는 이의 합성에서 적합한 Fmoc 보호된 아민 중간체를 실시예 8의 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 절차를 사용하여 상기 화학식 Id의 Fmoc 보호된 억제제로 전환시킬 수도 있다. 둘 다의 경우에, Fmoc 보호 그룹의 제거는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 바대로 피페리딘으로 처리하여 수행하고, 에스테르 그룹의 비누화반응은 염기성 조건 하에 수행하여(당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 프로토콜에 따라) 억제제, 예를 들면, 화합물 1032(표 1) 및 화합물 3060(표 3)을 수득할 수 있다. 당해 억제제의 유리 아민 잔기는 당해 분야의 숙련자에게 일반적으로 공지된 시약, 예를 들면, 이소프로필 클로로포르메이트 등과 추가로 반응시켜, 억제제, 예를 들면, 화합물 1033(표 1)을 형성할 수 있다.
실시예 19
2-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산
단계 1:
브로모인돌 19-1(국제 공개공보 제03/010141호의 실시예 12에 기재된 바대로 제조)(3.0g, 8.9mmol, 1당량)을 무수 DME(20㎖) 속에 용해시키고 트리-(2-푸릴)포스핀(260mg, 1.1mmol, 0.12당량), 트리에틸아민(3.0㎖, 21.5mmol, 2.4당량) 및 Pd(OAc)2(65mg, 0.28mmol, 0.03당량)을 첨가하였다. 이를 통해 Ar을 버블링시켜 혼합물을 10분 동안 퍼징하고 피나콜보란(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란; 3.0㎖, 20mmol, 2.2당량)을 주사기로 첨가하였다. 수득된 흑갈색의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 68℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5-브로모-2-요오도피리미딘(3.0g, 10.5mmol, 1.18당량)을 고형분으로서 첨가한 다음, 물(7㎖) 속의 K3PO4(10.5g, 47.1mmol, 5.4당량)의 냉각된 현탁액을 조심스럽게 천천히 첨가하였다. 또는, K3PO4를 5-브로모-2-요오도피리미딘 보다 먼저 첨가할 수 있다. 이어서, 흑갈색의 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 10% NaCl(100㎖) 속에 부어 넣는다. 갈색의 현탁액을 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(2 ×50㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고 50㎖로 농축시켰다. 냉동기에서 2시간 냉각시키면, 베이지색의 침전물이 수득되고, 이를 여과로 수집하고, 소량의 EtOAc로 세척하고 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 아세톤(20㎖) 속에서 슬러리화하고, 가열하여 비등시키고 냉동기 속에서 밤새 냉각시켰다. 고형분을 여과시키고 합한 고형분을 용매로서 CHCl3을 사용하여 크로마토그래피로 추가로 정제하여 목적하는 인돌 에스테르 19-2를 베이지색의 고형분(수율: 77%)으로서 수득하였다.
단계 2:
에스테르 19-2(300mg, 0.72mmol)를 DMSO(10㎖) 속에 현탁시키고 현탁액을 완만히 가온시켜 고형분을 용해시켰다. 약간 탁한 노란색의 용액을 냉각시키고 2.5N NaOH(2.0㎖, 5.0mmol, 8.6당량)를 첨가하면서 교반하고 실온에서 4시간 동안 계속해서 교반하였다. 혼합물을 천천히 0.5N HCl(200㎖) 속에 부어 넣는다. 노란색의 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 화합물 19-3(273mg, 수율: 94%, 균질성: 100%)을 수득하였다.
실시예 20
3-사이클로펜틸-1,2-디메틸-6-인돌카복실산.
2-브로모인돌 유도체 19-1(1.009g, 3.00mmol, 국제 공개공보 제03/010141호의 실시예 12에 기재된 바대로 제조)를 아르곤 분위기 하에 무수 THF(25㎖) 속에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 속의 2.0M, 1.60㎖, 3.20mmol)를 적가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. MeI(0.37㎖, 2.00mmol)를 첨가하고 30분 동안 추가로 계속해서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 TBME(100㎖) 속에 용해시키고 용액을 염수(2 ×25㎖)로 세척하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고 잔사를 용리액으로서 헥산 속의 0 내지 15% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-메틸인돌 유도체 20-1를 왁스의 고형분(0.658g, 수율: 80%)으로서 수득하였다: MS-ES m/z 272.1(MH+). 메틸 에스테르 20-1를 일반적인 방식(NaOH/DMSO)으로 비누화시켜 상응하는 카복실산 20-2(수율: 96%)을 수득하였다: MS-ES m/z 258.1(MH+).
실시예 21
3-사이클로펜틸-2-에테닐-1-메틸-6-인돌카복실산.
2-브로모인돌 19-1(국제 공개공보 제03/010141호의 실시예 12에 기재된 바대로 제조)(5.000g, 14.87mmol)을 무수 디옥산(50㎖) 속에 용해시키고 비닐트리부틸틴(4.82㎖, 16.50mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2로 버블링하여 15분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.350g, 0.50mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소 분위기하에 100℃로 밤새 가열하였다. 촉매(0.350g, 0.50mmol)를 추가로 첨가하고 가열을 추가로 48시간 동안 추가로 재개하고, 당해 지점에서 TLC 분석으로 반응이 거의 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 세척용 THF를 사용하여 실리카 겔의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 용리액으로서 헥산 속의 5 내지 15% EtOAc을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-비닐인돌 에스테르 21-1를 갈색의 고형분(2.92g, 수율: 69%)으로서 수득하였다: MS-ES m/z 284.1(MH+). 메틸 에스테르 21-1를 일반적인 방식(NaOH/DMSO)으로 비누화시켜 상응하는 카복실산 21-2(수율: 93%)을 수득하였다: MS-ES m/z 270.1(MH+).
실시예 22
3-사이클로펜틸-2-에틸-1-메틸-6-인돌카복실산.
2-비닐인돌 에스테르 21-1(실시예 21)(0.250g, 0.88mmol)를 MeOH(15㎖) 속에 용해시키고 용액을 10% Pd(OH)2/C(50mg)에서 18시간 동안 수소화(1atm H2 가스)시켰다. 이어서, 촉매를 여과로 제거하고 여액을 감압하에 증발시켜 조악한 에스테르 22-1를 수득하였다. 잔사를 DMSO 속에 용해시키고 일반적인 방식으로 NaOH로 비누화시켜 목적하는 2-에틸인돌 유도체 22-2를 흰색의 고형분(0.211g, 수율: 88%)으로서 수득하였다: MS-ES m/z 272.1(MH+).
실시예 23
3-사이클로펜틸-2-(2-프로페닐)-1-메틸-6-인돌카복실산.
2-스타닐인돌 23-1(1.280g, 2.34mmol; 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 방법을 사용하여 제조), 트리페닐포스핀(0.065g, 0.25mmol), CuI(0.045g, 0.24mmol), LiCl(0.200g, 4.72mmol) 및 2-브로모프로펜(0.444㎖, 5.00mmol)을 DMF(6㎖) 속에 용해시키고 현탁액을 Ar로 버블링시켜 20분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.035g, 0.034mmol)를 첨가하고 10분 동안 추가로 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 현탁액을 TBME(100㎖)로 희석하고 염수(2 ×25㎖)로 세척하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 속의 5 내지 10% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-(2-프로페닐)인돌 23-2을 베이지색의 고형분(0.57g, 수율: 81%)으로서 수득하였다: MS-ES m/z 298.1(MH+). 메틸 에스테르 23-2를 일반적인 방식(NaOH/DMSO)으로 비누화시켜 상응하는 카복실산 23-3(수율: 96%)을 수득하였다: MS-ES m/z 284.1(MH+).
실시예 24
3-사이클로펜틸-2-이소프로필-1-메틸-6-인돌 카복실산.
2-에틸 동족체에 대해 실시예 22에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 2-이소프로필인돌 유도체 24-2를 흰색의 고형분(수율: 88%)으로서 수득하였다: MS-ES m/z 286.1(MH+).
실시예 25
3-사이클로펜틸-2-사이클로프로필-1-메틸-6-인돌카복실산.
사이클로프로필 브로마이드(0.471g, 3.90mmol)를 무수 THF(20㎖) 속에 용해시키고 용액을 Ar 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. nBuLi(헥산 속의 1.0M, 3.60㎖, 3.60mmol)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF(15㎖) 속의 ZnBr2(0.878g, 3.90mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 반응물을 15분 동안 교반하였다. THF(15㎖) 속의 2-브로모인돌 19-1(국제 공개공보 제03/010141호의 실시예 12에 기재된 바대로 제조)(1.009g, 3.00mmol)을 첨가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.289g, 0.25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24시간 동안 교반하고, 이때에 출발 물질은 여전히 존재하지만, AcOH(2㎖)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 TBME(100㎖) 속에 용해시켰다. 추출물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 감압하에 증발시키면, 잔사가 수득되고, 이를 용리액으로서 헥산 속의 0 내지 15% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 2-사이클로프로필인돌 에스테르 25-1를 밝은 녹색의 고형분(0.540g, 수율: 60%)으로서 수득하였다: MS-ES m/z 298.1(MH+). 메틸 에스테르 25-1를 일반적인 방식(NaOH/DMSO)으로 비누화시켜 상응하는 카복실산 25-2(수율: 80%)을 수득하였다: MS-ES m/z 284.1(MH+).
실시예 26
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-(1-피라졸릴)-6-인돌카복실산.
2-브로모인돌 19-1(국제 공개공보 제03/010141호의 실시예 12에 기재된 바대로 제조)(1.00g, 2.97mmol) 및 피라졸(2.00g, 20.4mmol, 9.9당량)을 밀봉관 속에 충전하고 혼합물을 160℃로 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 플래시 크로마토그래피 컬럼에 충전하였다. 생성물을 용리액으로서 헥산 속의 40 내지 100% EtOAc로 용출시켰다. 피라졸로 오염된 회수된 물질(1.60g)을 THF/MeOH/물의 혼합물 속에 용해시키고 1N NaOH로 염기성화시켰다. 이어서, 유기물을 감압하에 증발시키고 잔사를 진한 HCl로 처리하여 목적하는 2-피라졸릴인돌 카복실산 26-1(0.400g, 수율: 43%)을 침전시켰다.
인돌 환의 C-2에서 다른 N 결합된 헤테로사이클릭 치환체를 함유하는 동족체를, 질소계 헤테로사이클, 예를 들면, 이미다졸 및 트리아졸을 출발물질로 하여, 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 27
(E)-3-[2-(1-아미노사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]아크릴산 메 틸 에스테르
단계 1:
THF(500㎖, 1.0mol) 속의 2,4-디클로로니트로벤젠(27-1)(61g, 0.32mol), 트리에틸아민(68㎖, 0.48mol) 및 2.0M 메틸아민을 아르곤 압력 하에 그라함(Graham) 콘덴서가 장착된 3ℓ 환저 플라스크 속에서 혼합하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 40℃에서 가열하고 흰색의 고형분(Et3NH+Cl-)이 형성되기 시작하였다. 약 6시간 동안 가열한 후, TLC(헥산 속의 20% 에틸 아세테이트 속의)로 반응이 약 60% 완료된 것으로 나타났다. THF(330㎖) 속의 메틸아민 용액 2당량을 추가로 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 추가로 교반하면서 40℃에서 가열하였다. TLC로 모든 출발 물질이 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 흰색의 고형분을 여과로 제거하고 THF로 완전히 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄 800㎖ 속에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 화합물 27-2을 오렌지색의 고형분(59.5g, 정량)으로서 수득하고, 이는 충분히 순수하여 다음 단계에서 사용할 수 있다.
단계 2:
건조 압력관에 화합물 27-2(2.88g, 15mmol), Pd2(dba)3(414mg, 0.45mmol), P(t-Bu)3(디옥산 속의 0.1M 용액, 18㎖, 1.8mmol) 및 N,N-디사이클로헥실메틸아민(3.6㎖, 16.5mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물에 첨가하기 전에, n-부틸 아크릴레이트(2.4㎖, 16.5mmol)를 35분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 관을 밀봉하고 혼합물을 110℃에서 1주일에 걸쳐 교반하면서 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하였다. 실리카 겔 패드를 통해 혼합물을 여과시켜 고형분 잔사를 제거하고 에틸 아세테이트(700㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 헥산으로 3회 공증발시켰다. 이어서, 적색의 고형분을 헥산(40㎖)으로 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃로 냉각시키고 적색의 고형분을 여과로 수집하고 헥산으로 세척하고, 고진공하에 추가로 건조시켰다(3.4g, 수율: 81%). 생성물 27-3은 NMR로 약 90%의 순도를 나타냈다. 추가의 생성물을 플래시 컬럼으로 여액으로부터 정제하여 수득할 수 있다.
단계 3:
화합물 27-3은 실시예 11, 단계 5의 방법을 사용하여 화합물 27-4로 전환시켰다.
단계 4:
화합물 27-4은 실시예 3의 방법을 사용하여 화합물 27-5로 전환시켰다.
실시예 28
(E)-3-[2-(1-아미노사이클로부틸)-7-클로로-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일]아크릴산 메틸 에스테르.
단계 1:
4-아미노-3-니트로벤조산 28-1(15.00g, 82mmol)을 AcOH(200㎖) 속에 용해시키고 설푸릴 클로라이드(6.62㎖, 82mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 설푸릴 클로라이드(1.5㎖)를 추가로 첨가하여 반응을 완료시켰다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 속에 부어 넣고 침전된 고형분을 여과하여 수집하였다. 생성물 28-2을 물로 세척하고, 공기 건조시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2:
조악한 생성물 28-2을 MeOH(300㎖) 속에 용해시키고 진한 H2SO4(1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 환류시킨 후, 이때에 전환은 약 75% 완료된다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc와 물에 분배하였다. 포화된 수성 Na2CO3를 천천히 첨가하여 혼합물을 염기성화시키고 유기상을 분리시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 28-3을 베이지색의 고형분(12.32g)으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3:
니트로아닐린 28-3(11.32g, 49mmol), 나트륨 하이드로설피트(35.54g, 204mmol) 및 NaHCO3(17.15g, 204mmol)를 3:2 EtOH-물(600㎖) 속에 용해시켰다. 오렌지색의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 화합물 28-4을 갈색의 고형분(4.60g, 수율: 46%)으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4:
디아민 28-4(1.00g, 5.0mmol), N-Boc-1-아미노사이클로부탄카복실산(1.07g, 5.0mmol), HATU(2.20g, 5.8mmol) 및 Et3N(2.10㎖, 15.0mmol)을 DMF(30㎖) 속에 용해시키고 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 속에 부어 넣고 침전된 고형분을 여과하여 수집하였다. 물질을 물로 세척하고, EtOAc 속에 용해시키고 추출물을 염수로 세척하였다. 이어서, 용액을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 AcOH 속에 용해시키고 3시간 동안 80℃로 가열하였다. HPLC 분석으로 목적하는 벤즈이미다졸 유도체로 완전히 전환된 것으로 나타났다. AcOH를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 속에 용해시키고 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 화합물 28-5을 오렌지색의 고형분(563mg)으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5:
벤즈이미다졸 28-5(1.63g, 4.29mmol) 및 K2CO3(2.96g, 21.45mmol)를 DMF(10㎖) 속에 현탁시키고 요오도메탄(0.27㎖, 4.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 속에 부어 넣고 침전된 고형분을 여과하여 수집하였다. 물질을 물로 세척하고, EtOAc 속에 용해시키고, 용액을 수성 5% 시트르산 및 염수로 2회 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 휘발물을 감압하에 제거한 후, 화합물 28-6을 갈색의 고형분(1.44g)으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6:
메틸 에스테르 28-6(1.22g, 3.10mmol)를 THF(30㎖) 속에 용해시키고 LiBH4(0.243g, 11.14mmol)를 실온에서 소량분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 전환이 아직 완료되지 않았으므로, LiBH4(0.100g, 4.6mmol)를 추가로 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 유기상을 분리시켰다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조악한 알코올 28-7(961mg)을 다른 뱃치와 합하고 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 7:
상기 물질로부터 정제된 알코올 28-7(0.450g, 1.02mmol)을 DCM(20㎖) 속에 용해시키고 데스-마틴 페리오디난(0.551g, 1.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(0.550g, 1.58mmol)을 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 이어서, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 1:1 TFA-DCM 속에 용해시켜 Boc 보호 그룹을 제거하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc와 1N HCl에 분배하였다. 생성물을 함유하는 수성 상을 분리시키고, 2M Na2CO3로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 28-8을 흰색의 발포체(212mg)로서 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 속의 80 내지 100% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 벤즈이미다졸 단편을 흰색의 고형분(66mg)으로서 수득하였다.
실시예 29
5-[2-(1-아미노사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-3H-[1,3,4]옥사 디아졸-2-온
단계 1:
10N HCl(2㎖)을 MeOH 300㎖ 속의 3-플루오로-4-니트로-벤조산(29-1)(10g, 54.0mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 유기상을 물로 2회 세척하고 수성 NaHCO3를 포화시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 화합물 29-2 10.45g(수율: 97%)을 흰색의 고형분으로서 수득하였다. 화합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
메틸아민(THF 속의 2N 용액, 80㎖)을 THF 100㎖ 속의 화합물 29-2(10g, 50.2mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 추가로 교반한 후, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발물을 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 유기상을 물로 2회 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 화합물 29-3 10.21g(수율: 96%)을 오렌지색의 고형분으로서 수득하였다. 화합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 3:
팔라듐(챠콜상 10%, 1g)을 THF-무수 EtOH의 1/1 혼합물 400㎖ 속의 화합물 29-3(10g, 47.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 16시간 동안 교반한 후, 용액을 여과시켜 촉매를 제거하고 농축시켜 화합물 29-4 8.5g(수율: 99%)을 회백색의 고형분으로서 수득하였다. 화합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 4:
화합물 29-4은 실시예 7의 방법을 사용하여 화합물 29-5로 전환시켰다.
단계 5:
스크류-캡 바이알에서, 에탄올 5㎖ 속의 화합물 29-5(730mg, 2.03mmol)과 히드라진 모노하이드레이트(500㎕, 10.3mmol)와의 혼합물을 85℃에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 29-6 642mg(88%)을 회백색의 고형분으로서 수득하고, 이를 차후 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 6:
트리에틸아민(190㎕, 1.36mmol)을 THF(5㎖) 속의 화합물 29-6(350mg, 0.97mmol) 및 1,1'-카보닐 디이미다졸(190mg, 1.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 화합물 29-7 318mg(수율: 85%)을 흰색의 왁스 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 7:
TFA(3㎖)를 디클로로메탄(10㎖) 속의 화합물 29-7(150mg, 0.39mmol)의 현탁액에 적가하고 수득된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켜 목적하는 화합물 29-8의 트리플루오로아세테이트염 150mg(정량 수율)을 베이지색의 고형분으로서 수득하였다.
실시예 30
5-[2-(1-아미노사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일]-3-메틸-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온
탄산칼륨(32mg, 0.23mmol)을 DMF(1㎖) 속의 화합물 29.7(80mg, 0.21mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(12.5㎕, 0.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회, 염수로 세척한 다음, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 베이지색의 고형분 67mg(수율: 81%)을 수득하였다. 실시예 29, 단계 7에 기재된 바대로 TFA로 처리하여, 목적하는 화합물 30-1의 트리플루오로아세테이트염 57mg(정량 수율)을 베이지색의 고형분으로서 수득하였다.
화합물 30-1을 화학식 II의 인돌 중간체로 커플링하여 실시예 4 및 실시예 34, 단계 1의 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 31
5-[2-(1-아미노사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-올
단계 1:
NaOH(10N, 11㎖, 110mmol)를 THF, MeOH 및 물(180㎖)의 3:2:1 혼합물 속의 화합물 29-5(5.0g, 13.9mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 1N HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 화합물 31-1(3.94g, 수율: 82%)을 흰색의 고형분으로서 수득하였다. 화합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
1,1'-카보닐디이미다졸(702mg, 4.33mmol)을 THF(24㎖) 속의 화합물 31-1(1g, 2.90mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 교반한 후, 0℃에서 말로네이트 음이온[아세토니트릴(10㎖) 속의 칼륨 모노에틸말로네이트(1g, 5.96mmol)의 용액에 Et3N(0.81㎖, 5.80mmol) 및 MgCl2(690mg, 7.25mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하여 제조]의 용액에 적가하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 총 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각시키고 pH가 3 내지 4에 도달할 때까지 1M HCl을 첨가하여 천천히 가수분해하였다. 이어서, 층을 분리시키고 유기층을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 노란색의 오일을 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 헥산:AcOEt(4:6)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 31-2 885mg(수율: 74%)을 흰색의 고형분으로서 수득하였다.
단계 3:
메틸히드라진(29㎕, 0.55mmol)을 EtOH(2.5㎖) 속의 화합물 31-2(100mg, 0.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 물을 첨가한 다음, 1N HCl을 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 담황색의 고형분 94mg(수율: 98%)을 수득하였다. 실시예 29, 단계 7에 기재된 바대로 디클로로메탄 속의 TFA로 처리하여, 화합물 31-3의 트리플루오로아세테이트염 93mg(정량 수율)을 수득하였다.
화합물 31-3을 화학식 II의 인돌 중간체로 커플링하여 실시예 4 및 실시예 34, 단계 1의 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 32
5-[2-(1-아미노사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일]-3H-1,3,4-티아디아졸-2-온
단계 1:
TBTU(380mg, 1.18mmol) 및 트리에틸아민(380㎕, 2.73mmol)을 DMF(5㎖) 속의 화합물 31-1(350mg, 1.01mmol) 및 에틸 카바제이트(120mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 수득된 유기 현탁액을 물로 2회 세척하고 포화 NaHCO3(수성)로 1회 세척하였다. 이어서, THF를 유기층에 첨가하여 용액을 수득하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 적정하여 화합물 32-1 290mg(66%)을 베이지색의 고형분으로서 수득하였다. 화합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
로슨 시약(70mg, 0.17mmol)을 100℃에서 디옥산(10㎖) 속의 화합물 32-1(150mg, 0.35mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 8시간 동안, 이어서 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 추가분의 로슨 시약(70mg, 0.17mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조 농축시키고, 고형분 잔사를 EtOAc로 적정하고, 여과시켰다. 수득된 베이지색의 고형분(100mg)을 실시예 29, 단계 7에 기재된 바대로 TFA로 처리하여, 화합물 32-2의 트리플루오로아세테이트염 93mg을 수득하였다.
화합물 32-2을 화학식 II의 인돌 중간체로 커플링하여 실시예 4 및 실시예 34, 단계 1의 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 33
[1-(1-메틸-6-피리미딘-2-일-1H-벤조이미다졸-2-일)사이클로부틸]카밤산 3급 -부틸 에스테르
단계 1:
상업적으로 이용 가능한 1,3-디브로모벤젠 33-1(4.1㎖, 33.9mmol)을 진한 황산(35㎖) 속에 용해시키고, 이를 빙욕 속에서 냉각시켰다. 내부 반응 온도를 10℃ 이하로 유지시키기 위해 질산칼륨(3.4g, 33.9mmol)을 (소량분으로) 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한 다음, 얼음 1ℓ 속에 부어 넣는다. 형성된 노란색의 침전물(33-2)을 여과시키고 물로 세척하고, 감압하에 건조시키고 차후 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2:
DMF(50㎖) 속의 화합물 33-2(6.3g, 22.4mmol)과 메틸아민 하이드로클로라이드(3.0g, 44.8mmol)와의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(9.4㎖, 67mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 속에 부어 넣고 수득된 침전물을 여과시켰다. 여액을 EtOAc로 3회 추출하고 추출물을 물로 3회 및 포화된 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 화합물 33-3과 화합물 33-4의 혼합물을 오렌지색의 고형분(4.8g)으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3:
Na2S2O4/K2CO3에 의한 니트로 화합물 33-3의 환원을 실시예 11, 단계 5에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 헥산 속의 17 내지 25% EtOAc의 용매 농도구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 화합물 33-5(1.5g, 3단계에 걸친 수율: 약 20%)을 반응 혼합물로부터 분리시켰다.
단계 4:
디아닐린 33-5은 실시예 7에 기재된 방법을 사용하여 화합물 33-6로 전환시켰다.
단계 5:
아르곤을 DMF(6.0㎖) 속의 화합물 33-6(300mg, 0.79mmol), 리튬 클로라이드(67mg, 1.6mmol), PPh3(31mg, 0.12mmol) 및 2-트리부틸스탄나닐피리미딘(365mg, 0.99mmol)의 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시켰다. Pd(PPh3)4(91mg, 0.079mmol) 및 CuI(15mg, 0.079mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 노란색의 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헥산:EtOAc 3:7 내지 2:8)하여 화합물 33-7을 노란색의 고형분(100mg, 24%)으로서 수득하였다.
화합물 33-7을 실시예 29, 단계 7에 기재된 표준 조건을 사용하여 탈보호시키고, 수득된 아민을 화학식 II의 인돌 중간체로 커플링하여 실시예 4 및 실시예 34, 단계 1의 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 유사한 헤테로사이클릭 또는 방향족 잔기를 갖는 유사한 중간체의 제조를, 당해 절차 또는 이의 변형을 사용하여 수행할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또는, 단계 5의 커플링 반응은 널리 공지된 스즈키 반응의 일반적인 조건을 사용하여 수행할 수 있다[문헌 참조: A. Suzuki, Pure Appl. Chem. (1994) 66, 213; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. (1995) 95, 2457].
실시예 34
(E)-3-[2-(1-{[2-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산
화합물 19-3(실시예 19) 및 화합물 34-1(실시예 3의 절차를 사용하여 화합물 10-2로부터 제조)을 실시예 4의 방법을 사용하여 커플링하여 화합물 34-2(화합물 3085, 표 3)을 어두운 노란색의 고형분(9.3%)으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6), δ 1.63 (bs, 2H), 1.80-1.95 (m, 6H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.70 (ddd, J = 9.3 & 10.6Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.54 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).
실시예 35
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 {1-[1-메틸-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-사이클로부 틸}-아미드
단계 1:
TBTU(350mg, 1.09mmol) 및 트리에틸아민(380㎖, 2.73mmol)을 DMF(8㎖) 속의 화합물 35-1(화합물 1025, 표 1)(487mg, 0.89mmol) 및 3급-부틸 카바제이트(130mg, 0.98mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 수득된 유기 현탁액을 물로 2회, 포화된 수성 NaHCO3로 1회 세척하였다. 이어서, THF를 유기층에 첨가하고 수득된 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 적정하여 화합물 35-2 421mg(72%)을 베이지색의 고형분으로서 수득하였다. 화합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
TFA(3㎖)를 디클로로메탄(3㎖) 속의 화합물 35-2(200mg, 0.3mmol)의 용액에 적가하고 수득된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켜 화합물 35-3의 트리플루오로아세테이트염 170mg(정량 수율)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3:
1,1'-카보닐 디이미다졸(25mg, 0.15mmol)을 THF 2㎖ 속의 화합물 35-3(100mg, 0.13mmol) 및 트리에틸아민(80㎕, 0.57mmol)의 용액에 1분획으로 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, DMSO 4㎖로 희석하고, MeCN 속의 5% H2O 내지 100% MeCN의 용매 농도구배를 사용하여 역상 C18의 준분취용 HPLC 컬럼으로 직접 정제하여 화합물 35-4(화합물 1128, 표 1)을 95% 초과의 균질성(29mg, 수율: 39%)으로 노란색의 무정형 고형분으로서 분리하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO): δ 1.54-1.68 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 6H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.57-7.72 (m, 3H), 7.82-7.92 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.06-8.15 (m, 2H), 8.78 (d, J = 3.9Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).
실시예 36
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 {1-[6-(5-아미노- 1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]사이클로부틸}아미드
C-(디-이미다졸-1-일)-메틸렌아민(25mg, 0.16mmol)을 THF(4㎖) 속의 단일 부로 화합물 35-3(실시예 35)(80mg, 0.14mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득된 용액을 70℃로 16시간 동안 가열한 후, 흰색의 침전물이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시키고, DMSO 4㎖ 속에 용해시키고 MeCN 속의 5% H2O 내지 100% MeCN의 용매 농도구배를 사용하여 역상 C18의 준분취용 HPLC 컬럼으로 직접 정제하여 화합물 36-1(화합물 1129, 표 1)을 노란색의 무정형 고형분으로서 95% 초과의 균질성(19mg, 수율: 23%)으로 분리하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO): δ 1.54-1.67 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 6H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.49 (dd, J = 1.8 & 5.7Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 2H) 7.96-8.01 (m, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.3Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
실시예 37
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 [1-(1-메틸-6- 1,3,4-옥사디아졸-2-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로부틸]아미드
디옥산(3㎖) 속의 화합물 35-3(실시예 27)(50mg, 0.09mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(1㎖, 6mmol)의 현탁액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 수득된 거의 투명한 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔사를 DMSO(1㎖) 속에 용해시키고 MeCN 속의 5% H2O 내지 100% MeCN의 용매 농도구배를 사용하여 역상 C18의 준분취용 HPLC 컬럼으로 정제하여 화합물 37-1(화합물 1130, 표 1)을 노란색의 무정형 고형분으로서 95% 초과의 균질성(27mg, 수율: 53%)으로 분리하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 1.55-1.68 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 6H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.49 (dd, J = 2.2 & 5.3Hz, 1H), 7.56-7.73 (m, 3H), 7.93-8.05 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.3Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
실시예 38
3-사이클로펜틸-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 {1-[1-메틸-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일] -사이클로부틸}-아미드
TBTU(45mg, 0.14mmol) 및 트리에틸아민(49㎖, 0.35mmol)을 DMF 속의 화합물 38-1(국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 절차를 사용하여 제조)(45mg, 0.13mmol) 및 화합물 29-8(실시예 29)(45mg, 0.11mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 교반하고 MeCN 속의 5% H2O 내지 100% MeCN의 용매 농도구배를 사용하여 역상 C18의 준분취용 HPLC 컬럼으로 직접 정제하여 화합물 38-2(화합물 1143, 표 1)을 노란색의 무정형 고형분으로서 95% 초과의 균질성(23mg, 수율: 34%)으로 분리하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO): δ 1.54-1.68 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 6H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.57-7.72 (m, 3H), 7.79-7.95 (m, 3H), 8.10 (s, 2H), 8.80 (d, J = 2.9Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.63 (s, 1H).
실시예 39
NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제 활성의 억제
본 발명의 화합물은 국제 특허공개공보 제03/010141호에 기재된 프로토콜에 따라서 C형 간염 바이러스 RNA 의존성 폴리머라제(NS5B)에 대한 억제 활성을 시험하였다.
실시예 40
NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제의 특이성
본 발명의 화합물은 국제 특허공개공보 제03/010141호에 기재된 바와 같이 소아마비 바이러스성 폴리머라제를 HCV NS5B 폴리머라제 대신에 사용하는 경우를 제외하고는, 소아마비 바이러스 RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 대한 억제 활성을 HCV 폴리머라제에 기재된 형식으로 시험하였다. 또한, 당해 화합물은 이미 상술한 검정 형식[문헌 참조: McKercher et al., 2004 Nucleic Acids Res. 32: 422-431]으로 송아지 흉선 DNA 의존성 RNA 폴리머라제 II의 억제에 대해 평가하였다.
실시예 41
세포 기반 루시페라제 리포터 HCV RNA 복제 검정
세포 배양:
개질된 루시페라제 리포터 유전자(루시페라제-FMDV2A-네오마이신 포스포트랜스페라제 융합 유전자로서 발현함)를 암호화하는 안정한 하위유전체 HCV 레플리콘을 갖는 Huh-7 세포는, 레플리콘 세포를 0.25mg/㎖ G418로부터 선택한다는 점을 제외하고는, 이미 상술한 문헌[참조: Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113; Vroljik et al., 2003 J. Virol Methods 110:201-209.]대로 만들었다. 선택된 세포에 의해 발현되는 루시페라제의 양은 HCV 복제의 수준과 직접적으로 연관된다. "MP-1 세포"로 지칭되는 이러한 세포는 10% FB 및 0.25mg/㎖ 네오마이신(표준 배지)이 보충된 둘베코 개질된 얼 배지(DMEM)에서 유지시켰다. 세포를 트립신 처리하여 통과시키고 90% FBS/10% DMSO 속에서 냉각시켰다. 검정 동안, 0.5% DMSO를 함유하고 네오마이신이 없는 10% FBS가 보충된 DMEM 배지(검정 배지)를 사용하였다. 검정 당일, MP-1 세포를 트립신 처리하고 검정 배지 속에서 100,000세포/㎖로 희석시켰다. 100㎕를 블랙 96웰 뷰플레이트(ViewPlateTM)(팩커드)의 각각의 웰 속에 분포시켰다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 2시간 동안 배양하였다.
시약 및 물질:
| 제품 | 회사 | 카탈로그 번호 | 저장 |
| DMEM | 위센트 인코포레이티드 | 10013CV | 4℃ |
| DMSO | 시그마 | D-2650 | 실온 |
| 둘베코 PBS | 깁코-BRL | 14190-136 | 실온 |
| 소 태아 혈청 | 바이오-휘태커 | 14-901F | -20℃/4℃ |
| 제네티신(G418) | 깁코-BRL | 10131-027 | -20℃/4℃ |
| 트립신-EDTA | 깁코-BRL | 25300-054 | -20℃/4℃ |
| 뷰플레이트TM-96(흑색) | 팩커드 | 6005182 | 실온 |
| 백킹 테이프(흑색) | 팩커드 | 6005189 | 실온 |
| PVDF 0.22㎛ 필터 단위 | 밀리포어 | SLGV025LS | 실온 |
| 딥웰 타이터 플레이트 폴리프로필렌 |
벡크만 | 267007 | 실온 |
시험 화합물의 제조:
100% DMSO 속의 시험 화합물을 우선 검정 배지 속에서 0.5%의 DMSO 최종 농도로 희석시켰다. 당해 용액을 15분 동안 초음파 처리하고 0.22μM 밀리포어 필터 단위를 통해 폴리프로필렌 딥웰 타이터 플레이트(Deep-Well Titer Plate)의 3개의 컬럼으로 여과시키고, 적합한 용적을 검정 배지 속으로 이동시켜 시험되는 출발 농도(2x)를 수득하였다. 컬럼 2 및 컬럼 4 내지 컬럼 12에서, 검정 배지(0.5% DMSO 함유) 200㎕를 첨가하였다. 200㎕를 컬럼 3으로부터 컬럼 4로, 이어서 컬럼 4로부터 컬럼 5로 옮기고, 연속적으로 컬럼 11를 통해 옮겨 연속적인 희석액(1/2)을 제조하였다. 컬럼 2 및 컬럼 12는 억제 없는 대조군이다.
시험 화합물의 세포로의 첨가:
당해 화합물의 희석액 플레이트의 각각의 웰로부터 용적 100㎕를 셀 플레이트(Cell Plate)[2개의 컬럼을 "억제 없는 대조군"으로서 사용할 수 있고, 투여량 반응을 위해 10개의 컬럼을 사용한다]의 상응하는 웰로 이동시켰다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 72시간 동안 배양하였다.
루시페라제 검정:
72시간의 배양 기간 후에, 당해 배지를 96웰 검정 플레이트로부터 흡입기로 빨아내고 미리 실온으로 가온된 용적 100㎕의 1X 글로 리시스(Glo Lysis) 완충제[프로메가(Promega)]를 각각의 웰에 첨가하였다. 당해 플레이트를 때때로 진탕시키면서 실온에서 10분 동안 배양하였다. 흑색의 테이프를 플레이트의 바닥으로부터 떼어내었다. 실온으로 미리 가온된 100㎕ 브라이트-글로(Bright-Glo) 루시페라제 기질(프로메가)을 각각의 웰에 첨가한 다음, 완만히 혼합하였다. 계수 지연 1분 및 계수 시간 2초의 데이타 모드 루미네센스(Data Mode Luminescence)(CPS)를 사용하여 발광을 팩커드 탑카운트(Packard Topcount) 기구에서 측정하였다.
| 제품 | 회사 | 카탈로그 번호 | 저장 |
| 글로 리시스 완충제 | 프로메가 | E266A | 4℃ |
| 브라이트-글로 루시페라제 검정 시스템 | 프로메가 | E2620 | -20℃ |
배양 플레이트의 각각의 웰에서 발광 측정(CPS)은 억제제의 다양한 농도의 존재하에 HCV RNA 복제의 측정량이다. % 억제율은 수학식 1로 계산하였다.
힐(Hill) 모델을 갖는 비직선 곡선 형태를 억제-농도 데이타에 적용하고, 50% 유효 농도(EC50)를 SAS 소프트웨어[Statistical Software; SAS 인스티튜트, 인코포레이티드(Cary, N.C.)]를 사용하여 계산하였다.
화합물의 표
표 1 내지 4에 기재된 모든 화합물은 실시예 41에 기재된 세포 기반 HCV RNA 복제 검정에서 뜻밖에 우수한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
각각의 화합물에 대한 보유 시간(tR)을 실시예들에 기재된 표준 분석용 HPLC 조건을 사용하여 측정하였다. 당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 바대로, 보유 시간 값은 특정한 측정 조건에 따라 민감하다. 따라서, 용매, 유속, 직선 농도구배 등의 동일한 조건을 사용하더라도, 보유 시간 값은, 예를 들면, 상이한 HPLC 기구에서 측정할 때 변할 수 있다. 심지어 동일한 기구에서 측정하더라도, 상기한 보유 시간 값은, 예를 들면, 각각의 상이한 HPLC 컬럼들을 사용하여 측정할 때 변할 수 있고, 또는 동일한 기구 및 동일한 각각의 컬럼으로 측정할 때, 상기한 보유 시간 값은, 예를 들면, 상이한 경우에 취해진 각각의 측정값들 사이에서 변할 수 있다.
(여기서, R2, R3, R5, R6, R9 및 R10은 표에 기재되어 있다)
(여기서, R2, R3, R5, R6, R9 및 R10은 표에 기재되어 있다)
(여기서, R2, R4, R5, R8, R9 및 R10은 표에 기재되어 있다)
(여기서, R1, R2, R3, R5, R6, R9 및 R10은 표에 기재되어 있다)
Claims (43)
- 다음 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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