KR100798579B1 - 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물 - Google Patents

신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100798579B1
KR100798579B1 KR1020010017143A KR20010017143A KR100798579B1 KR 100798579 B1 KR100798579 B1 KR 100798579B1 KR 1020010017143 A KR1020010017143 A KR 1020010017143A KR 20010017143 A KR20010017143 A KR 20010017143A KR 100798579 B1 KR100798579 B1 KR 100798579B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methoxy
triazine
indazolyl
piperazino
Prior art date
Application number
KR1020010017143A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020076920A (ko
Inventor
정용호
이치우
양왕용
이학동
박휘정
장윤영
이진수
Original Assignee
동화약품공업주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 동화약품공업주식회사 filed Critical 동화약품공업주식회사
Priority to KR1020010017143A priority Critical patent/KR100798579B1/ko
Priority to PCT/KR2002/000565 priority patent/WO2002079187A1/en
Publication of KR20020076920A publication Critical patent/KR20020076920A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100798579B1 publication Critical patent/KR100798579B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 비핵산계 화합물인 하기 화학식 1로 표시되는 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체는 HBV (Hepatitis B Virus) 증식뿐만 아니라 HCV (Hepatitis C Virus) 증식을 억제하는 효과를 나타내므로 B형 간염 및 C형 간염의 치료제 및 예방제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Figure 112001007358312-pat00001
(상기 식에서 R1, R2, R3 및 n은 명세서에 기재된 바와 같다.)
메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, B형 간염, C형 간염, 치료제, 예방제

Description

신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는 약학적 조성물 {Novel methoxy-1,3,5-triazine derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives}
본 발명은 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체는 HBV (Hepatitis B Virus) 증식뿐만 아니라 HCV (Hepatitis C Virus) 증식을 억제하는 효과를 나타내므로 B형 간염 및 C형 간염의 치료제 및 예방제로서 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112001007358312-pat00002
상기 화학식에서,
R1은 H 또는 C1∼C3 알킬기이고,
R2는 H; 하이드록시; C1∼C4인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기; C1∼C 3인 직쇄 또는 분쇄상 알콕시기; C1∼C3인 하이드록시알킬기; C2∼C6인 디알킬아미노기; C3∼C6인 사이클로알킬기; 락탐; 치환되지 않거나 C1∼C3인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기로 치환되며 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자가 포함된 포화 또는 불포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리 화합물; 또는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함한 바이사이클로 화합물이고,
또는 R1과 R2가 서로 결합하여 포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리 화합물을 형성하고, 이때 헤테로 고리에는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자가 포함되며, 상기 헤테로 고리는 치환되지 않거나 하이드록시기, C1∼C4인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기, C1∼C3인 하이드록시알킬기, 카바모일, C1∼C3 인 알킬 카바모일, C1∼C3인 알콕시 카르보닐기, 아릴기 또는 아릴카르보닐기로 치환되고,
n은 0∼4의 정수이고,
R3는 5-인다졸릴 또는 6-인다졸릴이다.
또한 상기 화학식 1에서 R2가 비대칭 탄소를 포함하는 경우 화학식 1의 화합물은 R 또는 S의 광학 이성질체이며, 본 발명은 이들 광학 이성질체와 라세믹 혼합물을 모두 포함한다.
B형 간염 바이러스 (Hepatitis B virus, HBV)는 만성 또는 급성 간염을 일으키고 악화될 경우 간경화와 간암의 원인이 되는 병원체로서, 전세계적으로 3억의 인구가 HBV에 감염된 것으로 추산되고 있다 (Tiollais & Buendia, Sci. Am., 264, 48, 1991). 따라서 B형 간염의 치료 및 예방을 목적으로, HBV의 분자생물학적 특징을 비롯하여 HBV와 간질환과의 관련성에 대해 많은 연구가 진행되어 왔으며 그 결과 B형 간염에 대한 백신 및 진단 시약이 다양하게 개발되었고 치료제 개발을 위한 노력은 지속적으로 진행 중에 있다.
HBV의 게놈은 중합효소 유전자 (P), 표면 항원 유전자 (S), 중심 항원 유전자 (C), X 단백질 유전자 등의 4가지 유전자로 구성된다. 이 중 중합효소, 표면 항원, 중심 항원 유전자는 구조 단백질을 발현하고, X 단백질 유전자는 조절 단백질을 발현하는 것으로 알려져 있다.
HBV 중합효소 유전자는 전체 바이러스 게놈의 80%를 차지하고 845개의 아미노산으로 구성된 94 kD 크기의 단백질을 생산하며, 이러한 중합효소 단백질에는 바이러스 게놈의 복제에 필요한 일련의 기능들이 포함된다. 즉, 효소 활성으로 ⅰ) 단백질 시발체, ⅱ) RNA 의존 DNA 중합효소 (RDDP), ⅲ) DNA 의존 DNA 중합효소 (DDDP), ⅳ) RNA 분해효소 기능 등이 하나의 폴리펩타이드에 존재한다. 이 중 중합효소 단백질의 역전사 활성에 대해서는 카프란 (Kaplan) 등이 처음으로 밝혔으며, 이를 통해 HBV의 복제 기작에 대한 많은 연구가 이루어졌다.
HBV는 비리온 외부의 표면 항원 단백질이 간세포-특이 수용체에 인식되어 간 세포 내로 들어가며, 이 때 HBV 중합효소 활성에 의해 불완전한 이중나선 DNA의 나머지 부분이 합성되어 HBV DNA 게놈이 완성된다. 완성된 HBV DNA 게놈은 세포 내 RNA 중합효소 활성에 의하여 전게놈 mRNA 와 중심 항원 (C), 표면 항원 (S), 조절 단백질 (X) 등의 mRNA를 생산한다. 상기 mRNA로부터 바이러스 단백질이 만들어지며 특히 중합효소 단백질은 바이러스 게놈을 합성하는 역할을 하며 중심 항원 단백질 및 전게놈 mRNA 등과 레플리카좀이라는 구조물을 형성한다. 이러한 현상을 캡시드화라고 하며, 3'-말단에 글루탐산이 반복되는 부위의 핵산 친화력으로 인하여 중합효소 단백질의 캡시드화가 용이하게 일어난다. 레플리카좀이 형성되면 HBV 중합효소 단백질의 역전사 활성에 의해 (-) DNA 사슬이 합성되고, DNA 의존 DNA 중합효소 활성에 의해 (+) DNA 사슬이 합성되고, 다시 전게놈 mRNA들을 생산하는 일련의 과정을 반복 수행함으로써 세포 내에 200∼300개 이상의 게놈 DNA 풀을 유지하게 된다 (Tiollais and Buendia, Scientific American, 264: 48-54, 1991).
한편 HBV와 HIV는 서로 다른 종류의 바이러스지만 이들의 증식 과정에는 공통된 복제 과정이 있다. 즉, 바이러스 RNA로부터 DNA로 전사가 일어나는 역전사 과정과 역전사로 생성된 RNA-DNA 하이브리드의 RNA 부분을 분해 소거하는 과정이 공통적이다.
최근 후천성 면역 결핍증 (AIDS) 또는 대상포진 감염증의 치료제로 개발되어 오던 라미부딘 (lamivudine), 팜비어 (famvir) 등 핵산계 화합물들의 HBV 억제제로서의 유용성에 대해 보고된 바 있다 (Gerin J. L, Hepatology, 14: 198-199, 1991; Lok A. .S. P., J. Viral Hepatitis, 1: 105-124, 1994; Dienstag, J. L. et al., New England Journal of Medicine, 333: 1657-1661, 1995). 그러나 이러한 핵산계 화합물들은 매우 고가이어서 환자의 경제적인 부담이 크고, 더욱이 핵산계 화합물들은 본질적으로 부작용, 즉 독성, 내성 바이러스의 출현 및 약물 투여 중단 후 재발 등에 있어 심각한 문제점을 내포하고 있기 때문에 B형 간염 치료제로서는 부적합한 것으로 알려져 있다. 따라서 비핵산계 (non-nucleosides) 화합물 중에서 B형 간염 치료제를 개발하려는 노력이 이어졌으며, 상기 B형 간염 치료제로서 HBV에 대해 항바이러스 활성을 갖는 퀴놀론계 화합물 (유럽 특허공개 제563,732호, 제563,734호), 이리도이드계 화합물 (대한민국 특허공개 제94-1886호), 테레프탈산아미드 유도체 (대한민국 특허출원 제96-72384호, 제97-36589호, 제99-5100호) 등이 보고된 바 있다. 그러나 많은 노력에도 불구하고 아직까지는 B형 간염에 대한 뚜렷한 치료제가 개발되어 있지 않아 주로 대증요법에 의존하고 있는 실정이다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 플라비바이러스 (Flavivirus) 과에 속하는 막이 있는 바이러스이다. 게놈은 (+)-RNA로서 그 크기가 9.5 kb이며 3,010개의 아미노산으로 구성된 다단백질을 발현한다. 상기 다단백질은 숙주 세포와 바이러스의 효소에 의해 3개의 구조 단백질과 6개의 비구조 단백질로 분리된다.
HCV 게놈의 5'과 3' 말단에는 거의 모든 유전형의 염기 서열이 동일하게 유지된 비해독 부위가 있다. 5' 말단에서는 330-341개의 뉴클레오티드가, 그리고 3' 말단에서는 폴리 A 뒤에 98개의 뉴클레오티드가 발견되었는데, 이곳이 바이러스의 RNA 복제나 해독에 중요한 역할을 하리라 추측된다. 바이러스 게놈의 아미노 말단은 바이러스 구조 단백질인 중심 항원 유전자 (Core), E1 및 E2를 만들고 나머지 부위는 비구조 단백질을 형성한다. 중심 항원 유전자는 바이러스의 캡사이드 단백질, E1과 E2는 바이러스의 외피 단백질로 되어 있고 상기 단백질들은 내형질세망 (endoplasmic reticulum)에 있는 신호 펩티드 분해효소에 의해 분리된다. 상기 비구조 단백질은 세린 단백질 분해효소인 NS3와 보조인자인 NS4A에 의해 분리된다. NS5B는 RNA-의존적인 RNA 중합효소 기능을 갖고 있으며 바이러스 복제에 가장 중요한 효소이다.
HCV에 의한 감염은 수혈 및 지역 특이적 전염에 의해 일어나고, 신장 투석에 의해 약 70% 정도가 감염된다는 보고가 있다. HCV에 감염이 되면 약 20% 정도가 5년 내에 간경화를 수반한 급성 간염을 일으키게 되고 간암으로 전이된다. 이러한 높은 만성 감염율은 RNA 바이러스에서 보기 드문 일로서 HCV가 높은 비율의 간암을 일으키는 매개체임을 보여주고 있다. HCV의 지속적인 감염 기작에 대해서는 연구된 바가 없다. 그 결과 최근에는 모든 혈액에 대해서 HCV 검사가 잘 이루어지고 있어 수혈로 인한 감염은 현저히 줄어들었지만 지역 특이적 전염 HCV 감염은 아직 조절할 수가 없어 전 세계적으로 중요한 문제점으로 대두되고 있다.
역학적으로 볼 때 HCV는 HBV와 달리 전세계에 골고루 분포되어 있고 전세계 인구의 1.5∼2%가 감염된 것으로 보고되고 있다. HCV에 감염되면 만성 간염으로 진행되는 것이 특징인데 간경화 및 간암으로 전이되는 확률이 B형 간염보다 상당히 높다. C형 간염은 분류학적으로도 B형 간염과는 전혀 다른 바이러스과에 속하기 때문에 B형 간염 백신으로는 예방이 불가능하며 α-인터페론으로 치료를 시도하고 있으나 유전형에 따라 반응이 현저히 다르고 효과가 극히 미약하다.
1987년 HCV가 발견된 이래 많은 연구가 수행되었지만 아직까지 효과적인 치료제는 개발되지 못하고 있다. 현재 유일하게 인터페론이 사용되고 있지만 치료율은 30% 미만이며 투여 중단시 재발되고 인터페론에 내성을 갖는 변이 바이러스가 발생됨이 확인되었다. 따라서 아직까지 HCV에 대한 특이적인 증식 저해제로 개발된 것은 전무한 상태라 볼 수 있다.
이에 본 발명자들은 부작용 및 독성이 적고, 바이러스의 내성을 줄일 수 있는 새로운 B형 간염의 치료제 개발을 목적으로 HBV에 대해 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 비핵산계 화합물을 개발하기 위해 노력한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체를 합성하였으며 이 물질이 HBV 증식 억제 효과 뿐만 아니라 HCV 증식 억제 효과가 우수함을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 새로운 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 하며 부작용이 적고 경제적인, B형 간염 및 C형 간염의 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112001007358312-pat00003
상기 화학식에서,
R1은 H 또는 C1∼C3 알킬기이고,
R2는 H; 하이드록시; C1∼C4인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기; C1∼C 3인 직쇄 또는 분쇄상 알콕시기; C1∼C3인 하이드록시알킬기; C2∼C6인 디알킬아미노기; C3∼C6인 사이클로알킬기; 락탐; 치환되지 않거나 C1∼C3인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기로 치환되며 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자가 포함된 포화 또는 불포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리 화합물; 또는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함한 바이사이클로 화합물이고,
또는 R1과 R2가 서로 결합하여 포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리 화합물을 형성하고, 이때 헤테로 고리에는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자가 포함되며, 상기 헤테로 고리는 치환되지 않거나 하이드록시기, C1∼C4인 직 쇄 또는 분쇄상 알킬기, C1∼C3인 하이드록시알킬기, 카바모일, C1∼C3 인 알킬 카바모일, C1∼C3인 알콕시 카르보닐기, 아릴기 또는 아릴카르보닐기로 치환되고,
n은 0∼4의 정수이고,
R3는 5-인다졸릴 또는 6-인다졸릴이다.
또한 상기 화학식 1에서 R2가 비대칭 탄소를 포함하는 경우 화학식 1의 화합물은 R 또는 S의 광학 이성질체이며, 본 발명은 이들 광학 이성질체와 라세믹 혼합물을 모두 포함한다.
바람직하기로는 상기 화학식 1에서
R1은 수소원자이고,
R2는 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 피롤릴기, 인돌릴기, 피리디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피페리디닐기 또는 이소니페코티닐기이고,
n은 0∼3의 정수이다.
본 발명에서 5-인다졸릴 및 6-인다졸릴은 각각 하기 화학식 2와 화학식 3으로 표시된다.
Figure 112001007358312-pat00004
Figure 112001007358312-pat00005
본 발명의 화합물 중 더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다.
1) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노에틸)아미노-1,3,5-트리아진
2) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노에틸)아미노-1,3,5-트리아진
3) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-메틸아미노-1,3,5-트리아진
4) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-메틸아미노-1,3,5-트리아진
5) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-이소프로필아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
6) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-이소프로필아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
7) 2-사이클로프로필아미노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
8) 2-사이클로프로필아미노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
9) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-메톡시에틸)아미노-1,3,5-트리아진
10) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-메톡시에틸)아미노-1,3,5-트리아진
11) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-(2-하이드록시에틸)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
12) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-(2-하이드록시에틸)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
13) 2-(2-디메틸아미노에틸)아미노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5 -트리아진
14) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노아미노-1,3,5-트리아진
15) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노아미노-1,3,5-트리아진
16) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-메틸)피페라지노아미노-1,3,5-트리아진
17) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-메틸)피페라지노아미노-1,3,5-트리아진
18) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-(2-피리딜)에틸)아미노-1,3,5-트리아진
19) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-(2-피리딜)에틸)아미노-1,3,5-트리아진
20) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(3-(2-옥소-피롤리디노)프로필)아미노-1,3,5-트리아진
21) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(3-(2-옥소-피롤리디노)프로필)아미노-1,3,5-트리아진
22) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-(2-(1H-3-인돌릴)에틸)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
23) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-(2-(1H-3-인돌릴)에틸)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
24) 2-(3-(1H-1-이미다졸릴)프로필)아미노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
25) 2-(3-(1H-1-이미다졸릴)프로필)아미노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
26) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노-1,3,5-트리아진
27) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노-1,3,5-트리아진
28) 4-(1H-1-이미다졸릴)-2-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
29) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-피롤리디노-1,3,5-트리아진
30) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-피롤리디노-1,3,5-트리아진
31) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-((2S)-메톡시카르보닐)피롤리디노-1,3,5-트리아진
32) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-(4-하이드록시)피페리디노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
33) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-(4-하이드록시)피페리디노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
34) 2-(4-아미도)피페리디노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
35) 2-(4-아미도)피페리디노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
36) 2-(4-N-메틸아미도)피페리디노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
37) 2-(4-에톡시카르보닐)피페리디노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
38) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-4-(4-메틸)피페라지노-1,3,5-트리아진
39) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-4-(4-메틸)피페라지노-1,3,5-트리아진
40) 2-(4-(2-하이드록시에틸))피페라지노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
41) 2-(4-(2-하이드록시에틸))피페라지노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
42) 2-(4-에톡시카르보닐)피페라지노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
43) 2-(4-(N-메틸아미도메틸))피페라지노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
44) 2-(4-(N-메틸아미도메틸))피페라지노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
45) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-4-(4-니코티노일)피페라지노-1,3,5-트리아진
46) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-4-(4-니코티노일)피페라지노-1,3,5-트리아진
47) 2-(4-(5-에톡시카르보닐-2-메틸티오-1,3-피리미디닐))피페라지노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
48) 2-(4-(5-에톡시카르보닐-2-메틸티오-1,3-피리미디닐))피페라지노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
49) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노프로필)아미노-1,3,5-트리아진
50) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노프로필)아미노-1,3,5-트리아진
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 화학식 1의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사 용할 수 있다.
또한 본 발명에서는 하기 반응식 1로 표시되는 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112001007358312-pat00006
(상기 반응식에서, R1, R2, R3 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.)
본 발명의 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면,
1) 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 (4)과 5-아미노인다졸 또는 6-아미노인다졸 (5)을 염기 존재 하에 반응시켜 아미노인다졸이 치환된 2-클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (6)를 제조하는 단계 (단계 1),
2) 단계 1에서 제조된 화합물 (6)과 아민 화합물 (7)을 반응시켜 화학식 1의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (1)를 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어진다.
상기 반응식 1에서 출발 물질 및 반응 물질로 사용되는 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 (4), 5-아미노인다졸 또는 6-아미노인다졸 (5)은 상업적으로 시 판되는 물질이며, 아민 화합물 (7) 역시 상업적으로 시판되는 물질이거나 한두 단계를 통해 쉽게 제조할 수 있는 물질이므로 용이하게 사용할 수 있다.
본 발명의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1에서는 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 (4)과 5-아미노인다졸 또는 6-아미노인다졸 (5)을 염기 존재 하에 적당한 온도 및 적당한 용매 중에서 반응시켜 2-클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (6)를 제조한다.
이때 사용되는 염기는 유기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 염기성이 강하지 않은 삼급 유기 염기를 사용한다. 보다 바람직하기로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘 및 피리딘으로 이루어진 그룹에서 선택한 것을 사용한다.
이때 반응은 0∼10 ℃에서 1∼2시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 반응 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴 등에서 선택되는 단일 용매 또는 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 2에서는 단계 1에서 제조된 2-클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (6)와 아민 화합물 (7)을 적당한 온도 및 적당한 용매 중에서 반응시켜 화학식 1의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (1)를 제조한다.
반응에 사용되는 아민 화합물 (7)은 화학식 1의 화합물에 치환기 R1 및 R2를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 아민 화합물 (7)을 선택할 수 있다. 이러한 아민 화합물 (7)로는 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 사이클로프로필아민, 에탄올 아민, 프로판올아민, 몰포린, 피페라진 등이 있으며, 상업적으로 구입할 수 있는 물질이거나, 한 두 단계를 거쳐 쉽게 합성해 낼 수 있는 화합물이다.
이때에 반응에 사용되는 염기는 단계 1과 동일한 유기염기, 바람직하기로는 삼급 유기 염기를 사용할 수 있으며, 반응의 효율성을 증가시키기 위하여 아민 화합물 (7)을 2-클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (6)에 대하여 과량 사용하는 것이 바람직하다.
또한 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드 등에서 선택되는 단일 용매 또는 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
이 때 반응온도는 아민 화합물 (7)의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 0∼10 ℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 B형 간염의 치료 또는 예방용 약 학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 C형 간염의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 화학식 1의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 체내에서 활성성분의 흡수 도, 물활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 10∼500 mg/kg이고, 바람직하기로는 50∼300 mg/kg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 하루 1∼6회 분할 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-클로로-4-(1 H -5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진의 제조
메탄올 70 ㎖에 5-아미노인다졸 1.8 g과 트리에틸아민 1.72 ㎖를 차례로 가한 후 5 ℃로 냉각시켰다. 여기에 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 1.8 g을 천천히 가하여 고체를 석출하고, 상기 석출된 고체를 같은 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 감압여과하고 메탄올로 세척하였다. 얻어진 결정을 50 ℃에서 감압건조하여 상기 목적화합물 2.35g(수율:76%)을 얻었다.
m.p. : >280 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : 3.93(3H, s), 7.46-7.56(2H, m), 7.55-8.11(2H. m), 10.54-10.67(1H, m), 13.05(1H, brs)
<제조예 2> 2-클로로-4-(1 H -6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진의 제조
메탄올 70 ㎖에 6-아미노인다졸 1.8 g과 트리에틸아민 1.72 ㎖를 차례로 가한 후 5 ℃로 냉각시켰다. 여기에 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 1.8g을 천천히 가하여 고체를 석출하고, 상기 석출된 고체를 같은 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 감압여과하고 메탄올로 세척하였다. 얻어진 결정을 50 ℃에서 감압건조하여 상기 목적화합물 2.32 g(수율:75 %)을 얻었다.
m.p. : >280 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : 3.99(3H, s), 7.28(1H, d), 7.68(1H, d), 8.00(1H, s), 8.18(1H, s), 10.71-10.84(1H, m), 13.00(1H, s)
<실시예 1> 2-(1 H -5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노에틸)아미노-1,3,5-트리아진의 제조
메탄올 30 ㎖에 제조예 1에서 얻은 2-클로로-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진 0.3 g을 넣고 트리에틸아민 0.23 ㎖와 4-(2-아미노에틸)몰포린 0.17 ㎖를 차례로 가한 후 5시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후 메탄올을 감압농축시켜 제거하고, 남은 잔사를 메틸렌 클로라이드 30 ㎖와 물 20 ㎖로 추출하였다. 유기층을 선택하여 건조시킨 후, 감압농축하여 얻어진 잔사에 메탄올 5 ㎖를 가하여 교반시켰다. 교반 후 생성된 고체를 여과한 후 메탄올로 세척하고 50℃에서 감압건조하여 상기 목적화합물 0.31g(수율: 78 %)을 얻었다.
m.p. : 203∼207 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : 2.44(6H, m), 3.51(2H, m), 3.54(4H, m), 3.79(3H, m), 7.43(1H, m), 7.54(1H, m), 7.95(1H, s), 8.15(1H, s), 9.49(1H, m), 12.91(1H, m)
<실시예 2> 2-(1 H -6-인다졸릴아미노)-4-메톡시-6-(2-몰포리노에틸)아미노-1,3,5-트리아진의 제조
메탄올 30 ㎖에 상기 제조예 2에서 얻은 2-클로로-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진 0.3 g을 넣고 트리에틸아민 0.23 ㎖와 4-(2-아미노에틸)몰포린 0.17 ㎖를 차례로 가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후 반응액을 실온으로 냉각시키고 물을 가하여 3 시간 동안 교반시켰다. 교반 후 생성된 고체를 여과한 후 감압건조하여 상기 목적화합물 0.30g(수율: 75 %)을 얻었다.
m.p. : 246∼247 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), ppm : 2.40(6H, m), 3.53(6H, m), 3.83(3H, m), 7.36(1H, m), 7.61(1H, m), 7.93(1H, s), 8.20(1H, m), 9.67(1H, m), 12.86(1H, m)
상기 실시예 1, 2와 같은 합성 방법을 통해, 다음 실시예 3∼실시예 50의 화합물을 제조하였다. 하기 표 1에 실시예 3∼실시예 50에서 제조된 화합물의 명칭, 수율, 결정의 녹는점 및 제조에 사용된 출발물질인 화합물 (6)과 아민 화합물 (7)을 나타내었다. 또한 하기 표 2에 실시예 3∼실시예 50에서 제조된 화합물에 대한 1H-NMR 결과를 나타내었다.
Figure 112001007358312-pat00007
Figure 112001007358312-pat00008
Figure 112001007358312-pat00009
Figure 112001007358312-pat00010
Figure 112001007358312-pat00011
Figure 112001007358312-pat00012
Figure 112001007358312-pat00013
Figure 112001007358312-pat00014
본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 및 경구로 투여될 수 있으며, 하기에 비경구용 제형으로 주사제, 경구용 제형으로 정제를 제조하였다.
<제제예 1> 주사액제의 제조방법
유효성분 50 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 1의 화합물 5 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물················5 g
염화나트륨···················0.6 g
아스코르브산··················0.1 g
증류수·····················정량
<제제예 2> 정제의 제조방법
유효성분 60 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 1의 화합물 1000 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물··············· 1000 g
락토오스 ···················175.9 g
감자전분 ····················180 g
콜로이드성 규산 ················ 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 ····················160 g
활석 ······················ 50 g
스테아르산 마그네슘 ··············· 5
<실험예 1> HBV 중합효소에 대한 생체외 역전사 활성 저해 효과
화학식 1의 화합물들이 HBV 중합효소의 역전사 활성을 저해하는 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 생체외 (in vitro) 실험을 실시하였다.
본 발명자들은 대장균에서 발현시켜 분리한 HBV의 재조합 중합효소 단백질, 그의 제조방법 및 그의 효소 활성을 측정하는 방법에 대해 이미 특허 출원한 바 있으며 (대한민국 특허출원 제94-3918호 및 제96-33998호), 본 실험에서는 상기와 같이 대장균에 발현시킨 HBV 중합효소를 사용하였다.
본 발명에서 사용된 생체외에서 B형 간염 바이러스 중합효소의 역전사효소 활성을 측정하는 방법은 다음과 같다. 기본적인 원리는 효소면역학적 방법 (ELISA)과 동일하며, 바이오틴-, DIG-으로 수식된 뉴클레오티드를 기질에 포함시켜 반응시킨 다음, 중합된 기질을 과산화효소가 붙어 있는 항-DIG 항체로 인식하는 방법을 이용하였다.
HBV 중합효소 20 ㎕를 스트렙타비딘으로 코팅된 웰에 넣고 반응 혼합물 [각각 10 μM의 DIG-UTP, Biotin-UTP, 46 mM Tris-HCl, 266 mM KCl, 27.5 mM MgCl2, 9.2 mM DTT 기질/프라이머 하이브리드] 20㎕, 시험 물질 20 ㎕ (농도가 각각 1, 0.1, 0.01 ㎍/㎖이 되도록 첨가)를 섞어 22 ℃에서 15시간 반응시켰다. 이때 HBV 중합효소의 작용에 의해 DNA가 만들어지고 디그옥시게닌 및 바이오틴이 붙은 뉴클레오티드가 포함되었기 때문에 이 DNA는 웰 바닥에 코팅되어 있던 스트렙타비딘과 결합하게 된다. 반응이 끝나면 남아 있는 불순물 등을 제거하기 위해 각 웰 당 250 ㎕의 세척 완충액 (pH 7.0)으로 30초씩 5번 씻어 주었다. 각 웰에 항-DIG-POD 항체를 200 ㎕씩 가하여 37 ℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 불순물을 제거하기 위해 세척 완충액으로 각 웰을 씻어 주었다. 그 후 POD (peroxidase)의 기질인 ABTS™를 각각 200 ㎕씩 가하여 30분간 상온에서 반응시키고 ELISA 판독기를 이용하여 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
HBV 중합효소의 역전사 활성에 대한 저해율은 시험 화합물을 넣지 않은 대조군을 기준으로 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112001007358312-pat00015
Figure 112001007358312-pat00016
<실험예 2> HCV RNA 의존형 RNA 중합효소에 대한 생체외 활성 저해 효과
화학식 1의 화합물들이 HCV RNA 의존형 RNA 중합효소의 활성을 저해하는 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 생체외 (in vitro) 실험을 실시하였다.
본 발명에서 사용된 생체외에서 HCV RNA 의존형 RNA 중합효소의 활성을 측정하는 방법은 다음과 같다.
먼저, HCV NS5B (RNA 중합효소) 10㎕를 스트렙타비딘으로 코팅된 웰에 넣고 반응 완충액 [Tris-Cl (pH 7.5) 0.25M, NaCl 0.25M, MgCl2 0.025M, KCl 0.25M, EDTA 0.005M, DTT 0.05M] 25 ㎕를 가하고 주형으로서 HCV 3'UTR-"X" RNA와 DIG-(digoxigenin)-UTP, biotin-UTP, ATP, UTP, CTP, GTP가 포함된 반응 혼합액 10㎕를 가한 다음, 시험 물질 5㎕ (농도가 각각 10, 1, 0.1 ㎍/㎖이 되도록 첨가)를 섞어 22 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 시료를 넣지 않은 것을 대조군 (negative control)으로 하여 활성을 비교하였다. 이때 HCV 중합효소의 작용에 의하여 RNA가 만들어지며 디그옥시게닌 및 바이오틴이 붙은 뉴클레오티드가 포함되었기 때문에, 이 DNA는 웰 바닥에 코팅되어 있던 스트렙타비딘과 결합하게 된다. 반응이 끝나면 남아 있는 불순물 등을 제거하기 위하여 각 웰 당 200 ㎕의 세척 완충액 (pH 7.0)를 가하여 30초간 3차례 씻어 주었다. 항-DIG-POD 항체를 200 ㎕씩 가하여 37 ℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 불순물을 제거하기 위해 세척 완충액으로 각 웰을 씻어 주었다. 그 후 POD의 기질인 ABTS™를 각각 200 ㎕씩 가하여 30분간 상온에서 반응시키고 ELISA 판독기를 이용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
시험 화합물을 넣지 않은 대조군을 기준으로 계산한 HCV RNA 중합효소의 역전사 활성에 대한 저해율을 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112001007358312-pat00017
Figure 112007034694771-pat00018
<실험예 3> 세포 독성 시험
삭제
화학식 1의 화합물이 세포 독성을 나타내는지 알아보기 위하여, HepG2 세포를 이용하여 일반적으로 널리 알려진 MTT 분석 방법으로 시험관 내 (in vitro) 실험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112001007358312-pat00019
상기 표 5에서 볼 수 있듯이, 실험에 사용된 화합물은 모두 IC50이 100 ㎍/㎖ 이상으로서, 세포에 대한 독성이 매우 적은 물질인 것으로 판명되었다.
상기에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체는 HBV 및 HCV의 증식을 억제하는 효과가 뛰어나고 부작용도 적으므로 B형 간염 및 C형 간염의 예방제 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물들은 비핵산계 물질이기 때문에 핵산계 물질들이 갖고 있는 독성 및 내성 바이러스의 조기 출현 등의 문제점을 해결할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 핵산계 화합물들은 중합효소의 활성 도메인에 작용하는 반면 본 발명의 화합물들은 알로스테릭 바인딩 포켓에 작용할 것으로 예상되므로, 본 발명의 화합물들은 핵산계 화합물들과의 병용요법제로도 사용될 수 있는 장 점이 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112007034694771-pat00020
    (상기 화학식에서,
    R1은 H 또는 C1∼C3 알킬기이고,
    R2는 H; 하이드록시; C1∼C4인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기; C1∼C3인 직쇄 또는 분쇄상 알콕시기; C1∼C3인 하이드록시알킬기; C2∼C6인 디알킬아미노기; C3∼C6인 사이클로알킬기; 락탐; 치환되지 않거나 C1∼C3인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기로 치환되며, N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자가 포함된 포화 또는 불포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리 화합물; 또는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함한 바이사이클로 화합물이고,
    또는 R1과 R2가 서로 결합하여 포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리 화합물을 형성하고, 이때 헤테로 고리에는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자가 포함되며, 상기 헤테로 고리는 치환되지 않거나 하이드록시기, C1∼C4인 직쇄 또는 분쇄상 알킬기, C1∼C3인 하이드록시알킬기, 카바모일, C1∼C3인 알킬 카바모일, C1∼C3인 알콕시 카르보닐기, 1,3-피리미디닐기 또는 4-니코티노일기로 치환되고,
    n은 0∼4의 정수이고,
    R3는 5-인다졸릴 또는 6-인다졸릴이다.
    또한 상기 화학식 1에서 R2가 비대칭 탄소를 포함하는 경우 화학식 1의 화합물은 R 또는 S의 광학 이성질체이며, 본 발명은 이들 광학 이성질체와 라세믹 혼합물을 모두 포함함).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    R1은 수소원자이고,
    R2는 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 피롤릴기, 인돌일기, 피리디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피레리디닐기 또는 이소니페코티닐기이고,
    n은 0∼3의 정수인 것을 특징으로 하는 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체는
    1) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노에틸)아미노-1,3,5-트리아진
    2) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노에틸)아미노-1,3,5-트리아진
    3) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-메틸아미노-1,3,5-트리아진
    4) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-메틸아미노-1,3,5-트리아진
    5) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-이소프로필아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    6) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-이소프로필아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    7) 2-사이클로프로필아미노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    8) 2-사이클로프로필아미노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    9) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-메톡시에틸)아미노-1,3,5-트리아진
    10) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-메톡시에틸)아미노-1,3,5-트리아진
    11) 2-(2-하이드록시에틸)아미노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    12) 2-(2-하이드록시에틸)아미노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    13) 2-(2-디메틸아미노에틸)아미노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    14) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노아미노-1,3,5-트리아진
    15) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노아미노-1,3,5-트리아진
    16) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-메틸)피페라지노아미노-1,3,5-트리아진
    17) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-메틸)피페라지노아미노-1,3,5-트리아진
    18) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-(2-피리딜)에틸)아미노-1,3,5-트리아진
    19) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-(2-피리딜)에틸)아미노-1,3,5-트리아진
    20) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(3-(2-옥소-피롤리디노)프로필)아미노-1,3,5-트리아진
    21) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(3-(2-옥소-피롤리디노)프로필)아미노-1,3,5-트리아진
    22) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-(2-(1H-3-인돌릴)에틸)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    23) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-(2-(1H-3-인돌릴)에틸)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    24) 2-(3-(1H-1-이미다졸릴)프로필)아미노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    25) 2-(3-(1H-1-이미다졸릴)프로필)아미노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    26) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노-1,3,5-트리아진
    27) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-몰포리노-1,3,5-트리아진
    28) 2-(1H-1-이미다졸릴)-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    29) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-피롤리디노-1,3,5-트리아진
    30) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-피롤리디노-1,3,5-트리아진
    31) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-((2S)-메톡시카르보닐)피롤리디노-1,3,5-트리아진
    32) 2-(4-하이드록시)피페리디노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    33) 2-(4-하이드록시)피페리디노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    34) 2-(4-아미도)피페리디노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    35) 2-(4-아미도)피페리디노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    36) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-N-메틸아미도)피페리디노-1,3,5-트리아진
    37) 2-(4-에톡시카르보닐)피페리디노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    38) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-메틸)피페라지노-1,3,5-트리아진
    39) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-메틸)피페라지노-1,3,5-트리아진
    40) 2-(4-(2-하이드록시에틸))피페라지노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    41) 2-(4-(2-하이드록시에틸))피페라지노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    42) 2-(4-에톡시카르보닐)피페라지노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    43) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-(N-메틸아미도메틸))피페라지노-1,3,5-트리아진
    44) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-(N-메틸아미도메틸))피페라지노-1,3,5-트리아진
    45) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-니코티노일)피페라지노-1,3,5-트리아진
    46) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(4-니코티노일)피페라지노-1,3,5-트리아진
    47) 2-(4-(5-에톡시카르보닐-2-메틸티오-1,3-피리미디닐))피페라지노-4-(1H-5-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    48) 2-(4-(5-에톡시카르보닐-2-메틸티오-1,3-피리미디닐))피페라지노-4-(1H-6-인다졸릴)아미노-6-메톡시-1,3,5-트리아진
    49) 2-(1H-5-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노프로필)아미노-1,3,5-트리아진; 또는
    50) 2-(1H-6-인다졸릴)아미노-4-메톡시-6-(2-몰포리노프로필)아미노-1,3,5-트리아진인 것을 특징으로 하는 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 1) 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 (4)과 5-아미노인다졸 또는 6-아미노인다졸 (5)을 염기 존재 하에 반응시켜 아미노인다졸이 치환된 2-클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (6)를 제조하는 단계 (단계 1),
    2) 단계 1에서 제조된 화합물 (6)과 아민 화합물 (7)을 염기 존재 하에 반응시켜 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 (1)를 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어진 것을 특징으로 하는 제 1 항의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112007078637754-pat00021
    (상기 반응식에서, R1, R2, R3 및 n은 청구항 1 에서 정의된 바와 같음).
  5. 제 1 항의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 B형 간염 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  6. 제 1 항의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 C형 간염 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
KR1020010017143A 2001-03-31 2001-03-31 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물 KR100798579B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010017143A KR100798579B1 (ko) 2001-03-31 2001-03-31 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물
PCT/KR2002/000565 WO2002079187A1 (en) 2001-03-31 2002-03-30 Methoxy-1,3,5-triazine derivatives as antiviral agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010017143A KR100798579B1 (ko) 2001-03-31 2001-03-31 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020076920A KR20020076920A (ko) 2002-10-11
KR100798579B1 true KR100798579B1 (ko) 2008-01-28

Family

ID=19707686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010017143A KR100798579B1 (ko) 2001-03-31 2001-03-31 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR100798579B1 (ko)
WO (1) WO2002079187A1 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
EP1626725A4 (en) * 2003-05-29 2006-06-14 Synta Pharmaceuticals Corp Heterocyclic compounds for the prevention and treatment of disorders associated with excessive bone formation
EP1718608B1 (en) 2004-02-20 2013-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
EP1879885A1 (en) 2005-05-04 2008-01-23 F. Hoffmann-Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
CN101573370B (zh) 2006-10-10 2013-09-11 美迪维尔公司 Hcv核苷类抑制剂
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
US8445490B2 (en) 2009-10-14 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
CN102656174A (zh) * 2009-10-14 2012-09-05 百时美施贵宝公司 用于治疗丙型肝炎的化合物
MX2012005528A (es) 2009-11-14 2012-06-12 Hoffmann La Roche Biomarcadores para pronosticar rapida respuesta a tratamiento hcv.
SG181104A1 (en) 2009-12-02 2012-07-30 Hoffmann La Roche Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
US8741884B2 (en) * 2010-05-04 2014-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8933066B2 (en) 2011-04-14 2015-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8629150B2 (en) 2011-09-28 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8697706B2 (en) 2011-10-14 2014-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8916702B2 (en) 2012-02-06 2014-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
US9422311B2 (en) 2012-10-18 2016-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
CN104936949A (zh) * 2013-01-25 2015-09-23 百时美施贵宝公司 用于治疗丙型肝炎的squaric衍生物
WO2014116766A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Ammonium derivatives for the treatment of hepatitis c
EP2948445B1 (en) 2013-01-25 2017-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine derivatives for the treatment of hepatitis c
JP2016507559A (ja) 2013-02-07 2016-03-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖエントリー阻害剤としての大環状分子
JP2016507560A (ja) 2013-02-07 2016-03-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖエントリー阻害剤としての大環状化合物
EP2964655B1 (en) 2013-03-07 2018-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic compounds for the treatment of hepatitis c
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2017010330A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 国立大学法人鹿児島大学 抗ｂ型肝炎ウイルス薬
EP4155308A4 (en) * 2020-07-14 2024-04-17 Wuhan Ll Science And Tech Development Co Ltd ROCK INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS USE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0563732A (ja) * 1991-09-05 1993-03-12 Nec Corp フアクシミリ蓄積交換機
EP0563732A1 (de) * 1992-04-02 1993-10-06 Bayer Ag 7-Oxo-7H-pyrido 1,2,3-de 1,4 benzoxazin-6-carbonsäuren und -ester und ihre Verwendung als antivirale Mittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962453A (en) * 1995-08-08 1999-10-05 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Triazine derivative and medicine
EP1246823A1 (en) * 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0563732A (ja) * 1991-09-05 1993-03-12 Nec Corp フアクシミリ蓄積交換機
EP0563732A1 (de) * 1992-04-02 1993-10-06 Bayer Ag 7-Oxo-7H-pyrido 1,2,3-de 1,4 benzoxazin-6-carbonsäuren und -ester und ihre Verwendung als antivirale Mittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
유럽공개특허공보 제563732호

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020076920A (ko) 2002-10-11
WO2002079187A1 (en) 2002-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100798579B1 (ko) 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물
KR100713137B1 (ko) 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
US6608058B2 (en) 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
JP4139778B2 (ja) ６−（４−置換−アニリノ）ピリミジン誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分とする抗ウイルス用薬学的組成物
KR100490893B1 (ko) 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR100566194B1 (ko) 신규의 3-니트로피리딘 유도체 및 그를 포함하는 약학적조성물
KR100566193B1 (ko) 신규의 3-니트로피리딘 유도체 및 그를 포함하는 약학적조성물
KR100661081B1 (ko) 항바이러스제로 유용한 6-메틸니코틴아미드 유도체
US6743795B1 (en) 3-nitropyridine derivaives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
WO2001038306A9 (en) Novel 3-nitropyridine derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
KR100609490B1 (ko) 항바이러스제로 유용한 6-메틸니코틴아미드 유도체
KR100566188B1 (ko) 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
KR100502394B1 (ko) 2-[2-(4-모르포리노)에틸아미노]피리딘 유도체, 그제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR100566189B1 (ko) 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
KR100502395B1 (ko) 4-[4-(4-모르포리노)아닐리노]피리미딘 유도체, 그제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물.
JP3805677B2 (ja) 新規な５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物
KR100490892B1 (ko) 4-(4-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR100457857B1 (ko) 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR100516433B1 (ko) 2-(2-치환된-아닐리노)피리딘 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR100446669B1 (ko) 2-(헤테로사이클릭-알킬아미노)피리딘 유도체, 그제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR100469085B1 (ko) 3,4,5-트리플루오로피리딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR20080061613A (ko) 2-(메틸티오)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 항바이러스용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120111

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130115

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee