CN104936949A - 用于治疗丙型肝炎的squaric衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式I化合物，包括其药学上可接受的盐，以及使用这些化合物的组合物和方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可以用于治疗被HCV感染的那些。

Description

用于治疗丙型肝炎的SQUARIC衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年1月25日提交的美国临时申请序列号61/756,557的优先权，其被并入本文中作为参考。
发明领域
本发明涉及式I的新型化合物，包括其药学上可接受的盐，其具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治疗被HCV感染的那些。本发明还涉及使用这些化合物的组合物和方法。
发明背景
在全世界范围内，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染预估1亿7千万人，其中单独在美国就有3至4百万感染的个体(Boyer, N. and Marcellin, P. J. Hepatology. 2000, 32:98-112; Alter, M. J.,等人. Engl. J. Med. 1999, 341:556-562)。在20世纪90年代中期之前，采用感染血液样品的输血是HCV传播的主要途径。在引入血液筛查方法之后，通过注射药物的使用的传播成为主要的危险因素。慢性感染通常导致形成严重的肝脏并发症，包括纤维化、硬化、和肝细胞癌。HCV感染也是美国原位肝移植的主要诱因。尚未完全理解疾病发展与病毒和细胞因子相关的程度。
在HCV基因组的核苷酸和编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性 (Simmonds, P. J. Gen. Virology. 2004, 85:3173-3188)。基于该序列差异，记载了六种主要的基因型和多个相关亚型。HCV基因型其在世界范围内的分布不同，并且HCV的基因异质性的临床显著性一直很难懂，即使进行了对发病机理和疗法的基因型的可能效果的大量研究。
缺少特定靶向病毒的疫苗或核准疗法限制HCV的医学治疗。近期，患者经历采用肠胃外给药的聚乙二醇α-干扰素和口服病毒唑的组合的治疗。基因型1 HCV是最难治疗的并且仅对约50%患者实现了实现了病毒的消除（持续病毒学响应）(Fried, M. W.等人. N. Engl. J. Med. 2002, 347:975-982; Zeumzem, S. Nature Clinical Practice. 2008, 5:610-622)。这种差的治疗响应，通常伴随由治疗诱发的严重的副作用，高度需要具有更好的功效和安全特征的改进的抗病毒药物。
HCV是具有单链正义RNA基因组的病毒的黄病毒科家族的成员。在宿主细胞的感染之后，将9.6 Kb基因组翻译成约3,000个氨基酸的多蛋白前体(在Lindenbach, B. D. and Rice, C. M. Nature. 2005, 436:933-938; Moradpour, D, Penin, F., and Rice, C. M. Nature Reviews. 2007, 5:453-463中评论)。由细胞和病毒蛋白酶进行的翻译后加工导致形成至少10个单独的病毒蛋白。结构蛋白(其按照定义存在于成熟病毒体中) 包括芯, E1, E2, 和可能的p7, 并源于多蛋白的氨基末端区域。芯蛋白组装成病毒核壳体。E1和E2糖蛋白形成在病毒粒子周围的脂质包膜内存在的异二聚体，并介导宿主细胞受体结合和病毒进入细胞。如果p7是结构蛋白，则是不清楚的，并且其在复制方面的作用有待定义。然而，据信p7在细胞膜中形成离子通道，防止病毒体在其中组装的细胞内隔室的酸化，并且其示出对病毒复制和组装是必不可少的。通过多蛋白的羧基末端区域的成熟裂解产生非结构蛋白NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 和NS5B。NS2以及NS3的氨基末端形成 NS2-3金属蛋白酶，其在NS2-NS3接合点裂解。另外，NS2参与初生病毒体的组装和排出(egress)。NS3蛋白含有在其氨基末端区域中的丝氨酸蛋白酶和在其羧基-末端区域中的核苷酸依赖性RNA解旋酶。NS3形成具有NS4A蛋白的异质二聚体，构成活性蛋白酶，其介导NS3下游的多蛋白裂解，在NS3-NS4A裂解位点的顺式和对于其余NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B位点的反式。NS3蛋白与NS4A的复合形成似乎对于加工事件是必要的，提高了全部位点的解蛋白效果。NS3蛋白还表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。已经示出NS4B蛋白对于在细胞内变化的膜结构中将HCV蛋白定位于复制复合物中是重要的。NS5B编码参与HCV复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。
次基因组HCV复制子，含有未翻译成融合成非结构蛋白或全长多蛋白的编码序列的区域5’和3’，对于培养细胞中的翻译、病毒蛋白表达和复制是感受态的(competent)(Lohmann, V.等人. Science. 1999, 285:110-113; Moradpour, D, Penin, F., and Rice, C. M. Nature Reviews. 2007, 5:453-463)。已经证明复制子系统对于靶向与这些功能相关的非结构蛋白的抑制剂的识别是有价值的。然而，已经将唯一限制的HCV基因型亚组用于形成功能复制子。
已经使用其他系统研究介导进入宿主细胞的HCV结构蛋白的生物学。例如，在具有HCV芯、E1和E2蛋白的重组体杆状病毒感染的细胞中产生的病毒样粒子已经用于研究HCV E1和E2蛋白的功能(Barth, H.,等人. J. Biol. Chem. 2003, 278:41003-41012)。另外，已经开发了其中E1和E2糖蛋白用于功能性代替逆转录酶病毒的糖蛋白的假型系统(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M.等人. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。这些系统以据信类似于天然病毒的方式获得结合至并进入宿主细胞的HCV假型粒子，从而使它们成为研究病毒进入阶段以及鉴定抑制剂阻断该过程的方便的工具。
近期，分离全长基因型2a HCV克隆, JFH1, 并证明体外复制的能力。通过细胞培养中的重复通过和适应，产生增加的感染病毒的滴定度(Lindenbach, B. D.,等人. Science. 2005, 309:623-626; Wakita, T.等人. Nature Med. 2005, 11:791-796)。相比于HCV复制子或假型系统，感染性病毒可用于研究完整的HCV复制周期，包括识别不只是复制蛋白的抑制剂，还有参与在病毒感染（进入和未包衣）和产生子代病毒（基因组包装、核壳体组装、病毒体包封和排出）早期阶段的那些。
已经公开了三嗪类。参见WO 2009/091388和US 2009/0286778。
本发明提供技术优势，例如所述化合物是新颖的并且有效对抗丙型肝炎。另外，所述化合物提供药物使用的优势，例如在一种或多种它们的作用机制、结合、抑制功效、靶选择性、溶解性、安全特征、或生物利用度方面。
发明概述
本发明的一个方面是式I化合物, 包括其药学上可接受的盐:
I
其中
a, b和c为氮;
或 a和b为氮, 同时c为-CH;
或 b和c为氮, 同时a为-CH;
或 a和c为氮, 同时b为-CH;
R1选自烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 卤代烷基, 环烷基, 羟基环烷基, 烷氧基环烷基, 卤代环烷基, 环烯基, 茚满基, 烷基羰基, 和苄基, 其中苄基被0-3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 羟基, 氰基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
R2选自烷基, 环烷基, (Ar2)烷基, (Ar2)环烷基, ((Ar2)环烷基)烷基, ((Ar2)烷基)环烷基, 和(((Ar2)烷基)环烷基)烷基;
R3为氢, 烷基或环烷基;
R4为氢, 烷基或环烷基;
R5为或或  或 , 其中环A为被L取代的4至7元亚烷基环;
R6选自氢, 卤素, 烷基, 环烷基, 卤代烷基, 卤代环烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
R7为羟基, 烷氧基, 苯氧基, SO2R9, SO2 N(R10)(R11), CN, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, ((烷基))环烷基)烷基, 或桥连二环烷基, 并被0-4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, 醚, 环醚, 苯并环醚, 二环醚, CO2R9,  NR9CO2R11,  N(R10)(R11), CON(R10)(R11), NR9CON(R10)(R11), SO2N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO2Ar3;
或 R7为氢, N-烷氧基羰基哌啶基, 哌啶酮基, 或Ar4;
R8为氢, 烷基, 或环烷基, 和烷基或环烷基被0-4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 稠合
二环烷基, 桥连二环烷基, 螺二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, CO2R9,  N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO2Ar3;
或 R7 和R8和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R9为氢, Ar3, 烷基, 环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, ((羟基烷基)烷氧基)烷氧基, 或((烷氧基)烷氧基)烷氧基;
R10为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6;
R11为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
或 R10 和R11和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R12为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
R13为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R15)(R16), 和烷基CO;
R14为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
或 R13 和R14和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R15为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 或烷氧基羰基;
R16为氢, 烷基, 或环烷基;
或 R15 和R16和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
L选自亚烷基, 亚环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, 和烷基(环烷基)烷基, 并被0-1个CO2R12或CONR13R14取代;
Ar1为苯基或吡啶基或嘧啶基或吡唑基, 被1个CON(R5)( R6), OR5 , N(R5)( R6)或R5取代, 或被0-3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar2为被0-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素, 羟基, 氰基, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar3为苯基, 联二苯基, 联三苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 芴基, 芴酮基, 噻吩基,苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲哚基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并异噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 吲哚啉基, 色烯酮基(chromenonyl), 或二苯并呋喃基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, Ar5, OAr5, NR13Ar5, N(R13)COAr5, N(R13)SO2Ar5, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, 和PhCONHSO2; 所述烷基, 烯基, 环烷基, 炔基或Ar5进一步被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, PhCONHSO2 和Ar6;
或 Ar3为被1个选自如下的取代基取代的苯基：苄基, 苯氧基, 吡啶基氧基, 嘧啶基氧基, 四唑基氧基, 噻唑基, 苯基吡唑基, 甲基噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 甲基三唑基, 四唑基, 吡啶基, 二甲氧基嘧啶基, 吲哚基, 吲哚啉基, 和异吲哚啉基;
Ar4为苯基, 茚满基, 四氢化萘基, 异色满基, 苯并二氧杂环戊烯基, 吡啶基, 吡唑基, 咪唑基, 或三唑基, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R13)(R14), 和烷基CO;
Ar5为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, OAr6, NR13Ar6, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺;
Ar6为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, 酯, 酮, 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺;
本发明还涉及药物组合物，其包含式1化合物（包括其药学上可接受的盐）和药学上可接受的载体。
另外，本发明提供一种或多种治疗丙型肝炎感染的方法，其包括对患者给予治疗有效量的式I化合物。
作为本发明的一部分还提供一种或多种用于制备式I化合物的方法。
本发明涉及这些，和后文叙述的其他重要标的。
实施方案详述
除非本申请中其他地方以其它方式具体叙述，否则这些术语具有以下含义。“H”是指氢, 包括其同位素，例如氘。 “卤素” 是指氟、氯、溴、或碘。“烷基”是指包含1至6个碳的直链或支链烷基。“烯基”是指包含2至6个碳的具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”是指包含3至8个碳的单环环系。“亚烷基”是指直链或支链二价烷基。“亚烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链二价烷基。“亚环烷基”是指包含3至7个碳的二价环烷基并包括偕取二价(例如1,1-环丙二基)以及非偕取二价(例如1,4-环己二基)。“烷叉基” 是指二价烯取代基，其中二价在烯的同一碳上。“羟基烷基,” “烷氧基”和具有取代烷基的其他形式包括对于烷基包含1至6个碳的直链和支链异构体。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括全部卤化异构体，从单卤素取代的烷基到多卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环和杂环芳族取代基。亚苯基是二价苯环。针对二价基团区域选择性化学，“1,4-亚苯基” 是指1,4-苯二基。括号和多重括号术语意在为本领域技术人员阐述键关系。例如，术语例如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
除非另外指明，否则可以在连接的任何合适的位点连接上述取代基。然而，理解为本发明包括的化合物为本领域技术人员理解的化学上稳定的那些。另外，本公开包括的化合物为适合稳定地用作药物试剂的那些。
如上所述，本发明包括所述化合物的全部药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中反荷离子没有显著贡献于所述化合物的生理活性或毒性并因此充当药理学上等同物的那些。这些盐可以根据使用可商用试剂的常规有机技术制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、氯化物、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、和xinofoate。一些阳离子盐形式包括铵、铝、benzathine、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇、和锌。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子（参见例如下面的结构）。本发明包括全部立体异构体形式，包括对映体和非对映体以及立体异构体的混合物例如外消旋体。一些立体异构体可以使用本领域已知的方法制备。化合物和相关中间体的立体异构混合物可以根据本领域常规已知的方法分离成单个异构体。在以下方案和表中的分子结构的叙述中使用的楔形或虚线(hashes)仅意在表示相对立体化学，并应该不解释为暗示绝对立体化学构型。
本发明意在包括在本发明化合物中存在的原子的全部同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。以一般实施例而非限制的方式，氢同位素包括氘和氚。碳同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文中所述那些的方法使用合适的同位素标记试剂代替以其它方式使用的非标记试剂制备。此类化合物可以具有多种潜在应用，例如作为测定生物活性的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利改变生物、药理学、或药代动力学性质的潜力。
如上所述，本发明涉及式I化合物, 包括其药学上可接受的盐:
I
其中
a, b 和c为氮;
或 a 和b为氮, 同时c为-CH;
或 b 和c为氮, 同时a为-CH;
或 a 和c为氮, 同时b为-CH;
R1选自烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 卤代烷基, 环烷基, 羟基环烷基, 烷氧基环烷基, 卤代环烷基, 环烯基, 茚满基, 烷基羰基, 和苄基, 其中苄基被0-3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 羟基, 氰基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
R2选自烷基, 环烷基, (Ar2)烷基, (Ar2)环烷基, ((Ar2)环烷基)烷基, ((Ar2)烷基)环烷基, 和(((Ar2)烷基)环烷基)烷基;
R3为氢, 烷基或环烷基;
R4为氢, 烷基或环烷基;
R5为或或  或 , 其中环A为被L取代的4至7元亚烷基环;
R6选自氢, 卤素, 烷基, 环烷基, 卤代烷基, 卤代环烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
R7为羟基, 烷氧基, 苯氧基, SO2R9, SO2 N(R10)(R11), CN, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, ((烷基))环烷基)烷基, 或桥连二环烷基, 并被0-4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, 醚, 环醚, 苯并环醚, 二环醚, CO2R9,  NR9CO2R11,  N(R10)(R11), CON(R10)(R11), NR9CON(R10)(R11), SO2N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO2Ar3;
或 R7为氢, N-烷氧基羰基哌啶基, 哌啶酮基, 或Ar4;
R8为氢, 烷基, 或环烷基, 和烷基或环烷基被0-4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 稠合
二环烷基, 桥连二环烷基, 螺二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, CO2R9,  N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO2Ar3;
或 R7 和R8和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R9为氢, Ar3, 烷基, 环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, ((羟基烷基)烷氧基)烷氧基, 或((烷氧基)烷氧基)烷氧基;
R10为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6;
R11为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
或 R10 和R11和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R12为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
R13为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R15)(R16), 和烷基CO;
R14为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
或 R13 和R14和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R15为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 或烷氧基羰基;
R16为氢, 烷基, 或环烷基;
或 R15 和R16和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
L选自亚烷基, 亚环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, 和烷基(环烷基)烷基, 并被0-1个CO2R12或CONR13R14取代;
Ar1为苯基或吡啶基或嘧啶基或吡唑基, 被1个CON(R5)( R6), OR5 , N(R5)( R6)或R5取代,  或被0-3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar2为被0-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素, 羟基, 氰基, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar3为苯基, 联二苯基, 联三苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 芴基, 芴酮基, 噻吩基,苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲哚基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并异噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 吲哚啉基, 色烯酮基, 或二苯并呋喃基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, Ar5, OAr5, NR13Ar5, N(R13)COAr5, N(R13)SO2Ar5, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, 和PhCONHSO2; 所述烷基, 烯基, 环烷基, 炔基或Ar5进一步被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, PhCONHSO2 和Ar6;
或 Ar3为被1个选自如下的取代基取代的苯基：苄基, 苯氧基, 吡啶基氧基, 嘧啶基氧基, 四唑基氧基, 噻唑基, 苯基吡唑基, 甲基噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 甲基三唑基, 四唑基, 吡啶基, 二甲氧基嘧啶基, 吲哚基, 吲哚啉基, 和异吲哚啉基;
Ar4为苯基, 茚满基, 四氢化萘基, 异色满基, 苯并二氧杂环戊烯基, 吡啶基, 吡唑基, 咪唑基, 或三唑基, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R13)(R14), 和烷基CO;
Ar5为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, OAr6, NR13Ar6, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺;
Ar6为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, 酯, 酮, 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺;
更优选的化合物, 包括其药学上可接受的盐, 选自
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 和。
另外, 其他优选的化合物, 包括其药学上可接受的盐, 选自
, , , , , , , , , , , , , , , 和。
药物组合物和治疗方法
所述化合物证明对抗HCV NS5B的活性并可以用于治疗HCV和HCV感染。因此，本发明的另一方面为包含化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体的组合物。
本发明的另一方面为进一步包含具有抗-HCV活性的化合物的组合物。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的化合物为干扰素或病毒唑的组合物。本发明的另一方面为其中干扰素选自干扰素α2B, 聚乙二醇干扰素α, 复合干扰素, 干扰素α2A, 干扰素λ, 和类淋巴母细胞干扰素τ。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的化合物为环孢菌素的组合物。本发明的另一方面为所述环孢菌素为环孢菌素A的情况。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、提高1型辅助T细胞响应的形成的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、病毒唑、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚烷乙胺的组合物。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的化合物有效抑制靶功能的组合物，所述靶选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV排出、HCV NS5A蛋白、IMPDH和用于治疗HCV感染的核苷类似物。
本发明的另一方面为包含化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、干扰素和病毒唑的组合物。
本发明的另一方面为抑制HCV复制子功能的方法，包括使HCV复制子与化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的另一方面为抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，包括使HCV NS5B蛋白与化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的另一方面为治疗患者的HCV感染的方法，包括对该患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述化合物有效抑制HCV复制子的功能。在另一实施方案中，所述化合物有效抑制HCV NS5B蛋白的功能。
本发明的另一方面为治疗患者HCV感染的方法，包括对该患者给予治疗有效量的化合物、或其药学上可接受的盐、以及具有抗-HCV活性的另一化合物（之前、之后或同时）。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的其他化合物为干扰素或病毒唑的方法。
本发明的另一方面为其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、干扰素λ和类淋巴母细胞干扰素τ的方法。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的其他化合物为环孢菌素的方法。
本发明的另一方面为其中环孢菌素为环孢菌素A的方法。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的其他化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、提高形成1型辅助T细胞响应的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、病毒唑、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚烷乙胺的方法。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的其他化合物有效抑制靶功能的方法，所述靶选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV排出、HCV NS5A蛋白、IMPDH、和用于治疗HCV感染的核苷类似物。
本发明的另一方面为其中具有抗-HCV活性的其他化合物有效抑制HCV寿命周期中的靶功能而非HCV NS5B蛋白的方法。
“治疗有效”是指提供肝炎和HCV感染领域中实践者所理解的有意义的患者益处所需要的试剂的量。
“患者”是指被肝炎和HCV感染领域中实践者所理解的HCV病毒感染和适合治疗的人。
如肝炎和HCV感染领域中实践者所理解地使用“治疗”、“疗法”、“方案”、“HCV感染”和相关术语。
本发明的化合物通常作为药物组合物提供，该药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，并可以含有常规赋形剂。药学上可接受的载体是具有可接受安全特征的通常已知的载体的那些。组合物包括全部常规固体和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、锭剂、和粉剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。使用常规配制技术制备组合物，常规赋形剂（例如结合剂和润湿剂）和媒介物（例如水和醇）通常用于组合物。参见例如, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 第17版, 1985。
固体组合物通常以剂量单位配制，并且优选的是每剂量提供约1至1000 mg活性成分的组合物。剂量的一些实例为1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 和1000 mg。通常，其他试剂以类似于临床使用的类型的试剂的单位范围存在。通常，其为0.25-1000 mg/单位。
液体组合物通常为剂量单位范围。通常，液体组合物为约1-100 mg/mL的单位剂量范围。一些剂量的实例为1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 和100 mg/mL。通常，其他试剂以类似于临床使用的类型的试剂的单位范围存在。通常，其为1-100 mg/单位。
本发明包括所有常规模式的给药；优选口服和肠胃外方法。通常，剂量方案与临床上使用的其他试剂类似。通常，日剂量为约1-100 mg/kg体重每日。通常，口服需要较多的化合物，肠胃外需要较少的化合物。然而，通过医师使用合理的医学判断确定具体的剂量方案。
本发明还包括其中以联合治疗方式提供所述化合物的方法。即，所述化合物可以与可用于治疗肝炎和HCV感染的其他试剂联合但单独地使用。在这些联合方法中，所述化合物通常以约1-100 mg/kg体重每日的日剂量与其他试剂联合提供。所述其他试剂通常以治疗使用的量提供。然而，通过医师使用合理的医学判断确定具体的剂量方案。
在表1中列出适合组合物和方法的化合物的一些实例。
表1.
合成方法
可以通过本领域可获得的方法以及下述那些并包括本领域技术内变体制备所述化合物。一些试剂和中间体是本领域已知的。其他试剂和中间体可以通过本领域已知方法使用容易获得的材料制备。用于描述合成所述化合物的变体（例如编号的“R”取代基）仅意在示例如何制备化合物，并非与权利要求书或说明书其他部分中使用的变体混淆。以下方法用于示例目的，并非意在限制本发明的范围。
方案中使用的缩写通常跟随本领域中使用的常规用法。在说明书和实施例中使用的化学缩写定义如下：“NaHMDS” 双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠; "DMF" N,N-二甲基甲酰胺; “MeOH” 甲醇; “NBS” N-溴代琥珀酰亚胺; “Ar” 芳基; "TFA" 三氟乙酸; “LAH” 氢化铝锂; “BOC”, “DMSO” 二甲亚砜; “h” 小时; “rt” 室温或保留时间 (视情况而定); “min” 分钟; "EtOAc" 乙酸乙酯; "THF" 四氢呋喃; “EDTA” 乙二胺四乙酸; “Et2O” 二乙醚; "DMAP" 4-二甲基氨基吡啶; “DCE” 1,2-二氯乙烷; “ACN” 乙腈; “DME” 1,2-二甲氧基乙烷; “HOBt” 1-羟基苯并三唑水合物; “DIEA” 二异丙基乙胺, “Nf” CF3(CF2)3SO2-; 和“TMOF” 原甲酸三甲酯。
缩写定义如下：“1 x” 一次, “2 x” 两次, “3 x” 三次, "℃" 摄氏度, “eq” 一或多当量, “g” 一克或多克, “mg” 一毫克或多毫克, “L” 一升或多升, “mL” 一毫升或多毫升, “μL” 一微升或多微升, “N” 标称, “M” 摩尔, “mmol” 一或多毫摩尔, “min” 一分钟或多分钟, “h” 一小时或多小时, “rt” 室温, “RT” 保留时间,  “atm” 标准大气压, “psi” 每平方英寸磅数, “conc.” 浓缩, “sat”或“sat’d “ 饱和, “MW” 分子量, “mp” 熔点, “ee” 对映体过量, “MS”或“Mass Spec” 质谱分析法, “ESI” 电喷雾离子化质谱分析法, “HR” 高分辨率, “HRMS” 高分辨质谱分析法, “LCMS” 液相色谱质谱分析法, “HPLC” 高压液相色谱法, “RP HPLC” 反相HPLC, “TLC”或“tlc” 薄层色谱法, “NMR” 核磁共振波谱法, “1H” 质子, “δ” delta, “s” 单峰, “d” 双峰, “t” 三峰, “q” 四峰, “m” 多峰, “br” 宽峰, “Hz” 赫兹, 和“α”, “β”, “R”, “S”, “E”, 和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
化学实验
LC/MS方法(即，化合物鉴定)
在Shimadzu LC-10AS或LC-20AS液相色谱上使用SPD-10AV或SPD-20A UV-Vis检测器记录全部液相色谱(LC)数据，并采用电喷雾模式的针对LC的Micromass平台测定质谱分析(MS)数据。
HPLC方法(即，化合物分离)
通过制备型HPLC纯化的化合物在甲醇 (1.2 mL)中稀释并使用Shimadzu LC-8A或LC-10A自动化制备型HPLC系统纯化。
中间体合成:
4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸的制备
步骤1: 向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪 (15 g)在THF (300 mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙醇 (8.14 g)和Hunig氏碱(15.63 mL)。将所得混合物搅拌16小时。在通过用THF洗涤的塞除去大部分THF沉淀物之后，将滤液浓缩以提供原样使用的粗产物。
步骤2:  向上述步骤1中的产物(10 g)在THF (100 mL)中的溶液中加入4-氨基苯甲酸叔丁酯 (7.79 g)和Hunig氏碱 (7.04 mL)。搅拌所得混合物16小时。过滤沉淀物并用Et2O洗涤, 干燥, 然后用水洗涤并干燥以提供10.6 g 固体形式的4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯。
步骤3: 在80℃下将4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯 (3.6 g)和1-(4-氯苯基)环丙胺 (1.49 g)在THF (50 mL)中的浆液搅拌5小时。通过用THF洗涤的塞过滤沉淀物以提供通过Biotage纯化的粗产物，其用4/1-己烷/乙酸乙酯洗脱以提供1.8 g 固体形式的4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯。
步骤4:  将上述4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯 (4 g)和HCl在二氧六环 (7.46 ml, 4M)中的溶液搅拌4小时。浓缩提供3.58 g 固体形式的4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸。
(S)- 3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯的制备:
向4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸 (50 mg)在DMF (2 mL)中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(23.82 mg)和(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯盐酸盐 (18.90 mg)和iPr2NEt (0.052 ml)。在室温下搅拌4 小时之后，通过制备型HPLC纯化该混合物以提供(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯。
(S)-3-氨基-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯的制备:
向(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯 (1 g)在CH2Cl2 (10 mL)的溶液中加入TFA (3 mL)。在室温下搅拌该混合物16小时。在真空下除去全部溶剂以提供(S)-3-氨基-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯 (0.8 g)。
权利要求I的合成:
化合物1001, (S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸甲酯的合成:
将(S)-3-氨基-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯 (20 mg)和3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮 (7.35 mg)在甲醇 (2 mL)中的混合物在100 ℃下加热16小时。在冷却到室温之后，通过制备型HPLC纯化该混合物以提供(S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸甲酯 (4 mg)。
化合物1002, (S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸甲酯和化合物1003, (S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸甲酯的合成:
将(S)-3-氨基-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯 (50 mg)和3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮 (22.01 mg)在乙醇 (2 mL)中的混合物在100 ℃下加热16小时。在冷却至室温之后，通过制备型HPLC纯化该混合物以提供(S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸甲酯 (8 mg)和(S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸甲酯 (12 mg)。
化合物1004, (S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸的合成:
将(S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸甲酯 (10 mg)和K2CO3 (7.85 mg, 0.057 mmol)在丙酮-水(2 mL, 1:1按体积计)中的混合物在100 ℃下加热3小时。在真空下除去全部溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以提供(S)-2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺基)-3-(2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)丙酸 (3.8 mg)。
化合物1005, 4-((4-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺的合成:
使用与制备化合物1002相同的步骤，使用N-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-4-((4-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺作为起始原料制备化合物1005。
化合物1006, 4-((4-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(3-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺的合成:
将K2CO3 (5.2 mg)添加至化合物1005 (25 mg)在EtOH (2 mL)和水(2 mL)中的溶液中。在室温下进行该反应16小时。在真空下除去全部溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以提供化合物1006。
从化合物1005制备权利要求I的一般步骤:
将iPr2NEt oe Et3N (1 - 20 eq.)和胺添加至化合物1005混合在MeOH, EtOH, THF或DMF的溶液中。室温或115℃下搅拌该混合物17小时。在减压下通过蒸发除去溶剂并通过制备型HPLC系统纯化残余物。
从(S)-4-氨基-2-(4-((4-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯制备权利要求I的一般步骤:
将(S)-4-氨基-2-(4-((4-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯 (1 eq.)和3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮或3,4-二甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮 (1 - 2 eq.)在乙醇中的混合物在100℃至130℃下加热16小时。然后，添加胺(10 - 20 eq.)和iPr2NEt (20 eq.)并将所得混合物加热至100℃至130℃，持续1 – 16小时。通过制备型HPLC系统纯化该混合物。
从(S)-4-氨基-2-(4-((4-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯制备权利要求I的一般步骤:
将(S)-4-氨基-2-(4-((4-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯 (1 eq.)和3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮或3,4-二甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮 (1 - 2 eq.)在乙醇中的混合物在100℃至130℃下加热16小时。然后添加胺(10 - 20 eq.)和iPr2NEt (20 eq.)并在室温下将所得混合物搅拌16 – 72小时。通过制备型HPLC系统纯化该混合物。
从酯制备权利要求I的一般步骤:
将K2CO3 (2 eq.)添加至甲酯衍生物和/或乙酯衍生物(1 eq.)在EtOH和水中的溶液中。在通过过滤除去固体之前在室温下搅拌该反应16小时。通过制备型HPLC系统纯化滤液。
生物方法
感染分析.  通过具有表达鼠白血病病毒衣壳和聚合酶蛋白的质粒、编码荧火素酶报告基因的MLV基因组和来自HCV或水疱性口炎病毒(VSV)的包膜糖蛋白的293T细胞的脂质体基转染程序进行HCV假型粒子，其使用标准化方法制备(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642)。基因型1a HCV E1和E2包膜编码序列源自H77C隔离物(GenBank accession number AF009606)。转染后3天收集含假型粒子的介质，过滤，并储存在-20℃下作为病毒储液。通过在存在或不存在测试抑制剂的情况下混合假型病毒和1 x 104 Huh7个细胞/孔在384-孔板中进行感染，然后在37℃下孵育。在感染之后2天测试荧光素酶活性——反映假型粒子进入宿主细胞的程度。通过评价VSV假型粒子感染的抑制测定抑制HCV的化合物的特异性。
化合物和数据分析.  在二甲亚砜(DMSO)中连续稀释测试化合物3倍以提供分析中50.0 μM至0.04 pM的最终浓度范围。最大活性(对照的100%)和背景分别源自含有DMSO但没有抑制剂的对照孔或源自未感染孔。每个化合物测试孔中的单个信号然后除以减去背景之后的平均化的对照值并乘以100%来确定百分比活性。重复进行分析并计算平均EC50值（反映实现病毒复制的50%抑制的浓度）。化合物EC50数据表示成A = 0.01≤10 nM; B = 10-1000 nM。在表2中报告化合物的代表数据。
对于本领域技术人员很明显的是本公开不限于前文的示例性实施例，并且其可以其他特定形式实施而不脱离其实质属性。因此，期望认为实施例在所有方面作为示例而非限制，所附的权利要求（而非前述实施例）和在权利要求等同物的含义和范围内的全部变化因此意在包含在其中。

Claims (9)

1. 式I化合物, 包括其药学上可接受的盐:
I
其中
a, b和c为氮;
或a和b为氮, 同时c为-CH;
或b和c为氮, 同时a为-CH;
或a和c为氮, 同时b为-CH;
R1选自烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 卤代烷基, 环烷基, 羟基环烷基, 烷氧基环烷基, 卤代环烷基, 环烯基, 茚满基, 烷基羰基, 和苄基, 其中苄基被0-3个选自卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基的取代基取代;
R2选自烷基, (Ar2)烷基, (Ar2)环烷基, ((Ar2)环烷基)烷基, ((Ar2)烷基)环烷基, 和(((Ar2)烷基)环烷基)烷基;
R3为氢或烷基;
R4为氢或烷基;
R5为或或  或 , 其中环A为被L取代的4至7元亚烷基环;
R6为氢或烷基;
R7选自烷基, 环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, ((烷基))环烷基)烷基, 和桥连二环烷基, 并被0-4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, CO2R9,  N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 和Ar4;
或R7为氢, N-烷氧基羰基哌啶基, 哌啶酮基, 或Ar3;
R8为氢或烷基;
或R7和R8和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 或吗啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R9选自氢, 烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, ((羟基烷基)烷氧基)烷氧基, 和((烷氧基)烷氧基)烷氧基;
R10选自氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R11为氢或烷基;
或R10和R11和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 或吗啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R12为氢或烷基;
R13选自氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R14为氢或烷基;
或R13和R14和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 或吗啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
L为亚烷基, 亚环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, 或烷基(环烷基)烷基, 并被0-1个CO2R12或CONR13R14取代;
Ar1为苯基或吡啶基或嘧啶基, 被1个CON(R5)( R6), OR5 , N(R5)( R6)取代或被0-3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar2为被0-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar3选自苯基, 茚满基, 芴基, 联二苯基, 联三苯基, 吡啶基, 吡唑基, 异噁唑基, 咪唑基, 噻唑基, 三唑基, 苯并噁唑基, 吲哚啉基, 和二苯并呋喃基, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 卤代烷氧基, 烷基羰基, CO2R12, CON(R13)(R14), 和PhCONHSO2;
或Ar3为被1个选自如下的取代基取代的苯基：苄基, 四唑基氧基, 噻唑基, 苯基吡唑基, 甲基噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 甲基三唑基, 四唑基, 吡啶基, 和二甲氧基嘧啶基的组; 和
Ar4选自苯基, 茚满基, 四氢化萘基, 异色满基, 苯并二氧杂环戊烯基, 吡啶基, 吡唑基, 咪唑基, 和三唑基的组, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 卤代烷氧基, N(R13)(R14), 和烷基CO的组. 
I
其中
a, b和c为氮;
或a和b为氮, 同时c为-CH;
或b和c为氮, 同时a为-CH;
或a和c为氮, 同时b为-CH;
R1选自烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 卤代烷基, 环烷基, 羟基环烷基, 烷氧基环烷基, 卤代环烷基, 环烯基, 茚满基, 烷基羰基, 和苄基, 其中苄基被0-3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 羟基, 氰基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
R2选自烷基, 环烷基, (Ar2)烷基, (Ar2)环烷基, ((Ar2)环烷基)烷基, ((Ar2)烷基)环烷基, 和(((Ar2)烷基)环烷基)烷基;
R3为氢, 烷基或环烷基;
R4为氢, 烷基或环烷基;
R5为或或 或 , 其中环A为被L取代的4至7元亚烷基环;
R6选自氢, 卤素, 烷基, 环烷基, 卤代烷基, 卤代环烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
R7为羟基, 烷氧基, 苯氧基, SO2R9, SO2 N(R10)(R11), CN, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, ((烷基))环烷基)烷基, 或桥连二环烷基, 并被0-4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 苯并环烷基, 二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, 醚, 环醚, 苯并环醚, 二环醚, CO2R9,  NR9CO2R11,  N(R10)(R11), CON(R10)(R11), NR9CON(R10)(R11), SO2N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO2Ar3;
或R7为氢, N-烷氧基羰基哌啶基, 哌啶酮基, 或Ar4;
R8为氢, 烷基, 或环烷基, 并且烷基或环烷基被0-4个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 环烷基, 稠合二环烷基, 桥连二环烷基, 螺二环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, 羟基, 烷氧基, 苄氧基, CO2R9,  N(R10)(R11), 四氢呋喃基, 四氢吡喃基, Ar3, OAr3, NR13Ar3, N(R13)COAr3, 和N(R13)SO2Ar3;
或R7和R8和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R9为氢, Ar3, 烷基, 环烷基, 羟基烷基, 烷氧基烷基, ((羟基烷基)烷氧基)烷氧基, 或((烷氧基)烷氧基)烷氧基;
R10为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6;
R11为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
或R10和R11和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R12为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
R13为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 烷氧基羰基, 或Ar6, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R15)(R16), 和烷基CO;
R14为氢, 烷基, 环烷基, 或Ar6;
或R13和R14和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
R15为氢, 烷基, 环烷基, 烷基羰基, 或烷氧基羰基;
R16为氢, 烷基, 或环烷基;
或R15和R16和与它们连接的氮一起为氮杂环丁烷基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基, 吗啉基, 硫代吗啉基, 硫代吗啉 1,1-二氧化物, 四氢喹啉基, 四氢异喹啉基, 吲哚啉基, 或异吲哚啉基, 并被0-2个选自如下的取代基取代：烷基, (芳基)烷基, 烷基羰基, 和烷氧基羰基;
L选自亚烷基, 亚环烷基, (环烷基)烷基, (烷基)环烷基, 和烷基(环烷基)烷基, 并被0-1个CO2R12或CONR13R14取代;
Ar1为苯基或吡啶基或嘧啶基或吡唑基, 被1个CON(R5)( R6), OR5 , N(R5)( R6)或R5取代,  或被0-3个选自如下的取代基取代：卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar2为被0-3个选自如下的取代基取代的苯基：卤素, 羟基, 氰基, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基;
Ar3为苯基, 联二苯基, 联三苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 芴基, 芴酮基, 噻吩基,苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲哚基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并异噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 吲哚啉基, 色烯酮基, 或二苯并呋喃基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, Ar5, OAr5, NR13Ar5, N(R13)COAr5, N(R13)SO2Ar5, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, 和PhCONHSO2; 所述烷基, 烯基, 环烷基, 炔基或Ar5进一步被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜, 磺酰胺, PhCONHSO2和Ar6;
或Ar3为被1个选自如下的取代基取代的苯基：苄基, 苯氧基, 吡啶基氧基, 嘧啶基氧基, 四唑基氧基, 噻唑基, 苯基吡唑基, 甲基噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 甲基三唑基, 四唑基, 吡啶基, 二甲氧基嘧啶基, 吲哚基, 吲哚啉基, 和异吲哚啉基;
Ar4为苯基, 茚满基, 四氢化萘基, 异色满基, 苯并二氧杂环戊烯基, 吡啶基, 吡唑基, 咪唑基, 或三唑基, 并被0-3个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 和卤代烷氧基, N(R13)(R14), 和烷基CO;
Ar5为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, (CO2R12)烷基, (CO2R12)烯基, (CON(R13)(R14))烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, OAr6, NR13Ar6, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, CO2R12, COR12, SO2R12, CON(R13)(R14), SO2N(R13)(R14), N(R13)(R14), 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺;
Ar6为苯基, 萘基, 呋喃基, 苯并呋喃基, 氮杂苯并呋喃基, 噻吩基,苯并噻吩基, 氮杂苯并噻吩基, 吡咯基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 茚满基, 吡啶基, 喹啉基, 氮杂喹啉基, 异喹啉基, 氮杂异喹啉基, 喹喔啉基, 氮杂喹喔啉基, 嘧啶基, 喹唑啉基, 氮杂喹唑啉基, 吡唑基, 吲唑基, 氮杂吲唑基, 噁唑基, 苯并噁唑基, 氮杂苯并噁唑基, 异噁唑基, 苯并异噁唑基, 氮杂苯并异噁唑基, 咪唑基, 苯并咪唑基, 氮杂苯并咪唑基, 噻唑基, 苯并噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 异噻唑基, 苯并异噻唑基, 氮杂苯并噻唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 三唑基, 苯并三唑基, 氮杂苯并三唑基, 四唑基, 或吲哚啉基, 并被0-5个选自如下的取代基取代：氰基, 卤素, 烷基, 环烷基, 烯基, 炔基, 卤代烷基, 环烷基, 苯基, 羟基, 烷氧基, 芳氧基, 烷硫基, 卤代烷氧基, 卤代烷硫基, 烷基羰基, 酯, 酮, 脒, 脲, 酮, 砜和磺酰胺。
2. 化合物, 包括其药学上可接受的盐, 其选自
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 和。
3. 化合物, 包括其药学上可接受的盐, 其选自
, , , , , , , , , , , , , , , 和。
4. 包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
5. 包含权利要求2的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
6. 包含权利要求3的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
7. 权利要求4的组合物，其进一步包含至少一种对HCV具有治疗益处的附加化合物，其中该化合物选自干扰素, 环孢菌素, 白介素, HCV金属蛋白酶抑制剂, HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂, HCV聚合酶抑制剂, HCV解旋酶抑制剂, HCV NS4B蛋白抑制剂, HCV进入抑制剂, HCV组装抑制剂, HCV排出抑制剂, HCV NS5A蛋白抑制剂, HCV NS5B蛋白抑制剂, 和HCV复制子抑制剂。
8. 治疗丙型肝炎感染的方法，其包括对患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
9. 权利要求8的方法，其进一步包括给予至少一种对HCV具有治疗益处的附加化合物，其中所述化合物选自干扰素, 环孢菌素, 白介素, HCV金属蛋白酶抑制剂, HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂, HCV聚合酶抑制剂, HCV解旋酶抑制剂, HCV NS4B蛋白抑制剂, HCV进入抑制剂, HCV组装抑制剂, HCV排出抑制剂, HCV NS5A蛋白抑制剂, HCV NS5B蛋白抑制剂, 和HCV复制子抑制剂。
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