FR3079232A1 - Nouveaux composes squaramides inhibiteurs de hdac et leurs utilisations pour le traitement des lymphomes cutanes a cellules t (ctcl) - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés squaramides inhibiteurs de HDAC. Elle se caractérise en ce que les composés squaramides sont de formule générale (I) Elle concerne également des compositions les comprenant, leurs procédés de préparation et leurs utilisations dans des compositions en tant que médicament.
Description
NOUVEAUX COMPOSES SQUARAMIDES INHIBITEURS DE HDAC ET LEURS UTILISATIONS POUR LE TRAITEMENT DES LYMPHOMES CUTANES A CELLULES T (CTCL)
La présente invention concerne de nouveaux composés squaramides inhibiteurs de l’histone désacétylase (HDAC). Elle concerne également des compositions les comprenant, leurs procédés de préparation et leurs utilisations dans des compositions en tant que médicament.
Les HDAC régulent la désacétylation des histones et joue un rôle important dans le repliement de la chromatine. Les HDAC catalysent la réaction de désacétylation des histones, favorisant ainsi la condensation de la chromatine et la répression de la transcription. En altérant la structure de la chromatine, les HDAC affectent l’interaction des facteurs de transcription avec l’ADN. Les HDAC ont également d’autres substrats que les histones et régulent le taux d’acétylation de facteurs de transcription (P53, GATAI, STAT3, NF-κΒ), mais également d’autres protéines comme les protéines de stress (HSP90) ou la tubuline.
Des aberrations d’expression d’isoformes particulières de HDAC ont été identifiées dans plusieurs types de cancers (Weichert W., « HDAC expression and clinical prognosis in human malignancies », Cancer Lett., 2009) et des études in vitro ont mis en évidence une sensibilité accrue des cellules tumorales à l’induction d’apoptose et de différenciation par des inhibiteurs de HDAC, sans toutefois pouvoir déterminer formellement les bases moléculaires de ces observations (Bolden JE et al., « HDAC inhibitors induce tumor-cell-selective pro-apoptotic transcriptional responses », Cell Death Dis., 2013). Par ailleurs, les mécanismes épigénétiques sont largement mis en jeu tout au long des processus de différenciation lymphocytaire, ce qui confère au système immunitaire une grande plasticité et une rapide adéquation des fonctions effectrices en relation avec le microenvironnement (Le. silencing par désacétylation, par méthylation et par réarrangement chromatinien à large échelle du locus IL4/IL5/IL13 lors de la différenciation Thl (Lee GR étal., «T helper cell différentiation: régulation by cis éléments and epigenetics », Immunity., 2006). La sensibilité des lymphocytes à subir des remaniements épigénétiques pourrait ainsi contribuer au fait que les inhibiteurs de HDAC ont une meilleure efficacité pour le traitement des tumeurs hématologiques que pour celui des tumeurs solides.
Il existe quatre classes de HDAC (incluant les sirtuines) définies en fonction de leur similarité structurale avec les HDAC identifiées chez la levure. Les particularités fonctionnelles des différentes isoformes de HDAC sont mal caractérisées mais il se dégage que des inhibiteurs visant les HDAC de classe I et dans une moindre mesure celles de classe II démontrent une activité antitumorale.
Deux inhibiteurs de HDAC, le vorinostat (ZOLINZA®) et la romidepsine (ISTODAX®) respectivement administrés par voie orale et intraveineuse ont été approuvés notamment par ΓAgence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) pour les stades avancés et réfractaires de lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) qui persistent, progressent ou récidivent suite à au moins un ou deux traitements systémiques.
Les taux de réponse globale (réponse complète + réponse partielle) varient de 25 à 35% en fonction des études cliniques, avec des durées médianes de réponse d’environ 30 semaines et des profils de toxicité acceptables. Il est à noter que ces traitements ont des délais de réponse relativement longs, de l’ordre de 10 à 12 semaines.
On connaît d’autres inhibiteurs développés pour le traitement du CTCL, principalement administrés par voie systémique.
Par exemple, le quisinostat est un pan-HDAC inhibiteur de 2ème génération administré parvoie orale ; la chidamide est un inhibiteurdes HDAC
1,2, 3 et 10 pour une administration par voie orale ; ou encore le belinostat est un inhibiteur de HDAC de classe I et II pour une administration intraveineuse.
On connaît également l’acide suberohydroxamique (4méthoxycarbonyl) phényl ester (remetinostat ou SHAPE) développé pour le traitement topique du CTCL.
Les lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) font partie des lymphomes non Hodgkinien (NHL) et recouvrent un grand nombre d’entités cliniques différentes, qui se distinguent essentiellement en fonction des caractéristiques moléculaires et cellulaires des cellules malignes. De manière générale, les
CTCL sont définis par l’accumulation progressive au niveau de l’épiderme de lymphocytes peu prolifératifs. Il s’agit le plus souvent de lymphocytes T, mais d’autres types de cellules entrent dans cette classification comme les cellules NK. Les deux formes cliniques les plus communes sont le Mycosis Fungoides (45% des CTCL) et le Syndrome de Sézary (5% des CTCL).
La classification internationale des CTCL repose sur des critères cliniques permettant d’évaluer l’invasion tumorale au niveau du tissu cible, des ganglions drainants, de la présence de métastases et de la détection de cellules cancéreuses dans la circulation sanguine.
Au niveau tissulaire, les formes précoces (la-lla) se caractérisent par un infiltrat au niveau de l’épiderme. Ce dernier est constitué à la fois de cellules T malignes (principalement CD4) et de cellules T réactionnelles (de type CD8) qui font partie de la réponse antitumorale mise en place par l’organisme.
Le stade la se manifeste par la présence de plaques au niveau cutané, le stade Ib par l’apparition de patchs et de plaques. La surface cumulée des atteintes cutanées de grade I compte pour moins de 10% de la surface corporelle totale.
A mesure que progresse la maladie (stade II), l’infiltrat envahit le derme et sa composition cellulaire change avec une représentation quasi exclusive de cellules T CD4 malignes au profit de la composante CD8. Au niveau clinique, on observe l’apparition de « patchs » se distinguant des plaques par la présence d’indurations cutanées.
Au stade II, les patchs et les plaques représentent plus de 10% de la surface corporelle totale.
Enfin, le stade III est marqué par des lésions tumorales arrondies ou en forme de dôme, qui présentent de fréquentes ulcérations. L’infiltrat cellulaire, quasi exclusivement constitué de cellules T malignes, a une localisation préférentielle au niveau du derme et de la jonction dermo-épidermique. A partir du stade tumoral ainsi qu’au stade érythrodermique (stade IV), des cellules T malignes sont retrouvées dans la circulation sanguine.
Si la maladie est indolente et ne progresse vers des stades avancés que pour une faible proportion de patients (environ 30%), il existe un fort besoin médical pour les formes précoces (stade la-lla) qui ne mettent pas en jeu la vie du patient mais qui sont accompagnées de caractéristiques cliniques invalidantes tels qu’un prurit important au niveau des lésions.
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l’invention est de proposer de nouveaux inhibiteurs de HDAC pour le traitement des formes précoces de CTCL, aptes à être administrés par voie topique et présentant de meilleurs profils d’innocuité et de tolérance.
La Demanderesse a développé de nouveaux composés squaramides inhibiteurs de HDAC, puissants inhibiteurs pan-HDAC présentant une solubilité organique et aqueuse élevée (pour des raisons de formulation et de pénétration dans la peau) et une clairance hépatique élevée, dans le but d’éliminer l'activité systémique pouvant entraîner une toxicité.
Ainsi, la présente invention a pour objet un composé squaramide de formule générale (I)
(l), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvatés ou hydrates, et ses conformères ou rotamères ou prodrogues, dans laquelle chaque variable est telle que définie et décrite ci-après.
L’invention a également pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé squaramide de formule générale (I) selon l’invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvatés ou hydrates, et ses conformères ou rotamères ou prodrogues. Elle est destinée à être utilisée en tant que médicament, en particulier dans le traitement des maladies impliquant une histone désacétylase (HDAC) et notamment dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) tels que le mycosis fungoïde, le syndrome de Sézary, les lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30+, et les lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30-.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui suit, rédigée au regard des dessins annexés, dans lesquels :
- Ια Figure 1 représente un schéma réactionnel pour la synthèse du composé Acide 6-[2-(4-Diméthylamino-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino]-hexanehydroxamique (exemple 1) ;
- la Figure 2 représente un schéma réactionnel pour la synthèse des composés selon les exemples 2-4 ;
- la Figure 3 représente un schéma réactionnel pour la synthèse des composés selon les exemples 5-14 ;
- la Figure 4 représente un schéma réactionnel pour la synthèse des composés selon les exemples 15-18;
- la Figure 5 représente un schéma réactionnel pour la synthèse des composés selon les exemples 19-22 ;
- la Figure 6 représente un schéma réactionnel pour la synthèse des composés selon les exemples 23-25 ; et
- la Figure 7 représente un schéma réactionnel pour la synthèse des composés selon les exemples 26-44.
La présente invention concerne des nouveaux composés squaramides inhibiteurs de HDAC ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvatés ou hydrates, et leurs conformères ou rotamères ou prodrogues.
Par inhibiteur de HDAC, on entend des composés qui vont réguler négativement c’est-à-dire réduire voire supprimer l'activation de la voie de signalisation de l’enzyme HDAC, en faisant compétition avec les substrats au niveau de la poche avec le site de liaison au zinc qui est essentielle pour l’activité catalytique de l’enzyme ou en créant une liaison covalente inactivant l’enzyme qui ne peut ainsi plus catalyser un substrat donné.
Les composés squaramides selon l’invention peuvent être représentés par la formule générale (I)
ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvatés ou hydrates, et leurs conformères ou rotamères ou prodrogues, dans laquelle :
Ri et R2 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, à la condition que lorsque l’un est un alkyle, l’autre est un atome d’hydrogène ;
R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 non substitué ou substitué par un, deux ou trois radicaux choisis indépendamment parmi un radical aryle, hétéroaryle, cycloalkyle en C3-C6 et hétérocycloalkyle en C3-C6, ou R3 et R4 peuvent former un radical cycloalkyle en C3-C6 ou hétérocycloalkyle en C3-C6 avec l’atome de carbone auquel ils sont rattachés ;
n a pour valeur 0, 1 ou 2 ;
avec dans la mesure où n + 0, Rs et Rs identiques ou différents, et représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3;
Z est un radical choisi parmi :
) un groupement dans lequel :
m a pour valeur 0, 1,2 ou 3 ; et le(s) substituant(s) Ra est (sont) identique(s) ou différent(s), et représente(nt) :
la) un radical alkyle en Ci-Cô,
b) un radical -NRzRs, avec Rzet Rs identiques ou différents, et représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C0, le) un radical -OR9, avec R9 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou un radical perfluoroalkyle en C1-C3, ld) un radical perfluoroalkyle en C1-C3, le) un atome d’halogène, lf) un radical cyano -CN, lg) un radical ester-COORi,
h) un radical amide -CONRzRs;
P
2) un groupement dans lequel :
A est un atome de carbone, ou un hétéroatome choisi parmi O, S et N avec N = NRi, le(s) substituant(s) Rb est (sont) identique(s) ou différent(s), et représente(nt) :
2a) un atome d’hydrogène,
2b) un radical alkyle en C1-C3,
2c) un radical perfluoroalkyle en C1-C3, et p a pour valeur 0, 1, 2 ou 3,
3) un groupement adamantyle
4) un groupement quinolinyle
5) un groupement indolyle
substitué par ledit Rb,
6) un groupement indanyle
substitué par ledit Rb ;
X représente un radical alkyle en C3-C0, alcényle en C3-C0, alcynyle en C3-C0, hétéroalkyle en C3-C0, hétéroalcényle en C3-C0, hétéroalcynyle en C3-C0, l’hétéroatome étant choisi parmi N, O et S, X étant éventuellement substitué par ledit Rb, un halogène, un radical aryle en C0-C10 ou un radical hétéroaryle en C0-C10; et
Y est un groupement chélateur du zinc.
Les composés de formule (I) selon l’invention peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange d’énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l’invention.
Les composés de formule (I) selon l’invention peuvent exister à l’état neutre ou de sels après addition de base ou d’acide pharmacologiquement acceptables (acceptés par la pharmacopée). De tels sels d’addition font également partie de l’invention.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, il s'agit de préférence d'un sel obtenu à partir d’une base ou d’un acide non toxique.
Le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » se réfère aux sels qui sont, dans le cadre d'un bon jugement médical, appropriés pour une utilisation en contact avec les tissus humains et animaux inférieurs sans toxicité excessive, irritation, réponse allergiques et similaires et sont proportionnels à un rapport bénéfice/risque raisonnable. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont bien connus dans l’état de l'art. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la présente invention comprennent ceux dérivés d'acides et de bases inorganiques et organiques appropriés.
Lorsque le composé de la présente invention est acide, son sel correspondant peut être préparé à partir de bases non toxiques pharmaceutiquement acceptables, comprenant des bases inorganiques et des bases organiques.
Les sels dérivés de ces bases inorganiques comprennent l'aluminium, l'ammonium, le calcium, le cuivre, le fer, le lithium, le magnésium, le manganèse, le potassium, le sodium et les sels similaires. Les sels d'ammonium, de calcium, de magnésium, de potassium et de sodium sont particulièrement préférés.
Les sels dérivés de bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels d'amines primaires, secondaires et tertiaires, ainsi que des amines cycliques et des amines substituées telles que des amines substituées naturellement et synthétisées.
D'autres bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables à partir desquelles des sels peuvent être formés comprennent des résines échangeuses d'ions telles que, par exemple, l’arginine, bétaïne, caféine, choline, Ν',Ν'-dibenzyléthylènediamine, diéthylamine, 2 diéthylaminoéthanol, 2-diméthylaminoéthanol, éthanolamine, N,Ndiéthyléthanolamine, éthylènediamine, N-éthylmorpholine, N-éthylpipéridine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, méthylglucamine, morpholine, pipérazine, pipéridine, résines polyamine, procaïne, purines, théobromine, triéthylamine, triméthylamine, tripropylamine, trométhamine et similaires.
Lorsque le composé de la présente invention est basique, son sel correspondant peut être préparé à partir d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, comprenant des acides inorganiques et organiques.
De tels acides comprennent, par exemple, un acide acétique, benzènesulfonique, benzoïque, camphorsulfonique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, chlorhydrique, iséthionique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoïque, pantothénique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartrique, p-toluènesulfonique et similaires. Les acides citrique, bromhydrique, chlorhydrique, maléique, phosphorique, sulfurique et tartrique sont particulièrement préférés.
Selon un mode de réalisation de l’invention, le sel pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi la trométhamine, le sodium, le calcium et la L-arginine.
Selon un autre mode de réalisation de l’invention, le sel est choisi parmi le magnésium, potassium, Ν,Ν-diéthyléthanolamine, N-méthyle-D-glucamine ou pipérazine.
Dans certains modes de réalisation, le sel est sensiblement sous forme amorphe.
Dans certains modes de réalisation, le sel est essentiellement sous forme cristalline.
Dans certains modes de réalisation, le sel est au moins à environ 95% en poids cristallin.
Dans certains modes de réalisation, le sel est sensiblement sous forme cristalline unique
Dans certains modes de réalisation, le sel est sous forme de sel d'hydrate ou de solvaté.
Les solvatés ou hydrates pourront être obtenus directement à l’issue du procédé de synthèse, le composé de formule (I) selon l’invention étant isolé sous la forme d’un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d’un solvaté du solvant de réaction ou de purification.
Les prodrogues des composés de formule (I) font également partie de l’invention. Une prodrogue désigne dans la présente invention un composé qui est administré sous une forme inactive et converti en l'actif correspondant, c’est-à-dire en un composé de formule (I) selon l’invention, lors de son administration in vivo.
Dans le cadre de l’invention, on entend par :
- alkyle, une chaîne hydrocarbonée (chaîne aliphatique) saturée, linéaire ou ramifiée. L’indication de la longueur de chaîne est précisée pour chaque radical alkyle. Par exemple un radical alkyle en Ci-Cô représente une chaîne hydrocarbonnée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle ;
- alcényle, un radical alkyle comprenant une ou plusieurs doubles liaisons ;
- alcynyle, un radical alkyle comprenant une ou plusieurs triples liaisons ;
- cycloalkyle, une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, bicylique ou tricyclique, éventuellement ramifiée. Le nombre d’atome de carbone compris dans la structure cyclique, bicylique ou tricyclique est précisé pour chaque radical cycloalkyle. Par exemple un radical cycloalkyle en C3-C10 représente une chaîne hydrocarbonée cyclique, bicylique ou tricyclique de 3 à 10 atomes de carbone. Par exemple un cyclopropyle (C3), cyclobutyle (C4), cyclopentyle (C5), cyclohexyle (Cô), cycloheptyle (Cz), adamantyle (Cio) ;
- hétérocycloalkyle, un radical cycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N ;
- aryle, un phényle ou un naphtyle ;
- hétéroaryle, un hétérocycle aromatique, comprenant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S et N. Par exemple un groupe pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridozinyle, pyrolidinyle, triazinyle, pyrazolyle, oxazolyle, isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, piperidinyle, piperazinyle, morpholinyle, quinolinyle, imidazolyle ;
- halogène, un atome de fluor, chlore ou brome.
De manière générale, par groupement chélateur de métaux, on entend toute molécule ou fraction qui est capable de former un complexe (c'est-à-dire «chélates») durablement avec un ion métallique positif. Un chélateur de métal se réfère à n'importe quelle molécule ou fraction qui se lie à un ion métallique, pour former un complexe soluble, le rendant indisponible pour une utilisation dans des réactions chimiques / enzymatiques. Des exemples d'ions métalliques comprennent, mais sans s'y limiter, Ca2+, Fe3+, Zn2+, Na+, etc. Dans le cadre de l’invention, le chélateur de métal est un groupement chélateur de zinc et lie Zn2+.
Le groupement chélateur de zinc Y selon l’invention est préférentiellement choisi parmi :
i) -(C=Q)-Rc avec Rc choisi parmi -NHOH (acide hydroxamique),
-NMeOH, -NHOMe, -NMeOMe et -CF3, et Q représente O ou S , ii) —(C=0)-Rio avec Rio choisi parmi -ORi, -NHNH2, - NHSO2R1, iii) -(NH)-(C=O)-Ph, iv) -(NH)-(C=O)-CH2OH,
v) un alkyle/aryle amide, tel qu’un benzamide, par exemple
Plus préférentiellement, le groupement chélateur de zinc Y selon l’invention est -(C=Q)-Rc avec Rc représentant -NHOH (acide hydroxamique), et Q représentant O.
Les composés de formule (I) préférés selon l’invention sont ceux dans laquelle Ri et R2 sont identiques et représentent un atome d’hydrogène.
Les composés de formule (I) préférés selon l’invention sont ceux dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d hydrogéné, un radical alkyle en C1-C3 ou pris ensemble forment un cycloalkyle en C3-C0 avec l’atome de carbone auquel ils sont rattachés.
Plus préférentiellement, R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène ou un méthyle.
Les composés de formule (I) préférés selon l’invention sont ceux dans laquelle n est égal à 0.
Les composés de formule (I) préférés selon l’invention sont ceux dans laquelle Z est un radical choisi parmi :
) un groupement m a pour valeur 1 ou 2 ;
le(s) substituant(s) Ra (sont différents, et) représente(nt) :
la) un radical alkyle en C1-C3,
b) un radical -NRzRs, avec R7 et Rs identiques, et représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, le) un radical -OR9, avec R9 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou un radical perfluoroalkyle en C1-C3, ld) un radical perfluoroalkyle en C1-C3, le) un atome d’halogène choisi parmi Cl ou F,
2) un groupement dans lequel :
A est un atome de carbone ou un hétéroatome N, le(s) substituant(s) Rb représente(nt) un atome d’hydrogène, et p a pour valeur 1, 2 ou 3,
3) un groupement adamantyl·
4) un groupement quinolinyl
5) un groupement indolyle
substitué par Rb représentant un atome d’hydrogène, un méthyle ou un trifluorométhyle,
6) un groupement indanyle
Plus préférentiellement, Z est un radical choisi parmi :
) un groupement m a pour valeur 1 ou 2 ;
rn dans lequel :
le(s) substituant(s) Ra (sont différents, et) représente(nt) : la) un méthyle,
b) un radical -NRzRs, avec Rzet Rs identiques, et représentant un méthyle, le) un radical -OR9, avec R9 représentant un méthyle ou un trifluorométhyle,
Id) un trifluorométhyle, le) un atome Cl ou F, ou
5) un groupement indolyle n
Les composés de formule (I) préférés selon l’invention sont ceux dans laquelle X représente une chaîne butyle.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants :
• Acide 6-[2-(4-Diméthylamino-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-pyrrolidin-l -yl-phénylamino)-cyclobut-l énylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-[3,4-dioxo-2-((R)-l-phényl-éthylamino)-cyclobut-l- énylamino]-hexanehydroxamique • 3,4-dioxo-2-(quinolin-7-ylamino)-cyclobut-l-énylamino]hexanehydroxamique • Acide 6-(3,4-dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-énylamino)- h exa n e hyd roxa miq u e • Acide 7-(3,4-Dioxo-2-phenylamino-cyclobut-l-enylamino)- heptanoique hydroxyamide • Acide 6-(3,4-Dioxo-2-phenylamino-cyclobut-l-enylamino)- hexanoique hydroxyamide • Acide 6-(3,4-Dioxo-2-phenylamino-cyclobut-l-enylamino)- hexanoique hydroxyamide • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-((S)-l-p-tolyl-ethylamino)-cyclobut-l- enylamino]-hexa noiq ue hydroxya mide • Acide 6-(3,4-Dioxo-2-m-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)- hexanoique hydroxyamide • Acide 6-(2-Cyclohexylamino-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)- hexanoique hydroxyamide • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-((S)-l-phenyl-propylamino)-cyclobut-l- enylamino]-hexa noiq ue hydroxya mide • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-((R)-l-m-tolyl-ethylamino)-cyclobut-l- enylamino]-hexa noiq ue hydroxya mide • Acide 6-[2-(2-Methyl-l H-indol-6-ylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-hexa noiq ue hydroxya mide • Acide 6-((2-((1 H-indol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-lyl)amino)-hexanehydroxamique • Acide 6-[2-(2-Fluoro-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l- enylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-((2-((l-((3r,5r,7r)-adamantan-l-yl)éthyl)amino)-3,4- dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)-hexanehydroxamique • Acide 6-((3,4-dioxo-2-(p-tolylamino)cyclobut-l-en-l-yl)amino)-hex-
2-én-hydroxamique • Acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-trifluorométhyl-phénylamino)-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-[2-(4-Chloro-2-méthyl-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-[2-(2-fluoro-4-méthyl-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-(2-cyclobutylamino-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)h exa n e hyd roxa miq u e • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-cyclobut-l enylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Methoxy-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide • Acide (R)-(-)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)- heptanoique hydroxyamide • Acide (R)-(-)-6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-cyclobut-l enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)- heptanoique hydroxyamide • Acide 6- [2-( 1 H-lndol-5-ylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino]heptanoique hydroxyamide • 6-((3,4-dioxo-2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)cyclobut-l-en-lyl)amino)-N-hydroxyoctanamide • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-cyclobut-l enylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut- l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(2-trifluoromethyl-l H-indol-5-ylamino)cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Methoxy-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide (S)-(+)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)- heptanoique hydroxyamide • Acide (R)-6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4-dioxo- cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide (S)-6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut- l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide (R)-6-[3,4-Dioxo-2-(2-trifluoromethyl-l H-indol-6-ylamino)cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Chloro-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l- enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(lndan-5-ylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino]- heptanoique hydroxyamide • Acide 6-((3,4-dioxo-2-(phénylamino)cyclobut-l-en-l-yl)amino)- heptanehydroxamique • Acide 5-{l-[2-(4-Methoxy-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-cyclobutyl}-pentanoique hydroxyamide.
Plus préférentiellement, les composés de formule (I) selon l’invention sont ceux dans laquelle :
Ri et R2 représentent chacun un atome d’hydrogène ;
R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène ou un méthyle ;
n est égal à 0 ;
Z est un radical choisi parmi :
) un groupement
m a pour valeur 1 ou 2 ;
le(s) substituant(s) Ra (sont différents, et) représente(nt) :
la) un méthyle,
b) un radical -NRzRs, avec Rzet Rs identiques, et représentant un méthyle, le) un radical -OR9, avec R? représentant un méthyle ou un trifluorométhyle, ld) un trifluorométhyle, le) un atome Cl ou F, ou
5) un groupement indolyle
X représente une chaîne butyle ; et le groupement chélateur de zinc Y est i) -(C=Q)-Rc avec Rc représentant
-NHOH (acide hydroxamique), et Q représentant O.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule (I) selon l’invention sont choisis parmi :
• Acide 6-[2-(4-Diméthylamino-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-(3,4-dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-énylamino)- hexanehydroxamique • Acide 6-(3,4-Dioxo-2-phenylamino-cyclobut-l-enylamino)- hexanoique hydroxyamide • Acide 6-((2-((1 H-indol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-lyl)amino)-hexanehydroxamique • Acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-trifluorométhyl-phénylamino)-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-[2-(2-fluoro-4-méthyl-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-cyclobut-l enylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Methoxy-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide • Acide (R)-(-)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)- heptanoique hydroxyamide • Acide (R)-(-)-6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylomino-cyclobut-l-enylamino)- heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(2-trifluoromethyl-l H-indol-5-ylamino)cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide (R)-6-[3,4-Dioxo-2-(2-trifluoromethyl-l H-indol-6-ylamino)- cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide • Acide 6-[2-(4-Chloro-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l- enylamino]-heptanoique hydroxyamide.
La présente invention a également pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) selon l’invention tel que défini ci-avant, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvatés ou hydrates, et ses conformères ou rotamères ou prodrogues.
Un milieu pharmaceutiquement acceptable désigne un milieu compatible et adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines et animales, en particulier avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable.
Un milieu pharmaceutiquement acceptable selon l'invention peut comprendre tout adjuvant connu et utilisé dans le domaine pharmaceutique, compatible avec les composés inhibiteurs de HDAC selon l’invention.
A titre d’exemple non limitatif on peut citer des solvants, tampons, aromatisants, liants, agents chélatants, agents tensioactifs, épaississants, lubrifiants, gélifiants, humectants, hydratants, conservateurs, antioxydants, agents apaisants, agents pro-pénétrants, colorants, parfums et similaires, ou leur mélange.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Leur concentration est également choisie de sorte à ce qu’elle ne nuise pas aux propriétés avantageuses des composés selon l'invention.
Le composé selon la présente invention, et la composition le comprenant, peuvent être sous une forme adaptée pour une administration par voie orale, topique, ou parentérale (sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse).
Ils sont plus préférentiellement sous une forme adaptée pour une administration par voie topique.
De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie topique, les compositions, qui sont donc plus particulièrement destinées à être appliquées au niveau de la peau et des muqueuses, peuvent se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères, de vésicules lipidiques ou polymériques, de patches polymériques ou gélifiés, ou d’hydrogels permettant une libération contrôlée des composés actifs. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse.
La quantité réellement administrée à mettre en œuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées.
La présente invention concerne de nouveaux composés squaramides inhibiteurs de HDAC de formule (I).
Ainsi, la présente invention a pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus destinés à être utilisés à titre de médicament.
L’invention a également pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) selon l’invention, pour son utilisation en tant que médicament, en particulier dans le traitement des maladies impliquant une histone désacétylase (HDAC) chez un patient.
Les termes «traiter» ou «traitement», tels qu'utilisés dans la présente invention, se rapportent à l'inversion, à l'atténuation, à l'inhibition de la progression, au retard de l’apparition, à l'amélioration et/ou au soulagement partiel ou total d'une maladie ou d'un trouble, ou d’un ou plusieurs symptômes de la maladie ou du trouble, tels que décrits ci-après. Dans certains modes de réalisation, le traitement peut être administré après qu'un ou plusieurs symptômes se sont développés. Dans certains modes de réalisation particuliers, le traitement peut être administré en tant que mesure préventive, pour prévenir ou arrêter la progression d'une maladie ou d'un trouble. Dans ce contexte, la « prévention » désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou d'un trouble déterminé. Dans d'autres modes de réalisation, le traitement peut être administré en l'absence de symptômes. Par exemple, le traitement peut être administré à un individu prédisposé avant l'apparition des symptômes (par exemple à la lumière d'antécédents de symptômes et/ou de facteurs génétiques ou autres facteurs de prédisposition). Le traitement peut également être poursuivi après la disparition des symptômes, par exemple pour prévenir ou retarder leur réapparition. Ainsi, dans certains modes de réalisation, le terme « traitement» comprend la prévention d'une rechute ou d'une récurrence d'une maladie ou d'un trouble.
Le terme « patient », tel qu'utilisé dans la présente invention, désigne un mammifère et inclut des sujets humains et animaux, de préférence un humain.
La composition selon l’invention est plus particulièrement destinée à être utilisée dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL).
Plus préférentiellement, la composition selon l’invention est destinée à être utilisée dans le traitement du mycosis fungoïde, du syndrome de Sézary, des lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30+, et des lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30-.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I) selon l’invention.
Les composés de formule (I) peuvent être obtenus de manière non limitative en utilisant des conditions classiques en synthèse organique selon les voies réactionnelles générales décrites dans les schémas réactionnels des Figures 1 à 7.
L’homme de l’art saura apprécier si les conditions décrites dans ces schémas sont adaptées pour l’introduction des groupements fonctionnels voulus et éventuellement il adaptera la voie de synthèse par l’utilisation de groupements protecteurs adaptés, stables dans les conditions réactionnelles.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention et des résultats d'activité.
Les analyses RMN 1H des composés obtenus ont été réalisées sur un spectromètre à résonance magnétique nucléaire BRUKER® 400 MHz.
Les déplacements chimiques sont indiqués en tant que valeurs δ en aval du TMS interne dans les solutions organiques appropriées. Les abréviations utilisées pour expliquer les multiplicités sont les suivantes : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruple!, m = multiplet, br= large. Une masse à haute résolution (ESI HRMS) a été enregistrée sur un spectromètre de masse Hybrid Quadrupole-Orbitrap™ Thermofisher Q Exactive™. La pureté relative et la masse des produits ont été confirmées par LC/MS (220 nm à 420 nm) sur un système de détection de barrettes de photodiodes Waters ACQUITY UPLC en utilisant les conditions suivantes : Colonne, BEH C18 50 * 2,1 mm; 1,8 pm; Solvant A, eau 0,1% d'acide formique ou eau carbonate d'ammonium 2 g/l; Solvant B, CH3CN; débit, 0,8 ml/min; durée de fonctionnement, 2,2 min; gradient, de 5 à 95% de solvant B; détecteur de masse, détecteur Waters SQ. Tous les composés ont été purifiés par LC/MS sur un système d'autopurification Waters en utilisant les conditions suivantes : Colonne, Xbridge C18 150 * 30mm, 5 pm; Solvant A, eau 0,1% d'acide formique ou eau carbonate d'ammonium 2 g/l; Solvant B, CH3CN; débit, 50 ml/min; temps d'exécution, 10 ou 15 minutes; avec un mode d'élution isocratique adapté; détecteur de masse, détecteur Waters ZQ.
Schéma réactionnel 1: voie de synthèse du composé Acide 6-[2-(4Diméthylamino-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobuf-l-énylamino]hexanehydroxamique (exemple 1) telle qu’illustrée à la Figure 1
Exemple 1: Acide 6-[2-(4-Diméthylamino-phénylamino)-3,4-dioxocyclobut-l-énylamino]-hexanehydroxa mique
1.1: Acide 6-((2-éthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)omino)hexanoïque
A une suspension de 10 g (76 mmol) d’acide 6-aminocaproique dans 300 ml_ d’éthanol sont ajoutés 19.5 g (114 mmol) de 3,4-diéthoxy-3-cyclobutène-l,2dione et 11 mL (76 mmol) de triéthylamine. Le mélange est chauffé à 50°C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est dilué dans 200 mL d'acétate d'éthyle, puis refroidi à 0°C avec un bain de glace. 200 mL de soude 1N sont ajoutés, le milieu est agité 5 minutes. La phase aqueuse est récupérée, refroidie à 0°C avec un bain de glace puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3N (50-60 mL) jusqu'à pH 2. Le solide est filtré, puis lavé avec 50 mL d'eau, puis 50 mL d'éther diéthylique. Il est ensuite séché à l’étuve à 40°C pendant 24 heures. 12.1 g (62%) d’acide 6-((2éthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)hexanoïque 3) sont récupérés sous la forme d'un solide jaune clair.
Le filtrat est récupéré, le pH est remonté jusqu'à pH 3-4, suivi de 3 extractions avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et les solvants évaporés. Le solide huileux obtenu est trituré dans du dichlorométhane et de l'heptane. Après filtration, 1.4 g (7%) d’acide 6-((2-éthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-lyl)amino)hexanoïque sont obtenus sous la forme d'un solide jaune. Les deux solides sont rassemblés.
1.2: 6-((2-éthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)-N-(trityloxy)hexanamide A un mélange de 16.6 g (60.3 mmol) de o-trithylhydroxylamine, de 6.7 g (60.3 mmol) de l-oxy-pyridin-2-ol, 11.6 g (60.3 mmol) de chlorhydrate de 1 -éthyl-3(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide dans 70 mL de N,N-diméthylformamide sous azote, sont rajoutées 8.4 mL (60.3 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, une solution de 14 g (54.8 mmol) d’acide 7-(2Ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-heptanoïque dans 70 mL de N,Ndimethylformamide est rajoutée goutte à goutte. Le milieu est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est hydrolysé avec 400 mL d'eau, extrait avec 400mL d'acétate d'éthyle. Les phases oraganiques rassemblées sont lavées successivement avec : 2x 200 mL d'un mélange eau avec 10% saumure, 100 mL d'une solution IMde dihydrogénophosphate de sodium, 100 mL d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Les 30 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (30-100% acétate d'éthyle dans heptane). 23.5 g (84%) de 6-((2-éthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-enl-yl)amino)-N-(trityloxy)hexanamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.
1.3: 6-((2-((4-(diméthylamino)phényl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-lyl)amino)-N-(trityloxy)hexanamide
106 mg (0.79 mmol) de N,N-diméthyl-p-phénylènediamine sont ajoutés à une solution refroidie à 4°C de 220 mg (0.43 mmol) de 6-((2-éthoxy-3,4dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)-N-(trityloxy)hexanamide dans 4.4 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 72 heures.
Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner un résidu marron qui est ensuite chromatographié sur colonne de silice (1-2% méthanol dans dichlorométhane). 180 mg (70%) de 6-((2-((4-(diméthylamino)phényl)amino)-
3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)-N-(trityloxy)hexanamide sont obtenus sous la forme d'un solide rose.
1.4: Acide 6-[2-(4-Diméthylamino-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l énylamino]-hexanehydroxamique
71.5 pL (0.56 mmol) d’éthérate de trifluorure de bore sont ajoutés goutte à goutte à une solution refroidie à 4°C de 170 mg de 6-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino]-hexanoic acid trityloxy-amide (0.28 mmol) en suspension dans 4.4 mL de dichlorométhane et 1.0 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 60 minutes, il est ensuite refroidi, 5 mL d'eau sont ajoutés et le mélande est agité à température ambiante pendant une nuit. La phase aqueuse est récupérée, le pH est remonté à 8 avec de la soude 1 N, un précipité se forme. Après filtration, le solide obtenu est lavé avec de l'éther diéthylique et séché heures à l'étuve. 80 mg (75%) de 6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4dioxo-cyclobut-l-enylamino]-hexanoic acid hydroxyamide sont récupérés sous la forme d'un solide rose pâle.
Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 15.4, 8.4 Hz, 4H), 1.30 (p, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H).
ES-[359.2], ES+[361 ]
Schéma réactionnel 2: voie de synthèse des composés selon les exemples 2-4 telle qu’illustrée à la Figure 2
Exemple 2: Acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-pyrrolidin-l-yl-phénylamino)cyclobut-l-énylamino]-hexanehydroxa mique
2.1: Acide 6-((2-éthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)h exa n e hyd roxa mique
A une solution de 23.5 g (46 mmol) de 6-((2-éthoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-lyl)amino)-N-(trityloxy)hexanamide obtenu selon les premières étapes décrites pour l’exemple 1 dans 140 mL de dichlorométhane et 35 mL d’éthanol à 0°C, sont rajoutés 11.6 mL (92 mmol) d’éthérate de trifluorure de bore. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 30 minutes. De la silice est ajoutée au milieu réactionnel suivi de l’évaporation des solvants sous pression réduite. Le brut est ensuite chromatographié sur gel de silice (020% d’éthanol dans du dichlorométhane). 10.5 g (82%) d’acide 6-((2-éthoxy-
3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)-hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d'une huile rouge.
2.2: Acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-pyrrolidin-l -yl-phénylamino)-cyclobut-l énylaminoj-hexanehydroxamique
A une suspension de 0.1 g (0.6 mmol) de 4-pyrrolidin-l-yl-phényleomine dans 0.5 mL de méthanol est rajoutée une solution de 0.2 g (0.6 mmol) d’acide 6(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino)-hexanehydroxamique dans 1 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 40°C pendant 5 jours, un précipité est observé. Du méthanol et de l'éther éthylique sont rajoutés et le milieu réactionnel est filtré, puis rincé avec un mélange méthanol/éther éthylique. 130 mg (56%) d’acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-pyrrolidin-l-ylphénylamino)-cyclobut-l-énylamino]-hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d'un solide noir.
H RMN (400 MHz DMSO-d6) δ: 10.34 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.25 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 1.95 (s, 6H), 1.55 (s, 4H), 1.31 (s, 2H)
ES-[385.2], ES+[387.2]
Exemple 3: Acide 6-[3,4-dioxo-2-((R)-l-phényl-éthylamino)-cyclobut-lénylamino]-hexanehydroxamique
A une solution de 0.15 g (0.55 mmol) de 6-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino)-hexanehydroxamique obtenu selon les premières étapes décrites pour l’exemple 2 en solution dans 1 mL de méthanol est rajouté 0.08 mL (0.61 mmol) de (R)-(+)-l-phényléthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 50°C pendant 22 heures. De l'éther éthylique est rajouté, le précipité est récupéré par filtration, rincé une fois avec un mélange méthanol/éther éthylique, puis avec de l'éther éthylique seul. 0.09 g (45%) d’acide 6-[3,4dioxo-2-((R)-l-phényl-éthylamino)-cyclobut-l-énylamino]hexanehydroxamique est obtenu sous la forme d'un solide orange.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 5H), 7.29 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 3.50 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.54 (m, 7H), 1.25 (s, 2H) ES-[344.1], ES+[346.1]
Exemple 4: 3,4-dioxo-2-(quinolin-7-ylomino)-cyclobut-l-énylamino]h exa n e hyd roxa miq u e
A une solution de 0.10 g 0.31 mmol, 85%) de 6-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino)-hexane hydroxamique obtenue selon les premières étapes décrites pour l’exemple 2 dans 1.0 mL de méthanol est rajouté 0.07 g (0.49 mmol) de quinolin-7-ylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 6 jours et ensuite purifié par HPLC préparative. 0.04 g (34%) d’acide 6- [3,4-dioxo-2-(quinolin-7-ylamino)-cyclobut-l-énylamino]hexanehydroxamique est obtenu sous la forme d'un solide jaune.
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (dq, J = 22.1,7.3 Hz, 4H), 1.39- 1.24 (m, 2H).
ES-[367.2], ES+[369.1]
Schéma réactionnel 3: voie de synthèse des composés selon les exemples 5-14 telle qu’illustrée à la Figure 3
Exemple 5: Acide 6-(3,4-dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-énylamino)h exa n e hyd roxa miq u e
5.1 : Chlorhydrate d’acide 6-aminohexanehydroxamique mL (0.65 mmol) d’une solution d’hydroxylamine aqueuse est ajoutée goutte à goutte sur une solution de 5 g (32.7 mmol) de 6-amino-héxanoate de méthyle dans 47.5 mL de tétrahydrofurane et 47.5 mL de méthanol, suivi immédiatement de l’ajout de 426 mg (6.5 mmol) de cyanure de potassium.
Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours. Le solvant est concentré sous pression réduite et co-évaporé plusieurs fois avec le toluène. 6.20 g d'une pâte jaune sont obtenus.
mL d’isopropanol sont ajoutés pour solubiliser la pâte (partiellement) et 6 mL (32.7 mmol) d’une solution d’acide chlorhydrique 5-6N dans le propan-2ol sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 25 heures et le solvant est évaporé.
6.8 g (114%) de chlorhydrate d’acide 6-aminohexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d'une pâte jaune.
5.2: 3-éthoxy-4-(p-tolylamino)cyclobut-3-ène-l,2-dione
2.4 g (14 mmol) de 3,4-diéthoxy-3-cyclobutène-l,2-dione sont ajoutés à 1 g (9.3 mmol) de p-toluidine dans 30 mL d’éthanol. Une solution jaune est observée, le mélange est agité à température ambiante pendant 5 jours.
Une suspension jaune citron est observée. Celle-ci est filtrée et 1.1 g (51%) de
3-éthoxy-4-(p-tolylamino)cyclobut-3-ène-l,2-dione sont récupérés sous la forme d'un solide jaune citron.
5.3: Acide 6-(3,4-dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-énylamino)h exa n e hyd roxa miq u e
A une solution de 0.5 g (2.2 mmol) de 3-éthoxy-4-p-tolylamino-cyclobut-3-ène-
1,2-dione dans 2 mL de méthanol est ajouté un mélange de 0.47 g (2.6 mmol) d’acide 6-aminohexanehydroxamique et 0.4 mL (2.6 mmol) de triéthylamine dans 3 mL de méthanol. Le milieu est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis à 40 °C pendant 48 heures. 40 mL de méthanol sont ajoutés, le milieu est à nouveau chauffé pendant 10 minutes à 40°C puis filtré, et ensuite trituré dans 30 mL d'acétate d'éthyle à froid. Les 260 mg d’un solide marron obtenus sont purifiés par HPLC préparative.
mg (9%) d’acide 6-(3,4-dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)hexanehydroxamique sont récupérés sous la forme de cristaux beige.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (dq, J = 14.6, 6.9 Hz, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 2H)
ES+[332]
Exemple 6: Acide 7-(3,4-Dioxo-2-phenylomino-cyclobut-l-enylamino)heptanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 4H), 1.53 (dt, J = 24.5, 7.0 Hz, 4H), 1.94 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H) tR=4.11 min; 96.9%
ES-[330], ES+[332]
Exemple 7: Acide 6-(3,4-Dioxo-2-phenylamino-cyclobut-l-enylamino)hexanoique hydroxyamide
O
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.24 - 1.37 (m, 2H), 1.55 (dp, J = 15.1, 7.3 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.02 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.66 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H) tR= 6.859 min; 98.1018%
ES-[316], ES+[318]
Exemple 8: Acide 6-(3,4-Dioxo-2-phenylamino-cyclobut-l-enylamino)hexanoique hydroxyamide
O
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.26 - 1.34 (m, 2H), 1.49 - 1.59 (m, 4H), 1.94 - 1.98 (t, J =
7.3 Hz, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.90 - 6.94 (dd, 2H), 7.33 - 7.36 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
tR=2.04 min; 98.7%
ES-[346], ES+[348]
Exemple 9: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-((S)-l-p-tolyl-ethylamino)-cyclobut-lenylamino]-hexanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 1.13-1.35 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz,8H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1 H), 8.65 (s, 1H), 10.31 (s, 1H) tR=9.185 min; 97.3%
ES-[358], ES+[360]
Exemple 10: Acide 6-(3,4-Dioxo-2-m-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)hexanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.25 - 1.40 (m, 3H),1.48-1.57 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.95-7.23 (m, 3H), 7.68 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H) tR=8.310 min; 95.7%
ES-[330], ES+[332]
Exemple 11: Acide 6-(2-Cyclohexylomino-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino)-hexanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 1.10 - 1.35 (m, 6H), 1.40 - 1.57 (m, 5H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.71 - 1.76 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 1 H), 6.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), tR=l 1.28 min; 97.8%
ES-[322], ES+ [-]
Exemple 12: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-((S)-l-phenyl-propylamino)-cyclobut l-enylamino]-hexanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
1H RMN (D2O) δ: 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44- 1.47 (m, 2H), 1.62- 1.75 (m, 4H),
2.01-2.09 (m, 2H), 2.20- 2.30 (m, 2H), 3.69- 3.76 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 7.49- 7.55 (m, 3H), 7.56- 7.63 (m, 2H), tR=2.548 min; 97.1%
ES-[-], ES+[360]
Exemple 13: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-((R)-l-m-tolyl-ethylamino)-cyclobut-l enylamino]-hexanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.24- 1.29 (m, 2H), 1.44- 1.54 (m, 7H), 1.90- 1.97 (m, 2H),
2.31 (s, 3H), 3.44- 3.53 (m, 2H), 5.1 7 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14- 7.19 (m, 2H), 7.259 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), tR=4.366 min; 98.6%
ES-[-], ES+[360]
Exemple 14: Acide 6-[2-(2-Methyl-l H-indol-6-ylamino)-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino]-hexanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 5.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 2H), 1.55 (dq, J = 15.0, 7.3 Hz, 4H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.05 (q, J = 1.1 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 30.8 Hz, 2H), 8.69 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 10.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) tR=8.281 min; 94.1%
ES-[-], ES+[371 ]
Schéma réactionnel 4: voie de synthèse des composés selon les exemples 15-18 telle qu’illustrée à la Figure 4
Exemple 15: Acide 6-((2-((1 H-indol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en l-yl)amino)-hexanehydroxamique
15.1: 3-((1 H-indol-6-yl)amino)-4-ethoxycyclobut-3-ene-l ,2-dione
1.1 mL (7.4 mmol) de 3,4-diéthoxy-3-cyclobutène-l,2-dione sont rajoutés à une solution de 0.97 g (7.3 mmol) de 1 H-indol-6-ylamine dans 8 mL d’éthanol à 50°C. Au bout de 16 heures, le milieu réactionnel est remis à température ambiante, filtré et rincé à l'éthanol, puis à l'éther éthylique. 1.6 g (86%) de 3 éthoxy-4-(lH-indol-6-ylamino)-cyclobut-3-ène-l,2-dione sont obtenus sous la forme d'un solide beige.
15.2: Acide 6-((2-((1 H-indol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-lyl)amino)hexanoïque
A une suspension de 1.6 g (6.2 mmol) de 3-éthoxy-4-(l H-indol-6-ylamino)cyclobut-3-ène-l,2-dione dans 15 mL de méthanol sont ajoutés 0.83 g (6.3 mmol) de l’acide 6-aminocaproïque et 0.08 g (0.6 mmol) de 4diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 21 heures, puis à 50 °C pendant 4 jours et finalement aux micro-ondes à 150 °C pendant 12 minutes. Le milieu réactionnel est concentré, puis repris dans du dichlorométhane et filtré. 1.3 g (60%) de l’acide 6-(2-(1 H-lndol-6-ylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino]-hexanoïque sont obtenus sous la forme d'un solide beige.
15.3: 6-((2-((1 H-indol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l -en-1yl)amino)hexanoate de perfluorophényle
Une solution de 80 mg (0.26 mmol) d’acide 6-(3,4-Dioxo-2-phenylaminocyclobut-l-enylamino)-hexanoïque dissout dans 0.5 mL de N,Ndiméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une solution de 51.1 mg (0.28 mmol) de pentafluorophénol, de 53.3 mg (0.28 mmol) de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide dans 0.8 mL de N,Ndiméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, puis versé sur de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite, puis repris dans de l'heptane, le solide jaune pâle est filtré et séché. 100 mg (81%) de 6-((2-((1 Hindol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)hexanoate de perfluorophényle sont obtenus sous la forme d’un solide jaune pâle.
15.4: Acide 6-((2-((1 H-indol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)h exa n e hyd roxa miq u e
0.12 g (1.7 mmol) de chlorhydrate d’hydroxylamine et 0.23 mL (1.7 mmol) de triéthylamine sont ajoutés à une suspension de 0.77 g (1.5 mmol) de 6-((2-((1 H33 indol-6-yl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)omino)hexanoate de perfluorophényle dans 10 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. Le produit est purifié par HPLC préparative. 0.27 g (49%) d’acide 6-[2-(l H-lndol-6-ylamino)-3,4dioxo-cyclobut-l-enylamino]-hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.23 - 1.43 (m, 2H), 1.47 - 1.65 (m, 4H), 1.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.51 - 3.72 (m, 2H), 6.25 - 6.46 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.16 -
7.32 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 2H), 8.55 - 8.82 (m, 1 H), 9.53 - 9.87 (m, 1H), 10.15-10.52 (m, 1H), 11.12 (s, 1 H) tR=0.73 min; ES-[355], ES+[357]
Exemple 16: Acide 6-[2-(2-Fluoro-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique
De manière analogue à l’exemple 15, 23.9 mg d’acide
6-[2-(2-fluorophénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino]-hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d’un solide blanc.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.08 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.24 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.76 Hz,
H), 7.28 (q, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 8.28 Hz, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)
ES-[335.2], ES+[336.0]
Exemple 17: Acide 6-((2-((l-((3r,5r,7r)-adamantan-l-yl)éthyl)amino)-
3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)-hexanehydroxamique
De manière analogue à l’exemple 15, 48 mg d’acide 6-((2-((1 -((3r,5r,7r)adamantan-l-yl)éthyl)amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d’un solide blanc.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.20 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 9H), 1.74-1.56 (m, 6H), 2.02-1.87 (m, 4H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 3.82-3.67 (m, 2H),
7.32 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H)
ES-[402.2], ES+[404.2]
Exemple 18: Acide 6-((3,4-dioxo-2-(p-tolylamino)cyclobut-l-en-l yl)amino)-hex-2-én-hydroxamique
De manière analogue à l’exemple 15, 8 mg (8%) d’acide 6-((3,4-dioxo-2-(ptolylamino)cyclobut-l-en-l-yl)amino)-hex-2-én-hydroxamique sont obtenus sous la forme d’un solide cristallin.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 1.79 - 1.64 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H),
3.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)
ES+[330.2]
Schéma réactionnel 5: voie de synthèse des composés selon les exemples 19-22 telle qu’illustrée à la Figure 5
Exemple 19: Acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-trifluorométhyl-phénylamino) cyclobut-l-enylamino]-hexanehydroxa mique
mg d’acide 6-[3,4-dioxo-2-(4-trifluorométhyl-phénylamino)-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d’un solide ambré selon la méthode décrite pour l’exemple 15, mais en activant l’intermédiaire acide par le chlorhydrate de 1 -éthyl-3-(3diméthylaminopropyl)carbodiimide selon les conditions décrites par Usachova, N. étal. (Synthetic Communications 2010, 40, 927-935).
1H RMN (DMSO-d6) 5: 1.3 (m, 2H), 1.58 (dq, J = 6.92, 7.76 Hz, 4H), 1.97 (d, J =
7.28 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.9 (s, 1H)
ES-[384.2], ES+[386.0]
Exemple 20: Acide 6-[2-(4-Chloro-2-méthyl-phénylamino)-3,4-dioxo cyclobut-l-enylamino]-hexanehydroxa mique
100 mg d’acide 6-[2-(4-Chloro-2-méthyl-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d’un solide beige selon la méthode décrite pour l’exemple 19.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.49 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H)
ES-[364.2], ES+[366.0]
Exemple 21: Acide 6-[2-(2-fluoro-4-méthyl-phénylamino)-3,4-dioxo cyclobut-l-enylamino]-hexanehydroxa mique
mg d’acide 6-[2-(2-fluoro-4-méthyl-phénylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-lenylamino]-hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d’une poudre blanche selon la méthode décrite pour l’exemple 19.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.33 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.59 (d, J = 6.28 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.04 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 12.56 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 8.56 Hz, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.43 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 9.5 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H)
ES-[348.2], ES+[350.0]
Exemple 22: Acide 6-(2-cyclobutylomino-3,4-dioxo-cyclobut-l enylamino)-hexanehydroxamique
mg d’acide 6-(2-cyclobutylamino-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)hexanehydroxamique sont obtenus sous la forme d’un solide blanc selon la méthode décrite pour l’exemple 19.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.3 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz 2H), 3.48 (s, 2H), 4.42 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.64 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)
ES-[294.2], ES+[296.2]
Schéma réactionnel 6: voie de synthèse des composés selon les exemples 23-25 telle qu’illustrée à la Figure 6
Exemple 23: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)cyclobut-l-enylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide
23.1 : Acide 6-hydroxy-6-methylheptanoïque
A une solution d’acide 6-oxoheptanoïque (2.0 g, 13.9 mmol) dans du THF anhydre (50 mL) est ajoutée lentement une solution 3M de bromure de méthylmagnésium dans le THF (10.2 mL, 3.5 mmol) à -78°C sous argon. Après 1 heure, la température est autorisée à remonter à l’ambiant puis une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium est ajoutée, suivie par de l’acétate d’éthyle. La solution biphasique est acidifiée par addition d’une solution aqueuse IM d’acide chlorhydrique jusqu’à obtenir un pH de 1. Les phases sont séparées et la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange c-Hexane/AcOEt : (80/20 to 0/100) pour donner le produit attendu sous forme d’une huile incolore (1.57 g, 71%).
1H RMN (500 MHz, Chloroform-d) δ, 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.55- 1.30 (m, 4H), 1.22 (s, 6H).
23.2: Acide 6-(2-chloroacetamido)-6-methylheptanoïque
Une solution d’acide 6-hydroxy-6-methylheptanoïque (727 mg, 4.54 mmol) dans un mélange d’acide trifluoroacétique (5.4 mL, 72.6 mmol) et de chloroacétonitrile (1.7 mL, 27 mmol) est agitée à 50°C. Après 2 heures, la température est autorisée à revenir à l’ambiant puis les fractions volatiles sont évaporées sous pression réduite pour donner une huile incolore (1.37 g, quant.), engagée dans l’étape suivante sans purification.
1H RMN (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.38 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (m, 8H).
23.3: Chlorhydrate de l’acide 6-amino-6-methylheptanoïque
A une solution d’acide 6-(2-chloroacétamido)-6-methylheptanoïque (1.07 g, 4.54 mmol) dans un mélange 1:1 d’isopropanol et d’eau (12mL) sont additionnés de l’acide acétique (571 pL, 10 mmol) et de la thiourée (518 mg, 6.8 mmol). Le mélange résultant est agité à 100°C. Après 2 heures, la température est autorisée à revenir à l’ambiant puis les fractions volatiles sont évaporées sous pression réduite en utilisant le toluène comme azéotrope, pour donner une huile, qui se solidifie avec le temps (solide blanc). Le mélange 1/1 d’acide 6-amino-6-methylheptanoïque et de 2-aminothiazol5(4H)-one obtenu a été utilisé dans l’étape suivante sans purification.
1H RMN (500 MHz, Methanol-d4) δ 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) - 2-aminothiazol-5(4H)-one: 4.09 (s, 2H), 2.01 (s,
2H). LCMS (ES+) m/z 160 [M+H]+. - 2-aminothiazol-5(4H)-one: LCMS (ES+) m/z 117 [M+H]+.
23.4: Chlorhydrate du 6-amino-6-methylheptanoate de méthyle
A une solution de chlorhydrate d’acide 6-amino-6-methylheptanoïque brut dans du méthanol (4mL) est ajoutés goutte à goutte du chlorure de thionyle (390 pL, 5.37 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le précipité blanc formé est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner une huile (150 mg, 50%), engagée directement dans l’étape suivante.
1H RMN (500 MHz, Methanol-d4) δ 3.68 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.33 (s, 6H).
23.5: 3-ethoxy-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)cyclobut-3-ene-l,2-dione
Une solution de 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-l,2-dione (1.5 g, 8.82 mmol), 4(trifluoromethyl)aniline (1.42 g, 8.82 mmol) et DMAP (323mg, 2.64 mmol) dans EtOH (10 mL) est chauffée au micro-ondes à 100°C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est concentré puis trituré dans de l’éther diéthylique. L’insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (40g, c-Hexane/EtOAc 9:1 to DCM/EtOAc 9:1 ) pour donner une solide blanc cassé (1.4 g, 55%).
1H RMN (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (br.s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 286 [M+H]+
23.6: 6-((3,4-dioxo-2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)cyclobut-l-en-lyl)amino)-6-methylheptanoate de méthyle
Une solution de chlorhydrate de 6-amino-6-methylheptanoate de méthyle (150 mg, 0.71 mmol), 3-ethoxy-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)cyclobut-3ene-l,2-dione (204 mg, 0.71 mmol) et triethylamine (200 pL, 1.43 mmol) dans EtOH (2 mL) est agité à 70°C pendant 2 heures. La température est autorisée à revenir à l’ambiant puis les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Cl8, H2O/CH3CN (HCOO-,NH4+ 10 mM)) pour donner un solide blanc cassé (65 mg, 22%).
1H RMN (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.69 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.44 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.36 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z413 [M+H]+.
23.7: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-cyclobut-lenylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide
1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (483.20 μΙ; 3.23 mmol; 2.50 eq.) puis hydroxylamine en solution aqueuse (396.00 μΙ; 6.46 mmol; 5.00 eq.) sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 6-[3,4-dioxo-2-(4-trifluoromethylphenylamino)-cyclobut-l -enylamino]-6-methyl-heptanoate de méthyle (533.00 mg; 1.29 mmol; 1.00 eq.) dans méthanol (5.33 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures et demie. Le milieu réactionnel est purifié par HPLC préparative, condition acide. Les fractions sont évaporées au Génévac, reprises avec un peu d'acétonitrile et de méthanol, filtrées et séchées sous vide. Le produit est repris dans l'acétate d'éthyle, agité à température ambiante pendant 1 heure, filtré et séché sous vide.
6- [3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-cyclobut-l-enylamino]-6methyl-N- hydroxyheptanamide (264.00 mg; 48.65 %) est obtenu sous forme d'un solide blanc cassé.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.24-1.33 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.94-1.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.65-7.72 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.90 (s, 1 H), 8.66 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
tR=4.95 min; 98.46%
ES-[412], ES+[414]
Exemple 24: Acide 6-[2-(4-Methoxy-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobutl-enylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide
Obtenu selon Ια méthode décrite pour l’exemple 23.
1H RMN (DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.60 (s, 1 H), 8.67 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.507.30 (m, 2H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, OH), 3.74 (s, 3H), 2.00 (s, 0H), 1.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 0H).
tR=7.824 min; 98.8%
ES-[374.3], ES+[376.2]
Exemple 25 Acide 6-[2-(4-Dimethylomino-phenylamino)-3,4-dioxocyclobut-l-enylomino]-6-methyl-heptonoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 23.
H RMN (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.34 - 7.06 (m, 2H), 6.78 - 6.45 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 1.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.26-1.13 (m, 2H).
tR=4.056min; 99.5%
ES-[387], ES+[389]
Schéma réactionnel 7: voie de synthèse des composés selon les exemples 26-44 telle qu’illustrée à la Figure 7
Exemple 26: Acide (R)-(-)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-lenylamino)-heptanoique hydroxyamide
26.1: 6-oxoheptanoate de méthyle:
L’acide 6-Oxoheptanoïque (60 g, 0.42 mol) est dissout dans du méthanol (600 mL). De l’acide sulfurique concentré (0.5 mL) est ajouté et le mélange est agité au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi jusqu’à température ambiante puis concentré. Le brut est solubilisé dans du dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les phases organiques sont séchées par du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner un solide jaune pâle (59 g, 90%), utilisé sans purification.
1H RMN (500 MHz, Chloroform-d) 6 3.66 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.65- 1.57 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 159 [M+H]+
26.2: 6-(benzylamino)heptanoate de méthyle:
Une solution de 6-oxoheptanoate de méthyle (59 g, 0.37 mol) et benzylamine (45 mL, 0.41 mol) dans du dichloromethane (2L) est agitée pendant 30 minutes à température ambiante puis triacétoxyborohydrure de sodium (118 g, 0.56 mol) est additionné par portion à 0°C. La suspension obtenue est agitée à température ambiante pendant 5 heures puis basifiée avec précaution sous agitation par addition d’une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 L). La phase aqueuse est extraite par dichloromethane (2 x 0.5 L). Les phases organiques réunies sont lavées par de la saumure (0.2 L), séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner un solide jaune (93 g, quant.), utilisé sans autre purification.
1H RMN (500 MHz, Chloroform-d) 6 7.33-7.00 (m, 5H), 3.76 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (br.s, 1H), 2.63 (td, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.38 - 1.1 7 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 250 [M+H] +
26.3: chlorhydrate de 6-aminoheptanoate de méthyle
A une suspension de Pd(OH)2/C (20%w/w - 11 g, 0.015 mol) dans du méthanol sont additionnés 6-(benzylamino)heptanoate de méthyle (38 g, 0.15 mol) suivi par formate d’ammonium (48 g, 0.76 mol). La suspension obtenue est agitée à 65°C pendant 1 heure et demi. Le mélange réactionnel est autorisé à revenir à l’ambiant puis est passé sur un tampon de Célite, rincé par de l’acétate d’éthyle. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu brut est repris dans un mélange 1 /1 de dichlorométhane et d’une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (1 L). Les phases sont séparées, la partie aqueuse est extraite par dichlorométhane (2 x 0.5 L) puis par de l’acétate d’éthyle (2 x 0.4 L). Les phases sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner un résidu brut sous forme d’une huile incolore (23 g). Cette dernière est solubilisée dans du méthanol (0.2 L) et une solution 2N d’acide chlorhydrique dans de l’éther diéthylique (0.08 L, 0.16 mol) est additionnée lentement sous agitation à 0°C. Le mélange est agité pendant 10 minutes à 0°C puis concentré sous pression réduite pour donner un solide blanc, trituré dans du methyl ter-butyl ether. Le solide est obtenu par filtration, lavé par methyl ter-butyl ether puis séché sous pression réduite pour donner un solide blanc (27 g, 92%), utilisé ensuite sans purification.
1H RMN (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (br.s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 2.32 (td, J = 7.3, 2.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 1 H), 1.74 - 1.52 (m, 3H), 1.55 - 1.26 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 160 [M+H]+
26.4: 6-((2-ethoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-l-yl)amino)heptanoate de méthyle: Une solution de 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-l,2-dione (3.2 g, 19 mmol) et 6aminoheptanoate de méthyle (3 g, 19 mmol) dans EtOH (30 mL) est agité à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au micro-onde à 100°C pendant 20 minutes. Les solvants sont éliminés sous pression réduite et le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cHexane/EtOAc: 100/0 to 50/50) pour donner le produit désiré sous forme d’une huile jaune (2.3 g, 43%).
1H RMN (500 MHz, Methanol-d4) δ 4.85 (s, 3H), 4.83 - 4.67 (m, 2H), 3.31 - 3.35 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 4H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 284 [M+H]+
26.5: (R)-(+)-6-(2-Ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l -enylamino)-heptanoate de méthyle:
Les deux énantiomères du methyl-6-((2-ethoxy-3,4-dioxocyclobut-l-en-lyl)amino)heptanoate sont séparés parSFC chiral préparatif:
Colonne : Chiralpak ADH 150*3mm , 3 μιτ
Co-solvant : 20% MeOH (+ 0.1% NH4OH)
Débit total: 1.5 ml/min
T° four colonnes: 30°C
Pression de CO2: 135 Bars
Détection UV à 254 nm
Temps d’analyse : 10 minutes
Temps de rétention : 3.2 minutes pour le (R)-(+) et 2.9 minutes pour le (S)-(-).
[a]d +17.08°
26.6: (R)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)-heptanoate de méthyle
Un mélange de (R)-(+)-6-(2-ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)heptanoate de méthyle (300.00 mg; 1.06 mmol; 1.00 eq.), de p-toluidine (124.81 mg; 1.16 mmol; 1.10 eq.), de triéthylamine (146.78 μΙ; 1.06 mmol; 1.00 eq.) et en présence de 4-dimethylaminopyridine (12.94 mg; 0.11 mmol; 0.10 eq.) dans éthanol (3.00 mL) est chauffé à 50°C pendant 3 jours. L'insoluble est filtré, rincé avec un peu d'éthanol et séché sous vide à 40°C.
(-)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)-heptanoate de méthyle, (305.00 mg; 83.63 %) est obtenu sous forme d'un solide blanc. tR=0.99 min; ES-[343], ES+[345]
26.7: Acide (R)-(-)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)heptanoique hydroxyamide
1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (325.66 μΙ; 2.18 mmol; 2.50 eq.) puis hydroxylamine en solution aqueuse (266.89 μΙ; 4.36 mmol; 5.00 eq.) sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de (-)-6-(3,4-dioxo-2-p-tolylaminocyclobut-l-enylamino)-heptanoate de méthyle (300.00 mg; 0.87 mmol; 1.00 eq.) dans methanol (3.00 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est évaporé sous flux d'azote et chromatographié sur gel de silice HP avec dépôt solide (colonne puriFlosh PF-15HP/40G, CombiFlash) élué au dichlorométhane / méthanol (95/5 à 80/20). Le solide est repris avec un peu d'acétate d'éthyle, agité avec quelques gouttes d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (pour éliminer le dérivé acide présent), filtré et séché sous vide à 40°C.
L’acide (-)-(R)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino)heptanoïque hydroxyamide (196.00 mg; 64.30 %) est obtenu sous forme d'un solide blanc cassé.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.27-1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.32 - 1.43 (m, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 4H), 1.99 - 2.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 4.11-4.17 (m, 1H), 7.19- 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
tR=4.11 min; 98.7%
ES-[344], ES+[346] [a]D-12.0° (c=l .0 g/l, EtOH)
Exemple 27: Acide (R)-(-)-6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethoxy phenylamino)-cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 1 H), 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 4H), 1.30 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ES+[416.0] [a]d -8.0°
Exemple 28: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino)cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.23-1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 4H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.93-1.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07-4.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61-7.63 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.68-7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 10.33 (s, 1H).
tR=5.28 min; 97.38%
ES-[398], ES+[400]
Exemple 29: Acide 6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4-dioxo cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.22 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 4.06 (s, 1 H), 6.72 - 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27-7.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H) tR=2.78 min; 99.07%
ES-[373], ES+[375]
Exemple 30: Acide 6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l-enylamino) heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 1.47 - 1.53 (m, 4H), 1.93- 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 7.13-7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 10.32 (s, 1H) tR=4.34 min; 100%
ES-[344], ES+[346]
Exemple 31: Acide 6-[2-(l H-lndol-5-ylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (p, J = 7.9 Hz, 4H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 1 H), 6.39 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
tR=4.128 min; 96.5%
ES+[371 ]
Exemple 32: 6-((3,4-dioxo-2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)cyclobut l-en-l-yl)amino)-N-hydroxyoctanamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
1H RMN (MeOD-d4) δ: 0.98-1.05 (m, 3H), 1.37-1.69 (m, 8H), 2.11-2.16 (m, 2H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.63-7.72 (m, 4H), tR=2.90 min; 95.6%
ES+[414.0]
Exemple 33: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(4-trifluoromethyl-phenylamino) cyclobut-l-enylamino]-6-methyl-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.1 7 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.77 (m, 1H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 -2.99 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 7.12-7.41 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.92 (s, 1H), 10.30 (s, 1H) tR=6.457 min; 99.7%
ES-[474], ES+[476]
Exemple 34: Acide 6-[2-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 4.07 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz,
H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H) tR=4.411 min; 99.0%
ES-[360], ES+[362]
Exemple 35: Acide 6-[3,4-Dioxo-2-(2-trifluoromethyl-l H-indol-5-ylamino)cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.53 (h, J = 7.4 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 19.5, 8.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.70 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 12.26 (s, 1 H) tR=5.465 min; 100%
ES-[437], ES+[439]
Exemple 36: Acide 6-[2-(4-Methoxy-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut
-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.21 -1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 - 1.36 (m, 2H), 1.47 - 1.54 (m, 4H), 1.93 - 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (dd, 2H), 7.35 - 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49-7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.42 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
tR=3.79 min; 98.27%
ES-[360], ES+[362]
Exemple 37: Acide (S)-(+)-6-(3,4-Dioxo-2-p-tolylamino-cyclobut-l enylamino)-heptanoique hydroxyamide
Obtenu selon Ια méthode décrite pour I exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.22-1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 1.46 - 1.54 (m, 4H), 1.93 - 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 7.13- 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
tR=4.33 min; 99.47%
ES-[344], ES+[346] [o]D = +20.3° (c=3.3 g/l, CHCI3+0.01%MeOH)
Exemple 38: Acide (R)-6-[2-(4-Dimethylomino-phenylamino)-3,4-dioxocyclobut-l-enylomino]-heptanoique hydroxyamide
O
OH
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85-6.73 (m, 2H), 4.12 (s, 1 H), 2.92 (s, 6H), 2.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65- 1.49 (m, 4H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
tR purif= 1.832- min; 100% tR rxn=0.661 min; ES+[375.31 ]
Exemple 39: Acide (S)-6-[2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-3,4-dioxocyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 1 H), 2.92 (s, 6H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65- 1.48 (m, 4H), 1.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
tR purif=l .822 min; 99.7% tR rxn=0.670 min; ES+[375.31]
Exemple 40: Acide (R)-6-[3,4-Dioxo-2-(2-trifluoromethyl-l H-indol-6ylamino)-cyclobut-l-enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1 H), 10.54 - 8.44 (m, 3H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 4H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
tR=5.084 min; 99.1%
ES-[437], ES+[439]
Exemple 41: Acide 6-[2-(4-Chloro-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 4.09 (s, 1 H), 3.1 7 (s, 0H), 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 15.5, 10.3, 6.3 Hz, 4H), 1.31 (dt, J = 15.6, 7.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
tR=4.359 min; 99.4%
ES-[364], ES+[366]
Exemple 42: Acide 6-[2-(lndon-5-ylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l enylamino]-heptanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 (dt, J = 15.5, 7.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.61 (m, 4H), 1.90 - 2.07 (m, 4H), 2.83 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 4H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.04 - 7.23 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.48 - 7.63 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.48 (s, 1H), 10.33 (s, 1H) tR=4.719 min; 97.4%
ES-[370], ES+[372]
Exemple 43: Acide 6-((3,4-dioxo-2-(phénylamino)cyclobut-l-en-l yl)amino)-heptanehydroxamique
mg d’acide 6-((3,4-dioxo-2-(phénylamino)cyclobut-l-en-l-yl)amino)heptanehydroxamique racémique sont obtenus sous la forme d’un solide cristallin selon la méthode décrite pour l’exemple 26.
H RMN (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)
ES+[332.3]
Exemple 44: Acide 5-{l-[2-(4-Methoxy-phenylamino)-3,4-dioxo cyclobut-l-enylamino]-cyclobutyl}-pentanoique hydroxyamide
Obtenu sous forme racémique selon la méthode décrite pour l’exemple 26 en adaptant la synthèse de la side-chain à partir du tert-butyl (1(hydroxymethyl)cyclobutyl)carbamate conformément à ce que l’homme de l’art aura trouvé dans Miyahara, S. étal. (J. Med. Chem. 2012, 55, 5483-5496). 1H RMNR (DMSO-d6) δ: 1.18- 1.33 (m, 2H), 1.52 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70- 1.92 (m, 4H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.1 6 - 2.28 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1 H), 8.58 - 8.76 (m, 1 H), 9.47 - 9.63 (m, 1 H), 10.24 - 10.42 (m, 1 H) tR=3.873 min; 100%
ES-[386], ES+[388]
Exemple 45 : activité pro-apoptotique dans une lignée de lymphocytes T (HuT 78)
L’activité pro-apoptotique des composés de formule (I) selon l’invention est évaluée dans la lignée de lymphocytes T issue d’un patient atteint du syndrome de Sesary (HuT 78 ATCC® TIB161™) en mesurant l’activité des enzymes Caspases 3 et 7 à l’aide de la technologie Caspase-GIo® 3/7 Assay de Promega.
Après ensemencement, les cellules HuT 78 sont traitées avec les dilutions appropriées des composés à tester (lOOOOnM-O.l 7nM, 0.1% DMSO final). Après 18 heures d’incubation à 37°C, les cellules sont lysées et les réactifs de révélation sont ajoutés avant la lecture de la luminescence émise.
Les données de luminescence mesurées (RLU) sont normalisées à l’aide de contrôles positifs (POS = Cellules + Panobinostat ΙμΜ) et négatifs (NEG = Cellules + Tampon) :% = (RLU - NEG)*100 / (POS - NEG).
L’induction de l’apoptose est caractérisée par I’EC50 qui est calculée à l’aide du modèle logistique 4 paramètres 205 du logiciel XLFit d’IDBS (%=(MIN+((MAX-MIN)/(l+(( EC50/[Composé]) HILL)))).
Tableau des résultats d’activités :
| Exemple | EC50 HuT78 (en nM) |
| 1 | 6.2 |
| 2 | 15.8 |
| 3 | 101.2 |
| 4 | 15.7 |
| 5 | 1.7 |
| 6 | 25.8 |
| 7 | 28.1 |
| 8 | 4.9 |
| 9 | 127.0 |
| 10 | 26.4 |
| 11 | 84.4 |
| 12 | 174.6 |
| 13 | 155.9 |
| 14 | 27.9 |
| 15 | 5.6 |
| 16 | 36.9 |
| 17 | 97.7 |
| 18 | 12.0 |
| 19 | 4.0 |
| 20 | 47.9 |
| 21 | 5.7 |
| 22 | 130.2 |
| 23 | 7.3 |
| 24 | 5.5 |
| 25 | 8.5 |
| 26 | 3.4 |
| 27 | 10.4 |
| 28 | 17.5 |
| 29 | 18.6 |
| 30 | 5.6 |
| 31 | 22.1 |
| 32 | 20.8 |
| 33 | 38.4 |
| 34 | 42.5 |
| 35 | 9.0 |
| 36 | 11.8 |
| 37 | 12.6 |
| 38 | 12.7 |
| 39 | 44.4 |
| 40 | 7.2 |
5.3
| 42 | 10.8 |
| 43 | 32.0 |
| 44 | 12.4 |
EC50 : concentration efficace médiane correspondant à la concentration (en nM) du composé produisant 50 % de l'effet maximal observé.
II s’agit d’un indice pratique d’efficacité.
Considérant les résultats ci-dessus, les composés avec des activités inférieures à 10 nM sont plus particulièrement préférés.
Claims (17)
- REVENDICATIONS1. Composé squaramide de formule générale (I)
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvatés ou hydrates, et ses conformères ou rotamères ou prodrogues, dans laquelle :Ri et R2 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, à la condition que lorsque l’un est un alkyle, l’autre est un atome d’hydrogène ;R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 non substitué ou substitué par un, deux ou trois radicaux choisis indépendamment parmi un radical aryle, hétéroaryle, cycloalkyle en C3-C6 et hétérocycloalkyle en C3-C6, ou R3 et R4 peuvent former un radical cycloalkyle en C3-C6 ou hétérocycloalkyle en C3-C6 avec l’atome de carbone auquel ils sont rattachés ;n a pour valeur 0, 1 ou 2 ;avec dans la mesure où n + 0, Rs et Rs identiques ou différents, et représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3;Z est un radical choisi parmi :1 ) un groupement dans lequel :m a pour valeur 0, 1,2 ou 3 ; et le(s) substituant(s) Ra est (sont) identique(s) ou différent(s), et représente(nt) :la) un radical alkyle en Ci-Cô,1 b) un radical -NRzRs, avec Rzet Rs identiques ou différents, et représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C0, le) un radical -OR9, avec R9 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou un radical perfluoroalkyle en C1-C3, ld) un radical perfluoroalkyle en C1-C3, le) un atome d’halogène, lf) un radical cyano -CN, lg) un radical ester-COORi,1 h) un radical amide -CONRzRs;A ] . «bP - 2) un groupement dans lequel :A est un atome de carbone, ou un hétéroatome choisi parmi O, S et N avec N = NRi, le(s) substituant(s) Rb est (sont) identique(s) ou différent(s), et représente(nt) :2a) un atome d’hydrogène,2b) un radical alkyle en C1-C3,2c) un radical perfluoroalkyle en C1-C3, et p a pour valeur 0, 1, 2 ou 3,
- 3) un groupement adamantyle
- 4) un groupement quinolinyle
- 5) un groupement indolyle
substitué par ledit Rb, - 6) un groupement indanyle
substitué par ledit Rb ;X représente un radical alkyle en C3-C0, alcényle en C3-C0, alcynyle en C3-C0, hétéroalkyle en C3-C0, hétéroalcényle en C3-C0, hétéroalcynyle en C3-C0, l’hétéroatome étant choisi parmi N, O et S, X étant éventuellement substitué par ledit Rb, un halogène, un radical aryle en Cô-Cio ou un radical hétéroaryle en Cô-Cio; etY est un groupement chélateur du zinc.2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle le groupement chélateur de zinc Y est choisi parmi :i) -(C=Q)-Rc avec Rc choisi parmi -NHOH (acide hydroxamique), -NMeOH, -NHOMe, -NMeOMe et -CF3, et G représente O ou S , ii) -(C=0)-Rio avec Rio choisi parmi -ORi, -NHNH2, - NHSO2R1, iii) -(NH)-(C=O)-Ph, iv) -(NH)-(C=O)-CH2OH,v) un alkyle/aryle amide, tel qu’un benzamide.3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Ri et R2 sont identiques et représentent un atome d’hydrogène.4. Composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou pris ensemble forment un cycloalkyle en C3-C0 avec l’atome de carbone auquel ils sont rattachés.5. Composé de formule (I) selon la revendication 4, dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène ou un méthyle.6. Composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 5, dans laquelle n est égal à 0. - 7. Composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 6, dans laquelle Z est un radical choisi parmi :1 ) un groupement m a pour valeur 1 ou 2 ;
dans lequel :le(s) substituant(s) Ra (sont différents, et) représente(nt) :la) un radical alkyle en C1-C3,1 b) un radical -NRzRs, avec R7 et Rs identiques, et représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, le) un radical -OR9, avec R9 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou un radical perfluoroalkyle en C1-C3, ld) un radical perfluoroalkyle en C1-C3, le) un atome d’halogène choisi parmi Cl ou F,2) un groupement
dans lequel :A est un atome de carbone ou un hétéroatome N, le(s) substituant(s) Rb représente(nt) un atome d’hydrogène, et p a pour valeur 1, 2 ou 3,3) un groupement adamantyle
4) un groupement quinolinyle
5) un groupement indolyle
substitué par Rb représentant un atome d’hydrogène, un méthyle ou un trifluorométhyle,6) un groupement indanyle
- 8. Composé de formule (I) selon la revendication 7, dans laquelle Z est un radical choisi parmi :1 ) un groupement
dans lequel :m a pour valeur 1 ou 2 ;le(s) substituant(s) Ra (sont différents, et) représente(nt) :la) un méthyle,1 b) un radical -NRzRs, avec Rzet Rs identiques, et représentant un méthyle, le) un radical -OR9, avec R9 représentant un méthyle ou un trifluorométhyle, ld) un trifluorométhyle, le) un atome Cl ou F, ou5) un groupement indolyle n - 9. Composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 8, dans laquelle X représente une chaîne butyle.
- 10. Composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 9, dans laquelle le groupement chélateur de zinc Y est -(C=Q)-Rc avec Rc représentant -NHOH (acide hydroxamique), et G représentant O.
- 11. Composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 10, dans laquelle :Ri et R2 représentent chacun un atome d’hydrogène ;R3 et R4 sont identiques ou différents, et représentent un atome d’hydrogène ou un méthyle ;n est égal à 0 ;Z est un radical choisi parmi :Ra} /m dans lequel :1 ) un groupement ' dans lequel :m a pour valeur 1 ou 2 ;le(s) substituant(s) Ra (sont différents, et) représente(nt) :la) un méthyle,1 b) un radical -NRzRs, avec Rzet Rs identiques, et représentant un méthyle, le) un radical -OR9, avec R9 représentant un méthyle ou un trifluorométhyle, ld) un trifluorométhyle, le) un atome Cl ou F, ou
5) un groupement indolyle n ;X représente une chaîne butyle ; et le groupement chélateur de zinc Y est i) -(C=Q)-Rc avec Rc représentant -NHOH (acide hydroxamique), et Q représentant O. - 12. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 11, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvatés ou hydrates, et ses conformères ou rota mères ou prodrogues.
- 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu’elle sous une forme adaptée pour une administration par voie topique.
- 14. Composition selon la revendication 12 ou 13, pour son utilisation en tant que médicament.
- 15. Composition selon la revendication 14, pour son utilisation dans le traitement des maladies impliquant une histone désacétylase (HDAC).
- 16. Composition selon la revendication 15, pour son utilisation dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL).
- 17. Composition selon la revendication 16, pour son utilisation dans le traitement du mycosis fungoïde, du syndrome de Sézary, des lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30+, et des lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30-.
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-
2018
- 2018-03-26 FR FR1870338A patent/FR3079232A1/fr active Pending
Patent Citations (4)
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